JP2004534033A

JP2004534033A - Novel 5-phenyl-1H-indole derivatives as antagonists of interleukin-8 receptor

Info

Publication number: JP2004534033A
Application number: JP2002589453A
Authority: JP
Inventors: マルティーヌバルト; ピエールドデイ; ジャン−リュックパケ
Original assignee: ラボラトワールフルニエエス・アー
Priority date: 2001-05-17
Filing date: 2002-05-16
Publication date: 2004-11-11
Also published as: US20040138287A1; EP1387826A1; CA2447305A1; WO2002092567A1; FR2824827A1; FR2824827B1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）
【化１】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は請求項１で定義したものと同じ）で表される５−フェニル−１Ｈ−インドール誘導体、並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
さらに本発明は、それらを含む医薬組成物、並びに、インターロイキン−８のＣＸＣＲ_２及び同じファミリーのケモカインの活性化に従属する疾患の処置用薬剤の調製におけるそれらの使用にも関する。The present invention relates to a compound of the formula (I)
Embedded image

(Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are the same as defined in claim 1), and their pharmaceutically acceptable salts , Solvates and hydrates.
The invention further relates to pharmaceutical compositions containing them, and also relates to their use in the preparation of a medicament for the treatment of dependent disease CXCR ₂ and activation of the same family of chemokines interleukin-8.

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規５−フェニル−１Ｈ−インドールの誘導体、それらを含む医薬組成物、及び、インターロイキン−８受容体に従属する疾患の治療用薬剤の調製におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＩＬ−８（インターロイキン−８）は、白血球を誘引できるタンパク質のスーパーファミリーに属する７２アミノ酸残基からなるタンパク質であり、これらのタンパク質は、サイトカイン−ＣＸＣ又はＣＣインタークリンサイトカイン、より最近ではケモカインとも呼ばれている（非特許文献１）。インターロイキン８には、ＮＡＰ−１（好中球活性ペプチド−１）、ＮＡＦ（好中球活性因子）、Ｔ細胞リンパ球走化性因子等、様々な名前がある。ケモカインファミリーの物質の多くは、炎症過程や白血球の移動に関与していると述べられてきた。ケモカインファミリーは２つの異なるサブファミリー、α−及びβ−ケモカインからなる。ＩＬ−８、ＮＡＰ−２（好中球活性ペプチド−２）、ＭＧＳＡ／Ｇｒｏ又はＧｒｏ−α（ＭＧＳＡ＝メラノーマ成長刺激活性）、及び、ＥＮＡ−７８（上皮細胞由来好中球活性タンパク質−７８）等のα−ケモカインは全て、白血球、より具体的には好中球を誘引し活性化する作用を有している。このサブファミリーには更に、ＰＦ−４（血小板因子−４）、β−トロンボグロブリン及びＣＴＡＰＩＩＩ（結合組織活性化タンパク質−ＩＩＩ）も含まれるが、これらは好中球に対して影響を及ぼさない。
【０００３】
ＩＬ−８は元来、その多形核白血球（好中球）を誘引、活性化する能力によって同定された。最近ではＩＬ−８の発現は、ＩＬ−１−α、ＩＬ−１−β又はＴＮＦ−α（ＴＮＦ＝腫瘍壊死因子）等の炎症誘発性サイトカインや、ＬＰＳ（リポ多糖）等の他の炎症誘発要因に反応して、マクロファージ、繊維芽細胞、内皮細胞、上皮細胞、等の種々の組織や細胞内、更には好中球内でさえも急速に誘導されることが実証されている（非特許文献２、非特許文献３）。更に、文献のあるデータには、好中球が関与する炎症性病状の中には全身のＩＬ−８濃度が高いものがあることが示され、このことは、ＩＬ−８及び同じファミリーの他のケモカインが好中球の活性化おいて基本的な媒介となり得ることを示唆している（非特許文献２、非特許文献４）。
【０００４】
Ｇｒｏ−α、Ｇｒｏ−β、Ｇｒｏ−γ及びＮＡＰ−２はケモカインファミリーに属し、これらのタンパク質もまた、ＩＬ−８と同様に種々の名称で呼ばれている。すなわち、Ｇｒｏ−α、β及びγはそれぞれ、ＭＧＳＡ−ａ、ｂ及びｇ（ＭＧＳＡ＝メラノーマ成長刺激活性）と呼ばれている（非特許文献５、非特許文献６）。これらのケモカインは全て、このサブグループの特徴であるＣＸＣユニットの上流にＥＬＲ（アスパラギン酸−ロイシン−アルギン酸）ユニットを有するα−ケモカインクループに属する。これらのケモカインは全て、タイプ２受容体又はＣＸＣＲ２に結合する。
【０００５】
Ｇタンパク質に結合している膜７回貫通型ドメインを伴う受容体のファミリーに属する２つのＩＬ−８受容体は、以下のように特徴付けされてクローン化されている：高い親和性でＩＬ−８及びＧＣＰ−２（顆粒球化学誘引タンパク質−２）に結合しているＡ型ＩＬ−８受容体（ＩＬ−８ＲＡ）又はＣＸＣＲ１、及び、特異的リガンドとしてＩＬ−８、ＧＣＰ−２、Ｇｒｏ−α、Ｇｒｏ−β、Ｇｒｏ−γ及びＮＡＰ−２を有するＢ型ＩＬ−８受容体（ＩＬ−８ＲＢ）又はＣＸＣＲ２（非特許文献７）。これら２つの受容体のアミノ酸配列の相同性は７７％である。多数の文献において、関節リウマチ、敗血性ショック、喘息、嚢胞性線維症、心筋梗塞及び乾癬においてＩＬ−８が異常に高いレベルであることが報告されている（非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１、非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２）。ＩＬ−８は、肺の虚血／再灌流現象に関与しているようである（非特許文献１３）。ＩＬ−８により誘発されるウサギ好中球のｉｎｖｉｔｒｏにおける移動を阻害する能力を有するＩＬ−８に対する抗体は、ウサギ肺の虚血／再灌流の結果生じる組織の損傷を抑制する。ＩＬ−８は、心筋の低酸素／再灌流に起因する悪化において主要な役割を担っているようである（非特許文献１４）。
【０００６】
別の研究により、ウサギのエンドトキシン誘発性胸膜炎モデルにおけるＩＬ−８中和抗体の有益な効果が実証されている（非特許文献１５）。肺の炎症におけるＩＬ−８の関与とその有害な役割が、ウサギの肺に酸を点滴注入して誘発される肺発作のモデルにおいて（非特許文献１６）及びエンドトキシンにより誘発される急性呼吸窮迫症候群のモデルにおいて（非特許文献１７）、ＩＬ−８中和抗体を用いて実証されている。別の報告により、皮膚病、関節炎及び糸球体腎炎の動物モデルにおけるＩＬ−８中和抗体の同様の有益な効果が明らかにされている（非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０）。更に、ヒト２型受容体（ＣＸＣＲ２）と同族のムリンＩＬ−８受容体をコードする遺伝子の除去により、インターロイキン８受容体欠失マウスが生まれた（非特許文献２１）。このマウスは健康だが、その好中球の特性は変化している。実際、その好中球の腹膜への移動能力は、チオグリコール酸塩の腹腔内注射に反応して減少している。
【０００７】
上記結果は全て、上記ＩＬ−８ファミリーのケモカインは、ある炎症状態にある好中球及び内皮細胞等の他の細胞種の、移動及び活性化の重要な媒介であることを実証するものである。更に、ＩＬ−８ファミリーのケモカインが、様々な型のガンにおける腫瘍成長、転移の形成及び腫瘍性血管新生において重要な役割を果たしていることが述べられている（非特許文献２２、非特許文献２３）。
【０００８】
ＩＬ−８受容体に結合できるある化合物が従来の技術の中で述べられている。例えば特許文献１は、あるＩＬ−８受容体に阻害効果を伴って結合することができる１−ベンジル−２−インドールカルボン酸誘導体を開示している。更に、最近では特許文献２にＩＬ−８受容体アンタゴニストとしての尿素又はチオ尿素由来の化合物が記載されている。
【特許文献１】
ＷＯ９６／１８３９３
【特許文献２】
ＷＯ９９／０６３５４
【非特許文献１】
Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｔａｌ．，Ａｎｎｕ．ＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ．，１９９１，９，６１７−６４８頁
【非特許文献２】
ＶａｎＤａｍｍｅＪ．，Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８ａｎｄｒｅｌａｔｅｄｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃｃｙｔｏｋｉｎｅｓ；１９９４
【非特許文献３】
ＴｈｅＣｙｔｏｋｉｎｅｓＨａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄｅｄ．Ａ．Ｗ．Ｔｈｏｍｓｏｎ編集、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１８５−２０８頁．
【非特許文献４】
ＴｈｅＣｙｔｏｋｉｎｅｓＨａｎｄｂｏｏｋ，３ｒｄｅｄ．Ａ．Ｗ．Ｔｈｏｍｓｏｎ編集、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，２７１−３１１頁
【非特許文献５】
ＲｉｃｈｍｏｎｄａｎｄＴｈｏｍａｓ，Ｊ．ＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌ．，１９８６．１２９，３７５−３８４頁
【非特許文献６】
Ｃｈｅｎｇｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９２．１４８，４５１−４５６頁
【非特許文献７】
Ｐｏｎａｔｈ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１９９８．７，１−１８頁
【非特許文献８】
Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉｅｔａｌ．，ＦＥＢＳＬｅｔｔ．，１９９２，３０７，９７−１０１頁
【非特許文献９】
ＭｉｌｌｅａｎｄＫｒａｎｇｅｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９２，１２，１７−４６頁
【非特許文献１０】
Ｓｅｉｔｚｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９１，８７，４６３−４６９頁
【非特許文献１１】
Ｍｉｌｌｅｒｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐ．Ｄｉｓ．，１９９２，１４６，４２７−４３２頁
【非特許文献１２】
Ｄｏｎｎｅｌｌｙｅｔａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４１，６４３−６４７頁
【非特許文献１３】
Ｓｅｋｉｄｏｅｔａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６５，６５４−６５７頁
【非特許文献１４】
Ｋｕｋｉｅｌｋａｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９５，９５，８９−１０３頁
【非特許文献１５】
Ｂｒｏａｄｕｓｅｔａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９４，１５２，２９６０−２９６７頁
【非特許文献１６】
Ｆｏｌｋｅｓｓｏｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，１９９５，９６，１０７−１１６頁
【非特許文献１７】
Ｙｏｋｏｉｅｔａｌ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９７，７６，３７５−３８４頁
【非特許文献１８】
Ａｋａｈｏｓｈｉｅｔａｌ．，Ｊ．ＬｙｍｐｈｏｋｉｎｅａｎｄＣｙｔｏｋｉｎｅＲｅｓ．，１９９４，１３，１１３−１１６頁
【非特許文献１９】
Ｎｉｓｈｉｍｕｒａｅｔａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，１９９７，６２，４４４−４４９頁
【非特許文献２０】
Ｗａｄａｅｔａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９４，１８０，１１３５−１１４０頁
【非特許文献２１】
Ｃａｃａｌａｎｏｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，２６５，６８２−６８４頁
【非特許文献２２】
ＨｅｂｅｒｔａｎｄＢａｋｅｒ，ＣａｎｃｅｒＩｎｖｅｓｔ．，１９９３，１１，７４３−７５０頁
【非特許文献２３】
Ｒｉｃｈａｒｄｓｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，１９９７，１７４，５０７−５１２頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ＩＬ−８のＣＸＣＲ２及びＮＡＰ−２、Ｇｒｏ−α又はＥＮＡ−７８等の同じファミリーの他のケモカインに結合する特性を持ち、アンタゴニストとして振る舞う５−フェニル−１Ｈ−インドール由来の新規非ペプチド性化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
このように、本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】

【００１２】
の新規５−フェニル−１Ｈ−インドール誘導体
（式中、
Ｒ_１は
・水素原子、
・（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、
・（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、
・塩素、臭素若しくはフッ素原子、
・トリフルオロメチル基、
・トリフルオロメトキシ基、
・シアノ基、
・ニトロ基、
・アミノ基、
・（Ｃ_１−Ｃ_４）アルケニル基、
・（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ基、
・（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイル基、
・ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、
・−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ_５基（式中、Ｒ_５は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基である）、
・トリフロオロメタンスルホニル基、又は、
・−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_６基（式中、Ｒ_６は水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基又はアミノ基である）であり、
Ｒ_２は水素原子、ヒドロキシル基又は−ＮＨ−Ｃ≡Ｎ基であるか、又は、
Ｒ_１及びＲ_２は、それらが置換基となっているフェニル基の２つの隣接する炭素原子に結合してこの２つの炭素原子と共にトリアゾール基を形成し、且つ、
Ｒ_３及びＲ_４は、互いに独立にそれぞれ水素原子、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基である）、
並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【００１３】
「アルキル」とは、直鎖又は分岐の、飽和１価炭化水素基を意味する。「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。
【００１４】
「アルケニル」とは、二重結合を含む直鎖又は分岐の、不飽和１価炭化水素基を意味する。
【００１５】
本発明の他の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、
Ｒ_１は
・水素原子、
・（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル基、
・メトキシ基、
・塩素、臭素若しくはフッ素原子、
・トリフルオロメチル基、
・トリフルオロメトキシ基、
・シアノ基、
・ニトロ基、
・アミノ基、
・−ＣＨ＝ＣＨ_２基、
・メチルチオ基、
・メタノイル基、
・ヒドロキシメチル基、
・メタンスルホンアミド基、
・トリフロオロメタンスルホニル基、又は、
・ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基若しくは（アミノカルボニル）アミノ基
であり、
Ｒ_２は水素原子、ヒドロキシル基又は−ＮＨ−Ｃ≡Ｎ基であるか、又は、
Ｒ_１及びＲ_２は、それらが置換基となっているフェニル基の２つの隣接炭素原子に結合してこの２つの炭素原子と共にトリアゾール基を形成し、且つ、
Ｒ_３及びＲ_４は、互いに独立に水素原子、塩素原子、フッ素原子又はメチル基である化合物、並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【００１６】
本発明は更に置換基Ｒ_１及びＲ_２の位置が、それらが結合しているフェニル基のそれぞれ４位及び３位、好ましくは３位及び４位である式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【００１７】
他の態様によれば、本発明はＲ_２がヒドロキシル基又は−ＮＨ−Ｃ≡Ｎ基である式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【００１８】
置換基Ｒ_４の位置が、それが結合しているフェニル基の３位である式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物も本発明の更なる態様を構成する。
【００１９】
Ｒ_３が塩素又はフッ素原子、好ましくはフッ素原子である式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物も本発明の更なる態様を構成する。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法によって薬学的に許容される無機又は有機塩基を用いて塩にされていてもよい。無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、又は、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物を意味すると解される。有機塩基は、一級アミン、二級アミン、三級アミン、アミノアルコール、特定の無毒性窒素含有複素環及び塩基性アミノ酸を意味すると解される。好ましい塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リジンの塩、アルギニンの塩、又は、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールの塩である。
【００２１】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば、下記スキーム１に従って調製される。スキーム中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は式（Ｉ）と同様であり、Ｒは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し、Ｘ及びＹは独立に臭素原子又はヨウ素原子である。
【００２２】
【化２】

【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の対応するエステルを加水分解して調製することができる。
【００２４】
【化３】

【００２５】
式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は式（Ｉ）と同様であり、Ｒは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、特にエチル基か、又は、好ましくはメチル基である。
【００２６】
化合物（ＩＩ）は、新規の中間体であり、本発明の不可欠な部分を構成している。
【００２７】
化合物（ＩＩ）は、当業者に公知の方法、例えば水酸化ナトリウムの水−アルコール溶液との反応によって酸へ加水分解される。
【００２８】
上記式（ＩＩ）の化合物は
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物
【００２９】
【化４】

【００３０】
（式中、Ｒ_３及びＲ_４は式（Ｉ）と同様であり、Ｒは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し、Ｘは臭素又はヨウ素を表す）と式（１）のボロン酸：
【００３１】
【化５】

【００３２】
（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＸは式（Ｉ）と同様である。）との鈴木カップリング反応
又は
ｂ）式（ＩＶ）の化合物
【００３３】
【化６】

【００３４】
（式中、Ｒ_３及びＲ_４は式（Ｉ）と同様であり、Ｒは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表す）と式（２）の化合物：
【００３５】
【化７】

【００３６】
（式中、Ｒ_１及びＲ_２は式（Ｉ）と同様であり、Ｙは臭素又はヨウ素を表す）との鈴木カップリング反応のいずれかによって調製することができる。
【００３７】
このカップリングはパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の存在下で、好ましくは塩化リチウム及び炭酸ナトリウムの存在下行われる。
【００３８】
ａ）に記載のカップリングは、化合物（ＩＩＩ）と式（１’）のボロン酸との間で行なうこともできる：
【００３９】
【化８】

【００４０】
（式中、Ｒ_１’及びＲ_２’はそれぞれＲ_１若しくはＲ_２、又は、式（Ｉ）の化合物の合成が一義的に保証されているＲ_１又はＲ_２基の前駆体基又は保護基である）。
【００４１】
同様に、ｂ）で述べたカップリングは、式（ＩＶ）の化合物と式（２’）のハロゲン化誘導体との間で行なうこともできる：
【００４２】
【化９】

【００４３】
（式中、Ｒ_１’及びＲ_２’は式（１’）と同様であり、Ｙは臭素又はヨウ素を表す）。
【００４４】
別の方法によれば、式（ＩＩ）の化合物は、式（３）のスズ誘導体：
【００４５】
【化１０】

【００４６】
（式中、Ｒ_１及びＲ_２は式（Ｉ）と同様である）と、式（ＩＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒（例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）等）及びトリフェニルアルシンの存在下で反応させることにより調製することができる。
【００４７】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の別の化合物から置換基Ｒ_１及び／又はＲ_２を当業者に十分公知の従来法によって変換することにより、１又はそれ以上のステップ内で得ることもできる。
【００４８】
式（ＩＶ）の化合物は、例えばパラジウム触媒（例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ））及びトリエチルアミン等の塩基存在下で
式（ＩＩＩ）の化合物とピナコールボランを反応させること等により調製される。
【００４９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、式（５）の化合物：
【００５０】
【化１１】

【００５１】
（式中、Ｒ_３及びＲ_４は式（Ｉ）と同様であり、Ｒは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表す）と、式（４）のフェニルヒドラジン
【００５２】
【化１２】

【００５３】
（式中、Ｘは臭素又はヨウ素を表す）との間のフィッシャー反応等によって得られる。
【００５４】
このフィッシャー反応は、例えば酢酸中で二塩化亜鉛の存在下、２０℃〜８０℃の間の温度で行なわれる。
【００５５】
式（４）の化合物は市販品又は当業者に公知の方法によって得られるものである。
【００５６】
式（５）の化合物は、例えば式（６）のベンゼン：
【００５７】
【化１３】

【００５８】
（式中、Ｒ_３及びＲ_４は式（Ｉ）と同様である）と酸クロリドＣｌ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_４−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表す）との間での、ルイス酸（三塩化アルミニウム等）存在下におけるフリーデル−クラフツ反応等によって得ることができる。
【００５９】
本発明の式（Ｉ）の化合物について生物学的検討を行なった。ケモカインＩＬ−８及びＧｒｏ−αに対するこれら化合物の阻害効果を、以下のｉｎｖｉｔｒｏ試験により測定した。
【００６０】
Ａ）ＩＬ−８受容体への結合試験
１２５−ヨウ素標識ヒトＩＬ−８（［^１２５Ｉ］−ＩＬ−８）（ＮＥＮ，ＬｅｓＵｌｉｓ，フランス）は、約２，２００Ｃｉ／ｍｍｏｌの特異的な活性を持つ。組み換えヒトＣＸＣＲ２は、ＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−１５７３）、Ｋ−５６２細胞（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ−２４３）又はＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ、ＴＩＢ−２０２）内に発現していた。ＨＥＫ２９３細胞は、グルコース４．５ｇ／Ｌ、ウシ胎児血清１０％、Ｇｌｕｔａｍａｘ１％、非必須アミノ酸１％、ピルビン酸ナトリウム１ｍＭ、ペニシリン１００ＩＵ／ｍＬ及びストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬを含有するＤＭＥＭ培地（ダルベッコ改変イーグル培地）（ＧＩＢＣＯ）中で培養される。Ｋ−５６２細胞及びＴＨＰ−１細胞は、ウシ胎児血清１０％、非必須アミノ酸１％、ピルビン酸ナトリウム１ｍＭ、ペニシリン１００ＩＵ／ｍＬ及びストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬを含有するＲＰＭＩ１６４０培地（ＧＩＢＣＯ）中で培養されている。上記細胞は、培養が８０％コンフルエンスの状態に達した時に用いる。
【００６１】
ホモジナイズ用バッファーを、Ｔｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）２０ｍＭ、ＭｇＳＯ_４（硫酸マグネシウム）１．２ｍＭ、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）０．１ｍＭ及びＮａＣｌ（塩化ナトリウム）２５ｍＭを含有するｐＨ８．０の緩衝生理食塩水で置き換える他は以前に述べられた方法（Ｂａｓｔｉａｎｅｔａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，１２２，３９３−３９９頁）により膜を調製する。１ｍＬの９６ウェルプレートにおいて、室温で最終体積０．２５ｍＬの比較実験を行った。ビス−トリスプロパン２０ｍＭ及びＴｒｉｓ−ＨＣｌ０．４ｍＭ、ＭｇＳＯ_４１．２ｍＭ、ＥＤＴＡ０．１ｍＭ、ＮａＣｌ２５ｍＭ及びＣＨＡＰＳ（３−［（コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート）０．０３％を含有するｐＨ８．０の緩衝溶液で希釈した膜は、被験化合物の濃度を（１００μＭから０．０１ｎＭまで）減じながら１５０ｐＭの［^１２５Ｉ］−ＩＬ−８と共にインキュベートする。非特異的な結合を３００ｎＭ非標識ＩＬ−８の存在下で測定する。室温で６０分間インキュベートした後、１％（重量／体積）ポリエチレンイミン及び０．５％（重量／体積）ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含む溶液中であらかじめ１時間＋４℃でインキュベートしておいたＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｃフィルター上で真空急速濾過することにより反応を止める。フィルターはＮａＣｌ２５ｍＭ、ＭｇＳＯ_４１ｍＭ、ＥＤＴＡ０．５ｍＭ及びＴｒｉｓ−ＨＣｌ１０ｍＭ含有するｐＨ７．４の緩衝溶液で洗浄する。フィルター上に保持された放射能をガンマカウンターで測定する。
【００６２】
また、本発明の化合物の親和性についても、全細胞に関する結合試験により測定した。形質移入したＴＨＰ−１細胞又はＫ−５６２細胞は、０．５％ＢＳＡ（重量／体積）を含有するがカルシウムやマグネシウムを含有しないｐＨ７．４の結合試験バッファー、すなわちＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中に２．５×１０^６細胞／ｍＬの割合で懸濁する。１ｍＬの９６ウェルプレートにおいて、最終体積０．２５ｍＬの比較実験を行う。細胞０．５×１０^６個を、濃度を（１００μＭから０．０１ｎＭまで）減じながら被験化合物を１５０ｐＭの［^１２５Ｉ］−ＩＬ−８と共にインキュベートする。非特異的な結合を３００ｎＭ非放射標識ケモカインの存在下で測定する。＋４℃で９０分間インキュベートした後、ポリエチレンイミンの３％（重量／体積）溶液中であらかじめ１時間インキュベートしておいたＧＦ／ＣＷｈａｔｍａｎフィルター上で真空急速濾過することにより反応を止める。ＮａＣｌを０．５Ｍ含有するｐＨ７．４のＰＢＳ溶液でフィルターを洗浄する。フィルター中に含まれる放射能をガンマカウンターで測定する。
【００６３】
１０μＭの濃度でテストした本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＣＸＣＲ２への［^１２５Ｉ］−ＩＬ−８の結合を少なくとも９５％阻害する。
【００６４】
Ｂ）カルシウムの流速の測定
本発明の化合物の効果を、ＩＬ−８又はＧｒｏ−αによって誘導されるカルシウムの流速について評価した。
【００６５】
組み換えＣＸＣＲ２を発現しているＴＨＰ−１細胞、１％（体積／体積）ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を用いて分化させたＵ９３７細胞、又は、Ｅｏｌ３細胞を、蛍光指示薬Ｆｕｒａ−２ＡＭの存在下、５μＭの濃度で３７℃、１時間インキュベートする。この負荷時間の後、細胞を洗浄し、ＮａＣｌ１３６ｍＭ、ＫＣｌ４．７ｎＭ、ＭｇＳＯ_４１．２ｍＭ、ＣａＣｌ_２１．６ｍＭ、ＫＨ_２ＰＯ_４１．２ｍＭ、グルコース１１ｍＭ及びＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］）５ｍＭを含有するｐＨ７．４の生理食塩水溶液中に１×１０^６細胞／ｍＬの濃度で懸濁する。この細胞懸濁液（２ｍＬ）を石英セルの中に入れ、３４０ｎｍ及び３８０ｎｍで交互に励起した後、５１０ｎＭにおける蛍光強度をＬＳ５０Ｂ型分光蛍光計（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定する。３４０ｎｍ及び３８０ｎｍにおける励起後の蛍光強度の割合を測定し、細胞内カルシウム濃度［Ｃａ^２＋］ｉを次式：
【００６６】
【数１】

