JP2005008598A - Method for producing composite particle containing medicine - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a medicine-containing composite particle suitably applicable to various medicinal fields such as DDS without deteriorating the merits of nano-particles. <P>SOLUTION: A processing object (mixture) 7 containing a biocompatible nano-particle containing a medicine and a biocompatible polymer and a carrier particle having major diameter larger than that of the biocompatible nano-particle is subjected to a compression force and a shearing force by passing the mixture through a pressing part 6 formed as a gap between a receiving plane 5 and a press-head 4 to combine the biocompatible nano-particle with the carrier particle in the processing object 7. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【００３２】
また、上記複合化は、間隙を通過させるときに上記混合物に圧縮力および剪断力を加えることによりなされるものであってもよい。これにより、複合化する際に混合物に加わる圧縮力および剪断力を、間隙の幅によって調整することが可能になり、所望の取り扱い性、および分散性を備えた薬物含有複合粒子を容易に製造することができる。
【００３３】
また、上記間隙の最近接部の間隔は、０．５ｍｍ以上１０ｍｍ以下の範囲内であることが好ましく、１ｍｍ以上５ｍｍ以下の範囲内であることがさらに好ましい。上記間隙の最近接部の間隔を上記範囲内にすることにより、カプセルへの充填が容易であり、薬物投与の際にカプセルから生体適合性ナノ粒子が容易に放出される、取り扱い性および分散性に優れる薬物含有複合粒子を製造するのに適した圧縮力および剪断力を上記混合物に加えることができる。
【００３４】
また、上記本発明の製造方法により製造された薬物含有複合粒子は、特に経肺製剤として好適である。上記薬物含有複合粒子を含んでなる経肺製剤は、吸入時には薬物粉末あるいは生体適合性ナノ粒子がキャリア粒子から容易に分離して肺まで到達し、肺で水分と接触することにより、確実に生体適合性ナノ粒子の状態に分散する。したがって、生体適合性ナノ粒子に含まれる薬物を効率良く肺に送達することができる。
【００３５】
上記本発明の製造方法によれば、薬物および生体適合性高分子を含んでなる生体適合性ナノ粒子が、該生体適合性ナノ粒子よりも外径の大きいキャリア粒子の表面に付着している経肺製剤であって、２０ｍｇ〜８０ｍｇの経肺製剤を２号ゼラチンカプセルに充填し、吸入口からの吸入流速を６０Ｌ／分に設定して、ツインインピンジャーによりその吸入特性を評価した場合に、上記カプセル中の経肺製剤の１５％以上がステージ２に到達する経肺製剤を製造することができる。
【００３６】
従来のように、単にフリーズドライにより、生体適合性ナノ粒子を乾燥させてなる経肺製剤は、その流動性と分散性が悪いため、上記条件でツインインピンジャーにより吸入特性を評価した場合に、上記カプセル中の経肺製剤の１５％以上がステージ２に到達するものではないが、本発明の製造方法により製造された経肺製剤は非常に分散性が良好であり、上記カプセル中の経肺製剤の１５％以上がステージ２に到達する。
【００３７】
さらに、生体適合性ナノ粒子として、生体適合性ナノ粒子とヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとを含む懸濁液を凍結乾燥することにより調製された薬物粉末を用いることにより、さらに分散性が向上するため、上記条件でツインインピンジャーにより吸入特性を評価した場合に、カプセル中の経肺製剤の３０％以上がステージ２に到達する経肺製剤とすることができる。
【００３８】
【発明の実施の形態】
本発明の実施の一形態について図１ないし図４に基づいて説明すれば、以下の通りである。
【００３９】
本実施の形態の薬物含有複合粒子の製造方法は、薬物および生体適合性高分子を含んでなる生体適合性ナノ粒子（以下、適宜「ナノ粒子」という）と、キャリア粒子とを含む混合物に、圧縮力および剪断力を加えて複合化するものである。
【００４０】
本実施の形態の薬物含有複合粒子の製造方法における、ナノ粒子の製造方法としては、薬物および生体適合性高分子を１０００ｎｍ未満の平均粒径を有する粒子に加工できる方法であれば特に限定されるものではないが、特に球形晶析法を好適に用いることができる。
【００４１】
ここで、上記球形晶析法とは、化合物合成の最終プロセスにおける結晶の生成・成長プロセスを制御することで、球状の結晶粒子を設計し、その物性を直接制御して加工することができる方法である。球形晶析法には、晶析する結晶の生成・凝集機構の違いによって、球形造粒法（ＳＡ法）とエマルジョン溶媒拡散法（ＥＳＤ法）とに分けることができる。
【００４２】
上記ＳＡ法は、二種類の溶媒を用いて薬物結晶を析出させて、球形造粒結晶を形成する方法である。具体的には、まず、目的の薬物を溶解し難い貧溶媒と、該薬物を良好に溶解できかつ貧溶媒にも混和拡散できる良溶媒とを準備する。そして、良溶媒に薬物を溶解させた薬物溶液を、撹拌下、貧溶媒中に滴下する。このとき、良溶媒の貧溶媒への移行や温度効果等による溶解度の低下を利用することで、図２（ａ）の最左図に示すように、薬物の結晶５１が系内に析出する。
【００４３】
さらに、系内に、薬物と親和性を有し貧溶媒には混和しない少量の液体（液体架橋剤）を添加すると、図２（ａ）の最左図に示すように、液体架橋剤５２が遊離する。そして、結晶５１の間に架橋が形成され、界面張力および毛細管力により、図２（ａ）の左から２番目の図に示すように、非ランダムに結晶５１が凝集し始める。なお、この状態をファニキュラー状態という。
【００４４】
ファニキュラー状態の系に対して、さらに機械的剪断力を加えると凝集した結晶５１は圧密化され、図２（ａ）の左から３番目の図に示すように、略球状の造粒物５３となる。なお、この状態をキャピラリー状態という。キャピラリー状態の造粒物５３がランダムに合一することで、図２（ａ）の最右図に示すように、最終的な球形造粒結晶５４が形成される。
【００４５】
上記良溶媒および貧溶媒の種類、並びに液体架橋剤５２の種類は、目的となる薬物の種類等に応じて決定されるものであり特に限定されるものではない。また、結晶析出時の条件や機械的剪断力の加え方も特に限定されるものではなく、目的となる薬物の種類や、球形造粒結晶５４の粒径（本実施形態の場合ナノサイズ）等に応じて適宜決定すればよい。
【００４６】
上記ＥＳＤ法も、二種類の溶媒を用いる方法であるが、上記ＳＡ法とは異なり、エマルジョンを形成してから、良溶媒と貧溶媒との相互拡散を利用して薬物を球状に結晶化させる方法である。具体的には、まず、良溶媒中に溶解した薬物溶液を撹拌下、貧溶媒中に滴下する。このとき、薬物と良溶媒とが親和性を持つため、良溶媒の貧溶媒への移行が遅れ、図２（ｂ）の左図に示すように、エマルジョン滴５５が形成される。
【００４７】
そして、図２（ｂ）の中図に示すように、エマルジョン滴５５の冷却、並びに、良溶媒および貧溶媒の相互拡散（図中黒矢印が良溶媒の拡散、白矢印が貧溶媒の拡散を示す）により、エマルジョン滴５５内で、薬物の溶解度が低下していき、図２（ｂ）の右図に示すように、薬物の球形結晶粒子５６が、エマルジョン滴５５の形状を保持したまま析出、成長する。
【００４８】
上記良溶媒および貧溶媒の種類についても、ＳＡ法と同様、目的となる薬物の種類等に応じて決定されるものであり特に限定されるものではない。また、エマルジョンの形成条件や結晶析出時の冷却条件等も特に限定されるものではなく、目的となる薬物の種類や、球形結晶粒子５５の粒径（本発明の場合ナノサイズ）等に応じて適宜決定すればよい。
【００４９】
上記球形晶析法では、物理化学的な手法でナノ粒子を形成でき、しかも得られるナノ粒子が略球形であるため、均質なナノ粒子を、触媒や原料化合物の残留といった問題を考慮する必要がなく、容易に形成することができる。また、ＤＤＳ用途では、薬物を生体適合性高分子等で修飾する場合があるが、球形晶析法では、良溶媒に薬物と生体適合性高分子とを溶解させるだけで、両者が複合化されたナノ粒子を形成することができるので、非常に好ましい。
【００５０】
上記球形晶析法にて得ることができる生体適合性ナノ粒子を構成する素材としての生体適合性高分子は、生体への刺激・毒性が低く、生体適合性で、投与後分解して代謝される生体内分解性のものが望ましく、例えばポリ乳酸・グリコール酸（ＰＬＧＡ）が挙げられる。ＰＬＧＡは薬物を内包可能であり、当該薬物の効力を保持したまま長期間保存できることが知られている。生体適合性性高分子としては、ほかに、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）等が挙げられる。また、これらのコポリマーを用いても良く、アミノ酸のような荷電基あるいは官能基化し得る基を有していてもよい。
【００５１】
上記以外の生体適合性高分子としては、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエチレンのようなポリアルキレン、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテルおよびポリビニルエステルのようなポリビニル化合物、アクリル酸とメタクリル酸とのポリマー、セルロースおよび他の多糖類、ならびにペプチドまたはタンパク質、あるいはそれらのコポリマーまたは混合物が挙げられる。
【００５２】
上記生体適合性高分子としては、特にポリ乳酸・グリコール酸を好適に用いることができる。ポリ乳酸・グリコール酸の分子量は、１０，０００〜２００，０００の範囲内であることが好ましく、１５，０００〜２５，０００の範囲内であることがより好ましい。また、乳酸およびグリコール酸の含有量が２５重量％〜６５重量％の範囲内である前記ＰＬＧＡは、非晶質であり、かつアセトン等の有機溶媒に可溶であるから、好適に使用される。
【００５３】
また、上記生体適合性ナノ粒子に内包される薬物としては、インスリンや骨粗鬆症治療薬のカルトシアニンが挙げられる。後述するように、本発明の薬物含有複合粒子は経肺製剤へ好適に使用できるが、インスリンは経肺投与により非常に有効に作用するので、上記生体適合性ナノ粒子としてインスリン封入のＰＬＧＡを製造すれば、効率的に作用するインスリン経肺製剤とすることができる。
【００５４】
以上のようにして得られたナノ粒子は、凍結乾燥等により粉末化することで凝集して巨大粒子とすることができる。
【００５５】
また、上記球形晶析法により形成されたナノ粒子を凍結乾燥する際に、ナノ粒子を含む液にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを共存させておくことにより、ナノ粒子の表面に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを付着させることができる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートにより、ナノ粒子および複数のナノ粒子が凝集してなる薬物粉末の表面を改質することができる。これにより、ナノ粒子の分散性が向上するとともに、薬物粉末の大きさを微細にすることができるから、その分散性がさらに高まり、薬物含有複合粒子を経肺投与する場合には、肺への薬物粉末の到達量をより増やす事ができる。
【００５６】
生体適合性ナノ粒子は、さらにキャリア粒子表面に付着させることで、物性の改善が図られて取り扱いやすくなる。薬物粉末とキャリア粒子とは、圧縮力および剪断力を加えることで複合化され、再度分離可能な状態で一体化できる。
【００５７】
上記キャリア粒子としては、乳糖が好ましい。乳糖としては、特に、化学式（２）に示される４−θ−β―Ｄ−Ｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｏｎｏ ｈｙｄｒａｔｅが好適に用いられる。具体的には、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ３２５Ｍ（ＤＭＶ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ製）やＭＩＣＲＯＦＩＮＥ ＰＨＡＲＭＡ（ＦＲＩＥＳＬＡＮＤ製）などが好適に用いられる。ＭＩＣＲＯＦＩＮＥ ＰＨＡＥＭＡは微細乳糖であるため、薬物とマトリックス型の複合化物を作製すれば、気管支や肺内まで薬物のキャリアとして送り込まれるので、特に吸入特性が良好である。
【００５８】
【化２】

【００５９】
乳糖は、生体適合性ナノ粒子１重量部に対して、乳糖を１重量部以上９９９重量部以下の範囲内の割合で含んでいることが好ましい。これによれば、乳糖に生体適合性ナノ粒子を良好に付着させることができる。
【００６０】
また、キャリア粒子として、糖アルコールを適用することも可能である。糖アルコールとしては、マンニトール、ソルビトール、エリスリトールなどが挙げられ、この中でも特にマンニトールが好ましい。マンニトールは、化学的に安定で、酸化されず、耐湿性であり、キャリア粒子に適している。
【００６１】
上記複合化は、圧縮力と剪断力とを付与できる装置を用いて行えばよいが、３×１０^３Ｐａ以上３×１０^７Ｐａ以下の圧縮力と、１×１０^３Ｐａ以上１×１０^７Ｐａ以下の剪断力とを付与できるものが好ましい。
【００６２】
本発明の薬物含有複合粒子の製造に用いることができる粉体処理装置として、メカノフュージョンＡＭＳ（ホソカワミクロン）を、図１および図３を参照しつつ以下に説明する。
【００６３】
このメカノフュージョン（以下粉体処理装置）１は、図１に示すように、大略的に、略円筒形状の閉空間を形成するケーシング２、当該ケーシング２の内部に設けられた同じく有底略円筒形状の筒状回転体（回転部材）３、当該筒状回転体３の内周面に対して押圧力および剪断力を発生させて被処理物を処理すべく上記筒状回転体３の内部に配設したプレスヘッド（押圧部材）４とからなる。上記筒状回転体３を回転させることで、当該筒状回転体３の内周面に形成した受け面５と上記プレスヘッド４とを相対回転させ、図３にも示すように、上記受け面５と上記プレスヘッド４との間に間隙として形成されている押圧部６に存在する被処理物７に押圧力および剪断力を付与して複合化処理を行うものである。
【００６４】
図１に示すように、上記ケーシング２の内部には、略円筒形状であって鉛直方向の回転軸心Ｘの回りに回転自在な筒状回転体３を備えている。当該筒状回転体３は、回転軸部１２と当該回転軸部１２に連接した底部１４、及び当該底部１４に連接した円筒壁部１５とにより構成されている。
【００６５】
本発明の実施に用いられる粉体処理装置１においては、上記押圧部６に対して被処理物７を積極的に循環させるための被処理物排出手段として、筒状回転体３の低部１４付近における複数箇所に、筒状回転体３の円筒壁部１５を貫通するスリット８が形成されている。このスリット８は、上記押圧部６に保持された被処理物７の一部を、筒状回転体３が駆動回転されている最中に処理空間９の外部に排除するものであり、後述するように、全ての被処理物７が上記押圧部６に対して順次循環供給されるのである。
【００６６】
粉体処理装置１を構成するケーシング２は、支持部材（図示せず）によって支持され、基台（図示せず）に載置固定されている。当該ケーシング２の内部には、被処理物７を処理するための密閉された処理空間９が形成される。当該ケーシング２は被処理物投入口１０を有している。上記ケーシング２本体の底部周縁の一部には、処理が終了した被処理物７を取り出すための被処理物取出口１１を設けている。上記説明した粉体処理装置１の構成により、被処理物７を連続処理することが可能となる。
【００６７】
上記回転軸部１２は、軸受（図示せず）を介して回転自在に基台（図示せず）に取り付けられている。そして、この基台に取り付けられたモータおよび当該モータに連結された駆動ベルト（図示せず）によって、上記回転軸部１２のプーリー（図示せず）に駆動力が伝達され、上記筒状回転体３が回転駆動される。筒状回転体３を回転駆動することで被処理物７には遠心力が作用し、被処理物７は筒状回転体３の受け面５に押し付けられることとなる。このときのプレスヘッド４と、当該筒状回転体３の受け面５との最近接部の間隔をクリアランス（押圧部材と回転部材との間隔）１００とする。このクリアランス１００は、薬物含有複合粒子に求められる性質に応じて設定することができるが、経肺製剤としての用途であれば、通常、０．５ｍｍ以上１０ｍｍ以下の範囲内とされ、好ましくは、１ｍｍ以上５ｍｍ以下の範囲内とされる。
【００６８】
上記筒状回転体３の底部１４は、上記回転軸部１２と筒状回転体３の円筒壁部１５とを連結する機能、および、上記被処理物７を保持する保持手段としての機能を有する。即ち、当該底部１４は、後述する円筒壁部１５との関係において互いの面が折れ曲がった関係にあり、筒状回転体３が回転する際に、被処理物７が充分に処理されずに押圧部６から下方に逃げてしまうのを防止する。
【００６９】
上記円筒壁部１５の内周面は、遠心力を受けて外向きに移動しようとする被処理物７の受け面５となる。即ち、被処理物７を上記押圧部６に留めておき、上記受け面５と上記プレスヘッド４との協働によって被処理物７に押圧力および剪断力を付与して粉体処理を行う。
【００７０】
この円筒壁部１５の底部付近には、図１に示すようにスリット８が複数形成されている。このスリット８は、上記受け面５、つまりは上記円筒壁部１５を貫通しており、円筒壁部１５の回転軸心Ｘを挟んで対称の位置に、例えば合計二箇所設けてある。上記スリット８は、上記押圧部６に保持された被処理物７の一部を押圧部６の外部に排出するためのものであり、被処理物７を排出する手段として機能する。スリット８は、例えば受け面５の下方側に保持された被処理物７ほど多く排出するように下方側の開口面積の比率が上方側に対して大きくなるように形成してある。
【００７１】
本実施の形態では、例えば、上記スリット８を断面が半円形状のとい状に形成する。被処理物７は、遠心力によって上記受け面５に押し付けられつつ、同時に重力の影響を受ける。このため、図１に示す円筒壁部１５の場合、被処理物７は鉛直方向下方へ移動して上記受け面５と上記底部１４との境界近傍に堆積しがちとなる。この部分に堆積する被処理物７は、筒状回転体３の回転負荷を増大させると共に、上記押圧部６への被処理物７の循環を阻害する。よって、当該部分に堆積した被処理物７をスリット８を介して積極的に排出することで上記不都合を解消し、粉体処理の効率を向上させるのである。
【００７２】
上記構成によれば、上記押圧部６に存在する被処理物７の殆どがスリット８を介して押圧部６の外に排出される。よって、被処理物７は一定時間のあいだ押圧部６に保持されて押圧力および剪断力を付加され粉体処理が確実に行われる。
【００７３】
