JP2005008642A - Method for manufacturing citalopram, intermediate thereof and method for manufacturing the intermediate - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、抗うつ剤として有用であるシタロプラムの製造方法、およびその合成中間体とその製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing citalopram useful as an antidepressant, a synthetic intermediate thereof, and a method for producing the same.
式[A] Formula [A]
で示されるシタロプラムは、抗うつ剤として有用な化合物である。シタロプラムの製造方法としては、式[VI] Is a compound useful as an antidepressant. As a method for producing citalopram, the formula [VI]
で示される5−フタランカルボニトリル化合物(以下、化合物[VI]ともいう)を用いた製造方法が知られている。例えば、縮合剤の存在下、化合物[VI]を3−(ジメチルアミノ)プロピルハライドと反応させる方法が挙げられる(特許文献1)。該文献においては、縮合剤として水素化ナトリウムを用いた実施例が挙げられているが、収率が低く、好ましい方法とはいえない。さらに、該文献には収率を向上させるための方法についての記載は一切なく、ましてや縮合剤の他にさらに添加剤を用いることにより、収率が向上するといった示唆すらされていない。 A production method using a 5-phthalancarbonitrile compound represented by the following (hereinafter also referred to as compound [VI]) is known. For example, there is a method of reacting compound [VI] with 3- (dimethylamino) propyl halide in the presence of a condensing agent (Patent Document 1). In this document, although an example using sodium hydride as a condensing agent is mentioned, the yield is low and it cannot be said to be a preferable method. Furthermore, this document does not describe any method for improving the yield, and it does not even suggest that the yield is improved by using an additive in addition to the condensing agent.
また、シタロプラムのその他の製造方法として、塩基性条件下、化合物[VI]を3−(ジメチルアミノ)プロピルハライドと反応させる方法も挙げられる(特許文献2)。該文献においては、塩基としてn−ブチルリチウムとジイソプロピルアミンとから得られるリチウムジイソプロピルアミドを用いた実施例が記載されており収率は向上しているが、その反面、高価なn−ブチルリチウムを使用しており、その上非常に低い温度(実施例中、−50〜−40℃)で反応させる工程を必要とするため、工業的に好ましい方法とはいえない。また、該文献において、通常の温度範囲で反応を行うことができる、安価な塩基についての記載はなく、さらに特定の塩基を組み合わせた塩基性条件下で、安価に、収率よく、工業的にシタロプラムを製造できることについての記載はない。
従って、本発明の目的は、安価で、収率のよい、工業的に有用なシタロプラムの製造方法を提供することである。
本発明のその他の目的は、後記式[III]で表される化合物の新規な製造方法を提供することである。
Accordingly, an object of the present invention is to provide an industrially useful method for producing citalopram which is inexpensive and has a good yield.
Another object of the present invention is to provide a novel method for producing a compound represented by the following formula [III].
本発明者らは、安価で、収率のよい、工業的に有用なシタロプラムの製造方法を提供するため、特公昭61−35986号公報に記載の方法(縮合剤を利用する方法)についてさらに鋭意検討した結果、縮合剤のほかに、さらにN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミンおよび1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンから選ばれる少なくとも1つを添加することにより、シタロプラムの収率が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
また、本発明者らは既に、環境負荷が小さく、安全な5−フタランカルボニトリル化合物の製造方法として、後記式[III]で示される化合物(化合物[III]ともいう)を経由したまったく新しいストラテジーによる方法(特願平11−311703号)を報告しており、今回、当該製造方法における鍵化合物である化合物[III]を後記式[II]で示される化合物(化合物[II]ともいう)を原料として簡便に製造できることを見出し、また1,3−ジメチル−4−(4’−フルオロベンゾイル)ベンゼン、無水トリメリット酸および後記式[I]で示される新規化合物(以下、化合物[I]という)をそれぞれ原料として使用することによって、環境負荷が小さく、安全に該化合物[II]を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
In order to provide an industrially useful method for producing citalopram that is inexpensive, good in yield, the inventors of the present invention are more keen on the method described in JP-B 61-35986 (method using a condensing agent). As a result of investigation, by adding at least one selected from N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone in addition to the condensing agent, citalopram The inventors have found that the yield is improved and have completed the present invention.
In addition, the present inventors have already made a completely new method for producing a 5-phthalanecarbonitrile compound with a low environmental burden via a compound represented by the following formula [III] (also referred to as compound [III]). A strategy method (Japanese Patent Application No. 11-3171703) has been reported, and this time, compound [III], which is a key compound in the production method, is represented by the following formula [II] (also referred to as compound [II]) And 1,3-dimethyl-4- (4′-fluorobenzoyl) benzene, trimellitic anhydride and a novel compound represented by the following formula [I] (hereinafter referred to as compound [I]) The compound [II] can be produced safely by using each as a raw material, and the present invention has been completed.
即ち、本発明は、
(1)式[I]
That is, the present invention
(1) Formula [I]
で示される化合物[I]、
(2)4−ブロモフルオロベンゼンを4−フルオロフェニルマグネシウムブロミドとし、次いで該4−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを2,4−ジメチルベンズアルデヒドと反応させることを特徴とする化合物[I]の製造方法、
(3)化合物[I]を酸化することを特徴とする、式[II]
Compound [I] represented by
(2) A process for producing compound [I], wherein 4-bromofluorobenzene is converted to 4-fluorophenylmagnesium bromide, and then the 4-fluorophenylmagnesium bromide is reacted with 2,4-dimethylbenzaldehyde;
(3) Formula [II], characterized by oxidizing compound [I]
で示される化合物[II]の製造方法、
(4)m−キシレンを原料兼溶媒として用い、4−フルオロベンゾイルハライドとフリーデルクラフツ反応させることを特徴とする、1,3−ジメチル−4−(4’−フルオロベンゾイル)ベンゼン(以下、化合物[I']ともいう)の製造方法、
(5)m−キシレンを原料兼溶媒として用い、4−フルオロベンゾイルハライドとフリーデルクラフツ反応させて化合物[I']を得、次いで該化合物[I']を酸化することを特徴とする化合物[II]の製造方法、
(6)2,4−ジメチルベンゾイルハライドをフルオロベンゼンとフリーデルクラフツ反応させて化合物[I']を得、次いで該化合物[I']を酸化することを特徴とする化合物[II]の製造方法、
(7)2塩素置換または3塩素置換ベンゼン溶媒中、無水トリメリット酸をフルオロベンゼンとフリーデルクラフツ反応させることを特徴とする化合物[II]の製造方法、
(8)化合物[II]を還元および環化することを特徴とする、式[III]
A process for producing the compound [II] represented by:
(4) 1,3-dimethyl-4- (4′-fluorobenzoyl) benzene (hereinafter referred to as “compound”), characterized by reacting 4-fluorobenzoyl halide with Friedel-Crafts reaction using m-xylene as a raw material and solvent [I '])
(5) Compound [I ′] obtained by reacting 4-fluorobenzoyl halide with Friedel-Crafts using m-xylene as a raw material and solvent, and then oxidizing the compound [I ′] II] manufacturing method,
(6) A process for producing Compound [II], comprising subjecting 2,4-dimethylbenzoyl halide to Friedel-Crafts reaction with fluorobenzene to obtain Compound [I ′], and then oxidizing Compound [I ′] ,
(7) A process for producing compound [II], characterized by reacting trimellitic anhydride with fluorobenzene in a 2-chlorine-substituted or 3-chlorine-substituted benzene solvent and Friedel-Crafts reaction,
(8) The compound [II], wherein the compound [II] is reduced and cyclized
で示される化合物[III]の製造方法、
(9)無水トリメリット酸をフルオロベンゼンとフリーデルクラフツ反応させて、化合物[II]とその異性体である式[IV]
A process for producing the compound [III] represented by
(9) Trimellitic anhydride is reacted with fluorobenzene by Friedel-Crafts to give compound [II] and its isomer, formula [IV]
で示される化合物(以下、化合物[IV]ともいう)との混合物を得、次に当該混合物を還元および環化して、単離することを特徴とする化合物[III]の製造方法、
(10)反応が2塩素置換または3塩素置換ベンゼン溶媒中で行われることを特徴とする上記(9)の製造方法、
(11)水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することを特徴とする上記(9)または(10)の製造方法、
(12)さらに、ルイス酸または硫酸ジアルキル類を触媒として用いて還元することを特徴とする上記(9)または(10)の製造方法、
(13)触媒が硫酸、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルまたは三弗化ホウ素であることを特徴とする上記(12)の製造方法、
(14)酸触媒を用いて環化することを特徴とする上記(9)または(10)の製造方法、
(15)酸触媒が無機酸であることを特徴とする上記(14)の製造方法、
(16)無機酸が塩酸、硫酸または燐酸であることを特徴とする上記(15)の製造方法、
(17)二酸化マンガンを用いて、化合物[III]を酸化することを特徴とする、式[V]
A compound (III) (hereinafter also referred to as compound [IV]), and then reducing and cyclizing the mixture to isolate the compound [III],
(10) The process according to (9) above, wherein the reaction is carried out in a dichlorinated or trichlorinated benzene solvent,
(11) The method according to (9) or (10), wherein the reduction is performed using sodium borohydride,
(12) The method according to (9) or (10), wherein the reduction is further performed using a Lewis acid or dialkyl sulfate as a catalyst.
(13) The process according to (12) above, wherein the catalyst is sulfuric acid, dimethyl sulfate, diethyl sulfate or boron trifluoride,
(14) The method according to (9) or (10) above, wherein the cyclization is performed using an acid catalyst,
(15) The production method of the above (14), wherein the acid catalyst is an inorganic acid,
(16) The production method of the above (15), wherein the inorganic acid is hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid,
(17) A compound [III] characterized by oxidizing compound [III] with manganese dioxide.
で示される化合物(以下、化合物[V]ともいう)の製造方法、
(18)N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミンおよび1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンから選ばれる少なくとも1つと縮合剤の存在下、化合物[VI]を3−(ジメチルアミノ)プロピルクロリドと反応させることを特徴とするシタロプラムの製造方法、
(19)化合物[VI]が化合物[V]をオキシム化反応および脱水反応を順次行うことにより得られたものであることを特徴とする上記(18)の製造方法、および
(20)縮合剤が水素化ナトリウムであることを特徴とする上記(18)または(19)の製造方法に関する。
A method for producing a compound represented by formula (hereinafter also referred to as compound [V]),
(18) Compound [VI] is converted to 3- (dimethylamino) in the presence of at least one selected from N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and a condensing agent. ) A method for producing citalopram, characterized by reacting with propyl chloride,
(19) The production method of the above (18), wherein the compound [VI] is obtained by sequentially performing an oximation reaction and a dehydration reaction of the compound [V], and (20) a condensing agent It is related with the manufacturing method of said (18) or (19) characterized by being sodium hydride.
以上のことから、本発明の製造方法により、安価に、収率よく、工業的に、抗うつ剤として有用なシタロプラムを製造することができる。また、シタロプラムの合成における鍵化合物である化合物[III]の新規な製造方法を提供することにより、化合物[III]の合成の選択肢を広げることができる。 From the above, the production method of the present invention can produce citalopram useful as an antidepressant at low cost, in good yield, and industrially. Further, by providing a novel method for producing compound [III], which is a key compound in the synthesis of citalopram, the options for the synthesis of compound [III] can be expanded.
以下、本発明についてその詳細を説明する。本発明における反応時間とは、反応に必要な試薬を全て添加した時点から反応が終了するまでの時間をいう。
化合物[I]の製造方法
化合物[I]は新規な化合物であり、例えば4−ブロモフルオロベンゼンのグリニャール試薬と2,4−ジメチルベンズアルデヒドとのグリニャール反応により得ることができる。具体的には、例えば、反応溶媒中、4−ブロモフルオロベンゼンのグリニャール試薬を調製後、これに2,4−ジメチルベンズアルデヒドを添加、好ましくは滴下することにより化合物[I]を得ることができる。尚、反応試薬の添加順序は特に限定されない。
Hereinafter, the details of the present invention will be described. The reaction time in the present invention refers to the time from when all the reagents necessary for the reaction are added until the reaction is completed.
Production Method of Compound [I] Compound [I] is a novel compound and can be obtained, for example, by Grignard reaction of 4-bromofluorobenzene with a Grignard reagent and 2,4-dimethylbenzaldehyde. Specifically, for example, after preparing a Grignard reagent of 4-bromofluorobenzene in a reaction solvent, compound [I] can be obtained by adding 2,4-dimethylbenzaldehyde, preferably dropwise thereto. In addition, the addition order of the reaction reagent is not particularly limited.
4−ブロモフルオロベンゼンのグリニャール試薬の調製は、従来公知のグリニャール試薬の調製と同様の方法で行えばよく、例えば、金属マグネシウムを有機溶媒に分散させた分散液に、4−ブロモフルオロベンゼンを通常−30℃〜100℃で、好ましくは15℃〜70℃で滴下することにより容易に行うことができる。金属マグネシウムの使用量は、4−ブロモフルオロベンゼンをグリニャール試薬に変換するのに必要な量であればよく、例えば4−ブロモフルオロベンゼン1モルに対して、通常0.9モル〜2モル、好ましくは0.95モル〜1.3モルである。 The preparation of the 4-Bromofluorobenzene Grignard reagent may be performed in the same manner as the preparation of a conventionally known Grignard reagent. For example, 4-bromofluorobenzene is usually added to a dispersion obtained by dispersing metallic magnesium in an organic solvent. It can carry out easily by dripping at -30 degreeC-100 degreeC, Preferably it is 15 degreeC-70 degreeC. The amount of metal magnesium used may be an amount necessary for converting 4-bromofluorobenzene into a Grignard reagent, for example, usually 0.9 to 2 mol, preferably 1 mol to 1 mol of 4-bromofluorobenzene. Is 0.95 to 1.3 mol.
2,4−ジメチルベンズアルデヒドは4−ブロモフルオロベンゼン1モルに対して、通常0.5モル〜2モル、好ましくは0.8モル〜1.2モルである。 2,4-dimethylbenzaldehyde is usually 0.5 mol to 2 mol, preferably 0.8 mol to 1.2 mol, relative to 1 mol of 4-bromofluorobenzene.
本反応における反応溶媒としては、グリニャール反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はされず、グリニャール試薬の調製に使用できる溶媒であれば、グリニャール試薬を調製後単離することなく、グリニャール反応に使用することができ、これにより反応工程が煩雑にならずに好ましい。好ましい溶媒としては、例えばエーテル系溶媒(例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキソランなど)などが挙げられ、好ましくは、THF、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルである。本反応において用いる反応溶媒の使用量は、4−ブロモフルオロベンゼン1kgに対して、通常1L〜30L、好ましくは2L〜20Lである。 The reaction solvent in this reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the Grignard reaction. Any solvent that can be used for the preparation of the Grignard reagent can be used for the Grignard reaction without isolation after the Grignard reagent is prepared. This is preferable without complicating the reaction process. Preferred examples of the solvent include ether solvents (for example, diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dipentyl ether, dihexyl ether, t-butyl methyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, triethylene glycol dimethyl ether, tetraethylene glycol dimethyl ether, Tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,3-dioxolane, and the like. Preferred are THF, diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, and diethylene glycol dimethyl ether. The amount of the reaction solvent used in this reaction is usually 1 L to 30 L, preferably 2 L to 20 L, per 1 kg of 4-bromofluorobenzene.
本反応における反応温度は、通常−30℃〜100℃、好ましくは−10℃〜50℃であり、反応時間は、通常5分〜6時間、好ましくは10分〜3時間である。 The reaction temperature in this reaction is usually −30 ° C. to 100 ° C., preferably −10 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is usually 5 minutes to 6 hours, preferably 10 minutes to 3 hours.
化合物[I]は、反応液に水等を添加してグリニャール試薬を失活させた後、常法(例えば抽出など)により単離することができる。単離後、更に、常法により精製することができるが、精製することなく次の反応に付してもよい。 Compound [I] can be isolated by a conventional method (for example, extraction) after adding water or the like to the reaction solution to deactivate the Grignard reagent. After isolation, it can be further purified by a conventional method, but may be subjected to the next reaction without purification.
本発明の化合物[I]は、ヒドロキシル基が結合している不斉炭素により、光学活性体およびラセミ体として存在することができ、当該ラセミ体は、公知の手法により各光学活性体に分離することができる。 The compound [I] of the present invention can exist as an optically active substance and a racemate by an asymmetric carbon to which a hydroxyl group is bonded, and the racemate is separated into each optically active substance by a known method. be able to.
m−キシレンを出発原料とする化合物[I']の製造方法
方法1(m−キシレンを原料兼溶媒として用いる方法)
化合物[I']が、m−キシレンを4−フルオロベンゾイルクロリドとフリーデルクラフツ反応させることにより得られることは、既に米国特許3835167号において知られている。該文献においては、溶媒としてジクロロメタンが使用されており、環境上好ましくないといえる。このため、本発明者らは該文献の方法に用いることができ、かつ環境上好ましい溶媒について鋭意検討した結果、m−キシレンを原料兼溶媒として用いることにより、化合物[I']を収率よく得ることができることを見出した。即ち、m−キシレンを原料兼溶媒として用い、4−フルオロベンゾイルハライドとフリーデルクラフツ反応させることにより、化合物[I']を収率よく得ることができる。
Process for producing compound [I '] starting from m-xylene
Method 1 (method using m-xylene as a raw material and solvent)
It is already known from US Pat. No. 3,835,167 that compound [I ′] can be obtained by reacting m-xylene with 4-fluorobenzoyl chloride and Friedel-Crafts. In this document, dichloromethane is used as a solvent, which is environmentally undesirable. For this reason, as a result of intensive studies on a solvent that can be used in the method of the above literature and environmentally preferable, the present inventors have obtained compound [I ′] with high yield by using m-xylene as a raw material and solvent. Found that can be obtained. That is, compound [I ′] can be obtained in high yield by using 4-fluorobenzoyl halide and Friedel-Crafts reaction using m-xylene as a raw material and solvent.
具体的には、ルイス酸またはブレンステッド酸をm−キシレンに分散させた分散液に、4−フルオロベンゾイルハライドを添加、好ましくは滴下することにより、又は4−フルオロベンゾイルハライドのm−キシレン溶液にルイス酸またはブレンステッド酸を添加、好ましくは滴下することにより、化合物[I']を収率よく得ることができる。 Specifically, 4-fluorobenzoyl halide is added to a dispersion in which Lewis acid or Bronsted acid is dispersed in m-xylene, preferably by dropping, or into a m-xylene solution of 4-fluorobenzoyl halide. Compound [I ′] can be obtained in good yield by adding, preferably dropping, a Lewis acid or Bronsted acid.
方法1における4−フルオロベンゾイルハライドにおけるハライド部は、特に限定はなく、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子が挙げられる。 The halide moiety in 4-fluorobenzoyl halide in Method 1 is not particularly limited, and examples thereof include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and preferably a chlorine atom.
方法1において、原料兼溶媒として用いるm−キシレンの使用量は、4−フルオロベンゾイルハライド1kgに対して、通常3L〜30L、好ましくは5L〜15Lである。 In Method 1, the amount of m-xylene used as a raw material and solvent is usually 3 L to 30 L, preferably 5 L to 15 L, per 1 kg of 4-fluorobenzoyl halide.
方法1におけるルイス酸としては通常フリーデルクラフツ反応に用いるものであれば特に限定はなく、例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、弗化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三弗化ホウ素、三塩化ホウ素、四塩化珪素、四塩化チタンなどが挙げられ、反応速度が速い点で塩化アルミニウムが特に好ましい。当該ルイス酸の使用量は、4−フルオロベンゾイルハライド1モルに対して、通常2モル〜6モル、好ましくは3モル〜4モルである。 The Lewis acid in Method 1 is not particularly limited as long as it is usually used for Friedel-Crafts reaction. For example, aluminum chloride, aluminum bromide, zinc fluoride, zinc chloride, zinc bromide, zinc iodide, trifluoride Examples thereof include boron, boron trichloride, silicon tetrachloride, titanium tetrachloride, and aluminum chloride is particularly preferable because of its high reaction rate. The amount of the Lewis acid to be used is generally 2 mol to 6 mol, preferably 3 mol to 4 mol, per 1 mol of 4-fluorobenzoyl halide.
