JP2004537589A

JP2004537589A - Protected 3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-valeronitrile, synthesis method and use thereof for the synthesis of epothilone and epothilone derivatives

Info

Publication number: JP2004537589A
Application number: JP2003519015A
Authority: JP
Inventors: ベステルマン，ユルゲン; ペトロフ，オルリン; プラッツェク，ヨハネス
Original assignee: シエーリングアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2001-08-03
Filing date: 2002-08-05
Publication date: 2004-12-16
Also published as: NO20040912L; IL160159A0; RU2004106530A; AR036207A1; CN1807403A; ZA200401727B; WO2003014063A3; PL367430A1; CN1538952A; PE20030345A1; CA2456255A1; BR0211649A; EP1412322A2; MXPA04000954A; KR20040029394A; DE10138348A1; WO2003014063A2

Abstract

本発明は、エポチロン及びエポチロン誘導体の合成のための新規の保護された３，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−バレロアミド、エポチロン及びエポチロン誘導体の生成のための前記新規化合物の生成方法、及びその生成への使用に関する。The present invention relates to a process for producing said novel compounds for the production of novel protected 3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-valeroamide, epothilone and epothilone derivatives for the synthesis of epothilone and epothilone derivatives, and For use in production.

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、特許請求の範囲において特徴づけられる対象、すなわち新規中間生成物類、及びそれらの生成方法及び使用に関する。新規中間生成物の生成方法は、経済的な出発材料から出発し、高い鏡像異性体純度、高い化学的純度で前記中間生成物を生成し、そして産業的規模の生成を可能にする。
【０００２】
本発明は、天然の及び合成的に変性されたエポチロン又は誘導体からの下記成分Aの合成において使用される。エポチロンは、ミクソバクテリア・ソランギウム・セロサム（Myxobacterium Sorangium Cellosum）の培養物から単離された16−員のマクロライド環であり、そして多くの癌系に対して試験され、そしてそれに対して効果的であることが見出された有望な種類の抗−腫瘍剤の代表である。合成の研究は、J. Mulzerなど, J. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467により記載されている。
【０００３】
【化１】

【０００４】
文献においては、天然のエポチロンの他に、大部分は、基M及びT内で変化する多くの合成エポチロン誘導体が記載されている。ほとんどの場合、Mは、複素環式基を表す。天然のエポチロン及び合成のエポチロン誘導体のほとんどの合成は、マクロライドにおいて炭素原子C₅−C₁₀を表すA−成分フラグメントを使用する。この成分A（下記参照のこと）内においては、C₁はマクロライドにおけるC₅であり、そしてC₆はマクロライドにおけるC₁₀である。
【０００５】
【化２】

【０００６】
この成分においては、TはC₁−C₄アルキル又はアルケニル基を表し、そしてSg₁及びSg₂は当業者に知られている保護基、例えばTBDMS基を表す。
A−成分の可能性ある生成は、例えばWO00/58254(University of Wisconsin)号に記載されている。成分Aにおける多段階経路に転換され得るβ−ケトエステルの合成が、そこに開示される。キラリティーが、Noyoriによりβ−ケトエステルの不斉水素化により導入される：
【０００７】
【化３】

【０００８】
これに関しては、ケトンへのエステル基の転換は多段階経路によって単に行われ得る。この場合、１−及び３−ヒドロキシ基の保護の後、エステル基（C−５原子）がアルコールから還元され、アルデヒドへの酸化が行われ、そしてアルキルマグネシウム又はアルキルリチウム化合物によるアルキル基のグリニャール付加が第二アルコールを生成し、次にこれが酸化される。エステルからケトンを得るために、合計６の段階が必要である。エステルの直接的な反応は、中間生成される生成物がさらに反応されるので、選択的ではない。次の図は、完全な合成路を示す：
【０００９】
【化４】

【００１０】
成分Aの製造方法は、B. Panikerなど., Tetrahedron 2000, 56, 78-59-7868により記載される。キラル成分とのアルドール反応は、より低い選択性の反応を生成することが記載されている。N−メチルチオアセチル−オキサゾリジノンの迂回手段によれば、硼素エノレートによる、改良されたジアステレオ選択性を有する多段階経路におけるキラルC3原子の合成が記載されている。有用なジアステレオ選択性を達成するためには、メチルチオ置換が必要であり；チオエーテルが、アルドール反応の後、分解される。
【００１１】
さらに、フェニルエステルが使用される経路は当業界において見出され得る（R. E. Taylor, Y. Chem, Org. Lett. (2001), 3(14), 2221-2224）。この場合に達成される収率は、77％を示された。A. Fursmer, Chem. Comm. 2001, 1057-1059により記載される実施例においては、67％の収率が達成される。従来技術からのグリニャール反応のそれらの収率は、本発明のそれらの収率よりも有意に低い。
【００１２】
J. Org. Chem. 2000, 64, 7456-7467においては、β−ケトエステルの不斉合成がさらに記載されており、これによれば、不斉形の変形がアルドール反応として行われている。この方法においては、高価なアルミ酸D−バリンから生成され得るD−Ts−バリンが触媒として使用されている。この方法は、90％のee−値を生む。収率が71％である、不斉アルドール反応は、これに関するもう１つの実施例として、R. E. Taylor, Y. Chem, Org. Lett. (2001), 3(14), 2221-2224により記載されている。
二重TBDMS−保護されたA−成分−エチルケトンの生成のためのもう1つの方法が、最終的にNicolaou, Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800により記載されている。
【００１３】
本発明は、それぞれ下記一般式I、及び一般式Ia及びIb：
【化５】

【００１４】
[式中、式中、R₁、R₂は、同じであっても又は異なっていても良く、そしてお互い独立して、当業者に知られているアルコール保護基、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, アリル又はトリチルを表し、あるいは
R₁及びR₂が架橋されている場合、ケタール保護基、例えば下記式：
【００１５】
【化６】

【００１６】
（ここで、U1, U1は、アルキル、フェニル、tert−ブチルであり、そしてUはC1−C6アルキルである）で表される基を表し、
Yは、基−NA1A2（ここで、A1及びA2は、お互い独立して、基C1−C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、またはアリール又はアラルキル、例えばフェニル、ベンジル又は-OH、-OMe、-O-ベンジル、あるいは下記式：
【００１７】
【化７】

【００１８】
で表される基を表す）を表す]で表される普遍的に有用な出発中間化合物、及び光学的に純粋な対掌体を生成できる、エポチロンの全体的な合成のためのA−成分フラグメントを生成するための目的物を包含する。
【００１９】
このためには、一般式Iの化合物が、下記のように反応せしめられる：
【化８】

【００２０】
ケトンAKを形成するための一般式Iの化合物、及びそれらの対掌体Ia及びIbの反応は、当業者に知られている標準の方法に従って、メチルリチウム又はメチル−グリニャール化合物により行われる；次に、水性作業がケトンを生成する。塩基の添加を伴って、式T−Hal（ここで、Halは、Cl, Br, I, 又はトシレート、メシレート、トリフレート、等である）で表されるアルキル又はアルケニル−ハロゲン化物による続くアルキル化が、A−成分フラグメントを生成する。
【００２１】
しかしながら、Aはまた、有機金属化合物、例えばリチウム化合物Li−CH₂−Tと直接的に反応せしめられ、そして次に水性形で作業される、一般式Iのアミドにより直接的に得られる。
結果として、上記反応は、滑らかに進行し、そして高い収率でA−成分を生成する。
従って、エポチロンの全体的合成においてA−成分の生成のための普遍的に有用な中間化合物の調製を可能にする産業規模の方法の必要性がある。
【００２２】
A−成分への転換における高い収率の他に、比較的安価な出発材料からの一般式Iの化合物の比較的容易な入手性が強調され得る。さらに、本発明の化合物は、文献において知られているエステル及びケトンに比較して、貯蔵において安定し、そして大部分、結晶性固形物であり、そして結晶化により精製され得る。この場合、高い化学的及び光学的収率（e.e.>98%）が達成され得る。
【００２３】
変形I（アルドール反応を通しての一般的接近）：
ａ）R₁及びR₂がケタール保護基を表し、又はR₁＝R₂である場合、一般式Iの化合物は、当業者に知られている保護基化学についての方法に従って、下記一般式II：
【００２４】
【化９】

【００２５】
[式中、Yは、上記意味を有する]
で表される化合物から生成され得；従って、例えばそれらの生成及び分解は、P. J. Kocienski in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1994 beschrieben, sowie in Houben Weyl, 4. Ed. Vol VI/1b p. 737, Thieme Stuttgart 1984により記載される。
【００２６】
ｂ）R₁及びR₂はいずれのケタール−保護基も表さないが、しかしそれにもかかわらず、同じであっても又は異なっても良い場合、一般式Iの化合物の生成は、文献において知られている方法に従って導入される保護基R₂により、一般式III の化合物から直接的に行なわれ得る(J. Mulzer et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467)。
一般式IIの化合物は、アルコールの保護基分解の当業者に知られている方法（P. J. Kocienski, “Protectiong Groups,” Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1994/ Houben Weyl, 4^th Edition Volume VI/1bp. 737, Thieme Stuttgart 1984）に従っての保護基R₁の分解により、下記一般式III ：
【００２７】
【化１０】

【００２８】
[式中、R₁は上記に示される意味の保護基を表す]
で表される化合物から生成され得る。
【００２９】
一般式III の化合物は、下記一般式IV：
【化１１】

【００３０】
[式中、R₁は上記に示される意味を有する]
で表される化合物から、下記一般式V：
【化１２】

【００３１】
[式中、Yは、上記意味を有し、そしてLはシリル保護基、例えばTBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPSを表す]で表される化合物の反応により、アルドール縮合の技法により当業者に知られている手段で生成され得る（C. H. Heathcock in Modem Synthesis Methods, 1992 Hrsg. R. Scheffold, VHCA Basel 1992, S 1-102)。
次のような一般式IVの化合物の生成は、当業者に知られている：
R₁＝JOC, 1984, 49, 2301-2309においてはTHP、
R₁＝J. Chem. Soc. Perk. Trans 1, 2000, 2429-2454においてはベンジル、
R₁＝JOC, 2000, 65, 7456-7467においてはTBDMS。
一般式Vの化合物の生成は、新規であり、そして例に記載される。
【００３２】
変形II（一般式Iaの光学的活性中間生成物の生成）：
下記一般式Ia：
【化１３】

【００３３】
で表される化学的活性化合物の生成に関しては、その方法は、変形I下に記載される方法に類似する。下記一般式IIa：
【００３４】
【化１４】

【００３５】
で表される光学的活性中間体段階から出発して、一般式Iaの化合物が生成される。
一般式IIaの化合物は、下記一般式III a：
【００３６】
【化１５】

