JP2004520398A - Paclitaxel chemotherapy microemulsion composition with improved oral bioavailability - Google Patents

Paclitaxel chemotherapy microemulsion composition with improved oral bioavailability Download PDF

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Abstract

パクリタキセル、溶媒、界面活性剤、置換されたセルロースポリマー、および場合によるが好ましくはＰ−糖蛋白質阻害剤を含む、経口投与に適切な医薬組成物。組成物はさらにジグリセリドまたはジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物を含んでいてもよい。組成物は水と接触すると過飽和パクリタキセルマイクロエマルジョンを生じ、パクリタキセルの経口生物学的利用能を改善する。A pharmaceutical composition suitable for oral administration comprising paclitaxel, a solvent, a surfactant, a substituted cellulose polymer, and optionally a P-glycoprotein inhibitor. The composition may further comprise diglycerides or a mixture of diglycerides and monoglycerides. The composition produces a supersaturated paclitaxel microemulsion upon contact with water, improving the oral bioavailability of paclitaxel.

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に経口投与のための化学療法剤の製剤、そしてより具体的にはパクリタキセルおよびその類似体の製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
パクリタキセルは各種癌の治療のために認可された臨床的に有効な化学療法剤である。しかし、パクリタキセルは塩形成のための適切な化学官能基を欠如することから非常に水溶性が低く（〜１０μｇ／ｍｌ）、それをｐＨ調節により高めることができないため、パクリタキセルの製剤は難しいことが証明されている。結果として、当技術分野で公知の製剤の大部分は、静脈内投与（ＩＶ）のための共溶媒、、界面活性剤および添加剤（たとえば、シクロデキストリン）の使用に基づいてきた。さらに、パクリタキセルの経口生物学的利用能も非常に低いことが報告されているため、パクリタキセルの経口製剤は市販されていない。
【０００３】
市販の静脈内投与（ＩＶ）用のパクリタキセル製剤の一つは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ／Ｓｑｕｉｂｂによりタキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標）の商品名で市販されている。タキソール（登録商標）はパクリタキセル６ｍｇ／ｍｌ、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、ポリエトキシル化ヒマシ油）５２７ｍｇ／ｍｌ、および無水エタノール４９．７％（ｖ／ｖ）を含む。この製剤は５％ ブドウ糖または０．９％ ＮａＣｌ溶液による５〜２０倍の希釈を必要とし、その後静脈内注入により患者に送達される。タキソール製剤中の低い薬物含量のため、必要とされる治療量（約１３５〜１７０ｍｇ／ｍ２）を提供するために患者に大容量の製剤が投与される。パクリタキセルの必要量を送達するために必要なタキソール製剤中のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬの量はかなり高く（８８ｍｇ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ／ｍｇ パクリタキセル）、そしてこの添加剤がパクリタキセルが含まれなくても動物およびヒトに致命的なアナフィラキシー様反応を引き起こしてきたことは留意に値する。さらに、パクリタキセルのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ／エタノール製剤は注入液で希釈すると沈殿し、そして長時間保存した場合、いくつかの組成物では繊維性の沈殿物が形成されることも認められている。高濃度のＣｒｅｍｏｐｈｏｒを含むパクリタキセル組成物の不都合な点に関するさらなる情報はＡｇｈａｒｋａｒ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，５０４，１０２号に見出すことができる。
【０００４】
パクリタキセル／ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ製剤の重篤な副作用を緩和するために、患者はしばしば前投薬および／または２４時間までのパクリタキセルの持続的な注入期間が必要になる。しかし、これらの処置は著しく不便である。たとえば、長い注入期間は患者に不便であり、そして６〜２４時間の注入期間全体にわたり患者をモニターする必要性、および病院または治療外来に患者が長時間滞在するため、費用がかかる。同様に、前投薬は患者の不快感を増し、費用および治療期間を増大させる。さらに、そのような処置は通常副作用を完全に除去しないであろう。
【０００５】
Ｃａｎｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，６４１，８０３号は６時間以内の注入により約１３５ｍｇ／ｍ２のパクリタキセルを投与する方法を開示する。この方法は、致命的なアナフィラキシー様反応を予防するのに十分なステロイド、抗ヒスタミン剤、およびＨ２−受容体拮抗薬で患者を前処置することを必要とする。
【０００６】
米国特許第６，１３６，８４６号および６，３１９，９４３号は、パクリタキセル、溶媒、および薬剤的に受容できる、ミセルを形成する水混和性の可溶化剤を含むパクリタキセルの経口製剤を開示し、可溶化剤は一般式：Ｒ１ＣＯＯＲ２，Ｒ１ＣＯＮＲ、およびＲ１ＣＯＲ２を有する可溶化剤からなる群から選択され、ここでＲ１は疎水性Ｃ３〜Ｃ５０アルカン、アルケンまたはアルキンであり、そしてＲ２は親水性部分であり、ここで可溶化剤はｐＫａが約６未満にならないように選択される。米国特許第６，１３６，８４６号および第６，３１９，９４３号に開示された組成物中のパクリタキセルの濃度は５〜２０ｍｇ／ｇである。
【０００７】
Ｒａｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，６４８，０９０号は、効果の高い癌治療法を行うために使用し、そして好都合には温熱療法と共に使用することができるリポソームに包まれたパクリタキセルまたはその抗腫瘍性誘導体を開示する。リポソームはパクリタキセルおよびその誘導体の安定性および溶解性を増大させる。
【０００８】
Ｒａｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，４２４，０７３号は、リポソーム形成材料、カルジオリピン、パクリタキセルおよび薬剤的に受容できるキャリアを含む、リポソームに包まれたパクリタキセルまたはその抗腫瘍性誘導体を開示する。リポソーム形成材料はホスファチジルコリン、コレステロールなどであり、それによって形成されたリポソームは正、負または中性の荷電を持つことができる。リポソームはパクリタキセルおよびその誘導体の安定性および溶解性を増大させる。
【０００９】
Ｒｅｓｚｋａ ｅｔ ａｌ．の米国特許第６，０９０，９５５号は高い安定性およびそれによる高い治療効果を有する、高濃度パクリタキセルからなるリポソームに包まれたパクリタキセル組成物を開示する。本発明は、各種腫瘍型の治療におけるパクリタキセルカプセル化の具体的な形状の開発および、場合により他の物質と組み合わせたこれらの使用に関する。リポソームは脂質、両親媒性物質、ポリマーおよびキャリア液からなる。リポソームに被包されたパクリタキセルは、高圧均質化またはエーロゾル化により製造されることが特徴である。
【００１０】
Ｓｔｒａｕｂｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，４１４，８６９号は、少なくとも１タキサン、ならびに１以上の負に荷電したリン脂質および１以上の双性イオン（すなわち中性）リン脂質の混合物からなる、癌患者の治療における使用のための医薬組成物を開示する。この混合物はリポソームであると考えられるものの中にタキサンを捕捉する。混合物は１：９〜７：３までの比で負荷電リン脂質および双性イオンリン脂質を含む。パクリタキセルは１．５〜８．０モルパーセントタキサン中に存在する。組成物は実質的にタキサン結晶を含まない、０．０２５〜１０ミクロンまでの大きさを有する粒子の形状である。負荷電リン脂質の一つはジホスファチジルコリン、すなわちカルジオリピンである。
【００１１】
Ｂｏｎｉ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，６８３，７１５号はリポソームタキサン製剤を開示し、ここでリポソーム脂質はホスファチジルコリンであり；これらの製剤は癌に罹った動物を治療するために有用である。
【００１２】
Ｂｉｓｓｅｒｙの米国特許第５，７２８，６８７号は、腫瘍性疾患の処置のための少なくとも１つの他の治療的に有用な物質と組み合わせたパクリタキセルまたはタキソテールもしくはそれらの類似体を含む、治療的相乗作用を有する医薬組成物を開示する。他の治療用物質はアルキル化剤、エピドフィロプトキシン、代謝拮抗物質またはビンカアルカロイドからなる群から選択される。
【００１３】
Ｄｅｓａｉ ｅｔ ａｌ．の米国特許第６，０９６，３３１号は、タキサンのｉｎ ｖｉｖｏ送達に有用な組成物および方法を開示および主張し、ここでタキサンはヒト血清アルブミンのような高分子生体適合性材料と共に製剤される。組成物は、実質的にｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含まず、それによって各種腫瘍を治療することができる。
【００１４】
Ｂｉｓｓｅｒｙの米国特許第５，９０８，８３５号は、アントラサイクリン系抗生物質と組み合わせたパクリタキセル、タキソテールまたはそれらの誘導体を含む抗腫瘍組成物を開示し、組成物は個々の成分から予想される相加作用より強い相乗的な薬理学的活性を有する。
【００１５】
Ｇｒｉｎｓｔａｆｆの米国特許第５，６６５，３８２号および４，４９８，４２１号は断面の大きさが１０μ未満のポリマーシェルの中に活性物質が被包された医薬組成物を開示し、主張する。シェルは、蛋白質、脂質、多糖およびポリ核酸のような生体適合性材料からなり、それらのすべてはシェルを形成するために架橋されたスルフヒドリル基を有する。薬剤は抗癌剤を除く、多数の開示された商標未登録の群のいずれか一つである。
【００１６】
Ｄｅｓａｉ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，９１６，５９６号および５，４３９，６８６号は、蛋白質に被包されたパクリタキセルを含む、ポリマーに被包された薬剤のエマルジョンを含む医薬組成物を開示する。ポリマーは、ジスルフィド結合により架橋された蛋白質、多糖、ポリペプチドまたはポリ核酸である。エマルジョンは多様な有機溶媒のいずれか一つである。
【００１７】
したがって、製造が容易であり、高濃度のパクリタキセルを含むが界面活性剤濃度が低く、副作用が少なく、安定性が改善され、そして高い経口生物学的利用能を有する、パクリタキセルの経口組成物に対する明白な必要性が存在する。
【発明の開示】
【００１８】
発明の概要
本発明の目的は、高い経口生物学的利用能を有するパクリタキセルおよびその類似体を含む医薬組成物を提供することである。
【００１９】
本発明の別の目的は、薬物の過飽和溶液状態をｉｎ ｖｉｖｏで生み出す、パクリタキセルおよびその類似体を含む医薬組成物を提供することであり、それによりパクリタキセルの経口生物学的利用能はさらに改善される。
【００２０】
本発明の別の目的は、都合のよい投与のための高濃度のパクリタキセルを含む医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、自己乳化製剤として適切な物理的および化学的安定性を示す医薬組成物を提供することである。
【００２１】
本発明のさらに別の目的は、製剤を投与される患者の副作用をより少なくすることになる、パクリタキセルを含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、ポリエトキシル化ヒマシ油の含有が少ないパクリタキセルの製剤を提供することである。
【００２２】
本発明のこれらおよび他の目的は、本発明において達成されている。したがって、本発明は以下のものを含む自己乳化液体組成物の形状でパクリタキセルの医薬組成物を提供する：
ａ）パクリタキセルまたはその類似体
ｂ）薬剤的に受容できる溶媒、
ｃ）薬剤的に受容できる界面活性剤、および
ｄ）置換されたセルロースポリマー。
【００２３】
組成物は、水または胃腸液のような水性媒質に曝されると、自己乳化し、過飽和エマルジョンまたは過飽和マイクロエマルジョンを生じることができる。エマルジョンまたはマイクロエマルジョンはパクリタキセルの速やかで効率的な吸収を可能にし、パクリタキセルの生物学的利用能を促進する。本発明の組成物は、主に経口投与用である。具体的な態様において、組成物はさらにジグリセリドまたはジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物を含む。組成物中のパクリタキセルの量は、約１００ｍｇ／ｇまで含むことができる。組成物中のパクリタキセル高負荷により、患者に投与する組成物の容量を軽減することができる。本発明の好ましい溶媒はポリエチレングリコール（ＰＥＧ系統）、プロピレングリコール、エタノール、またはそれらの混合物を含む。好ましい界面活性剤はポリオキシル４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０（登録商標））、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標））、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、ポロキサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ），およびビタミンＥ‐ＴＰＧＳ１０００を含み、より好ましい界面活性剤はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）である。本発明の組成物中のパクリタキセル対Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒのような界面活性剤の比は、一般に１：２０より少なく、それは組成物中、界面活性剤の２０分の１より少ないパクリタキセルが必要であることを意味する。タキソール（登録商標）製剤中の量と比較した、組成物中の減少した界面活性剤の量は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒにより引き起こされる副作用を有意に、そして望ましいことに軽減するであろう。
発明の詳細な説明
本発明に従った新規医薬組成物は以下のものを含む：
ａ）パクリタキセルまたはその類似体
ｂ）薬剤的に受容できる溶媒、
ｃ）薬剤的に受容できる界面活性剤、および
ｄ）置換されたセルロースポリマー。
【００２４】
本発明の組成物は、自己乳化液体製剤である。本明細書で使用する“自己乳化液体製剤”という用語は、水、注入液、人工胃腸液、または実際の胃腸液のような十分な水性媒質と混合するとエマルジョンまたはマイクロエマルジョンを生じることができる濃縮液体組成物を表す。本明細書で使用する“人工胃腸液”は、約０．１５Ｍ 塩化ナトリウムを含み、約ｐＨ２の約０．０１Ｍ 塩酸水溶液を表す。本発明の組成物により生じたエマルジョンまたはマイクロエマルジョン小滴の大きさは、一般に５００ｎｍ以下、そして好ましくは１５０ｎｍ以下である。
【００２５】
本発明のパクリタキセル組成物は、一般に１００ｍｇ／ｇｍまで、好ましくは約１０〜８０ｍｇ／ｇｍまで、より好ましくは約３０〜７０ｍｇ／ｇｍまでの、そしてさらにより好ましくは約４０〜６５ｍｇ／ｇｍまでの量のパクリタキセルを含むことができる。
【００２６】
本発明に適切な薬剤的に受容できる溶媒は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３００、４００、６００などのＰＥＧ系統）、プロピレングリコール、エタノール、グリセロール、トリアセチン、グリコフロール、プロピレンカーボネート、ジメチルアセタミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリジノン、またはそれらの混合物を含む。本発明の好ましい溶媒は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ系統）、プロピレングリコール、エタノール、またはそれらの混合物を含む。組成物中に存在する溶媒の総量は、一般に約１００〜約７００ｍｇ／ｇまで、そして好ましくは約２５０〜約４００ｍｇ／ｇまでである。
