JP2004538087A - Patient temperature control system and method using temperature planning algorithm - Google Patents
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Abstract
人体の温度制御システムに関する発明であって、先端に伝熱要素を装填した内在カテーテルを使用する。カテーテルは流動的にコンソールに接続されており、コンソールが加熱/冷却作動流体を供給して伝熱要素と熱交換を行って、血液を加熱/冷却する。加熱/冷却血液はついで患者の人体または選ばれた器官を加熱/冷却する。特にソフトウエアを具えた装置と方法は、カテーテル内の温度センサーにより測定された目標制御温度に基づいて、冷却、再温、制御を管理する。The present invention relates to a temperature control system for a human body, and uses an indwelling catheter having a heat transfer element mounted at a distal end. The catheter is fluidly connected to the console, which supplies a heating / cooling working fluid to exchange heat with the heat transfer element to heat / cool the blood. The heated / cooled blood then heats / cools the patient's body or selected organs. In particular, the software-equipped device and method manages cooling, reheating, and control based on a target control temperature measured by a temperature sensor in the catheter.
Description
【技術分野】
【0001】
継続出願情報。この出願は次に列挙する、各米国特許出願の一部継続出願である。つまり、発明の名称「選択的器官の低体温法、およびその装置」で8/30/00(すなわち、2000年8月30日、以下同様)に出願した米国特許出願第09/650,940号;発明の名称「流体循環式低体温法、およびその装置」で2/16/01に出願した米国特許出願第09/785,243号;発明の名称「選択的器官を冷却するカテーテルの作り方」で5/8/00に出願した米国特許出願第09/566,531号;発明の名称「選択的器官を加熱・冷却する膨張可能なカテーテル、およびその使い方」で1/8/01に出願した米国特許出願第09/757,124号;発明の名称「選択的器官温度制御に関する、低温血栓溶解法、および低温血栓溶解処理剤」で11/16/00に出願した米国特許出願第09/714,749号;発明の名称「選択的器官冷却適用の方法と装置」で7/21/00に出願した米国特許出願第09/621,051号;発明の名称「血栓溶解剤のような特定薬剤を配置し、温度制御する装置と方法」で3/6/01に出願した米国特許出願第09/800,159号;発明の名称「隔離式選択的器官冷却法、およびその装置」で4/15/99に出願した米国特許出願第09/292,532号;発明の名称「生体内冷却用の伝熱要素製作法」で8/23/99に出願した米国特許出願第09/379,295号;発明の名称「膨張可能な伝熱装置」で6/20/01に出願した米国特許出願第09/885,655号;発明の名称「選択的器官冷却適用の方法と装置」で3/28/01に出願した米国特許出願第09/246,788号;発明の名称「ガイドワイヤ装置と温度モニター装置とを有する、選択的器官冷却カテーテル」で2/27/01に出願した米国特許出願第09/797,028号;発明の名称「選択的器官冷却装置と方法」で6/30/00に出願した米国特許出願第09/607,799号;発明の名称「カテーテルの管腔デザイン」で3/3/00に出願した米国特許出願第09/519,022号;発明の名称「身体または器官冷却カテーテル使用時の、有効熱量決定法」で2/25/02に出願した米国特許出願第10/082,964号;発明の名称「医療処置」で3/31/00に出願した米国特許出願第09/539,932号;発明の名称「医療処置」で9/11/00に出願した米国特許出願第09/658,950号;発明の名称「患者の体温制御方法と装置」で8/11/99に出願した米国特許出願第09/373,112号;発明の名称「温度制御されたカテーテル用循環セット、およびその使用法」で11/6/01に出願した米国特許出願第10/007,545号;発明の名称「発熱制御法と装置」で11/7/01に出願した米国特許出願第10/005,416号;発明の名称「生体内冷却用伝熱要素の製作法」で4/4/02に出願した米国特許出願第10/117,733号であって、これは発明の名称「最適再温法方策(ストラテジー)」で8/9/01に出願した米国特許出願第60/311,589号のコンバージョン(転換)である;発明の名称「低体温法適用の制御法」で8/15/01に出願した米国特許出願第60/312,409号;発明の名称「低体温法の制御」で8/29/01に出願した米国特許出願第60/316,057号;発明の名称「新規抗震剤とその処方計画」で8/31/01に出願した米国特許出願第60/316,922号;発明の名称「新規抗震剤とその処方計画」で9/14/01に出願した米国特許出願第60/322,945号;発明の名称「シングル・オペレータ交換式の同軸冷却カテーテル」で10/9/01に出願した米国特許出願第60/328,259号;および発明の名称「カテーテル内装着温度センサーにおける、温度プロジェクション法」で10/9/01に出願した米国特許出願第60/328,320号であり;これら上記全てをここに引用文献として採用する。
【特許文献1】
米国特許出願第09/650,940号
【特許文献2】
米国特許出願第09/785,243号
【特許文献3】
米国特許出願第09/566,531号
【特許文献4】
米国特許出願第09/757,124号
【特許文献5】
米国特許出願第09/714,749号
【特許文献6】
米国特許出願第09/621,051号
【特許文献7】
米国特許出願第09/800,159号
【特許文献8】
米国特許出願第09/292,532号
【特許文献9】
米国特許出願第09/379,295号
【特許文献10】
米国特許出願第09/885,655号
【特許文献11】
米国特許出願第09/246,788号
【特許文献12】
米国特許出願第09/797,028号
【特許文献13】
米国特許出願第09/607,799号
【特許文献14】
米国特許出願第09/519,022号
【特許文献15】
米国特許出願第10/082,964号
【特許文献16】
米国特許出願第09/539,932号
【特許文献17】
米国特許出願第09/658,950号
【特許文献18】
米国特許出願第09/373,112号
【特許文献19】
米国特許出願第10/007,545号
【特許文献20】
米国特許出願第10/005,416号
【特許文献21】
米国特許出願第10/117,733号
【特許文献22】
米国特許出願第60/311,589号
【特許文献23】
米国特許出願第60/312,409号
【特許文献24】
米国特許出願第60/316,057号
【特許文献25】
米国特許出願第60/316,922号
【特許文献26】
米国特許出願第60/322,945号
【特許文献27】
米国特許出願第60/328,259号
【特許文献28】
米国特許出願第60/328,320号
【0002】
発明の分野。この発明は、広くは人体の温度を下げたり、上げたり、制御することに関するものである。さらに詳しくは、この発明は、人体の温度を制御する方法、およびそのための血管内装置に関する。
【背景技術】
【0003】
背景情報。人体内の器官、例えば、脳、腎臓、および心臓は、約37℃の一定温度に維持されている。低体温法は、臨床的には芯体温を35℃以下にすることと定義できる。低体温法は、ときどき、その厳しさに応じて、さらに区分される。芯体温が33℃〜35℃の範囲にあることを、マイルド(軽度)低体温法と称する。芯体温が28℃〜32℃の範囲にあることを、モダレート(中度)低体温法と称する。芯体温が24℃〜28℃の範囲にあることを、シビアー(重度)低体温法と称する。
【0004】
低体温法は、神経系外傷で惹起される脳傷害の軽減に、独特に効果的で、緊急脳蘇生法において、結局重要な役割を演じ得る。実験的証拠が次のことを実証した。大脳冷却を行なうと、全身虚血、病巣虚血、または外傷性脳虚血症状後の結果が改善する。この理由故に、他の器官と同様、ある部分の身体的外傷から脳への影響軽減目的で、低体温法を誘発使用すると良い。
【発明の要約】
【0005】
この発明による装置は、血管内を流れる血液を冷却するために使用する、伝熱(つまり、熱伝達)要素を含むと良い。
【0006】
この伝熱要素は、専ら例示目的ではあるが、第一と第二の細長い、関節付きセグメント(区画)を含み、各セグメントが乱流誘発性外表面を有する。可撓性ジョイントで、第一と第二の細長いセグメントを接合すると良い。この第一と第二の細長いセグメント内には、内側管腔を配置すると良く、この内側管腔が第一の細長いセグメントの端末まで、加圧された作動流体を送り込むことができる。
【0007】
それに加え、この第一と第二の細長いセグメントは、内部を流れる加圧作動流体の乱流誘発のために、乱流誘発性内表面を有すると良い。
【0008】
動脈または静脈中に置かれたとき、血液の自由流中における乱流誘発のために、乱流誘発性外表面を使用すると良い。
【0009】
この乱流誘発性外表面は、血液の自由流中で0.05以上の乱流強度を誘発するために使用すると良い。
【0010】
ひとつの実施例として、可撓性ジョイントが、ベローズセクション(蛇腹断面)を含み、このベローズセクションが、可撓性を増大させるだけでなく、この伝熱要素の軸方向圧縮をも許容する。
【0011】
ひとつの実施例として、この伝熱要素の乱流誘発性外表面は、一個以上の螺旋状リッジを含む。
【0012】
この伝熱要素の隣接セグメント同志は、乱流増強のため、互いに逆方向らせんにすると良い。例えば、第一の細長いセグメントは、一個以上の反時計方向捩りを有する、らせん状リッジを含み、第二の細長いセグメントは、一個以上の時計方向捩りを有する、らせん状リッジを含む。
【0013】
もちろん、これとは逆に、第一の細長いセグメントが、一個以上の時計方向らせん状リッジを含み、第二の細長いセグメントが、一個以上の反時計方向らせん状リッジを含んでも良い。第一と第二の細長い、関節付きセグメントは、高熱伝導性素材で作ると良い。
【0014】
この伝熱装置はまた、内側カテーテル管腔がさらに内側の同軸管腔を有し、夫々第一と第二の伝熱セグメントとに接合された、同軸供給カテーテルを有すると良い。
【0015】
加圧作動流体を分配すべく形成された、作動流体供給装置は、内側カテーテル管腔と接続すると良い。
【0016】
作動流体供給装置は、温度約0℃で、圧力が約5気圧以下の加圧作動流体を創り出すように、形成すると良い。この作動流体は、イソライト、生理的食塩水、D5Wなどが良い。
【0017】
なおもうひとつの実施例として、伝熱装置が三個以上の細長い、関節付き伝熱セグメントを有すると良く、この各伝熱セグメントは、追加的な細長い伝熱セグメントを接続する、追加的可撓性ジョイントを備え、乱流誘発性外表面を有すると良い。
【0018】
そのような実施例のひとつとして、専ら例示目的ではあるが、第一と第三の細長い伝熱セグメントが、時計方向らせん状リッジを含み、第二の細長い伝熱セグメントが、一個以上の反時計方向らせん状リッジを含むと良い。もちろん、代わりに、第一と第三の細長い伝熱セグメントが、反時計方向らせん状リッジを含み、第二の細長い伝熱セグメントが、一個以上の時計方向らせん状リッジを含むのも良い。
【0019】
伝熱要素の乱流誘発性外表面が、選択的に表面コート、または凝塊防止処置を含んでも良い。
【0020】
この発明はまた、可撓性で熱伝導性の冷却要素を、遠隔場所から下大動脈内へ挿入し、冷却毛布手段に伴なう震え防止のために、身体加温手段を施こすことによる、身体冷却法を想定する。
【0021】
この方法はさらに、体温を下げるため、可撓性で熱伝導性の冷却要素を通じて、作動流体を循環させることを含む。この可撓性で熱伝導性の伝熱要素は、約25、50、あるいは75ワット以上の熱量を吸収する。
【0022】
この方法はまた、動脈または静脈内の自由な血液流内に、乱流を誘発することを含む。ひとつの実施例として、血管システム内に約0.05以上の大きな乱流強度をもつ血液乱流を誘発するステップを含む。
【0023】
この循環は、可撓性で熱伝導性の伝熱要素を通じて、作動流体に混合流を誘発することから成る。作動流体の圧力は、約5気圧以下に維持すると良い。
【0024】
冷却または加温は、カテーテルの内側管腔、および同軸管腔の外側を通じての作動流体の循環から成ると良い。ひとつの実施例として、作動流体はサイクルを通じて液体であり続ける。作動流体は水溶性でも良い。
【0025】
この発明はまた、その中に第一と第二のカテーテルシャフトを含む冷却、あるいは加温カテーテルを想定する。
【0026】
このカテーテルはまた、第一管腔から循環に入り、第二管腔から循環を出る、作動流体へ、または作動流体から伝熱するための冷却、あるいは加温チップと、このチップが血管に挿入されたとき、自由流れに乱流を発生させる、チップ上の乱流誘発構造とを含む。このチップは、作動流体中で乱流誘発のために使用すると良い。
【0027】
このカテーテルは、ある器官に送り込む血管中に挿入されたとき、カテーテル内で液体であり続ける作動流体でこのチップを冷却する間、その器官から少なくとも約25ワットの熱量を除去することができる。
【0028】
代わりに、ある器官に送り込む血管中に挿入されたとき、水溶性作動流体でこのチップを冷却する間、その器官からこのカテーテルは、少なくとも約50、または75ワットの熱量を除去することができる。
【0029】
もうひとつの実施例として、冷却または加温用カテーテルが、その中に第一と第二の管腔を有し、第一管腔から循環に入り、第二管腔から循環を出る、循環する作動流体へ、または作動流体からの伝熱に使用するチップを冷却または加温する、カテーテルシャフトと、チップが血管に挿入されたとき乱流を誘発できる、チップ上の乱流誘発機構とを含むと良い。
【0030】
この発明はまた、患者の血管システムを通じて、動脈または静脈へ挿入できる、可撓性カテーテルから成り、そのカテーテルの端部付近に膨張可能な風船(バルーン)を有する、温度制御装置を提供することができる。
【0031】
この発明はまた、そのような装置を冷却、加温、あるいは温度調整するために使用する方法を包含する。
【0032】
血管内に配置後、この発明の一実施例は、熱交換バルーンが、生理的食塩水、イソライト、D5W、または他の類似流体、あるいはこれらの組合せのような、作動流体のカテーテル内の供給管腔経由での、加圧により膨らまされる、ひとつの装置を含む。
【0033】
この熱交換バルーンは、その中を通過する、バルーンの基部側から、バルーンの端部側に至る、1個以上の血液流路を有する。
【0034】
この熱交換バルーンが膨らまされ、それが配置された動脈の壁に接触すると、各血液流路は熱交換バルーンの片側に入口を有し、熱交換バルーンのもうひとつの側に出口を有する、チューブを形成し、かくしてバルーンが膨らまされた後も、動脈を通じて血液が流れ続けることを許容する。
【0035】
血液流路チューブは、例えば、薄く金属被覆したポリマー、例えば、一層以上の蒸着面を施したフイルムのように、比較的高熱伝導性を有する材料で構成すると良い。
【0036】
代わりに、血液流路チューブは、金属付加ポリマーフイルムで構成するのも良い。
【0037】
さらに、熱交換装置の冷却容量を最大化するため、熱交換バルーン全体をそのような素材で構成するのも良い。
【0038】
熱交換バルーンを膨らませた後、外部冷却器で冷却した、生理的食塩水溶液を、熱交換バルーンを通じて、血液流路チューブ内を循環し続け、カテーテル内の復流管腔を通じてバルーンから復帰する。
【0039】
これにより血液流路チューブが冷却され、それはつまり、そこを流れる血液を冷却する。この冷却された血液は次に、選ばれた器官を貫通して流れ、その器官を冷却する。
【0040】
この装置はまた、患者の血管システム内を進む、カテーテルのナビゲーション(案内)機能を果たす、ガイドワイヤ用の管腔を内蔵すると良い。
【0041】
ひとつの実施態様として、この発明は、作動流体へ、または作動流体からの、伝熱により血液温度を変化させる、カテーテルシステムを目指す。
【0042】
このシステムは、膨張可能な入口管腔と、出口管腔とを含む。この出口管腔は、両者間で作動流体を移送するために、入口管腔と接合される。この出口管腔は、膨らまされたとき、血液中および/または作動流体中に、乱流を誘発するための構造を有する。
【0043】
このシステムのバリエーションには、次の一個以上を含む。入口管腔と、出口管腔は、ラテックスゴムのような可撓性材料で作ると良い。
【0044】
出口管腔は、膨らまされたとき、作動流体中に乱流を誘発する、セグメント化されたあるいはセグメント化されない方法でテーパー付きとなるらせん形状のような構造を有すると良い。
【0045】
入口管腔と、出口管腔の直径は、膨らまされたとき入口管腔と、出口管腔がテーパー付きと成るように、遠方方向に向かって減少すると良い。
【0046】
収縮させたときも、形状と強度を備えるために、入口管腔、または出口管腔内にワイヤを配置すると良い。
【0047】
膨らませたときの出口管腔の厚さは、約1/2mil以下が良い。入口管腔の長さは、約5〜30cmの範囲内が良い。
【0048】
出口管腔がらせん形状を有する場合、らせんの直径は、膨らませたとき約8mm以下が良い。膨らませたときの出口管腔のらせんの外径は、約2mm〜8mmの範囲内が良く、約1mm〜2mmの範囲内のテーパーを付けると良い。
【0049】
セグメント化した実施態様において、セグメントの長さは、約1cm〜10cmの範囲内が良い。膨らませたときの入口管腔と出口管腔の半径は、約0.5mm〜2mmの範囲内が良い。
【0050】
出口管腔はさらに、少なくともひとつの表面形態、および/または内部形態を含むと良く、表面形態は出口管腔に隣接する流体に乱流を誘発し、内部形態は作動流体に乱流を誘発する。
【0051】
表面形態は、出口管腔に形成された、一個以上の、らせん回転またはスパイラルを含むと良い。隣接するらせん回転は、逆方向らせん回転を採用すると良い。
【0052】
代わりに、あるいは組合わせとして、表面形態は出口管腔に形成された、一連のジグザグ配置のリッジであっても良い。
【0053】
乱流誘発出口管腔は、動脈内に配置され、血液の自由流れ内で膨らまされたとき、乱流を誘発するために使用すると良い。乱流の強さは、約0.05以上が良い。乱流誘発出口管腔は、心臓サイクルの全ピリオドを通じて、膨らまされ、動脈中に配置されて、または少なくとも心臓サイクル・ピリオドの20%の間、乱流誘発のために使用すると良い。
【0054】
このシステムはさらに、内側管腔に接合された内側カテーテル管腔と、作動流体を分配すべく構成された作動流体供給器と、内側カテーテル管腔に接合された吐出部を有する、同軸供給カテーテルを含む。
【0055】
この作動流体供給部は、温度が約−3℃〜36℃の範囲内にあり、圧力が約5気圧以下の、加圧された作動流体を生ずるように構成すると良い。もし血液加温が所望ならば、一層高温を採用すると良い。
【0056】
乱流誘発出口管腔は、凝塊形成防止のため、表面コーティング、またはヘパリン(多糖類の一種)などの処理を含むと良い。入口管腔の先端には、ステント(ステンレス製の網目状筒)を接合すると良い。このシステムは、血液よりもむしろ、ある容積の組織を冷却、または加温するために採用すると良い。
【0057】
テーパー付きの、らせん出口管腔を採用する実施例において、この出口管腔のテーパーが、最初の半径よりも小さな、出口管腔を動脈内に配置可能とする。
【0058】
この出口管腔は、セグメント式にテーパー化すると良い。各セグメントは、ジョイントで分離すると良く、このジョイントは、隣接セグメントのどちらよりも、小さな直径を有すると良い。
【0059】
もうひとつの実施態様として、この発明は、血液温度を伝熱により変化させる方法をめざす。この方法は、膨張可能な伝熱要素を動脈または静脈に挿入することを含み、さらに、この膨張可能な伝熱要素をその内部に作動流体を送り込んで膨らませることも含む。この作動流体の温度は、ふつうその血液温度により異なる。
【0060】
この方法はさらに、乱流誘発通路内に作動流体を流すことにより、血液の自由流れ内のほとんどの部分で乱流を誘発し、作動流体中に乱流を誘発することを含む。この膨張可能な伝熱要素は、膨らませたとき乱流を誘発する構造を有すると良い。
【0061】
もうひとつの実施態様として、この発明は、脳を治療する方法をめざす。この脳治療法には、可撓性伝熱要素を遠隔場所から動脈内へ挿入し、その可撓性伝熱要素を通じて、作動流体を循環させて、それを膨らませるとともに、全身の温度を変更(モディファイ)せずに、選択的にある器官の温度だけを変更する治療法を含む。この可撓性で、熱伝導性の伝熱要素は、約25、50、あるいは75ワット以上の熱量を吸収することが望ましい。この動脈は、共通頚動脈または共通頚動脈と内部頚動脈の組合せが良い。
【0062】
もうひとつの実施態様として、この発明は、患者の身体内のある器官を冷却する方法をめざす。このある器官冷却法には、その器官に血液を供給する血管内に、5mm以下の直径を有するカテーテルを挿入して、このカテーテル表面を流れる血液流れに、自由流れ乱流を誘発するとともに、このカテーテルを冷却して、血液から熱を除去し、全身の温度を実質上、下げずに、その器官だけを冷却する方法を含む。
【0063】
ひとつの実施例では、この冷却法は血液から少なくとも約75ワットの熱量を除去する。もうひとつの実施例では、この冷却法は血液から少なくとも約100ワットの熱量を除去する。冷却される器官としては、人間の脳が良い。
【0064】
この循環はさらに、入口管腔から入り出口管腔から出る同軸管腔を通じて作動流体を通すことを含む。この作動流体は、その沸点またはそれよりかなり低温の液体が良く、しかもその上、水溶液が良い。
【0065】
この発明の利点には、以下に掲げるひとつ以上が含まれる。
【0066】
上述の伝熱要素設計規準:収縮させたとき直径が小さく、膨らませると直径が大きくなり、フレキシビリティ(可撓性)が優れ、伝熱要素の表面積増大および乱流の発生によって伝熱効率が高まり、伝熱要素が特定器官を選択的に冷却または加温することを成功裏に達成する機能を創り出す。
【0067】
血液が血管内または生体内で冷却されるが故に、血液の外部循環に伴なう諸問題が解消される。
【0068】
また、ただ一箇所に穴をあける動脈血管カニューレ(排管)が必要なだけで、これは大腿、鎖骨下部あるいは上腕動脈のような簡単にアクセス(接近)できる動脈で実施することができる。
【0069】
冷たい灌流液(器官から流出する液)の使用を排除することにより、過剰な流体集積に伴なう諸問題が解消できる。加えて、正確な温度への迅速な冷却が達成できる。その上、患者の治療が手間取らず、伝熱プロセス中も患者は容易にケアを受け続けることができる。
【0070】
この装置と方法は、別の装置および技法と容易に組合せ可能で、積極的な多角的治療を提供することができる。
【0071】
この発明のその他の利点として、血管内の周囲流体を加温または冷却する装置を含み、上述した諸問題を解決する。
【0072】
この装置は、細長いカテーテル本体とカテーテル本体の先端部に位置する伝熱要素と、伝熱要素内へ作動流体を送り込むために使用する、ある水力直径を有する細長い供給管腔および伝熱要素内から作動流体を送り返すために使用する、ある水力直径を有する細長い復流管腔とを含み、しかも供給管腔の水力直径に対する復流管腔の水力直径の比率が実質上0.75に等しい。
【0073】
上述した、この発明による実施態様の実施法は次のひとつ以上を含むと良い。
【0074】
供給管腔は、実質上、復流管腔の内側に配置すると良い。
【0075】
供給管腔と復流管腔の一組は、実質上、一単位の断面形状を有すると良い。
【0076】
供給管腔と復流管腔の一組は、実質上、環状の断面形状を有すると良い。
【0077】
供給管腔がある概略断面形状を有し、復流管腔が供給管腔の概略断面形状とは異なる、ある概略断面形状を有すると良い。
【0078】
このカテーテル装置(アセンブリー)が、ガイドワイヤを受けとめるための第1管腔と、供給管腔または復流管腔のどちらかから成る第2管腔とを有する集積型の細長いバイ管腔体を含む。
【0079】
このバイ管腔体が、実質上、「8の字型」の断面形状を有する。
【0080】
この第1管腔は、実質上円形断面を有し第2管腔は、実質上環状の断面を有する。
【0081】
伝熱要素は、外周の流体に混合を誘起する手段を含む。
【0082】
この装置はさらに、ウオールジェット誘起手段または伝熱要素と作動流体間の、伝熱効果を一層高めるべく、作動流体をさらに強く混合する手段を含む。
【0083】
この伝熱要素は、内側先端部を含み、供給管腔は伝熱要素の内側先端部へ、作動流体を送り込む第1手段と、伝熱要素の先端よりも基部側の一点以上のポイントで伝熱要素の内側へ作動流体を送り込む第2手段とを含む。
【0084】
この発明のもうひとつは、患者の血管システム内で、選択した血管へ挿入できる、カテーテル装置を含む。
【0085】
このカテーテル装置は、細長い供給管腔と細長い復流管腔とを含む。この細長い供給管腔は、カテーテル本体の先端部に内側を有する操作要素を包含する、細長いカテーテル本体と、ある水力半径を有する先端部の内側へ作動流体を送り込むために使用するものである。また、上記細長い復流管腔は、ある水力半径を有する操作要素の内側から作動流体を送り返すために使用する。しかも、この供給管腔の水力半径に対する復流管腔の水力半径の比率が実質上0.75に等しい。
【0086】
この発明のひとつの実施態様に関して上述したいかなる実施法もまた、この発明の別の実施態様に対しても適用することができる。
【0087】
その上、この発明の実施法は次に掲げるひとつ以上を含むことができる。
【0088】
操作要素は、作動流体へまたは作動流体から伝熱するための伝熱要素を含むと良い。
【0089】
この伝熱要素は、外周流体に混合を誘発する手段を含むと良い。
【0090】
この操作要素は、作動流体により膨らまされるカテーテルバルーンを含むと良い。
【0091】
この発明のもうひとつの実施態様は、血管内で周囲の流体を加温または冷却する装置を含む。
【0092】
この装置は、細長いカテーテル本体を含み、カテーテル本体の先端部に配置された内側(インテリア)を含めた伝熱要素、カテーテル本体内に配置した集積型の細長いバイ管腔体を含み、ガイドワイヤと第2管腔とを受けとめるための第1管腔を含み、伝熱要素の内側へ作動流体を送り込む供給管腔、または伝熱要素の内側から作動流体を送り返すための復流管腔の何れかから成る第2管腔と、伝熱要素の内側へ作動流体を送り込む供給管腔、または伝熱要素の内側から作動流体を送り返すために使用する復流管腔の何れかから成る第3管腔とを含む。
【0093】
この発明の実施法は、次のひとつ以上を含むと良い。
【0094】
このカテーテル本体は、内側壁を含み、集積型のバイ管腔体は、外側壁を含み、この第3管腔は、実質上、カテーテル本体の内側壁と、バイ管腔体の外側壁とで規定される。
【0095】
カテーテル本体とバイ管腔体の両方とも押出成形品である。バイ管腔体は、実質上、第3管腔以内に配置される。
【0096】
第2管腔は、実質上、一単位の断面形状を有する。
【0097】
第3管腔は、実質上、環状の断面形状を有する。
【0098】
第2管腔は、ある概略断面形状を有し、第3管腔は、第2管腔の概略断面形状とは異なる、ある概略断面形状を有する。
【0099】
バイ管腔体は、実質上、8の字型の断面形状を有する。
【0100】
第1管腔は、実質上、円形の断面形状を有し、第2管腔は、実質上、一単位の断面形状を有する。
【0101】
伝熱要素は、外周流体内に混合を誘発する手段を含む。
【0102】
この装置はさらに、ウオールジェット誘起手段または伝熱要素と作動流体間の伝熱効果を一層高めるべく、作動流体をさらに強く混合する手段を含む。
【0103】
この伝熱要素は内側先端部を含み、供給管腔は伝熱要素の内側先端部へ作動流体を送り込む第1手段と、伝熱要素の先端よりも基部側の一点以上のポイントで伝熱要素の内側へ作動流体を送り込む第2手段とを含む。
【0104】
この発明のもうひとつの実施態様は、患者の血管システム内で選択した血管へ挿入できるカテーテル装置を含む。
【0105】
このカテーテル装置は、細長いカテーテル本体を含みカテーテル本体の先端部に配置された内側を含む作用要素、カテーテル本体内に配置した集積型の細長いバイ管腔体を含み、ガイドワイヤと第2管腔とを受けとめるための第1管腔を含み、作用要素の内側へ作動流体を送り込む供給管腔、または作用要素の内側から作動流体を送り返すために使用する復流管腔の何れかから成る第2管腔と、作用要素の内側へ作動流体を送り込む供給管腔、または作用要素の内側から作動流体を送り返すために使用する復流管腔の何れかから成る第3管腔とを含む。
【0106】
この発明のもうひとつの実施態様は、血管内の周囲流体を加温または冷却するための、カテーテル装置の製作方法を含む。
【0107】
この製作法は、細長いカテーテル本体を押出すことを含み;カテーテル本体の先端部に配置された内側を含めた伝熱要素を配置することを含み;ガイドワイヤーと第2管腔とを受けとめるための第1管腔と、伝熱要素の内側へ作動流体を送り込む供給管腔、または伝熱要素の内側から作動流体を送り返すために使用する復流管腔の何れかから成る第2管腔とを含む、集積型のバイ管腔体を提供することを含み;実質上、細長いカテーテル本体の内部に第3管腔が形成されるように準備する。この第3管腔は、伝熱要素の内側へ作動流体を送り込む供給管腔、または伝熱要素の内側から作動流体を送り返すために使用する復流管腔の何れかから成る。
【0108】
この発明の実施法は、次のひとつ以上を含むと良い。
【0109】
第2管腔は、ある水力直径を有し、第3管腔は、ある水力直径を有し、かつ、第3管腔の水力直径に対する、第2管腔の水力直径の比率は、実質上0.75に等しい。
【0110】
実質上、細長いカテーテル本体の内部にある、集積型の細長いバイ管腔体を準備するステップは、細長いカテーテル本体の内部に、集積型のバイ管腔体を同時に押出すことを含む。
【0111】
この発明のもうひとつの実施態様は、カテーテル装置の製作方法を含む。
【0112】
この製作法は、細長いカテーテル本体を押出すことを含み;カテーテル本体の先端部に配置された内側を含めた作用要素を配置することを含み;ガイドワイヤーと第2管腔とを受けとめるための第1管腔と、作用要素の内側へ作動流体を送り込む供給管腔または作用要素の内側から作動流体を送り返すために使用する復流管腔の何れかから成る第2管腔とを含む、集積型の細長いバイ管腔体を押出すことを含み;実質上、細長いカテーテル本体の内部に第3管腔が形成されるように集積型のバイ管腔体を準備し、この第3管腔は作用要素の内側へ作動流体を送り込む供給管腔、または作用要素の内側から作動流体を送り返すために使用する復流管腔の何れかから成る。
【0113】
この発明のもうひとつの実施態様は、血管内の周囲流体を、加温または冷却する装置を含む。
【0114】
この装置は細長いカテーテル本体を含み、カテーテル本体の先端部に配置された内側を含む伝熱要素および内側先端部と、少なくとも第1伝熱セグメントと第2伝熱セグメントとを規定する内側部分とを含み、しかもカテーテル本体内に配置した少なくともひとつの細長い供給管腔と、この第1伝熱セグメントの内側先端部へ作動流体を送り込む第1手段を含む少なくともひとつの細長い供給管腔、および第2伝熱セグメントの内側先端部へ作動流体を送り込む第2手段を含む。
【0115】
この発明の実施法において、第2の作動流体送り込み手段が、伝熱要素の中間点付近にある伝熱要素の内側部へ作動流体を送るために使用される。
【0116】
この発明のもうひとつの実施態様は、血管内の周囲流体を加温または冷却する装置を含む。
【0117】
この装置は、細長いカテーテル本体を含み、カテーテル本体の先端部に配置された伝熱要素および内側先端部と内側部分とを含み、カテーテル本体内に配置した少なくともひとつの細長い供給管腔と、伝熱要素の内側末端へ作動流体を配る第1手段と、伝熱要素の先端より基部側の一点以上のポイントで伝熱要素の内側へ作動流体を送り込む第2手段とを含む、少なくとも1つの細長い供給管腔を含む。
【0118】
この発明の実施法において、第2の作動流体送り込み手段が、伝熱要素の中間点付近にある伝熱要素の内側部へ作動流体を送るために使用される。
【0119】
この発明のもうひとつの実施態様は、血管内の周囲流体を加温または冷却する装置を含む。
【0120】
この装置は、細長いカテーテル本体を含み、カテーテル本体の先端部に配置された伝熱要素、および内側先端部と、少なくとも第1伝熱セグメントと第2伝熱セグメントとを規定する内側部分とを含み、しかも、カテーテル本体内に配置された第1の細長い供給管腔であって、伝熱要素の内側末端ちかくで終わって、伝熱要素の内側末端へ作動流体を配る第1手段と、カテーテル本体内に配置された第2の細長い供給管腔であって、伝熱要素の末端ちかくで終わって伝熱要素の末端近くで伝熱要素の内側部分へ作動流体を配る第2手段とを含む。
【0121】
この発明の実施法において、第2の作動流体送り込み手段が、伝熱要素の中間点付近にある、伝熱要素の内側部へ、作動流体を送るために使用される。
【0122】
この発明のもうひとつの実施態様は、血管内の周囲流体を、加温または冷却する装置を含む。
【0123】
この装置は、細長いカテーテル本体を含み、カテーテル本体の末端に配置された伝熱要素が内側先端部を含み、この内側部分が少なくとも、第1伝熱セグメント内側部分と、第2伝熱セグメント内側部分とを規定し、しかも、第1の細長い供給管腔であって、カテーテル本体内に配置し、第1伝熱セグメントの内側末端で終わり、第1伝熱セグメントの内側へ作動流体を配るための第1手段、さらにカテーテル本体内に配置された第2の細長い供給管腔であって、伝熱要素の末端近くで終わり、第2伝熱セグメントの内側へ作動流体を配るための第2手段を含む。
【0124】
この発明の実施法において、第2作動流体送り込み手段が、伝熱要素の中間点付近にある伝熱要素の内側部へ作動流体を送るために使用される。
【0125】
この発明のもうひとつの実施態様は、血管内の周囲流体を加温または冷却する装置を含む。
【0126】
この装置は、細長いカテーテル本体を含み、カテーテル本体の先端部に配置された伝熱要素が内側先端部を含み、この内側部分が伝熱要素と作動流体間の伝熱効果を高めるため作動流体の混合誘発に使用される。この伝熱要素は少なくとも第1伝熱セグメント、第2伝熱セグメント、および第1伝熱セグメントと第2伝熱セグメント間の中間セグメントを含み、ひとつの細長い供給管腔がカテーテル本体内に配置され、伝熱要素の内側へ作動流体を送り込むために使用される。供給管腔要素は円形の外表面を含み、その一部が供給管腔要素の外表面と伝熱要素の内側部分とで規定される細長い復流管腔が、伝熱要素の内側から作動流体を送り返すために使用される。しかも、伝熱要素の内側部分と中間セグメント直近の供給管腔要素外表面との距離は、伝熱要素の内側部分と第1伝熱セグメント直近の供給管腔要素外表面との距離以下である。
【0127】
この発明の実施法は、次のひとつ以上を含むと良い。
【0128】
伝熱要素の内側部分と、中間セグメント直近の供給管腔要素外表面との距離は、作動流体が少なくとも、ある遷移的性質にある流れから帰結する特性流れになるように設定する。
【0129】
中間セグメントは、第1伝熱セグメントまたは第2伝熱セグメントの内側直径以下の内側直径を含む。
【0130】
供給管腔は、第1伝熱セグメントまたは第2伝熱セグメント直近の外側直径よりも大きな中間セグメント直近の外側直径を含む。
【0131】
供給管腔要素は、マルチ(多数個の)管腔要素から成る。
【0132】
供給管腔要素は、ある水力直径を有する供給管腔を含み、復流管腔は供給管腔の水力直径の0.75倍相当のある水力直径を有する。
【0133】
中間セグメントは、可撓性のベロウジョイントを含む。
【0134】
この発明のもうひとつの実施態様は、血管内の周囲流体を加温または冷却する装置を含む。
【0135】
この装置は、細長いカテーテル本体を含み、カテーテル本体の先端部に配置された伝熱要素が内側先端部を含み、この内側部分が、伝熱要素と作動流体間の伝熱効果を高めるため、作動流体の混合誘発に使用される。ひとつの細長い供給管腔がカテーテル本体内に配置され、伝熱要素の内側へ作動流体を送り込むために使用される。細長い復流管腔がカテーテル本体内に配置され、伝熱要素の内側から作動流体を送り返すために使用される。伝熱要素内には、伝熱要素と作動流体間の伝熱効果をさらに高めるため、作動流体の混合を誘発する手段が配置される。
【0136】
この発明の実施法は、次のひとつ以上を含むと良い。
【0137】
供給管腔要素は、円形外表面を有するマルチ(多数個の)管腔要素から成る。この供給管腔要素は、ある水力直径を有する供給管腔を含み、復流管腔は、供給管腔の水力直径の、0.75倍相当の、ある水力直径を有する。
【0138】
この発明のもうひとつの実施態様は、血管内の周囲流体を、加温または冷却する装置を含む。
【0139】
この装置は、細長いカテーテル本体を含み、カテーテル本体の先端部に配置された伝熱要素が内側先端部を含み、この内側部分が伝熱要素と作動流体間の伝熱効果を高めるため作動流体の混合誘発に使用される。ひとつの細長い供給管腔体がカテーテル本体内に配置され、伝熱要素の内側へ作動流体を送り込むために使用される。細長い復流管腔体がカテーテル本体内に配置され、伝熱要素の内側から作動流体を送り返すために使用される。混合増強手段が、伝熱要素内に配置され伝熱要素と作動流体間の伝熱効果をさらに高めるため作動流体を混合するのに使用される。
【0140】
この発明の実施法は、次のひとつ以上を含むと良い。
【0141】
供給管腔要素は、円形外表面を有するマルチ管腔要素から成る。この供給管腔要素は、ある水力直径を有する供給管腔を含み、復流管腔は、供給管腔の水力直径とほぼ等しい、ある水力直径を有する。
【0142】
第14番目の実施態様は、血管内の周囲流体を加温または冷却する方法を含む。
【0143】
この方法は血管の血流内において、血管内周囲流体を加温または冷却する装置を準備することを含み、準備するこの装置は、細長いカテーテル本体を含み、カテーテル本体の先端部に配置された伝熱要素が内側先端部を含み、この内側部分が、伝熱要素と作動流体間の伝熱効果を高めるため、作動流体の混合誘発に使用される。ひとつの細長い供給管腔がカテーテル本体内に配置され、伝熱要素の内側へ、作動流体を送り込むために使用される。細長い復流管腔体がカテーテル本体内に配置され、伝熱要素の内側から作動流体を送り返すために使用される。混合増強手段が、伝熱要素内に配置され、伝熱要素と作動流体間の伝熱効果をさらに高めるために使用される;供給管腔と復流管腔とを用いて、作動流体をして、伝熱要素の内側部分へ、および内側部分に沿って流れさせ;作動流体の混合誘発に使用する内側部分と作動流体間で混合を発生させることにより、作動流体と伝熱要素間の伝熱機能を発揮させる;混合増強機構と内側部分とで、さらなる作動流体の混合を発揮させて、作動流体と伝熱要素間の、追加的伝熱機能を発揮させる;伝熱要素と作動流体間で伝熱することにより、熱を血流と伝熱要素間で伝達させる。
【発明を実施するための最良の形態】
【0144】
概観。以下の記載において用語「圧力伝導」とは流れ中または不流流体の2点間の状態を言う。1点に圧力が印加されると、2点間に圧力伝導がある場合には、第2の点は圧力の効果をいつかは感じるのである。2点間にはいかなる数の弁または要素が配置でき、上記のテストが合うならば2点は圧力伝導状態にある。例えばパイプ中の不流流体については2個のパイプ間にいかなる数のパイプフィッティングも配置でき、開路が維持される限りは各パイプ中の点は圧力伝導状態にある。
【0145】
治療的低体温法を誘発するために1または2プロセスおよび1または2片装置を使って身体の温度を血管内的に低下させることができる。冷却要素を高流静脈空所などの静脈内に配置して、心臓に流れ込む血液から熱を吸収することができる。この熱の伝導は心臓および血管内を流れる血液の冷却を起こす。そのような方法と装置を治療的に使用して人工的な低体温法の状態を誘発できる。
【0146】
血液を組織的に冷却する伝熱要素は必要な熱伝導速度を提供して血管全体に所望の冷却効果を生じなければならない。これは300ワットまでかそれより大であり、少なくとも部分的には患者の体重と血管流速に左右される。伝熱要素に表面構造を与えて熱伝導速度を向上させることができる。表面構造と他の伝熱要素の構成成分については以下に詳説する。
【0147】
治療としての低体温法のひとつの問題は、患者の体温調節防衛が始まって、低体温法をだめにしようとする、ことである。この体温調節反応を少なくする方法と装置とを使うこともできる。例えば温熱毛布で患者を覆うこともでき、これにより患者はより快適になれる。
【0148】
体温調節薬を使って患者の体温調節システムが防衛を始めようとする引き金点を低くすることもできる。そのような薬剤については以下に詳記する。体温調節薬、温熱毛布および伝熱要素を用いた方法についても以下に詳記する。
【0149】
解剖学的配置。内咽喉静脈は脳を直接排液する静脈である。外咽喉と内咽喉とは首の基部において会合している。内咽喉静脈は鎖骨下静脈と会合して腕頭動脈を形成し、これが上大静脈中に排液する。図1に示すように上大静脈は心臓の右心房に排液する。上大静脈は血液を身体のウエブ分から心臓に供給する。
【0150】
冷却要素は上大静脈、下大静脈、上大静脈中に供給する静脈、心臓に配置して身体を冷却できる。医師は経皮的にカテーテルを鎖骨下または内外咽喉静脈中に配置して、上大静脈にアクセスしようとする。伝熱要素により冷却された血液は心臓により処理されて酸素注入形態で身体に与えられて身体を冷却する伝導媒体として使用される。肺は熱容量が非常に低く、流れている血液の再温はあまり行えない。
【0151】
脈管構造はその本来の性質からして、脳や心臓などの高血液流器官への優先的な血液流を与える。しかしてこれらの器官は図2に示すような過程により優先的に冷却される。図2は測定温度対冷却時間を示すグラフである。このグラフは羊の上大静脈中に冷却要素を配置する効果を示している。食道プローベにより測定された芯体温が曲線14に示されている。脳温度は曲線12で示されている。
【0152】
全実験を通して脳温度は芯体温より急速に低下すると見られる。この効果は脳と心臓への血液の優先的な供給によるものと考えられる。血管収縮などの体温調節効果が起きて芯血管システムへのおよび周辺血管システムからの血液供給を集中させるならば、この効果は一段と強調することができる。
【0153】
熱伝導。伝熱要素が動脈または静脈にほぼ同心状に挿入された場合には、伝熱要素の表面と血液との間の熱伝導は強制対流である。対流は熱を伝導させる流体の運動に左右される。外力が流体中に運動を起こすときに強制対流が生じる。動脈または静脈流の場合には、心臓の加熱により伝熱要素周囲に血液の運動を引き起こす。
【0154】
熱伝導速度の大きさは伝熱要素の表面面積、温度差および伝熱要素の熱伝導係数に比例する。
【0155】
伝熱要素が配置される動脈または静脈の受容度は直径と長さが制約される。かくして伝熱要素の表面面積を制約して、動脈や静脈の顕著な邪魔を回避し、伝熱要素をして容易に血管を通過させなければならない。外咽喉を経ての上大静脈内への配置のためには、伝熱要素の横断面直径は約5〜6mmに制約され、その長さはほぼ10〜15cmに制約される。下大静脈内への配置のためには、伝熱要素の横断面直径は約6〜7mm、長さはほぼ25〜35cmに制約される。
【0156】
伝熱要素の表面温度を低減すると温度差が増加する。しかし最少許容表面温度は血液の特性により制約される。血液が凍結に近づくと血液中に氷閉塞栓を形成し、これが下流側を滞留させて、深刻な局所貧血傷害を起因する。しかも血液の温度を低減するとその速度が増加し、対流熱伝導係数が若干低減する結果となる。
【0157】
加えて血液の増加した速度により動脈内の圧力効果の増加が結果されて、脳への血液流が危険に曝される。このような危険が起きると、伝熱要素の最少許容表面温度をほぼ5℃に制約するのが有利である。これにより血液流と伝熱要素間の温度差がほぼ32℃となる。他の生理学的理由から、加熱要素の最大許容表面温度には制約がある。
【0158】
対流熱伝導係数が増加されるメカニズムは複雑である。しかしよく知られていることであるが、流体流中の「混合」または「乱流」運動エネルギーのレベルとともに対流熱伝導係数は増加する。しかして血液流には伝熱要素との接触において高度の混合を持たせるのが有利である。
【0159】
血液流は動脈中よりも上大静脈中でかなり安定な流れを有している。しかし上大静脈中の血液流はまだ高度な固有な混合または乱流を有している。上大静脈中のレイノルズ数は例えば2000〜5000の範囲にある。かくして上大静脈中での血液冷却は、伝熱要素の混合をレベルを挙げることから恩恵を得るが、この恩恵は固有の混合によるものよりも実質的に少ないのである。
【0160】
心臓のサイクル中には薄い境界層が形成される。境界層は伝熱要素の近くおよび動脈または静脈の壁に隣接して発生する。各境界層は伝熱要素がないときに動脈の壁に発生する境界層とほぼ同じ厚さである。自由流れ領域は伝熱要素周囲の環状リング中にも発生される。そのような脈管中に使われる伝熱要素はそのような粘性の境界層の形成を低減させる。
【0161】
伝熱要素の特性。血管内伝熱要素は可撓性で、大静脈中や動脈内に配置できるようでなければならない。伝熱要素の可撓性は重要な特性である。なぜなら伝熱要素は外咽喉などの静脈に挿入されて、最初に一連の1以上の分枝管を通って大静脈にアクセスするからである。さらに伝熱要素は理想的には金属などの高熱伝導性材料から形成されて、熱伝導を促進するのである。
【0162】
高熱伝導性材料を使用すると与えられた温度差における伝熱要素内の作動流体と血液との間の熱伝導を増加させる。これにより伝熱要素中における高温冷却材または低温温法流体材の使用を容易とし、水やサリン(saline)などのより安全な作動流体の使用を可能とする。金属などの高熱伝導材料は硬くなり易い。したがって伝熱要素の設計は生来可撓性の材料中の可撓性を促進するものであるべきである。
【0163】
身体の温度を約30〜34℃に下げるべく上大静脈中に配置されたときに、冷却要素は少なくとも約300ワットの熱を吸収するものと推定される。これらの温度は上記の低体温法の恩恵を得るのに適性であると考えられる。除去されるパワーはいかに速く目的温度に到達するかを決定する。例えば脳温度を下げることが望まれる鼓動治療にあっては、脳温度は70kgの人間において時間当たり約4℃下げられ、330ワットが除去される。
【0164】
この発明の一実施例においてはモジュラーデザインを使用する。このデザインは渦巻き状の血流を生成し、コイル状血液流の方向における急激な変化を周期的に強いることにより血液流中にあるレベルの混合を作り出す。流れ方向の急激な変化は1連の2個以上の熱伝導セグメントを使用して達成される。各セグメントは1以上の渦巻き状リッジを含んでいる。
【0165】
強い自由流れ乱流を誘発するための血流の渦巻き方向の周期的な急激変化は一般の衣服洗濯機に見られるものである。洗濯機のローターは当初一方向に回転して層流を起こす。ローターが急激に方向を反転すると、変化する流れが乱流運動を衣服/水スラリー中に引き起こすので、洗濯槽全体内に顕著な乱流運動エネルギーが生成される。そのような表面構造はまた伝熱要素の面積を増大させ、さらに熱伝導を高くする。
【0166】
平滑な表面を有する伝熱要素は所望量の熱伝導を与えることができよう。しかし上記したようによく知られたことであるが、流体流れ中の乱流運動エネルギーのレベルとともに対流熱伝導係数は増加する。かくして平滑な伝熱要素を通過する流れが充分な熱を伝導させない場合には、乱流または混合血流を伝熱要素と接触させるのが有利である。
【0167】
図3のグラフは安定状態乱流流れを示している。縦軸は流速であり、横軸は時間である。乱流の平均速度は線118で示してある。実際の瞬間流速は曲線116で示す。
【0168】
定常な圧力条件下ではパイプ内の流れは粘性歪みと定常圧力勾配との間のバランスを特徴としている。そのような流れはポアズイユ流れと呼ばれている。図7の速度ダイアグラムは定常圧力勾配で駆動される安定状態ポアズイユ流れを示している。
【0169】
パイプを流れる流体の速度を図7に放物曲線と対応する速度ベクトルで示す。壁に接する流体の速度はゼロである。境界層は粘性応力が優勢なパイプ表面と接している流れの領域である。安定状態のポアズイユ流れ中では、全てのパイプを含むまで境界流が発生する、つまり図16境界層の厚さはパイプの1/2である。
【0170】
ポアズイユ流れの条件下では、レイノルズ数、粘性力に対する初期力の比、を使って流れ中に存在する乱流運動エネルギーを特徴つけることができる。ポアズイユ流れについてはレイノルズ数は約2300より大にして、層流から乱流への転移を起こさなければならない。
【0171】
さらにレイノルズ数が約2000より大なる場合には、境界層は「トリッピング」を受けるようになる。トリッピングとは境界層中の小さな混乱が乱流状態を生成できるプロセスである。「トリッピング」に対する境界層の受容性はレイノルズ数に比例し、2000未満のレイノルズ数についてはほぼゼロである。
【0172】
安定状態のポアズイユ流れに比較して、動脈中の血流は心臓鼓動により誘発されるが故に脈打っている。以下図5〜19に関連してのこの脈打ちについての記載は伝熱要素が動脈に挿入された場合のものである。
【0173】
図4のグラフは時間の関数として動脈内の血流の速度を示したものである。鼓動する心臓はほぼ0.5〜1秒期間の脈流を提供する。これは心臓サイクルとして知られている。図4の横軸は時間を秒で、縦軸は血液の平均速度をcm/secで表わしたものである。
【0174】
脈のピークにおいては非常に高い速度に達するものの、高速度が起きるのはサイクルのほんの小さな部分である。事実頚動脈では血液の速度は脈の終わりでゼロになり一時的に反転するのである。
【0175】
心臓脈の比較的短い期間の故に、動脈中の血流は古典的なポアズイユ流れには発生しない。図8の速度ダイアグラムは心臓鼓動について平均された動脈内の血液流速を示すものである。流速が自由流れからゼロに衰弱する境界層は非常に薄くて、一般に動脈直径の1/6〜1/20であり、これに対してポアズイユ流れ状態中では動脈の直径の11/2である。
【0176】
上記したように動脈内の流れが脈動よりも安定である場合には、レイノルズ数が約2000を越えると層流から乱流への転移が起きる。しかし脈動性動脈流れ中では、流速が変動するようにレイノルズ数は心臓サイクル中変動する。脈流中では高い安定性と自由流れの加速の故に、不安定な運動のモードが乱流に成長するレイノルズ数の臨界値は多分9000くらいである。
【0177】
問題としている動脈中の血流は心臓サイクルの80%より多くに亙って層をなしている。図4において血液は約時間t1〜t2に亙って下降収縮期流れの小さい部分の間乱流であり、これは心臓サイクルの期間の20%未満である。伝熱要素が動脈内に配置された場合には、熱伝導は短い期間促進されるだろう。しかし脳を選択的に冷却するために必要な熱を伝導させるには、動脈の実施例にあっては、乱流運動エネルギーが血流中に生じるべきであって、心臓サイクルの全期間に亙って維持されるべきである。
【0178】
薄い境界層は心臓サイクル中に形成される。該境界層は平滑な伝熱要素の表面上に形成される。図9に示す速度ダイアグラムは、平滑伝熱要素の挿入後の動脈内での血液流速であり、心臓鼓動に亙って平均されている。図中で伝熱要素の直径は動脈直径の約1/2である。境界層は伝熱要素の近傍と動脈壁の近傍に発生する。
【0179】
各境界層は伝熱要素なしで動脈の壁に発生する境界層の厚さとほぼ同じ厚さを有している。自由流れ領域は伝熱要素の周りの環状リング中に発生する。そのような円滑な伝熱要素を通過する血流は充分な熱を伝導させて所望の温度制御を達成する。
【0180】
熱伝導速度を増加させるひとつの方法は伝熱要素表面上に乱流境界層を生成することである。しかし非常に薄い境界層中の乱流は必要な熱伝導速度を与えるための充分な運動エネルギーを生じない。したがって脳を冷却するに充分な熱伝導速度を増加させるのに充分な熱伝導速度を誘発するには、速度ベクトルの方向を急激に変化させる攪拌メカニズムを利用しなければならない。これにより自由流れ中に高レベルの乱流強度を生成し、これにより熱伝導速度を充分に増加させる。
【0181】
この乱流強度は心臓サイクルのかなりの部分に亙って維持されるのが理想的である。さらに乱流運動エネルギーは、境界層中だけではなく、自由流れ全体に生成されるのが理想的である。図5に示すグラフは鼓動条件下での連続乱流の速度を時間の関数で示したものであり、動脈血液流中に最適な熱伝導を結果するものである。
【0182】
図4中での時間t1〜t2の変動の短い間隔に対して、乱流速度変動はサイクルに亙って見られるものである。これらの速度変動は自由流れ中に見られる。図5に示す乱流強度は少なくとも0.05である。換言すると瞬間速度変動は平均速度から少なくとも5%偏倚している。乱流または混合は心臓サイクルの全体に亙って生成されるのが理想的ではあるが、乱流または混合が心臓サイクルの75%、50%だけ、または30%くらい、または20%くらいの低さでも維持されれば、乱流の恩恵は得られる。
【0183】
全心臓サイクル中に血液自由流れ中に所望のレベルの乱流強度または混合を生成するために、一実施例にあってはモジュラーデザインを使用している。このデザインは渦巻き状血流を形成して、高レベルの混合を自由流れ中に生じる。
【0184】
流体の方位角速度が静的な外境界に向けて衰退する管中で流れを渦巻かせるために、流れ内の非衰退方位角速度は不安定を結果し、内側の流体は壁近くの流体と自発的に入れ替わるが、これは回転内側シリンダーと静的な外側シリンダー間の純粋な方位角流れ中のテイラー細胞に類似している。
【0185】
この不安定さは渦巻き経路に沿って動く流体粒子の求心的加速に対抗する力が全然ないことから結果されるものであって、管内の圧力は長手方向位置のみの関数となる。一実施例にあってはこの発明の装置は発生したパイプ流れの内側に方位角速度を与え、この結果流体が長手方向にパイプ内を下降する際に流れの芯と周辺との間の連続的な流体入替えが起きる。
【0186】
この流体入替えは熱伝導を高め、攪拌されないパイプ流れ中でよりも対流熱伝導係数を効果的に高める。誘発された方位角速度が充分高いならば乱流が可能であるが、この流体の大きな入替えはかならずしも乱流でなくともよい。
【0187】
図6に示すのは動脈中のそのような乱流または混合誘発伝熱要素の斜視図である。この実施例では乱流または混合は渦巻き流れの方向を周期的に強制急激変化させることで一段と高まる。乱流または混合流れは自由流れ領域中の点120で見られる。流れ方向における急激な変化は一連の2個以上の伝熱要素の使用により達成され、それぞれが1以上の渦巻きリッジからなる。セグメントは互いに充分接近してセグメント間で流れの再層化を防止するのが理想的である。
【0188】
強い自由流れ乱流または混合を誘発するための血流の渦巻き方向の周期的な急激な変化の使用は衣服の洗濯機にその例が見られる。洗濯機のローターは最初一方向に回転して層流を起こす。ローターが急激に方向を反転すると、変化する流れがランダムな乱流混合運動を衣服/水スラリー内に起こすので、顕著な乱流運動エネルギーが形成される。
【0189】
この発明の一実施例によるそのような冷却または加熱を図10に示す。血液流100が通過している血管壁132が示されている。カテーテル130が血液流100内に配置されて血液温度に影響を与える。カテーテル101は作動流体107を提供する入口管腔126と作動流体128を排出する出口管腔124とを有している。各管腔の機能は記述したものとは勿論反対である。血液冷却ではなく血液加熱が目的の場合には、逆の構造が特に有利である。
【0190】
このシステム中の熱伝導は以下のメカニズムにより支配される。(1)血液122から出口管腔124への対流熱伝導。(2)出口管腔124の壁を通っての伝導。(3)出口3管腔124から作動流体128への対流熱伝導。(4)作動流体128を通っての伝導。(5)出口管腔124中の作動流体128から入口管腔126への対流熱伝導および(6)入口管腔126の壁を通っての伝導。
【0191】
管腔と作動流体の材料が一旦選ばれたら、伝導熱伝導は温度勾配にのみ依存する。それに反して対流熱伝導は熱を伝導する流体の運動に依存する。強制対流は熱伝導表面がその運動が圧力勾配や領域変動または他の力により誘発(または強制)されている流体と接触するときに結果される。動脈流れの場合には鼓動する心臓が振動圧力勾配を与えて、熱伝導表面と接触している血液の運動を強制する。この発明では乱流を使って強制対流熱伝導を高めることもする。
【0192】
対流熱伝導の速度QはS(流体と直接接触にある伝熱要素の面積)、ΔT=Tb−Ts(伝熱要素の表面温度Tsと自由流れ血液の温度Tbとの間の温度勾配)およびhc(訳注:原文にはhcの上部に線あり。以下同様。)(熱伝導領域に亙る平均対流熱伝導係数)の積に比例する。hcは「熱伝導の表面係数」または「対流熱伝導係数」と呼ばれる。
【0193】
流体流れへのまたはからの熱伝導速度Qの大きさは上記したようなパラメータを操作することにより増大させることができる。実際的な抑制がそれらのパラメータおよびそれがどれほど操作できるかを制約する。例えば一般の頚動脈の内径は6〜8mmの範囲にある。血管閉塞を回避するにはそこに配置された伝熱要素直径が4mmをあまり越えることはできない。また伝熱要素の長さも制約され、頚動脈内に配置するには長さは10cmくらいに制限される。この推定は一般の頚動脈の長さ、つまり8〜12cmに基づいている。
【0194】
静脈システムでの使用の場合も同様である。
【0195】
したがって面積の値Sは装置が配置される動脈のサイズによる物理的抑制により制約される。フィンなどの表面構造を使って伝熱要素の面積を増大することはできるが、それらの構造だけでは普通要求される熱伝導速度に見合う充分な面積を提供することはできない。以下に記載するこの発明の一実施例によれば傾斜付き伝熱要素が用いられており、その面積は大きいが小さな動脈や静脈にも適合するものである。該装置は膨張可能なので、萎んだ状態で動脈や静脈内に挿入して侵害を最少にできる。装置が位置決めされたら膨張させて、面積を大きくし熱伝導速度を増大させることができる。
【0196】
ΔTを変化させることで熱伝導速度の大きさを変化させようとする者もいよう。(ΔT=Tb−Ts)の値は伝熱要素の表面温度Tsを変化させることで変化できる。伝熱要素の許容表面温度は血液の特徴により制約される。血液温度は約37℃に固定され、血液はほぼ0℃で凍結する。血液が凍結に近づくと血液内に氷塞栓ができて下流側を滞留させて深刻な局所貧血障害を起こす。
【0197】
さらに血液の温度を減少させるとその速度が増加し、hcの値が少し減少する。血液の増加した速度は血管中の圧力降下を招き、血液の流れが危険になる。上記したような抑制があるので、伝熱要素の表面温度をほぼ1〜5℃に制約するのが有利である。これにより血流と伝熱要素との間の最大温度差がほぼ32〜36℃になる。
【0198】
hcを変化させることにより熱伝導速度の大きさを変化させようとする者もあるだろう。すると対流熱伝導係数の値hcへの抑制が少なくなる。hcの値が増加されるメカニズムは複雑である。しかし固定平均速度値についてhcを増加させるひとつの方法は流体流れ中の乱流運動エネルギーのレベルを増加させることである。
【0199】
流体流れがない場合の熱伝導速度Qno-flowはΔTに比例する。伝熱要素の表面温度Tsと自由流れ血液温度Tbとの間の温度差は分散定数kに時間を合わせ、かつ層流の厚さδに逆比例する。
【0200】
流体流れによる熱伝導の向上の大きさは流体流れの熱伝導速度の流体流れのない場合の熱伝導速度に対する比N=Qflow/Qno-flow=hc/(k/δ)を取ることにより推定できる。この比はヌッセルト数(“Nu”)と呼ばれる。血液と伝熱要素表面との間の対流熱伝導については、30〜80のヌッセルト数が人体中の種々の器官の選択冷却への使用には適正であることが見出された。ヌッセルト数は一般にレイノルズ数やウォーマースリイ数やプラントル数などのいくつかの他の数に依存する。
【0201】
速度ベクトルの方向を急変させる攪拌タイプメカニズムを利用して乱流運動エネルギーを誘発して熱伝導速度を増加させることができる。かく形成された乱流のレベルは乱流強度θにより表わされる。該強度θは平均速度により除算された変動速度の平方自乗平均で定義される。そのようなメカニズムは自由流れ中に高レベルの乱流強度を形成でき、これにより熱伝導速度を増加させる。この乱流強度は心臓サイクルのかなりの部分で維持されるのが理想的であり、境界層中のみならず自由流れ全体に形成されるのが理想的である。
【0202】
いずれにしても乱流は心臓サイクル中の短期間に起きる。特に血流は下降収縮期流れ中の小さな部分間乱流となる。この部分は心臓サイクル期間の20%未満である。動脈中に伝熱要素が同心状に配置されると、熱伝導速度はこの短期間向上される。
【0203】
それらの変動一般については、乱流強度は少なくとも0.05である。換言すると瞬間速度変動は平均速度から少なくとも5%偏倚している。心臓サイクルの全体に亙って乱流が形成されるのが理想的ではあるが、乱流が心臓サイクルの75%、50%または30%の低さまたは20%でも乱流の恩恵は得られるのである。
【0204】
アメリカ特許第6,096,068号(「選択器官冷却カテーテルおよびその使用法」)には器官または体積の加熱または冷却に有利に使用できる伝熱要素が開示されている。該伝熱要素は金属などの高熱伝導材料から形成されている。金属伝熱要素はその高熱伝導性の故に高度の熱伝導を与える。ベローズは高度の関節性を有していて金属固有の剛性を緩和している。装置のサイズは例えば4mm未満に最少化されていて、動脈中に流れる血液の妨害を回避している。
【特許文献29】
米国特許第6,096,068号
【0205】
図11に長いダクトを流れる流体、例えば均一な壁温度において長い加熱パイプを流れる空気についてレイノルズ数に対するヌッセルト数の依存性を示す。図では異なる構造を通っての異なる流体についてこの関係を示してあるが、血管を通る血流についてもこの関係が存在するものと考えられる。レイノルズ数がある数(この場合には約2100)未満だと流れは層流となることが示されている。
【0206】
他の数のセット(この場合2100〜10000)間のレイノズル数範囲では、層流から乱流への転移が起きる。この状況の流れは転移的であると呼ばれる。この発明の伝熱要素に起因する混合は少なくとも転移的な流れを生じる。他のレイノルズ数(この場合約1000を超える)にあっては、流れは完全に乱流となる。
【0207】
起きる流れのタイプは重要である。なぜならダクトを通る層流中では渦運動による加温および低温流体粒子の混合はないからである。だから起き得る熱伝導は伝導によるのみである。ほとんどの流体は小さな熱伝導性を有しているので、層流中の熱伝導係数は比較的小さい。転移流れおよび乱流においては、渦を通して混合が起き、より暖かい流体がより冷たい領域に運ばれるし、逆も起きる。
【0208】
完全な乱流と比べて小さなものであっても混合運動は熱伝導をかなり加速し、あるレイノルズ数を超えると熱伝導係数の顕著な増加が起きる。図11のグラフでは約2100である。図からしてヌッセルト数が劇的に増加するのはほぼこのポイントである。動脈または静脈を通る血流については異なる数のセットが測定されよう。しかし少なくとも転移領域におけるヌッセルト数は高い熱伝導のためには重要である。
【0209】
装置。図12に示すこの発明の冷却要素の一実施例であって、伝熱要素102は一連の延在関節セグメントまたはモジュール134、104、106を有している。この実施例ではこれらのセグメントが示されているが、この発明では2個以上のセグメントを使用することもできる。図示のように第1の延在熱伝導セグメント134は伝熱要素102の末端に配置されている。
【0210】
セグメント134の混合誘発外面は4個の平行な渦巻きリッジ138とその間の4個の平行渦巻き溝136とを有している。1、2、3個以上のリッジ138を用いてもよい。この実施例ではリッジ138と溝136とは左捻りであり、これをここでは熱伝導セグメント134の末端に向けて進む際の反時計方向の渦巻き回転と言う。
【0211】
第1の熱伝導セグメント134は第2の熱伝導セグメント104に第1のベローズ部分140により結合されていて、これにより可撓性と圧縮性とが得られる。第2の熱伝導セグメント104は1個以上の渦巻きリッジ144とその間の1個以上の溝142を有している。リッジ144と溝142は熱伝導セグメント104の末端に向けて進む際に右または時計方向捩じれを有している。
【0212】
第2の熱伝導セグメント104は第2のベローズ部分108により第3の延在熱伝導セグメント106に結合されている。第3の熱伝導セグメント106は1個以上の渦巻きリッジ148とその間の1個以上の溝146を有している。リッジ148と溝146とは熱伝導セグメント106の末端に向けて進む際に左または反時計方向の捩じれを有している。
【0213】
伝熱要素102の連続熱伝導セグメント134、104、106は左右の捩じれ間で交互になっている。隣接するセグメントが反対の渦巻き捩じれを有している限りでは、特定のセグメントの左または右捩じれは重要ではない。
【0214】
加えてリッジ138、144、148の丸い輪郭により伝熱要素102は比較的アトラウマチック(atraumatic)な形状を帯び、これにより血管壁に対する損傷の可能性を最少にしている。この発明の伝熱要素は2、3個以上の熱伝導セグメントを有していてもよい。
【0215】
ベローズ部分140、108は金属などの継ぎ目なしの無孔性材料から形成されるので気体を通さず、これは伝熱要素102を循環する作動流体のタイプによっては特に重要なことである。該ベローズ部分はその構造の故に曲がったり、伸びたり縮んだりできて可撓性が増加し、血管を通過するのが容易となる。ベローズ部分の故に伝熱要素は軸方向に圧縮できるので、その末端が血管壁に当たったときの外傷を制約できる。ベローズ部分はまた挙動のロスなしに極低温度を許容できる。他の実施例ではベローズを可撓性ポリマー管で置換でき、これが熱伝導セグメント間に粘着される。
【0216】
伝熱要素102の外面は金属で形成でき、ニッケルなどの非常に熱伝導性の高い材料を含有でき、これにより熱伝導が促進される。これに代えてステンレス、チタン、アルミ、銀、銅などの金属も使用でき、生物学的共存性を高めたり凝血塊を抑制するためのコーチングや処理を施しても施さなくともよい。
【0217】
好適な生物学的共存性コーチングとしては例えば金、プラチナまたはポリマーパラリンなどがある。伝熱要素102は薄い金属層を適当なパターンを有したマンドレル上にメッキして製造できる。かくして伝熱要素は安価に大量生産できる。これは使捨て式医療装置としては重要なことである。
【0218】
伝熱要素は24〜48時間以上の長い期間に亙って血管中に存在できるので、伝熱要素の表面は凝固塊が形成されないように処理するのが望ましい。特にベローズ部分140、108は処理するのがよい。何故なら血流の滞留が渦巻き中に起きて凝固塊が形成されて表面にくっ付いて血栓を形成するからである。
【0219】
血栓形成を回避するひとつの方法は伝熱要素の表面に抗血栓剤を結合させることである。例えばヘパリンは凝固塊形成を抑制すると知られており、バイオコーチングに有効であると知られている。これに代えて伝熱要素の表面に窒素などのイオンを衝撃してもよい。窒素による衝撃は表面を硬化・平滑化して凝固塊要因の粘着を防止する。他にもよい性質を与えるコーチングとしては潤滑コーチングがある。伝熱要素と付帯するカテーテルへの潤滑コーチングは例えば大静脈内への配置を容易にする。
【0220】
図13にこの発明の一実施例による伝熱要素の図12中線2−2に沿って取った長手方向横断面を示すが、一部の内側輪郭は省略してある。内管150が伝熱要素102内で内外側管腔158、156を形成している。伝熱要素が一旦血管内に配置されると、サリンや他の水性溶液などの作動流体が伝熱要素を通って循環される。
【0221】
流体は供給カテーテルを通って内側管腔158内に流入する。伝熱要素の末端において作動流体は該管腔を出て外側管腔156に入る。作動流体が管腔156を流れると、熱が作動流体から伝熱要素の外面152に伝導される。
【0222】
伝熱要素が高伝導性材料から形成されているので、外面152の温度は作動流体の温度に非常に近くなる。管150を絶縁デバイダーに形成すると、管腔158を管腔156から熱的に分離する。例えば絶縁は絶縁管150の壁中に長手方向の空気チャンネルを形成することにより達成される。これに代えて管150はポリテトラフルオロエチレンまたは他のポリマーなどの非熱伝導性材料から形成してもよい。
【0223】
伝熱要素の外面152と血液との間の熱伝導速度を支配するメカニズムと同じものが作動流体と伝熱要素の内面154との間の熱伝導速度をも支配するというのは重要なことである。内面の熱伝導特性は水、サリンまたは他の液体を作動流体として残す液体を使う場合には特に重要である。フレオンなどの他の冷却剤は核沸騰を起こして異なるメカニズムにより混合を形成する。
【0224】
サリンは非毒性だから安全な作動流体であり、それが漏洩しても沸騰冷却剤を使用した場合に起きる気体塞栓を形成しない。作動流体中での混合は伝熱要素の内面形状により高められるので、作動流体が伝熱要素により暖かい温度で配られてしかも必要な冷却速度を達成している。同様に作動流体中での混合は伝熱要素の内面形状によっても高められるので、作動流体が伝熱要素により冷たい温度で配られてしかも必要な加温速度を達成しているのである。
【0225】
カテーテル軸の長さに沿っての絶縁の必要性においてこれは多くの利益のある示唆を有するものである。絶縁への必要が減少したが故にカテーテル軸の直径を小さくできる。伝熱要素102の内面の高められた熱伝導特性の故に、作動流体は低速度・低圧力で伝熱要素に配ることができる。高圧は伝熱要素を硬直にして血管の壁を押圧し、伝熱要素の外面152の一部を血液から隠蔽してしまう。交互渦巻きリッジ138、144、148により達せられる増大熱伝導特性の故に、作動流体の圧力は5気圧、3気圧、2気圧または1気圧未満となる。
【0226】
図14に示すのは図12中で線3−3に沿って取った伝熱要素の断面図である。これは5葉実施例であり、図12は4葉実施例である。上記したように葉の数はいくつでもよい。図14に伝熱要素の構造を明示する。内側管腔158は絶縁管150により画定され、外側管腔156は絶縁管150の外面と伝熱要素の内面154により画定されている。加えて渦巻きリッジ144、渦巻き溝142を図14に示す。4個のリッジと溝とが図示されているが、その数は変わってもよい。1〜8個以上のリッジを具えた伝熱要素が考えられる。
【0227】