【００６７】
（式中、ＫｄはＦｕｒａ−２／カルシウムの錯体親和定数を、ＲｍａｘはイオノフォアＢｒｏｍｏ−Ａ２３１８７を１μＭ添加後に測定した最大蛍光強度を、Ｒｍｉｎはイオノフォアを添加してからＥＧＴＡ（エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸）を１０ｍＭ添加後に測定した最小の割合を、Ｓｆ２／Ｓｂ２は３８０ｎｍでの励起下におけるＲｍｉｎ及びＲｍａｘそれぞれについて測定した蛍光の値の割合を表す）によって計算する。
【００６８】
基底細胞内カルシウム濃度を測定する間の１分間の安定化の後、被験化合物又は対照媒体を細胞に加える。カルシウム濃度を測定しながら２分間インキュベートした後、細胞を様々なアゴニスト（ＩＬ−８又はＧｒｏ−α）で刺激する。カルシウム濃度を２分間測定する。
【００６９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−８又はＧｒｏ−αによって誘導されるカルシウムの放出を阻害する。
【００７０】
生物学的試験で実証された本発明の化合物の活性によって、ＩＬ−８のアンタゴニスト作用が示され、治療においてこれらを使用することが予想できる。
【００７１】
このように、本発明はさらに薬剤としての使用するための、化合物（Ｉ）並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【００７２】
また、そのもう１つの態様により、本発明は、哺乳類、特に人間において、ＩＬ−８のＣＸＣＲ２及び同じファミリーのケモカインの活性化に従属し、且つ好中球の大量侵入によって一般的に特徴付けられる疾患の予防的又は治療的処置用薬剤の調製のための、式（Ｉ）の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の使用にも関する。
【発明の効果】
【００７３】
式（Ｉ）の化合物の少なくとも一つを治療学的に十分な量投与することによって処置できる疾患の中では、次のものが例示できる：アトピー性皮膚炎、骨関節症、慢性関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、結腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、卒中、心筋梗塞、敗血性ショック、多発性硬化症、内毒素ショック、乾癬、グラム陰性菌が原因の敗血症、毒素性ショック症候群、心臓、肺又は腎臓の虚血／再灌流現象、糸状体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、同型異種片拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管新生、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎、骨髄幹細胞の非生理学的放出、呼吸器ウィルス、ヘルペスウィルス及び肝炎ウィルスが原因の疾患、髄膜炎、脳ヘルペス、中枢神経系の脈管炎、大脳外傷性全身障害、中枢神経系の腫瘍、クモ膜下出血、手術後の外傷性全身障害、嚢胞性線維症、分娩、せき、かゆみ、間質性肺炎、過敏症、結晶によって誘導される関節炎、ライム病の関節炎、進行性骨化性線維異形成、急性及び慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性副鼻腔炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、血管炎（ｖａｓｃｕｌａｒｉｔｉｓ）、アクネ、胃及び十二指腸潰瘍、腹腔疾患、食道炎、舌炎、肺閉塞、肺過敏性（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｒｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）、肺炎に達する細気管支炎、気管支拡張症、細気管支炎、増殖性細気管支炎、慢性気管支炎、呼吸困難、肺気腫、炭酸過剰症、低酸素血症、低酸素症、外科手術による肺容量の減少、肺繊維症、肺動脈高血圧症、右心室肥大、サルコイドーシス、細気管支の発病、換気血流不均等、呼吸時の喘鳴、狼瘡、病的血管新生に関連する疾患（例えばメラノーマ及び脳虚血の場合の癌、腫瘍細胞の増殖及び転移の形成）。
【００７４】
このように、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の、アトピー性皮膚炎、骨関節症、慢性関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、結腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、卒中、心筋梗塞、敗血性ショック、多発性硬化症、内毒素ショック、乾癬、グラム陰性菌が原因の敗血症、毒素性ショック症候群、心臓、肺又は腎臓の虚血／再灌流現象、糸状体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、同型異種片拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管新生、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎、骨髄幹細胞の非生理学的放出、呼吸器ウィルス、並びに、ヘルペスウィルス及び肝炎ウィルスが原因の疾患の処置のための薬剤の調製における使用に関する。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物はＩＬ−８がその受容体上に拮抗的に結合する際に、ＩＬ−８に拮抗するのに十分な量で投与しなければならない。投与形態及び病状の種類にも左右されるが、活性源の処方量は一般的に０．０１から１０ｍｇ／ｋｇの間である。また、式（Ｉ）の化合物は他の活性源と併用してもよい。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物はその治療学的使用の範囲内において、一般的に使用される賦形剤と組み合わせて様々な形態で投与されるであろう。本発明は更に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を含む医薬組成物にも関する。
【００７７】
用いられる剤形は、経口投与用のもの、例えばゼラチンカプセル、粉末又は微粉末状で固体の活性成分を含有する錠剤、又は、溶液中、懸濁液中、乳液中若しくはマイクロエマルジョン中に活性成分を含むシロップ剤若しくは溶液でもよい。
【００７８】
また、剤形としては局所投与（塗布）できる形態、例えば、クリーム、ローション又は粘着パッチ等の皮膚用デバイスでも良い。さらに活性成分は、皮下注射、筋肉注射又は静脈注射によって投与するよう製剤しても良い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７９】
以下の調製例と実施例は本発明を説明するものであるが、これらに限定されるものではない。中では以下の略語が用いられている：ｓ＝一重項、ｍ＝多重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑｕａｄ＝四重項、ｑ＝五重項。
【００８０】
＜調製例１＞
４−フルオロ−ε−オキソベンゼンヘキサン酸メチル、化合物５．１
塩化アルミニウム２．５９ｇのジクロロメタン（４ｍｌ）懸濁液を調製し、−５℃に冷却する。温度を−４℃〜−７℃に保ちながら、フルオロベンゼン０．９７ｍｌ及び６−クロロ−６−オキソヘキサン酸メチル１．３１ｍｌのジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を徐々に加える。その後２０℃に昇温し、１５時間後、酸性の氷冷水にて加水分解を行なう。この混合物をジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮する。このようにして２ｇの粗生成物を回収し、石油エーテル／酢酸エチルの９６／４（ｖ／ｖ）混合物を溶離として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。こうして１．２６ｇの所望の生成物を白色粉末として得る（収率＝６３％）。融点＝５８−５９℃。
【００８１】
以下の化合物を同様の方法で調製する。
３，４−ジフルオロ−ε−オキソベンゼンヘキサン酸メチル、化合物５．２；融点＝４１−４３℃
【００８２】
４−クロロ−ε−オキソベンゼンヘキサン酸メチル、化合物５．３；融点＝６７−６９℃
【００８３】
３，４−ジクロロ−ε−オキソベンゼンヘキサン酸メチル、化合物５．４
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．０１（ｄ，１Ｈ）；７．７７（ｄｄ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，１Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；２．９６（ｔ，２Ｈ）；２．３８（ｔ，２Ｈ）；１．７２（ｍ，４Ｈ).
【００８４】
４−クロロ−３−メチル−ε−オキソベンゼンヘキサン酸メチル、化合物５．５
【００８５】
４−フルオロ−３−メチル−ε−オキソベンゼンヘキサン酸メチル、化合物５．６
【００８６】
＜調製例２＞
５−ヨード−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩＩ．１
９．７９ｇの化合物５．１、１４．４３ｇの４−ヨードフェニルヒドラジン及び８．４１ｇの塩化亜鉛を８２ｍｌの酢酸中に混合したものを６０時間７０℃に加熱する。冷却後、８０ｍｌの水及び１００ｍｌの酢酸エチルを添加する。酢酸エチルで抽出した後、集めた有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで洗浄し、減圧下で溶媒を除去する。得られた残渣を石油エーテル／酢酸エチルの９／１（ｖ／ｖ）混合物を溶離液として用い、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
融点＝１１２−１１４℃。
【００８７】
以下の化合物を同様の方法で調製する。
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩＩ．２；融点＝９６−９８℃。
【００８８】
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩＩ．３；融点＝１１８−１２０℃。
【００８９】
２−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩＩ．４
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．０３（ｓ, １Ｈ，ＮＨ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｍ，５Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；３．６２（ｓ，３Ｈ）；２．８３（ｔ，２Ｈ）；２．３４（ｔ，２Ｈ）；１．９５（ｑ，２Ｈ）．
【００９０】
（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩＩ．５
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．０２（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７，６２（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄｄ, １Ｈ）；７．３９（ｄｄ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，１Ｈ）；３．６４（ｓ，３Ｈ）；２．８６（ｔ，２Ｈ）；２．３５（ｔ，２Ｈ）；１．９８（ｑ，２Ｈ）．
【００９１】
（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩＩ．６；融点＝１４３−１４５℃。
【００９２】
（４−クロロ−３−メチルフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩＩ．７；融点＝１２７−１２８℃。
【００９３】
（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩＩ．８；融点＝１１９−１２０℃。
【００９４】
＜調製例３＞
５−（４−ベンジロキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩ’．１
０．８ｇの化合物ＩＩＩ．１、６２５ｍｇの４−ベンゾイロキシフェニルボロン酸、２３３ｍｇの塩化リチウム、１０６ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、４．６ｍｌの炭酸ナトリウムをメタノール４５ｍｌ及びトルエン４５ｍｌ中に加えたものを還流下で３時間３０分攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を石油エーテル／酢酸エチルの８５／１５（ｖ／ｖ）混合物を溶離液として用い、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する（収率５７％）。
融点＝１１３−１１５℃。
【００９５】
以下の化合物を同様の方法で調製する。
２−（４−フルオロフェニル）−５−（３，４−ジアミノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩ’．２
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．１０（ｓ, １Ｈ，ＮＨ）；７．６５（ｄｄ，２Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．３８（ｍ，３Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；６．８７（ｓ，１Ｈ）；６．７３（ｄ，１Ｈ）；６．５８（ｄ，１Ｈ）；４．５０（ｓ，４Ｈ）；３．５２（ｓ３Ｈ）；２．８５（ｔ，２Ｈ）；２.３８（ｔ，２Ｈ）；１．９０（ｑ，２Ｈ）．
【００９６】
下記表１に示す化合物（ＩＩ）も調製例３と同様の方法で調製する。
【００９７】
【化１４】

