JP2004536884A - Compounds for use as surfactants - Google Patents
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Abstract
下式（Ｉ）の化合物又はその塩：
【化１】
（式中、Ｒ１ａは、Ｃ１−３アルキルを示し；
Ｒ１ｂは、Ｃ１−３アルキルを示し；
Ｒ１ｃは、Ｃ１−３アルキルを示し；
Ｒ２は、Ｃ１−５フルオロアルキルを示し；
Ｒ３は、Ｃ１−５フルオロアルキルを示し；
Ｘは、−Ｃ１−６アルキレン−を示し；
Ｙは、−Ｃ１−６アルキレン−を示す；
ただし、各Ｃ１−５フルオロアルキルは、３個以下の連続したパーフルオロカーボン原子を含むものとする）、上記化合物を調製する方法、該化合物を含む医薬エアロゾル製剤、並びにその使用。A compound of the following formula (I) or a salt thereof:
Embedded image
(Wherein R 1a represents C 1-3 alkyl;
R 1b represents C 1-3 alkyl;
R 1c represents C 1-3 alkyl;
R 2 represents C 1-5 fluoroalkyl;
R 3 represents C 1-5 fluoroalkyl;
X represents -C 1-6 alkylene-;
Y represents -C 1-6 alkylene-;
Provided that each C 1-5 fluoroalkyl contains no more than three consecutive perfluorocarbon atoms), methods for preparing the compounds, pharmaceutical aerosol formulations containing the compounds, and uses thereof.
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、吸入により薬剤を投与するために使用するエアロゾル製剤、並びに該製剤において使用される界面活性剤特性を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤を投与するためのエアロゾルの使用は、数十年来知られている。このようなエアロゾルは一般に、薬剤、１種以上のクロロフルオロカーボン噴射剤、及び界面活性剤又は溶剤（エタノールなど）のいずれかを含む。最も一般的に用いられる薬剤用エアロゾル噴射剤は、噴射剤１１（ＣＣｌ３Ｆ）及び／又は噴射剤１２（ＣＣｌ２Ｆ２）を含む噴射剤１１４（ＣＦ２ＣｌＣＦ２Ｃｌ）であった。しかし、これらの噴射剤は、現在、成層圏のオゾンの分解を引き起こすと考えられているため、いわゆる「オゾンに優しい」噴射剤を用いた薬剤用エアロゾル製剤の提供が求められている。
【０００３】
通常のクロロフルオロカーボンと比較して、オゾン破壊作用が最小限であると考えられる噴射剤のクラスには、フルオロカーボン及び水素含有クロロフルオロカーボンが含まれ、このような噴射剤系を用いた多数の医療用エアロゾル製剤が、例えば、ＥＰ０３７２７７７、ＷＯ９１／０４０１１、ＷＯ９１／１１１７３、ＷＯ９１／１１４９５及びＷＯ９１／１４４２２に開示されている。これらの出願はすべて、薬剤投与のための加圧エアロゾルの調製に関するものであり、新規クラスの噴射剤の使用に関連する問題、特に、調製された医薬製剤に関連する安定性の問題の克服を目的としている。これらの出願はすべて、オゾン破壊の可能性を最小限にするため、アルコール、アルカン、ジメチルエーテル、界面活性剤（フッ素化及び非フッ素化界面活性剤、カルボン酸、ポリエトキシレートなどを含む）のような１種以上の添加剤、また通常のクロロフルオロカーボン噴射剤さえも添加することを提案している。
【０００４】
一群のレシチンのフッ素化誘導体についてはＥＰ４７７８６８６（Alliance）に記載されており、エアロゾル製剤における活性剤としてのそれらの使用については、WO９６／０９８１６（Glaxo）に記載されている。ヒドロフルオロアルカンと一緒に用いるフッ素化界面活性剤はまた、米国特許第５１２６１２３号、ＷＯ９１／１１１７３、ＷＯ９１／１４４２２、WO９２／０００６２及びWO９６／０９８１６にも記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
残念なことに、フッ素化界面活性剤、特に、製剤安定性に関して望ましい特性を有する過フッ素化界面活性剤は、高度にフッ素化した分子が体内で代謝されにくいため、往々にして生体蓄積という問題を引き起こす。このように、望ましい特性をすべて備え、しかも望ましくない特性が最小限の好適なフッ素化界面活性剤をみいだすことは困難であった。
【０００６】
驚くことに、本発明者らは、エアロゾル懸濁液の調製に用いるのに好適な特定の一群のフッ素化界面活性剤であって、有用な懸濁液安定化特性を有し、用量再現性、薬剤沈着の減少、貯蔵寿命の延長などの点で有利であり、しかも生体蓄積しにくいと予想される上記フッ素化界面活性剤群をみいだした。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち、１つの実施形態において、本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物又はその塩を提供する：
【化１】
Ｒ１ｂは、Ｃ１−３アルキルを示し；
Ｒ１ｃは、Ｃ１−３アルキルを示し；
Ｒ２は、Ｃ１−５フルオロアルキルを示し；
Ｒ３は、Ｃ１−５フルオロアルキルを示し；
Ｘは、−Ｃ１−６アルキレン−を示し；
Ｙは、−Ｃ１−６アルキレン−を示す；
ただし、各Ｃ１−５フルオロアルキル基は、３個以下の連続したパーフルオロカーボン原子を含むものとする）。
【０００８】
好ましくは、Ｒ１ａは−ＣＨ３を示す。
好ましくは、Ｒ１ｂは−ＣＨ３を示す。
好ましくは、Ｒ１ｃは−ＣＨ３を示す。
好ましくは、Ｒ２はＣ１−３フルオロアルキル、さらに好ましくはＣ１−２フルオロアルキル、特に−ＣＦ２ＣＦ３を示す。
好ましくは、Ｒ３はＣ１−３フルオロアルキル、さらに好ましくはＣ１−２フルオロアルキル、特に−ＣＦ２ＣＦ３を示す。
好ましくは、Ｒ２はＲ３と同じものを示す。
好ましくは、Ｘは−Ｃ１−３アルキレン、特に−Ｃ２−３アルキレン、特に好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
好ましくは、Ｙは−Ｃ１−３アルキレン、特に−Ｃ２−３アルキレン、特に好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
好ましくは、ＸはＹと同じものを示す。
【０００９】
別の実施形態において、本発明は、粒子状薬剤、フルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及び一般式（Ｉ）の化合物を含む、医薬エアロゾル製剤を提供する。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物の好適な塩には、生理学的に許容される塩、及び生理学的に許容されないが、式（Ｉ）の化合物の調製に有用となりうる塩、並びにそれらの生理学的に許容される塩が含まれる。必要に応じて、酸性付加塩は、無機又は有機酸から誘導されたものであってもよく、例えば、塩酸塩、臭化水素酸の付加塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、パルモエート、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩又はトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【００１１】
式（Ｉ）のある種の化合物は、１以上のキラル中心を含んでいてもよい。式（Ｉ）の化合物には、式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体、及びそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）が含まれることは理解されよう。
【００１２】
本発明の製剤の調製に用いられる界面活性剤は、薬剤の量に対して低い濃度で効果的な安定剤となり、ＨＦＡ噴射剤において適度に可溶性である。従って、用いられる界面活性剤の量は、薬剤に対して、望ましくは０．００５〜２０％ｗ／ｗ、具体的には０．０５〜２０％ｗ／ｗ、より具体的には０．０５〜１５％ｗ／ｗ、さらに具体的には約０．１〜約１０％ｗ／ｗ、好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗである。
【００１３】
粒子状（例えば、超微粉砕した）薬剤の粒子サイズは、エアロゾル製剤の投与時に肺内部に薬剤のほぼ全部を吸入させるような大きさでなければならず、そのような粒子サイズは、１００ミクロン以下、望ましくは２０ミクロン以下、好ましくは１〜１０ミクロン、例えば、１〜５ミクロンの範囲となる。
【００１４】
最終エアロゾル製剤は、製剤の全重量に対して、望ましくは０．００５〜１０％ｗ／ｗ、好ましくは０．００５〜５％ｗ／ｗ、特に０．０１〜１．０％ｗ／ｗの薬剤を含む。
【００１５】
