JP2004529170A - Sulfonamide - Google Patents

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Abstract

本発明はスルホンアミド、それを含んでなる医薬組成物およびウロテンシンIIのアンタゴニストとしてのその使用に関する。The present invention relates to sulfonamides, pharmaceutical compositions comprising them and their use as antagonists of urotensin II.

Description

【0001】
(発明の分野)
本発明はスルホンアミド、それを含んでなる医薬組成物およびウロテンシンIIアンタゴニストとしてのその使用に関する。
【0002】
(発明の背景)
心血管恒常性の総合的な制御は、直接ニューロン制御および全身性神経ホルモン活性化の両方の組み合わせにより行われる。結果として生じる収縮および弛緩因子の両方の放出は、通常、厳密な規制下にあるが、この現状における異常は、病理学的結果を伴う心血行動態機能不全の原因となり得る。
この神経液性軸を含む主な哺乳類の血管作用因子、すなわち、アンギオテンシン−II、エンドセリン−1、ノルエピネフリンは、すべて特定のG−蛋白結合受容体(GPCR)との相互作用を介して機能する。ウロテンシン−IIは、この神経液性軸の新規なメンバーを意味する。
【0003】
魚類において、このペプチドは、多様な末端器官系および組織において有意な血行動態的および内分泌的作用を有する:
・平滑筋収縮
胃腸管および尿生殖路から由来の平滑筋調製物を含む、血管および血管以外の組織の両方での平滑筋収縮。外因性ペプチドの全身性投与による昇圧および降圧活性の両方が記載されている。
・浸透調節:
経上皮イオン(Na、Cl)輸送のモジュレーションを含む作用。利尿作用が記載されているが、かかる作用は直接腎血管作用(高GFR)に対して二次的であると仮定とする。
・代謝作用:
魚類において、ウロテンシン−IIはプロラクチン分泌に影響を及ぼし、脂質溶解作用を示す(トリアシルグリセロールリパーゼを活性化することにより、非エステル遊離脂肪酸の移行が生じる)。
(Pearson, et. al. Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 1980, 77, 5021; Conlon, et. al. J. Exp. Zool. 1996, 275, 226.)
【0004】
ヒトウロテンシン−IIに関する研究において、これは:
・非常に強力かつ効果的な血管収縮剤であり;
・ウォッシュアウトに対して非常に耐性がある持続性収縮活性を示し;
・心能力(心筋収縮能)に対する有害な影響を有する;
ことが見出された。
【0005】
ヒトウロテンシン−IIは、ラット単離大動脈における収縮活性に関して評価され、これまでに同定された最も強力な収縮アゴニストであることが示された。ヒトウロテンシン−IIのインビトロ薬理特性およびインビボ血行動態的特性に基いて、これは、過度または異常な血管収縮および心筋機能不全により特徴付けられる心血管疾患において病理学的役割を果たす(Ames et. al. Nature 1999, 401, 282; Douglas & Ohlstein (2001). Trends Cardiovasc. Med., 10: in press)。
【0006】
ウロテンシン−II受容体に拮抗する化合物は、鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患(狭心症、心筋虚血)、心不整脈、高血圧(本態性および肺性)、COPD、線維症(例えば、肺線維症)、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、喘息、(Hay DWP, Luttmann MA, Douglas SA: 2000, Br J Pharmacol: 131; 10-12)神経性炎症および 代謝性血管障害の治療において有用であり得、これらすべての疾患は、異常な血管収縮および/または心筋機能不全により特徴付けられる。ウロテンシンアンタゴニストは、過敏性コホート、加えて低血圧において末端臓器保護を与えることができる。
【0007】
U−IIおよびGPR14は、哺乳類のCNS内で発現されるので(Ames et. al. Nature 1999, 401, 282)、また、これらは、依存症、統合失調症、認識障害/アルツハイマー病(Gartlon J. Psychopharmacology (Berl) 2001 June; 155(4):426-33)、衝動、不安症、ストレス、鬱病、痛み、片頭痛、神経筋機能障害、パーキンソン病、運動障害、睡眠−覚醒周期障害および誘因動機づけ(Clark et al.Brain Research 923 (2001) 120-127)の治療に有用であり得る。
【0008】
機能的U−II受容体は、黄紋筋肉腫細胞系において発現され、したがって、腫瘍学的兆候を有する。また、ウロテンシンは、種々の代謝疾患、例えば糖尿病(Ames et. al. Nature 1999, 401, 282, Nothacker et al., Nature Cell Biology 1: 383-385, 1999)および、種々の胃腸障害、骨、軟骨および関節障害(例えば、関節炎および骨粗鬆症);および尿生殖器障害の原因であり得る。したがって、これらの化合物は、胃液逆流、胃運動性および潰瘍、関節炎、骨粗鬆症および尿失禁の予防(治療)に有用であり得る。
【0009】
(発明の概要)
一の態様において、本発明は、スルホンアミドおよびそれを含んでなる医薬組成物を提供する。
第2の態様において、本発明は、ウロテンシンIIのアンタゴニストおよびウロテンシンIIの阻害剤としてのスルホンアミドの使用を提供する。
他の態様において、本発明は、ウロテンシンIIの不均衡に付随する症状を治療するためのスルホンアミドの使用を提供する。
【0010】
さらに別の態様において、本発明は、鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患(狭心症、心筋虚血)、心不整脈、高血圧(本態性および肺性)、腎臓病(急性腎不全および慢性腎不全/末期腎不全)、加えて、末梢血管疾患(男性の勃起不全、糖尿病性網膜症、間欠性跛行性/虚血性四肢疾患)および虚血性/出血性卒中、COPD、再狭窄、喘息、神経性炎症、片頭痛、代謝性血管障害、骨/軟骨/関節疾患、関節炎および他の炎症性疾患、線維症(例えば、肺線維症)、敗血症、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、依存症、統合失調症、認識障害/アルツハイマー病、衝動、不安症、ストレス、鬱病、パーキンソン病、運動障害、睡眠−覚醒周期障害、誘因動機づけ、痛み、神経筋機能障害、糖尿病、胃液逆流、胃消化管運動異常、潰瘍および泌尿生殖器疾患を治療するためのスルホンアミドの使用を提供する。
【0011】
ウロテンシンアンタゴニストは、単独、または、1つまたはそれ以上の他の治療剤と組み合わせて投与することができ、該薬剤は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、A−II受容体アンタゴニスト、バソペプチダーゼ阻害剤、利尿剤、ジゴキシンおよび二元的非選択性β−アドレノセプターおよびα−アドレノセプターアンタゴニストから選択される。
本発明の他の態様および利点は、以下の好ましい具体例の詳細な記載においてさらに記載する。
【0012】
(発明の詳細な記載)
本発明は式(I):
【化1】

Figure 2004529170
[式中:
は、ハロゲン、CF、OCF、SCF、NO、CN、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、NR、CONR、SC1−6アルキル、CO(C1−6アルキル)、C1−6アルキル−CO(C1−6アルキル)の1、2、3、4または5つにより置換されているか、または置換されていない、ナフチル、キノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンズチアジアゾイル、ベンゾキサジアゾイル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾイル、ベンゾキサゾイル、ベンズイミダゾイル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソイル、ベンゾジオキセピニル、ナフチリジニル、インドイルまたはキナゾリニルであり;
は、水素、ハロゲン、CF、CNまたはC1−4アルキルであり;
、R、RおよびRは、独立して、水素、C1−6アルキルまたはベンジルであり;
、RおよびRは、独立して、水素またはC1−6アルキルであり;
XはO、SまたはCHであり;
nは0、1またはまたは2である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【0013】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる用語は、すべての直鎖および分枝鎖異性体を含む。その代表的な例としては、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」および「ハロ」なる用語は、それぞれ、フッ素、塩素、臭素ならびにヨウ素およびフルオロ、クロロ、ブロモならびにヨウドを含む。
【0014】
本発明の化合物は、1つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、ラセミ体および光学的に活性な形態で存在していてもよい。これらすべての化合物およびこれらのジアステレオマーは、本発明の範囲に含まれる。
【0015】
好ましくは、Rは、ハロゲンまたはNRにより置換されているか、または置換されていない、ナフチルまたはベンゾジオキサニルである。
好ましくは、Rはハロゲンである。
好ましくは、Rは水素である。
好ましくは、Rは水素である。
好ましくは、RはC1−6アルキルである。
好ましくは、RはC1−6アルキルである。
好ましくは、RはC1−6アルキルである。
好ましくは、XはOである。
好ましくは、nは1である。
【0016】
(R)−N−[4−クロロ−3−(1−メチル−3−ピロリジンイルオキシ)−フェニル]−2−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾジオキソ−スルホンアミド;
(R)−N−[4−クロロ−3−(1−メチル−3−ピロリジンイルオキシ)−フェニル]−6−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド;
(R)−N−[4−クロロ−3−(1−メチル−3−ピロリジンイルオキシ)−フェニル]−5−クロロナフタレン−1−スルホンアミド;
(R)−N−[4−クロロ−3−(1−メチル−3−ピロリジンイルオキシ)−フェニル]−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−1−スルホンアミド;