図15は血管中に使用されている伝熱要素102であり、セグメント当り1個の渦巻き葉を示してある。伝熱要素(図示せず)の基端から始まって血液が前進すると第1の渦巻き熱伝導セグメント134が血液に反時計方向の回転慣性を誘発する。血液が第2のセグメント104に達すると、慣性の回転方向が反転されて、血液中に混合が起きる。さらに血液が第3のセグメント106に達すると、慣性の回転方向が再度反転される。流れ方向の急激な変化は速度ベクトルを積極的に再配列・ランダム化して、血流全体に亙る混合を確実にする。
【0228】
そのような混合の間、血液の速度ベクトルはよりランダムとなり、場合によっては血管の軸に垂直となる。かくして血管中の温血液の大部分は伝熱要素と積極的に接触して、大半を血液の隣接する層流を通しての熱伝導によるよりは、直接接触冷却されるのである。
【0229】
図12において伝熱要素は上記したようなデザイン規約を満たすようにデザインされる。第1に伝熱要素102は可撓性であり高熱伝導性材料から形成される。可撓性はベローズ部分140、108のセグメント的分布により与えられ、関節メカニズムが提供されるのである。ベローズは既知の渦巻きデザインであって可撓性が得られる。第2に外面領域152は渦巻きリッジ138、144、148と渦巻き溝136、142、146の使用により増大される。
【0230】
またリッジにより伝熱要素はアトラウマチックな形状を帯びることができ、血管壁への損傷の可能性を最少にする。第3に伝熱要素は内外的な混合を促進するようにデザインされている。モジュラーまたはセグメントデザインによりセグメント間で溝の方向を反転できる。
【0231】
交互渦巻き回転は交互流れを形成し、前後に方向を切り替える洗濯機のローターにより形成される混合運動に類似したやり方で血液中に混合が起きる。この運動は混合を促進して熱伝導速度を向上させる。交互渦巻きデザインはまた内部を流れる作動流体の有利な混合または乱流運動エネルギーを齎す。
【0232】
図16はこの発明の伝熱要素の第3の実施例であって、該伝熱要素160は一連の延在関節セグメントまたはモジュール162から構成されている。第1の熱伝導セグメント162は伝熱要素160の基端に配置されていて、図9に示すように平滑な円形シリンダーである。または乱流誘発または混合誘発外面を具えていてもよい。図16に示す該外面は複数の平行な長手方向リッジ164とその間の平行な長手方向溝168を有している。1、2、3個以上のリッジを使ってもよい。リッジと溝とは第1の熱伝導セグメント162の軸と平行である。
【0233】
第1の熱伝導セグメント162は第1のベローズ部分166などの可撓性部分により第2の熱伝導セグメント162に結合されており、ベローズ部分は可撓性と圧縮性とを与えている。これに代えて可撓性部分は図9の熱伝導セグメントと同じような単なる可撓性管であってもよいが可撓性である。第2の熱伝導セグメント162も複数の平行な長手方向リッジ164とその間に平行長手方向溝168を有している。リッジと溝とは第2の熱伝導セグメント162の軸に対して平行である。
【0234】
第2の熱伝導セグメント162は第2のベローズ部分166や可撓性管などの可撓性部分により第3の熱伝導セグメント162に結合されており、セグメント162は複数の平行な長手方向リッジ164とその間に平行長手方向溝168とを有しており、リッジと溝とはセグメント162の軸に平行である。さらにこの実施例では伝熱要素160の隣接する熱伝導セグメント162は相互に整列した長手方向リッジ164と相互に整列した長手方向溝168とを有している。
【0235】
加えてリッジの丸い輪郭の故に伝熱要素160はアトラウマチックな形状を帯びて、血管壁への傷害の可能性を最少にしている。伝熱要素160は2、3個以上の熱伝導セグメント162を有していてもよい。
【0236】
ベローズ部分166は金属などの継ぎ目なし無孔性の材料から形成されて気体を通さず、伝熱要素160を循環する作動流体のタイプいかんではこれは特に重要なことである。ベローズ部分166はその構造の故に曲げたり、伸ばしたり、圧縮したりすることができて、伝熱要素の可撓性を増大して、血管内を通り易くなる。ベローズ部分はまた伝熱要素に軸方向圧縮を許すもので、伝熱要素の末端が血管壁に当たった場合の外傷を制約できる。また挙動を損なうことなく極低温を許容できる。
【0237】
図17に伝熱要素の第4の実施例を示すが、該伝熱要素170は一連の関節状延在セグメントまたはモジュール172からなるもので、第1の熱伝導セグメント172は伝熱要素170の基端に位置している。セグメント172の乱流誘発または混合誘発外面は複数の平行リッジ174とその間の平行溝176とを有している。1、2、3個以上のリッジであってもよい。リッジと溝とは第1のセグメント172の軸に平行である。
【0238】
第1の熱伝導セグメント172はベローズ部分178などの第1の可撓性部分により第2の熱伝導セグメント172に連結されており、該ベローズ部分により可撓性と圧縮性とが与えられる。これに代えて可撓性部分は図9に示した熱伝導セグメントに非常に類似した単なる可撓性管であってもよいが可撓性である。熱伝導セグメント172はまた複数の平行な長手方向リッジ174とその間に平行な溝176を有している。これらのリッジと溝は第2の熱伝導セグメント172の軸に平行である。
【0239】
第2の熱伝導セグメント172はベローズ部分や可撓性管などの第2の可撓性部分により第3の熱伝導セグメント172に結合されており、また複数の平行長手方向リッジ174とその間に平行溝176を有しており、これらのリッジと溝とは第3のセグメント172の軸に平行である。さらに隣接する熱伝導セグメントはその長手方向リッジ174が相互に角度的にずれており、溝176も同様にずれている。リッジと溝のこのずれにより伝熱要素170の外側を流れる血液の乱流または混合を促進する。
【0240】
図18に示す熱伝導セグメント180はセグメント162、172の説明であり、セグメント180の同軸状構造が示されている。内側管腔182は絶縁管184により画定され、外側管腔190は管184の外面とセグメント180の内面192により画定されている。加えて平行リッジ186と平行溝188が示されており、リッジと溝とは方形(図18)または三角形(図16、17)断面である。リッジと溝とはシリンダー状内面192を具えたセグメント180の外面上にのみ形成されている。
【0241】
これに代えてリッジと溝とは内面192上に形成して、作動流体中の乱流または混合を促進できる。6個のリッジと溝とが図示されているがその個数は変更できる。平滑な外面が求められる場合には、内管184と同様にセグメント180の外管に平滑な外内面を与えてやる。これに代えてセグメントの外管は平滑な外面および内面192のようなリッジ付けられた内面としてもよい。
【0242】
図19に示す伝熱要素194の外面196は一連の軸方向によろめいた突起198を有しており、該突起のよろめき状態を図20(図19中線6−6に沿って取った断面)に明示する。血液が外面に沿って流れるといずれかの突起198に衝突して突起後方に乱流伴流が形成される。血液が第1の突起に沿って別れて渦を巻くと、該乱流伴流がつぎの突起に出会い、流れの再層流化を防止してより多くの混合を形成する。かくして速度ベクトルがランダム化し境界層中のみならず自由流れの大部分に亙って混合が形成される。これにより内部の作動流体流れ上に混合効果を及ぼす。
【0243】
作動流体は絶縁管202により画定されている内側管腔200を通って循環し伝熱要素194の末端に至る。ついで作動流体は外側管腔204を横断して伝熱要素の外面196に熱を伝導する。伝熱要素の内面は外面と同じくして、作動流体の乱流を誘発する。図20に示すように内側突起は外側突起198と整列させてもよく、ずれさせてもよい。
【0244】
図21、22に示す一実施例のカテーテル206はその末端部分212に伝熱要素210を具えたカテーテル本体208を有している。カテーテル206は多数の管腔214を有していて伝熱要素210の内部へまたはから流体を配り、カテーテル206をガイドワイヤーにより血管内に配置する。伝熱要素210は外面252に乱流誘発陥入部218を有している。同じ陥入部を内面220上に設けてもよいが図示しない。伝熱要素210は4個の陥入部218を有している。
【0245】
複数の要素を可撓性結合子またはベローズで結合した実施例もある。図21中には単一の伝熱要素のみを示す。この代わりに上記したような伝熱要素を伝熱要素212で置換することもできる。これに代えて多数管腔構成を用いて伝熱要素以外のカテーテルバルーン(拡張バルーン)などの作動要素の内部へまたはから流体を配ることもできる。
【0246】
カテーテル206はバイ管腔体222などの一体の多数の延在管腔を有しており、これが第1の管腔体226と第2の管腔体228を有している。バイ管腔体222は実質的に八角形(図22)横断面であり外面224も同じ形状である。第1の管腔体226の内面230は第1の管腔またはガイドワイヤー管腔232を画定しており、ガイドワイヤー管腔は実質的に円形横断面を有している。
【0247】
内面230は潤滑材料でコーチングしてカテーテル206がガイドワイヤー上を滑り易くする。管腔体226はさらに第1の外面242と第2の外面244を有している。管腔232はガイドワイヤーを受けてカテーテル206を公知の方法でガイドワイヤーに沿って血管中に配置する。図中ではガイドワイヤー管腔232はカテーテル本体208と同軸状ではないが両者を同軸状にしてもよい。
【0248】
第2の管腔体228は第1、2の内面246、248を有している。これらは管腔体226の第2の外面244と同じく、一緒になって第2の管腔または供給管腔を画定し実質的に横断面が均一である。管腔体228はさらに外面252を有している。管腔250は横断面積A2を有している。管腔250は作動流体を伝熱要素210の内部に供給して上記したように血液の流れまたは体積の温度制御を与える。
【0249】
管腔228はカテーテル206の末端236の近くで終わり、作動流体が管腔250から出るのに充分な空間を残している。それでそれは伝熱要素210の内面220に接触して熱伝導を行う。
【0250】
管腔体228は単一の供給管腔として図示されてカテーテルの末端近くで終わって該末端で作動流体を配っているが、末端近くに1個以上の出口開口256と伝熱要素の内部の長さに沿って中央近くに1個以上の出口開口258を設けてもよい。同じ温度の作動流体が伝熱要素210内部の各セグメント104、106に連続の代わりに別々に配られるので、この構成により伝熱要素の熱伝導特性が改善される。2個の熱伝導セグメント104、106が図示されているが、セグメントの個数に制限はない。
【0251】
他の実施例にあっては伝熱要素の末端における1以上の開口256に加えて、伝熱要素の内部の長さに沿って1以上の場所で開口を設けてもよい。
【0252】
図24に示す実施例の供給管腔体260、262は管腔264、266を画定して伝熱要素210の内面に作動流体を供給する。管腔260はカテーテル206の末端236近くで終わって作動流体を伝熱要素210の末端に配っている。管腔262も末端近く、例えば中央で終わって伝熱要素210の内部に沿って熱伝導セグメント104に作動流体を配っている。これに代えて管腔体262は伝熱要素210内部の長さに沿ってどこで終わってもよく、2個以上の管腔体262も長さに沿って終わって作動流体を種々の場所で配ってやることもできる。
【0253】
図21、22においてバイ管腔体222はポリウレタンやペバックスなどの材料から押出しされるのが望ましい。バイ管腔体はカテーテル本体208と同時に押出しされ、他の実施例では管腔体226と管腔体228とは別個に形成されて溶接または一緒に結合される。
【0254】
第3の管腔または復流管腔238は作動流体の復路を与えるものであり、伝熱要素210の内面220、カテーテル本体208の内面240およびバイ管腔体222の外面224により画定される。管腔を通っての作動流体の圧力降下は、管腔238が管腔250の水力直径D2の0.75に等しい水力直径D3を有するときに、最少化されると決めた。しかしD3のD2に対する比が実質的に0.75(即ち0.75±0.10)のときに起きる圧力降下はよく作用する。
【0255】
シリンダーを通っての流れについては、管腔の水力直径Dは管腔の横断面積をウェッテッドペリメーターで除算したものの4倍に等しく、ウェッテッドペリメーターは管腔を通っての流体路と管腔の長軸に垂直な面との交差により画定される領域の全周である。復流管腔238についてのウェッテッドペリメーターは内側ウェッテッドペリメーター(バイ管腔体222の外面224による)と外側ウェッテッドペリメーター(カテーテル本体208の内面240による)とを有している。
【0256】
供給管腔250についてのウェッテッドペリメーターは外側ウェッテッドペリメーター(バイ管腔体222の内面246、248による)のみを有している。つまり管腔のウェッテッドペリメーターは管腔を画定する境界面の個数により決まってくる。第3の管腔238は伝熱要素210の内面に配られた作動流体を外部貯留器または流体供給器に戻して公知の方法で再循環させる。
【0257】
他の実施例にあっては第3の管腔238は供給管腔であって、第2の管腔250は復流管腔である。したがって「第1」、「第2」などとは便宜上の表現に過ぎない。ある実施例では体222は多数の管腔を含んでいる。加えてイメージ装置などの他の装置のためにまたはカテーテルバルーンを膨張させたり薬剤を配ためなどの目的のために、管腔は供給および/または複流管腔として使用できる。
【0258】
伝熱要素210の加熱または冷却効率は管腔250、238を通る作動流体の流速を最大化しかつ作動流体と供給管腔体との間の熱伝導を最少化することにより最適化できる。この発明にあっては復流管腔238の水力直径D3の供給管腔250の水力直径D2に対する比を0.75にすることにより作動流体の流速は最大化され圧力降下は最少化できる。しかしこの比は実質的に0.75±10〜20%でもよい。
【0259】
作動流体が供給管腔体を通るときのバイ管腔体222と作動流体との間の接触面積を最少にすることにより熱伝導損失は供給管腔中において最少化できる。供給された作動流体が接触する供給管腔体の面積は過去に使用された共軸または同心管腔のそれより小さい。何故なら供給された作動流体は、ある管腔体の内部と他の管腔体の外部に接触する場合に比べて、ある管腔体の内部に接触するだけだからである。かくして熱伝導損失は多数管腔体222の実施例にあっては最少化されるのである。
【0260】
供給管腔250と複流管腔238は図示したのとは別の横断面形状を有することもでき、それでも実質的に0.75である所望の水力直径比を維持できる。
【0261】
図25、26に示すカテーテル206は供給・複流管腔を有しており、複流管腔の供給管腔に対する水力直径比は実質的に0.75に等しい。図21、22と同じ要素については同じ参照番号を用いるが「’」を付してある。
【0262】
図示のカテーテル206は多数の管腔構成214’を有しており、これらが伝熱要素210の内部216と作動流体をやり取りして、カテーテルはガイドワイヤー上で血管中に配置できる。管腔構成214’はバイ管腔体222’を有しているが、図21、22に示したバイ管腔体222とは若干異なり、八角形の外面224の代りに円形外面を有している。したがって第3の管腔238’は円形横断面である。
【0263】
複流管腔250’の供給管腔238’に対する水力直径比を0.75に保つと多数管腔構成214’を通る作動流体の流速を最大化できる。
【0264】
加えて環状の複流管腔238’は伝熱要素210中特に中間セグメントまたはベローズ部分268の近くで対流熱伝導係数を高くする。バイ管腔体の外面224’と伝熱要素の内面220との間で該複流管腔を通る作動流体はベローズ部分268の流路中への突出による制約270に遭遇する。しかし他の実施例ではバイ管腔体222’はその長手方向領域でより厚くすることによっても制約270を形成できる。バイ管腔体とベローズ部分との間の距離は作動流体の流れから結果される特性が少なくとも転移性を帯びるようなものである。
【0265】
特定の作動流体流速(cc/sec)については、制約270を通る平均流速は伝熱要素210の熱伝導セグメント104、106の環状複流管腔238’を通る流速よりも大である。制約270を通る流速が充分に高いと壁ジェット272が熱伝導セグメント104の内部220中に指向する。壁ジェット272は熱伝導セグメント104中の熱伝導係数を高める。何故ならこれらは熱伝導セグメント104の内部に沿った作動流体の混合を高めるからである。
【0266】
作動流体流速を増加させるかまたは制約270のサイズを低減させることによりジェット272の速度を増加させると、転移がジェット出口により近くなり渦巻き熱伝導セグメント104全体に亙る平均乱流強度がより大となる。かくして、熱伝導セグメント104の内部220により起因するそれに加えて、ベローズ268近辺のバイ管腔体222’の外面224’とベローズの内面とが伝熱要素210と作動流体との間の熱伝導を高める。他の実施例においては伝熱要素はより多数の熱伝導セグメントを有することができ、中間セグメントの数、(熱伝導セグメントの数−1)の数も多数となる。
【0267】
図21、22について述べた多重管腔構成222は図25、26に述べた多重管腔構成222’ほどには対流熱伝導係数を高めない。何故なら第1の管腔体226と第2の管腔体228との結合点近くでは作動流体は復流管腔238を通って優先的に流れるからである。かくして高速作動流体はバイ管腔体222の外面224とより大きく接触し伝熱要素210の内部220とはより少なく接触するのである。対照的に多重管腔構成222’の環状復流管腔238’は作動流体をして線対称にして、顕著な作動流体流れが渦巻きセグメントの全領域に等しく接触するのである。
【0268】
他方この発明の伝熱要素はラテックスゴムなどの可撓性材料からも形成でき、その与える高度の可撓性は従来関節構造により与えられたものである。また該ゴムにより伝熱要素は折畳み可能となり、抜気すると動脈内に容易に挿入できる。ガイドカテーテルまたはガイドワイヤーを用いて挿入と位置決めが手際よくできる。所望の動脈への挿入と位置決めに続いて伝熱要素を膨張させてサリン、水、パーフルオロカーボンなどの適宜な作動流体で用いる。
【0269】
可撓性材料からなる伝熱要素は一般に金属製よりは熱伝導性が顕著に少ない。これに対して装置は熱伝導に使える面積を高めることにより補っている。これには2通りの方法がある。つまり横断面積を増やすか長さを増やすかである。前者では膨張したときに大きくなるように装置を構成する。何故なら抜気されたときに装置は動脈中に挿入されるからである。事実血液の通過が可能な限り装置は動脈壁と同じ位大きくできる。何故なら装置の可撓性が接触していても動脈壁への損傷を防止するからである。
【0270】
後者については装置を長く構成する。このひとつの方法としては傾斜させて半径の小さな末端動脈に適合できるようにする。また減少した熱伝導性は伝熱要素壁の厚さを減少させて補う。
【0271】
血液の自由流れおよび作動流体中の高度な乱流を生む伝熱要素を使う実施例もある。作動流体に渦巻き運動を強制して血液中に渦巻き障壁を与えて乱流を起因する。他の実施例では渦巻き障壁が傾斜している。また傾斜した膨張可能な伝熱要素は乱流を起因する表面構造を具えている。
【0272】
一例として表面構造はスパイラルな形状を有している。他の例では表面構造がよろめいた突起を有している。いずれの実施例でもデザインにより、動脈を通過する際に曲りくねった通路を血液が通るようにして、血液の自由流れ中に高度な乱流を強制する。この曲りくねった通路は血液をして乱流を結果する激しい加速を経験させる。
【0273】
第3の実施例においては膨張可能な伝熱要素の傾斜は充分な追加の面積を与えて充分な熱伝導を起こす。全ての実施例において水やサリンなどの作動流体により膨張が行われる。
【0274】
図27において伝熱要素272は入口管腔276と出口管腔274により構成されていて、出口管腔274はパイプ状の管腔276を囲む渦巻き状である。管腔の名称は限定されるものではない。管腔276は出口として管腔274は入口としても機能することができる。伝熱要素は所望の領域を加熱(熱を配る)と冷却(熱を除く)できる。
【0275】
伝熱要素272は剛性であるが可撓性でもあってガイドカテーテルを使って血管内に挿入できる。これに代えて伝熱要素に自身にガイドワイヤーを通す装置を使って動脈内への配置を助けることもできる。伝熱要素は膨張長さL、渦巻き直径DC、管直径dおよび渦巻き角αを有している。例えばDCは約3.3mmで、dは約0.9mmから1mmである。勿論管直径dは一定である必要はない。例えば管腔276の直径は管腔272のそれと異なってもよい。
【0276】
図27の管腔274の形状は渦巻きであり、この形状は血液の流れに対して横断面においてシリンダー状の障害物を呈する。そのような障害物は血液の自由流れ中に乱流を形成し易い。特に乱流の形態は血液の流れの波跡中においてシリンダー状障害物の下流側にフォンカルマン(von Karman)渦を形成する。
【0277】
一般の膨張可能な材料は高度に熱伝導性ではなく、上記したような金属製伝熱要素よりはかなり熱伝導性が少ない。この発明では熱伝導性の相違は少なくとも2通りの方法で補うことができる。材料を薄くするおよび伝熱要素に大きな面積を付与する。前者については適正な冷却のためには厚さを約1/2milより少なくする。
【0278】
薄い膨張可能な材料(特に面積が大きい)はワイヤーなどの構造を必要とし、ほぼ膨張されない部分を内部に有して、膨張しても適正な形状が達成する。ワイヤー282を図27に示すが、膨張可能な材料中に配置するとそのような機能を果たすので有利である。
【0279】
他にも考慮すべきは渦巻き角αであり、この角度は管腔274、276の周りの血液の渦巻き運動を最適化して熱伝導を高めるように決定される。勿論角αは管腔274、276中での作動流体の渦巻き運動を最適化するようにも決定しなければならない。二次運動を形成することにより、管腔中での作動流体の渦巻き運動は作動流体中での乱流を増加する。特に流体のパイプ中での渦巻き運動は2通りの反対回転二次流れを誘発する。このシステムにおいてはhcの向上が得られ、これはヌッセルト数Nuが約10以上であることにより示される。
【0280】
図28に示す他の実施例にあっては、面積が高くなった伝熱要素286であって、膨張可能な材料の面積を増やすと熱伝導が高くなる。伝熱要素272は異なるコイル直径の一連のコイルまたは管直径の異なる渦巻きを有している。管直径は必ずしも異なる必要はないが、商業的に入手できるシステムは異なる管直径を有している。伝熱要素272は連続的またはセグメント的に傾斜してもよい。
【0281】
この実施例では2通りの方法で面積を増大している。第1には小径の管腔を用いて全体の面積対体積比を高めている。第2には徐々に小さくなる(すなわち傾斜している)管腔を用いて末端312を図27の実施例よりは深く動脈に挿入している。
【0282】
図28の実施例では、第1のコイルセグメント288が長さL1と直径DC1を有している。該セグメントは直径d1の入口管腔296と直径d1’の出口管腔298から形成されている。出口管腔は入口管腔に即座に排液する必要はない。図28では対応する出口管腔に直接供給する伝熱要素286の末端312に隣接する入口管腔は別として、各セグメントの入口管腔が後続セグメントの入口管腔に供給をする。
【0283】
各入口管腔が対応する出口管腔に作動流体を与える実施例もある。この場合別個の管腔を与えて各出口管腔を排液するかまたは各出口管腔から隣接する出口管腔に排液する必要がある。この実施例によると各連続セグメントに反対の渦巻きを与えることができる利点がある。反対の渦巻きは通過する作動流体の乱流を高めるのである。
【0284】
第2のコイルセグメント290は長さがL2で直径がDC2である。該セグメントは直径がd2の入口管腔300と直径がd2’の出口管腔302とからなる。第3のコイルセグメント292は長さがL3で直径がDC3である。該セグメントは直径がd3の入口管腔304と直径がd3’の出口管腔306とからなる。同様に第4のコイルセグメント294は長さがL4で直径がDC4であり、直径がd4の入口管腔308と直径がd4’の出口管腔310とからなる。管腔の直径、特に末端312近くの管腔のそれは充分に大きくして内部の作動流体を制約しないようにする。必要に応じて管腔数は特定されない。
【0285】
図29に2個の管腔296、300間の結合を示すもので、2個の管腔をジョイント314で結合している。ジョイントの構造は応力、硬さなどにより変わってくる。この実施例の利点は末端セグメントが小径であることによる。図28の伝熱要素は図27のものよりも小さい作動空間内に配置できる。例えば脳外傷の処置においては冷却装置を患者の内頚動脈内に配置する。共通頚動脈が内頚動脈に供給する。患者によっては図27の伝熱要素内頚動脈中には適合しない。
【0286】
第2、3、4セグメントは適合するが、同様に図28の伝熱要素の第1のコイルセグメントは内頚動脈中には適合しない。図28の実施例では第1のセグメントは共通頚動脈中に残り、小径のセグメント(第2、3、4)は内頚動脈中に配置できる。事実この実施例ではDC1は5〜6mmと大きいのである。伝熱要素286の全長は例えば約20〜25cmであるが下大静脈などの大きな血管中に配置される場合はこのような考慮の役割は少ない。
【0287】
図28の実施例における面積は図27におけるそれより実質的に大きく熱伝導は顕著に高められる。例えば面積の増加は装置の面積の3倍以上ともなる。両実施例の追加的利点は渦巻き円形により動脈などのシリンダー状空所へのアトラウマチックな挿入を可能とする点である。この実施例のNuは1〜50である。
【0288】
図30の実施例は特定の表面構造により乱流を誘発しようとするものである。特に図示の伝熱要素314は入口管腔(図示せず)と4個のセグメント316、318、320、330を具えた膨張可能な出口管腔328とを有している。セグメント346は基端326に近くセグメント330は末端322に近い。該セグメントは基端から末端の方向に減少する半径を有している。図28の場合と同じく、減少半径構造により小動脈などの小さな作動空間内への伝熱要素の挿入が容易となる。
【0289】
伝熱要素314は多数の表面構造324を有しており、表面構造324では例えば伝熱要素314に種々の硬化処理が施されるか、または射出成形により製造される。硬化処理は伝熱要素外側に波状または波形の表面を与え、さらに内部にも同様な表面を当てることができる。図31に示す実施例にあっては渦巻き表面構造を与える製造プロセスが採用されており、この結果Nuは約1〜50となる。
【0290】
図33に示す実施例においては伝熱要素356が複数の突起360を入口管腔364を囲む出口管腔358上に有している。作動流体は入口管腔を通って伝熱要素の末端に循環して、伝熱要素を膨張させる。ついで作動流体は出口共軸管腔366を横断して伝熱要素の外面358から熱を伝導する。伝熱要素の内部構造は外部構造と同じにして作動流体の乱流を誘発している。
【0291】
伝熱要素の外面358は一連の波形突起360で覆われている。突起が波形であることを図33中の線8−8に沿って取った図34に示す。自由流れ乱流を誘発すべく、突起の高さdpは平滑な伝熱要素が血液流中に導入された場合に発生する境界層の厚さより大である。血液が外面に沿って流れるとひとつの突起に衝突して乱流が形成される。
【0292】
血液が分離して第1の突起の側部に沿って回転すると、通路中の他の突起に衝突して流れの再層化を防止してより多くの乱流を形成する。かくして速度ベクトルがランダム化されて自由流れ乱流が形成される。他の実施例と同じくこの構成は内部冷却流れ上に乱流効果を誘発する。図33の場合のNuは約1〜50である。その他にもスパイラル、渦巻き、螺旋、突起、種々の多角形体、ピラミッド、四面体、楔などの形状が乱流を起こす。
【0293】
ある状況では追加の乱流形成なしでも増大面積だけで血液を冷却する充分な熱伝導が得られる。図32に示す伝熱要素332は入口・出口管腔334、336を有している。入口管腔は作動流体を伝熱要素に与え、出口管腔はそこから作動流体を排液する。この機能は逆にしてもよい。伝熱要素はさらに5個のセグメントに分割されているがこれより多少いずれであってもよい。
【0294】
これらのセグメントはセグメント338、340、342、344、346である。セグメント338は第1の最大半径R1を有し、以下対応するセグメント半径である。セグメント346は第2の最少半径を有している。セグメント338の長さはL1であり、以下対応するセグメント長さである。
【0295】
純粋に傾斜した(非セグメント化)で傾斜セグメントを置換できるが、前者の方が製造し難い。いずれの場合でも、傾斜形状により伝熱要素は小動脈つまり半径R1未満の動脈内に配置できる。かくして非常に小さな動脈内にも充分な面積が与えられて、所要の熱伝導を呈する。
【0296】
面積つまり装置のサイズは必要な熱伝導を呈するのに効果のあるものである。3セグメント傾斜形状についての例示寸法はL1=10cm、R1=2.5mm、L2=10cm、R2=1.65mm、L3=5cm、R3=1mmである。そのような伝熱要素は全長が25cmで面積が3X10-4m2である。図32の実施例では増大した面積Sのみで約300%まで熱伝導速度が向上する。
【0297】
少なくとも1個の乱流誘発面積構造を出口管腔336の内部に形成する実施例もある。この面積構造は作動流体中に乱流を誘発できて、上記したと同じ方法で対流熱伝導速度を増加させる。
【0298】
他の変化実施例ではセグメント(図示せず)間のジョイント直径を減少させる。例えば膨脹性材料をジョイント348、350、352、354が入口管腔334より若干小径になるように形成できる。換言すると伝熱要素332が傾斜「ソーセージ」形状を帯びるのである。
【0299】
全ての実施例において膨脹性材料はシームレス・無孔材料から形成でき、したがって気体を通さない。伝熱要素を循環する作動流体のタイプ次第では非通気性は特に重要である。例えば膨脹性材料はラテックスなどのゴム材料であるか、膨脹時に同じ性質を呈する材料である。可撓性材料を用いると伝熱要素は曲がり、延展しかつ収縮可能となり、血管中をより動き易くなる。また該材料の故に伝熱要素の軸方向圧縮が可能となり伝熱要素の末端が血管壁に当たったときの外傷を制限できる。材料は−1〜37℃(血液加熱の場合にはそれを越える)の範囲の熱を許容しかつ挙動のロスのないものを選ばなければならない。
【0300】
伝熱要素は血管内に24〜48時間以上の長い期間滞留するので、伝熱要素の表面に処理を施して凝固塊の形成を回避するのが望ましい。血栓の形成を防止するひとつの方法として抗血栓剤を伝熱要素の表面に結合させる。例えばヘパリンが凝固塊形成を抑制しかつバイオコーチングに有用であることが知られている。
【0301】
図27においてガイドカテーテルが冷却・加熱されるべき領域の近くに配置され、伝熱要素はガイドカテーテルを通って該領域に供給される。これに代えて伝熱要素をガイドカテーテルの一部としてもよい。ガイドカテーテルの内部の一部は例えば作動流体の復流管腔に形成してもよい。いずれにしても伝熱要素の可撓性により伝熱要素の運動は顕著に便利となる。
【0302】
伝熱要素272の位置が決まったら、サリンなどの水性溶液である作動流体が伝熱要素を通って循環されて膨脹させる。流体は供給カテーテルから入口管腔276へと流れる。伝熱要素の末端280において作動流体は管腔276から出て出口管腔274に入る。
【0303】
図30の実施例では図33の場合と同様に、作動流体は入口管腔から出てセグメント316〜330を具えた膨脹可能な出口管腔328に入る。作動流体が管腔328を流過すると熱が伝熱要素314の表面から作動流体に伝導される。伝熱要素が非常に薄い材料から形成されているので、外面の温度は作動流体の温度に非常に近くなる。
【0304】
装置に採用できる作動流体としては水、サリンその他使用温度で液状を保つ流体がある。フレオンなどの他の冷却剤は核発生沸騰を起こし異なるメカニズムにより乱流を形成できる。毒性がないのでサリンは安全な冷却剤であり、それが漏洩しても沸騰性冷却剤を使用したときのような気体塞栓が形成されることはない。
【0305】
冷却剤中の乱流を高めることにより、冷却剤はより暖かい温度で伝熱要素に配ることができしかも必要な熱伝導速度は保つ。特に内部構造の高められた熱伝導特性により作動流体は低流速・低圧で伝熱要素に配ることができる。高圧は伝熱要素を硬化させて血管の壁を押圧させて伝熱要素の一部を血液から守る。そのような圧力は、膨脹した装置の可撓性が上がるので、血管の壁を傷つけることは少ない。熱伝導特性が増大すると作動流体の圧力は5、3、2、1気圧未満で配ることができる。
【0306】
ある実施例では伝熱要素が形成する乱流強度は0.05より大となり、全心臓サイクル間において全血液中に所望レベルの乱流を形成する。乱流強度は0.055、0.06、0.07〜0.10または0.20以上である。
【0307】
図35に示すように冷却装置368は可撓性多重管腔カテーテル370、膨脹可能なバルーン372およびバルーンを通しての複数の血流路16を有している。バルーンは膨脹した状態で示されており頚動脈CC中の選ばれた位置にある。
【0308】
バルーン372はカテーテルの末端近くに取り付けられており、カテーテルは少なくとも冷却流体供給管腔380と冷却流体復流管腔382とを有しており、管腔380は好ましくは復流管腔中に位置している。カテーテルはガイドワイヤー386の通過のためのガイドワイヤー管腔384も有してよい。
【0309】
バルーンはポリマーなどの可撓性材料から形成され、膨脹したときにシリンダー状となるようにして、基端374と末端378を具えるようにする。またバルーンは基端から末端に貫通する複数の管状血流路376を有しており、該流路の管壁は熱伝導表面を構成して、血液から冷却流体に熱を伝導する。
【0310】
管路376の可撓性材料は少なくとも部分的には薄い金属層で内部・外部または両方をコーチングされたフィルムなどの金属化材料として通路壁の熱伝導を助けることができる。これに代えて管路を金属付加ポリマーフィルムで形成することもできる。
【0311】
さらにバルーン372の残部を薄い金属化層または金属付加ポリマーフィルムで内部・外部または両方をコーチングできる。バルーンの基端374と末端378も熱伝導面として構成でき、血液から冷却流体に熱を伝導する。カテーテル370のガイドワイヤー管腔384も基端から末端までバルーンを貫通できる。
【0312】
図36に示すように各管路376はバルーン372の基端の基端面390に基端ポート388を有しており、末端の末端面394には末端ポート392を有している。管腔380の末端近くの冷却流体供給ポート396は冷却サリン溶液を冷却器(図示せず)から通路376を囲むバルーン372の内部に供給する。管腔382中の冷却流体復流ポート398はサリン溶液をバルーン内部から冷却器に戻す。冷却流体ポート396、398の相対位置は必要なら血流の方向と逆の流れを形成するように選んでもよい。
【0313】
図37にバルーンの外壁400中の血流路376、管腔380、管腔382、管腔384の一般的配列を示す。図38にバルーン壁400を通る長手方向部分を有した装置368とバルーン372中のポート396、398の一配列とを示している。
【0314】
実際には抜気状態のバルーン372はガイドワイヤー386に乗ってカテーテル370の末端上の患者の血管システム内を通過する。ガイドワイヤーとバルーンの配置は放射線不透過性のマーカー(図示せず)を付して蛍光透視法によりモニターできる。バルーンが脳に供給する頚動脈などの選ばれた器官内の動脈の所望の位置にバルーンが位置決めされると、サリン溶液などの流体が管腔380を通って供給される。
【0315】
この流体はポート396を通って管路376を囲むバルーンの内部に流れてバルーン372を膨張させる。バルーンは無制約膨張時にはシリンダー形状をとるように形成できるが、本質的にはそれが膨張される動脈の形状に従う。バルーンが膨張したら血流路376が開いて図示の管形状を呈する。
【0316】
バルーンが適正に膨張されたら、血液は血流路376を通って動脈CCに35図中に矢印で示すように流れる。血流路376のサイズと数とは所望量の熱伝導面を与えかつ動脈CCを通っての適正な血流を保つように設定する。
【0317】
冷却器への復流を形成して、冷却流体をポート398と管腔382を通って冷却器に流す。これにより血流路376周りのバルーン内部に冷却流体が連続的に流れる。復流はバルーンを膨張状態に保ちかつ冷却流体の循環が起きるように調整される。サリン溶液は冷却器内で冷却されて、バルーン内部で所望の温度を保ち、管路376を通る血液に所望の温度降下を与える。この動脈を通っての冷却血液の流れは選ばれた器官に所望量の冷却を与える。ついで冷却流体はカテーテル370を通ってバルーンから除去されて、バルーンを抜気させて装置368が患者の血管システムから引き出される。
【0318】
温度感知。装置の装填を助けるためにもガイドワイヤーが使用される。ガイドワイヤーの先端は温度モニターであるかその一部をなす。温度モニターによりモニターに対する血液の流れの方向に応じて伝熱要素およびカテーテルの上流または下流の温度を測定する。これには例えばサーミスターまたは熱電対を用いる。
【0319】
一実施例にあっては熱電対をガイドワイヤーの端部上に取り付ける。血液冷却・加熱において考えられる温度については、ほとんどの熱電対はタイプT、E、J、K、G、C、D、R、S、Bである。
【0320】
サーミスターをガイドワイヤーの端部に取り付けることもある。これは熱的に敏感な抵抗であって、体温が変化すると抵抗値が変化する。その敏感さの故にサーミスターは冷却装置を通る血流の温度モニターに有利である。
【0321】
体液の温度モニターのために一般に使用されるサーミスターは抵抗の大きなネガテイブ温度係数(「NTC」)を有している。理想的にはその作動温度は25〜40℃の範囲にある。潜在的なサーミスターとしてはポリマーまたはセラミックの活性要素がある。セラミックサーミスターは最も再生産可能な温度測定を有しているので最も望ましい。
【0322】
適正なサイズのほとんどのサーミスターはガラスなどの保護材料中にカプセル化されており、ガイドワイヤーの容易な取付けと血管中への容易な挿入のためには、そのサイズは約15mil以下である。必要なら大きなサーミスター使ってもよい。所望のサイズ、構造、温度分解能などに応じて種々のサーミスターが使用できる。
【0323】
温度モニター装置からの信号は作動流体源にフイードバックされてそこから出る作動流体の温度を制御する。特にカテーテルが作動流体源に接続される。供給管により画定される供給管腔の基端は作動流体源への出口ポートに接続される。復流管により画定される復流管腔は同様に作動流体源への入口ポートに接続される。作動流体源は出口ポートから出る作動流体の温度を制御できる。回路からの信号が入口において作動流体源に入力される。該信号は熱電対またはガイドワイヤーの先端などの温度モニター装置からくる。
【0324】
必要なら源からの作動流体の温度を変更するために信号を有利に使うことができ、例えば、もし患者の供給血管内を流れる血液の温度が最適値より下であることを温度モニター装置が感知したら、信号が作動流体源に送られて、出ていく作動流体の温度を増加させる。血管を流れる血液の温度が最適値より上なら逆のことが行われる。
【0325】
同時冷却と加熱の使用方法。図39に患者の身体を冷却・加熱するのに使われる実施例を示す。図示の低体温装置は好ましくは水、アルコールまたはハロゲン化炭化水素などの冷却流体を供給する第1の作動流体供給器404、第1の供給カテーテル406と冷却要素102とを有している。カテーテル406は実質的に共軸構造を有している。カテーテル406中の内部管腔が供給器から冷却剤を受け取る。冷却剤はカテーテル406を通って冷却要素102に行き、冷却要素はカテーテルの冷却先端として機能する。
【0326】
冷却要素の末端において冷却剤は絶縁内部管腔を出て冷却要素を横断して、冷却要素の温度を減少させる。ついで冷却剤はカテーテル406の外部管腔を横断して、排液または再循環される。カテーテル406は可撓性でありかつ充分小さな直径であって、その末端が患者の外咽喉血管などのアクセスできる血管に図39に示すように経皮的に挿入できる。カテーテルは充分に長くて、カテーテルの末端において冷却要素102が患者の血管システムを通過して上大静脈、下大静脈(図示せず)または他の血管中に配置されることができる。
【0327】
患者中にカテーテルを挿入して冷却要素102を通す方法は周知である。咽喉血管中への伝熱要素102の配置は直接行える。何故なら咽喉血管は表面に近いからである。カテーテルは内咽喉内に滞留して上大静脈中にさらには右心房にも入る。
【0328】
作動流体供給器404が冷却装置の一例として示されているが、他の装置と作動流体も使用できる。例えば冷却を与えるにはフレオン、ペルフルオロカーボン、水またはサリンなどが使える。冷却要素は血流から300ワット以上の熱を吸収できて、脳から100、150、170ワット以上を吸収する。
【0329】
図39では加熱毛布としての加熱要素410が示されており、加熱毛布は一般に強制温気ブロアーを具えており、毛布の隙間を通して患者の方に温気を吹き付ける。このタイプの加熱は患者の皮膚を通して起こり、部分的には患者の面積により左右される。図示のように加熱毛布は患者のほとんどを覆って快適さを与える。また顔や頭は覆う必要はなく、患者は容易に呼吸できる。
【0330】
加熱毛布は種々の目的に使われ、患者を温めることにより血管収縮を回避する。また患者はより快適となり、例えば芯身体温度が減少し、患者は5℃の表面皮膚温度でも同様に快適さを感じる。全身低体温による痙攣も回避できる。医師が調節された他の変数(加熱の量)を持つならば、患者の温度制御はより容易に行える。加熱要素は例えばアメリカ特許出願第09/292,532号に提案されたものでもよい。
【0331】
図40に示すのは選択冷却の実施例であって、患者の脳を冷却するとともに咽喉血管内において脳から復流する血液を加熱するものである。選択器官低体温装置は第1の作動流体供給器420(好ましくは水、アルコールまたはハロゲン化炭化水素などの冷却液体)と供給カテーテル418と冷却要素102とを有している。カテーテルは共軸構造である。カテーテル中の内側共軸管腔が供給器420から冷却剤を受け、冷却剤はカテーテル内を通って冷却要素に至り、冷却要素はカテーテルの冷却先端として機能する。
【0332】
冷却要素の末端において冷却剤は管腔を出て冷却要素を横断し、冷却要素の温度を下げる。ついで冷却剤はカテーテル418の外側管腔を横断して排液または再循環される。カテーテルは可撓性であって充分小さな直径を有し、その末端は患者の大腿動脈などのアクセス可能な動脈に挿入される。カテーテル418は充分長くて、冷却要素がカテーテルの末端において患者の血管システムを通過して患者内部の動脈内に配置できる。この挿入技術は周知のものである。
【0333】
冷却装置の一例として作動流体供給器420を示したが他の装置や作動流体であってもよく、例えばフレオン、ペルフルオロカーボン、水、サリンなどがある。冷却要素は75ワットを越える熱を血流に対して吸収・提供でき、同じく100、150、170ワット以上でもできる。直径が4mmで長さがほぼ10cmの冷却要素は通常冷却サリン溶液を使い、伝熱要素の表面温度がほぼ5℃であり、2気圧に加圧されて、血流から約100ワットのエネルギーを吸収できる。小器官のために小サイズの伝熱要素を使って60、50、25ワット以下の熱伝導を行える。
【0334】
図40に示すのは水などの温液を供給する第2の作動流体供給器416、供給カテーテル414および加熱要素412(冷却要素102と同じでもよい)である。カテーテルは共軸構造である。カテーテル中の内側共軸管腔は供給器416から温流体を受ける。該流体はカテーテルを通って加熱要素412に向かい、加熱要素はカテーテルの加熱先端として機能する。
【0335】
加熱要素41に末端において流体は内側管腔を出て、加熱要素412を横断して加熱要素の温度を上げる。ついで流体は外側管腔を横断して排液または再循環される。カテーテル414は可撓性で、その直径は充分小さくて図40に示すようにその末端は左咽喉静脈などのアクセスできる静脈中に挿入できる。これに代えて加熱要素は制御器416により制御させる電気的抵抗ヒーターであってもよい。
【0336】
咽喉静脈中への加熱要素412の配置は直接行える。何故なら表面に近いからである。カテーテルは内咽喉中に滞留して上大静脈中さらには右心房中にも達する。咽喉静脈カテーテルが知られている。加熱要素412で咽喉静脈中の血液を加熱する代わりに、図41に示すように供給器422からカテーテル420を経て咽喉静脈に温サリン溶液を注入できる。サリンはしばしば維持流体(1000〜2500cc/日)として必要なのでこれは有利である。
【0337】
加熱は外部から患者に施すこともできる。全身を覆う加熱毛布を加熱手段としてもよく、冷却されている器官から戻る静脈の局部加熱もできる。図42に患者の頭を動かないようにする首留め具426を示す。頭を不動化して冷却要素の動きを防止するか、または冷却要素による供給動脈の損傷を防止する。首留め具は左右の咽喉静脈上に直接配置される1以上の加熱要素428を有しており、皮膚を通して咽喉静脈に流れ血液を加熱する。加熱要素は循環流体により加熱でき、または電気的抵抗ヒーターを用いてもよい。温度制御は作動流体供給器または制御器424により維持される。
【0338】
例示的な処置過程。1.患者は最初検査され、蘇生され、安定化される。2.処置は蛍光透視法を具えた血管造影室または手術室において行われる。3.上大静脈および外咽喉で超音波または血管造影を使って血管直径および血流を決定し、適宜なサイズの伝熱要素を具えたカテーテルを選ぶ。5.静脈を検査した後で患者は消毒されて大腿動脈のアクセスされる領域にリドカインを浸潤させる。
【0339】
6.外咽喉にカニューレを挿入してガイドワイヤーを上大静脈に挿入する。ガイドワイヤーの配置は蛍光透視により確認する。7.造影カテーテルをガイドワイヤー上に載せて、必要ならコントラスト媒体を静脈に注射してさらに組織を検査する。8.これに代えて外咽喉にカニューレを挿入して10−12.5フレンチ(f)導入鞘を配置してもよい。9.ガイドカテーテルが上大静脈中に配置される。配置されたら、コントラスト媒体を直接配ってさらに組織を検査する。10.ガイドカテーテルを介してまたはガイドワイヤーに載せて冷却カテーテルを上大静脈中に配置する。
【0340】
11.必要なら配置を蛍光透視で確認する。12.これに代えて冷却カテーテル軸に充分な押圧性と捩じれ性を持たせて、ガイドワイヤーまたはガイドカテーテルの助けなしに上大静脈中に配置することもできる。13.冷却カテーテルをサリンを満たしてかつ気泡のないポンプ回路に接続する。ポンプ回路は熱交換部分を有していて、これが水槽と蠕動ポンプに接続された管路に浸漬される。水槽はほぼ0℃に冷却される。14.ポンプ機構を始動することにより冷却が開始される。カテーテル中のサリンは5cc/secで循環される。サリンは冷却水槽内の熱交換器を通ってほぼ1℃に冷却される。15.続いてサリンは冷却カテーテルに入って伝熱要素に配られる。カテーテル軸の内管腔を通って伝熱要素の端部に通過する間にサリンはほぼ5〜7℃に加熱される。
【0341】
16.ついでサリンは伝熱要素を通ってその内面に接触して復流する。さらに伝熱要素中で12〜15℃に加熱され、この過程で熱は血液から吸収されて血液は30〜35℃に冷却される。この間患者は加熱毛布などの外部熱源により加熱される。17.冷却された血液はさらに身体を冷却し続ける。脳を30〜35℃に冷却するには1時間掛らないものと推定される。18.加熱されたサリンはカテーテル軸の外管腔に戻り、水槽に戻されてそこで1℃に冷却される。19.回路に沿っての圧力降下は1〜10気圧と推定される。20.サリンの流速を増減することにより冷却は調節できる。伝熱要素に沿ってのサリンの温度降下のモニターにより、流れは所望の冷却効果を果たすように調節できる。21.カテーテルはその位置に残されて、例えば6〜48時間冷却を与える。
【0342】
図43において伝熱要素102は外部咽喉ではなく腋窩静脈から上大静脈110に配置される。伝熱要素を経皮的に挿入するに適した静脈としては大腿静脈、内咽喉静脈、鎖骨下静脈および同じサイズと位置の他の静脈などがある。その他にも伝熱要素を配置するのに適した静脈としては下大静脈、上大静脈、大腿静脈、内咽喉静脈および同じサイズと位置の他の静脈などがある。
【0343】
図1に示す心臓中では伝熱要素102が上大静脈110中に配置されて、回転渦巻き溝104と逆回転渦巻き溝106とを有している。両溝の間にはベローズ108があり、この構成により上大静脈中のヌッセルト数が約5〜80高められると考えられる。
【0344】
熱調節薬での使用法。以上では低体温法の害を最少にする患者を再加熱する機械的な方法を記載したが、抗血管収縮および抗震薬を投与するプロセスもある。そのような薬は熱の伝導を妨げて患者の冷却を妨げる血管収縮の影響を最少にするものである。一般に低体温法は身体中に強い熱調節防衛を引き起こす。またそのような薬は新陳代謝速度を危険なレベルまで増加させて心臓危険性患者に損傷を来す震えなどの反応を抑制する。
【0345】
低体温法治療中の熱調節防衛の有効性を制約するべく、熱調許容性を誘発する薬を使える。例えばクロニジン、メペリジン、両者の混合、プロポフォル、マグネシウム、デクスメトミジンなど種々の薬がある。
【0346】
ある種の薬はその麻酔性にほぼ比例して熱調節を制約する。揮発性麻酔薬(イソフルラン、デスフルランなど)、プロポフォルなどはオピオイド(ミダゾラムや中央α作用薬より有効である)よりも熱調節をより有効に抑制する。クロニジンとメペリジンとの混合薬は相乗作用的に血管収縮と震えしき値を低減する。また相乗的に血管収縮と震えのゲインと最大強度とを低減する。そして熱調節活性を充分に抑制して、過剰な低血圧や自律神経システム活性化や鎮静作用や呼吸危険なしに32℃への中央カテーテル使用冷却を可能とする。これらの薬は熱調節防衛の開始において特に重要である。例えば正常な体温より僅か1/2度下の温度で血管収縮は始まる。血管収縮より1度下の部分で震えが始まる。
【0347】
血液が下げられるのは熱調節反応が始まらないような温度であり、例えば正常温度より1〜1と1/2度下で熱調節反応は始まる。正常体温が37℃なら該反応は35℃で起きる。熱調節薬は熱調節開始しきい値の温度を33℃に下げる。加熱毛布の使用患者をもっと冷却することができる。例えば患者の温度を33℃から31℃に下げるには(2℃の差)2回の5℃または10℃上昇表面温度が患者の皮膚上に起きて、患者は2℃を越える冷却を「感じ」ないのである。
【0348】
図44に熱調節薬法と加熱毛布の組合せが示されており、患者の正常体温は熱調節しきい値と同様に変動する。図示のように患者は正常体温37℃、一般的な熱調節しきい値35℃から開始する(ステップ432)。換言すると35℃では患者は震えと血管収縮を開始する。熱調節薬が投与されて(ステップ434)熱調節反応を抑制し、しきい値を例えば35℃に変える。この新たな値をステップ436に示す。
【0349】
ついで伝熱要素が上または下大静脈などの高流れ静脈中に配置される(ステップ438)。冷却が起きて血液温度を下げる(ステップ440)。冷却態様は上記したようなものである。冷却により患者は低体温法を経験し例えば33℃の温度を達成する(ステップ442)。この段階でもっと冷却することもできるが、熱調節しきい値が33℃に抑えられているので、震えと血管収縮とが有害に起きる。これで処置は完了する。これに代えて追加的な薬治療を施してさらに熱調節しきい値を下げることもできる。
【0350】
他にも熱調節しきい値を下げる方法としては加熱毛布を用いる。一般的な経験則は、体温が1℃下げられても皮膚より5℃暖かい加熱毛布が患者の面積の実質的な部分に施与される限りは、患者の快適さが定常にとどまることである(ステップ444)。2℃の体温低減には10℃(皮膚温度より暖かい)の毛布が施与される。約42℃より熱い毛布は患者の皮膚を傷めるので、これが毛布温度の上限である。
【0351】
ついで患者の体温は加熱毛布により連続降下し、体温1℃低減のため(ステップ446)、加熱毛布温度は5℃上昇される(ステップ448)。各体温の低減後冷却を継続するか否かを医師が決定する(ステップ450)。冷却後必要なら他の処置を施し(ステップ452)、患者は再加熱される(ステップ454)。2通りの熱調節反応低減方法が独立に行えることは重要である。換言すると、熱調節薬と加熱毛布のいずれでも他方を使わずに行える。図44の流れ図はステップ434または444および448を省略して使える。
【0352】
血管収縮治療。図2に周辺循環より急速な低体温法への高血流器官反応を示す。低体温法を行う方法として加熱毛布より冷却毛布を採用することによりこの反応は維持向上できる。冷却毛布は周辺循環中の血管を血管収縮させ血流を心臓と脳に向かわせる。
【0353】
この方法は別個な血管収縮薬を用いて、心臓と脳循環が邪魔なく進みかつ周辺循環を血管収縮させるように後視床下部に影響を及ぼす。そのような薬はαレセプタータイプ薬を含んでいる。そのような薬と冷却毛布とは逆流交換を高め冷却を心臓と脳とに強制する。一般に大規模な皮膚周辺血管収縮反応を引き起こす充分な冷却を提供するそのような薬と毛布とは冷却血流を脳と心臓(すなわち「中央」体積)に向けて強制する。用語「周辺循環」または「周辺血管収縮」とは脚、腕、筋肉、皮膚などに役立つ脈管構造部分を言う。
【0354】
抗震薬と処方。他の熱調節薬について記載する。メペリジンはフェニルピペラジン級の鎮痛剤であって阿片剤レセプターに結合することが知られている。メペリジンは術後麻酔と低温に起因する震えを処置するのに使われ、またアンホテリシンBの投与と一緒に悪寒の処置にも使われる。
【0355】
メペリジンは低体温が臨床的に誘発された時に震えの制御にも使われる。鼓動または心臓発作中に起きる局所貧血の間低体温法は組織を損傷から保護する。挿管処置を必要とする一般的な麻酔状態を誘発することなしに患者を冷却できることは重要である。意識のある患者を冷却するには高投薬量のメペリジンが必要である。患者の冷却は冷却毛布(水または空気)またはアルコール浴などで達成される。
【0356】
また冷却は体内空所洗浄(嚢、胃、腸、腹膜)によっても行える。治療目的で患者を最も効果的に冷却する方法は血管内カテーテルの使用である。血管内冷却カテーテルは熱交換領域を有しており、これが血液と熱を交換する。熱交換領域による血液からの熱の吸収は身体を冷却することになる。熱交換領域上または近くで混合または乱流を起こして血管内方法による熱伝導を高める。このカテーテルの熱交換は乱流または混合を誘発する特徴がある。
【0357】
震えは脳の視床下部により調節される。この調節は一般に熱生産と熱損失とを制御することにより体温を調節する。基礎新陳代謝レベルを超える熱生産は震えにより起きるものである。熱損失は血管収縮により防止でき、皮膚/周辺への血流を低減する。視床下部の正常体温の設定点はほぼ37℃である。身体が冷却されると血管収縮と震えが起きるしきい値に達する。
【0358】
血管収縮は設定点のほぼ0.5〜1.0℃下で起き、震えは設定点の1.0〜1.5℃下で起きる。震えの強度はしきい値から最大強度までの差と比例して増加する。メペリジンは震えの起きるしきい値を下げるが、ゲインおよび最大強度にはあまり効果を及ぼさない。震えしきい値の減少はメペリジンの血清濃度に比例し、血清濃度が大きいほどしきい値の減少も大きい。メペリジンは特殊な抗震効果を有すると考えられ、特にそれは震えしきい値を血管収縮しきい値の2倍ほど低減するからである。加えて他のオピオイドの等鎮痛剤の投与よりよく震えを予防または管理する。
【0359】
メペリジンの抗震効果(震えしきい値の低減)は阿片剤レセプターの結合には関係ないだろう。メペリジンは多くの非オピオイド効果を有することが知られており、抗コリン作動性や局部麻酔性などがそれである。さらにメペリジンによる抗震効果はナラクソン(阿片剤レセプター拮抗剤)によっては拮抗されない。加えてモルヒネ、ペンタゾシン、ナルブフィンなどの他の阿片剤は抗震活性は少ないか持っていない。
【0360】
図45においてメペリジン分子456は図46のモルヒネ458またはその誘導体と構造的に大きく異なっているが、これが異なる効果の説明となろう。メペリジンの使用は多くの好ましくない副作用を有しており、その多くは阿片剤レセプターへの親和性である。最も重いのは死に至ることもある呼吸鎮静作用であって、δ阿片剤レセプターへの親和性に関係ある。拮抗剤によるδ阿片剤レセプターの妨害はオピオイド誘発呼吸鎮静作用を低減または除去する。
【0361】
加えてメペリジンはn―デメチル化により肝臓内で新陳代謝され新陳代謝ノル−メペリジンを作る。ノル−メペリジンは中枢神経システム毒性を有すると知られており発作の原因となる。メペリジンはノルメペリジン新陳代謝物の急速な形成の故に腎不全や腎障害のある患者には使えない。加えて痙攣や超高熱などの合併症の故に、メペリジンはモノアミンオキシダーゼ抑制剤を取っている患者には使えない。
【0362】
プロジン(α、β)(図47、48、分子460、462)はメペリジンに構造的に非常に似ている。それらはともに大きな親和性で阿片剤レセプターに結合する。メペリジンとは異なりプロジンは対掌性を有しており、対掌分子は少なくとも1個の非対称原子中心を有しており、これが塩基分子の鏡像イメージを起こし塩基分子上に超重合できる。各種、塩基分子と鏡像は鏡像体と呼ばれる。
【0363】
対掌分子は光学的に活性であって、各鏡像体は偏光の面を等しくしかし反対の方向、時計・反時計方向、プラスマイナスに、回転できる。1個の鏡像体が偏光面を+10度{(+)鏡像体}回転すると、反対の鏡像体は光を−10度{(−)鏡像体}回転する。例えば2個のプロジン(α、β)は3−メチル基の位置で異なる。対掌原子中心は3−メチル基が結合され種々の鏡像種を結果する炭素に存在する。
【0364】
対掌分子を作る化学反応はしばしば各鏡像体の部分を含んだラセミ混合物を形成する。等しい比率で各鏡像体を含んだラセミ混合物は光学的に非活性である。
【0365】
阿片剤レセプターへの結合は立体選択的であることが知られている。つまりある鏡像体は他の鏡像体よりも遙に大きなレセプター親和性を有しており、例えばモルヒネの(−)異性体は(+)異性体より遥かに大きな阿片剤レセプター親和性を有している。α、βプロジンの場合には(+)異性体が(−)異性体より遥かに大きなレセプター親和性を有している。
【0366】
構造的な類似性の故にプロジンはメペリジンと同様な抗震効果を有していると考えるのが合理的である。構造的にメペリジンに関係のあるオピオイド鎮痛剤であるフェンタニル(図49の分子464)も抗震効果を有しているから、これは合理的な仮定である。フェンタニルも呼吸沈静作用などの阿片剤関連副作用を有している。
【0367】
理想的な抗震投薬または処方は呼吸沈静化や他の副作用が小さくて強い抗震効率を有している。成功するひとつの方法は抗震効果を具えたメペリジン、フェンタニルまたは他のオピオイドをδ阿片剤レセプター拮抗剤と組み合わせて使うことである。ナルトリンドールまたはナルトリベンはδレセプターにおいて競合的拮抗剤であり、フェンタニルによる呼吸沈静作用を妨害する。
【0368】
血管内冷却カテーテルを使用している知覚のある患者中における低体温法の誘発はナルトリンドールなどのδレセプター拮抗剤と組み合わせたフェンタニルまたはメペリジンなどの阿片剤を含んだ薬処方を使って達成できる。
【0369】
メペリジンに構造的に類似しているが阿片剤レセプターに結合できないまたは阿片剤レセプターに拮抗性を有している分子は抗震効果を具えていることが多いが阿片剤関連呼吸沈静性は有していない。何故なら抗震効果は異なるレセプターを通して仲介されるからである。この理想的な抗震性分子はαまたはβプロジンの(−)異性体の形で存在する。αおよびβプロジンのエナンチオメリック(enantiomeric)形態間の阿片剤効率(+/−)の比は少なくとも10〜30倍である。
【0370】
メペリジンへの構造的な類似性の故にそれらは抗震効率を保持することが多く、同様な例ではデクストロメソルファンがモルヒネ基化学品であり抑制剤(鎮咳剤)である。(−)レボルファノールの(+)メトオキシ鏡像体であるデクストロメソルファンはモルヒネ誘導体(すなわち(−)レボルファノール)の鎮咳効果を保持しているが、無痛覚症、呼吸沈静、中毒などの他の阿片剤効果は失っている。
【0371】
加えてα、βプロジンの(+)異性体の阿片剤レセプター親和性を妨害することもできる。これを達成するには、フェニル環にヒドロキシル(特にm位置において)を添加する。これは3−メチルがアリル基(図50の分子466)で置換された強い鎮痛α―アリルプロジンの場合には本当である。さらに3−メチル基のn―プロピルまたはアリル基置換により(+)βプロジン異性体の阿片活性が顕著に低減される。阿片活性を抑制するプロジン分子の(+)異性体へのこれらの変更は、メペリジンへの構造的類似性の故に、抗震活性にあまり影響しない。
【0372】
シス−ピセナドール,1,3ジメチル−4−プロピル−4−ヒドロキシフェニル・ピペリジン(シス3−メチル,4−プロピル)はフェニル・ピペリジン化合物であって、(−)鏡像体が阿片剤レセプター(図51の分子468、470)に拮抗性を有している。メペリジンとの構造的類似性の故にこの(−)鏡像体は若干の呼吸沈静効果とともに抗震活性を有している。このオピオイドのレセミ混合物は動物に用いられると呼吸沈静について天井効果を有している。この天井効果はレセミックピセナドールをメペリジンよりよい抗震薬としている。トラマドール(図53の分子472)の有する鏡像体は震えしきい値を低減できるであろう阿片活性を低減した。
【0373】
治療薬においてαプロジンは商標名ニセンチルで鎮痛剤として用いられてきた。この薬はラセミ混合物として供給されている。ラセミ混合物は2種の純粋な異性体に分離でき、(−)異性体を抗震投薬として用いる。そのような分離は対掌静的相を使って高挙動液体クロマトグラフィー(HPLC)により達成できる。対掌静的相はセルロース基であってチラルセルODおよびOJとして提供される。
【0374】
新規な抗震剤またはしきい値低減薬または処方は患者中に低体温を誘発する治療処置である。患者はまず鼓動や心臓発作などの局所貧血傷害について診断される。血管内冷却カテーテルまたは冷却毛布が患者に施される。患者は(−)αプロジンなどの新規な抗震薬を静脈注射される。これに代えてδ阿片レセプター拮抗剤と組み合わせたメペリジンまたはフェンタニルを投与されてもよい。
【0375】
メペリジンの抗震効果を高めると知られているので、ブスピロンを上記いずれかの処方と組み合わせて投与することもできる。患者は32〜35℃以下に冷却される。12〜48時間続く冷却の維持の間抗震薬または処方の投薬はあるプラズマ濃度を維持し始める。新規な抗震剤の注入を使ってプラズマ濃度を維持する。冷却が完了したら患者は再加熱されて投薬は中止される。
【0376】
他の理想的な抗震剤としてははネフォパム(図54の分子474)があり、特にアメリカ以外では鎮痛剤として広く使われている。メペリジンの類似物ではないが、同様な構造的・形態的性質を有しており、例えばN−メチル環に付加されたフェニル基を有しており、フェニル基は赤道位置を好むのである。メペリジンと同様にネフォパムは術後震えを防止しアムフォテリシンB投与に関連する震えを防止する。
【0377】
しかしネフォパムは呼吸低下副作用が少なく、神経毒性化合物中に新陳代謝されない。注射可能なネフォパムはラセミ混合物である。鎮痛活性は(+)鏡像体中にある。(−)鏡像体は選択的な抗震薬であってラセミ形態より優れている。ネフォパムを血管内カテーテル基冷却導入と組み合わせると治療的低体温法の実施に成功する。
【0378】
上記の化合物の組合せまたはそれらと他の薬の組合せは震えを低減してしきい値を下げるので望ましい。これはいずれの薬に必要な投薬量と副作用を低減する。例えばネフォパムを(−)α−プロジン、メペリジン、ソラジン、ブスピロン、クロニジン、トラマドールまたは他の薬剤と組み合わせて所望の効果を果たすことができる。同じ組合せが(−)α―プロジンでもできる。他にも多くの組合せがあり3種の薬剤を組合せることもできる。これらの組合せは血管末端または表面低体温誘発と一緒に治療目的に使える。
【0379】
酵素温度依存。上記の技術と装置は血液などの流体の効果的な冷却・加熱を与える。加熱・冷却は冒された血管またはそれと流体連通する血管のいずれかで起きる。2個の血管間の「流体連通」とはある血管と他の血管間で供給がある状態を言う。そのような装置と技術の応用のひとつは凝固塊溶解である。しかし他のタイプの酵素活性化も有利に誘発され得る。下記の方法は血液を加熱・冷却ができる限りは他の装置や技術にも応用できる。
【0380】
上記したように酵素は凝固塊溶解のために薬剤または静脈注射態様で患者に投与される。これらの酵素は天然のものに加えて血管プラズマ中にすでに起きている。酵素の活性は環境温度の制御により少なくとも部分的に調節される。この発明の方法では環境温度を制御することにより酵素を選択的に制御する。制御された酵素は以下に詳記する方法で選択的な血管低体温法により選択的な血栓溶解を可能とする。
【0381】
下記するように種々の温度での動物と凝固塊の準備についていくつかの報告があり、血栓溶解についての適切な温度処方がある正確さをもって言及されている。しかし酵素環境温度が血栓溶解を制御するメカニズムはよく特徴付けられていない。以下はいくつかの示唆されたメカニズムであり、推測であってこの発明の方法を限定するものではない。
【0382】
これらのメカニズムは繊維素溶解についての既知のメカニズムにある程度依存したものであり、特にプラスミノゲンはプラスミンの不活性前駆体である。プラスミンは凝固塊(つまりフィブリン中の付着ペプチド結合)を溶解させる酵素であり、プラスミノゲンはフィブリンに結合して、tPA、UK、SKなどの適当な酵素により活性化されるとプラスミンに変わる。プラスミノゲンは溶液中でも活性化できる。α2−アンチプラスミンなどの抑制剤は、フィブリン表面から遊離したプラスミンをほとんど瞬間的に不活性化することにより、プラスミンを和らげる。α2−アンチプラスミンはフィブリン表面に結合したプラスミンさえも不活性化できるが、これには約10秒ほどかかる。
【0383】
抑制剤の活動に関係するメカニズムもあり、α2−アンチプラスミンの活性は低温では少なくされプラスミンを不活性化するには有効さが少ない。この場合凝固塊を溶解するにはより多くのプラスミンが使用できて繊維素溶解が高められる。
【0384】
関連した効果はプラスミノゲンレベルに対するプラスミンのレベルであり、プラスミンレベルが上がると溶液中に循環するプラスミノゲンのレベルが上がる。さらにα2−アンチプラスミンの活性が下がると、α2−アンチプラスミンがプラスミノゲンに結合するので、プラスミノゲンのレベルが上がる。α2−アンチプラスミンが少ないと結合も少ない。
【0385】
プラスミノゲンレベルの増加は凝固塊溶解の他のメカニズムを示唆する。例えばプラスミンは単鎖ウロキナーゼ(「scu―PA」または「pro−UK」)に付着してUKを形成する。つまりpro―UKはUKの前駆体である。tPAなどのpro−UKは溶液中でプラスミノゲンを効率よく活性化できないが、フィブリンに結合したプラスミノゲンは容易に活性化できる。血管内的に供給された身体のUK、tPAまたは同様な酵素と一緒にプラスミノゲンが増加するとより局部的な(凝固塊の位置において直接的に)フィブリンの溶解が多くなる。
【0386】
他にも示唆されるメカニズムとしてはプラスミノゲンの増加があり、UKが溶液中およびフィブリンに結合したプラスミノゲンを活性化できる。増加されたプラスミノゲンのレベルは、身体自身のまたは血管内を経て供給されたUKとともに、フィブリンの局部溶解と溶液中のプラスミノゲンの活性化向上を結果する。
【0387】
他の示唆されるメカニズムはフィブリンへのプラスミンの推定結合から結果されるものである。プラスミンは低体温状態においてフィブリンに長い間結合を保持する。よって凝固塊を溶解するのにより長い時間が利用でき全体の繊維素溶解を増加させる。
【0388】
増加繊維素溶解が起きる低体温法温度は完全に解明されたものでないが、25℃以下で凝固塊試料が恩恵を受けた。人体については30〜32℃が適切と思われ、この発明ではこれを採用する。
【0389】
またこの発明の方法では冷却器官を30℃などの低温から再温することもでき、このための温度は患者、状態、低体温法温度などに応じて約20〜37℃である。再温は凝固塊溶解速度を増加させる恩恵を齎すものである。また血管内の血液中を循環する温度を低体温法温度から再温温度にする。かくして再温温度処方は繰り返し行われ繊維素溶解を高める。
【0390】
実験例1(無薬)。繊維素溶解への温度の影響を考察した。制御基が研究されたが薬は使われなかった。凝固塊試料を使った研究ではその温度を25〜41℃の範囲にして溶解を研究した。薬がないと温度の低い範囲で凝固塊溶解の増加が見られた。この研究は人間にも敷延でき低温では繊維素溶解活性が高められる。
【0391】
実験例2(無薬)。繊維素溶解への温度の影響の他の研究では、凝固塊温度を20〜36℃の範囲にして犬における凝固塊溶解を研究した。犬の温度は常温から低温に下げられた。低温期間に続いて徐再温期間を設けた。高温より低温で凝固塊溶解の増加が見られた。特に再温期間の早期、つまり20〜約25℃において最大繊維素溶解活性が起きた。これは人間にも敷延でき、繊維素溶解活性は低温において高められ、特に再温期間中に高められる。
【0392】
これらの実験例での利点は凝固塊溶解が簡単な方法で行われ薬を必要としないということである。また血液温度が下がって溶解が起きると同時に細胞が局所貧血から保護されるという利点もある。凝固塊溶解と冷却が同時に起きて効果的で攻撃的な二元治療を与える。二元治療が採用されると、脳への転移のために冷却カテーテルを両方の大腿動脈に挿入できる。一方のカテーテルは脳を冷却し他方のカテーテルは動脈から凝固塊に至る血液を冷却する。後者は上記したようなよい効果がある。ある場合には薬の介入でのみ溶解が起きるような凝固塊の性質と程度がある。その場合には血栓溶解薬が導入されて繊維質溶解を誘発する。
【0393】
それらの薬は血栓の処置に有効であるが、別個の神経保護策として脳を冷却するのも有効である。両治療法の効果は早期に行われるほど高められ、両方を同時に行うのが望ましい。かくして神経保護策として低体温法が誘発される、さらに凝固塊溶解も誘発する。
【0394】
このやり方の難点は技術が相互依存的なことであり、薬は活性において酵素に依存し酵素は温度に依存する。事実従来の研究から知られているが、凝固塊試料への特定な血栓溶解薬の酵素活性は温度依存である。換言すると凝固塊または血栓溶解へのそれらの効果は温度範囲により変動する。一般の温度特定酵素では最適温度において最大活性が起きる。既知の血栓溶解では最適温度は約37℃であり、これが人間の正常体温である。
【0395】
ある温度を越すと酵素が変性して不活性になるので酵素活性は劇的に低減する。ある温度を下回ると酵素は基材に結合するのに必要なエネルギーに欠乏するので酵素活性が低減する。したがって例えば低体温法中に正常体温から異なる温度に脳や他の組織がある場合には、酵素のイソフォーム(isoform)が使われるのが望ましく、これが低体温法において最適作動温度を有するのである。異なる温度で有効なそのようなイソフォームは異なる温度または異なる温度範囲内において「作動温度」を有していると言われている。
【0396】
ここで「インフォーム」について説明する。第1の酵素、第1の温度で反応を触媒し異なる酵素が同じ反応を第2の温度で触媒すると、異なる酵素は第1の酵素の「イソフォーム」と呼ばれる。低体温法を経験している患者については、医師は低温イソフォームを使うのを好み、既に体温が上がった患者については高温イソフォームを使うのを好む。酵素の形態は所望の温度またはその近くで最適活性曲線を有している。既知の酵素と酵素選択の方法を以下に記載する。
【0397】
