JP2004536843A

JP2004536843A - Core formulation containing pioglitazone and biguanide

Info

Publication number: JP2004536843A
Application number: JP2003511802A
Authority: JP
Inventors: アジェイ，アクウィート，エル．; ヤピンジュー，; キューティ，アンソニー，ジェイ．
Original assignee: エアロファームテクノロジーインコーポレイテッド
Priority date: 2001-07-10
Filing date: 2001-07-10
Publication date: 2004-12-09
Also published as: EP1429747A1; AU2001273289B2; EP1429747A4; MXPA04000180A; WO2003005995A1; CA2453775A1

Abstract

【課題】
ピオグリタゾン塩酸塩とビグアナイド（たとえば、メトホルミン）とを備える調整製剤の提供。
【解決手段】
この発明の製剤は、ビグアナイド（たとえば、メトホルミン）のコアを備え、そのコアは、その上にピオグリタゾンの層あるいは被覆をもつ。それら薬剤の少なくとも一方は、ケイ酸塩（たとえば、シリカゲル）のような放出調整物質中にうまく分散されている。【Task】
Provided is a modified preparation comprising pioglitazone hydrochloride and a biguanide (eg, metformin).
[Solution]
The formulation of the invention comprises a core of a biguanide (eg, metformin) having a layer or coating of pioglitazone thereon. At least one of the agents is well dispersed in a release modifying substance such as a silicate (eg, silica gel).