(R)−N−[4−クロロ−3−(1−メチル−3−ピロリジンイルオキシ)−フェニル]−(7−クロロベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール)−4−スルホンアミド;
5−クロロ−2−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホン酸[4−クロロ−3−((R)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−4−スルホン酸[3−((R)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;
7−クロロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−スルホン酸[3−((R)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;
5−クロロ−ナフタレン−1−スルホン酸[3−((R)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;
5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[3−((R)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;
7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−スルホン酸[3−((R)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;または 5−クロロ−2−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホン酸[3−((R)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;
が好ましい化合物である。
【0017】
式(I)で示される化合物はスキーム1および2に概説するように調製することができる。
【化2】
Figure 2004529170
【0018】
例えば、アニソール1を酸媒介脱メチル化してフェノール2を得た。ニトロ基を水素化してアニリン3を得、ついで、これをそのtert−ブトキシカルボニルカルバメート4として保護した。4を種々のアルコールで標準的なミツノブ条件を用いてアルキル化し、ついで、窒素保護基を除去してアニリン6を得た。ついで、アニリンをスルホニル化して標的化合物7を得た。
【0019】
【化3】
Figure 2004529170
【0020】
例えば、アニリン 8を酸化してニトロベンゼン 9を得た。フッ化アリールを種々のアルコールで置換してエーテル10を得た。ニトロ基を水素化してアニリン11を得、ついで、これを種々の塩化スルホニルでスルホニル化して標的化合物12を得た。
【0021】
代替窒素保護基(複数でも可)の使用を含む、適当な操作を行って、残りの式(I)で示される化合物の合成を、上記と同様の方法により、実験節に記載されている方法に従って行った。
【0022】
標題化合物の合成に用いる多くの塩化スルホニルは市販されておらず、以下のように調製することができる:
【化4】
Figure 2004529170
【0023】
例えば、3,4−エチレンジオキシブロモベンゾール(13)をクロロスルホン酸で処理して所望の塩化スルホニル14を得た。
【0024】
ヒトおよび他の哺乳類の治療に式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を用いるために、これらは、通常、標準的な製薬手法に従って、医薬組成物として処方される。
式(I)で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、指定の疾患を治療するための標準的な方法、例えば、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、吸入またはバッカル投与により投与することができる。
【0025】
経口で投与される場合に活性である式(I)で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。シロップ処方は、一般的に、液体担体、例えば、エタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の、フレーバー剤または着色剤を含む、該化合物または塩の懸濁液または溶液から構成されるだろう。組成物が錠剤の形態である場合、固体処方を調製するために慣用的に用いられるいずれの医薬担体も用いることができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、テラアルバ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、でんぷん、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセルの形態である場合、いずれの慣用的なカプセル化が適当であり、例えば、上記した担体をハードゼラチンカプセル殻において用いる。組成物がソフトゼラチン殻カプセルの形態である場合、分散液または懸濁液を調製するために慣用的に用られるいずれの医薬担体が考えられ、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油をソフトゼラチンカプセル殻に組み入れる。
【0026】
典型的な非経口組成物は、所望により非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有してもよい、滅菌水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。
吸入用の典型的な組成物は、乾燥粉末として投与してもよい、溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態であるか、または慣用的な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンを用いるエアロゾルの形態であってもよい。
【0027】
典型的な坐剤処方は、この方法で投与した場合に活性である、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、結合剤および/または滑沢剤、例えば、重合体グリコール、ゼラチン、カカオバターまたは他の低融点植物ワックスもしくは油またはその合成アナログを含む。
典型的な経皮処方は、慣用的な水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むか、または薬用プラスター、パッチまたは膜の形態である。
【0028】
好ましくは、組成物は、患者が単回用量を自身で投与することができるように、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたは計量エアロゾル剤形である。
各々の経口投与に対する単位投与量は、適当には、0.1mg〜500mg/kg、好ましくは1mg〜100mg/kg、および各々の非経口投与に対する単位投与量は、適当には、0.1mg〜100mgの式(I)で示される化合物または遊離酸として計算したその医薬上許容される塩を含有する。各々の鼻腔内投与に対する単位投与量は、適当には、一人当たり1〜400mg、好ましくは、10〜200mgを含有する。局所処方は、適当には、0.01〜1.0%の式(I)で示される化合物を含有する。
【0029】
経口投与に関する一日の投与計画は、適当には、約0.01mg/kg〜40mg/kgの式(I)で示される化合物または遊離酸として計算したその医薬上許容される塩である。非経口投与に関する一日の投与計画は、適当には、約0.001mg/kg〜40mg/kgの式(I)で示される化合物または遊離酸として計算したその医薬上許容される塩である。鼻腔内投与または経口吸入に関する一日の投与計画は、適当には、約10mg/kg〜500mg/人である。活性成分は所望の活性を示すのに十分なように一日に1〜6回投与してもよい。
【0030】
これらのスルホンアミドアナログは、鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患(狭心症、心筋虚血)、心不整脈、高血圧(本態性および肺性)、腎臓病(急性腎不全および慢性腎不全/末期腎不全)、加えて、末梢血管疾患(男性の勃起不全、糖尿病性網膜症、間欠性跛行性/虚血性四肢疾患)および虚血性/出血性卒中、COPD、再狭窄、喘息、神経性炎症、片頭痛、代謝性血管障害、骨/軟骨/関節疾患、関節炎および他の炎症性疾患、線維症(例えば、肺線維症)、敗血症、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、依存症、統合失調症、認識障害/アルツハイマー病、衝動、不安症、ストレス、鬱病、痛み、神経筋機能障害、糖尿病、胃液逆流、胃消化管運動異常、潰瘍および泌尿生殖器疾患の治療に用いることができる。
【0031】
ウロテンシンアンタゴニストは、単独または1つもしくはそれ以上の他の治療剤と組み合わせて投与することができ、該薬剤は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、A−II受容体アンタゴニスト、バソペプチダーゼ阻害剤、利尿剤、ジゴキシン、および二元的非選択性β−アドレノセプターおよびα−アドレノセプターアンタゴニストからなる群から選択される。
本発明の化合物を本明細書に従って投与した場合、許容できない毒性効果は考えられない。
【0032】
式(I)で示される化合物の生物学的活性を以下の試験により測定する。
【0033】
放射性リガンド結合
安定なクローンヒトおよびラットGPR−14(20μg/アッセイ)を含有するHEK−293細胞膜を、200pM[125I]h−U−II(200Ci/mmol−1)と一緒に、DMSO中の増加する濃度の試験化合物(0.1nM〜10μM)の存在下、200μl(20mMのトリス−HCl、5mMのMgCl)の最終インキュベーション容量でインキュベートした。インキュベーションを室温で30分間行い、ついで、BrandelセルハーベスターでGF/Bフィルターにより濾過した。125I標識U−II結合を、ガンマ計数により定量した。非特異的結合を、100nMの未標識ヒトU−IIの存在下での125I U−II結合により測定した。データの分析は非線型最小二乗適合により行った。
【0034】
Ca2+−移行:
マイクロタイタープレートを基礎とするCa2+−動員FLIPRアッセイ(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を用いて(安定した)組換えGPR−14を発現するHEK−293を活性化するリガンドの機能を同定した。トランスフェクションした翌日、ポリ−D−リジン被覆96ウェルの黒色/透明プレートにて細胞を培養した。18〜24時間後、培地を吸引し、Fluo3AM−充填細胞を、種々の濃度(10nM〜30μM)の試験化合物、ついでh−U−IIに曝した。アッセイを開始した後、蛍光を、1分間毎秒、ついでさらに1分間3秒毎に読み取った。50%での阻害濃度(IC50)を種々の試験化合物に対して計算した。