実験例3(SK)。SK混合物の繊維素溶解活性に対する温度の影響について研究が行われ、総量15mlPBS中のプラスミノゲン(2mg)とSK(100IU)との混合物を用いて凝固塊が処理された。凝固塊の温度は24〜37℃と上げられ、加熱が繊維素溶解活性を向上させることが見出された。換言すると低体温法温度から正常体温への加熱はSKで処理された凝固塊溶解を増加させた。
【0398】
そのような傾向は患者にも正確に敷延されると考えられる。患者はストレプトキナーゼなどの薬を投与され、上記の装置または方法を用いての低体温法を経験する。特に冷却カテーテルが血液を血栓血管に供給する動脈中に配置するが、このカテーテルの分離管腔を通してSK混合物が配られる。冷却剤または作動流体が冷却カテーテルに供給されて、カテーテルが冷却されかつカテーテルの末端に位置する伝熱要素の近くの血液を冷却する。この冷却ステップにおいては血管および/または作動流体を流れる血液中に乱流を誘発する。SKは別個の薬配達管腔を通して配られ、患者は再温される。再温ステップは暖かなサリン溶液を作動流体として通過させることにより行われる。
【0399】
実験例4(TPA)。tPAの繊維素溶解活性への温度の影響が研究され、凝固塊が2.5μg/mlのtPAで処理されて種々の温度(例えば37、25、10、0、−8℃など)で培養された。プラスミノゲン活性化は低温(例えば0、−8℃)において比較的高く、高温においては低かった。換言するとtPAについては正常体温からの低体温法温度への冷却は繊維素溶解活性を増加させた。
【0400】
そのような傾向は患者にも正確に敷延される。この場合患者はtPAを投与されて血液を血栓血管に供給する動脈中に配置された上記の装置を用いた低体温法を経験する。カテーテルは配られるtPAが通る別個の管腔を有している。冷却剤または作動流体がカテーテルに供給されて、カテーテルと隣接する血液とを冷却する。この冷却ステップに際しては血管中に流れる血液および/または作動流体中に乱流を誘発する。tPAは別個の薬分配管腔を通って配られる。この場合、薬分配が完了するまでまたは血栓が溶解されるまでは患者は再温されない。
【0401】
実験例5(TPA)。tPAの繊維素溶解活性への温度の影響が研究され、凝固塊は0.3、1.0、3.0μg/mlの濃度のtPAで処理され、24〜40℃の種々の温度で培養された。全ての濃度で凝固塊溶解の量は温度と相関性があった。しかし、実験例4の結果とは反対に、低温における凝固塊溶解の量は高温におけるよりも少なかった。加熱はtPAによるプラスミノゲンの活性化を高めたものと推定され、そのような加熱は患者にも同様な効果があると推定された。この向上効果はUKやSKシステムにも認められた。
【0402】
光学的な過程を決定するにはさらなる研究が必要である。いずれにしても、この発明は加熱・冷却をよりよい方法で行うのに採用される。tPAによるプラスミノゲンの活性化を高めるには、上記タイプのカテーテルに温サリン溶液が供給される。該溶液は伝熱要素において血液に熱を伝える。伝熱要素中の該溶液の適正な温度は約38〜74℃である。
【0403】
実験例6(UK)。UKの繊維素溶解活性への温度の影響が研究され、凝固塊を温度4℃と28℃のUKの混合物で処置した。凝固塊へのUKの導入によりある量の繊維素溶解活性が誘発された。28℃への加熱は活性の二次相を招き、全てのプラスミノゲンがプラスミンに変わり、繊維素溶解活性が増加した。換言すると、非常な低温(4℃)から低体温法温度(28℃)への加熱は凝固塊溶解の増加を招いた。そのような傾向は患者にも敷延できると考えられる。再温ステップの故にこの実験例は実験例3に類似しており、患者に処理を行うに際しては同様な過程が採用できる。
【0404】
この実験例は、いかに温度変更装置と薬が組み合わせできて同時に冷却と血栓溶解とを与えるかを、示している。この組合せはパワー二元治療を提供して、該治療は鼓動や他の同様な身体支障を積極的に処置するのに採用できる。二元治療が採用されると、冷却カテーテルが大腿動脈に挿入されて脳に至って神経保護を行う。温度上昇が望まれるなら加熱カテーテルが使用される。
【0405】
他のカテーテルでも薬の分配はできる。これに代えて、加熱・冷却カテーテルは内部に薬分配用の管腔を有することもでき、例えば該管腔はカテーテルと同軸であって、カテーテルと伝熱要素の中心線に沿って配置される。
【0406】
これに代えて管腔は出口管腔の壁の一部に沿って配置してもよく、薬分配管腔は伝熱要素の先端に出口を有している。例えばアメリカ特許出願第09/215,040号にその一例が開示されており、そのような薬分配カテーテルは薬または酵素を血栓を含んだ血管内または血栓血管と流体連通する血管内に施与するのに特に有用である。
【特許文献30】
米国特許出願第09/215,040号
【0407】
上記した既知の薬以外にも同様な技術、酵素の適正なイソフォームを使って正常体温以外の温度でも酵素活性を可能とすることができる。それらの酵素のための適性なイソフォームを選ぶひとつの方法は寒い気候で研究することである。例えばSKはバクテリア酵素であり、バクテリアは種々の異なる温度環境中に生存する。所望の温度を有した環境中に生存するバクテリアを見出すことによりあるプロセスまたは温度のための酵素を見出したり選んだりするのは一般のことである。
【0408】
他の例として、ポリメラーゼ鎖反応は高熱に耐え得る酵素を必要とするポリヌクレオチド増幅プロセスであり、それらの酵素は温泉や海底の火口に住んでいるバクテリア内にある。したがって室温環境または北極状の環境で生存するバクテリアは所望の酵素に等しい酵素を有している。つまり低体温法環境で生存できるSKである。
【0409】
他方tPAとUKとは人間酵素の組み換え体であり、tPAとUKとは低温で活性を維持するように変えられる。例えば蛋白質背柱は低温でより高いtPAまたはUK活性を呈するように変えられる。
【0410】
そのような「温度特定」酵素または薬はそれらの効果を局所化するのに有利に使われる。ある種の酵素または薬は全身効果の故に使用には危険を伴うと考えられる。例えばある種の血栓溶解薬は出血の危険故に控え目に投与される。現在の薬は、血管システムの血液温度範囲内である温度作業温度において活性でありかつ薬が全体の血管システムに染み込むので、危険が存在する。血管システムの血液温度範囲は第1の温度範囲内にあると言われ第1の温度において平均温度を有していると言われる。血栓を溶解すべく投与される薬もまた血管システム中で凝固塊を低減し、出血の危険を増やす。しかしそのような効果は血栓薬に限られるものではない。
【0411】
この発明はそのような全身危険を低減する方法を提供するものであり、酵素の適宜なイソフォームを使って正常体温範囲(例えば上記の第1の温度範囲)内以外の温度における酵素活性を可能とする。換言すると、冷却のためにはある酵素の作業温度範囲は低体温法温度である。そのような酵素は上記第1の温度範囲では働かない。例えば血栓溶解イソフォームは血液温度が低体温法温度であれば凝固塊を溶解するが血液温度が低体温法温度でないときには繊維素溶解効果を生じない。
【0412】
このタイプの酵素または薬はこの発明で有利に使用され、例えば伝熱要素は凝固塊が形成された部位近傍の上流で血管中に配置されて、近傍に流れる血液を冷却し、近傍の血液は低体温法温度になる。低体温法薬のイソフォームは近傍に分配されて、低体温法温度で作業温度を有する。ついで該イソフォームは凝固塊を溶解する。
【0413】
血栓溶解薬は低体温法温度ではない血管の部分つまりからだの残部では繊維素溶解活性を生じない。この方法の利点は非常に強い血栓溶解剤でも使えて凝固塊を効果的に溶解でき、身体の残部全体において上記の繊維素溶解副作用にあまり心配する必要がないことである。この発明では上記の装置や技術に限定されるものではない。
【0414】
さらにこの発明は主として溶解システムに関して記載したが、血管中における血液凝固塊の溶解は鼓動または心筋梗塞に起因する。しかしこの発明の方法は正常温度における酵素の活性に対してその活性を変更するのにも応用できる。さらにこの発明は血流または血液の静的な体積よりは組織の体積などの固体を冷却するにも応用できる。さらに血液または組織の加熱、特に特定の酵素中で加熱が所望の活性を向上させるときには応用できる。この発明は上記したような薬治療に限定されるものではない。
【0415】
追加的な治療。熱調節薬から追加の治療について、この発明の方法と装置は細胞傷害を含む種々の不調の処置において顕著な働きを呈し、以下に最適再温戦略を記載する。
【0416】
鼓動。この発明の装置と方法は動脈を流れる血液を冷却することにより凝固塊の繊維素溶解を高めるものであり、血液冷却に使用して低減された温度において血小板活性の顕著な低減を行うものである。実際の方法は不明であるが、そのような低減は酵素機能を抑制することにより起る。血小板凝集の低減と繊維素溶解の向上とはtPAやレオプロなどの薬への現在の依存を低減または除去するだろう。
【0417】
心筋梗塞。上記したような静脈冷却はまた心筋梗塞に罹っている患者にも多くの恩恵をもたらす。現在心筋梗塞を処置するには3個の分野がある。血栓溶解またはステンティング(stenting)が復流を作るのに使われる。酸素供給は、患者に直接酸素を与えることおよびニトレートを使った血管拡張により、増加する。酸素要求は心拍と血圧を減少させることにより少なくなる。
【0418】
この発明の装置と方法はそれらの治療法と組み合わせてよい効果を発揮する。例えば心臓に冷却血液を与えることにより心臓の酸素要求を低減できる。冷却血液は心臓の内房を内側から冷却する。心筋梗塞を起こしている心臓は興奮しているが故に速く鼓動する。しかし冷却血液は心臓そのものによる酸素要求を減らす心拍緩徐の状態を誘発する。
【0419】
復流と酸素供給を確立すべく上記したような高い繊維素溶解が凝固塊を溶解して、より多くの血流と酸素とが心臓に分配され得る。血小板凝集も上記したように低減できる。加えて副心内膜を経ての誘導、心臓の冷却は心臓全体の新陳代謝活性を低減し、副心内膜を細胞傷害から保護する。
【0420】
復流はしばしば再潅流傷害を伴って細胞を傷つける。再潅流傷害の一部として好中球活性化が起きる。低体温法はそのような活性化を抑制でき再潅流傷害を抑制できる。このように1個の装置で種々の治療法が行え、したがって特に梗塞に罹っている患者の心拍低減に現在採用されている「β―ブロッカー」薬は低体温法治療を受けている患者には施す必要はない。
【0421】
再発狭窄。他にも狭窄動脈の処置にこの発明を応用できる。狭窄動脈は組織および/またはプラーク・アテロームの形成により狭くなった血管である。狭窄血管は動脈を広げる血管形成またはステントにより処置される。処置の間血管壁が傷つけられることがあり、そのような傷害はしばしば(20〜50%)炎症反応を引き起こして、ある期間後(6〜12月または数年後)に血管が再発狭窄になる。
【0422】
低体温法は炎症反応を和らげると知られており、例えば再発狭窄の最初のステップは傷害領域への大食細胞または白血球の移住である。低体温法はこの移住を抑制でき、またオートクライン(autocrine)またはパラクリン(paracrine)態様で活動する分子により起こされる反応とプロセスをも抑制できる。さらにそのような態様で活動するPDGFおよびEGFなどの成長要因(傷害部位において)の放出を抑制することもできる。
【0423】
CV再温/手術。この発明においては低体温法保護を用いて医師が心臓バイパス処置をでき、同時に従来の外部心肺バイパスシステムと大動脈クランプ処置に伴う不利を回避することができる。伝熱要素は身体の血管内に配置されて血液を接触により生体冷却できる。
【0424】
伝熱要素は動脈または静脈血管中に配置される。伝熱要素に好ましい場所のひとつとしては下大動脈があり、直径が15〜25mmの範囲にある。この場所に伝熱要素を配置するには大腿静脈を経るとよい。
【0425】
図55に患者の身体を冷却する伝熱要素を示す。図示の装置は好ましくは冷却水性溶液を供給する作動流体供給器476、供給カテーテル478、伝熱要素102を有している。カテーテルは実質的に共軸構造であって、その中の共軸管腔は供給器から冷却剤を受け取る。
【0426】
冷却剤はカテーテルを通って伝熱要素に至り、伝熱要素はカテーテルの冷却先端として機能する。伝熱要素の末端において冷却剤は管腔を出て伝熱要素を横断して、伝熱要素表面の温度を低減する。ついでカテーテルの外管腔を横断して排液または再循環される。
【0427】
カテーテルは可撓性であり、その末端がアクセス可能な血管(図中では右大腿静脈)中に経皮的に挿入できるような充分小さな直径を有している。カテーテルは充分長くて、カテーテルの末端にある伝熱要素が患者の血管システムを通過して関連血管(ここでは下大静脈)中に配置され得る。患者中へカテーテルを挿入して選択された動脈または静脈中に送る方法は公知である。図示の実施例にあっては伝熱要素が下大動脈に至る過程で出会う最も狭い血管は大腿動脈であり、その直径は5〜8mmである。したがって伝熱要素の直径は約4〜5mmである。
【0428】
心臓バイパス処置中に低体温法に伴う恩恵を得るには、身体を流れる血液の温度を35℃未満、より好ましくは30〜35℃に、最も好ましくは32±2℃にするのが望ましい。下大静脈中の血液流速がほぼ2.5〜4l/min、より一般的には3.5l/minだと、伝熱要素は静脈中で200〜300ワットの熱を吸収して、所望の冷却効果を与える。冷却時間はほぼ15〜30分である。
【0429】
身体を35℃未満に冷却すると種々の好ましい効果がある。第1に冷却により心臓の徐脈が誘発される。正常心拍の約2/3に相当する心拍は32±2℃の温度である。この発明は鼓動を遅くすることにより鼓動心臓処置中の手術を容易とするが、この手法は公知である。例えば鼓動心臓手術についてはBenetti他による「Coronary Revascularization With Arterial Conduits Via a Small Thoracotomy and Assisted by Thoracoscoppy、Although Without Cardiopulmoary Bypass」Cor.Europatum、4(1):22−24(1995年)およびWestabyによる「Coronary Surgery Without Cardiopulmonary Bypass」British Heart Journl、1995年3月発刊などがある。
【非特許文献1】
Benetti et al「Coronary Revascularization With Arterial Conduits Via a Small Thoracotomy and Assisted by Thoracoscoppy、Although Without Cardiopulmoary Bypass」Cor.Europatum、4(1):22−24(1995)
【非特許文献2】
Westaby「Coronary Surgery Without Cardiopulmonary Bypass」British Heart Journl、1995年3月発刊
【0430】
その他にもBenetti他による「Direct myocardial revascularization without extracorporeal circulation。Experience in 700 patients」Chest、100(2):312−16(1991年)、Pfister他による「Coronary artery bypass without cardiopulmonary bypass」Ann.Thorac.Surg.、54:1085−92(1992年)、およびFanning他による「Reoperative coronary artery bypass grafting without cardiopulmonary bypass」、Ann.Throac.Surg.、55:486−89(1993年)などがある。
【非特許文献3】
Benetti et al「Direct myocardial revascularization without extracorporeal circulation.Experience in 700 patients」Chest、100(2):312−16(1991年)
【非特許文献4】
Pfister et al「Coronary artery bypass without cardiopulmonary bypass」Ann.Thorac.Surg.、54:1085−92(1992年)
【非特許文献5】
Fanning et al「Reoperative coronary artery bypass grafting without cardiopulmonary bypass」、Ann.Throac.Surg.、55:486−89(1993年)
【0431】
さらに心臓バイパス技術に伴う一般の麻酔はしばしば患者中の血管拡張を併発し、これが器官の潅流を低下させて局所貧血の危険を増加させる。しかしこの効果はこの発明により導入された低体温法により対応できて血管収縮が促進される。
【0432】
身体冷却はまた器官を低循環流速または塞栓形成に起因する局所貧血から保護し、例えば(1)心臓が間欠的に停止されて再開するまたは(2)心臓が停止されて小さな体内ポンプで循環支援をするなどの処置が知られている。これらの技術により医師は静止またはほぼ静止した心臓を手術できる。しかしこれらそれぞれの技術は局所貧血から患者を危険にする。しかしこの発明により患者の体温を32±2℃の好ましい温度に下げることにより、身体組織の酸素要求ひいてはそれらに処置に伴う局所貧血の危険が低減される。
【0433】
心拍と心臓停止の期間を変える技術が提供されており、βブロッカーなどの薬を使って心臓は停止されるかほぼ停止され、ペースメーカーを使って必要に応じて心臓を鼓動させることができる。そのようなシステムの一例としてはCorvascular,Inc.、Palo Alto、CAのトランス停止(TRANSARREST)システムがある。
【0434】
他の技術では迷走神経を電気刺激して心臓が瞬間的に停止されるかまたは遅くするものがある(アメリカ特許第5,913,876号および第6,006,134号)。アメリカ特許第5,913,876号ではPace port−Swann肺動脈カテーテルなどの1以上のペースメーカーが従来技術により患者の心臓に挿入されて、神経刺激信号が切られた後に心臓が遅くなった場合には回復され手術中に鼓動を保つのに使われる。各技術は正常心臓出力より顕著に低い循環流速を伴うものである。
【特許文献30】
米国特許第5,913,876号
【特許文献31】
米国特許第6,006,134号
【0435】
しかし低循環流速に起因する局所貧血はこの発明により低減できる。特に患者の鼓動を調節する前に、伝熱要素が患者の血管に挿入されて体温が好ましくは32±2℃に低減される。体温を下げることにより、酸素要求が低減されて局所貧血の危険が減る。さらにこの発明による体温の低下は血管収縮を伴い、これにより適正な器官潅流ひいては局所貧血の危険を低減する。
【0436】
心臓が停止またはほぼ停止されて生体内ポンプが循環を支援する技術に関連してこの発明が有用である。例えば循環支援が患者の大動脈弁中に配置されたポンプにより心臓バイパス中に与えられる技術もある。例えばM.S.Sweeneyの「The Hemopump in 1997:A Clinical、Political、and Marketing Evolution」、Ann.Thorac.Surg.、1999年、Vol.68、pp.761−3を参照のこと。
【非特許文献6】
M.S.Sweeney「The Hemopump in 1997:A Clinical、Political、and Marketing Evolution」、Ann.Thorac.Surg.、1999、Vol.68、pp.761−3
【0437】
この文献では、心臓バイパスにおいて短期活動βブロッカーであるエスモロールが投与されて手術中に心臓を静かにさせる。Medtronic Hemopump(登録商標)を循環支援に用いて、患者自身の肺が酸素処理に用いられる。Hemopumpの芯には小さくて急速に回転するアルキメデスネジがある。このポンプはステンレス製であって、シリコンゴム入口カニューレに取り付けられている。カニューレは大動脈弁を横断して左心室ないに配置される。
【0438】
ポンプはカテーテルに搭載されて手術位置に配置するのを容易にする。例えば通常は腿の大腿動脈に挿入されて、左心室に導かれる。一旦位置が決まったら、カニューレが血液に載ってポンプに送り、大動脈を経て循環形に血液を送り出す。ポンプはパルス状電磁界を形成することにより駆動され、磁界は永久磁石を回転させ、アルキメデスネジが作業する。電力は患者外のコンソールから供給され、ポンプ動作は軸的であって連続している(つまり脈動的ではない)。
【0439】
HemoPumpのデザインの故に10,000〜20,000rpmの回転速度が使用されて毎分約4リットル以下(モデルにより)の血流を生じるが、顕著な溶血はない。詳細についてはM.C.SweeneyおよびO.H.Frazierの「Device−supported myocardial revascularization;safe help for sick hearts」、Ann.Thorac.Surg.1992年、54:1065−70およびアメリカ特許第4,625,712号参照のこと。
【非特許文献7】
M.C.Sweeney and O.H.Frazier「Device−supported myocardial revascularization;safe help for sick hearts」、Ann.Thorac.Surg.1992、54:1065−70
【特許文献32】
米国特許第4,625,712号
【0440】
これらの技術はしばしば正常な心臓出力(多くの場合約5l/min)より低い循環流速(約4l/min以下)を伴い患者を局所貧血の危険に曝すものである。この発明により患者の体温を32±2℃の好ましい範囲に下げることにより、血管は収縮して組織の酸素要求は低減され、器官潅流が増えて与えられた循環出力について局所貧血の危険が低減される。
【0441】
この発明においては大腿静脈を経て伝熱要素が下大静脈中に配置される。これに対して、Hemopumpでは大腿静脈を経て左心室内に配置される。かくして伝熱要素とHemopumpは侵害を最少にして体内に配置できるのである。
【0442】
この発明にあっては意識のあるまたは半分ある患者に低体温法を施すもので、例えば患者が鼓動に苦しみ低体温法が脳に導入されて局所貧血傷害を低減する。実施に際しては患者の全身または一部、一般には器官を冷却する。例えば全身冷却にあっては、伝熱要素が静脈、より好ましくは下大静脈中に配置されて全身冷却を行う。
【0443】
選ばれた領域の温度を血管内的に調節するには、伝熱要素は該領域の供給動脈中に配置されて該領域に流れる血液から熱を吸収したり熱を与えたりする。伝熱要素は充分小さくして供給動脈中に配置できるようにし、充分な血流が該領域に達して局所貧血傷害を回避するようにする。伝熱要素を供給動脈中に配置することにより、領域の温度が制御され、身体の残りの部分への影響が少ない。
【0444】
脳を一例に挙げると、頚動脈は血液を頭部と脳とに供給し、頚動脈からは内頚動脈が分枝して血液を直接脳に供給する。脳を選択的に冷却すべく、伝熱要素は頚動脈または頚動脈と内頚動脈の双方に配置される。頚動脈の内径は6〜8mmであり長さは80〜120mmである。いずれかの動脈中にある伝熱要素は直径が4mmよりかなり大として、血管を塞ぐ(局所貧血傷害を起こす)ことを回避しなければならない。
【0445】
低体温法が患者に導入されると、好ましくない副作用が起きることがある。例えば低体温法は意識のあるまたは半分ある患者中の交感神経を活性化して、顕著なノルエピネフリン反応を起こす。ノルエピネフリンは心臓中のものを含むβ位置に結合して、心臓が激しく速く鼓動することになり、しばしば心臓不整脈と心筋局所貧血を起こす。しかしこの発明によれば、βブロッカーが患者に投与される。理論に拘束されないなら、βブロッカーは上記したようなノルエピネフリンを相殺するもので、一般に患者冷却開始、好ましくは直前に投与される。
【0446】
この目的に好ましいβブロッカーとしてはβ1ブロッカー、β1β2ブロッカーおよびαβ1β2ブロッカーがある。好ましいβ1ブロッカーとしてはアセブトロール、アテノロール、ベタクソロール、ビソプロロール、エスモロール、メトプロロールがある。好ましいβ1β2ブロッカーとしてはカルテオロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロールがある。好ましきαβ1β2ブロッカーとしてはカルベジロール、ラベタロールがある。
【0447】
意識のあるまたは半分ある患者に低体温法が与える高要求もまた例えば加熱毛布によって緩和される。しかし血管収縮が加熱毛布の加熱能力を制約する。理論にとらわれなければ、例えば周辺血管中でのノルエピネフリン活性αレセプターの製造が血管収縮を起こすものと考えられる。この発明によれば血管収縮は好ましくは冷却開始前に患者をαブロッカーで処置することにより相殺できる。好ましきαブロッカーとしてはラベタロール、カルベジロールがある。多くの場合医療作業が完了したら、伝熱要素は身体を正常温度、つまり37℃にするのに使うのが望ましい。
【0448】
またこの発明にあっては伝熱要素を患者の血管中に配置することにより、局所貧血神経状態による神経保護を必要とする患者中に低体温法を誘発できる。誘発された低体温法による神経保護を高めるには、1種以上の治療剤が患者に投与され、これは(a)解熱剤、(b)遊離基スカベンジャー、および/または(c)N―メチルーD−アスパルテーム・レセプター拮抗剤などである。
【0449】
この発明の目的に好ましき解熱剤としては抗炎症性と解熱性を具えたものでジピロンなどがある。ジピロンはアメリカでは市場から消えたり現れたりしているが、Hoechst AGから入手できる。
【0450】
低体温法による神経保護を助けるのに有効な薬形態、投薬量、投薬頻度の決定は当業者公知である。局所貧血神経状態が鼓動と発熱を伴う場合には、発熱危険が下がるまで、一般には低体温法が止まった少なくとも3日後まで解熱剤が投与される。
【0451】
この発明の目的に好ましい遊離基スカベンジャーとしてはトリラザッドおよびその薬学的に活性な塩があり、遊離基スカベンジャーであり脂質過酸化抑止剤でもあるトリラザッド・メシレートはUpjohnにより商標名FREEDOXで製造され、動脈瘤くも膜下出血の男性患者において生存的、機能的な結果を改善する。低体温法による神経保護を助けるのに有効な薬形態、投薬量、投薬頻度は当業者公知である。
【0452】
この発明の実施に好ましきN―メチル−D−アスパルテーム・レセプター拮抗剤としてはデキストロメソルファン、MgCl2、メマンチンがあり、より好ましくはデキストロメソルファン、その薬学的に活性塩がある。
【0453】
デキストロメソルファンは一般にシロップ状で見られ、種々の源から入手でき、その好ましき投薬量は10〜30mgで4〜8時間毎に経口で少なくとも3日続けられる。低体温法による神経保護支援に有効な薬形態、投薬量、投薬頻度は当業者公知である。
【0454】
上記の治療薬は組合せも可能で、例えば遊離基スカベンジャーとN−メチル−D−アスパルテーム・レセプター拮抗剤が低体温法と一緒に共投与される。この発明の方法は種々の局所貧血神経状態に適しており、脊髄の局所貧血、鼓動を含む脳局所貧血などの状態である。
【0455】
局所貧血神経状態の神経保護の必要は種々の意味で起きる。場合によっては患者が不測の局所貧血障害を経験し、例えば自動車事故に伴う身体的外傷、または鼓動など病理上の事態に起因する局所貧血障害である。そのような状態では、低体温法が誘発されて患者が局所貧血障害を経験した後6〜12時間中に治療薬が投与されるのが望ましい。
【0456】
患者が心臓手術、動脈瘤を含む脳の手術などの医学処置に起因する局所貧血神経状態の危険に曝されることもあり、そのような場合には低体温法が導入されて治療薬が医学的処置の前に投与されるのが望ましい。
【0457】
加えてある場合には、伝熱要素の末端にステントを付設するのが望ましく、熱伝導前にアテローム病により障害された動脈を開くのに使われる。さらに該装置は血液凝固塊溶解化合物(組織プラズミノゲン活性剤(「tPA」)、ウロキナーゼ、プロ−ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼなど)または神経保護剤(選択的な神経伝達抑止剤)などの薬を分配するのにも使われる。治療的な使用に加えて、装置は凍結手術など組織を破壊するのにも使われる。
【0458】
発熱。発熱を処置するために体温を血管内的に下げるための1または2ステップのプロセスと1または2片構成の装置が用いられる。冷却要素が大静脈などの高流静脈内に配置され心臓に流れる血液から熱を吸収する。この熱伝導により心臓を流れる血液を冷却しかくして全血管に亙って冷却する。そのような方法と装置とが発熱を処置するために治療的に使用される。
【0459】
組織的に血液を冷却する伝熱要素は必要な熱伝導速度を与えて血管全体に亙って所望の冷却効果を生じる。これは300ワットまでまたはそれより大であって、少なくとも部分的に患者の体重と血流速度に左右される。伝熱要素に表面構造を用いて熱伝導速度を高める。これらを以下に詳記する。
【0460】
冷却による発熱処置のひとつの問題は患者の発熱の原因が冷却を負かしてしまうことであり、高パワーの装置が必要である。
【0461】
上大静脈は一例である。つぎのような静脈が経皮的に伝熱要素を挿入するのに適していると予想される:大腿部、内咽喉、鎖骨下その他の同サイズと位置の静脈がそれである。また下大静脈、上大静脈、大腿部、内咽喉その他の同サイズと位置の静脈が伝熱要素を配置するのに適していると予想される。特定の器官または身体領域に選択的な発熱治療が望まれる場合には動脈も採用され得る。
【0462】
発熱患者を処置するには、伝熱要素は大腿部、IVC、SVC、鎖骨下、ブライチオセファリック(braichiocephalic)、咽喉などの静脈に配置される。またさらなる選択的発熱低減には動脈にも配置される。
【0463】
行われる冷却量は最初の近似として冷却速度で判断される。冷却量は体温と伝熱要素または冷却要素の温度との差に比例し、血液温度が40℃で冷却要素の温度が5℃ならば、血液温度が38℃で冷却要素の温度が5℃に保たれる場合よりも抽出パワーは大きい。冷却または冷却速度は冷却作業の初期において一般に最大であり、体温が目標温度、一般には正常体温または37℃に近づき始めると、温度差が最早大きくないので冷却速度は減る。
【0464】
いずれにしても患者が正常体温に達したら、冷却治療なしで患者がまだ発熱状であるか発熱が減らされたか推測するのは難しい。この発明はこの決定を可能とする。
【0465】
まず抽出パワーが作動流体供給と作動流体復流との温度差から計算される。特に
【0466】
【数1】
【0467】
ここでPcatherterは抽出パワーであり、Mは作動流体の流速であり、Cfは作動流体の熱容量であり、ΔTはカテーテルに入る作動流体とカテーテルから出る作動流体の温度差である。したがってPcatherterは循環流体の重量とカテーテルに入る作動流体とカテーテルから出る作動流体の温度差を測定することにより容易に計算できる。カテーテルにより除かれるパワーは患者の身体により失われるパワーに近似する。
【0468】
一般に温度Tの身体をT0に冷却(または加熱)するのに必要なパワーPについての閉形解は知られていない。ひとつの近似は指数関係の仮定である。
【0469】
【数2】
【0470】
温度について各側の導関数をとると、
【0471】
【数3】
【0472】
各側の逆元をとると
【0473】
【数4】
【0474】
または
【0475】
【数5】
【0476】
ここでΔTは名目温度からの温度差であり、ΔPは測定パワーである。該関係が線型であると仮定することにより近似が得られる。同等にパワーシリーズ拡大がとられて、線型タームが保持される。いずれにしても積分、線型関係、再配列:
【0477】
【数6】
【0478】
ここで比例性の定数はワット/℃のユニットを有しており、治療中にTとPとが不定であり既知である2個の点を使って定数αを決定できる。ひとつはいつ治療が始められたか(いつ患者が温度Tを持ちカテーテルがパワーPを抽出したか)である。他の点はT=T0、P=P0の時に得られる。するといずれのP、Tは次の式で得られる。
【0479】
【数7】
【0480】
この一例を図56に流れ図で示す。病院などにいる患者が発熱する(ステップ480)。一般に患者は入院が必要な病気などの結果発熱するもので、例えばICU内の患者はほとんどが発熱を呈する。
【0481】
伝熱要素を載せたカテーテルが挿入され(ステップ482)、初期パワーPstartが抽出されて体温Tstartが測定され(ステップ484)、治療が開始される(ステップ486)。治療は続き(ステップ488)、PとTとが周期的、連続的に測定される(ステップ490)。測定されたTが通常約37℃である正常体温T=T0と比較される(ステップ492)。TがT0より大なら治療が続けられ(ステップ488)、TがT0より小さいとT=T0においてパワーP0が測定される(ステップ494)。
【0482】
上記したような等式によりTstart、Pstart、P0、T0から比例性定数αが決定され(ステップ496)、αからTstart、Pstart、P0、T0 、Tabsence of coolingを決定できる(ステップ498)。ついでTabsence of coolingがT0と比較される(ステップ500)。Tabsence of cooling>T0なら患者は治療が中断されたら発熱を呈する新陳代謝によりまだ充分なパワーを発生しており、治療が続けられる(ステップ502)。Tabsence of cooling<=T0ならば患者は治療が中断されたら発熱を呈す新陳代謝により最早充分なパワーを発生せず、治療が中断される(ステップ504)。以上では種々の変更が可能である。
【0483】
この発明のマニフォルドを図57中に506で示す。マニフォルド506は末端508において種々の目的で流体を循環させる3個の管腔カテーテル104に連結されている。この発明に関しては患者を冷却または加熱するために流体が循環される熱伝導カテーテルについて記載する。歪み開放スリーブ514がマニフォルド506の末端508近くにカテーテル512が捩じれるのを防止する。
【0484】
図58に示す3個のカテーテル512は外管530、中間管538、内管534を有しており、カテーテルは管534の内面により画定されるガイドワイヤー空間または管腔540を有している。外環状管腔542は外管530の内面と中間管腔538の外面との間に画定される。内環状管腔536は中間管538の内面と内管534の外面との間に画定される。
【0485】
作用中、カテーテル512が一旦位置決めされると、サリンなどの水性溶液がカテーテルを通って循環して、内環状管腔536に流れ、カテーテルの末端において該管腔を出て外環状管腔542に入る。カテーテルが熱伝導のために用いられている場合には高伝導性材料から形成して、外面の温度が作動流体の温度に近づくようにする。管腔536中の作動流体からの熱エネルギーのロスを回避すべく、カテーテル512中に断熱層を入れる。ある場合には接触により熱が直接身体に与えられる部分は別として、管腔542に断熱処理する。
【0486】
図57においてマニフォルド506は第1のマニフォルド518を有しており、これがポート524を経て管腔536へのアクセスを与える。またマニフォルド506の第2のマニフォルド516はポート522を経て管腔542へのアクセスを与える。第1のマニフォルド518はまたガイドワイヤー入口ポート526を有しており、これがガイドワイヤーのために管腔540へのアクセスを与える(図示せず)。装填されるとガイドワイヤーはマニフォルドを通って中央軸521を流れる。ポート526は傾斜付きとして障害を招くことなく挿入できるようにする。第1マニフォルド518の基端にはルアーフィッティング520がある。
【0487】
コンソール。図59の熱伝導カテーテルシステム544は熱伝導カテーテル546、制御システム548、制御システムに収容された循環セット550を有している。制御システムには出力ディスプレー552と入力キー554とを装備して使用者と制御システムとの相互作用を容易にする。制御ユニットケース558にフード556を軸承して循環セットをカバーする。
【0488】
図60、61のカテーテル568は患者の身体または器官の温度の血管内調節をできる低体温法カテーテルであってもよい。該カテーテルの伝熱要素562は末端に位置しており、供給管腔564と復流管腔566とを有し、両管腔の末端は伝熱要素の末端部で終わり、基端は供給管腔ポート570で終わり、復流管腔はカテーテルハンドル573中で終わる。
【0489】
伝熱要素562は患者の血管中に配置されて伝熱要素に沿って流れる周りの血液と熱の授受を行い、患者の身体または器官の温度調節を行う。同様にして伝熱要素は組織中で使われて組織との間で熱の授受を行うこともできる。後者の場合、熱を配るのは主として伝導による。
【0490】
熱伝導カテーテル568を脳の冷却に使うこともあり、器官または全身の冷却・加熱により温度調節を行う。頚動脈は頭部と脳とに血液を供給する。内頚動脈は頚動脈から分枝して前脳に血液を供給する。伝熱要素562は大腿動脈または他の血管経路を経て頚動脈または頚動脈と内頚動脈の両方に配置される。循環セット550により供給、冷却、循環された熱伝導流体は伝熱要素をして頚動脈または内頚動脈から熱を引き出させる。これにより脳を冷却して身体障害の脳への影響を低減する。
【0491】
カテーテル568が伝熱要素562を有していると述べたが、上記以外のタイプの伝熱要素でも使える。循環セットが熱伝導カテーテルに関連して説明されたが、低体温法または熱伝導カテーテル以外のカテーテルと関連して使える。循環セットはカテーテル内に流体を供給および/または循環するカテーテルとも一緒に使える。
【0492】
循環セット。図59、62に示す循環セット550は流体貯留器574、ポンプ576、フィルター578、熱交換器580、温度圧力センサーユニット584、供給ライン586、復流ライン588の1以上を有している。供給管腔ポート570と復流管腔部分は循環セット550の供給・復流ラインに接続されている。供給・復流ラインは1片以上の管、コネクターなどを有して、セット550の構成要素をポート570、572に接続するようにするのが望ましい。循環セットは供給し、濾過し、循環し、さらにカテーテル546のために熱伝導流体の温度・圧力をモニターする。以下にこれを詳記する。
【0493】
流体貯留器。流体貯留器60は改良250mlPVCIVバッグである。流体貯留器574はサリン、フレオン、パーフルオロカーボンなどの作動流体を充填できる。作動流体が手術室内の他の電子機器とEMI干渉を起こすのを防止すべく、作動流体は非イオン性流体であるのが望ましい、つまりD5W、1.5%グリセリンを含んだD5W、ソルビトール−マニトール、リンゲル溶液などである。
【0494】
流体貯留器574はシステム544のライン586、588、管腔564、566を優先するのに使われ、供給または入口管590を有し、該管は入口592において復流管腔588と反対側の端部または出口594において貯留器の入口596と連通する。また貯留器は復流または出口管598を有し、該管は一端で供給ライン586と他端または入口602において貯留器の内側596と連通する。
【0495】
貯留器574はシステム544から空気を追放、排気または除去するメカニズム604を有しており、該メカニズムはライン586、588、管腔564、566から空気を除去するのに用いられ、ポリカーボネート抜きスパイク608を具えた無針ポリカーボネート弁606を有している。システム544からの空気の除去はシステム544内の圧力の最大化と伝熱要素562の熱伝導の最大化とカテーテルの破損による血液への空気の侵入予防に重要である。
【0496】
供給管590の出口594は復流管598の入口602よりメカニズム604の近く、またはメカニズム604近くに位置して、管598により供給される気泡が、メカニズム604により除去されずに、復流管598に直接入るのを抑制する。抜気サイクルについて以下に詳記する。
【0497】
流体貯留器は作動流体を再循環なしにシステム544に供給し、ここでは供給管590とメカニズム604とは有してない。メカニズム604は循環セット550内において貯留器574外側に配置されている。ポンプ576は使捨て式でもよく、プラスチックマイクロポンプは使用後他の使捨て部品と一緒に捨てられる。ポンプ576は熱伝導流体を貯留器から引き抜き流体をライン586、588、管腔564、566に循環させるのに用いられる。ポンプは使捨て式でなくともよい。
【0498】
フィルター。フィルター578は雄雌容器に収容された5μフィルターであるのが望ましく、循環熱伝導流体から不純物を除く。循環セット550、は1個以上のフィルターを有してもよくまたはフィルターはセットの部品の一部であってもよい。
【0499】
熱交換器。図59、62において熱交換器580はステンレス製管582であって、ガルデンまたはエチレングリコールなどのバイオ相容性の流体である第2熱伝導流体槽560中に配置され、この例では管582は熱伝導流体中に配置されている。第2熱交換器(図示せず)は制御ユニット容器558中に配置されて槽560中の温度を調節してシステム544中の熱伝導流体の温度を制御する。熱交換器は再生可能の非使捨て式湿式熱交換器である。
【0500】
図63〜66において使捨て式熱交換器体612を有する乾式熱交換器610が循環セット550中に用いられ、熱交換器体612はモルド体614、616中に取外し可能に固定されており、熱交換器モルド体614、616は熱可塑性絶縁材料から形成されて蛇行溝618を有している。該溝の一端は入口溝620で終わり他端は出口溝622で終わっている。出入り口溝は熱交換器体612の出入口管626、628と供給ライン586への接続のための対応する管(図示せず)を収容する。
【0501】
熱交換器モルド体614、616は1個以上の出入口を有してもよい。各モルド体は溝618の代わりに1以上の凹部を有してもよく、該凹部は熱交換流体が流過する貯留器を構成している。第1、2熱交換面624、632がモルド体の内面に位置しており、該面は打抜きステンレス製片であって、モルド体の内面に結合されてその間に熱交換路634(図64)を構成している。該面は蛇行溝636を有しているのが望ましく、各溝は他の形状であってもよい。該面は熱交換器体612を熱交換路を流れる熱交換流体から絶縁して熱交換器を「乾」式にし、エチルアルコールなどの流体が熱交換器体の外面に接触しないようにする。
【0502】
熱交換器体612はIVバッグから形成して、バッグ体630に溶接された出入口管628、626を有しているのが望ましい。
【0503】
使用に際しては、熱交換器610はモルド体614、616を分離することにより開かれ、熱交換器体612がその間に置かれ、両モルド体を一緒にすることにより熱交換器が閉じられる。熱交換器が閉じられると熱交換器体が溝636の形状に倣い、対応する蛇行流路638を熱交換器体中に形成する。作動流体が該流路を流れると熱伝導流体と熱交換器表面624、632との間の熱伝導により該面と流路中の流体との間で熱伝導が起きる。使用後熱交換器体はモルド体614、616を分離することにより開かれて、循環セット中の他の使捨て部品とともに廃棄される。
【0504】
液体に接触しないので熱交換器610は乾式であり、液槽中に配置されるコイル式熱交換器580ほど使い難いことはない。熱交換器体612は安価なので使用後は捨ててもよい。また2個の熱交換器を「二階建てバス」状に相互に重ねて共通の熱交換器モルド体を使うようにしてもよい。熱交換器610は蛇行状などの通路を内蔵したバッグを具えてもよく、蛇行状などのステンレス製管を具えてもよい。
【0505】
温度・圧力センサー。図67〜70の温度・圧力センサー584は供給ライン586中の熱伝導流体がカテーテル568に入る前にその温度と圧力を測定し、かつ復流ライン588中の熱伝導流体がカテーテルを離れた後にその流体の温度と圧力とを測定するのに使われる。カテーテルを通過する流体の圧力とカテーテルの伝熱要素562で起きる熱伝導を決定するためにこの測定は重要である。カテーテルを通過する作動流体の圧力または速度を最大にすることにより伝熱要素の加熱または冷却効率を最適化できる。
【0506】
温度・圧力センサー584は温度または圧力だけを測定するのにも使用でき、さらに作動流体の他の物理的特性値も測定できる。温度・圧力センサー584は2個の主要な要素として、多用、固定、非使捨て式温度・圧力センサー電子体640と単用、使捨て式温度・圧力センサーブロック体642とを有している。図67〜68において温度・圧力センサー電子体640は基体644、ピン648によりこれに軸承されたラッチ646を有しており、基体は上面664とスカート666とを有している。上面とスカートとはブロック体の収容領域668を画定している。基体は第1、2の圧力トランスジューサー674、676を収容する第1、2の圧力トランスジューサー孔670、672と第1、2の熱電対682、684を収容する第1、2の熱電対孔678、680を有している。
【0507】
圧力トランスジューサーと熱電対とは基体下面の電子回路に接続されており、該回路は制御システム548に接続されている。基体の傾斜面650は肩部652で終わっている。ラッチのキャッチ部654は外側に偏移されて、ラッチが基体に軸承されると、肩部に係合する。ラッチの解放体656は使用者が指で操作してキャッチ部654を肩部から外す。
【0508】
図69、70の温度・圧力センサーブロック体642のポリカーボネート基体658は第1、2管腔660、662を有しており、該管腔は第1、2圧力トランスジューサーウエル698、700(図69)および第1、2熱電対ウエル702、704と連通している。ウエル698、700の中央孔706は管腔660、662、内環状隆起部708、外環状凹部710、環状壁712とを有している。ウエル702、704の中央孔714は管腔660、662、内環状凹部716、外環状隆起部718、環状壁720と連通している。
【0509】
圧力トランスジューサーウエル698、700は外環状凹部710上に固定されたOリングシール686、該シールに固定された圧力センサーダイアフラム688、内環状隆起部708、環状壁712に固定された圧力センサーブッシュ690をダイアフラムの上に有している。各熱電対ウエル702、704は凹部716に固定されたOリングシール692、該シールに固定されて中央孔714中に延在しているセンサー接続管694、環状壁720に固定された温度センサーブッシュ696をセンサー接続管の上に有している。
【0510】
温度・圧力センサー584はブロック体642を電子体640に適合させることにより組み合わされ、トランスジューサー674、676と熱電対682、684が対応するトランスジューサーウエル698、700と熱電対ウエル702、794と会合する。ラッチ646がついでロック部分に軸承され、キャッチ部分654が基体644の肩部652に係合する。これによりブロック体642が電子体640に錠止される。
【0511】
循環セット550またはそれを使った作業1回が終わると、ブロック体642が電子体から外され廃棄されるの望ましい。これには解放体656を引いてキャッチ部を肩部から外してやる。ブロック体は他の使捨て部品と一緒に廃棄されて、再使用可能な部品は電子体だけとなる。上記したブロック体の構造により製造は安価であり使捨てでき、電子体は他の部品の汚染なく再使用できる。
【0512】
空気追放メカニズム604はシステム544のライン586、588および管腔564、566から空気を抜く。この抜気はシステム中の圧力を最大にし、伝熱要素562における熱伝導を最大にし、患者の血流への空気の侵入を低減する。メカニズム604はシステム544の各使用前の追放段階で使用され、追放段階は使用されているカテーテルの識別とシステム問題の早期発見に重要である。
【0513】
図71、72に示す方法においては、循環セット中における圧力を読んで循環セット550に接続されたカテーテルの自動識別またはカテーテルの伝熱要素の自動識別を行うものである。図71においてポンプモータ速度対追放、アイドルの関係およびカテーテルシステム544の作動サイクルを示すものであり、モーター速度はシステム544における流速を示す。追放作業において、流速ははっきりしたステップで徐々に増加する。
【0514】
図72において各カテーテル(10F、14Fなど)またはカテーテルに接続されている伝熱要素は特有の流れ抵抗、すなわち圧力対流れ反応を有している。追放サイクルにおいてカテーテル568の入口圧力とポンプ速度が測定されると、測定データ点を通って斜線が引け傾斜が計算される。図72には循環セット559に取り付けられた10Fと14Fカテーテルについての斜線を示している。循環セット548と一緒に使用されたカテーテルまたはカテーテルの伝熱要素は斜線を経験的に得られた同様な斜線のリストと比較することにより自動的に識別できる。
【0515】
カテーテルが使われていることを自動的に識別した後、カテーテル568の作業のために対応する適切なパラメータを制御システム26が与える。計算された傾斜が基準カテーテルのそれに合致しない場合には、該傾斜を使ってシステム544中に流体漏洩などの問題が起きたか否かを決定する。
【0516】
システムにより行われる熱治療の閉回路制御は治療が施される患者の状態を示す温度信号をフィードバックする必要があり、この信号は治療の目標温度と一緒にPIDタイプ制御アルゴリズムにエラー入力されて患者に供給・除去されるエネルギーを調節する。
【0517】
そのようなシステムにあっては、サーボ利得を設定してほぼ0.2Cサーボエラーで最大システムパワーを配る。集積・引出し期間についてゼロ係数を有するPID制御器がで0%(サーボエラー=0C)〜100%(サーボエラー=0.2C以上)パワーで比例線型駆動信号を与える。
【0518】
このフィードバック信号取得のための正しい生理学的な部位の選択は治療の成功に重要である。システムにより誘発される熱的変化は患者の芯に直接適用されるので、制御信号は中心成分の熱的状態(温度)を表わすのが望ましい。現在の治療上受容されている温度モニター作業では、芯温度は食道、鼻道、鼓膜、嚢、直腸プローブにより得られる。
【0519】
これらはいずれも環境と平衡状態にある(急激な温度変化に曝されてなければ)患者の温度を表わすものであるが、嚢や直腸温度などは急速な芯温度変化間隔中の芯の反応を遅らせる。加えて食道、鼻道、鼓膜プローブは重沈静患者に使用できるが、不快であるか軽沈静または意識のある患者には実務的ではない。ある場合には末端食道中での温度モニターが芯体温モニターに適切であり、低体温法の誘発・保持の制御のためのフィードバック信号を与える。しかし患者によっては鼓動およびAMI患者を含む、食道温度モニターは患者が意識があるので実務的ではない。
【0520】
鼓室や嚢などの他のモニター部位も使える。しかしそのようなモニター部位でも理想的ではない。例えば鼓室温度プローブは患者を不快にしてモニター中に引張り出される。これが起きると、室温で患者温度が既に低体温法であると測定されて、システムは止まってしまう。嚢温度プローブはリアルタイムで芯で起きている動的な温度変化を表わさない。顕著な時間遅れがあり(20〜40分の遅延)1〜2℃の影響で真の芯温度を表わさないのである。
【0521】
意識のある患者において低体温法を誘発・制御するには過度に侵害的でない信頼性がある正確なモニター部位が必要とされる。スワンガンツ肺動脈カテーテル中に配置される肺動脈(PA)温度センサーは信頼性のあるモニター部位であるが、これは鼓動患者には示されない他の侵害的なカテーテル処置を必要とする。これに代えて中枢神経カテーテルは右心房に入る血液の温度を測定できるが、あまりに侵害的である。
【0522】
カテーテル内部に取り付けられたセンサーは別個の侵害的温度プローブを必要とせずにこのような問題に対処できてカテーテルのIVC中での中心配置の故に正確な制御温度測定を確約する。手術中にカテーテル内および外部環境の温度は一般に10〜40℃異なるので、カテーテル中での加熱・冷却熱伝導流体の存在の故に、サーミスターなどのカテーテル搭載プローブからの正確な制御温度取得に際しては、熱伝導流体を止めて治療を一時的に中断することになる。
【0523】
流体が止められた後、カテーテルと環境との熱的平衡または緩和の前には不定の期間が経過する。制御温度取得のための治療の中断は制御器の精度を損ねる。予測的なアルゴリズムが開発されて有用な制御温度の計算を可能とし、完全な平衡と患者芯温度の測定を必要としないようになった。平衡温度の予測方法は緩和履歴の仮定関数に基づいたものである。コンソールに復流するカテーテル「冷却剤」の温度を測定することによりカテーテル熱交換器により分配・消費されたパワーを決定・推定できる。例えば
【0524】
【数8】
【0525】
このパワーは患者の温度により直接影響され、温芯温度の方が冷芯温度よりも少ないパワーが分配される。一般に分配されるパワーは患者の血液温度と熱交換器の温度との間の温度勾配に比例する。
【0526】
【数9】
【0527】
患者温度37〜33℃から行くことによりパワーはほぼ下記だけ低くなる。
【0528】
【数10】
【0529】
カテーテルにより供給・吸収されたパワーの増減をモニターすることにより、有用な制御温度または少なくとも血液温度を間接に推定することができる。出発患者温度(例えばIR耳温度計により医師は患者温度に相当する値を入力できる)を知り所望の患者温度においてプログラムすることにより、装置は患者を冷却・加熱することができる。復流温度変化をモニターすることにより、装置は所望の低体温法状態に制御できる。
【0530】
図76のコンソール750は両方向のカテーテル「冷却剤」または作動流体の温度を測定できる、つまりカテーテルに供給される流体752の温度TSおよびカテーテルから復流する流体754の温度TRである。この温度は例えば使捨て式循環セットを仲介しているサーミスターピンなどによりコンソール750で測定できる。該温度(つまりカテーテル冷却剤復流温度)を測定する他の方法としては、温度センサー756を復流管腔760中の伝熱要素758中に配置する。これにより温度測定は一段と正確になる。
【0531】
HTE762においてカテーテル中の冷却剤復流温度TRを測定することにより、血流に供給・吸収される瞬間パワーを測定できる。このパワーは実際の血液温度に比例する。冷却モードでは血液温度が減少するので、カテーテルに分配されるパワーは温度勾配が小さい故減少する。これは再温モードでも同じである。患者が加熱されると血流に分配されるパワーは少なくなり、この関係は下記のように近似される。
【0532】
【数11】
【0533】
コンソール750はカテーテル762に分配・吸収される瞬間パワーを測定し、冷却・加熱が行われているときに分配されるパワーの変化をモニターすることにより、初期温度が既知ならば新たな制御温度を予想・推定することができる。したがって次の関係が存在する。
【0534】
【数12】
【0535】
この関係から「カテーテルパワーの変化」が「血液温度の変化」関係に変わる。例えばこの期間中に血流が劇的に変わると、カテーテル熱交換器効率が変化する。高い心臓出力によりパワーの吸収・分配が多くなる。
【0536】
この効果を是正すべく、カテーテル冷却剤流れが止められHTEが血液温度と平衡する。この平衡において、HTE上の温度センサーが血液温度を測定している。この測定を使って未来血液温度予見についての推定を是正する。いかに頻繁にポンプを止めてリアルタイム血液温度予知を与えるアルゴリズムを再調整する必要があるかを決定する必要がある。ここでTSはカテーテルに入る冷却剤の温度であり、TRはカテーテルから復流する冷却剤の温度であり、TBはカテーテル中での冷却剤の流れを止めて間接に推定された血液温度である。
【0537】
この方法は「送り出し」状態と復流状態との間の血液温度を推定する。変数により推定レベルが決まってくる。第1にポンプを所定期間「止めて」HTE周囲を流れる血液との平衡に達する。
【0538】
例えばHTE出口センサーが流れている血液と平衡温度に達するには60〜120秒掛る。加えて推定アルゴリズムを使って安定状態温度を予見できる。例えば図78において、カテーテル搭載サーミスターにより完全ポンプ動作時に測定された温度は時間t=0において例えば10Cである。このときポンプが止められると、測定温度は曲線766に沿って平衡温度まで上がる。時間t=1でポンプが再駆動されると、温度は曲線768に沿って冷える。デューティサイクルは下記により定義される。
【0539】
【数13】
【0540】
よいデューティサイクルは例えば90%を超えるものであるが、これは予見アルゴリズムがポンプを止める時間を短縮できれば達成される。図79に示す制御温度予見アルゴリズムによれば、温度測定を短時間ででき、ポンプの「停止」時間を短縮でき上記したようなサイクルを上げることができる。以下に患者温度を常にモニターする必要なしに患者温度を少なくとも所定時間に亙って変更する原理を示す。
【0541】
システムによる最大駆動期間の間患者芯温度は動くことができ、例えば平均冷却速度は5℃/hrであり平均加熱速度は2℃/hrである。これらの値を10分保つと体温はつぎのように変化する。
【0542】
【数14】
【0543】
この初期期間(10分)の後、アルゴリズムは所望の目標値に近づくとより急速に試料採取をして、例えば患者の初期温度が37℃、最終温度が33℃で4℃の変化なら、装置は4℃芯温度変化を誘発するには最少で30〜45分が必要であると予見する。装置はかくして最大パワーで30分冷却を開始し、ついで停止して温度をチェックする。
【0544】
設定点に近い温度では、試料採取はより頻繁となり、表Iに示す試料採取アルゴリズムにおいては、患者目標温度と目標制御または計画または測定血液温度の差が下がると、ポンプ停止頻度と測定温度とが変えられる。表IIIとIVに速度の詳細な分析を示す。
【0545】
HTE内に配置された温度センサー。実験例1。図77の「T」タイプなど熱電対756はカテーテルのHTE762(例えば14fr.HTE)の基端764に結合されており、システムを最大冷却段階にして、HTE温度センサー756がほぼ18℃の温度を測定している。循環ポンプを止めると、温度センサーの温度は37.4℃まで指数曲線的に上がり、時間定数はほぼ10〜20秒である。時間の関数として読まれた実際の温度を表IIに示す。ポンプを30秒止めると、温度センサーは最終値の約0.3℃に近づき、ポンプを20秒止めると、温度センサーは最終値を約0.7℃小さくする。
【0546】
予測アルゴリズム。時間定数の決定。反応の時間定数はHTE内の捕捉されたサリン量に比例し、24cm14fr.HTEはほぼ下記を含んでいる。
【0547】
【数15】
【0548】
24cm9fr.HTEはほぼ下記を含んでいる。
【0549】
【数16】
【0550】
したがって9fr.二重要素HTEは下記となる。
【0551】
【数17】
【0552】
かくして9fr.カテーテルについては、「ポンプ停止」時間はほぼ10〜15秒減少される。
【0553】
実験例。1.所望の「目標温度」、必要なら速度を入力する。2.HTE温度センサーから温度=Tp(o)を推定し、ポンプを例えば30秒「停止」する。3.装置が「サーボエラー」を計算する。
【0554】
【数18】
【0555】
4.E(O)のサイズ(表V)に応じて冷却・加熱の時間を決定する。5.加熱・冷却期間の終わりにポンプを停止する。6.HTE温度センサーから例えば0.1秒採取速度で温度データを捕捉する。9frについてはデータの15秒捕捉、14fr.についてはデータの30秒捕捉。7.制御温度と表示値を推定する。この値を温度制御サーボループに入力する。8.サーボエラー(表VI)に基づいてポンプを始動する。ここで下記のようになる。
【0556】
【数19】
【0557】
これに代えてポンプパワーをサーボエラーに比例させてもよい。ポンプ停止前にシステムを駆動する時間の決定は下記のとおりであり、ここでT0(t)は初期患者温度、TTは目標温度であり、冷却・加熱の最大速度は下記による。
【0558】
【数20】
【0559】
目標制御温度を決定するひとつのアプローチは下記の通りである。図80に指数T(t)を示す。領域A1は最初の10秒間はT(t)であり、領域A2は次の10秒間はT(t)である。仮定は下記のようになる。
【0560】
【数21】
【0561】
A1、A2は数的に測定でき、これからBを計算できる。参照を容易にすべく検索テーブルを作成できる(表VII)。図81において各領域A1、A2は12秒採取時間を含んでいる。検索テーブルからBが決まったらAは下記から計算できる。
【0562】
【数22】
【0563】
訂正の大きさは下記により計算できる。
【0564】
【数23】
【0565】
図82においてA1、A2は非等時間を含むが、下記のようになる。
【0566】
【数24】
【0567】
A112 sec=A2についてxを得る。
【0568】
【数25】
【0569】
あるBについてxを解いて検索テーブルを作成し、これが与えられたカテーテルについての可能な時間定数範囲を定める。上記の実施には図83に示すような装置を用いる。温度センサー温度T(t)はポンプが遮断(ステップ768)されたときにスイッチ780により測定される。0.1秒の採取間隔が示されているが、これは変更できる。
【0570】
A1/A2の計算が続き(ステップ770)さらに検索テーブルからBが決定される(ステップ772)。Aが次いで計算され(ステップ774)、これからΔTつまり訂正ファクターが計算される(ステップ776)。目標温度T( )がついで決定される(ステップ778)。これらの量を図84に示す。
【0571】
図85に示す状態ダイアグラムのステップはシステムのパワーをオンとし(ステップ730)所望のデータ入力を行う。入力に際してはカテーテルサイズ、目標温度、冷却・加熱の時間または速度など入力される。カテーテルと付帯する循環セットが相互およびコンソールに接続される。
【0572】
ついでシステムが清掃されて(ステップ734)、「停止」モードにされ(ステップ736)、カテーテルが検査・挿入などされる。必要ならシステムは患者温度モードに入り、カテーテル搭載サーミスターが患者温度を決定する(ステップ738)。この場合数「X」秒の遅れが起き(ステップ740)、温度測定がされ、Y秒に亙って平均化が行われる(ステップ744)。カテーテルサイズによってはXは例えば0〜24秒以上の範囲にある。Xに続いてYの間種々の温度が測定されまたは決定される。THTE(t)、T(t)CONTROL、T(t)MONITORなどがそれである。これらは例えば10Hzなどの周波数で取得されるのが望ましく、時間についての患者温度平均的傾向はHTEの温度の平均的傾向により近似できる。
【0573】
【数26】
【0574】
患者温度がついで例えば2秒間表示され(ステップ746)、ついで実行モードに入り(ステップ742)、患者は冷却・加熱される。サーボエラーが決定され(ステップ744)、一旦サーボエラーのサイズが決まったら、最大冷却・加熱モードで実行するのに安全な時間が決定される(ステップ748)。この時間の後システムポンプが停止されて、制御温度の突出モードに入る(ステップ782)。システムが停止され時間は例えば15秒または30秒などのような10〜45秒であり、突出温度は将来の計算の基となり、必要なら表示される。
【0575】
一例として低体温法の誘発時間の間ポンプはほぼ3〜5回に亙り各約15〜30秒停止されて新たな患者温度の推定が行われる。総冷却時間は平均冷却時間より数分長くなる。
【0576】
図86は比較器スイッチを示すもので、スイッチ788を閉じると積分器784による領域A1の積分が始まり、スイッチ790を閉じると積分器786による領域A2の積分が始まる。
【0577】
異なる理論的なモードにあっては、内部流体流れが止まって直ぐのカテーテルの遷移挙動をモデル化すべく温度がT0で安定な軸流体流れ(定常温度TCでシリンダーから離れた)中に浸漬された単純な(線対称の)円筒のシステムを考える。シリンダーの内部温度が時間とともに変化するが各長手方向部分で均一ならば、シリンダー中での温度の長手方向変化はシリンダーと周囲との間の温度差より小さいと仮定すると、シリンダーの各部における温度変化の時間速度は下記で与えられる。
【0578】
【数27】
【0579】
ここでαはシリンダーと周囲流体の材料性質および外部流れ領域の運動力学に左右される定数である。この単純化された分析は、カテーテル搭載温度センサーからの遷移信号が形態の関数に相関することを示唆している。
【0580】
【数28】
【0581】
ここでT∞は平衡温度であり、Cは出発温度(無視できないノイズを有したデータの場合には必ず未知である)からのT∞のオフセットであり、αはカテーテルと熱伝導流体の材料性質および外部周囲の運動力学により左右される。αの範囲が経験的に絞ることができるならば、一連の二元最少二乗法が関数に適合し、最新の制御信号がいつ要求されても、eq.2の形態はT∞を決定するのに充分である。
【0582】
T∞を決定すべく、カテーテル中の流体流れがまず止められ、小時間の後遷移運動が消滅し、埋設サーミスターからのn温度値Tiのシーケンスが速度1/Δtで取得されるが、ここでΔtは(定常な)隣接する試料間の時間間隔である。データTiとeq2の形態を有した関数への最少二乗法の直接な適用に起因する非線型システムを回避すべく、αが特定化されて、得られる2−D線型システムが解かれる。カテーテル挙動の生体内評価により特定のカテーテルサイズについて
【0583】
【数29】
【0584】
とすることが可能だと仮定すると、温度データとeq2形態関数との間のエラーは特定のαについて下記により定義される。
【0585】
【数30】
【0586】
ここでαmin<αj<αmaxである。実際ε(α)はαjのシーケンスにおいてT∞およびCについて最少化され、eq3において特定された変域は下記のようになる。
【0587】
【数31】
【0588】
得られた関数ε(α)の(εは特定のαについてのεの最小値を表わす)離散表現がeq3において特定された変域中に独特な最小値を有している場合には、データTiの仮定された関数形態との最善の適合を与える三つ組み(T∞、C、α)はε(α)において最小値を伴うαの値により定義される。試料mの数は関数ε(α)の充分な解を与えるように選ぶ。各αjについて最少エラーε(αj)を与える対応するT∞ ,jとCjは2個の導関数を得ることにより求められる。
【0589】
【数32】
【0590】
これは、ゼロにならなければならず、eq6を行列形態で示すと
【数33】
【0591】
【数34】
【0592】
【数35】
【0593】
各T∞とCについて解を求めると下記になる。
【0594】
【数36】
【0595】
一旦T∞とCが分かると、ε(αj)はeq4で計算され、最後にα(温度データとeq2の形の関数との間の最少二乗エラーを生じる)と対応するT∞とCとが関数ε(α)の離散表現の最小値で定義される。
【0596】
関数ε(α)が特有の最小値を持たないならばまたはε(α)における最小値が特定の限界より大なら、上記したようなプロセスの結果は無視されて、埋設サーミスターの温度を外部の周囲と平衡させることにより平衡温度T∞が得られる。システム識別アルゴリズムの失敗はカテーテルの配置が不適切であったことを示している(例えば最適αがαminより小なら、カテーテルが適正な外部血流を持たず、これは配置がIVCではなく分枝静脈であることを示している)。
【0597】
これに代えて、αが各治療期間に亙って定常であると仮定できないならば、制御信号の取得の各段階(「実行」コマンドに従った後の最初の段階を含む)をシステム識別として扱わなければならない(ここでαがT∞とCに加えて決定される)。ついで等式6におけるようにαが結合されたと仮定され、ついで特定された間隔Δα、T∞、Cが計算されて、最少二乗法的に下記が最少化される。
【0598】
【数37】
【0599】
等式eq6.ε(α)により定められる変域中の各αjについて関数が定められ、eq6中の限界が正しく選ばれていれば該関数は等式6の変域中に最小値を得る。この最小値は時間定数αを定め、ついでT∞とCが少なくとも温度緩和データのnを使った等式5に表わされる形の関数に最少二乗法的に最も適合する。関数εが比較的小さなΔαで計算されるならば、ε(α)の最小値は単純選別アルゴリズムにより求められる。これに代えて、二次形態が仮定されて最小値が分析的に求められる。この方法は、等式15の追加的な評価に比べて、二次曲線の関係コストの故に速く実行され得る。
【0600】
一次線型期間の追加。上記したような基本的指数モデルは埋設サーミスターが環境と平衡できる時間の間外部環境の温度(例えばIVC中の血液)が定常であるとの仮定に基づいている。一般に外部環境の温度はこの時間に亙っては定常ではない。
【0601】
カテーテルが作業している間(例えば冷却モードにある)、身体の種々の構成要素(体重当りの血流に基づいて識別される)または特定の血流は動的状態にあり、カテーテルにより除かれた熱はそれらの組織から優先的に来て、これについては特定の血流は最大である。カテーテル中の冷却剤流れが止まると、身体の構成要素は平衡しようとする。血流の高い組織は、身体の内部熱が再分布されるので、血流の低い組織より暖かい。熱の再分布は主として血液による対流移送により起きるので、カテーテル周囲の温度は構成要素が平衡に近づくと変わらなければならない。
【0602】
カテーテルが周囲と平衡する期間に亙ってカテーテル近くの血液温度は変化するが、該変化の関数形態は未知である。単純にするため体温変化中の時間スケールはカテーテル内の温度緩和に伴う時間スケールより大であると仮定される。体温変化はTaylorシリーズで説明される。
【0603】
【数38】
【0604】
ここでTextは周囲の温度であり、t=0がカテーテルを通る熱流れが止まるときである。上記したような仮定により、埋設サーミスターから温度データが得られる時間Δtは顕著な体温変化が起きる時間に比べて「小」である。外部温度の変化は簡単な線型関数により正確にモデル化される。外部環境の変化する温度をモデル化するためにeq2の関数形に線型成分を付加するのは不合理的ではない。
【0605】
【数39】
【0606】
ここでβはカテーテルによる熱伝導の停止後で身体中に起きる外部温度の変化の未知速度である。
【0607】
埋設サーミスターから得られる温度データへのeq12形態を使った最善適合関数の計算は単純三次元モデルについて説明したのと同じである。αには一連の値が仮定され、エラーについての得られる線型最少二乗問題は三つ組み(T∞、C、β)について解かれる。解はαとそれに伴う最少二乗エラーが最少である(T∞、C、β)の値として定義される。
【0608】
体温の高次変化。eq2、eq12に与えられた仮定関数についての上記したような方法は基本指数モデルに加えた線型・非線型改良とともに種々の他の形態にも敷延できる。
【0609】
温度推定エラーと精度。所望のセット点または目標温度に制御するシステムの能力は冷却力、熱的撹乱の度合(下記する)、カテーテル内の温度測定精度、ポンプが止まったときの試料採取中の患者温度駆動力、推定アルゴリズムの精度により制約される。
【0610】
神経外科的な治療経験からすると、低体温法維持期間中に対流加熱毛布が使用された時でさえも、低体温法を33℃に保つのに必要な冷却パワーはシステムの最大パワーの約20%未満である。100%パワーについての0.2Cのサーボゲインだと、20%の負荷は20%X0.2C=0.04Cエラーのサーボタイプ1オフセットを与える。14fr能力約65%を有する9frカテーテルについては、ほぼ30%X0.2C=0.06Cの低体温法維持中にオフセットエラーを与える。鼓動と急性心筋梗塞の治療においては、維持中の安定状態負荷はほぼ同じ、つまり約0.06Cオフセットであり、これは患者から熱を抽出して表面加熱による患者の維持された新陳代謝熱をバランスさせる必要があるからである。