【００３７】
で表される光学的活性前駆体から同様にして生成される。
一般式III aの光学的活性化合物は次の通りにして入手できる：
１．主にSMB-技法による（ A. Seidel-Morgenstern et al., Chromat. A. 1998, 827/2, 175-191）、キラル相における一般式III のラセミ化合物の分離（G. Roussel, P. Piras, Chirabase, Pure and Applied Chemistry, 1993, 65, 235-244)）。
【００３８】
２．一般式III のラセミアルコールから出発して、下記一般式VI：
【化１６】

【００３９】
[式、R₃はC1−C6アルキル基、又はアリル、フェニル又はベンジル基を表す]で表されるエステルが、当業者に知られているエステル化の方法に従って生成され、そして後者は、酵素的又は微生物学的方法により、鏡像選択的に鹸化される。生成されるアルコールは、使用されるエステルとは、そのR_f値において明白に区別され、その結果、それらの２種は、例えばカラムクロマトグラフィーにより、お互い容易に分離され得る。
【００４０】
３．キラルにより介在されるアルドール縮合により、一般式IV及びVの化合物が、触媒又は理論量のキラルアルドール触媒の使用により反応せしめられる：
【化１７】

（文献：例えばJ. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467を参照のこと）。
【００４１】
４．下記一般式VII：
【化１８】

【００４２】
により表されるケトンのキラル還元により、当業者に知られている方法に従って行われる：Noyori など., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5850; Noyoriなど., J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 629, R. C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573- 710-8, pages540-548。
一般式VII（R₁及びYは上記に示される意味を有する）で表される化合物は、下記のように一般式Vの化合物と一般式VIII （式中、Nuは脱離基、例えばCl, Br, イミダゾール、-ORh, -O-C₆H₄NO₂, -O-C1-C4アルキル、等を表す）との反応により得られる：
【００４３】
【化１９】

【００４４】
前記反応は、当業者に基本的に知られている手段で行われる。文献：Ann. 1962, 655, 90, R. C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573-710-8, Seite 685-702。
一般式VIII の化合物の生成は、次の文献に記載される：J. Med. Chem. 1999, 706-721。
【００４５】
多くの場合、一般式VIIの化合物が、当業者に知られている酸化方法（例えば、Swern酸化、PDC, PCC, 等）に従って一般式IIのラセミアルコールからの酸化により生成される場合、好都合であることがわかっている。
多くの場合、下記のように、式Vの化合物が式IXの化合物を形成するためにプロピオラクトンと反応せしめられる場合、好都合であることがわかっている：
【００４６】
【化２０】

【００４７】
式IXの化合物は、当業者に知られている方法（P. J. Kocienski in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1994 及び in Houben Weyl, 4. Ed. Vol VI/1b p. 737, Thieme Stuttgart 1984）に従って、保護基を導入することによって、一般式VIIの化合物中に非常に容易に転換され得る。
【００４８】
しかしながら、式IXの化合物から出発して、下記式IIa：
【化２１】

【００４９】
で表される化合物は、化学的又は微生物学的方法（例えば、JOC1985, 50, 127/J. Chem. Soc., Chem., Commun. 1987, 1368に従っての）によりキラル的に還元されるケト基により得られる。
【００５０】
変形III ：
下記式一般式Ia：
【化２２】

【００５１】
で表される化合物はまた、下記一般式X：
【化２３】

【００５２】
で表される化合物からアルコール保護基を導入するために文献において知られている方法に従って保護基を導入することによって生成され得る（保護基の導入については上記に引用される文献を参照のこと）。
【００５３】
一般式Xの化合物は、下記一般式XI：
【化２４】

【００５４】
[式中、R₄はメチル、エチル又はベンジル基を表す]
で表される化合物から、当業者に知られている方法に従って、エステル還元により生成され得る。文献：R. C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573-710-8, Seite 549-551。
【００５５】
一般式XIの化合物は、下記一般式XII：
【化２５】

【００５６】
[式中、R₄は、C1−C6アルキル、メチル、エチル、tert−ブチル、フェニル又はベンジル基を表す]
で表される化合物から、当業者に知られている方法（上記参照のこと）に従って保護基R₂を導入することによって生成され得る。
【００５７】
一般式XIIの化合物は、下記一般式XIII ：
【化２６】

【００５８】
で表されるβ−ケトエステルから、キラル還元の方法（化学的又は酵素学的）により生成され得る。文献：Chemie in unserer Zeit（Chemistry in Our Time）, 1996, 30, 201-213, R. C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573-710-8, Seite 540-547。
一般式XIII の化合物は、下記一般式XIVの化合物と下記一般式Vの化合物との反応により得られる：
【００５９】
【化２７】

【００６０】
一般式XIVの化合物は、文献において知られており：一般式Vの化合物は新規であり、（生成については、上記及び例を参照のこと）、又は下記一般式XIII a及びXIII bの化合物の反応から得られる。
【００６１】
【化２８】

【００６２】
ここで、Nuは、上記ですでに言及されている脱離基の意味を有し、そしてQは、水素原子又はCOOH基を表す。Qが水素原子である場合、XIII aは有機塩素、例えばLDAにより保護解除され、そして次に、当業者に知られている方法に従って、活性化された酸誘導体と反応せしめられる。
QがCOOHに等しい場合、前記工程は、例えばJ. Am. Chem. Soc. 1991, 121, 7050-7062, Synth. Commun. 1997, 27, 3227k-3234に記載されるように、マロン酸−半−エステル縮合の方法により行われる。
【００６３】
一般式XIII aの化合物は市販されている（例えば、Aldrich）。
一般式XIII bの化合物は、R. C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573-710-8, pages963-964に記載のようにして生成される。
【００６４】
多くの場合、下記一般式IIa：
【化２９】

【００６５】
で表されるジオールを、上記方法に従ってエステル基の還元により、下記一般式XII：
【化３０】

で表される化合物から直接的に生成することは好都合であることがわかっている。
【００６６】
一般式IIのラゼミジオールの生成はまた、エステル及びケトンの還元のために通常使用される方法に従って、下記一般式XIII ：
【００６７】
【化３１】

で表されるβ−ケトエステルを、出発化合物として使用することができる。
【００６８】
変形IV：
多くの場合、一般式IIaの光学的活性ジオールの生成に関しては、下記一般式XIVa及びXIVb：
【００６９】
【化３２】

【００７０】
[式中、Aは光学的活性ケトン、例えば（−）メントン、（−）樟脳、等の基のために取られる]で表されるジアステレオマーケタールのクロマトグラフィー分離又は結晶化を受け、そして次に、ケタール基が当業者に知られている保護基化学の方法に従って分解されることは、好都合であることがわかって。
一般式XIVa及びXIVｂのジアステレオマー１，３−ジオール−ケタールの生成は、次の文献において知られている方法に従ってキラルケトンとの反応により一般式IIのラセミジオールから行われる：T. Haradaなど., J. Org. Chem. 1992, 57, 1412-1421。
【００７１】
もちろん、下記一般式Ib：
【化３３】

【００７２】
で表されているその反応する鏡像異性体化合物はまた、鏡−像触媒又は他の酵素系の使用により生成され得る。
Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-28にしたがってヒドロキシル基の転位により、下記一般式III b：
【００７３】
【化３４】

で表される中間段階におけるその反応する鏡像異性体を得ることも可能である。
【００７４】
合成に使用される保護基R₁及びR₂のうち、ベンジル基及びTBDMSが好ましい。R₁, R₂,がケタール保護基を表す場合、特に−（C(CH₃)₂）−が好ましい。
【００７５】
基Yは好ましくは、下記基を表が、しかしジメチルアミノ基が特に好ましい：
【化３５】

【００７６】
異なった生成変形ののうち、次の部分的経路がアキラル前駆体の創造のために特に好ましい：
１．一般式V及びVIII の中間段階からの一般式VIIの化合物の生成（L＝TMSの意味を有し、R₁＝ベンジル、Nu＝Cl、Y＝ジメチルアミノ）、
【００７７】
【化３６】

【００７８】
２．一般式V及びXIVの化合物からの一般式XIII の化合物の生成（L＝TMSの意味を有し、R₄＝エチル、Nu＝Cl、Y＝ジメチルアミノ）、
【化３７】

【００７９】
３．アルドール縮合及び続く酸化による一般式VIIの化合物の生成（L＝TMSの意味を有し、R₁＝ベンジル、Nu＝Cl、Y＝ジメチルアミノ）、
【化３８】

【００８０】
４．一般式IXの化合物の生成（Y＝ジメチルアミノ、
【化３９】

【００８１】
キラル前駆体の生成に関しては、特に下記に示される部分的段階が好ましい：
１．キラル触媒を伴ってのキラルアルドール縮合：
【化４０】

【００８２】
２．酵素の助けを伴ってのアセテートの鏡像選択的鹸化：
【化４１】

【００８３】
３．β−ケトニトリルのキラル還元（Noyon型）：
【化４２】

【００８４】
４．β−ケトエステルのキラル還元、続く還元：
【化４３】

【００８５】
本発明の化合物の生成は、好ましくは、下記に記載される経路において行われる：
１．アセトンケタールの生成：
【化４４】

【００８６】
２．ジ−TBDMS−保護された化合物の生成：
【化４５】

本発明の化合物の生成及び方法は、下記態様において、より詳細に説明される。
【実施例】
【００８７】
例 1a. １−ジメチルアミノ−２−メチル−１−トリメチルシリル−プロペン：
294ml（0.45モル）のブチルリチウムを、300mlのTHF中、0.43モルのジイソプロピルアミンに、不活性ガス下で−35℃で滴下する。次に、50g（0.434モル）のN, N−ジメチル−２−メチルプロピオン酸アミドを、0℃で滴下し、そしてこの温度で30分間、攪拌する。次に、60.3ml（0.47モル）の塩化トリメチルシリルを−35℃で添加し、そしてさらに２時間、攪拌する。溶媒を回転蒸発器において蒸発する。残留物を、真空下で、65−69℃/30mバール下で蒸留する。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃, 25℃、TMS)、δ＝0.2（s, 9H）, 1.53 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 2.5 (s, 6H)。
【００８８】
【表１】

【００８９】
例 1b ． N, N −ジメチル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（ R, S ）−ヒドロキシ−ペンタン酸）アミド：
68.8g（0.367モル）の例1aの標記化合物の１−ジメチルアミノ−２−メチル−１−トリメチルシリル−プロペン、67g（0.4モル）のベンジルオキシ−プロパノール及び約5.56gのZnCl₂を、500mlのTHFにおいて１時間、攪拌する。13.88gのNH₄F及び300mlのMeOHを添加し、そして室温で18時間、攪拌する。それを蒸留し、残留物を200mlの酢酸エチルにより抽出し、そして有機相を10％クエン酸溶液により洗浄する。溶離剤として酢酸エチル/ヘキサンを用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、60.8g（60％の理論値）の生成物を得る。
【００９０】
【表２】

