【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、アレルギー性状態および炎症性状態（例えば、季節性アレルギー性鼻炎）に関連する鼻の気流の制限の症候性の病訴によって規定されるような、鼻うっ血および／または鼻遮断を処置および／または予防するための、デスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）および／または他の抗ヒスタミン薬の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
米国特許第４，６５９，７１６号に開示されるデスロラタジンは、ヒトを含む動物においてアレルギー反応を処置するために有用な、非鎮静抗ヒスタミン薬である。米国特許第５，６９５，９９７号は、デスロラタジンを含む薬学的組成物、ならびに疾患状態（例えば、アレルギー性鼻炎）を処置および予防するためにデスロラタジンを使用する方法を開示する。
【０００３】
重篤な鼻うっ血／息詰りおよび／または遮断は、アレルギー性鼻炎のようなアレルギー障害を有する患者における慢性症状である。しかし、現在利用可能な抗ヒスタミン薬は、アレルギー障害に関連する重篤な鼻遮断および鼻うっ血／息詰りの処置において、有効ではなかった。アレルギー性鼻炎に関連するうっ血は、抗ヒスタミン薬およびうっ血除去薬のプソイドエフェドリンを含む併用製品の投与によって処置されてきた。例えば、市販の製品であるＣｌａｒｉｔｉｎ Ｄ１２およびＤ２４は、ロラタジンおよびプソイドエフェドリンの併用であり、そして市販の製品である「Ａｌｌｅｇｒａ−Ｄ」は、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）およびプソイドエフェドリンの併用である。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ２０００を参照のこと。
【０００４】
しかし、プソイドエフェドリンの投与は、所望でない副作用を引き起こし得る。プソイドエフェドリンに関連する副作用としては、不眠症、めまい感、衰弱、震せんまたは不整脈が挙げられる。これらおよび他の所望でない副作用は、アレルギー障害に関連するうっ血に罹患している患者に、プソイドエフェドリン含有製品を用いる処置を回避または中断させ得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
プソイドエフェドリンを含有する製品を用いて経験され得る潜在的な有害な副作用を提供しない非鎮静抗ヒスタミン薬を用いて、ヒトにおける気道通路のアレルギー性状態および炎症性状態に関連する重篤な鼻遮断および／または鼻うっ血を処置または予防するための、臨床的に有効な治療についての必要性が存在する。すなわち、さらなるうっ血除去薬（例えば、プソイドエフェドリン）の量を減少させるか、またはさらなるうっ血除去薬の必要性を排除するうっ血除去効果を提供する、非鎮静抗ヒスタミン薬についての必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、気道通路のアレルギー性状態および炎症性状態に関連する鼻うっ血を処置および／または予防することを必要とするヒトにおいて、このような鼻うっ血を処置および／または予防するための方法を提供し、この方法は、このような処置および／または予防に有効な量のデスロラタジンをヒトに投与する工程を包含する。
【０００７】
気道通路のアレルギー性状態および炎症性状態に関連する鼻遮断うっ血を処置および／または予防することを必要とするヒトにおいて、このような鼻遮断を処置および／または予防するための方法もまた開示され、この方法は、このような処置および／または予防に有効な量のデスロラタジンをヒトに投与する工程を包含する。
【０００８】
アレルギー性状態および炎症性状態に関連する重篤な鼻遮断を処置および／または予防することを必要とするヒトにおいて、このような鼻遮断を処置および／または予防するための方法もまた開示され、この方法は、このような処置および／または予防に有効な量のデスロラタジンを、１以上のさらなるうっ血除去薬と組み合わせてヒトに投与する工程を包含する。
【０００９】
気道通路のアレルギー性状態および炎症性状態に関連する鼻うっ血を処置および／または予防することを必要とするヒトにおいて、このような鼻うっ血を処置および／または予防するための方法もまた開示され、この方法は、このような処置および／または予防に有効な量の抗ヒスタミン薬をヒトに投与する工程を包含し、ここで、この抗ヒスタミン薬は、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、エバスチン、アステミゾール、ノルアステミゾール（ｎｏｒａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、エピナスチン、エフレチリジン（ｅｆｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）またはこれらの薬学的に受容可能な塩から選択される。
【００１０】
アレルギー性状態および炎症性状態に関連する重篤な鼻遮断を処置および／または予防することを必要とするヒトにおいて、このような鼻遮断を処置および／または予防するための方法もまた開示され、この方法は、このような処置および／または予防に有効な量の抗ヒスタミン薬を、１以上のさらなるうっ血除去薬と組み合わせてヒトに投与する工程を包含し、ここで、この抗ヒスタミン薬は、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、エバスチン、アステミゾール、ノルアステミゾール、エピナスチン、エフレチリジンまたはこれらの薬学的に受容可能な塩から選択される。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
語句「気道通路のアレルギー性状態および炎症性状態」とは、鼻から肺への上気道通路および下気道通路において見出される、アレルギー性および炎症性の状態および症状を意味する。上気道通路および下気道通路の、代表的なアレルギー性状態および炎症性状態としては、季節性および通年性のアレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、喘息（アレルギー性喘息および非アレルギー性喘息が挙げられる）、静脈洞炎、および感冒が挙げられる。
【００１２】
用語「うっ血」とは、鼻孔の直径の減少および鼻の空気流の抵抗の増加を伴い、従って、上気道通路の閉塞、息詰まり（ｓｔｕｆｆｉｎｅｓｓ）または遮断、および／あるいは鼻から肺への下気道通路の狭窄を減少させる、閉塞を意味し、重篤な鼻の遮断およびうっ血が挙げられる。
【００１３】