本発明のエアロゾル製剤を用いて投与することができる薬剤は、吸入治療に有用で、選択した噴射剤においてほぼ完全に不溶性の形態を呈することができるあらゆる薬剤を包含する。好適な薬剤は下記から選択することができる：例えば、鎮痛薬、例：コデイン、ジヒドロモルフィン、エルゴタミン、フェンタニル若しくはモルフィン；狭心症薬剤、例：ジルチアゼム；抗アレルギー薬、例：クロモグリケート（例えば、ナトリウム塩の形態）、ケトチフェン若しくはネドクロミル（例えば、ナトリウム塩の形態）；抗感染薬、例：セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン及びペンタミジン；抗ヒスタミン薬、例：メタピリレン；抗炎症薬、例：ベクロメタゾン（例えば、ジプロピオン酸塩の形態）、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸塩の形態）、フルニソリド、ブデソニド、リフレポニド、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、トリアムシノロンアセトニド若しくは６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステル；鎮咳薬、例：ノスカピン；気管支拡張薬、例：アルブテロール（例えば、遊離塩基又は硫酸塩の形態）、サルメテロール（例えば、キシナフォエート（xinafoate）の形態）、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール（例えば、臭化水素酸の付加塩の形態）、ホルモテロール（例えば、フマル酸塩の形態）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール（例えば、酢酸塩の形態）、レプロテロール（例えば、塩酸塩の形態）、リミテロール、テルブタリン（例えば、硫酸塩）、イソエタリン、ツロブテロール、４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）プロ−ピル］スルホニル］エチル］アミノ］エチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリン；利尿薬、例：アミロリド；抗コリン作用薬、例：イプラトロピウム（例えば、臭化物の形態）、チオトリピウム、アトロピン若しくはオキシトロピウム；ホルモン、例：コルチゾン、ヒドロコルチゾン若しくはプレドニゾロン；キサンチン類、例：アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リシンテオフィリネート若しくはテオフィリン；治療用タンパク質及びペプチド、例：インスリン又はグルカゴン。必要に応じて、薬剤を塩（例えば、アルカリ金属若しくはアミン塩又は酸性付加塩）又はエステル（例えば、低級アルキルエステル）若しくは溶媒化合物（例えば、水和物）の形態で用いることにより、薬剤の活性及び／又は安定性を最適化し、及び／又は噴射剤における薬剤の溶解度を最小限にすることができることは当業者には明らかであろう。さらに、必要に応じて、純粋な異性体、例えば、Ｒ−アルブテロール又はＲＲ−ホルモテロールの形態で薬剤を用いてもよいことは当業者には明らかであろう。
【００１６】
本発明のエアロゾル製剤を用いた投与に特に好ましい薬剤としては、吸入療法による喘息、ＣＯＰＤ又は鼻炎などの呼吸疾患の治療に用いられる抗アレルギー薬、気管支拡張薬及び抗炎症ステロイドがあり、例えば、クロモグリケート（例えば、ナトリウム塩の形態）、アルブテロール（例えば、遊離塩基又は流酸塩の形態）、サルメテロール（例えば、キシナフォエートの形態）、ホルモテロール（例えば、フマル酸塩の形態）、テルブタリン（例えば、硫酸塩の形態）、レプロテロール（例えば、塩酸塩の形態）、ベルクロメタゾンエステル（例えば、ジプロピオン酸塩の形態）、フルチカゾンエステル（例えば、プロピオン酸塩の形態）が挙げられる。サルメテロール、特にサルメテロールキシナフォエート、硫酸アルブテロール、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベルクロメタゾン、並びに生理学的に許容される塩及びその溶媒化合物が特に好ましい。
【００１７】
所望であれば、本発明のエアロゾル製剤に２種以上の活性成分の組み合わせを含ませてもよいことは当業者には理解されよう。このような好適な組み合わせとしては、気管支拡張薬（例えば、アルブテロール若しくはイソプレナリン）と抗炎症ステロイド（例えば、ベクロメタゾンエステル）の組み合わせ；気管支拡張薬と抗アレルギー薬（例えば、クロモグリケート）の組み合わせがある。また、組み合わせの例として、エフェドリンとテオフィリン；フェノテロールとイプラトロピウム（例えば、臭化物の形態）；イソエタリンとフェニルエフリン；アルブテロール（例えば、遊離塩基若しくは硫酸塩の形態）とベルクロメタゾンエステル（例えば、ジプロピオン酸塩の形態）；特に好適なものとして、ブデソニドとホルモテロール（例えば、フマル酸塩）；並びに、これも特に好適なものとして、サルメテロール（特にサルメテロールキシナフォエート）とフルチカゾンエステル（例えば、プロピオン酸塩の形態）が挙げられる。
【００１８】
本発明で用いられる噴射剤は、あらゆるフルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボン若しくはそれらの混合物でよく、これらは、噴射剤として有効な十分な蒸気圧を有している。好ましくは、噴射剤は、薬剤に対する非溶剤である。好適な噴射剤の例としては、Ｃ１−４水素含有クロロフルオロカーボン、例えば、ＣＨ２ＣＩＦ、ＣＣＩＦ２ＣＨＣＩＦ、ＣＦ３ＣＨＣＩＦ、ＣＨＦ２ＣＣＩＦ２、ＣＨＣＩＦＣＨＦ２、ＣＦ３ＣＨ２Ｃｌ及びＣＣＩＦ２ＣＨ３；Ｃ１−４水素含有フルオロカーボン、例えば、ＣＨＦ２ＣＩＦ２、ＣＦ３ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２ＣＨ３及びＣＦ３ＣＨＦＣＦ３；並びにパーフルオロカーボン、例えば、ＣＦ３ＣＨ３及びＣＦ３ＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
【００１９】
フルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボンの混合物を用いる場合には、これらは、前記の同定された化合物と、他のフルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボン（例えば、ＣＨＣＩＦ２、ＣＨ２Ｆ２及びＣＦ３ＣＨ３）の混合物でよく、二成分混合物であるのが好ましい。特に噴射剤として好ましいものは、Ｃ１−４水素含有フルオロカーボン、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＣＦ３ＣＨ２Ｆ）及び１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＣＦ３ＣＨＦＣＦ３）又はそれらの混合物である。１種のフルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボンを噴射剤として用いるのが好ましく、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７）、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタンが挙げられる。
【００２０】
本発明の製剤は、成層圏のオゾンの分解を引き起こすような成分を一切含まないことが望ましい。特に、上記製剤は、ＣＣｌ３Ｆ、ＣＣｌ２Ｆ２及びＣＦ３ＣＣｌ３のようなクロロフルオロカーボンを実質的に含まないことが望ましい。
【００２１】
加えて、上記噴射剤に以下のような揮発性添加剤を含有させてもよい：飽和炭化水素、例えば、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ペンタン及びイソペンタン、又はジアルキルエーテル、例えば、ジメチルエーテル。揮発性炭化水素は、一般に、噴射剤の５０％ｗ／ｗまで、例えば、１〜３０％ｗ／ｗ含有させることができる。しかし、揮発性添加剤を実質的に含まない製剤が好ましい。場合によっては、適量の水を含むのが望ましく、これは、噴射剤の誘電特性を改変する上で有利となりうる。
【００２２】
必要に応じて本発明の製剤に組み込むことができる極性添加剤の例として、Ｃ２−６脂肪族アルコール及びポリオール、例えば、エタノール、イソプロパノール及びポリピレングリコール、並びにそれらの混合物が挙げられる。エタノールを用いるのが好ましい。一般に、極性添加剤は、少量（例えば、０．０５〜３．０％ｗ／ｗ）しか必要ではなく、５％ｗ／ｗを超える量を使用すると、薬剤を溶解する傾向があり、不都合である。製剤は、好ましくは、１％ｗ／ｗ未満、例えば、約０．１％ｗ／ｗの極性添加剤を含む。極性は、例えば、欧州特許出願第０３２７７７７号に記載された方法で決定することができる。しかし、式（Ｉ）の化合物は、フルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤において適度に可溶性であるため、極性添加剤を用いる必要はなくなる。このことは、極性添加剤、特に、エタノールのようにすべての患者群に適切とはいえないものについては有利である。従って、極性添加剤を用いる必要がない式（Ｉ）の化合物を含む製剤が好ましい。
【００２３】
一般式（Ｉ）の界面活性剤化合物に加えて、本発明の製剤に、医薬エアロゾル製剤の分野で通常用いられている１種以上の別の成分を任意で含有させてもよい。このような任意の成分として、限定するものではないが、テーストマスキング剤、１種以上の糖、バッファー、抗酸化剤、水及び化学的安定剤が挙げられる。
【００２４】
好適には、本発明のエアロゾル製剤は、該製剤の全重量に対して、０．０００１〜５０％ｗ／ｗ、好ましくは０．００１〜２０、例えば０．００１〜１％の糖を含む。一般に、薬剤：糖の比は、１：０．０１〜１：１００、好ましくは、１：０．１〜１：１０の範囲内にある。製剤に用いることができる典型的な糖としては、例えば、スクロース、ラクトース及びデキストロース、好ましくはラクトース、並びに還元糖（例：マニトール及びソルビトール）が挙げられ、これらの糖は超微粉砕又は微粉砕した形態のものでよい。最も好ましくは、本発明のエアロゾル製剤は、実質的に糖を含まない。
【００２５】
本発明の界面活性剤は、例えば、ＥＰ４７８６８６を参照にすれば明らかなように、当業者には周知の手法で調製することができる。式（Ｉ）の化合物を調製するための好適な方法は、以下のステップを含む：
（ａ）式（II）の化合物を式（III）の化合物、例えば、メシラート又はトシラートと反応させた後、水などの加水分解剤で処理するか、
【化２】
【化３】
【００２６】