Description

【発明の背景】
【０００１】
この出願については、２０００年５月１日に出願の米国仮出願第６０／２０１，０５７号の優先権を主張し、参照によってそれをここに含める。
【０００２】
発明の分野
この発明は、コア製剤（処方薬）に関し、特には、ピオグリタゾン（pioglitazone）の第１層を含むコア製剤に関する。そのピオグリタゾンは、ビグアナイド（biguanide）やメトホルミン（metformin、すなわち、グルコフェージglucophage）を含むコアの部分を、ケイ酸塩を含む放出調整ポリマーと一緒に少なくとも被覆する。
【０００３】
関連技術の説明
メトホルミンやピオグリタゾン、あるいはそれらの塩（たとえば、塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など）は、糖尿病の患者（たとえば、ヒト）を治療するために用いる抗糖尿病薬の２つの活性成分である。それらの２つの活性成分は、どちらか一方の成分を単独に投与することを必要とするプロトコル（治療プログラム）において、それを必要とする患者に経口投与する。今まで、両方の成分を組み合わせることについては、何も示されていないし、暗示もされていない。両方の成分を含むコア製剤を物理的に結合させることが知られていないことは確かである。そのようなコア製剤を用いるなら、患者および処方する者にとって有益である。なぜなら、両方の薬剤は、血液グルコースコントロールをするのに用いるとき（すなわち、糖尿病）、体の中において互いに共働作用をするからである。さらに、シリカゲルのような調整作用物を調製に用いることによって、臨床的に意味のある期間にわたって、薬剤の放出速度をコントロールし、そのような製剤の薬効作用をさらに良好にコントロールすることができる。
【発明の開示】
【発明のサマリー】
【０００４】
この発明は、コア製剤に関し、特には、ピオグリタゾン塩酸塩の第１層を含むコア製剤に関する。そのピオグリタゾン塩酸塩は、ビグアナイド（たとえば、メトホルミン）を含むコアの部分を少なくとも被覆する。それらの一方あるいは両方は、ケイ酸塩を基礎とした放出調整物質中にうまく分散されている。
【０００５】
ビグアナイドの代表例はメトホルミンである。それは、一般に、調剤可能な塩、好ましくは塩酸塩として臨床上用いられる。メトホルミン塩酸塩は、商業形態では、グルコフェージとして入手可能である。その化学名は、Ｎ，Ｎ‐ジメチルイミドジカルボルイミドジアミド塩酸塩（N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride）である。メトホルミン塩酸塩は、メトホルミン塩基の塩酸塩であり、ここでは、「メトホルミン」をその調剤可能な塩だけでなく、塩基化合物をも含む意味で用いる。メトホルミンは、非インスリン依存性糖尿病、すなわち「ＮＩＤＤＭ」、特には、スルフォニル尿素の治療が効果的でない患者の糖尿病を臨床的に管理するのに用いる。メトホルミンは化学的にはスルフォニル尿素と無関係であるが、スルフォニル尿素と組み合わせて日常的に利用されており、いくつかの場合には、両者が共働することが分かっている。また、フェンホルミンやブホルミンなどの他のビグアナイドを用いることもできる。さらに、糖尿病患者を治療するとき、たとえばメトホルミンやピオグリタゾン塩酸塩については、そのような治療に有効な量だけ提供する。
【０００６】
メトホルミンは、商業的に利用することができる薬剤であり、宿主あるいは哺乳動物（たとえば、ヒト、他の動物）の糖尿病を治療するために用いるものの活性成分である。哺乳動物（たとえば、ヒト）を経口治療するとき、毎日の一般的な有効な投与量は、約５００ｍｇから約２５５０ｍｇの範囲である。一般に、投与は、約５００ｍｇから約８５０ｍｇの量を単一に与える。
【０００７】
ピオグリタゾン（すなわち、登録商標ＡＣＴＯＳ）は、商業的に利用することができる薬剤であり、宿主あるいは哺乳動物（たとえば、ヒト、他の動物）の糖尿病を治療するために用いるものの活性成分である。哺乳動物（たとえば、ヒト）に経口投与するとき、毎日の一般的な有効な投与量は、約１５ｍｇから約４５ｍｇの範囲であり、それだけを単一に投与する。
【０００８】
ケイ酸塩は、薬の賦形剤であり、一般に安全と考えられ、それゆえに、特許文献によく記載されるいろいろな薬システム（構成体）を調製するために用いられる。これに関し、レミントンの製薬科学、第１８版、無機製薬化学、シリコン、pp340-341、1990 を参照されたい。
【０００９】
今までに、一緒に投与してどちらか一方の薬の制御および効果を改善しようとして、ケイ酸塩について、メトホルミン低血糖薬およびピオグリタゾン塩酸塩の放出調整をするために用いる例は知られていない。それらの２つを共に投与することは、ウイットコムほかの米国特許第６，０１１，０４９号で提案されてはいるが。共に投与するとしても、両方の薬を結合した形態、つまり、それらの一体のユニットについては、今まで何も報告されていない。この発明は、コア製剤の形でそのような一体ユニットを提供する。
【００１０】
この目的のための代表的なケイ酸塩は、精製ケイ酸を含む土（Purified Siliceous Earth、国民医薬品集XVI）であり、ある形態ではシリカゲルあるいはいぶしシリカ（fumed silica）としても知られている。それは、一般的に、バルキング（膨化）物質として経口薬の調製で用いられている。この中で用いる「ケイ酸塩」とは、それらの遊離あるいは塩の種類でいうケイ酸、ジケイ酸、トリケイ酸、メタケイ酸、また、非晶質、結晶あるいは析出いずれかの二酸化ケイ素、珪藻土、さらに、フラー土、キーゼルガー（多孔性の珪藻土）、セリット、また、タルク、アタパルジャイト、雲母、さらには、モンモリロナイト（商標モンモリロナイト）、カオリン、酸化アルミニウム（ハイドラジライト）、ベントン（商標ベントナイト）、ベントナイト（商標ベントナイトマグマ）および軽石のような粘土、シランならびにシロキサンを意味する。それらは、一般的には、吸収剤、基剤、分散剤、充填剤、濃縮手段として用いられている。
【００１１】
上に述べたように、各薬の相対的な濃度については、ピオグリタゾン塩酸塩を含む第１層を調製するようになっている。第１層はコアの少なくとも一部を被うが、そのコアは、ケイ酸塩の総計のすべてあるいは一部と一緒になったメトホルミンで構成される。コア調製による投与速度、治療する患者の代謝作用、および各薬に求められる各成分の濃度に応じて、第１層は、コアの一部だけを被うか、コアの全体を取り巻く。たとえば、コアの１／４からコア錠剤の約３／４まで。第１層には、ケイ酸塩と一緒に、あるいはケイ酸塩なしにピオグリタゾン塩酸塩を備えるべきである。なぜなら、その必要な投与量がメトホルミンに比べて少ないからである。しかも、メトホルミンに比べると、ピオグリタゾン塩酸塩は、いくぶん無極性であり、その溶解速度は小さく、したがって、その吸収速度は胃腸管の中での溶解速度に依存する。
【００１２】
患者に対して必要とする投与速度に応じて、第１層あるいはコアのいずれかに２つの活性成分の混合物を追加的に含ませるか、または、第１層およびコアの両方に２つの活性成分を含ませるようにする。その場合、２つの活性成分の一方あるいは両方の濃度を変えて異ならせる。
【００１３】
コアの第１層は、ピオグリタゾン塩酸塩からなり、その量はコア製剤の全重量の約０．０１％から約２０％である。一方、コアの中にあるメトホルミンの量は、コア製剤の全重量の約１０％から約９７．５％である。
【００１４】
第１層および／またはコアの中にある２つの活性成分の組み合わせについて、ピオグリタゾン塩酸塩は約１ｍｇから約４５ｍｇの範囲であり、一方、メトホルミンは１００ｍｇから２５５０ｍｇの範囲である。
【００１５】
最後に、薬理学的に活性な第３の物質、たとえば、スルフォニル尿素、α‐グルコシダ−ゼ阻害薬、メグリチナイド（meglitinide）およびＡＣＥ阻害薬のような薬を、第１層および／またはコア中の活性成分に混ぜて使用することができる。
【００１６】
アルファーグルコシダーゼ阻害薬（ジーン‐バーナードドチェほかの米国特許第５，５０４，０７８号）、ビスグルコシルモラノリン（bisglucosylmoranoline）誘導体（英国特許第ＧＢ２０８８３６５Ａ号）、およびグルコシルモラノリン（glucosylmoranoline）誘導体（ヨ−ロッパ特許第８７１１２４８０．６号）には、次の薬剤を含む。すなわち、１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［６，７‐ジデオキシ‐７‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［１‐デオキシ‐Ｄ‐フルクトフラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐４‐Ｄ‐グルコピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６，７‐ジデオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐７‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐４‐Ｄ‐グルコピラノシル）メチルイミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（４‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐｛［２（１‐Ｄ‐アラビノフラノ−ス）エチル］イミノ｝‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（４‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（６‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐６‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（６，７‐ジデオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐７‐β‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（１‐デオキシ‐２‐Ｏ‐メチル‐β‐Ｄ‐フルクトフラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル，１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐４‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［（６‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６，７‐ジデオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐７‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１．５‐［４‐デオキシ‐１，５‐［（４‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐４‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）メチルイミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐４‐Ｏ‐８‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１．５‐｛［２‐（１‐Ｏ‐メチル‐１‐β‐Ｄ‐アラビノフラノシル）エチル］イミノ｝‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐｛［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐４‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐｛［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［６，７‐ジデオキシ‐７‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（１‐デオキシ‐Ｄ‐フルクトフラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐４‐Ｄ‐グルコピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６，７‐ジデオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐７‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐４‐Ｄ‐グルコピラノシル）メチルイミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（４‐‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐｛［２（１‐Ｄ‐アラビノフラノ−ス）エチル］イミノ｝‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐｛［４‐デオキシ‐１‐（４‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐｛［４‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［６‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐６‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