用語「鼻の遮断」とは、被験体が、中程度〜重篤な鼻の閉塞および鼻気流の遮断（代表的に、鼻漏は少ない）の病訴を有するような、閉塞を罹患する被験体を意味する。例えば、被験体は、ベースラインの訪問の時点で、７つの毎日２回（ＡＭおよびＰＭ）の、準備日誌に反映されるスコアを示し、これは、ベースラインの前の暦上の３日間、およびベースラインの日のＡＭを含む。これらのスコアは、以下であり得る：全鼻漏スコアは、少なくとも１４に等しいべきである；全鼻うっ血スコアは、少なくとも２、全鼻漏スコアを超えるべきである；全鼻症状スコアは、少なくとも４２に等しいべきである；全非鼻症状スコアは、少なくとも２８に等しいべきである。
【００１４】
一次効力の変数は、平均ＡＭ−ＰＭ「反映」鼻閉塞症状スコアであり、処置期間（１日目から８日目）にわたって平均された、ベースラインからの変化として表される。この変数の一次対比は、例えば、デスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）対プラシーボである。
【００１５】
二次効力パラメータとしては、ＡＭ「瞬時」鼻うっ血スコア、ならびに平均ＡＭ−ＰＭの「反映」および「瞬時」の合計症状スコアから鼻うっ血（６人の個体の症状スコアの合計）を減算したもの；全症状スコア（７人の個体の、鼻うっ血を含む症状スコアの合計）；鼻症状スコア（４人の鼻症状スコアの合計）；全鼻症状スコアから鼻遮断／気流を減算したもの；非鼻症状スコア（３人の個体の、非鼻症状スコアの合計）；７人の個体の症状スコアならびに処置に対する治療応答の被験体および調査者／指名された人の評価の各々が挙げられる。
【００１６】
さらに、下調べの基礎に基づいて、鼻の呼吸の自由度／鼻の遮断の程度の客観的な測定は、Ｉｎ−Ｃｈｅｃｋ Ｎａｌａｌ Ｉｎｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔｅｒデバイス、および被験体の日誌に記録した所見を使用して、被験体によって１日に２回実施される。鼻のうっ血の自覚症状との任意の相関もまた、評価される。
【００１７】
安全性の評価は、慣用的な、被験体および調査者により評価される有害な事象；調査者により評価される生命兆候およびＥＣＧ；血液化学、血液学、および尿検査の実験室評価が挙げられる。
【００１８】
被験体は、少なくとも１２歳の、任意の性別および任意の人種であり得；その患者が感受性である流行性春季性アレルゲンに対する陽性の皮膚有刺試験反応性によって示される、中程度／重篤な春季性（ｓｐｒｉｎｇ ｓｅａｓｏｎａｌ）アレルギー性鼻炎の少なくとも２年の病歴（通年性のアレルゲンおよびカビに対するアレルギー／皮膚試験の応答性の病歴）もまた、人口統計学的目的で、および可能な特定問題についての下位集団分析のために、得られる。
【００１９】
上記のように、この研究についてのスクリーニングにおいて制限するために、被験体は、以下の反映的（１２時間前）兆候／症状スコアを示さなければならない：少なくとも中程度（少なくとも２のスコア）の鼻漏（前または後）スコア、鼻うっ血は、少なくとも中程度（少なくとも２のスコア）でなければならず、全鼻症状スコアは少なくとも合計６でなければならず、そして全非鼻スコアは少なくとも４に等しくなければならない。ベースラインの訪問の時点で無作為化について制限するために、７つの１日２回（ＡＭおよびＰＭ）の準備日誌「反映」スコア（これは、ベースライン前の暦上の３日間およびベースラインの日のＡＭを含む）は、以下のようでなければならない：鼻漏についての症状スコアは、少なくとも１４に等しくなければならない；全鼻うっ血スコアは、少なくとも２ポイント、全鼻漏スコアを超えなければならない；全鼻症状スコアは、少なくとも４２に等しくなければならない；そして全非鼻症状スコアは、少なくとも２８に等しくなければならない。
【００２０】
被験体は、良好な健康状態でなければならず、ＳＡＲを除く臨床的に重要な疾患（これは、研究スケジュール、ＳＡＲの評価、または試験由来のデータの解釈を妨害し得る）のいずれをも有してはならない。救援医薬（ｒｅｓｃｕｅ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）は、提供されない。群は、デスロラタジン５．０ｍｇを受ける；群ＩＩは、プラシーボを受ける。デスロラタジンの代わりのプラシーボ錠剤は、５．０ｍｇである。この試験は、二重盲検で、並行な群で、かつ複数の中心で実施される。
【００２１】
これは、試験的な、徹底的な研究である。従って、サンプルサイズは、合理的な推定を提供するように選択され、そして可能な処置効果の傾向を示す。従って、１処置群あたり１５０の被験体のサンプルサイズを用いると、０．０５の両側αレベル、およびベースラインからの変化について０．６ポイントのプールされた標準偏差、処置群間の約０．１９単位以上の差異が、少なくとも８０％の検出力で検出され得る。
【００２２】
３００人の患者が、約１０のサイトに登録され、１つのサイトあたり約３０人の被験体が登録される。処置に対して割り当てられる被験体の比は、デスロラタジン対プラシーボがそれぞれ１：１である。
【００２３】
被験体は、２つの処置無作為化スケジュールに無作為化される。無作為化は、クロックタイムに基づくシードを用いて、ＳＡＳ関数ＵＮＩＦＯＲＭによって作成された無作為数を使用して、適切な大きさのブロックで実施される。ドロップアウトは、サイトにおいて交換されない。
【００２４】
これは、１週間の試験的な第ＩＩ期研究であり、合計で３００人の登録されるべき被験体からなる。各被験体は、米国における春季のアレルギーの季節の間に、スクリーニングされる。被験体は、スクリーニングとベースラインの訪問との両方において、鼻の症状および非鼻症状に関して十分に症候性でなければならない。２つの処置群における被験体は、無作為化された処置単位の第一の用量を受ける資格を与えるために、ベースラインの訪問のために、事務所を訪問すること（通常、スクリーニングの訪問の３日〜１４日後）を要求される。各処置群において、被験体は、１回の継続管理の訪問のために、８日目（ベースラインの７日後）に、再度事務所を訪問することを要求される。
【００２５】
気道通路のアレルギー性状態および炎症性状態に関連するうっ血を処置または予防するために効果的なデスロラタジンの量は、その患者の年齢、性別、体重、ならびにアレルギー性状態および炎症性状態の重篤度によって変動する。代表的に、このようなアレルギー性状態および炎症性状態を処置または予防するために効果的なデスロラタジンの量は、単回用量または分割された用量で、約２．５ｍｇ／日〜約４５ｍｇ／日の範囲、好ましくは、約２．５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日の範囲、または約５．０ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日の範囲、または約５．０ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日の範囲、より好ましくは、約５．０ｍｇ／日〜約７．５ｍｇ／日の範囲、そして最も好ましくは、約５．０ｍｇ／日、あるいは５．０ｍｇ／日の単回用量である。
【００２６】
