【０００１】
技術分野
本発明はIgE関連障害を処置する方法およびそこで使用するための製品を提供する。該方法はとりわけアレルギー、例えばアレルギー性鼻炎の処置に有用である。
【０００２】
発明の背景
アレルギーは免疫反応性の変化した状態であり、通常過敏症を意味する。過敏反応は体液性メディエーター、例えばインターロイキンおよびインターフェロン、補体タンパク質、および免疫グロブリンに関係する。アレルギー症状の最も一般的な病理学的特徴の1つは免疫系の活性化により引き起こされる炎症の存在である。
【０００３】
アレルギー反応が起きるには、個体はアレルゲンに予め曝露されていなければならない。最初の抗原曝露に続いて、免疫系は刺激抗原に特異的なIgEを生成する。次いで抗原特異的IgEはIgEレセプターを介してマスト細胞膜に結合する。抗原に再曝露されたとき、抗原特異的IgE抗体は抗原に結合し、マスト細胞を活性化する。かかるマスト細胞活性化により血管作用性および神経細胞刺激性メディエーター、例えばヒスタミン、ロイコトリエン、プロスタグランジン、ブラジキニンおよび血小板活性化因子、ならびに炎症メディエーター、例えば好酸球、好塩基球、好中球およびCD4 T−リンパ球の放出が引き起こされる。
【０００４】
アレルギー性鼻炎は鼻充血、鼻漏、くしゃみおよび痒みにより特徴づけられる臨床障害である。これらの症状の重篤度は時折自然寛解を伴って、年々変化し得る。従って、アレルギー性鼻炎は特定の季節に（SARまたは季節性アレルギー鼻炎）または通年で（PARまたは通年性アレルギー鼻炎）症状が現れるかどうかにより分類される。季節性変化は通常、他家受粉のために風に依存する植物からの花粉、例えばイネ科植物、樹木、種子、およびカビの胞子などにより引き起こされる。
【０００５】
アレルギー性鼻炎が処置されなかったか、または完治しなかった場合、重篤な合併症、例えば鼻のポリープ、再発性副鼻腔炎、再発性耳感染、および難聴を生じることがある。心理社会的影響には仕事または学校からの頻繁な欠席、成績不振、食欲不振、倦怠感、および慢性疲労などがある。
【０００６】
3つの要素：気道炎症；可逆性である気道閉塞；および感受性の増大により特徴づけられる臨床障害であるアレルギー性喘息を過敏症と称する。気流に対する閉塞は肺気量測定量のベースラインに比較することにより得られる、1秒間あたりの強制呼気量の低下（FEVI）により測定される。気道の過敏症は非常に低レベルのヒスタミンまたはメタコリンに応答したFEVIの低下により認識される。過敏症は気道のアレルゲンへの曝露により悪化し得る。
【０００７】
一般に、アレルギーに対する最適の処置は症状を低減または解消すること、そして免疫系の異常反応を是正することでもある。対症薬、例えば抗ヒスタミン薬またはステロイドの使用は症状を低減させることができるが、これらは基礎疾患を処置しない。
【０００８】
特定のアレルギーワクチン接種としても公知である特定の免疫治療である脱感作または減感作は、アレルギー疾患の基礎メカニズムに干渉する治療選択肢である。特異的免疫治療は呼吸器アレルギー、例えば樹木花粉、イネ科植物花粉、動物の鱗屑、カビおよびハウスダストダニに用いられる。これはまたミツバチおよびスズメバチに刺されたことに対する重篤なアレルギー反応に対する保護としても有効である。漸増用量での微量の原因アレルゲンによる標準的なワクチン接種が免疫系を刺激し、認容性を発達させる。
【０００９】
前記した特異的免疫治療の利点に鑑み、特異的免疫治療の安全プロファイルを維持またはさらに改善しながら、アレルギー性障害におけるこの治療選択肢の効率をさらに増強させることが非常に望ましい。
【００１０】
発明の要約
本発明はここで、一定用量の免疫原性抗原を含んでなる第1の組成物を対象に投与すること、およびIgEの活性を阻害する第2の組成物を対象に投与することを含んでなる、IgE関連障害を有する対象を処置する方法を提供する。
【００１１】
本発明の別の態様では、免疫原性抗原を含んでなる組成物で同時にまたは連続的に対象を処置する、IgE関連障害を有する対象の処置のための医薬品の製造用のIgE活性を阻害する組成物の使用が提供される。
【００１２】
本発明のさらに別の態様では、免疫原性抗原を含んでなる組成物およびIgEの活性を阻害する組成物を含有する製品が、IgE関連障害の治療で同時に、別個にまたは連続的に使用するための組み合わせ調製物として提供される。
【００１３】
IgEの活性を阻害する組成物および免疫原性抗原を含んでなる組成物を含んでなる医薬用処方もまた本発明の範囲内である。
【００１４】
さらに、対象におけるIgEの活性を低減させるのに十分な一定用量の、IgE活性を阻害する第1の組成物を対象に投与すること、および抗原に対する免疫応答を変調するのに十分な一定用量の抗原を含んでなる第2の組成物を対象に投与することを含んでなる対象の抗原特異的免疫治療の間に抗原またはアレルギー関連障害に対するアレルギー性応答を処置する方法が提供される。
【００１５】
発明の詳細な説明
前記のセクションに含まれる引用文献の全て、および以下の開示に含まれる引用文献は出展明示により本明細書の一部とする。
【００１６】
本発明はIgE関連障害を有する対象を処置する新規方法を提供する。この組み合わせ法は免疫原性抗原を含んでなる一定用量の第1の組成物を対象に投与すること、およびIgEの活性を阻害する一定用量の第2の組成物を対象に投与することを含んでなる。
【００１７】
本明細書で用いられる「処置」なる用語には障害の1つまたはそれ以上の症状の軽減、障害の程度の減少、障害の安定化、障害進行の遅延または遅速化、障害の寛解または緩和、および部分的または全体的な回復が含まれる。処置にはまた処置を受けなかった場合に推測される生存性に比較した生存性の延長も含まれる。本発明の方法はアレルギー性応答の防御および既存のアレルギー状態の処置に適している。
【００１８】
本発明の処置の方法はとりわけ特異的免疫治療または脱感作として公知である臨床方法に関連する。特異的免疫治療は漸増用量の抗原、例えばとりわけ対象が感受性を実証しているアレルゲンを投与する方法に言及する。脱感作に用いられるアレルゲン用量の実例は当業界で公知であり、以下の実施例でさらに記載する。
【００１９】
一般に、本発明により提供される処置は短期間の季節前処置でよいか、または数年間隔月のワクチン接種を続けてよい。本発明の第1および第2の組成物を例えば注射として投与することができる。小型ドロップとしてアレルゲン抽出物を、例えば1週間に2から3回、舌下に配置することも可能である。
【００２０】
免疫系が応答するまで、依然投薬を続けることが必要であろう。通常処置の約2〜6か月後に症状があまり重篤でなくなるので、薬物の必要性が低下する。処置が完了した後、効果を数年間、とりわけ5〜10年またはそれ以上維持することができる。本発明による処置方法によりアレルギー性疾患の自然悪化を阻害でき、そして喘息および／または新たなアレルギーの進展を防御できる。
【００２１】
本発明の意味に含まれる「IgE関連障害」はIgEレベル上昇により特徴づけられる状態である。IgEレベル上昇は持続性であってもなくてもよい。IgE関連障害には、非限定例としてはアレルギー、アレルギー性反応、喘息、鼻炎、結膜炎、蕁麻疹、ショック、膜翅目毒針アレルギー、薬物アレルギー、および寄生虫感染などがある。
【００２２】
好ましい態様では、IgE関連障害はアレルギーである。
【００２３】
アレルギーは抗原に対するアレルギー性応答により特徴づけられ、とりわけ抗原特異的IgEの生成および結果として生じるIgE抗体の影響により特徴づけられる。当業界で公知であるように、IgEはマスト細胞および好塩基球でIgEレセプターに結合する。後にIgEにより認識される抗原に曝露されたときに、抗原はマスト細胞上でIgEおよび好塩基球と架橋し、これらの細胞の脱顆粒を引き起こす。
【００２４】
好ましい態様では、アレルギーはアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、ならびにとりわけ通年性アレルギー性鼻炎（PAR）および季節性アレルギー性鼻炎（SAR）である。SARは本発明の方法による処置に関して特に好ましい適応症である。例えば、1つのとりわけ好ましい態様では、IgE関連障害は年齢6〜17歳の患者におけるSARである。6〜12歳、6〜10歳および6〜8歳の年齢の若年の患者もまた好ましい。中程度から重篤なSARの2年以下の臨床歴を有する患者もまた好ましい。さらに血清IgEレベルが30〜1300IU／mlの間である患者が好ましい。
【００２５】
季節性アレルギー性鼻炎は季節性の変化を示すアレルギー性鼻炎の形態である。対照的に、通年性のアレルギー性鼻炎は年間を通じて発症する。しかしながら、花粉アレルギーは通年性の症状を有する患者の鼻炎の季節性の悪化にも寄与し得る。
【００２６】
本発明による「免疫原性抗原」なる用語は抗体により、またはTセル抗原レセプターにより特異的に認識され、そして結合する物質を意味する。かかる抗原は好ましくは以下で定義されるアレルゲンでよい。ハプテンは本発明の意味に含まれる免疫原性抗原である。ハプテンはそれ自体免疫原性でない低分子量化合物であるが、抗原決定基を含有する免疫原性分子と結合した場合に免疫原性を付与する。
【００２７】
本発明の好ましい態様では、抗原は当業界で公知の技術により測定されるようなヒトにおける免疫応答を誘発または変調することができる。免疫応答のかかる試験、とりわけ皮膚試験および免疫応答を定量化するのに有用なIgEレベルを検定する試験は当業者に公知である。該抗原に対して以前には免疫応答がなかった場合、免疫応答は誘発され、各々の試験により測定されるように免疫応答が著明に変化する場合、免疫応答は変調される。例えば少なくとも10％、20％、50％または2倍にまで増加または減少する場合、変化は有意である。人において免疫応答を誘発または変調できる免疫原性抗原にはペプチド、タンパク質、糖タンパク質、多糖類、ガングリオシドおよび脂質；その部分ならびにその組み合わせなどがある。抗原は天然で見出され得るか、または合成され得る。
【００２８】
本発明の好ましい態様では、抗原はアレルゲンである。「アレルゲン」なる用語は対象への曝露時にアレルギー性応答を誘発する抗原または分子の抗原部分を意味する。典型的には、対象は、臨床試験により測定され得る、対象の臨床履歴または当業界で公知のいずれか別の適当な方法を考慮して評価され得るように、および以下の実施例に記載されるようにアレルゲンに対してアレルギー性である。対象の小集団のみが分子に曝露されたときに免疫応答を呈する場合、抗原はアレルゲンであると称される。多くの単離されたアレルゲンが当業界で公知である。例えば、季節性アレルギー性鼻炎の患者の一般的なアレルゲンにはイネ科植物、樹木、種子およびカビ胞子からの花粉などがある。通年性アレルギー性鼻炎の患者の一般的なアレルゲンの大部分はハウスダストダニ、木材粉塵、カビ、菌類胞子、羽毛枕、動物の鱗屑、動物の毛、およびタバコの煙などがある。
【００２９】
本発明の好ましい態様では、アレルゲンは空気アレルゲンである。本発明のとりわけ好ましい態様では、空気アレルゲンはイネ科植物花粉アレルゲン、例えば以下の実施例でさらに記載するALK SQである。
【００３０】
さらに有用なアレルゲンは、例えばハチ毒抽出物、塵ダニ抽出物およびブタクサ抽出物である。
【００３１】
IgEの活性を阻害する組成物は、組成物の不在以外は同一である条件と比較した場合にIgEの活性が低減される少なくとも1つの作用物質を含有する組成物である。IgE活性をIgEの循環レベルにより測定することができるが、IgE機能に随伴される作用、例えば好塩基球に対する結合、アナフィラキシー、およびレセプター、例えばFcレセプターに対する結合により測定することもできる。
【００３２】
一般に、IgEの活性を阻害する組成物は、例えば抗IgE抗体、IgEレセプター、抗IgEレセプター抗体、IgE抗体の変種、IgEレセプターに対するリガンド、およびそのフラグメントなどでよい。変種IgE抗体は1つまたはそれ以上のアミノ酸残基でアミノ酸置換または欠失を有し得る。
【００３３】
好ましい態様では、IgEの活性を阻害する組成物は抗IgE抗体を含んでなる。好ましくは、抗IgE抗体はヒト化ネズミ抗体か、または完全ヒト抗体である。最も好ましくは、IgE抗体はオマリズマブであり、これは「E25」とも称される。別の好ましい抗IgE抗体は「E26」と称され、以下でさらに記載される。
【００３４】
抗IgE抗体は先行技術で記載されており、国際出願WO93／04173およびWO99／01556で非常に詳細に記載されている。WO99／01556は特に「E25」とも称されるオマリズマブについて図12および配列番号：13−14に記載している。E26配列を含んでなる抗体分子はWO99／01556に記載されており、そして図12−15に従って、F（ab）フラグメント（配列番号：19−20）、sFvフラグメント（配列番号：22）、およびF（ab）’2フラグメント（配列番号：24−25）の群から選択される。E25およびE26なる用語は本発明内で適宜解釈される。好ましくは、本発明のIgE抗体はマスト細胞または好塩基球からのヒスタミン放出には至らない。
【００３５】
さらに、米国特許第5449760号は概して可溶性IgEに結合するが、Bセルまたは好塩基球の表面のIgEには結合しない抗IgE抗体について記載している。例えばこれらの抗体は可溶性IgEに結合し、そして例えばIgEレセプター結合部位を遮断することにより、抗原結合部位を遮断することにより、および／または単純に循環からIgEを除去することによりIgE活性を阻害する。別の抗IgE抗体および該抗IgE抗体から誘導されるIgE結合フラグメントは米国特許第5656273号に記載されている。米国特許第5543144号は可溶性IgEおよびIgE発現Bセルの膜結合性IgEに結合するが、抗塩基球に結合するIgEには結合しない抗IgE抗体について記載している。