【００２７】
本発明に適切な薬剤的に受容できる界面活性剤は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（商品名Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０（登録商標）として市販）、ポリオキシル３５ヒマシ油（商品名Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）として市販）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、ポロキサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ１０００（ＶＥ−ＴＰＧＳ１０００）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ−１５、Ｔａｇａｔ ＴＯ、Ｐｅｇｌｉｃｏｌ６−オレエート、ポリオキシエチレンステレート、または飽和ポリグリコール化グリセリドを含む非イオン性界面活性剤であり、それらのすべては市販されている。好ましい界面活性剤は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０（登録商標））、ポリオキシル３５硬化ヒマシ油（商品名Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、ポロキサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）、およびビタミンＥ−ＴＰＧＳ１０００を含む。組成物中に存在する界面活性剤の総量は、一般に約１００〜約７００ｍｇ／ｇまで、そして好ましくは約３００〜約５００ｍｇ／ｇまでである。
【００２８】
本発明の組成物中の、ポリエトキシル化ヒマシ油のような界面活性剤に対するパクリタキセルの重量比は、重量で好ましくは１：３〜１：２０の間、そしてより好ましくは１：５〜１：１０の間である。本発明の組成物中のパクリタキセルの量に比較したポリエトキシル化ヒマシ油の量は、タキソール（登録商標）製剤中のものよりかなり低い。
【００２９】
本明細書で使用する“置換されたセルロースポリマー”という用語は、少なくともメトキシルおよび／またはヒドロキシプロピル基により置換された、置換されたヒドロキシル基の部分を有するセルロースポリマーを表す。本発明者らは、人工胃腸液（ＳＧＦ）のような水性媒質に組成物が曝された場合、そのようなセルロースポリマーが実質的にパクリタキセルまたはその類似体の沈殿および／または結晶化を阻害できることを見出している。置換されたセルロースポリマーは上記のように機能し、そして本明細書ではときどき“結晶化阻害剤”として表す。したがって、本発明の組成物は少なくとも１つの置換されたセルロースポリマーを含む。好ましくは、置換されたセルロースポリマーは実質的に水溶性である。本発明に適切な好ましい置換されたセルロースポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、マルトデキストリン、およびポビドンが挙げられる。より好ましくは、置換されたセルロースポリマーは、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、およびポビドンである。さらにより好ましくは、置換されたセルロースポリマーはＨＰＭＣである。
【００３０】
本質的に比較的親水性である適切なＨＰＭＣｓは、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ． Ｃｏ．）およびＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ． Ｃｏ．）という商品名で入手可能である。
【００３１】
本発明で有用なＨＰＭＣは水中で濃度が約２％（ｗ／ｗ）である場合、好ましくは約１〜約１００，０００ｃｐｓの粘度を有する。低粘度のＨＰＭＣポリマーが好ましい。水中２％の濃度で３〜５００ｃｐｓまでの粘度を示すＨＰＭＣポリマーがもっとも好ましい。
【００３２】
ＨＰＭＣポリマーは、セルロース骨格上の利用可能なヒドロキシル基の、メトキシル基およびヒドロキシプロピル基による置換の程度が異なる。ヒドロキシプロピル置換が増加するにつれて、得られたＨＰＭＣは本質的により親水性になる。ＨＰＭＣポリマーは約１５％〜約３５％まで、より好ましくは約１９％〜約３０％まで、そしてもっとも好ましくは約１９％〜約２４％までのメトキシル置換を有し、そして約３％〜約１５％まで、より好ましくは約４％〜約１２％まで、そしてもっとも好ましくは約７％〜約１２％までのヒドロキシプロピル置換を有する。
【００３３】
もっとも好ましいＨＰＭＣの例としては、水中でポリマー濃度が２％の場合、約１〜１００，０００ｃｐｓまでの標準粘度を有するＨＰＭＣ２２０８および２９１０型が挙げられる。とりわけ好ましいＨＰＭＣ型は、ＨＰＭＣ濃度が水中で２％（ｗ／ｗ）の場合、約２８％〜３０％までのメトキシル置換および約７％〜約１２％までのヒドロキシプロピル置換を示し、そして水中で約２〜４０００ｃｐｓまでのわずかな粘度を有する２９１０である。
【００３４】
セルロースポリマーは本発明の液体製剤中に懸濁もしくは溶解していてもよく、あるいは置換されたセルロースポリマーはカプセル壁の成分として存在してもよく、ここで本発明の液体製剤はカプセル化されている。一態様では、実質的にＨＰＭＣまたは他の置換されたセルロースポリマーは液体中に存在しないが、カプセル壁がＨＰＭＣを含む。カプセル壁は好ましくはおもにＨＰＭＣからなる。
【００３５】
置換されたセルロースポリマーは、水性媒質で組成物を希釈するとき、実質的に薬物の沈殿および／または結晶化を遅らせるか、または阻害するのに十分な量で存在する。本明細書において“実質的に薬物の沈殿および／または結晶化を阻害する”のに十分な量とは、溶液から薬物の沈殿を妨げる、遅らせる（ｓｌｏｗ）、阻害するまたは遅らせる（ｄｅｌａｙ）ために、および／または溶解した薬物から結晶薬物粒子の形成を妨げる、または阻害する、または遅らせる（ｒｅｔａｒｄ）、または遅らせる（ｄｅｌａｙ）ために十分な量を意味する。置換されたセルロースポリマー型の具体的な必要量は、使用する具体的なポリマー型および組成物中のパクリタキセル濃度のような因子に依存する。実際の目的のためには、薬物の結晶化および／または沈殿を阻害するために必要な置換されたセルロースポリマーの量は、以下に記載のテスト１に従って決定し、それらはまた具体的なポリマー型またはポリマーの混合物が本発明の具体的な組成物中の結晶化阻害剤として有用であるかどうかを決定するために使用することができる。
テストＩ：
Ａ．ポリマー成分を有するカプセル化されない、またはカプセル化された形状の試験組成物を人工胃腸液（ＳＧＦ）中に加え、ＳＧＦ１００mlにつき約１ｇ〜約２ｇまでの組成物の固定比を有する混合物を形成する。
【００３６】
Ｂ．混合物を約３７℃の定温に維持し、ＩＩ型パドル（ＵＳＰ２４）を使用して４時間、７５ｒｐｍで撹拌する。
Ｃ．少なくとも撹拌１５分後であるが、撹拌約４時間より以前の１以上の時点で、混合物のアリコートを採取し、たとえば０．８μｍ Ｖｅｒｓａｐｏｒ（登録商標）膜を持つ非滅菌Ａｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）シリンジフィルターを通して吸引濾過する。
【００３７】
Ｄ．濾液は容器に集める。
Ｅ．濾液中の薬物濃度は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して測定する。
【００３８】
Ｆ．テストは、ポリマー成分を欠く以外は試験製剤に実質的に類似した比較製剤により同じように繰り返す。試験組成物中のポリマー成分が溶媒液中の成分として存在する場合、比較製剤中ではポリエチレングリコールに交換する。試験製剤中のポリマー成分がカプセル壁の成分として存在する場合、比較製剤中ではゼラチンに交換する。
【００３９】
Ｇ．試験製剤由来の濾液中の薬物濃度がポリマーを含まない比較製剤由来の濾液中の濃度より高い場合、試験製剤中に存在するポリマー成分は人工胃腸液中の薬物の沈殿および／または結晶化を実質的に阻害すると見なされる。
【００４０】