米国特許第４，６５９，７１６号は、デスロラタジンを作製する方法、これを含有する薬学的組成物を作製する方法、ならびにデスロラタジンおよびこれを含有する薬学的組成物を使用して、哺乳動物におけるアレルギー性反応を処置する方法を開示する。米国特許第５，５９５，９９７号は、デスロラタジンを含有する薬学的組成物、ならびに種々の疾患状態（例えば、アレルギー性鼻炎）を処置および予防するための、デスロラタジンの使用方法を開示する。デスロラタジンは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎ．Ｊ．から入手可能である。
【００２７】
本発明においてまた有用な抗ヒスタミン薬としては、ロラタジン、セチリジン、レボセチリジン（ｌｅｖｏｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、季節性のアレルギー性鼻炎のためのミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、エバスチン、アステミゾール、ノルアステミゾール（ｎｏｒａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、エピナスチン、エフレチリジン（ｅｆｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）またはこれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。デスロラタジン、ロラタジン、フェキソフェナジンおよびセチリジンの使用が、最も好ましい。
【００２８】
セチリジンは、報告によれば、米国特許第４，５２５，３５８号に開示されている。好ましくは、薬学的に受容可能な塩は、塩酸塩であり、塩酸セチリジンとしてもまた公知である。本発明の組成物の単位投薬形態において使用され得るセチリジンの量は、約２．５〜２０ｍｇの範囲であり得、また、約５〜約１０ミリグラム、好ましくは、約１０ミリグラムであり得る。
【００２９】
フェキソフェナジン（ＭＤＬ １６，４５５Ａ）は、報告によれば、米国特許第４，２５４，１２９号に開示されている。好ましくは、薬学的に受容可能な塩は、塩酸塩であり、塩酸フェキソフェナジンとしてもまた公知である。本発明の組成物の単位投薬形態において使用され得るフェキソフェナジンの量は、約４０〜２００ｍｇの範囲であり得、また、約６０〜約１８０ミリグラム、また、約１２０ミリグラムであり得る。
【００３０】
エバスチンは、報告によれば、欧州特許第１３４１２４号に開示されている。単位投薬形態において使用され得るエバスチンの量は、約５〜約２０ｍｇの範囲、好ましくは、約１０ミリグラムであり得る。
【００３１】
アステミゾールは、報告によれば、米国特許第４，２１９，５５９号に開示されている。単位投薬形態において使用され得るアステミゾールの量は、約５〜約２０ｍｇの範囲であり得、好ましくは、約１０ミリグラムであり得る。
【００３２】
ノルアステミゾールは、報告によれば、抗ヒスタミン薬であり、これの専門的名称は、１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−４−ピペリジニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンである。この化合物は、アステミゾールの活性代謝産物である。単位投薬形態において使用され得るノルアステミゾールの量は、約５〜約４０ｍｇの範囲であり得、また、約１０〜約２０ｍｇの範囲であり得る。
【００３３】
エピナスチンは、報告によれば、ＤＥ ３００８９４４またはＪｐｎ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍｏｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９９１，２２，６１７頁に記載されている。単位投薬形態において使用され得るエピナスチンの量は、約１〜約２０ｍｇの範囲であり得、好ましくは、約２〜約１８ｍｇの範囲である。
【００３４】
エフレチリジン（ＵＣＢ−２８７５４）は、報告によれば、抗ヒスタミン薬であり、これの専門的名称は、［２−［４−［ビス（ｐ−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］酢酸である。ＣＡＳＲｅｇ．Ｎｏ．１４０７５６−３５−７。単位投薬形態において使用され得るエフレチリジンの量は、約４〜約６０ｍｇの範囲であり得る。
【００３５】
米国特許第４，２８２，２３３号は、ロラタジンを作製する方法、これを含有する薬学的組成物を作製する方法、ならびにロラタジンおよびこれを含有する薬学的組成物を使用して哺乳動物において抗アレルギー性応答を引き起こす方法を開示する。ロラタジンは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎ．Ｊ．，から、ＣｌａｒｉｔｉｎＴＭの商品名で入手可能である。
【００３６】
デスロラタジンおよび／または他の抗ヒスタミン薬の薬学的組成物は、任意の投与様式（例えば、経口、非経口（例えば、皮下（「ＳＣ」）、筋肉内（「ＩＭ」）、静脈内（「ＩＶ」、および腹腔内（「ＩＰ」）、局所投与または膣投与）、あるいは吸入（経口または鼻孔内）による）に適合し得る。好ましくは、デスロラタジンおよび／または他の抗ヒスタミン薬は、経口投与される。
【００３７】
このような薬学的組成物は、デスロラタジンおよび／または他の抗ヒスタミン薬、あるいは当量のその薬学的に受容可能な塩を、適切な、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤（これは、固体であっても液体であってもいずれでもよい）と組み合わせることによって、処方され得る。デスロラタジンは、当量の薬学的に受容可能な酸と混合することによって、薬学的に受容可能な酸付加塩に転換され得る。代表的に、適切な薬学的に受容可能な酸としては、無機酸（例えば、ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＨＣｌ、ＨＢｒ）、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、グルクロン酸、およびクエン酸が挙げられるが、これらに限定されない）、ならびにアルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、またはメタンスルホン酸）が挙げられる。好ましい薬学的に受容可能な塩は、トリフルオロ酢酸塩、トシレート、メシレート、および塩化物である。デスロラタジンは、酸付加塩としてより遊離塩基として、より安定であり、そして本発明の薬学的組成物におけるデスロラタジンの遊離塩基の使用は、より好ましい。
【００３８】
固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野において公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリア、および種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出され得る。