上記筒状回転体３の内部には、上記受け面５に所定の間隔を有して配置するプレスヘッド４が設けられている。当該プレスヘッド４は、上記受け面５と協働して被処理物７に押圧力および剪断力を付与する。そのため、プレスヘッド４の水平断面形状は、図３に示すように、例えば半円形状に構成してある。本構成によって、当該プレスヘッド４と上記受け面５との間に侵入しようとする被処理物７を圧密し、粉体粒子の複合化や球状化処理に有利な効果が得られる。
【００７４】
また、プレスヘッド４の水平断面形状を半円形状とする場合には、その曲率を受け面５の曲率よりも大きくする。これにより、筒状回転体３の受け面５に固定された被処理物７は、筒状回転体３の回転により押圧部６を通過する際に、強力な圧縮力・剪断力を受ける。ここで、複数種類の混合物を被処理物７として用いると、強力な圧縮力、剪断力を受けることにより、粒子の複合化、粒子表面の改質、粒子形状のコントロール、粒子レベルの微細精密分散混合（粉体融合）等が生じることとなり粒子特性を制御することが可能となる。
【００７５】
また、上記プレスヘッド４はケーシング２と同様に固定した構成としてもよいし、何らかの駆動手段を用いて回転駆動し、上記受け面５に対して積極的に相対回転させる構成にしてもよい。即ち、プレスヘッド４の回転方向あるいは回転速度を適宜設定することで、当該プレスヘッド４と上記受け面５との相対回転速度をより細かく設定できて、被処理物７に応じた最適な処理条件を設定することが可能となる。なお、上記プレスヘッド４の温度を制御する構成としてもよい、例えば図示は省略するが、プレスヘッド４の内部に熱媒体通路を確保しておけば、被処理物７の熱特性に応じて最適な処理条件を設定することが容易となる。
【００７６】
上記ケーシング２の外周下方部には循環用ブレード１６が設けられている。当該循環用ブレード１６は、筒状回転体３の周方向に沿って複数枚設けるが、その枚数は任意である。当該循環用ブレード１６は、スリット８から筒状回転体３の外方に排出された被処理物７を再び上記押圧部６に循環させるためのものである。この循環用ブレード１６は、上記被処理物７を円筒壁部１５の外周面に沿って上昇させ、円筒壁部１５の上端を超えて筒状回転体３の処理空間９に還流させ上記押圧部６に戻すように円滑かつ確実に搬送するために、上記ケーシング２の内面形状に適合させて形成してある。
【００７７】
上記説明した粉体処理装置１を用いて被処理物７を処理することにより、被処理物７が遠心力によって筒状回転体３の受け面５に押し付けられ、集合作用を受けて、受け面５において圧密状態の被処理物７層が生成する。その一方で、当該圧密された被処理物７の一部は、スリット８を介して筒状回転体３の外側に排出されるし、筒状回転体３の内部に存在する被処理物７は、上記プレスヘッド４によってある程度の攪拌作用を受ける。即ち、本実施の形態の装置によれば、被処理物７の複合化処理を速やかに進行させることができる。
【００７８】
上記説明したように、粉体処理装置１によれば、被処理物７はケーシング２の被処理物投入口１０よりその処理空間９に投入され、筒状回転体３とプレスヘッド４とにより強力な圧縮力・剪断力を受けることにより複合化処理される。また、筒状回転体３の壁面にはスリット８が形成されているため、上記混合物は筒状回転体３のスリット８を通して筒状回転体３の処理空間９の外側に送られる。そして、この外側に送られた被処理物７は、図１に示す様に、循環用ブレード１６により筒状回転体３の上部に搬送されて、再び筒状回転体３の内側に戻されて再度圧縮力・剪断力を受けることとなる。このように、被処理物７は、筒状回転体３とプレスヘッド４とにより繰り返し強力な圧縮力・剪断力を受けることにより、効果的に複合化処理がなされる。
【００７９】
粉体処理装置１は、上記ケーシング２の内部、即ち、上記処理空間９の雰囲気を、被処理物７の種類等に応じて適宜変更することができるものであってもよい。例えば、不活性ガスや加熱ガス等の各種のガスを上記被処理物投入口１０からケーシング２の内部に投入したり、加圧・真空ポンプ等を用いてケーシング２の内部を加減圧する構成としてもよい。この場合には、例えば、ケーシング２と筒状回転体３の回転軸部１２との間に、図示しないシール部材を設けることにより、処理空間９の内部の雰囲気を確実に調整することができる。
【００８０】
上記ケーシング２の周囲には、主に上記処理空間９の温度を調節するためのジャケット１３を設けている。当該ジャケット１３へは、別に設けたタンク（図示せず）からの加熱媒体又は冷却媒体が必要に応じて循環供給される。これにより、上記ケーシング２の内部温度を調節することができる。例えば、被処理物７として、温度変化によって変質する虞のある薬物を処理する場合においては、ジャケット１３に加熱媒体又は冷却媒体を循環供給することにより、処理中の被処理物７の温度を所望の温度として薬物の変質を防止することができる。
【００８１】
なお、粉体処理装置１を用いて実施する場合について説明したが、本実施の形態の薬物含有複合粒子の製造方法を実施する粉体処理装置は、これに限られない。例えば、粉体原料に対して強力な圧縮力と剪断力とを付与することが可能な、強力な攪拌力をもった混合機や攪拌機、ボールミル等によっても、本実施の形態の薬物含有複合粒子の製造方法を実施することができる。
【００８２】
以上ような方法で、キャリア粒子に、生体適合性ナノ粒子が付着した薬物含有複合粒子を製造できる。次に、図４を用いて、この薬物含有複合粒子を肺吸入する場合における薬物含有複合粒子の状態の変化を説明する。
【００８３】
複合粒子（薬物含有複合粒子）３１は、キャリア粒子３２にナノ粒子３４（生体適合性ナノ粒子）が凝集した粉体（薬物粉末）３３が付着した状態で製造され、保管される。この複合粒子３１は、使用時に気中分散、または吸入されるときにかかる圧力により、粉体３３がキャリア粒子３２から分離する。さらに、粉体３３はナノ粒子３４の凝集体であるので、肺に沈着することで水分と接して、凝集が崩壊し速やかにナノ粒子３４単位に分散する。
【００８４】
このように、まず、複合粒子３１の状態でカプセル充填し、吸入により噴出させると、付着・凝集性が抑えられてデバイス内の付着（残存量）も少なく、１〜７μｍサイズ（粉体３３）で、良好に気中分散が行える。そして、粉体３３が肺に到達するとナノ粒子３４単位に分散することで、ナノ粒子３４に含まれる薬剤は良好に、その機能を発揮できる。このため、本発明の製造方法により得られる薬物含有複合粒子は、経肺製剤として好適に利用できる。本発明の薬物含有複合粒子を吸入した場合、吸入と薬剤の気中分散が同時に起こるため、効率よい吸入が可能となる。
【００８５】
なお、本発明の薬物含有複合粒子は、経肺投与製剤として使用する場合を例に挙げて説明したが、これ以外にも、ドラッグデリバリーシステムのための薬物担体として、経口投与や経鼻投与などにも応用可能である。
【００８６】
【実施例】
本実施例では、生体適合性ナノ粒子（以下、適宜「ナノ粒子」という）と、キャリア粒子としての乳酸との複合粒子から成る多孔質の顆粒を調製し、ナノ粒子を肺内に効率よく送達可能にし、かつ肺内でナノ粒子が再分散しその機能を発揮させうる粉末吸入製剤を製造し、その評価を行った。
【００８７】
以下に、複合粒子の具体的な作製方法を示す。なお、本実施例では生体適合性ナノ粒子に薬物を含んでいない空のナノ粒子を用いているが、ナノ粒子中の薬物の量が通常配合される薬物の量、具体的には２０重量％以下であれば、薬物の有無によってナノ粒子の物性は影響されないと考えられるので、本実施例の空のナノ粒子は本発明における生体適合性ナノ粒子に相当する。
【００８８】
まず、生体適合性高分子としてのポリ乳酸・グリコール酸（ＰＬＧＡ）からなる生体適合性ナノ粒子を球形晶析化法（エマルション溶媒拡散法）により調製する方法を以下に示す。
【００８９】
〔ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子の製造方法〕
本実施例では、蛍光染色するためにＰＬＧＡにフルオレセインアミン（ＦＡ）を結合させたＦＡ−ＰＬＧＡを、下記の方法によりナノ粒子化したＦＡ−ＰＬＧＡ粒子を、生体適合性ナノ粒子として用いた。ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子の製造方法を以下に説明する。
【００９０】
ポリ乳酸・グリコール酸（以下ＰＬＧＡ、３．０７ｇ：１６２μｍｏｌ）とＦＡ（０．０５８３ｇ：２１３μｍｏｌ）とをアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、さらに結合剤である塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ，０．０４０８ｇ：２１３μｍｏｌ）を加えた反応液を遮光容器中で室温にて２時間攪拌した。生体適合性高分子である上記ＰＬＧＡとして和光純薬（株）のＰＬＧＡ７５２０を使用した。このＰＬＧＡ７５２０は、分子量２０，０００、乳糖とグリコール酸の重合比が７５：２５のものである。上記攪拌後の反応液に水を加え、ＰＬＧＡを析出させた後、未反応のＦＡを除去するため、遠心分離（５０００ｒｐｍ、１０分、４℃、Ｋｕｂｏｔａ７８００、久保田製作所）を行った。遠心分離により未反応のＦＡが除去された後の沈殿成分であるペレットに、アセトンを加えてＰＬＧＡを溶解した。このＰＬＧＡを溶解したアセトンにエタノールを加えてＰＬＧＡを析出させた。当該析出したＰＬＧＡを、上記と同様にして、遠心分離による未反応ＦＡの除去、アセトンを添加によるＰＬＧＡの溶解、およびエタノールの添加によるＰＬＧＡの析出からなる精製操作をさらに２回行った。すなわち、上記精製操作を合計３回繰り返し、得られたものを減圧乾燥してＦＡ−ＰＬＧＡを得た。
【００９１】
次に、上記のようにして調製したＦＡ−ＰＬＧＡをナノ粒子化する方法を説明する。ＦＡ−ＰＬＧＡ８ｇを、アセトン１６０ｍＬとエタノール８０ｍＬとの混合液に溶解してＦＡ−ＰＬＧＡ溶解液とした。このＦＡ−ＰＬＧＡ溶解液を、４５℃に加温した２００ｍＬの２％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ−４０３、クラレ社）水溶液に、プロペラ型攪拌機（Ｔｈｒｅｅ−ｏｎｅ ｍｏｔｏｒ ６００Ｇ， Ｈｅｉｄｏｎ）により４００ｒｐｍで攪拌しながら、ペリスタポンプ（ＰＥＲＩＳＴＡ，アトー（株））を用いて、４ｍＬ／分で滴下することによって、ＦＡ−ＰＬＧＡのナノ粒子を調製した。上記ＦＡ−ＰＬＧＡ溶解液を全て滴下し終えたら、プロペラ型攪拌機の回転数を１００ｒｐｍに下げて、減圧下で４５℃にして、さらに４時間攪拌を続けアセトンおよびエタノールの留去を行って懸濁液とした。
【００９２】
その後、この懸濁液を遠心分離（２０，０００ｒｐｍ、１０分、４℃、Ｋｕｂｏｔａ７８００、久保田製作所）して得られた沈殿成分であるペレットの表面を精製水により洗浄した。洗浄後の上記ペレットに適当量の水を加えたものに超音波を加え、精製水中にＦＡ−ＰＬＧＡのナノ粒子が懸濁した状態のＦＡ−ＰＬＧＡ懸濁液を得た。このＦＡ−ＰＬＧＡ懸濁液を、上記と同条件で、さらに遠心分離、ペレットの洗浄、超音波の印加の操作を繰り返した。すなわち、上記の操作を２回繰り返して得られたＦＡ−ＰＬＧＡ懸濁液を−１０４℃で凍結した後、一晩凍結乾燥（Ｎｅｏｃｏｏｌ Ｂａｔｈ，ヤマト科学（株））して、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子を製造した。上記のようにして、ＦＡ−ＰＬＧＡのナノ粒子（生態適合性ナノ粒子）が複数凝集した状態のＦＡ−ＰＬＧＡ粉末（薬物粉末）として、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子を得た。
【００９３】
〔表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子の製造方法〕
上述した、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子の製造方法により得られたＦＡ−ＰＬＧＡ粒子（ＦＡ−ＰＬＧＡ粉末）を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ＨＰ−５５：信越化学工業株式会社、以下、ＨＰ−５５という）により表面改質する方法を以下に説明する。
【００９４】
ＨＰ−５５（０．５ｇ）を、エタノール／水＝８／２混合溶液（３０ｍｌ）に加えて溶解した。セパラタブルフラスコ（Ｓｅｐａｒａｂｌｅ ｆｌａｓｋ）に、分散媒である水（２００ｍｌ）を入れ、４枚羽根のプロペラにて攪拌下（４００ｒｐｍ）、上記ＨＰ−５５を溶解させた混合溶液を滴下し、ＨＰ−５５のナノ粒子（ナノスフェア）を調製した。その後、上記混合溶液が滴下されたものを濃縮して、最終的に、１ｍｌ中に１ｍｇのＨＰ−５５を含む１ｍｇ／ｍｌのＨＰ−５５懸濁液を得た。
【００９５】
上記の製造方法により調製されたＦＡ−ＰＬＧＡ粒子１００重量部に対して、ＨＰ−５５の量が１０重量部となる様に、ＨＰ−５５懸濁液を加えた。その後、得られたＦＡ−ＰＬＧＡ／ＨＰ−５５懸濁液を−１０４℃で凍結し、一晩凍結乾燥（Ｎｅｏｃｏｏｌ Ｂａｔｈ、ヤマト科学（株））することにより、表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子を得た。上記のようにして、表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子も、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子と同様に、表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡのナノ粒子（生態適合性ナノ粒子）が複数凝集した状態の表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粉末（薬物粉末）として得た。
【００９６】
〔複合粒子の製造方法〕
次に、上記ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子（ＦＡ−ＰＬＧＡ粉末）または表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子（表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粉末）と、乳糖との混合物を複合化して複合粒子とする方法を説明する。なお、上述したとおり、通常配合される量であれば、薬物の有無によってナノ粒子の物性は影響されないので、上記複合粒子が本発明における薬物含有複合粒子に相当する。
【００９７】
乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）３２５Ｍ Ｄ_５０：６２．２μｍ，ＤＭＶ）４ｇと、上記の製造方法により得られたＦＡ−ＰＬＧＡ粒子１ｇとの混合物を、粉体処理装置（メカノフュージョン（登録商標），ホソカワミクロン）に装入し、複合化処理を行った。
【００９８】
メカノフュージョンの回転速度は約３５４ｒｐｍとし、クリアランス（間隙の最近接部の間隔、間隙の最狭部）を３ｍｍまたは５ｍｍに設定して、ＦＡ−ＰＬＧＡ粉末または表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粉末と、乳糖との混合物の複合化処理を行った。混合物をメカノフュージョンへ投入した後、複合化処理の時間が、５分、１５分、３０分、６０分の時点で、複合粒子をサンプリングした。
【００９９】
なお、本発明の薬物含有複合粒子の製造方法を実施する装置としては、上記メカノフージョンが好適であるが、これに限られるものではなく、圧縮力および剪断力を混合物に加えることできる装置であればよく、例えば、シータコンポーザー（登録商標、徳寿製作所）が挙げられる。
【０１００】
〔実験例１ 複合粒子の電子顕微鏡による観察〕
上記複合粒子の製造方法によって製造された複合粒子のうち、クリアランスを３ｍｍに設定したメカノフュージョンで６０分複合化処理を行った複合粒子を電子顕微鏡（ＳＥＭ）により観察した。
【０１０１】
図５は、上記複合粒子および、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子の顕微鏡画像を示す図（以下、顕微鏡図という。）である。図５（ａ）はＦＡ−ＰＬＧＡ粒子と乳糖との複合粒子の顕微鏡図を示すものである。同図より、乳糖表面にＦＡ−ＰＬＧＡ粒子が付着しており、両者は良好に複合化されていることが分かる。図５（ｂ）は、表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子と乳糖との複合粒子の顕微鏡図を示している。同図より、乳糖表面には、表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子が微細な状態で付着しており、両者は良好に複合化されていることが分かる。また、図５（ｃ）は、図５（ａ）に示した複合粒子を構成する、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子（ＦＡ−ＰＬＧＡ粉末）のの顕微鏡図を示している。
【０１０２】
〔実験例２ 複合化処理時間による影響の評価〕
上記クリアランスを３ｍｍとしたメカノフュージョンへの投入後の複合化処理時間が、５分、１５分、３０分、６０分の時点でサンプリングした複合粒子を、それぞれ、共焦点レーザー顕微鏡（ＬＳＭ−５１０−Ｖ．２．０１：ＣＬＳＭ、Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）により観察し、複合化処理時間の経過に伴う、複合粒子の経時的な状態変化を調べた。
【０１０３】
図６（ａ）〜（ｄ）は、順に、複合化処理の時間が５分、１５分、３０分、６０分の時点でサンプリングした複合粒子の顕微鏡図を示している。図６（ａ）に示すように、複合化処理時間が５分の複合粒子では、粒子状の乳糖表面の全体にＦＡ−ＰＬＧＡ粒子が均一に付着していることが確認された。このように、５分の複合化処理により、ほぼ全てのＦＡ−ＰＬＧＡ粒子を乳糖表面に付着させることができた。このように、本発明の製造方法によれば、短時間の処理により、混合物を複合化して複合粒子を製造することができる。なお、１５分後（図６（ｂ））、３０分後（図６（ｃ））、６０分後（図６（ｄ））と、時間の経過と共に、乳糖に付着していないＦＡ−ＰＬＧＡのフィルム状の粒子が増加する傾向が認められた。このため、クリアランスを３ｍｍとした場合、複合化処理時間を５分〜１５分に設定することが適切であるといえる。なお、クリアランスおよび処理時間は、複合化処理の対象となる混合物の種類に応じて設定すればよい。
【０１０４】
図７は、クリアランス５ｍｍとして、メカノフュージョンによる複合化処理の時間を、５分、１５分、３０分、６０分として複合化して得られた複合粒子の顕微鏡図である。これによれば、図７（ａ）に示すように、５分後には、大きな粒子状の乳糖表面に、蛍光のナノ粒子であるＦＡ−ＰＬＧＡ粒子が付着し始めており、１５分後（図７（ｂ））、３０分（図７（ｃ））、６０分後（図７（ｄ））と、時間の経過と共に、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子の乳糖への付着、展延が進行している。
【０１０５】
図７（ａ）〜（ｄ）では、図６（ａ）〜（ｄ）に示したクリアランスを３ｍｍに設定した場合のように、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子の融合・合一により乳糖表面からＦＡ−ＰＬＧＡ粒子が剥がれ落ちる現象は、６０分後においても見られなかった。すなわち、本実施例のクリアランス５ｍｍとした場合、クリアランスを３ｍｍとした場合よりも処理時間がやや長くなるが、処理時間の経過と共に、乳糖表面からＦＡ−ＰＬＧＡ粒子が剥がれ落ちることを防止できる。