ＨＰＭＣのような結晶化阻害剤は、製剤中に存在する場合、一般に総量の約１％〜約２０％まで、好ましくは約１％〜約１５％まで、そしてもっとも好ましくは約１％〜約１０％まで存在する。一般に、組成物中の薬物濃度が上昇すると、結晶化阻害作用を提供するためにより多くのセルロースポリマーが必要とされることになる。一般に、セルロースポリマーと薬物は約５０：１〜約０．１：１まで、好ましくは約１０：１〜約０．１：１まで、そしてより好ましくは約５：１〜約０．５：１までの重量比で存在する。
【００４１】
本明細書に提供するような結晶化阻害剤としてのＨＰＭＣの使用は、好都合に、そして実質的にパクリタキセルの生物学的利用能を改善し、そして大量に経口投与すると望ましくない副作用を引き起こすことが公知の界面活性剤の量を減らすことを可能にする。
【００４２】
本発明の代表的な組成物は以下のものを含む：
ａ）１００ｍｇ／ｇまでの量のパクリタキセルまたはその類似体；
ｂ）約１００〜約７００ｍｇ／ｇまでの量の薬剤的に受容できる溶媒；
ｃ）約１００〜約７００ｍｇ／ｇまでの量の薬剤的に受容できる界面活性剤；および
ｄ）約１０〜約３００ｍｇ／ｇまでの量の置換されたセルロースポリマー。
【００４３】
好ましい態様において、本発明の組成物は以下のものを含む：
ａ）１００ｍｇ／ｇまでの量のパクリタキセルまたはその類似体；
ｂ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ系統）、プロピレングリコール、エタノール、またはそれらの混合物からなる群から選択される、薬剤的に受容できる溶媒；
ｃ）ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル３５硬化ヒマシ油（、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、およびビタミンＥ−ＴＰＧＳ１０００からなる群から選択される、薬剤的に受容できる界面活性剤；および
ｄ）ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびポビドンからなる群から選択される、置換されたセルロースポリマー。
【００４４】
本発明に記載の医薬組成物は、さらにジグリセリドまたはジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物を含んでいてもよい。本発明に適切なジグリセリドおよびモノグリセリドは、０〜３の２重結合があり、８〜２２炭素を有する炭素鎖の脂肪酸を含むものである。ジグリセリドおよびモノグリセリドのための適切な脂肪酸の例としては、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレエート、リノール酸、リノレン酸、およびドコサヘキサエン酸が挙げられる。本発明に適切なジグリセリドおよびモノグリセリドに含まれる脂肪酸は、オレエートおよびリノール酸のように、１〜２の２重結合があり、１６〜１８炭素の炭素鎖を有することが好ましい。好ましいジグリセリドはジオレイン、ジリノール酸、またはジオレインおよびジリノール酸の混合物である。もっとも好ましいジグリセリドはジオレインである。好ましいモノグリセリドはモノオレイン、モノリノール酸、またはモノオレインおよびモノリノール酸の混合物である。もっとも好ましいモノグリセリドはモノオレインである。
【００４５】
本発明のすべてのグリセリドは公知であり、慣用の方法により製造できる。ジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物は適切な相対比で個々のジグリセリドおよびモノグリセリドを混合することにより、もしくはトリグリセリドの加水分解により、またはトリグリセリド、もしくはジグリセリドとグリセロールとのエステル交換反応により製造することができる。
【００４６】
使用する場合、モノグリセリドが存在しない場合の組成物中のジグリセリド、または組成物中のジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物は、組成物の総重量に対する重量比で、一般に約１０％〜約９０％まで、好ましくは約４０％〜約７０％まで、そしてより好ましくは約５０％〜約６０％までである。ジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物を組成物中で使用する場合、ジグリセリド対モノグリセリドの重量比（ジグリセリド：モノグリセリド）は好ましくは約９：１〜約６：４までである。
【００４７】
経口投与に使用のための本発明の組成物はさらにＰ−糖蛋白質阻害剤を含んでいてもよい。Ｐ−糖蛋白質阻害剤を使用すると、パクリタキセルはよりたやすく小腸の粘膜を通過し、したがって全身循環によりたやすく吸収される。
【００４８】
したがって好ましい態様において、本発明の組成物は以下のものを含む：
ａ）パクリタキセルまたはその類似体；
ｂ）薬剤的に受容できる界面活性剤；
ｃ）薬剤的に受容できる溶媒；
ｄ）置換されたセルロースポリマー；および
ｅ）Ｐ−糖蛋白質阻害剤。
【００４９】
別の好ましい態様において、上記のＰ−糖蛋白質阻害剤を含む組成物はさらにジグリセリドまたはジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物を含んでいてもよい。
本発明の組成物中で有用なＰ−糖蛋白質阻害剤は、米国特許第５，９６８，９７２号および６，０２８，０５４号に記載されるものである。Ｐ−糖蛋白質阻害剤として使用できる化合物およびＰ−糖蛋白質を十分に阻害するために必要とされるそのような化合物の量は米国特許第６，０２８，０５４号に記載の方法および手順により確認することができる。米国特許第５，９６８，９７２号および６，０２８，０５４号の開示全体は参照として本明細書に援用する。本発明の組成物中で有用な好ましいＰ−糖蛋白質阻害剤の例としては、アルギネート、キサンタン、ゲランゴム、ＣＰＫ−１６０５、シクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）、ＳＤＺＰＳＣ８３３、ＧＦ１２０９１８（ＧＧ９１８，ＧＷ０９１８）、ケトコマゾール、プソラレンス（Ｐｓｏｒａｌｅｎｓ）、スクロスター‐１５、Ｒ１０１９３３、ＯＣ１４４−０９３，エリスロマイシン、アジスロマイシン、ＲＳ−３３２９５−１９８、ＭＳ−２０９、ＸＲ９５７６、フェノチアジンが挙げられる。Ｐ−糖蛋白質阻害剤は本発明のパクリタキセル組成物中に約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重までの量で組み込まれる。組成物に必要とされるＰ−糖蛋白質阻害剤の具体的な量は、使用する具体的なＰ−糖蛋白質阻害剤および治療される患者の体重のような因子に依存する。
【００５０】
本発明の組成物は、たとえば、溶媒にパクリタキセルを溶解し、その後界面活性剤、置換されたセルロースポリマー、および場合によりジグリセリドまたはジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物を添加することにより、慣用の方法で製造することができる。得られた溶液は、公知の製造技術により、たとえば軟弾性ゼラチンカプセル剤、または硬ゼラチンカプセル剤のような所望する剤形に製剤することができる。別の態様では、セルロースポリマーは充填溶液中に懸濁されず、そのかわりＨＰＭＣカプセルのようにセルロースポリマーはカプセルシェル中に含まれる。
【００５１】
本発明の組成物は当技術分野で公知の多数の代わりとなる送達系の一つで製造することができる。たとえば、組成物を軟もしくは硬ゼラチンカプセル、または他の経口用剤形に充填してもよい。任意の適切なカプセル化材料、たとえばゼラチンまたはＨＰＭＣを使用することができる。上記のように、ＨＰＭＣは胃腸液に組成物を暴露する場合、沈殿および／または結晶化阻害剤として作用可能なため、カプセル壁に使用するための都合のよい材料である。ポリマーが（ａ）分散されるか、または任意の他のカプセル壁成分（複数の成分）と一緒に混合される、（ｂ）ただ一つのカプセル壁成分である、または（ｃ）カプセル壁の外側または内側のコーティング剤として存在する場合、ＨＰＭＣのような置換されたセルロースポリマー成分は本明細書に記載のように“カプセル壁に存在”するか、または“カプセル壁成分”である。
【００５２】
現在好ましい態様では、上記の置換されたセルロースポリマー、好ましくはHPMCは、壁重量の約５％〜１００％まで、そして好ましくは約１５％〜もっとも好ましくは１００％までの総量においてカプセル壁に存在する。１以上のそのようなセルロースポリマーに加え、適切なカプセル壁はゼラチン、デンプン、カラゲナン、アルギン酸ナトリウム、可塑剤、塩化カリウム、着色剤などのような当技術分野で有用な任意の付加的な部分を含んでいてもよい。
【００５３】