【００３９】
液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤およびエマルジョンが挙げられる。一例として、水溶液または水−プロピレングリコール溶液が、非経口注射物として言及され得る。固体形態の調製物は、経口または投与のいずれかのための使用の直前に、液体調製物に転換され得る。静脈内、筋肉内、または皮下に注射される、非経口形態は、通常、滅菌溶液の形態であり、そして等張剤（塩またはグルコース）および緩衝剤を含有し得る。乳白剤が、経口用の液剤、懸濁剤およびエマルジョンに含まれ得る。液体形態の調製物はまた、鼻孔内投与のための溶液を含み得る。
【００４０】
吸入に適切なエアロゾル調製物は、液剤および粉末形態の固体を含有し得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【００４１】
経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に、使用の直前に転換されることが意図された、固体形態調製物もまた、含まれる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤、およびエマルジョンが挙げられる。
【００４２】
本発明の化合物は、経皮送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／またはエマルジョンの形態をとり得、そしてこの目的で当該分野において通常であるように、マトリックスまたはレザバの型の経皮パッチに含まれ得る。
【００４３】
さらに、本発明は、デスロラタジンおよび／または他の抗ヒスタミン薬ならびに他のうっ血除去薬の組み合わせを包含する。デスロラタジンおよび／または他の抗ヒスタミン薬の抗うっ血効果に起因して、他のうっ血除去薬は、抗ヒスタミン薬およびうっ血除去薬の他の組み合わせと比較して、減少した量で存在し得る。デスロラタジンおよび／または他の抗ヒスタミン薬と組み合わせて使用され得る、他のうっ血除去薬としては、プソイドエフェドリン、フェニレフリンおよびフェニルプロパノールアミンが挙げられる。
【００４４】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、この調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するために有効な量）の活性成分を含む、適切な大きさにされた単位用量に細分される。
【００４５】
デスロラタジンは、季節性のアレルギー性鼻炎（鼻のうっ血が挙げられる）の鼻の症状（息詰まり／うっ血、鼻漏、鼻の痒み、くしゃみ）および非鼻症状（痒み／灼熱感の眼、流涙／涙目、目の赤味、眼／口蓋の痒み）の処置および／または予防を必要とする患者において、このような処置および予防をするために、特に有用である。
【００４６】
デスロラタジンの臨床効力および安全性は、３，２００人の季節性アレルギー性鼻炎の患者にわたって、４つの二重盲検の無作為化臨床治験において、実証された。これらの臨床試験の結果は、季節性鼻炎を罹患する成人および青年の患者の処置におけるデスロラタジンの効力を実証した。
【００４７】
全ての研究における効力の終点は、効力治験における全症状スコア、全鼻症状スコア、全非鼻症状スコア、および生活の健康の質（ＨＱＯＬ）の分析であった。デスロラタジン（１日１回５ｍｇ）は、全症状スコア（鼻漏、くしゃみ、うっ血／息詰まり、鼻の痒み、痒み／灼熱感の眼、流涙、眼の赤味、および眼／口蓋の痒みについての個々のスコアの合計）を有意に低下させた。デスロラタジン（５ｍｇ）は、鼻の症状を低下させる際に、プラシーボより有意に（ｐ＜０．０１）より効果的であった。デスロラタジン研究において分析された、重要な効力終点は、ＡＭ ＮＯＷ全症状スコアである。このパラメータは、翌日の用量を摂取する前の、２４時間後の患者による、全症状軽減の尺度である。統計学的に有意な（ｐ＜０．０５）減少は、５ｍｇ〜２０ｍｇの投薬範囲全体にわたって、全２４時間の用量間隔にわたって維持された。
【００４８】
鼻のうっ血／息詰まりに対するデスロラタジンの効果は、ＳＡＲを罹患する患者における、デスロラタジンの、無作為化された、並行な群の、二重盲検の、プラシーボをコントロールとする研究からプールされたデータを使用することによって、記載される。登録の時点で２年以上の季節性アレルギー性鼻炎を有し、そして中程度から重篤な症状が存在する病歴を示す患者（１２〜７５歳；ｎ−６５９−６６２／群でプール）は、デスロラタジン（５ｍｇまたは７．５ｍｇ）またはプラシーボＰＯを、１日に１回１４日間受けた。うっ血／息詰まりの重篤度（０＝なし、１＝穏やか、２＝中程度、３＝重篤）が、研究の期間にわたって、患者によって評価された。ベースラインからの、症状の重篤度のスコアにおける、１４日間の平均変化を評価した。鼻のうっ血／息詰まりについての平均の症状重篤度スコアは、各処置群において、ベースラインにおいて２．４であり、これは、患者が、処置を受ける前に中程度から重篤な鼻のうっ血を罹患していたことを示す。デスロラタジンは、鼻のうっ血／息詰まり（デスロラタジン対プラシーボの、５ｍｇおよび７．５ｍｇについて、それぞれＰ＝０．０２および０．０１）および全症状の重篤度を、有意に減少させた。
【００４９】
これらのデータは、デスロラタジンが、ＳＡＲを罹患する患者において、持続性のアレルギー性症状（例えば、鼻のうっ血／息詰まり）からの有意な軽減を提供する、さらなる利点を有することを示す。【Technical field】
[0001]
(Field of the Invention)
The present invention treats nasal congestion and / or nasal obstruction as defined by symptomatic complaints of nasal airflow limitation associated with allergic and inflammatory conditions (eg, seasonal allergic rhinitis). And / or the use of desloratadine and / or other antihistamines for prevention.
[Background Art]
[0002]
(Background of the Invention)
Desloratadine, disclosed in US Pat. No. 4,659,716, is a non-sedating antihistamine that is useful for treating allergic reactions in animals, including humans. U.S. Patent No. 5,695,997 discloses pharmaceutical compositions comprising desloratadine, and methods of using desloratadine to treat and prevent disease states (e.g., allergic rhinitis).