［６，７‐ジデオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐７‐β‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（１‐デオキシ‐２‐Ｏ‐メチル‐β‐Ｄ‐フルクトフラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐４‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６，７‐ジデオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐７‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［４‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐４‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）メチルイミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐４‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（１‐デオキシ‐２‐Ｏ‐メチル‐β‐Ｄ‐フルクトフラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐｛［（２（１‐Ｏ‐メチル‐１‐β‐Ｄ‐アラビノフラノシル）エチル］イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐（［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐４‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐（［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル。
【００１７】
薬剤のこのリストには、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などのような無機酸や、たとえば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、２‐アセトキシ安息香酸、マンデル酸などのような有機酸、さらには、メタンスルホン酸およびｐ‐トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸との酸付加塩の形態を含む。
【００１８】
スルフォニル尿素は、糖尿病の治療に広く使用されている化合物の一種である。そのような化合物については、たとえば、米国特許第３，４５４，６３５号、３，６６９，９６６号、２，９６８，１５８号、３，５０１，４９５号、３，７０８，４８６号、３，６６８，２１５号、３，６５４，６５７号および３，０９７０２４２号が示すように良く知られている。特に、この発明による組み合わせのコア製剤で用いる好ましいスルフォニル尿素は、グリブリド（glyburide）、グリキドン（gliquidone）、グリピザイド（glipizide）、トルブタミド（tolbutamide）、トラザミド（tolazamide）、グリソキピド（glisoxepid）、クロルプロパミド（chlorpropamide）、グリボルヌリド（glibornuride）、グリクラジド（gliclazide）、グリメピリド（glimepiride）、フェンブタミド（phenbutamide）およびトルシクラミド（tolcyclamide）である。他の薬剤、たとえば、抗生物質、ビタミン、心臓や肝臓に効く薬を、第１層および／またはコアの活性成分に混合することができる。
【００１９】
上に述べたように、調整ケイ酸塩ポリマー（たとえば、シリカゲル）については、コアのメトホルミンだけ、あるいは第１層だけ、またはメトホルミンとピオグリタゾン塩酸塩との両方に会合させることができる。調整物質の濃度のほか、会合のタイプは、コアの活性成分および層の活性成分の濃度、第１層によるコアの被覆度合い、ならびに各活性成分の投与に要する速度次第である。
【００２０】
その上に第１層をもつ結果物のコアは、製薬技術で知られた今までの各種の方法、たとえば、圧縮、錠剤技術、スプレー技術、あるいはゼラチンカプセルのような薬学的に認められたカプセル法で調製することができる。特に、一般的に、この発明のコア製剤は、圧縮によって錠剤に加工するのが好ましい。
【００２１】
この発明によるコア製剤は、糖尿病を有効に治療することができる。驚くべきことに、この発明によるコア製剤は、メトホルミンの単独投与あるいはピオグリタゾン塩酸塩の単独投与の場合と同様に使用者に便利であり、かつ薬効がある。それら単独投与の場合については、２つの成分を共に投与すること（ウイットコムほかの米国特許第６，０１１，０４９号）によって証明されている。すなわち、一般的に、年令あるいは更年期の事情、さらには、どちらか一方の治療をするよりもより良い血糖コントロ−ルを得る組み合わせの治療をすることによって、患者に不利な事態が発生するという影響はない。
【００２２】
しかし、特別な対象（たとえば、哺乳動物）を治療する場合には、個々の要求に応じて、特別な投与の組合わせをすべきである。さらに、ここで説明する投与例は、典型例を示すだけであり、それらによってこの発明の実施の範囲を限定するわけではない。
【００２３】
この発明のコア製剤は、たとえば、薬理作用のない賦形剤あるいは食用基剤（キャリア）と一緒に経口投与することができる。経口の治療投与の目的のため、このコア製剤の中に、他の賦形剤（結合剤）を含ませることができる。また、話題のコア製剤には、次のアジュバント（補佐剤）を含ませることができる。すなわち、ミクロなセルロース、トラガカントゴムあるいはゼラチンのような結合剤（バインダー）、でん粉あるいはラクトーゼのような賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Primogel、登録商標）コーンスターチなどのような分解物質、ステアリン酸マグネシウムあるいはステロテックス（Sterotex）のような潤滑剤、コロイド性の二酸化ケイ素のような流動促進剤（glidant）、蔗糖あるいはサッカリンのような甘味料を加えることができるし、セイヨウハッカ、サリチル酸メチルあるいは柑橘風味のような風味料を加えることができる。
【００２４】
この発明のコア製剤については、投与ユニット（コア製剤）の物理的な形態を変更する他の別の物質を、たとえば被覆して含ませることができる。このように、この発明のコア製剤は、砂糖、セラックあるいは他の腸溶性の被覆物質で被覆することができる。これらのいろいろな構成を得るために用いる物質は、調剤上ピュアであり、しかも、使用する量で非毒性でなければならない。
【００２５】
この発明の他の実施例において、コア製剤（コアを完全か部分的にか被覆する第１層をもつ）は、その少なくとも一部が生物分解性のケイ酸塩調整物質からなり、所定の減成（高分子が低分子に変化すること）速度および治療対象の代謝をもつ量によって、外側の外皮が形作られる。
【００２６】
ケイ酸塩物質は、高分子量の化合物であり、ヒトあるいは他の動物の体に生理学的に受け入れられ分解され、そして体から排出される。
【００２７】
外皮を構成し、しかも、所定速度の減成、代謝あるいは分解をする生物分解性のケイ酸塩物質については、ケイ酸およびその誘導体から選択する。それらの例には、先に列挙したものを含む。この分野で良く知られ、また、メトホルミンおよび／またはピオグリタゾン塩酸塩と反応しない他の物質、たとえば、生物分解性のポリマー、ポリオルトエステル類、ポリ無水物（polyanhydrides）、グルタミン酸をベースにしたポリアミド、ポリアルキルシアノアクリラート、乳酸およびグリコール酸のポリエステル、ポリアクチドポリマー、セルロースポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、天然および合成のゴム、ポリアクリラート、ポリスチレンほかを用いることができる。さらに、米国特許第４，１６６，８００号および４，３８９，３３０号を参照されたい。それらは、外皮を構成する他の物質を示している。参照によって、それらの内容のすべてをここに含ませる。
【００２８】
第１層のピオグリタゾン塩酸塩粒子および／またはコアのメトホルミン粒子をカプセルに包む外皮については、今までに知られたマイクロカプセル技術のいずれかによって得ることができ、それによって、メトホルミンおよび／またはピオグリタゾン塩酸塩の微小球を形作る。たとえば、溶媒除去プロセス、相分離技術、コアセルベーションなどがある。これについては、米国特許第４，１６６，８００号および第４，３８９，３３０号、コンテほか、徐効技術ジャーナル（J. Controlled Release）、Vol.26(1993)、ペ−ジ39-47、ならびに米国特許第４，８３９，１７７号を参照されたい。それらのすべての内容を参照によってここに含ませる。
【００２９】
上に述べた他の実施例を変更する例として、ピオグリタゾン塩酸塩からなる第１層の上部表面だけに外皮被覆をするようにコア製剤を処理することができる。その点、米国特許第５，９１６，５８４号（その内容の全体を、参照によってここに含ませる）を参照されたい。その特許は、そのような外皮を形成する方法を示している。コア製剤の第１層を、外皮物質からなる外皮で包むようにすれば、糖尿病を治療すべき患者に対し、活性成分（すなわち、ピオグリタゾン塩酸塩およびメトホルミン）を放出するまでの時間を遅らせることができる。
【００３０】
この発明の第２の他の実施例では、コア製剤（コアを完全か部分的にか被覆する第１層をもつ）の外皮を天然の多糖類で構成するようにしている。その多糖類は、遊離酸、あるいは薬理的に受入れ可能なカチオンをもつ塩であり、たとえば、グアーゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、ベンジャミンゴム、植物オバタゴム、寒天、カラギーナン、セルロース、ゼラチン、ペクチン、または、ガラクツロン酸である。それらは、第１層および／またはコアの粒子を取り囲む。
【００３１】
ケイ酸塩は、ケイ素連鎖からなる天然産出のポリマーである。これらのポリマーは、水を吸収し、それによって膨張し、溶けてゲル状の構成になる性質をもつ。そのゲルは、ゆっくりと溶け、それによって溶解速度を調整しつつ薬理量（drug payloads）を放出する。
【００３２】
ケイ酸塩の外皮によって、コア製剤は、すぐれた安定性をもち、また同時に薬の放出を調整する。治療患者が摂取すると、ケイ酸塩の外皮は、患者の体（たとえば、胃）の中で溶けてゲル状の構造となり膨張する。ゲルは、結局ゆっくりと、たとえば、一般的には数分から２、３時間、普通の場合には一日の間に、その薬のペイロードを放出、たとえば、メトホルミンおよび／またはピオグリタゾン塩酸塩を溶解速度を調整しつつ放出する。
【００３３】
外皮については、先に述べたように（米国特許第４，１６６，８００号および４，８３９，１７７号参照）、今までに知られたいずれかの被覆技術を用いることによって形作る。
【００３４】
放出速度は、特定の処方薬の外皮の厚さおよびその中に含まれるポリマー物質の量に依存する。代表的には、約２から６時間の放出に対して、厚さが約０．０００１ｍｍから約１ｍｍであり、その際のポリマ−物質の濃度は、コアの一方あるいは両方の薬剤中、約１０ｐｐｍから約１００，０００ｐｐｍである。
【００３５】
上に述べた第２の他の実施例を変更する例として、多糖類のポリマー物質（たとえば、ケイ酸塩）を、メトホルミンの第１層および／またはピオグリタゾンのコアの有効量の中に組み入れるか、結合させるか、あるいは混合させることによって、それらの薬の安定性および放出調整をコントロールすることができる。代表的には、ケイ酸塩の量は、一方あるいは両方の薬剤中、約１０ｐｐｍから約１００，０００ｐｐｍであり、それによって、コアの薬剤の一方あるいは両方について所望の放出プロフィール（たとえば、１５分から約１２時間）を得ることができる。
【００３６】
上に述べたように、コア製剤をポリマー物質で処理することによって、ピオグリタゾン塩酸塩からなる第１層の上部表面領域だけを被覆することができる。その点、再度、米国特許第５，９１６，５８４号を参照されたい。そうすることによって、上で述べたように、薬剤の放出をするまでの時間を遅らせることができる。
【００３７】
メタホルミンあるいはピオグリタゾンのいずれかについて、調剤上受入れ可能な形態を用いることができる。そのような形態にすれば、処方プロセスでいわゆる当業者に一般に知られた許容成分として用いる他の薬剤物質に加えて、遊離酸、遊離塩基、塩、およびそれらの薬剤の半水和物を含む各種の水和物を包むことができる。
【００３８】
ビグアナイド（すなわち、嫌気性グリコリシスを刺激する作用をもつ薬）のいずれか一つを、メトホルミンと同様にこの発明によって被覆することによって、対象（ヒトあるいは他の動物）の周辺組織がインスリンに対する感受性を増すようにすることができる。そのような化合物は、また、腸からのグルコース吸収抑制、肝臓のぶどう糖新生の抑制、および脂肪酸酸化の抑制の中にも含まれる。この出願に含まれるビグアナイドの他の典型例は、フェンホルミン、ブホルミンなどである。BACKGROUND OF THE INVENTION
[0001]
This application claims priority to US Provisional Application No. 60 / 201,057, filed May 1, 2000, which is hereby incorporated by reference.
[0002]
FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to core formulations (prescription drugs), and more particularly, to a core formulation comprising a first layer of pioglitazone. The pioglitazone at least coats a portion of the core containing biguanide or metformin, ie, glucophage, together with a release-modifying polymer containing silicate.
[0003]
2. Description of the Related Art Metformin, pioglitazone, or salts thereof (e.g., hydrochloride, maleate, tartrate, etc.) are anti-diabetic drugs used to treat diabetic patients (e.g., humans). There are two active ingredients. The two active ingredients are orally administered to a patient in need thereof in a protocol (therapeutic program) requiring either of the ingredients to be administered alone. To date, nothing has been shown or implied about combining both components. Certainly, it is not known to physically associate a core formulation containing both components. The use of such a core formulation is beneficial to the patient and the prescriber. Because both drugs work together in the body when used to provide blood glucose control (ie, diabetes). In addition, the use of modulating agents, such as silica gel, in the preparation can control the rate of drug release over a clinically relevant period of time, thereby better controlling the pharmacologic effect of such formulations.
DISCLOSURE OF THE INVENTION
Summary of the Invention
[0004]
The present invention relates to core formulations, and more particularly, to a core formulation comprising a first layer of pioglitazone hydrochloride. The pioglitazone hydrochloride coats at least a portion of the core containing the biguanide (eg, metformin). One or both of them are well dispersed in the silicate-based release modifier.
[0005]
A representative example of a biguanide is metformin. It is generally used clinically as a dispensable salt, preferably the hydrochloride salt. Metformin hydrochloride is available in commercial form as glucophage. Its chemical name is N, N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride. Metformin hydrochloride is a hydrochloride salt of metformin base, and the term "metformin" is used herein to include not only its dispensable salt but also its basic compound. Metformin is used to clinically manage non-insulin dependent diabetes mellitus, or “NIDDM”, especially diabetes in patients who are not effective with sulfonylurea treatment. Metformin is chemically unrelated to sulfonylurea, but is routinely used in combination with sulfonylurea, and in some cases has been found to work together. Also, other biguanides such as phenformin and buformin can be used. In addition, when treating diabetic patients, for example, metformin and pioglitazone hydrochloride are provided in an amount effective for such treatment.
[0006]
Metformin is a commercially available drug, the active ingredient of which is used to treat diabetes in a host or mammal (eg, humans, other animals). When treating mammals (eg, humans) orally, typical effective daily doses range from about 500 mg to about 2550 mg. Generally, administration will provide a single dose of about 500 mg to about 850 mg.
[0007]
Pioglitazone (ie, ACTOS®) is a commercially available drug, the active ingredient of which is used to treat diabetes in a host or mammal (eg, human, other animals). When orally administered to a mammal (eg, a human), the typical effective daily dose will be in the range of about 15 mg to about 45 mg, administered alone.
[0008]
Silicates are excipients of drugs and are generally considered safe and are therefore used to prepare various drug systems (constituents) well described in the patent literature. In this regard, see Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Inorganic Pharmaceutical Chemistry, Silicon, pp 340-341, 1990.
[0009]
To date, there are no known examples of silicates used to modulate the release of metformin hypoglycemic drugs and pioglitazone hydrochloride in an attempt to improve control and efficacy of either drug when administered together . Administering the two together is suggested in Whitcomm et al., US Pat. No. 6,011,049. So far, nothing has been reported about the combined form of both drugs, that is, their integral unit. The present invention provides such an integral unit in the form of a core formulation.
[0010]
A typical silicate for this purpose is purified siliceous earth (Purified Siliceous Earth, XVI), also known in some forms as silica gel or fumed silica. It is commonly used in the preparation of oral drugs as a bulking substance. As used herein, the term "silicate" refers to silicic acid, disilicic acid, trisilicic acid, metasilicic acid, in terms of their free or salt type, or amorphous, crystalline or precipitated silicon dioxide, diatomaceous earth, Further, Fuller's earth, Kieselger (porous diatomaceous earth), celite, talc, attapulgite, mica, montmorillonite (trademark montmorillonite), kaolin, aluminum oxide (hydrazirite), benton (trademark bentonite), bentonite (trademark) Clay (trade name bentonite magma) and pumice, silane and siloxane. They are commonly used as absorbents, bases, dispersants, fillers, and concentrating means.
[0011]
As noted above, for the relative concentrations of each drug, a first layer containing pioglitazone hydrochloride is prepared. The first layer covers at least a portion of the core, the core being composed of metformin together with all or a portion of the total silicate. Depending on the rate of administration of the core preparation, the metabolic effects of the patient being treated, and the concentration of each component required for each drug, the first layer may cover only a portion of the core or surround the entire core. For example, from 1/4 of the core to about 3/4 of the core tablet. The first layer should have pioglitazone hydrochloride with or without silicate. This is because its required dosage is smaller than that of metformin. Moreover, compared to metformin, pioglitazone hydrochloride is somewhat non-polar and has a low dissolution rate, and thus its absorption rate depends on the dissolution rate in the gastrointestinal tract.
[0012]
