JP2005029470A - New norstatine derivative - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new norstatine derivative useful as a production intermediate for medicines, e.g. an HIV protease inhibitor, bestatin or taxiol which is an anticancer agent or a renin inhibitor. <P>SOLUTION: The norstatine derivative is represented by general formula (I) (wherein, R<SP>1</SP>and R<SP>2</SP>denote each a ≤3C alkoxy group or R<SP>1</SP>and R<SP>2</SP>may mutually form a ring; R<SP>3</SP>and R<SP>4</SP>denote each a hydrogen atom, a benzyl group which may have a substituent, a ≤4C lower acyl group, a ≤14C alkoxycarbonyl group or a ≤14C aralkyloxy group which may have a substituent or a benzoyl group or a benzenesulfonyl group which may have a substituent or R<SP>3</SP>and R<SP>4</SP>may mutually form a ring; R<SP>5</SP>denotes a hydrogen atom or a ≤4C lower acyl group; and R<SP>6</SP>denotes a hydrogen atom, a ≤4C lower alkyl group or a ≤14C aralkyl group) or its salt. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

（上記式中、Ｒ^１、Ｒ^２はそれぞれ炭素数３以下のアルコキシ基を表し、またＲ^１、Ｒ^２が互いに環を形成していてもよく、
Ｒ^３、Ｒ^４はそれぞれ水素原子、置換基を有しても良いベンジル基、炭素数４以下の低級アシル基、炭素数１４以下の置換基を有しても良いアルコキシカルボニル基もしくはアラルキルオキシカルボニル基、または置換基を有しても良いベンゾイル基もしくはベンゼンスルホニル基を表し、またＲ^３とＲ^４は互いに環を形成していてもよく、
Ｒ^５は水素原子、または炭素数４以下の低級アシル基を表し、
Ｒ^６は水素原子、炭素数４以下の低級アルキル基、または炭素数１４以下のアラルキル基を表す。）
【０００６】
本発明においては、好ましくは、下記一般式（ＩＩ）で表されるノルスタチン誘導体またはその塩である。
【化４】

（上記式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６は請求項１と同じ基を表す。）
【０００７】
さらに好ましくは、本発明は、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）において、Ｒ^３、Ｒ^４がそれぞれ水素原子、置換基を有しても良いベンジル基、または炭素数１４以下の置換基を有しても良いアルコキシカルボニル基もしくはアラルキルオキシカルボニル基、Ｒ^５が水素原子または炭素数４以下の低級アシル基、Ｒ^６は水素原子、炭素数４以下の低級アルキル基、または炭素数１４以下のアラルキル基であるノルスタチン誘導体またはその塩であり、特に好ましくは、上記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）において、Ｒ^３が水素原子、または炭素数１４以下の置換基を有しても良いアルコキシカルボニル基もしくはアラルキルオキシカルボニル基、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６がそれぞれ水素原子であるノルスタチン誘導体またはその塩である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明の新規ノルスタチン誘導体について詳細に説明するが、本発明は、これに限定されるものではない。
本発明の一般式（Ｉ）の中のＲ^１、Ｒ^２における炭素数３以下のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基を挙げることができる。これらのうち、どの基が好ましいかはどんな医薬品の原料として用いるかによるが、出願人らの検討したＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の原料として用いる場合、メトキシ基、エトキシ基が好ましく、さらにはメトキシ基が特に好ましい。また、Ｒ^１、Ｒ^２が互いに環を形成している場合としてメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基、イソプロピリデンジオキシ基などを挙げることができる。同様にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の原料として用いる場合は、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基が好ましく、さらにはメチレンジオキシ基が特に好ましい。
【０００９】
本発明の一般式（Ｉ）の中のＲ^３、Ｒ^４としては、水素原子、ベンジル基、メチルベンジル基、ジメチルベンジル基といった置換または無置換のベンジル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ピバロイル基といった低級アシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基といった低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルオキシカルボニル基といったアラルキシオキシカルボニル基、ベンゾイル基、メチルベンゾイル基といった置換または無置換のベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基といった置換または無置換のベンゼンスルホニル基などを挙げることができる。特に、水素原子、ベンジル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが好ましく、さらには水素原子、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が原料として用い易く、特に好ましい。
【００１０】
本発明の一般式（Ｉ）の中のＲ^５としては、水素原子、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基などの低級アシル基が挙げられる。この中では水素原子またはアセチル基が好ましく、さらには、水素原子が特に好ましい。
【００１１】
本発明の一般式（Ｉ）の中のＲ^６としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基といった低級アルキル基、ベンジル基、メチルベンジル基、メトキシベンジル基、ニトロベンジル基といったアラルキル基などが挙げられる。この中で、水素原子、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基が好ましい。
【００１２】
本発明の一般式（Ｉ）の中のＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６が水素原子以外の基を示す場合、これらは合成反応で用いられる慣用の保護基であればどんな保護基であってもかまわないが、合成に用いる反応条件、原料試薬の入手のしやすさや価格などにより適宜選択されるものである。
【００１３】
本発明の特に好ましい具体的化合物として、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸、３− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸メチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸メチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸メチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸メチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸メチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸メチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸メチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸メチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸メチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸メチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸メチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸メチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸メチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸メチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸メチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸メチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸メチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸メチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸メチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸メチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸メチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸メチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸メチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸メチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸メチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸メチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸メチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸メチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸メチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸メチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸メチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸メチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸メチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸メチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸メチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸メチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸エチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸エチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸エチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸エチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸エチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸エチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸エチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸エチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸エチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸エチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸エチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸エチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸エチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸エチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸エチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸エチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸エチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸エチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸エチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸エチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸エチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸エチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸エチル、３− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸エチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸エチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸エチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸エチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸エチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸エチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸エチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸エチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸エチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸エチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸エチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸エチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸エチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジル、３−アミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸、３−アミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸、３−アミノ−２−アセトキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸、３−アミノ−２−アセトキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸、３−アミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸、３−アミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸、３−メトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸、３−メトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸、３−メトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸、３−メトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸、３−メトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸、３−メトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸、３−エトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸、３−エトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸、３−エトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸、３−エトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸、３−エトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸、３−エトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸、３−ジベンジルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸、３−ジベンジルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸、３−ジベンジルアミノ−２−アセトキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸、３−ジベンジルアミノ−２−アセトキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸、３−ジベンジルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸、３−ジベンジルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸などを例示することができるが、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
【００１４】
また本発明のノルスタチン誘導体の許容される塩は、合成反応上支障のないものであれば何であってもかまわないが、具体的にはアミンの酸性塩として、塩酸塩、硫酸塩などの無機塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。また、カルボン酸の塩基性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩などの無機塩基の塩、ジシクロヘキシルアミン塩、トリエチルアミン塩などの有機アミンの塩を挙げることができる。
【００１５】
一般式（Ｉ）で示されるノルスタチン（α−ヒドロキシ−β−アミノ酸）誘導体には２位および３位に不斉点が存在することから、計４つの立体異性体が存在する。どの立体異性体が望まれるかは、ノルスタチン誘導体をどんな医薬品の原料として用いるかによって異なる。実際、ベスタチンの場合は（２Ｓ， ３Ｒ）体、タキソールの場合は（２Ｒ， ３Ｓ）体、レニン阻害剤の場合も（２Ｒ， ３Ｓ）体、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の場合は（２Ｓ， ３Ｓ）体が好ましい立体配置とされている。
【００１６】
ノルスタチン誘導体の合成法としては、種々の方法が報告されているが、出発原料として（置換）フェニルアラニン誘導体を用いる方法では、原料の立体を選択することにより、ノルスタチン誘導体の３位を望む立体とすることが可能である。また、２位に関しては、２−ＲＳ混合物として合成した後に、適当な誘導体や塩の状態で再結晶やカラムクロマトグラフィーにより望む立体配置を有するノルスタチン誘導体を単離して用いることができる。また、３位の立体との相対配置を制御可能な合成法もいくつか報告されており、このような合成法を用いて望む立体配置のノルスタチン誘導体を選択的に合成してもよい。
【００１７】
ただしノルスタチン誘導体の合成法として報告されているすべての合成法が適用可能というわけではないので注意が必要である。本発明のジアルコキシ置換体およびその合成中間体は強酸に対しあまり安定でないため、よく用いられる合成法（たとえば西沢ら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０， ５１０−５１５， （１９７７））は適用困難である。このような場合、強酸による過酷な反応条件を含まない合成法（たとえばペラシニらの方法（特開平２−２８１４４））を適用することにより合成することができる。
【００１８】
また２−ＲＳ混合物としてノルスタチンの骨格部分を合成した場合、ノルスタチン誘導体のアミノ基及び ／またはカルボキシル基に適当な保護基を有する誘導体に導いた形で、ジシクロヘキシルアミンなどを用いて塩としたり、酢酸エチル、ヘキサン、エーテルなどの有機溶媒で再結晶したりすることにより、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としてより好ましい立体配置である（２Ｓ，３Ｓ）体を光学活性体として得ることができる。
【００１９】
本発明のノルスタチン誘導体はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のみならず、抗癌剤のベスタチンやタキソール、レニン阻害剤といった各種医薬品の製造中間体として有用である。
以下に、本発明をさらに詳述するために実施例をあげるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２０】
【実施例】
【実施例１】
（ ２ＲＳ， ３Ｓ ） − ３ − ベンジルオキシカルボニルアミノ − ２ − ヒドロキシ − ４ − （３ ， ４ − メチレンジオキシフェニル）酪酸エチルエステル
（工程１）
（２Ｓ）−２ − ベンジルオキシカルボニルアミノ − ３ − （３ ， ４ − メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
２−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸１５．０ ｇ （ ７２．０ ｍｍｏｌ ）を３Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２４ ｍｌに溶解させた。この溶液に氷冷下で３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２６．４ ｍｌとベンジルオキシカルボニルクロライド１３．４ ｇ （ ７９．２ ｍｍｏｌ ）を反応液が常にアルカリ性を保つように同時に滴下した。室温で終夜撹拌した後、エーテル２０ ｍｌを加え撹拌した。分液した後、水層を６Ｎ塩酸でｐＨ３に調整した。ジクロロメタンで抽出した後、有機層を５％食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム５．０ ｇで乾燥した。濾過、濃縮後、ヘキサン−酢酸エチル系で再結晶し上記表題化合物を１９．７ ｇ （ ５７．３ ｍｍｏｌ ）得た。
ＨＰＬＣ ： 保持時間２２．５分、純度９３．６％
上記のＨＰＬＣ分析条件は以下の通りである。

【００２１】
（工程２）
（２Ｓ） −Ｎ− メトキシ −Ｎ− メチル − ２ − ベンジルオキシカルボニルアミノ − ３ − （３ ， ４ − メチレンジオキシフェニル）プロピオンアミド
工程１で得た（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸１７．２ ｇ （ ５０ ｍｍｏｌ ）のジクロロメタン溶液（ １００ ｍｌ ）にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩５．１２ ｇ （ ５２．５ ｍｍｏｌ ）、トリエチルアミン７．３ ｍｌ （ ５２．５ ｍｍｏｌ ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．１２ ｇ （ １．０ ｍｍｏｌ ）及び、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１０．５ ｇ （ ５５．０ ｍｍｏｌ ）を氷冷下で加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液を水、１Ｎ塩酸、５％炭酸ナトリウム水溶液及び、５％食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮して上記表題化合物を１９．０ ｇ得た。
ＨＰＬＣ ： 保持時間２３．９分、純度８４．２％
（ＨＰＬＣ分析条件は工程１記載と同じである。）
【００２２】
（工程３）
（ ２ＲＳ， ３Ｓ ） − ３ − ベンジルオキシカルボニルアミノ − ２ − ヒドロキシ − ４ − （３ ， ４ − メチレンジオキシフェニル）ブチロニトリル
水素化リチウムアルミニウム２．００ ｇ （ ５２．５ ｍｍｏｌ ）をテトラヒドロフラン１１０ ｍｌに懸濁し、工程２で得た（２Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオンアミド１９．０ ｇ （ ４５．０ ｍｍｏｌ ）のテトラヒドロフラン溶液２２０ ｍｌを氷冷下で滴下した。氷冷下で１時間撹拌後、酢酸エチル２５０ ｍｌ、１Ｎ塩酸２５０ ｍｌを加えて抽出し、有機層を５％食塩水で洗浄した。この有機層にシアン化ナトリウム４．９０ ｇ （ １００ ｍｍｏｌ ）の水溶液（１５０ ｍｌ）を加え室温で終夜撹拌した。分層し、有機層を水及び、５％食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮して上記表題化合物を２０．２ ｇ得た。
【００２３】
（工程４）
（ ２ＲＳ， ３Ｓ ） − ３ − ベンジルオキシカルボニルアミノ − ２ − ヒドロキシ − ４ − （３ ， ４ − メチレンジオキシフェニル）酪酸エチルエステル
脱水クロロホルム１２０ ｍｌ、脱水エタノール５９ ｍｌの混液に塩化アセチル５７．６ ｍｌ （ ８００ ｍｍｏｌ ）を氷冷下で滴下した。氷冷下で３０分撹拌した後、工程３で得た（２ＲＳ， ３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチロニトリル１９．０ ｇの脱水クロロホルム溶液（１８０ｍｌ）を氷冷下で滴下し終夜冷蔵庫内（４℃）に静置した。次に、氷冷下で氷（約１００ ｍｌ）を加えて氷が解けるまで撹拌した。分層し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム、５％食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮して上記表題化合物を１８．３ ｇ得た。ＨＰＬＣより、ジアステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝４１：５９であった。
ＨＰＬＣ ： （２Ｓ，３Ｓ）保持時間２３．６分、（２Ｒ，３Ｓ）保持時間２３．９分
（ＨＰＬＣ分析条件は工程１記載と同じである。）
【００２４】
【実施例２】
（ ２ＲＳ， ３Ｓ ） − ３ −ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニルアミノ − ２ − ヒドロキシ − ４ − （３ ， ４ − メチレンジオキシフェニル）酪酸エチルエステル
実施例１で得た（２ＲＳ， ３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸エチルエステル１８．３ ｇのメタノール溶液（１５０ ｍｌ）に５％Ｐｄ−Ｃ １．００ ｇ加え、接触還元を行った。反応終了後、濾過、濃縮して得られた残渣にジクロロメタン１００ ｍｌを加えて再溶解した。この溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート９．４５ ｇ （ ４３．３ ｍｍｏｌ ）のジクロロメタン溶液（２０ ｍｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液を１０ ％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム及び、５％食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー精製し、上記表題化合物を９．２１ ｇ得た。ＨＰＬＣより、ジアステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝３９：６１であった。
ＨＰＬＣ ： （２Ｓ，３Ｓ）保持時間２１．９分、（２Ｒ，３Ｓ）保持時間２２．３分
（ＨＰＬＣ分析条件は実施例１工程１記載と同じである。）
【００２５】
【実施例３】
（ ２ＲＳ， ３Ｓ ） − ３ −ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニルアミノ − ２ − ヒドロキシ − ４ − （３ ， ４ − メチレンジオキシフェニル）酪酸
実施例２で得た（２ＲＳ， ３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸エチルエステル９．２１ ｇ （ ２５．１ ｍｍｏｌ ）のメタノール溶液（２０ ｍｌ）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２７．５ ｍｌ（２７．５ ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下した。反応終了後、メタノールを留去してから酢酸エチルを加え撹拌した後、有機層を廃棄した。次に、１Ｎ塩酸でｐＨ３に調整し、酢酸エチルを加えて抽出した。さらにこの有機層を５％食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮して上記表題化合物を６．４８ ｇ得た。ＨＰＬＣより、ジアステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝３７：６３であった。
ＨＰＬＣ ： （２Ｓ，３Ｓ）保持時間１９．７分（２Ｒ，３Ｓ）保持時間２０．１分
（ＨＰＬＣ分析条件は実施例１工程１記載と同じである。）
【００２６】
【実施例４】
（２Ｓ ， ３Ｓ） − ３ −ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニルアミノ − ２ − ヒドロキシ − ４ − （３ ， ４ − メチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジルエステル
実施例３で得た（２ＲＳ， ３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸６．４８ ｇのジメチルホルムアミド溶液（６０ ｍｌ）に炭酸カリウム１．８４ ｇ （ １３．３ ｍｍｏｌ ）と塩化ベンジル３．０６ ｍｌ （ ２６．６ ｍｍｏｌ ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、酢酸エチルと水を加えて抽出し、有機層を１Ｎ塩酸、５％炭酸ナトリウム水溶液及び、５％食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮して上記表題化合物の２ＲＳ体粗製物を８．７２ ｇ得た。次に、このラセミ体を分離する為に酢酸エチル−ヘキサン系で５回再結晶を繰り返し、上記表題化合物を１．１５ ｇ （ ２．６８ ｍｍｏｌ ）得た。ＨＰＬＣより、ジアステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝９７：３であった。
ＨＰＬＣ ： 保持時間２５．２分、純度９４．４％
（ＨＰＬＣ分析条件は実施例１工程１記載と同じである。）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）
δ （ｐｐｍ） ： １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， ２．５０−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｄ， １Ｈ）， ４．１８ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．３５−４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８８ （ｄ， １Ｈ）， ５．９０ （ｄ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， ５Ｈ）
【００２７】
【実施例５】
（２Ｓ ， ３Ｓ） − ３ −ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニルアミノ − ２ − ヒドロキシ − ４ − （３ ， ４ − メチレンジオキシフェニル）酪酸
実施例４で得た（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジルエステルのメタノール溶液（１７ ｍｌ）に５％Ｐｄ−Ｃ ６０ ｍｇ加えて接触還元を行った。反応終了後、濾過、濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン系で再結晶をした。こうして得られた結晶を濾取、乾燥して上記表題化合物を０．８３ ｇ （ ２．４５ ｍｍｏｌ ）得た。ＨＰＬＣより、ジアステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝９９．５：０．５であった。