（ｂ）式（ＩV）の化合物を式（V）の化合物若しくはその塩と反応させた後、水などの加水分解剤で処理するか、あるいは、
【化４】
【化５】
【００２７】
（ｃ）式（VI）の化合物：を式（VII）の化合物と反応させる。
【化６】
【化７】
【００２８】
好適には、塩素化有機溶剤（例：クロロホルムなど）と、塩基性培地（例：ピリジンなど）の存在下で、工程（ａ）を実施する。Ｒ４及びＲ５は典型的には塩素を示す。
【００２９】
工程（ａ）について記載した条件は、工程（ｂ）及び工程（ｃ）についても好適である。
【００３０】
式（II）の化合物は、前述のように、リン酸化剤、例えば、ＰＯＣｌ３で式（V）のアルコールを処理することにより調製することができる。反応は、極端でない温度（non-extreme temperature）、例えば、−３０〜３０℃（例：−２０℃又は０〜５℃）で、エーテル又はクロロホルムのような溶剤において、立体障害を有する塩基（例：トリエチルアミン）の存在下で実施することができる。
【００３１】
式（III）の化合物は、エチレンオキシド又はクロロヒドリンを用いて、式（VIII）のアミンから調製することができる。エチレンオキシドを用いて反応を実施する場合には、適切なカウンターイオンを調製中に導入する。
【化８】
式（IV）の化合物は、式（II）の化合物の調製について既述した条件下で、式（III）の化合物をリン酸化剤（例：ＰＯＣｌ３）と反応させることにより調製することができる。
【００３２】
式（V）の化合物は、グリセロール若しくはその保護基をつけた誘導体、又はエピブロモヒドリンから、公知の方法により調製することができる。
【００３３】
式（VI）の化合物は、式（III）の化合物をＰＯＣｌ３と反応させた後、加水分解するか、又は式（III）の化合物をピロリン酸若しくはポリリン酸と一緒に加熱することにより調製することができる。好ましくは、このような反応において、Ｚはクロロを示す。
【００３４】
式（VII）の化合物は、ハロンゲン化剤、又はヒドロキシルをＯ−トシル、Ｏ−トリフリル若しくはＯ−メシルに変換することができる薬剤と、式（V）のアルコールを反応させることにより調製することができる。
【００３５】
式（II）、（V）及び（VII）の化合物は新規であり、本発明の実施形態を形成する。
【００３６】
本発明の製剤は、例えば、超音波破砕又は高せん断混合によって、好適な容器内で、選択した噴射剤中での薬剤及び界面活性剤の分散により調製することができる。この工程は、懸濁液の安定性に湿気が悪影響を及ぼすのを防止するため、湿度を制御した条件下で実施するのが望ましい。
【００３７】
本発明のエアロゾル製剤の化学的及び物理的安定性、並びに薬学上の許容性は、当業者には周知の手法により決定することができる。従って、例えば、その成分の化学的安定性を、例えば、製品の長期間の保存後に、ＨＰＬＣアッセイにより決定する。物理学的安定性は、その他の通常の分析手法、例えば、漏れ試験、バルブ放出アッセイ（作動毎の平均噴霧重量）、用量再現性アッセイ（作動毎の活性成分）並びに噴霧分布分析により実施することができる。
【００３８】
エアロゾル製剤の懸濁液安定性は、通常の手法、例えば、背面光散乱装置を用いた凝集サイズ分布の測定、又はカスケードインパクション若しくは「ツインインピンジャー（twin impinger）」分析法による粒子サイズ分布の測定によって測定することができる。本明細書において、「ツインインピンジャー」アッセイとは、British Pharmacopaeia 1988、A204〜207ページ、Appendix XVII Cに定義されているように、「装置Ａを用いた加圧吸入での放出用量の沈着量の測定」を意味する。このような手法により、エアロゾル製剤の「呼吸に適する画分」を算出することができる。「呼吸に適する画分」を算出するのに用いられる１つの方法は、参照として、作動毎に下部インピンジメントチャンバ中に収集された活性成分の量である「微粒子画分」を基準とするが、この量は、前述したツインインピンジャー法を用いて作動毎に放出される活性成分の合計量のパーセンテージとして表される。
【００３９】
本発明の製剤は、医薬エアロゾル製剤を放出するのに適した缶に充填することができる。このような缶は、一般に、用いる噴射剤の蒸気圧に耐えることができる容器、例えば、プラスチック製若しくはプラスチックコーティングしたガラス瓶、あるいは、好ましくは金属缶、例えば、アルミニウム缶（場合に応じて陽極酸化、ラッカーコーティング及び／又はプラスチックコーティングしてもよい）（例：参照として本明細書に組み込まれるＷＯ９６／３２０９９を参照）を含み、この容器は、計量バルブで密閉されている。計量バルブは、作動毎に計量された量の製剤を放出するように設計され、バルブからの噴射剤の漏れを防止するためにガスケットを備えている。このガスケットは、好適なあらゆるエラストマー材料からなるものでよく、例えば、低密度ポリエチレン、クロロブチル、黒色及び白色ブタジエン−アクロニトリルゴム、ブチルゴム及びネオプレンが挙げられる。また、ＥＰＤＭゴムも好適である。好適なバルブは、エアロゾル業界でよく知られている製造者、例えば、Valois（フランス）（例：ＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ６０）、Bespak plc（英国）（例：ＢＫ３００、ＢＫ３５７）及び3Ｍ-Neotechnic Ltd（英国）（例：Spraymiser（商標登録））から市販されている。
【００４０】
充填された缶の商業的生産を目的としたラージスケールバッチの生産には、医薬エアロゾル製造の分野で当業者には周知の通常の大量生産方法及び機械を用いることができる。従って、例えば、大量生産方法の１つでは、計量バルブをアルミニウム缶内部に取り付け、空の缶を形成する。粒子状薬剤を装填容器に添加し、この装填容器を介して液化噴射剤を製造容器に圧力充填する。その際、界面活性剤を含む液化噴射剤も一緒に充填する。薬剤懸濁液を混合した後、充填機に再循環させ、計量バルブを介して薬剤懸濁液のアリコートを上記缶に充填する。別の方法では、製剤の気化を確実に防止するのに十分低温の条件下で、液化製剤のアリコートを開放缶に添加してから、計量バルブを缶内部に取り付ける。
【００４１】
典型的には、医薬用途を目的として生産されるバッチでは、充填済の各缶の重量を検査し、バッチ番号を印字した後、放出試験前の保存用トレーにパッキングする。
【００４２】
充填済の各缶を、使用前に、適したチャネリング装置に取り付けることにより、患者の肺又は鼻腔への薬剤投与のための定用量吸入器を形成するのが好ましい。好適なチャネリング装置は、例えば、バルブアクチュエーター及び円柱形若しくは円錐状の通路を含み、これらを通って、薬剤は、計量バルブを介し、充填済缶から患者の鼻又は口に放出され、このような装置として、例えばマウスピースアクチュエーターがある。定用量吸入器は、１回の作動すなわち「１回の噴霧」毎に定単位量の薬剤（例えば、１回の噴霧当たり１０〜５０００マイクログラムの薬剤）を放出するよう設計されている。
【００４３】
薬剤の投与は、軽症、中程度若しくは重症の急性又は慢性症状の治療、あるいは、予防的治療のために適用することができる。投与する具体的な量は、患者の年齢及び状態、用いた特定の粒子状薬剤、並びに投与の頻度に応じて変動するが、最終的には、担当医師の判断によることは理解されよう。薬剤を組み合わせて用いる場合、組み合わせた各成分の量は、一般に、それぞれを単独で用いた場合の量と同じである。典型的には、投与は、１日当たり１回以上、例えば、１〜８回行い、投与毎に１、２、３又は４回噴霧する。
【００４４】
１日当たりの好適な用量は、疾患の重症度に応じて、５０〜２００マイクログラムのサルメテロール（例えば、キシナフォエートの形態）、１００〜１０００マイクログラムのサルブタモール（例えば、硫酸塩の形態）、５０〜２０００マイクログラムのプロピオン酸フルチカゾン、若しくは１００〜２０００マイクログラムのジプロピオン酸ベルクロメタゾンでよい。
【００４５】
従って、例えば、１回のバルブの作動で、２５マイクログラムのサルメテロール、１００マイクログラムのサルブタモール、２５、５０、１２５若しくは２５０マイクログラムのプロピオン酸フルチカゾン、あるいは、５０、１００、２００若しくは２５０マイクログラムのジプロピオン酸ベルクロメタゾンを放出する。典型的には、定用量吸入器に用いられる充填済の各缶は、１００、１２０、１６０若しくは２４０回分の定用量、すなわち、噴霧を含む。
【００４６】
本発明の化合物の生体蓄積を評価するのに適した方法は、２５％ＤＭＳＯ７５％食塩担体中の所望の化合物１０ｍｇ／Ｋｇをウィスター・ハン・ラット（Ｂ３０６０３）に静脈内投与することを含む。次に、所望の間隔で、例えば、１０、２０、４０、９０及び１５０分、並びに、６、２４及び３２時間毎に血漿サンプルを採取する。タンパク質沈降を用いた抽出によりサンプルを調製し、適した検出装置（例：液体クロマトグラフィータンデム質量分析計）を用いて、高性能液体クロマトグラフィーにより該サンプルを分析する。それから、公知の方法により化合物の半減期を計算することができる。
【００４７】
本発明に記載する充填済の缶及び定用量吸入器は、本発明のさらに別の実施形態を含んでいる。
【００４８】
本発明はまた、特に、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン及び１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン、若しくはそれらの混合物、並びに粒子状薬剤を含む医薬エアロゾル製剤における、活性剤としての式（Ｉ）の化合物の使用をも包含する。
【００４９】
本発明のさらに別の実施形態は、例えば、喘息などの呼吸疾患の治療方法であって、本明細書に記載する有効量の薬剤の吸入による投与を含む方法を包含する。本明細書で用いる「治療する」及び「治療」という用語は、予防的治療も含む。
【００５０】
以下に示す非制限的実施例を参照にしながら、本発明を説明する。
【実施例】
【００５１】
記載した貯留時間（ＲＴ）についての一般的分析条件