方法1におけるブレンステッド酸としては通常フリーデルクラフツ反応に用いるものであれば特に限定はなく、例えば弗化水素、硫酸、ポリ燐酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられ、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。当該ブレンステッド酸の使用量は、4−フルオロベンゾイルハライド1モルに対して、通常0.0001モル〜1モル、好ましくは0.01モル〜0.2モルである。 The Bronsted acid in Method 1 is not particularly limited as long as it is usually used for Friedel-Crafts reaction, and examples thereof include hydrogen fluoride, sulfuric acid, polyphosphoric acid, trifluoromethanesulfonic acid and the like. Preferably, trifluoromethanesulfonic acid is used. Can be mentioned. The amount of the Bronsted acid used is usually 0.0001 mol to 1 mol, preferably 0.01 mol to 0.2 mol, per 1 mol of 4-fluorobenzoyl halide.
方法1における反応温度は、通常−20℃から120℃、好ましくは10℃〜50℃であり、反応時間は、通常0.5時間〜15時間、好ましくは2時間〜8時間である。 The reaction temperature in Method 1 is usually −20 ° C. to 120 ° C., preferably 10 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is usually 0.5 hours to 15 hours, preferably 2 hours to 8 hours.
化合物[I']は常法により単離・精製することができる。例えば、反応液を塩酸に注ぎ込み、これを分液して得られた有機層を、水やアルカリ水溶液で洗浄後、溶媒を留去することにより、化合物[I']を単離することができる。単離物は、さらに常法により精製することもできるが、精製することなくそのまま次の反応に付しても良い。また、本方法により、化合物[I']の異性体である1,3−ジメチル−2−(4’−フルオロベンゾイル)ベンゼンも同時に得られるが、再結晶などの常法により容易に分離することができる。化合物[I']は当該異性体と分離することなく、次の反応に付してもよい。 Compound [I ′] can be isolated and purified by a conventional method. For example, the compound [I ′] can be isolated by pouring the reaction solution into hydrochloric acid and separating the resulting organic layer by washing with water or an aqueous alkaline solution and then distilling off the solvent. . The isolate can be further purified by a conventional method, but may be directly subjected to the next reaction without purification. In addition, 1,3-dimethyl-2- (4′-fluorobenzoyl) benzene, which is an isomer of compound [I ′], can be obtained simultaneously by this method, but can be easily separated by a conventional method such as recrystallization. Can do. Compound [I ′] may be subjected to the next reaction without separation from the isomer.
方法2(2,4−ジメチルベンゾイルハライドとフルオロベンゼンとのフリーデルクラフツ反応)
また、化合物[I']は反応溶媒中、2,4−ジメチルベンゾイルハライドをフルオロベンゼンとフリーデルクラフツ反応させることによっても得ることができる。反応溶媒としては、フルオロベンゼンを使用する(方法2−1)か、またはフリーデルクラフツ反応で通常使用する溶媒を用いる(方法2−2)ことができる。具体的には、方法2−1:ルイス酸またはブレンステッド酸を、フルオロベンゼンに分散させ、この分散液に2,4−ジメチルベンゾイルハライドを添加、好ましくは滴下するか、あるいはフルオロベンゼンと2,4−ジメチルベンゾイルハライドとの混合液に、ルイス酸またはブレンステッド酸を添加することにより、方法2−2:フリーデルクラフツ反応で通常使用する溶媒にフルオロベンゼンを希釈した溶液に、ルイス酸またはブレンステッド酸を分散させ、この分散液に2,4−ジメチルベンゾイルハライドを添加、好ましくは滴下するか、あるいはフリーデルクラフツ反応で通常使用する溶媒に、フルオロベンゼンおよび2,4−ジメチルベンゾイルハライドを添加して溶解し、これにルイス酸またはブレンステッド酸を添加することにより、化合物[I']を収率良く得ることができる。
Method 2 (Friedel-Crafts reaction between 2,4-dimethylbenzoyl halide and fluorobenzene)
Compound [I ′] can also be obtained by reacting 2,4-dimethylbenzoyl halide with Friedel-Crafts in a reaction solvent. As the reaction solvent, fluorobenzene can be used (Method 2-1), or a solvent usually used in Friedel-Crafts reaction (Method 2-2) can be used. Specifically, Method 2-1: Lewis acid or Bronsted acid is dispersed in fluorobenzene, and 2,4-dimethylbenzoyl halide is added to this dispersion, preferably dropwise, or fluorobenzene and 2, By adding a Lewis acid or Bronsted acid to a mixture with 4-dimethylbenzoyl halide, Method 2-2: a solution obtained by diluting fluorobenzene in a solvent usually used in Friedel-Crafts reaction, Lewis acid or Bren Disperse the Steed acid and add 2,4-dimethylbenzoyl halide to this dispersion, preferably dropwise, or add fluorobenzene and 2,4-dimethylbenzoyl halide to the solvent normally used in Friedel-Crafts reaction And then add Lewis acid or Bronsted acid And, the compound [I '] can be obtained in good yield.
方法2−1におけるフルオロベンゼンの使用量は、2,4−ジメチルベンゾイルハライド1kgに対して、通常2L〜20L、好ましくは4L〜10Lである。 The amount of fluorobenzene used in Method 2-1 is usually 2 L to 20 L, preferably 4 L to 10 L, per 1 kg of 2,4-dimethylbenzoyl halide.
方法2−2におけるフルオロベンゼンの使用量は、2,4−ジメチルベンゾイルハライド1モルに対して、通常1モル〜5モル、好ましくは1モル〜3モルである。 The amount of fluorobenzene used in Method 2-2 is usually 1 mol to 5 mol, preferably 1 mol to 3 mol, per 1 mol of 2,4-dimethylbenzoyl halide.
方法2−2における、フリーデルクラフツ反応で通常使用する溶媒としては、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、ニトロベンゼン、二硫化炭素などが挙げられ、環境面から2塩素置換ベンゼン、3塩素置換ベンゼンが好ましく、とりわけ1,2−ジクロロベンゼンが好ましい。該反応溶媒の使用量は、2,4−ジメチルベンゾイルハライド1kgに対して、通常1L〜20L、好ましくは5L〜15Lである。 Examples of the solvent usually used in the Friedel-Crafts reaction in Method 2-2 include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, nitrobenzene, carbon disulfide, and the like. 1,2-dichlorobenzene is particularly preferable. The amount of the reaction solvent to be used is generally 1 L to 20 L, preferably 5 L to 15 L, per 1 kg of 2,4-dimethylbenzoyl halide.
方法2−1および方法2−2におけるルイス酸としては、フリーデルクラフツ反応で通常使用するものであれば特に限定はなく、例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、弗化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三弗化ホウ素、三塩化ホウ素、四塩化珪素、四塩化チタンなどが挙げられ、反応速度が速い点で塩化アルミニウムが特に好ましい。当該ルイス酸の使用量は、2,4−ジメチルベンゾイルハライド1モルに対して、通常0.8モル〜3モル、好ましくは1モル〜1.5モルである。 The Lewis acid in Method 2-1 and Method 2-2 is not particularly limited as long as it is usually used in the Friedel-Crafts reaction. For example, aluminum chloride, aluminum bromide, zinc fluoride, zinc chloride, bromide Zinc, zinc iodide, boron trifluoride, boron trichloride, silicon tetrachloride, titanium tetrachloride and the like can be mentioned, and aluminum chloride is particularly preferable because of its high reaction rate. The amount of the Lewis acid used is usually 0.8 mol to 3 mol, preferably 1 mol to 1.5 mol, per 1 mol of 2,4-dimethylbenzoyl halide.
方法2−1および2−2におけるブレンステッド酸としては、フリーデルクラフツ反応で通常使用するものであれば特に限定はなく、例えば弗化水素、硫酸、ポリ燐酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられ、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。該ブレンステッド酸の使用量としては、2,4−ジメチルベンゾイルハライド1モルに対して、通常0.0001モル〜1モル、好ましくは0.01モル〜0.5モルである。 The Bronsted acid in the methods 2-1 and 2-2 is not particularly limited as long as it is usually used in the Friedel-Crafts reaction, and examples thereof include hydrogen fluoride, sulfuric acid, polyphosphoric acid, trifluoromethanesulfonic acid and the like. Preferably, trifluoromethanesulfonic acid is used. The amount of the Bronsted acid used is usually 0.0001 mol to 1 mol, preferably 0.01 mol to 0.5 mol, per 1 mol of 2,4-dimethylbenzoyl halide.
方法2−1および方法2−2における反応温度は、通常−20℃〜100℃、好ましくは0℃〜90℃であり、反応時間は、通常0.5時間〜10時間、好ましくは1時間〜4時間である。 The reaction temperature in Method 2-1 and Method 2-2 is usually −20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 90 ° C., and the reaction time is usually 0.5 hours to 10 hours, preferably 1 hour to 4 hours.
化合物[I']は、常法により単離・精製することができる。例えば、反応液を塩酸に注ぎ込み、これを分液して得られた有機層を水やアルカリ水溶液で洗浄後、溶媒を留去することにより、化合物[I']を単離することができる。 Compound [I ′] can be isolated and purified by a conventional method. For example, the compound [I ′] can be isolated by pouring the reaction solution into hydrochloric acid and separating the resulting organic layer by washing with water or an aqueous alkaline solution and then distilling off the solvent.
化合物[II]の製造方法
方法a(化合物[I]を原料とする化合物[II]の製造方法)
化合物[II]は、新規化合物[I]を酸化することにより得ることができる。化合物[I]の酸化は、例えば酸化剤を用いることにより行うことができる。具体的には、化合物[I]の溶液と、酸化剤の溶液または分散液とを混合攪拌することにより、化合物[II]を得ることができる。これらの溶液および分散液の溶媒としては、以下の反応溶媒を使用するのがよい。
Process for producing compound [II]
Method a (Production Method of Compound [II] Using Compound [I] as a Raw Material)
Compound [II] can be obtained by oxidizing novel compound [I]. The oxidation of compound [I] can be performed by using, for example, an oxidizing agent. Specifically, compound [II] can be obtained by mixing and stirring a solution of compound [I] and an oxidant solution or dispersion. As solvents for these solutions and dispersions, the following reaction solvents are preferably used.
方法aにおける酸化剤としては、メチル基およびヒドロキシル基をそれぞれカルボキシル基およびカルボニル基へと酸化することができるものであれば特に限定はなく使用することができる。当該酸化剤としては、例えば、過マンガン酸塩や重クロム酸塩などが挙げられ、環境への影響や毒性から、過マンガン酸塩(例えば、過マンガン酸カリウムなど)が好ましい。さらに、過マンガン酸塩は酸化反応に用いると二酸化マンガンを副生するが、二酸化マンガンは後記する化合物[III]から化合物[V]を合成する際に酸化剤として再利用することができ、廃棄することもなく、コストダウンにも繋がるため好ましい。方法aにおける酸化剤の使用量は、化合物[I]1モルに対して、通常3モル〜15モル、好ましくは4.6モル〜10モル、さらに好ましくは6モル〜7.5モルである。 The oxidizing agent in method a can be used without particular limitation as long as it can oxidize a methyl group and a hydroxyl group to a carboxyl group and a carbonyl group, respectively. Examples of the oxidizing agent include permanganate and dichromate, and permanganate (for example, potassium permanganate) is preferable from the viewpoint of environmental influence and toxicity. Furthermore, permanganate, when used in oxidation reactions, produces manganese dioxide as a by-product, but manganese dioxide can be reused as an oxidizing agent when synthesizing compound [V] from compound [III] described later, and discarded. This is preferable because it leads to cost reduction. The amount of the oxidizing agent used in Method a is usually 3 mol to 15 mol, preferably 4.6 mol to 10 mol, more preferably 6 mol to 7.5 mol, per 1 mol of compound [I].
方法aにおける反応溶媒としては、酸化反応に用いる酸化剤により酸化を受けにくいものであれば特に限定なく、例えば、水、t−ブチルアルコール、t−アミルアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、モノクロロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼン、酢酸、プロピオン酸、酪酸などが挙げられ、さらにはこれらの混合溶媒でもよく、好ましくは、水、t−ブチルアルコール、水とt−ブチルアルコールとの混合溶媒、t−アミルアルコール、水とt−アミルアルコールとの混合溶媒、アセトン、アセトンと水との混合溶媒が挙げられる。当該溶媒の使用量は、化合物[I]1kgに対して、通常5L〜50L、好ましくは8L〜24Lである。 The reaction solvent in method a is not particularly limited as long as it is not easily oxidized by the oxidizing agent used in the oxidation reaction. For example, water, t-butyl alcohol, t-amyl alcohol, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, chloride Examples include methylene, chloroform, 1,2-dichloroethane, benzene, monochlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, acetic acid, propionic acid, butyric acid, and a mixed solvent thereof, preferably water, t-butyl. Examples include alcohol, a mixed solvent of water and t-butyl alcohol, t-amyl alcohol, a mixed solvent of water and t-amyl alcohol, acetone, and a mixed solvent of acetone and water. The amount of the solvent to be used is generally 5 L-50 L, preferably 8 L-24 L, per 1 kg of compound [I].
方法aにおける反応温度は、通常0℃〜120℃、好ましくは50℃〜100℃であり、反応時間は、通常0.5時間〜12時間、好ましくは2時間〜8時間である。 The reaction temperature in method a is usually 0 ° C. to 120 ° C., preferably 50 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is usually 0.5 hours to 12 hours, preferably 2 hours to 8 hours.
化合物[II]の単離は常法で行えばよく、例えば反応液を濾過等に付して不溶物(二酸化マンガンを含む)を除いた後、濾液に、例えば通常用いる無機酸(例えば塩酸や硫酸等)等を添加し、これにより析出した化合物[II]を濾別することによって行うことができる。単離後、さらに常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。 Isolation of compound [II] may be carried out by a conventional method. For example, the reaction solution is subjected to filtration or the like to remove insoluble matters (including manganese dioxide), and then the filtrate is subjected to, for example, a commonly used inorganic acid (for example, hydrochloric acid or Sulfuric acid or the like) and the like, and the precipitated compound [II] can be filtered off. After isolation, it can be further purified by a conventional method, but may be subjected to the next reaction without purification.
方法b(化合物[I']を原料とする化合物[II]の製造方法)
化合物[II]は、化合物[I']を酸化することによっても得ることができる。この時の酸化は酸化剤を用いて行うことができる。方法bにおいては、酸化剤の使用量が、化合物[I']1モルに対して、通常2.5モル〜14モル、好ましくは4モル〜9モル、さらに好ましくは5.5モル〜7モルであり、溶媒の使用量が化合物[I']1kgに対して、通常5L〜50L、好ましくは8L〜24Lである以外(例えば反応条件、単離条件など)は、上記した方法aにおける酸化反応と全く同様に行うことができる。なお、単離物は常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。
Method b (Production Method of Compound [II] Using Compound [I ′] as a Raw Material)
Compound [II] can also be obtained by oxidizing compound [I ′]. The oxidation at this time can be performed using an oxidizing agent. In Method b, the amount of the oxidizing agent used is generally 2.5 mol to 14 mol, preferably 4 mol to 9 mol, more preferably 5.5 mol to 7 mol, relative to 1 mol of compound [I ′]. Except that the amount of the solvent used is usually 5 L to 50 L, preferably 8 L to 24 L (for example, reaction conditions, isolation conditions, etc.) with respect to 1 kg of compound [I ′]. Can be done in exactly the same way. The isolate can be purified by a conventional method, but may be subjected to the next reaction without purification.
方法c(無水トリメリット酸を原料とする化合物[II]の製造方法)
無水トリメリット酸とベンゼンとのフリーデルクラフツ反応については、既に米国特許3835167号において知られている。該文献の方法ではニトロベンゼンを溶媒として使用しており、環境上好ましいとはいえない。また、本発明者らは、ベンゼンの代わりにフルオロベンゼンを用いて、該文献の反応を、同条件あるいはさらに温度を上げた反応条件で行った結果、フリーデルクラフツ反応がほとんど進行しないことが分かった(比較例1参照)。このため、本発明者らは、無水トリメリット酸とフルオロベンゼンとのフリーデルクラフツ反応がスムーズに進行でき、かつ環境上好ましい溶媒について鋭意検討した結果、2塩素置換または3塩素置換ベンゼンが最も適していることを見出した。即ち、2塩素置換または3塩素置換ベンゼン溶媒中、無水トリメリット酸とフルオロベンゼンをフリーデルクラフツ反応させることにより、化合物[II]を環境上好ましく、スムーズに得ることができる。
Method c (Method for producing compound [II] using trimellitic anhydride as a raw material)
The Friedel-Crafts reaction between trimellitic anhydride and benzene is already known from US Pat. No. 3,835,167. In the method of this document, nitrobenzene is used as a solvent, which is not environmentally preferable. In addition, the present inventors have found that the Friedel-Crafts reaction hardly proceeds as a result of performing the reaction described in this document under the same conditions or under the reaction conditions at higher temperatures using fluorobenzene instead of benzene. (See Comparative Example 1). For this reason, as a result of intensive studies on a solvent that allows the Friedel-Crafts reaction between trimellitic anhydride and fluorobenzene to proceed smoothly and is environmentally favorable, 2-chlorine-substituted or 3-chlorine-substituted benzene is most suitable. I found out. That is, by performing a Friedel-Crafts reaction between trimellitic anhydride and fluorobenzene in a dichlorinated or trichlorinated benzene solvent, compound [II] is environmentally favorable and can be obtained smoothly.
具体的には、例えば、反応溶媒に、無水トリメリット酸およびフルオロベンゼンを分散させ、この分散液にルイス酸またはブレンステッド酸を添加して攪拌することにより、化合物[II]を得ることができる。 Specifically, for example, compound [II] can be obtained by dispersing trimellitic anhydride and fluorobenzene in a reaction solvent, adding Lewis acid or Bronsted acid to this dispersion, and stirring. .
方法cにおけるフルオロベンゼンの使用量は、無水トリメリット酸1モルに対して、通常1モル〜10モル、好ましくは1.2モル〜3モルである。 The amount of fluorobenzene used in method c is usually 1 mol to 10 mol, preferably 1.2 mol to 3 mol, per 1 mol of trimellitic anhydride.
方法cにおける反応溶媒である2塩素置換または3塩素置換ベンゼンとしては、例えば、1,2−ジクロロベンゼン、1,3−ジクロロベンゼン、1,2,4−トリクロロベンゼン、1,2,3−トリクロロベンゼンなどが挙げられ、比較的高選択的に化合物[II]が得られる点で1,2−ジクロロベンゼンが特に好ましい。これらの溶媒は、単独または混合して用いてもよい。当該反応溶媒の使用量は、無水トリメリット酸1kgに対して、通常5L〜40L、好ましくは10L〜25Lである。上記溶媒以外にも、方法cの反応を進行することができる溶媒があり、例えば塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、ニトロベンゼン、二硫化炭素などが挙げられ、好ましくは塩化メチレン、1,2−ジクロロエタンである。当該溶媒の使用量は、無水トリメリット酸1kgに対して、4L〜40L、好ましくは8L〜25Lである。 Examples of the dichlorinated or trichlorinated benzene that is a reaction solvent in the method c include, for example, 1,2-dichlorobenzene, 1,3-dichlorobenzene, 1,2,4-trichlorobenzene, 1,2,3-trimethyl. Examples thereof include chlorobenzene, and 1,2-dichlorobenzene is particularly preferable in that compound [II] can be obtained with relatively high selectivity. These solvents may be used alone or in combination. The usage-amount of the said reaction solvent is 5L-40L normally with respect to 1 kg of trimellitic anhydride, Preferably it is 10L-25L. In addition to the above-mentioned solvents, there are solvents that can proceed the reaction of method c, such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, nitrobenzene, carbon disulfide, etc., preferably methylene chloride, 1,2-dichloroethane. It is. The usage-amount of the said solvent is 4L-40L with respect to 1 kg of trimellitic anhydride, Preferably it is 8L-25L.