[0003]
Severe nasal congestion / clogging and / or blockage is a chronic condition in patients with allergic disorders such as allergic rhinitis. However, currently available antihistamines have not been effective in treating severe nasal blockage and nasal congestion / suffocation associated with allergic disorders. Congestion associated with allergic rhinitis has been treated by administration of a combination product that includes the antihistamine and the decongestant pseudoephedrine. For example, the commercial products Claritin D12 and D24 are a combination of loratadine and pseudoephedrine, and the commercial product "Allegra-D" is a combination of fexofenadine and pseudoephedrine. See Physicians Desk Reference 2000.
[0004]
However, administration of pseudoephedrine can cause unwanted side effects. Side effects associated with pseudoephedrine include insomnia, dizziness, weakness, tremors or arrhythmias. These and other unwanted side effects can cause patients suffering from congestion associated with allergic disorders to avoid or discontinue treatment with products containing pseudoephedrine.
DISCLOSURE OF THE INVENTION
[Problems to be solved by the invention]
[0005]
Severe nasal obstruction associated with allergic and inflammatory conditions of the airway passages in humans using non-sedating antihistamines that do not provide the potential adverse side effects that can be experienced with products containing pseudoephedrine There is a need for clinically effective therapies to treat or prevent nasal congestion. That is, a need exists for non-sedating antihistamines that provide a decongestant effect that reduces the amount of additional decongestants (eg, pseudoephedrine) or eliminates the need for additional decongestants.
[Means for Solving the Problems]
[0006]
(Summary of the Invention)
The present invention provides a method for treating and / or preventing such nasal congestion in a human in need of treating and / or preventing nasal congestion associated with allergic and inflammatory conditions of the airway passages. Provided, the method comprises the step of administering to the human an effective amount of desloratadine for such treatment and / or prevention.
[0007]
Also disclosed are methods for treating and / or preventing nasal blockage in humans in need of treating and / or preventing nasal blockage associated with allergic and inflammatory conditions of the airway passages. The method comprises the step of administering to the human an amount of desloratadine effective for such treatment and / or prevention.
[0008]
Also disclosed are methods for treating and / or preventing severe nasal blockade associated with allergic and inflammatory conditions in humans in need of such treatment and / or prevention. The method comprises administering to the human an amount of desloratadine effective for such treatment and / or prevention in combination with one or more additional decongestants.