ＩｎｅｒｔｐａｋＯＤＳ２カラム（１５ｃｍ×４．６ｍｍＩＤ、５ミクロン）を用いて、水（溶剤Ａ）中０．０５％のトリフルオル酢酸（ＴＦＡ）、及びアセトニトリル（溶剤Ｂ）中０．０５％のＴＦＡで溶出して、貯留時間を決定した。その際、１ｍｌ／分の流速で、以下の溶出勾配を用いた：０〜９５％Ｂを０〜２０分、９５％Ｂを５分保持。検出方法は、大気圧エレクトロスプレー陽イオン（Atmospheric Pressure Electrospray positive ion）であった。
【００５２】
実施例１
ビス（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタニトリル）ホスファジルコリン
ａ）４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン酸
Organic Process Research and Development 1999, 3, 363-364に記載されている方法により、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン酸を合成した。
【００５３】
ｂ）２−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタノイル）オキシ］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタノエート
ステップ（ａ）の産物（３０ｇ）とカルボニルジイミダゾール（２５．３ｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８０ｍｌ）中に溶解させ、４８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）におけるベンジルグリセロール（１２．８ｇ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２３．８ｇ）の溶液を添加し、反応物をメチル第三ブチルエーテル（６００ｍｌ）と１Ｍ塩酸（６００ｍｌ）で分配した。有機相を水（６００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（６００ｍｌ）、水（３００ｍｌ）、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ、溶剤を真空中で除去することにより、オレンジ色の油の形態をした標題の化合物（３８ｇ）を得た。
質量スペクトル ｍ／ｚ５４８［ＭＮＨ４ ＋］
【００５４】
ｃ）２−ヒドロキシ−１−｛［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタノイル）オキシ］メチル｝エチル４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタノエート
ステップ（ｂ）の産物（２０ｇ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）中に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を添加した。反応物を水素の雰囲気下に置き、２０℃で１５時間攪拌した。セライト層を介して反応混合物をろ過し、真空中で溶剤を除去した。３：１のシクロヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲル（Biotage）上でのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、透明な油の形態をした標題の化合物（１５ｇ）を得た。
質量スペクトル ｍ／ｚ４５８［ＭＮＨ４ ＋］
【００５５】
ｄ）ビス（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタノイル）ホスファジルコリン
イソプロピルエーテル（１０ｍｌ）中のオキシ塩化リン（１．８ｍｌ）及びトリエチルアミン（２．９ｍｌ）の溶液を−２０℃で攪拌した。この混合物に、イソプロピルエーテル（５０ｍｌ）中のステップ（ｃ）の産物（８ｇ）の溶液を添加したが、その際、温度は−１５℃以下に維持した。添加が完了したら、反応物を２０℃まで温め、ろ過した後、溶剤を真空中で除去した。残留物をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解させ、０℃まで冷却させた。コリントシラート（５ｇ）、次にクロロホルム（２０ｍｌ）中のピリジン（１０ｍｌ）を添加した。得られた懸濁液を２０℃で１５時間攪拌してから、水（５ｍｌ）を添加し、反応物を２０℃でさらに５時間攪拌した。反応混合物を、エタノール（１００ｍｌ）中のＴＭＤ−８イオン交換樹脂（１００ｇ）の懸濁液に添加し、２０℃で２時間攪拌した。混合物をろ過し、溶剤を真空中で除去することにより、標題の化合物を得た。
質量スペクトル ｍ／ｚ６０６［ＭＨ＋］
ＲＴ１３．４分
【００５６】
実験データ
サンプル調製
サルメテロールキシナフォエート（５．８ｍｇ）、ＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン：１２ｇ）及び対象の化合物（０．５８ｍｇ）を用いて、ＨＦＡ１３４ａ（１回の作動当たり２５μｇの強度）及び１０％ｗ／ｗ（薬剤に対して）の実施例１の界面活性剤化合物（ビス（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタノイル）ホスファジルコリン）にサルメテロールキシナフォエートを含む製剤を調製した。対照は、界面活性剤を添加せずに調製した。
【００５７】
粒子サイズデータ
表１は、前記のように調製したサンプル製剤についてのＧａｌａｉＣＩＳ−１００粒子サイズ分析装置を用いた画像分析により決定した平均粒子サイズデータを示す。この測定では、粒子サイズは、対象と同じ面積の円の等価直径として表示する。平均値は、４つの測定値の平均とする。粒子サイズ測定は、前記懸濁液を加圧セルに移し、顕微鏡対物レンズを介して、せん断作用下でサンプルをビデオ画像化することにより実施した。
【００５８】
等価直径は、対象と同じ面積の円の直径として定義する。
【数１】
平均等価直径は、数、長さ又は量で加重することができる。
例えば、ｘ、ｙ及びｚの等価直径を有する３つの粒子の場合：
【数２】
得られたデータから、実施例１の界面活性剤化合物は、懸濁液安定化特性を有しているため、薬剤粒子の凝集を防止することがわかる。これは、この化合物を製剤に含有させると、平均粒子サイズ（「長さ加重平均直径」）が著しく減少することによって認められる。
【表１】
アンダーセンカスケードインパクションデータ
製剤、すなわち、前記の調製物を、アンダーセンカスケードインパクターを用いてプロフィーリングした。４回のプライミング作動分を燃焼させて廃棄した後、吸入器から「使用開始」（ＢｏＵ）時の１０回の作動分をインパクター中に回収した。次に、ＨＰＬＣ分析により、放出された薬剤を定量した。試験は、開始時（サンプルの調製後）と、吸入器を４０℃／７５％ＲＨで８週間及び３ヶ月保存した後実施した。各時点での結果を１つの吸入器につき３缶の平均分析として表２に示す。
【００６２】
得られたプロフィールを用いて、放出された合計量（バルブ外及びアクチュエーター外）及び微粒子質量（ＦＰＭ、３〜５段階の合計として定義する）を決定した。微粒子質量パーセンテージは、放出された合計量（バルブ外）のパーセンテージとしてＦＰＭを表す。ＦＰＭは、肺における治療標的に到達すると考えられる薬剤の比率の測度として用いられる。
【００６３】
得られたデータから、実施例１の界面活性剤の存在下では、放出された絶対量と絶対ＦＰＭの両方が増加しているのがわかる。また、パーセンテージＦＰＭにも有意な増加が認められる。
【表２】
内容物均一性
使用テストにより、製剤、すなわち、前記の調製物の内容物均一性を評価した。テストは、「使用開始」（ＢｏＵ）及び「使用終了」（ＥｏＵ）時の１０缶／吸入器について実施した。各吸入器をプライミングした（４回の噴霧を燃焼させて廃棄した）後、第１及び第２回の作動分（ＢｏＵ）を回収した。続いて、自動化した方法により各吸入器の１１６回の作動分を燃焼させて廃棄してから、第１１９及び１２０回の作動分（ＥｏＵ）を回収した。
【００６５】
内容物均一性の評価は、開始時（サンプルの調製後）と、４０℃／７５％ＲＨで保存したさらに別の１０の吸入器について、８週間及び３ヶ月の各時点で実施した。各時点での２回のＢｏＵ作動（１０の吸入器について第１＋２回）及び２回のＥｏＵ作動（同じ１０の吸入器について第１１９＋１２０回）から得た平均結果を、１０缶の相対標準偏差パーセンデージ（％ＲＳＤ）と一緒に表３に示す。
【００６６】
得られたデータから、実施例１の界面活性剤の存在下では、使用の開始時と終了時に回収した量の差異が小さいことがわかる。対照では、使用の終了時に開始時より６．３〜７．８μｇの増加がみられる。しかし、上記界面活性剤化合物の存在下では、この増加が、２．９〜３．９μｇまで減少し、また、１０の吸入器についてＥｏＵでのＲＳＤパーセンテージに減少が認められ、これは、缶の再現性の向上を示している。従って、上記界面活性剤の存在により、吸入器の内容物均一性が改善する。
【表３】
本発明の開示は、説明を目的としたものにすぎず、本発明が当業者の技術の範囲内にある改変、変化及び改善を包含することは理解されよう。
【００６８】
本明細書及び添付の請求の範囲全体を通じて、特に記載のない限り、「含む」並びにその変形「含んでいる」という用語は、記載された完全体、又は完全体のステップ若しくはグループを包含することを意図しているが、それ以外の完全体、又は完全体のステップ若しくはグループ、あるいは、ステップを排除するものではないことは理解されよう。【Technical field】
[0001]
The present invention relates to aerosol formulations for use in administering medicaments by inhalation, and to compounds with surfactant properties used in the formulations.