【０１０６】
また、時間ごとにサンプルリングした複合粒子を精製水中に懸濁し、再分散させた後の粒子径をＺＥＴＡ ＳＩＺＥＲにより測定したところ、５分、１５分、３０分、６０分の複合化により得られた複合粒子は、いずれも再分散して、複合前のナノ粒子の粒径と同程度になった（図７（ｅ））。このように、本実施の形態の複合粒子は、複合化後においても、ナノ粒子としての状態を維持しており、水と接触することにより容易に個々のナノ粒子に再分散することが確認された。
【０１０７】
また、複合化処理時の剪断に対するナノ粒子の耐性にはガラス転移点が関与していると考えられるので、よりガラス転移点が高いＰＬＧＡを用いることにより、ナノ粒子の融合が抑制されるものと考えられる。
【０１０８】
〔実験例３ 複合化処理時間による吸入特性の変化〕
上述したクリアランス５ｍｍとしたメカノフュージョンにより複合化処理を、５分、１５分、３０分、６０分行ったＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子のｉｎ ｖｉｔｒｏ吸入特性を、米国薬局方において人工肺モデルとして収載されているツインインピンジャー（Ｔｗｉｎ ｉｍｐｉｎｇｅｒ）を用いて評価した。このツインインピンジャーは、吸入された複合粒子が肺まで到達するか否かをｉｎ ｖｉｔｒｏで評価する装置である。
【０１０９】
本実施例において用いたツインインピンジャーの概略図を図８に示す。まず、ツインインピンジャー４１による複合粒子の到達性の評価方法を簡単に説明する。図８に示すように、ツインインピンジャー４１は、概略的に、マウスピースアダプター４２、スロート４３、ネック４４、上部衝突チャンバー４５、カップリングチューブ４６、吸入口４７、下部ジェット捕集部４８、下部衝突チャンバー４９、およびポンプ（図示せず）からなる。ツインインピンジャー４１では、図示しないポンプにより吸入口４７から吸引される。そして、ＰＬＧＡ複合粒子２０ｍｇを、２号ゼラチンカプセルに充填し、スピンヘーラー（登録商標）に装着した。吸入装置であるスピンヘーラーをマウスピースアダプター４２に装着して複合粒子を分散させた。
【０１１０】
本実施例においては、吸入口４７からの吸入流速を６０Ｌ／分とした。吸入口４７からツインインピンジャー４１内の気体を吸入することにより、マウスピースアダプター４２、スロート４３、ネック４４、上部衝突チャンバー４５、カップリングチューブ４６、吸入口４７、下部ジェット捕集部４８、下部衝突チャンバー４９の順に複合粒子が気流にのって移動する。
【０１１１】
このツインインピンジャー４１により、経肺製剤としての複合粒子を用いた場合の、肺への薬物の到達性を評価することができる。複合粒子がマウスピースアダプター４２、スロート４３、ネック４４、上部衝突チャンバー４５に留まっている場合、ステージ１まで到達したとする。ステージ１まで到達したものは、吸入装置により人体に吸入されるが、肺まで到達できないものとみなされる。また、カップリングチューブ４６、吸入口４７、下部ジェット捕集部４８、下部衝突チャンバー４９に到達した場合、ステージ２に到達したとする。ステージ２まで到達したものは、人体に吸入された場合、肺まで到達するものとみなされる。
【０１１２】
このツインインピンジャー４１を用いて、サンプルの吸入特性を測定した結果を図９に示す。同図に示している分布は、上記カプセル内に残留したもの（カプセル）、吸入装置に残留したもの（装置）、吸入装置のスピンへーラー内に装着した、吸入装置とマウスピースアダプター４２との接続部に残留したもの（接続部）、およびツインインピンジャー４１のステージ１または２まで到達したものの分布を示している。
【０１１３】
これによれば、複合化処理時間が５分のものでは、ステージ２に到達する割合が４０％であり、複合化処理時間が１５分のものでは、ステージ２に到達する割合が４８％であった。なお、本実施例では、ステージ２への到達量は、複合化処理時間が３０分のもので３７％、６０分のもので２７％であり、５分、１５分のものに比較して減少する傾向が認められた。このことから、本実施例の複合粒子を経肺製剤として用いる場合には、複合化処理時間を５分〜１５分程度とすることが好ましいといえる。
【０１１４】
なお、複合粒子は、複合化処理時間を５分、１５分、３０分および６０分とした場合のいずれも、水との接触により、複合前のナノ粒子の状態に再分散することは上述のとおりである（図７（ｅ）参照）。
【０１１５】
なお、本実施の形態の複合粒子では、複合化処理時間が３０分以上となると、ステージ２への到達量が低下する傾向が認められたが、これは、複合化処理により、一部のＦＡ−ＰＬＧＡ粒子同士の融合が生じたことによるものと理解される。このため、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子同士の融合を防ぐには、軟化点の高いものを用いればよい。具体的には、本実施例において、生体適合性高分子として用いた軟化点が４２℃の分子量２００００のＰＬＧＡに代えて、より分子量の大きな軟化点の高いＰＬＧＡを用いることにより、複合化処理時間を長くした場合も分散性の低下が生じない複合粒子を製造できるといえる。
【０１１６】
なお、本実施例においては、最適な複合化処理時間が５分〜１５分程度であったが、複合化処理時間は、クリアランス、複合化する混合物の種類、量、薬物含有複合粒子の用途等に応じて設定されるべきものである。
【０１１７】
〔実験例４ 吸入特性の比較〕
１．ツインインピンジャーによる評価結果
上記ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子の製造方法に従って得られた複合粒子のうち、クリアランス３ｍｍ、複合化処理の時間を３０分として製造した、ＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子および表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子について、上記と同じ条件によりツインインピンジャー４１（図８参照）を用いて吸入特性を調べた。
【０１１８】
また、比較例としての、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子そのもの（粉末化ＰＬＧＡ粒子）および乳糖・ＰＬＧＡ凍結乾燥粉末についても同様に、上記と同じ条件によりツインインピンジャー４１（図８参照）を用いて吸入特性を調べた。ここで、乳糖・ＰＬＧＡ凍結乾燥粉末とは、乳糖（８００ｍｇ）とＦＡ−ＰＬＧＡ（２００ｍｇ）とを、水（５ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を、凍結乾燥することにより調製されたものである。
【０１１９】
図１０に、ツインインピンジャー４１により、本発明の実施例としての複合粒子および表面改質複合粒子、比較例としての粉末化ＰＬＧＡ粒子および乳糖・ＰＬＧＡ凍結乾燥粉末の吸入特性を評価した結果を示す。
【０１２０】
図１０（ｂ）のＯ．Ｅ．（Ｏｕｔｐｕｔ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）値は、カプセル内の被験物質（ＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子、表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子、粉末化ＰＬＧＡ粒子および乳糖・ＰＬＧＡ凍結乾燥粉末）のうち、吸入装置から排出されたものの割合を百分率（重量％）で示す値である。また、同図中のＲ．Ｆ．（Ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ Ｆｒａｃｔｉｏｎ）値は、被験物質のうち、ステージ２に到達したものの割合を百分率（重量％）で示す値であり、複合粒子や粉末化ＰＬＧＡ粒子を径肺製剤として用いた場合に肺に到達するとみなされる割合である。
【０１２１】
比較例である、キャリア粒子と複合化していない粉末化ＰＬＧＡ粒子は、粉体物性、具体的には流動性が悪く、カプセルからほとんど放出されなかった。これに対し、実施例であるＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子（複合粒子）および表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子（表面改質複合粒子）、比較例である乳糖・ＰＬＧＡ凍結乾燥粒子は、流動性が改善されて吸入装置からの放出率は７０％以上となった。しかしながら、比較例である乳糖・ＰＬＧＡ凍結乾燥粒子は、ＰＬＧＡ粒子が、ステージ１とステージ２のカットオフ径となる６．４μｍ以下の微細な粒子へと気中分散できず、ほとんどがスロートおよびステージ１に沈着し、Ｒ．Ｆ．値は１％に満たなかった。
【０１２２】
これに対し、ＦＡ―ＰＬＧＡ複合粒子では、Ｏ．Ｅ．値が６０％〜８０％、Ｒ．Ｆ．値が約１６％であった。また、表面改質ＦＡ―ＰＬＧＡ複合粒子では、ＯＥ値はＦＡ―ＰＬＧＡ複合粒子と同程度の７０％〜８０％であったが、ステージ２に到達する割合を示すＲ．Ｆ．値が約３５％となった。
【０１２３】
このように、本発明の薬物含有複合粒子の製造方法によれば、薬物含有複合粒子の流動性と分散性とを大きく改善することができるので、上記した条件で、従来達成することが出来なかった、ツインインピンジャーによりその吸入特性を評価した場合に、ステージ２に到達する割合が１５％以上となる薬物含有複合粒子が得られる。また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートをその表面に付着させることにより、ステージ２に到達する割合を３０％以上とすることができる。
【０１２４】
以上のとおり、メカノフュージョンで複合化処理して得たＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子では、吸入特性が改善され、特に凍結乾燥時、ＨＰ−５５ナノスフェア懸濁液を加えて２次凝集体を修飾した表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子は、３４％のＲ．Ｆ．値を示した。これは、２次凝集体（薬物粉末）が微細化されたことにより空気学径が減少したこと、２次凝集体の構造が針状から球形に近くなり、キャリア粒子として用いた乳糖表面との接触面積が減少し、分離しやすくなったためと考えられる。
【０１２５】
２．カスケードインパクターによる吸入特性測定
次に、上記ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子の製造方法に従って得られた複合粒子のうち、クリアランス３ｍｍ、複合化処理の時間を３０分として製造した、ＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子および表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子について、上記のようにして作製されたＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子のｉｎ ｖｉｔｒｏ吸入特性を、米国薬局方において人工肺モデルとして収載されているカスケードインパクターを用いて評価した。
【０１２６】
本実施例において用いたカスケードインパクター８１の概略図を図１１に示す。カスケードインパクター８１は、吸入された複合粒子が肺まで到達するかどうかをｉｎ ｖｉｔｒｏで評価する装置である。まず、カスケードインパクター８１による複合粒子の到達性の評価方法を簡単に説明する。
【０１２７】
図１１に示すように、カスケードインパクター８１は、概略的に、吸入デバイス（スピンへラー）８２、管部８３、接続部（ｔｈｒｏａｔ）８４、本体８５、吸入口８６、およびポンプ（図示せず）からなる。本体８５内部には、大きさの異なる孔を備えてなる８つのフィルター８７ａ〜ｈが備えられている。カスケードインパクター８１では、図示しないポンプにより吸入口８６から吸引される。そして、吸入デバイス８２内部に、目的の複合粒子を含んだゼラチンカプセルを配置し、複合粒子は気中分散される。本実施例においては、吸入口８６からの吸入流速を２８．３（ｌ／分）とした。吸入口８６から本体８５内部の気体を吸入することにより、吸入デバイス８２、管８３、接続部８４、本体８５、の順に複合粒子が気流にのって移動する。本体８５内部のフィルター８７ａ〜ｈは、８７ａから８７ｈに行くに従って順に孔が小さくなっており、フィルター８７ａ〜ｈにより８つのステージ０〜７に分けられている。
【０１２８】
複合粒子がステージ０〜７のうちのどのステージまで到達したかによって、経肺製剤としての複合粒子の到達性を評価することができる。具体的には、ステージ１に到達したもの（粒径７．０〜１１μｍ）は、気管支まで到達するものと評価され、ステージ２以降まで到達したもの（粒径７．０μｍ以下）は肺に到達するものと評価される。各ステージ０〜７に分けられた複合粒子は、各フィルター８７ａ〜ｇ毎に備えられたプレートにて回収される。
【０１２９】
図１２（ａ）〜（ｄ）に、ＦＡ−ＰＧＡ複合粒子（複合粒子）を気中分散させた場合に、カスケードインパクター８１のステージ上で捕集された粒子、図１３（ａ）〜（ｄ）に、表面改質ＦＡ−ＰＧＡ複合粒子（表面改質複合粒子）を気中分散させた場合に、カスケードインパクター８１のステージ上で捕集された粒子の顕微鏡図を示す。図１２および図１３の（ａ）〜（ｄ）は、それぞれ、ステージ０、ステージ２、ステージ５、ステージ７で捕集されたものの顕微鏡図を示している。
【０１３０】
図１２（ａ）から、ステージ０で捕集された粒子は、乳糖にＦＡ−ＰＬＧＡ粒子が多数付着したＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子であることが分かる。一方、ステージ２で捕集された粒子は、ＦＡ−ＰＬＧＡのナノ粒子が複数凝集した状態の比較的大きなＦＡ−ＰＬＧＡ粉末であることが認められ、乳糖から飛散し、捕集されたものであることが分かる（図１２（ｂ））。同様に、ステージ５にも乳糖から飛散したＦＡ−ＰＬＧＡ粉末が認められるが、その大きさはステージ２のものより小さく、ステージ７ではより小さなＦＡ−ＰＬＧＡ粉末が認められた（図１２（ｃ）（ｄ））。
【０１３１】
図１３の表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子を気中分散させた場合も、各ステージにおける粒子の形状については、ＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子と同様のことが言える。また、図１３（ｃ）より、ステージ５にて捕集された表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡのナノ粒子が複数凝集した状態の表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粉末が、図１２（ｃ）と比べて著しく多いことが認められる。これにより、ＨＰ−５５でＦＡ−ＰＬＧＡ粒子の表面を改質することにより、表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粉末が微細に再分散されることがわかる。つまり、吸入された場合に、より多くの表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子を肺内に送達できることが分かった。
【０１３２】
以上の結果によると、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子（粉末化ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子）は、流動性が悪く、吸入実験において約９０％の粉体がカプセル内に残留するが、このＦＡ−ＰＬＧＡ粒子をキャリア粒子としての乳糖と複合化（コンポジット化）することにより、カプセルからの放出性を飛躍的に向上させることができた。
【０１３３】
さらに、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子とＨＰ−５５とを共存させた状態で凍結乾燥することにより、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子の表面を改質することができるため、複数のＦＡ−ＰＬＧＡ粒子が凝集してなる針状の二次凝集体（薬物粉末）を微細化することができる。これにより、特に、ツインインピンジャーによる評価において、肺への到達割合を示すのステージ２への到達率を向上させることができる。このように、表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子を生体適合性ナノ粒子として用いてキャリア粒子と複合化することにより、複合化粒子（コンポジット粒子）とすることで、生体適合性ナノ粒子の吸入特性を有意に向上させることができた。
【０１３４】
以上をまとめると、本発明の薬物含有複合粒子の製造方法により、▲１▼生体適合性ナノ粒子と、該生体適合性ナノ粒子よりも外径の大きいキャリア粒子とを複合化することにより、生体適合性ナノ粒子そのものと比較して、はるかに吸入特性を改善することができた。▲２▼ＨＰ−５５により表面を改質した生体適合性ナノ粒子を用いることで、さらに吸入特性を向上させることができた。▲３▼カスケードインパクターによる吸入特性測定し、各ステージ到達粒子を観察した結果、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを用いて、生体適合性ナノ粒子の表面を改質することにより、生体適合性ナノ粒子が複数凝集してなる薬物粉末の分散性が向上し、肺の内部に相当するステージに到達する生体適合性ナノ粒子の量が、大幅に増加する。
【０１３５】
【発明の効果】
本発明は、以上のように、薬物および生体適合性高分子を含んでなる生体適合性ナノ粒子と、該生体適合性ナノ粒子よりも外径の大きいキャリア粒子と、を含む混合物に、圧縮力および剪断力を加えて複合化する薬物含有複合粒子の製造方法である。
【０１３６】
この方法によれば、長期徐放化特性を有し、生体適合性のよいナノ微粒子である生体適合性ナノ粒子とキャリア粒子とを、容易に薬物含有複合粒子とすることができた。この薬物含有複合粒子は、生体適合性ナノ粒子よりも取り扱い性が良好であり、かつ生体適合性ナノ粒子に分散させる場合に必要な、分散性、流動性を有している。それゆえ、保存がしやすく、使用時にはナノ粒子の機能を発揮でき、薬物を効率的に目的部位に送達できる薬物含有複合粒子が得られる。よって、本発明の製造方法により製造された薬物含有複合粒子は、ナノ粒子の利点を損なうことなく効率的に投薬することができるという効果を奏する。
【０１３７】
また、本発明の製造方法により製造された薬物含有複合粒子は、経肺投与することにより、生体適合性ナノ粒子を肺に効率よく到達させることができる。すなわち、吸入器で吸引する際には良好に吸入器から気中分散できるような流動性を有し、さらに吸入後には速やかに分離して、最終的には肺胞内でナノサイズにまで分散できるので、特に経肺製剤として好適であり、薬物を肺に効率よく到達することができるという効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明を実施するために用いられる粉体処理装置の一構成例を示す断面図である。
【図２】本発明の実施の一形態にかかる薬物含有複合粒子の製造方法に用いられる球形晶析法を説明する模式図であり、（ａ）は球形造粒法の造粒過程を、（ｂ）はエマルジョン溶媒拡散法の造粒過程を示す。