Depending on the rate of administration required for the patient, either the first layer or the core may additionally contain a mixture of the two active ingredients, or both the first layer and the core may contain two active ingredients. To be included. In that case, the concentrations of one or both of the two active ingredients are varied to make them different.
[0013]
The first layer of the core consists of pioglitazone hydrochloride, the amount of which is from about 0.01% to about 20% of the total weight of the core formulation. On the other hand, the amount of metformin in the core is from about 10% to about 97.5% of the total weight of the core formulation.
[0014]
For the combination of the two active ingredients in the first layer and / or the core, pioglitazone hydrochloride ranges from about 1 mg to about 45 mg, while metformin ranges from 100 mg to 2550 mg.
[0015]
Finally, a third pharmacologically active substance, such as a sulfonylurea, an α-glucosidase inhibitor, a meglitinide and an ACE inhibitor, is added to the first layer and / or the core. It can be used by mixing with the active ingredient.
[0016]
Alpha glucosidase inhibitors (Gene-Bernard Doche et al., U.S. Patent No. 5,504,078), bisglucosylmoranoline derivatives (British Patent GB2088365A ), and glucosylmoranoline derivatives (Yo). -Roppa Patent 87112480.6) includes the following agents: That is, 1.5-dideoxy-4-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -1,5- [6,7-dideoxy-7-D-glucoheptopyranosyl) imino] -D-glucitol; 1 1.5-dideoxy-4-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -1,5- [1-deoxy-D-fructofuranosyl) imino] -D-glucitol; 1.5-dideoxy-4-O (.Alpha., D-glucopyranosyl) -1,5-[(4-deoxy-4-D-glucopyranosyl) imino] -D-glucitol; 1.5-dideoxy-4-O (.alpha., D-glucopyranosyl) ) -N- [6-Deoxy-1- (6-OD-glucopyranosyl)-. alpha. -D-glucopyranosyl] -1,5-imino-D-glucitol; 1.5-dideoxy-4-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -N- [6,7-dideoxy-1- (6-O -D-glucopyranosyl) -7-. alpha. -D-glucoheptopyranosyl] -1,5-imino-D-glucitol; 1.5-dideoxy-4-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -1,5-[(4-deoxy-4 -D-glucopyranosyl) methylimino] -D-glucitol; 1.5-dideoxy-4-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -N- [4-deoxy-1- (4-OD-glucopyranosyl)- . alpha. -D-glucopyranosyl] -1,5-imino-D-glucitol; 1.5-dideoxy-4-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -1,5-{[2 (1-D-arabinofuranoose) ) Ethyl] imino} -D-glucitol; 1.5-dideoxy-4-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -N- [4-deoxy-1- (6-OD-glucopyranosyl)-. alpha. -D-glucopyranosyl] -1,5-imino-D-glucitol; 1.5-dideoxy-4-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -N- [4-deoxy-1- (4-OD) -Glucopyranosyl) -4-. alpha. -D-glucopyranosyl] methyl} -1,5-imino-D-glucitol; 1.5-dideoxy-4-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -N- [4-deoxy-1- (6-O -D-glucopyranosyl) -4-. alpha. -D-glucopyranosyl] methyl} -1,5-imino-D-glucitol; 1.5-dideoxy-4-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -1,5-[(6-deoxy-1-O -Methyl-6-β-D-glucopyranosyl) -imino-D-glucitol; 1.5-dideoxy-4-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -1,5-[(6,7-dideoxy-1 -O-methyl-7-β-D-glucoheptopyranosyl) imino] -D-glucitol; 1.5-dideoxy-4-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -1,5-[(1 -Deoxy-2-O-methyl-β-D-fructofuranosyl) imino] -D-glucitol, 1.5-dideoxy-4-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -1,5-[( 4-deoxy-1-O- Tyl-4-β-D-glucopyranosyl) imino] -D-glucitol; 1.5-dideoxy-4-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -N-[(6-deoxy-1- (1-O -Methyl-6-β-D-glucopyranosyl)-. Alpha., D-glucopyranosyl] -1,5-imino-D-glucitol; 1.5-dideoxy-4-O (.alpha., D-glucopyranosyl)- N- [6,7-dideoxy-1- (1-O-methyl-6-O-β-D-glucopyranosyl) -7-.alpha.-D-glucoheptopyranosyl] -1,5-imino- D-glucitol; 1.5-dideoxy-4-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -1.5- [4-deoxy-1,5-[(4-deoxy-1-O-methyl-4- β-D-glucopyranosyl) me 1.5-dideoxy-4-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -N- [4-deoxy-1- (1-O-methyl-4-O-8-D- Glucopyranosyl)-. Alpha.-D-glucopyranosyl] -1,5-imino-D-glucitol; 1.5-dideoxy-4-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -1.5-｛[2- ( 1-O-methyl-1-β-D-arabinofuranosyl) ethyl] imino} -D-glucitol; 1.5-dideoxy-4-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -N- [4- Deoxy-1- (1-O-methyl-6-O-β-D-glucopyranosyl)-. Alpha.-D-glucopyranosyl] -1,5-imino-D-glucitol; 1.5-dideoxy-4-O (.alpha. , D-Glucopyranosyl) -N-{[4-deoxy-1- (1-O-methyl-4-O-β-D-glucopyranosyl) -4-. alpha. -D-glucopyranosyl] methyl} -1,5-imino-D-glucitol; 1.5-dideoxy-4-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -N-{[4-deoxy-1- (1- O-methyl-6-O-β-D-glucopyranosyl) -4-. alpha. -D-glucopyranosyl] methyl} -1,5-imino-D-glucitol; 1.5-dideoxy-6-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -1,5- [6,7-dideoxy-7- D-glucoheptopyranosyl) imino] -D-glucitol; 1.5-dideoxy-6-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -1,5-[(1-deoxy-D-fructofuranosyl ) Imino] -D-glucitol; 1.5-dideoxy-6-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -1,5-[(4-deoxy-4-D-glucopyranosyl) imino] -D-glucitol; 1.5-dideoxy-6-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -N- [6-deoxy-1- (6-OD-glucopyranosyl)-. alpha. -D-glucopyranosyl] -1,5-imino-D-glucitol; 1.5-dideoxy-6-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -N- [6,7-dideoxy-1- (6-O -D-glucopyranosyl) -7-. alpha. -D-glucoheptopyranosyl] -1,5-imino-D-glucitol; 1.5-dideoxy-6-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -1,5-[(4-deoxy-4 -D-glucopyranosyl) methylimino] -D-glucitol; 1.5-dideoxy-6-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -N- [4-deoxy-1- (4-OD-glucopyranosyl) -. alpha. -D-glucopyranosyl] -1,5-imino-D-glucitol; 1.5-dideoxy-6-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -1,5-{[2 (1-D-arabinofuranoose) ) Ethyl] imino} -D-glucitol; 1.5-dideoxy-6-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -N- [4-deoxy-1- (6-OD-glucopyranosyl)-. alpha. -D-glucopyranosyl] -1,5-imino-D-glucitol; 1.5-dideoxy-6-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -N-{[4-deoxy-1- (4-O- D-glucopyranosyl) -4-. alpha. -D-glucopyranosyl] methyl-1,5-imino-D-glucitol; 