【００９８】
【表１】

【００９９】
（ａ）^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．０２（ｓ,１Ｈ，ＮＨ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，４Ｈ）；７．２６（ｍ，１Ｈ）；７．１８（ｍ，２Ｈ）；７．０１（ｍ，１Ｈ）；３．６１（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｔ，２Ｈ）；２．３７（ｔ，２Ｈ）；２．０４（ｑ，２Ｈ）．
【０１００】
（ｂ）^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．０１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，２Ｈ）；７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．４３（ｓ，２Ｈ）；７．３６（ｄ，２Ｈ）；７.１８（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｔ，２Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）；２．４６（ｔ，２Ｈ）；２．０５（ｑ, ２Ｈ）．
【０１０１】
（ｃ）^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．０１（ｓ, １Ｈ，ＮＨ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．６２（ｍ，２Ｈ）；７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．４１（ｓ，２Ｈ）；７．１９（ｍ，４Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｔ，２Ｈ）；２．３５（ｔ，２Ｈ）；２．０５（ｑ，２Ｈ）．
【０１０２】
（ｄ）^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．０２（ｓ, １Ｈ，ＮＨ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，２Ｈ）；７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．４６（ｍ，４Ｈ）；７．１９（ｍ，２Ｈ）；４．７８（ｓ，２Ｈ）；３．６２（ｓ，３Ｈ）；２．９３（ｔ，２Ｈ）；２．３８（ｔ，２Ｈ）；２．０５（ｑ，２Ｈ）．
【０１０３】
（ｅ）^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．０５（ｓ, １Ｈ，ＮＨ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，２Ｈ）；７．５７−７．４０（ｍ，６Ｈ）；７．１８（ｍ，２Ｈ）；６．７８（ｄｄ，１Ｈ）；５．８０（ｄ，１Ｈ）；５．２８（ｄ，１Ｈ）；３．６２（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｔ，２Ｈ）；２．３８（ｔ，２Ｈ）；２．０５（ｑ，２Ｈ）．
【０１０４】
（ｆ）^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．０４（ｓ, １Ｈ，ＮＨ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，３Ｈ）；７．４２（ｓ，２Ｈ）；７．２０（ｍ，５Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｔ，２Ｈ）；２．３５（ｔ，２Ｈ）；２．０４（ｑ，２Ｈ）．
【０１０５】
（ｇ）^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３８（ｓ, １Ｈ）；１０．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．９８（ｍ，５Ｈ）；７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｔ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．９１（ｔ，２Ｈ）；２．３９（ｔ，２Ｈ）；１．９１（ｑ，２Ｈ）．
【０１０６】
（ｈ）^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．０２（ｓ, １Ｈ，ＮＨ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｍ，２Ｈ）；７．５１−７．２６（ｍ，６Ｈ）；４．７７（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｔ，２Ｈ）；２．３８（ｔ，２Ｈ）；２．０５（ｑ，２Ｈ）．
【０１０７】
＜調製例４＞
２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩ．２０
テトラヒドロフラン８ｍｌに溶解させた０．２ｇの化合物ＩＩ’．１を水素気流下、パラジウム炭素の存在下で４８時間攪拌する。反応混合物をセライト上で濾過し、セライトをメタノールですすぐ。減圧下でろ液の溶媒を蒸発させ、得られた残渣を石油エーテル／酢酸エチルの８／２（ｖ／ｖ）混合物を溶離液として用い、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する（収率８０％）。融点＝１４１−１４３℃。
【０１０８】
＜調製例５＞
２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩ．２１
２５５ｍｇの化合物ＩＩＩ．１及び５００ｍｇのトリメチル（４−ニトロフェニル）スズを１１．６ｍｌのジオキサンに溶解させる。トリフェニルアルシン７３ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム５５ｍｇを加え、次に反応混合物を５０℃で２４時間加熱する。反応混合物を室温に戻し、１２．６ｍｌの水を加える。ジエチルエーテルを加える。濾過し、ジエチルエーテルにて抽出した後、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をトルエンを溶離液として用い、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する（収率６０％）。融点＝１９０−１９１℃。
【０１０９】
＜調製例６＞
５−（３−アミノフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩ．２２
０．７６ｇの化合物ＩＩ．１９及び２．１３ｇの塩化スズ二水和物のエタノール（３０ｍｌ）混合物を、３時間２０分還流する。室温に戻した後、反応混合物を６５ｇの氷上に注ぎ、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが７になるまで加える。酢酸エチルで抽出し、減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をトルエン／酢酸エチルの８５／１５（ｖ／ｖ）混合物を溶離液として、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する（収率５９％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．２０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄｄ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，４Ｈ）；７．０６（ｔ，１Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ）；６．５０（ｄ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）；３．５１（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｔ，２Ｈ）；２．３８（ｔ，２Ｈ）；１．９０（ｑ，２Ｈ）．
【０１１０】
以下の化合物を同様の方法により調製した。
５−（４−アミノフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩ．２３；融点＝６５−６８℃。
【０１１１】
＜調製例７＞
２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩ．２４
塩化メシル４８μｌをピリジン１ｍｌ中の１００ｍｇの化合物ＩＩ．２２に加える。反応混合物を１００℃で２時間１５分加熱する。室温に戻した後、氷を加え、温３Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加える。酢酸エチルで抽出した後、有機相は水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去する（収率９７％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；９．８０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄｄ，２Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；７．４４（ｍ，３Ｈ）；７．３６（ｍ，３Ｈ）；７．１７（ｍ，１Ｈ）；３．５１（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｔ，２Ｈ）；２．３８（ｔ，２Ｈ）；１．９０（ｑ，２Ｈ）．
【０１１２】
＜調製例８＞
２−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＶ．１
２３０ｍｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下、４．１ｇの化合物ＩＩＩ．１、３．９ｍｌのトリエチルアミン及び２．１ｍｌのピナコールボランを４０ｍｌのジオキサン中に連続的に加える。反応混合物を８０℃で２時間加熱する。次に懸濁液を濾過し、トルエンで洗浄する。その後ろ液をトルエンで抽出して有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する（収率９８％）。融点＝１６６−１６８℃。
【０１１３】
以下の化合物を同様の方法により調製した。
２−（４−クロロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＶ．２；融点＝１６４−１６６℃。
【０１１４】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＶ．３
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．０４（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．６４（ｄｄ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．８６（ｔ，２Ｈ）；２．２８（ｔ，２Ｈ）；１．９７（ｑ２Ｈ）．
【０１１５】
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＶ．４；融点＝１７５−１７７℃。
【０１１６】
２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＶ．５；融点＝１６４−１６５℃。
【０１１７】
２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＶ．６；融点＝１５０−１５２℃。
【０１１８】
＜調製例９＞
４−ブロモフェニルトリフルオロメチルスルホキシド、化合物２．１
過酸化水素３５８ｍｇと酢酸３６０μｌを４０℃で酢酸２．５５ｍｌ中の１−ブロモ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゼン４７４ｍｇに加える。次に３２２ｍｇの過酸化水素を加える。反応混合物を３時間２５分還流し、さらに１２時間室温で攪拌し、その後９ｍｌの氷上に注ぐ。得られた白色結晶を濾過し、冷水で洗浄し、次に石油エーテル／酢酸エチルの９／１（ｖ／ｖ）混合物を溶離液として用い、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する（収率５３％）。融点＝６４−６６℃。
【０１１９】
＜調製例１０＞
Ｎ−（２−ヨードフェニル）シアナミド、化合物２．２
ジエチルエーテル７ｍｌ中の臭化シアン１．０５ｇを、０℃以下の温度で不活性ガス雰囲気下、３−ヨードアニリン３．２２ｇのジエチルエーテル（１３ｍｌ）溶液中に滴下する。この温度のまま反応混合物を２０分間攪拌し、次に室温で１７時間攪拌する。懸濁液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。減圧下でろ液の溶液中の溶媒を留去し、得られた残渣をトルエン／酢酸エチルの９５／５（ｖ／ｖ）混合物を溶離液として、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。融点＝１１７−１１８℃。
【０１２０】
＜調製例１１＞
２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩ．２５
化合物ＩＩ．２５は化合物ＩＶ．１と４−ブロモ−２−フルオロフェノールから調製例３と同様の方法によって調製する。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．２５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｍ，２Ｈ）；７．４６（ｄｄ，１Ｈ）；７．３７（ｍ，５Ｈ）；７．０１（ｔ，１Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．８７（ｔ，２Ｈ）；２．３９（ｔ，２Ｈ）；１．９０（ｑ２Ｈ）．
【０１２１】
下記表２及び３に示す化合物（ＩＩ）は同様の方法によって調製する。
【０１２２】
【化１５】

【０１２３】
【表２】

【０１２４】
（ａ_１）はＪ．Ａ．Ｃ．，１９９７，１１９，７２７１−７２８０に述べられているヨウ化物誘導体である。
（ｂ_１）^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．９４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｍ，４Ｈ）；７．０９（ｍ，２Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ）；３．５２（ｓ，３Ｈ）；２．８７（ｔ，２Ｈ）；２．２８（ｍ，５Ｈ）；１．９７（ｑ，２Ｈ）．
（ｃ_１）^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．２５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；９．４５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｍ，２Ｈ）；７．３８（ｍ，４Ｈ）；７．２４（ｔ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，２Ｈ）；６．７１（ｄ，１Ｈ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；２．８８（ｔ，２Ｈ）；２．３９（ｔ，２Ｈ）；１．９１（ｑ，２Ｈ）．
（ｄ_１）^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１０．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．３２（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．５７（ｍ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，６Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．８９（ｔ，２Ｈ）；２．３９（ｔ，２Ｈ）；１．９０（ｑ，２Ｈ）．
（ｅ_１）^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３０（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，２Ｈ）；７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，４Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；２．８８（ｔ，２Ｈ）；２．４２（ｔ，２Ｈ）；１，９２（ｑ，２Ｈ）．
（ｆ_１）^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ）；７．３８（ｍ，５Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；６．９２（ｄｄ，１Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．８９（ｔ，２Ｈ）；２．３９（ｔ，２Ｈ）；１．８８（ｑ，２Ｈ）．
【０１２５】
【化１６】

【０１２６】
【表３】

【０１２７】
（ａ_２）^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；９．５０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．８７（ｄ，１Ｈ）；７．７６ｄ，２Ｈ）；７．６４（ｄｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；７．３７（ｍ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｔ，２Ｈ）；２．３９（ｔ，２Ｈ）；１．９０（ｑ，２Ｈ）．
（ｂ_２）^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．２５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；９．４８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．７０−７．４５（ｍ，５Ｈ）；７．３７（ｍ，２Ｈ）；７．８６（ｄ，２Ｈ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｔ，２Ｈ）；２．４０（ｔ，２Ｈ）；１．９０（ｑ，２Ｈ）．
【０１２８】
＜調製例１２＞
５−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩ．３７
３６ｍｇの化合物ＩＩ’．２の５０％エタノール／水（２ｍｌ）溶液を２Ｎ塩酸の添加によってｐＨ２に酸性化する。その後、最少量の水中の硝酸ナトリウム７ｍｇを０℃で滴下する。反応混合物を０℃で１０分間、その後室温で３時間４５分攪拌する。水及び酢酸エチルを添加し、数分攪拌した後、有機相を水相から分離する。水相を酢酸エチルで抽出する。集めた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をジクロロメタン／酢酸エチルの８／２（ｖ／ｖ）混合物を溶離液として用い、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する（収率２７％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．４５(s，１Ｈ，ＮＨ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．３９（ｓ，２Ｈ）；７．１２（ｔ，２Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｔ，２Ｈ）；２．３６（ｔ，２Ｈ）；２．０５（ｑ，２Ｈ）．
【０１２９】
２−（４−クロロフェニル）−５−［３−（シアノアミノ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩ．３８
化合物ＩＶ−２とＮ−（３−ヨードフェニル）シアナミドを出発原料とし、調製例１１と同様の方法により所望の生成物をベージュ固体状で得る（収率１６％）。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ：１１．３５（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，２Ｈ）；７．５８（ｄ，２Ｈ）；７．３９（ｍ，４Ｈ）；７．１９（ｓ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．３９（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）．
【０１３０】
＜実施例１＞
２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸
１３０ｍｇの化合物ＩＩ．２０、０．６５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及びジオキサン２ｍｌの混合物を調製する。反応混合物を２時間１５分還流する。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水に取った後２Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化する。得られた沈澱を濾過し、水及び石油エーテルで洗浄して減圧下で乾燥させる（収率８０％）。融点＝１８０−１８３℃。
【０１３１】
下記表４に示した実施例２〜３４は同様の方法により調製した。
【０１３２】
【化１７】