方法cにおけるルイス酸としては、フリーデルクラフツ反応で通常使用するものであれば特に限定はなく、例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、弗化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三弗化ホウ素、三塩化ホウ素、四塩化珪素、四塩化チタンなどが挙げられ、反応速度が速い点で塩化アルミニウムが特に好ましい。当該ルイス酸の使用量は、無水トリメリット酸1モルに対して、通常2.5モル〜5モル、好ましくは3モル〜3.5モルである。 The Lewis acid in method c is not particularly limited as long as it is usually used in the Friedel-Crafts reaction. For example, aluminum chloride, aluminum bromide, zinc fluoride, zinc chloride, zinc bromide, zinc iodide, three Examples thereof include boron fluoride, boron trichloride, silicon tetrachloride, titanium tetrachloride, and aluminum chloride is particularly preferable because of its high reaction rate. The amount of the Lewis acid used is usually 2.5 mol to 5 mol, preferably 3 mol to 3.5 mol, per 1 mol of trimellitic anhydride.
方法cにおけるブレンステッド酸としては、フリーデルクラフツ反応で通常使用するものであれば特に限定はなく、例えば弗化水素、硫酸、ポリ燐酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられ、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。該ブレンステッド酸の使用量としては、無水トリメリット酸1モルに対して0.0001モル〜1モル、好ましくは0.01モル〜0.2モルである。 The Bronsted acid in the method c is not particularly limited as long as it is usually used in the Friedel-Crafts reaction, and examples thereof include hydrogen fluoride, sulfuric acid, polyphosphoric acid, trifluoromethanesulfonic acid and the like, preferably trifluoromethanesulfone. Examples include acids. The amount of the Bronsted acid used is 0.0001 mol to 1 mol, preferably 0.01 mol to 0.2 mol, relative to 1 mol of trimellitic anhydride.
方法cにおける反応温度は、通常40℃〜150℃、好ましくは70℃〜120℃であり、反応時間は、通常0.5時間〜16時間、好ましくは2時間〜9時間である。 The reaction temperature in method c is usually 40 ° C. to 150 ° C., preferably 70 ° C. to 120 ° C., and the reaction time is usually 0.5 hours to 16 hours, preferably 2 hours to 9 hours.
方法cにおいては、化合物[II]がその異性体である化合物[IV]との混合物として得られる。この混合物は常法により容易に反応液から取り出すことができる。例えば、反応液を塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸性水溶液にあけ、分液して有機層を取り出し、これをアルカリ水溶液で抽出後、酸性水溶液で中和することによって、当該混合物を取り出すことができる。化合物[II]と化合物[IV]とは、再結晶等で分離することができる。化合物[II]と化合物[IV]とを分離することなく、混合物を次の反応に付してもよく、また混合物や化合物[II]は精製することなく次の反応に付してもよい。 In method c, compound [II] is obtained as a mixture with its isomer, compound [IV]. This mixture can be easily removed from the reaction solution by a conventional method. For example, the reaction solution is poured into an acidic aqueous solution such as an aqueous hydrochloric acid solution or an aqueous sulfuric acid solution, and the mixture is separated and the organic layer is taken out. . Compound [II] and Compound [IV] can be separated by recrystallization or the like. The mixture may be subjected to the next reaction without separating compound [II] and compound [IV], and the mixture and compound [II] may be subjected to the next reaction without purification.
化合物[III]の新規な製造方法
化合物[III]は、本発明者である池本と伊木によって既に、シタロプラム前駆体である化合物[VI]を効率的に合成する重要中間体として特願平11−311703号に開示されている。本発明者らは新しいルートで化合物[III]を製造する方法について更に鋭意研究した結果、化合物[II]が化合物[III]の前駆体になることを見出し、さらに化合物[II]から化合物[III]への簡便な製造方法を見出すに至ったものである。即ち、化合物[III]は、化合物[II]を還元および環化することにより、簡便に得ることができる。還元と環化の順序は特に限定されず、化合物[II]を還元後環化しても、化合物[II]を部分還元(ケトンの還元)後、環化してさらに還元してもよい。工程が短いから、還元後環化するのが好ましい。原料である化合物[II]は、異性体である化合物[IV]との混合物として化合物[III]の製造に使用してもよい。化合物[II]と化合物[IV]との混合物を還元および環化する場合、化合物[III]が化合物[III]の異性体とともに得られることになるが、化合物[II]を単離して還元および環化する場合と比べて、最終的に得られる化合物[III]の収率は高くなる。このため、化合物[II]の時点では単離せず、化合物[III]とした後に単離するのが効率的で好ましい。
Novel Process for Producing Compound [III] Compound [III] has already been proposed by the present inventors, Ikemoto and Iki, as an important intermediate for efficiently synthesizing compound [VI] which is a citalopram precursor. No. 311703. As a result of further intensive studies on a method for producing compound [III] by a new route, the present inventors have found that compound [II] is a precursor of compound [III], and further, compound [II] is converted to compound [III]. It has come to find a simple manufacturing method. That is, compound [III] can be easily obtained by reducing and cyclizing compound [II]. The order of reduction and cyclization is not particularly limited, and compound [II] may be cyclized after reduction, or compound [II] may be cyclized after partial reduction (reduction of ketone) and further reduced. Since the process is short, cyclization after reduction is preferred. Compound [II] as a raw material may be used in the production of compound [III] as a mixture with compound [IV] as an isomer. When the mixture of compound [II] and compound [IV] is reduced and cyclized, compound [III] is obtained together with the isomer of compound [III]. However, compound [II] is isolated and reduced and cyclized. Compared with the case of cyclization, the yield of the finally obtained compound [III] is increased. For this reason, it is efficient and preferable to isolate the compound [III] after it is not isolated at the time of the compound [II].
化合物[II]の還元反応によって生じる化合物は、式[VII] The compound produced by the reduction reaction of compound [II] is represented by the formula [VII]
で示される化合物(以下、化合物[VII]ともいう)であり、また、化合物[II]の部分還元後に環化し、さらに還元する場合には種々の中間体が存在し、例えば In the case where the compound [II] is cyclized after the partial reduction and further reduced, various intermediates exist, for example,
で示される化合物などが挙げられる。本発明における化合物[II]からの化合物[III]の製造は、(1)還元工程、及び(2)環化工程の2工程からなる。
なお、還元後に環化する場合、(1)の反応条件によっては化合物[VII]のみならず、同時に化合物[III]も生成する場合があり、化合物[III]の生成割合によっては(2)を省略することができる場合もある。
And the like. The production of compound [III] from compound [II] in the present invention consists of two steps: (1) a reduction step and (2) a cyclization step.
In the case of cyclization after reduction, depending on the reaction conditions of (1), not only compound [VII] but also compound [III] may be produced at the same time. Depending on the production ratio of compound [III], (2) In some cases, it can be omitted.
以下に、化合物[II]を還元後、環化することによって化合物[III]を製造する方法について説明する。
まず、(1)の条件について説明する。
化合物[II]の還元は、通常知られているカルボン酸からアルコールへの還元と同様に行うことができ、還元剤を使用することにより行うことができる。具体的には、還元剤を反応溶媒に分散させ、分散液に化合物[II]を添加、好ましくは滴下することにより、化合物[VII]を得ることができる。なお、当該還元は、還元剤のほかに適当な触媒を入れることが好ましい。当該触媒は、還元剤と化合物[II]を添加した後に添加するのが好ましい。
Hereinafter, a method for producing compound [III] by reducing compound [II] and then cyclizing will be described.
First, the condition (1) will be described.
The reduction of the compound [II] can be carried out in the same manner as the conventionally known reduction from a carboxylic acid to an alcohol, and can be carried out by using a reducing agent. Specifically, compound [VII] can be obtained by dispersing a reducing agent in a reaction solvent and adding, preferably dropwise, compound [II] to the dispersion. In this reduction, it is preferable to add an appropriate catalyst in addition to the reducing agent. The catalyst is preferably added after adding the reducing agent and the compound [II].
(1)における還元剤としては、カルボン酸をアルコールに変換するのに通常使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ナトリウム水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム、ボランTHF錯体、ボランジメチルスルフィド錯体などが挙げられ、このうち水素化ホウ素ナトリウムが特に好ましい。還元剤の使用量は、化合物[II]1モルに対して、通常1.25モル〜7.5モル、好ましくは2.5モル〜5モルである。 The reducing agent in (1) is not particularly limited as long as it is usually used for converting a carboxylic acid into an alcohol. For example, sodium borohydride, lithium aluminum hydride, sodium bis (2- Methoxyethoxy) aluminum, borane THF complex, borane dimethyl sulfide complex, etc., among which sodium borohydride is particularly preferred. The amount of the reducing agent to be used is generally 1.25 to 7.5 mol, preferably 2.5 to 5 mol, per 1 mol of compound [II].
(1)における触媒としては、例えば、無機酸(例えば、塩酸、硫酸、燐酸、ホウ酸、硝酸等)、有機酸(例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等)、ルイス酸(例えば、三弗化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、弗化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、弗化アルミニウム、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、弗化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、四塩化珪素、四塩化チタン等)、硫酸ジアルキル類(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル等)などが挙げられ、収率および選択率の向上の点から、ルイス酸、硫酸ジアルキル類がより好ましく、さらに収率が良い点で硫酸、三弗化ホウ素、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルが特に好ましい。触媒の使用量は、化合物[II]1モルに対して、通常1.25モル〜7モル、好ましくは2モル〜6モルである。 Examples of the catalyst in (1) include inorganic acids (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, boric acid, nitric acid, etc.), organic acids (for example, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfone). Acid), Lewis acid (for example, boron trifluoride, boron trichloride, boron tribromide, zinc fluoride, zinc chloride, zinc bromide, zinc iodide, aluminum fluoride, aluminum chloride, aluminum bromide, fluorine Magnesium chloride, magnesium chloride, magnesium bromide, magnesium iodide, silicon tetrachloride, titanium tetrachloride, etc.), dialkyl sulfates (eg, dimethyl sulfate, diethyl sulfate, etc.), etc., and improved yield and selectivity In view of the above, Lewis acids and dialkyl sulfates are more preferable. Chill is particularly preferred. The amount of the catalyst to be used is generally 1.25 mol to 7 mol, preferably 2 mol to 6 mol, per 1 mol of compound [II].
(1)における反応溶媒としては、還元反応条件で反応しにくい溶媒であれば特に限定はなく、エーテル系溶媒が好ましく、当該エーテル系溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキソランなどが挙げられ、より好ましくはTHF、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテルなどが挙げられ、特に好ましくはTHF、t−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルである。該反応溶媒の使用量は、化合物[II]1kgに対して、通常1L〜40L、好ましくは5L〜20Lである。 The reaction solvent in (1) is not particularly limited as long as it is a solvent that does not easily react under reducing reaction conditions, and ether solvents are preferable. Examples of the ether solvents include diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, and dipentyl. Ether, dihexyl ether, t-butyl methyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, triethylene glycol dimethyl ether, tetraethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,3-dioxolane, and the like. Preferably, THF, diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, t-butyl methyl ether, dibutyl ether Ether and the like, particularly preferably THF, t-butyl methyl ether, dibutyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether. The amount of the reaction solvent to be used is generally 1 L to 40 L, preferably 5 L to 20 L, per 1 kg of compound [II].
(1)においては、さらにホウ酸トリアルキル(例えば、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリプロピル、ホウ酸トリブチルなど)を用いるのが、反応液のゲル化を防ぐ意味で好ましい。ホウ酸トリアルキルの使用量は、化合物[II]1モルに対して、好ましくは0.1モル〜3モル、より好ましくは0.1モル〜0.5モルである。 In (1), it is preferable to use trialkyl borate (for example, trimethyl borate, triethyl borate, tripropyl borate, tributyl borate, etc.) in terms of preventing the reaction solution from gelling. The amount of trialkyl borate to be used is preferably 0.1 mol to 3 mol, more preferably 0.1 mol to 0.5 mol, per 1 mol of compound [II].
(1)における反応温度は、通常−20℃〜120℃、好ましくは25℃〜75℃であり、反応時間は、通常0.5時間〜10時間、好ましくは2時間〜7時間である。 The reaction temperature in (1) is usually −20 ° C. to 120 ° C., preferably 25 ° C. to 75 ° C., and the reaction time is usually 0.5 hours to 10 hours, preferably 2 hours to 7 hours.
化合物[VII]は、常法により、例えば得られた反応液に水を添加後、冷却し、結晶として析出させることにより、単離・精製することができる。化合物[VII]は単離することなく、化合物[VII]を含んだ反応液をそのまま次の反応に付してもよく、また、水で還元剤を失活させた反応液を次の反応に付すこともできる。 Compound [VII] can be isolated and purified by a conventional method, for example, by adding water to the obtained reaction solution, cooling and precipitating as crystals. Without isolating compound [VII], the reaction solution containing compound [VII] may be subjected to the next reaction as it is, or the reaction solution in which the reducing agent is deactivated with water is used for the next reaction. It can also be attached.
次に、(2)について説明する。
化合物[VII]の環化は熱をかけることによって脱水反応を経由して行うことができる。この場合、脱水反応を促進させるため、さらに酸触媒を加えて行うことが好ましい。具体的には、例えば(1)で得られた反応液か、または反応溶媒に化合物[VII]を添加した混合液に、酸触媒を加えることにより、化合物[III]を得ることができる。
Next, (2) will be described.
Cyclization of compound [VII] can be performed via dehydration reaction by applying heat. In this case, it is preferable to further add an acid catalyst in order to accelerate the dehydration reaction. Specifically, for example, compound [III] can be obtained by adding an acid catalyst to the reaction solution obtained in (1) or a mixed solution obtained by adding compound [VII] to the reaction solvent.
(2)における酸触媒としては、例えば無機酸(例えば、塩酸、硫酸、燐酸、ポリ燐酸、ホウ酸、硝酸等)、有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸等)、ルイス酸(例えば、三弗化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、弗化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、弗化アルミニウム、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、弗化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、四塩化珪素、四塩化チタン等)が挙げられ、より好ましくは無機酸が挙げられ、特に好ましくは塩酸、硫酸、燐酸が挙げられる。当該酸触媒の量としては、(1)の原料である化合物[II]1kgに対して、通常0.01kg〜50kg、好ましくは0.1kg〜5kgである。 Examples of the acid catalyst in (2) include inorganic acids (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, boric acid, nitric acid, etc.), organic acids (for example, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethane). Romethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, etc.), Lewis acid (for example, boron trifluoride, boron trichloride, boron tribromide, zinc fluoride, zinc chloride, zinc bromide, iodine) Zinc fluoride, aluminum fluoride, aluminum chloride, aluminum bromide, magnesium fluoride, magnesium chloride, magnesium bromide, magnesium iodide, silicon tetrachloride, titanium tetrachloride, etc.), more preferably inorganic acids. Particularly preferred are hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid. The amount of the acid catalyst is usually 0.01 kg to 50 kg, preferably 0.1 kg to 5 kg with respect to 1 kg of the compound [II] which is the raw material of (1).
環化反応は、上記のような酸触媒により進行し易くなる。このため、(1)における触媒として上記の酸触媒を用いると、還元反応だけでなく、環化反応まで進行する割合が多い。したがって、(1)において触媒として上記した酸触媒を過剰に使用することによって、ワンポットで化合物[III]を合成することもできる。その場合の(1)における触媒の使用量は、(1)の原料である化合物[II]1モルに対して、通常2モル〜30モル、好ましくは3モル〜15モルである。 The cyclization reaction easily proceeds with the acid catalyst as described above. For this reason, when the above acid catalyst is used as the catalyst in (1), the rate of progressing not only to the reduction reaction but also to the cyclization reaction is large. Therefore, compound [III] can also be synthesized in one pot by using an excess of the above-mentioned acid catalyst as the catalyst in (1). In this case, the amount of the catalyst used in (1) is usually 2 to 30 mol, preferably 3 to 15 mol, relative to 1 mol of compound [II] which is the raw material of (1).
(2)における溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、好ましくは(1)で使用した溶媒、および(1)で使用した溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。これらの溶媒を使用することは、(1)の反応終了後、化合物[VII]を反応液から単離することなく得られた反応液をそのまま(2)の工程に付すことができ、また、(1)の反応終了後、還元剤を失活させるために水を添加した反応液をそのまま(2)の工程に付すことができ、つまり化合物[VII]の単離・精製操作を省略できるため好ましいといえる。また、還元剤を失活させるために水を添加した場合には、(1)の反応液に使用した溶媒のみを留去して水のみにしたものを環化反応に付すこともでき、さらには水のみにしたものに(1)で使用した溶媒以外の適当な溶媒を新たに加えて使用することもできる。上記した「(1)で使用した溶媒以外の適当な溶媒」としては特に限定はなく、例えば、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素系溶媒などが挙げられ、(1)の原料である化合物[II]1kgに対して、通常0.5L〜20L、好ましくは3L〜10L使用することができる。 The solvent in (2) is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and preferably includes the solvent used in (1) and the mixed solvent of water used in (1) and water. By using these solvents, the reaction solution obtained without isolating compound [VII] from the reaction solution after completion of the reaction of (1) can be directly subjected to the step (2). After completion of the reaction in (1), the reaction solution to which water has been added in order to deactivate the reducing agent can be directly applied to the step (2), that is, the isolation / purification operation of compound [VII] can be omitted. It can be said that it is preferable. In addition, when water is added to deactivate the reducing agent, only the solvent used in the reaction solution of (1) is distilled off to make only water, which can be subjected to a cyclization reaction. A suitable solvent other than the solvent used in (1) can be newly added to the water only. The “suitable solvent other than the solvent used in (1)” is not particularly limited, and examples thereof include hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, mesitylene, hexane, heptane, and octane. (1) Usually, 0.5 L to 20 L, preferably 3 L to 10 L can be used per 1 kg of the compound [II] which is a raw material.
(2)における反応時間は、通常0.5時間〜15時間、好ましくは1時間〜7時間であり、反応温度は、通常10℃〜100℃、好ましくは20℃〜70℃である。 The reaction time in (2) is usually 0.5 hours to 15 hours, preferably 1 hour to 7 hours, and the reaction temperature is usually 10 ° C to 100 ° C, preferably 20 ° C to 70 ° C.
化合物[III]は、常法により、例えば反応液に水を添加後、冷却することによって生じる結晶を濾取することにより、単離することができる。また、単離後、さらに常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。 Compound [III] can be isolated by a conventional method, for example, by filtering crystals produced by cooling after adding water to the reaction solution. Moreover, although it can also refine | purify by a conventional method after isolation, you may attach | subject to the next reaction, without refine | purifying.
化合物[II]を部分還元後環化して、さらに還元する方法では、所望の部分還元や環化を行うために、通常用いられる反応試薬(例えば、還元剤)を選択し、上記の方法と同じように行えばよい。 In the method in which compound [II] is cyclized after partial reduction and further reduced, a reaction reagent (for example, a reducing agent) that is usually used is selected in order to perform desired partial reduction or cyclization. You can do this.