【0611】
サーミスターの精度は32〜42℃の温度範囲で、100%信頼度(4標準偏差)で例えば+/−0.1Cの明細である。電子および信号プロセスは+/−0.1C(95%信頼度=+/−2S.D.)の明細で、初期調節、動的温度範囲、ドリフト、劣化考察をカバーする。ハードウエア温度チャンネルの調節がチェックされて必要なら例えば年毎に再調節する。サーミスターとハードウエア信号条件付けとプロセスの精度は患者温度のモニターのために病院手術室や集中治療設定に使われる市販入手できる使捨て式センサーと装置に匹敵するものである。
【0612】
温度センサーデータの採取期間中(9frならほぼ30秒で14fr装置ならほぼ60秒)、保持された新陳代謝熱と熱抽出の中断の故に患者は再温できる。観測された再温最大速度は約1.5C/時間未満かほぼ0.025C/60秒であった。
【0613】
最後のエラーの原因は温度推定アルゴリズムの1ステップ入力に対するセンサーの温度反応の最終値を予見できる能力である。採取時間を変化させて推定温度を実際温度に比較することにより、エラー感度分析が行われた。20秒の採取点(「停止」モードにあるポンプの24秒の合計)については、エラーの標準偏差は0.1Cであった。採取点を15(ポンプ停止の19秒の合計)に減らすとエラーの標準偏差は0.18Cに増加した。採取点を25(29秒の合計)に増加すると標準偏差は0.7Cに減少した。時間対推定の精度の最適妥協のために20採取点アルゴリズムが選ばれた。
【0614】
温度測定と推定精度は統計的に独立なエラーの原因である考えられる(表VIII参照)種々の成分を含んでおり、これらのエラー原因を総合すると例えば約0.51Cの最大予想エラーが得られる(95%信頼度)。二乗平均エラー(つまりRMSエラー)をとると、約0.26Cである。
【0615】
潜在的熱的撹乱。閉回路サーボ制御器のひとつの目的は種々の負荷状態中に制御を維持できる充分な能力である。この能力は撹乱をなくする最大熱パワーとして表わされ、いかなる量のエネルギーが特定のサーボエラーの大きさに引き出されるか、サーボゲインとして定義され、制御安定性のためのフィートバック制御器中での意図的な遅延またはリード(lead)を制御器の反応は有しても良い。
【0616】
熱的入力に対する患者の応答は数時間に亙って一般に遅いので、最適安定性のためには制御器中におけるさらなる量または相の補償は必要ない。ループ安定性の鍵となる成分はサーボゲインレベルであって、エラーの度C当り500〜800ワットの範囲に選択され、これに基づいてカテーテルが選ばれる。このサーボゲインレベルだと、最少安定状態サーボエラーとよい応答で、不安定の問題は少しか、ゼロになることを臨床実験は論証する。
【0617】
潜在熱撹乱は室温(冷)流体のIV注入である。20C流体の1.4ml/min(24時間当り2リットル)の定常注入速度についてこれは約2ワットの熱入力速度を表わす。この安定状態熱撹乱を修正するためにシステムはほぼ(2ワット)/(600ワット/C)または0.003Cのサーボエラーを発生する。2ワットはこの発明の範囲内にあるので、この撹乱はよく制御される。
【0618】
熱撹乱に対するさらなる挑戦は流体の急速塊薬注入である(例えば5分に250ml)。流体が体温に加熱されてないならば、5分間についての約70ワットの等量エネルギー入力についてこれは20Cで約1cc/secの注入速度を表わす。平均の患者(70Kg)の体温を1℃下げるためには1時間について約70〜85ワット必要とする。5分塊薬は1℃の5/60、0.083Cを下げる効果を有しており、この発明の制御する能力の範囲内である。
【0619】
実際の治療においては対流または電気加熱毛布が患者の快適さと震え抑制に使われ、毛布温度とどのくらい患者の身体を毛布と接触させるかが患者から室へのエネルギー伝導を決める。Sessler他は毛布は20〜50ワットの環境への熱損失が毛布により防止されると推定した。50ワット熱を保持するには現行のシステムではさらに50ワットの冷却を抽出して熱的バランスを保持する必要がある。サーボエラーは50ワット/600ワット/C=0.083Cに動きシステムの能力の範囲内にある。要約すると上記したような熱撹乱は目標温度を0.5C以内に保つ閉回路制御システムの能力の範囲内にある。
【0620】
制御アルゴリズムはカテーテルにより熱が身体から抽出される速度を制御するのに使われることもある。該アルゴリズムはハードウエア、ソフトウエアまたは組合せの形で実現される。該アルゴリズムにより使われるゲイン要因は冷却されている身体または器官の有効熱量により左右される。したがって有効熱量を定めるのが重要であって、これによりフィードバック制御アルゴリズムのために適切なゲイン要因が計算される。
【0621】
冷却されている身体の重量(全身または器官)はカテーテルにより除かれるパワーを身体により失われるパワーに関係付けることにより推定される。カテーテルにより除かれるパワーは下記により表わされる。
【0622】
【数40】
【0623】
ここでMはカテーテルを循環している流体の流量速度(cc/s)であり、cfは流体の熱容量であり、ΔTはカテーテルに出入りする作動流体の温度差である。該循環流体の流量と温度差を測定すればPcatheterは簡単に計算できる。等式(1)で決定されるカテーテルにより除かれるパワーは患者の身体により失われるパワーに等しい。
【0624】
【数41】
【0625】
Pcatheterは患者の身体により失われるパワーであって等式(1)により計算される値を有しており、mは冷却されている身体の有効熱量であり、Cbは身体の熱容量であり、∂T/∂tは冷却されている重量の時間当りの温度変化である。したがって冷却されている身体の有効熱量は下記のようになる。
【0626】
【数42】
【0627】
等式(3)中の全ての変数は既知または測定可能であるので有効量を決定できる。かく計算された重量は有効熱量であって、パワーが除かれている身体の部分を表わし(つまり冷却されている部分)、等式(3)における温度変化は冷却されている身体部分の温度変化を表わす。例えば全身冷却ならば、芯体温の変化が測定されて等式(3)により重量が計算される。一般に全身冷却については、患者が血管収縮ならば有効量は全体重の約50%を呈する。患者が血管拡張ならば有効量は全体重に近い。
【0628】
これに代えて脳などの選ばれた器官が冷却されるならば、等式(3)で使われる温度変化は器官の温度変化であり、該器官は身体の残りの部分から大きく熱的に絶縁されていると少なくともちょっとは仮定できる。この場合決定される有効量は器官の重量に匹敵する。選ばれた冷却されるべき器官が脳ならば、カテーテルは頚動脈中、内頚動脈または両方に配置される。等式(3)で使われた温度変化は温度センサーを脳に挿入するかまたは鼓膜センサーを介して測定される。いずれも市販入手可能である。
【0629】
実験例。動物において全身冷却を行うに際して、カテーテルを大腿静脈、下大静脈、右心房、上大静脈に挿入した。作動流体を流速5cc/secで循環させて冷却を開始し、カテーテルを出入りする流体の温度差は17℃であった。カテーテルにより抽出されたパワーは354ワットであった。
【0630】
身体芯温度が食道を介して測定され、20分後に冷却を開始し、芯温度の変化速度を約10分間測定し、平均温度変化は約4℃/hrであった。上記したような等式(3)から有効熱量はm=354ワット/(.965ワット/kg・℃)(10℃/hr)=37kgであった。動物の全重量は53kg、有効重量は全重量の69%であった。
【0631】
プロセスによる再温法。低体温法の採用は特殊な必要性と優先性とを有しており、再温法も同様である。これを以下に説明する。
【0632】
神経外科。神経外科における一般的な目標は、患者を低体温法温度(例えば約33℃)から若干正常より低い温度(例えば約35.5℃、芯)へと短時間に再温することにある。再温速度が約2.5℃より大きいと1時間未満で達成できる。一般的な閉時間は約60分なので、再温は手術室で抜管するときに起きる。ついで意識のある患者に神経審査が行われる。これには食道温度プローブを使うが、他のプローブやセンサーでもよい。
【0633】
神経外科方式。1.患者を1〜2層で覆う。2.熱交換のために作動流体が流れる浴温を約50℃にする。これと血液温度との間に充分な温度降下が起きて、血液温度は42℃を超えて上昇することはない。3.制御システムのための目標温度は約35.5℃にプログラムされる。4.目標温度が達成された後、患者はPACU/ICUに移されて、対流空気毛布などで適宜再温される。
【0634】
鼓動。鼓動における一般的な目標は例えば約12〜24時間に亙って患者を低体温法温度(約33℃)から「正常」温度(約36.5℃、芯)に徐々に再温することにある。ICPはリバウンド(rebound)を最少とするのが望ましく、患者は震えや悪寒なしに快適に保たれる。これには嚢温度プローブを用いるが他のプローブでもよい。
【0635】
鼓動方式。1.患者を積極表面再温により約41℃に温めて震えを防止する。この加熱には電気または対流空気毛布を用いる。2.コンソールが制御再温を行って目標温度ランプ機能に適合する。換言すると看護人によりランプ値が入力され、このランプは患者が再温される速度である。コンソール内の制御器がそのプログラムされたランプで真の速度に適合する。ランプは医者が望む患者体温の上昇時間と正常体温または前正常体温(36.5℃)に達するのに必要な上昇量により決定される。3.患者にはメペリジンなどの抗震剤が投与される。4.目標温度に達した後、患者はPACU/ICUに移されて対流空気毛布などの従来技術により再温される。
【0636】
心臓血管手術。心臓血管手術の目標は例えば手術後最初の24時間まで心肺バイパスからの分離に続く初期の前手術期間において正常体温を維持することにある。これには再温して最後の30〜45分の閉鎖の間は手術室中では患者体温を少なくとも約36℃に再温および維持するのが望ましい。これを複雑としているのは、CPBポンプから分離すると、通常再分布と周囲への熱損失の故に1〜2℃の後降下がある。閉鎖中またはICU内では積極表面再温を使わないのが望ましい。これには下記の方式により、食道温度プローブまたはPAカテーテルを使うが、他のタイプのプローブやセンサーでもよい。
【0637】
心臓血管手術方式。1.伝熱要素とカテーテルとが最初に挿入される。2.CVプロセスが行われる。3.患者がポンプから離れたら、システムが再温モードで開始され、患者目標温度が36.5℃に設定される。4.必要ならまたは患者が目標温度に達した後、カテーテルをコンソールから外して患者をICUに移送する。5.患者をコンソールに再接続して再温を対流空気毛布などの従来方法で続行する。6.つぎの24時間または医師が定めた時間、正常体温維持が続けられる。
【0638】
伝熱要素の製造方法。伝熱要素の外面は複雑な形状として周囲の血流の混合を誘発しかつ伝熱要素内での作動流体の混合を誘発する。そのような形状を「混合誘発形状」と呼び、その例としては螺旋状、交互螺旋状などの対掌形状、含異常形状、含衝突形状、含チャンネル形状、小円鋸形状、フックまたはホーン形状、迷路形状などがある。伝熱要素を形成する金属要素、要素または化合物は配置時にそのような形状をとれるように充分に延展性でなけらばならない。
【0639】
「配置」なる表現が使われているが、これは金属や被覆がマンドレルまたは伝熱要素の層上に施与されるプロセスも含む概念である。例えば配置は、CVD、PVD、スパタリング、MBE、結晶または非結晶材料「成長」形状、スプレーコーチング、電気メッキ、ECDなどがある。ECDや電気メッキなどは帯電加工品を使う利点があり、帯電が加工品を道具に固定するのに利用できる。一般に伝熱要素を混合誘発形状のマンドレルを有するように形成する。マンドレルを金属層または一連の層(つまり伝熱要素)で被覆して、マンドレルを溶解させる。
【0640】
伝熱要素形成はマンドレル形成で始まる。例えばAl6061などのアルミを使いT6熱処理をする。アルミはカセイソーダで容易に溶解または濾過できるので便利である。伝熱要素の軸に沿って孔を形成すると濾過が速くなる。マンドレルはCitizen Swiss Screw Machineなどで機械加工して製造する。またマンドレルは、プラスチックやワックスや低融点熱可塑性プラスチックなどから出来ている時には、射出成形によることもできる。その他にもレーザーによる加工(外面のみ)およびハイドロ加工などもある。
【0641】
マンドレルがいかに形成されようとも、重要なのは平滑な表面仕上げと外部構造を有していることであり、これで伝熱要素は平滑となる。マンドレルが平滑となるとその周りにアトラウマチック(atraumatic)な装置を形成できる。また平滑だと金属被覆(伝熱要素)の周辺への簡単な配置が可能となり、均一な熱伝導、バイオコーチングの均一な厚さ、アトラウマチックな形状などが可能となる。
【0642】
図73に被覆層を示す。一般に金属からなる機械層724とバイオ相容層726とがある。層724は基本的な熱伝導性要素である。層724は熱伝導を行って冷却を与え、材料が配置できる限りではその熱伝導率は約0.1〜4W/cm−Kである。層724に使える金属としてはNi、Cu、Au、Ag、Ti、Ta、ニチノール、ステンレス、これらの混合物などがある。
【0643】
機械層の厚さは約2mil未満として蛇行した血管を通過するに充分な可撓性を与えるべきであるが、これは関連する金属タイプと血管の蛇行とにより左右される。タイプとしては貴金属が使える。あるものは有害なバイオ相容性を有しているが、それぞれ異なる製造法である。例えばAu伝熱要素はAuがAlマンドレルには粘着しないのでシード層を必要とする。Niは有用である。Cuも有用で高伝導性であるが、配置される血管の形状に倣い易い。
【0644】
Niが基本的な伝熱要素を形成するものと仮定する。Niは血液相容性ではない。相容性層726が図73に示すように機械層724上に配置する。相容性層はウレタン、ポリウレタン、テフロン(登録商標)、潤滑被覆、ヘパリンなどのアンチスロンボジェニック(antithrombogenic)被覆、Auなどの貴金属、これらの組合せなどである。
【0645】
ここでひとつ難しいのは、サリンなどの作動流体を使うと機械層の腐蝕が起きることであり、Niの機械層724の場合にはサリンが特に腐食性である。したがってサリンに対して非腐食性である保護層722を与えてやる。例えば保護層はAuからなる。Au保護層はアルミマンドレルに付着し難い。したがって必要ならAu層の施与前にCu層をマンドレルに施与する。マンドレルの溶解に続いてCu層もエッチングされる。保護層は一般に貴金属または不活性金属であり、テフロン(登録商標)などのポリマーでもよい。
【0646】
これに代えて、マンドレルの除去または溶解に続いて、保護層722を真空蒸着してもよい。マンドレル除去により残された孔は蒸発した気体または液体化学物が通過できる。かくして材料は伝熱要素内部に施与できて、施与された材料は上記したようなポリマー、非侵蝕性または非極性ポリマー、貴金属などである。
【0647】
図74では機械層724上にバイオ相容性層726とヘパリン/潤滑層728があり、これらが結合してひとつのバイオ相容性層を形成している。これに代えて、バイオ相容性層は「シード」層であってもよく、これがヘパリン/潤滑層728の機械層724への結合を高める。シード層は例えばヘパリンである。ヘパリン/潤滑層は一例に過ぎず、両者は別個・一緒に施与されてもよい。ヘパリンが要らないこともある。
【0648】
図75に種々の金属について起きる問題を示す。例えば全体がNiからなる機械層724はその多孔性の故に破断圧力が低過ぎて図74の保護層722がこれに関連してくる。該機械層は数個の層に分けられ、該層724a、724cはNiなどの第1の材料からなり、層724bは両層の間に配置されている。この層724bはCuなどの第2の材料からなり、これらの層の組合せが機械的な「サンドイッチ」構造を構成している。Cu層はNi層中の「ピンホール」を塞ぐのである。
【0649】
表Iに有用な実施例を示すが、バイオ相容性コーチングはAu層であるが、これは特別な例である。この表は図75に関連する。
【0650】
【表1】
【0651】
層102〜108のグループ全体の厚さは約1milであり、ニッケルと銅とは他の要素の痕跡を含んでいるが有害性はない。この発明は以上の実施例に限定されるものではない。
【0652】
【表2】
【0653】
【表3】
【0654】
【表4】
【0655】
【表5】
【0656】
【表6】
【0657】
【表7】
【0658】
【表8】
【0659】
【表9】
【図面の簡単な説明】
【0660】
この発明そのものはもとより、この発明の新規態様は、以下の説明とともに、添付図面の参照により、よく理解されるであろう。以下で類似の参照記号を類似箇所に対応して使用する。
【図1】上大動脈内で使用した伝熱要素の実施例を示した説明図である。
【図2】低体温治療法で、大流量器官の優先的冷却実施方法を示したグラフである。
【図3】時間の関数としての、乱流定常(ステディ)状態における速度を示すグラフである。
【図4】時間の関数としての、動脈内における血流速度を示すグラフである。
【図5】動脈血流と類似の、時間の関数としての、脈打ち状態にある乱流定常状態における血流速度を示すグラフである。
【図6】動脈内における乱流誘発伝熱要素を示す立面図である。
【図7】一定圧力傾斜で駆動される定常状態のポアジーユ流れを示す速度プロファイル図である。
【図8】心臓パルスの継続時間平均した動脈内血流の速度プロファイル図である。
【図9】動脈内に平滑な伝熱要素を挿入後の心臓パルスの継続時間平均した、動脈内血流の速度プロファイル図である。
【図10】この発明による、ひとつの実施例である伝熱要素の説明図である。
【図11】均一壁面温度における、長い加熱パイプに沿って流れる空気流の、ヌッセルト数(Nu)と、レイノルズ数(Re)の関係を示すグラフである。
【図12】この発明による、ひとつの実施例である伝熱要素の立面図である。
【図13】図1で示した伝熱要素の長手方向断面図である。
【図14】図1で示した伝熱要素の横方向断面図である。
【図15】図1で示した伝熱要素の、血管内での使用状況を示す斜視図である。
【図16】隣接セグメント間に一列に並んだ長手方向リッジを有する、この発明によるもうひとつの伝熱要素を示す斜視図である。
【図17】隣接セグメント間に、若干オフセット(回転ずれ)した長手方向リッジを有する、この発明によるもうひとつの、伝熱要素を示す斜視図である。
【図18】図16、または図17で示した伝熱要素の、横方向断面図である。
【図19】この発明による代わりの伝熱要素を、切り欠いた様子を示す斜視図である。
【図20】図5で示した伝熱要素の、横方向断面図である。
【図21】この発明の原理による、伝熱要素を採用した実施例であって、さらにサイド・バイ・サイド(横に並んだ)管腔配列構成の、カテーテルのさらなる実施態様を示す正面断面図である。
【図22】図21で示したカテーテルの、図21の22−22線に沿っての、断面図である。
【図23】この発明による、さらに別の伝熱要素と、管腔配列構成を採用したカテーテルの正面断面図である。
【図24】この発明による、なおさらに別の伝熱要素と、管腔配列構成を採用したカテーテルの正面断面図である。
【図25】この発明の原理による、伝熱要素を採用した、もうひとつの実施例であって、この発明の別の実施態様による。サイド・バイ・サイド管腔配列構成を採用した、カテーテルの、もうひとつの実施態様を示す正面断面図である。
【図26】図25で示した伝熱要素の、図25の26−26線に沿っての断面図である。
【図27】動脈内に配置した、この発明の実施例としての、膨張可能な乱流誘発伝熱要素を示す、説明的側面図である。
【図28】動脈内に配置した、この発明による、代わりの実施例としての、表面積増加テーパーと、乱流誘発形状を採用した、膨張可能な乱流誘発伝熱要素を示す説明図である。
【図29】図23の実施例で採用すると良い、テーパー付きジョイントを示す。
【図30】この発明による、第2の代わりの実施例としての、表面積増加テーパーと、乱流誘発形状を採用した、乱流誘発伝熱要素を示す説明図である。
【図31】図28の実施例としての伝熱要素で採用すると良い、乱流誘発表面形態の、一形式を示す説明図である。図31では、スパイラル(らせん)形状を示す。
【図32】この発明による、代わりの実施例としての、表面積増加テーパーを採用する、伝熱要素を示す説明図である。
【図33】図27の実施例で採用すると良い、別タイプの乱流誘発表面形態を示す、説明図である。図33では、一連のジグザグ配置の突起を示す。
【図34】図33の実施例で示した、伝熱要素の横方向断面図である。
【図35】患者の共通頚動脈内に配置した、この発明による装置の斜視図である。
【図36】構造詳細部を追加した、図35で示した装置の斜視図である。
【図37】図36で示した装置の、線3−3に沿っての横断面図である。
【図38】図30で示した装置の、冷却流体の流路を示す、部分的長手方向断面図である。
【図39】ひとつの実施例として、患者の全身冷却を行ない次に身体を再加温する患者に低体温法を施すために使用中の伝熱要素の図式的描写である。
【図40】ひとつの実施例として、患者の脳冷却と脳から帰る咽喉静脈内の血液を加温するために使用中の伝熱要素の図式的描写である。
【図41】ひとつの実施例として、患者の脳冷却を行なう一方、脳から帰る咽喉静脈内の血液に温かい生理的食塩水を注入する様子を示す伝熱要素の図式的描写である。
【図42】器官から帰る静脈中の血液を加温するために使用できる、ひとつの実施例としての外部加温装置の図式的描写である。
【図43】もうひとつの実施例として、患者の全身冷却を行ない、次に身体を再加温する患者に低体温法を施すために使用中の伝熱要素の図式的描写である。
【図44】加温毛布(ブランケット)と熱調節薬剤とを用いるこの発明による代表的方法を示すフローチャートである。
【図45】メペリジン分子を示す。
【図46】モルヒネ分子を示す。
【図47】プロジン(+)異性体分子を示す。
【図48】プロジン(−)異性体分子を示す。
【図49】フェンタニル分子を示す。
【図50】ヒドロキシ・アリル・プロジン(+)異性体分子を示す。
【図51】ピセナドール(+)異性体分子を示す。
【図52】ピセナドール(−)異性体分子を示す。
【図53】トラマドール分子を示す。
【図54】ネフォパム分子を示す。
【図55】この発明によるひとつの実施例としての、身体冷却のための伝熱要素使用法の図式的描写である。
【図56】この発明による代表的方法を示す、フローチャートである。
【図57】この発明により構成した、マニフォルドを有するカテーテルを示す。
【図58】図57で示した、カテーテルの断片的部分を拡大して示す。
【図59】この発明の実施例により構成した循環セットを含む、伝熱カテーテルシステムの斜視図である。
【図60】図59で示した循環セットとともに使うと良い、カテーテルの先端部の実施例を示す側立面図とともに、伝熱カテーテルの先端部の実施例を示す断面図である。
【図61】この発明による、ある実施例で採用すると良い、バルブの説明図である。
【図62】図48で示した、循環セットの説明図である。
【図63】この発明による、循環セットで使うと良い、使い捨て式(ディスポーザブル)熱交換器を示す、分解斜視図である。
【図64】図52で示した、熱交換器の断面図である。
【図65】図63で示した、熱交換器のマニフォルド部分を示す斜視図である。
【図66】図63で示した、熱交換器のマニフォルド部分を示す斜視図である。
【図67】この発明の実施例により構成した、温度、および圧力センサーを示す斜視図である。
【図68】図67で示した、温度、および圧力センサーを示す分解斜視図である。
【図69】図67で示した、温度、および圧力センサーを示す分解側立面図である。
【図70】図67で示した、温度、および圧力センサーを示す分解斜視図であって、図68で示したのとは、別の視点から見た図である。
【図71】図59で示した、循環セットのポンプについて、ポンプのモーター速度対時間の関係を示す代表的グラフである。
【図72】図59で示した循環セットの、10F伝熱カテーテル用モーターと、14F伝熱カテーテル用モーターとの、圧力対ポンプモーター速度の代表的関係を示すグラフである。
【図73】この発明による実施例としての、伝熱要素の壁を構成する層(レイヤー)であって、この発明による方法で形成された層を示す、図式的描写である。
【図74】この発明による第2実施例としての、伝熱要素の壁を構成する層(レイヤー)であって、この発明による方法で形成された層を示す、図式的描写である。
【図75】この発明による第3実施例としての、伝熱要素の壁を構成する層(レイヤー)であって、この発明による方法で形成された層を示す、図式的分解描写である。
【図76】予報的温度アルゴリズムを、実施するために使用すると良い、システムを示す。
【図77】カテーテル装着型伝熱要素の位置付け(ポジション)を示す、伝熱要素とカテーテル間の、ジャンクションを示す。
【図78】ポンプの作動サイクルを示す。
【図79】ポンプのふたつの作動サイクルを示し、予報的温度アルゴリズムを採用すると、図78で示したよりも、より高度な作動サイクルが達成されることを示す。
【図80】制御温度を予報する、ひとつのグラフ的方法を示す。
【図81】時間に関する、測定前と、測定後の面積比の関係を示す。
【図82】制御温度を予報する、もうひとつの方法を示す。
【図83】制御温度予報法を実施できるシステムを示す。
【図84】図81で示した、面積のグラフを示す。
【図85】制御温度予報法を実施できる、もうひとつのシステムを示す。
【図86】図85で示した、実施例で使用すると良い、比較器スイッチを示す。
【符号の説明】
【0661】
100:血流
102、210:伝熱要素
104:熱伝導セグメント
107:作動流体
122:血液
124:管腔【Technical field】
[0001]
Continuation application information. This application is a continuation-in-part of each of the United States patent applications listed below. That is, US patent application Ser. No. 09 / 650,940 filed on Aug. 30, 2000 (ie, August 30, 2000, and so forth) with the title of the invention, "Selective Organ Hypothermia and its Apparatus." US patent application Ser. No. 09 / 785,243, filed on Feb. 16, 01, entitled "Fluid circulating hypothermia and its apparatus"; U.S. patent application Ser. No. 09 / 566,531 filed on Aug. 8, 2001; filed on Aug. 1, 2001 under the title of "Inflatable Catheter for Heating and Cooling Selective Organs and How to Use It". U.S. patent application Ser. No. 09 / 71,124, filed on Nov. 16/00, filed on 11/16/00, entitled "Cryogenic Thrombolysis, and Low Temperature Thrombolysis Treatment, for Selective Organ Temperature Control." No. 09 / 621,051 filed on 21/21/00 under the title of "Method and Apparatus for Selective Organ Cooling Application"; Title of the Invention "Specific agents such as thrombolytic agents" Patent Application No. 09 / 800,159 filed on 3/6/01 in "Apparatus and Method for Arranging and Controlling Temperature"; U.S. patent application Ser. No. 09 / 292,532 filed on 15/99; U.S. patent application Ser. No. 09 / 379,295, filed on Aug. 23/99 with the title of "Method of Manufacturing Heat Transfer Elements for In Vivo Cooling". No. 09 / 885,655 filed on 6/20/01 with the title of "Inflatable Heat Transfer Device"; 3 / the title of the Invention "Method and Apparatus for Selective Organ Cooling Application." U.S. Patent Application Serial No. 09/2 filed on 28/01 US patent application Ser. No. 09 / 797,028 filed on Feb. 27, 01, entitled "Selective Organ Cooling Catheter with Guidewire Device and Temperature Monitoring Device". US Patent Application Ser. No. 09 / 607,799, filed on Jun. 30, 2001, entitled "Selective Organ Cooling Apparatus and Method"; US Patent Application, filed Mar. 3, 000, entitled "Catheter Lumen Design" No. 09 / 519,022; U.S. patent application Ser. No. 10 / 082,964, filed on Feb. 25/02 under the title of "Method of Determining Effective Calorie when Using Body or Organ Cooling Catheter" US patent application Ser. No. 09 / 539,932, filed Mar. 31/00 on “Medical Procedures”; US patent application Ser. No. 09 / 658,950, filed on Sep. 11/00 with the title “Medical Procedures”; US patent application Ser. No. 09 / 373,112, filed 8/11/99, entitled "Method and Apparatus for Controlling the Temperature of Patients"; Title: Circulating Set for Temperature Controlled Catheter and Use Thereof US patent application Ser. No. 10 / 007,545 filed on Nov. 6, 2001; US patent application Ser. No. 10 / 005,416, filed on Nov. 7, 2001 with title of Invention "Method and Apparatus for Controlling Heat Generation"; US patent application Ser. No. 10 / 117,733 filed 4/4/02 under the title of "Method of Manufacturing Heat Transfer Element for In Vivo Cooling", which is entitled "Optimal Reheating Method ( Strategy) is a conversion of US Patent Application No. 60 / 311,589, filed 8/9/01; filed on 8/15/01 with the title of invention "Control Method for Hypothermia Application" US Patent Application Serial No. 60/31 U.S. Patent Application No. 60 / 316,057, filed on Aug. 29, 01, entitled "Control of Hypothermia", 8/31, entitled "New Anti-Seismic Agent and Its Prescription Plan" U.S. Patent Application No. 60 / 316,922 filed on Jan. 14, 2001; U.S. Patent Application No. 60 / 322,945 filed on Sep. 14, 2001 under the title of "New Anti-Seismic Agent and Its Prescription Plan"; U.S. patent application Ser. No. 60 / 328,259 filed 10/01/01 with the title "Single operator replaceable coaxial cooling catheter"; U.S. Patent Application No. 60 / 328,320 filed on Sep. 9/01; all of which are incorporated herein by reference.
[Patent Document 1]
US Patent Application No. 09 / 650,940
[Patent Document 2]
US Patent Application No. 09 / 785,243
[Patent Document 3]
US Patent Application No. 09 / 566,531
[Patent Document 4]
U.S. Patent Application Serial No. 09 / 757,124
[Patent Document 5]
U.S. patent application Ser. No. 09 / 714,749.
[Patent Document 6]
US Patent Application No. 09 / 621,051
[Patent Document 7]
US Patent Application No. 09 / 800,159
[Patent Document 8]
US patent application Ser. No. 09 / 292,532
[Patent Document 9]
US Patent Application No. 09 / 379,295
[Patent Document 10]
US Patent Application No. 09 / 885,655
[Patent Document 11]
US Patent Application No. 09 / 246,788
[Patent Document 12]
US Patent Application No. 09 / 797,028
[Patent Document 13]
US Patent Application No. 09 / 607,799
[Patent Document 14]
US Patent Application No. 09 / 519,022
[Patent Document 15]
US Patent Application No. 10 / 082,964
[Patent Document 16]
US Patent Application Serial No. 09 / 539,932
[Patent Document 17]
US Patent Application No. 09 / 658,950
[Patent Document 18]
US Patent Application No. 09 / 373,112
[Patent Document 19]
US Patent Application No. 10 / 007,545
[Patent Document 20]
US Patent Application No. 10 / 005,416
[Patent Document 21]
US Patent Application No. 10 / 117,733
[Patent Document 22]
US Patent Application No. 60 / 311,589
[Patent Document 23]
US Patent Application No. 60 / 312,409
[Patent Document 24]
US Patent Application No. 60 / 316,057
[Patent Document 25]
US Patent Application No. 60 / 316,922
[Patent Document 26]
US Patent Application No. 60 / 322,945
[Patent Document 27]
US Patent Application No. 60 / 328,259
[Patent Document 28]
US Patent Application No. 60 / 328,320
[0002]
Field of the invention. The present invention relates generally to reducing, increasing, and controlling the temperature of a human body. More particularly, the present invention relates to a method for controlling the temperature of the human body and an intravascular device therefor.
[Background Art]
[0003]
Background information. Organs within the human body, such as the brain, kidneys, and heart, are maintained at a constant temperature of about 37 ° C. Hypothermia can be defined clinically as keeping the core body temperature below 35 ° C. Hypothermia is sometimes subdivided according to its severity. The fact that the core body temperature is in the range of 33 ° C. to 35 ° C. is referred to as a mild (mild) hypothermia method. A core body temperature in the range of 28 ° C. to 32 ° C. is referred to as a modal (medium) hypothermia method. The fact that the core body temperature is in the range of 24 ° C to 28 ° C is referred to as a severe (severe) hypothermia method.
[0004]
Hypothermia is uniquely effective in reducing brain injury caused by nervous system trauma and may eventually play an important role in emergency brain resuscitation. Experimental evidence has demonstrated that: Performing cerebral cooling improves the results after systemic, focal, or traumatic ischemic symptoms. For this reason, as with other organs, it is advisable to induce and use hypothermia for the purpose of reducing the effects of certain parts of the trauma on the brain.
SUMMARY OF THE INVENTION
[0005]
The device according to the present invention may include a heat transfer (ie, heat transfer) element used to cool blood flowing in the blood vessel.
[0006]
The heat transfer element includes, by way of example only, first and second elongated, articulated segments, each segment having a turbulence-inducing outer surface. A flexible joint may join the first and second elongated segments. An inner lumen may be disposed within the first and second elongated segments, the inner lumen being capable of delivering pressurized working fluid to the end of the first elongated segment.
[0007]
In addition, the first and second elongated segments may have a turbulence-inducing inner surface for turbulence induction of the pressurized working fluid flowing therethrough.
[0008]
When placed in an artery or vein, a turbulence-inducing outer surface may be used to induce turbulence in the free stream of blood.
[0009]
This turbulence inducing outer surface may be used to induce a turbulence intensity of 0.05 or more in the free flow of blood.
[0010]
In one embodiment, the flexible joint includes a bellows section (bellows section), which not only increases flexibility but also allows axial compression of the heat transfer element.
[0011]
In one embodiment, the turbulence-inducing outer surface of the heat transfer element includes one or more spiral ridges.
[0012]
Adjacent segments of the heat transfer element may be spiraled in opposite directions to enhance turbulence. For example, a first elongated segment includes a spiral ridge having one or more counterclockwise twists, and a second elongated segment includes a spiral ridge having one or more clockwise twists.
[0013]
Of course, conversely, the first elongate segment may include one or more clockwise spiral ridges and the second elongate segment may include one or more counterclockwise spiral ridges. The first and second elongated, articulated segments may be made of a highly thermally conductive material.
[0014]
The heat transfer device may also include a coaxial delivery catheter wherein the inner catheter lumen has a further inner coaxial lumen and is joined to the first and second heat transfer segments, respectively.
[0015]
A working fluid supply configured to dispense pressurized working fluid may be connected to the inner catheter lumen.
[0016]
The working fluid supply device may be configured to create a pressurized working fluid at a temperature of about 0 ° C. and a pressure of about 5 atmospheres or less. The working fluid may be isolite, physiological saline, D5W, or the like.
[0017]
As yet another embodiment, the heat transfer device may include three or more elongated, articulated heat transfer segments, each heat transfer segment connecting an additional elongated heat transfer segment, an additional flexible heat transfer segment. And a turbulence-inducing outer surface.
[0018]
In one such embodiment, and by way of example only, the first and third elongated heat transfer segments include a clockwise spiral ridge and the second elongated heat transfer segment includes one or more counterclockwise It is desirable to include a direction spiral ridge. Of course, alternatively, the first and third elongated heat transfer segments may include counterclockwise spiral ridges, and the second elongated heat transfer segment may include one or more clockwise spiral ridges.
[0019]
The turbulence-inducing outer surface of the heat transfer element may optionally include a surface coat, or anti-clot treatment.
[0020]
The present invention also provides for the insertion of a flexible, thermally conductive cooling element into the inferior aorta from a remote location and applying body warming means to prevent tremors associated with the cooling blanket means. Assume the body cooling method.
[0021]
The method further includes circulating the working fluid through a flexible, thermally conductive cooling element to reduce body temperature. This flexible, thermally conductive heat transfer element absorbs about 25, 50, or more than 75 watts of heat.
[0022]
The method also includes inducing turbulence in the free blood flow in the artery or vein. One embodiment includes inducing blood turbulence in the vascular system with a high turbulence intensity of about 0.05 or greater.
[0023]
This circulation consists of inducing a mixed flow in the working fluid through a flexible, thermally conductive heat transfer element. The pressure of the working fluid may be maintained at about 5 atmospheres or less.
[0024]
Cooling or warming may consist of circulating the working fluid through the inner lumen of the catheter and outside the coaxial lumen. In one embodiment, the working fluid remains liquid throughout the cycle. The working fluid may be water-soluble.
[0025]
The invention also contemplates a cooling or warming catheter that includes first and second catheter shafts therein.
[0026]
The catheter also includes a cooling or warming tip to enter the circulation from the first lumen and exit the circulation from the second lumen, to transfer heat to or from the working fluid, and the tip is inserted into a blood vessel. A turbulence-inducing structure on the chip that, when activated, creates turbulence in the free flow. This tip may be used to induce turbulence in the working fluid.
[0027]
The catheter, when inserted into a vessel feeding an organ, can remove at least about 25 watts of heat from the organ while cooling the tip with a working fluid that remains liquid within the catheter.
[0028]
Alternatively, when inserted into a blood vessel feeding an organ, the catheter may remove at least about 50, or 75 watts of heat from the organ while cooling the tip with an aqueous working fluid.
[0029]
In another embodiment, a cooling or warming catheter has first and second lumens therein, enters the circulation from the first lumen, exits the circulation from the second lumen, and circulates. Includes a catheter shaft that cools or warms the tip used for heat transfer to or from the working fluid, and a turbulence inducing mechanism on the tip that can induce turbulence when the tip is inserted into a blood vessel And good.
[0030]
The present invention also provides a temperature control device comprising a flexible catheter, having an inflatable balloon near the end of the catheter, which can be inserted into an artery or vein through the patient's vascular system. it can.
[0031]
The invention also encompasses methods used to cool, warm, or regulate such devices.
[0032]
After placement in a blood vessel, one embodiment of the present invention is directed to a method in which the heat exchange balloon is adapted to supply a working fluid, such as saline, Isolite, D5W, or other similar fluid, or a combination thereof, within the catheter. Includes one device, inflated by pressure, through the cavity.
[0033]
The heat exchange balloon has one or more blood flow paths passing therethrough from the balloon base side to the balloon end side.
[0034]
When this heat exchange balloon is inflated and contacts the wall of the artery in which it is located, each blood flow path has an inlet on one side of the heat exchange balloon and an outlet on the other side of the heat exchange balloon. To allow blood to continue to flow through the arteries even after the balloon is inflated.
[0035]
The blood flow tube may be made of a material having a relatively high thermal conductivity, such as a thin metal-coated polymer, for example, a film having one or more vapor-deposited surfaces.
[0036]
Alternatively, the blood flow tube may be made of a metal-added polymer film.
[0037]
Further, to maximize the cooling capacity of the heat exchange device, the entire heat exchange balloon may be made of such a material.
[0038]
After inflating the heat exchange balloon, the saline solution cooled by the external cooler continues to circulate through the blood flow tube through the heat exchange balloon and returns from the balloon through the return lumen in the catheter.
[0039]
This cools the blood flow tube, which in turn cools the blood flowing therethrough. The cooled blood then flows through the selected organ and cools that organ.
[0040]
The device may also include a guidewire lumen that performs navigation functions for the catheter through the patient's vascular system.
[0041]
In one embodiment, the present invention is directed to a catheter system that changes blood temperature by heat transfer to or from a working fluid.
[0042]
The system includes an inflatable inlet lumen and an outlet lumen. The outlet lumen is joined with the inlet lumen to transfer working fluid between the two. The outlet lumen has a structure for inducing turbulence in the blood and / or working fluid when inflated.
[0043]
Variations on this system include one or more of the following: The inlet and outlet lumens may be made of a flexible material such as latex rubber.
[0044]
The outlet lumen may have a spiral-like structure that, when inflated, induces turbulence in the working fluid and tapers in a segmented or non-segmented manner.
[0045]
The diameter of the inlet lumen and the outlet lumen may decrease in a distal direction such that when inflated, the inlet lumen and the outlet lumen are tapered.
[0046]
In order to provide shape and strength even when contracted, it is preferable to arrange a wire in the entrance lumen or the exit lumen.
[0047]
The thickness of the outlet lumen when inflated is preferably about 1/2 mil or less. The length of the inlet lumen may be in the range of about 5-30 cm.
[0048]
If the exit lumen has a helical shape, the diameter of the helix when inflated should be about 8 mm or less. The outer diameter of the spiral of the outlet lumen when inflated is preferably in the range of about 2 mm to 8 mm, and is preferably tapered in the range of about 1 mm to 2 mm.
[0049]
In segmented embodiments, the length of the segment may be in the range of about 1 cm to 10 cm. The radius of the inlet lumen and the outlet lumen when inflated is preferably in the range of about 0.5 mm to 2 mm.
[0050]
The outlet lumen may further include at least one surface morphology and / or an internal morphology, wherein the surface morphology induces turbulence in the fluid adjacent to the outlet lumen and the internal morphology induces turbulence in the working fluid. .
[0051]
The surface morphology may include one or more helical turns or spirals formed in the outlet lumen. Adjacent helical rotations may employ reverse helical rotations.
[0052]
Alternatively, or in combination, the surface feature may be a series of zig-zag ridges formed in the outlet lumen.
[0053]
The turbulence inducing exit lumen may be used to induce turbulence when placed in the artery and inflated in the free flow of blood. The strength of the turbulence is preferably about 0.05 or more. The turbulence-inducing outlet lumen may be inflated and placed in an artery throughout the entire period of the cardiac cycle or used for turbulence induction for at least 20% of the cardiac cycle period.
[0054]
The system further includes a coaxial delivery catheter having an inner catheter lumen joined to the inner lumen, a working fluid supply configured to dispense a working fluid, and a discharge joined to the inner catheter lumen. Including.
[0055]
The working fluid supply may be configured to produce a pressurized working fluid having a temperature in the range of about -3C to 36C and a pressure of about 5 atmospheres or less. If blood warming is desired, higher temperatures may be employed.
[0056]
The turbulence-inducing outlet lumen may include a surface coating or treatment such as heparin (a type of polysaccharide) to prevent clot formation. It is preferable to join a stent (stainless steel mesh tube) to the distal end of the entrance lumen. The system may be employed to cool or warm a volume of tissue, rather than blood.
[0057]
In embodiments employing a tapered, helical exit lumen, the taper of the exit lumen allows the exit lumen, smaller than its initial radius, to be placed within the artery.
[0058]
The outlet lumen may be tapered in a segmented manner. Each segment may be separated by a joint, which may have a smaller diameter than either of the adjacent segments.
[0059]
In another embodiment, the invention is directed to a method of changing blood temperature by heat transfer. The method includes inserting the inflatable heat transfer element into an artery or vein, and further including inflating the inflatable heat transfer element with a working fluid therein. The temperature of this working fluid usually depends on its blood temperature.
[0060]
The method further includes inducing turbulence in most of the free flow of blood by flowing the working fluid through the turbulence inducing passage, and inducing turbulence in the working fluid. The expandable heat transfer element may have a structure that induces turbulence when inflated.
[0061]
In another embodiment, the invention is directed to a method of treating the brain. This brain treatment involves inserting a flexible heat transfer element into the artery from a remote location, circulating the working fluid through the flexible heat transfer element, inflating it, and changing the temperature of the whole body. Includes treatments that selectively alter only the temperature of certain organs without modification. Desirably, the flexible, thermally conductive heat transfer element absorbs about 25, 50, or more than 75 watts of heat. The artery may be a common carotid artery or a combination of a common carotid artery and an internal carotid artery.