【０１３３】
【表４】

【０１３４】
（ａ_３） ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．０５（ｓ，１Ｈ）；１１．２５（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，４Ｈ）；７．５６（ｄ，２Ｈ）；７．４４（ｓ，２Ｈ）；７．３６（ｍ，２Ｈ）；６．８０（ｄｄ，１Ｈ）；５．８７（ｄ，１Ｈ）；５．２８（ｄ，１Ｈ）；２．９０（ｔ，２Ｈ）；２．３２（ｔ，２Ｈ）；１．９２（ｑ，２Ｈ）．
【０１３５】
＜実施例３５＞
５−［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］−２−（４−クロロフェニル）
−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸
ａ）２−（４−クロロフェニル）−５−［３−（シアノアミノ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸
化合物ＩＩ．３８を出発原料として、実施例１と同様の方法で所望の酸を収率５５％で得る。
ｂ）５−［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］−２−（４−クロロフェニル）
−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸
上述のステップａ）で得られた化合物（１１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１Ｎ塩酸（６ｍｌ）中に懸濁させ、混合物を１０分間穏やかに還流する。冷却の後、反応溶媒を１０ｍｌの水で希釈し、その後酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、減圧下で乾燥・濃縮する。残渣をジクロロメタン３ｍｌで結晶化し、濾過し、ジクロロメタン／メタノールの９／１（ｖ／ｖ）混合物を溶離液として用いシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物をベージュ色固体で得る（収率９％）。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ：１２．１２（ｓ，１Ｈ）；１１．３２（ｓ，１Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，３Ｈ）；７．５８（ｄ，２Ｈ）；７．４０（ｍ，３Ｈ）；７．２９（ｔ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；２．８９（ｍ，２Ｈ）；２．２９（ｍ，２Ｈ）；１．８８（ｍ，２Ｈ）．【Technical field】
[0001]
The present invention relates to novel derivatives of 5-phenyl-1H-indole, pharmaceutical compositions containing them and their use in the preparation of a medicament for the treatment of diseases dependent on the interleukin-8 receptor.
[Background Art]
[0002]
IL-8 (interleukin-8) is a protein consisting of 72 amino acid residues belonging to a superfamily of proteins that can attract leukocytes, and these proteins are also known as cytokines-CXC or CC intercrine cytokines, more recently chemokines. It is called (Non-Patent Document 1). Interleukin 8 has various names such as NAP-1 (neutrophil-activating peptide-1), NAF (neutrophil-activating factor), and T-cell lymphocyte chemotactic factor. Many members of the chemokine family have been described to be involved in inflammatory processes and leukocyte migration. The chemokine family consists of two different subfamilies, α- and β-chemokines. IL-8, NAP-2 (neutrophil active peptide-2), MGSA / Gro or Gro-α (MGSA = melanoma growth stimulating activity), and ENA-78 (epithelial cell-derived neutrophil active protein-78) Α-chemokines all have the effect of attracting and activating leukocytes, more specifically neutrophils. This subfamily also includes PF-4 (platelet factor-4), β-thromboglobulin and CTAPIII (connective tissue activating protein-III), which have no effect on neutrophils.
[0003]
IL-8 was originally identified by its ability to attract and activate polymorphonuclear leukocytes (neutrophils). Recently, the expression of IL-8 has been induced by pro-inflammatory cytokines such as IL-1-α, IL-1-β or TNF-α (TNF = tumor necrosis factor) and other pro-inflammatory cytokines such as LPS (lipopolysaccharide). It has been demonstrated that, in response to factors, it is rapidly induced in various tissues and cells such as macrophages, fibroblasts, endothelial cells, epithelial cells, and even neutrophils (Non-patented). Reference 2, non-patent reference 3). In addition, data in the literature indicate that some inflammatory conditions involving neutrophils have high systemic IL-8 levels, indicating that IL-8 and other members of the same family Chemokines can be a basic mediator in neutrophil activation (Non-Patent Documents 2 and 4).
[0004]
Gro-α, Gro-β, Gro-γ, and NAP-2 belong to the chemokine family, and these proteins, like IL-8, are also called by various names. That is, Gro-α, β and γ are called MGSA-a, b and g (MGSA = melanoma growth stimulating activity), respectively (Non-Patent Documents 5 and 6). All of these chemokines belong to the α-chemokine loop which has an ELR (aspartic acid-leucine-alginate) unit upstream of the CXC unit which is characteristic of this subgroup. All of these chemokines bind to the type 2 receptor or CXCR2.
[0005]
Two IL-8 receptors belonging to a family of receptors with seven transmembrane domains binding to G proteins have been characterized and cloned as follows: IL- with high affinity A-8 IL-8 receptor (IL-8RA) or CXCR1 binding to GCP-8 and GCP-2 (granulocyte chemoattractant protein-2), and IL-8, GCP-2, Gro- as specific ligands B-type IL-8 receptor (IL-8RB) or CXCR2 having α, Gro-β, Gro-γ and NAP-2 (Non-Patent Document 7). The amino acid sequence homology of these two receptors is 77%. Numerous references have reported abnormally high levels of IL-8 in rheumatoid arthritis, septic shock, asthma, cystic fibrosis, myocardial infarction and psoriasis (Non-Patent Documents 8, 9). Non-patent document 1, Non-patent document 10, Non-patent document 11, Non-patent document 12). IL-8 appears to be involved in pulmonary ischemia / reperfusion (13). An antibody against IL-8, which has the ability to inhibit IL-8-induced migration of rabbit neutrophils in vitro, suppresses tissue damage resulting from ischemia / reperfusion of rabbit lung. IL-8 appears to play a major role in the deterioration due to myocardial hypoxia / reperfusion [14].
[0006]
Another study has demonstrated the beneficial effects of IL-8 neutralizing antibodies in a rabbit model of endotoxin-induced pleurisy [15]. The involvement of IL-8 in pulmonary inflammation and its deleterious role has been demonstrated in a model of pulmonary seizures induced by instillation of acid in rabbit lungs [16] and acute respiratory distress syndrome induced by endotoxin Has been demonstrated using an IL-8 neutralizing antibody. Other reports have demonstrated similar beneficial effects of IL-8 neutralizing antibodies in animal models of dermatosis, arthritis and glomerulonephritis (NPL 18, NPL 19, NPL 20). ). Furthermore, the deletion of the gene encoding the murine IL-8 receptor homologous to the human type 2 receptor (CXCR2) resulted in the production of an interleukin-8 receptor-deficient mouse (Non-Patent Document 21). The mouse is healthy, but its neutrophil properties have changed. In fact, its ability to migrate neutrophils into the peritoneum has decreased in response to intraperitoneal injection of thioglycolate.
[0007]
All of the above results demonstrate that the IL-8 family chemokines are important mediators of migration and activation of other cell types such as neutrophils and endothelial cells in certain inflammatory conditions. . In addition, it has been described that chemokines of the IL-8 family play important roles in tumor growth, metastasis formation and neoplastic angiogenesis in various types of cancer (Non-Patent Documents 22 and 23). ).
[0008]
Certain compounds capable of binding to the IL-8 receptor have been described in the prior art. For example, Patent Document 1 discloses a 1-benzyl-2-indolecarboxylic acid derivative that can bind to a certain IL-8 receptor with an inhibitory effect. Furthermore, recently, Patent Document 2 discloses a compound derived from urea or thiourea as an IL-8 receptor antagonist.
[Patent Document 1]
WO 96/18393
[Patent Document 2]
WO 99/06354
[Non-patent document 1]
Oppenheim et al. , Annu. Rev Immunol. 1991, 9, 617-648.
[Non-patent document 2]
Van Damme J .; , Interleukin-8 and related chemotactic cytokines; 1994.
[Non-Patent Document 3]
The Cytokines Handbook, 2nd ed. A. W. Edited by Thomson, Academic Press, London, 185-208.
[Non-patent document 4]
The Cytokines Handbook, 3rd ed. A. W. Edited by Thomson, Academic Press, London, pages 271-211.
[Non-Patent Document 5]
Richmond and Thomas, J. et al. Cell Physiol. 1986.129, pp. 375-384.
[Non-Patent Document 6]
Cheng et al. , J. et al. Immunol. , 1992.148, 451-456.
[Non-Patent Document 7]
Ponat, Exp. Opin. Invest. Drugs, 19988.7, pp. 1-18.
[Non-Patent Document 8]
Baggiolini et al. , FEBS Lett. , 1992, 307, 97-101.
[Non-Patent Document 9]
Mille and Klangel. , Crit. Rev .. Immunol. , 1992, 12, 17-46.
[Non-Patent Document 10]
See Seitz et al. , J. et al. Clin. Invest. 1991, 87, pp. 463-469.
[Non-Patent Document 11]
Miller et al. , Am. Rev .. Resp. Dis. , 1992, 146, 427-432.
[Non-Patent Document 12]
Donnelly et al. , Lancet, 1993, 341, 643-647.
[Non-patent document 13]
Sekido et al, Nature, 1993, 365, 654-657.
[Non-patent document 14]
Kukielka et al. , J. et al. Clin. Invest. , 1995, 95, pp. 89-103.
[Non-Patent Document 15]
Broadus et al, J. Mol. Immunol. , 1994, 152, 2960-2967.
[Non-Patent Document 16]
See Folkesson et al. , J. et al. Clin. Invest, 1995, 96, pp. 107-116.
[Non-Patent Document 17]
Yokoi et al. , Lab. Invest. , 1997, 76, pp. 375-384.
[Non-Patent Document 18]
Akahoshi et al. , J. et al. Lymphokine and Cytokine Res. , 1994, 13, 113-116.
[Non-Patent Document 19]
Nishimura et al. , J. et al. Leukoc. Biol. , 1997, 62, 444-449.
[Non-Patent Document 20]
Wada et al. , J. et al. Exp. Med. , 1994, 180, 1135-1140.
[Non-Patent Document 21]
Cacalano et al. , Science, 1994, 265, 682-684.
[Non-Patent Document 22]
Hebert and Baker, Cancer Invest. 1993, 11, 743-750.
[Non-Patent Document 23]
Richards et al. , Am. J. Surg. , 1997, 174, 507-512.
DISCLOSURE OF THE INVENTION
[Problems to be solved by the invention]
[0009]
The present invention relates to a novel non-derived from 5-phenyl-1H-indole that has the property of binding to CXCR2 and other chemokines of the same family, such as NAP-2, Gro-α or ENA-78, of IL-8 and acting as an antagonist. A peptidic compound is provided.
[Means for Solving the Problems]
[0010]
Thus, the present invention provides a compound of formula (I):
[0011]
Embedded image

[0012]
No. 5-phenyl-1H-indole derivatives
(Where
R ₁ Is
・ Hydrogen atom,
・ (C ₁ -C ₄ ) Alkyl groups,
・ (C ₁ -C ₄ ) Alkoxy groups,
.Chlorine, bromine or fluorine atoms,
A trifluoromethyl group,
A trifluoromethoxy group,
A cyano group,
・ Nitro group,
・ Amino group,
・ (C ₁ -C ₄ ) Alkenyl groups,
・ (C ₁ -C ₄ ) Alkylthio groups,
・ (C ₁ -C ₄ ) An alkanoyl group,
・ Hydroxy (C ₁ -C ₄ ) Alkyl groups,
.-NH-SO ₂ -R ₅ Group (wherein R ₅ Is (C ₁ -C ₄ ) Is an alkyl group),
A trifluoromethanesulfonyl group, or
.-NH-C (O) -R ₆ Group (wherein R ₆ Is a hydrogen atom, (C ₁ -C ₄ ) Which is an alkyl or amino group)
R ₂ Is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a —NH—C≡N group, or
R ₁ And R ₂ Is bonded to two adjacent carbon atoms of the phenyl group in which they are a substituent to form a triazole group with the two carbon atoms, and
R ₃ And R ₄ Are each independently a hydrogen atom, a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, (C ₁ -C ₄ ) Alkyl group or (C ₁ -C ₄ ) Is an alkoxy group),
And pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof.
[0013]
“Alkyl” means a straight or branched, saturated monovalent hydrocarbon group. "(C ₁ -C ₄ ") Alkyl" means an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms.
[0014]
“Alkenyl” means a straight or branched, unsaturated, monovalent hydrocarbon group containing a double bond.
[0015]
According to another aspect of the present invention, there is provided a compound of formula (I),
Where:
R ₁ Is
・ Hydrogen atom,
・ (C ₁ -C ₂ ) Alkyl groups,
A methoxy group,
.Chlorine, bromine or fluorine atoms,
A trifluoromethyl group,
A trifluoromethoxy group,
A cyano group,
・ Nitro group,
・ Amino group,
.-CH = CH ₂ Group,
A methylthio group,
A methanoyl group,
A hydroxymethyl group,
A methanesulfonamide group,
A trifluoromethanesulfonyl group, or
.Formylamino, acetylamino or (aminocarbonyl) amino groups
And
R ₂ Is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a —NH—C≡N group, or
R ₁ And R ₂ Is bonded to two adjacent carbon atoms of the phenyl group in which they are a substituent to form a triazole group with the two carbon atoms, and
R ₃ And R ₄ Relates to compounds independently of each other being a hydrogen atom, a chlorine atom, a fluorine atom or a methyl group, and pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof.
[0016]
The present invention further provides the substituent R ₁ And R ₂ Are the 4- and 3-positions of the phenyl group to which they are attached, respectively, preferably the 3- and 4-positions, and their pharmaceutically acceptable salts, solvates And hydrates.
[0017]
According to another aspect, the invention relates to R ₂ Is a hydroxyl group or a —NH—C≡N group, and pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof.
[0018]
Substituent R ₄ Is a compound of formula (I) wherein the position of is the 3-position of the phenyl group to which it is attached, and pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof. Is composed.
[0019]
R ₃ Compounds of formula (I) wherein is a chlorine or fluorine atom, preferably a fluorine atom, and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates also constitute further aspects of the invention.
[0020]
Compounds of formula (I) may be salted with pharmaceutically acceptable inorganic or organic bases by methods known to those skilled in the art. Inorganic bases are taken to mean alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide or alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide. Organic bases are taken to mean primary amines, secondary amines, tertiary amines, amino alcohols, certain non-toxic nitrogen-containing heterocycles and basic amino acids. Preferred salts are sodium, potassium, lysine, arginine, or 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol.
[0021]
The compounds of formula (I) of the present invention are prepared, for example, according to Scheme 1 below. In the scheme, R ₁ , R ₂ , R ₃ And R ₄ Is the same as in formula (I), and R is (C ₁ -C ₄ ) Represents an alkyl group, wherein X and Y are independently a bromine atom or an iodine atom.
[0022]
Embedded image

[0023]
Compounds of formula (I) can be prepared by hydrolyzing the corresponding ester of formula (II).
[0024]
Embedded image

[0025]
Where R ₁ , R ₂ , R ₃ And R ₄ Is the same as in formula (I), and R is (C ₁ -C ₄ ) An alkyl group, especially an ethyl group, or preferably a methyl group.
[0026]
Compound (II) is a novel intermediate and forms an integral part of the present invention.
[0027]
Compound (II) is hydrolyzed to an acid by methods known to those skilled in the art, for example, by reaction with sodium hydroxide in a water-alcohol solution.
[0028]
The compound of the above formula (II)
a) Compound of formula (III)
[0029]
Embedded image

[0030]
(Where R ₃ And R ₄ Is the same as in formula (I), and R is (C ₁ -C ₄ ) Represents an alkyl group, X represents bromine or iodine) and a boronic acid of formula (1):
[0031]
Embedded image

[0032]
(Where R ₁ , R ₂ And X are the same as in formula (I). Suzuki coupling reaction with
Or
b) compounds of the formula (IV)
[0033]
Embedded image

[0034]
(Where R ₃ And R ₄ Is the same as in formula (I), and R is (C ₁ -C ₄ A) an alkyl group) and a compound of formula (2):
[0035]
Embedded image

[0036]
(Where R ₁ And R ₂ Is the same as in the formula (I), and Y represents bromine or iodine).
[0037]
This coupling is carried out in the presence of a palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, preferably in the presence of lithium chloride and sodium carbonate.
[0038]
The coupling according to a) can also be carried out between compound (III) and a boronic acid of the formula (1 ′):
[0039]
Embedded image

[0040]
(Where R ₁ 'And R ₂ 'Is R ₁ Or R ₂ Or R which is uniquely guaranteed for the synthesis of the compound of formula (I) ₁ Or R ₂ A precursor or protecting group for the group).
[0041]
Similarly, the coupling mentioned under b) can also be carried out between a compound of formula (IV) and a halogenated derivative of formula (2 ′):
[0042]
Embedded image

[0043]
(Where R ₁ 'And R ₂ 'Is the same as in formula (1'), and Y represents bromine or iodine.
[0044]
According to another method, the compound of formula (II) is a tin derivative of formula (3):
[0045]
Embedded image