【図３】図１に示す粉体処理装置により被処理物に圧縮力および剪断力を与える際の動作を説明する断面図である。
【図４】本発明の実施の一形態にかかる薬物含有複合粒子を吸入した場合の薬物含有複合粒子の状態を示す図面である。
【図５】本発明の実施例にかかる薬物含有複合粒子の電子顕微鏡図を示す図面であり、（ａ）はＦＡ−ＰＬＧＡ粒子を、（ｂ）は表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子を、（ｃ）は粉末化ＰＬＧＡ粒子を示している。
【図６】本発明の実施例にかかる薬物含有複合粒子であって、複合化装置のクリアランスを３ｍｍとして複合化したものの顕微鏡図を示す図面であり、複合化をそれぞれ（ａ）５分間、（ｂ）１５分間、（ｃ）３０分間、（ｄ）６０分間行ったものを示している。
【図７】本発明の実施例にかかる薬物含有複合粒子であって、複合化装置のクリアランスを５ｍｍとして複合化したものの顕微鏡図を示す図面であり、それぞれ複合化時間を（ａ）５分間、（ｂ）１５分間、（ｃ）３０分間、（ｄ）６０分間としたものを示している。また、（ｅ）は、得られた薬物含有複合粒子を精製水に再分散させた後の粒子径を測定した結果を示している。
【図８】本発明の一実施例にかかる薬物含有複合粒子の製造方法により製造された複合粒子の吸入特性を調べるためのツインインピンジャーの概略構成を示す図面である。
【図９】本発明の一実施例である複合粒子の、複合化時間による吸入特性の違いをツインインピンジャーにより測定した結果を示す図面である。
【図１０】（ａ）（ｂ）は、本発明の一実施例である複合粒子、および比較例である粉末化ＰＬＧＡ粒子および乳糖・ＰＬＧＡ凍結乾燥品の吸入特性をツインインピンジャーにより測定した結果を示す図面である。
【図１１】本発明の一実施例である複合粒子の製造方法により製造された複合粒子の吸入特性を調べるためのカスケードインパクターを示す図面である。
【図１２】ＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子を気中分散させた場合に、図１１のカスケードインパクターの異なるステージにおいて捕集された粒子の顕微鏡画像を示す図面であり、（ａ）はステージ０で捕集されたもの、（ｂ）はステージ２で捕集されたもの、（ｃ）はステージ５で捕集されたもの、（ｄ）はステージ７で捕集されたものである。
【図１３】表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子を気中分散させた場合に、図１１のカスケードインパクターの異なるステージにおいて捕集された粒子の顕微鏡画像を示す図面であり、（ａ）はステージ０で捕集されたもの、（ｂ）はステージ２で捕集されたもの、（ｃ）はステージ５で捕集されたもの、（ｄ）はステージ７で捕集されたものである。
【符号の説明】
１ 粉体処理装置
２ ケーシング
３ 筒状回転体
４ プレスヘッド
７ 被処理物（生体適合性ナノ粒子、薬物粉末、キャリア粒子、混合物）
３１ 薬物含有複合粒子
３２ キャリア（キャリア粒子）
３３ 薬物粉末
３４ ナノ粒子（生体適合性ナノ粒子）
１００ クリアランス（間隙の最近接部の間隔）[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing drug-containing composite particles containing nano-sized particles (nanoparticles), and in particular, drug-containing composite particles containing a drug that can be applied to drug delivery systems and the like can be suitably produced. The present invention relates to a method for producing drug-containing composite particles and a pulmonary preparation.
[0002]
[Prior art]
In recent years, attention has been paid to nanotechnology that handles the production and evaluation of nano-sized ultrafine particles and fine structures having an average particle size of less than 1 μm (1000 nm) and their applications. Since such nano-sized particles, that is, nanoparticles, have a larger specific surface area than conventional micron-sized fine powders, various physical properties are drastically changed to exhibit characteristics that are rich in reactivity and absorbability. For this reason, it is expected to bring about a breakthrough improvement in product performance characteristics in all fields. In particular, in the field of pharmaceutical technology in the field of pharmaceuticals and medical products, the application range of nanoparticles is very wide.
[0003]
For example, when an injection containing a drug is injected into a blood vessel, the terminal capillary has a diameter of about 4 μm and may cause a thrombus. It is thought that the occurrence of thrombus can be avoided. In addition, in the oral and pulmonary administration of drugs, it is possible to improve the drug permeability and reachability of the absorption site in vivo by making the drug nanoparticles.
[0004]
Furthermore, the nanoparticles have a large specific surface area, resulting in an increase in surface energy, resulting in the nanoparticles being highly reactive. Therefore, the nanoparticles are likely to adhere strongly to the surface of the biological membrane, and the absorption site retention of the drug and the like increase, and as a result, the absorption of the drug can be increased.
[0005]
Due to the above properties, drug delivery system that delivers nanoparticles directly to the target site by nanopulmonary administration by inhaling therapeutic agents for airway diseases such as bronchial asthma and chronic airway obstructive disease (Drug Delivery System, drug delivery system, hereinafter abbreviated as DDS) is expected as an agent. By such DDS, the drug can be delivered locally, and the drug can be administered with a small dosage and while suppressing the drug transfer to other organs. Therefore, a physical burden on a patient can be reduced by a drug containing nanoparticles, and side effects due to excessive drug administration can be reduced.
[0006]
Transpulmonary administration is also effective for drugs that aim at systemic pharmacological effects, such as peptides and genes, in addition to drugs that are delivered directly to the target site, such as the asthma drugs described above. That is, when administered orally, even drugs that are normally hardly absorbed from the gastrointestinal tract can be absorbed from the lung, which is difficult to be enzymatically degraded by pulmonary administration. In addition, according to the pulmonary administration, the drug can be administered more efficiently than the oral administration because it does not receive the first-pass effect of the liver. Furthermore, the epithelial cells of the lung have a very thin structure, the distance between the cells and the capillaries is extremely short, and the number of alveoli is so large that it is about 200 m, which is comparable to the small intestine. ² Have a large surface area. For this reason, the drug that has reached the lungs is effectively absorbed from the lungs.
[0007]
As described above, interest in transpulmonary administration formulations and powder inhalation formulations that allow drugs to act efficiently has increased in recent years, and methods for formulating drugs in the form of nanoparticles are being studied. . For example, Patent Document 1 discloses a method in which a compressive force and a shear force are applied to a mixture made of two or more kinds of powder raw materials in order to improve handling by combining.
[0008]
[Patent Document 1]
JP2003-12504 (Publication date: January 15, 2003)
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
However, the high reactivity of the nanoparticles as described above is an advantage of the nanoparticles, but when the drug is formulated in the form of nanoparticles, the formulation is also unstable. That is, the surface adhesion that brings about high reactivity also leads to adhesion / aggregation of nanoparticles, so that the fluidity and dispersibility of the nanoparticles become very poor. Therefore, when it is formulated as a nanoparticle form, there are problems that the stability as the formulation is lowered and the function of the nanoparticle cannot be fully exhibited. For example, when nanoparticles are used as a powder inhalation preparation, it is difficult to control the physical properties of the powder with nanoparticles alone, and it is difficult to fill the capsules with the nanoparticles before drug administration because of the low specific gravity. There is. In addition, since nanoparticles have high adhesion and aggregation properties to the capsule, there is also a problem that the release from the capsule during drug administration is poor.
[0010]
On the other hand, the method for producing composite particles described in Patent Document 1 is a technique for improving the physical properties of particles by improving the physical properties of the drug powder by combining it with excipients and the like. The purpose is to improve the performance. Patent Document 1 does not take into consideration the fluidity, dispersibility, aggregability, etc. of nanoparticles. For example, in inhalation required to efficiently deliver a drug contained in a pulmonary preparation to the lung. However, there is no description of a technique for improving fluidity for favorably dispersing drug-containing particles containing a drug in the air or dispersibility for dispersing in a nanoparticle after administration.
[0011]
As mentioned above, by formulating drug-containing particles containing drug in the form of nanoparticles, transpulmonary formulation, powder inhalation formulation, etc. that can deliver the drug to the target location and act efficiently can do. For example, in order to achieve a good drug delivery to the lungs by pulmonary administration, it is usually 1-7 μm in aerodynamic diameter in a state in which a nanoparticle-containing preparation containing the drug is combined, and is good in the air And easily redispersed into nanoparticles after administration. That is, when pulmonary administration of a drug-containing preparation, good fluidity necessary for the drug-containing particles to be easily discharged from the drug-containing preparation when inhaled with an inhaler, and in the drug-containing particles after inhalation There is a demand for good redispersibility in that the nanoparticles are rapidly separated and finally redispersed into nanosized nanoparticles in the alveoli.