結晶化阻害剤セルロースポリマーがカプセル壁としてか、またはカプセル壁の成分として存在する場合、その中に含まれる溶液または溶液／懸濁液はさらに、しかし任意に、同じポリマーのそれ以上の量または異なる置換されたセルロースポリマーを含んでいてもよい。
【００５４】
濃縮された溶液または溶液／懸濁液は平板法、真空法、または回転ダイ（ｄｉｅ）法を含む当技術分野で公知のいずれかの方法によりカプセル化することができる。たとえば、Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ． ＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，６ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌ．ｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，ｐｐ．１７６−１８２を参照されたい。回転ダイ法によって、頭上のタンクから流れるゼラチンのような液体カプセル化材料は回転ダイ装置により２つの連続したリボンに形成され、１対の回転ダイにより接合される。同時に、計量された充填材料は同時にリボン間に注入され、ダイはリボン内にポケットを形成する。これらの充填材料を含むカプセル化材料のポケットは次に圧力および熱により密封され、カプセルが装置から散布される。
【００５５】
軟ゼラチンカプセルは中でも、円形、卵形、楕円形、および管形を含む、異なる形に製造することができる。さらに、２つの異なるリボン色を使用することにより、ツートンカラーのカプセルを作製することができる。
【００５６】
ＨＰＭＣを含むカプセルは当技術分野で公知であり、例えば非限定的な例として以下に記載の特許および公開公報に開示された方法によって製造し、密封し、および／または被覆してもよく、かかる特許および公開公報のそれぞれは個々に参照として本明細書に援用する。
【００５７】
Ｂｏｄｅｎｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，の米国特許第４，２５０，９９７号。
Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，の米国特許第５，２６４，２２３号。
Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，の米国特許第５，７５６，１２３号。
国際特許公開公報第ＷＯ９６／０５８１２号。
国際特許公開公報第ＷＯ９７／３５５３７号。
国際特許公開公報第ＷＯ００／１８３７７号。
国際特許公開公報第ＷＯ００／２７３６７号。
国際特許公開公報第ＷＯ００／２８９７６号。
国際特許公開公報第ＷＯ０１／０３６７６号。
ヨーロッパ特許出願第０ ２１１ ０７９号。
ヨーロッパ特許出願第０ ９１９ ２２８号。
ヨーロッパ特許出願第１ ０２９ ５３９号。
【００５８】
適切なＨＰＭＣ含有カプセルの非限定的実例としては、ＢｉｏＰｒｏｇｒｅｓｓ（ＸＧｅｌ（登録商標））、Ｃａｐｓｕｇｅｌ、およびＳｈｉｏｎｏｇｉ Ｑｕａｌ．ｉｃａｐｓ（登録商標）が挙げられる。
【００５９】
別の態様では、直接摂取可能な、投与に適した希釈物を提供するために希釈することを必要とする本発明の組成物が提供される。この態様では、治療的有効量の本発明の組成物は約１ｍｌ〜約２０ｍｌまでの不活性な液体に添加される。好ましくは、本発明の組成物は約２ｍｌ〜約１５ｍｌまでの、そしてより好ましくは約５ｍｌ〜約１０ｍｌまでの不活性な液体に添加される。本明細書で使用する“不活性な液体”という用語は薬剤的に受容可能で、好ましくは風味のよい液体キャリアを表す。そのようなキャリアは一般に水性である。例としては、水、フルーツジュース、炭酸飲料などが挙げられる。
【００６０】
実施例
以下の実施例１は本発明の組成物を製造するために使用できる手順の例である。実施例２〜４は本発明の新規組成物の具体的な態様をより具体的に詳述するために提供される。しかし、実施例１〜４は説明のためだけに提供され、具体的な成分およびそれらの開示された量に関して、または組成物を製造するための具体的な手順段階に関して重要でない変更や改変を行ってもよいことが認められる。実際は、任意のそのような変化が最終組成物を具体的に変化および／または再製剤させなければ、そのような変化は以下の請求項で説明するように、本発明の意図および範囲から逸脱しないと考えられると理解すべきである。
【００６１】
以下の実施例５および６は比較の目的だけに提供される。実施例５の組成物は、それが置換されたセルロースポリマー（ＨＰＭＣ）を全く含まないこと以外は、実施例２の組成物に実質的に類似する。実施例５の組成物と実施例２のそれを比較する比較溶解試験が行われ、その結果は図１にグラフで表される。
【００６２】
実施例６の組成物は、それが置換されたセルロースポリマー（ＨＰＭＣ）を全く含まないこと以外は、実質的に実施例３の組成物に類似する。比較薬物動力学的研究が行われ、そこでは実施例６の組成物およびタキソールの薬物動力学が本発明の別の好ましい組成物である実施例３の組成物と比較され、そしてその結果は図２にグラフで示される。
【実施例１】
【００６３】
本発明の組成物を製造するための手順
薬物はバイアルに入れ、溶媒または溶媒の混合物（たとえば適切な比のＰＥＧ４００およびエタノール）の適切な量をバイアルに添加する。次にバイアルに蓋をする。バイアルは約５０〜６０℃の水浴に入れ、薬物材料のすべてが完全に溶解するまで穏やかに振とうする。バイアルを室温に戻した後、適切な量の界面活性剤（たとえばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）を添加し、続いてモノ‐およびジ‐グリセリド脂肪酸を適宜添加する。その後バイアルに蓋をして、約５０〜６０℃の水浴に入れる。バイアルを穏やかに振とうし、透明で均一な溶液を得る。この溶液はＨＰＭＣカプセルに充填し、経口投与まで室温で保存することができる。あるいは、置換されたセルロースポリマー（たとえばＨＰＭＣ）を適切に振とう（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）（すなわち、撹拌（ｓｔｉｒｒｉｎｇ）、振とう（ｓｈａｋｉｎｇ））しながら、溶液に添加してもよい。次に得られた組成物は軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルのいずれかに充填し、経口投与まで室温で保存することができる。
【実施例２】
【００６４】
【表１】

Figure 2004520398
【実施例３】
【００６５】
【表２】
Figure 2004520398
【実施例４】
【００６６】
【表３】
Figure 2004520398
【実施例５】
【００６７】
【表４】
Figure 2004520398
【実施例６】
【００６８】
【表５】
Figure 2004520398

【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】人工胃腸液（ＳＧＦ、０．０１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ２）において、組成物溶解中（溶解因子＝５０Ｘ）のＨＰＭＣを含む６０ｍｇ／ｇ パクリタキセル組成物およびＨＰＭＣを含まない上記組成物のパクリタキセル濃度を示すグラフであり、曲線１および２は４．７６％ＨＰＭＣを含む実施例２の組成物のパクリタキセル濃度を示し、曲線３および４はＨＰＭＣをまったく含まないこと以外は実質的に実施例２に類似した実施例５の組成物のパクリタキセル濃度を示す。製剤中にＨＰＭＣを添加すると、驚くべきことにＳＧＨ媒質中のパクリタキセル濃度をより高め、過飽和パクリタキセル溶液を生じる。
【図２】ラットの群から８時間にわたり採取した血漿試料中のパクリタキセル濃度を示すグラフである。１群（Ａ）では、ＨＰＭＣを含む実施例３の組成物が経口投与された。第２群（Ｂ）では、市販のタキソール（登録商標）製剤が経口投与された。第３群（Ｃ）では、主にＨＰＭＣをまったく含まないこと以外は、実質的に実施例３に類似したパクリタキセル組成物（実施例６）が経口投与された。各群のそれぞれのラットに投与されたパクリタキセルの総量は１０ｍｇ／ｋｇであった。図２では、ＨＰＭＣを含む実施例３の組成物は、ＨＰＭＣを含まない類似組成物（実施例６）の製剤の低いＣｍａｘ（約１３ｎｇ／ml）に比べ、約３００ｎｇ／mlの高いＣｍａｘで速やかな吸収を示す。実施例３の組成物ではＣｍａｘの約２０倍の増大が観察され、そしてこれはＨＰＭＣの存在に起因する。市販のタキソール（登録商標）は経口投与された場合、わずか約２６ｎｇ／ml（図２のB群）のＣｍａｘを示し、これは本発明の組成物で得られたものの約１／１０である。【Technical field】