[0046]
(Where R ₁ And R ₂ Is the same as in the formula (I)) and a compound of the formula (III) in the presence of a palladium catalyst (for example, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium) and triphenylarsine. Can be.
[0047]
The compound of formula (II) is obtained by substituting the substituent R from another compound of formula (II) ₁ And / or R ₂ Can be obtained in one or more steps by conventional methods well known to those skilled in the art.
[0048]
The compound of formula (IV) can be prepared, for example, in the presence of a base such as a palladium catalyst (eg, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II)) and triethylamine.
It is prepared by, for example, reacting a compound of the formula (III) with pinacol borane.
[0049]
The compound of formula (III) is, for example, a compound of formula (5):
[0050]
Embedded image

[0051]
(Where R ₃ And R ₄ Is the same as in formula (I), and R is (C ₁ -C ₄ ) Represents an alkyl group) and phenylhydrazine of the formula (4)
[0052]
Embedded image

[0053]
(Wherein, X represents bromine or iodine).
[0054]
The Fischer reaction is carried out, for example, in acetic acid in the presence of zinc dichloride at a temperature between 20 ° C and 80 ° C.
[0055]
The compound of the formula (4) is a commercially available product or a compound obtained by a method known to those skilled in the art.
[0056]
The compound of formula (5) is, for example, a benzene of formula (6):
[0057]
Embedded image

[0058]
(Where R ₃ And R ₄ Is the same as in formula (I)) and acid chloride Cl-C (O) (CH ₂ ) ₄ -COOR (where R is (C ₁ -C ₄ A) an alkyl group) in the presence of a Lewis acid (such as aluminum trichloride).
[0059]
The compounds of formula (I) of the present invention were subjected to biological studies. The inhibitory effects of these compounds on the chemokines IL-8 and Gro-α were measured by the following in vitro test.
[0060]
A) Binding test to IL-8 receptor
125-Iodine labeled human IL-8 ([ ¹²⁵ I] -IL-8) (NEN, Les Ulis, France) has a specific activity of about 2,200 Ci / mmol. Recombinant human CXCR2 was expressed in HEK293 cells (ATCC, CRL-1573), K-562 cells (ATCC, CCL-243) or THP-1 cells (ATCC, TIB-202). HEK293 cells were prepared from a DMEM medium (Dulbecco's modified Eagle medium) containing 4.5 g / L glucose, 10% fetal bovine serum, 1% Glutamax, 1% non-essential amino acids, 1 mM sodium pyruvate, 100 IU / mL penicillin and 100 μg / mL streptomycin. ) (GIBCO). K-562 cells and THP-1 cells were cultured in RPMI 1640 medium (GIBCO) containing 10% fetal calf serum, 1% non-essential amino acids, 1 mM sodium pyruvate, 100 IU / mL penicillin and 100 μg / mL streptomycin. I have. The cells are used when the culture reaches 80% confluence.
[0061]
The buffer for homogenization was Tris (tris (hydroxymethyl) aminomethane) 20 mM, MgSO ₄ The method described previously (Bastian et al., Except that the buffer was replaced with buffered saline at pH 8.0 containing 1.2 mM (magnesium sulfate), 0.1 mM EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) and 0.1 mM NaCl (sodium chloride). Br. J. Pharmacol. 1997, 122, pp. 393-399) to prepare a membrane. Comparative experiments were performed in a 1 mL 96-well plate at room temperature with a final volume of 0.25 mL. Bis-Tris propane 20 mM and Tris-HCl 0.4 mM, MgSO ₄ Membranes diluted with a pH 8.0 buffer solution containing 1.2 mM, 0.1 mM EDTA, 25 mM NaCl, and 0.03% CHAPS (3-[(cholamidopropyl) dimethylammonio] -1-propanesulfonate) were tested. 150 pM [with decreasing compound concentration (from 100 μM to 0.01 nM) ¹²⁵ Incubate with [I] -IL-8. Non-specific binding is measured in the presence of 300 nM unlabeled IL-8. After incubation at room temperature for 60 minutes, Whatman previously incubated at + 4 ° C. for 1 hour in a solution containing 1% (weight / volume) polyethyleneimine and 0.5% (weight / volume) BSA (bovine serum albumin). The reaction is stopped by rapid vacuum filtration on a GF / C filter. Filter is NaCl 25 mM, MgSO ₄ Wash with a pH 7.4 buffer solution containing 1 mM, 0.5 mM EDTA and 10 mM Tris-HCl. The radioactivity retained on the filter is measured with a gamma counter.
[0062]
The affinity of the compound of the present invention was also measured by a binding test on all cells. The transfected THP-1 cells or K-562 cells were treated with a binding test buffer at pH 7.4 containing 0.5% BSA (weight / volume) but not containing calcium or magnesium, ie, PBS (phosphate buffered saline). 2.5 × 10 in water) ⁶ Suspend cells / mL. Perform a comparison experiment in a 1 mL 96-well plate with a final volume of 0.25 mL. 0.5 × 10 cells ⁶ Test compound at 150 pM [with decreasing concentrations (from 100 μM to 0.01 nM) ¹²⁵ Incubate with [I] -IL-8. Non-specific binding is measured in the presence of 300 nM non-radiolabeled chemokine. After incubation at + 4 ° C. for 90 minutes, the reaction is stopped by rapid vacuum filtration on GF / C Whatman filters that have been incubated for 1 hour in a 3% (weight / volume) solution of polyethyleneimine. The filter is washed with a pH 7.4 PBS solution containing 0.5M NaCl. The radioactivity contained in the filter is measured with a gamma counter.
[0063]
Compounds of formula (I) of the present invention, tested at a concentration of 10 μM, give [CXCR2 with [ ¹²⁵ Inhibits I] -IL-8 binding by at least 95%.
[0064]
B) Measurement of calcium flow rate
The effect of the compounds of the invention was evaluated on the calcium flux induced by IL-8 or Gro-α.
[0065]
THP-1 cells expressing recombinant CXCR2, U937 cells differentiated using 1% (vol / vol) DMSO (dimethylsulfoxide) or Eol3 cells were cultured at 5 μM in the presence of the fluorescent indicator Fura-2AM. Incubate at 37 ° C for 1 hour at the concentration. After this loading time, the cells were washed and 136 mM NaCl, 4.7 nM KCl, MgSO 4 ₄ 1.2 mM, CaCl ₂ 1.6 mM, KH ₂ PO ₄ 1 × 10 6 in a physiological saline solution at pH 7.4 containing 1.2 mM, 11 mM glucose and 5 mM HEPES (N- [2-hydroxyethyl] piperazine-N ′-[2-ethanesulfonic acid]). ⁶ Suspend at a concentration of cells / mL. The cell suspension (2 mL) is placed in a quartz cell, and after being alternately excited at 340 nm and 380 nm, the fluorescence intensity at 510 nM is measured with an LS50B spectrofluorometer (Perkin-Elmer). The ratio of the fluorescence intensity after excitation at 340 nm and 380 nm was measured, and the intracellular calcium concentration [Ca ²⁺ ] I is given by the following equation:
[0066]
(Equation 1)

[0067]
(Where Kd is the complex affinity constant of Fura-2 / calcium, Rmax is the maximum fluorescence intensity measured after adding 1 μM of the ionophore Bromo-A23187, and Rmin is the EGTA (ethylenebis (oxyethylenenitrile ) Tetraacetic acid) is calculated by the minimum ratio measured after addition of 10 mM), where Sf2 / Sb2 represents the ratio of the fluorescence values measured for Rmin and Rmax respectively under excitation at 380 nm.
[0068]
After 1 minute of stabilization while measuring basal intracellular calcium concentration, a test compound or control medium is added to the cells. After incubation for 2 minutes while measuring the calcium concentration, the cells are stimulated with various agonists (IL-8 or Gro-α). The calcium concentration is measured for 2 minutes.
[0069]
The compounds of formula (I) of the present invention inhibit the release of calcium induced by IL-8 or Gro-α.
[0070]
The activity of the compounds of the invention demonstrated in biological tests indicates an antagonistic effect of IL-8 and its use in therapy can be expected.
[0071]
Thus, the present invention further relates to compound (I) and pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof for use as a medicament.
[0072]
According to yet another aspect, the invention is dependent on the activation of CXCR2 of IL-8 and chemokines of the same family in mammals, especially humans, and is generally characterized by massive neutrophil invasion. It also relates to the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, for the preparation of a medicament for the prophylactic or therapeutic treatment of a disease.
【The invention's effect】
[0073]
Among the diseases that can be treated by administering at least one of the compounds of the formula (I) in a therapeutically sufficient amount, the following can be exemplified: atopic dermatitis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, asthma , Chronic obstructive pulmonary disease, acute respiratory distress syndrome, colitis, Crohn's disease, ulcerative colitis, stroke, myocardial infarction, septic shock, multiple sclerosis, endotoxin shock, psoriasis, sepsis caused by Gram-negative bacteria , Toxic shock syndrome, heart, lung or kidney ischemia / reperfusion phenomena, filamentous nephritis, thrombosis, graft-versus-host reaction, Alzheimer's disease, allograft rejection, malaria, restenosis, angiogenesis, atheroma Atherosclerosis, osteoporosis, gingivitis, non-physiological release of bone marrow stem cells, diseases caused by respiratory, herpes, and hepatitis viruses, meningitis, cerebral herpes, central nervous system pulses Inflammation, cerebral traumatic systemic disorders, central nervous system tumors, subarachnoid hemorrhage, postoperative traumatic systemic disorders, cystic fibrosis, labor, cough, itch, interstitial pneumonia, hypersensitivity, induced by crystals Arthritis, Lyme disease arthritis, progressive ossifying fibrodysplasia, acute and chronic pancreatitis, acute alcoholic hepatitis, necrotizing enteritis, chronic sinusitis, uveitis, polymyositis, vasculitis, Acne, gastric and duodenal ulcer, peritoneal disease, esophagitis, glossitis, pulmonary obstruction, pulmonary hyperreactivities, bronchiolitis reaching pneumonia, bronchiectasis, bronchiolitis, proliferative bronchiolitis, chronic bronchiolitis Inflammation, dyspnea, emphysema, hypercapnia, hypoxemia, hypoxia, decreased lung volume due to surgery, pulmonary fibrosis, pulmonary arterial hypertension, right ventricular hypertrophy, sarco Doshisu, onset of bronchioles, ventilation-perfusion inequality, wheezing during breathing, lupus, diseases associated with pathological angiogenesis (cancer in the case of, for example, melanoma and cerebral ischemia, formation of tumor cell growth and metastasis).
[0074]
Thus, the present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, of atopic dermatitis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, asthma, chronic obstructive Pulmonary disease, acute respiratory distress syndrome, colitis, Crohn's disease, ulcerative colitis, stroke, myocardial infarction, septic shock, multiple sclerosis, endotoxin shock, psoriasis, sepsis due to gram-negative bacteria, toxic shock Syndrome, ischemia / reperfusion of the heart, lungs or kidney, filamentous nephritis, thrombosis, graft-versus-host reaction, Alzheimer's disease, allograft rejection, malaria, restenosis, angiogenesis, atherosclerosis Osteoporosis, gingivitis, non-physiological release of bone marrow stem cells, respiratory viruses, and the use in the preparation of a medicament for the treatment of diseases caused by herpes and hepatitis viruses.
[0075]
The compound of formula (I) must be administered in an amount sufficient to antagonize IL-8 when IL-8 binds antagonistically on its receptor. Depending on the mode of administration and the nature of the condition, the dosage of the active source is generally between 0.01 and 10 mg / kg. Further, the compound of the formula (I) may be used in combination with another active source.
[0076]
The compounds of formula (I) will be administered in a variety of forms within the scope of its therapeutic use in combination with commonly used excipients. The present invention further relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof.
[0077]
The dosage forms used are those for oral administration, such as gelatin capsules, tablets containing the active ingredient in powder or finely divided form, or the active ingredient in solution, suspension, emulsion or microemulsion. A syrup or solution containing
[0078]
The dosage form may be a form that can be topically administered (applied), for example, a skin device such as a cream, lotion, or adhesive patch. Additionally, the active ingredient may be formulated for administration by subcutaneous, intramuscular or intravenous injection.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0079]
The following Preparations and Examples illustrate, but do not limit, the invention. The following abbreviations are used in it: s = singlet, m = multiplet, d = doublet, t = triplet, quad = quartet, q = quintet.
[0080]
<Preparation Example 1>
Methyl 4-fluoro-ε-oxobenzenehexanoate, compound 5.1
A suspension of 2.59 g of aluminum chloride in dichloromethane (4 ml) is prepared and cooled to -5C. While maintaining the temperature at -4 ° C to -7 ° C, a solution of 0.97 ml of fluorobenzene and 1.31 ml of methyl 6-chloro-6-oxohexanoate in dichloromethane (3 ml) is gradually added. Thereafter, the temperature is raised to 20 ° C., and after 15 hours, hydrolysis is carried out with acidic ice-cold water. The mixture is extracted with dichloromethane and the resulting organic layer is washed with water, dried using magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. 2 g of crude product are thus recovered and purified by silica gel chromatography, using a 96/4 (v / v) mixture of petroleum ether / ethyl acetate as eluent. This gives 1.26 g of the desired product as a white powder (yield = 63%). Melting point = 58-59C.
[0081]
The following compounds are prepared in a similar manner.
Methyl 3,4-difluoro-ε-oxobenzenehexanoate, compound 5.2; melting point = 41-43 ° C.
[0082]
Methyl 4-chloro-ε-oxobenzenehexanoate, compound 5.3; melting point = 67-69 ° C
[0083]
Methyl 3,4-dichloro-ε-oxobenzenehexanoate, compound 5.4
¹ 1 H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 8.01 (d, 1H); 7.77 (dd, 1H); 7.54 (d, 1H); 3.65 (s, 3H); 2.96 (t, 2H); 2.38 (T, 2H); 1.72 (m, 4H).
[0084]
Methyl 4-chloro-3-methyl-ε-oxobenzenehexanoate, compound 5.5
[0085]
Methyl 4-fluoro-3-methyl-ε-oxobenzenehexanoate, compound 5.6
[0086]
<Preparation Example 2>
Methyl 5-iodo-2- (4-fluorophenyl) -1H-indole-3-butanoate, compound III. 1
A mixture of 9.79 g of compound 5.1, 14.43 g of 4-iodophenylhydrazine and 8.41 g of zinc chloride in 82 ml of acetic acid is heated to 70 ° C. for 60 hours. After cooling, 80 ml of water and 100 ml of ethyl acetate are added. After extraction with ethyl acetate, the collected organic phases are washed with water, saturated saline, then with magnesium sulfate, and the solvent is removed under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel using a 9/1 (v / v) mixture of petroleum ether / ethyl acetate as eluent.
Melting point = 112-114 ° C.
[0087]
The following compounds are prepared in a similar manner.
Methyl 5-bromo-2- (4-fluorophenyl) -1H-indole-3-butanoate, compound III. 2: Melting point = 96-98 ° C.
[0088]
Methyl 2- (3,4-difluorophenyl) -5-iodo-1H-indole-3-butanoate, compound III. 3: melting point = 118-120 ° C.
[0089]
Methyl 2- (4-chlorophenyl) -5-iodo-1H-indole-3-butanoate, compound III. 4
¹ 1 H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 8.03 (s, 1H, NH); 7.94 (s, 1H); 7.46 (m, 5H); 7.15 (d, 1H); 3.62 (s, 3H); .83 (t, 2H); 2.34 (t, 2H); 1.95 (q, 2H).
[0090]
Methyl (3,4-dichlorophenyl) -5-iodo-1H-indole-3-butanoate, compound III. 5
¹ 1 H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 8.02 (s, 1H); 7.95 (s, 1H); 7, 62 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.39 (Dd, 1H); 7.17 (d, 1H); 3.64 (s, 3H); 2.86 (t, 2H); 2.35 (t, 2H); 1.98 (q, 2H). .
[0091]
Methyl (3,4-difluorophenyl) -5-iodo-1H-indole-3-butanoate, compound III. 6; melting point = 143-145 ° C.
[0092]
Methyl (4-chloro-3-methylphenyl) -5-iodo-1H-indole-3-butanoate, compound III. 7; melting point = 127-128 ° C.
[0093]
Methyl (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-iodo-1H-indole-3-butanoate, compound III. 8; melting point = 119-120 ° C.
[0094]
<Preparation Example 3>
Methyl 5- (4-benzyloxyphenyl) -2- (4-fluorophenyl) -1H-indole-3-butanoate, compound II '. 1
0.8 g of compound III. 1,625 mg of 4-benzoyloxyphenylboronic acid, 233 mg of lithium chloride, 106 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 4.6 ml of sodium carbonate in 45 ml of methanol and 45 ml of toluene were refluxed for 3 hours. Stir for 30 minutes. The solvent is evaporated under reduced pressure and the residue obtained is purified by chromatography on silica gel using a 85/15 (v / v) mixture of petroleum ether / ethyl acetate as eluent (57% yield).
Melting point = 113-115 [deg.] C.
[0095]
The following compounds are prepared in a similar manner.
Methyl 2- (4-fluorophenyl) -5- (3,4-diaminophenyl) -1H-indole-3-butanoate, compound II '. 2
¹ 1 H NMR (300 MHz, DMSO): 11.10 (s, 1H, NH); 7.65 (dd, 2H); 7.61 (s, 1H); 7.38 (m, 3H); 7.25 ( 6.87 (s, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.58 (d, 1H); 4.50 (s, 4H); 3.52 (s3H); 85 (t, 2H); 2.38 (t, 2H); 1.90 (q, 2H).
[0096]
Compound (II) shown in Table 1 below is prepared in the same manner as in Preparation Example 3.
[0097]
Embedded image