[Background Art]
[0002]
The use of aerosols to administer drugs has been known for decades. Such aerosols generally contain the drug, one or more chlorofluorocarbon propellants, and either a surfactant or a solvent such as ethanol. The most commonly used pharmaceutical aerosol propellant is Propellant 11 (CCl3F) and / or propellant 12 (CCl2F2) Containing propellant 114 (CF2ClCF2Cl). However, these propellants are now thought to cause stratospheric ozone degradation, and there is a need to provide pharmaceutical aerosol formulations using so-called "ozone-friendly" propellants.
[0003]
Classes of propellants that are considered to have minimal ozone depletion effects compared to normal chlorofluorocarbons include fluorocarbons and hydrogen-containing chlorofluorocarbons, and a number of medical applications using such propellant systems. Aerosol formulations are disclosed, for example, in EP 0 372 777, WO 91/04011, WO 91/11173, WO 91/11495 and WO 91/14422. All of these applications relate to the preparation of pressurized aerosols for drug administration, and overcome the problems associated with the use of a new class of propellants, especially those associated with prepared pharmaceutical formulations. The purpose is. All of these applications use alcohols, alkanes, dimethyl ether, surfactants (including fluorinated and non-fluorinated surfactants, carboxylic acids, polyethoxylates, etc.) to minimize the potential for ozone depletion. It has been proposed to add one or more additives, even the usual chlorofluorocarbon propellants.
[0004]
A family of fluorinated derivatives of lecithin is described in EP 4778686 (Alliance), and their use as active agents in aerosol formulations is described in WO 96/09816 (Glaxo). Fluorinated surfactants for use with hydrofluoroalkanes are also described in US Pat. No. 5,126,123, WO 91/11173, WO 91/14422, WO 92/00062 and WO 96/09816.
DISCLOSURE OF THE INVENTION
[Problems to be solved by the invention]
[0005]
Unfortunately, fluorinated surfactants, especially perfluorinated surfactants that have desirable properties with respect to formulation stability, often have the problem of bioaccumulation because highly fluorinated molecules are less metabolized in the body. cause. Thus, it has been difficult to find a suitable fluorinated surfactant that has all of the desired properties and has minimal undesirable properties.
[0006]
Surprisingly, we have identified a particular class of fluorinated surfactants suitable for use in preparing aerosol suspensions, which have useful suspension stabilizing properties and dose reproducibility. The present inventors have found the above group of fluorinated surfactants which are advantageous in that they reduce drug deposition and extend the shelf life, and are expected to hardly accumulate in living organisms.
[Means for Solving the Problems]
[0007]
That is, in one embodiment, the present invention provides a compound of the following general formula (I) or a salt thereof:
Embedded image
R1bIs C1-3Represents alkyl;
R1cIs C1-3Represents alkyl;
R2Is C1-5Represents fluoroalkyl;
R3Is C1-5Represents fluoroalkyl;
X is -C1-6Alkylene- represents;
Y is -C1-6Represents alkylene-;
However, each C1-5A fluoroalkyl group shall contain no more than three consecutive perfluorocarbon atoms).
[0008]
Preferably, R1aIs -CH3Is shown.
Preferably, R1bIs -CH3Is shown.
Preferably, R1cIs -CH3Is shown.
Preferably, R2Is C1-3Fluoroalkyl, more preferably C1-2Fluoroalkyl, especially -CF2CF3Is shown.
Preferably, R3Is C1-3Fluoroalkyl, more preferably C1-2Fluoroalkyl, especially -CF2CF3Is shown.
Preferably, R2Is R3Indicates the same as.
Preferably, X is -C1-3Alkylene, especially -C2-3Alkylene, particularly preferably -CH2CH2Indicates-.
Preferably, Y is -C1-3Alkylene, especially -C2-3Alkylene, particularly preferably -CH2CH2Indicates-.
Preferably, X represents the same as Y.
[0009]
In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical aerosol formulation comprising a particulate drug, a fluorocarbon or hydrogen containing chlorofluorocarbon propellant and a compound of general formula (I).
[0010]
Suitable salts of the compounds of formula (I) include physiologically acceptable salts and salts that are not physiologically acceptable, but may be useful in the preparation of the compounds of formula (I), and their physiologically acceptable salts. Salts included. If desired, the acid addition salts may be derived from inorganic or organic acids, for example, hydrochlorides, hydrobromic acid addition salts, sulfates, phosphates, acetates, benzoic acid Salts, citrates, succinates, lactates, tartrate, fumarate, maleate, 1-hydroxy-2-naphthoate, palmoate, methanesulfonate, formate or trifluoroacetate Can be
[0011]
Certain compounds of formula (I) may contain one or more chiral centers. It will be understood that compounds of formula (I) include all optical isomers of compounds of formula (I), and mixtures thereof, including racemic mixtures.
[0012]
The surfactants used in preparing the formulations of the present invention are effective stabilizers at low concentrations relative to the amount of drug and are reasonably soluble in HFA propellants. Therefore, the amount of the surfactant used is desirably 0.005 to 20% w / w, specifically 0.05 to 20% w / w, more specifically 0.05 to the drug. １５15% w / w, more specifically about 0.1 to about 10% w / w, preferably 0.5 to 10% w / w.
[0013]
The particle size of the particulate (eg, micronized) drug must be such that upon administration of the aerosol formulation, substantially all of the drug is inhaled into the lungs, and such a particle size is 100 microns. Hereinafter, it is desirably 20 microns or less, preferably 1 to 10 microns, for example, 1 to 5 microns.
[0014]
The final aerosol formulation is desirably 0.005 to 10% w / w, preferably 0.005 to 5% w / w, especially 0.01 to 1.0% w / w, based on the total weight of the formulation. Including drugs.
[0015]
Drugs that can be administered using the aerosol formulations of the present invention include any drug that is useful for inhalation therapy and that can exhibit a nearly completely insoluble form in the selected propellant. Suitable agents can be selected from: for example, analgesics, eg, codeine, dihydromorphine, ergotamine, fentanyl or morphine; angina pectoris, eg, diltiazem; anti-allergic agents, eg, cromoglycate (eg, , Sodium salt form), ketotifen or nedocromil (eg, sodium salt form); anti-infectives, eg, cephalosporin, penicillin, streptomycin, sulfonamide, tetracycline, and pentamidine; antihistamines, eg, methapyrilene; anti-inflammatory Drugs, eg, beclomethasone (eg, in the form of dipropionate), fluticasone (eg, in the form of propionate), flunisolide, budesonide, rifleponide, mometasone furoate, ciclesonide, triamcinolone acetonide or 6 , 9α-Difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-diene-17β-carbothioic acid S- (2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl) Esters; antitussives, eg, noscapine; bronchodilators, eg, albuterol (eg, in the form of free base or sulfate), salmeterol (eg, in the form of xinafoate), ephedrine, adrenaline, fenoterol (eg, bromide) Hydroformic acid addition salt form), formoterol (eg, fumarate form), isoprenaline, metaproterenol, phenylephrine, phenylpropanolamine, pyrbuterol (eg, acetate form), reproterol (eg, hydrochloride form) ), Limiterol, terbutary (For example, sulfate), isoethalin, tulobuterol, 4-hydroxy-7- [2-[[2-[[3- (2-phenylethoxy) propyl] sulfonyl] ethyl] amino] ethyl-2 (3H) -Benzothiazolines; diuretics, e.g. amiloride; anticholinergics, e.g. ipratropium (e.g. in the form of bromide), tiotripium, atropine or oxitropium; hormones, e.g. cortisone, hydrocortisone or prednisolone; xanthines, e.g. Aminophylline, choline theophylline, ricintheophylinate or theophylline; therapeutic proteins and peptides, eg insulin or glucagon. Optionally, the activity of the drug can be increased by using the drug in the form of a salt (eg, an alkali metal or amine salt or an acid addition salt) or an ester (eg, a lower alkyl ester) or a solvate (eg, a hydrate). It will be apparent to those skilled in the art that the stability may be optimized and / or the solubility of the drug in the propellant may be minimized. Furthermore, it will be apparent to one skilled in the art that the drug may be used in the form of a pure isomer, eg, R-albuterol or RR-formoterol, if desired.