【0035】
リン酸イノシトールアッセイ:
T150フラスコ中のHEK−293−GPR14細胞を、イノシトール不含ダルベッコ修飾イーグル培地1mlあたり、1μCiのmyo−[H]イノシトールで、一晩予備標識化した。標識化した後、細胞をダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)で2度洗浄し、ついで、37℃で10分間、10mMのLiCl含有DPBS中でインキュベートした。3つの異なる濃度(0.3、1および10μM)の試験化合物の存在下および非存在下で、増加する濃度(1pM〜1μM)のh−U−IIを添加することにより実験を開始し、インキュベーションを37℃でさらに5分間続け、その後、反応を、10%(最終濃度)のトリクロロ酢酸を添加することにより停止させ、遠心分離に付した。上清を100μlの1Mのトリズマ(Trizma)塩基で中和し、リン酸イノシトールをAG1−X8カラム(0.8mlパック、100〜200メッシュ)でホルメート相に分離した。一リン酸イノシトールを8mlの200mMのギ酸アンモニウムで溶出した。合した二リン酸イノシトールおよびトリスリン酸イノシトールを、4mlの1Mのギ酸アンモニウム/0.1Mのギ酸で溶出した。溶出フラクションを、ベータシンチレーション計数器で計数した。対照曲線からのシフトに基づいて、Kを計算した。
本発明の化合物の活性(放射性リガンド結合アッセイ)は、Ki=50nM〜10000nM(実施例3Ki=230nM)の範囲であった。
【0036】
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、限定するものではない。
【0037】
実施例1
(R)−N−[4−クロロ−3−(1−メチル−3−ピロリジンイルオキシ)−フェニル]−2−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾジオキソスルホンアミド.
【化5】
Figure 2004529170
a)2−クロロ−5−ニトロフェノール
2−クロロ−5−ニトロアニソール(310g、1.7mol)を48%の塩酸水溶液(1.5L)および酢酸(1.2L)中に溶解し、3日間加熱還流した。暗色溶液を室温に冷却し、氷水(10L)に注ぎ、3時間静置した。得られたくすんだ黄色固体を濾過し、水で洗浄し減圧下で乾燥した(230g、79%):融点115〜117℃。
【0038】
b)2−クロロ−5−アミノフェノール
酢酸エチル(150mL)中の2−クロロ−5−ニトロフェノール(25g、0.14mol)の溶液を5%のPt/C(250mg)で処理し、混合物を水素雰囲気下(30psi)で4時間振盪した。混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、残渣を熱酢酸エチルで洗浄した。濾液を活性炭で処理し、再び上記のように濾過した。酢酸エチルを蒸発させて固体(19.8g、98%)を得た。
【0039】
c)4−クロロ−3−ヒドロキシフェニルカルバミン酸tert−ブチルエステル
THF(150mL)中の2−クロロ−5−アミノフェノール(20g、0.14mol)の溶液に、THF(150mL)中のジ−tert−ブチルジカルボネート(33g、0.15mol)の溶液を加えた。反応物を6時間加熱還流し、この時点で室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、エーテル(500mL)で希釈し、1Mのクエン酸(2×300mL)で洗浄した。水性洗浄液をエーテル(300mL)で抽出し、合した有機物をブライン(300mL)で洗浄し、乾燥(MgSO)し、濃縮した。得られた褐色固体をヘキサンでトリチュレートし、減圧下で乾燥して33g(97%)の標題化合物を得た。:融点103〜106℃。
【0040】
d)(R)−3−(1−メチル−3−ピロリジンイル)−4−クロロ−1−(tert−ブトキシカルボニル)アニリン
2−クロロ−5−(tert−ブトキシカルバモイル)フェノール(1.9g、8.0mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)中に溶解し、0℃に冷却した。(S)−3−メチル−ピロリジノール(1.05当量、8.4mmol、0.89g)、ついで、DIAD(1.5当量、13.2mmol、2.7g)およびトリフェニルホスフィン(1.5当量、13.2mmol、3.4g)を加えた。反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Flashmaster、50gのシリカカラム、40分にわたって3〜15%のイソプロパノール/クロロホルム)により精製して、褐色油として生成物(1.6g、60%)を得た。
【0041】
e)(R)−3−(1−メチル−3−ピロリジンイル)−4−クロロアニリン
(R)−3−(1−メチル−3−ピロリジンイル)−4−クロロ−1−(tert−ブトキシカルボニル)アニリン(1.6g、4.8mmol)をジオキサン(20mL)中の6NのHCl中に溶解した。室温で2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣を2.5NのKOHで塩基性化して、3×CHClで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、暗褐色固体として生成物(1.1g、100%)を得た。
【0042】
f)(R)−N−[4−クロロ−3−(1−メチル−3−ピロリジンイルオキシ)−フェニル]−2−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾジオキソスルホンアミド
クロロホルム(2mL)中の(R)−3−(1−メチル−3−ピロリジンイル)−4−クロロアニリン(23mg、0.10mmol)の溶液に、2−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾジオキソ塩化スルホニル(31mg、0.10mmol)を加え、得られた溶液を48時間室温に維持し、この時点で濃縮した。残渣を分取逆相HPLC(勾配、90:10〜10:90の水/アセトニトリル)により精製して標題化合物(25mg、50%)を得た。MS(ES+)m/e503[M+H]
【0043】
実施例1a
2−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾジオキソ塩化スルホニル
【化6】
Figure 2004529170
ジクロロメタン(70mL)中の3,4−エチレンジオキシブロモベンゾール(9.0mL、66mmol)の冷(0℃)溶液に、クロロスルホン酸(18mL、270mmol)を滴下した。反応物をゆっくりと外界温度に加温し、3時間維持し、この時点で1:1の氷水/ジクロロメタン(200mL)中に注いだ。層を分離し、有機物を氷冷水(2×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して灰色粉末(15g、72%)を得た。
【0044】
【表1】
Figure 2004529170
【0045】
実施例6〜11
a)2−フルオロ−4−ニトロベンゾトリフルオライド
トリフルオロ酢酸(140ml)中の4−アミノ−2−フルオロベンゾトリフルオライド(25.0g、0.14mol、1.0当量)の溶液を加熱還流し、ついで、50%の過酸化水素(66.7ml、1.18mol、8.4当量)を35分にわたって滴下して処理した。反応物を1.5時間加熱還流し、ついで、外界温度に冷却した。氷水(1L)に注ぎ、ついで一晩撹拌した。分離した油を回収し(水相をデカンテーションして)し、ついで、ジエチルエーテル(150ml)で希釈した。エーテル溶液を10%のHCl水溶液(100ml)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で蒸発させて橙褐色油を得た。蒸留(14トール、88〜90℃)して、黄色液体として生成物(15.0g、51%)を得た。
【0046】
b)(R)−1−メチル−3−(3−ニトロ−6−トリフルオロメチルフェノキシ)−ピロリジン
無水テトラヒドロフラン(150ml)中の2−フルオロ−4−ニトロベンゾトリフルオライド(12.4g、59.3mmol、1.0当量)および(R)−1−メチル−ピロリジン−3−オール(6.0g、59.3mmol、1.0当量)の溶液を0℃に冷却し、ついで、60%の塩化ナトリウム(4.7g、0.12mol、2当量)を5分にわたって滴下してゆっくりと処理した。氷浴を取り除かず、反応物を室温に戻し、48時間撹拌した。水(50ml)およびブライン(100ml)でクエンチし、ついで、ジエチルエーテル(5×100ml)中に抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、1時間脱色炭で処理した。セライトを通して濾過した。濾液をシリカ(35g)で処理して、ついで、蒸発させてシリカ担持粗生成物を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(1%のMeOH/EtOAc〜5%のMeOH/EtOAc)により精製して、橙色油として生成物(1%のMeOH/EtOAc中、Rf=約0.3)を得た(7.85g、46%)。
【0047】
c)3−((R)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニルアミン
酢酸エチル(50ml)中の(R)−1−メチル−3−(3−ニトロ−6−トリフルオロメチルフェノキシ)−ピロリジン(7.8g、26.9mmol)の溶液を、10%の炭素担持プラチナ(200mg)で処理し、ついで、40psiの水素雰囲気下に3時間付した。スラリーを無水硫酸マグネシウム(5g)で処理し、ついで、セライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(2×25ml)で洗浄し、ついで、濾液を減圧下で蒸発させて油を得た。油をジクロロメタン(50ml)に関して2度蒸発させて酢酸エチルを除去した。透明な淡褐色油を得、これを静置して固体化させた(6.9g、99%):LCMS249(M+H)。
【0048】
(R)−3−(1−メチル−3−ピロリジンイル)−4−クロロアニリンの代わりに3−((R)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニルアミンを、2−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾジオキソ塩化スルホニルの代わりに種々の塩化スルホニルを用いて、1fに記載の方法に従って調製した。
【表2】
Figure 2004529170
【0049】
実施例12
本発明の化合物を組み入れて用いる医薬処方は、種々の形態で、多くの賦形剤と一緒に調製することができる。かかる処方の例を以下に示す。
【0050】
【表3】
Figure 2004529170
【0051】
錠剤の調製:
工程1:適当なミキサー/ブレンダー中で成分番号1、2、3および4を混合する。