1.5-dideoxy-6-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -N-{[4-deoxy-1- (6-O -D-glucopyranosyl) -4-. alpha. -D-glucopyranosyl] methyl-1,5-imino-D-glucitol; 1.5-dideoxy-6-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -1,5- [6-deoxy-1-O-methyl -6-β-D-glucopyranosyl) -imino-D-glucitol; 1.5-dideoxy-6-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -1,5- [6,7-dideoxy-1-O- Methyl-7-β-D-glucoheptopyranosyl) imino] -D-glucitol; 1.5-dideoxy-6-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -1,5-[(1-deoxy- 2-O-methyl-β-D-fructofuranosyl) imino] -D-glucitol; 1.5-dideoxy-6-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -1,5-[(4-deoxy -1-O-methyl 4-β-D-glucopyranosyl) imino] -D-glucitol; 1.5-dideoxy-6-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -N- [6-deoxy-1- (1-O-methyl- 6-O-β-D-glucopyranosyl)-. alpha. -D-glucopyranosyl] -1,5-imino-D-glucitol; 1.5-dideoxy-6-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -N- [6,7-dideoxy-1- (1-O -Methyl-6-O-β-D-glucopyranosyl) -7-. alpha. -D-glucoheptopyranosyl] -1,5-imino-D-glucitol; 1.5-dideoxy-6-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -1,5- [4-deoxy-1- O-methyl-4-β-D-glucopyranosyl) methylimino] -D-glucitol; 1.5-dideoxy-6-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -N- [4-deoxy-1- (1- O-methyl-4-O-β-D-glucopyranosyl)-. alpha. -D-glucopyranosyl] -1,5-imino-D-glucitol; 1.5-dideoxy-6-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -1,5-[(1-deoxy-2-O-methyl -Β-D-fructofuranosyl) imino] -D-glucitol; 1.5-dideoxy-6-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -1,5-{[(2 (1-O-methyl -1-β-D-arabinofuranosyl) ethyl] imino] -D-glucitol; 1.5-dideoxy-6-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -N- [4-deoxy-1- ( 1-O-methyl-6-O-β-D-glucopyranosyl)-. Alpha.-D-glucopyranosyl] -1,5-imino-D-glucitol; 1.5-dideoxy-6-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -N ([4-deoxy-1- (1-O-methyl-4-O-β-D-glucopyranosyl) -4-.alpha.-D-glucopyranosyl] methyl} -1,5-imino-D-glucitol; 1 .5-Dideoxy-6-O (.alpha., D-glucopyranosyl) -N-([4-deoxy-1- (1-O-methyl-6-O-β-D-glucopyranosyl) -4-.alpha. .-D-glucopyranosyl] methyl} -1,5-imino-D-glucitol.
[0017]
This list of drugs includes, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like, as well as, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid. Organic acids such as acids, maleic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, dihydroxymaleic acid, benzoic acid, 2-acetoxybenzoic acid, mandelic acid, etc., as well as methanesulfonic acid and p -In the form of acid addition salts with organic sulfonic acids such as toluenesulfonic acid.
[0018]
Sulfonylurea is a type of compound widely used for treating diabetes. For such compounds, see, for example, U.S. Patent Nos. 3,454,635, 3,669,966, 2,968,158, 3,501,495, 3,708,486, 3,668. Nos. 2,215, 3,654,657 and 3,0972,242 are well known. In particular, preferred sulfonylureas for use in the combination core formulations according to the invention are glyburide, gliquidone, glipizide, tolbutamide, tolazamide, tolazamide, glisoxepid, chlorpropamide ( chlorpropamide), glibornuride, gliclazide, glimepiride, phenbutamide and tolcyclamide. Other drugs, such as antibiotics, vitamins, heart and liver drugs, can be mixed with the first layer and / or core active ingredients.
[0019]
As noted above, for modified silicate polymers (eg, silica gel), only the metformin of the core, or only the first layer, or both metformin and pioglitazone hydrochloride can be associated. In addition to the concentration of the modulator, the type of association depends on the concentration of the active ingredient in the core and the layer, the degree of coverage of the core by the first layer, and the rate required for the administration of each active ingredient.
[0020]
The resulting core having a first layer thereon may be formed by any of the various methods known in the art of pharmacy, for example, compression, tablet technology, spray technology, or pharmaceutically acceptable capsules such as gelatin capsules. It can be prepared by a method. In particular, it is generally preferred that the core formulations of the invention be processed into tablets by compression.
[0021]
The core preparation according to the present invention can effectively treat diabetes. Surprisingly, the core formulation according to the invention is as convenient and medicinal to the user as is the case with metformin alone or pioglitazone hydrochloride alone. Their single use case has been demonstrated by co-administration of the two components (Whitcom et al., US Pat. No. 6,011,049). That is, in general, the treatment of the age or the menopause, and further, the treatment of a combination to obtain a better blood glucose control than the treatment of either one, may cause a disadvantage to the patient. No effect.
[0022]
However, if a particular subject (eg, a mammal) is to be treated, a particular combination of administrations should be employed depending on the individual requirements. Further, the administration examples described herein are merely exemplary, and do not limit the scope of the invention.
[0023]
The core preparation of the present invention can be orally administered, for example, together with a non-pharmacological excipient or an edible base (carrier). For the purpose of oral therapeutic administration, other excipients (binders) can be included in the core formulation. The topical core formulations can also include the following adjuvants. Binders such as microcellulose, tragacanth gum or gelatin; excipients such as starch or lactose; degradants such as alginic acid, Primogel (registered trademark) corn starch; Lubricants such as Sterotex, glidants such as colloidal silicon dioxide, sweeteners such as sucrose or saccharin can be added, and peppermint, methyl salicylate or citrus flavors can be added. Flavors can be added.
[0024]
The core preparations of the present invention can contain other substances that modify the physical form of the dosage unit (core preparation), for example, coated. Thus, the core formulation of the invention can be coated with sugar, shellac or other enteric coating materials. The materials used to obtain these various compositions must be pharmaceutically pure and non-toxic in the amounts used.