[0012]
The present invention has been made in view of the above problems, and the object thereof is to provide nanoparticles that can be suitably applied to various uses in the pharmaceutical field such as DDS without impairing the advantages of the nanoparticles. It is an object of the present invention to provide a method for easily producing drug-containing composite particles and a transpulmonary preparation that has good handling properties and has the advantages of nanoparticles.
[0013]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve the above problems, a method for producing a drug-containing composite particle of the present invention comprises a biocompatible nanoparticle comprising a drug and a biocompatible polymer, and an outer diameter larger than that of the biocompatible nanoparticle. It is characterized by applying a compressive force and a shearing force to a mixture containing large carrier particles to form a composite.
[0014]
By applying compressive force and shearing force to a mixture containing biocompatible nanoparticles and carrier particles, a large number of biocompatible nanoparticles can be attached to the carrier particles. A drug-containing composite particle comprising is obtained. The drug-containing composite particles obtained in this way contain the drug in the state of biocompatible nanoparticles, but are composited with carrier particles having a larger outer diameter than the biocompatible nanoparticles and excellent in thermal stability. Therefore, fluidity, handleability, and stability can be made higher than those of biocompatible nanoparticles.
[0015]
In addition, by arbitrarily setting the outer diameter of the carrier particles, the fluidity and handleability of the drug-containing composite particles obtained by the composite can be adjusted. Therefore, drug-containing composite particles that can be easily stored during storage and can be easily filled into the capsule with biocompatible nanoparticles before drug administration can be easily obtained. The outer diameter of the carrier particles may be set according to the purpose of use of the drug-containing composite particles, and is not particularly limited, but is preferably in the range of 1 μm or more and 1000 μm or less. More preferably, it is within the range of 1000 μm or less.
[0016]
In addition, since the production method of the present invention combines the mixture by applying a compressive force and a shearing force, it is easy to combine the carrier particles and the biocompatible nanoparticles to such an extent that they can be separated again. In addition, the biocompatible nanoparticle bonded to the surface of the carrier particle by the production method of the present invention can be easily converted from the carrier particle to the biocompatible nanoparticle by the force applied when the drug-containing composite particle is inhaled and administered to the patient. Can be separated. Therefore, according to the production method of the present invention, for example, when used in a targeting therapy for airway diseases, the biocompatible nanoparticles on the surface of the carrier particles are easily separated by the pressure of inhalation during use, etc. Drug-containing composite particles that can efficiently absorb the drug are obtained.
[0017]
Usually, it is considered that a plurality of biocompatible nanoparticles are aggregated and separated from the surface of the carrier particle. However, since the drug powder comes into contact with water, it easily redisperses into individual biocompatible nanoparticle units. The drug contained in the biocompatible nanoparticle can be efficiently delivered to the target site.
[0018]
Therefore, according to the production method of the present invention, by arbitrarily setting the outer diameter of the carrier particles, it is possible to obtain drug-containing composite particles that are easy to store during storage and have good handleability. In addition, because it is compounded by applying compressive force and shear force, it produces drug-containing particles including biocompatible nanoparticles that are easily dispersed during drug administration and efficiently deliver the drug to the target site. Is possible.
[0019]
As described above, according to the production method of the present invention, the preservability is good, the drug can be efficiently delivered to the target site such as the lung, and the target site becomes biocompatible nanoparticles. It is easy to produce drug-containing composite particles that exhibit their functions. For this reason, according to the drug-containing composite particles produced by the production method of the present invention, it is possible to efficiently dispense without impairing the advantages of the biocompatible nanoparticles. In the present invention, nanoparticles mean those having an average particle size of 1000 nm or less.
[0020]
Although the manufacturing method of the said biocompatible nanoparticle is not specifically limited, For example, it can manufacture by a spherical crystallization method. In the spherical crystallization method, crystallization and granulation can be performed simultaneously. For this reason, in addition to being able to form high-quality biocompatible nanoparticles, the particles can be formed to a desired size, and the degree of freedom in design can be increased.
[0021]
In the method for producing drug-containing composite particles of the present invention, it is desirable to use lactose as the carrier particles. Lactose is a disaccharide in the form of glucose and galactose combined, and includes α-hydrated lactose, α-anhydrous lactose, beta-anhydrous lactose, and amorphous lactose, all of which have high physicochemical stability, It has excellent properties as carrier particles, such as low hygroscopicity. Therefore, before the drug administration, the biocompatible nanoparticles are held on the surface, thereby improving the handleability, and at the time of drug administration, for example, by the flow of gas generated by suction, Biocompatible nanoparticles can be released from the surface. That is, by using lactose as carrier particles, drug-containing composite particles having excellent storage stability and fluidity can be realized.
[0022]
In the method for producing a drug-containing composite particle of the present invention, the biocompatible polymer constituting the biocompatible nanoparticle is made of a material having affinity for a living body and having no adverse effect in vivo. In particular, polylactic acid / glycolic acid (PLGA), polyglycolic acid (PGA), and polylactic acid (PLA) are preferable. These may be used alone or in combination.
[0023]
The biocompatible polymer can maintain and retain a drug while maintaining a sustained pharmacological effect. By using the biocompatible polymer, a sustained pharmacological effect can be maintained. Drug-containing composite particles. The drug is not particularly limited, and examples thereof include insulin and calcitonin.
[0024]
The content of the drug in the biocompatible nanoparticle may be set according to the type and purpose of the drug to be included, but is contained in the drug-containing composite particle within a range of 1% by weight to 20% by weight. Preferably, it is contained within the range of 5 to 15% by weight.
[0025]
In the method for producing drug-containing composite particles of the present invention, the mixture preferably contains lactose in the range of 1 part by weight to 999 parts by weight with respect to 1 part by weight of the biocompatible nanoparticle. . According to this, biocompatible nanoparticle can be more reliably made to adhere to the surface of lactose which is carrier particles.
[0026]
The biocompatible nanoparticles in the mixture are preferably drug powders obtained by aggregating a plurality of the biocompatible nanoparticles.
[0027]
Drug powder with multiple biocompatible nanoparticles agglomerated has an outer diameter larger than that of individual biocompatible nanoparticles, which improves handling (easy handling) and facilitates complexation with carrier particles. Become. The method for producing the drug powder is not particularly limited. For example, a suspension containing biocompatible nanoparticles is freeze-dried (freeze-dried) to agglomerate a plurality of biocompatible nanoparticles to obtain a micro size (1 μm). About 700 μm) of a porous drug powder.
[0028]
The drug powder is preferably prepared by freeze-drying a suspension containing biocompatible nanoparticles and hydroxypropylmethylcellulose phthalate.
[0029]
By lyophilizing a suspension containing biocompatible nanoparticles and hydroxypropylmethylcellulose phthalate, redispersion into nanoparticles more than that obtained by lyophilizing only biocompatible nanoparticles A highly functional drug powder is obtained. In the drug-containing composite particles obtained by combining the drug powder thus obtained and the carrier particles, the drug powder is well dispersed during drug administration, so that the inhalation characteristics are improved. Thereby, for example, when the drug-containing composite particles are administered through the lung, the amount of the drug powder reaching the lung can be increased.
[0030]
The hydroxypropylmethylcellulose phthalate is a monophthalic acid ester of hydroxypropylmethylcellulose and is represented by the general formula (1).
[0031]
[Chemical 1]

[0032]
The compounding may be performed by applying a compressive force and a shearing force to the mixture when passing through the gap. This makes it possible to adjust the compressive force and shear force applied to the mixture during compositing according to the width of the gap, and easily produce drug-containing composite particles having desired handling properties and dispersibility. be able to.
[0033]
Further, the distance between the closest portions of the gap is preferably in the range of 0.5 mm to 10 mm, and more preferably in the range of 1 mm to 5 mm. By setting the distance between the closest portions of the gap within the above range, the capsule can be easily filled, and biocompatible nanoparticles can be easily released from the capsule during drug administration. Compressive and shear forces suitable for producing drug-containing composite particles that are superior to the above can be applied to the mixture.
[0034]
The drug-containing composite particles produced by the production method of the present invention are particularly suitable as a pulmonary preparation. A transpulmonary preparation comprising the above-mentioned drug-containing composite particles ensures that when inhaled, the drug powder or biocompatible nanoparticles easily separate from the carrier particles and reach the lungs, and contact the water in the lungs to ensure that the Disperse into compatible nanoparticles. Therefore, the drug contained in the biocompatible nanoparticle can be efficiently delivered to the lung.
[0035]
According to the production method of the present invention, biocompatible nanoparticles comprising a drug and a biocompatible polymer are adhered to the surface of carrier particles having a larger outer diameter than the biocompatible nanoparticles. In the case of a pulmonary preparation, 20 mg to 80 mg of a pulmonary preparation is filled in a No. 2 gelatin capsule, the inhalation flow rate from the inhalation port is set to 60 L / min, and the inhalation characteristics are evaluated by a twin impinger, A transpulmonary preparation in which 15% or more of the transpulmonary preparation in the capsule reaches Stage 2 can be produced.
[0036]
As in the past, transpulmonary preparations obtained by simply drying biocompatible nanoparticles by freeze-drying have poor fluidity and dispersibility, so when the inhalation characteristics were evaluated with a twin impinger under the above conditions, Although 15% or more of the transpulmonary preparation in the capsule does not reach Stage 2, the transpulmonary preparation produced by the production method of the present invention has very good dispersibility, and the transpulmonary preparation in the capsule More than 15% of the formulation reaches stage 2.
[0037]
Furthermore, since the dispersibility is further improved by using a drug powder prepared by freeze-drying a suspension containing biocompatible nanoparticles and hydroxypropylmethylcellulose phthalate as biocompatible nanoparticles, the above-mentioned When inhalation characteristics are evaluated with a twin impinger under conditions, a transpulmonary preparation in which 30% or more of the transpulmonary preparation in the capsule reaches stage 2 can be obtained.
[0038]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
An embodiment of the present invention will be described below with reference to FIGS.
[0039]
In the method for producing a drug-containing composite particle of the present embodiment, a mixture containing a biocompatible nanoparticle (hereinafter referred to as “nanoparticle” as appropriate) comprising a drug and a biocompatible polymer, and a carrier particle, A composite is made by applying a compressive force and a shearing force.
[0040]
The method for producing nanoparticles in the method for producing drug-containing composite particles of the present embodiment is particularly limited as long as it is a method capable of processing a drug and a biocompatible polymer into particles having an average particle size of less than 1000 nm. Although it is not a thing, especially a spherical crystallization method can be used suitably.
[0041]
Here, the spherical crystallization method is a method in which spherical crystal particles can be designed and processed by directly controlling their physical properties by controlling the crystal generation / growth process in the final process of compound synthesis. It is. The spherical crystallization method can be divided into a spherical granulation method (SA method) and an emulsion solvent diffusion method (ESD method) depending on the generation / aggregation mechanism of crystals to be crystallized.
[0042]
The SA method is a method of forming a spherical granulated crystal by precipitating drug crystals using two kinds of solvents. Specifically, first, a poor solvent that hardly dissolves the target drug and a good solvent that can dissolve the drug well and can be mixed and diffused in the poor solvent are prepared. Then, a drug solution obtained by dissolving the drug in a good solvent is dropped into the poor solvent with stirring. At this time, by utilizing the shift of the good solvent to the poor solvent and the decrease in solubility due to the temperature effect or the like, the drug crystal 51 is precipitated in the system as shown in the leftmost diagram of FIG.
[0043]
Furthermore, when a small amount of liquid (liquid cross-linking agent) that has affinity for the drug and is not miscible with the poor solvent is added to the system, the liquid cross-linking agent 52 becomes as shown in the leftmost diagram of FIG. Liberate. Then, a bridge is formed between the crystals 51, and the crystals 51 begin to aggregate non-randomly as shown in the second diagram from the left in FIG. 2A due to the interfacial tension and the capillary force. This state is called a funicular state.
[0044]
When a mechanical shearing force is further applied to the system in the funicular state, the aggregated crystals 51 are consolidated, and as shown in the third diagram from the left in FIG. It becomes. This state is called a capillary state. When the granulated material 53 in the capillary state is randomly united, a final spherical granulated crystal 54 is formed as shown in the rightmost diagram of FIG.
[0045]
The kind of the good solvent and the poor solvent and the kind of the liquid crosslinking agent 52 are determined according to the kind of the target drug and the like and are not particularly limited. Further, the conditions at the time of crystal precipitation and the method of applying a mechanical shearing force are not particularly limited, and the kind of the target drug, the particle size of the spherical granulated crystal 54 (nano-size in the present embodiment), etc. What is necessary is just to determine suitably according to.
[0046]
The ESD method is also a method using two types of solvents, but unlike the SA method, after forming an emulsion, the drug is crystallized in a spherical shape by utilizing mutual diffusion between a good solvent and a poor solvent. Is the method. Specifically, first, a drug solution dissolved in a good solvent is dropped into a poor solvent under stirring. At this time, since the drug and the good solvent have an affinity, the transition of the good solvent to the poor solvent is delayed, and emulsion droplets 55 are formed as shown in the left diagram of FIG.
[0047]
Then, as shown in the middle diagram of FIG. 2 (b), cooling of the emulsion droplet 55 and mutual diffusion of the good solvent and the poor solvent (in the figure, the black arrow indicates the good solvent diffusion and the white arrow indicates the poor solvent diffusion). 2), the solubility of the drug decreases in the emulsion droplet 55, and the spherical crystal particles 56 of the drug precipitate while retaining the shape of the emulsion droplet 55, as shown in the right diagram of FIG. ,grow up.
[0048]
The types of the good solvent and the poor solvent are not particularly limited and are determined according to the type of the target drug and the like, as in the SA method. In addition, the conditions for forming the emulsion and the cooling conditions at the time of crystal precipitation are not particularly limited, depending on the type of the target drug, the particle size of the spherical crystal particles 55 (in the case of the present invention, nanosize), and the like. What is necessary is just to determine suitably.
[0049]
In the above spherical crystallization method, nanoparticles can be formed by a physicochemical method, and the resulting nanoparticles are substantially spherical. Therefore, it is necessary to consider the problem of catalyst and raw material compound residues from homogeneous nanoparticles. And can be easily formed. In DDS applications, the drug may be modified with a biocompatible polymer or the like. However, in the spherical crystallization method, the drug and the biocompatible polymer are simply dissolved in a good solvent, and both are combined. Nanoparticle can be formed, which is very preferable.
[0050]
The biocompatible polymer as a material constituting the biocompatible nanoparticle obtained by the spherical crystallization method has low irritation and toxicity to the living body, is biocompatible, is decomposed and metabolized after administration. Such biodegradable materials are desirable, for example, polylactic acid / glycolic acid (PLGA). It is known that PLGA can contain a drug and can be stored for a long time while maintaining the efficacy of the drug. Other examples of the biocompatible polymer include polyglycolic acid (PGA) and polylactic acid (PLA). Further, these copolymers may be used, and may have a charged group such as an amino acid or a group that can be functionalized.
[0051]
Other biocompatible polymers include polyalkylenes such as polyamide, polycarbonate, polyethylene, polypropylene, polyethylene glycol, polyethylene oxide, polyethylene terephthalate, polyvinyl compounds such as polyvinyl alcohol, polyvinyl ether and polyvinyl ester, acrylic acid and Polymers with methacrylic acid, cellulose and other polysaccharides, and peptides or proteins, or copolymers or mixtures thereof.