工程2:工程1からの混合物に、各々の添加後に注意して撹拌しながら、十分な水を滴下する。塊が湿った顆粒に変換できる粘度になるまで、かかる水の添加および混合を行う。
工程3:湿った塊を、第8メッシュ(2.38mm)スクリーンを用いて、振動式造粒器に通すことにより顆粒に変換する。
工程4:ついで、湿った顆粒を、乾燥するまでオーブン中で華氏140度(60℃)で乾燥する。
工程5:乾燥顆粒を成分番号5で滑沢化する。
工程6:滑沢化顆粒を適当な錠剤プレスで圧搾する。
【0052】
吸入処方
式(I)で示される化合物(1mg〜100mg)を、計量吸入器からエアロゾル化しで、使用当たりの所望の薬剤量をデリバリーする。
【0053】
非経口処方
非経口投与用の医薬組成物は、適量の式(I)で示される化合物を、加熱しながらポリエチレングリコールに溶解することにより調製される。ついで、溶液を欧州薬局方の注射用水(100mlまで)で希釈する。ついで、溶液を0.22ミクロンの膜フィルターを通して滅菌濾過し、滅菌容器中に密封する。
【0054】
上記した明細書および実施例は、本発明の化合物の製造方法および使用方法を完全に開示する。しかしながら、本発明は上記した特定の具体例に限定されるものではなく、特許請求の範囲内のすべての修飾を包含する。本明細に示した雑誌、特許および他の刊行物に対する種々の引用文献は、出典明示して本明細書に組み入れる。[0001]
(Field of the Invention)
The present invention relates to sulfonamides, pharmaceutical compositions comprising them and their use as urotensin II antagonists.
[0002]
(Background of the Invention)
The overall control of cardiovascular homeostasis is achieved by a combination of both direct neuronal control and systemic neurohormone activation. Although the resulting release of both contractile and relaxant factors is usually under strict regulation, abnormalities in this context can cause cardiac hemodynamic dysfunction with pathological consequences.
The major mammalian vasoactive factors containing this neurohumoral axis, namely angiotensin-II, endothelin-1, and norepinephrine, all function through interaction with specific G-protein coupled receptors (GPCRs). Urotensin-II represents a novel member of this neurohumoral axis.
[0003]
In fish, this peptide has significant hemodynamic and endocrine effects in various end-organ systems and tissues:
・ Smooth muscle contraction
Smooth muscle contraction in both vascular and non-vascular tissues, including smooth muscle preparations from the gastrointestinal tract and urogenital tract. Both pressor and anti-hypertensive activities by systemic administration of exogenous peptides have been described.
・ Penetration control:
Transepithelial ions (Na+, Cl) Actions involving transport modulation. Although diuretic effects are described, it is assumed that such effects are secondary to direct renal vascular effects (high GFR).
・ Metabolism:
In fish, urotensin-II affects prolactin secretion and has a lipolytic effect (activation of triacylglycerol lipase results in transfer of non-ester free fatty acids).
(Pearson, et. Al. Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 1980, 77, 5021; Conlon, et. Al. J. Exp. Zool. 1996, 275, 226.)
[0004]
In a study on human urotensin-II, this was:
Is a very powerful and effective vasoconstrictor;
Exhibits persistent contractile activity that is very resistant to washout;
Have adverse effects on cardiac performance (myocardial contractility);
Was found.
[0005]
Human urotensin-II was evaluated for contractile activity in rat isolated aorta and was shown to be the most potent contractile agonist identified to date. Based on the in vitro pharmacological and in vivo hemodynamic properties of human urotensin-II, it plays a pathological role in cardiovascular diseases characterized by excessive or abnormal vasoconstriction and myocardial dysfunction (Ames et. al. Nature 1999, 401, 282; Douglas & Ohlstein (2001). Trends Cardiovasc. Med., 10: in press).
[0006]
Compounds that antagonize the urotensin-II receptor include congestive heart failure, stroke, ischemic heart disease (angina, myocardial ischemia), cardiac arrhythmias, hypertension (essential and pulmonary), COPD, fibrosis (eg, Pulmonary fibrosis), restenosis, atherosclerosis, dyslipidemia, asthma, (Hay DWP, Luttmann MA, Douglas SA: 2000, Br J Pharmacol: 131; 10-12) neurogenic inflammation and metabolic vascular disorders All these diseases are characterized by abnormal vasoconstriction and / or myocardial dysfunction. Urotensin antagonists can provide end-organ protection in hypersensitivity cohorts, as well as hypotension.
[0007]
Since U-II and GPR14 are expressed in the mammalian CNS (Ames et. Al. Nature 1999, 401, 282), they are also dependent, schizophrenia, cognitive impairment / Alzheimer's disease (Gartlon J Psychopharmacology (Berl) 2001 June; 155 (4): 426-33), impulses, anxiety, stress, depression, pain, migraine, neuromuscular dysfunction, Parkinson's disease, movement disorders, sleep-wake cycle disorders and triggers It may be useful in the treatment of motivation (Clark et al. Brain Research 923 (2001) 120-127).
[0008]
Functional U-II receptors are expressed in the rhabdomyosarcoma cell line and therefore have oncological signs. Urotensin is also used in various metabolic diseases such as diabetes (Ames et. Al. Nature 1999, 401, 282, Nothacker et al., Nature Cell Biology 1: 383-385, 1999) and various gastrointestinal disorders, bone, Cartilage and joint disorders (eg, arthritis and osteoporosis); and may be responsible for genitourinary disorders. Thus, these compounds may be useful in the prevention (treatment) of gastric juice reflux, gastric motility and ulcers, arthritis, osteoporosis and urinary incontinence.