【００９１】
例 1c. N, N −ジメチル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３−オキシ−ペンタン酸）アミド：
2.47gの塩化オキサリルを、25mlの塩化メチレンにおいて、−60℃に冷却し、10mlの塩化メチレン中、4.4mlのDMSOを添加し、そしてそれを15分以上、攪拌し、20mlの塩化メチレン中、7.26gの例1bの標記化合物のN, N−ジメチル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（R, S）−ヒドロキシ−ペンタン酸）アミドを添加し、そしてそれを30分以上、攪拌する。8.7mlのトリエチルアミンを滴下し、そしてそれを、−20℃に加熱しながら、30分以上、攪拌する。それを、25mlの水により加水分解し、そして相を分離する。溶媒の蒸発の後、7.18gの生成物を得る。クロマトグラフィー処理の後、3.6g（50％の理論値）を、1.36gの抽出物の他に得る。
【００９２】
【表３】

【００９３】
例 1d ． N, N −ジメチル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（ S ）−ヒドロキシ−ペンタン酸）アミド：
500mgの例１ｃの標記化合物のN, N−ジメチル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３−オキシ−ペンタン酸）アミドを、触媒（R. Selke, Angew, Chem. (Applied Chem.) 1998, 110, pp. 1927-1930に従って、23.3mgのRuCl₂(Ph)₂及び62.6mgのS.-BiNAPから生成される）により水素化する（40℃及び100バールで２日間）。
収量：定量的。
【００９４】
【表４】

【００９５】
例 1e. N, N −ジメチル−３（ S ）−（３，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド：
110mlのテトラヒドロフランに溶解された、13.13g（47.70mモル）の例１ｄの表記化合物のN, N−ジメチル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（S）−ヒドロキシ−ペンタン酸）アミドを、16gのPearlman触媒（炭素上、Pd(OH)₂, 20%）に添加する。それを、10バール及び室温で7.5時間、水素化する。触媒を濾過し、そして濾液を真空下で乾燥状態に蒸発する。
収量：8.63g（97％の理論値）の無色、粘性の油状物。
【００９６】
【表５】

【００９７】
例 1f. N, N −ジメチル−（３（ S ）−（３，５）−アセトンジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド：
8.89g（47mモル）の例１ｅの表記化合物のN, N−ジメチル−３（S）−（３，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミドを、27mlのアセトンジメチルケタールに溶解し、そして546mgの樟脳−10−スルホン酸を添加する。それを50℃に15時間、加熱する。それを、真空下で乾燥状態に蒸発し、残留物を200mlの塩化メチレンに取り、そして飽和炭素水素ナトリウム溶液、次に、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。得られる油状物は、静置下で結晶化する。
収量：8.30g（77％の理論値）の無色の結晶性固形物。
【００９８】
【表６】

【００９９】
例 1g ． N, N −ジメチル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（ S ）−ヒドロキシ−ペンタン酸）アミド：
29.8g (0.11モル)のN−トルエンスルホニル−D−バリン（J. Am. Chem. Soc. 1937, 59, 116-118）を、100mlのジクロロのメタンに0℃で溶解する。0度で、100ml（1mモル）のBH₃−THF溶液を、30分間にわたって滴下し、そして30分以上の間、攪拌する。その溶液を−78℃に冷却する。−78℃で、100mlのジクロロメタン中、16.42g（0.1モル）のベンジルオキシ−プロパナール及び22.4g（0.12モル）の例1aの化合物の１−ジメチルアミノ−２−メチル−１−トリメチルシリル−プロペンを、−78℃で２時間、攪拌し、そして0℃に加熱しながら、さらに２時間、攪拌する。
【０１００】
5gのNH₄F及び100mlのMeOHを添加し、そして室温で18時間、攪拌する。加水分解のために、150mlの水を添加する。それを200mlの酢酸エチルにより抽出し、そして有機相を10％クエン酸溶液により洗浄する。溶離剤として酢酸エチル/ヘキサンを用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、24g（85％の理論値）の生成物を得る。
鏡像異性体純度を、HPLC（Phase Chiracel AD 4.6 ×250mm, UV208nm, 溶離剤ヘキサン/イソプロパノール99：１、流速＝1ml/分、t_R (S)＝75分（97％）、t_R（R）＝79分（３％））により測定した。
【０１０１】
【表７】

【０１０２】
例1e, 1f及び10に類似して、２（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−２−メチル−ブタノン−３−オンを形成するための反応の後、化合物10の鏡像異性体純度は、結晶化の後、99％eeに高められ得る（ヘキサン、ペンタン又は他の炭化水素からの結晶化）。
例２． N, N −ジメチル−（３（ S ）−３，５−ジ− tert −ブチルジメチルシリルオキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド：
7.13g（104.75mモル）のイミダゾール及び7.9g（52.37mモル）のtert−ブチルジメチルシリル塩化物を、20mlのジメチルホルムアミド中、3.96g（20.95mモル）の例1ｅの標記化合物のN, N−ジメチル−（３（S）−３，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミドから成る溶液に添加し、そしてそれを、室温で16時間、攪拌する。その溶液を、200mlの水に注ぎ、そしてそれぞれ50mlのシクロへキサンにより２度、抽出する。有機相を組合し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/MTBエーテル）により精製する。
収量：8.31g（95％の理論値）の無色の粘性油状物。
【０１０３】
【表８】

【０１０４】
例３． N 、 N −ジメチル−（３（ S ）−３，５−シクロヘキサノン−ジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド：
10mgのp−トルエンスルホン酸を、30.21g（0.2095モル）のシクロヘキサノン−ジメチルケータル中、3.96g（20.95mモル）の例1ｅの標記化合物のN, N−ジメチル−（３（S）−３，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミドから成る溶液に添加し、そしてそれを100℃で６時間、攪拌する。その溶液を、200mlの水中に注ぎ、そしてそれぞれ50mlの酢酸エチルにより２度、抽出する。有機相を組合し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/MTBエーテル）により精製する。
収量：5.08g（90％の理論値）の無色の粘性油状物。
【０１０５】
【表９】

【０１０６】
例４． N 、 N −ジメチル−（３（ S ）−３，５−ベンズアルデヒド−ジメチルアセタール−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド：
31.9g（0.2095モル）のベンズアルデヒド−ジメチルアセタール及び50mgのp−トルエンスルホン酸を、20mlのジメチルホルムアミド中、3.96g（20.95mモル）の例1ｅの表記化合物のN, N−ジメチル−（３（S）−３，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミドから成る溶液に添加し、そしてそれらを、100℃で16時間、攪拌する。その溶液を、200mlの水中に注ぎ、そしてそれぞれ50mlの酢酸エチルにより２度、抽出する。有機相を組合し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/MTBエーテル）により精製する。
収量：5.11g（88％の理論値）の無色の粘性油状物。
【０１０７】
【表１０】

【０１０８】
例５ａ . N 、 N −ジメチル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（ R, S ）−アセトキシ−ペンタン酸）アミド：
14.56g（42.64mモル）の無水酢酸を0℃で、25.6g（109.7mモル）の128mlのMTBエーテルに溶解された、例１ｂの標記化合物のN, N−ジメチル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（R, S）−ヒドロキシ−ペンタン酸）アミド、14.43g（142.64mモル）のトリエチルアミン及び200mgの４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）から成る溶液に添加し、そしてそれを室温で５時間、攪拌する。反応混合物を、２Lの氷水中に注ぎ、そしてそれぞれ300mlのMTBエーテルにより２度、抽出する。組合されたMTB相を、300mlの5％塩酸により１度、そして次に水により洗浄する。それを真空下で乾燥状態に蒸発する。
収量：３３．５０g（95％の理論値）の無色の油状物。
【０１０９】
【表１１】

【０１１０】
例５ｂ . N 、 N −ジメチル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（ S ）−ヒドロキシ−ペンタン酸）アミド：
11.67g（36.31mモル）の例５ａの標記化合物のN、N−ジメチル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（R, S）−アセトキシ−ペンタン酸）アミドを、水250ml中、0.88gのリン酸二水素カリウム及び1.82gのリン酸水素二ナトリウムから生成される緩衝液に添加する。次に、5gの酸素リパーゼAYS “Amano” (Amanoに関連する)を添加し、そしてそれを、室温で４２．５時間、攪拌する。pHを、2.062gのリン酸水素二ナトリウムの添加により７に上昇せしめ、そして次に、攪拌を、４４．５時間、続ける。作業：それを、４00mlの酢酸エチルにより５度、抽出する。有機相を組合し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。精製を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行う（ヘキサン/酢酸エチルグラジエント）。
収量： 4.60g（40％の理論値）の無色油状物。
【０１１１】
【表１２】

【０１１２】
例５ｃ . N 、 N −ジメチル−（３（ S ）−３，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド：
16gのPearlman触媒（炭素上、Pd(OH)₂, 20%）を、110mlのテトラヒドロフランに溶解された、13.13g（47.70mモル）の例５ｂの表記化合物のN、N−ジメチル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（S）−ヒドロキシ−ペンタン酸）アミドに添加する。それを、10バール及び室温で7.5時間、水素化する。触媒を濾過し、そして濾液を真空下で乾燥状態に蒸発する。
収量：8.72g（98％の理論値）の無色の、粘性の油状物。
【０１１３】
【表１３】

【０１１４】
例５ｄ . N 、 N −ジメチル−（３（ S ）−（３，５）−アセトンジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド：
6.62g（35mモル）の例５ｃの標記化合物のN、N−ジメチル−（３（S）−３，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミドを、27mlのアセトンジメチルケタールに溶解し、そして546mgの樟脳−10−スルホン酸を添加する。それを、50℃に15時間、加熱する。それを、真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、200mlの塩化メチレンに取り、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液により、そして次に、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。得られる油状物は、静置と共に結晶化する。
収量：5.93g（74％の理論値）の無色の結晶性固形物。
【０１１５】
【表１４】

【０１１６】
N−メチル−N−フェニル−アミドの合成：
例６ａ . １−メチル−１−フェニルアミノ−２−メチル−１−トリメチルシリル−プロペン：
294ml（0.45モル）のブチルリチウムを、300mlのTHF中、0.43モルのジイソプロピルアミンに、不活性ガス下で−35℃で滴下する。次に、76.92g（0.434モル）のN−メチル−N−フェニル−２−メチルプロピオン酸アミドを、0℃で滴下し、そしてこの温度で30分間、攪拌する。次に、60.3ml（0.47モル）の塩化トリメチルシリルを−35℃で添加し、そしてさらに２時間、攪拌する。溶媒を回転蒸発器において蒸発する。残留物を、真空下で、65−69℃/30mバール下で蒸留する。
収量：70.36g（65％の理論値）の油状物。
【０１１７】
【表１５】