ＨＰＬＣ ： 保持時間１９．５分、純度９８．４％
（ＨＰＬＣ分析条件は実施例１工程１記載と同じである。）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）
δ （ｐｐｍ） ： １．２９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８−３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９４ （ｓ，１Ｈ）， ６．６０−６．８０ （ｍ， ４Ｈ）
【００２８】
【実施例６】
（２Ｓ ， ３Ｓ） − ３ − アミノ − ２ − ヒドロキシ − ４ − （３ ， ４ − メチレンジオキシフェニル）酪酸塩酸塩
実施例５で得た（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸３１．０ ｍｇに氷冷下で４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液１．０ ｍｌを加えて２時間撹拌した。反応終了後、濃縮し、残渣にジエチルエーテル５．０ ｍｌを加え撹拌した。白色析出物を濾取し、乾燥して上記表題化合物を１８．０ ｍｇ得た。ＨＰＬＣより、ジアステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝９９．０：１．０であった。
ＨＰＬＣ ： 保持時間１１．２ 分、純度９７．４ ％
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）
δ （ｐｐｍ） ： ２．６７−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， ２Ｈ），６．６９ （ｄ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ８．０９ （ｂｒ， ３Ｈ）， １３．０５ （ｂｒ， １Ｈ）
【００２９】
【実施例７】
（２Ｓ ， ３Ｓ） − ３ − ベンジルオキシカルボニルアミノ − ２ − ヒドロキシ − ４ − （３ ， ４ − ジメトキシフェニル）酪酸エチルエステル
（工程１）
（２Ｓ） −Ｎ− メトキシ −Ｎ− メチル − ２ − ベンジルオキシカルボニルアミノ − ３ − （３ ， ４ − ジメトキシフェニル）プロピオンアミド
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸３．２５ ｇ （ １０．０ ｍｍｏｌ ）のジクロロメタン溶液（２０ ｍｌ）にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．０２ ｇ （ １０．５ ｍｍｏｌ ）、トリエチルアミン１．４６ ｍｌ （ １０．５ ｍｍｏｌ ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１２ ｍｇ （ ０．１０ ｍｍｏｌ ）及び、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．１０ ｇ （ １１．０ ｍｍｏｌ ）を氷冷下で加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液を水、１Ｎ塩酸、５％炭酸ナトリウム水溶液及び、５％食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣に氷冷下で４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、濃縮し残渣をジクロロメタン１０ ｍｌで再溶解した。この溶液にトリエチルアミン１．４６ ｍｌ （ １０．５ ｍｍｏｌ ）及び、ベンジルオキシカルボニルクロライド１．８６ ｇ （ １１．０ ｍｍｏｌ ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水、１Ｎ塩酸、５％炭酸ナトリウム水溶液及び、５％食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮して上記表題化合物を２．８８ ｇ得た。
【００３０】
（工程２）
（ ２ＲＳ， ３Ｓ ） − ３ − ベンジルオキシカルボニルアミノ − ２ − ヒドロキシ − ４ − （３ ， ４ − ジメトキシフェニル）ブチロニトリル
水素化リチウムアルミニウム３００ ｍｇ （７．８８ ｍｍｏｌ ）をテトラヒドロフラン２０ ｍｌに懸濁し、工程１で得た（２Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオンアミド２．８８ ｇ （ ７．１６ ｍｍｏｌ ）のテトラヒドロフラン溶液４０ ｍｌを氷冷下で滴下した。氷冷下で１時間撹拌後、酢酸エチル４０ ｍｌ、１Ｎ塩酸４０ ｍｌを加えて抽出し、有機層を５％食塩水で洗浄した。この有機層にシアン化ナトリウム０．７０ ｇ （ １４．３ ｍｍｏｌ ）の水溶液（２０ ｍｌ）を加え室温で終夜撹拌した。分層し、有機層を水及び、５％食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮して残渣をヘキサンで再結晶して上記表題化合物を１．９３ ｇ得た。
【００３１】
（工程３）
（２Ｓ ， ３Ｓ） − ３ − ベンジルオキシカルボニルアミノ − ２ − ヒドロキシ − ４ − （３ ， ４ − ジメトキシフェニル）酪酸エチルエステル
脱水クロロホルム１２ ｍｌ、脱水エタノール５．９０ ｍｌ （１００ ｍｍｏｌ ）の混液に塩化アセチル５．７６ ｍｌ （ ８０ ｍｍｏｌ ）を氷冷下で滴下した。氷冷下で３０分撹拌した後、工程２で得た（２ＲＳ， ３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブチロニトリル１．９３ ｇの脱水クロロホルム溶液（２０ ｍｌ）を氷冷下で滴下し終夜冷蔵庫内（４℃）に静置した。次に、氷冷下で氷（約１０ ｍｌ）を加えて氷が解けるまで撹拌した。分層し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム、５％食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して２位の水酸基の立体を分離し、上記表題化合物を２９０ ｍｇ得た。
【００３２】
【実施例８】
（２Ｓ ， ３Ｓ） − ３ − ベンジルオキシカルボニルアミノ − ２ − ヒドロキシ − ４ − （３ ， ４ − ジメトキシフェニル）酪酸
実施例７で得た（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸エチルエステル２９０ ｍｇのメタノール溶液（１ ｍｌ）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．８３ ｍｌ （ ０．８３ ｍｍｏｌ ）を氷冷下で滴下した。反応終了後、メタノールを留去してから酢酸エチルを加え撹拌した後、有機層を廃棄した。次に、１Ｎ塩酸でｐＨ３に調整し、酢酸エチルを加えて抽出した。さらにこの有機層を５％食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮し残渣を酢酸エチル／ヘキサン系で再結晶して上記表題化合物を２００ ｍｇ得た。ＨＰＬＣより、ジアステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝９９．２：０．８であった。
ＨＰＬＣ ： 保持時間１９．４分、純度９９．２％
（ＨＰＬＣ分析条件は実施例１工程１記載と同じ）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）
δ （ｐｐｍ） ： ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０−４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４−４．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， １Ｈ）， ６．７０−６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．３２ （ｍ， ５Ｈ）
【００３３】
【参考例】
実施例で得られた化合物を中間体として、ＨＩＶポロテアーゼ阻害活性を有する新規化合物を製造する例を示す。
実施例５で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸を用いて、以下のようにしてＨＩＶポロテアーゼ阻害活性を有する新規化合物（Ｒ）−Ｎ−（２−メチルベンジル）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−アミノ−２−クロロベンゾイル）アミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブタノイル］−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミドを製造した。
【００３４】
（工程１）
（Ｒ）−Ｎ−（２− メチルベンジル ）−５，５− ジメチル −１，３− チアゾリジン −４− カルボキサミド
Ｂｏｃ−Ｄｍｔ−ＯＨ （５．２２ ｇ）、ＴＥＡ （３．０６ ｍｌ） のＥｔＯＡｃ （５０ｍｌ）溶液に， 氷冷下， ＤＰＰ−Ｃｌ （４．５５ ｍｌ） を加え１ｈｒ撹拌、さらに２−メチルベンジルアミン （２．７３ ｍｌ）、ＴＥＡ （３．０６ ｍｌ）を加え終夜撹拌した。反応液を５％ Ｎａ_２ＣＯ_３ （ｘ ２）、１Ｎ ＨＣｌ、５％ ＮａＣｌで洗浄後， ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過、濃縮後、ＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解し４Ｎ ＨＣｌ／Ｄｉｏｘａｎｅ （３０ ｍｌ） を加え、１ｈｒ撹拌、反応液を濃縮後、Ｈ_２Ｏに再溶解しトルエンで洗浄、氷冷下２Ｎ ＮａＯＨで中和、ＥｔＯＡｃ抽出、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過、濃縮後、ＥｔＯＡｃ−ｎ−Ｈｅｘａｎｅから再結晶して標記化合物 （３．７５ ｇ） を得た。
【００３５】
（工程２）
（Ｒ）−Ｎ−（２− メチルベンジル ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−３− アミノ −２− ヒドロキシ −４−（３，４− メチレンジオキシフェニル）ブタノイル ］−５，５− ジメチル −１，３− チアゾリジン −４− カルボキサミド
工程１で得られた化合物 （２２２ｍｇ） のＥｔＯＡｃ （５ ｍｌ） 溶液に、実施例５で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸 （２７１ ｍｇ）、ＨＯＢｔ （１０８ ｍｇ）、ＤＣＣ （１８１ ｍｇ）を加え終夜撹拌した。反応液を濾過後、５％ Ｎａ_２ＣＯ_３ （ｘ ２）、１Ｎ ＨＣｌ、５％ ＮａＣｌで洗浄、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。ろ過、濃縮後、４Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ （５ ｍｌ） を加え１ｈｒ撹拌した。濃縮後、Ｈ_２Ｏに溶解し不溶物を濾去、さらに３Ｎ ＮａＯＨでｐＨ １０として晶析、濾過した。乾燥後、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ｈｅｘａｎｅから再結晶して標記化合物 （２８８ ｍｇ） を得た。
【００３６】
（工程３）
（Ｒ）−Ｎ−（２− メチルベンジル ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２− ヒドロキシ −３−（３− アミノ −２− クロロベンゾイル ） アミノ −４−（３，４− メチレンジオキシフェニル）ブタノイル ］−５，５− ジメチル −１，３− チアゾリジン −４− カルボキサミド
工程２で得られた化合物 （９７ ｍｇ）、３−アミノ−２−クロロ安息香酸 （３５ ｍｇ）、ＨＯＢｔ （２７ ｍｇ）のＤＭＦ （２ ｍｌ） 溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ （４２ ｍｇ） を加え終夜撹拌した。反応液にＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏを加え抽出し、５％ Ｎａ_２ＣＯ_３ （ｘ ２）， １Ｎ ＨＣｌ、５％ ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト （ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ系） で精製、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ｎ−ｈｅｘａｎｅから再沈殿して標記化合物 （１１３ ｍｇ） を得た。
ＨＰＬＣ：１９．１３ ｍｉｎ
^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） （ （ｐｐｍ）； １．３６ （ｓ， ３Ｈ， Ｄｍｔ−５−ＣＨ_３）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ， Ｄｍｔ−５−ＣＨ_３）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ， ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ−ＣＨ_３）， ２．６−２．８ （ｍ， ２Ｈ， Ａｐｎｓ−４−ＣＨ_２）， ４．１４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １５．１ Ｈｚ， ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ−ＣＨ_２）， ４．２−４．５ （ｍ， ４Ｈ， ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ−ＣＨ_２， Ｄｍｔ−４−ＣＨ， Ａｐｎｓ−２−ＣＨ， ａｎｄ Ａｐｎｓ−３−ＣＨ）， ４．９８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， Ｄｍｔ−２−ＣＨ_２）， ５．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， Ｄｍｔ−２−ＣＨ_２）， ５．３２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， Ａｐｎｓ−２−ＯＨ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ， ｂｅｎｚｏｙｌ−ＮＨ_２）， ５．９３ （ｓ， ２Ｈ， Ａｐｎｓ−Ｏ−ＣＨ_２−）， ６．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ａｒｏｍａｔｉｃ）， ６．７−６．８ （ｍ， ３Ｈ， ａｒｏｍａｔｉｃ）， ６．９−７．０ （ｍ， ２Ｈ， ａｒｏｍａｔｉｃ）， ７．１−７．２ （ｍ， ４Ｈ， ａｒｏｍａｔｉｃ）， ７．３−７．４ （ｍ， ２Ｈ， ａｒｏｍａｔｉｃ）， ８．３−８．４ （ｍ， ２Ｈ， Ａｐｎｓ−ＮＨ， ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ−ＮＨ）：
ＭＳ （ＴＯＦ）： ｍ／ｚ ＝ ６４０ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋
【００３７】
（試験例１）
ＨＩＶ プロテアーゼ阻害活性の測定
組換えＨＩＶ−１プロテアーゼ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２５０， ９， ２６４ （１９９０）を参照）および合成ペプチド基質（Ｈ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−ＯＨ）を用いて、文献に報告される試験方法（Ｔ．Ｍｉｍｏｔｏ ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４２， １７８９−１８０２， １９９９）に従い、プロテアーゼ阻害活性を測定した。
参考例により合成した化合物、周知のエイズ治療薬であるネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ 対照）を種々の濃度でＤＭＳＯに溶解した阻害剤、１０．５ ｎＭのＨＩＶ−１プロテアーゼ、２０ ｍＭの合成ペプチド基質および１００ ｍＭのＭＥＳ緩衝液（ｐＨ６．５）から成る反応液１５ μＬを、３７℃で６０分間反応させ、合成基質のＴｙｒ−Ｐｒｏ間の切断で生成するペプチド断片を逆相ＨＰＬＣで定量した。各化合物のプロテアーゼ阻害活性は、化合物を含まないＤＭＳＯコントロールの酵素活性を１００％とした場合の阻害率で示した。
【００３８】
（試験例２）
抗 ＨＩＶ 活性の測定
参考例で得た化合物と周知のエイズ治療薬であるネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ対照）について、文献に記載される試験方法（Ｏ． Ｓ． Ｗｅｉｓｌｏｗら、Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ８１， ５７７−５８６， １９８９）に従い、宿主細胞にＣＥＭ−ＳＳ細胞、ＨＩＶウイルス株ＨＩＶ−１ ＩＩＩＢを用いて抗ＨＩＶ活性を測定した（Ｔ．Ｍｉｍｏｔｏ ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４２， １７８９−１８０２， １９９９ などを参照）。