化合物[V]の製造方法
化合物[V]はシタロプラム前駆体である化合物[VI]を効率的に合成する中間体として有用であり、化合物[V]を効率的に合成する手法が結果的にシタロプラムの効率的合成に大きく貢献するため重要である。化合物[V]は、化合物[III]を酸化剤として用いて酸化することにより得られることが既に知られている(特願平11−311703号)。化合物[III]の易酸化部位は、1,3−ジヒドロイソベンゾフラン環の5位に存在するヒドロキシメチル基のほかに、1位および3位の炭素である。このため、化合物[III]を酸化することにより、5位のヒドロキシメチル基の他に、1位と3位の炭素も酸化を受けることが懸念される。このため、本発明者らは、上記懸念を解消するため鋭意研究した結果、二酸化マンガンを酸化剤として用いることにより、副反応(1位と3位の炭素の酸化反応)をほとんど生じることなく、収率よく化合物[V]を得ることができることを見出した。即ち、酸化剤として二酸化マンガンを用いて、化合物[III]を酸化することにより、収率よく化合物[V]を得ることができる。具体的には、化合物[III]を適当な溶媒に溶解あるいは分散させ、これに二酸化マンガンを添加することにより化合物[V]を得ることができる。但し、添加の順序などは特に限定はされない。
Method for Producing Compound [V] Compound [V] is useful as an intermediate for efficiently synthesizing compound [VI] which is a citalopram precursor, and the method for efficiently synthesizing compound [V] results in citalopram. This is important because it contributes greatly to the efficient synthesis of. It is already known that compound [V] can be obtained by oxidation using compound [III] as an oxidizing agent (Japanese Patent Application No. 11-311703). In addition to the hydroxymethyl group present at the 5-position of the 1,3-dihydroisobenzofuran ring, the oxidizable sites of compound [III] are the 1- and 3-position carbons. For this reason, there is a concern that oxidation of compound [III] also causes oxidation of the 1st and 3rd carbons in addition to the 5th hydroxymethyl group. For this reason, as a result of intensive studies to eliminate the above-mentioned concerns, the present inventors have hardly caused a side reaction (oxidation reaction of 1st and 3rd carbons) by using manganese dioxide as an oxidizing agent, It has been found that compound [V] can be obtained with good yield. That is, compound [V] can be obtained in good yield by oxidizing compound [III] using manganese dioxide as the oxidizing agent. Specifically, compound [V] can be obtained by dissolving or dispersing compound [III] in a suitable solvent and adding manganese dioxide thereto. However, the order of addition is not particularly limited.
本反応に使用する二酸化マンガンの使用量は、化合物[III]1kgに対して、通常1kg〜20kg、好ましくは3kg〜10kgである。 The amount of manganese dioxide used in this reaction is usually 1 kg to 20 kg, preferably 3 kg to 10 kg, relative to 1 kg of compound [III].
本反応に使用する溶媒としては、酸化反応を受けにくい溶媒であれば特に限定はなく、例えば、エーテル類(例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキソラン等)、ケトン類(例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等)、エステル類(例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル、酢酸ベンジル、酢酸フェニル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ブチル、プロピオン酸イソブチル、プロピオン酸アミル、プロピオン酸イソアミル、プロピオン酸ベンジル、プロピオン酸フェニル、酪酸メチル、酪酸エチル、酪酸プロピル、酪酸イソプロピル、酪酸ブチル、酪酸イソブチル、酪酸アミル、酪酸イソアミル、酪酸ベンジル、酪酸フェニル等)、ラクトン類(例えば、γ−ブチロラクトン等)、炭酸エステル類(例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート等)、芳香族炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、t−ブチルベンゼン等)、脂肪族炭化水素類(例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、石油エーテル等)、ハロゲン置換芳香族炭化水素類(例えば、モノクロロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼン、1,3−ジクロロベンゼン、1,2,4−トリクロロベンゼン、1,2,3−トリクロロベンゼン等)、ハロゲン置換脂肪族炭化水素類(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2−トリクロロエタン、1,1,1−トリクロロエタン、1−クロロプロパン、2−クロロプロパン等)、アミド系溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等)、含硫黄溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン等)などが挙げられる。その中で特に好ましい溶媒として、t−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、キシレン、メシチレン、ジクロロメタン、モノクロロベンゼンが挙げられる。当該溶媒の使用量は、化合物[III]1kgに対して、通常3L〜50L、好ましくは5L〜20Lである。 The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is difficult to undergo an oxidation reaction. For example, ethers (for example, diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dipentyl ether, dihexyl ether, t-butyl methyl ether). , Ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, triethylene glycol dimethyl ether, tetraethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,3-dioxolane, etc.), ketones (for example, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, 2-pentanone, 3-pentanone, cyclopentanone, cyclohexanone, etc.), esters (eg, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate) Butyl acetate, isobutyl acetate, amyl acetate, isoamyl acetate, benzyl acetate, phenyl acetate, methyl propionate, ethyl propionate, propyl propionate, isopropyl propionate, butyl propionate, isobutyl propionate, amyl propionate, propionic acid Isoamyl, benzyl propionate, phenyl propionate, methyl butyrate, ethyl butyrate, propyl butyrate, isopropyl butyrate, butyl butyrate, isobutyl butyrate, amyl butyrate, isoamyl butyrate, benzyl butyrate, phenyl butyrate, etc.), lactones (eg, γ-butyrolactone) Etc.), carbonates (eg dimethyl carbonate, diethyl carbonate, ethylene carbonate, etc.), aromatic hydrocarbons (eg benzene, toluene, xylene, mesitylene, ethylbenzene, t-butyl) Benzene), aliphatic hydrocarbons (eg, pentane, hexane, isohexane, heptane, isoheptane, octane, isooctane, nonane, decane, undecane, dodecane, petroleum ether, etc.), halogen-substituted aromatic hydrocarbons (eg, mono Chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, 1,3-dichlorobenzene, 1,2,4-trichlorobenzene, 1,2,3-trichlorobenzene, etc.), halogen-substituted aliphatic hydrocarbons (for example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2-trichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, 1-chloropropane, 2-chloropropane, etc.), amide solvents (for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl) Acetamide, N-methylpyrrolidone, etc.), sulfur-containing Solvents (e.g., dimethyl sulfoxide, sulfolane) and the like. Among them, particularly preferred solvents include t-butyl methyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, toluene, xylene, mesitylene, dichloromethane, and monochlorobenzene. The amount of the solvent to be used is generally 3 L-50 L, preferably 5 L-20 L, per 1 kg of compound [III].
本反応における反応温度は、通常−10℃〜100℃、好ましくは10℃〜60℃であり、反応時間は、通常0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜5時間である。 The reaction temperature in this reaction is usually −10 ° C. to 100 ° C., preferably 10 ° C. to 60 ° C., and the reaction time is usually 0.1 hour to 24 hours, preferably 0.5 hour to 5 hours.
化合物[V]は、常法により、例えば反応液を濾過後、得られた濾液から溶媒を留去することにより、単離することができる。また、反応液を濾過後、得られた濾液から溶媒を留去することなく、そのまま次の反応に付すこともできる。濾別した廃マンガン化合物は、常法により、過マンガン酸塩や二酸化マンガンに再生し、再利用することができるため、環境上好ましいといえる。 Compound [V] can be isolated by a conventional method, for example, by filtering the reaction solution and distilling off the solvent from the obtained filtrate. Moreover, after filtering a reaction liquid, it can also use for next reaction as it is, without distilling a solvent off from the obtained filtrate. The waste manganese compound separated by filtration can be regenerated into a permanganate or manganese dioxide by a conventional method and can be reused.
化合物[VI]の製造方法
化合物[VI]はシタロプラム前駆体として有用な中間体である。化合物[VI]は、化合物[III]を出発原料として酸化、オキシム化および脱水反応を順次行うことにより得られる。下記溶媒を用いれば、単一溶媒で一連の反応(酸化、オキシム化および脱水反応)を行うことができるので、溶媒を留去する工程を省くことができ、化合物[VI]を簡便に、効率的に製造できる。具体的には、下記溶媒中、化合物[III]および酸化剤を添加して酸化反応を行い、酸化反応の終了後、酸化剤を濾去し、得られた濾液にヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩を添加してオキシム化反応を行い、最後に、得られた反応液に脱水剤を添加して脱水反応を行うことにより、化合物[VI]を得ることができる。
Production Method of Compound [VI] Compound [VI] is an intermediate useful as a citalopram precursor. Compound [VI] can be obtained by sequentially performing oxidation, oximation and dehydration reaction using Compound [III] as a starting material. If the following solvents are used, a series of reactions (oxidation, oximation and dehydration reactions) can be performed with a single solvent, so the step of distilling off the solvent can be omitted, and the compound [VI] can be conveniently and efficiently produced. Can be manufactured. Specifically, in the following solvent, compound [III] and an oxidizing agent are added to carry out an oxidation reaction. After the oxidation reaction is completed, the oxidizing agent is removed by filtration, and hydroxylamine or a mineral salt thereof is added to the obtained filtrate. Is added to carry out an oximation reaction, and finally, a dehydrating agent is added to the resulting reaction solution to carry out a dehydration reaction, whereby compound [VI] can be obtained.
酸化、オキシム化および脱水反応に使用可能な溶媒としては、各反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、エーテル類(例えば、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル等)、ケトン類(例えば、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等)、エステル類(例えば、酢酸アミル、酢酸イソアミル、酢酸ベンジル、酢酸フェニル、プロピオン酸ブチル、プロピオン酸イソブチル、プロピオン酸アミル、プロピオン酸イソアミル、プロピオン酸ベンジル、プロピオン酸フェニル、酪酸ブチル、酪酸イソブチル、酪酸アミル、酪酸イソアミル、酪酸ベンジル、酪酸フェニル等)、ラクトン類(例えば、γ−ブチロラクトン等)、炭酸エステル類(例えば、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート等)、芳香族炭化水素類(例えば、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、t−ブチルベンゼン、トルエン等)、ハロゲン置換芳香族炭化水素類(例えば、モノクロロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼン、1,3−ジクロロベンゼン、1,2,4−トリクロロベンゼン、1,2,3−トリクロロベンゼン等)、アミド系溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等)、含硫黄溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン等)などが挙げられる。その中で、特に好ましい溶媒として、ジエチレングリコールジメチルエーテル、キシレン、メシチレン、トルエン、t−ブチルベンゼン、モノクロロベンゼンが挙げられる。酸化、オキシム化および脱水工程における溶媒の使用量は、出発原料である化合物[III]1kgに対して、通常3L〜50L、好ましくは5L〜20Lである。 Solvents that can be used for the oxidation, oximation and dehydration reactions are not particularly limited as long as they do not inhibit each reaction. For example, ethers (for example, dibutyl ether, dipentyl ether, dihexyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, triethylene). Glycol dimethyl ether, tetraethylene glycol dimethyl ether, etc.), ketones (eg, cyclopentanone, cyclohexanone, etc.), esters (eg, amyl acetate, isoamyl acetate, benzyl acetate, phenyl acetate, butyl propionate, isobutyl propionate, propionic acid) Amyl, isoamyl propionate, benzyl propionate, phenyl propionate, butyl butyrate, isobutyl butyrate, amyl butyrate, isoamyl butyrate, benzyl butyrate, phenyl butyrate, etc.), Kutons (eg, γ-butyrolactone, etc.), carbonates (eg, diethyl carbonate, ethylene carbonate, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, xylene, mesitylene, ethylbenzene, t-butylbenzene, toluene, etc.), halogen substitution Aromatic hydrocarbons (for example, monochlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, 1,3-dichlorobenzene, 1,2,4-trichlorobenzene, 1,2,3-trichlorobenzene, etc.), amide solvents (for example, , N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc.), sulfur-containing solvents (for example, dimethylsulfoxide, sulfolane, etc.) and the like. Among them, particularly preferable solvents include diethylene glycol dimethyl ether, xylene, mesitylene, toluene, t-butylbenzene, and monochlorobenzene. The amount of the solvent used in the oxidation, oximation and dehydration steps is usually 3 L to 50 L, preferably 5 L to 20 L, per 1 kg of compound [III] as the starting material.
化合物[III]の酸化反応について説明する。
化合物[III]の酸化は、溶媒を上記のものにする以外は、上記「化合物[V]の製造方法」と全く同様の方法で行うことができる。化合物[III]を酸化することにより得た化合物[V]は、反応液から単離することなく、次のオキシム化反応に付すことができる。但し、酸化剤は反応液から常法により取り出しておく。
The oxidation reaction of compound [III] will be described.
The oxidation of compound [III] can be carried out in the same manner as in the above-mentioned “Production method of compound [V]” except that the solvent is changed to the above. Compound [V] obtained by oxidizing compound [III] can be subjected to the next oximation reaction without isolation from the reaction solution. However, the oxidizing agent is taken out from the reaction solution by a conventional method.
次に、オキシム化反応について説明する。
化合物[V]は、例えばヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩とオキシム化反応することにより、オキシムを得ることができる。具体的には、例えば酸化反応後の反応液から酸化剤を濾去したものに、ヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩を添加することにより、オキシムを得ることができる。
Next, the oximation reaction will be described.
Compound [V] can obtain an oxime by, for example, an oximation reaction with hydroxylamine or a mineral acid salt thereof. Specifically, for example, an oxime can be obtained by adding hydroxylamine or a mineral salt thereof to a solution obtained by removing the oxidizing agent from the reaction solution after the oxidation reaction.
ヒドロキシルアミン鉱酸塩としては、例えば、ヒドロキシルアミンと塩酸、硫酸、燐酸、硝酸などとの塩が挙げられ、好ましくはヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩が挙げられる。 Examples of the hydroxylamine mineral salt include salts of hydroxylamine with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid and the like, preferably hydroxylamine hydrochloride and hydroxylamine sulfate.
オキシム化工程で使用するヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩の使用量は、酸化工程で用いた化合物[III]1モルに対して、通常1モル〜5モル、好ましくは1モル〜2モルである。 The amount of hydroxylamine or mineral acid salt used in the oximation step is usually 1 mol to 5 mol, preferably 1 mol to 2 mol, relative to 1 mol of compound [III] used in the oxidation step.
ヒドロキシルアミンの鉱酸塩を使用する場合には、適当な塩基をヒドロキシルアミン鉱酸塩1モルに対して1モル〜5モル添加するのが好ましい。該塩基は、ヒドロキシルアミンの鉱酸塩と同時、またはその後に添加、好ましくは滴下すればよい。該塩基としては、シアノ基への影響が少ないものであれば特に限定はなく、例えば、有機塩基類(例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、カリウムt−ブトキシド等)、無機塩基類(例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化カリウム等)などが挙げられ、好ましくはトリエチルアミンが挙げられる。 When a hydroxylamine mineral acid salt is used, it is preferable to add 1 mol to 5 mol of an appropriate base with respect to 1 mol of hydroxylamine mineral acid salt. The base may be added, preferably dropwise, simultaneously with or after the hydroxylamine mineral acid salt. The base is not particularly limited as long as it has little influence on the cyano group. For example, organic bases (for example, triethylamine, tributylamine, dimethylaniline, pyridine, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium t- Butoxide, potassium t-butoxide, etc.), inorganic bases (for example, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium carbonate, potassium bicarbonate, potassium hydroxide, etc.) and the like, preferably triethylamine.
オキシム化反応における反応温度は、通常20℃〜120℃、好ましくは40℃〜100℃であり、反応時間は、通常10分〜4時間、好ましくは30分〜2時間である。 The reaction temperature in the oximation reaction is usually 20 ° C. to 120 ° C., preferably 40 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is usually 10 minutes to 4 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
化合物[III]から得られたオキシムは、反応液から単離することなく脱水反応に付すことができる。 The oxime obtained from compound [III] can be subjected to a dehydration reaction without being isolated from the reaction solution.
最後に、脱水反応について説明する。
オキシム化反応で得られたオキシムは、例えば脱水剤を用いることにより脱水することができる。具体的には、例えばオキシム化反応後の反応液に、脱水剤を添加することにより、化合物[VI]を得ることができる。
Finally, the dehydration reaction will be described.
The oxime obtained by the oximation reaction can be dehydrated by using, for example, a dehydrating agent. Specifically, for example, compound [VI] can be obtained by adding a dehydrating agent to the reaction solution after the oximation reaction.
当該脱水工程で使用する脱水剤としては、例えば酸無水物(例えば無水酢酸、無水フタル酸等)、オキシ塩化リン、メタンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロリド等が挙げられ、環境面及び収率の観点から無水酢酸が特に好ましい。当該脱水剤の使用量は、オキシム1モルに対して、通常1モル〜10モル、好ましくは2モル〜5モルである。 Examples of the dehydrating agent used in the dehydration step include acid anhydrides (for example, acetic anhydride, phthalic anhydride, etc.), phosphorus oxychloride, methanesulfonyl chloride, paratoluenesulfonyl chloride, etc. To acetic anhydride is particularly preferred. The usage-amount of the said dehydrating agent is 1 mol-10 mol normally with respect to 1 mol of oximes, Preferably it is 2 mol-5 mol.
脱水反応における反応温度は、通常60℃〜160℃、好ましくは120℃〜150℃、さらに好ましくは125℃〜150℃であり、反応時間は、通常0.5時間〜8時間、好ましくは1.5時間〜6時間である。 The reaction temperature in the dehydration reaction is usually 60 ° C. to 160 ° C., preferably 120 ° C. to 150 ° C., more preferably 125 ° C. to 150 ° C., and the reaction time is usually 0.5 hours to 8 hours, preferably 1. 5 to 6 hours.
化合物[VI]の単離は反応液を常法(例えば、中和、抽出、結晶化など)に付すことにより行うことができる。 Isolation of compound [VI] can be performed by subjecting the reaction solution to a conventional method (for example, neutralization, extraction, crystallization, etc.).
シタロプラムの製造方法
シタロプラムは、縮合剤と共に、さらにN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミンおよび1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンから選ばれる少なくとも1つを存在させた条件で、化合物[VI]を3−(ジメチルアミノ)プロピルクロリドと反応させることにより、収率よく得ることができる。具体的には、化合物[VI]、3−(ジメチルアミノ)プロピルクロリド、縮合剤、並びにN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミンおよび1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンから選ばれる少なくとも1つを、適当な溶媒中で混合し、必要であれば加熱することで反応が進行し、シタロプラムを得ることができる。添加順序は特に限定はなく、例えば、反応溶媒に化合物[VI]を加えた後、縮合剤および3−(ジメチルアミノ)プロピルクロリドを順次加える方法、反応溶媒に化合物[VI]および3−(ジメチルアミノ)プロピルクロリドを加えた後、縮合剤を加える方法、反応溶媒に縮合剤を加えた後、化合物[VI]および3−(ジメチルアミノ)プロピルクロリドを順次あるいは混合液として加える方法、反応溶媒に3−(ジメチルアミノ)プロピルクロリドを加えた後、化合物[VI]と縮合剤を同時に加えていく方法などが挙げられる。この際、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミンおよび1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンはどの段階で加えてもよく、縮合剤の添加前と後に分割して添加するのが反応が進行し易くなるため好ましい。具体的には、反応溶媒に化合物[VI]を加えた後、3−(ジメチルアミノ)プロピルクロリド、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(または1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン)、縮合剤および、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(または1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン)を順次加えればよい。本発明で使用する試剤は、そのまま添加しても、反応溶媒もしくは反応を阻害しない別の溶媒(例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリンなど)で希釈して添加してもよい。
A method for producing citalopram Citalopram, in the presence of at least one selected from N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, together with a condensing agent, The compound [VI] can be obtained with good yield by reacting with 3- (dimethylamino) propyl chloride. Specifically, selected from compound [VI], 3- (dimethylamino) propyl chloride, a condensing agent, and N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone. Citalopram can be obtained by mixing at least one of the above in an appropriate solvent and heating if necessary to proceed the reaction. The order of addition is not particularly limited. For example, after adding compound [VI] to the reaction solvent, a condensing agent and 3- (dimethylamino) propyl chloride are sequentially added, and compounds [VI] and 3- (dimethyl) are added to the reaction solvent. A method of adding a condensing agent after adding amino) propyl chloride, a method of adding a condensing agent to a reaction solvent and then adding compound [VI] and 3- (dimethylamino) propyl chloride sequentially or as a mixed solution, to the reaction solvent Examples include a method of adding compound [VI] and a condensing agent simultaneously after adding 3- (dimethylamino) propyl chloride. At this time, N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone may be added at any stage, and added separately before and after the addition of the condensing agent. Is preferable because the reaction easily proceeds. Specifically, after adding compound [VI] to the reaction solvent, 3- (dimethylamino) propyl chloride, N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine (or 1,3-dimethyl-2-imidazo Lysinone), a condensing agent, and N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine (or 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone) may be added sequentially. The reagent used in the present invention may be added as it is, or diluted with a reaction solvent or another solvent that does not inhibit the reaction (for example, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, etc.).