[0009]
(Summary of the Invention)
In one aspect, the invention provides a sulfonamide and a pharmaceutical composition comprising the same.
In a second aspect, the invention provides the use of sulfonamides as antagonists of urotensin II and inhibitors of urotensin II.
In another aspect, the present invention provides the use of a sulfonamide for treating conditions associated with urotensin II imbalance.
[0010]
In yet another aspect, the invention relates to congestive heart failure, stroke, ischemic heart disease (angina, myocardial ischemia), cardiac arrhythmia, hypertension (essential and pulmonary), kidney disease (acute renal failure and chronic Renal failure / end stage renal failure), plus peripheral vascular disease (male erectile dysfunction, diabetic retinopathy, intermittent claudication / ischemic limb disease) and ischemic / hemorrhagic stroke, COPD, restenosis, asthma, Neuroinflammation, migraine, metabolic vascular disorders, bone / cartilage / joint disease, arthritis and other inflammatory diseases, fibrosis (eg, pulmonary fibrosis), sepsis, atherosclerosis, dyslipidemia, dependence Disorders, schizophrenia, cognitive impairment / Alzheimer's disease, impulses, anxiety, stress, depression, Parkinson's disease, movement disorders, sleep-wake cycle disorders, motivation, pain, neuromuscular dysfunction, diabetes, gastric reflux, stomach Abnormal gastrointestinal motility, ulcer And the use of sulfonamides for treating urogenital diseases.
[0011]
The urotensin antagonist can be administered alone or in combination with one or more other therapeutic agents, the agent comprising an endothelin receptor antagonist, an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor, an A-II receptor. Body antagonists, vasopeptidase inhibitors, diuretics, digoxin and dual non-selective β-adrenoceptors and α1-Selected from adrenoceptor antagonists.
Other aspects and advantages of the present invention are further described in the detailed description of the preferred embodiments below.
[0012]
(Detailed description of the invention)
The present invention provides a compound of formula (I):
Embedded image
Figure 2004529170
[In the formula:
R1Is halogen, CF3, OCF3, SCF3, NO2, CN, C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, NR5R6, CONR7R8, SC1-6Alkyl, CO2(C1-6Alkyl), C1-6Alkyl-CO2(C1-6Alkyl) substituted or unsubstituted by 1, 2, 3, 4 or 5 of the following: naphthyl, quinolinyl, benzothiophenyl, benzothiadiazoyl, benzoxaziazoyl, benzofuranyl, benzothiazoyl, benzoxazoyl , Benzimidazoyl, benzodioxanyl, benzodioxoyl, benzodioxepinyl, naphthyridinyl, indoyl or quinazolinyl;
R2Is hydrogen, halogen, CF3, CN or C1-4Alkyl;
R3, R4, R7And R8Is independently hydrogen, C1-6Alkyl or benzyl;
R5, R6And R9Is independently hydrogen or C1-6Alkyl;
X is O, S or CH2And;
n is 0, 1 or 2]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0013]
As used herein, the term "alkyl" includes all linear and branched isomers. Representative examples include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, t-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
As used herein, the terms "halogen" and "halo" include fluorine, chlorine, bromine and iodine, respectively, and fluoro, chloro, bromo and iodo.
[0014]
The compounds of the present invention may contain one or more asymmetric carbon atoms and may exist in racemic and optically active forms. All these compounds and their diastereomers are included in the scope of the present invention.
[0015]
Preferably, R1Is halogen or NR5R6Is naphthyl or benzodioxanyl, substituted or unsubstituted by
Preferably, R2Is halogen.
Preferably, R3Is hydrogen.
Preferably, R4Is hydrogen.
Preferably, R5Is C1-6Alkyl.
Preferably, R6Is C1-6Alkyl.
Preferably, R9Is C1-6Alkyl.
Preferably, X is O.
Preferably, n is 1.
[0016]
(R) -N- [4-chloro-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy) -phenyl] -2-bromo-4,5-dihydrobenzodioxo-sulfonamide;
(R) -N- [4-chloro-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy) -phenyl] -6-dimethylaminonaphthalene-1-sulfonamide;
(R) -N- [4-chloro-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy) -phenyl] -5-chloronaphthalene-1-sulfonamide;
(R) -N- [4-chloro-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy) -phenyl] -benzo [1,2,5] thiadiazole-1-sulfonamide;
(R) -N- [4-chloro-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy) -phenyl]-(7-chlorobenzo [1,2,5] oxadiazole) -4-sulfonamide;
5-chloro-2-methyl-benzo [b] thiophen-3-sulfonic acid [4-chloro-3-((R) -1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy) -phenyl] -amide;
Benzo [1,2,5] thiadiazole-4-sulfonic acid [3-((R) -1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy) -4-trifluoromethyl-phenyl] -amide;
7-chloro-benzo [1,2,5] oxadiazole-4-sulfonic acid [3-((R) -1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy) -4-trifluoromethyl-phenyl] -amide;
5-chloro-naphthalene-1-sulfonic acid [3-((R) -1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy) -4-trifluoromethyl-phenyl] -amide;
5-chloro-3-methyl-benzo [b] thiophen-2-sulfonic acid [3-((R) -1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy) -4-trifluoromethyl-phenyl] -amide;
7-Bromo-2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-sulfonic acid [3-((R) -1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy) -4-trifluoromethyl-phenyl]- Amide; or 5-chloro-2-methyl-benzo [b] thiophen-3-sulfonic acid [3-((R) -1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy) -4-trifluoromethyl-phenyl] -amide ;
Is a preferred compound.
[0017]
Compounds of formula (I) can be prepared as outlined in Schemes 1 and 2.
Embedded image
Figure 2004529170
[0018]
For example, acid-mediated demethylation of anisole 1 gave phenol 2. Hydrogenation of the nitro group gave aniline 3, which was then protected as its tert-butoxycarbonyl carbamate 4. 4 was alkylated with various alcohols using standard Mitsunobu conditions and then the nitrogen protecting group was removed to give aniline 6. Then, the target compound 7 was obtained by sulfonylation of aniline.
[0019]
Embedded image
Figure 2004529170
[0020]
For example, aniline 8 was oxidized to give nitrobenzene 9. Substitution of the aryl fluoride with various alcohols provided ether 10. The nitro group was hydrogenated to give aniline 11, which was then sulfonylated with various sulfonyl chlorides to give the target compound 12.
[0021]
With appropriate manipulations, including the use of alternative nitrogen protecting group (s), the synthesis of the remaining compounds of formula (I) can be carried out in a manner similar to that described above in the experimental section. Was performed according to
[0022]
Many sulfonyl chlorides used in the synthesis of the title compound are not commercially available and can be prepared as follows:
Embedded image
Figure 2004529170
[0023]
For example, 3,4-ethylenedioxybromobenzol (13) was treated with chlorosulfonic acid to obtain the desired sulfonyl chloride 14.
[0024]
In order to use the compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment of humans and other mammals, they will usually be formulated as pharmaceutical compositions according to standard pharmaceutical procedures.
Compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof can be prepared by standard methods for treating the indicated diseases, for example, oral, parenteral, sublingual, transdermal, rectal, inhalation or buccal administration Can be administered.
[0025]
The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts, which are active when administered orally, can be formulated as syrups, tablets, capsules and lozenges. A syrup formulation will generally consist of a suspension or solution of the compound or salt in a liquid carrier such as ethanol, peanut oil, olive oil, glycerin or water, including the flavoring or coloring agent. Where the composition is in the form of a tablet, any pharmaceutical carrier routinely used for preparing solid formulations can be used. Examples of such carriers include magnesium stearate, terra alba, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, stearic acid, starch, lactose and sucrose. Where the composition is in the form of a capsule, any conventional encapsulation is suitable, for example using the aforementioned carriers in a hard gelatin capsule shell. Where the composition is in the form of a soft gelatin shell capsule, any pharmaceutical carrier routinely used for preparing dispersions or suspensions is contemplated, for example, aqueous gums, celluloses, silicates or oils in soft gelatin. Incorporate into capsule shell.