９６穴マイクロタイタープレート上、培地に参考例の化合物及びｎｅｌｆｉｎａｖｉｒを種々の濃度で添加し、さらに終濃度５０％になるようにヒト血清を加えた後、ＨＩＶ感染ＣＥＭ−ＳＳ細胞を加え、ＣＯ２、インキュベーターで３７℃、６日間培養し、ＨＩＶ−１ ＩＩＩＢによって引き起こされるｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ 効果をｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｄｙｅ ＸＴＴにて染色し、その５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）を算出した。
【００３９】
結果を表１に示した。
【表１】

参考例で得た化合物の５０ｎＭでのＨＩＶプロテアーゼ阻害率は９５％、抗ＨＩＶ活性（ＩＣ_５０）は１３ｎｇ／ｍｌで、周知のエイズ治療薬と比べても、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として、非常に優れたものであった。
【００４０】
【発明の効果】
本発明により、ベスタチン、タキソール、レニン阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤等の多くの医薬品の原料として有用である新規ノルスタチン誘導体が得られる。本発明の新規ノルスタチン誘導体を原料として用いることにより、高い抗ＨＩＶ活性を持ちさらに、薬物動態的にも優れたＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を得ることができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to amino acid derivatives useful as intermediates for the manufacture of pharmaceuticals, particularly HIV protease inhibitors.
[0002]
[Prior art]
α-Hydroxy-β-amino acid (norstatin) derivatives include bestatin (Nishizawa et al., J. Med. Chem., 20, 510-515, 1977), taxol (Japanese Patent Laid-Open No. 63-30479), renin inhibitor ( JP, 2-101098, A), and it is used as a raw material of many medicines, such as an HIV protease inhibitor. Applicants have also reported that compounds containing (2S, 3S) configuration of 3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid are effective anti-HIV substances (Sanbon et al., Chem. Pharm. Bull. 39 (11) 3088-3090 (1991)).
On the other hand, there are some reported examples of compounds having various substituents on the phenyl group (for example, JP-A-56-90050, JP-A-58-41848, JP-A-2-4767). ).
However, a compound having two or more lower alkoxy groups on the phenyl group is not known.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
The present inventors have searched for HIV protease inhibitors having high antiviral activity using various norstatin derivatives as raw materials. In the course of the study, a novel norstatin derivative useful as an intermediate for producing an HIV protease inhibitor was discovered.
[0004]
That is, the present inventors have found that a dipeptide derivative containing 3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid (AHPBA) having a substituent on the benzene ring in the basic structure is antiviral and pharmacokinetic. However, it was found to be an excellent HIV protease inhibitor and proposed (PCT / JP00 / 09361).
The present invention has been made in the course of the above research, and the object of the present invention is not only an HIV protease inhibitor, but also a novel norstatin derivative useful as an intermediate for the production of various pharmaceuticals such as the anticancer agents bestatin, taxol, and renin inhibitor Is to provide.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to a novel norstatin derivative represented by the following general formula (I).
[Chemical Formula 3]

(In the above formula, R¹, R²Each represents an alkoxy group having 3 or less carbon atoms, and R¹, R²May form a ring with each other,
R³, R⁴Are each a hydrogen atom, a benzyl group which may have a substituent, a lower acyl group having 4 or less carbon atoms, an alkoxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl group which may have a substituent having 14 or less carbon atoms, or a substituent. Represents a benzoyl group or a benzenesulfonyl group which may have³And R⁴May form a ring with each other,
R⁵Represents a hydrogen atom or a lower acyl group having 4 or less carbon atoms,
R⁶Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 4 or less carbon atoms, or an aralkyl group having 14 or less carbon atoms. )
[0006]
In the present invention, a norstatin derivative represented by the following general formula (II) or a salt thereof is preferable.
[Formula 4]

(In the above formula, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶Represents the same group as in claim 1. )
[0007]
More preferably, the present invention provides a compound of the general formula (I) or (II) wherein R³, R⁴Are each a hydrogen atom, a benzyl group which may have a substituent, an alkoxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl group which may have a substituent having 14 or less carbon atoms, R⁵Is a hydrogen atom or a lower acyl group having 4 or less carbon atoms, R⁶Is a norstatin derivative or a salt thereof which is a hydrogen atom, a lower alkyl group having 4 or less carbon atoms, or an aralkyl group having 14 or less carbon atoms, and particularly preferably, in the general formula (I) or (II), R³Is a hydrogen atom, or an alkoxycarbonyl group or aralkyloxycarbonyl group which may have a substituent having 14 or less carbon atoms, R⁴, R⁵, R⁶Are norstatin derivatives each having a hydrogen atom or a salt thereof.
[0008]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The novel norstatin derivative of the present invention will be described in detail below, but the present invention is not limited thereto.
R in the general formula (I) of the present invention¹, R²Examples of the alkoxy group having 3 or less carbon atoms in can include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and an isopropoxy group. Of these, which group is preferred depends on which pharmaceutical raw material is used, but when used as a raw material for an HIV protease inhibitor investigated by the applicants, a methoxy group and an ethoxy group are preferred, and a methoxy group is particularly preferred. preferable. R¹, R²As examples of the case where they form a ring, methylenedioxy group, ethylenedioxy group, propylenedioxy group, isopropylidenedioxy group and the like can be mentioned. Similarly, when used as a raw material for an HIV protease inhibitor, a methylenedioxy group and an ethylenedioxy group are preferred, and a methylenedioxy group is particularly preferred.
[0009]
R in the general formula (I) of the present invention³, R⁴As a hydrogen atom, a benzyl group, a methylbenzyl group, a dimethylbenzyl group or a substituted or unsubstituted benzyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butanoyl group, a pivaloyl group, a lower acyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, or a propoxy group. Lower alkoxycarbonyl group such as carbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, aroxyoxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl group, methoxybenzyloxycarbonyl group, fluorenyloxycarbonyl group, benzoyl group, Examples include a substituted or unsubstituted benzoyl group such as a methylbenzoyl group, a substituted or unsubstituted benzenesulfonyl group such as a benzenesulfonyl group, and a toluenesulfonyl group. Rukoto can. In particular, a hydrogen atom, a benzyl group, an acetyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and the like are preferable. Further, a hydrogen atom, an ethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxy A carbonyl group is particularly preferable because it is easy to use as a raw material.
[0010]
R in the general formula (I) of the present invention⁵Examples thereof include a hydrogen atom, an acetyl group, a propionyl group, a lower acyl group such as a butanoyl group. Among these, a hydrogen atom or an acetyl group is preferable, and a hydrogen atom is particularly preferable.
[0011]
R in the general formula (I) of the present invention⁶As a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a lower alkyl group, a benzyl group, a methylbenzyl group, a methoxybenzyl group, a nitrobenzyl group, etc. And aralkyl groups. Among these, a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, and a benzyl group are preferable.
[0012]
R in the general formula (I) of the present invention³, R⁴, R⁵, R⁶When represents a group other than a hydrogen atom, these may be any protecting group as long as it is a conventional protecting group used in a synthesis reaction, but the reaction conditions used in the synthesis, the availability of raw material reagents, and the price It is appropriately selected depending on the above.