本発明においては、反応系に、さらに4級アンモニウム塩(例えば、テトラn−ブチルアンモニウムハライド、ベンジルトリアルキルアンモニウムハライドなど)を添加することにより、反応温度をさほど上げることなく反応を進行させることができる。4級アンモニウム塩の添加量は、化合物[VI]1モルに対して、好ましくは0.001モル〜0.1モル、より好ましくは0.01モル〜0.05モルである。 In the present invention, by adding a quaternary ammonium salt (for example, tetra n-butylammonium halide, benzyltrialkylammonium halide, etc.) to the reaction system, the reaction can be allowed to proceed without raising the reaction temperature. it can. The amount of the quaternary ammonium salt added is preferably 0.001 mol to 0.1 mol, more preferably 0.01 mol to 0.05 mol, relative to 1 mol of the compound [VI].
3−(ジメチルアミノ)プロピルクロリドの添加量は、化合物[VI]1モルに対して、好ましくは1モル〜3モル、より好ましくは1モル〜1.5モルである。3−(ジメチルアミノ)プロピルクロリドが塩酸塩の形態である場合には、予め中和によりフリーな形態に調製後、本発明の反応に用いるのが望ましい。 The amount of 3- (dimethylamino) propyl chloride added is preferably 1 mol to 3 mol, more preferably 1 mol to 1.5 mol, per 1 mol of compound [VI]. When 3- (dimethylamino) propyl chloride is in the form of hydrochloride, it is desirable to prepare it in a free form by neutralization before use in the reaction of the present invention.
N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミンの添加量は、化合物[VI]1モルに対して、好ましくは0.1モル〜10モル、より好ましくは0.2モル〜4モルである。 The amount of N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine added is preferably 0.1 mol to 10 mol, more preferably 0.2 mol to 4 mol, per 1 mol of compound [VI]. .
1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンの添加量は、化合物[VI]1モルに対して、好ましくは1モル〜50モル、より好ましくは3モル〜30モルである。 The amount of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone added is preferably 1 mol to 50 mol, more preferably 3 mol to 30 mol, per 1 mol of compound [VI].
シタロプラムの製造において使用する縮合剤としては、通常縮合剤として用いられるものであれば特に限定はなく、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、tert−ブトキシカリウム、tert−ブトキシナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどが挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム、tert−ブトキシカリウムであり、さらに好ましくは水素化ナトリウムである。縮合剤の使用量は、化合物[VI]1モルに対して、通常0.9モル〜3モル、好ましくは1モル〜1.5モルである。 The condensing agent used in the production of citalopram is not particularly limited as long as it is usually used as a condensing agent. For example, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, Examples include sodium carbonate, tert-butoxypotassium, tert-butoxysodium, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, and preferably sodium hydride, Tert-butoxy potassium, more preferably sodium hydride. The amount of the condensing agent to be used is generally 0.9 mol to 3 mol, preferably 1 mol to 1.5 mol, per 1 mol of compound [VI].
シタロプラムの製造において使用する反応溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキソラン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、アニソール、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、シクロヘキサン、ヘプタン、ヘキサン、流動パラフィンなどが挙げられ、好ましくはジメチルスルホキシド、スルホラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、THF、1,3−ジオキソラン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、キシレン、tert−ブチルメチルエーテル、流動パラフィンが挙げられ、これらを1種または2種以上を併用してもよい。またN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミンおよび1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンを反応溶媒として用いてもよい。本発明における反応溶媒としては、収率の点から、トルエンと、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミンまたは1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンとの混合溶媒が特に好ましい。 Examples of the reaction solvent used in the production of citalopram include dimethyl sulfoxide, sulfolane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,3-dioxolane, dimethoxy. Ethane, diethylene glycol dimethyl ether, tert-butyl methyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, anisole, benzene, toluene, xylene, mesitylene, cyclohexane, heptane, hexane, liquid paraffin and the like, preferably dimethyl sulfoxide, sulfolane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, THF, 1,3-dioxolane, dimethoxyethane, diethylene glycol Methyl ether, toluene, xylene, tert- butyl methyl ether, liquid paraffin and the like, they may be used in combination with one or more. N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone may also be used as the reaction solvent. The reaction solvent in the present invention is particularly preferably a mixed solvent of toluene and N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine or 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone from the viewpoint of yield.
シタロプラムの製造における反応溶媒の使用量は、反応溶媒の種類や反応条件などに依存するが、通常、化合物[VI]1kgに対して、好ましくは1L〜100L、より好ましくは3L〜30Lである。 The amount of reaction solvent used in the production of citalopram depends on the type of reaction solvent and reaction conditions, but is usually preferably 1 L to 100 L, more preferably 3 L to 30 L, per 1 kg of compound [VI].
シタロプラムの製造における反応温度としては、通常−70℃〜150℃、好ましくは20℃〜90℃、さらに好ましくは40℃〜70℃である。反応時間は特に限定はなく、通常30分〜15時間、好ましくは2時間〜8時間である。 As reaction temperature in manufacture of citalopram, it is -70 degreeC-150 degreeC normally, Preferably it is 20 degreeC-90 degreeC, More preferably, it is 40 degreeC-70 degreeC. The reaction time is not particularly limited, and is usually 30 minutes to 15 hours, preferably 2 hours to 8 hours.
シタロプラムは、通常の後処理および分離操作により、単離・精製することができる。例えば、反応液を氷水に注ぎ、これを有機溶媒で抽出し、得られた有機層を酸性水溶液で抽出後、中和し、再度有機溶媒で抽出後、溶媒を留去することによりシタロプラムを単離することができる。また、必要により、常法によって精製することもできる。 Citalopram can be isolated and purified by ordinary post-treatment and separation operations. For example, the reaction solution is poured into ice water, and this is extracted with an organic solvent. The resulting organic layer is extracted with an acidic aqueous solution, neutralized, extracted again with an organic solvent, and the solvent is distilled off to remove citalopram. Can be separated. Moreover, it can also refine | purify by a conventional method as needed.
以下、実施例を示して、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例1
(2,4−ジメチルフェニル)−(4’−フルオロフェニル)メタノール(化合物[I])の合成
窒素気流下、削状マグネシウム16.8gをTHF116mlに分散させ、ヨウ素0.1gを加えた後、4−ブロモフルオロベンゼン116gのTHF(201ml)溶液を15−40℃で滴下後、20−40℃で2時間攪拌した。得られたグリニャール試薬の混合液を冷却し、これに2,4−ジメチルベンズアルデヒド81gのTHF(81ml)溶液を0−20℃で滴下した。滴下後、反応液を0−20℃で2時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した。反応液を分液して得られた有機層を保留後、水層をトルエンでさらに抽出し、先の有機層とあわせた後、飽和食塩水で洗浄した。有機層から溶媒を減圧留去することにより、(2,4−ジメチルフェニル)−(4’−フルオロフェニル)メタノール139.2g(100%)を無色油状物として得た。
Example 1
Synthesis of (2,4-dimethylphenyl)-(4′-fluorophenyl) methanol (Compound [I]) In a nitrogen stream, 16.8 g of ground magnesium was dispersed in 116 ml of THF, and 0.1 g of iodine was added. A solution of 116 g of 4-bromofluorobenzene in THF (201 ml) was added dropwise at 15-40 ° C., and the mixture was stirred at 20-40 ° C. for 2 hours. The obtained mixture of Grignard reagents was cooled, and a solution of 81 g of 2,4-dimethylbenzaldehyde in THF (81 ml) was added dropwise thereto at 0-20 ° C. After the dropwise addition, the reaction solution was stirred at 0-20 ° C. for 2 hours, and then the reaction was stopped with a saturated aqueous ammonium chloride solution. The organic layer obtained by separating the reaction solution was retained, the aqueous layer was further extracted with toluene, combined with the previous organic layer, and then washed with saturated brine. The solvent was distilled off from the organic layer under reduced pressure to obtain 139.2 g (100%) of (2,4-dimethylphenyl)-(4′-fluorophenyl) methanol as a colorless oil.
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ=2.05(1H,d,J=4Hz),2.21(3H,s),2.31(3H,s),5.96(1H,d,J=4Hz),6.98(1H,s),7.00(2H,t,J=9Hz),7.05(1H,d,J=8Hz),7.29(2H,dd,J=9Hz,J=5Hz),7.33(1H,d,J=8Hz)ppm 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ = 2.05 (1H, d, J = 4 Hz), 2.21 (3H, s), 2.31 (3H, s), 5.96 (1H, d , J = 4 Hz), 6.98 (1H, s), 7.00 (2H, t, J = 9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8 Hz), 7.29 (2H, dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8 Hz) ppm
実施例2
(2,4−ジメチルフェニル)−(4’−フルオロフェニル)メタノール(化合物[I])の合成
窒素気流下、削状マグネシウム16.8gをTHF54mlに分散させ、ヨウ素0.1gを加えた後、4−ブロモフルオロベンゼン116gのTHF(201ml)溶液を15−40℃で滴下後、20−40℃で2時間攪拌した。得られたグリニャール試薬の混合液を冷却し、これに2,4−ジメチルベンズアルデヒド81gのTHF(81ml)溶液を0−20℃で滴下した。滴下後、反応液を0−20℃で2時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した。反応液を分液して得られた有機層を保留後、飽和食塩水で洗浄した。有機層から溶媒を減圧留去することにより、(2,4−ジメチルフェニル)−(4’−フルオロフェニル)メタノール139.2g(100%)を無色油状物として得た。得られた無色油状物の1H−NMRを測定した結果、実施例1と同じであった。
Example 2
Synthesis of (2,4-dimethylphenyl)-(4′-fluorophenyl) methanol (Compound [I]) In a nitrogen stream, 16.8 g of ground magnesium was dispersed in 54 ml of THF, and 0.1 g of iodine was added. A solution of 116 g of 4-bromofluorobenzene in THF (201 ml) was added dropwise at 15-40 ° C., and the mixture was stirred at 20-40 ° C. for 2 hours. The obtained mixture of Grignard reagents was cooled, and a solution of 81 g of 2,4-dimethylbenzaldehyde in THF (81 ml) was added dropwise thereto at 0-20 ° C. After the dropwise addition, the reaction solution was stirred at 0-20 ° C. for 2 hours, and then the reaction was stopped with a saturated aqueous ammonium chloride solution. The organic layer obtained by separating the reaction solution was retained, and then washed with saturated brine. The solvent was distilled off from the organic layer under reduced pressure to obtain 139.2 g (100%) of (2,4-dimethylphenyl)-(4′-fluorophenyl) methanol as a colorless oil. As a result of measuring 1 H-NMR of the obtained colorless oil, it was the same as that of Example 1.
実施例3
(2,4−ジメチルフェニル)−(4’−フルオロフェニル)メタノール(化合物[I])の合成
窒素気流下、削状マグネシウム16.8gをTHF46mlに分散させ、ヨウ素0.1gを加えた後、4−ブロモフルオロベンゼン2.1gを滴下した。反応の開始を確認後、THF242mlを流入した。さらに4−ブロモフルオロベンゼン113.9gを31.8−48.9℃で滴下後、38−40℃で2時間攪拌した。得られたグリニャール試薬の混合液を冷却し、これに2,4−ジメチルベンズアルデヒド81gを5−29.9℃で滴下した。滴下後、反応液を21.3−28.3℃で1.5時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、反応液を分液して得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層から溶媒を減圧留去することにより、(2,4−ジメチルフェニル)−(4’−フルオロフェニル)メタノール139.2g(100%)を無色油状物として得た。得られた無色油状物の1H−NMRを測定した結果、実施例1と同じであった。
Example 3
Synthesis of (2,4-dimethylphenyl)-(4′-fluorophenyl) methanol (Compound [I]) In a nitrogen stream, 16.8 g of ground magnesium was dispersed in 46 ml of THF, and 0.1 g of iodine was added. 2.1 g of 4-bromofluorobenzene was added dropwise. After confirming the start of the reaction, 242 ml of THF was introduced. Further, 113.9 g of 4-bromofluorobenzene was added dropwise at 31.8-48.9 ° C., followed by stirring at 38-40 ° C. for 2 hours. The obtained mixture of Grignard reagents was cooled, and 81 g of 2,4-dimethylbenzaldehyde was added dropwise thereto at 5-29.9 ° C. After the dropwise addition, the reaction solution was stirred at 21.3-38.3 ° C. for 1.5 hours, the reaction was stopped with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, and the organic layer obtained by separating the reaction solution was washed with saturated brine. did. The solvent was distilled off from the organic layer under reduced pressure to obtain 139.2 g (100%) of (2,4-dimethylphenyl)-(4′-fluorophenyl) methanol as a colorless oil. As a result of measuring 1 H-NMR of the obtained colorless oil, it was the same as that of Example 1.
実施例4
4−(4’−フルオロベンゾイル)イソフタル酸(化合物[II])の合成
(2,4−ジメチルフェニル)−(4’−フルオロフェニル)メタノール121gにt−ブチルアルコール723ml及び水1090mlを加え、50℃まで加熱した後、過マンガン酸カリウム582gを50−75℃で6時間かけて加えた。反応液を70−85℃で3時間攪拌した後、大部分のt−ブチルアルコールを減圧留去した。副生した二酸化マンガンを濾去し、得られた濾液を6N塩酸で中和した。生成した結晶を濾過、乾燥することにより、ほぼ純粋な4−(4’−フルオロベンゾイル)イソフタル酸114.2g(75%)を白色結晶として得た。
Example 4
Synthesis of 4- (4′-fluorobenzoyl) isophthalic acid (compound [II]) To 121 g of (2,4-dimethylphenyl)-(4′-fluorophenyl) methanol, 723 ml of t-butyl alcohol and 1090 ml of water were added. After heating to ° C., 582 g of potassium permanganate was added at 50-75 ° C. over 6 hours. After stirring the reaction solution at 70-85 ° C. for 3 hours, most of the t-butyl alcohol was distilled off under reduced pressure. By-product manganese dioxide was removed by filtration, and the obtained filtrate was neutralized with 6N hydrochloric acid. The produced crystals were filtered and dried to obtain 114.2 g (75%) of substantially pure 4- (4′-fluorobenzoyl) isophthalic acid as white crystals.
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ=7.31(2H,t,J=9Hz),7.55(1H,d,J=8Hz),7.70(2H,dd,J=9Hz,J=5Hz),8.23(1H,dd,J=8Hz,J=2Hz),8.51(1H,d,J=2Hz),13.52(2H,br)ppm 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ = 7.31 (2H, t, J = 9 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8 Hz), 7.70 (2H, dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2 Hz), 13.52 (2H, br) ppm
実施例5
4−(4’−フルオロベンゾイル)イソフタル酸(化合物[II])の合成
(2,4−ジメチルフェニル)−(4’−フルオロフェニル)メタノール121gにt−ブチルアルコール703ml及び水578mlを加え、70℃まで加熱した後、過マンガン酸カリウム548gを70−80℃で32時間かけて加えた。反応液を70−85℃で3時間攪拌した後、大部分のt−ブチルアルコールを減圧留去した。副生した二酸化マンガンを濾去し、得られた濾液を6N塩酸で中和した。生成した結晶を濾過、乾燥することにより、ほぼ純粋な4−(4’−フルオロベンゾイル)イソフタル酸108.1g(71.4%)を白色結晶として得た。得られた白色結晶の1H−NMRを測定した結果、実施例4と同じであった。
Example 5
Synthesis of 4- (4′-fluorobenzoyl) isophthalic acid (compound [II]) To 121 g of (2,4-dimethylphenyl)-(4′-fluorophenyl) methanol, 703 ml of t-butyl alcohol and 578 ml of water were added. After heating to ° C., 548 g of potassium permanganate was added at 70-80 ° C. over 32 hours. After stirring the reaction solution at 70-85 ° C. for 3 hours, most of the t-butyl alcohol was distilled off under reduced pressure. By-product manganese dioxide was removed by filtration, and the obtained filtrate was neutralized with 6N hydrochloric acid. The produced crystals were filtered and dried to obtain 108.1 g (71.4%) of substantially pure 4- (4′-fluorobenzoyl) isophthalic acid as white crystals. As a result of measuring 1 H-NMR of the obtained white crystals, it was the same as Example 4.
実施例6
4−(4’−フルオロベンゾイル)イソフタル酸(化合物[II])の合成
(2,4−ジメチルフェニル)−(4’−フルオロフェニル)メタノール121gに87%t−ブチルアルコール水溶液847ml及び水580.8mlを加え、69.9℃まで加熱した後、過マンガン酸カリウム582gを70.0−80.2℃で31時間20分かけて加えた。反応液を70−85℃で3時間攪拌した後、大部分のt−ブチルアルコールを減圧留去した。副生した二酸化マンガンを濾去し、得られた濾液を6N塩酸で中和した。生成した結晶を濾過、乾燥することにより、ほぼ純粋な4−(4’−フルオロベンゾイル)イソフタル酸108.4g(71.5%)を白色結晶として得た。得られた白色結晶の1H−NMRを測定した結果、実施例4と同じであった。
Example 6
Synthesis of 4- (4′-fluorobenzoyl) isophthalic acid (compound [II]) 121 g of (2,4-dimethylphenyl)-(4′-fluorophenyl) methanol, 847 ml of 87% t-butyl alcohol aqueous solution and water 580. After 8 ml was added and heated to 69.9 ° C., 582 g of potassium permanganate was added at 70.0-80.2 ° C. over 31 hours and 20 minutes. After stirring the reaction solution at 70-85 ° C. for 3 hours, most of the t-butyl alcohol was distilled off under reduced pressure. By-product manganese dioxide was removed by filtration, and the obtained filtrate was neutralized with 6N hydrochloric acid. The produced crystals were filtered and dried to obtain 108.4 g (71.5%) of almost pure 4- (4′-fluorobenzoyl) isophthalic acid as white crystals. As a result of measuring 1 H-NMR of the obtained white crystals, it was the same as Example 4.
実施例7
1,3−ジメチル−4−(4’−フルオロベンゾイル)ベンゼン(化合物[I'])の合成
無水塩化アルミニウム19.5gをm−キシレン150mlに分散させた懸濁液に、氷冷下、4−フルオロベンゾイルクロリド21.1gを滴下した。0−10℃で3時間攪拌した後、6N塩酸にあけ、反応液を分液した。得られた有機層を水、10%水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、溶媒を留去することにより、1,3−ジメチル−4−(4’−フルオロベンゾイル)ベンゼンと1,3−ジメチル−2−(4’−フルオロベンゾイル)ベンゼンの96:4の混合物30.2g(99%)を微黄色油状液体として得た。
Example 7
Synthesis of 1,3-dimethyl-4- (4′-fluorobenzoyl) benzene (compound [I ′]) A suspension in which 19.5 g of anhydrous aluminum chloride was dispersed in 150 ml of m-xylene was cooled under ice cooling. -21.1 g of fluorobenzoyl chloride was added dropwise. After stirring at 0-10 ° C for 3 hours, the reaction solution was separated by pouring into 6N hydrochloric acid. The obtained organic layer was washed successively with water, a 10% aqueous sodium hydroxide solution and water, and the solvent was distilled off to obtain 1,3-dimethyl-4- (4′-fluorobenzoyl) benzene and 1,3- 30.2 g (99%) of a 96: 4 mixture of dimethyl-2- (4′-fluorobenzoyl) benzene was obtained as a slightly yellow oily liquid.