[0026]
A typical parenteral composition is a compound in a sterile aqueous or non-aqueous carrier, which may optionally contain a parenterally acceptable oil, such as polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, lecithin, peanut oil or sesame oil. Or a salt solution or suspension.
A typical composition for inhalation is in the form of a solution, suspension or emulsion, which may be administered as a dry powder, or employs a conventional propellant, for example, dichlorodifluoromethane or trichlorofluoromethane It may be in the form of an aerosol.
[0027]
A typical suppository formulation comprises a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is active when administered in this manner, and a binder and / or lubricant such as a polymer. Glycol, gelatin, cocoa butter or other low melting vegetable waxes or oils or synthetic analogs thereof.
Typical transdermal formulations include a conventional aqueous or non-aqueous vehicle, for example, a cream, ointment, lotion or paste, or are in the form of a medicated plaster, patch or film.
[0028]
Preferably, the compositions are in unit dosage form, eg, tablets, capsules or metered aerosol dosage forms so that the patient can administer a single dose by itself.
The unit dosage for each oral administration is suitably 0.1 mg to 500 mg / kg, preferably 1 mg to 100 mg / kg, and the unit dosage for each parenteral administration is suitably 0.1 mg to It contains 100 mg of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof calculated as the free acid. The unit dosage for each intranasal administration suitably contains 1 to 400 mg, preferably 10 to 200 mg per person. Topical formulations suitably contain 0.01 to 1.0% of a compound of formula (I).
[0029]
The daily dosage regimen for oral administration is suitably from about 0.01 mg / kg to 40 mg / kg of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof calculated as the free acid. A daily dosage regimen for parenteral administration is suitably about 0.001 mg / kg to 40 mg / kg of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof calculated as the free acid. A daily dosage regimen for intranasal administration or oral inhalation is suitably from about 10 mg / kg to 500 mg / person. The active ingredient may be administered one to six times a day as sufficient to exhibit the desired activity.
[0030]
These sulfonamide analogs are used for congestive heart failure, stroke, ischemic heart disease (angina, myocardial ischemia), cardiac arrhythmias, hypertension (essential and pulmonary), kidney disease (acute and chronic renal failure / End-stage renal failure), plus peripheral vascular disease (male erectile dysfunction, diabetic retinopathy, intermittent claudication / ischemic limb disease) and ischemic / hemorrhagic stroke, COPD, restenosis, asthma, neuroinflammation Migraine, metabolic vascular disorders, bone / cartilage / joint disease, arthritis and other inflammatory diseases, fibrosis (eg, pulmonary fibrosis), sepsis, atherosclerosis, dyslipidemia, dependence, integration It can be used to treat ataxia, cognitive impairment / Alzheimer's disease, impulses, anxiety, stress, depression, pain, neuromuscular dysfunction, diabetes, gastric reflux, gastrointestinal motility disorders, ulcers and urogenital disorders.
[0031]
The urotensin antagonist can be administered alone or in combination with one or more other therapeutic agents, the agent comprising an endothelin receptor antagonist, an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor, an A-II receptor antagonist , Bathopeptidase inhibitors, diuretics, digoxin, and dual non-selective β-adrenoceptors and α1-Selected from the group consisting of adrenoceptor antagonists.
No unacceptable toxic effects are expected when the compounds of the present invention are administered according to the present specification.
[0032]
The biological activity of the compound of formula (I) is determined by the following test.
[0033]
Radioligand binding
HEK-293 cell membranes containing stable cloned human and rat GPR-14 (20 μg / assay) were purified from 200 pM [125I] h-U-II (200 Ci / mmol).-1) Together with 200 μl (20 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl 2) in the presence of increasing concentrations of test compound (0.1 nM to 10 μM) in DMSO.2). Incubation was performed for 30 minutes at room temperature, followed by filtration through a GF / B filter on a Brandel cell harvester.125I-labeled U-II binding was quantified by gamma counting. Non-specific binding was determined in the presence of 100 nM unlabeled human U-II.125Measured by IU-II binding. Analysis of the data was performed by non-linear least squares fit.
[0034]
Ca2+-Transition:
Ca based microtiter plate2+-Recruited FLIPR assay (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) was used to identify the function of the ligand to activate HEK-293 expressing (stable) recombinant GPR-14. One day after transfection, cells were cultured in poly-D-lysine coated 96-well black / clear plates. After 18-24 hours, the medium was aspirated and the Fluo3AM-loaded cells were exposed to various concentrations (10 nM to 30 μM) of the test compound followed by hU-II. After starting the assay, fluorescence was read every second for 1 minute, then every 3 seconds for an additional minute. The inhibitory concentration at 50% (IC50) was calculated for the various test compounds.
[0035]
Inositol phosphate assay:
HEK-293-GPR14 cells in a T150 flask were combined with 1 μCi of myo-[/ ml] per ml of Dulbecco's modified Eagle's medium without inositol.3H] Inositol was pre-labeled overnight. After labeling, the cells were washed twice with Dulbecco's phosphate buffered saline (DPBS) and then incubated at 37 ° C for 10 minutes in DPBS containing 10 mM LiCl. The experiment was started by adding increasing concentrations (1 pM-1 μM) of hU-II in the presence and absence of three different concentrations (0.3, 1 and 10 μM) of the test compound, and incubation. Was continued for a further 5 minutes at 37 ° C., after which the reaction was stopped by adding 10% (final concentration) of trichloroacetic acid and subjected to centrifugation. The supernatant was neutralized with 100 μl of 1 M Trizma base, and the inositol phosphate was separated into the formate phase on an AG1-X8 column (0.8 ml pack, 100-200 mesh). Inositol monophosphate was eluted with 8 ml of 200 mM ammonium formate. The combined inositol diphosphate and inositol trisphosphate were eluted with 4 ml of 1 M ammonium formate / 0.1 M formic acid. Elution fractions were counted on a beta scintillation counter. Based on the shift from the control curve, KBWas calculated.
The activity of the compounds of the invention (radioligand binding assay) ranged from Ki = 50 nM to 10,000 nM (Example 3 Ki = 230 nM).
[0036]
The following examples illustrate, but do not limit, the invention.
[0037]
Example 1
(R) -N- [4-Chloro-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy) -phenyl] -2-bromo-4,5-dihydrobenzodioxosulfonamide.
Embedded image
Figure 2004529170
a) 2-chloro-5-nitrophenol
2-Chloro-5-nitroanisole (310 g, 1.7 mol) was dissolved in 48% aqueous hydrochloric acid (1.5 L) and acetic acid (1.2 L) and heated under reflux for 3 days. The dark solution was cooled to room temperature, poured into ice water (10 L) and left for 3 hours. The resulting dull yellow solid was filtered, washed with water and dried under reduced pressure (230 g, 79%): mp 115-117 ° C.
[0038]
b) 2-chloro-5-aminophenol
A solution of 2-chloro-5-nitrophenol (25 g, 0.14 mol) in ethyl acetate (150 mL) was treated with 5% Pt / C (250 mg) and the mixture was shaken under a hydrogen atmosphere (30 psi) for 4 hours. did. The mixture was filtered through Celite® and the residue was washed with hot ethyl acetate. The filtrate was treated with activated carbon and filtered again as described above. Evaporation of the ethyl acetate gave a solid (19.8 g, 98%).
[0039]
c) 4-chloro-3-hydroxyphenylcarbamic acid tert-butyl ester
To a solution of 2-chloro-5-aminophenol (20 g, 0.14 mol) in THF (150 mL) was added a solution of di-tert-butyl dicarbonate (33 g, 0.15 mol) in THF (150 mL). . The reaction was heated at reflux for 6 hours, at which point it was cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure, diluted with ether (500 mL) and washed with 1M citric acid (2 × 300 mL). The aqueous washes were extracted with ether (300 mL) and the combined organics were washed with brine (300 mL) and dried (MgSO 4).4) And concentrated. The resulting brown solid was triturated with hexane and dried under reduced pressure to give 33 g (97%) of the title compound. : Melting point 103-106 ° C.