[0013]
As particularly preferred specific compounds of the present invention, 3-amino-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyric acid, 3-amino-2-hydroxy-4- (3,4-diethoxyphenyl) butyric acid 3-amino-2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyric acid, 3-amino-2-hydroxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyric acid, 3-amino-2 -Hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyric acid, 3-amino-2-hydroxy-4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) butyric acid, 3-methoxycarbonylamino-2-hydroxy-4 -(3,4-dimethoxyphenyl) butyric acid, 3-methoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-diethoxyphenyl) butyric acid, 3-methoxycarbo Ruamino-2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyric acid, 3-methoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyric acid, 3-methoxycarbonylamino- 2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyric acid, 3-methoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) butyric acid, 3-ethoxycarbonylamino-2- Hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyric acid, 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-diethoxyphenyl) butyric acid, 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- ( 3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyric acid, 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy- -(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl) butyric acid, 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyric acid, 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- ( 3,4-ethylenedioxyphenyl) butyric acid, 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyric acid, 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- ( 3,4-diethoxyphenyl) butyric acid, 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyric acid, 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl) butyric acid, 3-tert-butoxycarbonyla No-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyric acid, 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) butyric acid, 3-benzyloxy Carbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyric acid, 3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-diethoxyphenyl) butyric acid, 3-benzyloxycarbonylamino- 2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyric acid, 3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyric acid
3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyric acid, 3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) butyric acid, 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyric acid, 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4- (3,4-diethoxyphenyl) butyric acid, 3-dibenzylamino 2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyric acid, 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyric acid, 3-dibenzylamino-2 -Hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyric acid, 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4- (3,4-ethylene Dioxyphenyl) butyric acid, methyl 3-amino-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyrate, methyl 3-amino-2-hydroxy-4- (3,4-diethoxyphenyl) butyrate, 3 -Methyl 2-amino-2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyrate, methyl 3-amino-2-hydroxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyrate, 3-amino-2 -Methyl 4-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyrate, methyl 3-amino-2-hydroxy-4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) butyrate, 3-methoxycarbonylamino-2-hydroxy Methyl 4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyrate, 3-methoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-diethoxypheny ) Methyl butyrate, 3-methoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) methyl butyrate, 3-methoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) ) Methyl butyrate, 3-methoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) methyl butyrate, 3-methoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) ) Methyl butyrate, methyl 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyrate, methyl 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-diethoxyphenyl) butyrate 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-ethyl Toxiphenyl) methyl butyrate, 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyrate, 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedi) Methyl oxyphenyl) butyrate, methyl 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) butyrate, 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4 Dimethoxyphenyl) methyl butyrate, 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-diethoxyphenyl) butyrate, 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-methoxy -4-Ethoxyphenyl) methyl butyrate, 3-tert-butoxycarbo Methyl ruamino-2-hydroxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyrate, methyl 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyrate, 3- methyl tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) butyrate, methyl 3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyrate, 3 -Methyl benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-diethoxyphenyl) butyrate, methyl 3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyrate, 3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-eth (Ci-4-methoxyphenyl) methyl butyrate, 3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyrate, 3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- ( Methyl 3,4-ethylenedioxyphenyl) butyrate, methyl 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyrate, 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4- (3 4-Diethoxyphenyl) methyl butyrate, 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyrate, 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4- (3-ethoxy -4-methoxyphenyl) methyl butyrate, 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxy) Methyl phenyl) butyrate, methyl 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) butyrate, ethyl 3-amino-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyrate Ethyl 3-amino-2-hydroxy-4- (3,4-diethoxyphenyl) butyrate, ethyl 3-amino-2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyrate, 3-amino- Ethyl 2-hydroxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyrate, ethyl 3-amino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyrate, 3-amino-2-hydroxy- 4- (3,4-Ethylenedioxyphenyl) ethyl butyrate, 3-methoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyrate Ethyl, ethyl 3-methoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-diethoxyphenyl) butyrate, ethyl 3-methoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyrate Ethyl 3-methoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyrate, ethyl 3-methoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyrate Ethyl 3-methoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) butyrate, ethyl 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyrate, 3 -Ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-diethoxypheny ) Ethyl butyrate, 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyrate, 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) ) Ethyl butyrate, 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethyl butyrate, 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) ) Ethyl butyrate, 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl butyrate, 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-diethoxy) Phenyl) ethyl butyrate, 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy Ethyl 4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyrate, ethyl 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyrate, 3-tert-butoxycarbonyl Ethyl amino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyrate, ethyl 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) butyrate, 3- Ethyl benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyrate, ethyl 3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-diethoxyphenyl) butyrate, 3-benzyl Oxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-ethoxy Ethyl) butyrate, ethyl 3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyrate, 3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-methylene) Dioxyphenyl) ethyl butyrate, 3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) butyrate, 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4- (3,4 Ethyl dimethoxyphenyl) butyrate, ethyl 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4- (3,4-diethoxyphenyl) butyrate, 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-ethoxy) Phenyl) ethyl butyrate, 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) Ethyl) butyrate, ethyl 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyrate, 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4- (3,4-ethylenedioxy) Phenyl) ethyl butyrate, 3-amino-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyrate, tert-butyl 3-amino-2-hydroxy-4- (3,4-diethoxyphenyl) butyrate Butyl, tert-butyl 3-amino-2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyrate, tert-butyl 3-amino-2-hydroxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyrate Butyl, 3-amino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyric acid tert-butyl, 3-amino-2-hydroxy Tert-Butyl-4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) butyrate, tert-butyl 3-methoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyrate, 3-methoxycarbonylamino-2 Tert-butyl 3-hydroxy-4- (3,4-diethoxyphenyl) butyrate, tert-butyl 3-methoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyrate, 3-methoxycarbonyl Tert-butyl amino-2-hydroxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyrate, tert-butyl 3-methoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyrate, 3-methoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-ethylene Tert-butyl oxyphenyl) butyrate, tert-butyl 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyrate, 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4) Tert-butyl diethoxyphenyl) butyrate, tert-butyl 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyrate, 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3 -Ethoxy-4-methoxyphenyl) tert-butyl butyrate, 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyrate, 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy- 4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) butyric acid ter t-butyl, 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyrate, 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4 Tert-butyl diethoxyphenyl) butyrate, 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyrate, 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy- Tert-butyl 4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyrate, tert-butyl 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyrate, 3-tert- Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4- Tert-butyl ethylenedioxyphenyl) butyrate, tert-butyl 3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyrate, 3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- ( Tert-butyl 3,4-diethoxyphenyl) butyrate, tert-butyl 3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyrate, 3-benzyloxycarbonylamino-2- Tert-butyl hydroxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyrate, tert-butyl 3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyrate, 3-benzyl Oxycarbonylamino-2-hydroxy-4- Tert-butyl 3,4-ethylenedioxyphenyl) butyrate, tert-butyl 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyrate, 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4 Tert-butyl 3- (3,4-diethoxyphenyl) butyrate, tert-butyl 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyrate, 3-dibenzylamino-2- Tert-butyl hydroxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyrate, tert-butyl 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyrate, 3-dibenzyl Tert-butyl amino-2-hydroxy-4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) butyrate, 3-amino-2- Droxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyrate benzyl, 3-amino-2-hydroxy-4- (3,4-diethoxyphenyl) butyrate, 3-amino-2-hydroxy-4- (3- Methoxy-4-ethoxyphenyl) benzyl butyrate, 3-amino-2-hydroxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyrate, 3-amino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedi) Oxyphenyl) benzyl butyrate, 3-amino-2-hydroxy-4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) butyrate, 3-methoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyric acid Benzyl, benzyl 3-methoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-diethoxyphenyl) butyrate, 3-methoxy Benzylcarbonyl-2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyrate, benzyl 3-methoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyrate, 3-methoxy Benzylcarbonyl-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyrate, benzyl 3-methoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) butyrate, 3-ethoxy Benzylcarbonyl-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyrate, benzyl 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-diethoxyphenyl) butyrate, 3-ethoxycarbonylamino- 2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) Benzyl butyrate, 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyrate, 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) Benzyl butyrate, 3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) benzyl butyrate, 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) Benzyl butyrate, 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-diethoxyphenyl) benzyl butyrate, 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-) Ethoxyphenyl) benzyl butyrate, 3-tert-butoxycarbo Benzyl 2-amino-2-hydroxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyrate, 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyrate, 3- benzyl tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) butyrate, benzyl 3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyrate, 3 -Benzylbenzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-diethoxyphenyl) butyrate, benzyl 3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyrate, 3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- Benzyl (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyrate, benzyl 3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyrate, 3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy- Benzyl 4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) butyrate, benzyl 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyrate, 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4- Benzyl (3,4-diethoxyphenyl) butyrate, benzyl 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyrate, 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4- ( 3-Ethoxy-4-methoxyphenyl) benzyl butyrate, 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4- Benzyl 3,4-methylenedioxyphenyl) butyrate, benzyl 3-dibenzylamino-2-hydroxy-4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) butyrate, 3-amino-2-acetoxy-4- (3 4-dimethoxyphenyl) butyric acid, 3-amino-2-acetoxy-4- (3,4-diethoxyphenyl) butyric acid, 3-amino-2-acetoxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyric acid, 3-amino-2-acetoxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyric acid, 3-amino-2-acetoxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyric acid, 3-amino-2- Acetoxy-4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) butyric acid, 3-methoxycarbonylamino-2-acetoxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyric acid, 3 Methoxycarbonylamino-2-acetoxy-4- (3,4-diethoxyphenyl) butyric acid, 3-methoxycarbonylamino-2-acetoxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyric acid, 3-methoxycarbonylamino 2-acetoxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyric acid, 3-methoxycarbonylamino-2-acetoxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyric acid, 3-methoxycarbonylamino-2 -Acetoxy-4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) butyric acid, 3-ethoxycarbonylamino-2-acetoxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyric acid, 3-ethoxycarbonylamino-2-acetoxy-4 -(3,4-diethoxyphenyl) butyric acid, 3-ethoxycarbonylamino-2-acetate Xy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyric acid, 3-ethoxycarbonylamino-2-acetoxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyric acid, 3-ethoxycarbonylamino-2-acetoxy- 4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyric acid, 3-ethoxycarbonylamino-2-acetoxy-4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) butyric acid, 3-tert-butoxycarbonylamino-2-acetoxy- 4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyric acid, 3-tert-butoxycarbonylamino-2-acetoxy-4- (3,4-diethoxyphenyl) butyric acid, 3-tert-butoxycarbonylamino-2-acetoxy-4 -(3-Methoxy-4-ethoxyphenyl) butyric acid, 3-tert-butoxycarbonylamino 2-acetoxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyric acid, 3-tert-butoxycarbonylamino-2-acetoxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyric acid, 3-tert-butoxycarbonyl Amino-2-acetoxy-4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) butyric acid, 3-benzyloxycarbonylamino-2-acetoxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyric acid, 3-benzyloxycarbonylamino- 2-acetoxy-4- (3,4-diethoxyphenyl) butyric acid, 3-benzyloxycarbonylamino-2-acetoxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyric acid, 3-benzyloxycarbonylamino-2 -Acetoxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyric acid, 3-benzyl Xyloxycarbonylamino-2-acetoxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyric acid, 3-benzyloxycarbonylamino-2-acetoxy-4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) butyric acid, 3-di Benzylamino-2-acetoxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyric acid, 3-dibenzylamino-2-acetoxy-4- (3,4-diethoxyphenyl) butyric acid, 3-dibenzylamino-2- Acetoxy-4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) butyric acid, 3-dibenzylamino-2-acetoxy-4- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) butyric acid, 3-dibenzylamino-2-acetoxy- 4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyric acid, 3-dibenzylamino-2-acetoxy-4- (3,4-ethylenedioxyphene) Nyl) butyric acid and the like can be exemplified, but the compound of the present invention is not limited thereto.