[0052]
As the biocompatible polymer, polylactic acid / glycolic acid can be particularly preferably used. The molecular weight of polylactic acid / glycolic acid is preferably in the range of 10,000 to 200,000, and more preferably in the range of 15,000 to 25,000. The PLGA having a content of lactic acid and glycolic acid in the range of 25% to 65% by weight is preferably used because it is amorphous and soluble in an organic solvent such as acetone. .
[0053]
Examples of the drug encapsulated in the biocompatible nanoparticles include insulin and osteoporosis therapeutic agent cultocyanin. As will be described later, the drug-containing composite particles of the present invention can be suitably used for pulmonary preparations. However, since insulin acts very effectively by pulmonary administration, an insulin-encapsulated PLGA is produced as the biocompatible nanoparticles. Then, it can be set as the insulin transpulmonary formulation which acts efficiently.
[0054]
The nanoparticles obtained as described above can be aggregated into giant particles by pulverization by freeze drying or the like.
[0055]
In addition, when the nanoparticles formed by the above spherical crystallization method are freeze-dried, hydroxypropylmethylcellulose phthalate is attached to the surface of the nanoparticles by allowing hydroxypropylmethylcellulose phthalate to coexist in the liquid containing the nanoparticles. Can be made. Hydroxypropylmethylcellulose phthalate can modify the surface of a drug powder formed by aggregation of nanoparticles and a plurality of nanoparticles. As a result, the dispersibility of the nanoparticles is improved and the size of the drug powder can be made finer. Therefore, the dispersibility is further improved, and when the drug-containing composite particles are administered via the lungs, The amount of drug powder reached can be increased.
[0056]
The biocompatible nanoparticles are further adhered to the surface of the carrier particles, so that the physical properties are improved and the handling becomes easy. The drug powder and the carrier particles are combined by applying a compressive force and a shearing force, and can be integrated again in a separable state.
[0057]
As the carrier particles, lactose is preferable. As the lactose, 4-θ-β-D-galactopyranoylyl-D-glucose monohydrate represented by the chemical formula (2) is particularly preferably used. Specifically, Pharmatose 325M (manufactured by DMV INTERNATIONAL) or MICROFINE PHARMA (manufactured by FRIESLAND) is preferably used. Since MICROFINE PHAEMA is a fine lactose, if a drug-matrix type compound is prepared, it can be delivered as a drug carrier into the bronchi and lungs, so that inhalation characteristics are particularly good.
[0058]
[Chemical 2]

[0059]
Lactose preferably contains lactose in a proportion within the range of 1 part by weight or more and 999 parts by weight or less with respect to 1 part by weight of the biocompatible nanoparticle. According to this, biocompatible nanoparticles can be favorably adhered to lactose.
[0060]
Moreover, it is also possible to apply sugar alcohol as carrier particles. Examples of the sugar alcohol include mannitol, sorbitol, erythritol, etc. Among them, mannitol is particularly preferable. Mannitol is chemically stable, non-oxidized, moisture resistant and suitable for carrier particles.
[0061]
The compounding may be performed using an apparatus capable of applying a compressive force and a shearing force. ³ Pa or more 3 × 10 ⁷ Compression force of Pa or less and 1 × 10 ³ Pa or more 1 × 10 ⁷ Those capable of imparting a shearing force of Pa or less are preferred.
[0062]
A mechano-fusion AMS (Hosokawa Micron) will be described below with reference to FIGS. 1 and 3 as a powder processing apparatus that can be used for producing the drug-containing composite particles of the present invention.
[0063]
As shown in FIG. 1, this mechanofusion (hereinafter referred to as a powder processing apparatus) 1 is roughly a casing 2 that forms a substantially cylindrical closed space, and a substantially bottomed substantially cylinder provided inside the casing 2. A cylindrical rotating body (rotating member) 3 having a shape and an inner peripheral surface of the cylindrical rotating body 3 to generate a pressing force and a shearing force so as to process the object to be processed inside the cylindrical rotating body 3. The press head (pressing member) 4 is provided. By rotating the cylindrical rotator 3, the receiving surface 5 formed on the inner peripheral surface of the cylindrical rotator 3 and the press head 4 are relatively rotated, and as shown in FIG. 5 and the press head 4 are subjected to a composite treatment by applying a pressing force and a shearing force to the workpiece 7 present in the pressing portion 6 formed as a gap between the pressing head 4 and the pressing head 4.
[0064]
As shown in FIG. 1, a cylindrical rotating body 3 having a substantially cylindrical shape and rotatable around a vertical rotation axis X is provided inside the casing 2. The cylindrical rotating body 3 includes a rotating shaft portion 12, a bottom portion 14 connected to the rotating shaft portion 12, and a cylindrical wall portion 15 connected to the bottom portion 14.
[0065]
In the powder processing apparatus 1 used in the practice of the present invention, the lower portion 14 of the cylindrical rotating body 3 is used as a workpiece discharge means for actively circulating the workpiece 7 with respect to the pressing portion 6. Slits 8 penetrating the cylindrical wall 15 of the cylindrical rotating body 3 are formed at a plurality of locations in the vicinity. The slit 8 excludes a part of the workpiece 7 held by the pressing portion 6 to the outside of the processing space 9 while the cylindrical rotating body 3 is being driven to rotate, which will be described later. As described above, all the workpieces 7 are sequentially circulated and supplied to the pressing portion 6.
[0066]
The casing 2 constituting the powder processing apparatus 1 is supported by a support member (not shown) and is mounted and fixed on a base (not shown). A sealed processing space 9 for processing the workpiece 7 is formed inside the casing 2. The casing 2 has a workpiece input port 10. At a part of the bottom periphery of the casing 2 main body, a workpiece outlet 11 for taking out the workpiece 7 that has been processed is provided. With the configuration of the powder processing apparatus 1 described above, the workpiece 7 can be continuously processed.
[0067]
The rotating shaft 12 is attached to a base (not shown) in a freely rotatable manner via a bearing (not shown). A driving force is transmitted to a pulley (not shown) of the rotating shaft portion 12 by a motor attached to the base and a driving belt (not shown) connected to the motor, and the cylindrical rotating body. 3 is rotationally driven. By rotating the cylindrical rotating body 3, a centrifugal force acts on the object 7 to be processed, and the object 7 is pressed against the receiving surface 5 of the cylindrical rotating body 3. The clearance between the press head 4 and the receiving surface 5 of the cylindrical rotating body 3 at this time is defined as a clearance (interval between the pressing member and the rotating member) 100. This clearance 100 can be set according to the properties required for the drug-containing composite particles, but if used as a transpulmonary preparation, it is usually within the range of 0.5 mm to 10 mm, preferably, It is set within a range of 1 mm or more and 5 mm or less.
[0068]
The bottom portion 14 of the cylindrical rotating body 3 has a function of connecting the rotating shaft portion 12 and the cylindrical wall portion 15 of the cylindrical rotating body 3 and a function as a holding means for holding the workpiece 7. . That is, the bottom portion 14 is in a relationship in which the surfaces of the bottom portion 14 are bent in relation to a cylindrical wall portion 15 described later, and the workpiece 7 is pressed without being sufficiently processed when the cylindrical rotating body 3 rotates. It prevents that it escapes from the part 6 below.
[0069]
The inner peripheral surface of the cylindrical wall portion 15 serves as a receiving surface 5 for the object 7 to be moved outward by receiving a centrifugal force. That is, the object to be processed 7 is retained on the pressing portion 6, and the powder processing is performed by applying a pressing force and a shearing force to the object 7 to be processed in cooperation with the receiving surface 5 and the press head 4.
[0070]
A plurality of slits 8 are formed near the bottom of the cylindrical wall 15 as shown in FIG. The slits 8 penetrate the receiving surface 5, that is, the cylindrical wall portion 15, and are provided at two symmetrical positions, for example, in total with respect to the rotation axis X of the cylindrical wall portion 15. The slit 8 is for discharging a part of the workpiece 7 held by the pressing portion 6 to the outside of the pressing portion 6 and functions as a means for discharging the workpiece 7. The slit 8 is formed so that the ratio of the opening area on the lower side is larger than that on the upper side so that, for example, as much as the object 7 to be processed held on the lower side of the receiving surface 5 is discharged.
[0071]
In the present embodiment, for example, the slit 8 is formed in the shape of a semicircular cone. The workpiece 7 is simultaneously affected by gravity while being pressed against the receiving surface 5 by centrifugal force. For this reason, in the case of the cylindrical wall portion 15 shown in FIG. 1, the workpiece 7 tends to move downward in the vertical direction and accumulate near the boundary between the receiving surface 5 and the bottom portion 14. The workpiece 7 deposited on this portion increases the rotational load of the cylindrical rotating body 3 and inhibits the circulation of the workpiece 7 to the pressing portion 6. Therefore, the above-mentioned inconvenience is eliminated by positively discharging the workpiece 7 deposited on the portion through the slit 8, and the efficiency of the powder processing is improved.
[0072]
According to the above configuration, most of the object 7 present in the pressing portion 6 is discharged out of the pressing portion 6 through the slit 8. Therefore, the processing object 7 is held by the pressing portion 6 for a certain period of time, and a pressing force and a shearing force are applied, so that the powder processing is reliably performed.
[0073]
Inside the cylindrical rotating body 3, a press head 4 is provided that is disposed on the receiving surface 5 with a predetermined interval. The press head 4 applies a pressing force and a shearing force to the workpiece 7 in cooperation with the receiving surface 5. Therefore, the horizontal cross-sectional shape of the press head 4 is configured to be, for example, a semicircular shape as shown in FIG. According to this configuration, the object 7 to be processed entering between the press head 4 and the receiving surface 5 is compacted, and an advantageous effect can be obtained for compounding and spheroidizing powder particles.
[0074]
Further, when the horizontal cross-sectional shape of the press head 4 is a semicircular shape, the curvature of the press head 4 is made larger than the curvature of the surface 5. Thereby, the workpiece 7 fixed to the receiving surface 5 of the cylindrical rotating body 3 receives a strong compressive force / shearing force when passing through the pressing portion 6 by the rotation of the cylindrical rotating body 3. Here, when a plurality of types of mixtures are used as the object 7 to be processed, by receiving a strong compressive force and shearing force, the composite of particles, the modification of the particle surface, the control of the particle shape, the fine precision dispersion at the particle level Mixing (powder fusion) or the like occurs, and the particle characteristics can be controlled.
[0075]
Further, the press head 4 may be configured to be fixed in the same manner as the casing 2 or may be configured to be rotationally driven using some driving means and positively rotated relative to the receiving surface 5. That is, by appropriately setting the rotation direction or rotation speed of the press head 4, the relative rotation speed between the press head 4 and the receiving surface 5 can be set more finely, and the optimum processing conditions according to the workpiece 7 can be set. Can be set. In addition, it is good also as a structure which controls the temperature of the said press head 4, For example, although illustration is abbreviate | omitted, if a heat-medium channel | path is ensured inside the press head 4, it is optimal according to the thermal characteristic of the to-be-processed object 7. It becomes easy to set various processing conditions.
[0076]
A circulating blade 16 is provided in the lower part of the outer periphery of the casing 2. A plurality of the circulating blades 16 are provided along the circumferential direction of the cylindrical rotating body 3, but the number thereof is arbitrary. The circulating blade 16 is for circulating the workpiece 7 discharged from the slit 8 to the outside of the cylindrical rotating body 3 again to the pressing portion 6. The circulation blade 16 raises the object 7 to be processed along the outer peripheral surface of the cylindrical wall portion 15, returns it to the processing space 9 of the cylindrical rotating body 3 beyond the upper end of the cylindrical wall portion 15, and presses the pressing portion. In order to smoothly and reliably convey the sheet 6 back to 6, it is formed in conformity with the inner surface shape of the casing 2.
[0077]
By processing the processing object 7 using the powder processing apparatus 1 described above, the processing object 7 is pressed against the receiving surface 5 of the cylindrical rotating body 3 by centrifugal force, and receives the collective action. 5, 7 layers of the object to be processed are formed. On the other hand, a part of the compacted workpiece 7 is discharged to the outside of the cylindrical rotating body 3 through the slit 8, and the workpiece 7 existing inside the cylindrical rotating body 3 is The press head 4 receives a certain stirring action. That is, according to the apparatus of the present embodiment, it is possible to promptly advance the complexing process of the workpiece 7.
[0078]
As described above, according to the powder processing apparatus 1, the object to be processed 7 is input into the processing space 9 from the object input port 10 of the casing 2, and is stronger by the cylindrical rotating body 3 and the press head 4. The composite is processed by receiving a strong compressive force and shearing force. Moreover, since the slit 8 is formed in the wall surface of the cylindrical rotating body 3, the mixture is sent to the outside of the processing space 9 of the cylindrical rotating body 3 through the slit 8 of the cylindrical rotating body 3. Then, the workpiece 7 sent to the outside is conveyed to the upper part of the cylindrical rotating body 3 by the circulating blade 16 and returned again to the inner side of the cylindrical rotating body 3 as shown in FIG. It will receive compression force and shearing force again. As described above, the object 7 is effectively combined by receiving a strong compressive force / shearing force repeatedly by the cylindrical rotating body 3 and the press head 4.
[0079]
The powder processing apparatus 1 may be capable of appropriately changing the inside of the casing 2, that is, the atmosphere of the processing space 9 according to the type of the object 7 to be processed. For example, various gases such as an inert gas and a heated gas are introduced into the casing 2 from the workpiece input port 10, or the inside of the casing 2 is pressurized or decompressed using a pressurization / vacuum pump or the like. Also good. In this case, for example, by providing a seal member (not shown) between the casing 2 and the rotating shaft portion 12 of the cylindrical rotating body 3, the atmosphere inside the processing space 9 can be reliably adjusted.
[0080]
A jacket 13 for mainly adjusting the temperature of the processing space 9 is provided around the casing 2. A heating medium or a cooling medium from a separately provided tank (not shown) is circulated and supplied to the jacket 13 as necessary. Thereby, the internal temperature of the casing 2 can be adjusted. For example, in the case of processing a drug that may be deteriorated due to a temperature change as the object 7 to be processed, the heating medium or the cooling medium is circulated and supplied to the jacket 13 so that the temperature of the object 7 to be processed is desired. The temperature of the drug can prevent the alteration of the drug.
[0081]
In addition, although the case where it implemented using the powder processing apparatus 1 was demonstrated, the powder processing apparatus which enforces the manufacturing method of the drug containing composite particle of this Embodiment is not restricted to this. For example, the drug-containing composite particles of the present embodiment can be applied to a powder raw material by using a mixer, a stirrer, a ball mill or the like having a strong stirring force capable of applying a strong compressive force and a shearing force. The manufacturing method of can be implemented.
[0082]
By the method as described above, drug-containing composite particles in which biocompatible nanoparticles are attached to carrier particles can be produced. Next, changes in the state of the drug-containing composite particles when the drug-containing composite particles are inhaled into the lung will be described with reference to FIG.
[0083]
The composite particles (drug-containing composite particles) 31 are manufactured and stored in a state where powders (drug powders) 33 in which nanoparticles 34 (biocompatible nanoparticles) are aggregated are attached to carrier particles 32. The powder 33 is separated from the carrier particles 32 by the pressure applied when the composite particles 31 are dispersed in the air or inhaled during use. Furthermore, since the powder 33 is an aggregate of the nanoparticles 34, the powder 33 is deposited in the lungs and comes into contact with moisture, so that the aggregation is disintegrated and quickly dispersed into the nanoparticles 34.
[0084]
Thus, when the capsule is first filled in the state of the composite particles 31 and ejected by inhalation, the adhesion / aggregation property is suppressed and the adhesion (remaining amount) in the device is small, and the size is 1 to 7 μm (powder 33) And can be dispersed in the air well. Then, when the powder 33 reaches the lung, it is dispersed in the nanoparticle 34 unit, so that the drug contained in the nanoparticle 34 can perform its function well. For this reason, the drug-containing composite particles obtained by the production method of the present invention can be suitably used as a transpulmonary preparation. When the drug-containing composite particles of the present invention are inhaled, inhalation and in-air dispersion of the drug occur simultaneously, so that efficient inhalation is possible.