[0016]
Particularly preferred agents for administration using the aerosol formulations of the present invention include antiallergic agents, bronchodilators and antiinflammatory steroids used in the treatment of respiratory diseases such as asthma, COPD or rhinitis by inhalation therapy. Moglycate (eg, in the form of the sodium salt), albuterol (eg, in the form of the free base or folate), salmeterol (eg, in the form of xinafoate), formoterol (eg, in the form of fumarate), terbutaline (eg, sulfuric acid) Salt form), reproterol (eg, hydrochloride form), velclomethasone ester (eg, dipropionate form), fluticasone ester (eg, propionate form). Salmeterol, especially salmeterol xinafoate, albuterol sulfate, fluticasone propionate, velclomethasone dipropionate, and physiologically acceptable salts and solvates thereof are particularly preferred.
[0017]
It will be appreciated by those skilled in the art that, if desired, the aerosol formulations of the present invention may include a combination of two or more active ingredients. Such suitable combinations include a combination of a bronchodilator (eg, albuterol or isoprenaline) and an anti-inflammatory steroid (eg, beclomethasone ester); a combination of a bronchodilator and an anti-allergic (eg, cromoglycate). . Examples of the combination include ephedrine and theophylline; fenoterol and ipratropium (for example, in the form of bromide); isoethalin and phenylephrine; albuterol (for example, in the form of a free base or a sulfate) and velclomethasone ester (for example, dipropionic acid). Salt forms); particularly preferred are budesonide and formoterol (eg, fumarate); and also particularly preferred are salmeterol (especially salmeterol xinafoate) and fluticasone esters (eg, propionate salts). Form).
[0018]
The propellant used in the present invention can be any fluorocarbon or hydrogen-containing chlorofluorocarbon or mixtures thereof, which have sufficient vapor pressure to be effective as a propellant. Preferably, the propellant is a non-solvent for the drug. Examples of suitable propellants include C1-4Hydrogen-containing chlorofluorocarbons such as CH2CIF, CCIF2CHCIF, CF3CHCIF, CHF2CCIF2, CHCIFCHF2, CF3CH2Cl and CCIF2CH3C1-4Hydrogen-containing fluorocarbons, such as CHF2CIF2, CF3CH2F, CHF2CH3And CF3CHFCF3And perfluorocarbons such as CF3CH3And CF3CH2CF3Is mentioned.
[0019]
If a mixture of fluorocarbons or hydrogen-containing chlorofluorocarbons is used, these may be combined with the above identified compounds and other fluorocarbons or hydrogen-containing chlorofluorocarbons (eg, CHCIF).2, CH2F2And CF3CH3)), Preferably a binary mixture. Particularly preferred propellants are C1-4Hydrogen-containing fluorocarbons such as 1,1,1,2-tetrafluoroethane (CF3CH2F) and 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane (CF3CHFCF3) Or mixtures thereof. It is preferable to use one kind of fluorocarbon or hydrogen-containing chlorofluorocarbon as a propellant, for example, 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFA134a) or 1,1,1,2,3,3,3-hepta Fluoro-n-propane (HFA227), especially 1,1,1,2-tetrafluoroethane.
[0020]
The formulations of the present invention desirably do not contain any components that would cause stratospheric ozone degradation. In particular, the above formulation has CCl3F, CCl2F2And CF3CCl3It is desirable that the chlorofluorocarbon is not substantially contained.
[0021]
In addition, the propellants may contain volatile additives such as: saturated hydrocarbons, such as propane, n-butane, isobutane, pentane and isopentane, or dialkyl ethers, such as dimethyl ether. Volatile hydrocarbons can generally comprise up to 50% w / w of the propellant, for example 1 to 30% w / w. However, formulations that are substantially free of volatile additives are preferred. In some cases, it may be desirable to include an appropriate amount of water, which may be advantageous in modifying the dielectric properties of the propellant.
[0022]
Examples of polar additives that can be optionally incorporated into the formulations of the present invention include:2−6Fatty alcohols and polyols, such as ethanol, isopropanol and polypropylene glycol, and mixtures thereof. Preferably, ethanol is used. Generally, polar additives require only small amounts (e.g., 0.05-3.0% w / w), and using amounts greater than 5% w / w tends to dissolve the drug, which is disadvantageous. is there. The formulation preferably comprises less than 1% w / w, for example about 0.1% w / w of a polar additive. The polarity can be determined, for example, by the method described in European Patent Application No. 0327777. However, the compounds of formula (I) are moderately soluble in fluorocarbon or hydrogen-containing chlorofluorocarbon propellants, eliminating the need for polar additives. This is advantageous for polar additives, especially those that are not appropriate for all patient groups, such as ethanol. Accordingly, formulations containing a compound of formula (I) that do not require the use of polar additives are preferred.
[0023]
In addition to the surfactant compound of general formula (I), the formulations of the present invention may optionally contain one or more additional components commonly used in the field of pharmaceutical aerosol formulations. Such optional ingredients include, but are not limited to, taste masking agents, one or more sugars, buffers, antioxidants, water, and chemical stabilizers.
[0024]
Suitably, the aerosol formulation according to the invention comprises from 0.0001 to 50% w / w, preferably from 0.001 to 20, for example from 0.001 to 1% sugar, based on the total weight of the formulation. Generally, the drug: sugar ratio will be in the range of 1: 0.01 to 1: 100, preferably 1: 0.1 to 1:10. Typical sugars that can be used in the formulation include, for example, sucrose, lactose and dextrose, preferably lactose, and reducing sugars (eg, mannitol and sorbitol), which may be micronized or milled. It may be of the form. Most preferably, the aerosol formulations of the present invention are substantially free of sugar.
[0025]
The surfactants of the present invention can be prepared by techniques well known to those skilled in the art, as will be apparent, for example, with reference to EP 478686. A preferred method for preparing a compound of formula (I) comprises the following steps:
(A) reacting a compound of formula (II) with a compound of formula (III), for example, mesylate or tosylate, followed by treatment with a hydrolyzing agent such as water,
Embedded image
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[0026]
(B) reacting a compound of formula (IV) with a compound of formula (V) or a salt thereof, followed by treatment with a hydrolyzing agent such as water, or
Embedded image
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[0027]
(C) reacting a compound of formula (VI) with a compound of formula (VII).
Embedded image
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[0028]
Preferably, step (a) is performed in the presence of a chlorinated organic solvent (eg, chloroform, etc.) and a basic medium (eg, pyridine, etc.). R4And R5Typically indicates chlorine.
[0029]
The conditions described for the step (a) are also suitable for the steps (b) and (c).
[0030]
The compound of formula (II) can be, as described above, a phosphorylating agent such as POCl3By treating the alcohol of formula (V) with The reaction is carried out at non-extreme temperatures, for example, at -30 to 30 ° C (eg, -20 ° C or 0 to 5 ° C), in a solvent such as ether or chloroform, with a sterically hindered base (eg : Triethylamine).
[0031]
Compounds of formula (III) can be prepared from amines of formula (VIII) using ethylene oxide or chlorohydrin. If the reaction is carried out using ethylene oxide, an appropriate counter ion is introduced during the preparation.
Embedded image
The compound of formula (IV) can be used to phosphorylate a compound of formula (III) under conditions described above for the preparation of the compound of formula (II) (eg POCl3) Can be prepared.
[0032]
The compound of the formula (V) can be prepared from glycerol or a protected derivative thereof, or epibromohydrin by a known method.
[0033]
The compound of formula (VI) can be obtained by converting the compound of formula (III) to POCl3And then prepared by hydrolysis or by heating the compound of formula (III) with pyrophosphoric acid or polyphosphoric acid. Preferably, in such a reaction, Z represents chloro.
[0034]
Compounds of formula (VII) can be prepared by reacting a halogenating agent or an agent capable of converting hydroxyl to O-tosyl, O-tolyl or O-mesyl with an alcohol of formula (V). it can.