1,3−ジメチル−4−(4’−フルオロベンゾイル)ベンゼン
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ=2.32(3H,s),2.38(3H,s),7.05(1H,d,J=8Hz),7.11(2H,dd,J=9Hz,J=7Hz),7.11(1H,s),7.21(1H,d,J=8Hz),7.82(2H,dd,J=9Hz,J=5Hz)ppm
1,3-dimethyl-4- (4′-fluorobenzoyl) benzene
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ = 2.32 (3H, s), 2.38 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8 Hz), 7.11 (2H, dd , J = 9 Hz, J = 7 Hz), 7.11 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 8 Hz), 7.82 (2H, dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz) ppm
実施例8
1,3−ジメチル−4−(4’−フルオロベンゾイル)ベンゼン(化合物[I'])の合成
無水塩化アルミニウム16.2gを1,2−ジクロロベンゼン150mlに分散させた懸濁液に、フルオロベンゼン13gを加え、0−20℃で2,4−ジメチルベンゾイルクロリド17.0gを滴下した。これを、10−30℃で1時間攪拌した後、80℃まで昇温して1時間攪拌し、再び冷却して6N塩酸にあけ、反応液を大過剰のトルエンで希釈し、分液した。得られた有機層を5%水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去し、残渣をシクロヘキサン−酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、ほぼ純粋な1,3−ジメチル−4−(4’−フルオロベンゾイル)ベンゼン19.4g(85%)を微黄色油状液体として得た。このもののスペクトルデータは、実施例7で確かめられたスペクトルデータと一致した。
Example 8
Synthesis of 1,3-dimethyl-4- (4′-fluorobenzoyl) benzene (compound [I ′]) To a suspension of 16.2 g of anhydrous aluminum chloride in 150 ml of 1,2-dichlorobenzene, 13 g was added, and 17.0 g of 2,4-dimethylbenzoyl chloride was added dropwise at 0-20 ° C. This was stirred at 10-30 ° C. for 1 hour, heated to 80 ° C., stirred for 1 hour, cooled again and poured into 6N hydrochloric acid, and the reaction solution was diluted with a large excess of toluene and separated. The obtained organic layer was washed successively with 5% aqueous sodium hydroxide and water, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography using cyclohexane-ethyl acetate as an eluent to obtain almost pure. 19.4 g (85%) of 1,3-dimethyl-4- (4′-fluorobenzoyl) benzene was obtained as a slightly yellow oily liquid. The spectral data of this product was in agreement with the spectral data confirmed in Example 7.
実施例9
4−(4’−フルオロベンゾイル)イソフタル酸(化合物[II])の合成
過マンガン酸カリウム45gを25w%t−ブチルアルコール水溶液110gに分散させ、65℃まで加熱した。これに、実施例7で合成した1,3−ジメチル−4−(4’−フルオロベンゾイル)ベンゼンと1,3−ジメチル−2−(4’−フルオロベンゾイル)ベンゼンの96:4の混合物10gのt−ブチルアルコール(28ml)溶液を滴下した。滴下後、これを80−85℃で3時間反応させ、大部分のt−ブチルアルコールを減圧留去し、副生した二酸化マンガンを濾去した。得られた濾液を6N塩酸で中和した後、生成した結晶を濾過、乾燥することにより、ほぼ純粋な4−(4’−フルオロベンゾイル)イソフタル酸9.9g(78%)を白色結晶として得た。このもののスペクトルデータは、実施例4のものと一致した。
Example 9
Synthesis of 4- (4′-fluorobenzoyl) isophthalic acid (compound [II]) 45 g of potassium permanganate was dispersed in 110 g of a 25 w% t-butyl alcohol aqueous solution and heated to 65 ° C. To this, 10 g of a 96: 4 mixture of 1,3-dimethyl-4- (4′-fluorobenzoyl) benzene and 1,3-dimethyl-2- (4′-fluorobenzoyl) benzene synthesized in Example 7 was added. A t-butyl alcohol (28 ml) solution was added dropwise. After the dropwise addition, this was reacted at 80-85 ° C. for 3 hours, most of the t-butyl alcohol was distilled off under reduced pressure, and by-produced manganese dioxide was removed by filtration. The obtained filtrate was neutralized with 6N hydrochloric acid, and the resulting crystals were filtered and dried to obtain 9.9 g (78%) of substantially pure 4- (4′-fluorobenzoyl) isophthalic acid as white crystals. It was. The spectral data of this product was consistent with that of Example 4.
実施例10
4−(4’−フルオロベンゾイル)イソフタル酸(化合物[II])の合成
無水トリメリット酸20g及びフルオロベンゼン18.5gを1,2−ジクロロベンゼン200mlに分散させた後、無水塩化アルミニウム42gを添加し、70−90℃で4時間攪拌した。反応液は4N塩酸400mlにあけた後、メチルイソブチルケトン400mlで抽出した。有機層は5%水酸化ナトリウム水溶液240gで抽出し、水層を6N塩酸64gで中和した。生じた結晶を濾過、水洗後、乾燥することにより、4−(4’−フルオロベンゾイル)イソフタル酸及び2−(4’−フルオロベンゾイル)テレフタル酸の7:3の混合物22.4g(75%)を白色結晶として得た。
得られた混合物はメタノール−水(8:5)から再結晶し、ほぼ純粋な 4−(4’−フルオロベンゾイル)イソフタル酸6.8gを得た。このもののスペクトルデータは、実施例4のものと一致した。
Example 10
Synthesis of 4- (4′-fluorobenzoyl) isophthalic acid (compound [II]) After dispersing 20 g of trimellitic anhydride and 18.5 g of fluorobenzene in 200 ml of 1,2-dichlorobenzene, 42 g of anhydrous aluminum chloride was added. And stirred at 70-90 ° C. for 4 hours. The reaction solution was poured into 400 ml of 4N hydrochloric acid and extracted with 400 ml of methyl isobutyl ketone. The organic layer was extracted with 240 g of 5% aqueous sodium hydroxide, and the aqueous layer was neutralized with 64 g of 6N hydrochloric acid. The resulting crystals were filtered, washed with water, and dried to give 22.4 g (75%) of a 7: 3 mixture of 4- (4′-fluorobenzoyl) isophthalic acid and 2- (4′-fluorobenzoyl) terephthalic acid. Was obtained as white crystals.
The resulting mixture was recrystallized from methanol-water (8: 5) to obtain 6.8 g of almost pure 4- (4′-fluorobenzoyl) isophthalic acid. The spectral data of this product was consistent with that of Example 4.
実施例11
4−(4’−フルオロベンゾイル)イソフタル酸(化合物[II])の合成
無水トリメリット酸20g及びフルオロベンゼン20gを1,2,4−トリクロロベンゼン150mlに分散させた後、無水塩化アルミニウム42gを添加し、70−90℃で8時間攪拌した。反応液は氷浴下、4N塩酸300mlにあけ、50℃で3時間攪拌した後、冷却した。生じた結晶をよく水洗後、濾過、乾燥することにより、4−(4’−フルオロベンゾイル)イソフタル酸及び2−(4’−フルオロベンゾイル)テレフタル酸の65:35の混合物19.1g(64%)を白色結晶として得た。
Example 11
Synthesis of 4- (4′-fluorobenzoyl) isophthalic acid (compound [II]) After dispersing 20 g of trimellitic anhydride and 20 g of fluorobenzene in 150 ml of 1,2,4-trichlorobenzene, 42 g of anhydrous aluminum chloride was added. And stirred at 70-90 ° C. for 8 hours. The reaction mixture was poured into 300 ml of 4N hydrochloric acid in an ice bath, stirred at 50 ° C. for 3 hours, and then cooled. The resulting crystals were washed thoroughly with water, filtered and dried to give 19.1 g (64% of a 65:35 mixture of 4- (4′-fluorobenzoyl) isophthalic acid and 2- (4′-fluorobenzoyl) terephthalic acid. ) Was obtained as white crystals.
4−(4’−フルオロベンゾイル)イソフタル酸
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ=7.31(2H,t,J=9Hz),7.55(1H,d,J=8Hz),7.70(2H,dd,J=9Hz,J=5Hz),8.23(1H,dd,J=8Hz,J=2Hz),8.51(1H,d,J=2Hz),13.52(2H,br)ppm
4- (4'-Fluorobenzoyl) isophthalic acid
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ = 7.31 (2H, t, J = 9 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8 Hz), 7.70 (2H, dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2 Hz), 13.52 (2H, br) ppm
2−(4’−フルオロベンゾイル)テレフタル酸
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ=7.32(2H,t,J=9Hz),7.71(2H,dd,J=9Hz,J=5Hz),7.87(1H,d,J=2Hz),8.09(1H,d,J=8Hz),8.17(1H,dd,J=8Hz,J=2Hz),13.52(2H,br)ppm
2- (4′-Fluorobenzoyl) terephthalic acid
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ = 7.32 (2H, t, J = 9 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz), 13.52 (2H, br) ppm
比較例1
4−(4’−フルオロベンゾイル)イソフタル酸(化合物[II])の合成
無水トリメリット酸20g及びフルオロベンゼン20gをニトロベンゼン200mlに分散させた後、無水塩化アルミニウム45gを添加し、70−90℃で6時間攪拌した。反応液をHPLC分析した結果、4−(4’−フルオロベンゾイル)イソフタル酸の生成率は4%であった。その後、さらに110−120℃で6時間攪拌したが、副生物(異性体以外)が増えるのみで、4−(4’−フルオロベンゾイル)イソフタル酸の生成率は減少する傾向にあった。
Comparative Example 1
Synthesis of 4- (4′-fluorobenzoyl) isophthalic acid (compound [II]) After dispersing 20 g of trimellitic anhydride and 20 g of fluorobenzene in 200 ml of nitrobenzene, 45 g of anhydrous aluminum chloride was added, and the temperature was 70 to 90 ° C. Stir for 6 hours. As a result of HPLC analysis of the reaction solution, the production rate of 4- (4′-fluorobenzoyl) isophthalic acid was 4%. Thereafter, the mixture was further stirred at 110 to 120 ° C. for 6 hours, but only the by-products (other than isomers) increased, and the production rate of 4- (4′-fluorobenzoyl) isophthalic acid tended to decrease.
実施例12
1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イルメタノール(化合物[III])の合成
水素化ホウ素ナトリウム2.5gをジエチレングリコールジメチルエーテル40ml中に分散させた懸濁液に、実施例10で得られた4−(4’−フルオロベンゾイル)イソフタル酸及び2−(4’−フルオロベンゾイル)テレフタル酸の7:3の混合物5.8gのジエチレングリコールジメチルエーテル(29ml)溶液を20−25℃で滴下し、10分攪拌した。これに三弗化ホウ素THF錯体10.9gを20−45℃で滴下し、さらに40−50℃で2時間加熱した。氷浴下、水50mlで水解した後、85%燐酸50mlを加え、60℃で5時間攪拌した。水200mlを加え、冷却することによって生じた結晶を濾過、水洗後、乾燥することにより、粗1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イルメタノールを3.23g得た。このものをトルエンから2回再結晶することにより、ほぼ純粋な1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イルメタノール2.10g(43%)を得た。
Example 12
Synthesis of 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-ylmethanol (Compound [III]) To a suspension of 2.5 g of sodium borohydride dispersed in 40 ml of diethylene glycol dimethyl ether A solution of 5.8 g of diethylene glycol dimethyl ether (29 ml) in a 7: 3 mixture of 4- (4′-fluorobenzoyl) isophthalic acid and 2- (4′-fluorobenzoyl) terephthalic acid obtained in Example 10 The solution was added dropwise at 25 ° C. and stirred for 10 minutes. To this, 10.9 g of boron trifluoride THF complex was added dropwise at 20-45 ° C., and further heated at 40-50 ° C. for 2 hours. The mixture was hydrolyzed with 50 ml of water in an ice bath, 50 ml of 85% phosphoric acid was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 hours. Crystals produced by adding 200 ml of water and cooling are filtered, washed with water, and dried to give 3.23 g of crude 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-ylmethanol. Obtained. This was recrystallized twice from toluene to obtain 2.10 g (43%) of substantially pure 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-ylmethanol.
融点 101−104℃
IR(KBr)ν=3214(br),2848(w),1606(s),1511(s),1225(s),1157(m),1135(m),1046(s),1015(s),824(s),810(s),783(m)cm-1
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ=4.72(2H,s),5.19(1H,d,J=12Hz),5.31(1H,d,J=12Hz),6.14(1H,s),6.98(1H,d,J=8Hz),7.03(2H,t,J=9Hz),7.24(1H,d,J=8Hz),7.29(2H,dd,J=9Hz,J=6Hz),7.32(1H,s)ppm
Melting point 101-104 ° C
IR (KBr) ν = 3214 (br), 2848 (w), 1606 (s), 1511 (s), 1225 (s), 1157 (m), 1135 (m), 1046 (s), 1015 (s) , 824 (s), 810 (s), 783 (m) cm -1
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ = 4.72 (2H, s), 5.19 (1H, d, J = 12 Hz), 5.31 (1H, d, J = 12 Hz), 6.14 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.03 (2H, t, J = 9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8 Hz), 7.29 (2H , Dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz), 7.32 (1H, s) ppm
実施例13
1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イルメタノール(化合物[III])の合成
水素化ホウ素ナトリウム 14.6gをTHF120ml中に分散させた懸濁液に、実施例10と同様の方法で得た 4−(4’−フルオロベンゾイル)イソフタル酸及び2−(4’−フルオロベンゾイル)テレフタル酸の7:3の混合物24.0gのTHF(240ml)溶液を20−30℃で滴下した。55℃まで加温し、55−65℃で硫酸ジメチル47.0gを滴下した。滴下後、これを5時間還流した後、氷浴下、水72mlで水解し、THFを減圧留去した。残渣に85%燐酸48gを加え、60℃で5時間攪拌した。水72mlを加え、冷却することによって生じた結晶を濾過、水洗後、乾燥することにより、粗1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イルメタノールを15.1g得た。このものをトルエンから2回再結晶することにより、ほぼ純粋な1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イルメタノール8.2g(40%)を得た。このものの各種スペクトルデータは実施例12によって得られたものと一致した。
Example 13
Synthesis of 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-ylmethanol (compound [III]) A suspension of 14.6 g of sodium borohydride dispersed in 120 ml of THF was carried out. A solution of 24.0 g of THF (240 ml) in a 7: 3 mixture of 4- (4′-fluorobenzoyl) isophthalic acid and 2- (4′-fluorobenzoyl) terephthalic acid obtained in the same manner as in Example 10 It was dripped at 30 ° C. The mixture was heated to 55 ° C, and 47.0 g of dimethyl sulfate was added dropwise at 55-65 ° C. After the dropwise addition, this was refluxed for 5 hours, then hydrolyzed with 72 ml of water in an ice bath, and THF was distilled off under reduced pressure. To the residue was added 48 g of 85% phosphoric acid, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 hours. Crystals produced by adding 72 ml of water and cooling were filtered, washed with water, and dried to give 15.1 g of crude 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-ylmethanol. Obtained. This was recrystallized twice from toluene to obtain 8.2 g (40%) of substantially pure 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-ylmethanol. The various spectral data of this were in agreement with those obtained by Example 12.
実施例14
1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イルメタノール(化合物[III])の合成
水素化ホウ素ナトリウム15.0gをTHF130ml中に分散させた懸濁液に、実施例4で合成した4−(4’−フルオロベンゾイル)イソフタル酸26.0gのTHF(260ml)溶液を20−30℃で滴下した後、55℃まで加温し、55−65℃で硫酸ジメチル51.0gを滴下した。滴下後、これを5時間還流した後、氷浴下、水130mlで水解し、THFを減圧留去した。残渣に85%燐酸52gを加え、60℃で5時間攪拌した。水390mlを加え、冷却することによって生じた結晶を濾過、水洗後、乾燥することにより、粗1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イルメタノールを20.4g得た。このものを酢酸エチル−へプタン(2:3)混合溶媒から再結晶することにより、ほぼ純粋な1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イルメタノール18.9g(86%)を得た。このものの各種スペクトルデータは実施例12によって得られたものと一致した。
Example 14
Synthesis of 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-ylmethanol (compound [III]) A suspension of 15.0 g of sodium borohydride dispersed in 130 ml of THF was carried out. A solution of 26.0 g of 4- (4′-fluorobenzoyl) isophthalic acid synthesized in Example 4 in THF (260 ml) was added dropwise at 20-30 ° C., then heated to 55 ° C., and dimethyl sulfate 51-55 at 55-65 ° C. 0.0 g was added dropwise. After the dropwise addition, this was refluxed for 5 hours, then hydrolyzed with 130 ml of water in an ice bath, and THF was distilled off under reduced pressure. To the residue, 52 g of 85% phosphoric acid was added and stirred at 60 ° C. for 5 hours. Crystals generated by adding 390 ml of water and cooling were filtered, washed with water, and dried to obtain 20.4 g of crude 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-ylmethanol. Obtained. By recrystallizing this from an ethyl acetate-heptane (2: 3) mixed solvent, 18.9 g of substantially pure 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-ylmethanol (86%) was obtained. The various spectral data of this were in agreement with those obtained by Example 12.
実施例15
1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イルメタノール(化合物[III])の合成
水素化ホウ素ナトリウム43.5gをTHF327ml中に分散させた懸濁液に、ホウ酸トリメチル9.1gを加え、実施例4で合成した4−(4’−フルオロベンゾイル)イソフタル酸100.5gのTHF(313ml)溶液を20−30℃で滴下した後、35℃まで加温し、35−42℃で三弗化ホウ素−THF錯体181.7g(三弗化ホウ素:45重量%)を滴下した。滴下後、これを40−50℃で7時間加熱後、氷浴下、水101mlで水解し、THFを減圧留去した。残渣に30%硫酸110gを加え、60℃で5時間攪拌した。25%水酸化ナトリウム水溶液200gを加え、熱トルエン450ml(70℃)で抽出し、熱トルエン層を温水(70℃)60mlで洗浄後、ヘプタン450mlを加えて冷却することによって生じた結晶を濾過して乾燥することにより、1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イルメタノールを69.0g(81%)得た。このものの各種スペクトルデータは実施例12によって得られたものと一致した。
Example 15
Synthesis of 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-ylmethanol (Compound [III]) 43.5 g of sodium borohydride was dispersed in 327 ml of THF. 9.1 g of trimethyl acid was added, and a solution of 100.5 g of 4- (4′-fluorobenzoyl) isophthalic acid synthesized in Example 4 in THF (313 ml) was added dropwise at 20-30 ° C., followed by heating to 35 ° C. 181.7 g (boron trifluoride: 45% by weight) of boron trifluoride-THF complex was added dropwise at 35-42 ° C. After dripping, this was heated at 40-50 ° C. for 7 hours, hydrolyzed with 101 ml of water in an ice bath, and THF was distilled off under reduced pressure. To the residue was added 110 g of 30% sulfuric acid, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 hours. After adding 200 g of 25% aqueous sodium hydroxide and extracting with 450 ml (70 ° C.) of hot toluene, the hot toluene layer was washed with 60 ml of warm water (70 ° C.), and then the crystals formed by adding 450 ml of heptane and cooling were filtered. By drying, 69.0 g (81%) of 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-ylmethanol was obtained. The various spectral data of this were in agreement with those obtained by Example 12.