[0062]
In another embodiment, the invention is directed to a method of cooling an organ within a patient's body. In this organ cooling method, a catheter having a diameter of 5 mm or less is inserted into a blood vessel supplying blood to the organ, and free-flow turbulence is induced in the blood flow flowing on the surface of the catheter. Methods include cooling the catheter to remove heat from the blood and cooling only that organ without substantially lowering the temperature of the whole body.
[0063]
In one embodiment, the cooling method removes at least about 75 watts of heat from the blood. In another embodiment, the cooling method removes at least about 100 watts of heat from the blood. The human brain is a good organ to be cooled.
[0064]
The circulation further includes passing the working fluid through a coaxial lumen from the inlet lumen and out of the outlet lumen. The working fluid is preferably a liquid at or below its boiling point and, moreover, an aqueous solution.
[0065]
Advantages of the invention include one or more of the following.
[0066]
Heat transfer element design criteria described above: small diameter when contracted, large diameter when expanded, excellent flexibility, increased heat transfer element surface area and increased turbulence to increase heat transfer efficiency , Creating the ability for the heat transfer element to successfully achieve the selective cooling or warming of a particular organ.
[0067]
The problems associated with the external circulation of blood are eliminated because the blood is cooled in blood vessels or in vivo.
[0068]
Also, only one arterial vascular cannula (drainage) is required, which can be performed on an easily accessible artery, such as the femur, subclavian or brachial artery.
[0069]
Eliminating the use of cold perfusate (fluid from the organs) eliminates the problems associated with excessive fluid accumulation. In addition, rapid cooling to the correct temperature can be achieved. Moreover, the patient's treatment is hassle-free, and the patient can easily continue to take care during the heat transfer process.
[0070]
The device and method can be easily combined with other devices and techniques to provide aggressive and diversified treatments.
[0071]
Other advantages of the present invention include devices for warming or cooling the surrounding fluid in a blood vessel, and solve the above-mentioned problems.
[0072]
The device comprises an elongated catheter body, a heat transfer element located at the distal end of the catheter body, and an elongate supply lumen and a heat transfer element having a hydraulic diameter used to pump working fluid into the heat transfer element. An elongated return lumen having a hydraulic diameter for use in returning the working fluid, wherein the ratio of the hydraulic diameter of the return lumen to the hydraulic diameter of the supply lumen is substantially equal to 0.75.
[0073]
Implementations of the above-described embodiments of the present invention may include one or more of the following.
[0074]
The supply lumen may be located substantially inside the return lumen.
[0075]
One set of the supply lumen and the return lumen may have a substantially unitary cross-sectional shape.
[0076]
One set of the supply lumen and the return lumen may have a substantially annular cross-sectional shape.
[0077]
The supply lumen may have a certain general cross-sectional shape, and the return lumen may have a certain general cross-sectional shape different from the general cross-sectional shape of the supply lumen.
[0078]
The catheter device (assembly) includes an integrated elongated bi-lumen body having a first lumen for receiving a guidewire and a second lumen comprising either a supply lumen or a return lumen. .
[0079]
This bi-lumen body has a substantially “eight-shaped” cross-sectional shape.
[0080]
The first lumen has a substantially circular cross section and the second lumen has a substantially annular cross section.
[0081]
The heat transfer element includes means for inducing mixing of the fluid around the circumference.
[0082]
The apparatus further includes a means for inducing the working fluid between the wall jet inducing means or the heat transfer element and the working fluid to further enhance the heat transfer effect.
[0083]
The heat transfer element includes an inner tip, the supply lumen having a first means for delivering a working fluid to the inner tip of the heat transfer element, and a transfer means at one or more points proximal to the tip of the heat transfer element. Second means for delivering a working fluid inside the thermal element.
[0084]
Another aspect of the invention includes a catheter device that can be inserted into a selected vessel within a patient's vascular system.
[0085]
The catheter device includes an elongated supply lumen and an elongated return lumen. The elongate supply lumen is for use with the elongate catheter body, including an operating element having an interior at the distal end of the catheter body, and for pumping working fluid into the interior of the tip having a hydraulic radius. Also, the elongated return lumen is used for returning working fluid from inside the operating element having a certain hydraulic radius. Moreover, the ratio of the hydraulic radius of the return lumen to the hydraulic radius of the supply lumen is substantially equal to 0.75.
[0086]
Any of the techniques described above with respect to one embodiment of the present invention can be applied to another embodiment of the present invention.
[0087]
Moreover, implementations of the invention may include one or more of the following.
[0088]
The operating element may include a heat transfer element for transferring heat to or from the working fluid.
[0089]
The heat transfer element may include means for inducing mixing in the surrounding fluid.
[0090]
The operating element may include a catheter balloon that is inflated by the working fluid.
[0091]
Another embodiment of the present invention includes an apparatus for warming or cooling surrounding fluid within a blood vessel.
[0092]
The device includes an elongated catheter body, a heat transfer element including an interior located at the distal end of the catheter body, an integrated elongated bi-lumen body disposed within the catheter body, a guidewire and Either a supply lumen that includes a first lumen for receiving the second lumen and sends working fluid inside the heat transfer element, or a return lumen for sending working fluid back from inside the heat transfer element. And a third lumen consisting of either a supply lumen for sending working fluid inside the heat transfer element or a return lumen used to send working fluid back from inside the heat transfer element. And
[0093]
Implementations of the invention may include one or more of the following.
[0094]
The catheter body includes an inner wall, the integrated bi-lumen body includes an outer wall, and the third lumen substantially comprises an inner wall of the catheter body and an outer wall of the bi-lumen body. Stipulated.
[0095]
Both the catheter body and the bi-lumen body are extruded. The bi-lumen body is located substantially within the third lumen.
[0096]
The second lumen has a substantially unitary cross-sectional shape.
[0097]
The third lumen has a substantially annular cross-sectional shape.
[0098]
The second lumen has a certain general cross-sectional shape, and the third lumen has a certain general cross-sectional shape different from the general cross-sectional shape of the second lumen.
[0099]
The bi-lumen body has a substantially figure eight cross-sectional shape.
[0100]
The first lumen has a substantially circular cross-sectional shape, and the second lumen has a substantially unitary cross-sectional shape.
[0101]
The heat transfer element includes means for inducing mixing in the surrounding fluid.
[0102]
The apparatus further includes wall jet inducing means or means for mixing the working fluid more strongly to further enhance the heat transfer effect between the heat transfer element and the working fluid.
[0103]
The heat transfer element includes an inner tip, the supply lumen includes a first means for delivering a working fluid to the inner tip of the heat transfer element, and a heat transfer element at one or more points proximal to the tip of the heat transfer element. Second means for feeding the working fluid into the inside of the body.
[0104]
Another embodiment of the present invention includes a catheter device that can be inserted into a selected blood vessel within a patient's vascular system.
[0105]
The catheter device includes an active element including an elongated catheter body, including an inner side disposed at the distal end of the catheter body, an integrated elongated bi-lumen body disposed within the catheter body, a guidewire, a second lumen, A second tube comprising either a first lumen for receiving the working fluid and a return lumen used to deliver working fluid inside the working element or a return lumen used to send working fluid back from inside the working element. A third lumen comprising either a supply lumen for delivering working fluid inside the working element, or a return lumen used to send working fluid back from inside the working element.
[0106]
Another embodiment of the invention includes a method of making a catheter device for warming or cooling surrounding fluid in a blood vessel.
[0107]
The method includes extruding an elongated catheter body; including arranging a heat transfer element, including an interior disposed at a distal end of the catheter body; and for receiving a guidewire and a second lumen. A first lumen and a second lumen, either a supply lumen for delivering working fluid inside the heat transfer element, or a return lumen used to send working fluid back from inside the heat transfer element; Including providing an integrated bi-lumen body; substantially providing a third lumen to be formed within the elongated catheter body. The third lumen comprises either a supply lumen for pumping working fluid inside the heat transfer element, or a return lumen used to return working fluid from inside the heat transfer element.
[0108]
Implementations of the invention may include one or more of the following.
[0109]
The second lumen has a hydraulic diameter, the third lumen has a hydraulic diameter, and the ratio of the hydraulic diameter of the second lumen to the hydraulic diameter of the third lumen is substantially. It is equal to 0.75.
[0110]
Providing the integrated elongate bi-lumen body substantially within the elongate catheter body includes simultaneously extruding the integrated bi-lumen body within the elongate catheter body.
[0111]
Another embodiment of the present invention includes a method of making a catheter device.
[0112]
The method includes extruding an elongate catheter body; including locating an active element, including an interior disposed at a distal end of the catheter body; a first method for receiving a guidewire and a second lumen. An integrated type including one lumen and a second lumen consisting of either a supply lumen for delivering working fluid to the inside of the working element or a return lumen used to send working fluid back from inside the working element. Extruding an elongated bi-lumen body; substantially providing an integrated bi-lumen body such that a third lumen is formed within the elongated catheter body, wherein the third lumen is operative. It consists of either a supply lumen that feeds working fluid inside the element, or a return lumen that is used to send working fluid back from inside the working element.
[0113]
Another embodiment of the present invention includes an apparatus for warming or cooling the surrounding fluid in a blood vessel.
[0114]
The device includes an elongate catheter body, a heat transfer element including an interior disposed at a distal end of the catheter body, and an inner tip, and an inner portion defining at least a first heat transfer segment and a second heat transfer segment. And at least one elongate supply lumen including at least one elongate supply lumen disposed within the catheter body, and first means for delivering a working fluid to an inner tip of the first heat transfer segment; A second means for delivering a working fluid to the inner tip of the thermal segment.
[0115]
In an embodiment of the invention, a second working fluid delivery means is used to deliver working fluid to the inside of the heat transfer element near the midpoint of the heat transfer element.
[0116]
Another embodiment of the present invention includes an apparatus for warming or cooling surrounding fluid in a blood vessel.
[0117]
The device includes an elongate catheter body, includes a heat transfer element disposed at a distal end of the catheter body, and an inner tip and an inner portion, wherein at least one elongate supply lumen disposed within the catheter body; At least one elongate supply including first means for distributing the working fluid to an inner end of the element, and second means for delivering the working fluid inside the heat transfer element at one or more points proximal to the distal end of the heat transfer element. Includes lumen.
[0118]
In an embodiment of the invention, a second working fluid delivery means is used to deliver working fluid to the inside of the heat transfer element near the midpoint of the heat transfer element.
[0119]
Another embodiment of the present invention includes an apparatus for warming or cooling surrounding fluid in a blood vessel.
[0120]
The device includes an elongated catheter body, including a heat transfer element disposed at a distal end of the catheter body, and an inner tip and an inner portion defining at least a first heat transfer segment and a second heat transfer segment. And a first elongate supply lumen disposed within the catheter body, ending at a location near the inner end of the heat transfer element and distributing working fluid to the inner end of the heat transfer element; and a catheter body. A second elongate supply lumen disposed therein, the second means terminating near an end of the heat transfer element and distributing working fluid to an inner portion of the heat transfer element near the end of the heat transfer element.
[0121]
In an embodiment of the invention, a second working fluid delivery means is used to deliver working fluid to the inside of the heat transfer element near the midpoint of the heat transfer element.
[0122]
Another embodiment of the present invention includes an apparatus for warming or cooling the surrounding fluid in a blood vessel.
[0123]
The apparatus includes an elongated catheter body, wherein a heat transfer element disposed at a distal end of the catheter body includes an inner tip, the inner portion comprising at least a first heat transfer segment inner portion and a second heat transfer segment inner portion. And a first elongate supply lumen disposed within the catheter body, terminating at an inner end of the first heat transfer segment, and for distributing a working fluid inside the first heat transfer segment. A first means, and a second elongate supply lumen disposed within the catheter body, the second means terminating near a distal end of the heat transfer element and for distributing the working fluid inside the second heat transfer segment. Including.
[0124]
In an embodiment of the invention, a second working fluid delivery means is used to deliver working fluid to the inside of the heat transfer element near the midpoint of the heat transfer element.
[0125]
Another embodiment of the present invention includes an apparatus for warming or cooling surrounding fluid in a blood vessel.
[0126]
The device includes an elongated catheter body, wherein a heat transfer element disposed at a distal end of the catheter body includes an inner tip, the inner portion of the working fluid to enhance a heat transfer effect between the heat transfer element and the working fluid. Used for induction of mixing. The heat transfer element includes at least a first heat transfer segment, a second heat transfer segment, and an intermediate segment between the first heat transfer segment and the second heat transfer segment, wherein one elongate supply lumen is disposed within the catheter body. , Used to pump the working fluid inside the heat transfer element. The supply lumen element includes a circular outer surface, a portion of which is defined by the outer surface of the supply lumen element and the inner portion of the heat transfer element, wherein an elongate return lumen extends from the inside of the heat transfer element to the working fluid. Used to send back. Moreover, the distance between the inner portion of the heat transfer element and the outer surface of the supply lumen element near the intermediate segment is less than or equal to the distance between the inner portion of the heat transfer element and the outer surface of the supply lumen element near the first heat transfer segment. .
[0127]
Implementations of the invention may include one or more of the following.
[0128]
The distance between the inner portion of the heat transfer element and the outer surface of the supply lumen element proximate the intermediate segment is set such that the working fluid has at least a characteristic flow resulting from a flow in some transitional nature.
[0129]
The intermediate segment includes an inner diameter that is less than or equal to the inner diameter of the first or second heat transfer segments.
[0130]
The supply lumen includes an outer diameter proximate the intermediate segment that is greater than an outer diameter proximate the first heat transfer segment or the second heat transfer segment.
[0131]
The supply lumen element is comprised of a multi-lumen element.
[0132]
The supply lumen element includes a supply lumen having a hydraulic diameter, and the return lumen has a hydraulic diameter equivalent to 0.75 times the hydraulic diameter of the supply lumen.
[0133]
The middle segment includes a flexible bellows joint.
[0134]
Another embodiment of the present invention includes an apparatus for warming or cooling surrounding fluid in a blood vessel.
[0135]
The device includes an elongated catheter body, wherein a heat transfer element disposed at a distal end of the catheter body includes an inner tip, the inner portion being activated to enhance a heat transfer effect between the heat transfer element and the working fluid. Used to induce fluid mixing. One elongate supply lumen is located within the catheter body and is used to pump working fluid inside the heat transfer element. An elongated return lumen is disposed within the catheter body and is used to return working fluid from inside the heat transfer element. Means for inducing mixing of the working fluid are arranged within the heat transfer element to further enhance the heat transfer effect between the heat transfer element and the working fluid.
[0136]
Implementations of the invention may include one or more of the following.
[0137]
The supply lumen element consists of a multi-lumen element having a circular outer surface. The supply lumen element includes a supply lumen having a hydraulic diameter, and the return lumen has a hydraulic diameter corresponding to 0.75 times the hydraulic diameter of the supply lumen.
[0138]
Another embodiment of the present invention includes an apparatus for warming or cooling the surrounding fluid in a blood vessel.
[0139]
The device includes an elongated catheter body, wherein a heat transfer element disposed at a distal end of the catheter body includes an inner tip, the inner portion of the working fluid to enhance a heat transfer effect between the heat transfer element and the working fluid. Used for induction of mixing. One elongate supply lumen is disposed within the catheter body and is used to pump working fluid inside the heat transfer element. An elongated return lumen is disposed within the catheter body and is used to return working fluid from inside the heat transfer element. Mixing enhancement means are disposed within the heat transfer element and are used to mix the working fluid to further enhance the heat transfer effect between the heat transfer element and the working fluid.
[0140]
Implementations of the invention may include one or more of the following.
[0141]
The supply lumen element comprises a multi-lumen element having a circular outer surface. The supply lumen element includes a supply lumen having a hydraulic diameter and the return lumen has a hydraulic diameter approximately equal to the hydraulic diameter of the supply lumen.
[0142]
A fourteenth embodiment includes a method of warming or cooling the surrounding fluid in a blood vessel.
[0143]
The method includes providing, within the bloodstream of a blood vessel, a device for warming or cooling fluid surrounding the blood vessel, the device comprising an elongate catheter body, and a transfer device disposed at a distal end of the catheter body. The heat element includes an inner tip, which is used to induce mixing of the working fluid to enhance the heat transfer effect between the heat transfer element and the working fluid. One elongate supply lumen is located within the catheter body and is used to pump working fluid inside the heat transfer element. An elongated return lumen is disposed within the catheter body and is used to return working fluid from inside the heat transfer element. Mixing enhancement means are disposed within the heat transfer element and are used to further enhance the heat transfer effect between the heat transfer element and the working fluid; using the supply lumen and the return lumen to remove the working fluid. Flow to and along the inner portion of the heat transfer element; by generating a mixture between the inner portion and the working fluid used to induce mixing of the working fluid, a transfer between the working fluid and the heat transfer element is generated. Exerts a thermal function; exerts an additional heat transfer function between the working fluid and the heat transfer element by exerting further mixing of the working fluid with the mixing enhancing mechanism and the inner part; between the heat transfer element and the working fluid Heat is transferred between the blood flow and the heat transfer element.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0144]
Overview. In the following description, the term “pressure conduction” refers to a state between two points in a flowing or non-flowing fluid. When pressure is applied to one point, if there is pressure conduction between the two points, the second point will someday feel the effect of the pressure. Any number of valves or elements can be placed between the two points, and if the above test is met, the two points are in pressure conduction. For example, any number of pipe fittings can be placed between the two pipes for an inflow fluid in the pipes, and the points in each pipe are in pressure conduction as long as the open circuit is maintained.
[0145]
One or two processes and one or two piece devices can be used to induce therapeutic hypothermia to lower the body temperature intravascularly. A cooling element can be placed in a vein, such as a high-flow venous space, to absorb heat from blood flowing into the heart. This heat transfer causes cooling of the blood flowing in the heart and blood vessels. Such methods and devices can be used therapeutically to induce artificial hypothermic conditions.
[0146]
The heat transfer element that systematically cools the blood must provide the required rate of heat transfer to produce the desired cooling effect throughout the blood vessel. This can be up to 300 watts or more, depending at least in part on the patient's weight and vascular flow rate. The heat transfer element can be provided with a surface structure to increase the rate of heat conduction. The surface structure and other components of the heat transfer element will be described in detail below.
[0147]
One problem with hypothermia as a treatment is that the patient's thermoregulatory defense has begun and attempts to spoil hypothermia. Methods and devices for reducing this thermoregulatory response can also be used. For example, the patient can be covered with a thermal blanket, which makes the patient more comfortable.
[0148]
Thermoregulatory drugs can also be used to lower the trigger point at which a patient's thermoregulatory system attempts to defend. Such agents are described in more detail below. Methods using body temperature regulators, thermal blankets and heat transfer elements are also described in detail below.
[0149]
Anatomical arrangement. The internal pharyngeal vein is a vein that drains the brain directly. The external and internal throats meet at the base of the neck. The internal pharyngeal vein associates with the subclavian vein to form the brachiocephalic artery, which drains into the superior vena cava. As shown in FIG. 1, the superior vena cava drains into the right atrium of the heart. The superior vena cava supplies blood from the body web to the heart.
[0150]
Cooling elements can be placed in the superior vena cava, inferior vena cava, veins feeding into the superior vena cava, and the heart to cool the body. The physician attempts to access the superior vena cava percutaneously by placing the catheter subcutaneously or into the internal and external pharyngeal vein. The blood cooled by the heat transfer element is processed by the heart and given to the body in an oxygen infusion form to be used as a conductive medium for cooling the body. The lungs have a very low heat capacity and the flowing blood cannot be reheated much.
[0151]
The vasculature, by its very nature, provides preferential blood flow to high blood flow organs such as the brain and heart. Thus, these organs are preferentially cooled by the process shown in FIG. FIG. 2 is a graph showing measured temperature versus cooling time. This graph shows the effect of placing a cooling element in the superior vena cava of a sheep. The core temperature measured by the esophageal probe is shown in
[0152]
Throughout all experiments, brain temperature appears to drop more rapidly than core body temperature. This effect is believed to be due to the preferential supply of blood to the brain and heart. This effect can be further accentuated if a thermoregulatory effect such as vasoconstriction occurs to concentrate blood supply to the core vasculature system and from the peripheral vasculature system.
[0153]
Heat conduction. When the heat transfer element is inserted approximately concentrically into an artery or vein, the heat transfer between the surface of the heat transfer element and the blood is forced convection. Convection depends on the movement of the fluid that conducts heat. Forced convection occurs when an external force causes movement in the fluid. In the case of arterial or venous flow, heating of the heart causes movement of blood around the heat transfer element.
[0154]
The magnitude of the heat transfer rate is proportional to the surface area of the heat transfer element, the temperature difference, and the heat transfer coefficient of the heat transfer element.
[0155]
The acceptability of the artery or vein where the heat transfer element is located is limited in diameter and length. Thus, the surface area of the heat transfer element must be constrained to avoid significant obstruction of the arteries and veins, and the heat transfer element must easily pass through the blood vessel. For placement in the superior vena cava via the external throat, the cross-sectional diameter of the heat transfer element is limited to about 5-6 mm and its length is limited to approximately 10-15 cm. For placement in the inferior vena cava, the cross-sectional diameter of the heat transfer element is limited to approximately 6-7 mm and the length is approximately 25-35 cm.
[0156]
Reducing the surface temperature of the heat transfer element increases the temperature difference. However, the minimum allowable surface temperature is limited by the properties of the blood. As the blood approaches freezing, it forms an ice occlusion plug in the blood, which stagnates downstream, resulting in severe local anemia injury. Moreover, reducing the temperature of the blood increases its speed, resulting in a slight decrease in the convective heat transfer coefficient.
[0157]
In addition, the increased velocity of the blood results in an increased pressure effect in the arteries, jeopardizing blood flow to the brain. When such a danger occurs, it is advantageous to limit the minimum allowable surface temperature of the heat transfer element to approximately 5 ° C. This results in a temperature difference between the blood flow and the heat transfer element of approximately 32 ° C. For other physiological reasons, there is a limit on the maximum allowable surface temperature of the heating element.
[0158]
The mechanism by which the convective heat transfer coefficient is increased is complicated. However, it is well known that the convective heat transfer coefficient increases with the level of "mixing" or "turbulent" kinetic energy in the fluid stream. It is advantageous, then, for the blood stream to have a high degree of mixing in contact with the heat transfer element.
[0159]
Blood flow has a much more stable flow in the superior vena cava than in arteries. However, blood flow in the superior vena cava still has a high degree of inherent mixing or turbulence. The Reynolds number in the superior vena cava is, for example, in the range of 2000 to 5000. Thus, blood cooling in the superior vena cava benefits from raising the level of mixing of the heat transfer elements, but this benefit is substantially less than with intrinsic mixing.
[0160]
A thin boundary layer forms during the heart cycle. The boundary layer occurs near the heat transfer element and adjacent to the wall of the artery or vein. Each boundary layer is about the same thickness as the boundary layer that occurs on the wall of the artery when there is no heat transfer element. Free flow regions are also created in the annular ring around the heat transfer element. The heat transfer elements used in such vessels reduce the formation of such viscous boundary layers.
[0161]
Characteristics of heat transfer element. The intravascular heat transfer element must be flexible and capable of being placed in the vena cava or artery. The flexibility of the heat transfer element is an important property. This is because the heat transfer element is inserted into a vein such as the external throat and first accesses the vena cava through a series of one or more branch vessels. Further, the heat transfer element is ideally formed from a highly thermally conductive material, such as a metal, to promote heat conduction.
[0162]
The use of a high thermal conductivity material increases the heat transfer between the working fluid and the blood in the heat transfer element at a given temperature difference. This facilitates the use of a high temperature coolant or a low temperature fluid in the heat transfer element and allows for the use of a safer working fluid, such as water or saline. High heat conductive materials such as metals tend to be hard. Therefore, the design of the heat transfer element should promote flexibility in naturally flexible materials.