[0098]
[Table 1]

[0099]
(A) ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 8.02 (s, 1H, NH); 7.81 (s, 1H); 7.53 (m, 2H); 7.45 (m, 4H); 7.26 (m, 1H); .18 (m, 2H); 7.01 (m, 1H); 3.61 (s, 3H); 2.95 (t, 2H); 2.37 (t, 2H); 2.04 (q, 2H).
[0100]
(B) ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 8.01 (s, 1H, NH); 7.79 (s, 1H); 7.61 (d, 2H); 7.53 (m, 2H); 7.43 (s, 2H); 3.36 (d, 2H); 7.18 (m, 2H); 3.62 (s, 3H); 2.92 (t, 2H); 2.55 (s, 3H); 2.46 (t, 2H); 2.05 (q, 2H).
[0101]
(C) ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 8.01 (s, 1H, NH); 7.75 (d, 1H); 7.62 (m, 2H); 7.53 (m, 2H); 7.41 (s, 2H); .19 (m, 4H); 3.60 (s, 3H); 2.92 (t, 2H); 2.35 (t, 2H); 2.05 (q, 2H).
[0102]
(D) ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 8.02 (s, 1H, NH); 7.81 (s, 1H); 7.68 (d, 2H); 7.53 (m, 2H); 7.46 (m, 4H); .19 (m, 2H); 4.78 (s, 2H); 3.62 (s, 3H); 2.93 (t, 2H); 2.38 (t, 2H); 2.05 (q, 2H).
[0103]
(E) ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 8.05 (s, 1H, NH); 7.82 (s, 1H); 7.66 (d, 2H); 7.57-7.40 (m, 6H); 7.18 (m, 6.78 (dd, 1H); 5.80 (d, 1H); 5.28 (d, 1H); 3.62 (s, 3H); 2.90 (t, 2H); 38 (t, 2H); 2.05 (q, 2H).
[0104]
(F) ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 8.04 (s, 1H, NH); 7.78 (s, 1H); 7.53 (m, 3H); 7.42 (s, 2H); 7.20 (m, 5H); .60 (s, 3H); 2.92 (t, 2H); 2.35 (t, 2H); 2.04 (q, 2H).
[0105]
(G) ¹ 1 H NMR (300 MHz, DMSO): 11.38 (s, 1H); 10.05 (s, 1H, NH); 7.98 (m, 5H); 7.68 (m, 2H); 7.55 ( 7.47 (d, 1H); 7.37 (t, 2H); 3.55 (s, 3H); 2.91 (t, 2H); 2.39 (t, 2H); 1.91 (q, 2H).
[0106]
(H) ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 8.02 (s, 1H, NH); 7.82 (s, 1H); 7.66 (m, 2H); 7.51-7.26 (m, 6H); 4.77 (s, 1H). 2H); 3.65 (s, 3H); 2.95 (t, 2H); 2.38 (t, 2H); 2.05 (q, 2H).
[0107]
<Preparation Example 4>
Methyl 2- (4-fluorophenyl) -5- (4-hydroxyphenyl) -1H-indole-3-butanoate, compound II. 20
0.2 g of compound II '. Dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran. 1 was stirred under a stream of hydrogen in the presence of palladium on carbon for 48 hours. The reaction mixture is filtered over celite and the celite is rinsed with methanol. The solvent of the filtrate is evaporated under reduced pressure and the residue obtained is purified by chromatography on silica gel using a 8/2 (v / v) mixture of petroleum ether / ethyl acetate as eluent (80% yield). Melting point = 141-143 ° C.
[0108]
<Preparation Example 5>
Methyl 2- (4-fluorophenyl) -5- (4-nitrophenyl) -1H-indole-3-butanoate, compound II. 21
255 mg of compound III. 1 and 500 mg of trimethyl (4-nitrophenyl) tin are dissolved in 11.6 ml of dioxane. 73 mg of triphenylarsine and 55 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium are added, then the reaction mixture is heated at 50 ° C. for 24 hours. The reaction mixture is returned to room temperature and 12.6 ml of water are added. Add diethyl ether. After filtration and extraction with diethyl ether, the organic phase is washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the obtained residue is purified by silica gel chromatography using toluene as an eluent (yield: 60%). Melting point = 190-191C.
[0109]
<Preparation Example 6>
Methyl 5- (3-aminophenyl) -2- (4-fluorophenyl) -1H-indole-3-butanoate, compound II. 22
0.76 g of compound II. A mixture of 19 and 2.13 g of tin chloride dihydrate in ethanol (30 ml) is refluxed for 3 hours and 20 minutes. After returning to room temperature, the reaction mixture is poured on 65 g of ice and 4N aqueous sodium hydroxide solution is added until the pH is 7. After extracting with ethyl acetate and evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue is purified by silica gel chromatography using an 85/15 (v / v) mixture of toluene / ethyl acetate as an eluent (yield: 59). %).
¹ 1 H NMR (300 MHz, DMSO): 11.20 (s, 1H, NH); 7.70 (s, 1H); 7.65 (dd, 2H); 7.35 (m, 4H); 7.06 ( 6.88 (s, 1H); 6.79 (d, 1H); 6.50 (d, 1H); 5.10 (s, 2H, NH ₂ ); 3.51 (s, 3H); 2.90 (t, 2H); 2.38 (t, 2H); 1.90 (q, 2H).
[0110]
The following compounds were prepared in a similar manner.
Methyl 5- (4-aminophenyl) -2- (4-fluorophenyl) -1H-indole-3-butanoate, compound II. 23; melting point = 65-68 ° C.
[0111]
<Preparation Example 7>
Methyl 2- (4-fluorophenyl) -5- (3-methanesulfonamidophenyl) -1H-indole-3-butanoate, compound II. 24
48 μl of mesyl chloride are treated with 100 mg of compound II in 1 ml of pyridine. Add to 22. The reaction mixture is heated at 100 ° C. for 2 hours 15 minutes. After returning to room temperature, ice is added and warm 3N hydrochloric acid is added until the pH becomes 1. After extraction with ethyl acetate, the organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off under reduced pressure (yield 97%).
¹ H NMR (300 MHz, DMSO): 11.30 (s, 1H, NH); 9.80 (s, 1H, NH); 7.79 (s, 1H); 7.67 (dd, 2H); 51 (s, 1H); 7.44 (m, 3H); 7.36 (m, 3H); 7.17 (m, 1H); 3.51 (s, 3H); 3.05 (s, 3H). ); 2.85 (t, 2H); 2.38 (t, 2H); 1.90 (q, 2H).
[0112]
<Preparation Example 8>
Methyl 2- (4-fluorophenyl) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl) -1H-indole-3-butanoate, compound IV. 1
In the presence of 230 mg of 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II), 4.1 g of compound III. 1,3.9 ml of triethylamine and 2.1 ml of pinacol borane are added successively in 40 ml of dioxane. The reaction mixture is heated at 80 C for 2 hours. Then the suspension is filtered and washed with toluene. After that, the solution is extracted with toluene and the organic phase is washed with water and dried over magnesium sulfate (yield 98%). Melting point = 166-168 [deg.] C.
[0113]
The following compounds were prepared in a similar manner.
Methyl 2- (4-chlorophenyl) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl) -1H-indole-3-butanoate, compound IV. 2: mp = 164-166 ° C.
[0114]
Methyl 2- (3,4-dichlorophenyl) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl) -1H-indole-3-butanoate, compound IV. 3
¹ 1 H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 8.04 (s, 1H); 7.98 (s, 1H, NH); 7.64 (dd, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.47 (d, 1H); .34 (dd, 1H); 7.29 (d, 1H); 3.55 (s, 3H); 2.86 (t, 2H); 2.28 (t, 2H); 1.97 (q2H) ).
[0115]
Methyl 2- (3,4-difluorophenyl) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl) -1H-indole-3-butanoate, compound IV . 4: mp = 175-177 ° C.
[0116]
Methyl 2- (4-chloro-3-methylphenyl) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl) -1H-indole-3-butanoate, Compound IV. 5; melting point = 164-165 [deg.] C.
[0117]
Methyl 2- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl) -1H-indole-3-butanoate, Compound IV. 6; melting point = 150-152 ° C.
[0118]
<Preparation Example 9>
4-bromophenyltrifluoromethylsulfoxide, compound 2.1
358 mg of hydrogen peroxide and 360 μl of acetic acid are added at 40 ° C. to 474 mg of 1-bromo-4-[(trifluoromethyl) thio] benzene in 2.55 ml of acetic acid. Then 322 mg of hydrogen peroxide are added. The reaction mixture is refluxed for 3 hours 25 minutes, stirred for a further 12 hours at room temperature and then poured onto 9 ml of ice. The white crystals obtained are filtered, washed with cold water and then purified by silica gel chromatography using a 9/1 (v / v) mixture of petroleum ether / ethyl acetate as eluent (53% yield). Melting point = 64-66 ° C.
[0119]
<Preparation Example 10>
N- (2-iodophenyl) cyanamide, compound 2.2
1.05 g of cyanogen bromide in 7 ml of diethyl ether are added dropwise to a solution of 3.22 g of 3-iodoaniline in 13 ml of diethyl ether under an inert gas atmosphere at a temperature of 0 ° C. or lower. The reaction mixture is stirred at this temperature for 20 minutes and then at room temperature for 17 hours. The suspension is filtered and washed with diethyl ether. The solvent in the filtrate solution is distilled off under reduced pressure, and the obtained residue is purified by silica gel chromatography using a 95/5 (v / v) mixture of toluene / ethyl acetate as an eluent. Melting point = 117-118 [deg.] C.
[0120]
<Preparation Example 11>
Methyl 2- (4-fluorophenyl) -5- (3-fluoro-4-hydroxyphenyl) -1H-indole-3-butanoate, compound II. 25
Compound II. 25 is Compound IV. Prepared from 1 and 4-bromo-2-fluorophenol by the same method as in Preparation Example 3.
¹ 1 H NMR (300 MHz, DMSO): 11.25 (s, 1H, NH); 7.77 (s, 1H); 7.66 (m, 2H); 7.46 (dd, 1H); 7.37 (M, 5H); 7.01 (t, 1H); 3.55 (s, 3H); 2.87 (t, 2H); 2.39 (t, 2H); 1.90 (q2H).
[0121]
Compound (II) shown in Tables 2 and 3 below is prepared by a similar method.
[0122]
Embedded image