実施例16
1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イルメタノール(化合物[III])の合成
リチウムアルミニウムヒドリド1.0gをTHF10mlに分散させた分散液に、4−(4’−フルオロベンゾイル)イソフタル酸3.0gのTHF(30ml)溶液を室温で滴下し、さらに10時間攪拌した。還元反応液に10%塩酸10mlを加え、セライト濾過した後、THFを減圧留去し、85%燐酸10gを加え、60℃で5時間攪拌した。反応液に水50mlを加え、生じた結晶を濾過乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで目的物を分離することにより、1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イルメタノール0.21g(8%)を得た。このものの各種スペクトルデータは実施例12によって得られたものと一致した。
Example 16
Synthesis of 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-ylmethanol (Compound [III]) To a dispersion obtained by dispersing 1.0 g of lithium aluminum hydride in 10 ml of THF, 4- (4 A solution of 3.0 g of '-fluorobenzoyl) isophthalic acid in THF (30 ml) was added dropwise at room temperature, and the mixture was further stirred for 10 hours. After adding 10 ml of 10% hydrochloric acid to the reduction reaction solution and filtering through Celite, THF was distilled off under reduced pressure, 10 g of 85% phosphoric acid was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 hours. 50 ml of water was added to the reaction solution, the resulting crystals were filtered and dried, and the target product was separated by silica gel column chromatography to give 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5 0.21 g (8%) of ilmethanol was obtained. The various spectral data of this were in agreement with those obtained by Example 12.
実施例17
1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イルメタノール(化合物[III])の合成
窒素雰囲気下、THF280.3kgに水素化ホウ素ナトリウム40.3kgを加えた。ホウ酸トリメチル8.4kgを20〜30℃で滴下し、ついで実施例4と同様の方法で製造した4−(4’−フルオロベンゾイル)イソフタル酸93.1kgをTHF280.3kgに溶解した溶液を20〜30℃で滴下した。三弗化ホウ素−THF錯体173.3kg(三弗化ホウ素:45重量%)を35〜42℃で滴下し、38〜42℃で3時間、ついで48〜50℃で4時間反応した。反応液を0〜5℃に冷却し、水93.6kgを0〜25℃で滴下した。50〜55℃に加温し、40〜50℃の温水372kgを流入、常圧下で50〜85℃に加熱して、溶媒(637kg)を留去した。反応液を約57℃に冷却し、30%硫酸102kgを55〜60℃で流入、60〜65℃で3時50分攪拌した。HPLCで確認したところ、トリオール体(化合物[VII])は0.1%であった。25%水酸化ナトリウム水溶液186.6kgを20〜40℃で滴下し、トルエン363kgを加えて75〜80℃で加熱抽出、静置分液した。有機層を70〜80℃の温水280kgで洗浄し、静置分液した。有機層に70〜80℃の温水55.6kgを加え、25〜30℃に冷却した。25〜30℃でヘプタン284kgを流入し、1時間熟成、一旦40〜42℃まで加熱した後、5時間かけて0〜5℃まで冷却して1時間熟成した。結晶を濾過し、トルエン40.7kgとヘプタン31.5kgを混合して0〜5℃に冷却した溶液で結晶を洗浄した。減圧下、約45℃で15時間、60〜70℃で12時間乾燥して1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イルメタノール64.5kgを得た。収率81.8%であった。このものの各種スペクトルデータは実施例12によって得られたものと一致した。
Example 17
Synthesis of 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-ylmethanol (Compound [III]) In a nitrogen atmosphere, 40.3 kg of sodium borohydride was added to 280.3 kg of THF. 8.4 kg of trimethyl borate was added dropwise at 20 to 30 ° C., and then a solution of 93.1 kg of 4- (4′-fluorobenzoyl) isophthalic acid prepared in the same manner as in Example 4 in 280.3 kg of THF was added. Added dropwise at ~ 30 ° C. Boron trifluoride-THF complex 173.3 kg (boron trifluoride: 45 wt%) was added dropwise at 35 to 42 ° C., and reacted at 38 to 42 ° C. for 3 hours and then at 48 to 50 ° C. for 4 hours. The reaction solution was cooled to 0 to 5 ° C., and 93.6 kg of water was added dropwise at 0 to 25 ° C. The mixture was heated to 50 to 55 ° C., 372 kg of hot water of 40 to 50 ° C. was introduced, and heated to 50 to 85 ° C. under normal pressure to distill away the solvent (637 kg). The reaction solution was cooled to about 57 ° C., 102 kg of 30% sulfuric acid was introduced at 55-60 ° C., and the mixture was stirred at 60-65 ° C. for 3:50. When confirmed by HPLC, the triol form (compound [VII]) was 0.1%. 186.6 kg of 25% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise at 20 to 40 ° C., 363 kg of toluene was added, and the mixture was heated and extracted at 75 to 80 ° C., followed by liquid separation. The organic layer was washed with 280 kg of hot water at 70 to 80 ° C., and the liquid was left to stand. To the organic layer, 55.6 kg of warm water at 70 to 80 ° C. was added and cooled to 25 to 30 ° C. After 284 kg of heptane was introduced at 25-30 ° C., the mixture was aged for 1 hour, once heated to 40-42 ° C., then cooled to 0-5 ° C. over 5 hours and aged for 1 hour. The crystals were filtered, and the crystals were washed with a solution prepared by mixing 40.7 kg of toluene and 31.5 kg of heptane and cooling to 0 to 5 ° C. Under reduced pressure, drying was carried out at about 45 ° C. for 15 hours and at 60 to 70 ° C. for 12 hours to obtain 64.5 kg of 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-ylmethanol. The yield was 81.8%. The various spectral data of this were in agreement with those obtained by Example 12.
実施例18
1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルバルデヒド(化合物[V])の合成
1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イルメタノール299.3g及び二酸化マンガン(東ソー製HMH型)2.25kgをt−ブチルメチルエーテル(3.4L)に分散させ、10−30℃で6時間攪拌した。反応液を濾過、t−ブチルメチルエーテル0.9Lで洗浄後、溶媒を減圧留去することにより、ほぼ純粋な1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルバルデヒド258.2g(87%)を微黄白色結晶として得た。
Example 18
Synthesis of 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran -5-carbaldehyde (compound [V]) 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5 299.3 g of ylmethanol and 2.25 kg of manganese dioxide (Tosoh HMH type) were dispersed in t-butyl methyl ether (3.4 L) and stirred at 10-30 ° C. for 6 hours. The reaction solution was filtered and washed with 0.9 L of t-butyl methyl ether, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain almost pure 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-carba 258.2 g (87%) of aldehyde was obtained as pale yellowish white crystals.
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ=5.25(1H,d,J=13Hz),5.38(1H,d,J=13Hz),6.18(1H,s),7.06(2H,t,J=9Hz),7.16(1H,d,J=8Hz),7.30(2H,dd,J=9Hz,J=5Hz),7.77(1H,d,J=8Hz),7.83(1H,s),10.03(1H,s)ppm 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ = 5.25 (1H, d, J = 13 Hz), 5.38 (1H, d, J = 13 Hz), 6.18 (1H, s), 7.06 (2H, t, J = 9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8 Hz), 7.30 (2H, dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8Hz), 7.83 (1H, s), 10.03 (1H, s) ppm
実施例19
1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルバルデヒド(化合物[V])の合成
1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イルメタノール66.0gをトルエン(660ml)に分散させ、二酸化マンガン(東ソー製HMH型)594gを1時間かけて15−30℃で加え、20−30℃で1時間攪拌した。反応液を濾過、トルエン330mlで洗浄後、溶媒を減圧留去することにより、ほぼ純粋な1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルバルデヒド57.6g(88%)を微黄白色結晶として得た。このものの各種スペクトルデータは実施例18によって得られたものと一致した。
Example 19
Synthesis of 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran -5-carbaldehyde (compound [V]) 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5 66.0 g of ilmethanol was dispersed in toluene (660 ml), and 594 g of manganese dioxide (HMH type manufactured by Tosoh Corporation) was added at 15-30 ° C. over 1 hour, followed by stirring at 20-30 ° C. for 1 hour. The reaction solution was filtered and washed with 330 ml of toluene, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 57.6 g (88 of almost pure 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbaldehyde). %) As pale yellowish white crystals. Various spectral data of this product were consistent with those obtained by Example 18.
実施例20
1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルバルデヒド(化合物[V])の合成
トルエン520.9kgに実施例17で製造した1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イルメタノール60.5kgを加え、10〜30℃で二酸化マンガン(東ソーHMH型)544.8kgを3分割し、3時間かけて添加した。23〜27℃で1時間攪拌し、HPLCで原料が0.03%となったことを確認し、ハイフロースーパーセル(セライト社製)18.2kgと無水硫酸マグネシウム30.2kgを加えた。約10℃まで2時間かけて冷却し、2〜10℃で40分間攪拌した。濾過し、トルエン284kgで濾過残渣(廃マンガン)を洗浄した。分析した結果、溶液917kg中、1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルバルデヒドが60kg(収率:約100%)含まれていた。溶液の一部を濃縮して得た結晶は、実施例18と同様の物性値を示した。
Example 20
Synthesis of 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbaldehyde (compound [V]) 1- (4′-fluorophenyl) prepared in Example 17 in 520.9 kg of toluene 60.5 kg of -1,3-dihydroisobenzofuran-5-ylmethanol was added, and 544.8 kg of manganese dioxide (Tosoh HMH type) was divided into 3 portions at 10 to 30 ° C. and added over 3 hours. It stirred at 23-27 degreeC for 1 hour, and it confirmed that the raw material became 0.03% by HPLC, and added 18.2 kg of high flow supercells (made by Celite) and 30.2 kg of anhydrous magnesium sulfate. It cooled over 2 hours to about 10 degreeC, and stirred for 40 minutes at 2-10 degreeC. The mixture was filtered, and the filtration residue (waste manganese) was washed with 284 kg of toluene. As a result of analysis, 60 kg (yield: about 100%) of 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbaldehyde was contained in 917 kg of the solution. Crystals obtained by concentrating a part of the solution showed the same physical properties as in Example 18.
実施例21
1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(化合物[VI])の合成
1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イルメタノール 50.0g及び二酸化マンガン(東ソー製HMH型)200gをキシレン(400ml)に分散させ、25−45℃で6時間攪拌した。反応液を濾過後、ヒドロキシルアミンの塩酸塩14.1g及びトリエチルアミン20.5gを加え、70−75℃で1時間攪拌し、さらに無水酢酸75.3gを加え、130−140℃で6時間攪拌した。反応液に水180ml加えた後、さらに10%水酸化ナトリウム水溶液100gを加えて分液した。溶媒を減圧留去後、60℃でキシレン44mlおよびへプタン71mlを加え、室温まで冷却することにより生じた結晶を濾過、乾燥することにより1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル35.8g(73%)を微黄色結晶として得た。
Example 21
Synthesis of 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran -5-carbonitrile (compound [VI]) 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5 50.0 g of ilmethanol and 200 g of manganese dioxide (HMH type manufactured by Tosoh Corporation) were dispersed in xylene (400 ml) and stirred at 25 to 45 ° C. for 6 hours. After filtering the reaction solution, 14.1 g of hydroxylamine hydrochloride and 20.5 g of triethylamine were added, and the mixture was stirred at 70 to 75 ° C for 1 hour, further added with 75.3 g of acetic anhydride, and stirred at 130 to 140 ° C for 6 hours. . After adding 180 ml of water to the reaction solution, 100 g of a 10% aqueous sodium hydroxide solution was further added for liquid separation. After distilling off the solvent under reduced pressure, 44 ml of xylene and 71 ml of heptane were added at 60 ° C., and the crystals formed by cooling to room temperature were filtered and dried to give 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydro 35.8 g (73%) of isobenzofuran-5-carbonitrile was obtained as slightly yellow crystals.
融点 96−98℃
IR(KBr)ν=3050(w),2867(m),2228(s),1603(s),1510(s),1224(s),1157(m),1048(s),1031(s),832(s)cm-1
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ=5.21(1H,d,J=13Hz),5.34(1H,d,J=13Hz),6.16(1H,s),7.06(2H,t,J=9Hz),7.10(1H,d,J=8Hz),7.27(2H,dd,J=9Hz,J=5Hz),7.55(1H,d,J=8Hz),7.60(1H,s)ppm
Melting point 96-98 ° C
IR (KBr) ν = 3050 (w), 2867 (m), 2228 (s), 1603 (s), 1510 (s), 1224 (s), 1157 (m), 1048 (s), 1031 (s) , 832 (s) cm -1
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ = 5.21 (1H, d, J = 13 Hz), 5.34 (1H, d, J = 13 Hz), 6.16 (1H, s), 7.06 (2H, t, J = 9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8 Hz), 7.27 (2H, dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8Hz), 7.60 (1H, s) ppm
実施例22
シタロプラムの合成
窒素気流下、60%水素化ナトリウム0.96gをTHF20mlに分散させた懸濁液に、1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル5.0gのTHF(10ml)溶液を40〜50℃で滴下した。これに、テトラn−ブチルアンモニウムブロミド0.2gを加えた後、3−(ジメチルアミノ)プロピルクロリド3.4gのt−ブチルメチルエーテル(18ml)溶液を滴下し、10分攪拌した。さらに1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン26.1g(25ml)を加え、61〜64℃で6時間攪拌した。反応液を氷水83mlにあけ、トルエン33mlで3回抽出した。有機層を20%酢酸水41mlで3回抽出し、得られた水層を25%水酸化ナトリウム水溶液120gにより中和後、トルエン40mlで3回抽出した。得られた有機層を水洗後、溶媒を留去することにより、粘調オイル状の1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(シタロプラムベース)5.36g(収率79.1%)を得た。
Example 22
Synthesis of citalopram In a nitrogen stream, 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile was added to a suspension of 0.96 g of 60% sodium hydride dispersed in 20 ml of THF. 0 g THF (10 ml) solution was added dropwise at 40-50 ° C. To this was added 0.2 g of tetra n-butylammonium bromide, and then a solution of 3.4 g of 3- (dimethylamino) propyl chloride in t-butyl methyl ether (18 ml) was added dropwise and stirred for 10 minutes. Further, 26.1 g (25 ml) of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone was added, and the mixture was stirred at 61 to 64 ° C. for 6 hours. The reaction solution was poured into 83 ml of ice water and extracted three times with 33 ml of toluene. The organic layer was extracted 3 times with 41 ml of 20% aqueous acetic acid, and the resulting aqueous layer was neutralized with 120 g of 25% aqueous sodium hydroxide solution and then extracted 3 times with 40 ml of toluene. The obtained organic layer was washed with water, and the solvent was distilled off to give viscous oily 1- (3- (dimethylamino) propyl) -1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroiso 5.36 g (yield 79.1%) of benzofuran-5-carbonitrile (citalopram base) was obtained.
1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ:1.26−1.52(2H,m),2.11−2.26(4H,m),2.13(6H,s),5.15(1H,d,J=13Hz),5.19(1H,d,J=13Hz),7.00(2H,t,J=9Hz),7.39(1H,d,J=8Hz),7.43(2H,dd,J=9Hz,J=5Hz),7.50(1H,s),7.59(1H,d,J=8Hz)ppm 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.26 to 1.52 (2H, m), 2.11 to 2.26 (4H, m), 2.13 (6H, s), 5.15 (1H, d, J = 13 Hz), 5.19 (1H, d, J = 13 Hz), 7.00 (2H, t, J = 9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8 Hz), 7 .43 (2H, dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz), 7.50 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8 Hz) ppm
このものを常法により臭化水素酸塩とした。臭化水素酸塩(結晶)の融点は、184−186℃であった。
HPLC保持時間および測定条件
保持時間;10.5分
カラム;GL Sciences社製 Inertsil(登録商標)
ODS−2 4.6mm×150mm
バッファー液;0.01%トリフルオロ酢酸水溶液
移動相;アセトニトリル:バッファー液=2:8〜7:3、(40分かけてリニヤー グラジエントをかける)
流量;1ml/分
This was converted to a hydrobromide by a conventional method. The melting point of hydrobromide (crystal) was 184-186 ° C.
HPLC retention time and measurement conditions Retention time; 10.5 minutes Column; Inertsil (registered trademark) manufactured by GL Sciences
ODS-2 4.6mm x 150mm
Buffer solution; 0.01% aqueous trifluoroacetic acid mobile phase; acetonitrile: buffer solution = 2: 8 to 7: 3 (applying a linear gradient over 40 minutes)
Flow rate: 1 ml / min
実施例23
シタロプラムの合成
1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン26.1g(25ml)の代わりに、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン4.86gおよびN,N−ジメチルホルムアミド25mlを順次加えた以外は、実施例22と同様に反応および後処理を行うことにより、粘調オイル状の1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(シタロプラムベース)5.13g(収率75.7%)を得た。このものの臭化水素酸塩のHPLC保持時間と融点は実施例22で得られたものと一致した。
Example 23
Synthesis of citalopram Instead of 26.1 g (25 ml) of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, 4.86 g of N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine and 25 ml of N, N-dimethylformamide were sequentially added. A viscous oily 1- (3- (dimethylamino) propyl) -1- (4′-fluorophenyl) -1,3 was obtained by carrying out the reaction and post-treatment in the same manner as in Example 22 except for adding. -5.13 g (yield 75.7%) of dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile (citalopram base) was obtained. The HPLC retention time and melting point of the hydrobromide of this product coincided with those obtained in Example 22.
実施例24
シタロプラムの合成
窒素気流下、60%水素化ナトリウム0.58gをTHF12mlに分散させた懸濁液に、1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル3.0gのTHF(6ml)溶液を40〜50℃で滴下した。これに、テトラn−ブチルアンモニウムブロミド0.12gを加えた後、3−(ジメチルアミノ)プロピルクロリド2.0gのt−ブチルメチルエーテル(12ml)溶液を滴下し、10分攪拌した。さらにN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン0.73gおよびN,N−ジメチルホルムアミド14.2g(15ml)を加え、61〜64℃で7時間攪拌した。反応液は、実施例22と同様の方法で処理することにより、粘調オイル状の1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(シタロプラムベース)3.14g(収率77.2%)を得た。このものの臭化水素酸塩のHPLC保持時間と融点は実施例22で得られたものと一致した。
Example 24
Synthesis of citalopram In a nitrogen stream, 60% sodium hydride 0.58 g was dispersed in 12 ml of THF, and 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile 3. 0 g of THF (6 ml) solution was added dropwise at 40-50 ° C. To this was added 0.12 g of tetra-n-butylammonium bromide, and then a solution of 2.0 g of 3- (dimethylamino) propyl chloride in t-butyl methyl ether (12 ml) was added dropwise and stirred for 10 minutes. Further, 0.73 g of N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine and 14.2 g (15 ml) of N, N-dimethylformamide were added, and the mixture was stirred at 61 to 64 ° C. for 7 hours. The reaction solution was treated in the same manner as in Example 22 to give a viscous oily 1- (3- (dimethylamino) propyl) -1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroiso 3.14 g (yield 77.2%) of benzofuran-5-carbonitrile (citalopram base) was obtained. The HPLC retention time and melting point of the hydrobromide of this product coincided with those obtained in Example 22.
実施例25
シタロプラムの合成
N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン0.73gおよびN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)の代わりに、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン6.3g(6ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド8.5g(9ml)を加えた以外は、実施例24と同様に反応および後処理を行うことにより、粘調オイル状の1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(シタロプラムベース)2.88g(収率70.7%)を得た。このものの臭化水素酸塩のHPLC保持時間と融点は実施例22で得られたものと一致した。
Example 25
Synthesis of citalopram Instead of 0.73 g N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine and N, N-dimethylformamide (15 ml), 6.3 g (6 ml) 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone And N, N-dimethylformamide was added in the same manner as in Example 24 except that 8.5 g (9 ml) was added to give viscous oily 1- (3- (dimethylamino) propyl). There were obtained 2.88 g (yield 70.7%) of -1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile (citalopram base). The HPLC retention time and melting point of the hydrobromide of this product coincided with those obtained in Example 22.
比較例2
シタロプラムの合成
1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン26.1g(25ml)を加えないで、そのまま61〜64℃で、6時間攪拌させた以外は実施例22と同様に反応を行ったところ、反応はほとんど進行しなかった。
Comparative Example 2
Synthesis of citalopram Reaction was carried out in the same manner as in Example 22 except that 16.1 g (25 ml) of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone was not added and the mixture was stirred at 61 to 64 ° C. for 6 hours. The reaction hardly progressed.