【０１１８】
例６ｂ . N −メチル− N −フェニル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸）アミド：
68.8g（0.367モル）の１−メチル−1−フェニルアミノ−２−メチル−１−トリメチルシリル−プロペン、81.06g（0.401mモル）の３−ベンジルオキシ−プロパン酸塩化物及び約5.56gのZnCl₂を、500mlのTHFにおいて１時間、攪拌する。13.88gのNH₄F及び300mlのMeOHを添加し、そして室温で18時間、攪拌する。それを蒸留し、残留物を200mlの酢酸エチルにより抽出し、そして有機相を10％クエン酸溶液により洗浄する。溶離剤として酢酸エチル/ヘキサンを用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、74.74g（60％の理論値）の生成物を得る。
【０１１９】
【表１６】

【０１２０】
例６ｃ . N −メチル− N −フェニル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（ S ）−ヒドロキシ−ペンタン酸）アミド：
500mgの例６ｂの標記化合物のN−メチル−N−フェニル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸）アミドを、触媒（R. Selke, Angew, Chem. (Applied Chem.) 1998, 110, pp. 1927-1930に従って、23.3mgのRuCl₂(Ph)₂及び62.6mgのS-BiNAPから生成される）により水素化する（40℃及び100バールで２日間）。
収量：定量的。
【０１２１】
【表１７】

【０１２２】
例６ｄ . N −メチル− N −フェニル−（３（ S ）−３ , ５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド：
16gのPearlman触媒（炭素上、Pd(OH)₂, 20%）を、110mlのテトラヒドロフランに溶解された、16.29g（47.70mモル）の例６ｃの表記化合物のN−メチル−N−フェニル−（５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−３（S）−ヒドロキシ−ペンタン酸）アミドに添加する。それを、10バール及び室温で7.5時間、水素化する。触媒を濾過し、そして濾液を真空下で乾燥状態に蒸発する。
収量：11.98g（98％の理論値）の無色の、粘性の油状物。
【０１２３】
【表１８】

【０１２４】
例６ｅ . N −メチル− N −フェニル−（３（ S ）−（３ , ５）−アセトンジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド：
11.81g（47mモル）の例６ｄの標記化合物のN−メチル−N−フェニル−（３（S）−３,５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミドを、27mlのアセトンジメチルケタールに溶解し、そして546mgの樟脳−10−スルホン酸を添加する。それを、50℃に15時間、加熱する。それを、真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、200mlの塩化メチレンに取り、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液により、そして次に、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。得られる油状物は、静置と共に結晶化する。
収量：10.54g（77％の理論値）の無色の結晶性固形物。
【０１２５】
【表１９】

【０１２６】
例７． N −メチル− N −フェニル−（３（ S ）−３ , ５−シクロペンタノンジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド：
10mgのp−トルエンスルホン酸を、30.21g（0.2095モル）のシクロヘキサノン−ジメチルケータル中、5.26g（20.95mモル）の例６ｄの標記化合物のN−メチル−N−フェニル−（３（S）−３,５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミドから成る溶液に添加し、そしてそれを100℃で６時間、攪拌する。その溶液を、200mlの水中に注ぎ、そしてそれぞれ50mlの酢酸エチルにより２度、抽出する。有機相を組合し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/MTBエーテル）により精製する。
収量：5.98g（90％の理論値）の無色の粘性油状物。
【０１２７】
【表２０】

【０１２８】
例８ . N −メチル− N −フェニル−（３（ S ）−３ , ５−ジクロロジフェニルシラン−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド：
3.14g（46.09mモル）のイミダゾール及び5.83g（23.05mモル）のジクロロジフェニルシランを、20mlのジメチルホルムアミド中、5.26g（20.95mモル）の例６ｄの標記化合物のN−メチル−N−フェニル−（３（S）−３,５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミドから成る溶液に添加し、そしてそれを、室温で16時間、攪拌する。その溶液を、200mlの水に注ぎ、そしてそれぞれ50mlのシクロへキサンにより２度、抽出する。有機相を組合し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/MTBエーテル）により精製する。
収量：7.68g（85％の理論値）の無色の粘性油状物。
【０１２９】
【表２１】

【０１３０】
例９ａ． N, N −ジメチル−（３−ヒドロキシ−３−オキソ−ペンタン酸）アミド：
13ml（26mモル）の2MのLDA−THF溶液を、2.99g（26mモル）のN, N−ジメチル−２−メチルプロピオン酸アミドに、−50℃で添加し、そしてこの温度で30分間、攪拌する。次に、1.44g（20mモル）のプロピオラクトンを添加し、そしてそれを、室温に暖めながら、20時間以上、攪拌する。それを、飽和塩化アンモニウム溶液により加水分解し、そして酢酸エチルにより抽出する。1mバールでの乾燥の後、2.8gの例9a (77％の理論値)を得る。
【０１３１】
【表２２】

【０１３２】
例９ｂ． N 、 N −ジメチル−３（ S ）−（３，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミド：
1.87g（10ｍモル）の例１ｃの標記化合物のN, N−ジメチル−（３−ヒドロキシ−３−オキシ−ペンタン酸）アミドを、触媒（R. Selke, Angew, Chem. (Applied Chem.) 1998, 110, pp. 1927-1930に従って、75mgのRuCl₂(Ph)₂及び190mgのS.-BiNAPから生成される）により水素化する（40℃及び100バールで２日間）。
収量：定量的。
【０１３３】
【表２３】

【０１３４】
例 10 ．（ S ）−３−（２，２−ジメチル− [1,3] ジオキサン−４−イル）− 3 −メチル−ブタン−２−オン：
35.6mlのメチルリチウム−臭化リチウム複合体（ジエチルエーテル中、1.5M）を、5mlのジエチルエーテルに溶解された、4.08g（17.79mモル）の例1ｆの標記化合物のN, N−ジメチル−（３（S）−（３，５）−アセトンジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミドに、−20℃で滴下する。次に、それを−20℃で30分間、攪拌し、そして室温で加熱する。それを室温で一晩、攪拌する。10mlの飽和の塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてそれを、室温で６時間、攪拌する。有機相を分離し、そして水により２度、洗浄する。有機相を真空下で乾燥状態に蒸発する。精製を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチルグラジエント）により行う。
収量：2.77g（78％の理論値）の油状物。
【０１３５】
【表２４】

【０１３６】
例 11 ．（ S ）−２−（２，２−ジメチル− [ １，３ ] ジオキサン−４−イル）−２−メチル−ヘプタン−３−オン：
34mlのｎ−ブチルリチウム、15％（ヘキサン中、1.6M）を、5mlのTHFに溶解された、4.08g（17.79mモル）の例1ｆの標記化合物のN, N−ジメチル−（３（S）−（３，５）−アセトンジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミドに、−65℃で滴下する。次に、それを−65℃で５時間、攪拌し、そして室温で加熱する。それを室温で一晩、攪拌する。10mlの飽和の塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてそれを、室温で６時間、攪拌する。有機相を分離し、そして水により２度、洗浄する。有機相を真空下で乾燥状態に蒸発する。精製を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチルグラジエント）により行う。
収量：4.13g（96％の理論値）の油状物。
【０１３７】
【表２５】

【０１３８】
例 12 ．（ 4S ）−４−（２−メチル−３−オキソ−へプト−６−エン−２−イル）−２，２−ジメチル− [ １，３ ] ジオキサン：
50mの３−ブテニルリチウム溶液（J. Org. Chem., Vol. 56, No. 21, pp. 6094-6103 (1991), 又はJ. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, pp. 2937 (1988)に従って、４−ブロモ−１−ブテン及びリチウム針金又はtert−ブチルリチウムから生成される）を、5mlのジエチルエーテルに溶解された、4.08g（17.79mモル）の例1ｆの標記化合物のN, N−ジメチル−（３（S）−（３，５）−アセトンジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン酸）アミドに、−90℃で滴下する。
【０１３９】
次に、それを−90℃で17時間、攪拌し、そして室温で加熱する。それを室温で17時間、攪拌する。10mlの飽和の塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてそれを、室温で６時間、攪拌する。有機相を分離し、そして水により２度、洗浄する。有機相を真空下で乾燥状態に蒸発する。精製を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチルグラジエント）により行う。
収量：2.74g（70％の理論値）の無色の油状物。
【０１４０】
【表２６】

【０１４１】
例 13 ． N, N −ジメチル−２，２−ジメチル−ペンタン−１ , ５−ジカルボン酸−１−アミド−５−エチルエステル：
0.81g（5.35mモル）のマロン酸モノエチルエステル塩化物を、1g（5.35mモル）の１−ジメチルアミノ−２−メチル−１−トリメチルシリル−プロペンに0℃で添加し、続いて72mgの無水ZnCl₂を触媒として添加し、そしてそれを0℃で２時間、攪拌する。それを10mlの水に添加し、それぞれ10mlの酢酸エチルにより抽出し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。
収量：0.958g（77％の理論値）。
MS−CI/NH₃（70eV）、M/Z＝230 [M-H]⁺
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃, 25℃、TMS)δ＝1.4 (s, 6H), 2.9 (m, 6H), 3.4g (s, 2H), 4.25 (m, 4H)。
【０１４２】
使用されるエーテル保護基の略語：
TES＝トリエチルシリル；
TMS＝トリメチルシリル；
TIP＝トリイソプロピル；
TBDPS＝tert−ブチル−ジメチルシリル；
MEM＝メチルエトキシメチル；
MOM＝メチルオキシメチル；
THP＝テトラヒドロピラニル−（エーテル）。【Technical field】
[0001]
The present invention relates to the objects characterized in the claims, namely the new intermediate products, and their production methods and uses. The process for the production of new intermediate products starts from economical starting materials, produces said intermediate products with high enantiomeric purity, high chemical purity, and enables industrial scale production.
[0002]
The present invention is used in the synthesis of Component A below from natural and synthetically modified epothilones or derivatives. Epothilone is a 16-membered macrolide ring isolated from a culture of Myxobacterium Sorangium Cellosum and has been tested against and effective against many cancer lines. It is representative of a promising class of anti-tumor agents that have been found. Synthetic studies are described by J. Mulzer et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467.
[0003]
[Chemical 1]

[0004]
In the literature, in addition to the natural epothilone, many synthetic epothilone derivatives are described which vary largely within the groups M and T. In most cases, M represents a heterocyclic group. Most syntheses of natural epothilone and synthetic epothilone derivatives are produced by carbon atom C in macrolides._Five−C_TenA-component fragment representing is used. Within this component A (see below), C₁Is C in macrolide_FiveAnd C₆Is C in macrolide_TenIt is.
[0005]
[Chemical formula 2]