【００３６】
一般に、本発明の組成物は治療用量で投与される。本発明で用いる「治療用量」なる用語は概して障害の症状または応答性の病態生理学的状態を防御もしくは寛解する用量を意味する。例えば、本発明の好ましい態様ではアレルゲンは、IgEの活性を阻害する組成物と組み合わせてアレルゲンに対する脱感作を誘起するのに十分な用量である。この用量はIgEの活性を阻害する組成物がない場合の治療用量であってもなくてもよい。
【００３７】
一般に物質または組成物の「治療用量」は適用される局面に依存する。IgE活性を阻害する組成物を投与する局面では、治療用量はいずれかのかかる阻害を達成するのに十分な用量であって、全量である必要はない。治療用量を1回またはそれ以上の投与で投与することができ、そしてこれは特にアレルギーの脱感作治療の局面で、治療用量が一連の投与にわたって、典型的には漸増用量で達成されることは理解される。
【００３８】
本発明の好ましい態様では、症状負担中間値が少なくとも10％まで、好ましくは20％まで、またはさらには少なくとも40％まで低下する。症状負担は平均の1日症状スコアに以下の実施例で定義される平均1日レスキュー薬療法スコアを加えたものである。
【００３９】
本発明の別の好ましい態様では、いずれかのアレルギー薬物療法を摂取した日は少なくとも10％まで、好ましくは20％まで、またはさらには少なくとも60％まで低下する。例えばカバノキおよび／またはイネ科植物花粉の季節にかかる低下を達成することができる。
【００４０】
本発明の別の好ましい態様では、レスキュー薬療法の使用中間値は少なくとも10％まで、好ましくは少なくとも20％までまたは少なくとも60％までも低減する。最も好ましいものは70％以上低減する。例えば、カバノキおよび／またはイネ科植物花粉の季節ではかかる低減を達成することができる。
【００４１】
本発明の実施において、第1および第2の組成物を予め決定した順序で、および／または同時に対象に投与することができる。とりわけ抗原を含む第1の組成物を第2の組成物の前に投与することができる。好ましい態様では、第1の組成物を第2の組成物と共に投与することができる。好ましくは第1の組成物を第2の組成物と共に投与する前に、第1の組成物で前処置しておく。
【００４２】
本発明はまた第1処置期間に第1の組成物を維持用量まで徐々に増量し、そして第2処置期間に第2の組成物を第1組成物の維持用量に加えて投与する方法をも提供する。例えば1つの好ましい態様では、第1処置期間は約12週間でよく、そして第2処置期間は約24週間でよい。1つの好ましい態様では、第1処置期間を、関係するアレルゲンの季節、例えば関係する花粉の季節の少なくとも14週前に開始する。好ましくは2つの処置期間の間に間隔はない。
【００４３】
本発明はまた、処置期間中の処置の効率を1つまたはそれ以上の代理マーカーの測定によりモニター観察する方法を提供する。適当な代理マーカーは、例えばロイコトリエン、マスト細胞の活性化に関するマーカー、例えばトリプターゼおよび好酸球数である。
【００４４】
本発明はまた免疫原性抗原を含んでなる組成物およびIgE関障害の治療に同時に、別個にまたは連続的に使用するための組み合わせ調製物としてIgE活性を阻害する組成物を含有する製品をも提供する。
【００４５】
さらに当業者には容易に理解されるように、本明細書のいずれかの態様に記載する活性成分を1つまたはそれ以上の活性成分の同時投与用の単一の組成物に組み合わせることができる。
【００４６】
従って、本発明またはIgEの活性を阻害する組成物および免疫原性抗原を含んでなる組成物を含んでなる医薬用処方をも提供する。かかる処方は当業界で公知の方法に従って調製され、そして第1および第2組成物の活性物質の特性に依存する。とりわけ、かかる処方は緩衝化剤、保存剤、安定剤、および非イオン性界面活性剤またはデタージェントを含むのが有利であろう。
【００４７】
緩衝化剤は生理学的条件に近似する範囲でpHを維持するのを助ける。これは約2mMから約50mMの範囲の濃度で存在するのが好ましい。本発明での使用に適した適当な緩衝化剤には有機および無機の双方の酸ならびにその塩、例えばクエン酸塩バッファー（例えばクエン酸一ナトリウム−クエン酸二ナトリウム混合物、クエン酸−クエン酸三ナトリウム混合物、クエン酸−クエン酸一ナトリウム混合物等）、コハク酸塩バッファー（例えばコハク酸−コハク酸一ナトリウム混合物、コハク酸−水酸化ナトリウム混合物、コハク酸−コハク酸二ナトリウム混合物等）、酒石酸塩バッファー（例えば酒石酸−酒石酸ナトリウム混合物、酒石酸−酒石酸カリウム混合物、酒石酸−水酸化ナトリウム混合物等）、フマル酸塩バッファー（例えばフマル酸−フマル酸一ナトリウム混合物等）、フマル酸塩バッファー（例えばフマル酸−フマル酸一ナトリウム混合物、フマル酸−フマル酸二ナトリウム混合物、フマル酸一ナトリウム−フマル酸二ナトリウム混合物等）、グルコン酸塩バッファー（例えばグルコン酸−グルコン酸ナトリウム混合物、グルコン酸−水酸化ナトリウム混合物、グルコン酸−グルコン酸カリウム混合物等）、シュウ酸塩バッファー（例えばシュウ酸−シュウ酸ナトリウム混合物、シュウ酸−水酸化ナトリウム混合物、シュウ酸−シュウ酸カリウム混合物等）、乳酸塩バッファー（例えば乳酸−乳酸ナトリウム混合物、乳酸−水酸化ナトリウム混合物、乳酸−乳酸カリウム混合物等）および酢酸塩バッファー（例えば酢酸−酢酸ナトリウム混合物、酢酸−水酸化ナトリウム混合物等）などがある。さらにリン酸塩バッファー、ヒスチジンバッファーおよびトリメチルアミン塩、例えばトリスに言及できる。
【００４８】
保存剤は微生物の成長を遅延させるために添加し、そして0.2（重量／容量）％から1（重量／容量）％の範囲の量で添加する。本発明で使用するのに適した保存剤には、フェノール、ベンジルアルコール、メタクレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化オクタデシル1ジメチルベンジルアンモニウム、ハロゲン化ベンザルコニウム（例えば塩化、臭化、ヨウ化）、塩化ヘキサメトニウム、アルキルパラベン、例えばメチルまたはプロピルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、および3−ペンタノールなどがある。
【００４９】
時に「安定剤」としても公知の等張化剤は本発明の液体組成物の等張性を確実にするために存在し、そして多価糖アルコール、好ましくは3価またはそれ以上の糖アルコール、例えばグリセリン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、およびマンニトールなどがある。多価アルコールはその他の成分の相対量を考慮に入れて、重量で0.1％から25％、好ましくは1％から5％の量で存在できる。
【００５０】
安定剤は、充填剤から、治療用作用物質を安定化するかまたは変性もしくは容器壁への付着を防御するのを助ける添加剤まで、機能範囲が広がり得る賦形剤の広いカテゴリーを意味する。典型的な安定剤は多価糖アルコール（前記で列挙）；アミノ酸、例えばアルギニン、リジン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アラニン、オミチン、L−ロイシン、2−フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニン等、有機等または糖アルコール、例えばラクトース、トレハロース、スタキオース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リビトール、ミオイニシトール、シジトール、例えばイノシトールなどのガラコール・グリセロール等；ポリエチレングリコール；アミノ酸重合体；還元剤を含有するイオウ、例えば尿素、グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセロール、cc−モノチオグリセロイおよびチオ硫酸ナトリウム；低分子量ポリペプチド（すなわち＜10残基）；タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン；親水性重合体、例えばポリビニルピロリドンモノサッカライド、例えばキシロース、マンノース、フルクトース、グルコース；二糖類、例えばラクトース、マルトース、スクロースおよび三糖類、例えばラフモース；多糖類、例えばデキストランなどでよい。安定剤は活性タンパク質の重量あたり0.1から10000重量の範囲である。
【００５１】
非イオン性界面活性剤またはデタージェント（「湿潤剤」としても公知）は治療用作用物質を可溶化するのを助けるため、および治療用タンパク質を攪拌誘起凝集から保護するために存在し、これにより処方をタンパク質の変性を引き起こさずに剪断表面応力に曝露させることも可能になる。適当な非イオン性界面活性剤には、ポリソルベート（20、80等）、ポリオキサマー（184、188等）、プルロナイス・ポリオール、ポリオキシエチレン・ソルビタン・モノエーテル（トゥイーンO−20、トゥイーンO−80等）などがある。非イオン性界面活性剤は約0.05mg／mlから約11mg／ml、好ましくは約0.07mg／mlから約0.2mg／mlの範囲で存在する。別の種々の賦形剤には充填剤（例えばデンプン）、キレート化剤（例えばEDTA）、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸、メチオニン、ビタミンE）、および共溶剤などがある。本明細書の処方は、処置される特定の適応症に必要であるような1つ以上の活性化合物、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有する化合物を含有することもできる。例えば、免疫抑制剤をさらに提供するのが望ましい。かかる分子は意図された目的に有効な量で組み合わされて存在するのが適当である。
【００５２】
また活性成分を例えばコアセルベーション技術によるかまたは界面重合化により調製されたマイクロカプセル、例えばヒドロキシメチル1セルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタシレート）マイクロカプセル中に各々コロイド性薬物分配系（例えばリポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）で、またはマクロエマルジョンで封入することもできる。かかる技術はRemington，Pharmaceutical Sciences、第16版、A.Osal編（1980）に開示されている。インビボ投与に用いられる処方は滅菌されていなければならない。例えば滅菌濾過膜を通す濾過によりこれを達成することができる。
【００５３】
徐放製剤を調製することができる。徐放製剤の適当な実例には抗体変異体を含有する固体疎水性重合体の半透過性マトリクスなどがあり、このマトリックスはthe Am of shaped articks,e.&,fikvすなわちマイクロカプセル中にある。徐放マトリックスの実例としてはポリエステル、ヒドムゲル（例えばポリ（2−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第3773919号）、L−グルタミン酸およびエチル−L−グルタミン酸塩の共重合体、非分解性酢酸エチレンビニル、分解性乳酸−グリコール酸共重合体、例えばルプロンデポーTM（乳酸−グリコール酸共重合体および酢酸ロイプロライドから成る注射用マイクロスフェア）、およびポリ−D−（＋3−ヒドロキシ酪酸などがある。重合体、例えば酢酸エチレンビニルおよび乳酸−グリコール酸により100日以上の分子の放出が可能になるが、特定のヒドロゲルはより短い期間タンパク質を放出する。カプセル化された抗体が長期間体内の留まると、37℃で水分に曝露する結果、変性または凝集して生物学的活性の喪失および免疫原性の変化に到る可能性がある。関係するメカニズムに依存して安定性に関して合理的な試験計画を考案できる。例えば、凝集メカニズムがチオジスルフィド交換を介する分子間のS−S結合形成であることが見出された場合、スルフィドリル残基の修飾、酸性溶液からの凍結乾燥、水分含量の調節、適当な添加剤の使用、および具体的な重合体マトリックス組成物の開発により安定化を達成できる。
【００５４】
IgE関連障害を有する対象を処置するための医薬品の製造のための、IgE活性を阻害する組成物の使用もまた本発明の範囲内であり、この場合対象は免疫原性抗原を含んでなる組成物で同時にまたは連続的に処置される。
【００５５】
特許出願WO00／16804（Dynavax）で記載される方法および組成物もまた本発明の範囲内である。WO00／16804はこのパラグラフで記載される方法および組成物に関して、その関係する開示に明らかに組み込まれる。従って、本発明はまた、対象のIgE活性を低減するのに十分な一定用量のIgE活性を阻害する第1の組成物を投与すること、および抗原に対する免疫応答を変調するのに十分な一定用量の抗原を含んでなる第2の組成物を対象に投与することを含んでなる、対象の抗原特異的免疫治療中の抗原に対するアレルギー性応答またはアレルギー関連障害を処置する方法をも提供する。この方法の1つの態様では、IgE活性を阻害する組成物は抗IgE抗体を含んでなる。この方法に従って免疫治療において使用するための抗原を含んでなる組成もまた提供され、この場合抗原はアレルギー脱感作治療における使用に許容されるよりも高濃度である。この組成物を適当な包装内に含んでなるキットもまた提供される。