[0001]
The present invention relates generally to formulations of chemotherapeutic agents for oral administration, and more specifically to formulations of paclitaxel and analogs thereof.
[Background]
[0002]
Paclitaxel is a clinically effective chemotherapeutic agent approved for the treatment of various cancers. However, paclitaxel can be difficult to formulate because it lacks the appropriate chemical functional group for salt formation and is therefore very poor in water solubility (-10 μg / ml) and cannot be increased by pH adjustment. Proven. As a result, the majority of formulations known in the art have been based on the use of co-solvents, surfactants and additives (eg, cyclodextrins) for intravenous administration (IV). Furthermore, since oral bioavailability of paclitaxel has been reported to be very low, oral paclitaxel formulations are not commercially available.
[0003]
One commercially available paclitaxel formulation for intravenous administration (IV) is marketed under the trade name Taxol® by Bristol-Myers / Squibb. Taxol® contains 6 mg / ml paclitaxel, 527 mg / ml surfactant (Cremophor EL, polyethoxylated castor oil), and 49.7% absolute ethanol (v / v). This formulation requires a 5-20 fold dilution with 5% glucose or 0.9% NaCl solution and is then delivered to the patient by intravenous infusion. Due to the low drug content in the taxol formulation, the required therapeutic amount (about 135-170 mg / m2A large volume of the formulation is administered to the patient. The amount of Cremophor EL in the taxol formulation required to deliver the required amount of paclitaxel is quite high (88 mg Cremophor EL / mg paclitaxel) and is fatal to animals and humans even if this additive does not contain paclitaxel It is worth noting that it has caused an anaphylactoid reaction. Furthermore, it has also been observed that the paclitaxel Cremophor / ethanol formulation precipitates when diluted with an infusate and, when stored for long periods, some compositions form fibrous precipitates. More information on the disadvantages of paclitaxel compositions containing high concentrations of CremophorAgharkar et al. US Pat. No. 5,504,102Can be found in
[0004]
To alleviate the serious side effects of paclitaxel / cremophor formulations, patients often require premedication and / or a continuous infusion period of paclitaxel up to 24 hours. However, these treatments are extremely inconvenient. For example, a long infusion period is inconvenient for the patient and is expensive due to the need to monitor the patient throughout the 6-24 hour infusion period and the patient staying in the hospital or outpatient clinic for a long time. Similarly, pre-medication increases patient discomfort and increases costs and duration of treatment. Furthermore, such treatment will usually not completely eliminate side effects.
[0005]
Canetta et al. US Pat. No. 5,641,803Is approximately 135 mg / m by infusion within 6 hours2Of administering paclitaxel. This method involves sufficient steroids, antihistamines, and H to prevent fatal anaphylactoid reactions.2-Pre-treatment of the patient with a receptor antagonist is required.
[0006]
U.S. Patent Nos. 6,136,846 and 6,319,943Discloses an oral formulation of paclitaxel comprising paclitaxel, a solvent, and a pharmaceutically acceptable water-miscible solubilizer that forms micelles, wherein the solubilizer may have the general formulas: R1COOR2, R1CONR, and R1COR2. Selected from the group consisting of solubilizers, wherein R1 is a hydrophobic C3-C50 alkane, alkene or alkyne, and R2 is a hydrophilic moiety, wherein the solubilizer is such that the pKa is not less than about 6. Selected. The concentration of paclitaxel in the compositions disclosed in US Pat. Nos. 6,136,846 and 6,319,943 is 5-20 mg / g.