[0006]
In this component, T is C₁−C_FourRepresents an alkyl or alkenyl group and Sg₁And Sg₂Represents a protecting group known to those skilled in the art, for example a TBDMS group.
A possible production of the A-component is described, for example, in WO 00/58254 (University of Wisconsin). The synthesis of β-ketoesters that can be converted into a multi-step pathway in component A is disclosed therein. Chirality is introduced by asymmetric hydrogenation of β-ketoesters by Noyori:
[0007]
[Chemical 3]

[0008]
In this regard, the conversion of the ester group to the ketone can simply be performed by a multi-step route. In this case, after protection of the 1- and 3-hydroxy groups, the ester group (C-5 atom) is reduced from the alcohol, oxidized to the aldehyde, and the Grignard addition of the alkyl group with an alkylmagnesium or alkyllithium compound Produces a secondary alcohol, which is then oxidized. A total of 6 stages are required to obtain the ketone from the ester. The direct reaction of the ester is not selective as the intermediate product is further reacted. The following figure shows the complete synthesis path:
[0009]
[Formula 4]

[0010]
The process for preparing component A is described by B. Paniker et al., Tetrahedron 2000, 56, 78-59-7868. Aldol reactions with chiral components have been described to produce lower selectivity reactions. According to the N-methylthioacetyl-oxazolidinone bypass, the synthesis of chiral C3 atoms in a multi-step route with improved diastereoselectivity by boron enolate is described. To achieve useful diastereoselectivity, methylthio substitution is required; the thioether is decomposed after the aldol reaction.
[0011]
Furthermore, routes in which phenyl esters are used can be found in the art (R. E. Taylor, Y. Chem, Org. Lett. (2001), 3 (14), 2221-2224). The yield achieved in this case was 77%. In the examples described by A. Fursmer, Chem. Comm. 2001, 1057-1059, a yield of 67% is achieved. Their yields of Grignard reactions from the prior art are significantly lower than those of the present invention.
[0012]
J. Org. Chem. 2000, 64, 7456-7467 further describes the asymmetric synthesis of β-ketoesters, according to which asymmetric deformation is carried out as an aldol reaction. In this method, D-Ts-valine, which can be produced from expensive aluminate D-valine, is used as a catalyst. This method yields an ee-value of 90%. The asymmetric aldol reaction with a yield of 71% is described by RE Taylor, Y. Chem, Org. Lett. (2001), 3 (14), 2221-2224 as another example in this regard. Yes.
Another method for the production of double TBDMS-protected A-component-ethyl ketone is finally described by Nicolaou, Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800.
[0013]
The present invention relates to the following general formula I, and general formulas Ia and Ib:
[Chemical formula 5]

[0014]
[Where R₁, R₂May be the same or different and, independently of one another, alcohol protecting groups known to those skilled in the art, such as benzyl, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, THP, TBDMS, Represents TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, allyl or trityl, or
R₁And R₂Is cross-linked, a ketal protecting group, for example:
[0015]
[Chemical 6]

[0016]
Wherein U1, U1 is alkyl, phenyl, tert-butyl, and U is C1-C6 alkyl.
Y is a group -NA1A2 (wherein A1 and A2 are independently of each other a group C1-C6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, or aryl or aralkyl such as phenyl, benzyl or -OH, -OMe,- O-benzyl or the following formula:
[0017]
[Chemical 7]

[0018]
A-component fragment for the overall synthesis of epothilone, capable of producing universally useful starting intermediate compounds represented by] and optically pure enantiomers The object for producing is included.
[0019]
For this purpose, compounds of the general formula I are reacted as follows:
[Chemical 8]

[0020]
The reaction of compounds of general formula I and their enantiomers Ia and Ib to form ketone AK is carried out with methyllithium or methyl-Grignard compounds according to standard methods known to those skilled in the art; In addition, aqueous work produces ketones. Subsequent alkylation with an alkyl or alkenyl-halide of the formula T-Hal with addition of a base, where Hal is Cl, Br, I, or tosylate, mesylate, triflate, etc. Produces A-component fragments.
[0021]
However, A is also an organometallic compound such as the lithium compound Li-CH.₂Obtained directly with amides of the general formula I, reacted directly with -T and then working in aqueous form.
As a result, the reaction proceeds smoothly and produces the A-component in high yield.
Accordingly, there is a need for an industrial scale method that allows the preparation of universally useful intermediate compounds for the generation of A-components in the overall synthesis of epothilone.
[0022]
In addition to high yields in conversion to the A-component, the relatively easy availability of compounds of general formula I from relatively inexpensive starting materials can be emphasized. Furthermore, the compounds of the present invention are stable in storage compared to the esters and ketones known in the literature and are mostly crystalline solids and can be purified by crystallization. In this case, high chemical and optical yields (e.e.> 98%) can be achieved.
[0023]
Variant I (general approach through aldol reaction):
a) R₁And R₂Represents a ketal protecting group or R₁= R₂Is a compound of general formula I according to methods for protecting group chemistry known to those skilled in the art:
[0024]
[Chemical 9]

[0025]
[Wherein Y has the above-mentioned meaning]
Thus, for example, their production and degradation are described in PJ Kocienski in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1994 beschrieben, sowie in Houben Weyl, 4. Ed. Vol VI / 1b p. 737, Thieme Stuttgart 1984.
[0026]
b) R₁And R₂Does not represent any ketal-protecting group, but nevertheless, if it may be the same or different, the formation of the compound of general formula I is introduced according to methods known in the literature. Protecting group R₂Can be carried out directly from compounds of general formula III (J. Mulzer et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467).
Compounds of general formula II can be prepared by methods known to those skilled in the art of alcohol protecting group decomposition (P. J. Kocienski, “Protectiong Groups,” Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1994 / Houben Weyl, 4^th Edition Volume VI / 1bp. 737, Thieme Stuttgart 1984)₁Decomposition of the following general formula III:
[0027]
[Chemical Formula 10]

[0028]
[Where R₁Represents a protecting group of the meaning indicated above]
It can produce | generate from the compound represented by these.
[0029]
The compound of general formula III is represented by the following general formula IV:
Embedded image

[0030]
[Where R₁Has the meaning indicated above]
From the compound represented by the following general formula V:
Embedded image

[0031]
Wherein Y has the above meaning and L represents a silyl protecting group such as TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS. It can be generated by known means (CH Heathcock in Modem Synthesis Methods, 1992 Hrsg. R. Scheffold, VHCA Basel 1992, S 1-102).
The production of compounds of general formula IV as follows is known to the person skilled in the art:
R₁= THP in JOC, 1984, 49, 2301-2309
R₁= Benzyl in J. Chem. Soc. Perk. Trans 1, 2000, 2429-2454
R₁= TBDMS in JOC, 2000, 65, 7456-7467.
The production of compounds of general formula V is novel and is described in the examples.
[0032]
Variant II (formation of an optically active intermediate product of general formula Ia):
The following general formula Ia:
Embedded image

[0033]
For the production of the chemically active compound represented by ## STR3 ## the process is similar to the process described under variant I. The following general formula IIa:
[0034]
Embedded image

[0035]
Starting from the optically active intermediate stage represented by the formula Ia is produced.
The compound of general formula IIa is represented by the following general formula IIIa:
[0036]
Embedded image

[0037]
It is produced in the same manner from an optically active precursor represented by:
Optically active compounds of general formula IIIa can be obtained as follows:
1. Separation of racemic compounds of general formula III in the chiral phase (G. Roussel, P. Piras) mainly by SMB-technique (A. Seidel-Morgenstern et al., Chromat. A. 1998, 827/2, 175-191) , Chirabase, Pure and Applied Chemistry, 1993, 65, 235-244)).
[0038]
2. Starting from a racemic alcohol of the general formula III, the following general formula VI:
Embedded image

[0039]
[Formula, R_ThreeRepresents a C1-C6 alkyl group, or an allyl, phenyl or benzyl group] is produced according to esterification methods known to those skilled in the art, and the latter can be enzymatic or microbiological methods To saponify in a mirror-image selective manner. The alcohol produced is the ester used and its R_fThe values are clearly distinguished, so that the two can be easily separated from each other, for example by column chromatography.
[0040]
3. By chirally mediated aldol condensation, compounds of general formulas IV and V can be reacted by the use of a catalyst or a stoichiometric amount of a chiral aldol catalyst:
Embedded image

(Reference: see for example J. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467).
[0041]
4). The following general formula VII:
Embedded image

[0042]
Is performed according to methods known to those skilled in the art: Noyori et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5850; Noyori et al., J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 629, RC Larock in “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573-710-8, pages 540-548.
Formula VII (R₁And Y has the meanings indicated above, the compound of general formula V and the general formula VIII, where Nu is a leaving group such as Cl, Br, imidazole, -ORh , -OC₆H_FourNO₂, -O-C1-C4 alkyl, etc.)
[0043]
Embedded image

[0044]
The reaction is carried out by means basically known to those skilled in the art. Literature: Ann. 1962, 655, 90, R. C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573-710-8, Seite 685-702.
The production of compounds of general formula VIII is described in the following literature: J. Med. Chem. 1999, 706-721.
[0045]
In many cases, it is advantageous if the compound of general formula VII is produced by oxidation from a racemic alcohol of general formula II according to oxidation methods known to those skilled in the art (eg Swern oxidation, PDC, PCC, etc.). I know that there is.
In many cases, it has been found convenient when the compound of formula V is reacted with propiolactone to form the compound of formula IX, as follows:
[0046]
Embedded image

[0047]
Compounds of formula IX can be prepared by methods known to those skilled in the art (PJ Kocienski in “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1994 and in Houben Weyl, 4. Ed. Vol VI / 1b p. 737, Thieme Stuttgart 1984) can be converted very easily into compounds of the general formula VII by introducing protective groups.
[0048]
However, starting from a compound of formula IX, the following formula IIa:
Embedded image

[0049]
Is a keto group that is chirally reduced by chemical or microbiological methods (eg according to JOC1985, 50, 127 / J. Chem. Soc., Chem., Commun. 1987, 1368). Is obtained.
[0050]
Variation III:
The following general formula Ia:
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[0051]
The compound represented by the general formula X:
Embedded image

[0052]
Can be generated by introducing a protecting group according to methods known in the literature to introduce an alcohol protecting group from the compound represented by (see the literature cited above for the introduction of protecting groups) .
[0053]
The compound of general formula X is represented by the following general formula XI:
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[0054]
[Where R_FourRepresents a methyl, ethyl or benzyl group]
Can be produced by ester reduction according to methods known to those skilled in the art. Literature: R. C. Larock in “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573-710-8, Seite 549-551.
[0055]
The compound of general formula XI is represented by the following general formula XII:
Embedded image

[0056]
[Where R_FourRepresents a C1-C6 alkyl, methyl, ethyl, tert-butyl, phenyl or benzyl group]
From a compound of formula I according to methods known to those skilled in the art (see above)₂Can be generated.
[0057]
The compound of general formula XII is represented by the following general formula XIII:
Embedded image