[0085]
The drug-containing composite particles of the present invention have been described by taking as an example a case of use as a pulmonary administration formulation, but besides this, as a drug carrier for a drug delivery system, oral administration, nasal administration, etc. It can also be applied to.
[0086]
【Example】
In this example, porous granules composed of composite particles of biocompatible nanoparticles (hereinafter referred to as “nanoparticles” where appropriate) and lactic acid as carrier particles are prepared, and the nanoparticles are efficiently delivered into the lungs. A powder inhalation formulation that can be made and can re-disperse nanoparticles in the lung and exert its function was evaluated.
[0087]
Hereinafter, a specific method for producing composite particles will be described. In this example, empty nanoparticles that do not contain a drug are used as the biocompatible nanoparticles, but the amount of the drug in the nanoparticle is the amount of the drug that is usually blended, specifically 20% by weight. Since it is considered that the physical properties of the nanoparticles are not affected by the presence or absence of the drug, the empty nanoparticles in this example correspond to the biocompatible nanoparticles in the present invention.
[0088]
First, a method for preparing biocompatible nanoparticles composed of polylactic acid / glycolic acid (PLGA) as a biocompatible polymer by the spherical crystallization method (emulsion solvent diffusion method) will be described below.
[0089]
[Method for producing FA-PLGA particles]
In this example, FA-PLGA particles obtained by nano-particle formation of FA-PLGA obtained by binding fluoresceinamine (FA) to PLGA for fluorescent staining were used as biocompatible nanoparticles. A method for producing FA-PLGA particles will be described below.
[0090]
Polylactic acid / glycolic acid (hereinafter PLGA, 3.07 g: 162 μmol) and FA (0.0583 g: 213 μmol) are dissolved in acetonitrile (30 mL), and 1-ethyl-3- (3-dimethyl hydrochloride as a binder is further dissolved. The reaction solution to which aminopropyl) -carbodiimide (WSC, 0.0408 g: 213 μmol) was added was stirred at room temperature for 2 hours in a light-shielded container. PLGA7520 manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. was used as the PLGA, which is a biocompatible polymer. This PLGA7520 has a molecular weight of 20,000 and a polymerization ratio of lactose to glycolic acid of 75:25. Water was added to the reaction solution after stirring to precipitate PLGA, and then centrifugation (5000 rpm, 10 minutes, 4 ° C., Kubota 7800, Kubota Corporation) was performed to remove unreacted FA. Acetone was added to the pellet which is a precipitation component after unreacted FA was removed by centrifugation to dissolve PLGA. Ethanol was added to acetone in which PLGA was dissolved to precipitate PLGA. In the same manner as above, the precipitated PLGA was further purified twice by removing unreacted FA by centrifugation, dissolving PLGA by adding acetone, and depositing PLGA by adding ethanol. That is, the above purification operation was repeated a total of 3 times, and the resulting product was dried under reduced pressure to obtain FA-PLGA.
[0091]
Next, a method for forming nanoparticles of FA-PLGA prepared as described above will be described. 8 g of FA-PLGA was dissolved in a mixed solution of 160 mL of acetone and 80 mL of ethanol to obtain a FA-PLGA solution. While stirring this FA-PLGA solution in an aqueous solution of 200 mL of 2% polyvinyl alcohol (PVA-403, Kuraray) heated to 45 ° C. with a propeller-type stirrer (Three-one motor 600G, Heidon) at 400 rpm, FA-PLGA nanoparticles were prepared by dropwise addition at 4 mL / min using a perista pump (PERISTA, Ato Co., Ltd.). When all of the above FA-PLGA solution has been dropped, the rotation speed of the propeller-type stirrer is lowered to 100 rpm, the pressure is reduced to 45 ° C., stirring is continued for 4 hours, and acetone and ethanol are distilled off and suspended. Liquid.
[0092]
Then, the surface of the pellet which is a precipitation component obtained by centrifuging the suspension (20,000 rpm, 10 minutes, 4 ° C., Kubota 7800, Kubota Seisakusho) was washed with purified water. Ultrasonic waves were added to the pellets after washing with an appropriate amount of water to obtain a FA-PLGA suspension in which FA-PLGA nanoparticles were suspended in purified water. This FA-PLGA suspension was further subjected to operations of centrifugation, washing of pellets, and application of ultrasonic waves under the same conditions as described above. That is, the FA-PLGA suspension obtained by repeating the above operation twice was frozen at −104 ° C., and then freeze-dried overnight (Neocool Bath, Yamato Science Co., Ltd.) to obtain FA-PLGA particles. Manufactured. As described above, FA-PLGA particles were obtained as FA-PLGA powder (drug powder) in a state where a plurality of FA-PLGA nanoparticles (biocompatible nanoparticles) were aggregated.
[0093]
[Method for producing surface-modified FA-PLGA particles]
The FA-PLGA particles (FA-PLGA powder) obtained by the above-described FA-PLGA particle production method were treated with hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP, HP-55: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., hereinafter referred to as HP-55). A method for surface modification by the method will be described below.
[0094]
HP-55 (0.5 g) was dissolved in an ethanol / water = 8/2 mixed solution (30 ml). Into a separable flask, water (200 ml) as a dispersion medium is placed, and with stirring with a four-blade propeller (400 rpm), the mixed solution in which the above HP-55 is dissolved is dropped, and HP-55 is added. Nanoparticles (nanospheres) were prepared. Thereafter, the solution to which the mixed solution was dropped was concentrated to finally obtain a 1 mg / ml HP-55 suspension containing 1 mg of HP-55 in 1 ml.
[0095]
The HP-55 suspension was added so that the amount of HP-55 was 10 parts by weight with respect to 100 parts by weight of FA-PLGA particles prepared by the above production method. Thereafter, the obtained FA-PLGA / HP-55 suspension was frozen at −104 ° C. and freeze-dried overnight (Neocool Bath, Yamato Scientific Co., Ltd.) to obtain surface-modified FA-PLGA particles. It was. As described above, the surface-modified FA-PLGA particles are also surface-modified FA-PLGA particles in a state in which a plurality of surface-modified FA-PLGA nanoparticles (biocompatible nanoparticles) are aggregated, like the FA-PLGA particles. Obtained as PLGA powder (drug powder).
[0096]
[Production method of composite particles]
Next, a method for combining the mixture of the FA-PLGA particles (FA-PLGA powder) or the surface-modified FA-PLGA particles (surface-modified FA-PLGA powder) and lactose into composite particles will be described. As described above, since the physical properties of the nanoparticles are not affected by the presence or absence of the drug as long as the amount is usually blended, the composite particles correspond to the drug-containing composite particles in the present invention.
[0097]
Lactose (Pharmacatose (R) 325M D ₅₀ : 62.2 μm, DMV) and a mixture of 1 g of FA-PLGA particles obtained by the above production method were charged into a powder processing apparatus (Mechanofusion (registered trademark), Hosokawa Micron) and combined. Went.
[0098]
The rotation speed of mechanofusion is about 354 rpm, the clearance (the distance between the closest portions of the gap, the narrowest part of the gap) is set to 3 mm or 5 mm, FA-PLGA powder or surface-modified FA-PLGA powder, and lactose A mixture treatment with was performed. After introducing the mixture into Mechanofusion, the composite particles were sampled when the composite treatment time was 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, and 60 minutes.
[0099]
The above-mentioned mechano-fusion is suitable as an apparatus for carrying out the method for producing drug-containing composite particles of the present invention, but is not limited thereto, and any apparatus that can apply a compressive force and a shearing force to the mixture. For example, theta composer (registered trademark, Tokuju Seisakusho) may be used.
[0100]
[Experimental Example 1 Observation of Composite Particles by Electron Microscope]
Among the composite particles manufactured by the above-described composite particle manufacturing method, composite particles subjected to a composite treatment for 60 minutes with a mechanofusion having a clearance set to 3 mm were observed with an electron microscope (SEM).
[0101]
FIG. 5 is a view showing a microscope image of the composite particles and the FA-PLGA particles (hereinafter referred to as a microscope view). FIG. 5 (a) shows a microscopic view of composite particles of FA-PLGA particles and lactose. From the figure, it can be seen that FA-PLGA particles are attached to the surface of lactose and both are well compounded. FIG.5 (b) has shown the microscope view of the composite particle of surface modification FA-PLGA particle | grains and lactose. From the figure, it can be seen that the surface-modified FA-PLGA particles are adhered in a fine state on the surface of lactose, and both are well compounded. FIG. 5C shows a microscopic view of FA-PLGA particles (FA-PLGA powder) constituting the composite particles shown in FIG.
[0102]
[Experimental example 2 Evaluation of the effect of complex processing time]
The composite particles sampled when the composite treatment time after introduction into the mechanofusion with a clearance of 3 mm was 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, and 60 minutes, respectively, were confocal laser microscope (LSM-510- V.2.01: CLSM, Carl Zeiss Co. Ltd.), the state change of the composite particles over time as the composite treatment time elapses was examined.
[0103]
FIGS. 6A to 6D are micrographs of composite particles sampled at the time of the composite treatment time of 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, and 60 minutes in order. As shown in FIG. 6 (a), it was confirmed that in the composite particles having a composite treatment time of 5 minutes, the FA-PLGA particles were uniformly attached to the entire surface of the particulate lactose. Thus, almost all FA-PLGA particles were able to adhere to the surface of lactose by the complexing treatment for 5 minutes. Thus, according to the production method of the present invention, the composite particles can be produced by complexing the mixture by a short time treatment. In addition, after 15 minutes (FIG. 6 (b)), 30 minutes (FIG. 6 (c)), and 60 minutes (FIG. 6 (d)), FA-PLGA not attached to lactose with the passage of time. There was a tendency to increase the number of film-like particles. For this reason, when the clearance is 3 mm, it can be said that it is appropriate to set the composite processing time to 5 to 15 minutes. In addition, what is necessary is just to set clearance and processing time according to the kind of mixture used as the object of a composite process.
[0104]
FIG. 7 is a microscopic view of the composite particles obtained by compositing with a clearance of 5 mm and a composite treatment time by mechanofusion of 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, and 60 minutes. According to this, as shown in FIG. 7 (a), after 5 minutes, FA-PLGA particles, which are fluorescent nanoparticles, started to adhere to the surface of the large particulate lactose, and after 15 minutes (FIG. 7). (B)), 30 minutes (FIG. 7 (c)), and 60 minutes later (FIG. 7 (d)), the attachment of FA-PLGA particles to lactose and spreading proceeded with time.
[0105]
7A to 7D, as in the case where the clearance shown in FIGS. 6A to 6D is set to 3 mm, the FA-PLGA is formed from the surface of lactose by fusion and coalescence of FA-PLGA particles. The phenomenon that the particles fall off was not observed even after 60 minutes. That is, when the clearance is 5 mm in this embodiment, the processing time is slightly longer than when the clearance is 3 mm, but the FA-PLGA particles can be prevented from peeling off from the lactose surface as the processing time elapses.
[0106]
Moreover, when the composite particle sampled every time was suspended in purified water and the particle size after re-dispersion was measured by ZETA SIZER, it was obtained by complexing for 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, and 60 minutes. All of the composite particles were redispersed to the same particle size as that of the nanoparticles before the composite (FIG. 7 (e)). Thus, it was confirmed that the composite particles of the present embodiment maintain the state as nanoparticles even after being combined, and easily redispersed into individual nanoparticles by contact with water. It was.
[0107]
In addition, it is considered that the glass transition point is involved in the resistance of the nanoparticles to the shear during the composite treatment, so that the fusion of the nanoparticles is suppressed by using PLGA having a higher glass transition point. Conceivable.
[0108]
[Experimental Example 3 Change in Inhalation Characteristics with Compound Processing Time]
The in vitro inhalation characteristics of FA-PLGA composite particles that have been subjected to the composite treatment by the above-mentioned mechanofusion with a clearance of 5 mm for 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, and 60 minutes have been listed as an artificial lung model in the US Pharmacopoeia. Evaluation was carried out using a twin impinger. This twin impinger is a device that evaluates in vitro whether or not the inhaled composite particles reach the lungs.
[0109]
A schematic diagram of the twin impinger used in this example is shown in FIG. First, a method for evaluating the reachability of composite particles by the twin impinger 41 will be briefly described. As shown in FIG. 8, the twin impinger 41 includes a mouthpiece adapter 42, a throat 43, a neck 44, an upper collision chamber 45, a coupling tube 46, a suction port 47, a lower jet collecting part 48, and a lower part. It consists of a collision chamber 49 and a pump (not shown). The twin impinger 41 is sucked from the suction port 47 by a pump (not shown). Then, 20 mg of PLGA composite particles were filled in a No. 2 gelatin capsule and mounted on a spin halar (registered trademark). A spin heller as an inhaler was attached to the mouthpiece adapter 42 to disperse the composite particles.
[0110]
In this embodiment, the suction flow rate from the suction port 47 is 60 L / min. By sucking the gas in the twin impinger 41 from the suction port 47, the mouthpiece adapter 42, the throat 43, the neck 44, the upper collision chamber 45, the coupling tube 46, the suction port 47, the lower jet collection part 48, the lower part The composite particles move along the airflow in the order of the collision chamber 49.
[0111]
With this twin impinger 41, it is possible to evaluate the reachability of the drug to the lung when using composite particles as a transpulmonary preparation. When the composite particles remain in the mouthpiece adapter 42, the throat 43, the neck 44, and the upper collision chamber 45, it is assumed that they reach the stage 1. Those that have reached stage 1 are inhaled into the human body by the inhaler, but are not considered to reach the lungs. In addition, it is assumed that the stage 2 is reached when the coupling tube 46, the suction port 47, the lower jet collecting part 48, and the lower collision chamber 49 are reached. Those that have reached stage 2 are considered to reach the lungs when inhaled by the human body.
[0112]
The result of measuring the inhalation characteristics of the sample using this twin impinger 41 is shown in FIG. The distribution shown in the figure shows that the remaining in the capsule (capsule), the remaining in the inhaler (device), and the inhaler and mouthpiece adapter 42 mounted in the spin wheel of the inhaler. The distribution of what has remained in the connection part (connection part) and what has reached stage 1 or 2 of the twin impinger 41 is shown.
[0113]
According to this, when the composite processing time is 5 minutes, the rate of reaching stage 2 is 40%, and when the composite processing time is 15 minutes, the rate of reaching stage 2 is 48%. It was. In the present embodiment, the amount of the stage 2 reached is 37% for the composite processing time of 30 minutes and 27% for the 60 minutes, which is smaller than those for 5 minutes and 15 minutes. The tendency to do was recognized. From this, it can be said that when the composite particles of this example are used as a pulmonary preparation, it is preferable to set the composite treatment time to about 5 to 15 minutes.
[0114]
It is noted that the composite particles are re-dispersed in the state of nanoparticles before the composite by contact with water in all cases where the composite treatment time is 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes and 60 minutes. It is as follows (refer FIG.7 (e)).
[0115]
In the composite particles of the present embodiment, when the composite treatment time was 30 minutes or more, the amount reached to the stage 2 tended to decrease, but this is due to the composite treatment. -It is understood that this is due to the fusion of PLGA particles. For this reason, in order to prevent fusion of FA-PLGA particles, a high softening point may be used. Specifically, in this example, instead of PLGA having a molecular weight of 20000 having a softening point of 42 ° C. and having a softening point of 42 ° C., a composite treatment time is increased. It can be said that the composite particles can be produced even when the length is increased.