【実施例】
【００５６】
実施例1：季節性アレルギー性鼻炎における特異的免疫治療（SIT）と組み合わせたオマリズマブ
この研究（「D01」）はSARを有する6〜17歳の小児および青年における特異的免疫治療と組み合わせたオマリズマブの安全性および有効性を示すために計画された。この研究により、能動ワクチン接種（SIT）に受動ワクチン接種（抗IgE）を加えた組み合わせが相乗効果を有するはずであると合理的に推論された。
【００５７】
D01研究はフェーズIII、プラセボ対照、多施設、臨床試験であった。季節性アレルギー性鼻炎を患う、カバノキおよびイネ科植物花粉に対する感受性を有する小児および青年を4群：オマリズマブまたはプラセボのいずれかと組み合わせたカバノキまたはイネ科植物いずれかの花粉SIT（SIT−カバノキ；SIT−イネ科植物）に無作為割付した。1999年冬に処置を開始し、そして2000年の花粉の季節の間、皮下注射により処置を続けた。IgE基礎レベルおよび体重に依存してオマリズマブの用量を調整した。
【００５８】
結果は、アレルギー性喘息に関する同一投与計画を用いて（患者の全IgEの基礎レベルおよび体重に基づく）投与したオマリズマブがSARの処置に関して、およびSITとの組み合わせに関して安全でおよび有効であった。オマリズマブはSARの症状を低減し（鼻および眼）、レスキュー薬療法の使用（局所的および全身的）は現在最良の医療行為であるSIT単独を有意に上回った。結果的に、症状負担（1次有効性指標：平均1日症状スコアプラス平均1日レスキュー薬療法スコア）はSIT単独群に対してSITにオマリズマブを加えた群で有意に低減した。
【００５９】
オマリズマブは認容性が良好で、そして24週の処置期間にわたってきわめて安全なプロファイルを示した。アナフィラキシーまたはアナフィラキシー様反応は観察されなかった。いずれの処置群でも有意な蕁麻疹の発現はなかった。インビトロアッセイによりインビボでのアレルギー反応の抑制に関するさらなる証拠が提供される（トリプターゼ、ECP）。
【００６０】
患者集団および試験計画（D01試験）
D01試験は36週二重盲検、プラセボ対照、無作為割付、多施設、パラレルグループ試験であった。試験では5〜17歳の全225人の患者が登録された。花粉の季節が始まる前に、3人の患者がプロトコル違反のために時期尚早に試験を中止し、そしてオマリズマブ／プラセボの投与を受けなかった。従って、222人の患者から成る安全性サンプルのうち、132人は6〜12歳であった。1人の患者が1回だけ試験薬物療法を受け、そしてその後、カバノキ花粉の季節の前および有効性パラメーターの何らかの測定の前に試験を中止したので、この患者を包括解析（ITT）サンプルから除外した。ITTサンプル（N＝221）のこれらの全患者に関して有効性を分析し（N＝221）、そのうち131人は6〜12歳であった。全ての患者はカバノキおよびイネ科植物花粉によるSARを患っていた。製造者の指示書に従ってカバノキまたはイネ科植物のいずれかに関して、SIT（現在の標準的な治療）を全患者に施した。最初の12週間（季節前）のSIT治療で維持容量を決定した。その後、しかしカバノキの季節が始まる少なくとも2週前には、後記する喘息−用量表から得られた用量でオマリズマブまたはプラセボを24週間加えた。24週間のオマリズマブ処置期間中、安全性を評価した；有効性は地方の花粉数により定義される花粉の季節に関して評価した。
【００６１】
双方の純粋な花粉の季節が重複する場合、花粉の季節全体をカバノキ花粉の季節の最初の日とし、イネ科植物花粉の季節の最後の日までとして定義した。双方の花粉の季節の間に介在する間隔があった場合、この間隔は花粉の季節全体から排除した、すなわち花粉の季節全体はカバノキ花粉の季節の最初の日からこの季節の最後の日までの間隔、およびイネ科植物花粉の季節の最初の日からこの季節の最後の日までの間隔であった。
【００６２】
患者はカバノキまたはイネ科植物花粉のいずれかに関するSITを無作為に受け、花粉の季節の少なくとも14週前に処置を開始する。加えて、患者はカバノキおよびイネ科植物花粉の全季節中24週間皮下オマリズマブまたはプラセボのいずれかの投与を受けた。1日の症状スコア（鼻および眼）およびレスキュー薬療法の使用（抗ヒスタミン剤、副腎皮質ステロイド）を評価した。
【００６３】
患者の集団にはSARの中程度から重篤な症状を患う6〜17歳の小児および青年が含まれた。患者は以下の試験対象患者基準に合致しなければならなかった：（a）血清IgEレベルが30から1300IU／mlの間、（b）カバノキおよびイネ科植物花粉に関するIgE反応が陽性（CAP≧2）、（c）中程度から重篤なSAR（カバノキまたはイネ科植物）の臨床履歴が2年またはそれ以上。
【００６４】
試験対象患者基準は以下のとおりである：
1．6歳以上および18歳未満の男性および女性患者。
2．患者は2年またはそれ以上の臨床履歴の中程度から重篤な季節性カバノキまたはイネ科植物アレルギー鼻炎を有していなければならない。
3．患者は無作為割付時にまたは無作為割付来院の3か月前にカバノキおよびイネ科植物花粉に関するIgE反応性が陽性（CAP≧2）でなければならない。
4．患者はカバノキ花粉の季節が始まる前の月の間症状がないかまたは最小限の症状でなければならない。患者はハシバミまたはハンノキ花粉の季節の間症状が最小限である。
5．FEV−1ベースラインが無作為割付の3か月以内かまたは無作為割付時に患者の推定される正常値の70％以上である。短時間作用型ベータ−2−アゴニストの使用後6時間またはそれ以上、長時間作用型ベータ−2−アゴニストの使用後72時間またはそれ以上、FEV−1に関するこの基準が実証されなければならない。
6．患者は30IU／ml以上および1300IU／ml以下のベースライン血清IgEレベルおよび対応する体重を有していなければならない。
7．患者は試験登録に関する試験前適格性要件に合致していなければならない（許容できる病歴、身体検査結果、および許容できる臨床検査結果）。
8．患者は登録時に100kg以下の体重でなければならない。
9．試験手順の開始前に署名されたインフォームドコンセント。
【００６５】
排除基準は以下のとおりであった：
1．臨床治療の妥当性を有する通年性アレルゲンに関する臨床的に妥当なアレルギーを有する患者（例えばハウスダストダニによる鼻詰まり）。注意：環境アレルゲンに対する感作を有する患者は、これが臨床的に妥当なアレルギーでない場合は含まれる。
2．重篤なアナフィラキシーまたは（複数の）アナフィラキシー様反応の病歴を有する患者。
3．吸入および／または全身性ステロイドでの対応する永続的な処置を行っている通年性喘息の病歴を有する患者。
4．前5年間（カバノキ／ハシバミ／ハンノキ）または（イネ科植物／ライムギ）SARを処置するための免疫治療の病歴を有する患者。
5．rhuMAb−E25または関連する薬物（すなわちモノクローナル抗体、ポリクローナルガンマグロブリン）の賦形剤（スクロース、ヒスチジンおよびポリソルベート20）を含むいずれかの成分に対する公知の過敏症を有する患者。
6．試験レスキュー薬または関連する薬物に対して公知の過敏症を有する患者。
7．無作為割付来院前の7日以内およびこの試験中にモンテルカスト（シングレア（登録商標））、ザファールカスト（アコレート（登録商標））またはその他のロイコトリエンアンタゴニストおよびジロイトン（ザイフロ（登録商標））またはその他の5−リポキシゲナーゼ酵素インヒビターを使用している患者。
8．無作為割付の7日以内およびこの試験中にクロモリンナトリウム（DNCG）またはネドクロミルナトリウム（吸入、点鼻または点眼）を摂取している患者。
9．以前にrhuMAb−E25に曝露された患者。
10．現在または最近の（1か月以内）以下のいずれかの型の鼻炎の病歴を有している患者：通年性非アレルギー性鼻炎、局所性または全身性の薬物性鼻炎、血管神経性鼻炎、構造関連疾患（例えば重篤な鼻中隔湾曲）。
11．前月に急性感染性副鼻腔炎の病歴を有する患者。
12．慢性心臓または肺疾患（気腫、肺性心、長期にわたる気管支炎症状による非可逆性損傷、粘膜に対応する炎症性変化および非可逆性過敏症を伴う慢性気道疾患、気管支拡張症）を有する患者。その他の有意な全身性疾患またはかかる疾患の病歴を有する患者。1次または2次免疫疾患（例えばAIDS）を患う患者。公知の寄生虫感染を有する患者。
13．ベータアドレナリン作動性アンタゴニスト薬（例えばプロプラノロール）を定期的に摂取している患者。
14．三環系抗うつ薬またはモノアミンオキシダーゼインヒビターを定期的に摂取している患者。
15．無作為割付来院の1か月以内およびこの試験中に抗ヒスタミン（例えば、クロルフェニラミン、アクリバスチン、プロメタジン、トリペレナミン、ジフェンヒドラミン、テルフェナジン、フェキソフェナジンまたはその他の「短時間作用性」抗ヒスタミン、ヒドロキシジン、ロラタジン、クレマスチンまたは長時間作用性抗ヒスタミン、すなわちアステミゾール）を使用している患者。注意：ジルテック（登録商標）（セチリジン）およびリボキャブ（登録商標）（塩酸レボカバスチン）はこの試験のレスキュー薬であり、従って二重盲検試験中は排除しない。
16．無作為割付来院の1か月以内および試験期間中いつでも経口、筋肉内、および静脈内ステロイドを、または無作為割付来院の15日以内および試験期間中いつでも吸入鼻用ステロイドを摂取している患者。注意：プレドニゾロン（デコルチン（登録商標）50）はこの試験のレスキュー薬であり、従って二重盲検試験中は排除しない。
17．無作為割付来院の1か月以内およびこの試験中に全身性免疫抑制薬（例えばシクロスポリン）を摂取している患者。
18．無作為割付来院の1か月以内にACEインヒビターを摂取している患者。
19．無作為割付来院の1か月以内およびこの試験中の実験用、無認可薬物、または研究用薬物での処置。
20．以前に試験に無作為割付された患者。
21．花粉の季節中にドイツ国外に連続して14日以上の旅行計画を有している患者。
22．妊婦、乳飲み子の母親、または信頼性のある避妊方法を用いていない妊娠の可能性のある女性。試験の最中に妊娠したいずれの患者も中止し、そして妊娠の決定まで中止し続ける。
23．医療計画に従わなかった履歴を持つ患者および信用できない可能性があると考えられる患者。
24．患者の試験への参加を不適当にする、研究者の評価による別の理由。
【００６６】
募られた集団は表1（ITTサンプル）および表2（安全性サンプル）の個体群統計解析およびベースライン特性を示した：
【表１】
【表２】
【００６７】
有効性パラメータースコア：1日症状スコアの平均値および中間値を患者の臨床症状の1日評価に基づいて算出した。症状を7つのドメインに分類した（鼻詰まり、鼻水の出る鼻、かゆい鼻、くしゃみおよびかゆい眼、なみだ眼、赤い眼）。各々のカテゴリーをスコア0から3（なし−中程度−重篤）にできた。1日のレスキュー薬スコアは：薬なしで0；局所抗ヒスタミン薬で1；全身性抗ヒスタミンで2；経口または局所副腎皮質ホルモンで3にした。1日あたりの最大スコアのみを評価した。
【００６８】
有効性パラメーター指標：1次結果は症状負担であった（1日症状スコア平均値プラス1日レスキュー薬スコア平均値）。
【００６９】
2次臨床有効性変数を測定した：症状スコア（1日症状スコアの平均）、レスキュー薬スコア（花粉の季節全期間中の1日レスキュー薬スコアの平均）、レスキューおよび／または併用薬の使用を伴う日の割合、研究者の処置認容性の評価。
【００７０】
安全性評価には全ての有害事象および重篤な有害事象、血液学、血清化学および尿の臨床検査評価のモニター観察および記録が含まれる。
【００７１】
試験は2000年のカバノキおよびイネ科植物花粉の季節の全期間中、ドイツにて、全参加施設でプロトコルに従って行われた（17のドイツの施設）。確証的な有効性分析をITTサンプルに関して実施し、安全性サンプルに関して安全性分析を行った。加えて1次有効性をプロトコルサンプルごと（PPサンプル：109オマリズマブ、98プラセボ）に分析した。以下のプロトコル逸脱の1例では患者をPPサンプルから排除した：
【表３】
【００７２】
225人の患者全てを無作為割付し（116人をオマリズマブに、109人をプラセボに）、221人の患者（オマリズマブ114人、プラセボ107人）を有効性に関して分析し、そのうち219人（99％）が試験を完了した。
【００７３】
薬物処置
rhuMAb−E25は、最終rhuMAb−E25濃度が125mg／mlに再構成できる滅菌、凍結乾燥製剤として供給される。各10mlバイアルはrhuMAb−E25 208mgを含有する。rhuMAb−E25は対象に投与するときまで凍結しないで冷蔵（2℃から8℃）で保存しなければならない。各バイアルを注射用滅菌水（SWI）1.3mlで再構成し、そして内容物を穏やかに30秒間回旋し、次いで5分まで放置して溶解させた。次いで1.2mlを調製してrhuMAb−E25 150mgを分配する。処方は保存剤を含有せず、そして1回投与用のみに用いられる。
【００７４】
再構成の後、rhuMAb−E25を無作為割付した患者にIgE基礎レベルに依存して2または4週ごとに盲検薬物を投与する。対応するプラセボ群にはIgEの基礎レベルに依存して2または4週ごとにプラセボを投与する。
【００７５】