[0163]
When placed in the superior vena cava to reduce body temperature to about 30-34 ° C., the cooling element is estimated to absorb at least about 300 watts of heat. These temperatures are believed to be appropriate to benefit from the hypothermia method described above. The power removed determines how quickly the target temperature is reached. For example, in a beating therapy where it is desired to lower the brain temperature, the brain temperature is reduced by about 4 ° C. per hour in a 70 kg person, and 330 watts are removed.
[0164]
In one embodiment of the invention, a modular design is used. This design creates a spiral blood flow and creates a certain level of mixing in the blood flow by periodically forcing sharp changes in the direction of the coiled blood flow. Abrupt changes in flow direction are achieved using a series of two or more heat conducting segments. Each segment includes one or more spiral ridges.
[0165]
The periodic rapid change in the direction of the blood flow swirl to induce strong free-flow turbulence is found in general clothes washing machines. The washing machine rotor initially rotates in one direction, causing laminar flow. When the rotor suddenly reverses direction, significant turbulent kinetic energy is generated throughout the wash tub as the changing flow causes turbulent motion in the garment / water slurry. Such a surface structure also increases the area of the heat transfer element and increases the heat transfer.
[0166]
A heat transfer element with a smooth surface could provide the desired amount of heat transfer. However, as noted above, the convective heat transfer coefficient increases with the level of turbulent kinetic energy in the fluid flow. If the flow through the smooth heat transfer element thus does not conduct enough heat, it is advantageous to bring the turbulent or mixed blood flow into contact with the heat transfer element.
[0167]
The graph of FIG. 3 shows a steady state turbulent flow. The vertical axis is flow velocity, and the horizontal axis is time. The average velocity of the turbulence is shown by line 118. The actual instantaneous flow rate is shown by curve 116.
[0168]
Under steady pressure conditions, the flow in the pipe is characterized by a balance between viscous strain and steady pressure gradient. Such a flow is called Poiseuille flow. The velocity diagram of FIG. 7 shows a steady state Poiseuille flow driven by a steady pressure gradient.
[0169]
The velocity of the fluid flowing through the pipe is shown in FIG. 7 by a parabolic curve and a corresponding velocity vector. The velocity of the fluid in contact with the wall is zero. The boundary layer is the area of flow in contact with the pipe surface where viscous stress predominates. In the Poiseuille flow in a stable state, a boundary flow is generated until all the pipes are included. That is, the thickness of the boundary layer in FIG. 16 is 1 / of the pipe.
[0170]
Under Poiseuille flow conditions, the Reynolds number, the ratio of initial force to viscous force, can be used to characterize the turbulent kinetic energy present in the flow. For Poiseuille flow, the Reynolds number must be greater than about 2300 to cause a transition from laminar to turbulent.
[0171]
Further, if the Reynolds number is greater than about 2000, the boundary layer becomes "tripped". Tripping is a process in which small disruptions in the boundary layer can create turbulent conditions. The receptivity of the boundary layer to "tripping" is proportional to the Reynolds number and is nearly zero for Reynolds numbers less than 2000.
[0172]
In comparison to steady state Poiseuille flow, blood flow in the arteries is pulsed because it is induced by a heart beat. The description of this pulsation in connection with FIGS. 5 to 19 below is for the case where the heat transfer element has been inserted into the artery.
[0173]
The graph of FIG. 4 shows the velocity of blood flow in the artery as a function of time. A beating heart provides a pulse flow of approximately 0.5-1 second duration. This is known as the heart cycle. The horizontal axis in FIG. 4 represents time in seconds, and the vertical axis represents the average velocity of blood in cm / sec.
[0174]
Although very high velocities are reached at the peak of the pulse, high velocities occur in only a small part of the cycle. In fact, in the carotid artery, the blood velocity goes to zero at the end of the pulse and temporarily reverses.
[0175]
Due to the relatively short duration of the heart vein, blood flow in arteries does not occur in classic Poiseuille flow. The velocity diagram in FIG. 8 shows the blood flow rate in the artery averaged for the heart beat. The boundary layer where the flow velocity decays from free flow to zero is very thin, typically 1/6 to 1/20 of the artery diameter, whereas in Poiseuille flow conditions it is 11/2 of the artery diameter.
[0176]
When the flow in the artery is more stable than the pulsation as described above, a transition from laminar flow to turbulent flow occurs when the Reynolds number exceeds about 2000. However, in pulsatile arterial flow, the Reynolds number fluctuates during the cardiac cycle, as does the flow velocity. Due to the high stability and acceleration of the free flow in the pulsating flow, the critical value of the Reynolds number at which the mode of unstable motion grows into turbulence is probably around 9000.
[0177]
Blood flow in the artery in question is stratified over more than 80% of the cardiac cycle. In FIG. 4, the blood takes about time t.1~ TTwoOver a small portion of the systolic flow, which is less than 20% of the duration of the cardiac cycle. If the heat transfer element is placed in an artery, heat conduction will be facilitated for a short period of time. However, to conduct the heat necessary to selectively cool the brain, in arterial embodiments, turbulent kinetic energy should be generated in the bloodstream and throughout the cardiac cycle. Should be maintained.
[0178]
A thin boundary layer is formed during the cardiac cycle. The boundary layer is formed on the surface of the smooth heat transfer element. The velocity diagram shown in FIG. 9 is the blood flow velocity in the artery after the insertion of the smooth heat transfer element and is averaged over the heart beat. In the figure, the diameter of the heat transfer element is about 1/2 of the artery diameter. The boundary layer occurs near the heat transfer element and near the artery wall.
[0179]
Each boundary layer has a thickness approximately equal to the thickness of the boundary layer occurring on the wall of the artery without heat transfer elements. The free flow region occurs in an annular ring around the heat transfer element. Blood flow through such a smooth heat transfer element conducts sufficient heat to achieve the desired temperature control.
[0180]
One way to increase the rate of heat transfer is to create a turbulent boundary layer on the surface of the heat transfer element. However, turbulence in a very thin boundary layer does not generate enough kinetic energy to provide the required heat conduction velocity. Therefore, in order to induce a heat transfer rate sufficient to increase the heat transfer rate sufficient to cool the brain, a stirring mechanism that rapidly changes the direction of the speed vector must be used. This creates a high level of turbulence intensity in the free stream, thereby sufficiently increasing the rate of heat transfer.
[0181]
Ideally, this turbulence intensity is maintained over a significant portion of the cardiac cycle. Furthermore, turbulent kinetic energy is ideally generated not only in the boundary layer, but throughout the free flow. The graph shown in FIG. 5 shows the velocity of continuous turbulence under beating conditions as a function of time, resulting in optimal heat transfer in the arterial blood flow.
[0182]
Time t in FIG.1~ TTwoFor short intervals of the turbulence velocity variation, the turbulence velocity variation is what is seen over the cycle. These speed fluctuations are seen in free flow. The turbulence intensity shown in FIG. 5 is at least 0.05. In other words, the instantaneous speed fluctuation deviates from the average speed by at least 5%. Ideally, turbulence or mixing is generated throughout the cardiac cycle, but turbulence or mixing is as low as 75%, only 50%, or as low as 30%, or as low as 20% of the heart cycle. If still maintained, the benefits of turbulence will be obtained.
[0183]
In one embodiment, a modular design is used to produce the desired level of turbulence intensity or mixing in the free flow of blood during the entire cardiac cycle. This design creates a spiral blood flow, producing high levels of mixing in the free stream.
[0184]
The non-declining azimuthal velocity in the flow results in instability, as the fluid's azimuthal velocity swirls in a tube that decays towards a static outer boundary, and the inner fluid spontaneously interacts with the fluid near the wall. Which is similar to Taylor cells in pure azimuthal flow between the rotating inner cylinder and the static outer cylinder.
[0185]
This instability results from the lack of any opposition to the centripetal acceleration of fluid particles moving along the spiral path, and the pressure in the tube is a function of longitudinal position only. In one embodiment, the apparatus of the present invention provides an azimuthal velocity inside the generated pipe flow so that as the fluid descends longitudinally through the pipe, there is a continuous flow between the flow core and the periphery. Fluid replacement occurs.
[0186]
This fluid exchange enhances heat transfer and effectively increases the convective heat transfer coefficient more than in an unstirred pipe stream. Turbulence is possible if the induced azimuthal velocity is high enough, but a large exchange of this fluid need not be turbulent.
[0187]
FIG. 6 is a perspective view of such a turbulent or mixing induced heat transfer element in an artery. In this embodiment, turbulence or mixing is further enhanced by forcibly and periodically changing the direction of the vortex flow. Turbulent or mixed flows are seen at point 120 in the free flow region. Abrupt changes in flow direction are achieved through the use of a series of two or more heat transfer elements, each consisting of one or more spiral ridges. Ideally, the segments are close enough together to prevent flow re-stratification between the segments.
[0188]
The use of periodic abrupt changes in the direction of blood flow vortex to induce strong free-flow turbulence or mixing is seen in clothes washing machines. The washing machine rotor first rotates in one direction, causing laminar flow. When the rotor suddenly reverses direction, significant turbulent kinetic energy is formed as the changing flow causes random turbulent mixing motions in the garment / water slurry.
[0189]
Such cooling or heating according to one embodiment of the present invention is shown in FIG. The vessel wall 132 through which the blood flow 100 passes is shown. A catheter 130 is positioned within the blood flow 100 to affect blood temperature. The catheter 101 has an inlet lumen 126 for providing the working fluid 107 and an outlet lumen 124 for discharging the working fluid 128. The function of each lumen is, of course, opposite to that described. The reverse configuration is particularly advantageous if the purpose is to heat the blood rather than cool the blood.
[0190]
The heat transfer in this system is governed by the following mechanism. (1) Convective heat transfer from blood 122 to outlet lumen 124. (2) conduction through the wall of the outlet lumen 124; (3) Convective heat transfer from
[0191]
Once the lumen and working fluid materials are selected, the conduction heat conduction depends only on the temperature gradient. Convective heat transfer, on the other hand, depends on the motion of a fluid that conducts heat. Forced convection results when the heat transfer surface comes into contact with a fluid whose movement is being induced (or forced) by pressure gradients, regional fluctuations or other forces. In the case of arterial flow, the beating heart provides an oscillating pressure gradient, forcing movement of blood in contact with the heat conducting surface. The invention also uses turbulence to enhance forced convection heat transfer.
[0192]
The speed Q of convective heat conduction is S (the area of the heat transfer element in direct contact with the fluid), ΔT = Tb−Ts(Surface temperature T of heat transfer elementsAnd free flowing blood temperature TbTemperature gradient between h) and hc(Translation)cThere is a line at the top of. The same applies hereinafter. ) (Average convective heat transfer coefficient over the heat transfer region). hcIs called "surface coefficient of heat conduction" or "convective heat conduction coefficient".
[0193]
The magnitude of the rate of heat transfer Q to and from the fluid stream can be increased by manipulating the parameters as described above. Practical constraints constrain those parameters and how well they can be manipulated. For example, the internal diameter of a common carotid artery is in the range of 6-8 mm. To avoid vascular occlusion, the diameter of the heat transfer element located there cannot exceed much 4 mm. In addition, the length of the heat transfer element is also limited, and the length is limited to about 10 cm for placement in the carotid artery. This estimate is based on the length of a common carotid artery, ie, 8-12 cm.
[0194]
The same applies to use in a venous system.
[0195]
Therefore, the area value S is constrained by physical constraints due to the size of the artery in which the device is placed. Although surface structures such as fins can be used to increase the area of the heat transfer elements, those structures alone do not provide sufficient area for the normally required rate of heat transfer. According to one embodiment of the present invention, described below, a beveled heat transfer element is used, which is large in size but adapted to small arteries and veins. Because the device is inflatable, it can be inserted in a deflated state into an artery or vein to minimize invasion. Once the device is positioned, it can be expanded to increase area and increase heat transfer rate.
[0196]
Some will try to change the magnitude of the heat transfer rate by changing ΔT. (ΔT = Tb−Ts) Is the surface temperature T of the heat transfer element.sCan be changed by changing. The permissible surface temperature of the heat transfer element is limited by the characteristics of the blood. Blood temperature is fixed at about 37 ° C, and blood freezes at approximately 0 ° C. As blood approaches freezing, ice embolisms form in the blood, causing it to stagnate downstream and cause severe local anemia damage.
[0197]
Further decreasing the temperature of the blood increases its speed, hcValue decreases slightly. The increased velocity of the blood causes a pressure drop in the blood vessels, making the blood flow dangerous. Due to the suppression described above, it is advantageous to limit the surface temperature of the heat transfer element to approximately 1-5 ° C. This results in a maximum temperature difference between the blood flow and the heat transfer element of approximately 32-36 ° C.
[0198]
hcSome will try to change the magnitude of the heat transfer rate by changing the temperature. Then the value of the convective heat transfer coefficient hcSuppression is reduced. hcThe mechanism by which the value of is increased is complex. However, for a fixed average speed value hcOne way to increase turbulence is to increase the level of turbulent kinetic energy in the fluid stream.
[0199]
Heat conduction velocity Q without fluid flowno-flowIs proportional to ΔT. Surface temperature T of heat transfer elementsAnd free flowing blood temperature TbIs timed to the dispersion constant k and inversely proportional to the thickness δ of the laminar flow.
[0200]
The magnitude of the improvement of the heat conduction by the fluid flow is the ratio of the heat conduction velocity of the fluid flow to the heat conduction velocity without the fluid flow N = Qflow/ Qno-flow= HcIt can be estimated by taking / (k / δ). This ratio is called the Nusselt number ("Nu"). For convective heat transfer between the blood and the heat transfer element surface, a Nusselt number of 30 to 80 has been found to be appropriate for use in selective cooling of various organs in the human body. The Nusselt number generally depends on some other numbers, such as Reynolds number, Warmersly number, and Prandtl number.
[0201]
A turbulent kinetic energy can be induced using a stirring-type mechanism that rapidly changes the direction of a velocity vector to increase the heat conduction velocity. The level of the turbulence thus formed is represented by the turbulence intensity θ. Is defined as the root mean square of the fluctuation speed divided by the average speed. Such a mechanism can create high levels of turbulence intensity in free flow, thereby increasing the rate of heat transfer. This turbulence intensity is ideally maintained for a significant portion of the cardiac cycle and ideally formed throughout the free flow, not just in the boundary layer.
[0202]
In any case, turbulence occurs for a short period of the heart cycle. In particular, the blood flow becomes turbulent between small portions in the descending systolic flow. This portion is less than 20% of the cardiac cycle period. When the heat transfer elements are arranged concentrically in the artery, the heat transfer rate is increased for this short period.
[0203]
For those variations in general, the turbulence intensity is at least 0.05. In other words, the instantaneous speed fluctuation deviates from the average speed by at least 5%. Ideally, turbulence is formed throughout the heart cycle, but turbulence benefits from turbulence as low as 75%, 50% or 30% or 20% of the heart cycle. It is.
[0204]
U.S. Patent No. 6,096,068 ("Selected Organ Cooling Catheter and Uses Thereof") discloses a heat transfer element that can be advantageously used to heat or cool an organ or volume. The heat transfer element is formed from a high heat conductive material such as a metal. Metallic heat transfer elements provide a high degree of heat conduction due to their high thermal conductivity. Bellows have a high degree of articulation to reduce the inherent rigidity of metal. The size of the device has been minimized, for example, to less than 4 mm to avoid obstruction of blood flowing into the arteries.
[Patent Document 29]
U.S. Pat. No. 6,096,068
[0205]
FIG. 11 shows the dependence of the Nusselt number on the Reynolds number for a fluid flowing through a long duct, for example air flowing through a long heating pipe at a uniform wall temperature. Although the figure shows this relationship for different fluids through different structures, it is believed that this relationship also exists for blood flow through blood vessels. It is shown that when the Reynolds number is less than a certain number (about 2100 in this case), the flow becomes laminar.
[0206]
In the Reynolds number range between other sets (2100-10000 in this case), a transition from laminar to turbulent occurs. The flow of this situation is called transitional. Mixing due to the heat transfer element of the present invention results in at least a transitional flow. At other Reynolds numbers (above about 1000 in this case), the flow is completely turbulent.
[0207]
The type of flow that occurs is important. This is because in laminar flow through the duct there is no warming by vortex motion and no mixing of cold fluid particles. So the only possible heat conduction is by conduction. Since most fluids have small thermal conductivity, the coefficient of thermal conductivity in laminar flow is relatively small. In transitional and turbulent flows, mixing occurs through vortices, causing warmer fluids to be transported to cooler regions and vice versa.
[0208]
Even small motion compared to perfect turbulence, the mixing motion significantly accelerates the heat transfer, and above a certain Reynolds number a significant increase in the heat transfer coefficient occurs. It is about 2100 in the graph of FIG. It is at this point that the Nusselt number increases dramatically from the figure. A different number of sets will be measured for blood flow through an artery or vein. However, at least the Nusselt number in the transition region is important for high heat conduction.
[0209]
apparatus. In one embodiment of the cooling element of the present invention shown in FIG. 12, the
[0210]
The mixing-inducing outer surface of segment 134 has four parallel spiral ridges 138 and four parallel spiral grooves 136 therebetween. One, two, three or more ridges 138 may be used. In this embodiment, ridge 138 and groove 136 are left-handed, which is referred to herein as counter-clockwise spiral rotation as it travels toward the end of heat transfer segment 134.
[0211]
The first heat-conducting segment 134 is connected to the second heat-conducting
[0212]
Second
[0213]
The continuous
[0214]
In addition, the rounded contours of the ridges 138, 144, 148 cause the
[0215]
[0216]
The outer surface of the
[0217]
Suitable biocompatible coatings include, for example, gold, platinum or polymeric paraline. The
[0218]
Since the heat transfer element can be present in the blood vessel for as long as 24-48 hours or more, it is desirable that the surface of the heat transfer element be treated so that no clots form. In particular, the
[0219]
One way to avoid thrombus formation is to attach an antithrombotic agent to the surface of the heat transfer element. For example, heparin is known to inhibit clot formation and is known to be effective for biocoaching. Alternatively, ions such as nitrogen may be bombarded on the surface of the heat transfer element. Nitrogen impact hardens and smoothes the surface and prevents sticking of solidified clots. Other coatings that provide good properties include lubricated coatings. Lubricating coating on the catheter associated with the heat transfer element facilitates placement, for example, in the vena cava.
[0220]
FIG. 13 shows a longitudinal cross-section of the heat transfer element according to one embodiment of the present invention, taken along line 2-2 in FIG. 12, with some internal contours omitted. Inner tube 150 forms inner and outer lumens 158, 156 within
[0221]
Fluid flows into the inner lumen 158 through the delivery catheter. At the end of the heat transfer element, the working fluid exits the lumen and enters the outer lumen 156. As the working fluid flows through the lumen 156, heat is conducted from the working fluid to the outer surface 152 of the heat transfer element.
[0222]
Because the heat transfer element is formed from a highly conductive material, the temperature of the outer surface 152 will be very close to the temperature of the working fluid. Forming tube 150 in an insulating divider thermally isolates lumen 158 from lumen 156. For example, insulation is achieved by forming longitudinal air channels in the walls of the insulation tube 150. Alternatively, tube 150 may be formed from a non-thermally conductive material, such as polytetrafluoroethylene or another polymer.
[0223]
It is important to note that the same mechanism that governs the rate of heat transfer between the outer surface 152 of the heat transfer element and the blood also governs the rate of heat transfer between the working fluid and the inner surface 154 of the heat transfer element. is there. The heat transfer properties of the inner surface are particularly important when using a liquid that leaves water, sarin or other liquid as the working fluid. Other coolants, such as freon, cause nucleate boiling to form a mixture by different mechanisms.
[0224]
Salin is a safe working fluid because it is non-toxic and does not form a gas embolism if leaked, which would occur with the use of boiling coolant. Since the mixing in the working fluid is enhanced by the internal shape of the heat transfer element, the working fluid is distributed by the heat transfer element at a warmer temperature and achieves the required cooling rate. Similarly, the mixing in the working fluid is also enhanced by the internal shape of the heat transfer element, so that the working fluid is distributed at a lower temperature by the heat transfer element and achieves the required heating rate.
[0225]
This has many beneficial implications in the need for insulation along the length of the catheter shaft. The diameter of the catheter shaft can be reduced due to the reduced need for insulation. Due to the enhanced heat transfer characteristics of the inner surface of the
[0226]
FIG. 14 is a cross-sectional view of the heat transfer element taken along line 3-3 in FIG. This is a five leaf embodiment, and FIG. 12 is a four leaf embodiment. As described above, the number of leaves may be any number. FIG. 14 clearly shows the structure of the heat transfer element. Inner lumen 158 is defined by insulating tube 150 and outer lumen 156 is defined by the outer surface of insulating tube 150 and the inner surface 154 of the heat transfer element. In addition, the spiral ridge 144 and the spiral groove 142 are shown in FIG. Although four ridges and grooves are shown, the number may vary. Heat transfer elements with one to eight or more ridges are conceivable.
[0227]
FIG. 15 shows a
[0228]
During such mixing, the velocity vector of the blood becomes more random and possibly perpendicular to the axis of the blood vessel. Thus, the majority of the warm blood in the blood vessels is in active contact with the heat transfer element, and is largely cooled directly by contact rather than by heat conduction through the adjacent laminar flow of blood.
[0229]
In FIG. 12, the heat transfer element is designed to satisfy the above design rules. First, the
[0230]
The ridge also allows the heat transfer element to assume an atromatic shape, minimizing the potential for damage to the vessel wall. Third, the heat transfer elements are designed to promote internal and external mixing. The direction of the grooves can be reversed between segments by a modular or segment design.
[0231]
The alternating swirl creates an alternating flow and mixing occurs in the blood in a manner similar to the mixing motion created by the washing machine rotor switching back and forth. This movement promotes mixing and enhances the rate of heat transfer. The alternating swirl design also provides advantageous mixing or turbulent kinetic energy of the working fluid flowing therethrough.
[0232]
FIG. 16 shows a third embodiment of the heat transfer element of the present invention, wherein the heat transfer element 160 comprises a series of extending articulated segments or modules 162. The first heat transfer segment 162 is located at the proximal end of the heat transfer element 160 and is a smooth circular cylinder as shown in FIG. Alternatively, it may have a turbulence-inducing or mixing-inducing outer surface. The outer surface shown in FIG. 16 has a plurality of parallel longitudinal ridges 164 and parallel longitudinal grooves 168 therebetween. One, two, three or more ridges may be used. The ridge and the groove are parallel to the axis of the first heat conduction segment 162.
[0233]
The first heat conducting segment 162 is coupled to the second heat conducting segment 162 by a flexible portion, such as the first bellows portion 166, which provides flexibility and compressibility. Alternatively, the flexible portion may be a simple flexible tube similar to the heat conducting segment of FIG. 9, but is flexible. The second heat conducting segment 162 also has a plurality of parallel longitudinal ridges 164 and parallel longitudinal grooves 168 therebetween. The ridge and the groove are parallel to the axis of the second heat conducting segment 162.
[0234]
The second thermally conductive segment 162 is coupled to the third thermally conductive segment 162 by a flexible portion, such as a second bellows portion 166 or a flexible tube, wherein the segment 162 comprises a plurality of parallel longitudinal ridges 164. And a parallel longitudinal groove 168 therebetween, with the ridge and groove parallel to the axis of segment 162. Further, in this embodiment, adjacent heat conducting segments 162 of heat transfer element 160 have mutually aligned longitudinal ridges 164 and mutually aligned longitudinal grooves 168.
[0235]
In addition, due to the rounded contour of the ridge, the heat transfer element 160 has an atraumatic shape to minimize the potential for injury to the vessel wall. The heat transfer element 160 may have a few or more heat conducting segments 162.
[0236]
Bellows portion 166 is formed from a seamless, non-porous material such as metal and is impervious to gas, which is particularly important depending on the type of working fluid circulating through heat transfer element 160. Bellows portion 166 can be bent, stretched, or compressed due to its structure, increasing the flexibility of the heat transfer element and making it easier to pass through the blood vessel. The bellows portion also allows axial compression of the heat transfer element, which can limit trauma if the end of the heat transfer element hits the vessel wall. Also, extremely low temperatures can be tolerated without impairing the behavior.
[0237]
FIG. 17 shows a fourth embodiment of a heat transfer element, wherein the heat transfer element 170 comprises a series of articulated extending segments or modules 172 wherein the first heat transfer segment 172 is Located at the proximal end. The turbulence-inducing or mixing-inducing outer surface of segment 172 has a plurality of parallel ridges 174 and parallel grooves 176 therebetween. There may be one, two, three or more ridges. The ridge and groove are parallel to the axis of the first segment 172.
[0238]
The first heat conducting segment 172 is connected to the second heat conducting segment 172 by a first flexible portion, such as a bellows portion 178, which provides flexibility and compressibility. Alternatively, the flexible portion may be a simple flexible tube very similar to the heat conducting segment shown in FIG. 9, but is flexible. The heat-conducting segment 172 also has a plurality of parallel longitudinal ridges 174 and parallel grooves 176 therebetween. These ridges and grooves are parallel to the axis of second heat conducting segment 172.
[0239]
The second thermally conductive segment 172 is coupled to the third thermally conductive segment 172 by a second flexible portion, such as a bellows portion or a flexible tube, and includes a plurality of parallel longitudinal ridges 174 and a parallel longitudinal ridge therebetween. It has grooves 176, which ridges and grooves are parallel to the axis of the third segment 172. Furthermore, adjacent heat-conducting segments have their longitudinal ridges 174 angularly offset from one another, as well as the grooves 176. This misalignment of the ridges and grooves promotes turbulence or mixing of blood flowing outside the heat transfer element 170.
[0240]
The heat conduction segment 180 shown in FIG. 18 is a description of the segments 162 and 172, and shows the coaxial structure of the segment 180. Inner lumen 182 is defined by insulating tube 184 and outer lumen 190 is defined by the outer surface of tube 184 and the inner surface 192 of segment 180. In addition, parallel ridges 186 and parallel grooves 188 are shown, wherein the ridges and grooves are square (FIG. 18) or triangular (FIGS. 16, 17) cross-sections. The ridges and grooves are formed only on the outer surface of the segment 180 with the cylindrical inner surface 192.
[0241]
Alternatively, ridges and grooves can be formed on inner surface 192 to promote turbulence or mixing in the working fluid. Although six ridges and grooves are shown, the number can be varied. When a smooth outer surface is required, a smooth outer inner surface is provided to the outer tube of the segment 180 similarly to the inner tube 184. Alternatively, the outer tube of the segment may be a smooth outer surface and a ridged inner surface such as inner surface 192.
[0242]
The outer surface 196 of the heat transfer element 194 shown in FIG. 19 has a series of axially staggered projections 198, which are shown in FIG. 20 (cross-section taken along line 6-6 in FIG. 19). Explicitly. When the blood flows along the outer surface, it collides with one of the projections 198 and a turbulent wake is formed behind the projection. As blood separates and swirls along the first protrusion, the turbulent wake encounters the next protrusion, preventing re-laminarization of the flow and forming more mixing. Thus, the velocity vectors are randomized and mixing is formed not only in the boundary layer but also over the majority of the free flow. This has a mixing effect on the internal working fluid flow.
[0243]
The working fluid circulates through the inner lumen 200 defined by the insulating tube 202 and reaches the end of the heat transfer element 194. The working fluid then conducts heat across the outer lumen 204 to the outer surface 196 of the heat transfer element. The inner surface of the heat transfer element, like the outer surface, induces turbulence in the working fluid. As shown in FIG. 20, the inner protrusions may be aligned with the outer protrusions 198 or may be offset.
[0244]
One embodiment of the catheter 206 shown in FIGS. 21 and 22 has a catheter body 208 with a heat transfer element 210 at its distal end 212. Catheter 206 has a number of lumens 214 to distribute fluid into or out of heat transfer element 210 and to place catheter 206 within a blood vessel with a guidewire. The heat transfer element 210 has a turbulence inducing recess 218 on the outer surface 252. The same recess may be provided on the inner surface 220, but is not shown. The heat transfer element 210 has four indentations 218.
[0245]
In some embodiments, multiple elements are connected by flexible connectors or bellows. FIG. 21 shows only a single heat transfer element. Alternatively, the heat transfer element as described above can be replaced by the heat transfer element 212. Alternatively, a multi-lumen configuration may be used to distribute fluid to or from actuation elements other than heat transfer elements, such as catheter balloons (dilatation balloons).
[0246]
Catheter 206 has a number of integral extended lumens, such as bi-lumen body 222, which has a first lumen body 226 and a second lumen body 228. The bi-lumen body 222 has a substantially octagonal (FIG. 22) cross-section and the outer surface 224 has the same shape. The inner surface 230 of the first lumen body 226 defines a first lumen or guidewire lumen 232, the guidewire lumen having a substantially circular cross section.
[0247]
Inner surface 230 is coated with a lubricating material to facilitate catheter 206 slipping over the guidewire. Lumen body 226 further has a first outer surface 242 and a second outer surface 244. Lumen 232 receives the guidewire and places catheter 206 in the blood vessel along the guidewire in a known manner. In the figure, the guide wire lumen 232 is not coaxial with the catheter body 208, but both may be coaxial.
[0248]
The second lumen body 228 has first and second inner surfaces 246,248. These, like the second outer surface 244 of the lumen body 226, together define a second lumen or supply lumen and are substantially uniform in cross section. Lumen 228 further has an outer surface 252. The lumen 250 has a cross-sectional area ATwohave. Lumen 250 supplies working fluid to the interior of heat transfer element 210 to provide temperature control of the blood flow or volume as described above.
[0249]
Lumen 228 terminates near distal end 236 of catheter 206, leaving sufficient space for working fluid to exit lumen 250. So it contacts the inner surface 220 of the heat transfer element 210 to conduct heat.
[0250]
The lumen body 228 is illustrated as a single supply lumen and terminates near the distal end of the catheter to distribute working fluid at the distal end, but has one or more outlet openings 256 near the distal end and the interior of the heat transfer element. One or more outlet openings 258 may be provided near the center along the length. This configuration improves the heat transfer characteristics of the heat transfer element because the same temperature working fluid is distributed separately to each
[0251]
In other embodiments, openings may be provided at one or more locations along the interior length of the heat transfer element in addition to the one or more openings 256 at the end of the heat transfer element.
[0252]
The supply lumens 260, 262 of the embodiment shown in FIG. 24 define lumens 264, 266 to supply working fluid to the inner surface of the heat transfer element 210. Lumen 260 terminates near end 236 of catheter 206 and distributes working fluid to the end of heat transfer element 210. Lumen 262 also distributes the working fluid to heat
[0253]
21 and 22, the bi-lumen body 222 is desirably extruded from a material such as polyurethane or Pebax. The bilumen body is co-extruded with the catheter body 208, and in other embodiments, the lumen body 226 and the lumen body 228 are formed separately and welded or joined together.
[0254]
The third or return lumen 238 provides a return path for the working fluid and is defined by the inner surface 220 of the heat transfer element 210, the inner surface 240 of the catheter body 208, and the outer surface 224 of the bi-lumen body 222. The pressure drop of the working fluid through the lumen is such that lumen 238 is the hydraulic diameter D of lumen 250.TwoHydraulic diameter D equal to 0.75 ofThreeWas decided to be minimized. But DThreeDTwoThe pressure drop that occurs when the ratio to is substantially 0.75 (ie, 0.75 ± 0.10) works well.
[0255]
For flow through the cylinder, the hydraulic diameter D of the lumen is equal to four times the cross-sectional area of the lumen divided by the wetted perimeter, and the wetted perimeter is the fluid path and tube through the lumen. The entire perimeter of the area defined by the intersection with the plane perpendicular to the long axis of the cavity. The wetted perimeter for the return lumen 238 has an inner wetted perimeter (by the outer surface 224 of the bi-lumen body 222) and an outer wetted perimeter (by the inner surface 240 of the catheter body 208).
[0256]
The wetted perimeter for supply lumen 250 has only an outer wetted perimeter (by inner surfaces 246, 248 of bi-lumen body 222). That is, the wetted perimeter of the lumen is determined by the number of boundary surfaces that define the lumen. The third lumen 238 recirculates the working fluid disposed on the inner surface of the heat transfer element 210 back to an external reservoir or fluid supply in a known manner.
[0257]
In another embodiment, third lumen 238 is a supply lumen and second lumen 250 is a return lumen. Therefore, "first", "second", and the like are merely expressions for convenience. In some embodiments, body 222 includes multiple lumens. In addition, the lumen can be used as a supply and / or double-flow lumen for other devices, such as an imaging device, or for purposes such as inflating a catheter balloon or dispensing medication.
[0258]
The heating or cooling efficiency of the heat transfer element 210 can be optimized by maximizing the flow rate of the working fluid through the lumens 250, 238 and minimizing the heat transfer between the working fluid and the supply lumen. In the present invention, the hydraulic diameter D of the return lumen 238ThreeHydraulic diameter D of the supply lumen 250TwoBy setting the ratio to 0.75, the flow rate of the working fluid is maximized and the pressure drop can be minimized. However, this ratio may be substantially 0.75 ± 10-20%.
[0259]
By minimizing the contact area between the bi-lumen body 222 and the working fluid as the working fluid passes through the supply lumen, heat transfer losses can be minimized in the supply lumen. The area of the supply lumen body with which the supplied working fluid contacts is smaller than that of coaxial or concentric lumens used in the past. This is because the supplied working fluid only contacts the inside of a certain lumen body as compared with the case where the working fluid contacts the inside of a certain lumen body and the outside of another lumen body. Thus, heat conduction losses are minimized in the multiple lumen body 222 embodiment.
[0260]
The supply lumen 250 and the double flow lumen 238 can have other cross-sectional shapes than shown, yet maintain the desired hydraulic diameter ratio of substantially 0.75.
[0261]
The catheter 206 shown in FIGS. 25 and 26 has a supply / double flow lumen, and the hydraulic diameter ratio of the double flow lumen to the supply lumen is substantially equal to 0.75. The same reference numerals are used for the same elements as in FIGS.
[0262]
The illustrated catheter 206 has a number of lumen configurations 214 ', which communicate working fluid with the interior 216 of the heat transfer element 210 so that the catheter can be placed in a blood vessel over a guidewire. The lumen configuration 214 'has a bi-lumen body 222', but is slightly different from the bi-lumen body 222 shown in FIGS. 21 and 22 and has a circular outer surface instead of the octagonal outer surface 224. I have. Thus, third lumen 238 'has a circular cross section.
[0263]
Maintaining the hydraulic diameter ratio of the dual-flow lumen 250 'to the supply lumen 238' at 0.75 maximizes the flow rate of the working fluid through the multi-lumen configuration 214 '.
[0264]
In addition, the annular double-flow lumen 238 'increases the convective heat transfer coefficient in the heat transfer element 210, especially near the intermediate segment or bellows portion 268. Working fluid passing through the double-flow lumen between the outer surface 224 'of the bi-lumen body and the inner surface 220 of the heat transfer element encounters a constraint 270 due to the projection of the bellows portion 268 into the flow path. However, in other embodiments, the bi-lumen body 222 'can also form the constraint 270 by being thicker in its longitudinal region. The distance between the bi-lumen body and the bellows portion is such that the properties resulting from the working fluid flow are at least transmissive.
[0265]
For a particular working fluid flow rate (cc / sec), the average flow rate through the constraint 270 is greater than the flow rate through the annular double-flow lumen 238 'of the
[0266]
Increasing the velocity of the jet 272 by increasing the working fluid flow rate or reducing the size of the constraint 270 increases the average turbulence intensity across the swirl
[0267]
The multi-lumen configuration 222 described in FIGS. 21 and 22 does not increase the convective heat transfer coefficient as much as the multi-lumen configuration 222 'described in FIGS. This is because the working fluid preferentially flows through the return lumen 238 near the junction of the first lumen 226 and the second lumen 228. Thus, the high speed working fluid has greater contact with the outer surface 224 of the bi-lumen body 222 and less contact with the interior 220 of the heat transfer element 210. In contrast, the annular return lumen 238 'of the multi-lumen configuration 222' makes the working fluid axisymmetric so that significant working fluid flow contacts the entire area of the swirl segment equally.
[0268]
On the other hand, the heat transfer element of the present invention can also be formed from a flexible material such as latex rubber, the high degree of flexibility of which is conventionally provided by articulated structures. The rubber also allows the heat transfer element to be foldable and can be easily inserted into the artery when deflated. Insertion and positioning can be performed efficiently using a guide catheter or guide wire. Following insertion and positioning in the desired artery, the heat transfer element is expanded and used with a suitable working fluid, such as sarin, water, perfluorocarbon, or the like.
[0269]
Heat transfer elements made of flexible materials generally have significantly less thermal conductivity than those made of metal. The device compensates for this by increasing the area available for heat transfer. There are two ways to do this. That is, whether to increase the cross-sectional area or the length. In the former, the device is configured to be large when inflated. The device is inserted into the artery when deflated. In fact, the device can be as large as the arterial wall as far as the passage of blood is possible. This is because the flexibility of the device prevents damage to the arterial wall even in contact.
[0270]
For the latter, the device is made longer. One approach is to incline to accommodate smaller radius end arteries. Also, the reduced thermal conductivity compensates by reducing the thickness of the heat transfer element walls.
[0271]
Some embodiments use heat transfer elements that create a free flow of blood and a high degree of turbulence in the working fluid. The turbulence is generated by forcing the working fluid to swirl to provide a swirling barrier in the blood. In another embodiment, the spiral barrier is inclined. Also, the inclined expandable heat transfer element has a surface structure that causes turbulence.
[0272]
As an example, the surface structure has a spiral shape. In another example, the surface structure has staggered protrusions. In both embodiments, the design forces blood to follow a tortuous path as it passes through the artery, forcing a high degree of turbulence in the free flow of blood. This tortuous path causes the blood to experience severe acceleration resulting in turbulence.
[0273]
In a third embodiment, the slope of the expandable heat transfer element provides sufficient additional area to provide sufficient heat transfer. In all embodiments, the expansion is performed by a working fluid such as water or sarin.
[0274]
In FIG. 27, the heat transfer element 272 is constituted by an inlet lumen 276 and an outlet lumen 274, and the outlet lumen 274 has a spiral shape surrounding the pipe-shaped lumen 276. The name of the lumen is not limited. Lumen 276 may function as an outlet and lumen 274 may function as an inlet. The heat transfer element can heat (distribute heat) and cool (remove heat) the desired area.
[0275]
The heat transfer element 272 is rigid but flexible and can be inserted into a blood vessel using a guide catheter. Alternatively, a device that guides the guidewire through the heat transfer element may be used to assist in placement within the artery. The heat transfer element has an expansion length L and a spiral diameter DC, Tube diameter d and spiral angle α. For example, DCIs about 3.3 mm and d is about 0.9 mm to 1 mm. Of course, the pipe diameter d need not be constant. For example, the diameter of lumen 276 may be different from that of lumen 272.
[0276]
The shape of lumen 274 in FIG. 27 is a spiral, which presents a cylindrical obstruction in cross-section to the blood flow. Such obstacles tend to form turbulence in the free flow of blood. In particular, the form of turbulence forms a von Karman vortex downstream of the cylindrical obstacle in the wake of the blood flow.
[0277]
Typical expandable materials are not highly thermally conductive, and are significantly less thermally conductive than metallic heat transfer elements as described above. In the present invention, differences in thermal conductivity can be compensated for in at least two ways. Thinner materials and larger areas for heat transfer elements. For the former, the thickness is less than about 1/2 mil for proper cooling.
[0278]
Thin inflatable materials (especially large in area) require a structure such as a wire and have a substantially inflatable portion inside to achieve the proper shape when inflated. Although the wire 282 is shown in FIG. 27, it is advantageous to place it in an inflatable material because it performs such a function.
[0279]
Another consideration is the swirl angle α, which is determined to optimize blood swirl around the lumens 274, 276 to enhance heat transfer. Of course, the angle α must also be determined to optimize the swirling motion of the working fluid in the lumens 274,276. By forming a secondary motion, the swirling motion of the working fluid in the lumen increases turbulence in the working fluid. In particular, the swirling motion of the fluid in the pipe induces two counter-rotating secondary flows. In this system, hcIs obtained, which is indicated by the Nusselt number Nu being about 10 or more.
[0280]
In another embodiment shown in FIG. 28, the heat transfer element 286 has an increased area, and increasing the area of the expandable material increases the heat conduction. The heat transfer element 272 has a series of coils of different coil diameters or spirals of different tube diameters. The tube diameters need not necessarily be different, but commercially available systems have different tube diameters. The heat transfer element 272 may be continuously or segmentally inclined.
[0281]
In this embodiment, the area is increased in two ways. First, the overall area-to-volume ratio is increased by using a small diameter lumen. Second, the distal end 312 is inserted deeper into the artery than the embodiment of FIG. 27 using a progressively smaller (ie, beveled) lumen.
[0282]
In the embodiment of FIG. 28, the first coil segment 288 has a length L1And diameter DC1have. The segment has a diameter d1Inlet lumen 296 and diameter d1'Outlet lumen 298. The outlet lumen need not drain immediately into the inlet lumen. In FIG. 28, apart from the inlet lumen adjacent the end 312 of the heat transfer element 286 that feeds directly to the corresponding outlet lumen, the inlet lumen of each segment feeds the inlet lumen of the subsequent segment.
[0283]
In some embodiments, each inlet lumen provides working fluid to a corresponding outlet lumen. In this case, a separate lumen must be provided to drain each outlet lumen or from each outlet lumen to the adjacent outlet lumen. This embodiment has the advantage that opposite convolutions can be imparted to each successive segment. The opposite swirl increases the turbulence of the passing working fluid.
[0284]
The second coil segment 290 has a length LTwoWith diameter DC2It is. The segment has a diameter of dTwoInlet lumen 300 and diameter dTwo'Outlet lumen 302. The third coil segment 292 has a length LThreeWith diameter DC3It is. The segment has a diameter of dThreeInlet lumen 304 and diameter dThree'Outlet lumen 306. Similarly, the fourth coil segment 294 has a length LFourWith diameter DC4And the diameter is dFourInlet lumen 308 and diameter dFour'Outlet lumen 310. The diameter of the lumen, especially that of the lumen near the distal end 312, is large enough to not constrain the working fluid inside. The number of lumens is not specified as needed.
[0285]
FIG. 29 shows the connection between the two lumens 296 and 300. The two lumens are connected by a joint 314. The structure of the joint changes depending on stress, hardness and the like. The advantage of this embodiment is due to the smaller diameter of the end segment. The heat transfer element of FIG. 28 can be arranged in a smaller working space than that of FIG. For example, in the treatment of brain trauma, a cooling device is placed in the patient's internal carotid artery. The common carotid artery supplies the internal carotid artery. Some patients do not fit into the heat transfer element internal carotid artery of FIG.
[0286]
The second, third, and fourth segments fit, but similarly the first coil segment of the heat transfer element of FIG. 28 does not fit into the internal carotid artery. In the embodiment of FIG. 28, the first segment remains in the common carotid artery and the smaller diameter segment (second, third, fourth) can be placed in the internal carotid artery. In fact, in this embodiment DC1Is as large as 5 to 6 mm. The total length of the heat transfer element 286 is, for example, about 20 to 25 cm, but when placed in a large blood vessel such as the inferior vena cava, the role of such consideration is small.
[0287]
The area in the embodiment of FIG. 28 is substantially larger than that in FIG. 27, and the heat conduction is significantly enhanced. For example, the increase in area is more than three times the area of the device. An additional advantage of both embodiments is that the spiral shape allows for a traumatic insertion into a cylindrical cavity such as an artery. Nu in this embodiment is 1 to 50.
[0288]
The embodiment of FIG. 30 seeks to induce turbulence by a specific surface structure. In particular, the illustrated heat transfer element 314 has an inlet lumen (not shown) and an inflatable outlet lumen 328 with four segments 316, 318, 320, 330. Segment 346 is near proximal end 326 and segment 330 is near distal end 322. The segment has a radius that decreases in a proximal to distal direction. As in the case of FIG. 28, the reduced radius structure facilitates insertion of the heat transfer element into a small working space such as a small artery.
[0289]
The heat transfer element 314 has a number of surface structures 324 in which the heat transfer element 314 is subjected to various hardening treatments or manufactured by injection molding, for example. The curing process provides a wavy or corrugated surface on the outside of the heat transfer element, and a similar surface can be applied on the inside. In the embodiment shown in FIG. 31, a manufacturing process for providing a spiral surface structure is adopted, and as a result, Nu is about 1 to 50.
[0290]
In the embodiment shown in FIG. 33, heat transfer element 356 has a plurality of protrusions 360 on outlet lumen 358 surrounding inlet lumen 364. The working fluid circulates through the inlet lumen to the end of the heat transfer element to expand the heat transfer element. The working fluid then conducts heat from the outer surface 358 of the heat transfer element across the exit coaxial lumen 366. The internal structure of the heat transfer element induces turbulence of the working fluid in the same manner as the external structure.
[0291]
The outer surface 358 of the heat transfer element is covered by a series of corrugated protrusions 360. The undulation of the protrusion is shown in FIG. 34 taken along line 8-8 in FIG. The height of the protrusion, d, to induce free-flow turbulencepIs greater than the thickness of the boundary layer that occurs when a smooth heat transfer element is introduced into the blood stream. When blood flows along the outer surface, it collides with one projection and forms turbulence.
[0292]
As the blood separates and rotates along the side of the first protrusion, it collides with other protrusions in the passage, preventing flow re-stratification and creating more turbulence. Thus, the velocity vectors are randomized to form free flow turbulence. As with the other embodiments, this configuration induces turbulence effects on the internal cooling flow. Nu in the case of FIG. 33 is about 1 to 50. Other shapes such as spirals, spirals, spirals, protrusions, various polygons, pyramids, tetrahedra, and wedges cause turbulence.
[0293]
In some situations, sufficient heat transfer to cool the blood is obtained with only the increased area without additional turbulence formation. The heat transfer element 332 shown in FIG. 32 has inlet / outlet lumens 334, 336. The inlet lumen provides the working fluid to the heat transfer element, and the outlet lumen drains the working fluid therefrom. This function may be reversed. The heat transfer element is further divided into five segments, but may be somewhat more.
[0294]
These segments are
[0295]
The inclined segments can be replaced with purely inclined (non-segmented), but the former is more difficult to manufacture. In each case, the heat transfer element is a small artery or radius R due to the inclined shape.1Can be placed in less than an artery. Thus, a sufficient area is provided even in very small arteries to provide the required heat transfer.
[0296]
The area, that is, the size of the device, is effective in providing the necessary heat conduction. Exemplary dimensions for a three-segment slope are L1= 10cm, R1= 2.5mm, LTwo= 10cm, RTwo= 1.65mm, LThree= 5cm, RThree= 1 mm. Such a heat transfer element has a total length of 25 cm and an area of 3 × 10-FourmTwoIt is. In the embodiment of FIG. 32, the heat conduction speed is improved up to about 300% only by the increased area S.
[0297]
In some embodiments, at least one turbulence inducing area structure is formed inside the outlet lumen 336. This area structure can induce turbulence in the working fluid, increasing convective heat transfer velocity in the same manner as described above.
[0298]
Another variation is to reduce the joint diameter between segments (not shown). For example, the intumescent material can be formed such that joints 348, 350, 352, 354 are slightly smaller in diameter than inlet lumen 334. In other words, the heat transfer element 332 takes on an inclined "sausage" shape.
[0299]
In all embodiments, the intumescent material can be formed from a seamless, non-porous material, and thus is impermeable to gas. Impermeableness is particularly important depending on the type of working fluid circulating in the heat transfer element. For example, the expandable material is a rubber material such as latex or a material that exhibits the same properties when expanded. The use of flexible materials allows the heat transfer element to bend, stretch and contract, making it more mobile in blood vessels. The material also allows for axial compression of the heat transfer element, limiting trauma when the end of the heat transfer element strikes the vessel wall. The material should be selected to allow heat in the range of -1 to 37 ° C (and more in the case of blood heating) and without loss of behavior.
[0300]
Since the heat transfer element stays in the blood vessel for as long as 24-48 hours or more, it is desirable to apply a treatment to the surface of the heat transfer element to avoid the formation of clots. One way to prevent thrombus formation is to attach an antithrombotic agent to the surface of the heat transfer element. For example, it is known that heparin suppresses clot formation and is useful for biocoating.
[0301]
In FIG. 27, the guide catheter is located near the area to be cooled and heated, and the heat transfer element is supplied to the area through the guide catheter. Alternatively, the heat transfer element may be part of the guide catheter. A portion of the interior of the guide catheter may be formed, for example, in a return lumen for the working fluid. In any case, the flexibility of the heat transfer element makes the movement of the heat transfer element significantly more convenient.
[0302]
Once the location of the heat transfer element 272 is determined, a working fluid, such as an aqueous solution such as sarin, is circulated through the heat transfer element to expand. Fluid flows from the delivery catheter to the inlet lumen 276. At the end 280 of the heat transfer element, the working fluid exits the lumen 276 and enters the outlet lumen 274.
[0303]
In the embodiment of FIG. 30, as in FIG. 33, the working fluid exits the inlet lumen and enters an inflatable outlet lumen 328 with segments 316-330. As the working fluid flows through the lumen 328, heat is transferred from the surface of the heat transfer element 314 to the working fluid. Since the heat transfer element is formed from a very thin material, the temperature of the outer surface will be very close to the temperature of the working fluid.
[0304]
Working fluids that can be employed in the device include water, sarin, and other fluids that remain liquid at operating temperatures. Other coolants, such as freon, can cause nucleation boiling and form turbulence by different mechanisms. Because it is non-toxic, sarin is a safe coolant, and leaking it does not form a gas embolus as with the use of a boiling coolant.
[0305]
By increasing the turbulence in the coolant, the coolant can be distributed to the heat transfer element at a warmer temperature while maintaining the required heat transfer rate. In particular, the working fluid can be distributed to the heat transfer element at a low flow rate and a low pressure due to the enhanced heat transfer characteristic of the internal structure. The high pressure stiffens the heat transfer element and presses against the walls of the blood vessel, protecting a portion of the heat transfer element from blood. Such pressure does not harm the walls of the blood vessel as the flexibility of the inflated device increases. As the heat transfer characteristics increase, the working fluid pressure can be distributed below 5, 3, 2, 1 atmosphere.
[0306]
In some embodiments, the turbulence intensity created by the heat transfer element is greater than 0.05, creating a desired level of turbulence in whole blood during a whole cardiac cycle. The turbulence intensity is 0.055, 0.06, 0.07 to 0.10 or 0.20 or more.
[0307]
As shown in FIG. 35, the cooling device 368 has a flexible multilumen catheter 370, an inflatable balloon 372, and a plurality of blood channels 16 through the balloon. The balloon is shown inflated and is at a selected location in the carotid artery CC.
[0308]
The balloon 372 is mounted near the distal end of the catheter, the catheter having at least a cooling fluid supply lumen 380 and a cooling fluid return lumen 382, which lumen 380 is preferably located in the return lumen. are doing. The catheter may also have a guidewire lumen 384 for passage of a guidewire 386.
[0309]
The balloon is formed from a flexible material, such as a polymer, and is cylindrical when inflated to include a proximal end 374 and a distal end 378. The balloon also has a plurality of tubular blood passages 376 that penetrate from the proximal end to the distal end, and the tube walls of the flow passages constitute a heat conducting surface to conduct heat from blood to the cooling fluid.
[0310]
The flexible material of the conduit 376 may be at least partially a metal layer, such as a film coated on the inside, outside, or both, with a thin metal layer to assist the heat conduction of the passage walls. Alternatively, the conduit can be formed of a metal-added polymer film.
[0311]
In addition, the remainder of the balloon 372 can be coated internally, externally, or both with a thin metallized layer or a metal-added polymer film. The proximal end 374 and distal end 378 of the balloon can also be configured as heat conducting surfaces, and conduct heat from the blood to the cooling fluid. The guidewire lumen 384 of the catheter 370 can also penetrate the balloon from proximal to distal.
[0312]
As shown in FIG. 36, each conduit 376 has a proximal port 388 on the proximal end face 390 of the balloon 372 and a distal port 392 on the distal end face 394. A cooling fluid supply port 396 near the end of the lumen 380 supplies a cooling saline solution from a cooler (not shown) to the interior of the balloon 372 surrounding the passage 376. Cooling fluid return port 398 in lumen 382 returns the sarin solution from inside the balloon to the cooler. The relative positions of the cooling fluid ports 396, 398 may be selected to create a flow opposite to the direction of blood flow, if necessary.
[0313]
FIG. 37 shows the general arrangement of the blood flow path 376, lumen 380, lumen 382, and lumen 384 in the outer wall 400 of the balloon. FIG. 38 shows a device 368 having a longitudinal section through the balloon wall 400 and an array of ports 396, 398 in the balloon 372.
[0314]
In effect, the deflated balloon 372 rides over the guidewire 386 and passes through the patient's vascular system over the distal end of the catheter 370. The placement of the guidewire and balloon can be monitored by fluoroscopy with a radiopaque marker (not shown). When the balloon is positioned at a desired location in an artery within a selected organ, such as the carotid artery, which the balloon supplies to the brain, a fluid, such as a sarin solution, is delivered through lumen 380.
[0315]
This fluid flows through port 396 into the interior of the balloon surrounding conduit 376 to inflate balloon 372. The balloon can be shaped to assume a cylindrical shape during unconstrained inflation, but essentially follows the shape of the artery in which it is inflated. When the balloon is inflated, the blood flow path 376 is opened to assume the illustrated tubular shape.
[0316]
When the balloon is properly inflated, blood flows through the blood flow channel 376 into the artery CC as indicated by the arrow in FIG. The size and number of blood channels 376 are set to provide a desired amount of heat conducting surface and maintain proper blood flow through artery CC.
[0317]
A return flow to the cooler is formed to allow cooling fluid to flow through port 398 and lumen 382 to the cooler. This allows the cooling fluid to flow continuously inside the balloon around the blood flow path 376. The return flow is adjusted to keep the balloon inflated and to allow circulation of the cooling fluid to occur. The sarin solution is cooled in the cooler to maintain the desired temperature inside the balloon and to provide the desired temperature drop to the blood passing through line 376. The flow of cooled blood through the artery provides the desired amount of cooling to the selected organ. The cooling fluid is then removed from the balloon through catheter 370, causing the balloon to deflate and withdraw device 368 from the patient's vascular system.
[0318]
Temperature sensing. Guidewires are also used to help load the device. The tip of the guidewire is or is part of a temperature monitor. The temperature monitor measures the temperature upstream or downstream of the heat transfer element and the catheter depending on the direction of blood flow relative to the monitor. For this, for example, a thermistor or a thermocouple is used.
[0319]
In one embodiment, a thermocouple is mounted on the end of the guidewire. For the temperatures considered in blood cooling and heating, most thermocouples are of type T, E, J, K, G, C, D, R, S, B.
[0320]
A thermistor may be attached to the end of the guidewire. This is a thermally sensitive resistor, and its resistance changes when the body temperature changes. Due to their sensitivity, thermistors are advantageous for monitoring the temperature of blood flow through a cooling device.
[0321]
Thermistors commonly used for monitoring body fluid temperature have a high resistance negative temperature coefficient ("NTC"). Ideally, its operating temperature is in the range of 25-40 ° C. Potential thermistors include polymer or ceramic active elements. Ceramic thermistors are most desirable because they have the most reproducible temperature measurements.
[0322]
Most properly sized thermistors are encapsulated in a protective material, such as glass, and are no larger than about 15 mils for easy attachment of the guidewire and easy insertion into blood vessels. You can use a large thermistor if necessary. Various thermistors can be used depending on the desired size, structure, temperature resolution, and the like.