[0007]
Rahman et al. U.S. Pat. No. 5,648,090Discloses paclitaxel or an anti-tumor derivative thereof encapsulated in liposomes that can be used to perform highly effective cancer therapies and can be conveniently used with hyperthermia. Liposomes increase the stability and solubility of paclitaxel and its derivatives.
[0008]
Rahman et al. U.S. Pat. No. 5,424,073Discloses liposome-encapsulated paclitaxel or an anti-tumor derivative thereof comprising a liposome-forming material, cardiolipin, paclitaxel and a pharmaceutically acceptable carrier. The liposome-forming material is phosphatidylcholine, cholesterol, etc., and the liposomes formed thereby can have a positive, negative or neutral charge. Liposomes increase the stability and solubility of paclitaxel and its derivatives.
[0009]
Reszka et al. US Pat. No. 6,090,955Discloses a paclitaxel composition encapsulated in liposomes consisting of high concentrations of paclitaxel having high stability and thereby high therapeutic effect. The present invention relates to the development of specific forms of paclitaxel encapsulation in the treatment of various tumor types and their use, optionally in combination with other substances. Liposomes are composed of lipids, amphiphiles, polymers and carrier fluids. Paclitaxel encapsulated in liposomes is characterized by being produced by high-pressure homogenization or aerosolization.
[0010]
Straubinger et al. U.S. Pat. No. 5,414,869Discloses a pharmaceutical composition for use in the treatment of cancer patients, comprising a mixture of at least one taxane and one or more negatively charged phospholipids and one or more zwitterionic (ie, neutral) phospholipids. . This mixture entraps the taxane in what is believed to be a liposome. The mixture contains negatively charged phospholipids and zwitterionic phospholipids in a ratio from 1: 9 to 7: 3. Paclitaxel is present in 1.5 to 8.0 mole percent taxane. The composition is in the form of particles having a size of from 0.025 to 10 microns, substantially free of taxane crystals. One negatively charged phospholipid is diphosphatidylcholine, cardiolipin.
[0011]
Boni et al. US Pat. No. 5,683,715Discloses liposomal taxane formulations, where the liposomal lipid is phosphatidylcholine; these formulations are useful for treating animals suffering from cancer.
[0012]
Bissery US Pat. No. 5,728,687Discloses a therapeutic synergistic pharmaceutical composition comprising paclitaxel or taxotere or analogs thereof in combination with at least one other therapeutically useful substance for the treatment of neoplastic diseases. Other therapeutic substances are selected from the group consisting of alkylating agents, epidophiloptoxins, antimetabolites or vinca alkaloids.
[0013]
Desai et al. US Pat. No. 6,096,331Discloses and claims compositions and methods useful for in vivo delivery of taxanes, wherein the taxane is formulated with a polymeric biocompatible material such as human serum albumin. The composition is substantially free of cremophor, thereby treating various tumors.
[0014]
Bissery US Pat. No. 5,908,835Discloses an anti-tumor composition comprising paclitaxel, taxotere or a derivative thereof in combination with an anthracycline antibiotic, the composition having a synergistic pharmacological activity stronger than the additive effects expected from the individual components Have.
[0015]
Grinstaff US Pat. Nos. 5,665,382 and 4,498,421.Discloses and claims a pharmaceutical composition wherein the active substance is encapsulated in a polymer shell having a cross-sectional size of less than 10 microns. The shell consists of biocompatible materials such as proteins, lipids, polysaccharides and polynucleic acids, all of which have sulfhydryl groups that are cross-linked to form the shell. The drug is one of many disclosed unregistered groups, excluding anticancer drugs.
[0016]
Desai et al. US Pat. Nos. 5,916,596 and 5,439,686.Discloses a pharmaceutical composition comprising an emulsion of a drug encapsulated in a polymer comprising paclitaxel encapsulated in protein. The polymer is a protein, polysaccharide, polypeptide or polynucleic acid crosslinked by disulfide bonds. An emulsion is any one of a variety of organic solvents.
[0017]
Thus, it is obvious for oral compositions of paclitaxel that are easy to manufacture, contain high concentrations of paclitaxel but have low surfactant concentrations, low side effects, improved stability, and high oral bioavailability There is a need.
DISCLOSURE OF THE INVENTION
[0018]
Summary of the Invention
The object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising paclitaxel and analogs thereof with high oral bioavailability.
[0019]
Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising paclitaxel and analogs thereof that creates a supersaturated solution state of the drug in vivo, thereby further improving the oral bioavailability of paclitaxel. The
[0020]
Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising a high concentration of paclitaxel for convenient administration.
Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition that exhibits suitable physical and chemical stability as a self-emulsifying formulation.
[0021]
Yet another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising paclitaxel that will result in fewer side effects in patients receiving the formulation.
Yet another object of the present invention is to provide a formulation of paclitaxel that is low in polyethoxylated castor oil.
[0022]
These and other objects of the present invention are achieved in the present invention. Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical composition of paclitaxel in the form of a self-emulsifying liquid composition comprising:
a) Paclitaxel or an analogue thereof
b) a pharmaceutically acceptable solvent,
c) a pharmaceutically acceptable surfactant, and
d) Substituted cellulose polymer.
[0023]
When the composition is exposed to an aqueous medium such as water or gastrointestinal fluid, it can self-emulsify to produce a supersaturated emulsion or a supersaturated microemulsion. Emulsions or microemulsions allow for rapid and efficient absorption of paclitaxel and promote the bioavailability of paclitaxel. The composition of the present invention is mainly for oral administration. In a specific embodiment, the composition further comprises diglycerides or a mixture of diglycerides and monoglycerides. The amount of paclitaxel in the composition can include up to about 100 mg / g. The high load of paclitaxel in the composition can reduce the volume of the composition administered to the patient. Preferred solvents of the present invention include polyethylene glycol (PEG series), propylene glycol, ethanol, or mixtures thereof. Preferred surfactants are polyoxyl 40 hydrogenated castor oil (Cremophor RH40®), polyoxyl 35 castor oil (Cremophor EL®), polyethylene sorbitan fatty acid ester (polysorbate), poloxamer (Pluronics), and vitamin E-TPGS1000. And a more preferred surfactant is Cremophor EL®. The ratio of a surfactant such as paclitaxel to Cremophor in the composition of the present invention is generally less than 1:20, which means that less than 1 / 20th of the surfactant is needed in the composition. To do. The reduced amount of surfactant in the composition compared to the amount in the Taxol® formulation will significantly and desirably reduce the side effects caused by Cremophor.
Detailed Description of the Invention
The new pharmaceutical composition according to the present invention comprises:
a) Paclitaxel or an analogue thereof
b) a pharmaceutically acceptable solvent,
c) a pharmaceutically acceptable surfactant, and
d) Substituted cellulose polymer.