ディスポーザブル25ゲージ針およびディスポーザブルプラスチックツベルクリン型シリンジを用いてrhuMAb−E25を投与する。注射は右腕の三角筋領域に行う。また別に、医学的に有意な理由で三角筋領域における投与が妨げられる場合、注射を右大腿に行うことができる。注射は皮下に行う。
【００７６】
SITハシバミ／ハンノキ／カバノキまたはイネ科植物／ライムギを12週間以内にALK SQで維持用量を決定し、イネ科植物の季節の終わりまで4週毎に維持用量を続けた。ALKのガイドラインに従って研究者による判断で用量を調整できる。ツベルクリン型シリンジへのSIT装填の後、SITは互いに適合している。
【００７７】
投与間隔および投与回数：SITに関するALKの現在のガイドラインに従って、ALKのアレルゲンでの12週間のSIT用量決定はアレルゲン用量を維持用量まで増加させるのに十分である。
【００７８】
血清遊離IgE基礎レベルに基づくrhuMAb−E25の用量は血清遊離IgEレベルを25ng／ml以下まで抑制するように計画する。以前の試験の結果により、血清遊離IgE基礎レベルが25IU／mlまたはそれ以下であった場合、アレルギー患者の症状が有意に低減されたことが示されている。反復投与後、薬物濃度では抑制関係に変化を生じなかったことが示されたが、基礎IgE濃度は用量に影響する重要な因子として同定された。
【００７９】
レスキュー薬、鼻、眼の症状に塩酸レボカバスチン（リボキャブ（登録商標）Kombi）および下気道の症状にはサルブタモール（サルタノール（登録商標）N）の使用、およびなお抑制されない場合はセトリジン（ザイルテック（登録商標））および症状がなお抑制されない場合は経口プレドニゾロン（デコルチン（登録商標））が必要に応じて重篤なアレルギー性鼻炎の症状を抑制するために許容されている。
【表４】
【表５】
【００８０】
有効性の結果
この研究集団におけるオマリズマブ処置の有効性を臨床的にレスキュー薬摂取（抗ヒスタミンおよび副腎皮質ステロイド）の低減および／または臨床症状の低減に置き換える。
【００８１】
オマリズマブで処置した患者の症状負担中間値はプラセボで処置した患者よりも48％少なかった（中間値0.39対0.75、p＜0.001；図1）。同一のパターンが症状スコアおよびレスキュー薬スコアに関して現れた。6〜12歳のサブグループにおける応答は全患者の分析における応答に匹敵した。
【００８２】
その結果により、キセロエアがイネ科植物花粉に対するSARを行った小児において有効であり、そしてキセロエア＋SIT・イネ科植物の組み合わせがSIT単独よりも優れていることが実証される。キセロエア＋SIT・イネ科植物の組み合わせが前記のSIT単独よりも有利であることが実証されたと結論づけられる。
【００８３】
マスト細胞（トリプターゼ）および好酸球（ECP）の活性化の代理マーカーを測定する別のアッセイによりオマリズマブ処置下でのこれらの細胞の抑制に関する実質的な証拠が提供され、これは上記の臨床結果を支持している（表6参照）。
【表６】
【００８４】
安全性および認容性結果
処置はSIT単独に比較して認容性が良好であった。とりわけ注射後アナフィラキシー、全身性蕁麻疹または喘鳴が現れた症例はなかった。注射部位にはSIT単独またはSIT＋オマリズマブの双方の群で差異はなかった。2つの症例で局所性蕁麻疹が報告されたが、双方共にオマリズマブ群で発生した。双方共に中程度の重篤性であった。1例は試験薬物に関連性なしと判断され、全身性抗ヒスタミン（セチリジン）の処置を受けた。1例は試験薬物関連性と考えられ、24時間持続し、そしてさらなる処置を行わずにおさまった。
【００８５】
有害事象の頻度（AE、緊急処置AE、すなわちオマリズマブ／プラセボの最初の投与の日またはその後にAEが始まる）はプラセボ群（患者の79.63％）およびオマリズマブ群（患者の79.82％）で同一であった；身体系統に影響した最も頻度の高いもの（いずれかの処置群で患者の5％以上）を以下の表7および8にて報告する。2つの処置間の頻度の差は、神経系障害を除いて（オマリズマブ27.2％対プラセボ25.0％）小さく、そして1例（皮膚および皮下組織障害：オマリズマブ13.2％対プラセボ20.4％）を除く全例でオマリズマブが有利であった。
【表７】
【表８】
【００８６】
安全性および認容性の展望から、有害事象（AE）の発生はキセロエア／SITおよびプラセボ／SIT群で類似した；注射部位反応（SITで予測された）はプラセボ／SIT群でより高頻度およびより顕著であった。
【００８７】
実施例2：オマリズマブおよび特異的免疫治療のインビトロロイコトリエン放出に及ぼす組み合わせ効果
この分析の集団は前記した試験D01の集団である。
【００８８】
処置の前後で採取した血液サンプルをロイコトリエンの分離に用いた。IL−3での前刺激の後、細胞をイネ科植物およびカバノキ花粉アレルゲンに曝露した。ELISA（CAST、DPC−バイエルマン、ドイツ）を用いて上澄中のSLT（LTC4、LTD4、LTE4）を測定した。予めSLT基礎放出を刺激された放出から差し引いた。
【００８９】
結果：処置前にはカバノキおよびイネ科植物花粉曝露に対するSLT放出は4群で有意には異ならなかった。処置後、カバノキ花粉に対するSLT放出は対照群と比較して処置群において低かった（表9）。同様に、イネ科植物花粉に対するSLT放出は対照群と比較して処置群において低かった。
【表９】
【００９０】
花粉アレルゲンを伴う排他的SITと比較して、SITおよびオマリズマブの組み合わせはアレルゲン刺激後のインビトロSLT放出の低下に関係していると結論づけることができる。これらのインビトロ結果は実施例1で報告した臨床結果と相関している。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
（原文に記載なし）[0001]
Technical field
The present invention provides methods for treating IgE-related disorders and products for use therein. The method is particularly useful for treating allergies, for example, allergic rhinitis.
[0002]
Background of the Invention
Allergy is a state of altered immunoreactivity and usually means hypersensitivity. Hypersensitivity reactions involve humoral mediators such as interleukins and interferons, complement proteins, and immunoglobulins. One of the most common pathological features of allergic symptoms is the presence of inflammation caused by activation of the immune system.
[0003]
For an allergic reaction to occur, the individual must have been previously exposed to the allergen. Following the initial antigen exposure, the immune system produces IgE specific for the stimulating antigen. The antigen-specific IgE then binds to the mast cell membrane via the IgE receptor. When re-exposed to an antigen, the antigen-specific IgE antibody binds to the antigen and activates mast cells. Such mast cell activation causes vasoactive and neuronal stimulatory mediators such as histamine, leukotriene, prostaglandin, bradykinin and platelet activating factor, and inflammatory mediators such as eosinophils, basophils, neutrophils and CD4 The release of T-lymphocytes is triggered.
[0004]
Allergic rhinitis is a clinical disorder characterized by nasal congestion, rhinorrhea, sneezing and itching. The severity of these symptoms can vary from year to year, with occasional spontaneous remissions. Thus, allergic rhinitis is categorized by whether symptoms occur during a particular season (SAR or seasonal allergic rhinitis) or throughout the year (PAR or perennial allergic rhinitis). Seasonal changes are usually caused by pollen from plants that rely on the wind for cross-pollination, such as grasses, trees, seeds, and mold spores.
[0005]
If allergic rhinitis is not treated or cured, serious complications may result, such as nasal polyps, recurrent sinusitis, recurrent ear infections, and hearing loss. Psychosocial effects include frequent absences from work or school, poor performance, anorexia, malaise, and chronic fatigue.
[0006]
Allergic asthma, a clinical disorder characterized by three factors: airway inflammation; airway obstruction that is reversible; and increased sensitivity, is called hypersensitivity. Obstruction to airflow is measured by the decrease in forced expiratory volume per second (FEVI), obtained by comparison to the baseline of the pulmonary volume measurement. Airway hypersensitivity is recognized by a decrease in FEVI in response to very low levels of histamine or methacholine. Hypersensitivity may be exacerbated by airway exposure to allergens.
[0007]
In general, the best treatment for allergy is also to reduce or eliminate symptoms and to correct abnormal immune system reactions. The use of symptomatic drugs, such as antihistamines or steroids, can reduce symptoms, but they do not treat the underlying disease.
[0008]
A specific immunotherapy, desensitization or desensitization, also known as certain allergy vaccinations, is a treatment option that interferes with the underlying mechanisms of allergic disease. Specific immunotherapy is used for respiratory allergies, such as tree pollen, grass pollen, animal dander, mold and house dust mites. It is also effective as protection against severe allergic reactions to bee and hornet stings. Standard vaccination with increasing amounts of trace amounts of the causal allergen stimulates the immune system and develops tolerability.