[0323]
The signal from the temperature monitoring device is fed back to the working fluid source to control the temperature of the working fluid emerging therefrom. In particular, a catheter is connected to the source of working fluid. The proximal end of the supply lumen defined by the supply tube is connected to an outlet port to a source of working fluid. The return lumen defined by the return pipe is also connected to the inlet port to the source of working fluid. The working fluid source can control the temperature of the working fluid exiting the outlet port. A signal from the circuit is input to the source of working fluid at the inlet. The signal comes from a temperature monitoring device, such as a thermocouple or guidewire tip.
[0324]
The signal can advantageously be used to change the temperature of the working fluid from the source if necessary, for example, if the temperature monitoring device senses that the temperature of the blood flowing in the patient's supply vessel is below the optimal value Then, a signal is sent to the working fluid source to increase the temperature of the outgoing working fluid. The reverse is true if the temperature of the blood flowing through the blood vessels is above the optimal value.
[0325]
How to use simultaneous cooling and heating. FIG. 39 shows an embodiment used for cooling and heating a patient's body. The illustrated hypothermic device preferably includes a first working
[0326]
At the distal end of the cooling element, the coolant exits the insulated inner lumen and traverses the cooling element, reducing the temperature of the cooling element. The coolant is then drained or recirculated across the outer lumen of
[0327]
Methods for inserting a catheter into a patient and passing the
[0328]
Although the working
[0329]
FIG. 39 shows a
[0330]
Heated blankets are used for various purposes and avoid vasoconstriction by warming the patient. Also, the patient becomes more comfortable, for example, the core body temperature is reduced, and the patient feels comfort at a surface skin temperature of 5 ° C as well. Convulsions due to whole body hypothermia can also be avoided. If the physician has other variables adjusted (amount of heating), controlling the temperature of the patient is easier. The heating element may be, for example, that proposed in US patent application Ser. No. 09 / 292,532.
[0331]
FIG. 40 shows an embodiment of selective cooling, which cools the brain of a patient and heats blood flowing back from the brain in the throat blood vessels. The selective organ hypothermia device has a first working fluid supply 420 (preferably a cooling liquid such as water, alcohol or a halogenated hydrocarbon), a delivery catheter 418 and a
[0332]
At the end of the cooling element, the coolant exits the lumen and traverses the cooling element, reducing the temperature of the cooling element. The coolant is then drained or recirculated across the outer lumen of catheter 418. The catheter is flexible and has a sufficiently small diameter and its distal end is inserted into an accessible artery, such as the femoral artery of the patient. The catheter 418 is sufficiently long to allow the cooling element to pass through the patient's vascular system at the distal end of the catheter and be placed in an artery inside the patient. This insertion technique is well known.
[0333]
Although the working
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FIG. 40 shows a second working fluid supply 416 that supplies a hot liquid such as water, a supply catheter 414, and a heating element 412 (which may be the same as the cooling element 102). The catheter has a coaxial structure. The inner coaxial lumen in the catheter receives warm fluid from a supply 416. The fluid passes through the catheter to the
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At the end of the heating element 41, the fluid exits the inner lumen and raises the temperature of the heating element across the
[0336]
The placement of the
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Heating can also be applied externally to the patient. A heating blanket covering the whole body may be used as the heating means, and local heating of the vein returning from the organ being cooled is also possible. FIG. 42 shows a neck fastener 426 that keeps the patient's head stationary. Immobilize the head to prevent movement of the cooling element or prevent damage to the supply artery by the cooling element. The neck fastener has one or
[0338]
An exemplary course of treatment. 1. The patient is first examined, resuscitated and stabilized. 2. The procedure is performed in an angiography room or operating room with fluoroscopy. 3. Determine the vessel diameter and blood flow using ultrasound or angiography in the superior vena cava and external throat and select a catheter with an appropriately sized heat transfer element. 5. After examining the veins, the patient is disinfected and infiltrates the accessed area of the femoral artery with lidocaine.
[0339]
6. Insert a guidewire into the superior vena cava by inserting a cannula into the external throat. The arrangement of the guide wire is confirmed by fluoroscopy. 7. The imaging catheter is placed on a guidewire and, if necessary, the contrast medium is injected intravenously for further examination of the tissue. 8. Alternatively, a cannula may be inserted into the external throat to place the 10-12.5 French (f) introducer sheath. 9. A guide catheter is placed in the superior vena cava. Once positioned, the tissue is further examined by distributing the contrast media directly. 10. A cooling catheter is placed in the superior vena cava via a guide catheter or on a guide wire.
[0340]
11. If necessary, check the arrangement by fluoroscopy. 12. Alternatively, the cooling catheter shaft may be sufficiently pressurized and twisted to be placed in the superior vena cava without the aid of a guidewire or guide catheter. 13. The cooling catheter is connected to a pump circuit filled with sarin and free of bubbles. The pump circuit has a heat exchange part, which is immersed in a line connected to a water bath and a peristaltic pump. The water bath is cooled to approximately 0 ° C. 14. Cooling is started by starting the pump mechanism. Sarin in the catheter is circulated at 5 cc / sec. Salin is cooled to approximately 1 ° C. through a heat exchanger in a cooling water bath. 15. Subsequently, the sarin enters the cooling catheter and is distributed to the heat transfer element. Sarin is heated to approximately 5-7 ° C. while passing through the inner lumen of the catheter shaft to the end of the heat transfer element.
[0341]
16. The sarin then flows back through the heat transfer element and into contact with its inner surface. It is further heated in the heat transfer element to 12-15 ° C, during which heat is absorbed from the blood and the blood is cooled to 30-35 ° C. During this time, the patient is heated by an external heat source such as a heating blanket. 17. The cooled blood continues to cool the body further. It is estimated that it takes less than one hour to cool the brain to 30-35 ° C. 18. The heated sarin returns to the outer lumen of the catheter shaft and returns to the water bath where it is cooled to 1 ° C. 19. The pressure drop along the circuit is estimated to be between 1 and 10 atmospheres. 20. Cooling can be adjusted by increasing or decreasing the flow rate of sarin. By monitoring the sarin temperature drop along the heat transfer element, the flow can be adjusted to achieve the desired cooling effect. 21. The catheter is left in place to provide cooling, for example, for 6 to 48 hours.
[0342]
In FIG. 43, the
[0343]
In the heart shown in FIG. 1, the
[0344]
Usage in thermoregulators. While the above describes a mechanical method of reheating a patient that minimizes the harm of the hypothermia, there are also processes for administering anti-vasoconstrictor and anti-seismic drugs. Such drugs minimize the effects of vasoconstriction which impede heat transfer and prevent cooling of the patient. In general, hypothermia causes strong thermoregulatory defenses throughout the body. Such drugs also increase metabolic rates to dangerous levels and suppress reactions such as tremors that can damage cardiac-risk patients.
[0345]
Drugs that induce thermoregulatory tolerance can be used to limit the effectiveness of thermoregulatory defenses during hypothermia treatment. For example, there are various drugs such as clonidine, meperidine, a mixture thereof, propofol, magnesium, and dexmethomidine.
[0346]
Certain drugs constrain thermoregulation approximately in proportion to their narcotic nature. Volatile anesthetics (such as isoflurane and desflurane), propofol and the like more effectively suppress thermoregulation than opioids (which are more effective than midazolam and central alpha agonists). The combination of clonidine and meperidine synergistically reduces vasoconstriction and tremor. It also synergistically reduces vasoconstriction and tremor gain and maximum intensity. The thermoregulatory activity is sufficiently suppressed to allow cooling of the central catheter to 32 ° C. without excessive hypotension, activation of the autonomic nervous system, sedation and danger of respiration. These drugs are particularly important in initiating thermoregulatory defense. For example, vasoconstriction begins at a temperature that is only half a degree below normal body temperature. Shivering begins at a point one degree below vasoconstriction.
[0347]
The blood is lowered at a temperature at which the thermoregulatory reaction does not start. For example, the thermoregulatory reaction starts at 1 to 1 and 1/2 degrees below the normal temperature. If normal body temperature is 37 ° C, the reaction will take place at 35 ° C. The thermoregulator lowers the temperature of the thermoregulation threshold to 33 ° C. The use of a heating blanket can cool the patient more. For example, to lower the patient's temperature from 33 ° C. to 31 ° C. (2 ° C. difference), two 5 ° C. or 10 ° C. elevated surface temperatures occur on the patient's skin, and the patient “feels” cooling above 2 ° C. There is no.
[0348]
FIG. 44 shows a combination of a thermoregulatory method and a heating blanket, where the patient's normal body temperature fluctuates as well as the thermoregulation threshold. As shown, the patient begins with a normal body temperature of 37 ° C and a typical thermoregulation threshold of 35 ° C (step 432). In other words, at 35 ° C., the patient starts shaking and vasoconstriction. A thermoregulator is administered (step 434) to suppress the thermoregulatory response and change the threshold to, for example, 35 ° C. This new value is shown in
[0349]
The heat transfer element is then placed in a high flow vein, such as the superior or inferior vena cava (step 438). Cooling occurs to lower the blood temperature (step 440). The cooling mode is as described above. Upon cooling, the patient experiences a hypothermia and achieves a temperature of, for example, 33 ° C. (step 442). More cooling can be done at this stage, but the thermal regulation threshold is kept at 33 ° C., so tremors and vasoconstriction can be harmful. This completes the procedure. Alternatively, additional medication may be applied to further lower the thermoregulation threshold.
[0350]
As another method for lowering the heat regulation threshold, a heating blanket is used. A general rule of thumb is that patient comfort remains steady as long as a
[0351]
Next, the patient's body temperature is continuously decreased by the heating blanket, and the temperature of the heating blanket is increased by 5 ° C. (step 448) to reduce the body temperature by 1 ° C. (step 446). The physician determines whether to continue cooling after each body temperature is reduced (step 450). After cooling, another procedure is performed if necessary (step 452) and the patient is reheated (step 454). It is important that the two thermoregulation reaction reduction methods can be performed independently. In other words, either the thermoregulator or the heating blanket can be used without using the other. The flow chart of FIG. 44 can be used omitting
[0352]
Vasoconstriction treatment. FIG. 2 shows the hyperperfusion organ response to hypothermia more rapidly than peripheral circulation. This reaction can be maintained and improved by employing a cooling blanket rather than a heating blanket as a method of performing the hypothermia method. The cooling blanket vasoconstricts the blood vessels in the peripheral circulation, directing blood flow to the heart and brain.
[0353]
This method uses separate vasoconstrictors to affect the posterior hypothalamus so that the heart and cerebral circulation proceed unobstructed and vasoconstrict the peripheral circulation. Such drugs include alpha receptor type drugs. Such drugs and cooling blankets enhance reflux exchange and force cooling to the heart and brain. Such drugs and blankets, which generally provide sufficient cooling to cause a massive percutaneous vasoconstrictor response, force cooling blood flow toward the brain and heart (ie, the "central" volume). The term "peripheral circulation" or "peripheral vasoconstriction" refers to a portion of the vasculature that serves the legs, arms, muscles, skin, and the like.
[0354]
Antiseismic drugs and prescriptions. Other thermoregulators are described. Meperidine is a phenylpiperazine class analgesic and is known to bind to opiate receptors. Meperidine is used to treat postoperative anesthesia and tremors caused by low temperatures, and is also used to treat chills with administration of amphotericin B.
[0355]
Meperidine is also used to control tremor when hypothermia is clinically induced. Hypothermia protects tissues from damage during beating or local anemia that occurs during a heart attack. It is important to be able to cool the patient without inducing general anesthesia requiring an intubation procedure. High doses of meperidine are required to cool conscious patients. Cooling of the patient is accomplished with a cooling blanket (water or air) or an alcohol bath.
[0356]
Cooling can also be achieved by irrigation of the body cavity (pouch, stomach, intestine, peritoneum). The most effective way to cool a patient for therapeutic purposes is to use an intravascular catheter. The intravascular cooling catheter has a heat exchange area, which exchanges heat with blood. The absorption of heat from the blood by the heat exchange area will cool the body. Mixing or turbulence occurs on or near the heat exchange area to enhance heat transfer by the intravascular method. The heat exchange of this catheter is characterized by inducing turbulence or mixing.
[0357]
Tremor is regulated by the hypothalamus of the brain. This regulation generally regulates body temperature by controlling heat production and heat loss. Heat production above basal metabolic levels is caused by tremors. Heat loss can be prevented by vasoconstriction, reducing blood flow to the skin / perimeter. The set point for normal body temperature in the hypothalamus is approximately 37 ° C. As the body cools, it reaches a threshold at which vasoconstriction and tremors occur.
[0358]
Vasoconstriction occurs approximately 0.5-1.0 ° C. below the set point, and shivering occurs 1.0-1.5 ° C. below the set point. The intensity of the tremor increases in proportion to the difference from the threshold to the maximum intensity. Meperidine lowers the threshold for shivering, but has little effect on gain and maximum intensity. The decrease in the tremor threshold is proportional to the serum concentration of meperidine; the higher the serum concentration, the greater the decrease in the threshold. Meperidine is considered to have a special anti-seismic effect, especially because it reduces the tremor threshold by as much as twice the vasoconstriction threshold. In addition, it prevents or manages tremors better than the administration of other opioid and other analgesics.
[0359]
The anti-seismic effect of meperidine (reducing the tremor threshold) may not be related to opiate receptor binding. Meperidine is known to have many non-opioid effects, including anticholinergic and local anesthetics. Furthermore, the anti-seismic effect of meperidine is not antagonized by naraxone (opiate receptor antagonist). In addition, other opiates, such as morphine, pentazocine, and nalbuphine, have low or no anti-seismic activity.
[0360]
In FIG. 45, the meperidine molecule 456 is structurally significantly different from
[0361]
In addition, meperidine is metabolized in the liver by n-demethylation to produce metabolized nor-meperidine. Nor-meperidine is known to have central nervous system toxicity and causes seizures. Meperidine cannot be used in patients with renal failure or impairment due to the rapid formation of metabolites of normeperidine. In addition, due to complications such as convulsions and hyperthermia, meperidine cannot be used in patients taking monoamine oxidase inhibitors.
[0362]
Prozin (α, β) (FIGS. 47, 48,
[0363]
Chiral molecules are optically active, and each enantiomer can rotate the plane of polarized light in equal but opposite directions, clockwise and counterclockwise, plus or minus. When one enantiomer rotates the plane of polarization by +10 degrees {(+) enantiomer}, the opposite enantiomer rotates the light by -10 degrees {(-) enantiomer}. For example, two prozines (α, β) differ at the position of the 3-methyl group. The chiral atom center is at the carbon to which the 3-methyl group is attached resulting in various mirror image species.
[0364]
Chemical reactions that make up chiral molecules often form racemic mixtures containing portions of each enantiomer. Racemic mixtures containing equal proportions of each enantiomer are optically inactive.
[0365]
Binding to an opiate receptor is known to be stereoselective. That is, one enantiomer has much greater receptor affinity than the other, for example, the (-) isomer of morphine has much greater opiate receptor affinity than the (+) isomer. I have. In the case of α and β prozines, the (+) isomer has much greater receptor affinity than the (−) isomer.
[0366]
Due to structural similarities, it is reasonable to assume that prozine has a similar anti-seismic effect to meperidine. This is a reasonable assumption since fentanyl (
[0367]
An ideal anti-seismic medication or prescription has strong anti-seismic efficiency with small respiratory sedation and other side effects. One successful method is to use meperidine, fentanyl or other opioids with anti-seismic effects in combination with delta-opioid receptor antagonists. Nartrindole or naltriben are competitive antagonists at the delta receptor and interfere with respiratory sedation by fentanyl.
[0368]
Induction of hypothermia in a conscious patient using an intravascular cooling catheter can be accomplished using a drug formulation containing an opiate such as fentanyl or meperidine in combination with a delta receptor antagonist such as naltrindole.
[0369]
Molecules that are structurally similar to meperidine but cannot bind to opiate receptors or have antagonistic effects on opiate receptors often have anti-seismic effects but have opiate-related respiratory sedation Absent. This is because the anti-seismic effect is mediated through different receptors. This ideal anti-seismic molecule exists in the form of the (-) isomer of α or β prozine. The ratio of opiate efficiency (+/-) between the enantiomeric forms of α and β prozine is at least 10 to 30 times.
[0370]
Due to their structural similarity to meperidine, they often retain anti-seismic efficiency; in a similar example, dextromethorphan is a morphine-based chemical and inhibitor (antitussive). Dextromethorphan, a (+) methoxy enantiomer of (-) levorphanol, retains the antitussive effect of a morphine derivative (ie, (-) levorphanol), but has analgesia, respiratory sedation, poisoning, etc. The other opiate effect has been lost.
[0371]
In addition, it can interfere with the opiate receptor affinity of the (+) isomer of α, β prodin. To achieve this, hydroxyl (especially at the m position) is added to the phenyl ring. This is true in the case of strong analgesic α-allylprozine where 3-methyl is replaced by an allyl group (molecule 466 in FIG. 50). Furthermore, the opiate activity of the (+) β-prozine isomer is remarkably reduced by n-propyl or allyl substitution of the 3-methyl group. These changes to the (+) isomer of the prodine molecule that suppress opium activity have little effect on anti-seismic activity due to structural similarity to meperidine.
[0372]
Cis-picenadol, 1,3 dimethyl-4-propyl-4-hydroxyphenyl piperidine (cis 3-methyl, 4-propyl) is a phenyl piperidine compound, and the (-) enantiomer is an opiate receptor (FIG. 51). Molecules 468, 470). Due to its structural similarity to meperidine, this (-) enantiomer has anti-seismic activity with some respiratory sedation. This resemetic mixture of opioids has a ceiling effect on respiratory sedation when used in animals. This ceiling effect makes resetic picenadol a better anti-seismic than meperidine. The enantiomer of tramadol (
[0373]
Alpha-prozin has been used as an analgesic under the brand name Nicentil in therapeutics. This drug is supplied as a racemic mixture. The racemic mixture can be separated into two pure isomers, the (-) isomer being used as anti-seismic medication. Such separation can be achieved by high-performance liquid chromatography (HPLC) using a chiral static phase. The enantiostatic phase is cellulose based and is provided as Chiralcells OD and OJ.
[0374]
Novel anti-seismic or threshold-lowering drugs or prescriptions are therapeutic treatments that induce hypothermia in patients. The patient is first diagnosed with a regional anemia injury, such as a beating or heart attack. An intravascular cooling catheter or blanket is applied to the patient. Patients are injected intravenously with new anti-seismic drugs such as (-) α-prozin. Alternatively, meperidine or fentanyl in combination with a delta opiate antagonist may be administered.
[0375]
Buspirone can also be administered in combination with any of the above formulations, as it is known to increase the anti-seismic effect of meperidine. The patient is cooled below 32-35 ° C. During the maintenance of cooling, which lasts 12-48 hours, the administration of anti-seismic drug or prescription begins to maintain a certain plasma concentration. Maintain plasma concentration using a new anti-seismic injection. Upon completion of cooling, the patient is reheated and dosing is stopped.
[0376]
Another ideal anti-seismic agent is nefopam (
[0377]
However, nefopam has few respiratory depression side effects and is not metabolized into neurotoxic compounds. Injectable nefopam is a racemic mixture. Analgesic activity is in the (+) enantiomer. The (-) enantiomer is a selective anti-seismic drug and is superior to the racemic form. Combining nefopam with intravascular catheter-based cooling induction has successfully performed therapeutic hypothermia.
[0378]
Combinations of the above compounds or combinations thereof with other drugs are desirable because they reduce tremors and lower thresholds. This reduces the dosage and side effects required for any drug. For example, nefopam can be combined with (−) α-prozine, meperidine, thorazine, buspirone, clonidine, tramadol or other agents to achieve the desired effect. The same combination can be made with (-) α-prozin. There are many other combinations and three drugs can be combined. These combinations can be used for therapeutic purposes together with terminal vascular or surface hypothermia induction.
[0379]
Dependence on enzyme temperature. The above techniques and devices provide for effective cooling and heating of fluids such as blood. Heating / cooling occurs either in the affected blood vessel or in a blood vessel in fluid communication therewith. “Fluid communication” between two blood vessels refers to a state where there is a supply between one blood vessel and another blood vessel. One application of such equipment and technology is coagulation lysis. However, other types of enzyme activation can also be advantageously induced. The following method can be applied to other devices and technologies as long as the blood can be heated and cooled.
[0380]
As described above, the enzyme is administered to the patient in a drug or intravenous mode for coagulation lysis. These enzymes are already occurring in vascular plasma in addition to natural ones. The activity of the enzyme is at least partially regulated by controlling the ambient temperature. In the method of the present invention, the enzyme is selectively controlled by controlling the environmental temperature. The controlled enzyme allows selective thrombolysis by selective vascular hypothermia in the manner detailed below.
[0381]
There have been several reports on the preparation of animals and clots at various temperatures, as described below, with appropriate temperature formulations for thrombolysis being mentioned with certainty. However, the mechanism by which the environmental temperature controls thrombolysis has not been well characterized. The following are some suggested mechanisms, which are speculative and do not limit the method of the invention.
[0382]
These mechanisms depend to some extent on known mechanisms for fibrinolysis, in particular plasminogen is an inert precursor of plasmin. Plasmin is an enzyme that dissolves clots (ie, attached peptide bonds in fibrin), and plasminogen binds to fibrin and is converted to plasmin when activated by a suitable enzyme such as tPA, UK, SK. Plasminogen can also be activated in solution. αTwoInhibitors such as antiplasmin soften plasmin by almost instantaneously inactivating plasmin released from the fibrin surface. αTwo-Antiplasmin can inactivate even plasmin bound to the fibrin surface, but this takes about 10 seconds.
[0383]
There are also mechanisms related to the activity of the inhibitor, αTwo-The activity of antiplasmin is reduced at low temperatures and less effective in inactivating plasmin. In this case, more plasmin can be used to dissolve the clot and fibrinolysis is enhanced.
[0384]
A related effect is the level of plasmin relative to the level of plasminogen, where elevated plasmin levels increase the level of plasminogen circulating in solution. Furthermore αTwo-When the activity of antiplasmin decreases, αTwoThe level of plasminogen is increased because antiplasmin binds to plasminogen; αTwo-Less antiplasmin results in less binding.
[0385]
Increased plasminogen levels suggest other mechanisms for clot dissolution. For example, plasmin attaches to single-chain urokinase ("scu-PA" or "pro-UK") to form UK. That is, pro-UK is a precursor of UK. Pro-UK such as tPA cannot efficiently activate plasminogen in solution, but plasminogen bound to fibrin can be easily activated. Increasing plasminogen together with the body's UK, tPA or similar enzymes supplied intravascularly results in more localized (direct at the location of the clot) fibrin lysis.
[0386]
Another suggested mechanism is the increase in plasminogen, where UK can activate plasminogen in solution and bound to fibrin. Increased levels of plasminogen, together with the body's own or delivered intravascularly, result in local dissolution of fibrin and enhanced activation of plasminogen in solution.
[0387]
Other suggested mechanisms result from putative binding of plasmin to fibrin. Plasmin retains binding to fibrin for long periods in hypothermic conditions. Thus, a longer time is available to dissolve the coagulum and increase the overall fibrinolysis.
[0388]
The hypothermia temperature at which increased fibrinolysis occurs has not been fully elucidated, but at 25 ° C and below coagulated mass samples benefited. For a human body, 30 to 32 ° C. is considered appropriate, and this is adopted in the present invention.
[0389]
The method of the present invention also allows the cooling organ to be reheated from a low temperature, such as 30 ° C, for which the temperature is about 20-37 ° C depending on the patient, condition, hypothermia temperature, and the like. Reheating has the benefit of increasing the rate of coagulation dissolution. Further, the temperature circulating in the blood in the blood vessel is changed from the hypothermia method temperature to the reheating temperature. Thus, the rewarming regime is repeated to enhance fibrinolysis.
[0390]
Experimental example 1 (no drug). The effect of temperature on fibrinolysis was discussed. The control group was studied but the drug was not used. In studies using coagulated mass samples, dissolution was studied at temperatures ranging from 25 to 41 ° C. In the absence of drug, an increase in clot dissolution was seen in the lower temperature range. This study can be extended to humans and enhances fibrinolytic activity at low temperatures.
[0391]
Experimental example 2 (no drug). In another study of the effect of temperature on fibrinolysis, clot dissolution in dogs was studied with clot temperatures ranging from 20-36 ° C. The dog's temperature was reduced from room temperature to low. Subsequent to the low temperature period, a slow reheating period was provided. There was an increase in coagulation dissolution at lower temperatures than at higher temperatures. In particular, maximum fibrinolytic activity occurred early in the rewarming period, i.e., from 20 to about 25C. It can be spread to humans and the fibrinolytic activity is increased at low temperatures, especially during rewarming.
[0392]
The advantage in these examples is that the clot dissolution takes place in a simple manner and does not require drugs. It also has the advantage that the blood temperature drops and lysis occurs, while the cells are protected from local anemia. Clot dissolution and cooling occur simultaneously to provide an effective and aggressive dual treatment. If dual treatment is employed, a cooling catheter can be inserted into both femoral arteries for metastasis to the brain. One catheter cools the brain and the other cools the blood from the arteries to the clot. The latter has a good effect as described above. In some cases, the nature and extent of the coagulum is such that dissolution only occurs with drug intervention. In that case, a thrombolytic drug is introduced to induce fibrinolysis.
[0393]
While these drugs are effective in treating thrombus, cooling the brain as a separate neuroprotective measure is also effective. The effectiveness of both treatments is enhanced the earlier they are performed, and it is desirable to do both at the same time. Thus, hypothermia is induced as a neuroprotective measure, and also clot lysis.
[0394]
The drawback of this approach is that the techniques are interdependent, with drugs depending on enzymes in activity and enzymes on temperature. In fact, as is known from previous work, the enzymatic activity of certain thrombolytics on clot samples is temperature dependent. In other words, their effect on coagulation or thrombolysis varies with the temperature range. In general temperature-specific enzymes, maximum activity occurs at the optimum temperature. For known thrombolysis, the optimal temperature is about 37 ° C., which is normal human body temperature.
[0395]
Above a certain temperature, the enzyme is denatured and becomes inactive, so that the enzyme activity is dramatically reduced. Below a certain temperature, the enzyme becomes deficient in the energy required to bind to the substrate, thereby reducing enzyme activity. Thus, for example, if there is brain or other tissue at a different temperature from normal body temperature during hypothermia, it is desirable to use the isoform of the enzyme, which has an optimal operating temperature in hypothermia. . Such isoforms that are effective at different temperatures are said to have an "operating temperature" at different temperatures or within different temperature ranges.
[0396]
Here, "inform" will be described. When a first enzyme catalyzes a reaction at a first temperature and a different enzyme catalyzes the same reaction at a second temperature, the different enzymes are called "isoforms" of the first enzyme. For patients undergoing hypothermia, physicians prefer to use the low temperature isoform, and for patients whose body temperature has already increased, they prefer to use the high temperature isoform. The enzyme form has an optimal activity curve at or near the desired temperature. Known enzymes and methods for enzyme selection are described below.
[0397]
Experimental example 3 (SK). The effect of temperature on the fibrinolytic activity of the SK mixture was studied, and the clot was treated with a mixture of plasminogen (2 mg) and SK (100 IU) in a total volume of 15 ml PBS. The temperature of the coagulum was raised to 24-37 ° C. and it was found that heating improved the fibrinolytic activity. In other words, heating from hypothermia to normothermic increased clot dissolution treated with SK.
[0398]
It is believed that such trends are accurately spread to patients. Patients are administered drugs, such as streptokinase, and experience hypothermia using the devices or methods described above. In particular, a cooling catheter is placed in the artery that supplies blood to the thrombotic vessels, and the SK mixture is distributed through the separation lumen of the catheter. Coolant or working fluid is supplied to the cooling catheter to cool the catheter and cool the blood near the heat transfer element located at the distal end of the catheter. This cooling step induces turbulence in the blood flowing through the blood vessels and / or working fluid. The SK is delivered through a separate drug delivery lumen and the patient is re-warmed. The reheating step is performed by passing a warm sarin solution as the working fluid.
[0399]
Experimental Example 4 (TPA). The effect of temperature on the fibrinolytic activity of tPA was studied, and the coagulum was treated with 2.5 μg / ml tPA and cultured at various temperatures (eg, 37, 25, 10, 0, −8 ° C., etc.). Was. Plasminogen activation was relatively high at low temperatures (eg, 0, -8 ° C) and low at high temperatures. In other words, for tPA, cooling from normal body temperature to hypothermia increased fibrinolytic activity.
[0400]
Such trends are accurately spread to patients. In this case, the patient experiences a hypothermia using the above-described device placed in an artery receiving tPA and supplying blood to the thrombus vessels. The catheter has a separate lumen through which the tPA is delivered. A coolant or working fluid is supplied to the catheter to cool the catheter and adjacent blood. This cooling step induces turbulence in the blood and / or working fluid flowing through the blood vessels. The tPA is distributed through a separate dose plumbing lumen. In this case, the patient is not re-warmed until the drug distribution is complete or the thrombus is dissolved.
[0401]
Experimental Example 5 (TPA). The effect of temperature on the fibrinolytic activity of tPA was studied, and the clot was treated with tPA at a concentration of 0.3, 1.0, 3.0 μg / ml and incubated at various temperatures of 24-40 ° C. Was. At all concentrations, the amount of clot dissolution was correlated with temperature. However, contrary to the results of Example 4, the amount of coagulum dissolution at lower temperatures was less than at higher temperatures. Heating was presumed to enhance the activation of plasminogen by tPA, and such heating was presumed to have a similar effect on patients. This improvement was also observed in UK and SK systems.
[0402]
Further studies are needed to determine the optical process. In any case, the present invention is employed to provide better heating and cooling. To enhance the activation of plasminogen by tPA, a warm sarin solution is supplied to a catheter of the type described above. The solution transfers heat to the blood in the heat transfer element. A suitable temperature for the solution in the heat transfer element is about 38-74C.
[0403]
Experimental Example 6 (UK). The effect of temperature on the fibrinolytic activity of UK was studied, and the coagulum was treated with a mixture of UK at 4 ° C and 28 ° C. The introduction of UK into the clot induced a certain amount of fibrinolytic activity. Heating to 28 ° C. resulted in a secondary phase of activity, converting all plasminogen to plasmin and increasing fibrinolytic activity. In other words, heating from a very low temperature (4 ° C.) to a hypothermia temperature (28 ° C.) resulted in increased clot dissolution. It is thought that such a tendency can spread to patients. This experimental example is similar to Experimental Example 3 because of the re-warming step, and a similar process can be employed when treating a patient.
[0404]
This example demonstrates how a temperature changer and drug can be combined to provide cooling and thrombolysis at the same time. This combination provides a power dual therapy, which can be employed to aggressively treat a beating or other similar disability. When dual therapy is employed, a cooling catheter is inserted into the femoral artery to reach the brain for neuroprotection. If a temperature increase is desired, a heating catheter is used.
[0405]
Drugs can be distributed with other catheters. Alternatively, the heating and cooling catheter may have a lumen for drug distribution therein, for example, the lumen is coaxial with the catheter and is located along the centerline of the catheter and the heat transfer element. .
[0406]
Alternatively, the lumen may be located along a portion of the wall of the outlet lumen, the dosing lumen having an outlet at the tip of the heat transfer element. One example is disclosed in, for example, U.S. patent application Ser. No. 09 / 215,040, in which such drug dispensing catheters deliver drugs or enzymes into blood vessels containing thrombus or into blood vessels in fluid communication with thrombus vessels. Especially useful for:
[Patent Document 30]
US Patent Application No. 09 / 215,040
[0407]
In addition to the above-mentioned known drugs, enzyme activity can be achieved at temperatures other than normal body temperature using similar techniques and appropriate isoforms of enzymes. One way to select suitable isoforms for those enzymes is to study in cold climates. For example, SK is a bacterial enzyme, and bacteria live in a variety of different temperature environments. It is common to find and select enzymes for a process or temperature by finding bacteria that live in an environment with the desired temperature.
[0408]
As another example, the polymerase chain reaction is a polynucleotide amplification process that requires enzymes that can withstand high heat, and these enzymes are found in bacteria that live in hot springs and sea bottom craters. Thus, bacteria that survive in a room temperature or arctic environment have an enzyme equivalent to the desired enzyme. That is, SK that can survive in a hypothermic environment.
[0409]
On the other hand, tPA and UK are recombinant human enzymes, and tPA and UK are altered to maintain activity at low temperatures. For example, the protein dorsal column is altered to exhibit higher tPA or UK activity at lower temperatures.
[0410]
Such "temperature specific" enzymes or drugs are advantageously used to localize their effects. Certain enzymes or drugs may be dangerous for use due to systemic effects. For example, certain thrombolytics are administered sparingly due to the risk of bleeding. Danger exists because current drugs are active at temperature working temperatures that are within the blood temperature range of the vascular system and because the drug soaks into the entire vascular system. The blood temperature range of the vascular system is said to be within a first temperature range and is said to have an average temperature at the first temperature. Drugs administered to dissolve thrombi also reduce clots in the vascular system and increase the risk of bleeding. However, such effects are not limited to thrombotics.
[0411]
The present invention provides such a method of reducing systemic risk, which allows the use of an appropriate isoform of the enzyme to enable enzyme activity at temperatures outside the normal body temperature range (eg, the first temperature range described above). And In other words, for cooling, the working temperature range of certain enzymes is the hypothermic temperature. Such enzymes do not work in the first temperature range. For example, a thrombolytic isoform dissolves clots if the blood temperature is hypothermic, but does not produce a fibrinolytic effect if the blood temperature is not hypothermic.
[0412]
Enzymes or drugs of this type are advantageously used in the present invention, for example, a heat transfer element is placed in a blood vessel upstream of the vicinity of the site where a clot has formed, cooling the nearby blood and cooling the nearby blood. The hypothermia temperature is reached. The isoform of the hypothermia drug is distributed proximate and has a working temperature at the hypothermic temperature. The isoform then dissolves the clot.
[0413]
Thrombolytics do not produce fibrinolytic activity in parts of the blood vessel that are not at hypothermia temperatures, the rest of the body. The advantage of this method is that it can be used with very strong thrombolytic agents to effectively dissolve the clot, and there is no need to worry too much about the above fibrinolytic side effects throughout the rest of the body. The present invention is not limited to the above devices and techniques.
[0414]
Furthermore, although the invention has been described primarily with reference to a lysis system, the lysis of blood clots in blood vessels results from beating or myocardial infarction. However, the method of the invention can also be applied to alter the activity of an enzyme at normal temperature. Further, the invention is applicable to cooling solids such as the volume of tissue rather than the static volume of blood flow or blood. It is further applicable when heating blood or tissue, especially when heating in certain enzymes enhances the desired activity. The present invention is not limited to the drug treatment as described above.
[0415]
Additional treatment. For additional therapies from thermoregulators, the methods and devices of the present invention perform prominently in the treatment of various disorders, including cytotoxicity, and the optimal rewarming strategy is described below.
[0416]
Beating. The devices and methods of the present invention increase the fibrinolysis of the clot by cooling the blood flowing through the arteries and provide a significant reduction in platelet activity at reduced temperatures using blood cooling. . Although the actual method is unknown, such a reduction occurs by suppressing enzyme function. Reducing platelet aggregation and improving fibrinolysis will reduce or eliminate the current dependence on drugs such as tPA and Leopro.
[0417]
Myocardial infarction. Vein cooling as described above also provides many benefits to patients suffering from myocardial infarction. Currently there are three areas for treating myocardial infarction. Thrombolysis or stenting is used to create a return. Oxygen supply is increased by providing oxygen directly to the patient and vasodilation with nitrate. Oxygen demand is reduced by reducing heart rate and blood pressure.
[0418]
The devices and methods of the present invention provide an advantageous combination with those treatments. For example, providing the heart with cooled blood can reduce the heart's oxygen demand. The cooled blood cools the inner chamber of the heart from the inside. The heart with myocardial infarction beats fast because it is excited. However, chilled blood induces a slow heart rate state that reduces oxygen demand by the heart itself.
[0419]
High fibrinolysis as described above to establish regurgitation and oxygenation can dissolve clots and distribute more blood flow and oxygen to the heart. Platelet aggregation can also be reduced as described above. In addition, induction through the subendocardium, cooling the heart, reduces metabolic activity of the entire heart and protects the subendocardium from cell damage.
[0420]
Backflow often damages cells with reperfusion injury. Neutrophil activation occurs as part of reperfusion injury. Hypothermia can suppress such activation and can reduce reperfusion injury. Thus, a single device can provide a variety of treatments, and thus the "beta-blocker" drug currently employed to reduce heart rate, especially in patients suffering from infarction, may be useful in patients undergoing hypothermia treatment. No need to apply.
[0421]
Restenosis. In addition, the present invention can be applied to the treatment of a stenotic artery. Stenotic arteries are blood vessels that have narrowed due to the formation of tissue and / or plaque atheroma. Stenotic vessels are treated with angioplasty or stents that widen the arteries. The vessel wall may be injured during the procedure, and such injuries often cause an inflammatory response (20-50%), resulting in restenosis of the blood vessels after a period of time (6-12 months or years) .
[0422]
Hypothermia is known to moderate the inflammatory response, for example, the first step in restenosis is the migration of macrophages or leukocytes to the area of injury. Hypothermia can suppress this migration and can also suppress the reactions and processes caused by molecules acting in an autocrine or paracrine manner. It is also possible to suppress the release of growth factors (at the site of injury) such as PDGF and EGF that act in such a manner.
[0423]
CV rewarming / surgery. The present invention uses hypothermia protection to allow a physician to perform a cardiac bypass procedure, while avoiding the disadvantages associated with conventional external cardiopulmonary bypass systems and aortic clamp procedures. The heat transfer element is disposed in a blood vessel of the body and can cool the living body by contacting blood.
[0424]
The heat transfer element is located in an arterial or venous vessel. One preferred location for the heat transfer element is the inferior aorta, with a diameter in the range of 15-25 mm. The placement of the heat transfer element at this location may be via the femoral vein.
[0425]
FIG. 55 shows a heat transfer element for cooling a patient's body. The illustrated device preferably includes a working fluid supply 476 for supplying a cooled aqueous solution, a supply catheter 478, and a
[0426]
The coolant passes through the catheter to the heat transfer element, which acts as a cooling tip for the catheter. At the end of the heat transfer element, the coolant exits the lumen and traverses the heat transfer element, reducing the temperature of the heat transfer element surface. It is then drained or recirculated across the outer lumen of the catheter.
[0427]
The catheter is flexible and has a sufficiently small diameter that its distal end can be inserted percutaneously into an accessible blood vessel (the right femoral vein in the figure). The catheter is sufficiently long that the heat transfer element at the distal end of the catheter can pass through the patient's vascular system and be placed in the relevant vessel (here, the inferior vena cava). Methods of inserting a catheter into a patient and delivering it into a selected artery or vein are known. In the illustrated embodiment, the narrowest blood vessel encountered in the process of the heat transfer element reaching the inferior aorta is the femoral artery, which has a diameter of 5-8 mm. The diameter of the heat transfer element is therefore about 4-5 mm.
[0428]
To obtain the benefits associated with hypothermia during a cardiac bypass procedure, it is desirable that the temperature of the blood flowing through the body be less than 35 ° C, more preferably 30-35 ° C, and most preferably 32 ± 2 ° C. If the blood flow rate in the inferior vena cava is approximately 2.5-4 l / min, and more typically 3.5 l / min, the heat transfer element will absorb 200-300 watts of heat in the vein to achieve the desired Gives a cooling effect. The cooling time is approximately 15 to 30 minutes.
[0429]
Cooling the body below 35 ° C. has various favorable effects. First, cooling induces bradycardia in the heart. A heartbeat corresponding to about / of a normal heartbeat has a temperature of 32 ± 2 ° C. Although the present invention facilitates surgery during a beating heart procedure by slowing the beating, this technique is well known. For example, for beating heart surgery, see Benetti et al., "Coronary Reversalization With Artificial Conducts Via a Small Thoroughcology and Assisted by Thorough Physiology Worldwide Physiological Wrap-Up. Europatum, 4 (1): 22-24 (1995), and "Coronary Surgery Without Cardiopulmonary Bypass" by Westaby, British Heart Journal, March 1995, and the like.
[Non-patent document 1]
Benetti et al, "Coronary Revivalization With Artificial Conducts Via a Small Thorakotomy and Assisted by Thoroughcorporation. Europatum, 4 (1): 22-24 (1995)
[Non-patent document 2]
Westby "Coronary Surgery Without Cardiopulmonary Bypass" British Heart Journal, March 1995
[0430]
"Direct myocardial reversalization with extracorporal circulation" by Benetti et al., "Experience in 700 patents",,,,, et al. Thorac. Surg. 54: 1085-92 (1992), and Fanning et al., "Reoperable coronary artery bypass grafting with cardiopulmonary bypass", Ann. Throac. Surg. 55: 486-89 (1993).
[Non-Patent Document 3]
Benetti et al "Direct myocardial reversalization with out extracorporal circulation.Experience in 700 patents", Chest, 100 (2): 316-16 (1991).
[Non-patent document 4]
Pfister et al, "Coronary artery bypass cardiopulmonary bypass," Ann. Thorac. Surg. 54: 1085-92 (1992).
[Non-Patent Document 5]
Fanning et al, "Reperative coronary artery bypass grafting with cardiopulmonary bypass", Ann. Throac. Surg. 55: 486-89 (1993).
[0431]
In addition, general anesthesia associated with cardiac bypass techniques often involves vasodilation in the patient, which reduces organ perfusion and increases the risk of local anemia. However, this effect can be accommodated by the hypothermia method introduced by the present invention, and vasoconstriction is promoted.
[0432]
Body cooling also protects organs from local anemia due to low circulatory flow rates or embolization, such as (1) intermittent arrest and restart of the heart or (2) circulatory support with a small internal pump when the heart is arrested And other measures are known. These techniques allow a physician to operate on a stationary or nearly stationary heart. However, each of these techniques puts patients at risk from local anemia. However, by reducing the patient's body temperature to the preferred temperature of 32 ± 2 ° C. in accordance with the present invention, the oxygen demands of body tissues and thus the risk of local anemia associated with the treatment are reduced.
[0433]
Techniques have been provided to alter the duration of the heartbeat and cardiac arrest, using drugs such as beta blockers to stop or nearly stop the heart, and use a pacemaker to beat the heart as needed. One example of such a system is Corvascular, Inc. , Palo Alto, CA.
[0434]
Other techniques include electrical stimulation of the vagus nerve to momentarily stop or slow the heart (US Pat. Nos. 5,913,876 and 6,006,134). U.S. Pat. No. 5,913,876 discloses that if one or more pacemakers, such as a Pace port-Swan pulmonary artery catheter, were inserted into a patient's heart by conventional techniques and the heart slowed after the neural stimulation signal was turned off. Healed and used to keep the heart beat during surgery. Each technique involves a circulating flow rate that is significantly lower than normal cardiac output.
[Patent Document 30]
U.S. Pat. No. 5,913,876
[Patent Document 31]
U.S. Patent No. 6,006,134
[0435]
However, local anemia due to low circulation flow rates can be reduced by the present invention. In particular, prior to adjusting the patient's heartbeat, a heat transfer element is inserted into the patient's blood vessels to reduce body temperature, preferably to 32 ± 2 ° C. Reducing body temperature reduces oxygen demand and reduces the risk of local anemia. Furthermore, the reduction in body temperature according to the invention is accompanied by vasoconstriction, which reduces the risk of proper organ perfusion and thus local anemia.
[0436]
The invention is useful in connection with techniques where the heart is arrested or nearly halted and the in-vivo pump assists in circulation. For example, some techniques provide circulatory support during cardiac bypass by a pump placed in the patient's aortic valve. For example, M. S. Sweeney, "The Hemopump in 1997: A Clinical, Political, and Marketing Evolution," Ann. Thorac. Surg. Vol. 68, p. See 761-3.
[Non-Patent Document 6]
M. S. Sweeney, "The Hemopump in 1997: A Clinical, Political, and Marketing Evolution", Ann. Thorac. Surg. , 1999, Vol. 68, p. 761-3
[0437]
In this reference, esmolol, a short-acting beta blocker, is administered in cardiac bypass to make the heart quiet during surgery. The patient's own lungs are used for oxygenation using Medtronic Hemopump® for circulatory support. The core of the Hemopump has a small, rapidly rotating Archimedes screw. The pump is made of stainless steel and is attached to a silicone rubber inlet cannula. The cannula is placed across the aortic valve and not in the left ventricle.
[0438]
A pump is mounted on the catheter to facilitate placement in the operative position. For example, it is usually inserted into the femoral artery of the thigh and guided to the left ventricle. Once in place, the cannula rides on the blood and pumps it, pumping the blood through the aorta and into circulation. The pump is driven by creating a pulsed electromagnetic field, which rotates a permanent magnet and the Archimedes screw works. Power is supplied from a console outside the patient, and pumping is axial and continuous (ie, not pulsating).
[0439]
Due to the design of the HemoPump, rotation speeds of 10,000 to 20,000 rpm are used to produce a blood flow of less than about 4 liters per minute (depending on the model), but without significant hemolysis. For details, see M.E. C. Sweeney and O.M. H. Frazier, "Device-supported myocardial reversalization; safe help for sick hearts", Ann. Thorac. Surg. 1992, 54: 1065-70 and U.S. Pat. No. 4,625,712.
[Non-Patent Document 7]
M. C. Sweeney and O.M. H. Frazier, "Device-supported myocardial reversalization; safe help for sick hearts", Ann. Thorac. Surg. 1992, 54: 1065-70
[Patent Document 32]
U.S. Pat. No. 4,625,712
[0440]
These techniques often place patients at risk for local anemia with circulating flow rates (less than about 4 l / min) below normal cardiac output (often about 5 l / min). By lowering the patient's body temperature to the preferred range of 32 ± 2 ° C. in accordance with the present invention, the blood vessels constrict and the tissue oxygen demand is reduced, organ perfusion is increased, and the risk of local anemia is reduced for a given circulatory output. You.
[0441]
In this invention, the heat transfer element is placed in the inferior vena cava via the femoral vein. In contrast, in Hemopump, it is placed in the left ventricle via the femoral vein. Thus, the heat transfer element and Hemopump can be placed in the body with minimal intrusion.
[0442]
In the present invention, hypothermia is administered to conscious or half conscious patients, for example, when the patient suffers from a heartbeat and the hypothermia is introduced into the brain to reduce local anemia injury. In practice, the whole or part of the patient, generally an organ, is cooled. For example, in whole body cooling, a heat transfer element is placed in a vein, more preferably in the inferior vena cava, to perform whole body cooling.
[0443]
To regulate the temperature of a selected area intravascularly, a heat transfer element is positioned in the supply artery of the area to absorb or provide heat from blood flowing to the area. The heat transfer element is small enough to be placed in the supply artery so that sufficient blood flow reaches the area to avoid local anemia injury. By placing the heat transfer element in the supply artery, the temperature of the area is controlled and has less effect on the rest of the body.
[0444]
Taking the brain as an example, the carotid artery supplies blood to the head and brain, from which the internal carotid artery branches and supplies blood directly to the brain. Heat transfer elements are placed in the carotid artery or both the carotid and internal carotid arteries to selectively cool the brain. The carotid artery has an inner diameter of 6-8 mm and a length of 80-120 mm. The heat transfer element in any artery must be much larger than 4 mm in diameter to avoid occluding blood vessels (causing local anemia injury).
[0445]
Undesirable side effects can occur when hypothermia is introduced into a patient. For example, hypothermia activates the sympathetic nerves in conscious or half-conscious patients, causing a pronounced norepinephrine response. Norepinephrine binds to beta positions, including those in the heart, causing the heart to beat violently and rapidly, often causing cardiac arrhythmias and focal myocardial anemia. However, according to the invention, a beta blocker is administered to the patient. Without being bound by theory, beta-blockers counteract norepinephrine as described above and are generally administered at the beginning, preferably just prior to patient cooling.
[0446]
Preferred β blockers for this purpose include β1 blockers, β1β2 blockers and αβ1β2 blockers. Preferred β1 blockers include acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol and metoprolol. Preferred β1β2 blockers include carteolol, nadolol, penbutrol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol. Preferred αβ1β2 blockers include carvedilol and labetalol.
[0447]
The high demands of hypothermia on conscious or half-conscious patients are also alleviated, for example, by heating blankets. However, vasoconstriction limits the heating capacity of the heating blanket. Without being bound by theory, it is believed, for example, that the production of norepinephrine active α-receptor in peripheral blood vessels causes vasoconstriction. According to the present invention, vasoconstriction can be counteracted, preferably by treating the patient with an alpha blocker before the onset of cooling. Preferred alpha blockers include labetalol and carvedilol. In many cases, once the medical task is completed, it is desirable to use the heat transfer element to bring the body to a normal temperature, ie, 37 ° C.
[0448]
In addition, in the present invention, the hypothermia can be induced in a patient in need of neuroprotection due to local anemia by placing the heat transfer element in the blood vessel of the patient. To enhance neuroprotection by induced hypothermia, one or more therapeutic agents are administered to the patient, including (a) antipyretic agents, (b) free radical scavengers, and / or (c) N-methyl-D. -Aspartame receptor antagonists.
[0449]
Preferred antipyretics for the purpose of this invention include those having anti-inflammatory and antipyretic properties, such as dipyrone. Dipyrone has disappeared and emerged from the market in the United States, but is available from Hoechst AG.
[0450]
Determination of effective dosage forms, dosages, and dosage frequencies to aid neuroprotection by hypothermia is well known in the art. If the local anemia condition involves beating and fever, antipyretics are administered until the risk of fever is reduced, generally at least three days after hypothermia has ceased.
[0451]
Preferred free radical scavengers for the purposes of this invention include trirazad and pharmaceutically active salts thereof, and trirazad mesylate, a free radical scavenger and lipid peroxidant inhibitor, is manufactured by Upjohn under the tradename FREEDOX, Improve survival and functional outcome in male patients with subarachnoid hemorrhage. Effective dosage forms, dosage amounts, and dosing frequencies to aid neuroprotection by hypothermia are known to those skilled in the art.
[0452]
Preferred N-methyl-D-aspartame receptor antagonists for the practice of this invention include dextromethorphan, MgCl 2Two, Memantine, and more preferably dextromethorphan, a pharmaceutically active salt thereof.
[0453]
Dextromethorphan is commonly found in syrup form and is available from a variety of sources, with the preferred dosage being 10-30 mg orally every 4-8 hours orally for at least 3 days. Pharmaceutical forms, dosage amounts, and dosage frequencies effective for supporting neuroprotection by the hypothermia method are known to those skilled in the art.
[0454]
The above therapeutic agents can be combined, for example, a free radical scavenger and an N-methyl-D-aspartame receptor antagonist are co-administered with the hypothermia method. The method of the present invention is suitable for various regional anemia neurological conditions, such as local anemia of the spinal cord, regional anemia including beating, and the like.
[0455]
The need for neuroprotection in local anemia states arises in various ways. In some cases, the patient experiences an unexpected local anemia disorder, such as physical trauma associated with a car accident or a local anemia disorder resulting from a pathological event such as a beating. In such conditions, it is desirable to administer the therapeutic agent within 6 to 12 hours after the hypothermia has been induced and the patient has experienced a local anemia disorder.
[0456]
Patients may also be at risk for focal anemia due to medical procedures such as cardiac surgery and brain surgery including aneurysms, in which case hypothermia is introduced and the therapeutic agent is Is desirably administered prior to therapeutic treatment.
[0457]
In addition, in some cases, it may be desirable to attach a stent to the distal end of the heat transfer element, which is used to open an artery damaged by atheroma prior to heat transfer. In addition, the device may dispense a drug such as a clot lysing compound (tissue plasminogen activator ("tPA"), urokinase, pro-urokinase, streptokinase, etc.) or a neuroprotective agent (a selective neurotransmission inhibitor). Also used for. In addition to therapeutic uses, the device is also used to destroy tissue, such as cryosurgery.
[0458]
Fever. A one or two step process and one or two piece device for lowering body temperature intravascularly to treat fever is used. A cooling element is located within the high-flow vein, such as the vena cava, to absorb heat from the blood flowing to the heart. This heat conduction cools the blood flowing through the heart, thus cooling all blood vessels. Such methods and devices are used therapeutically to treat fever.
[0459]
The heat transfer element that cools the blood systematically provides the necessary heat transfer rate to produce the desired cooling effect throughout the blood vessel. This can be up to 300 watts or more, depending at least in part on the patient's weight and blood flow velocity. The surface structure is used for the heat transfer element to increase the heat conduction speed. These are described in detail below.
[0460]
One problem with the heat treatment due to cooling is that the cause of the patient's heat loss is cooling, which requires a high power device.
[0461]
The superior vena cava is an example. The following veins are expected to be suitable for percutaneously inserting the heat transfer element: femurs, internal throat, subclavian and other veins of the same size and location. Inferior vena cava, superior vena cava, thigh, internal throat, and other veins of the same size and location are also expected to be suitable for placement of heat transfer elements. Arteries may also be employed if selective fever treatment is desired for a particular organ or body region.
[0462]
To treat a fever patient, the heat transfer element is placed in a vein such as the thigh, IVC, SVC, subclavian, braichiocephalic, or throat. It is also placed in the artery for further selective heat reduction.
[0463]
The amount of cooling to be performed is determined as a first approximation by the cooling rate. The amount of cooling is proportional to the difference between the body temperature and the temperature of the heat transfer or cooling element. If the blood temperature is 40 ° C and the temperature of the cooling element is 5 ° C, the blood temperature is 38 ° C and the temperature of the cooling element is 5 ° C. The extraction power is greater than if it were kept. The cooling or cooling rate is generally maximum early in the cooling operation, and when the body temperature begins to approach the target temperature, generally normal body temperature or 37 ° C., the cooling rate decreases because the temperature difference is no longer great.
[0464]
In any case, once the patient has reached normal body temperature, it is difficult to guess whether the patient is still fevery or has reduced fever without cooling treatment. The present invention makes this determination possible.
[0465]
First, the extraction power is calculated from the temperature difference between the working fluid supply and the working fluid return. In particular
[0466]
(Equation 1)
[0467]
Where PcatherterIs the extraction power, M is the flow rate of the working fluid, CfIs the heat capacity of the working fluid and ΔT is the temperature difference between the working fluid entering the catheter and the working fluid leaving the catheter. Therefore PcatherterCan be easily calculated by measuring the weight of the circulating fluid and the temperature difference between the working fluid entering the catheter and the working fluid exiting the catheter. The power removed by the catheter approximates the power lost by the patient's body.
[0468]
Generally, a body with a temperature T0No closed form solution is known for the power P required to cool (or heat) the chiller. One approximation is an exponential assumption.
[0469]
(Equation 2)
[0470]
Taking the derivative of each side with respect to temperature,
[0471]
(Equation 3)
[0472]
Taking the inverse of each side
[0473]
(Equation 4)
[0474]
Or
[0475]
(Equation 5)
[0476]
Where ΔT is the temperature difference from the nominal temperature and ΔP is the measured power. An approximation is obtained by assuming that the relationship is linear. The power series is equally expanded and the linear term is maintained. In any case integration, linear relationships, rearrangement:
[0477]
(Equation 6)
[0478]
Here, the constant of proportionality has a unit of watt / ° C., and the constant α can be determined using two points where T and P are unknown and known during the treatment. One is when treatment was started (when the patient had temperature T and the catheter extracted power P). The other point is T = T0, P = P0Obtained at the time. Then, both P and T are obtained by the following equations.
[0479]
(Equation 7)
[0480]
An example of this is shown in the flowchart of FIG. A patient in a hospital or the like generates heat (step 480). In general, patients develop fever as a result of a disease requiring hospitalization, for example, most patients in an ICU exhibit fever.