[0040]
d) (R) -3- (1-Methyl-3-pyrrolidinyl) -4-chloro-1- (tert-butoxycarbonyl) aniline
2-Chloro-5- (tert-butoxycarbamoyl) phenol (1.9 g, 8.0 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (50 mL) and cooled to 0 ° C. (S) -3-Methyl-pyrrolidinol (1.05 eq, 8.4 mmol, 0.89 g) followed by DIAD (1.5 eq, 13.2 mmol, 2.7 g) and triphenylphosphine (1.5 eq) , 13.2 mmol, 3.4 g). The reaction was warmed to room temperature and stirred overnight. The solvent was removed and the residue was purified by column chromatography (Flashmaster, 50 g silica column, 3-15% isopropanol / chloroform over 40 minutes) to give the product as a brown oil (1.6 g, 60%). Was.
[0041]
e) (R) -3- (1-Methyl-3-pyrrolidinyl) -4-chloroaniline
(R) -3- (1-Methyl-3-pyrrolidinyl) -4-chloro-1- (tert-butoxycarbonyl) aniline (1.6 g, 4.8 mmol) in 6N HCl in dioxane (20 mL). Was dissolved. After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was evaporated. The residue was basified with 2.5N KOH and 3 × CHCl3Extracted. The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to give the product (1.1 g, 100%) as a dark brown solid.
[0042]
f) (R) -N- [4-Chloro-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy) -phenyl] -2-bromo-4,5-dihydrobenzodioxosulfonamide
To a solution of (R) -3- (1-methyl-3-pyrrolidinyl) -4-chloroaniline (23 mg, 0.10 mmol) in chloroform (2 mL) was added 2-bromo-4,5-dihydrobenzodioxo. Sulfonyl chloride (31 mg, 0.10 mmol) was added and the resulting solution was kept at room temperature for 48 hours, at which point it was concentrated. The residue was purified by preparative reverse phase HPLC (gradient, 90:10 to 10:90 water / acetonitrile) to give the title compound (25 mg, 50%). MS (ES +) m / e 503 [M + H]+.
[0043]
Example 1a
2-bromo-4,5-dihydrobenzodioxosulfonyl chloride
Embedded image
Figure 2004529170
To a cold (0 ° C.) solution of 3,4-ethylenedioxybromobenzol (9.0 mL, 66 mmol) in dichloromethane (70 mL) was added chlorosulfonic acid (18 mL, 270 mmol) dropwise. The reaction was slowly warmed to ambient temperature and maintained for 3 hours, at which point it was poured into 1: 1 ice water / dichloromethane (200 mL). The layers were separated and the organics were washed with ice cold water (2 × 100 mL) and brine (100 mL), dried over magnesium sulfate and concentrated to give a gray powder (15 g, 72%).
[0044]
[Table 1]
Figure 2004529170
[0045]
Examples 6 to 11
a) 2-Fluoro-4-nitrobenzotrifluoride
A solution of 4-amino-2-fluorobenzotrifluoride (25.0 g, 0.14 mol, 1.0 equiv.) In trifluoroacetic acid (140 ml) was heated to reflux, then 50% hydrogen peroxide (66. 7 ml, 1.18 mol, 8.4 eq) were added dropwise over 35 minutes. The reaction was heated at reflux for 1.5 hours, then cooled to ambient temperature. Poured into ice water (1 L) and stirred overnight. The separated oil was collected (the aqueous phase was decanted) and then diluted with diethyl ether (150 ml). The ether solution was washed with 10% aqueous HCl (100 ml), saturated aqueous sodium bicarbonate (2 × 100 ml) and brine (100 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. Evaporation under reduced pressure gave an orange-brown oil. Distillation (14 Torr, 88-90 ° C.) gave the product (15.0 g, 51%) as a yellow liquid.
[0046]
b) (R) -1-methyl-3- (3-nitro-6-trifluoromethylphenoxy) -pyrrolidine
2-Fluoro-4-nitrobenzotrifluoride (12.4 g, 59.3 mmol, 1.0 equiv) and (R) -1-methyl-pyrrolidin-3-ol (6.0 g, (59.3 mmol, 1.0 equiv) was cooled to 0 ° C. and then treated slowly with 60% sodium chloride (4.7 g, 0.12 mol, 2 equiv) dropwise over 5 min. The ice bath was not removed and the reaction was allowed to come to room temperature and stirred for 48 hours. Quenched with water (50 ml) and brine (100 ml) then extracted into diethyl ether (5 × 100 ml). The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and treated with decolorizing carbon for 1 hour. Filtered through celite. The filtrate was treated with silica (35 g) and then evaporated to give a crude product on silica. Purification by column chromatography on silica gel (1% MeOH / EtOAc to 5% MeOH / EtOAc) gave the product as an orange oil (Rf = about 0.3 in 1% MeOH / EtOAc) ( 7.85 g, 46%).
[0047]
c) 3-((R) -1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy) -4-trifluoromethyl-phenylamine
A solution of (R) -1-methyl-3- (3-nitro-6-trifluoromethylphenoxy) -pyrrolidine (7.8 g, 26.9 mmol) in ethyl acetate (50 ml) was added to 10% platinum on carbon. (200 mg) and then subjected to a 40 psi hydrogen atmosphere for 3 hours. The slurry was treated with anhydrous magnesium sulfate (5 g) and then filtered through a pad of Celite. The filter cake was washed with ethyl acetate (2 × 25 ml), then the filtrate was evaporated under reduced pressure to give an oil. The oil was evaporated twice with dichloromethane (50 ml) to remove ethyl acetate. A clear light brown oil was obtained which solidified on standing (6.9 g, 99%): LCMS 249 (M++ H).
[0048]
3-((R) -1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy) -4-trifluoromethyl-phenylamine instead of (R) -3- (1-methyl-3-pyrrolidinyl) -4-chloroaniline Was prepared according to the method described under If using various sulfonyl chlorides instead of 2-bromo-4,5-dihydrobenzodioxosulfonyl chloride.
[Table 2]
Figure 2004529170
[0049]
Example 12
Pharmaceutical formulations for incorporating the compounds of the present invention can be prepared in various forms together with a number of excipients. Examples of such formulations are shown below.
[0050]
[Table 3]
Figure 2004529170
[0051]
Preparation of tablets:
Step 1: Mix component numbers 1, 2, 3, and 4 in a suitable mixer / blender.
Step 2: To the mixture from step 1, add enough water dropwise with careful stirring after each addition. Add and mix such water until the mass is of a viscosity that can be converted to wet granules.
Step 3: Convert the wet mass to granules by passing it through a vibrating granulator using an 8 mesh (2.38 mm) screen.
Step 4: The wet granules are then dried in an oven at 140 ° F. (60 ° C.) until dry.
Step 5: Lubricate the dried granules with component no.
Step 6: Press the lubricated granules with a suitable tablet press.
[0052]
Inhalation prescription
A compound of formula (I) (1-100 mg) is aerosolized from a metered dose inhaler to deliver the desired amount of drug per use.
[0053]
Parenteral prescription
Pharmaceutical compositions for parenteral administration are prepared by dissolving an appropriate amount of a compound of formula (I) in polyethylene glycol while heating. The solution is then diluted with water for injection (up to 100 ml) from the European Pharmacopoeia. The solution is then sterile filtered through a 0.22 micron membrane filter and sealed in a sterile container.
[0054]
The above specification and examples fully disclose how to make and use the compounds of the present invention. However, the invention is not limited to the specific embodiments described above, but encompasses all modifications within the scope of the claims. Various references to the journals, patents, and other publications mentioned herein are hereby incorporated by reference.