[0009]
In view of the benefits of specific immunotherapy described above, it is highly desirable to further enhance the efficiency of this treatment option in allergic disorders while maintaining or further improving the safety profile of specific immunotherapy.
[0010]
Summary of the Invention
The present invention now comprises administering to a subject a first composition comprising a fixed dose of an immunogenic antigen, and administering to the subject a second composition that inhibits the activity of IgE. The present invention provides a method for treating a subject having an IgE-related disorder.
[0011]
In another aspect of the invention, treating a subject simultaneously or sequentially with a composition comprising an immunogenic antigen inhibits IgE activity for the manufacture of a medicament for treating a subject having an IgE-related disorder. Use of the composition is provided.
[0012]
In yet another aspect of the invention, a composition comprising an immunogenic antigen and a product containing a composition that inhibits the activity of IgE are used simultaneously, separately or sequentially in the treatment of an IgE-related disorder. As a combined preparation.
[0013]
Pharmaceutical formulations comprising compositions that inhibit the activity of IgE and compositions that comprise an immunogenic antigen are also within the scope of the invention.
[0014]
Further, administering to the subject a fixed dose of the first composition that inhibits IgE activity in the subject and reducing the activity of IgE in the subject, and administering a fixed dose of the sufficient dose to modulate the immune response to the antigen. Provided is a method of treating an allergic response to an antigen or an allergy-related disorder during antigen-specific immunotherapy of a subject comprising administering to the subject a second composition comprising the antigen.
[0015]
Detailed description of the invention
All references cited in the foregoing section, and references contained in the following disclosure, are hereby incorporated by reference.
[0016]
The present invention provides a novel method of treating a subject having an IgE-related disorder. The combination method comprises administering to the subject a fixed dose of the first composition comprising the immunogenic antigen, and administering to the subject a fixed dose of the second composition that inhibits the activity of IgE. It becomes.
[0017]
The term `` treatment '' as used herein includes alleviation of one or more symptoms of the disorder, reduction in the extent of the disorder, stabilization of the disorder, delaying or slowing the progression of the disorder, ameliorating or alleviating the disorder, And partial or total recovery. Treatment also includes prolonging survival as compared to expected survival if not receiving treatment. The method of the present invention is suitable for preventing an allergic response and treating an existing allergic condition.
[0018]
The method of treatment of the present invention particularly relates to a clinical method known as specific immunotherapy or desensitization. Specific immunotherapy refers to a method of administering increasing doses of an antigen, for example, an allergen, among others, for which the subject has demonstrated sensitivity. Examples of allergen doses used for desensitization are known in the art and are further described in the Examples below.
[0019]
In general, the treatment provided by the present invention may be a short-term seasonal pretreatment, or may be followed by several months of monthly vaccination. The first and second compositions of the present invention can be administered, for example, as an injection. It is also possible to place the allergen extract as small drops under the tongue, for example, two to three times a week.
[0020]
It may still be necessary to continue dosing until the immune system responds. Approximately two to six months after treatment, the need for drugs is reduced, as the symptoms become less severe. After the treatment is completed, the effect can be maintained for several years, especially 5 to 10 years or more. The treatment method according to the invention can inhibit the natural exacerbation of allergic diseases and protect against the development of asthma and / or new allergies.
[0021]
An “IgE-related disorder” within the meaning of the present invention is a condition characterized by elevated IgE levels. Elevated IgE levels may or may not be persistent. Non-limiting examples of IgE-related disorders include allergies, allergic reactions, asthma, rhinitis, conjunctivitis, hives, shock, hymenoptera needle allergy, drug allergies, and parasitic infections.
[0022]
In a preferred embodiment, the IgE-related disorder is allergy.
[0023]
Allergy is characterized by an allergic response to the antigen, especially by the production of antigen-specific IgE and the effects of the resulting IgE antibodies. As is known in the art, IgE binds to IgE receptors on mast cells and basophils. When later exposed to antigens recognized by IgE, the antigen cross-links with IgE and basophils on mast cells, causing degranulation of these cells.
[0024]
In a preferred embodiment, the allergy is allergic asthma, allergic rhinitis, and especially perennial allergic rhinitis (PAR) and seasonal allergic rhinitis (SAR). SAR is a particularly preferred indication for treatment by the methods of the present invention. For example, in one particularly preferred embodiment, the IgE-related disorder is SAR in a patient between the ages of 6 and 17 years. Also preferred are young patients between the ages of 6-12, 6-10 and 6-8. Patients with a clinical history of less than 2 years of moderate to severe SAR are also preferred. Further preferred are patients whose serum IgE levels are between 30 and 1300 IU / ml.