[0035]
The compounds of formulas (II), (V) and (VII) are new and form an embodiment of the present invention.
[0036]
The formulations of the present invention can be prepared by dispersion of the drug and surfactant in the selected propellant, eg, by sonication or high shear mixing, in a suitable container. This step is preferably carried out under controlled humidity conditions to prevent moisture from adversely affecting the stability of the suspension.
[0037]
The chemical and physical stability, as well as the pharmaceutically acceptable properties of the aerosol formulations of the present invention can be determined by techniques well known to those skilled in the art. Thus, for example, the chemical stability of the component is determined by HPLC assay, for example, after prolonged storage of the product. Physical stability should be performed by other conventional analytical techniques, such as leak testing, valve release assay (average spray weight per actuation), dose reproducibility assay (active ingredient per actuation) and spray distribution analysis. Can be.
[0038]
The suspension stability of an aerosol formulation can be determined by conventional techniques, such as measuring the aggregate size distribution using a back-light scattering device, or measuring the particle size distribution by cascade impaction or "twin impinger" analysis. It can be measured by measurement. As used herein, the term "twin impinger" assay refers to the "deposit of released dose by pressurized inhalation using device A," as defined in British Pharmacopaeia 1988, A204-207, Appendix XVIIC. Measurement ". By such a method, the “respirable fraction” of the aerosol formulation can be calculated. One method used to calculate the “respirable fraction” is based on the “particulate fraction”, which is the amount of active ingredient collected in the lower impingement chamber at each actuation, as a reference. This amount is expressed as a percentage of the total amount of active ingredient released with each actuation using the twin impinger method described above.
[0039]
The formulations of the present invention can be filled into cans suitable for releasing pharmaceutical aerosol formulations. Such cans are generally containers that can withstand the vapor pressure of the propellant used, such as plastic or plastic coated glass bottles, or preferably metal cans, such as aluminum cans (optionally anodized, (Which may be lacquered and / or plastic coated) (see eg WO 96/32099, incorporated herein by reference), the container being sealed with a metering valve. The metering valve is designed to release a metered amount of formulation with each actuation and is equipped with a gasket to prevent leakage of propellant from the valve. The gasket may be of any suitable elastomeric material, including, for example, low density polyethylene, chlorobutyl, black and white butadiene-acrylonitrile rubber, butyl rubber, and neoprene. EPDM rubber is also suitable. Suitable valves are well known manufacturers in the aerosol industry, such as Valois (France) (eg DF10, DF30, DF60), Bespak plc (UK) (eg BK300, BK357) and 3M-Neotechnic Ltd ( UK) (eg Spraymiser®).
[0040]
For the production of large scale batches for commercial production of filled cans, conventional mass production methods and machines well known to those skilled in the art of pharmaceutical aerosol production can be used. Thus, for example, in one mass production method, a metering valve is mounted inside an aluminum can to form an empty can. The particulate drug is added to a loading vessel, and the liquefied propellant is pressure-filled into the production vessel via the loading vessel. At that time, a liquefied propellant containing a surfactant is also charged together. After mixing the drug suspension, it is recycled to the filling machine and an aliquot of the drug suspension is filled into the can via a metering valve. In another method, an aliquot of the liquefied formulation is added to the open can under conditions that are sufficiently cold to ensure that the formulation is not vaporized, and then a metering valve is attached inside the can.
[0041]
Typically, for batches produced for pharmaceutical use, each filled can is weighed, the batch number is printed, and then packed into storage trays prior to the release test.
[0042]
Prior to use, each filled can is preferably attached to a suitable channeling device to form a metered dose inhaler for administration of the drug to the lungs or nasal cavity of the patient. Suitable channeling devices include, for example, a valve actuator and a cylindrical or conical passage through which drug is released from the filled can into the patient's nose or mouth via a metering valve, and such As a device, for example, there is a mouthpiece actuator. Metered dose inhalers are designed to deliver a fixed unit amount of drug (eg, 10-5000 micrograms of drug per spray) per actuation or “single spray”.
[0043]
The administration of the drug can be applied for the treatment of mild, moderate or severe acute or chronic conditions, or for prophylactic treatment. It will be appreciated that the particular amount to be administered will depend on the age and condition of the patient, the particular particulate drug employed, and the frequency of administration, but will ultimately be at the discretion of the attending physician. When drugs are used in combination, the amount of each component combined is generally the same as when each is used alone. Typically, administration is performed one or more times per day, for example, 1 to 8 times, with 1, 2, 3 or 4 sprays per administration.
[0044]
Suitable daily doses are 50-200 micrograms of salmeterol (e.g. in the form of xinafoate), 100-1000 micrograms of salbutamol (e.g. in the form of sulfate), 50-2000, depending on the severity of the disease. Micrograms of fluticasone propionate or 100-2000 micrograms of velclomethasone dipropionate may be used.
[0045]
Thus, for example, in a single actuation of a valve, 25 micrograms of salmeterol, 100 micrograms of salbutamol, 25, 50, 125 or 250 micrograms of fluticasone propionate, or 50, 100, 200 or 250 micrograms of fluticasone propionate. Releases verclomethasone dipropionate. Typically, each pre-filled can used in a metered dose inhaler contains 100, 120, 160 or 240 doses, ie a spray.
[0046]
A suitable method for assessing bioaccumulation of a compound of the invention comprises intravenously administering 10 mg / Kg of the desired compound in 25% DMSO 75% saline carrier to Wistar Han rats (B30603). Next, plasma samples are taken at desired intervals, for example, every 10, 20, 40, 90 and 150 minutes, and every 6, 24 and 32 hours. A sample is prepared by extraction using protein precipitation and analyzed by high performance liquid chromatography using a suitable detection device (eg, liquid chromatography tandem mass spectrometer). The half-life of the compound can then be calculated by known methods.
[0047]
The filled cans and metered-dose inhalers described in the present invention comprise yet another embodiment of the present invention.
[0048]
The invention also relates in particular to hydrogen-containing chlorofluorocarbon propellants such as 1,1,1,1,2-tetrafluoroethane and 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane, or Also encompassed are mixtures thereof, as well as the use of the compounds of formula (I) as active agents in pharmaceutical aerosol formulations containing the particulate drug.
[0049]
Yet another embodiment of the present invention includes a method of treating a respiratory disorder such as, for example, asthma, comprising administering by inhalation an effective amount of an agent described herein. The terms "treat" and "treatment" as used herein also include prophylactic treatment.
[0050]
The invention will now be described with reference to the following non-limiting examples.
【Example】
[0051]
General analytical conditions for the stated storage time (RT)
Using an Inertpak ODS2 column (15 cm × 4.6 mm ID, 5 microns), eluting with 0.05% trifluoroacetic acid (TFA) in water (solvent A) and 0.05% TFA in acetonitrile (solvent B). , Storage time was determined. The following elution gradient was used at a flow rate of 1 ml / min: 0-95% B for 0-20 minutes, 95% B for 5 minutes. The detection method was Atmospheric Pressure Electrospray positive ion.
[0052]
Example 1
Bis (4,4,5,5,5-pentafluoropentanitrile) phosphadylcholine
a) 4,4,5,5,5-pentafluoropentanoic acid
4,4,5,5,5-pentafluoropentanoic acid was synthesized by the method described in Organic Process Research and Development 1999, 3, 363-364.
[0053]
b) 2-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentanoyl) oxy] -1-{[(phenylmethyl) oxy] methyl} ethyl 4,4,5,5,5-pentafluoropenta Noate
The product of step (a) (30 g) and carbonyldiimidazole (25.3 g) were dissolved in tetrahydrofuran (THF) (80 ml) and stirred at 48 ° C. for 1 hour. A solution of benzylglycerol (12.8 g) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (23.8 g) in THF (10 ml) was added and the reaction was added to methyl tert-butyl ether (600 ml). ) And 1M hydrochloric acid (600 ml). The organic phase is washed with water (600 ml), saturated sodium bicarbonate solution (600 ml), water (300 ml), brine (300 ml), then dried and the solvent is removed in vacuo to give an orange oil. DidTitle compound(38 g) was obtained.
Mass spectrum m / z 548 [MNH4 +]
[0054]
c) 2-Hydroxy-1-{[(4,4,5,5,5-pentafluoropentanoyl) oxy] methyl} ethyl 4,4,5,5,5-pentafluoropentanoate
The product of step (b) (20 g) was dissolved in THF (200 ml) and 10% Pd / C (2 g) was added. The reaction was placed under an atmosphere of hydrogen and stirred at 20 ° C. for 15 hours. The reaction mixture was filtered through a celite pad and the solvent was removed in vacuo. Purification by column chromatography on silica gel (Biotage) eluting with 3: 1 cyclohexane: ethyl acetate gave a clear oilTitle compound(15 g) was obtained.