[0009]
Also disclosed are methods for treating and / or preventing such nasal congestion in humans in need of treating and / or preventing nasal congestion associated with allergic and inflammatory conditions of the airway passages, The method includes administering to the human an effective amount of such a treatment and / or prophylaxis effective antihistamine, wherein the antihistamine comprises loratadine, cetirizine, fexofenadine, ebastine, astemizole , Norastemizole, epinastine, efletirizine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0010]
Also disclosed are methods for treating and / or preventing severe nasal blockade associated with allergic and inflammatory conditions in humans in need of such treatment and / or prevention. The method includes the step of administering to a human an effective amount of such a treatment and / or prophylactically effective antihistamine in combination with one or more additional decongestants, wherein the antihistamine comprises: It is selected from loratadine, cetirizine, fexofenadine, ebastine, astemizole, norastemizole, epinastine, efletirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0011]
(Detailed description of the invention)
The phrase "allergic and inflammatory conditions of the respiratory tract" means allergic and inflammatory conditions and symptoms found in the upper and lower respiratory tract from the nose to the lungs. Representative allergic and inflammatory conditions of the upper and lower respiratory tract include seasonal and perennial allergic rhinitis, non-allergic rhinitis, asthma (allergic and non-allergic asthma ), Sinusitis, and common cold.
[0012]
The term "congestion" involves a decrease in the diameter of the nostrils and an increase in the resistance of nasal airflow, thus obstructing the upper airway passages, stiffening or blocking, and / or the lower respiratory tract from the nose to the lungs. Reduces passage stenosis, implies obstruction, including severe nasal obstruction and congestion.
[0013]
The term “nose blockage” refers to a subject suffering from obstruction such that the subject has a complaint of moderate to severe nasal obstruction and nasal airflow obstruction (typically less rhinorrhea). Mean body. For example, at the time of the baseline visit, the subject shows seven twice daily (AM and PM) scores that are reflected in the readiness log, indicating that the three calendar days before the baseline And AM of the baseline day. These scores may be: the total rhinorrhea score should be at least equal to 14; the total nasal congestion score should be at least 2, and greater than the total rhinorrhea score; Should be equal to 42; the total non-nasal symptom score should be at least equal to 28.
[0014]
The primary efficacy variable is the mean AM-PM "reflect" nasal obstruction symptom score, expressed as change from baseline, averaged over the treatment period (Days 1-8). The primary contrast of this variable is, for example, desloratadine versus placebo.
[0015]
Secondary efficacy parameters were the AM "instant" nasal congestion score and the mean AM-PM "reflect" and "instant" total symptom score minus the nasal congestion (sum of the symptom scores of the six individuals). Total symptom score (total of seven individual symptom scores including nasal congestion); nasal symptom score (total of four nasal symptom scores); total nasal symptom score minus nasal obstruction / airflow; Nasal symptom scores (sum of non-nasal symptom scores of three individuals); symptom scores of seven individuals and evaluation of subjects and investigators / designated persons for treatment response to treatment, respectively.
[0016]
In addition, based on the basis of the study, objective measurements of nasal respiratory freedom / degree of nasal obstruction were determined using the In-Check Nalal Inspiratory Flow Meter device, and findings recorded in the subject's diary. Performed twice daily by the subject. Any correlation with nasal congestion subjective symptoms is also assessed.
[0017]
Safety assessments include conventional, adverse events assessed by subjects and investigators; vital signs and ECGs assessed by investigators; laboratory assessments of blood chemistry, hematology, and urinalysis .
[0018]
The subject can be of any gender and any race, at least 12 years of age; moderate / severe, as indicated by a positive skin barb test reactivity to a prevalent spring allergen to which the patient is susceptible A history of at least two years of severe spring seasonal allergic rhinitis (all year long history of allergens and allergy / skin test response to mold) is also available for demographic purposes and for possible specific problems. For a subpopulation analysis of
[0019]
As noted above, to limit in screening for this study, subjects must show the following reflective (12 hours ago) sign / symptom score: at least moderate (at least 2 score) nose Leak (before or after) score, nasal congestion must be at least moderate (score of at least 2), total nasal symptom score must be at least 6 in total, and total non-nasal score should be at least 4. Must be equal. Seven bi-day (AM and PM) readiness diary "reflect" scores (three calendar days before baseline and baseline) to limit randomization at baseline visits (Including the AM on day 1) must be as follows: Symptom score for rhinorrhea must be at least equal to 14; Total nasal congestion score must be at least 2 points, greater than total rhinorrhea score The total nasal symptom score must be at least equal to 42; and the total non-nasal symptom score must be equal to at least 28.
[0020]
Subjects must be in good health and have any clinically significant disease except SAR, which can interfere with study schedules, SAR evaluations, or interpretation of data from studies. Must not have. No rescue medication is provided. Group receives desloratadine 5.0 mg; group II receives placebo. The placebo tablet instead of desloratadine is 5.0 mg. The study is performed in a double-blind, parallel group and multiple centers.
[0021]
This is a pilot, exhaustive study. Thus, the sample size is chosen to provide a reasonable estimate and indicates the trend of possible treatment effects. Thus, using a sample size of 150 subjects per treatment group, a two-sided alpha level of 0.05, and a pooled standard deviation of 0.6 points for change from baseline, about 0. Differences of 19 units or more can be detected with at least 80% power.
[0022]
300 patients are enrolled at about 10 sites, and about 30 subjects are enrolled per site. The ratio of subjects assigned to treatment is 1: 1 desloratadine to placebo, respectively.
[0023]
Subjects are randomized to two treatment randomization schedules. Randomization is performed on appropriately sized blocks using a random number created by the SAS function UNIFORM with a seed based on clock time. Dropouts are not exchanged at the site.