[0025]
Seasonal allergic rhinitis is a form of allergic rhinitis that exhibits seasonal changes. In contrast, perennial allergic rhinitis develops throughout the year. However, pollen allergy may also contribute to the seasonality of rhinitis in patients with perennial symptoms.
[0026]
The term "immunogenic antigen" according to the present invention refers to a substance that is specifically recognized and bound by an antibody or by a T cell antigen receptor. Such an antigen may preferably be an allergen as defined below. Haptens are immunogenic antigens within the meaning of the present invention. Haptens are low molecular weight compounds that are not themselves immunogenic, but confer immunogenicity when bound to an immunogenic molecule containing an antigenic determinant.
[0027]
In a preferred embodiment of the invention, the antigen is capable of eliciting or modulating an immune response in a human as measured by techniques known in the art. Such tests of the immune response, particularly skin tests and tests for assaying IgE levels useful for quantifying the immune response, are known to those skilled in the art. If there was no previous immune response to the antigen, an immune response is elicited, and if the immune response changes significantly as measured by each test, the immune response is modulated. A change is significant if, for example, it increases or decreases by at least 10%, 20%, 50% or 2-fold. Immunogenic antigens that can elicit or modulate an immune response in humans include peptides, proteins, glycoproteins, polysaccharides, gangliosides and lipids; portions thereof and combinations thereof. Antigens can be found in nature or can be synthesized.
[0028]
In a preferred embodiment of the invention, the antigen is an allergen. The term "allergen" refers to an antigen or antigenic portion of a molecule that elicits an allergic response upon exposure to a subject. Typically, a subject can be measured by clinical trials, can be assessed in view of the subject's clinical history or any other suitable method known in the art, and is described in the Examples below. As is allergic to allergens. An antigen is said to be an allergen if only a small subset of the subject exhibits an immune response when exposed to the molecule. Many isolated allergens are known in the art. For example, common allergens in patients with seasonal allergic rhinitis include grasses, trees, seeds and pollen from mold spores. The majority of common allergens in patients with perennial allergic rhinitis include house dust mites, wood dust, mold, fungal spores, feather pillows, animal dander, animal hair, and cigarette smoke.
[0029]
In a preferred embodiment of the invention, the allergen is an air allergen. In a particularly preferred embodiment of the invention, the air allergen is a grass pollen allergen, such as ALK SQ, which is further described in the examples below.
[0030]
Further useful allergens are, for example, bee venom extracts, dust mite extracts and ragweed extracts.
[0031]
A composition that inhibits the activity of IgE is a composition that contains at least one agent that reduces IgE activity when compared to conditions that are identical except for the absence of the composition. IgE activity can be measured by circulating levels of IgE, but also by effects associated with IgE function, such as binding to basophils, anaphylaxis, and binding to receptors, such as Fc receptors.
[0032]
In general, a composition that inhibits the activity of IgE may be, for example, an anti-IgE antibody, an IgE receptor, an anti-IgE receptor antibody, a variant of an IgE antibody, a ligand for an IgE receptor, and fragments thereof. A variant IgE antibody may have amino acid substitutions or deletions at one or more amino acid residues.
[0033]
In a preferred embodiment, the composition that inhibits IgE activity comprises an anti-IgE antibody. Preferably, the anti-IgE antibody is a humanized murine antibody or a fully human antibody. Most preferably, the IgE antibody is omalizumab, which is also referred to as “E25”. Another preferred anti-IgE antibody is designated "E26" and is described further below.
[0034]
Anti-IgE antibodies have been described in the prior art and are described in great detail in international applications WO 93/04173 and WO 99/01556. WO 99/01556 specifically describes omalizumab, also referred to as “E25”, in FIG. 12 and SEQ ID NOs: 13-14. Antibody molecules comprising the E26 sequence are described in WO 99/01556 and, according to FIGS. 12-15, F (ab) fragments (SEQ ID NOs: 19-20), sFv fragments (SEQ ID NOs: 22), and F (Ab) ' Two Selected from the group of fragments (SEQ ID NOs: 24-25). The terms E25 and E26 are to be interpreted appropriately within the present invention. Preferably, the IgE antibodies of the invention do not lead to histamine release from mast cells or basophils.
[0035]
In addition, US Pat. No. 5,449,760 describes an anti-IgE antibody that generally binds soluble IgE but does not bind to IgE on the surface of B cells or basophils. For example, these antibodies bind to soluble IgE and inhibit IgE activity, for example, by blocking the IgE receptor binding site, by blocking the antigen binding site, and / or by simply removing IgE from the circulation. . Another anti-IgE antibody and IgE-binding fragments derived from the anti-IgE antibody are described in US Pat. No. 5,565,273. U.S. Pat. No. 5,543,144 describes an anti-IgE antibody that binds to soluble IgE and to membrane-bound IgE of IgE-expressing B cells but does not bind to IgE that binds to antibasophils.
[0036]
Generally, the compositions of the invention will be administered at a therapeutic dose. As used herein, the term "therapeutic dose" generally refers to a dose that protects or ameliorates the symptoms of a disorder or responsive pathophysiological state. For example, in a preferred embodiment of the invention, the allergen is in a dose sufficient to induce desensitization to the allergen in combination with a composition that inhibits the activity of IgE. This dose may or may not be a therapeutic dose in the absence of a composition that inhibits the activity of IgE.
[0037]
Generally, the "therapeutic dose" of a substance or composition will depend on the aspect to which it is applied. In aspects where a composition that inhibits IgE activity is administered, the therapeutic dose is sufficient to achieve any such inhibition and need not be total. The therapeutic dose can be administered in one or more administrations, and this is achieved over a series of administrations, typically in escalating doses, particularly in the context of allergic desensitization treatment. Is understood.
[0038]
In a preferred embodiment of the invention, the median symptom burden is reduced by at least 10%, preferably by 20%, or even by at least 40%. Symptom burden is the average daily symptom score plus the average daily rescue medication score as defined in the examples below.
[0039]
In another preferred embodiment of the invention, the day of taking any allergy medication reduces to at least 10%, preferably to 20%, or even at least 60%. For example, a seasonal reduction in birch and / or grass pollen can be achieved.
[0040]
In another preferred embodiment of the invention, the median use of rescue medication is reduced by at least 10%, preferably by at least 20% or by at least 60%. Most preferred is reduced by more than 70%. For example, such a reduction can be achieved in the birch and / or grass pollen season.
[0041]
In practicing the present invention, the first and second compositions can be administered to the subject in a predetermined order and / or simultaneously. In particular, a first composition comprising an antigen can be administered prior to a second composition. In a preferred embodiment, a first composition can be administered with a second composition. Preferably, the first composition is pre-treated with the first composition prior to administration with the second composition.
[0042]
The present invention also provides a method of escalating the first composition to a maintenance dose during the first treatment period and administering the second composition to the maintenance dose of the first composition during the second treatment period. provide. For example, in one preferred embodiment, the first treatment period may be about 12 weeks and the second treatment period may be about 24 weeks. In one preferred embodiment, the first treatment period commences at least 14 weeks before the relevant allergen season, for example the relevant pollen season. Preferably there is no interval between the two treatment periods.
[0043]
The invention also provides a method of monitoring the efficiency of a treatment during a treatment period by measuring one or more surrogate markers. Suitable surrogate markers are, for example, leukotrienes, markers for mast cell activation, such as tryptase and eosinophil count.
[0044]
The present invention also provides a product comprising the composition comprising an immunogenic antigen and a composition that inhibits IgE activity as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in the treatment of an IgE-related disorder. provide.
[0045]
Further, as will be readily appreciated by those skilled in the art, the active ingredients described in any of the embodiments herein may be combined into a single composition for co-administration of one or more active ingredients. .
[0046]
Accordingly, there is also provided a pharmaceutical formulation comprising a composition comprising the present invention or a composition which inhibits the activity of IgE and a composition comprising an immunogenic antigen. Such formulations are prepared according to methods known in the art and depend on the nature of the active substances in the first and second compositions. In particular, such formulations will advantageously include buffering agents, preservatives, stabilizers, and non-ionic surfactants or detergents.
[0047]
Buffering agents help maintain the pH in a range that approximates physiological conditions. It is preferably present at a concentration ranging from about 2 mM to about 50 mM. Suitable buffering agents suitable for use in the present invention include both organic and inorganic acids and salts thereof, such as citrate buffers (eg, monosodium citrate-disodium citrate mixture, citric acid-tricitrate). Sodium mixture, citric acid-monosodium citrate mixture), succinate buffer (for example, succinic acid-monosodium succinate mixture, succinic acid-sodium hydroxide mixture, succinic acid-disodium succinate mixture, etc.), tartrate Buffers (eg, tartaric acid-sodium tartrate mixture, tartaric acid-potassium tartrate mixture, tartaric acid-sodium hydroxide mixture, etc.), fumarate buffers (eg, fumaric acid-monosodium fumarate mixture, etc.), fumarate buffers (eg, fumaric acid- Monosodium fumarate mixture, fumaric acid-difumaric acid Thorium mixture, monosodium fumarate-disodium fumarate mixture, etc., gluconate buffer (eg, gluconic acid-sodium gluconate mixture, gluconic acid-sodium hydroxide mixture, gluconic acid-potassium gluconate mixture, etc.), oxalic acid Salt buffers (eg, oxalic acid-sodium oxalate mixture, oxalic acid-sodium hydroxide mixture, oxalic acid-potassium oxalate mixture, etc.), lactate buffers (eg, lactic acid-sodium lactate mixture, lactic acid-sodium hydroxide mixture, lactic acid- Potassium lactate mixture, etc.) and acetate buffer (eg, acetic acid-sodium acetate mixture, acetic acid-sodium hydroxide mixture, etc.). Further mention may be made of phosphate buffers, histidine buffers and trimethylamine salts, such as Tris.
[0048]
Preservatives are added to retard microbial growth and are added in amounts ranging from 0.2% (w / v) to 1% (w / v). Preservatives suitable for use in the present invention include phenol, benzyl alcohol, metacresol, methylparaben, propylparaben, octadecyl 1-dimethylbenzylammonium chloride, benzalkonium halide (eg, chloride, bromide, iodide), Examples include hexamethonium chloride, alkyl parabens such as methyl or propyl paraben, catechol, resorcinol, cyclohexanol, and 3-pentanol.
[0049]
Tonicity agents, sometimes also known as "stabilizers", are present to ensure the tonicity of the liquid compositions of the invention, and are polyhydric sugar alcohols, preferably trihydric or higher sugar alcohols, Examples include glycerin, erythritol, arabitol, xylitol, sorbitol, and mannitol. The polyhydric alcohol can be present in an amount of 0.1% to 25%, preferably 1% to 5% by weight, taking into account the relative amounts of the other components.