[0481]
A catheter carrying a heat transfer element is inserted (step 482) and the initial power PstartIs extracted and the body temperature TstartIs measured (step 484) and treatment is started (step 486). The treatment continues (step 488), and P and T are measured periodically and continuously (step 490). Normal body temperature T = T where the measured T is usually about 37 ° C.0Is compared with (step 492). T is T0If greater, treatment continues (step 488), where T is T0T is smaller than T = T0At power P0Is measured (step 494).
[0482]
By the above equation, Tstart, Pstart, P0, T0Is determined from α (step 496), and from α, Tstart, Pstart, P0, T0 ,Tabsence of coolingCan be determined (step 498). Then Tabsence of coolingIs T0Is compared with (step 500). Tabsence of cooling> T0If so, the patient is still generating sufficient power due to metabolism that produces fever if treatment is interrupted, and treatment is continued (step 502). Tabsence of cooling<= T0If so, the patient no longer generates sufficient power due to metabolism that produces fever if treatment is interrupted, and treatment is interrupted (step 504). In the above, various changes are possible.
[0483]
The manifold of the present invention is shown at 506 in FIG. Manifold 506 is connected at end 508 to three
[0484]
The three catheters 512 shown in FIG. 58 have an outer tube 530, an intermediate tube 538, and an inner tube 534, and the catheter has a guidewire space or lumen 540 defined by the inner surface of the tube 534. Outer annular lumen 542 is defined between the inner surface of outer tube 530 and the outer surface of intermediate lumen 538. Inner annular lumen 536 is defined between the inner surface of intermediate tube 538 and the outer surface of inner tube 534.
[0485]
In operation, once the catheter 512 is positioned, an aqueous solution such as sarin circulates through the catheter and flows into the inner annular lumen 536 and exits the lumen at the distal end of the catheter into the outer annular lumen 542. enter. If the catheter is used for heat transfer, it is formed from a highly conductive material so that the temperature of the outer surface approaches the temperature of the working fluid. To avoid loss of thermal energy from the working fluid in the lumen 536, an insulating layer is placed in the catheter 512. In some cases, the lumen 542 is insulated, except where heat is directly applied to the body by contact.
[0486]
In FIG. 57, manifold 506 has a first manifold 518, which provides access to lumen 536 via port 524. Also, a second manifold 516 of manifold 506 provides access to lumen 542 via port 522. First manifold 518 also has a
[0487]
console. The heat transfer catheter system 544 of FIG. 59 includes a heat transfer catheter 546, a control system 548, and a circulation set 550 housed in the control system. The control system is equipped with an output display 552 and an input key 554 to facilitate user interaction with the control system. A hood 556 is supported on the control unit case 558 to cover the circulation set.
[0488]
The catheter 568 of FIGS. 60 and 61 may be a hypothermic catheter capable of intravascular regulation of the temperature of a patient's body or organ. The heat transfer element 562 of the catheter is located distally and has a supply lumen 564 and a return lumen 566, the ends of both lumens terminating at the distal end of the heat transfer element and the proximal end of the supply pipe. Terminating at lumen port 570, the return lumen terminates at catheter handle 573.
[0489]
The heat transfer element 562 is disposed in a patient's blood vessel to transfer heat with surrounding blood flowing along the heat transfer element to regulate the temperature of the patient's body or organ. Similarly, heat transfer elements can be used in tissue to transfer heat to and from the tissue. In the latter case, heat is mainly distributed by conduction.
[0490]
The heat conduction catheter 568 may be used for cooling the brain, and the temperature is controlled by cooling and heating the organ or the whole body. The carotid artery supplies blood to the head and brain. The internal carotid artery branches from the carotid artery to supply blood to the forebrain. Heat transfer element 562 is placed in the carotid artery or both the carotid and internal carotid arteries via the femoral artery or other vascular pathway. The heat transfer fluid supplied, cooled, and circulated by the circulation set 550 causes the heat transfer element to extract heat from the carotid or internal carotid artery. This cools the brain and reduces the effects of disability on the brain.
[0490]
Although the catheter 568 is described as having a heat transfer element 562, other types of heat transfer elements can be used. Although the circulatory set has been described in connection with a heat transfer catheter, it can be used in connection with catheters other than hypothermia or heat transfer catheters. The circulation set can also be used with a catheter that supplies and / or circulates fluid within the catheter.
[0492]
Circulation set. The circulation set 550 shown in FIGS. 59 and 62 includes one or more of a fluid reservoir 574, a pump 576, a filter 578, a heat exchanger 580, a temperature and pressure sensor unit 584, a supply line 586, and a return line 588. The supply lumen port 570 and the return lumen portion are connected to the supply / return line of the circulation set 550. The supply and return lines preferably include one or more tubes, connectors, etc., to connect the components of the set 550 to the ports 570,572. The circulation set feeds, filters, circulates, and monitors the temperature and pressure of the heat transfer fluid for catheter 546. This is described in detail below.
[0493]
Fluid reservoir. Fluid reservoir 60 is a modified 250 ml PVCIV bag. The fluid reservoir 574 can be filled with a working fluid such as sarin, freon, perfluorocarbon, and the like. The working fluid is preferably a non-ionic fluid to prevent the working fluid from causing EMI interference with other electronics in the operating room, ie, D5W, D5W with 1.5% glycerin, sorbitol-mannitol. , Ringer's solution and the like.
[0494]
Fluid reservoir 574 is used to prioritize lines 586, 588, lumens 564, 566 of system 544 and has a supply or inlet tube 590 that is opposite inlet 592 from the return lumen 588. The end or outlet 594 communicates with the reservoir inlet 596. The reservoir also has a return or outlet tube 598 which communicates at one end with the supply line 586 and at the other end or inlet 602 with the inside 596 of the reservoir.
[0495]
Reservoir 574 has a mechanism 604 to expel, evacuate, or remove air from system 544, which mechanism is used to remove air from lines 586, 588, lumens 564, 566, and a polycarbonate removal spike 608. Needle-free polycarbonate valve 606 provided with Removal of air from system 544 is important in maximizing pressure in system 544, maximizing heat transfer of heat transfer element 562, and preventing air from entering the blood due to catheter breakage.
[0496]
The outlet 594 of the supply pipe 590 is located closer to or near the mechanism 604 than the inlet 602 of the return pipe 598 so that air bubbles supplied by the pipe 598 are not removed by the mechanism 604 and the return pipe 598 is not removed. Suppress direct entry into The deaeration cycle will be described in detail below.
[0497]
The fluid reservoir supplies working fluid to the system 544 without recirculation, where the supply tube 590 and the mechanism 604 are not present. The mechanism 604 is located outside the reservoir 574 within the circulation set 550. The pump 576 may be disposable, and the plastic micropump is discarded with other disposable parts after use. Pump 576 is used to draw the heat transfer fluid from the reservoir and circulate the fluid through lines 586,588, lumens 564,566. The pump need not be disposable.
[0498]
filter. Filter 578 is preferably a 5μ filter housed in a male and female container to remove impurities from the circulating heat transfer fluid. The circulation set 550 may have one or more filters or the filters may be part of a set part.
[0499]
Heat exchanger. 59 and 62, the heat exchanger 580 is a stainless steel tube 582 and is disposed in a second heat transfer fluid tank 560 which is a biocompatible fluid such as Galden or ethylene glycol. In this example, the tube 582 is It is located in a heat transfer fluid. A second heat exchanger (not shown) is located in control unit vessel 558 to regulate the temperature in vessel 560 to control the temperature of the heat transfer fluid in system 544. The heat exchanger is a renewable non-disposable wet heat exchanger.
[0500]
63-66, a dry heat exchanger 610 having a disposable
[0501]
The heat exchanger mold bodies 614, 616 may have one or more ports. Each mold body may have one or more recesses instead of the grooves 618, and the recesses constitute a reservoir through which the heat exchange fluid flows. The first and second heat exchange surfaces 624, 632 are located on the inner surface of the mold body, which are stamped stainless steel pieces, which are joined to the inner surface of the mold body and heat exchange passages 634 (FIG. 64) therebetween. Is composed. The surface desirably has serpentine grooves 636, and each groove may have other shapes. The surface insulates the
[0502]
Preferably, the
[0503]
In use, the heat exchanger 610 is opened by separating the mold bodies 614, 616, the
[0504]
The heat exchanger 610 is dry since it does not come into contact with liquid, and is not as difficult to use as the coil heat exchanger 580 disposed in the liquid tank. Since the
[0505]
Temperature and pressure sensors. 67-70 measure the temperature and pressure before the heat transfer fluid in supply line 586 enters catheter 568, and after the heat transfer fluid in return line 588 leaves the catheter. It is used to measure the temperature and pressure of the fluid. This measurement is important to determine the pressure of the fluid passing through the catheter and the heat transfer occurring in the heat transfer element 562 of the catheter. Heating or cooling efficiency of the heat transfer element can be optimized by maximizing the pressure or velocity of the working fluid through the catheter.
[0506]
The temperature / pressure sensor 584 can be used to measure only temperature or pressure, and can also measure other physical property values of the working fluid. The temperature / pressure sensor 584 has two main components, a multiple, fixed, non-disposable temperature / pressure sensor electronics 640 and a single, disposable temperature / pressure sensor block 642. 67-68, the temperature and pressure sensor electronics 640 has a base 644, a latch 646 supported thereon by pins 648, and the base has an upper surface 664 and a skirt 666. The upper surface and the skirt define a receiving area 668 for the block. The substrate includes first and second pressure transducer holes 670, 672 containing first and second pressure transducers 674, 676 and first and second thermocouple holes containing first and second thermocouples 682, 684. 678 and 680.
[0507]
The pressure transducer and thermocouple are connected to electronics on the underside of the substrate, which is connected to the control system 548. The base ramp 650 terminates at a shoulder 652. The latch catch 654 is biased outwardly to engage the shoulder when the latch is mounted on the base. The latch releaser 656 is operated by the user with his / her finger to remove the catch 654 from the shoulder.
[0508]
The polycarbonate substrate 658 of the temperature / pressure sensor block 642 in FIGS. 69 and 70 has first and second lumens 660 and 662, which are the first and second pressure transducer wells 698 and 700 (FIG. 69). ) And first and second thermocouple wells 702, 704. The central holes 706 of the wells 698, 700 have lumens 660, 662, an inner annular ridge 708, an outer annular recess 710, and an annular wall 712. Central holes 714 in wells 702, 704 communicate with lumens 660, 662, inner annular recess 716, outer annular ridge 718, and
[0509]
The pressure transducer wells 698, 700 include an O-ring seal 686 fixed on the outer annular recess 710, a pressure sensor diaphragm 688 fixed on the seal, an inner annular ridge 708, and a pressure sensor bush 690 fixed on the annular wall 712. On the diaphragm. Each thermocouple well 702, 704 includes an O-ring seal 692 secured to a recess 716, a sensor connection tube 694 secured to the seal and extending into a central bore 714, and a temperature sensor bush secured to an
[0510]
Temperature and pressure sensors 584 are combined by matching block 642 to electronics 640, and transducers 674,676 and thermocouples 682,684 associate with corresponding transducer wells 698,700 and thermocouple wells 702,794. I do. Latch 646 is then journaled on the locking portion and catch portion 654 engages shoulder 652 of base 644. As a result, the block body 642 is locked to the electronic body 640.
[0511]
After the circulation set 550 or one operation using the circulation set 550 is completed, the block body 642 is preferably removed from the electronic body and discarded. For this purpose, the catch is released from the shoulder by pulling the release body 656. The block is discarded along with the other disposable components, leaving only the electronics for reusable components. Due to the structure of the block body described above, the production is inexpensive and disposable, and the electronic body can be reused without contamination of other parts.
[0512]
Air displacement mechanism 604 evacuates system 544 from lines 586,588 and lumens 564,566. This deflation maximizes the pressure in the system, maximizes heat transfer in heat transfer element 562, and reduces air entry into the patient's bloodstream. The mechanism 604 is used during the expelling phase before each use of the system 544, which is important for identifying the catheter being used and for early detection of system problems.
[0513]
In the method shown in FIGS. 71 and 72, the pressure in the circulation set is read to automatically identify the catheter connected to the circulation set 550 or the heat transfer element of the catheter. FIG. 71 shows the relationship between pump motor speed versus expulsion, idle and the operating cycle of catheter system 544, where motor speed indicates the flow rate in system 544. In the expulsion operation, the flow velocity gradually increases in clear steps.
[0514]
In FIG. 72, each catheter (10F, 14F, etc.) or the heat transfer element connected to the catheter has a unique flow resistance, ie, pressure versus flow response. Once the inlet pressure of the catheter 568 and the pump speed are measured during the expulsion cycle, a slope is drawn through the measured data points and the slope is calculated. FIG. 72 shows diagonal lines for the 10F and 14F catheters attached to the circulation set 559. The catheter or heat transfer element of the catheter used in conjunction with the circulation set 548 can be automatically identified by comparing the diagonal line to a list of similar diagonal lines obtained empirically.
[0515]
After automatically identifying that the catheter is being used, the control system 26 provides corresponding appropriate parameters for operation of the catheter 568. If the calculated slope does not match that of the reference catheter, the slope is used to determine whether a problem, such as a fluid leak, has occurred in system 544.
[0516]
The closed circuit control of the heat treatment performed by the system requires feedback of a temperature signal indicative of the condition of the patient to be treated, which signal is input to the PID type control algorithm along with the target temperature of the treatment and is erroneously input to the patient. Regulates the energy supplied to and removed from the
[0517]
In such a system, the servo gain is set and the maximum system power is distributed with approximately 0.2C servo error. A PID controller having a zero coefficient for the integration / pull-out period provides a proportional linear drive signal at a power of 0% (servo error = 0C) to 100% (servo error = 0.2C or more).
[0518]
Choosing the right physiological site for this feedback signal acquisition is important for successful treatment. Since the thermal changes induced by the system are applied directly to the patient's core, the control signal preferably represents the thermal state (temperature) of the central component. In current therapeutically accepted temperature monitoring tasks, core temperature is obtained with the esophagus, nasal passages, tympanic membrane, capsule, and rectal probe.
[0519]
All of these represent the temperature of the patient in equilibrium with the environment (unless exposed to rapid temperature changes), while sac and rectal temperatures, etc., reflect the response of the core during rapid core temperature change intervals. Delay. In addition, the esophagus, nasal passages, and eardrum probes can be used for severely sedated patients, but are not practical for uncomfortable or slightly sedated or conscious patients. In some cases, a temperature monitor in the terminal esophagus is appropriate for a core body temperature monitor and provides a feedback signal for controlling induction and maintenance of hypothermia. However, esophageal temperature monitoring, including heartbeat and AMI patients in some patients, is not practical because the patient is conscious.
[0520]
Other monitor parts such as the tympanic cavity and sac can be used. However, such monitoring sites are not ideal. For example, a tympanic temperature probe can be uncomfortable and pulled out of the monitor. When this happens, at room temperature the patient temperature is already measured as hypothermic and the system shuts down. The bladder temperature probe does not represent the dynamic temperature changes occurring in the wick in real time. There is a noticeable time delay (a delay of 20-40 minutes), which does not represent the true core temperature under the influence of 1-2 ° C.
[0521]
Inducing and controlling hypothermia in conscious patients requires reliable and accurate monitoring sites that are not overly intrusive. The pulmonary artery (PA) temperature sensor placed in a Swan-Ganz pulmonary artery catheter is a reliable monitoring site, but requires other invasive catheterizations not shown to beating patients. Alternatively, a central nervous system catheter can measure the temperature of blood entering the right atrium, but is too noxious.
[0522]
Sensors mounted inside the catheter can address such issues without the need for a separate intrusive temperature probe and assure a precise control temperature measurement due to the central placement of the catheter in the IVC. Since the temperature of the inside and outside environment of the catheter during surgery generally differs from 10 to 40 ° C., it is difficult to obtain an accurate control temperature from a catheter-mounted probe such as a thermistor due to the presence of a heating / cooling heat transfer fluid in the catheter. , The heat transfer fluid is stopped and the treatment is temporarily interrupted.
[0523]
After fluid is stopped, an indefinite period of time elapses before thermal equilibrium or relaxation of the catheter with the environment. Interruption of the treatment to obtain the control temperature compromises the accuracy of the controller. Predictive algorithms have been developed to allow for the calculation of useful control temperatures, eliminating the need for perfect equilibrium and patient core temperature measurements. The method of predicting the equilibrium temperature is based on the hypothesis function of the relaxation history. By measuring the temperature of the catheter "coolant" returning to the console, the power distributed and consumed by the catheter heat exchanger can be determined and estimated. For example
[0524]
(Equation 8)
[0525]
This power is directly affected by the temperature of the patient, with less power being distributed at the hot core temperature than at the cold core temperature. Generally, the power delivered is proportional to the temperature gradient between the patient's blood temperature and the heat exchanger temperature.
[0526]
(Equation 9)
[0527]
By going from a patient temperature of 37-33 ° C, the power is reduced by approximately:
[0528]
(Equation 10)
[0529]
By monitoring the increase or decrease in power delivered and absorbed by the catheter, a useful control temperature or at least a blood temperature can be indirectly estimated. By knowing the starting patient temperature (eg, an IR ear thermometer allows the physician to enter a value corresponding to the patient temperature) and programming at the desired patient temperature, the device can cool and heat the patient. By monitoring the upstream temperature change, the device can be controlled to the desired hypothermic regime.
[0530]
The
[0531]
Coolant return temperature T in the catheter in
[0532]
(Equation 11)
[0533]
The
[0534]
(Equation 12)
[0535]
From this relationship, “change in catheter power” changes to “change in blood temperature”. For example, if the blood flow changes dramatically during this period, the efficiency of the catheter heat exchanger will change. High cardiac output increases power absorption and distribution.
[0536]
To correct this effect, catheter coolant flow is stopped and HTE equilibrates with blood temperature. At this equilibrium, the temperature sensor on the HTE is measuring blood temperature. This measurement is used to correct estimates for future blood temperature predictions. It is necessary to determine how often the pumps need to be stopped and the algorithms that provide real-time blood temperature prediction need to be readjusted. Where TSIs the temperature of the coolant entering the catheter, TRIs the temperature of the coolant returning from the catheter, TBIs the blood temperature indirectly estimated by stopping the flow of coolant through the catheter.
[0537]
This method estimates the blood temperature between the "delivery" state and the return state. The variable determines the estimation level. First, the pump is "stopped" for a predetermined period of time to reach equilibrium with the blood flowing around the HTE.
[0538]
For example, it takes 60-120 seconds for the HTE exit sensor to reach the equilibrium temperature with the flowing blood. In addition, the steady state temperature can be predicted using an estimation algorithm. For example, in FIG. 78, the temperature measured by the catheter mounted thermistor at the time of full pump operation is, for example, 10 C at time t = 0. When the pump is turned off at this time, the measured temperature rises along curve 766 to the equilibrium temperature. When the pump is restarted at time t = 1, the temperature cools along curve 768. Duty cycle is defined by:
[0539]
(Equation 13)
[0540]
A good duty cycle is, for example, greater than 90%, which is achieved if the foreseeable algorithm can reduce the amount of time the pump is turned off. According to the control temperature prediction algorithm shown in FIG. 79, the temperature can be measured in a short time, the “stop” time of the pump can be reduced, and the cycle as described above can be increased. The following illustrates the principle of changing the patient temperature for at least a predetermined time without having to constantly monitor the patient temperature.
[0541]
During the maximum drive period by the system, the patient core temperature can move, for example, the average cooling rate is 5 ° C / hr and the average heating rate is 2 ° C / hr. If these values are maintained for 10 minutes, the body temperature changes as follows.
[0542]
[Equation 14]
[0543]
After this initial period (10 minutes), the algorithm samples more rapidly as it approaches the desired target, eg, if the patient's initial temperature is 37 ° C and the final temperature is 33 ° C and changes by 4 ° C, the device Predicts that a minimum of 30-45 minutes is required to induce a 4 ° C core temperature change. The apparatus thus starts cooling at maximum power for 30 minutes and then shuts down and checks the temperature.
[0544]
At temperatures near the set point, sampling is more frequent, and the sampling algorithm shown in Table I shows that when the difference between the patient target temperature and the target control or plan or measured blood temperature decreases, the frequency of pump stoppages and the measured temperature will decrease. be changed. Tables III and IV show a detailed analysis of the rates.
[0545]
A temperature sensor located in the HTE. Experimental example 1. A thermocouple 756, such as the “T” type of FIG. 77, is coupled to the proximal end 764 of the catheter's HTE 762 (eg, 14 fr. HTE) to bring the system to the maximum cooling stage and allow the HTE temperature sensor 756 to reach a temperature of approximately 18 ° C. Measuring. When the circulation pump is stopped, the temperature of the temperature sensor rises exponentially to 37.4 ° C., and the time constant is approximately 10 to 20 seconds. The actual temperature read as a function of time is shown in Table II. If the pump is stopped for 30 seconds, the temperature sensor approaches the final value of about 0.3 ° C., and if the pump is stopped for 20 seconds, the temperature sensor decreases the final value by about 0.7 ° C.
[0546]
Prediction algorithm. Determination of time constant. The time constant of the reaction is proportional to the amount of sarin trapped in the HTE, 24
[0547]
(Equation 15)
[0548]
24 cm 9 fr. HTE substantially includes:
[0549]
(Equation 16)
[0550]
Therefore, 9fr. The dual element HTE is:
[0551]
[Equation 17]
[0552]
Thus, 9 fr. For catheters, the "pump off" time is reduced by approximately 10-15 seconds.
[0553]
Experimental example. 1. Enter the desired "target temperature" and, if necessary, the speed. 2. Temperature = T from HTE temperature sensorp (o)And the pump is "stopped" for, for example, 30 seconds. 3. The device calculates a "servo error".
[0554]
(Equation 18)
[0555]
4. The cooling / heating time is determined according to the size of E (O) (Table V). 5. Stop pump at end of heating / cooling period. 6. Temperature data is captured from the HTE temperature sensor at, for example, a 0.1 second sampling rate. For 9 fr, 15 seconds of data capture, 14 fr. For 30 seconds of data capture. 7. Estimate the control temperature and display value. This value is input to the temperature control servo loop. 8. Start pump based on servo error (Table VI). Here is:
[0556]
[Equation 19]
[0557]
Alternatively, the pump power may be proportional to the servo error. The determination of the time to drive the system before the pump stops is as follows, where T0(T) is the initial patient temperature, TTIs the target temperature, and the maximum cooling / heating rate is as follows.
[0558]
(Equation 20)
[0559]
One approach to determining the target control temperature is as follows. FIG. 80 shows the index T (t). The area A1 is T (t) for the first 10 seconds, and the area A2 is T (t) for the next 10 seconds. The assumption is as follows.
[0560]
(Equation 21)
[0561]
A1 and A2 can be measured numerically, from which B can be calculated. A search table can be created for easy reference (Table VII). In FIG. 81, each of the regions A1 and A2 includes a 12-second collection time. When B is determined from the search table, A can be calculated from the following.
[0562]
(Equation 22)
[0563]
The magnitude of the correction can be calculated as follows.
[0564]
(Equation 23)
[0565]
In FIG. 82, A1 and A2 include unequal times, but are as follows.
[0566]
[Equation 24]
[0567]
A112 sec= Get x for A2.
[0568]
(Equation 25)
[0569]
Solving x for some B creates a lookup table, which defines the range of possible time constants for a given catheter. An apparatus as shown in FIG. 83 is used for the above implementation. Temperature sensor temperature T (t) is measured by
[0570]
The calculation of A1 / A2 continues (step 770), and B is determined from the search table (step 772). A is then calculated (step 774), from which ΔT or the correction factor is calculated (step 776). The target temperature T () is then determined (step 778). These quantities are shown in FIG.
[0571]
The steps in the state diagram shown in FIG. 85 turn on the system (step 730) and perform the desired data entry. At the time of input, the catheter size, target temperature, time or speed of cooling / heating, etc. are input. The catheter and associated circulatory set are connected to each other and to the console.
[0572]
The system is then cleaned (step 734), put into a "stop" mode (step 736), and the catheter is inspected / inserted. If necessary, the system enters patient temperature mode, and the catheter mounted thermistor determines the patient temperature (step 738). In this case, a delay of several "X" seconds occurs (step 740), the temperature is measured, and averaging is performed over Y seconds (step 744). X is, for example, in the range of 0 to 24 seconds or more depending on the catheter size. Various temperatures are measured or determined during X followed by Y. THTE(T), T (t)CONTROL, T (t)MONITORAnd so on. These are preferably acquired at a frequency such as 10 Hz, for example, and the average patient temperature trend over time can be approximated by the average trend of HTE temperature.
[0573]
(Equation 26)
[0574]
The patient temperature is then displayed, for example, for 2 seconds (step 746), then the run mode is entered (step 742), and the patient is cooled and heated. The servo error is determined (step 744), and once the size of the servo error is determined, a safe time to execute in the maximum cooling / heating mode is determined (step 748). After this time, the system pump is stopped, and the control temperature protruding mode is entered (step 782). The system is shut down and the time is 10 to 45 seconds, such as 15 seconds or 30 seconds, for example, and the spike temperature is the basis for future calculations and is displayed if necessary.
[0575]
As an example, during the hypothermia induction period, the pump is stopped approximately three to five times, each for about 15 to 30 seconds, and a new patient temperature estimate is made. The total cooling time is several minutes longer than the average cooling time.
[0576]
FIG. 86 shows a comparator switch. When the switch 788 is closed, integration of the area A1 by the integrator 784 starts, and when the
[0577]
In a different theoretical mode, the temperature is set to T to model the transition behavior of the catheter immediately after the internal fluid flow stops.0And stable axial fluid flow (steady temperature TCConsider a simple (axisymmetric) cylindrical system immersed in (away from the cylinder at). If the internal temperature of the cylinder changes over time but is uniform in each longitudinal section, assuming that the longitudinal change in temperature in the cylinder is smaller than the temperature difference between the cylinder and the surroundings, the temperature change in each section of the cylinder The time speed of is given below.
[0578]
[Equation 27]
[0579]
Where α is a constant that depends on the material properties of the cylinder and surrounding fluid and the kinematics of the external flow region. This simplified analysis suggests that the transition signal from the catheter-mounted temperature sensor correlates to a morphological function.
[0580]
[Equation 28]
[0581]
Where T∞Is the equilibrium temperature and C is the T from the starting temperature (which is always unknown for data with non-negligible noise).∞Is dependent on the material properties of the catheter and the heat transfer fluid and the kinematics of the surrounding environment. If the range of α can be narrowed empirically, a series of binary least-squares fits the function, and eq. The form of T is T∞Is sufficient to determine
[0582]
T∞To determine the flow rate, the fluid flow in the catheter is first stopped, after a short period of time the transitional motion disappears, and the n temperature value T from the embedded thermistoriAre acquired at a rate of 1 / Δt, where Δt is the time interval between adjacent (stationary) samples. Data TiTo avoid non-linear systems due to the direct application of the least squares method to functions having the form and eq2, α is specified and the resulting 2-D linear system is solved. Specific catheter size by in vivo evaluation of catheter behavior
[0583]
(Equation 29)
[0584]
, The error between the temperature data and the eq2 form function is defined for a particular α by:
[0585]
[Equation 30]
[0586]
Where αmin<Αj<ΑmaxIt is. In fact, ε (α) is αjT in the sequence∞And the domain minimized for C and specified in eq3 is:
[0587]
[Equation 31]
[0588]
If the discrete representation of the resulting function ε (α), where ε represents the minimum of ε for a particular α, has a unique minimum in the domain specified in eq3, the data Ti(T) that gives the best fit to the assumed function form of∞, C, α) is defined by the value of α with a minimum in ε (α). The number of samples m is chosen to give a sufficient solution of the function ε (α). Each αjThe minimum error ε (αj) Gives the corresponding T∞ , jAnd CjIs obtained by obtaining two derivatives.
[0589]
(Equation 32)
[0590]
This must be zero, indicating eq6 in matrix form
[Equation 33]
[0591]
[Equation 34]
[0592]
(Equation 35)
[0593]
Each T∞Solving for and C gives:
[0594]
[Equation 36]
[0595]
Once T∞And C, ε (αj) Is calculated in eq4, and finally T (corresponding to the least square error between the temperature data and the function in the form of eq2) and the corresponding T∞And C are defined as the minimum values of the discrete representation of the function ε (α).
[0596]
If the function ε (α) does not have a specific minimum or if the minimum in ε (α) is greater than a certain limit, the result of the above process is ignored and the temperature of the embedded thermistor is The equilibrium temperature T∞Is obtained. Failure of the system identification algorithm indicates that the catheter placement was improper (eg, optimal αminIf smaller, the catheter does not have proper external blood flow, indicating that the placement is a branch vein rather than an IVC).
[0597]
Alternatively, if it cannot be assumed that α is steady over each treatment period, each stage of control signal acquisition (including the first stage after following the “execute” command) is used as the system identification. (Where α is T∞And C). It is then assumed that α has been combined as in equation 6, and then the specified intervals Δα, T∞, C are calculated and the following is minimized in a least-squares manner:
[0598]
(37)
[0599]
Equation eq6. Each α in the domain determined by ε (α)jA function is defined for and if the limits in eq6 are chosen correctly, the function gets a minimum during the domain of Eq. This minimum value defines the time constant α and then T∞And C best fit least least squares to a function of the form expressed in
[0600]
Add primary linear period. The basic exponential model as described above is based on the assumption that the temperature of the external environment (e.g., blood in IVC) is steady for a time during which the embedded thermistor can equilibrate with the environment. Generally, the temperature of the external environment is not steady over this time.
[0601]
While the catheter is working (e.g., in cooling mode), various components of the body (identified based on blood flow per body weight) or specific blood flows are dynamic and may be removed by the catheter. Heat comes preferentially from those tissues, for which the specific blood flow is maximal. When coolant flow in the catheter ceases, body components attempt to equilibrate. Tissue with high blood flow is warmer than tissue with low blood flow because the internal heat of the body is redistributed. Since the redistribution of heat occurs primarily through convective transport by blood, the temperature around the catheter must change as the components approach equilibrium.
[0602]
The blood temperature near the catheter changes over the time the catheter equilibrates with the surroundings, but the functional form of the change is unknown. For simplicity, it is assumed that the time scale during a temperature change is greater than the time scale associated with temperature relaxation in the catheter. Body temperature changes are described in the Taylor series.
[0603]
[Equation 38]
[0604]
Where TextIs the ambient temperature, and t = 0 is when heat flow through the catheter stops. Based on the above assumption, the time Δt during which temperature data is obtained from the embedded thermistor is “small” compared to the time during which a significant change in body temperature occurs. The change in external temperature is accurately modeled by a simple linear function. It is not unreasonable to add a linear component to the functional form of eq2 to model the changing temperature of the external environment.
[0605]
[Equation 39]
[0606]
Where β is the unknown rate of change in external temperature that occurs in the body after heat cessation by the catheter.
[0607]
The calculation of the best-fit function using the eq12 form to the temperature data obtained from the embedded thermistor is the same as described for the simple three-dimensional model. α is assumed to be a series of values, and the resulting linear least squares problem for the error is a triple (T∞, C, β). The solution has the least α and its associated least squared error (T∞, C, β).
[0608]
Higher order changes in body temperature. The above-described method for the hypothetical functions given to eq2 and eq12 can be applied to various other forms together with the linear / nonlinear improvement added to the basic exponential model.
[0609]
Temperature estimation error and accuracy. The ability of the system to control to the desired set point or target temperature includes cooling power, degree of thermal disturbance (described below), temperature measurement accuracy in the catheter, patient temperature driving force during sampling when the pump is stopped, estimation Limited by the accuracy of the algorithm.
[0610]
From neurosurgical treatment experience, even when a convection heating blanket is used during hypothermia maintenance, the cooling power required to maintain the hypothermia at 33 ° C. is about 20 times the maximum power of the system. %. With a servo gain of 0.2C for 100% power, a load of 20% gives a
[0611]
The accuracy of the thermistor is, for example, +/- 0.1 C with 100% reliability (4 standard deviations) in a temperature range of 32 to 42C. The electronic and signal processes are specified at +/- 0.1 C (95% reliability = + /-2 SD) and cover initial adjustments, dynamic temperature range, drift, and degradation considerations. Hardware temperature channel adjustments are checked and re-adjusted if necessary, eg, annually. Thermistor and hardware signal conditioning and process accuracy are comparable to commercially available disposable sensors and devices used in hospital operating rooms and intensive care settings for monitoring patient temperatures.
[0612]
During the temperature sensor data collection period (approximately 30 seconds for 9fr and approximately 60 seconds for 14fr equipment), the patient can reheat due to retained metabolic heat and interruption of heat extraction. The maximum reheat rate observed was less than about 1.5 C / hr or nearly 0.025 C / 60 sec.
[0613]
The last source of error is the ability to predict the final value of the sensor's temperature response to a one-step input of the temperature estimation algorithm. Error sensitivity analysis was performed by changing the sampling time and comparing the estimated temperature to the actual temperature. For a 20 second sampling point (24 seconds total for the pump in "stop" mode), the standard deviation of the error was 0.1C. Reducing the sampling point to 15 (total of 19 seconds of pump down) increased the standard deviation of the error to 0.18C. Increasing the sampling point to 25 (total of 29 seconds) reduced the standard deviation to 0.7C. A 20-point algorithm was chosen for an optimal compromise of the accuracy of the time versus estimation.
[0614]
Temperature measurement and estimation accuracy include various components that are considered to be statistically independent sources of error (see Table VIII), and these error sources combine to give a maximum expected error of, for example, about 0.51C. (95% confidence). Taking the root mean square error (ie, the RMS error) is about 0.26C.
[0615]
Potential thermal disturbance. One purpose of a closed circuit servo controller is the ability to maintain control during various load conditions. This ability is expressed as the maximum thermal power that eliminates the disturbance, what amount of energy is drawn to the magnitude of a particular servo error, or defined as servo gain, in a feedback control for control stability. The controller response may have an intentional delay or lead of the controller.
[0616]
Because the patient's response to thermal input is generally slow over several hours, no additional volume or phase compensation in the controller is required for optimal stability. A key component of loop stability is the servo gain level, which is selected in the range of 500-800 watts per degree C of error, based on which the catheter is selected. Clinical experiments demonstrate that at this servo gain level, the problem of instability will be a little or zero with minimal steady state servo error and good response.
[0617]
Latent heat agitation is an IV injection of a room temperature (cold) fluid. For a steady infusion rate of 1.4 ml / min (2 liters per 24 hours) of 20C fluid, this represents a heat input rate of about 2 watts. To correct for this steady state thermal disturbance, the system generates a servo error of approximately (2 watts) / (600 watts / C) or 0.003C. Since 2 watts is within the scope of the present invention, this disturbance is well controlled.
[0618]
A further challenge to thermal agitation is rapid bolus injection of fluid (eg, 250 ml in 5 minutes). If the fluid is not heated to body temperature, for an equivalent energy input of about 70 watts for 5 minutes, this represents an infusion rate of about 1 cc / sec at 20C. Reducing the temperature of an average patient (70 Kg) by 1 ° C. requires about 70-85 watts per hour. The bolus has the effect of lowering 5/60, 0.083 C of 1 ° C., which is within the controllability of the present invention.
[0619]
In actual treatment, convection or electric heating blankets are used for patient comfort and tremor suppression, and the temperature of the blanket and how much the patient's body contacts the blanket determine the energy transfer from the patient to the room. Sessler et al estimated that the blanket prevented heat loss to the environment of 20-50 watts by the blanket. Maintaining 50 watts of heat requires current systems to extract an additional 50 watts of cooling to maintain thermal balance. Servo errors are within the capabilities of the motion system at 50 watts / 600 watts / C = 0.083C. In summary, thermal disturbances as described above are within the capability of a closed circuit control system to keep the target temperature within 0.5C.
[0620]
Control algorithms may be used to control the rate at which heat is extracted from the body by the catheter. The algorithm is implemented in hardware, software or a combination. The gain factor used by the algorithm depends on the available heat of the body or organ being cooled. Therefore, it is important to determine the effective heat quantity, so that the appropriate gain factor is calculated for the feedback control algorithm.
[0621]
The weight of the body being cooled (whole body or organ) is estimated by relating the power removed by the catheter to the power lost by the body. The power removed by the catheter is given by:
[0622]
(Equation 40)
[0623]
Where M is the flow rate (cc / s) of the fluid circulating in the catheter, cfIs the heat capacity of the fluid and ΔT is the temperature difference between the working fluid entering and exiting the catheter. By measuring the flow rate and temperature difference of the circulating fluid, PcatheterCan be easily calculated. The power removed by the catheter determined by equation (1) is equal to the power lost by the patient's body.
[0624]
(Equation 41)
[0625]
PcatheterIs the power lost by the patient's body and has a value calculated by equation (1), m is the effective heat of the body being cooled and CbIs the heat capacity of the body and ΔT / Δt is the temperature change of the weight being cooled per hour. Therefore, the effective heat of the body being cooled is as follows.
[0626]
(Equation 42)
[0627]
Since all variables in equation (3) are known or measurable, an effective amount can be determined. The weight thus calculated is the effective heat and represents the part of the body from which power has been removed (ie, the cooled part), and the temperature change in equation (3) is the temperature change of the cooled body part. Represents For example, for whole body cooling, the change in core body temperature is measured and the weight is calculated by equation (3). Generally, for whole body cooling, if the patient is vasoconstricted, the effective amount will represent about 50% of the total body weight. If the patient is vasodilated, the effective dose will be close to total body weight.
[0628]
If, instead, a selected organ such as the brain is cooled, the temperature change used in equation (3) is the temperature change of the organ, which is largely thermally insulated from the rest of the body. At least a little can be assumed. The effective amount determined in this case is comparable to the weight of the organ. If the organ to be cooled is the brain, the catheter is placed in the carotid artery, the internal carotid artery or both. The temperature change used in equation (3) is measured by inserting a temperature sensor into the brain or via an eardrum sensor. All are commercially available.
[0629]
Experimental example. For whole body cooling in animals, catheters were inserted into the femoral vein, inferior vena cava, right atrium, and superior vena cava. The working fluid was circulated at a flow rate of 5 cc / sec to start cooling, and the temperature difference between the fluid entering and exiting the catheter was 17 ° C. The power extracted by the catheter was 354 watts.
[0630]
Body core temperature was measured through the esophagus, cooling started after 20 minutes, the rate of change of core temperature was measured for about 10 minutes, and the average temperature change was about 4 ° C./hr. From equation (3) above, the effective heat was m = 354 watts / (. 965 watts / kg · ° C.) (10 ° C./hr)=37 kg. The total weight of the animals was 53 kg and the effective weight was 69% of the total weight.
[0631]
Reheating by process. The adoption of the hypothermic method has special needs and priorities, as does the rewarming method. This will be described below.
[0632]
Neurosurgery. A common goal in neurosurgery is to quickly reheat a patient from a hypothermic temperature (eg, about 33 ° C.) to a slightly lower temperature (eg, about 35.5 ° C., wick). Reheating rates greater than about 2.5 ° C. can be achieved in less than one hour. Rewarming occurs when extubating in the operating room, as a typical closing time is about 60 minutes. A neurological examination is then performed on conscious patients. This uses an esophageal temperature probe, but other probes or sensors may be used.
[0633]
Neurosurgery method. 1. Cover the patient with 1-2 layers. 2. The temperature of the bath through which the working fluid flows for heat exchange is about 50 ° C. A sufficient temperature drop occurs between this and the blood temperature so that the blood temperature does not rise above 42 ° C. 3. The target temperature for the control system is programmed to about 35.5 ° C. 4. After the target temperature has been reached, the patient is transferred to the PACU / ICU and reheated appropriately, such as with a convection air blanket.
[0634]
Beating. A common goal in beating is, for example, to gradually re-warm the patient from a hypothermic temperature (about 33 ° C) to a “normal” temperature (about 36.5 ° C, wick) over about 12-24 hours. is there. The ICP desirably minimizes rebound, and the patient is kept comfortable without shaking or chills. A sac temperature probe is used for this, but other probes may be used.
[0635]
Beating method. 1. Warm the patient to about 41 ° C. by aggressive re-warming to prevent tremors. An electric or convection air blanket is used for this heating. 2. The console performs control reheat to meet the target temperature ramp function. In other words, a ramp value is entered by the nurse, which ramp is the rate at which the patient is reheated. A controller in the console matches the true speed with the programmed ramp. The ramp is determined by the rise time of the patient's body temperature desired by the physician and the amount of rise required to reach normal or pre-normal body temperature (36.5 ° C). 3. Patients are given anti-seismic drugs such as meperidine. 4. After reaching the target temperature, the patient is transferred to the PACU / ICU and reheated by conventional techniques such as a convection air blanket.
[0636]
Cardiovascular surgery. The goal of cardiovascular surgery is, for example, to maintain normal body temperature during the initial preoperative period following isolation from cardiopulmonary bypass for the first 24 hours after surgery. It is desirable to re-warm and re-warm and maintain the patient's temperature in the operating room to at least about 36 ° C during the last 30-45 minute closure. To complicate this, there is a 1-2 ° C drop after separation from the CPB pump, usually due to redistribution and heat loss to the surroundings. It is desirable not to use active surface reheating during closure or within the ICU. This uses an esophageal temperature probe or PA catheter in the manner described below, but other types of probes and sensors may be used.
[0637]
Cardiovascular surgery method. 1. The heat transfer element and the catheter are inserted first. 2. A CV process is performed. 3. When the patient leaves the pump, the system is started in reheat mode and the patient target temperature is set at 36.5 ° C. 4. If necessary or after the patient reaches the target temperature, remove the catheter from the console and transfer the patient to the ICU. 5. Reconnect the patient to the console and continue reheating with conventional means such as a convection air blanket. 6. Normal body temperature maintenance is continued for the next 24 hours or for the time specified by the physician.
[0638]
Manufacturing method of heat transfer element. The outer surface of the heat transfer element, as a complex shape, induces mixing of the surrounding blood flow and induces mixing of the working fluid within the heat transfer element. Such a shape is called a "mixing-induced shape", examples of which include spiral, alternating spiral, antipodal, abnormal-containing, collision-containing, channel-containing, small circular saw, hook or horn shapes. , Maze shapes and the like. The metal element, element or compound forming the heat transfer element must be sufficiently ductile to take such a shape upon placement.
[0639]
The term "arrangement" is used, and is a concept that also includes the process by which metal or coating is applied to a mandrel or layer of a heat transfer element. For example, configurations include CVD, PVD, sputtering, MBE, crystalline or non-crystalline material “grown” shapes, spray coating, electroplating, ECD, and the like. ECD, electroplating, etc. have the advantage of using charged workpieces, which can be used to fix the workpiece to tools. Generally, the heat transfer element is formed to have a mandrel with a mixing-inducing shape. The mandrel is coated with a metal layer or a series of layers (ie, heat transfer elements) to dissolve the mandrel.
[0640]
Heat transfer element formation begins with mandrel formation. For example, T6 heat treatment is performed using aluminum such as Al6061. Aluminum is convenient because it can be easily dissolved or filtered with sodium hydroxide. Forming holes along the axis of the heat transfer element speeds filtration. The mandrel is manufactured by machining with a Citizen Swiss Screw Machine or the like. When the mandrel is made of plastic, wax, low melting point thermoplastic, or the like, injection molding can be used. In addition, there are laser processing (only the outer surface) and hydro processing.
[0641]
Whatever the shape of the mandrel, it is important to have a smooth surface finish and external structure, so that the heat transfer element is smooth. When the mandrel is smooth, an atraumatic device can be formed around it. In addition, the smoothness enables easy arrangement around the metal coating (heat transfer element), and enables uniform heat conduction, uniform thickness of bio-coating, and atraumatic shape.
[0642]
FIG. 73 shows the coating layer. There is a mechanical layer 724 and a
[0643]
The thickness of the mechanical layer should be less than about 2 mils to provide enough flexibility to pass through tortuous vessels, depending on the metal type involved and the tortuous nature of the vessels. Precious metals can be used as the type. Some have harmful biocompatibility, but each is a different manufacturing method. For example, an Au heat transfer element requires a seed layer because Au does not stick to the Al mandrel. Ni is useful. Cu is also useful and highly conductive, but tends to follow the shape of the vessel being placed.
[0644]
It is assumed that Ni forms a basic heat transfer element. Ni is not blood compatible. A
[0645]
One difficulty here is that when a working fluid such as sarin is used, corrosion of the mechanical layer occurs. In the case of the mechanical layer 724 of Ni, sarin is particularly corrosive. Therefore, a protective layer 722 that is non-corrosive to sarin is provided. For example, the protective layer is made of Au. The Au protective layer hardly adheres to the aluminum mandrel. Therefore, if necessary, a Cu layer is applied to the mandrel before the Au layer is applied. Following dissolution of the mandrel, the Cu layer is also etched. The protective layer is generally a noble or inert metal, and may be a polymer such as Teflon.
[0646]
Alternatively, the protective layer 722 may be vacuum deposited following removal or dissolution of the mandrel. The holes left by mandrel removal allow the passage of evaporated gas or liquid chemicals. Thus, the material can be applied inside the heat transfer element, the applied material being a polymer as described above, a non-erodible or non-polar polymer, a noble metal or the like.
[0647]
In FIG. 74, there is a
[0648]
FIG. 75 illustrates problems that occur with various metals. For example, the mechanical layer 724 made entirely of Ni has a rupture pressure too low due to its porosity, and the protective layer 722 of FIG. 74 is associated with this. The mechanical layer is divided into several layers, the layers 724a and 724c are made of a first material such as Ni, and the layer 724b is disposed between the two layers. This layer 724b is made of a second material such as Cu, and the combination of these layers constitutes a mechanical "sandwich" structure. The Cu layer closes "pinholes" in the Ni layer.
[0649]
Table I shows a useful example where the biocompatible coating is an Au layer, which is a special case. This table relates to FIG.
[0650]
[Table 1]
[0651]
The total thickness of the group of layers 102-108 is about 1 mil, and nickel and copper contain traces of other elements but are not harmful. The present invention is not limited to the above embodiment.
[0652]
[Table 2]
[0653]
[Table 3]
[0654]
[Table 4]
[0655]
[Table 5]
[0656]
[Table 6]
[0657]
[Table 7]
[0658]
[Table 8]
[0659]
[Table 9]
[Brief description of the drawings]
[0660]
The novel aspects of the invention, as well as the invention itself, will be better understood with reference to the following drawings, together with the following description. In the following, similar reference symbols are used corresponding to similar parts.
FIG. 1 is an explanatory diagram showing an embodiment of a heat transfer element used in the superior aorta.
FIG. 2 is a graph showing a method for preferentially cooling a high-flow organ in a hypothermia therapy.
FIG. 3 is a graph showing velocity in a steady state of turbulence as a function of time.
FIG. 4 is a graph showing blood flow velocity in an artery as a function of time.
FIG. 5 is a graph showing pulsatile steady-state turbulent blood flow velocity as a function of time, similar to arterial blood flow.
FIG. 6 is an elevation view showing a turbulence-induced heat transfer element in an artery.
FIG. 7 is a velocity profile diagram showing a Poiseuille flow in a steady state driven at a constant pressure gradient.
FIG. 8 is a velocity profile diagram of arterial blood flow averaged over the duration of a cardiac pulse.
FIG. 9 is a velocity profile diagram of arterial blood flow averaged over the duration of a cardiac pulse after a smooth heat transfer element is inserted into an artery.
FIG. 10 is an explanatory view of a heat transfer element according to one embodiment of the present invention.
FIG. 11 is a graph showing the relationship between Nusselt number (Nu) and Reynolds number (Re) of an air flow flowing along a long heating pipe at a uniform wall temperature.
FIG. 12 is an elevational view of one embodiment of a heat transfer element according to the present invention.
FIG. 13 is a longitudinal sectional view of the heat transfer element shown in FIG. 1;
FIG. 14 is a transverse sectional view of the heat transfer element shown in FIG. 1;
FIG. 15 is a perspective view showing a state of use of the heat transfer element shown in FIG. 1 in a blood vessel.
FIG. 16 is a perspective view showing another heat transfer element according to the present invention having a row of longitudinal ridges between adjacent segments.
FIG. 17 is a perspective view of another heat transfer element according to the present invention having slightly offset longitudinal ridges between adjacent segments.
FIG. 18 is a transverse sectional view of the heat transfer element shown in FIG. 16 or FIG. 17;
FIG. 19 is a perspective view showing a state in which a substitute heat transfer element according to the present invention is cut away.
FIG. 20 is a transverse sectional view of the heat transfer element shown in FIG. 5;
FIG. 21 is a front cross-sectional view of a further embodiment of a catheter employing a heat transfer element and further in a side-by-side lumen arrangement in accordance with the principles of the present invention. It is.
FIG. 22 is a cross-sectional view of the catheter shown in FIG. 21, taken along line 22-22 of FIG. 21.
FIG. 23 is a front cross-sectional view of a catheter employing yet another heat transfer element and a lumen arrangement according to the present invention.
FIG. 24 is a front cross-sectional view of a catheter employing yet another heat transfer element and a lumen arrangement according to the present invention.
FIG. 25 is another embodiment employing heat transfer elements according to the principles of the present invention, according to another embodiment of the present invention. FIG. 9 is a front cross-sectional view of another embodiment of a catheter employing a side-by-side lumen arrangement.
26 is a cross-sectional view of the heat transfer element shown in FIG. 25, taken along line 26-26 of FIG.
FIG. 27 is an illustrative side view showing an inflatable turbulence-inducing heat transfer element as an embodiment of the present invention positioned within an artery.
FIG. 28 is an illustration of an alternative embodiment of an inflatable turbulence induced heat transfer element employing a surface area increasing taper and a turbulence induced shape in an artery according to the present invention.
FIG. 29 illustrates a tapered joint that may be employed in the embodiment of FIG.
FIG. 30 is an illustration showing a turbulence induced heat transfer element employing a surface area increasing taper and a turbulence induced shape as a second alternative embodiment according to the present invention.
FIG. 31 is an illustration showing one form of turbulence-inducing surface morphology that may be employed in the example heat transfer element of FIG. 28. FIG. 31 shows a spiral (spiral) shape.
FIG. 32 is an illustration showing an alternative embodiment of a heat transfer element employing a surface area increasing taper according to the present invention.
FIG. 33 is an illustration showing another type of turbulence inducing surface configuration that may be employed in the embodiment of FIG. 27. FIG. 33 shows a series of projections in a zigzag arrangement.
FIG. 34 is a transverse sectional view of the heat transfer element shown in the embodiment of FIG. 33.
FIG. 35 is a perspective view of a device according to the present invention positioned within a common carotid artery of a patient.
FIG. 36 is a perspective view of the device shown in FIG. 35 with additional structural details.
FIG. 37 is a cross-sectional view of the device shown in FIG. 36, taken along line 3-3.
FIG. 38 is a partial longitudinal cross-sectional view of the apparatus shown in FIG. 30, showing the flow path of the cooling fluid.
FIG. 39 is a schematic depiction of a heat transfer element being used to provide a hypothermia to a patient undergoing full body cooling and then rewarming the patient, in one embodiment.
FIG. 40 is a schematic depiction of a heat transfer element being used to cool a patient's brain and warm blood in the throat vein returning from the brain, as one example.
FIG. 41 is a schematic depiction of a heat transfer element showing infusion of warm saline into blood in the throat vein returning from the brain while cooling the brain of a patient, as one example.
FIG. 42 is a schematic depiction of an exemplary external warming device that can be used to warm blood in a vein returning from an organ.
FIG. 43 is a schematic depiction of a heat transfer element in use to provide hypothermia to a patient undergoing full body cooling of the patient and then re-warming the body, as another example.
FIG. 44 is a flow chart illustrating an exemplary method according to the present invention using a heating blanket and a thermoregulator.
FIG. 45 shows a meperidine molecule.
FIG. 46 shows a morphine molecule.
FIG. 47 shows prozin (+) isomer molecules.
FIG. 48 shows prozin (−) isomer molecules.
FIG. 49 shows a fentanyl molecule.
FIG. 50 shows hydroxy allyl prozin (+) isomer molecule.
FIG. 51 shows a picenadol (+) isomer molecule.
FIG. 52 shows a picenadol (−) isomer molecule.
FIG. 53 shows a tramadol molecule.
FIG. 54 shows a nefopam molecule.
FIG. 55 is a schematic depiction of the use of a heat transfer element for body cooling, according to one embodiment of the present invention.
FIG. 56 is a flowchart illustrating an exemplary method according to the present invention.
FIG. 57 shows a catheter having a manifold constructed in accordance with the present invention.
FIG. 58 shows an enlarged fragmentary portion of the catheter shown in FIG. 57.
FIG. 59 is a perspective view of a heat transfer catheter system including a circulating set constructed in accordance with an embodiment of the present invention.
FIG. 60 is a cross-sectional view of an embodiment of the distal end of a heat transfer catheter, along with a side elevation view of an embodiment of the distal end of the catheter, which may be used with the circulating set shown in FIG. 59.
FIG. 61 is an illustration of a valve that may be employed in certain embodiments according to the present invention.
FIG. 62 is an explanatory diagram of the circulating set shown in FIG. 48.
FIG. 63 is an exploded perspective view showing a disposable heat exchanger that may be used in a circulating set according to the present invention.
FIG. 64 is a cross-sectional view of the heat exchanger shown in FIG. 52.
FIG. 65 is a perspective view showing a manifold portion of the heat exchanger shown in FIG. 63.
FIG. 66 is a perspective view showing a manifold portion of the heat exchanger shown in FIG. 63.
FIG. 67 is a perspective view showing a temperature and pressure sensor configured according to an embodiment of the present invention.
FIG. 68 is an exploded perspective view showing the temperature and pressure sensor shown in FIG. 67.
FIG. 69 is an exploded side elevational view showing the temperature and pressure sensors shown in FIG. 67.
70 is an exploded perspective view showing the temperature and pressure sensors shown in FIG. 67, and is a view seen from a different viewpoint from that shown in FIG. 68.
FIG. 71 is a representative graph showing pump motor speed versus time for the circulating set of pumps shown in FIG. 59.
FIG. 72 is a graph showing an exemplary relationship between pressure and pump motor speed for the 10F and 14F heat transfer catheter motors of the circulating set shown in FIG. 59.
FIG. 73 is a schematic depiction showing layers constituting a wall of a heat transfer element, as an embodiment according to the invention, formed by the method according to the invention;
FIG. 74 is a schematic depiction showing a layer constituting a wall of a heat transfer element according to a second embodiment of the present invention, the layer formed by the method according to the present invention;
FIG. 75 is a schematic exploded depiction showing a layer constituting a wall of a heat transfer element according to a third embodiment of the present invention, the layer formed by the method according to the present invention;
FIG. 76 illustrates a system that may be used to implement a predictive temperature algorithm.
FIG. 77 shows the junction between the heat transfer element and the catheter, showing the position of the catheter-mounted heat transfer element.
FIG. 78 shows an operating cycle of the pump.
FIG. 79 illustrates two operating cycles of the pump, and illustrates that employing the predictive temperature algorithm achieves a higher operating cycle than that shown in FIG. 78.
FIG. 80 illustrates one graphical method for predicting a control temperature.
FIG. 81 shows the relationship between time and the area ratio before and after measurement.
FIG. 82 illustrates another method for predicting a control temperature.
FIG. 83 shows a system that can implement a controlled temperature forecasting method.
FIG. 84 shows a graph of the area shown in FIG. 81.
FIG. 85 illustrates another system in which a controlled temperature forecasting method can be implemented.
86 shows a comparator switch shown in FIG. 85 and which may be used in the embodiment.
[Explanation of symbols]
[0661]
100: blood flow
102, 210: heat transfer element
104: heat conduction segment
107: Working fluid
122: Blood
124: lumen
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