[0058]
It can produce | generate by the method (chemical or enzymatic) of chiral reduction from (beta) -ketoester represented by these. Literature: Chemie in unserer Zeit (Chemistry in Our Time), 1996, 30, 201-213, R. C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573-710-8, Seite 540-547.
Compounds of general formula XIII are obtained by reaction of compounds of general formula XIV below with compounds of general formula V:
[0059]
Embedded image

[0060]
Compounds of general formula XIV are known in the literature: compounds of general formula V are novel (see above and examples for formation) or of compounds of general formula XIIIa and XIIIb below Obtained from the reaction.
[0061]
Embedded image

[0062]
Here, Nu has the meaning of the leaving group already mentioned above and Q represents a hydrogen atom or a COOH group. When Q is a hydrogen atom, XIIIa is deprotected with an organic chlorine, such as LDA, and then reacted with an activated acid derivative according to methods known to those skilled in the art.
When Q is equal to COOH, the process can be carried out as described in, for example, J. Am. Chem. Soc. 1991, 121, 7050-7062, Synth. Commun. 1997, 27, 3227k-3234. -It is carried out by the ester condensation method.
[0063]
Compounds of general formula XIIIa are commercially available (eg Aldrich).
Compounds of general formula XIIIb are produced as described in R. C. Larock in “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573-710-8, pages963-964.
[0064]
Often the following general formula IIa:
Embedded image

[0065]
By reduction of the ester group according to the above method, the following general formula XII:
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It has been found convenient to produce directly from the compound represented by
[0066]
The formation of the lazemidiol of general formula II is also according to the methods commonly used for the reduction of esters and ketones according to the general formula XIII:
[0067]
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The β-ketoester represented by can be used as a starting compound.
[0068]
Variant IV:
In many cases, with respect to the production of optically active diols of general formula IIa, the following general formulas XIVa and XIVb:
[0069]
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[0070]
Wherein A is subjected to chromatographic separation or crystallization of a diastereomeric ketal represented by an optically active ketone, for example a group such as (−) menton, (−) camphor, etc., and It then proves convenient that the ketal group is cleaved according to methods of protecting group chemistry known to those skilled in the art.
Formation of diastereomeric 1,3-diol-ketals of general formulas XIVa and XIVb is carried out from racemic diols of general formula II by reaction with chiral ketones according to methods known in the following literature: T. Harada et al. , J. Org. Chem. 1992, 57, 1412-1421.
[0071]
Of course, the following general formula Ib:
Embedded image

[0072]
The reacting enantiomer compound represented by can also be produced by use of an enantio-image catalyst or other enzyme system.
By rearrangement of the hydroxyl group according to Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-28, the following general formula IIIb:
[0073]
Embedded image

It is also possible to obtain the reacted enantiomer in the intermediate stage represented by
[0074]
Protecting group R used in the synthesis₁And R₂Of these, benzyl and TBDMS are preferred. R₁, R₂When, represents a ketal protecting group, in particular — (C (CH_Three)₂)-Is preferred.
[0075]
The group Y preferably represents the following group but the dimethylamino group is particularly preferred:
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[0076]
Of the different production variants, the following partial pathway is particularly preferred for the creation of achiral precursors:
1. Formation of compounds of general formula VII from intermediate stages of general formulas V and VIII (having the meaning L = TMS, R₁= Benzyl, Nu = Cl, Y = dimethylamino),
[0077]
Embedded image

[0078]
2. Formation of a compound of general formula XIII from a compound of general formula V and XIV (having the meaning L = TMS, R_Four= Ethyl, Nu = Cl, Y = dimethylamino),
Embedded image

[0079]
3. Formation of a compound of general formula VII by aldol condensation and subsequent oxidation (having the meaning L = TMS, R₁= Benzyl, Nu = Cl, Y = dimethylamino),
Embedded image

[0080]
4). Formation of compounds of general formula IX (Y = dimethylamino,
Embedded image

[0081]
For the production of chiral precursors, the partial steps shown below are particularly preferred:
1. Chiral aldol condensation with chiral catalyst:
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[0082]
2. Enantioselective saponification of acetate with the help of enzymes:
Embedded image

[0083]
3. Chiral reduction of β-ketonitrile (Noyon type):
Embedded image

[0084]
4). Chiral reduction of β-ketoester, followed by reduction:
Embedded image

[0085]
Production of the compounds of the invention is preferably carried out in the route described below:
1. Formation of acetone ketal:
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[0086]
2. Production of di-TBDMS-protected compounds:
Embedded image

The production and methods of the compounds of the present invention are described in more detail in the following embodiments.
【Example】
[0087]
Example 1a. 1-dimethylamino-2-methyl-1-trimethylsilyl-propene:
294 ml (0.45 mol) of butyllithium are added dropwise to 0.43 mol of diisopropylamine in 300 ml of THF at −35 ° C. under inert gas. Then 50 g (0.434 mol) of N, N-dimethyl-2-methylpropionic acid amide are added dropwise at 0 ° C. and stirred at this temperature for 30 minutes. Then 60.3 ml (0.47 mol) of trimethylsilyl chloride are added at -35 ° C. and stirred for a further 2 hours. The solvent is evaporated in a rotary evaporator. The residue is distilled under vacuum at 65-69 ° C./30 mbar.
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three, 25 ° C., TMS), δ = 0.2 (s, 9H), 1.53 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 2.5 (s, 6H).
[0088]
[Table 1]

[0089]
Example 1b . N, N -Dimethyl- (5-benzyloxy-2,2-dimethyl-3 ( R, S ) -Hydroxy-pentanoic acid) amide:
68.8 g (0.367 mol) of the title compound 1-dimethylamino-2-methyl-1-trimethylsilyl-propene of example 1a, 67 g (0.4 mol) of benzyloxy-propanol and about 5.56 g of ZnCl₂Is stirred in 500 ml THF for 1 hour. 13.88 g NH_FourF and 300 ml of MeOH are added and stirred at room temperature for 18 hours. It is distilled, the residue is extracted with 200 ml of ethyl acetate and the organic phase is washed with 10% citric acid solution. After chromatography on silica gel with ethyl acetate / hexane as eluent, 60.8 g (60% of theory) of product is obtained.
[0090]
[Table 2]

[0091]
Example 1c. N, N -Dimethyl- (5-benzyloxy-2,2-dimethyl-3-oxy-pentanoic acid) amide:
2.47 g of oxalyl chloride is cooled to −60 ° C. in 25 ml of methylene chloride, 4.4 ml of DMSO is added in 10 ml of methylene chloride, and it is stirred for over 15 minutes, in 20 ml of methylene chloride. 7.26 g of the title compound of Example 1b, N, N-dimethyl- (5-benzyloxy-2,2-dimethyl-3 (R, S) -hydroxy-pentanoic acid) amide is added and added over 30 minutes , Stir. 8.7 ml of triethylamine is added dropwise and it is stirred for more than 30 minutes while heating to -20 ° C. It is hydrolyzed with 25 ml of water and the phases are separated. After evaporation of the solvent, 7.18 g of product is obtained. After chromatography, 3.6 g (50% of theory) is obtained in addition to 1.36 g of extract.
[0092]
[Table 3]

[0093]
Example 1d . N, N -Dimethyl- (5-benzyloxy-2,2-dimethyl-3 ( S ) -Hydroxy-pentanoic acid) amide:
500 mg of N, N-dimethyl- (5-benzyloxy-2,2-dimethyl-3-oxy-pentanoic acid) amide of the title compound of Example 1c was prepared using a catalyst (R. Selke, Angew, Chem. (Applied Chem. ) 23.3 mg RuCl according to 1998, 110, pp. 1927-1930₂(Ph)₂And 62.6 mg of S.-BiNAP) (2 days at 40 ° C. and 100 bar).
Yield: quantitative.
[0094]
[Table 4]

[0095]
Example 1e. N, N -Dimethyl-3 ( S )-(3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide:
13.13 g (47.70 mmol) of the title compound of Example 1d N, N-dimethyl- (5-benzyloxy-2,2-dimethyl-3 (S) -hydroxy-pentanoic acid) dissolved in 110 ml of tetrahydrofuran Amide was converted to 16 g Pearlman catalyst (on carbon, Pd (OH)₂, 20%). It is hydrogenated at 10 bar and 7.5 hours at room temperature. The catalyst is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
Yield: 8.63 g (97% of theory) of a colorless, viscous oil.
[0096]
[Table 5]

[0097]
Example 1f. N, N -Dimethyl- (3 ( S )-(3,5) -acetone dimethyl ketal-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide:
8.89 g (47 mmol) of the title compound N, N-dimethyl-3 (S)-(3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide of Example 1e dissolved in 27 ml acetone dimethyl ketal And 546 mg of camphor-10-sulfonic acid is added. It is heated to 50 ° C. for 15 hours. It is evaporated to dryness under vacuum, the residue is taken up in 200 ml of methylene chloride and washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution and then with saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The resulting oil crystallizes on standing.
Yield: 8.30 g (77% of theory) of a colorless crystalline solid.
[0098]
[Table 6]

[0099]
Example 1g . N, N -Dimethyl- (5-benzyloxy-2,2-dimethyl-3 ( S ) -Hydroxy-pentanoic acid) amide:
29.8 g (0.11 mol) of N-toluenesulfonyl-D-valine (J. Am. Chem. Soc. 1937, 59, 116-118) are dissolved in 100 ml of dichloromethane at 0 ° C. 0 degree, 100 ml (1 mmol) BH_ThreeThe THF solution is added dropwise over 30 minutes and stirred for more than 30 minutes. The solution is cooled to -78 ° C. At −78 ° C., 16.42 g (0.1 mol) of benzyloxy-propanal and 22.4 g (0.12 mol) of the compound of Example 1a 1-dimethylamino-2-methyl-1-trimethylsilyl-propene in 100 ml of dichloromethane Stir at −78 ° C. for 2 hours and stir for an additional 2 hours while heating to 0 ° C.
[0100]
5g NH_FourF and 100 ml MeOH are added and stirred at room temperature for 18 hours. For hydrolysis, 150 ml of water is added. It is extracted with 200 ml of ethyl acetate and the organic phase is washed with 10% citric acid solution. After chromatography on silica gel with ethyl acetate / hexane as eluent, 24 g (85% of theory) of product are obtained.
The enantiomeric purity was determined by HPLC (Phase Chiracel AD 4.6 x 250 mm, UV 208 nm, eluent hexane / isopropanol 99: 1, flow rate = 1 ml / min, t_R (S) = 75 minutes (97%), t_R(R) = 79 minutes (3%)).
[0101]
[Table 7]