比較例3
シタロプラムの合成
1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン26.1g(25ml)の代わりに、N,N−ジメチルホルムアミド23.6g(25ml)を加え、61〜64℃で7時間攪拌させた以外は、実施例22と同様に反応および後処理を行うことにより、粘調オイル状の1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(シタロプラムベース)4.12g(収率60.8%)を得た。
Comparative Example 3
Synthesis of citalopram Instead of 26.1 g (25 ml) of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, 23.6 g (25 ml) of N, N-dimethylformamide was added, and the mixture was stirred at 61-64 ° C. for 7 hours. Was reacted and worked up in the same manner as in Example 22 to give a viscous oily 1- (3- (dimethylamino) propyl) -1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroiso 4.12 g (yield 60.8%) of benzofuran-5-carbonitrile (citalopram base) was obtained.
実施例26
シタロプラムの合成
窒素気流下、60%水素化ナトリウム0.58gをトルエン12mlに分散させた懸濁液に、1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(3.0g)のTHF(6ml)溶液を40〜50℃で滴下した。これに、テトラn−ブチルアンモニウムブロミド0.12gを加えた後、3−(ジメチルアミノ)プロピルクロリド(2.0g)のトルエン(12ml)溶液を滴下し、10分攪拌した。さらにN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン2.92gおよびジメチルスルホキシド15mlを加え、61〜64℃で7時間攪拌した。反応液は、実施例22と同様の方法で処理することにより、粘調オイル状の1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(シタロプラムベース)2.79g(収率68.6%)を得た。このものの臭化水素酸塩のHPLC保持時間と融点は実施例22で得られたものと一致した。
Example 26
Synthesis of Citalopram In a nitrogen stream, 60% sodium hydride 0.58 g was dispersed in 12 ml of toluene, and 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile ( 3.0 g) in THF (6 ml) was added dropwise at 40-50 ° C. To this was added 0.12 g of tetra n-butylammonium bromide, and then a toluene (12 ml) solution of 3- (dimethylamino) propyl chloride (2.0 g) was added dropwise and stirred for 10 minutes. Further, 2.92 g of N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine and 15 ml of dimethyl sulfoxide were added, and the mixture was stirred at 61 to 64 ° C. for 7 hours. The reaction solution was treated in the same manner as in Example 22 to give a viscous oily 1- (3- (dimethylamino) propyl) -1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroiso 2.79 g (yield 68.6%) of benzofuran-5-carbonitrile (citalopram base) was obtained. The HPLC retention time and melting point of the hydrobromide of this product coincided with those obtained in Example 22.
実施例27
シタロプラムの合成
窒素気流下、1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(3.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)溶液に、テトラn−ブチルアンモニウムブロミド0.12gおよびN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン2.92gを加えた。これに、3−(ジメチルアミノ)プロピルクロリド(2.0g)のトルエン(12ml)溶液を滴下後、60%水素化ナトリウム0.58gと流動パラフィン1.5mlからなる懸濁液を1.5時間かけて滴下し、61〜64℃で7時間攪拌した。反応液は、実施例22と同様の方法で処理することにより、粘調オイル状の1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(シタロプラムベース)2.69g(収率66.1%)を得た。このものの臭化水素酸塩のHPLC保持時間と融点は実施例22で得られたものと一致した。
Example 27
Synthesis of Citalopram Under a nitrogen stream, 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile (3.0 g) in a solution of N, N-dimethylformamide (15 ml) was added to tetra-n- 0.12 g of butylammonium bromide and 2.92 g of N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine were added. To this was added dropwise a solution of 3- (dimethylamino) propyl chloride (2.0 g) in toluene (12 ml), and then a suspension of 0.58 g of 60% sodium hydride and 1.5 ml of liquid paraffin was added for 1.5 hours. The mixture was added dropwise and stirred at 61 to 64 ° C. for 7 hours. The reaction solution was treated in the same manner as in Example 22 to give a viscous oily 1- (3- (dimethylamino) propyl) -1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroiso 2.69 g (yield 66.1%) of benzofuran-5-carbonitrile (citalopram base) was obtained. The HPLC retention time and melting point of the hydrobromide of this product coincided with those obtained in Example 22.
実施例28
シタロプラムの合成
N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)の代わりに、ジメチルスルホキシド(15ml)を用いた以外は、実施例27と同様に反応および後処理を行うことにより、粘調オイル状の1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(シタロプラムベース)2.68g(収率65.9%)を得た。このものの臭化水素酸塩のHPLC保持時間と融点は実施例22で得られたものと一致した。
Example 28
Synthesis of Citalopram By performing the reaction and post-treatment in the same manner as in Example 27 except that dimethyl sulfoxide (15 ml) was used instead of N, N-dimethylformamide (15 ml), a viscous oily 1- ( There was obtained 2.68 g (yield 65.9%) of 3- (dimethylamino) propyl) -1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile (citalopram base). The HPLC retention time and melting point of the hydrobromide of this product coincided with those obtained in Example 22.
実施例29
シタロプラムの合成
窒素気流下、1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル9.00gの1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(54ml)溶液に、60%水素化ナトリウム1.73gを室温で加えた。3−(ジメチルアミノ)プロピルクロリド塩酸塩8.02gを10%水酸化ナトリウム水溶液39gで中和した後、トルエン13.5mlで2回抽出し、抽出液を炭酸カリウムおよびモレキュラーシーブス3Aにより脱水することで調整した3−(ジメチルアミノ)プロピルクロリド(約6.1g)のトルエン溶液を、赤褐色を呈した先の1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン溶液に、窒素気流下、室温で滴下した。さらにテトラn−ブチルアンモニウムブロミド0.36gおよびN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン4.37gを加え、60〜62℃で5時間攪拌した。反応液を氷水149mlにあけ、トルエン54mlで3回抽出した。有機層を20%酢酸水71mlで3回抽出した。得られた水層を25%水酸化ナトリウム水溶液210gにより中和後、トルエン54mlで3回抽出した。得られた有機層を水洗後、これに炭酸カリウム3.6gおよびシリカゲル1.8gを加えてよく攪拌した後、濾過、溶媒の減圧留去により、粘調オイル状の1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(シタロプラムベース)10.50g(収率86.0%)を得た。このものの臭化水素酸塩のHPLC保持時間と融点は実施例22で得られたものと一致した。
Example 29
Synthesis of Citalopram Under a nitrogen stream, 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile 9.00 g in a 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (54 ml) solution 1.73 g of 60% sodium hydride was added at room temperature. After neutralizing 8.02 g of 3- (dimethylamino) propyl chloride hydrochloride with 39 g of a 10% aqueous sodium hydroxide solution, the mixture is extracted twice with 13.5 ml of toluene, and the extract is dehydrated with potassium carbonate and molecular sieves 3A. The toluene solution of 3- (dimethylamino) propyl chloride (about 6.1 g) prepared in step 1 was added dropwise to the previous 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone solution, which had a reddish brown color, at room temperature under a nitrogen stream. . Further, 0.36 g of tetra n-butylammonium bromide and 4.37 g of N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine were added and stirred at 60 to 62 ° C. for 5 hours. The reaction solution was poured into 149 ml of ice water and extracted three times with 54 ml of toluene. The organic layer was extracted 3 times with 71 ml of 20% aqueous acetic acid. The obtained aqueous layer was neutralized with 210 g of 25% aqueous sodium hydroxide solution and extracted three times with 54 ml of toluene. After washing the obtained organic layer with water, 3.6 g of potassium carbonate and 1.8 g of silica gel were added and stirred well, followed by filtration and evaporation of the solvent under reduced pressure to give a viscous oily 1- (3- (dimethyl). Amino) propyl) -1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile (citalopram base) 10.50 g (yield 86.0%) was obtained. The HPLC retention time and melting point of the hydrobromide of this product coincided with those obtained in Example 22.
実施例30
シタロプラム(1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル)の合成
水134kgに水酸化ナトリウム19.6kgを加えて溶解し、20〜25℃で65.6%の3−(ジメチルアミノ)プロピルクロライド塩酸塩水溶液60.7kgを滴下した。トルエン58.2kgを加えて攪拌し、静置分液した。水層にトルエン58.2kgを加えて攪拌し、静置分液した。有機層を合一し、粉末の無水炭酸カリウム9kgとモレキュラーシブス4A1.7kgを加えて1時間攪拌した。濾過し、濾過残渣をトルエン27kgで洗浄し、3−(ジメチルアミノ)プロピルクロライドのトルエン溶液を得た。
Example 30
Synthesis of citalopram (1- (3- (dimethylamino) propyl) -1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile) 19.6 kg of sodium hydroxide was added to 134 kg of water. 60.7 kg of 65.6% aqueous 3- (dimethylamino) propyl chloride hydrochloride was added dropwise at 20 to 25 ° C. Toluene (58.2 kg) was added and stirred, and the mixture was allowed to stand for liquid separation. To the aqueous layer was added 58.2 kg of toluene, and the mixture was stirred and allowed to stand for liquid separation. The organic layers were combined, and 9 kg of powdered anhydrous potassium carbonate and 1.7 kg of molecular sieves 4A were added and stirred for 1 hour. Filtration was performed, and the filtration residue was washed with 27 kg of toluene to obtain a toluene solution of 3- (dimethylamino) propyl chloride.
実施例21と同様にして得られた1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリルのトルエン溶液639.9kg(1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル44.8kg相当)を30〜50℃で減圧濃縮し、トルエン539kgを留去した。この濃縮液にトルエン27kgを加え、先に調製した3−(ジメチルアミノ)プロピルクロライドのトルエン溶液を流入し、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン10kgを加えた。25〜30℃で64.8%の水素化ナトリウム9.1kgを添加後、直ちに1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン183kgを滴下した。滴下温度は25〜60℃で、4時間20分を要した。60〜63℃で6時間反応し、約10℃に冷却した。HPLCで反応液を分析すると、1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリルの残存率は0.1%であった。 639.9 kg (1- (4′-fluorophenyl) -1 of a toluene solution of 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile obtained in the same manner as in Example 21. , 3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile (corresponding to 44.8 kg) was concentrated under reduced pressure at 30 to 50 ° C., and 539 kg of toluene was distilled off. To this concentrated solution, 27 kg of toluene was added, the previously prepared toluene solution of 3- (dimethylamino) propyl chloride was flowed in, and 10 kg of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone was added. After adding 9.1 kg of 64.8% sodium hydride at 25-30 ° C., 183 kg of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone was immediately added dropwise. The dropping temperature was 25 to 60 ° C. and took 4 hours and 20 minutes. The mixture was reacted at 60 to 63 ° C. for 6 hours and cooled to about 10 ° C. When the reaction solution was analyzed by HPLC, the residual ratio of 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile was 0.1%.
約5℃の水806kgに反応液を滴下し、トルエン233.5kgを加えて攪拌抽出後、静置分液した。水層にトルエン233.5kgを加え、攪拌抽出して分液した。抽出した有機層を合一して5%塩酸179kgで攪拌抽出し、分液した。有機層を再度5%塩酸179kgで抽出して分液し、塩酸で抽出した水層を合一した。合一した水層にトルエン234kgを加え、25〜35℃で25%水酸化ナトリウム89.6kgを滴下してアルカリ性とした。攪拌抽出し、静置分液した。水層は再度トルエン156.3kgで抽出し、有機層は合一した。有機層を水268.7kgで3回洗浄した。有機層を粉末無水炭酸カリウム17.9kgで脱水し、シリカゲル(メルク9385)6.7kgを加えて1時間攪拌した。濾過し、濾過残渣をトルエン39.1kgで洗浄した。トルエンを減圧下、40〜65℃で留去した。留去トルエン量は425kgであった。濃縮残渣にアセトン35.5kgを加えて溶解し、シタロプラムのアセトン溶液を得た。液量96.1kg中、シタロプラムベースは52.96kg(収率87.2%)含まれていた。一部アセトンを留去して得られた結晶の臭化水素酸塩の、HPLC保持時間は実施例22で得られたものと一致した。 The reaction solution was added dropwise to 806 kg of water at about 5 ° C., 233.5 kg of toluene was added, and the mixture was stirred and extracted, followed by standing separation. To the aqueous layer was added 233.5 kg of toluene, and the mixture was extracted by stirring and liquid separation. The extracted organic layers were combined, extracted by stirring with 179 kg of 5% hydrochloric acid, and separated. The organic layer was extracted again with 179 kg of 5% hydrochloric acid and separated, and the aqueous layers extracted with hydrochloric acid were combined. 234 kg of toluene was added to the combined aqueous layer, and 89.6 kg of 25% sodium hydroxide was added dropwise at 25 to 35 ° C. to make it alkaline. The mixture was extracted with stirring and liquid separation was allowed to stand. The aqueous layer was extracted again with 156.3 kg of toluene, and the organic layers were combined. The organic layer was washed 3 times with 268.7 kg of water. The organic layer was dehydrated with 17.9 kg of powdered anhydrous potassium carbonate, 6.7 kg of silica gel (Merck 9385) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. Filtered and the filter residue was washed with 39.1 kg of toluene. Toluene was distilled off at 40 to 65 ° C. under reduced pressure. The amount of toluene distilled off was 425 kg. The concentrated residue was dissolved by adding 35.5 kg of acetone to obtain an acetone solution of citalopram. In 96.1 kg of the liquid volume, 52.96 kg (yield: 87.2%) of citalopram base was contained. The HPLC retention time of the crystalline hydrobromide obtained by partially distilling off acetone was the same as that obtained in Example 22.
参考例1
1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル臭化水素酸塩の製造
アセトン163.4kgに、実施例30で製造したシタロプラムのアセトン溶液94.1kg(シタロプラム51.8kgを含む)を加え、25〜35℃の温度で臭化水素13.2kgを3時間かけて吹き込んだ。3時間熟成したのち約5℃まで冷却し、0〜5℃でさらに3時間熟成した。濾過した結晶を、0〜5℃に冷却したアセトン40.9kgで洗浄した。減圧下、30〜50℃で乾燥することにより、シタロプラム臭化水素酸塩54.9kg(収率84.8%)を得た。融点:180〜183℃、
嵩密度:静で0.29kg/L、動で0.32kg/L。
Reference example 1
Preparation of 1- (3- (dimethylamino) propyl) -1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile hydrobromide Example 16 to 163.4 kg of acetone 94.1 kg (including 51.8 kg of citalopram) of citalopram produced in the above was added, and 13.2 kg of hydrogen bromide was blown in at a temperature of 25 to 35 ° C. over 3 hours. After aging for 3 hours, it was cooled to about 5 ° C., and further aged for 3 hours at 0-5 ° C. The filtered crystals were washed with 40.9 kg of acetone cooled to 0-5 ° C. By drying at 30 to 50 ° C. under reduced pressure, 54.9 kg (yield 84.8%) of citalopram hydrobromide was obtained. Melting point: 180-183 ° C.
Bulk density: 0.29 kg / L for static and 0.32 kg / L for dynamic.
参考例2
1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(シタロプラムベース)の合成
60%水素化ナトリウム4.2gをTHF135mlに分散させた懸濁液に1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル21.6gのTHF(40ml)溶液を40−50℃で滴下した。同温度で30分攪拌した後、3−(ジメチルアミノ)プロピルクロリド14.4gのt−ブチルメチルエーテル(60ml)溶液を滴下し、10分攪拌した後、さらにジメチルスルホキシド135mlを滴下し、60−70℃で5時間攪拌した。反応液は氷水800mlにあけ、トルエン250mlで3回抽出した。有機層は20%酢酸水250mlで2回抽出し、水層を中和後、トルエン250mlで2回抽出し、水洗後、溶媒を留去することにより、粘調オイル状の1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(シタロプラムベース)17.9g(61.1%)を得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ=1.26−1.52(2H,m),2.11−2.26(4H,m),2.13(6H,s),5.15(1H,d,J=13Hz),5.19(1H,d,J=13Hz),7.00(2H,t,J=9Hz),7.39(1H,d,J=8Hz),7.43(2H,dd,J=9Hz,J=5Hz),7.50(1H,s),7.59(1H,d,J=8Hz)ppm
このものを常法により臭化水素酸塩とした結晶の融点は184−186℃であった。
Reference example 2
Synthesis of 1- (3- (dimethylamino) propyl) -1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile (citalopram base) 4.2 g of 60% sodium hydride in 135 ml of THF A solution of 21.6 g of 1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile in THF (40 ml) was added dropwise at 40-50 ° C. After stirring for 30 minutes at the same temperature, a solution of 14.4 g of 3- (dimethylamino) propyl chloride in t-butyl methyl ether (60 ml) was added dropwise, and after stirring for 10 minutes, 135 ml of dimethyl sulfoxide was further added dropwise. Stir at 70 ° C. for 5 hours. The reaction solution was poured into 800 ml of ice water and extracted three times with 250 ml of toluene. The organic layer was extracted twice with 250 ml of 20% aqueous acetic acid. The aqueous layer was neutralized, extracted twice with 250 ml of toluene, washed with water, and the solvent was distilled off to give 1- (3- 17.9 g (61.1%) of (dimethylamino) propyl) -1- (4′-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile (citalopram base) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ = 1.26 to 1.52 (2H, m), 2.11-2.26 (4H, m), 2.13 (6H, s), 5.15 (1H, d, J = 13 Hz), 5.19 (1H, d, J = 13 Hz), 7.00 (2H, t, J = 9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8 Hz), 7 .43 (2H, dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz), 7.50 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8 Hz) ppm
The melting point of the crystal obtained by converting this into a hydrobromide by a conventional method was 184-186 ° C.
Claims (10)
で示される化合物。 Formula [I]
A compound represented by
で示される化合物の製造方法。 Formula [I], characterized in that 4-bromofluorobenzene is converted to 4-fluorophenylmagnesium bromide, and then the 4-fluorophenylmagnesium bromide is reacted with 2,4-dimethylbenzaldehyde.
The manufacturing method of the compound shown by these.
で示される化合物を酸化することを特徴とする、式[II]
で示される化合物の製造方法。 Formula [I]
Wherein the compound represented by formula [II] is oxidized
The manufacturing method of the compound shown by these.
で示される化合物の製造方法。 Using m-xylene as a raw material and solvent, 4-fluorobenzoyl halide was reacted with Friedel-Crafts to obtain 1,3-dimethyl-4- (4′-fluorobenzoyl) benzene, and then the 1,3-dimethyl- 4- [4′-fluorobenzoyl) benzene is oxidized, the formula [II]
The manufacturing method of the compound shown by these.
で示される化合物の製造方法。 2,4-Dimethylbenzoyl halide is subjected to Friedel-Crafts reaction with fluorobenzene to give 1,3-dimethyl-4- (4′-fluorobenzoyl) benzene, and then the 1,3-dimethyl-4- (4 ′ -Fluorobenzoyl) benzene, which is characterized by the oxidation [II]
The manufacturing method of the compound shown by these.
で示される化合物の製造方法。 Formula [II], characterized in that trimellitic anhydride is reacted with fluorobenzene in Friedel-Crafts reaction in a dichlorinated or trichlorinated benzene solvent
The manufacturing method of the compound shown by these.
で示される化合物を3−(ジメチルアミノ)プロピルクロリドと反応させることを特徴とする、式[A]
で示されるシタロプラムの製造方法。 In the presence of at least one selected from N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and a condensing agent, the compound of the formula [VI]
Wherein the compound of formula [A] is reacted with 3- (dimethylamino) propyl chloride
The manufacturing method of citalopram shown by this.
で示される化合物をオキシム化反応および脱水反応を順次行うことにより得られたものであることを特徴とする請求項8記載の製造方法。 The compound represented by the formula [VI] is represented by the formula [V]
The production method according to claim 8, wherein the compound represented by the formula is obtained by sequentially performing an oximation reaction and a dehydration reaction.
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