[0123]
[Table 2]

[0124]
(A ₁ ) Is J.I. A. C. , 1997, 119, 7271-7280.
(B ₁ ) ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 7.94 (s, 1H, NH); 7.64 (s, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.32 (m, 4H); 7.09 (m, 2H); .79 (d, 1H); 3.52 (s, 3H); 2.87 (t, 2H); 2.28 (m, 5H); 1.97 (q, 2H).
(C ₁ ) ¹ 1 H NMR (300 MHz, DMSO): 11.25 (s, 1H, NH); 9.45 (s, 1H, OH); 7.77 (s, 1H); 7.67 (m, 2H); 38 (m, 4H); 7.24 (t, 1H); 7.10 (m, 2H); 6.71 (d, 1H); 3.56 (s, 3H); 2.88 (t, 2H). ); 2.39 (t, 2H); 1.91 (q, 2H).
(D ₁ ) ¹ 1 H NMR (300 MHz, DMSO): 11.30 (s, 1H, NH); 10.27 (s, 1H, NH); 8.32 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 78 (s, 1H); 7.68 (m, 2H); 7.57 (m, 1H); 7.40 (m, 6H); 3.55 (s, 3H); 2.89 (t, 2H) ); 2.39 (t, 2H); 1.90 (q, 2H).
(E ₁ ) ¹ 1 H NMR (300 MHz, DMSO): 11.30 (s, 1H); 8.15 (d, 1H); 7.95 (m, 2H); 7.68 (m, 2H); 7.45 (m, 4H); 7.22 (d, 1H); 3.60 (s, 3H); 2.88 (t, 2H); 2.42 (t, 2H); 1,92 (q, 2H).
(F ₁ ) ¹ 1 H NMR (300 MHz, DMSO): 11.30 (s, 1H, NH); 7.80 (s, 1H); 7.68 (m, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.38 ( 7.20 (m, 1H); 6.92 (dd, 1H); 3.55 (s, 3H); 2.89 (t, 2H); 2.39 (t, 2H); 1.88 (q, 2H).
[0125]
Embedded image

[0126]
[Table 3]

[0127]
(A ₂ ) ¹ 1 H NMR (300 MHz, DMSO): 11.30 (s, 1H, NH); 9.50 (s, 1H, OH); 7.87 (d, 1H); 7.76 d, 2H); 7.64 (Dd, 1H); 7.50 (d, 2H); 7.37 (m, 2H); 6.85 (d, 2H); 3.55 (s, 3H); 2.92 (t, 2H) 2.39 (t, 2H); 1.90 (q, 2H).
(B ₂ ) ¹ 1 H NMR (300 MHz, DMSO): 11.25 (s, 1H, NH); 9.48 (s, 1H, OH); 7.75 (s, 1H); 7.70-7.45 (m, 5H) 7.37 (m, 2H); 7.86 (d, 2H); 3.58 (s, 3H); 2.90 (t, 2H); 2.40 (t, 2H); 1.90 (Q, 2H).
[0128]
<Preparation Example 12>
Methyl 5- (1H-1,2,3-benzotriazol-5-yl) -2- (4-fluorophenyl) -1H-indole-3-butanoate, compound II. 37
36 mg of compound II '. A solution of 2 in 50% ethanol / water (2 ml) is acidified to pH 2 by the addition of 2N hydrochloric acid. Thereafter, 7 mg of sodium nitrate in a minimum amount of water are added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 10 minutes, then at room temperature for 3 hours and 45 minutes. After adding water and ethyl acetate and stirring for a few minutes, the organic phase is separated from the aqueous phase. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The collected organic phases are washed with water and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue obtained is purified by silica gel chromatography using an 8/2 (v / v) mixture of dichloromethane / ethyl acetate as eluent (yield 27%).
¹ 1 H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 8.45 (s, 1H, NH); 8.05 (s, 1H); 7.93 (d, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.72 (d, 1H); .50 (m, 2H); 7.39 (s, 2H); 7.12 (t, 2H); 3.60 (s, 3H); 2.95 (t, 2H); 2.36 (t, 2H); 2.05 (q, 2H).
[0129]
Methyl 2- (4-chlorophenyl) -5- [3- (cyanoamino) phenyl] -1H-indole-3-butanoate, compound II. 38
Using compound IV-2 and N- (3-iodophenyl) cyanamide as starting materials, a desired product is obtained as a beige solid by the same method as in Preparation Example 11 (yield: 16%).
NMR (300 MHz, DMSO) δ: 11.35 (s, 1H); 7.81 (s, 1H); 7.57 (d, 2H); 7.58 (d, 2H); 7.39 (m, 7.19 (s, 1H); 6.91 (d, 1H); 3.55 (s, 3H); 2.90 (m, 2H); 2.39 (m, 2H); 90 (m, 2H).
[0130]
<Example 1>
2- (4-fluorophenyl) -5- (4-hydroxyphenyl) -1H-indole-3-butanoic acid
130 mg of compound II. A mixture of 20, 0.65 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution and 2 ml of dioxane is prepared. The reaction mixture is refluxed for 2 hours 15 minutes. The solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is taken up in water and then acidified to pH 1 with 2N hydrochloric acid. The precipitate obtained is filtered, washed with water and petroleum ether and dried under reduced pressure (80% yield). Melting point = 180-183 [deg.] C.
[0131]
Examples 2 to 34 shown in Table 4 below were prepared by the same method.
[0132]
Embedded image

[0133]
[Table 4]

[0134]
(A ₃ ) ¹ 1 H NMR (300 MHz, DMSO): 12.05 (s, 1H); 11.25 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.70 (m, 4H); 7.56 (d, 7.44 (s, 2H); 7.36 (m, 2H); 6.80 (dd, 1H); 5.87 (d, 1H); 5.28 (d, 1H); 90 (t, 2H); 2.32 (t, 2H); 1.92 (q, 2H).
[0135]
<Example 35>
5- [3-[(aminocarbonyl) amino] phenyl] -2- (4-chlorophenyl)
-1H-indole-3-butanoic acid
a) 2- (4-chlorophenyl) -5- [3- (cyanoamino) phenyl] -1H-indole-3-butanoic acid
Compound II. Using 38 as a starting material, a desired acid is obtained in a yield of 55% in the same manner as in Example 1.
b) 5- [3-[(aminocarbonyl) amino] phenyl] -2- (4-chlorophenyl)
-1H-indole-3-butanoic acid
The compound obtained in step a) above (111 mg, 0.26 mmol) is suspended in 1N hydrochloric acid (6 ml) and the mixture is gently refluxed for 10 minutes. After cooling, the reaction solvent is diluted with 10 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue is crystallized from 3 ml of dichloromethane, filtered and purified by silica gel chromatography using a 9/1 (v / v) mixture of dichloromethane / methanol as eluent to give the desired product as a beige solid (yield 9). %).
NMR (300 MHz, DMSO) δ: 12.12 (s, 1H); 11.32 (s, 1H); 8.67 (s, 1H); 7.81 (s, 1H); 7.70 (m 7.53 (d, 2H); 7.40 (m, 3H); 7.29 (t, 1H); 7.21 (d, 1H); 5.91 (s, 2H); .89 (m, 2H); 2.29 (m, 2H); 1.88 (m, 2H).

Claims

Formula (I):

(Where
R ₁ is a hydrogen atom,
A (C ₁ -C ₄ ) alkyl group,
A (C ₁ -C ₄ ) alkoxy group,
.Chlorine, bromine or fluorine atoms,
A trifluoromethyl group,
A trifluoromethoxy group,
A cyano group,
・ Nitro group,
・ Amino group,
A (C ₁ -C ₄ ) alkenyl group,
A (C ₁ -C ₄ ) alkylthio group,
A (C ₁ -C ₄ ) alkanoyl group,
A hydroxy (C ₁ -C ₄ ) alkyl group,
A —NH—SO ₂ —R ₅ group (wherein R ₅ is a (C ₁ -C ₄ ) alkyl group),
A trifluoromethanesulfonyl group, or
A —NH—C (O) —R ₆ group (wherein R ₆ is a hydrogen atom, a (C ₁ -C ₄ ) alkyl group or an amino group),
R ₂ is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a —NH—C≡N group, or
R ₁ and R ₂ are bonded to two adjacent carbon atoms of the phenyl group on which they are substituted to form a triazole group with the two carbon atoms, and
R ₃ and R ₄ are each independently a hydrogen atom, a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, a (C ₁ -C ₄ ) alkyl group or a (C ₁ -C ₄ ) alkoxy group),
And pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof.

R ₁ is a hydrogen atom,
A (C ₁ -C ₂ ) alkyl group,
A methoxy group,
.Chlorine, bromine or fluorine atoms,
A trifluoromethyl group,
A trifluoromethoxy group,
A cyano group,
・ Nitro group,
・ Amino group,
· -CH = CH ₂ groups,
A methylthio group,
A methanoyl group,
A hydroxymethyl group,
A methanesulfonamide group,
A trifluoromethanesulfonyl group, or
A formylamino group, an acetylamino group or an (aminocarbonyl) amino group;
R ₂ is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a —NH—C≡N group, or
R ₁ and R ₂ are bonded to two adjacent carbon atoms of the phenyl group on which they are substituted to form a triazole group with the two carbon atoms, and
The compound according to claim 1, wherein R ₃ and R ₄ are each independently a hydrogen atom, a chlorine atom, a fluorine atom, or a methyl group.

3. The compound according to claim 1, wherein the positions of the substituents R ₁ and R ₂ are respectively at the 4 and 3 positions or at the 3 and 4 positions of the phenyl group to which they are attached.

4. The compound according to claim 3, wherein the positions of the substituents R ₁ and R ₂ are respectively the 3- and 4-positions of the phenyl group to which they are attached.

A compound according to claim 4 wherein R ₂ characterized in that it is a hydroxyl group or -NH-C≡N group.

Position of the substituent R ₄ is A compound according to claim 1, 2, 3, 4 or 5, characterized in that it is a 3-position of the phenyl group bonded.

A compound according to claim 6 wherein R _3, characterized in that chlorine or fluorine.

A compound according to claim 7 wherein R _3, characterized in that fluorine.

Esters of formula (II):

(Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are the same as defined in formula (I) and R is a (C ₁ -C ₄ ) alkyl group).

9. A compound according to claim 1,2,3,4,5,6,7 or 8 for use as a medicament.

A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8.

Use of a compound according to claim 1,2,3,4,5,6,7 or 8 for the preparation of a medicament for the treatment of diseases dependent on the activation of CXCR2 of interleukin-8 and chemokines of the same family. .

Atopic dermatitis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, acute respiratory distress syndrome, colitis, Crohn's disease, ulcerative colitis, stroke, myocardial infarction, septic shock, multiple sclerosis Endotoxin shock, psoriasis, sepsis due to Gram-negative bacteria, toxic shock syndrome, ischemia / reperfusion of heart, lung or kidney, glomerulonephritis, thrombosis, graft-versus-host reaction, Alzheimer's disease, homozygous xenograft Preparation of a medicament for the treatment of rejection, malaria, restenosis, angiogenesis, atherosclerosis, osteoporosis, gingivitis, non-physiological release of bone marrow stem cells, and diseases caused by respiratory, herpes and hepatitis viruses 13. Use according to claim 12 for the.