[0116]
In this example, the optimal complexing time was about 5 to 15 minutes. However, the complexing time is the clearance, the type and amount of the complex to be complexed, the use of the drug-containing complex particles, etc. Should be set according to
[0117]
[Experimental Example 4 Comparison of Inhalation Characteristics]
1. Evaluation result by twin impinger
Among the composite particles obtained according to the FA-PLGA particle manufacturing method, the FA-PLGA composite particles and the surface-modified FA-PLGA composite particles manufactured with a clearance of 3 mm and a composite treatment time of 30 minutes are described above. Under the same conditions, the inhalation characteristics were examined using a twin impinger 41 (see FIG. 8).
[0118]
In addition, as a comparative example, FA-PLGA particles themselves (powdered PLGA particles) and lactose / PLGA freeze-dried powder were similarly used with the twin impinger 41 (see FIG. 8) for inhalation characteristics under the same conditions as described above. Examined. Here, lactose / PLGA lyophilized powder is prepared by lyophilizing a suspension of lactose (800 mg) and FA-PLGA (200 mg) in water (5 ml). is there.
[0119]
FIG. 10 shows the results of evaluating the inhalation characteristics of the composite particles and the surface-modified composite particles as examples of the present invention, the powdered PLGA particles and the lactose / PLGA lyophilized powder as comparative examples, using the twin impinger 41. .
[0120]
O. of FIG. E. (Output Efficiency) value of the test substance (FA-PLGA composite particles, surface modified FA-PLGA composite particles, powdered PLGA particles and lactose / PLGA freeze-dried powder) in the capsules that were discharged from the inhaler It is a value indicating the percentage as a percentage (% by weight). In addition, R. F. The (Respirable Fraction) value is a value indicating the percentage (% by weight) of the test substance that has reached stage 2, and reaches the lung when composite particles or powdered PLGA particles are used as a pulmonary preparation. That is the rate considered.
[0121]
As a comparative example, powdered PLGA particles not complexed with carrier particles had poor powder physical properties, specifically fluidity, and were hardly released from the capsules. In contrast, FA-PLGA composite particles (composite particles) and surface-modified FA-PLGA composite particles (surface-modified composite particles) as examples and lactose / PLGA freeze-dried particles as comparative examples have improved fluidity. The release rate from the inhaler was over 70%. However, the lactose / PLGA freeze-dried particles, which are comparative examples, cannot be dispersed in the air into fine particles of 6.4 μm or less, which are the cutoff diameters of stage 1 and stage 2, and most of them are throat and stage. 1; F. The value was less than 1%.
[0122]
On the other hand, in FA-PLGA composite particles, O.D. E. Value 60% -80%, R.V. F. The value was about 16%. Further, in the surface-modified FA-PLGA composite particles, the OE value was 70% to 80%, which is the same as that of the FA-PLGA composite particles. F. The value was about 35%.
[0123]
Thus, according to the method for producing drug-containing composite particles of the present invention, the fluidity and dispersibility of the drug-containing composite particles can be greatly improved, and thus cannot be achieved conventionally under the above conditions. In addition, when the inhalation characteristics are evaluated by a twin impinger, drug-containing composite particles having a ratio of reaching 15% or more can be obtained. Moreover, the ratio which reaches | attains the stage 2 can be made into 30% or more by making hydroxypropyl methylcellulose phthalate adhere to the surface.
[0124]
As described above, the FA-PLGA composite particles obtained by complexing with mechanofusion have improved inhalation characteristics, and in particular, a surface in which secondary aggregates are modified by adding HP-55 nanosphere suspension during freeze-drying. The modified FA-PLGA composite particles have 34% R.D. F. The value is shown. This is because the secondary agglomerates (drug powders) are reduced in aerodynamic diameter due to the refinement of the secondary agglomerates, the structure of the secondary agglomerates is close to a sphere, and the lactose surface used as carrier particles This is probably because the contact area has decreased and separation has become easier.
[0125]
2. Measurement of inhalation characteristics with a cascade impactor
Next, among the composite particles obtained according to the FA-PLGA particle manufacturing method, the FA-PLGA composite particles and the surface-modified FA-PLGA composite particles manufactured with a clearance of 3 mm and a composite treatment time of 30 minutes. The in vitro inhalation characteristics of the FA-PLGA composite particles produced as described above were evaluated using a cascade impactor listed as an artificial lung model in the United States Pharmacopeia.
[0126]
A schematic view of the cascade impactor 81 used in this example is shown in FIG. The cascade impactor 81 is a device that evaluates in vitro whether inhaled composite particles reach the lungs. First, a method for evaluating the reachability of composite particles by the cascade impactor 81 will be briefly described.
[0127]
As shown in FIG. 11, the cascade impactor 81 generally includes an inhalation device (spin huller) 82, a tube 83, a connection 84, a main body 85, an intake 86, and a pump (not shown). ). In the main body 85, eight filters 87a to 87h having holes of different sizes are provided. In cascade impactor 81, suction is performed from suction port 86 by a pump (not shown). A gelatin capsule containing the target composite particles is placed inside the inhalation device 82, and the composite particles are dispersed in the air. In the present embodiment, the suction flow rate from the suction port 86 is 28.3 (l / min). By sucking the gas inside the main body 85 from the suction port 86, the composite particles move along the airflow in the order of the suction device 82, the pipe 83, the connection portion 84, and the main body 85. The filters 87a to 87h inside the main body 85 have holes that become smaller in order from 87a to 87h, and are divided into eight stages 0 to 7 by the filters 87a to 87h.
[0128]
The reachability of the composite particles as a transpulmonary preparation can be evaluated depending on which of the stages 0 to 7 the composite particles have reached. Specifically, those reaching stage 1 (particle size 7.0 to 11 μm) are evaluated as reaching the bronchi, and those reaching stage 2 and beyond (particle size 7.0 μm or less) reach the lungs. It is evaluated to be. The composite particles divided into the stages 0 to 7 are collected by a plate provided for each of the filters 87a to 87g.
[0129]
12A to 12D, when the FA-PGA composite particles (composite particles) are dispersed in the air, the particles collected on the stage of the cascade impactor 81 are shown in FIGS. FIG. 4 d shows a microscopic view of particles collected on the stage of the cascade impactor 81 when the surface-modified FA-PGA composite particles (surface-modified composite particles) are dispersed in the air. (A)-(d) of FIG. 12 and FIG. 13 has shown the microscope view of what was collected by the stage 0, the stage 2, the stage 5, and the stage 7, respectively.
[0130]
From FIG. 12A, it can be seen that the particles collected in stage 0 are FA-PLGA composite particles in which a large number of FA-PLGA particles adhere to lactose. On the other hand, it is recognized that the particles collected in stage 2 are relatively large FA-PLGA powders in which a plurality of FA-PLGA nanoparticles are aggregated, and are scattered and collected from lactose. It can be seen (FIG. 12 (b)). Similarly, although the FA-PLGA powder scattered from lactose is recognized also in the stage 5, the magnitude | size is smaller than the thing of the stage 2, and the smaller FA-PLGA powder was recognized in the stage 7 (FIG.12 (c)). (D)).
[0131]
Even when the surface-modified FA-PLGA composite particles of FIG. 13 are dispersed in the air, the shape of the particles at each stage can be said to be the same as that of the FA-PLGA composite particles. Further, from FIG. 13 (c), the surface-modified FA-PLGA powder in a state where a plurality of the surface-modified FA-PLGA nanoparticles collected in the stage 5 are aggregated is remarkably compared with FIG. 12 (c). It is recognized that there are many. Thus, it is understood that the surface-modified FA-PLGA powder is finely redispersed by modifying the surface of the FA-PLGA particles with HP-55. That is, it was found that more surface-modified FA-PLGA particles can be delivered into the lung when inhaled.
[0132]
According to the above results, the FA-PLGA particles (powdered FA-PLGA particles) have poor fluidity, and about 90% of the powder remains in the capsule in the inhalation experiment. As a result, it was possible to drastically improve the release from the capsule.
[0133]
Furthermore, since the surface of the FA-PLGA particles can be modified by freeze-drying in a state where the FA-PLGA particles and HP-55 coexist, a needle in which a plurality of FA-PLGA particles are aggregated -Shaped secondary aggregate (drug powder) can be refined. Thereby, in particular, in the evaluation by the twin impinger, the arrival rate to the stage 2 indicating the arrival rate to the lung can be improved. In this way, the surface-modified FA-PLGA particles are used as biocompatible nanoparticles and are combined with carrier particles to form composite particles (composite particles), thereby improving the inhalation characteristics of the biocompatible nanoparticles. It was able to improve significantly.
[0134]
In summary, according to the method for producing a drug-containing composite particle of the present invention, (1) a biocompatible nanoparticle and a carrier particle having an outer diameter larger than that of the biocompatible nanoparticle are combined to form a living body. Compared with the compatible nanoparticles themselves, the inhalation characteristics could be improved far. (2) The inhalation characteristics could be further improved by using biocompatible nanoparticles whose surface was modified with HP-55. (3) As a result of measuring inhalation characteristics using a cascade impactor and observing particles reaching each stage, a plurality of biocompatible nanoparticles were obtained by modifying the surface of the biocompatible nanoparticles using hydroxypropylmethylcellulose phthalate. The dispersibility of the agglomerated drug powder is improved, and the amount of biocompatible nanoparticles reaching the stage corresponding to the inside of the lung is greatly increased.
[0135]
【The invention's effect】
As described above, the present invention provides a mixture containing a biocompatible nanoparticle comprising a drug and a biocompatible polymer, and carrier particles having an outer diameter larger than that of the biocompatible nanoparticle. And a method for producing drug-containing composite particles that are composited by applying a shearing force.
[0136]
According to this method, the biocompatible nanoparticles and carrier particles, which are nanoparticles having long-term sustained release characteristics and good biocompatibility, can be easily made into drug-containing composite particles. This drug-containing composite particle has better handleability than biocompatible nanoparticles, and has dispersibility and fluidity necessary for dispersion in biocompatible nanoparticles. Therefore, drug-containing composite particles that are easy to store, can exhibit the function of nanoparticles during use, and can efficiently deliver a drug to a target site can be obtained. Therefore, the drug-containing composite particles produced by the production method of the present invention have an effect that they can be efficiently administered without impairing the advantages of the nanoparticles.
[0137]
In addition, the drug-containing composite particles produced by the production method of the present invention can be efficiently delivered to the lungs by transpulmonary administration. That is, when inhaled with an inhaler, it has fluidity so that it can be well dispersed in the air from the inhaler, and after inhalation, it is quickly separated and finally dispersed to the nano size in the alveoli. Therefore, it is particularly suitable as a pulmonary preparation, and has an effect that the drug can efficiently reach the lung.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a cross-sectional view showing a configuration example of a powder processing apparatus used for carrying out the present invention.
FIG. 2 is a schematic diagram for explaining a spherical crystallization method used in a method for producing drug-containing composite particles according to an embodiment of the present invention, wherein (a) shows a granulation process of a spherical granulation method; b) shows the granulation process of the emulsion solvent diffusion method.
3 is a cross-sectional view illustrating an operation when a compressive force and a shear force are applied to an object to be processed by the powder processing apparatus shown in FIG.
FIG. 4 is a diagram showing a state of drug-containing composite particles when the drug-containing composite particles according to one embodiment of the present invention are inhaled.
FIG. 5 is a drawing showing electron micrographs of drug-containing composite particles according to an example of the present invention, where (a) shows FA-PLGA particles, (b) shows surface-modified FA-PLGA particles, (c) ) Indicates powdered PLGA particles.
FIG. 6 is a drawing showing a microscopic view of drug-containing composite particles according to an embodiment of the present invention, in which the clearance of the composite device is 3 mm, and the composites are respectively (a) 5 minutes ( b) Shown after 15 minutes, (c) 30 minutes, (d) 60 minutes.
FIG. 7 is a drawing showing micrographs of drug-containing composite particles according to an embodiment of the present invention, in which the composite device is composited with a clearance of 5 mm, and the composite time is (a) 5 minutes, (B) 15 minutes, (c) 30 minutes, (d) 60 minutes. Moreover, (e) has shown the result of having measured the particle diameter after re-dispersing the obtained drug-containing composite particles in purified water.
FIG. 8 is a drawing showing a schematic configuration of a twin impinger for examining the inhalation characteristics of composite particles produced by a method for producing drug-containing composite particles according to an embodiment of the present invention.
FIG. 9 is a drawing showing the results of measuring the difference in inhalation characteristics depending on the compositing time of a composite particle according to an example of the present invention using a twin impinger.
FIGS. 10A and 10B are the results of measuring the inhalation characteristics of the composite particles according to one example of the present invention and the powdered PLGA particles and the lactose / PLGA lyophilized product as comparative examples using a twin impinger. It is drawing which shows.
FIG. 11 is a view showing a cascade impactor for examining the inhalation characteristics of composite particles manufactured by a composite particle manufacturing method according to an embodiment of the present invention.
12 is a drawing showing microscopic images of particles collected at different stages of the cascade impactor of FIG. 11 when FA-PLGA composite particles are dispersed in the air. FIG. Collected, (b) collected at stage 2, (c) collected at stage 5, (d) collected at stage 7.
13 is a drawing showing microscopic images of particles collected at different stages of the cascade impactor of FIG. 11 when surface-modified FA-PLGA composite particles are dispersed in the air, (a) is a stage. What was collected at 0, (b) was collected at stage 2, (c) was collected at stage 5, and (d) was collected at stage 7.
[Explanation of symbols]
1 Powder processing equipment
2 Casing
3 Cylindrical rotating body
4 Press head
7 Products to be treated (biocompatible nanoparticles, drug powder, carrier particles, mixture)
31 Drug-containing composite particles
32 Carrier (carrier particles)
33 drug powder
34 Nanoparticles (biocompatible nanoparticles)
100 Clearance (gap closest to the gap)

Claims (10)

A mixture containing a biocompatible nanoparticle comprising a drug and a biocompatible polymer and carrier particles having an outer diameter larger than that of the biocompatible nanoparticle is combined by applying a compressive force and a shearing force. A method for producing drug-containing composite particles. The method for producing drug-containing composite particles according to claim 1, wherein the carrier particles are lactose. 3. The method for producing drug-containing composite particles according to claim 1 or 2, wherein the biocompatible polymer is selected from the group consisting of polylactic acid / glycolic acid, polyglycolic acid and polylactic acid. . The drug-containing composite particle according to claim 2 or 3, wherein the mixture contains lactose within a range of 1 part by weight or more and 999 parts by weight or less with respect to 1 part by weight of the biocompatible nanoparticle. Manufacturing method. 5. The drug-containing composite particle according to claim 1, wherein the biocompatible nanoparticle in the mixture is a drug powder formed by aggregation of a plurality of the biocompatible nanoparticles. Production method. 6. The drug-containing composite particles according to claim 5, wherein the drug powder is prepared by freeze-drying a suspension containing biocompatible nanoparticles and hydroxypropylmethylcellulose phthalate. Method. The method for producing drug-containing composite particles according to any one of claims 1 to 6, wherein the complexing is performed by applying a compressive force and a shearing force to the mixture when passing through the gap. . The method for producing drug-containing composite particles according to claim 7, wherein the interval between the closest portions of the gap is in the range of 0.5 mm to 7.5 mm. 9. A transpulmonary preparation produced by the method for producing drug-containing composite particles according to any one of claims 1 to 8. A transpulmonary preparation wherein a biocompatible nanoparticle comprising a drug and a biocompatible polymer is attached to the surface of a carrier particle having a larger outer diameter than the biocompatible nanoparticle,
When a 20 mg transpulmonary preparation was filled in a No. 2 gelatin capsule, the inhalation flow rate from the inhalation port was set to 60 L / min, and the inhalation characteristics were evaluated by a twin impinger, the transpulmonary preparation in the capsule was A transpulmonary preparation characterized by at least 15% reaching stage 2.

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