[0024]
This is a one-week pilot Phase II study, consisting of a total of 300 subjects to be enrolled. Each subject is screened during the spring allergic season in the United States. Subjects must be sufficiently symptomatic for nasal and non-nasal symptoms, both at screening and at baseline visits. Subjects in the two treatment groups will visit the office for a baseline visit to qualify to receive the first dose of the randomized treatment unit (usually a screening visit). 3 to 14 days later). In each treatment group, subjects are required to return to the office on day 8 (7 days after baseline) for one follow-up visit.
[0025]
The amount of desloratadine effective to treat or prevent congestion associated with allergic and inflammatory conditions in the respiratory tract depends on the patient's age, gender, weight, and the severity of the allergic and inflammatory conditions It fluctuates depending on the degree. Typically, the amount of desloratadine effective to treat or prevent such allergic and inflammatory conditions will be from about 2.5 mg / day to about 45 mg / day in a single dose or in divided doses. A daily range, preferably from about 2.5 mg / day to about 20 mg / day, or from about 5.0 mg / day to about 15 mg / day, or from about 5.0 mg / day to about 10 mg / day. More preferably, from about 5.0 mg / day to about 7.5 mg / day, and most preferably, a single dose of about 5.0 mg / day, or alternatively 5.0 mg / day.
[0026]
U.S. Patent No. 4,659,716 discloses a method of making desloratadine, a method of making a pharmaceutical composition containing the same, and the use of desloratadine and a pharmaceutical composition containing the same in mammals. Disclosed is a method of treating an allergic reaction in US Patent No. 5,595,997 discloses pharmaceutical compositions containing desloratadine, and methods of using desloratadine to treat and prevent various disease states, such as allergic rhinitis. Desloratadine is available from Schering Corporation, Kenilworth, N.W. J. Available from
[0027]
Antihistamines also useful in the present invention include loratadine, cetirizine, levocetirizine, mizolastine for seasonal allergic rhinitis, fexofenadine, ebastine, astemizole, norastemizole. norastemizole), epinastine, efletirizine or pharmaceutically acceptable salts thereof. Most preferred is the use of desloratadine, loratadine, fexofenadine and cetirizine.
[0028]
Cetirizine is reportedly disclosed in U.S. Patent No. 4,525,358. Preferably, the pharmaceutically acceptable salt is the hydrochloride salt, also known as cetirizine hydrochloride. The amount of cetirizine that can be used in a unit dosage form of the composition of the present invention can range from about 2.5 to 20 mg, and can be from about 5 to about 10 milligrams, preferably about 10 milligrams.
[0029]
Fexofenadine (MDL 16,455A) is reportedly disclosed in U.S. Pat. No. 4,254,129. Preferably, the pharmaceutically acceptable salt is the hydrochloride salt, also known as fexofenadine hydrochloride. The amount of fexofenadine that can be used in a unit dosage form of the composition of the present invention can range from about 40 to 200 mg, and can be from about 60 to about 180 milligrams, and also about 120 milligrams.
[0030]
Ebastine is reportedly disclosed in EP 134124. The amount of ebastine that can be used in a unit dosage form can range from about 5 to about 20 mg, preferably about 10 milligrams.
[0031]
Astemizole is reportedly disclosed in U.S. Patent No. 4,219,559. The amount of astemizole that can be used in a unit dosage form can range from about 5 to about 20 mg, and preferably can be about 10 milligrams.
[0032]
Norastemizole is reportedly an antihistamine, the technical name of which is 1-((4-fluorophenyl) methyl) -N-4-piperidinyl-1H-benzimidazol-2-amine. is there. This compound is the active metabolite of astemizole. The amount of norastemizole that can be used in a unit dosage form can range from about 5 to about 40 mg, and can range from about 10 to about 20 mg.
[0033]
Epinastine is reportedly described in DE 308944 or Jpn. , J. et al. Clin. Pharmacol. Ther. 1991, 22, 617. The amount of epinastine that can be used in a unit dosage form can range from about 1 to about 20 mg, and preferably ranges from about 2 to about 18 mg.
[0034]
Efletirizine (UCB-28754) is reportedly an antihistamine, whose technical name is [2- [4- [bis (p-fluorophenyl) methyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid. It is. CAS Reg. No. 140756-35-7. The amount of efletirizine that can be used in a unit dosage form can range from about 4 to about 60 mg.
[0035]
U.S. Pat. No. 4,282,233 discloses a method of making loratadine, a method of making a pharmaceutical composition containing the same, and anti-allergy in mammals using loratadine and a pharmaceutical composition containing the same Methods for eliciting a sexual response are disclosed. Loratadine is available from Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ. J. , Available under the trade name Claritin ™ .
[0036]
Pharmaceutical compositions of desloratadine and / or other antihistamines can be administered by any mode of administration (eg, oral, parenteral (eg, subcutaneous (“SC”), intramuscular (“IM”), intravenous (“IM”)). IV ", and intraperitoneally (" IP "), topical or vaginal administration), or by inhalation (orally or intranasally). Preferably, desloratadine and / or other antihistamines are administered orally. Is administered.