[0102]
Analogous to examples 1e, 1f and 10, after the reaction to form 2 (2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -2-methyl-butan-3-one, the compound The enantiomeric purity of 10 can be increased to 99% ee after crystallization (crystallization from hexane, pentane or other hydrocarbons).
Example 2. N, N -Dimethyl- (3 ( S ) -3,5-di- tert -Butyldimethylsilyloxy-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide:
7.13 g (104.75 mmol) of imidazole and 7.9 g (52.37 mmol) of tert-butyldimethylsilyl chloride were dissolved in 20 ml of dimethylformamide with 3.96 g (20.95 mmol) of N, N Add to a solution consisting of dimethyl- (3 (S) -3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide and stir at room temperature for 16 hours. The solution is poured into 200 ml of water and extracted twice with 50 ml of cyclohexane each time. The organic phases are combined and evaporated to dryness under vacuum. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (hexane / MTB ether).
Yield: 8.31 g (95% of theory) of a colorless viscous oil.
[0103]
[Table 8]

[0104]
Example 3 N , N -Dimethyl- (3 ( S ) -3,5-cyclohexanone-dimethyl ketal-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide:
10 mg of p-toluenesulfonic acid in N, N-dimethyl- (3 (S) -3) of 3.96 g (20.95 mmol) of the title compound of Example 1e in 30.21 g (0.2095 mol) of cyclohexanone-dimethyl catal , 5-dihydroxy-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide, and it is stirred at 100 ° C. for 6 hours. The solution is poured into 200 ml of water and extracted twice with 50 ml of ethyl acetate each time. The organic phases are combined and evaporated to dryness under vacuum. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (hexane / MTB ether).
Yield: 5.08 g (90% theory) of a colorless viscous oil.
[0105]
[Table 9]

[0106]
Example 4 N , N -Dimethyl- (3 ( S ) -3,5-benzaldehyde-dimethylacetal-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide:
31.9 g (0.2095 mol) of benzaldehyde-dimethyl acetal and 50 mg of p-toluenesulfonic acid were dissolved in 20 ml of dimethylformamide, 3.96 g (20.95 mmol) of the title compound N, N-dimethyl- (3 ( S) -3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide is added and they are stirred at 100 ° C. for 16 hours. The solution is poured into 200 ml of water and extracted twice with 50 ml of ethyl acetate each time. The organic phases are combined and evaporated to dryness under vacuum. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (hexane / MTB ether).
Yield: 5.11 g (88% theory) of a colorless viscous oil.
[0107]
[Table 10]

[0108]
Example 5a N , N -Dimethyl- (5-benzyloxy-2,2-dimethyl-3 ( R, S ) -Acetoxy-pentanoic acid) amide:
14.56 g (42.64 mmol) of acetic anhydride, dissolved at 0 ° C. in 25.6 g (109.7 mmol) of 128 ml of MTB ether, of the title compound of Example 1b, N, N-dimethyl- (5-benzyloxy- 2,2-dimethyl-3 (R, S) -hydroxy-pentanoic acid) amide, 14.43 g (142.64 mmol) triethylamine and 200 mg 4-dimethylaminopyridine (DMAP) are added and it is added. Stir at room temperature for 5 hours. The reaction mixture is poured into 2 L of ice water and extracted twice with 300 ml of MTB ether each time. The combined MTB phase is washed once with 300 ml of 5% hydrochloric acid and then with water. It is evaporated to dryness under vacuum.
Yield: 33.50 g (95% of theory) of a colorless oil.
[0109]
[Table 11]

[0110]
Example 5b N , N -Dimethyl- (5-benzyloxy-2,2-dimethyl-3 ( S ) -Hydroxy-pentanoic acid) amide:
11.67 g (36.31 mmol) of N, N-dimethyl- (5-benzyloxy-2,2-dimethyl-3 (R, S) -acetoxy-pentanoic acid) amide of the title compound of Example 5a in 250 ml of water , Added to a buffer produced from 0.88 g potassium dihydrogen phosphate and 1.82 g disodium hydrogen phosphate. Next, 5 g of oxygen lipase AYS “Amano” (related to Amano) is added and it is stirred for 42.5 hours at room temperature. The pH is raised to 7 by the addition of 2.062 g of disodium hydrogen phosphate and then stirring is continued for 44.5 hours. Work: Extract it 5 times with 400 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined and evaporated to dryness under vacuum. Purification is carried out by chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient).
Yield: 4.60 g (40% of theory) of a colorless oil.
[0111]
[Table 12]

[0112]
Example 5c N , N -Dimethyl- (3 ( S ) -3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide:
16g Pearlman catalyst (on carbon, Pd (OH)₂, 20%), 13.13 g (47.70 mmol) of the title compound of Example 5b, N, N-dimethyl- (5-benzyloxy-2,2-dimethyl-3 (S), dissolved in 110 ml of tetrahydrofuran. -Hydroxy-pentanoic acid) amide. It is hydrogenated at 10 bar and 7.5 hours at room temperature. The catalyst is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
Yield: 8.72 g (98% of theory) of a colorless, viscous oil.
[0113]
[Table 13]

[0114]
Example 5d N , N -Dimethyl- (3 ( S )-(3,5) -acetone dimethyl ketal-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide:
6.62 g (35 mmol) of the title compound N, N-dimethyl- (3 (S) -3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide of Example 5c was dissolved in 27 ml of acetone dimethyl ketal. And 546 mg of camphor-10-sulfonic acid is added. It is heated to 50 ° C. for 15 hours. It is evaporated to dryness under vacuum. The residue is taken up in 200 ml of methylene chloride and washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution and then with saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The resulting oil crystallizes upon standing.
Yield: 5.93 g (74% of theory) of a colorless crystalline solid.
[0115]
[Table 14]

[0116]
Synthesis of N-methyl-N-phenyl-amide:
Example 6a . 1-methyl-1-phenylamino-2-methyl-1-trimethylsilyl-propene:
294 ml (0.45 mol) of butyllithium are added dropwise to 0.43 mol of diisopropylamine in 300 ml of THF at −35 ° C. under inert gas. Then 76.92 g (0.434 mol) of N-methyl-N-phenyl-2-methylpropionic acid amide are added dropwise at 0 ° C. and stirred at this temperature for 30 minutes. Then 60.3 ml (0.47 mol) of trimethylsilyl chloride are added at -35 ° C. and stirred for a further 2 hours. The solvent is evaporated in a rotary evaporator. The residue is distilled under vacuum at 65-69 ° C./30 mbar.
Yield: 70.36 g (65% of theory) oil.
[0117]
[Table 15]

[0118]
Example 6b N -Methyl- N -Phenyl- (5-benzyloxy-2,2-dimethyl-3-oxo-pentanoic acid) amide:
68.8 g (0.367 mol) 1-methyl-1-phenylamino-2-methyl-1-trimethylsilyl-propene, 81.06 g (0.401 mmol) 3-benzyloxy-propanoic acid chloride and about 5.56 g ZnCl₂Is stirred in 500 ml THF for 1 hour. 13.88 g NH_FourF and 300 ml of MeOH are added and stirred at room temperature for 18 hours. It is distilled, the residue is extracted with 200 ml of ethyl acetate and the organic phase is washed with 10% citric acid solution. After chromatography on silica gel with ethyl acetate / hexane as eluent, 74.74 g (60% of theory) of product are obtained.
[0119]
[Table 16]

[0120]
Example 6c N -Methyl- N -Phenyl- (5-benzyloxy-2,2-dimethyl-3 ( S ) -Hydroxy-pentanoic acid) amide:
500 mg of the title compound of Example 6b, N-methyl-N-phenyl- (5-benzyloxy-2,2-dimethyl-3-oxo-pentanoic acid) amide, was added to the catalyst (R. Selke, Angew, Chem. (Applied Chem.) 1998, 110, pp. 1927-1930, 23.3 mg RuCl₂(Ph)₂And 62.6 mg of S-BiNAP) (2 days at 40 ° C. and 100 bar).
Yield: quantitative.
[0121]
[Table 17]

[0122]
Example 6d N -Methyl- N -Phenyl- (3 ( S -3 , 5-Dihydroxy-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide:
16g Pearlman catalyst (on carbon, Pd (OH)₂, 20%), 16.29 g (47.70 mmol) of the title compound N-methyl-N-phenyl- (5-benzyloxy-2,2-dimethyl-3 ( Add to S) -hydroxy-pentanoic acid) amide. It is hydrogenated at 10 bar and 7.5 hours at room temperature. The catalyst is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
Yield: 11.98 g (98% of theory) of a colorless, viscous oil.
[0123]
[Table 18]

[0124]
Example 6e N -Methyl- N -Phenyl- (3 ( S )-(3 , 5) -Acetone dimethyl ketal-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide:
11.81 g (47 mmol) of the title compound of Example 6d N-methyl-N-phenyl- (3 (S) -3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide was added to 27 ml of acetone dimethyl ketal. And add 546 mg camphor-10-sulfonic acid. It is heated to 50 ° C. for 15 hours. It is evaporated to dryness under vacuum. The residue is taken up in 200 ml of methylene chloride and washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution and then with saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The resulting oil crystallizes upon standing.
Yield: 10.54 g (77% of theory) of a colorless crystalline solid.
[0125]
[Table 19]

[0126]
Example 7. N -Methyl- N -Phenyl- (3 ( S -3 , 5-cyclopentanone dimethyl ketal-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide:
10 mg of p-toluenesulfonic acid in 30.21 g (0.2095 mol) of cyclohexanone-dimethyl catal, 5.26 g (20.95 mmol) of the title compound of Example 6d N-methyl-N-phenyl- (3 (S) -3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide is added and it is stirred at 100 ° C. for 6 hours. The solution is poured into 200 ml of water and extracted twice with 50 ml of ethyl acetate each time. The organic phases are combined and evaporated to dryness under vacuum. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (hexane / MTB ether).
Yield: 5.98 g (90% theory) of a colorless viscous oil.
[0127]
[Table 20]

[0128]
Example 8 N -Methyl- N -Phenyl- (3 ( S -3 , 5-dichlorodiphenylsilane-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide:
3.14 g (46.09 mmol) of imidazole and 5.83 g (23.05 mmol) of dichlorodiphenylsilane in 20. ml of dimethylformamide 5.26 g (20.95 mmol) of N-methyl-N-phenyl of the title compound of Example 6d. Add to a solution consisting of (3 (S) -3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide and stir at room temperature for 16 hours. The solution is poured into 200 ml of water and extracted twice with 50 ml of cyclohexane each time. The organic phases are combined and evaporated to dryness under vacuum. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (hexane / MTB ether).
Yield: 7.68 g (85% of theory) of a colorless viscous oil.
[0129]
[Table 21]

[0130]
Example 9a. N, N -Dimethyl- (3-hydroxy-3-oxo-pentanoic acid) amide:
13 ml (26 mmol) of 2M LDA-THF solution was added to 2.99 g (26 mmol) of N, N-dimethyl-2-methylpropionic acid amide at −50 ° C. and stirred at this temperature for 30 minutes. To do. Next, 1.44 g (20 mmol) of propiolactone is added and it is stirred for more than 20 hours while warming to room temperature. It is hydrolyzed with saturated ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. After drying at 1 mbar, 2.8 g of Example 9a (77% of theory) is obtained.
[0131]
[Table 22]