[0050]
Stabilizers refer to a broad category of excipients that can extend the functional spectrum from fillers to additives that help stabilize the therapeutic agent or help prevent denaturation or adherence to container walls. Typical stabilizers are polyhydric sugar alcohols (listed above); amino acids such as arginine, lysine, glycine, glutamine, asparagine, histidine, alanine, omitin, L-leucine, 2-phenylalanine, glutamic acid, threonine, etc. Or sugar alcohols such as lactose, trehalose, stachyose, mannitol, sorbitol, xylitol, ribitol, myoinititol, siditol, galacol glycerol such as inositol, etc .; polyethylene glycol; amino acid polymers; sulfur containing reducing agents, such as urea. , Glutathione, thioctic acid, sodium thioglycolate, thioglycerol, cc-monothioglyceroy and sodium thiosulfate; low molecular weight polypeptides (ie <10 residues); For example, human serum albumin, bovine serum albumin, gelatin or immunoglobulins; hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone monosaccharides such as xylose, mannose, fructose, glucose; disaccharides such as lactose, maltose, sucrose and trisaccharides such as raffose A polysaccharide, such as dextran; Stabilizers range from 0.1 to 10000 weight per weight of active protein.
[0051]
Nonionic surfactants or detergents (also known as "wetting agents") are present to help solubilize the therapeutic agent and to protect the therapeutic protein from agitation-induced aggregation, It also allows the formulation to be exposed to shear surface stress without causing protein denaturation. Suitable nonionic surfactants include polysorbates (20, 80, etc.), polyoxamers (184, 188, etc.), pluronis polyols, polyoxyethylene sorbitan monoethers (Tween O-20, Tween O-80, etc.) )and so on. The non-ionic surfactant is present in a range from about 0.05 mg / ml to about 11 mg / ml, preferably from about 0.07 mg / ml to about 0.2 mg / ml. Other various excipients include fillers (eg, starch), chelating agents (eg, EDTA), antioxidants (eg, ascorbic acid, methionine, vitamin E), and cosolvents. The formulations herein may also contain one or more active compounds as necessary for the particular indication being treated, preferably those with complementary activities that do not adversely affect each other. For example, it may be desirable to further provide an immunosuppressant. Suitably, such molecules will be present in combination in amounts that are effective for the purpose intended.
[0052]
Also, the active ingredient can be dispersed in microcapsules, for example, hydroxymethyl monocellulose or gelatin microcapsules and poly- (methyl metasylate) microcapsules, prepared by coacervation techniques or by interfacial polymerization, respectively. (Eg, liposomes, albumin microspheres, microemulsions, nanoparticles and nanocapsules) or in macroemulsions. Such a technique is disclosed in Remington, Pharmaceutical Sciences, 16th edition, edited by A. Osal (1980). Formulations used for in vivo administration must be sterile. This can be accomplished, for example, by filtration through a sterile filtration membrane.
[0053]
Sustained-release preparations can be prepared. Suitable examples of sustained release formulations include semipermeable matrices of solid hydrophobic polymers containing antibody variants, which matrices are in the Am of shaped articks, e. &, Fikv or microcapsules. Illustrative sustained release matrices include polyesters, hydrome gels (e.g., poly (2-hydroxyethyl-methacrylate) or poly (vinyl alcohol)), polylactides (U.S. Pat. No. 3,773,919), L-glutamic acid and ethyl-L-glutamate. Polymers, non-degradable ethylene vinyl acetate, degradable lactic acid-glycolic acid copolymers such as Lupron Depot ™ (injectable microspheres composed of lactic acid-glycolic acid copolymer and leuprolide acetate), and poly-D-(+ 3- While polymers such as ethylene vinyl acetate and lactic acid-glycolic acid enable release of molecules for over 100 days, certain hydrogels release proteins for shorter periods of time. If you stay in the body for a long time, as a result of exposure to moisture at 37 ° Denaturation or aggregation can lead to loss of biological activity and altered immunogenicity, and rational testing strategies can be devised for stability depending on the mechanism involved, for example, if the aggregation mechanism is thio If found to be intermolecular SS bond formation via disulfide exchange, modification of sulfhydryl residues, lyophilization from acidic solution, adjustment of water content, use of appropriate additives, and specific Stabilization can be achieved by the development of an efficient polymer matrix composition.
[0054]
Also within the scope of the present invention is the use of a composition that inhibits IgE activity for the manufacture of a medicament for treating a subject having an IgE-related disorder, wherein the subject comprises an immunogenic antigen. Treated simultaneously or sequentially with the object.
[0055]
The methods and compositions described in patent application WO 00/16804 (Dynavax) are also within the scope of the present invention. WO 00/16804 is expressly incorporated into the relevant disclosure regarding the methods and compositions described in this paragraph. Thus, the present invention also provides administering a first composition that inhibits IgE activity sufficient to reduce IgE activity in a subject, and a constant dose sufficient to modulate an immune response to the antigen. Also provided is a method of treating an allergic response or an allergy-related disorder to an antigen during antigen-specific immunotherapy in a subject, comprising administering to the subject a second composition comprising the antigen. In one embodiment of this method, the composition that inhibits IgE activity comprises an anti-IgE antibody. According to this method, there is also provided a composition comprising an antigen for use in immunotherapy, wherein the antigen is at a higher concentration than is acceptable for use in allergy desensitization therapy. Kits comprising the composition in suitable packaging are also provided.
【Example】
[0056]
Example 1: Omalizumab in combination with specific immunotherapy (SIT) in seasonal allergic rhinitis
This study ("D01") was designed to demonstrate the safety and efficacy of omalizumab in combination with specific immunotherapy in children and adolescents aged 6-17 years with SAR. This study reasoned that active vaccination (SIT) plus passive vaccination (anti-IgE) should have a synergistic effect.
[0057]
The D01 study was a phase III, placebo-controlled, multicenter, clinical trial. Four groups of children and adolescents with seasonal allergic rhinitis and susceptibility to birch and grass pollen: either birch or grass pollen SIT in combination with either omalizumab or placebo (SIT-birch; SIT- (Grass plants). Treatment started in the winter of 1999 and continued by subcutaneous injection during the 2000 pollen season. The dose of omalizumab was adjusted depending on IgE basal level and body weight.
[0058]
The results showed that omalizumab administered using the same dosing regimen for allergic asthma (based on the patient's basal level of total IgE and body weight) was safe and effective for treating SAR and in combination with SIT. Omalizumab reduced the symptoms of SAR (nasal and ocular), and the use of rescue medication (topical and systemic) significantly exceeded current best practice, SIT alone. As a result, symptom burden (primary efficacy index: mean daily symptom score plus mean daily rescue drug treatment score) was significantly reduced in the SIT plus omalizumab group versus the SIT alone group.
[0059]
Omalizumab was well tolerated and showed a very safe profile over the 24-week treatment period. No anaphylaxis or anaphylaxis-like reactions were observed. There was no significant urticaria in any of the treatment groups. In vitro assays provide further evidence for suppression of allergic reactions in vivo (tryptase, ECP).
[0060]
Patient population and study design (Study D01)
Study D01 was a 36-week, double-blind, placebo-controlled, randomized, multicenter, parallel group study. The study enrolled a total of 225 patients aged 5 to 17 years. Prior to the onset of the pollen season, three patients discontinued the study prematurely due to protocol violations and did not receive omalizumab / placebo. Thus, of the safety sample of 222 patients, 132 were 6-12 years old. One patient received only one study drug therapy and was subsequently discontinued before birch pollen season and before any measurement of efficacy parameters, so this patient was excluded from the comprehensive analysis (ITT) sample did. The efficacy of the ITT sample (N = 221) was analyzed for all these patients (N = 221), of which 131 were between 6 and 12 years of age. All patients had SAR with birch and grass pollen. All patients received SIT (current standard treatment) for either birch or grass according to the manufacturer's instructions. Maintenance capacity was determined for the first 12 weeks (pre-season) of SIT treatment. Thereafter, but at least two weeks prior to the beginning of the birch season, omalizumab or placebo was added for 24 weeks at the dose obtained from the asthma-dose table below. Safety was assessed during the 24-week omalizumab treatment period; efficacy was assessed with respect to pollen season as defined by local pollen counts.
[0061]
Where both pure pollen seasons overlap, the entire pollen season was defined as the first day of the birch pollen season and up to the last day of the grass pollen season. If there was an intervening interval between both pollen seasons, this interval was excluded from the entire pollen season, i.e. the entire pollen season was from the first day of the birch pollen season to the last day of this season. The interval, and the interval from the first day of the pollen season to the last day of this season.
[0062]
Patients receive a random SIT for either birch or grass pollen and begin treatment at least 14 weeks before the pollen season. In addition, patients received either omalizumab or placebo subcutaneously for 24 weeks during the entire season of birch and grass pollen. Daily symptom scores (nasal and ocular) and use of rescue medication (antihistamines, corticosteroids) were evaluated.
[0063]
The patient population included children and adolescents aged 6 to 17 years with moderate to severe symptoms of SAR. Patients had to meet the following inclusion criteria: (a) serum IgE levels between 30 and 1300 IU / ml; (b) positive IgE response for birch and grass pollen (CAP ≧ 2) ), (C) Moderate to severe clinical history of SAR (birch or grass) of 2 years or more.
[0064]
The inclusion criteria are as follows:
1. Male and female patients over 6 years and under 18 years.
2． Patients must have a moderate to severe seasonal birch or grass allergic rhinitis with a clinical history of 2 years or more.
3． Patients must have a positive IgE reactivity for birch and grass pollen (CAP ≥ 2) at randomization or three months prior to randomization visit.
Four. Patients should have no or minimal symptoms during the month before the birch pollen season begins. Patients have minimal symptoms during the hazel or alder pollen season.
Five. The FEV-1 baseline is within 3 months of randomization or greater than 70% of the patient's estimated normal at randomization. Six hours or more after use of the short-acting beta-2-agonist and 72 hours or more after use of the long-acting beta-2-agonist, this criterion for FEV-1 must be demonstrated.
6． Patients must have a baseline serum IgE level of ≧ 30 IU / ml and ≦ 1300 IU / ml and a corresponding body weight.
7． Patients must meet the pre-study eligibility requirements for study enrollment (acceptable medical history, physical examination results, and acceptable laboratory results).
8． Patients must weigh no more than 100 kg at enrollment.
9． Informed consent signed before the start of the test procedure.
[0065]
The exclusion criteria were as follows:
1． Patients with clinically relevant allergies to perennial allergens with clinical relevance (eg nasal congestion due to house dust mites). Note: Patients with sensitization to environmental allergens are included if this is not a clinically relevant allergy.
2． Patients with a history of severe anaphylaxis or anaphylactic-like reaction (s).
3． Patients with a history of perennial asthma undergoing corresponding permanent treatment with inhaled and / or systemic steroids.
Four. Patients with a history of immunotherapy to treat (birch / hazel / alder) or (grass / rye) SAR for the last 5 years.