[0014]
In addition, the acceptable salt of the norstatin derivative of the present invention may be any salt as long as it does not hinder the synthesis reaction, and specifically, an inorganic salt such as hydrochloride or sulfate as an acidic salt of amine. And organic acid salts such as acetate and methanesulfonate. Examples of basic salts of carboxylic acids include salts of inorganic bases such as sodium salts, potassium salts, and ammonium salts, and salts of organic amines such as dicyclohexylamine salts and triethylamine salts.
[0015]
The norstatin (α-hydroxy-β-amino acid) derivative represented by the general formula (I) has asymmetric points at the 2-position and the 3-position, and therefore there are a total of four stereoisomers. Which stereoisomer is desired depends on what pharmaceutical ingredient the norstatin derivative is used as. In fact, (2S, 3R) form in the case of bestatin, (2R, 3S) form in the case of taxol, (2R, 3S) form in the case of renin inhibitor, (2S, 3S) form in the case of HIV protease inhibitor Is a preferred configuration.
[0016]
Various methods have been reported for synthesizing norstatin derivatives. However, in the method using a (substituted) phenylalanine derivative as a starting material, the desired position of the norstatin derivative is selected by selecting the stereo of the raw material. It is possible. Regarding the 2-position, after synthesis as a 2-RS mixture, a norstatin derivative having the desired configuration can be isolated and used by recrystallization or column chromatography in the form of an appropriate derivative or salt. Several synthesis methods capable of controlling the relative configuration with the three-dimensional stereo have been reported, and a norstatin derivative having a desired configuration may be selectively synthesized using such a synthesis method.
[0017]
However, it should be noted that not all methods reported for synthesizing norstatin derivatives are applicable. Since dialkoxy-substituted products and synthetic intermediates of the present invention are not very stable against strong acids, commonly used synthetic methods (for example, Nishizawa et al., J. Med. Chem., 20, 510-515, (1977)) are applicable. Have difficulty. In such a case, the synthesis can be performed by applying a synthesis method that does not include severe reaction conditions with a strong acid (for example, the method of Perasini et al. (JP-A-2-28144)).
[0018]
In addition, when the norstatine skeleton is synthesized as a 2-RS mixture, it is converted into a salt using dicyclohexylamine or the like in the form led to a derivative having an appropriate protecting group for the amino group and / or carboxyl group of the norstatin derivative, or acetic acid. By recrystallization from an organic solvent such as ethyl, hexane, or ether, a (2S, 3S) isomer having a more preferable configuration as an HIV protease inhibitor can be obtained as an optically active substance.
[0019]
The norstatin derivative of the present invention is useful not only as an HIV protease inhibitor but also as an intermediate for the production of various pharmaceuticals such as the anticancer agents bestatin, taxol, and renin inhibitor.
Examples are given below to further illustrate the present invention, but the present invention is not limited thereto.
[0020]
【Example】
[Example 1]
( 2RS, 3S ) − 3 − Benzyloxycarbonylamino − 2 − Hydroxy − 4 − (3 , 4 − Methylenedioxyphenyl) butyric acid ethyl ester
(Process 1)
(2S) -2 − Benzyloxycarbonylamino − 3 − (3 , 4 − Methylenedioxyphenyl) propionic acid
15.0 g (72.0 mmol) of 2-amino-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) propionic acid was dissolved in 24 ml of 3N aqueous sodium hydroxide solution. Under ice-cooling, 26.4 ml of 3N aqueous sodium hydroxide solution and 13.4 g (79.2 mmol) of benzyloxycarbonyl chloride were simultaneously added dropwise to the solution so that the reaction solution always kept alkaline. After stirring overnight at room temperature, 20 ml of ether was added and stirred. After liquid separation, the aqueous layer was adjusted to pH 3 with 6N hydrochloric acid. After extraction with dichloromethane, the organic layer was washed with 5% brine and dried over 5.0 g of magnesium sulfate. After filtration and concentration, recrystallization with hexane-ethyl acetate system gave 19.7 g (57.3 mmol) of the title compound.
HPLC: Retention time 22.5 minutes, purity 93.6%
The above HPLC analysis conditions are as follows.

[0021]
(Process 2)
(2S) -N- Methoxy -N- Methyl − 2 − Benzyloxycarbonylamino − 3 − (3 , 4 − Methylenedioxyphenyl) propionamide
To a solution of (2S) -2-benzyloxycarbonylamino-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) propionic acid obtained in Step 1 (17.2 g, 50 mmol) in dichloromethane (100 ml), N, O- Dimethylhydroxylamine hydrochloride 5.12 g (52.5 mmol), triethylamine 7.3 ml (52.5 mmol), N, N-dimethylaminopyridine 0.12 g (1.0 mmol) and 1-ethyl 10.5 g (55.0 mmol) of -3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride was added under ice cooling. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was washed with water, 1N hydrochloric acid, 5% aqueous sodium carbonate solution and 5% brine, and dried over magnesium sulfate. Filtration and concentration gave 19.0 g of the title compound.
HPLC: Retention time 23.9 minutes, purity 84.2%
(HPLC analysis conditions are the same as described in Step 1.)
[0022]
(Process 3)
( 2RS, 3S ) − 3 − Benzyloxycarbonylamino − 2 − Hydroxy − 4 − (3 , 4 − Methylenedioxyphenyl) butyronitrile
Lithium aluminum hydride (2.00 g, 52.5 mmol) was suspended in tetrahydrofuran (110 ml) and (2S) -N-methoxy-N-methyl-2-benzyloxycarbonylamino-3- (3) obtained in Step 2 was suspended. , 4-methylenedioxyphenyl) propionamide 220 ml of tetrahydrofuran solution of 19.0 g (45.0 mmol) was added dropwise under ice cooling. After stirring for 1 hour under ice-cooling, 250 ml of ethyl acetate and 250 ml of 1N hydrochloric acid were added for extraction, and the organic layer was washed with 5% brine. To this organic layer was added an aqueous solution (150 ml) of 4.90 g (100 mmol) of sodium cyanide and stirred at room temperature overnight. The layers were separated, and the organic layer was washed with water and 5% brine and then dried over magnesium sulfate. Filtration and concentration gave 20.2 g of the title compound.
[0023]
(Process 4)
( 2RS, 3S ) − 3 − Benzyloxycarbonylamino − 2 − Hydroxy − 4 − (3 , 4 − Methylenedioxyphenyl) butyric acid ethyl ester
To a mixed solution of 120 ml of dehydrated chloroform and 59 ml of dehydrated ethanol, 57.6 ml (800 mmol) of acetyl chloride was added dropwise under ice cooling. After stirring for 30 minutes under ice cooling, 19.0 g of (2RS, 3S) -3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyronitrile obtained in Step 3 was added. A dehydrated chloroform solution (180 ml) was added dropwise under ice-cooling and left overnight in a refrigerator (4 ° C.). Next, ice (about 100 ml) was added under ice cooling and stirred until the ice melted. The layers were separated, and the organic layer was washed with 5% sodium hydrogen carbonate, 5% brine and dried over magnesium sulfate. Filtration and concentration gave 18.3 g of the title compound. From HPLC, the diastereomeric ratio was (2S, 3S) :( 2R, 3S) = 41: 59.
HPLC: (2S, 3S) retention time 23.6 minutes, (2R, 3S) retention time 23.9 minutes
(HPLC analysis conditions are the same as described in Step 1.)