[0037]
Such pharmaceutical compositions may comprise desloratadine and / or another antihistamine, or an equivalent amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof, in a suitable inert, pharmaceutically acceptable carrier or diluent. (Which may be either solid or liquid) and may be formulated. Desloratadine can be converted to a pharmaceutically acceptable acid addition salt by mixing with an equivalent amount of a pharmaceutically acceptable acid. Typically, suitable pharmaceutically acceptable acids, inorganic acids (e.g., HNO 3, H 2 SO 4 , H 3 PO 4, HCl, HBr), organic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid , Lactic, maleic, succinic, tartaric, glucuronic, and citric acids), and alkylsulfonic or arylsulfonic acids (eg, p-toluenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid) Or methanesulfonic acid). Preferred pharmaceutically acceptable salts are trifluoroacetate, tosylate, mesylate, and chloride. Desloratadine is more stable as the free base as the acid addition salt, and the use of the desloratadine free base in the pharmaceutical compositions of the present invention is more preferred.
[0038]
Preparations in solid form include powders, tablets, dispersible granules, capsules, cachets, and suppositories. Powders and tablets can be comprised of from about 5 to about 95% active ingredient. Suitable solid carriers are known in the art, for example, magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar or lactose. Tablets, powders, cachets, and capsules can be used as solid dosage forms suitable for oral administration. Examples of pharmaceutically acceptable carriers and methods of making various compositions are described in Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition (1990), Mack Publishing Co. , Easton, Pennsylvania.
[0039]
Liquid form preparations include solutions, suspensions and emulsions. By way of example, aqueous solutions or water-propylene glycol solutions may be mentioned as parenteral injections. Preparations in solid form may be converted to liquid preparations immediately before use for either oral or administration. Parenteral forms, which are injected intravenously, intramuscularly, or subcutaneously, are usually in the form of a sterile solution and may contain isotonic agents (salts or glucose) and buffers. Opacities can be included in oral solutions, suspensions, and emulsions. Liquid form preparations may also include solutions for intranasal administration.
[0040]
Aerosol preparations suitable for inhalation may include solutions and solids in powder form, which may be in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, such as an inert compressed gas such as nitrogen.
[0041]
Liquid form preparations, either for oral or parenteral administration, also include solid form preparations, which are intended to be converted shortly before use. Such liquid forms include solutions, suspensions, and emulsions.
[0042]
The compounds of the present invention may be deliverable transdermally. Transdermal compositions can take the form of creams, lotions, aerosols, and / or emulsions, and can be included in a transdermal patch in the form of a matrix or reservoir, as is conventional in the art for this purpose.
[0043]
Further, the invention encompasses combinations of desloratadine and / or other antihistamines and other decongestants. Due to the anti-congestive effect of desloratadine and / or other antihistamines, other decongestants may be present in reduced amounts as compared to other combinations of antihistamines and decongestants. Other decongestants that may be used in combination with desloratadine and / or other antihistamines include pseudoephedrine, phenylephrine and phenylpropanolamine.
[0044]
Preferably, the pharmaceutical preparation is in a unit dosage form. In such form, the preparation is subdivided into suitably sized unit doses containing appropriate quantities of the active component, eg, an effective amount to achieve the desired purpose.
[0045]
Desloratadine is used for nasal symptoms (shorting / congestion, rhinorrhea, itchy nose, sneezing) and non-nasal symptoms (itching / burning eyes, flow, etc.) in seasonal allergic rhinitis (including nasal congestion). It is particularly useful for such treatment and prevention in patients in need of such treatment and / or prevention of tears / tears, redness of the eyes, itchy eyes / palates.
[0046]
The clinical efficacy and safety of desloratadine have been demonstrated in four double-blind, randomized clinical trials across 3,200 seasonal allergic rhinitis patients. The results of these clinical trials demonstrated the efficacy of desloratadine in treating adult and adolescent patients with seasonal rhinitis.
[0047]
The endpoint of efficacy in all studies was an analysis of the total symptom score, total nasal symptom score, total non-nasal symptom score, and quality of life (HQOL) in the efficacy trial. Desloratadine (5 mg once daily) has a total symptom score (nasal drip, sneezing, congestion / suffocation, itchy nose, itchy / burning eyes, tearing, redness of eyes, and itchy eyes / palates) (Sum of individual scores for). Desloratadine (5 mg) was significantly (p <0.01) more effective than placebo in reducing nasal symptoms. A key endpoint analyzed in the desloratadine study is the AM NOW total symptom score. This parameter is a measure of the total symptom relief by the patient 24 hours after taking the next day's dose. Statistically significant (p <0.05) reduction was maintained over the entire dose range of 5-20 mg over the entire 24-hour dose interval.
[0048]
The effect of desloratadine on nasal congestion / obstruction was pooled from a randomized, parallel-group, double-blind, placebo-controlled study of desloratadine in patients with SAR. Described by using the data. Patients (12-75 years old; pool in n-659-662 / group) with a seasonal allergic rhinitis of 2 years or more at the time of enrollment and with a history of moderate to severe symptoms, Desloratadine (5 mg or 7.5 mg) or placebo PO was received once a day for 14 days. The severity of congestion / suffocation (0 = none, 1 = mild, 2 = moderate, 3 = severe) was assessed by the patient over the duration of the study. The 14-day mean change in symptom severity score from baseline was evaluated. The average symptom severity score for nasal congestion / suffocation was 2.4 at baseline in each treatment group, indicating that patients received moderate to severe nasal congestion prior to receiving treatment. Indicates that he was congested. Desloratadine significantly reduced nasal congestion / obstruction (P = 0.02 and 0.01 for 5 and 7.5 mg of desloratadine versus placebo, respectively) and the severity of all symptoms.
[0049]
These data indicate that desloratadine has the additional benefit of providing significant relief from persistent allergic symptoms (eg, nasal congestion / obstruction) in patients with SAR.