[0025]
In another embodiment of the present invention, the core formulation (having a first layer that completely or partially covers the core) is at least partially comprised of a biodegradable silicate modifier and has a predetermined reduction. The rate of formation (the conversion of macromolecules to small molecules) and the amount of metabolism to be treated form the outer crust.
[0026]
Silicate materials are high molecular weight compounds that are physiologically accepted, degraded, and excreted by the human or other animal body.
[0027]
The biodegradable silicate material that constitutes the hull and that degrades, metabolizes, or degrades at a predetermined rate is selected from silicic acid and its derivatives. Examples include those enumerated above. Other substances well known in the art and which do not react with metformin and / or pioglitazone hydrochloride, such as biodegradable polymers, polyorthoesters, polyanhydrides, glutamic acid-based polyamides, Polyalkyl cyanoacrylates, polyesters of lactic and glycolic acids, polyactide polymers, cellulose polymers, polyvinyl acetate, polyvinyl alcohol, polyvinyl chloride, natural and synthetic rubbers, polyacrylates, polystyrene and the like can be used. See also U.S. Patent Nos. 4,166,800 and 4,389,330. They represent other substances that make up the hull. By reference, all of their contents are included here.
[0028]
The outer shell encapsulating the first layer of pioglitazone hydrochloride particles and / or the core metformin particles can be obtained by any of the microcapsule techniques known hitherto, whereby metformin and / or pioglitazone hydrochloride Form salt microspheres. Examples include solvent removal processes, phase separation techniques, coacervation, and the like. Nos. 4,166,800 and 4,389,330, Conte et al., J. Controlled Release, Vol. 26 (1993), pages 39-47, And U.S. Patent No. 4,839,177. The contents of all of them are included here by reference.
[0029]
As a modification of the other embodiments described above, the core formulation can be treated so that only the upper surface of the first layer of pioglitazone hydrochloride has a skin coat. In that regard, see U.S. Patent No. 5,916,584, the entire contents of which are incorporated herein by reference. That patent shows a method of forming such a skin. By wrapping the first layer of the core formulation with a hull of hull material, the time to release the active ingredients (ie, pioglitazone hydrochloride and metformin) can be delayed for the patient to be treated for diabetes. .
[0030]
In a second alternative embodiment of the invention, the outer skin of the core formulation (with the first layer covering the core completely or partially) is composed of a natural polysaccharide. The polysaccharide is a free acid or a salt having a pharmacologically acceptable cation. Is an acid. They surround the particles of the first layer and / or the core.
[0031]
Silicates are naturally occurring polymers consisting of silicon chains. These polymers have the property of absorbing water, thereby swelling and dissolving into a gel-like configuration. The gel dissolves slowly, thereby releasing drug payloads while adjusting the dissolution rate.
[0032]
Due to the silicate shell, the core formulation has good stability and at the same time regulates the release of the drug. When ingested by the treated patient, the silicate crust dissolves in the patient's body (eg, stomach) and swells into a gel-like structure. The gel eventually releases the drug's payload slowly, for example, typically for a few minutes to a few hours, usually one day, for example, at a rate that dissolves metformin and / or pioglitazone hydrochloride. Release while adjusting.
[0033]
The skin is formed as described above (see U.S. Patent Nos. 4,166,800 and 4,839,177) by using any coating technique known to date.
[0034]
The rate of release depends on the thickness of the skin of the particular prescription drug and the amount of polymeric material contained therein. Typically, for a release of about 2 to 6 hours, the thickness is about 0.0001 mm to about 1 mm, where the concentration of polymer material is about 10 ppm in one or both cores of the drug. From about 100,000 ppm.
[0035]
As an example of a modification of the second alternative embodiment described above, a polysaccharide polymeric material (eg, silicate) may be incorporated into an effective amount of a first layer of metformin and / or a core of pioglitazone. By combining or mixing, the stability and release control of those drugs can be controlled. Typically, the amount of silicate is from about 10 ppm to about 100,000 ppm in one or both drugs, thereby providing the desired release profile for one or both of the core drugs (eg, from 15 minutes to about 100 ppm). 12 hours).
[0036]
As mentioned above, by treating the core formulation with a polymeric material, only the upper surface area of the first layer of pioglitazone hydrochloride can be coated. In that regard, reference is again made to US Pat. No. 5,916,584. Doing so can delay the time to release the drug, as described above.
[0037]
Pharmaceutically acceptable forms of either metaformin or pioglitazone can be used. Such forms include free acids, free bases, salts, and hemihydrates of those drugs, in addition to other drug substances commonly used as acceptable ingredients commonly known to those skilled in the formulation process. Various hydrates can be wrapped.
[0038]
By coating any one of the biguanides (ie, drugs having the effect of stimulating anaerobic glycolysis) in the same manner as metformin according to the present invention, the surrounding tissues of the subject (human or other animal) can be made sensitive to insulin. Can be increased. Such compounds are also included in the suppression of intestinal glucose absorption, the suppression of hepatic gluconeogenesis, and the suppression of fatty acid oxidation. Other typical examples of biguanides included in this application are phenformin, buformin and the like.