Mass spectrum m / z 458 [MNH4 +]
[0055]
d) bis (4,4,5,5,5-pentafluoropentanoyl) phosphadylcholine
A solution of phosphorus oxychloride (1.8 ml) and triethylamine (2.9 ml) in isopropyl ether (10 ml) was stirred at -20 <0> C. To this mixture was added a solution of the product of step (c) (8 g) in isopropyl ether (50 ml), keeping the temperature below -15 ° C. Upon completion of the addition, the reaction was warmed to 20 ° C., filtered and the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in chloroform (100 ml) and cooled to 0 ° C. Choline tosylate (5 g) was added followed by pyridine (10 ml) in chloroform (20 ml). The resulting suspension was stirred at 20 ° C. for 15 hours, then water (5 ml) was added and the reaction was stirred at 20 ° C. for another 5 hours. The reaction mixture was added to a suspension of TMD-8 ion exchange resin (100 g) in ethanol (100 ml) and stirred at 20 ° C. for 2 hours. By filtering the mixture and removing the solvent in vacuo,Title compoundGot.
Mass spectrum m / z 606 [MH+]
RT 13.4 minutes
[0056]
Experimental data
Sample preparation
Using salmeterol xinafoate (5.8 mg), HFA134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane: 12 g) and the compound of interest (0.58 mg), HFA134a (25 μg intensity per operation) And 10% w / w (based on drug) of the surfactant compound of Example 1 (bis (4,4,5,5,5-pentafluoropentanoyl) phosphadylcholine) with salmeterol xinafoate A formulation was prepared. Controls were prepared without the addition of surfactant.
[0057]
Particle size data
Table 1 shows the average particle size data determined by image analysis using the Galai CIS-100 particle size analyzer for the sample formulations prepared as described above. In this measurement, the particle size is expressed as the equivalent diameter of a circle of the same area as the object. The average is the average of the four measurements. Particle size measurements were performed by transferring the suspension to a pressurized cell and video imaging the sample under a shearing action via a microscope objective.
[0058]
The equivalent diameter is defined as the diameter of a circle having the same area as the object.
(Equation 1)
The average equivalent diameter can be weighted by number, length or quantity.
For example, for three particles with equivalent diameters of x, y and z:
(Equation 2)
The data obtained show that the surfactant compound of Example 1 has suspension stabilizing properties and thus prevents aggregation of drug particles. This is noted by the inclusion of the compound in the formulation, which significantly reduces the average particle size ("length-weighted average diameter").
[Table 1]
Andersen Cascade Impact Data
The formulation, ie, the preparation described above, was profiled using an Andersen Cascade Impactor. After burning and discarding the four priming operations, the ten operations at the “start of use” (BoU) were collected in the impactor from the inhaler. Next, the released drug was quantified by HPLC analysis. The test was performed at the beginning (after sample preparation) and after storing the inhaler at 40 ° C./75% RH for 8 weeks and 3 months. The results at each time point are shown in Table 2 as an average analysis of 3 cans per inhaler.
[0062]
The resulting profile was used to determine the total amount released (outside the valve and outside the actuator) and the particulate mass (FPM, defined as the sum of 3-5 steps). The particulate mass percentage represents FPM as a percentage of the total amount released (outside the valve). FPM is used as a measure of the proportion of a drug that is believed to reach a therapeutic target in the lung.
[0063]
The data obtained show that in the presence of the surfactant of Example 1, both the absolute amount released and the absolute FPM increased. There is also a significant increase in the percentage FPM.
[Table 2]
Content uniformity
A use test evaluated the uniformity of the contents of the formulation, ie, the preparation described above. The test was performed on 10 cans / inhaler at "start of use" (BoU) and "end of use" (EoU). After priming each inhaler (burning and discarding the four sprays), the first and second actuations (BoU) were collected. Subsequently, the 116 operations of each inhaler were burned and discarded by an automated method, and the 119th and 120th operations (EoU) were collected.
[0065]
Evaluation of content uniformity was performed at the beginning (after sample preparation) and at 8 weeks and 3 months at a further 10 inhalers stored at 40 ° C./75% RH. The average results from two BoU operations (1 + 2 times for 10 inhalers) and 2 EoU operations (119 + 120 times for the same 10 inhalers) at each time point were calculated as 10% relative standard deviation. The results are shown in Table 3 together with the data (% RSD).
[0066]
From the data obtained, it can be seen that in the presence of the surfactant of Example 1, the difference between the amounts collected at the start and end of use is small. The control shows a 6.3-7.8 μg increase from the start at the end of use. However, in the presence of the surfactant compound, this increase was reduced to 2.9-3.9 μg and a decrease in the RSD percentage at EoU for 10 inhalers was observed, indicating that This shows an improvement in reproducibility. Thus, the presence of the surfactant improves the content uniformity of the inhaler.
[Table 3]
It will be understood that the disclosure of the present invention is illustrative only and that the invention encompasses modifications, changes and improvements that are within the skill of those in the art.
[0068]
Throughout this specification and the appended claims, unless otherwise indicated, the term "comprising" and its variants "comprising" are intended to encompass the recited whole, or steps or groups of the completed body It is to be understood, however, that other intact or complete steps or groups or steps are not excluded.
Claims (22)
Ｒ１ｂは、Ｃ１−３アルキルを示し；
Ｒ１ｃは、Ｃ１−３アルキルを示し；
Ｒ２は、Ｃ１−５フルオロアルキルを示し；
Ｒ３は、Ｃ１−５フルオロアルキルを示し；
Ｘは、−Ｃ１−６アルキレン−を示し；
Ｙは、−Ｃ１−６アルキレン−を示す；
ただし、各Ｃ１−５フルオロアルキルは、３個以下の連続したパーフルオロカーボン原子を含むものとする）。A compound of the following formula (I) or a salt thereof:
R 1b represents C 1-3 alkyl;
R 1c represents C 1-3 alkyl;
R 2 represents C 1-5 fluoroalkyl;
R 3 represents C 1-5 fluoroalkyl;
X represents -C 1-6 alkylene-;
Y represents -C 1-6 alkylene-;
Provided that each C 1-5 fluoroalkyl contains up to three consecutive perfluorocarbon atoms.
Ｒ３は、Ｃ１−５フルオロアルキルを示し；
Ｒ４及びＲ５は、独立にハロゲン原子を示し；
Ｘは、−Ｃ１−６アルキレン−を示し；
Ｙは、−Ｃ１−６アルキレン−を示す；
ただし、各Ｃ１−５フルオロアルキルは、３個以下の連続したパーフルオロカーボン原子を含むものとする）。Compound of the following formula (II):
R 3 represents C 1-5 fluoroalkyl;
R 4 and R 5 independently represent a halogen atom;
X represents -C 1-6 alkylene-;
Y represents -C 1-6 alkylene-;
Provided that each C 1-5 fluoroalkyl contains up to three consecutive perfluorocarbon atoms.
Ｒ３は、Ｃ１−５フルオロアルキルを示し；
Ｘは、−Ｃ１−６アルキレン−を示し；
Ｙは、−Ｃ１−６アルキレン−を示す；
ただし、各Ｃ１−５フルオロアルキルは、３個以下の連続したパーフルオロカーボン原子を含むものとする）。Compound of the following formula (V):
R 3 represents C 1-5 fluoroalkyl;
X represents -C 1-6 alkylene-;
Y represents -C 1-6 alkylene-;
Provided that each C 1-5 fluoroalkyl contains up to three consecutive perfluorocarbon atoms.
Ｒ３は、Ｃ１−５フルオロアルキルを示し；
Ｘは、−Ｃ１−６アルキレン−を示し；
Ｙは、−Ｃ１−６アルキレン−を示し；
Ｌ１は、脱離基を示す；
ただし、各Ｃ１−５フルオロアルキルは、３個以下の連続したパーフルオロカーボン原子を含むものとする）。Compound of the following formula (VII):
R 3 represents C 1-5 fluoroalkyl;
X represents -C 1-6 alkylene-;
Y represents -C 1-6 alkylene-;
L 1 represents a leaving group;
Provided that each C 1-5 fluoroalkyl contains up to three consecutive perfluorocarbon atoms.
（ａ）式（II）の化合物を式（III）の化合物と反応させた後、加水分解剤で処理するか、
（ｂ）式（IV）の化合物を式（V）の化合物若しくはその塩と反応させた後、加水分解剤で処理するか、あるいは、
（ｃ）式（VI）の化合物を式（VII）の化合物と反応させる。
(A) reacting a compound of formula (II) with a compound of formula (III) and then treating with a hydrolyzing agent,
(B) reacting a compound of the formula (IV) with a compound of the formula (V) or a salt thereof, followed by treatment with a hydrolyzing agent, or
(C) reacting a compound of formula (VI) with a compound of formula (VII).
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