[0024]
[Example 2]
( 2RS, 3S ) − 3 -Tert- Butoxycarbonylamino − 2 − Hydroxy − 4 − (3 , 4 − Methylenedioxyphenyl) butyric acid ethyl ester
To a methanol solution (150 ml) of 18.3 g of (2RS, 3S) -3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyric acid ethyl ester obtained in Example 1 1.00 g of 5% Pd—C was added to perform catalytic reduction. After completion of the reaction, 100 ml of dichloromethane was added to the residue obtained by filtration and concentration and redissolved. To this solution was added 9.45 g (43.3 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate in dichloromethane (20 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, the reaction solution was washed with 10% aqueous citric acid solution, 5% sodium hydrogen carbonate and 5% brine, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by silica column chromatography to obtain 9.21 g of the title compound. From HPLC, the diastereomeric ratio was (2S, 3S) :( 2R, 3S) = 39: 61.
HPLC: (2S, 3S) retention time 21.9 minutes, (2R, 3S) retention time 22.3 minutes
(HPLC analysis conditions are the same as described in Example 1, Step 1.)
[0025]
[Example 3]
( 2RS, 3S ) − 3 -Tert- Butoxycarbonylamino − 2 − Hydroxy − 4 − (3 , 4 − Methylenedioxyphenyl) butyric acid
9.21 g (25.1 mmol) of (2RS, 3S) -3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyric acid ethyl ester obtained in Example 2 To a methanol solution (20 ml), 27.5 ml (27.5 mmol) of a 1N sodium hydroxide aqueous solution was added dropwise under ice cooling. After completion of the reaction, methanol was distilled off, ethyl acetate was added and stirred, and then the organic layer was discarded. Next, the pH was adjusted to 3 with 1N hydrochloric acid, and ethyl acetate was added for extraction. Furthermore, this organic layer was washed with 5% brine and dried over magnesium sulfate. Filtration and concentration gave 6.48 g of the title compound. From HPLC, the diastereomer ratio was (2S, 3S) :( 2R, 3S) = 37: 63.
HPLC: (2S, 3S) retention time 19.7 minutes (2R, 3S) retention time 20.1 minutes
(HPLC analysis conditions are the same as described in Example 1, Step 1.)
[0026]
[Example 4]
(2S , 3S) − 3 -Tert- Butoxycarbonylamino − 2 − Hydroxy − 4 − (3 , 4 − Methylenedioxyphenyl) butyric acid benzyl ester
A solution of 6.48 g of (2RS, 3S) -3-tert-butoxycarbonyl 3-amino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyric acid obtained in Example 3 in dimethylformamide (60 ml) ) Were added with 1.84 g (13.3 mmol) of potassium carbonate and 3.06 ml (26.6 mmol) of benzyl chloride and stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, ethyl acetate and water were added for extraction, and the organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, 5% aqueous sodium carbonate solution and 5% brine. After drying with magnesium sulfate, filtration and concentration were performed to obtain 8.72 g of a crude 2RS product of the title compound. Next, in order to separate this racemate, recrystallization was repeated 5 times in an ethyl acetate-hexane system to obtain 1.15 g (2.68 mmol) of the title compound. From HPLC, the diastereomeric ratio was (2S, 3S) :( 2R, 3S) = 97: 3.
HPLC: Retention time 25.2 minutes, purity 94.4%
(HPLC analysis conditions are the same as described in Example 1, Step 1.)
1H-NMR (270 MHz, DMSO)
δ (ppm): 1.37 (s, 9H), 2.50-2.68 (m, 2H), 3.30 (d, 1H), 4.18 (br, 1H), 4.35-4 .37 (m, 1H), 4.77 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.88 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.36 (s, 5H)
[0027]
[Example 5]
(2S , 3S) − 3 -Tert- Butoxycarbonylamino − 2 − Hydroxy − 4 − (3 , 4 − Methylenedioxyphenyl) butyric acid
5% Pd was added to a methanol solution (17 ml) of (2S, 3S) -3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyric acid benzyl ester obtained in Example 4. -C 60 mg was added to perform catalytic reduction. After completion of the reaction, the mixture was filtered and concentrated, and the resulting residue was recrystallized from an ethyl acetate-hexane system. The crystals thus obtained were collected by filtration and dried to obtain 0.83 g (2.45 mmol) of the title compound. From HPLC, the diastereomeric ratio was (2S, 3S) :( 2R, 3S) = 99.5: 0.5.
HPLC: Retention time 19.5 minutes, purity 98.4%
(HPLC analysis conditions are the same as described in Example 1, Step 1.)
1H-NMR (270 MHz, DMSO)
δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 2.59 (m, 2H), 3.78-3.87 (m, 1H), 3.96 (d, 1H), 5.92 (s , 1H), 5.94 (s, 1H), 6.60-6.80 (m, 4H)
[0028]
[Example 6]
(2S , 3S) − 3 − amino − 2 − Hydroxy − 4 − (3 , 4 − Methylenedioxyphenyl) butyric acid hydrochloride
4N hydrochloric acid / acetic acid was added to 31.0 mg of (2S, 3S) -3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyric acid obtained in Example 5 under ice-cooling. 1.0 ml of ethyl solution was added and stirred for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated, and 5.0 ml of diethyl ether was added to the residue and stirred. The white precipitate was collected by filtration and dried to obtain 18.0 mg of the above title compound. From HPLC, the diastereomeric ratio was (2S, 3S) :( 2R, 3S) = 99.0: 1.0.
HPLC: Retention time 11.2 minutes, purity 97.4%
1H-NMR (270 MHz, DMSO)
δ (ppm): 2.67-2.82 (m, 2H), 3.61 (br, 1H), 4.34 (d, 1H), 5.99 (s, 2H), 6.69 (d , 1H), 6.81 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 8.09 (br, 3H), 13.05 (br, 1H)
[0029]
[Example 7]
(2S , 3S) − 3 − Benzyloxycarbonylamino − 2 − Hydroxy − 4 − (3 , 4 − Dimethoxyphenyl) butyric acid ethyl ester
(Process 1)
(2S) -N- Methoxy -N- Methyl − 2 − Benzyloxycarbonylamino − 3 − (3 , 4 − Dimethoxyphenyl) propionamide
(2S) -2-tert-Butoxycarbonylamino-3- (3,4-dimethoxyphenyl) propionic acid 3.25 g (10.0 mmol) in dichloromethane solution (20 ml) with N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride 1.02 g (10.5 mmol) of salt, 1.46 ml (10.5 mmol) of triethylamine, 12 mg (0.10 mmol) of N, N-dimethylaminopyridine and 1-ethyl-3- (3- 2.10 g (11.0 mmol) of dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride was added under ice cooling. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was washed with water, 1N hydrochloric acid, 5% aqueous sodium carbonate solution and 5% brine, and dried over magnesium sulfate. To the residue obtained by filtration and concentration, 5 ml of 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated and the residue was redissolved with 10 ml of dichloromethane. To this solution, 1.46 ml (10.5 mmol) of triethylamine and 1.86 g (11.0 mmol) of benzyloxycarbonyl chloride were added and stirred overnight at room temperature. The reaction solution was washed with water, 1N hydrochloric acid, 5% aqueous sodium carbonate solution and 5% brine, and dried over magnesium sulfate. Filtration and concentration gave 2.88 g of the title compound.
[0030]
(Process 2)
( 2RS, 3S ) − 3 − Benzyloxycarbonylamino − 2 − Hydroxy − 4 − (3 , 4 − Dimethoxyphenyl) butyronitrile
Lithium aluminum hydride 300 mg (7.88 mmol) was suspended in tetrahydrofuran 20 ml, and (2S) -N-methoxy-N-methyl-2-benzyloxycarbonylamino-3- (3,4) obtained in Step 1 was suspended. 40 ml of a tetrahydrofuran solution of 2.88 g (7.16 mmol) of -dimethoxyphenyl) propionamide was added dropwise under ice cooling. The mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling, extracted by adding 40 ml of ethyl acetate and 40 ml of 1N hydrochloric acid, and the organic layer was washed with 5% brine. To this organic layer was added an aqueous solution (20 ml) of 0.70 g (14.3 mmol) of sodium cyanide, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The layers were separated, and the organic layer was washed with water and 5% brine and then dried over magnesium sulfate. After filtration and concentration, the residue was recrystallized from hexane to obtain 1.93 g of the title compound.
[0031]
(Process 3)
(2S , 3S) − 3 − Benzyloxycarbonylamino − 2 − Hydroxy − 4 − (3 , 4 − Dimethoxyphenyl) butyric acid ethyl ester
To a mixed solution of 12 ml of dehydrated chloroform and 5.90 ml (100 mmol) of dehydrated ethanol, 5.76 ml (80 mmol) of acetyl chloride was added dropwise under ice cooling. After stirring for 30 minutes under ice cooling, 1.93 g of dehydrated chloroform of (2RS, 3S) -3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyronitrile obtained in Step 2 was obtained. The solution (20 ml) was added dropwise under ice-cooling and left overnight in a refrigerator (4 ° C.). Next, ice (about 10 ml) was added under ice cooling and stirred until the ice melted. The layers were separated, and the organic layer was washed with 5% sodium hydrogen carbonate, 5% brine and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by silica chromatography to separate the hydroxyl group at the 2-position, thereby obtaining 290 mg of the title compound.
[0032]
[Example 8]
(2S , 3S) − 3 − Benzyloxycarbonylamino − 2 − Hydroxy − 4 − (3 , 4 − Dimethoxyphenyl) butyric acid
1N sodium hydroxide was added to a methanol solution (1 ml) of 290 mg of (2S, 3S) -3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyric acid ethyl ester obtained in Example 7. 0.83 ml (0.83 mmol) of an aqueous solution was added dropwise under ice cooling. After completion of the reaction, methanol was distilled off, ethyl acetate was added and stirred, and then the organic layer was discarded. Next, the pH was adjusted to 3 with 1N hydrochloric acid, and ethyl acetate was added for extraction. Furthermore, this organic layer was washed with 5% brine and dried over magnesium sulfate. Filtration and concentration were performed, and the residue was recrystallized from an ethyl acetate / hexane system to obtain 200 mg of the above title compound. From HPLC, the diastereomeric ratio was (2S, 3S) :( 2R, 3S) = 99.2: 0.8.