Claims

A core preparation comprising the following composition.
(A) a first layer containing, as active ingredient, pioglitazone hydrochloride or a pharmaceutically acceptable salt thereof (b) a core, comprising biguanide as active ingredient, at least a portion of which is surrounded by said first layer (c) A conditioning polymer comprising a silicate associated with at least one of the active ingredients

2. The core formulation of claim 1, wherein the polymers are associated by forming an enclosing hull.

2. The core formulation of claim 1, wherein the polymer is associated by associating with at least one of the active ingredients.

The core formulation of claim 1, wherein the polymer associates by coating at least a portion of the first layer, causing at least a predetermined delay in the release time of the hydrochloride salt of pioglitazone.

The conditioning polymer includes silicic acid, disilicic acid, trisilicic acid, metasilicic acid, and orthosilicic acid in their free or salt form, and any of amorphous, crystalline, or precipitated silicon dioxide, diatomaceous earth, and fuller's earth. , Kieselger, celite, talc, attapulgite, mica, montmorillonite, kaolin, aluminum oxide (hydrazirite), bentonite, pumice, silane and siloxane, and a mixture of any of the above. 2. The core formulation of claim 1, which is a silicate selected from the group consisting of:

6. The core formulation of claim 5, wherein the biguanide is metformin.

7. The core formulation of claim 6, wherein the amount of the hydrochloride salt of pioglitazone ranges from about 1 mg to about 45 mg, and the amount of the metformin ranges from about 10 mg to about 4000 mg.

7. The core formulation of claim 6, wherein the hydrochloride salt of pioglitazone and / or the metformin are present as biodegradable microspheres.

A method of administering pioglitazone hydrochloride and metformin to a mammal, wherein the mammal is treated with the core preparation according to claim 6.

A method for producing a controlled release formulation, comprising the following steps:
(A) producing a hollow shell comprising a modified polymeric material containing a silicate, having a predetermined degradation rate and causing a predetermined delay in the release time of the contents encased therein; (b) metformin Placing said core in said hollow shell, said core having an outer layer comprising pioglitazone hydrochloride partially surrounding said core; and (c) placing said core inside said hollow shell. The process of sealing to

A method for producing a controlled release formulation, comprising the following steps:
(A) forming a metformin core; (b) placing a layer of pioglitazone hydrochloride on at least a portion of the surface of the core; (c) conditioning polymer material and the metformin or pioglitazone hydrochloride. A step of bonding with at least one of them

A method of treating a diabetic patient, the method comprising administering to the patient the core formulation of claim 1 comprising an effective amount of the active ingredient.

A drug composition comprising an effective amount of a pioglitazone hydrochloride drug having an effective amount of a metformin drug conjugated therein, wherein at least one of said both drugs is conjugated to an effective modulation amount of a modulation polymer.

14. A method of treating a diabetic patient, the method comprising administering to the patient the pharmaceutical composition of claim 13.

A drug composition comprising an effective amount of a pioglitazone hydrochloride drug having an effective amount of a phenformin drug conjugated, wherein at least one of said both drugs is conjugated to an effective modulation amount of a modulation polymer.

A drug composition comprising an effective amount of a pioglitazone hydrochloride drug, conjugated with an effective amount of a buformin drug, wherein at least one of the two drugs is conjugated to an effective adjustment amount of a modulation polymer.

A method of treating a diabetic patient, the method comprising administering the composition of claim 1 to the patient.

A method of treating a diabetic patient, the method comprising administering to the patient the composition of claim 6.

A method of treating a diabetic patient, wherein the composition comprises administering to the patient the composition of claim 1, wherein the biguanide is phenformin.

A method of treating a diabetic patient, wherein the method comprises constructing the composition of claim 1, wherein the biguanide is buformin.