Claims (6)

式(I):
Figure 2004529170
[式中:
は、ハロゲン、CF、OCF、SCF、NO、CN、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、NR、CONR、SC1−6アルキル、CO(C1−6アルキル)、C1−6アルキル−CO(C1−6アルキル)の1、2、3、4または5つにより置換されているか、または置換されていない、ナフチル、キノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンズチアジアゾイル、ベンズオキサジアゾール、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾイル、ベンゾキサゾイル、ベンズイミダゾイル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソイル、ベンゾジオキセピニル、ナフチリジニル、インドイルまたはキナゾリニルであり;
は、水素、ハロゲン、CF、CNまたはC1−4アルキルであり;
、R、RおよびRは、独立して、水素、C1−6アルキルまたはベンジルであり;
、RおよびRは、独立して、水素またはC1−6アルキルであり;
Xは、O、SまたはCHであり;
nは0、1または2である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
Formula (I):
Figure 2004529170
[In the formula:
R 1 is halogen, CF 3 , OCF 3 , SCF 3 , NO 2 , CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, NR 5 R 6 , CONR 7 R 8 , SC 1-6 alkyl, CO 2 Naphthyl, quinolinyl, substituted or unsubstituted by 1, 2, 3, 4 or 5 of (C 1-6 alkyl), C 1-6 alkyl-CO 2 (C 1-6 alkyl); Benzothiophenyl, benzothiadiazoyl, benzoxadiazole, benzofuranyl, benzothiazoyl, benzoxazoyl, benzimidazoyl, benzodioxanyl, benzodioxoyl, benzodioxepinyl, naphthyridinyl, indoyl or quinazolinyl;
R 2 is hydrogen, halogen, CF 3 , CN or C 1-4 alkyl;
R 3 , R 4 , R 7 and R 8 are independently hydrogen, C 1-6 alkyl or benzyl;
R 5 , R 6 and R 9 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
X is, O, S or CH 2;
n is 0, 1 or 2]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
がハロゲンまたはNRにより置換されているか、または置換されていない、ナフチルまたはベンゾジオキサニルであり;Rがハロゲンであり;Rが水素であり;Rが水素であり;RがC1−6アルキルであり;RがC1−6アルキルであり;RがC1−6アルキルであり;XがOであり;nが1である請求項1記載の化合物。R 1 is naphthyl or benzodioxanyl substituted or unsubstituted by halogen or NR 5 R 6 ; R 2 is halogen; R 3 is hydrogen; R 4 is hydrogen R 5 is C 1-6 alkyl; R 6 is C 1-6 alkyl; R 9 is C 1-6 alkyl; X is O; Compound. (R)−N−[4−クロロ−3−(1−メチル−3−ピロリジンイルオキシ)−フェニル]−2−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾジオキソ−スルホンアミド;
(R)−N−[4−クロロ−3−(1−メチル−3−ピロリジンイルオキシ)−フェニル]−6−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド;
(R)−N−[4−クロロ−3−(1−メチル−3−ピロリジンイルオキシ)−フェニル]−5−クロロナフタレン−1−スルホンアミド;
(R)−N−[4−クロロ−3−(1−メチル−3−ピロリジンイルオキシ)−フェニル]−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−1−スルホンアミド;
(R)−N−[4−クロロ−3−(1−メチル−3−ピロリジンイルオキシ)−フェニル]−(7−クロロベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール)−4−スルホンアミド;
5−クロロ−2−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホン酸[4−クロロ−3−((R)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−4−スルホン酸[3−((R)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;
7−クロロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−スルホン酸[3−((R)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;
5−クロロ−ナフタレン−1−スルホン酸[3−((R)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;
5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[3−((R)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;
7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−スルホン酸[3−((R)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;または
5−クロロ−2−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホン酸[3−((R)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;
からなる群から選択される請求項1記載の化合物。
(R) -N- [4-chloro-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy) -phenyl] -2-bromo-4,5-dihydrobenzodioxo-sulfonamide;
(R) -N- [4-chloro-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy) -phenyl] -6-dimethylaminonaphthalene-1-sulfonamide;
(R) -N- [4-chloro-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy) -phenyl] -5-chloronaphthalene-1-sulfonamide;
(R) -N- [4-chloro-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy) -phenyl] -benzo [1,2,5] thiadiazole-1-sulfonamide;
(R) -N- [4-chloro-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy) -phenyl]-(7-chlorobenzo [1,2,5] oxadiazole) -4-sulfonamide;
5-chloro-2-methyl-benzo [b] thiophen-3-sulfonic acid [4-chloro-3-((R) -1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy) -phenyl] -amide;
Benzo [1,2,5] thiadiazole-4-sulfonic acid [3-((R) -1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy) -4-trifluoromethyl-phenyl] -amide;
7-chloro-benzo [1,2,5] oxadiazole-4-sulfonic acid [3-((R) -1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy) -4-trifluoromethyl-phenyl] -amide;
5-chloro-naphthalene-1-sulfonic acid [3-((R) -1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy) -4-trifluoromethyl-phenyl] -amide;
5-chloro-3-methyl-benzo [b] thiophen-2-sulfonic acid [3-((R) -1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy) -4-trifluoromethyl-phenyl] -amide;
7-Bromo-2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-sulfonic acid [3-((R) -1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy) -4-trifluoromethyl-phenyl]- Amide; or 5-chloro-2-methyl-benzo [b] thiophen-3-sulfonic acid [3-((R) -1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy) -4-trifluoromethyl-phenyl] -amide ;
The compound according to claim 1, which is selected from the group consisting of:
請求項1の式(I)で示される化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含んでなる医薬組成物。A pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. ウロテンシン−II受容体に拮抗することによるウロテンシン−IIの不均衡に付随する症状の治療方法であって、該治療を必要とする患者に請求項1の式(I)で示される化合物を投与することを含む方法。A method of treating a condition associated with urotensin-II imbalance by antagonizing a urotensin-II receptor, comprising administering to a patient in need of such treatment a compound of formula (I) of claim 1. A method that includes: 疾患が、鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患、狭心症、心筋虚血、心不整脈、本態性高血圧および肺高血圧、腎臓病、急性腎不全および慢性腎不全、末期腎不全、末梢血管疾患、男性の勃起不全、糖尿病性網膜症、間欠性跛行性/虚血性四肢疾患、虚血性/出血性卒中、COPD、再狭窄、喘息、神経性炎症、片頭痛、代謝性血管障害、骨/軟骨/関節疾患、関節炎および他の炎症性疾患、線維症、肺線維症、敗血症、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、依存症、統合失調症、認識障害、アルツハイマー病、衝動、不安症、ストレス、鬱病、パーキンソン病、運動障害、睡眠−覚醒周期障害、誘因動機づけ、痛み、神経筋機能障害、糖尿病、胃液逆流、胃消化管運動異常、潰瘍および泌尿生殖器疾患である請求項5記載の方法。If the disease is congestive heart failure, stroke, ischemic heart disease, angina, myocardial ischemia, cardiac arrhythmia, essential hypertension and pulmonary hypertension, kidney disease, acute and chronic renal failure, end stage renal failure, peripheral vascular disease , Male erectile dysfunction, diabetic retinopathy, intermittent claudication / ischemic limb disease, ischemic / hemorrhagic stroke, COPD, restenosis, asthma, neurogenic inflammation, migraine, metabolic vascular disorders, bone / cartilage / Joint disease, arthritis and other inflammatory diseases, fibrosis, pulmonary fibrosis, sepsis, atherosclerosis, dyslipidemia, dependence, schizophrenia, cognitive impairment, Alzheimer's disease, urge, anxiety, stress 6. The method of claim 5, wherein the disorder is depression, Parkinson's disease, movement disorder, sleep-wake cycle disorder, motivation, pain, neuromuscular dysfunction, diabetes, gastric reflux, gastrointestinal motility disorders, ulcers and genitourinary disorders. .
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