HPLC: Retention time 19.4 minutes, purity 99.2%
(HPLC analysis conditions are the same as described in Step 1 of Example 1)
1H-NMR (270 MHz, DMSO)
δ (ppm): 2.63 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.90-4.01 (m, 2H), 4.84-4 .99 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.70-6.83 (m, 2H), 7.19-7.32 (m, 5H)
[0033]
[Reference example]
The example which manufactures the novel compound which has HIV porotease inhibitory activity by using the compound obtained in the Example as an intermediate is shown.
Using (2S, 3S) -3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyric acid obtained in Example 5, inhibition of HIV porotease as follows Novel compound having activity (R) -N- (2-methylbenzyl) -3-[(2S, 3S) -2-hydroxy-3- (3-amino-2-chlorobenzoyl) amino-4- (3 4-Methylenedioxyphenyl) butanoyl] -5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide was prepared.
[0034]
(Process 1)
(R) -N- (2- Methylbenzyl ) -5,5- Dimethyl -1,3- Thiazolidine -4- Carboxamide
To a solution of Boc-Dmt-OH (5.22 g) and TEA (3.06 ml) in EtOAc (50 ml) was added DPP-Cl (4.55 ml) under ice-cooling, stirred for 1 hr, and further 2-methylbenzyl. Amine (2.73 ml) and TEA (3.06 ml) were added and stirred overnight. The reaction mixture was 5% Na₂CO₃  (X 2) After washing with 1N HCl, 5% NaCl, MgSO₄And dried. After filtration and concentration, CH₂Cl₂4N HCl / Dioxane (30 ml) was added, and the mixture was stirred for 1 hr.₂Redissolved in O, washed with toluene, neutralized with 2N NaOH under ice-cooling, extracted with EtOAc, MgSO₄And dried. After filtration and concentration, recrystallization from EtOAc-n-Hexane gave the title compound (3.75 g).
[0035]
(Process 2)
(R) -N- (2- Methylbenzyl ) -3-[(2S, 3S) -3- amino -2- Hydroxy -4- (3,4- Methylenedioxyphenyl) butanoyl ] -5,5- Dimethyl -1,3- Thiazolidine -4- Carboxamide
(2S, 3S) -3- (tert-Butoxycarbonyl) amino-2-hydroxy-4- (3) obtained in Example 5 was added to a solution of the compound obtained in Step 1 (222 mg) in EtOAc (5 ml). , 4-Methylenedioxyphenyl) butyric acid (271 mg), HOBt (108 mg) and DCC (181 mg) were added and stirred overnight. After filtering the reaction, 5% Na₂CO₃  (X 2) washed with 1N HCl, 5% NaCl, MgSO₄And dried. After filtration and concentration, 4N HCl / EtOAc (5 ml) was added and stirred for 1 hr. After concentration, H₂It was dissolved in O and the insoluble material was removed by filtration, and further crystallized with 3N NaOH to pH 10 and filtered. After drying, recrystallization from EtOAc-n-hexane gave the title compound (288 mg).
[0036]
(Process 3)
(R) -N- (2- Methylbenzyl ) -3-[(2S, 3S) -2- Hydroxy -3- (3- amino -2- Chlorobenzoyl ) amino -4- (3,4- Methylenedioxyphenyl) butanoyl ] -5,5- Dimethyl -1,3- Thiazolidine -4- Carboxamide
To a solution of the compound obtained in Step 2 (97 mg), 3-amino-2-chlorobenzoic acid (35 mg) and HOBt (27 mg) in DMF (2 ml), EDC. HCl (42 mg) was added and stirred overnight. EtOAc and H in the reaction₂Extract by adding O, 5% Na₂CO₃  (X 2), washed with 1N HCl, 5% NaCl, MgSO₄And dried. After filtration and concentration, the residue is subjected to silica gel column chromatography (CH₂Cl₂-MeOH system), CH₂Cl₂Re-precipitation from -n-hexane gave the title compound (113 mg).
HPLC: 19.13 min
¹1 H NMR (DMSO-d6) ((ppm); 1.36 (s, 3H, Dmt-5-CH₃), 1.51 (s, 3H, Dmt-5-CH₃), 2.27 (s, 3H, benzilamine-CH₃), 2.6-2.8 (m, 2H, Apns-4-CH₂), 4.14 (dd, 1H, J = 4.3 Hz, 15.1 Hz, benzilamine-CH₂), 4.2-4.5 (m, 4H, benzilamine-CH₂, Dmt-4-CH, Apns-2-CH, and Apns-3-CH), 4.98 (d, 1H, J = 8.6 Hz, Dmt-2-CH₂), 5.14 (d, 1H, J = 8.9 Hz, Dmt-2-CH₂), 5.32 (d, 1H, J = 6.8 Hz, Apns-2-OH), 5.42 (s, 2H, benzoyl-NH₂), 5.93 (s, 2H, Apns-O-CH)₂-), 6.38 (d, 1H, J = 7.6 Hz, aromatic), 6.7-6.8 (m, 3H, aromatic), 6.9-7.0 (m, 2H, aromatic) , 7.1-7.2 (m, 4H, aromatic), 7.3-7.4 (m, 2H, aromatic), 8.3-8.4 (m, 2H, Apns-NH, benzylamine-NH ):
MS (TOF): m / z = 640 (M + H)⁺
[0037]
(Test Example 1)
HIV Measurement of protease inhibitory activity
Reported in the literature using recombinant HIV-1 protease (see Biochemistry, 250, 9, 264 (1990)) and synthetic peptide substrate (H-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-OH) Protease inhibitory activity was measured according to the test method (T. Mimoto et al., J. Med. Chem., 42, 1789-1802, 1999).
Compound synthesized by reference example, nifinavir (nerfinavir control), a well-known AIDS drug, dissolved in DMSO at various concentrations, 10.5 nM HIV-1 protease, 20 mM synthetic peptide substrate and 100 mM 15 μL of the reaction solution consisting of MES buffer (pH 6.5) was reacted at 37 ° C. for 60 minutes, and peptide fragments produced by cleavage between the synthetic substrate and Tyr-Pro were quantified by reverse phase HPLC. The protease inhibitory activity of each compound is shown by the inhibition rate when the enzyme activity of DMSO control not containing the compound is 100%.
[0038]
(Test Example 2)
Anti HIV Activity measurement
Test methods described in the literature (OS Weislow et al., J. Natl. Cancer Inst. 81, 577-586, 1989) for nelfinavir (nerfinavir control), which is a well-known AIDS drug, and the compounds obtained in Reference Examples. ), Anti-HIV activity was measured using CEM-SS cells and HIV virus strain HIV-1 IIIB as host cells (see T. Mimoto et al., J. Med. Chem., 42, 1789-1802, 1999, etc.). ).
On a 96-well microtiter plate, the compound of the reference example and nerfinavir were added to the medium at various concentrations, and human serum was added to a final concentration of 50%, followed by addition of HIV-infected CEM-SS cells, CO2, After culturing at 37 ° C. for 6 days in an incubator, the cytopathic effect caused by HIV-1 IIIB was stained with tetrazolium dye XTT, and its 50% inhibitory concentration (IC₅₀) Was calculated.
[0039]
The results are shown in Table 1.
[Table 1]

The compound obtained in Reference Example had an HIV protease inhibitory rate of 95% at 50 nM and anti-HIV activity (IC₅₀) Was 13 ng / ml, which was very excellent as an HIV protease inhibitor even compared to known AIDS drugs.
[0040]
【The invention's effect】
According to the present invention, a novel norstatin derivative useful as a raw material for many pharmaceuticals such as bestatin, taxol, renin inhibitor, HIV protease inhibitor and the like can be obtained. By using the novel norstatin derivative of the present invention as a raw material, an HIV protease inhibitor having high anti-HIV activity and excellent pharmacokinetics can be obtained.

Claims (4)

A norstatin derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof.

(In the above formula, R ¹ and R ² each represent an alkoxy group having 3 or less carbon atoms, and R ¹ and R ² may each form a ring,
R ³ and R ⁴ are each a hydrogen atom, a benzyl group which may have a substituent, a lower acyl group having 4 or less carbon atoms, an alkoxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl which may have a substituent having 14 or less carbon atoms A benzoyl group or a benzenesulfonyl group which may have a group, or a substituent, and R ³ and R ⁴ may form a ring with each other;
R ⁵ represents a hydrogen atom or a lower acyl group having 4 or less carbon atoms,
R ⁶ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 4 or less carbon atoms, or an aralkyl group having 14 or less carbon atoms. ) A norstatin derivative represented by the following general formula (II) or a salt thereof.

(In the above formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ represent the same group as in claim 1). In the general formula (I) or (II), R ³ and R ⁴ are each a hydrogen atom, a benzyl group which may have a substituent, or an alkoxycarbonyl group which may have a substituent having 14 or less carbon atoms. Or an aralkyloxycarbonyl group, R ⁵ is a hydrogen atom or a lower acyl group having 4 or less carbon atoms, R ⁶ is a hydrogen atom, a lower alkyl group having 4 or less carbon atoms, or an aralkyl group having 14 or less carbon atoms. 2. A norstatin derivative or a salt thereof according to 2. In the general formula (I) or (II), R ³ is a hydrogen atom, or an alkoxycarbonyl group or aralkyloxycarbonyl group which may have a substituent having 14 or less carbon atoms, R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ is The norstatin derivative or a salt thereof according to any one of claims 1 to 3, wherein each is a hydrogen atom.