Five. Patients with known hypersensitivity to any components including excipients (sucrose, histidine and polysorbate 20) of rhuMAb-E25 or related drugs (ie monoclonal antibodies, polyclonal gamma globulin).
6． Patients with known hypersensitivity to study rescue drugs or related drugs.
7． Within 7 days prior to randomized visit and during this study, montelukast (Singleah®), zafarukast (Acolate®) or other leukotriene antagonists and zileuton (Zaiflo®) or other Patients using 5-lipoxygenase enzyme inhibitors.
8． Patients taking cromolyn sodium (DNCG) or nedocromil sodium (inhalation, nasal or ophthalmic) within 7 days of randomization and during this study.
9． Patients previously exposed to rhuMAb-E25.
Ten. Patients with a current or recent (within a month) history of any of the following types of rhinitis: perennial nonallergic rhinitis, local or systemic drug rhinitis, vascular rhinitis, structure Associated disease (eg, severe nasal septum curvature).
11． Patient with previous history of acute infectious sinusitis.
12． Patients with chronic heart or lung disease (emphysema, pulmonary heart, irreversible damage due to long-term bronchial inflammatory symptoms, inflammatory changes associated with mucosa and chronic airway disease with irreversible hypersensitivity, bronchiectasis) . Patients with other significant systemic disorders or a history of such disorders. Patients with a primary or secondary immune disease (eg, AIDS). Patients with known parasite infection.
13. Patients who regularly take beta-adrenergic antagonist drugs (eg, propranolol).
14. Patients who regularly take tricyclic antidepressants or monoamine oxidase inhibitors.
15． Within one month of randomized visit and during this study, antihistamines (eg, chlorpheniramine, acrivastine, promethazine, tripelenamine, diphenhydramine, terfenadine, fexofenadine or other "short-acting" antihistamines, hydroxyzine Loratadine, clemastine or long-acting antihistamine, ie astemizole). Note: Zirtec (R) (cetirizine) and Ribocab (R) (levocabastine hydrochloride) are rescue drugs in this test and therefore are not excluded during the double-blind study.
16． Patients taking oral, intramuscular, and intravenous steroids within one month of randomized visit and at any time during the study, or inhaled nasal steroids within 15 days of randomized visit and at any time during the study. Note: Prednisolone (Decortin® 50) is the rescue drug in this study and therefore is not excluded during a double-blind study.
17． Patients who are taking systemic immunosuppressants (eg, cyclosporine) within one month of randomized visit and during this study.
18． Patients taking ACE inhibitors within one month of randomized visit.
19. Treatment within 1 month of randomized visit and with experimental, unlicensed, or research drugs during this study.
20. Patients previously randomized to the trial.
twenty one. Patients who have travel plans outside Germany for more than 14 consecutive days during the pollen season.
twenty two. Pregnant women, nursing mothers, or women who are likely to become pregnant without a reliable contraceptive method. Any patients who become pregnant during the study are discontinued and continue to be discontinued until the pregnancy decision.
twenty three. Patients with a history of non-compliance with the medical plan and patients who may be unreliable.
twenty four. Another reason, as assessed by the researcher, that makes patients unsuitable for participation in the study.
[0066]
The recruited population exhibited the demographic and baseline characteristics of Table 1 (ITT sample) and Table 2 (safety sample):
[Table 1]
[Table 2]
[0067]
Efficacy parameter score: Mean and median daily symptom scores were calculated based on a daily evaluation of the patient's clinical symptoms. Symptoms were divided into seven domains (nose stuffiness, runny nose, itchy nose, sneezing and itchy eyes, nanami eyes, red eyes). Each category scored from 0 to 3 (none-medium-severe). The daily rescue drug score was: 0 without drug; 1 with topical antihistamine; 2 with systemic antihistamine; 3 with oral or topical corticosteroids. Only the maximum score per day was evaluated.
[0068]
Efficacy parameter index: The primary outcome was symptom burden (mean daily symptom score plus mean daily rescue drug score).
[0069]
Secondary clinical efficacy variables were measured: symptom score (average daily symptom score), rescue drug score (average daily rescue drug score during the entire pollen season), rescue and / or concomitant drug use Percentage of days involved, assessment of investigator tolerability of treatment.
[0070]
Safety assessments include monitoring and recording of all adverse and serious adverse events, hematology, serum chemistry, and urine laboratory evaluations.
[0071]
The study was conducted according to the protocol at all participating sites in Germany during the entire birch and grass pollen season of 2000 (17 German sites). Confirmatory efficacy analyzes were performed on ITT samples and safety analyzes were performed on safety samples. In addition, primary efficacy was analyzed for each protocol sample (PP sample: 109 omalizumab, 98 placebo). The patient was excluded from the PP sample in one of the following protocol deviations:
[Table 3]
[0072]
All 225 patients were randomized (116 to omalizumab and 109 to placebo), and 221 patients (114 omalizumab and 107 placebo) were analyzed for efficacy, of which 219 (99% ) Completed the test.
[0073]
Drug treatment
rhuMAb-E25 is supplied as a sterile, lyophilized formulation that can be reconstituted to a final rhuMAb-E25 concentration of 125 mg / ml. Each 10 ml vial contains 208 mg rhuMAb-E25. rhuMAb-E25 must be stored refrigerated (2 ° C to 8 ° C) without freezing until administration to the subject. Each vial was reconstituted with 1.3 ml of Sterile Water for Injection (SWI) and the contents gently swirled for 30 seconds, then left to dissolve for up to 5 minutes. Then prepare 1.2 ml and dispense 150 mg of rhuMAb-E25. The formulation contains no preservatives and is used for single dose only.
[0074]
After reconstitution, patients randomized to rhuMAb-E25 receive blinded drugs every 2 or 4 weeks, depending on basal IgE levels. The corresponding placebo group will receive placebo every 2 or 4 weeks depending on the basal level of IgE.
[0075]
Administer rhuMAb-E25 using a disposable 25 gauge needle and disposable plastic tuberculin syringe. The injection is made in the deltoid region of the right arm. Alternatively, injections can be made in the right thigh if administration in the deltoid region is prevented for medically significant reasons. Injections are made subcutaneously.
[0076]
The maintenance dose of SIT hazel / alder / birch or grass / rye was determined by ALK SQ within 12 weeks and continued every 4 weeks until the end of the grass season. The dose can be adjusted at the discretion of the investigator according to ALK guidelines. After loading the SIT into the tuberculin syringe, the SITs are compatible with each other.
[0077]
Dosage interval and frequency: According to ALK's current guidelines for SIT, a 12-week SIT titration with an ALK allergen is sufficient to increase the allergen dose to the maintenance dose.
[0078]
The dose of rhuMAb-E25 based on basal serum free IgE levels is designed to suppress serum free IgE levels to less than 25 ng / ml. Results from previous studies have shown that when the basal serum free IgE level was 25 IU / ml or less, the symptoms of allergic patients were significantly reduced. After repeated administration, it was shown that drug concentration did not change the inhibitory relationship, but basal IgE concentration was identified as an important factor affecting dose.
[0079]
Use of rescue medications, levocabastine hydrochloride (Rivocab® Kombi) for nasal and ocular symptoms and salbutamol (Saltanol® N) for lower respiratory symptoms, and if not suppressed, setridine (Zyltec (registered trademark) (Trademark)) and oral prednisolone (Decortin®), where the symptoms are still uncontrolled, are allowed to control the symptoms of severe allergic rhinitis as needed.
[Table 4]
[Table 5]
[0080]
Effectiveness results
The efficacy of omalizumab treatment in this study population will be replaced clinically with reduced rescue drug intake (antihistamines and corticosteroids) and / or reduced clinical symptoms.
[0081]
The median symptom burden in patients treated with omalizumab was 48% less than in those treated with placebo (median 0.39 vs 0.75, p <0.001; FIG. 1). The same pattern appeared for symptom scores and rescue drug scores. Responses in the 6-12 year old subgroup were comparable to responses in the analysis of all patients.
[0082]
The results demonstrate that xeroea is effective in children who underwent SAR against grass pollen, and that the combination xeroea + SIT / grass is superior to SIT alone. It is concluded that the combination of Xeroea + SIT / Poaceae proved to be more advantageous than the SIT alone.
[0083]
Another assay that measures surrogate markers of mast cell (tryptase) and eosinophil (ECP) activation provides substantial evidence for suppression of these cells under omalizumab treatment, which is the clinical outcome described above. (See Table 6).
[Table 6]
[0084]
Safety and tolerability results
The treatment was better tolerated compared to SIT alone. In particular, no cases showed anaphylaxis, systemic urticaria or wheezing after injection. There was no difference in the injection site between SIT alone or SIT + omalizumab groups. Local urticaria was reported in two cases, both of which occurred in the omalizumab group. Both were moderately severe. One case was considered unrelated to the study drug and received systemic antihistamine (cetirizine) treatment. One case was considered study drug-related, lasted 24 hours, and subsided without further treatment.
[0085]
The frequency of adverse events (AEs, emergency AEs, ie, AEs started on or after the first dose of omalizumab / placebo) was identical in the placebo group (79.63% of patients) and the omalizumab group (79.82% of patients). The most frequent (> 5% of patients in either treatment group) that affected the body system is reported in Tables 7 and 8 below. The frequency difference between the two treatments was small except for nervous system disorders (omalizumab 27.2% vs placebo 25.0%) and in all but one case (skin and subcutaneous tissue disorders: omalizumab 13.2% vs placebo 20.4%) Omalizumab was advantageous.
[Table 7]
[Table 8]
[0086]
From a safety and tolerability perspective, the incidence of adverse events (AEs) was similar in the xeroair / SIT and placebo / SIT groups; injection site reactions (predicted by SIT) were more frequent and more in the placebo / SIT group It was remarkable.
[0087]
Example 2: Combined effect of omalizumab and specific immunotherapy on in vitro leukotriene release
The population for this analysis is that of Study D01 described above.
[0088]
Blood samples taken before and after treatment were used for leukotriene separation. After pre-stimulation with IL-3, cells were exposed to grass and birch pollen allergens. The SLT (LTC4, LTD4, LTE4) in the supernatant was measured using ELISA (CAST, DPC-Bayerman, Germany). The basal SLT release was previously subtracted from the stimulated release.
[0089]
Results: Prior to treatment, SLT release for birch and grass pollen exposure was not significantly different in the four groups. After treatment, SLT release for birch pollen was lower in the treated group compared to the control group (Table 9). Similarly, SLT release for grass pollen was lower in the treated group compared to the control group.
[Table 9]
[0090]
It can be concluded that the combination of SIT and omalizumab is associated with reduced in vitro SLT release after allergen stimulation, as compared to exclusive SIT with pollen allergen. These in vitro results correlate with the clinical results reported in Example 1.
[Brief description of the drawings]
[0091]
(Not described in the original text)