[0132]
Example 9b. N , N -Dimethyl-3 ( S )-(3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide:
1.87 g (10 mmol) of the title compound of Example 1c, N, N-dimethyl- (3-hydroxy-3-oxy-pentanoic acid) amide, was converted to the catalyst (R. Selke, Angew, Chem. (Applied Chem.) 1998. , 110, pp. 1927-1930, 75 mg RuCl₂(Ph)₂And 190 mg of S.-BiNAP) (2 days at 40 ° C. and 100 bar).
Yield: quantitative.
[0133]
[Table 23]

[0134]
Example Ten . ( S ) -3- (2,2-dimethyl- [1,3] Dioxane-4-yl)- Three -Methyl-butan-2-one:
35.6 ml of methyllithium-lithium bromide complex (1.5 M in diethyl ether) dissolved in 5 ml of diethyl ether, 4.08 g (17.79 mmol) of the title compound of Example 1f, N, N-dimethyl- Add dropwise to (3 (S)-(3,5) -acetone dimethyl ketal-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide at -20 ° C. It is then stirred at −20 ° C. for 30 minutes and heated at room temperature. It is stirred overnight at room temperature. 10 ml of saturated ammonium chloride solution is added and it is stirred for 6 hours at room temperature. The organic phase is separated and washed twice with water. The organic phase is evaporated to dryness under vacuum. Purification is carried out by chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient).
Yield: 2.77 g (78% theory) oil.
[0135]
[Table 24]

[0136]
Example 11 . ( S ) -2- (2,2-dimethyl- [ 1,3 ] Dioxane-4-yl) -2-methyl-heptane-3-one:
34 ml of n-butyllithium, 15% (1.6 M in hexane) dissolved in 5 ml of THF, 4.08 g (17.79 mmol) of the title compound of Example 1f N, N-dimethyl- (3 (S )-(3,5) -acetone dimethyl ketal-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide is added dropwise at -65 ° C. It is then stirred at −65 ° C. for 5 hours and heated at room temperature. It is stirred overnight at room temperature. 10 ml of saturated ammonium chloride solution is added and it is stirred for 6 hours at room temperature. The organic phase is separated and washed twice with water. The organic phase is evaporated to dryness under vacuum. Purification is carried out by chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient).
Yield: 4.13 g (96% theory) oil.
[0137]
[Table 25]

[0138]
Example 12 . ( 4S ) -4- (2-Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl) -2,2-dimethyl- [ 1,3 ] Dioxane:
50m 3-butenyllithium solution (J. Org. Chem., Vol. 56, No. 21, pp. 6094-6103 (1991), or J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, pp. 2937 (1988) Of 4-bromo-1-butene and lithium wire or tert-butyllithium), dissolved in 5 ml of diethyl ether, 4.08 g (17.79 mmol) of the title compound of Example 1f N, N-dimethyl- (3 (S)-(3,5) -acetone dimethyl ketal-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide is added dropwise at -90.degree.
[0139]
It is then stirred at −90 ° C. for 17 hours and heated at room temperature. It is stirred at room temperature for 17 hours. 10 ml of saturated ammonium chloride solution is added and it is stirred for 6 hours at room temperature. The organic phase is separated and washed twice with water. The organic phase is evaporated to dryness under vacuum. Purification is carried out by chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient).
Yield: 2.74 g (70% of theory) of a colorless oil.
[0140]
[Table 26]

[0141]
Example 13 . N, N -Dimethyl-2,2-dimethyl-pentane-1 , 5-dicarboxylic acid-1-amino Do-5-ethyl ester:
0.81 g (5.35 mmol) of malonic acid monoethyl ester chloride was added to 1 g (5.35 mmol) of 1-dimethylamino-2-methyl-1-trimethylsilyl-propene at 0 ° C., followed by 72 mg of anhydrous ZnCl₂Is added as a catalyst and it is stirred at 0 ° C. for 2 hours. It is added to 10 ml of water, extracted with 10 ml of ethyl acetate each time and chromatographed on silica gel.
Yield: 0.958 g (77% theoretical).
MS−CI / NH_Three(70eV), M / Z = 230 [M-H]⁺
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three, 25 ° C., TMS) δ = 1.4 (s, 6H), 2.9 (m, 6H), 3.4 g (s, 2H), 4.25 (m, 4H).
[0142]
Abbreviations for ether protecting groups used:
TES = triethylsilyl;
TMS = trimethylsilyl;
TIP = triisopropyl;
TBDPS = tert-butyl-dimethylsilyl;
MEM = methylethoxymethyl;
MOM = methyloxymethyl;
THP = tetrahydropyranyl- (ether).

Claims

The following general formula I:

[Wherein R ₁ , R ₂ may be the same or different and independently of each other an alcohol protecting group such as benzyl, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, THP, Represents TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, allyl or trityl, or
When R ₁ and R ₂ are cross-linked, a ketal protecting group such as:

Wherein U1, U1 is alkyl, phenyl, tert-butyl, and U is C1-C6 alkyl.
Y is a group -NA1A2 (wherein A1 and A2 are independently of each other a group C1-C6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, or aryl or aralkyl such as phenyl, benzyl or -OH, -OMe,- O-benzyl or the following formula:

Represents a group represented by
A compound represented by

The following general formula Ia:

Represents a group represented by
A compound represented by

Formula Ib below:

Represents a group represented by
A compound represented by

Formula II below:

[Wherein Y is a group —NA1A2 wherein A1 and A2 are independently of each other a group C1-C6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, or aryl or aralkyl such as phenyl, benzyl or —OH, -OMe, -O-benzyl, or the following formula:

Represents a group represented by
A compound represented by

5. A compound according to claim 4, wherein the configuration at the C-atom of the secondary alcohol is S.

The compound according to claim 4, wherein the configuration at the C-atom of the secondary alcohol is R.

The following general formula III:

[Wherein R ₁ represents an alcohol protecting group such as benzyl, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, allyl or trityl,
Y is a group -NA1A2 (wherein A1 and A2 are independently of each other a group C1-C6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, or aryl or aralkyl such as phenyl, benzyl or -OH, -OMe,- O-benzyl or the following formula:

Represents a group represented by
A compound represented by

8. A compound according to claim 7, wherein the configuration at the C-atom of the secondary alcohol is S.

8. A compound according to claim 7, wherein the configuration at the C-atom of the secondary alcohol is R.

The following general formula XII:

Represented), and
R ₄ represents a C1-C6 alkyl, methyl, ethyl, tert-butyl, phenyl or benzyl group].

11. A compound according to claim 10, wherein the configuration at the C-atom of the secondary alcohol is R.

Use of a compound according to any one of claims 1 to 11 for the synthesis of natural and synthetic epothilone.

A process for producing a compound according to any one of claims 1 to 3, starting from the compound according to any one of claims 4 to 6, wherein the free alcohol group is protected by protecting groups R ₁ and R _2. How to protect.

14. A process according to claim 13, wherein the protecting groups R ₁ and R ₂ represent acetone ketals and TBDMS groups.

The following general formula IIIa:

Represents
A method for producing an optically active compound represented by the following general formula VI:

Represented), and
R ₃ represents a C1-C6 alkyl group or an allyl, phenyl, or benzyl group].

16. The method according to claim 15, wherein the enzyme used for the saponification is lipase amino AYS.

The following general formula IIIa:

Represents
A method for producing an optically active compound represented by the following general formula VII:

Represents
A method for carrying out chiral reduction of the keto group starting from a compound represented by the formula:

The method according to claim 17, wherein the chiral reduction of the keto group is performed by hydrogenation with a Noyori type catalyst.

18. The method according to claim 17, wherein the chiral reduction of the keto group is performed by an enzymatic reaction.

The following general formula XIII:

Represented), and
R ₄ represents a C1-C6 alkyl, methyl, ethyl, tert-butyl, phenyl or benzyl group]
A compound represented by the following general formula XIV:

[Wherein R ₄ represents a C1-C6 alkyl, methyl, ethyl, tert-butyl, phenyl or benzyl group,
Nu represents a leaving group such as Cl, Br, imidazole, -OPh, -OC ₆ H ₄ NO ₂ or -O-C1-C ₄ alkyl]
A compound represented by the following formula V:

Represented), and
L represents a silyl protecting group]
The method of making it react with the compound represented by these.

Following formula:

N, N-dimethyl- (3 (S)-(3,5) -acetone dimethyl ketal-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide represented by

Following formula:

N, N-dimethyl- (3 (S) -3,5-benzaldehyde-dimethylacetal-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide represented by the formula:

Following formula:

N, N-dimethyl- (3 (S) -3,5-di-tert-butyldimethylsilyloxy-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide represented by the formula:

Following formula:

N, N-dimethyl- (3 (S) -3,5-cyclohexanone-dimethyl ketal-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide represented by

Following formula:

N-methyl-N-phenyl- (3 (S)-(3,5) -acetone dimethyl ketal-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide represented by

Following formula:

N-methyl-N-phenyl- (3 (S) -3,5-cyclopentanone dimethyl ketal-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide represented by

Following formula:

N-methyl-N-phenyl- (3 (S) -3,5-diphenylsilanoxy-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide represented by

Following formula:

N, N-dimethyl- (3 (S) -3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide represented by

Following formula:

N, N-dimethyl- (5-benzyloxy-2,2-dimethyl-3 (S) -hydroxy-pentanoic acid) amide represented by

The following general formula A:

[Wherein R ₁ , R ₂ may be the same or different and independently of each other an alcohol protecting group such as benzyl, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, allyl or trityl, or
When R ₁ and R ₂ are cross-linked, a ketal protecting group such as:

Wherein U1, U1 is alkyl, phenyl, tert-butyl, and U is C1-C6 alkyl.
V represents a C1-C5 alkyl or alkenyl group]
A method for producing a ketone represented by the following general formula Ia:

And a compound represented by the following general formula B:
M−V (B)
[Wherein M represents Li, MgCl, MgBr or MgI]
Wherein the compound is reacted with and then treated under aqueous hydrolysis.

Wherein is preferably a compound of general formula M-V, MeLi, EtLi, propyl -Li, BuLi, The method of claim 30, wherein representing the _{_{CH 2 = CH-CH 2 CH}} 2 -Li.

For the production of epothilone or epothilone derivatives,
A compound of general formula I according to claim 1,
A compound of general formula Ia according to claim 2,
A compound of general formula Ib according to claim 3,
A compound of general formula II according to claim 4,
A compound of general formula III according to claim 7, or a compound of general formula XII according to claim 10,
Use of.