[0024]
The composition of the present invention is a self-emulsifying liquid formulation. As used herein, the term “self-emulsifying liquid formulation” is a concentrate that can yield an emulsion or microemulsion when mixed with a sufficient aqueous medium such as water, infusion solution, artificial gastrointestinal fluid, or actual gastrointestinal fluid. Represents a liquid composition. As used herein, “artificial gastrointestinal fluid” refers to an aqueous solution of about 0.01M hydrochloric acid containing about 0.15M sodium chloride and having a pH of about 2. The size of the emulsion or microemulsion droplets produced by the composition of the present invention is generally 500 nm or less, and preferably 150 nm or less.
[0025]
The paclitaxel composition of the present invention is generally in an amount up to 100 mg / gm, preferably up to about 10-80 mg / gm, more preferably up to about 30-70 mg / gm, and even more preferably up to about 40-65 mg / gm. Of paclitaxel.
[0026]
Pharmaceutically acceptable solvents suitable for the present invention are polyethylene glycol (PEG series such as PEG 300, 400, 600), propylene glycol, ethanol, glycerol, triacetin, glycofurol, propylene carbonate, dimethylacetamide, dimethylisosorbide, N-methylpyrrolidinone, or a mixture thereof. Preferred solvents of the present invention include polyethylene glycol (PEG series), propylene glycol, ethanol, or mixtures thereof. The total amount of solvent present in the composition is generally from about 100 to about 700 mg / g, and preferably from about 250 to about 400 mg / g.
[0027]
Pharmaceutically acceptable surfactants suitable for the present invention include polyoxyl 40 hydrogenated castor oil (commercial name Cremophor RH40®), polyoxyl 35 castor oil (commercial name Cremophor EL®), Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (polysorbate), poloxamer (Pluronics), vitamin E-TPGS1000 (VE-TPGS1000), polyoxyethylene alkyl ether, Solutol HS-15, Tagat TO, Peglycol 6-oleate, polyoxyethylene sterate, or Nonionic surfactants containing saturated polyglycolized glycerides, all of which are commercially available. Preferred surfactants are polyoxyl 40 hydrogenated castor oil (Cremophor RH40 (registered trademark)), polyoxyl 35 hydrogenated castor oil (trade name Cremophor EL (registered trademark)), polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (polysorbate), poloxamers (Pluronics) And vitamin E-TPGS1000. The total amount of surfactant present in the composition is generally from about 100 to about 700 mg / g, and preferably from about 300 to about 500 mg / g.
[0028]
The weight ratio of paclitaxel to surfactant, such as polyethoxylated castor oil, in the composition of the present invention is preferably between 1: 3 and 1:20 by weight, and more preferably 1: 5 to 1: Between 10. The amount of polyethoxylated castor oil compared to the amount of paclitaxel in the composition of the present invention is significantly lower than in the Taxol® formulation.
[0029]
As used herein, the term “substituted cellulose polymer” refers to a cellulose polymer having a portion of a substituted hydroxyl group that is substituted with at least a methoxyl and / or hydroxypropyl group. We have found that such cellulose polymers can substantially inhibit precipitation and / or crystallization of paclitaxel or analogs when the composition is exposed to an aqueous medium such as artificial gastrointestinal fluid (SGF). Is heading. The substituted cellulose polymer functions as described above and is sometimes referred to herein as a “crystallization inhibitor”. Accordingly, the composition of the present invention comprises at least one substituted cellulose polymer. Preferably, the substituted cellulose polymer is substantially water soluble. Examples of preferred substituted cellulose polymers suitable for the present invention include hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), methylcellulose, hydroxyethylcellulose, maltodextrin, and povidone. More preferably, the substituted cellulose polymers are HPMC, HPC, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, and povidone. Even more preferably, the substituted cellulose polymer is HPMC.
[0030]
Suitable HPMCs that are relatively hydrophilic in nature are available, for example, under the trade names Methocel® (Dow Chemical. Co.) and Metalose® (Shin-Etsu Chemical. Co.). is there.
[0031]
The HPMC useful in the present invention preferably has a viscosity of about 1 to about 100,000 cps when the concentration in water is about 2% (w / w). Low viscosity HPMC polymers are preferred. Most preferred are HPMC polymers that exhibit viscosities from 3 to 500 cps at a concentration of 2% in water.
[0032]
HPMC polymers differ in the degree of substitution of available hydroxyl groups on the cellulose backbone with methoxyl and hydroxypropyl groups. As the hydroxypropyl substitution increases, the resulting HPMC becomes essentially more hydrophilic. The HPMC polymer has from about 15% to about 35%, more preferably from about 19% to about 30%, and most preferably from about 19% to about 24% methoxyl substitution, and from about 3% to about 15%. %, More preferably from about 4% to about 12%, and most preferably from about 7% to about 12%.
[0033]
Examples of the most preferred HPMC include HPMC types 2208 and 2910 having standard viscosities from about 1 to 100,000 cps at a polymer concentration of 2% in water. Particularly preferred HPMC types exhibit about 28% to 30% methoxyl substitution and about 7% to about 12% hydroxypropyl substitution when the HPMC concentration is 2% (w / w) in water, and in water 2910 with a slight viscosity up to about 2-4000 cps.
[0034]
The cellulose polymer may be suspended or dissolved in the liquid formulation of the present invention, or the substituted cellulose polymer may be present as a component of the capsule wall, where the liquid formulation of the present invention is encapsulated. Yes. In one aspect, substantially no HPMC or other substituted cellulose polymer is present in the liquid, but the capsule wall comprises HPMC. The capsule wall preferably consists mainly of HPMC.
[0035]
The substituted cellulose polymer is present in an amount sufficient to substantially delay or inhibit drug precipitation and / or crystallization when the composition is diluted in an aqueous medium. As used herein, an amount sufficient to “substantially inhibit drug precipitation and / or crystallization” is to prevent, slow, inhibit or delay drug precipitation from solution. And / or an amount sufficient to prevent or inhibit or retard or delay the formation of crystalline drug particles from the dissolved drug. The specific amount required of the substituted cellulose polymer type depends on factors such as the specific polymer type used and the concentration of paclitaxel in the composition. For practical purposes, the amount of substituted cellulose polymer required to inhibit crystallization and / or precipitation of the drug is determined according to Test 1 described below, which is also the specific polymer type. Or it can be used to determine whether a mixture of polymers is useful as a crystallization inhibitor in a specific composition of the invention.
Test I:
A. An unencapsulated or encapsulated test composition with a polymeric component is added into artificial gastrointestinal fluid (SGF) to form a mixture having a fixed ratio of about 1 g to about 2 g of composition per 100 ml of SGF.
[0036]
B. The mixture is maintained at a constant temperature of about 37 ° C. and stirred at 75 rpm for 4 hours using a Type II paddle (USP 24).
C. At least 15 minutes after stirring, but at one or more time points prior to about 4 hours of stirring, an aliquot of the mixture is taken, eg, a non-sterile Acrodisc® syringe filter with a 0.8 μm Versapor® membrane Filter through with suction.
[0037]
D. The filtrate is collected in a container.
E. The drug concentration in the filtrate is measured using high performance liquid chromatography (HPLC).
[0038]
F. The test is repeated in the same manner with a comparative formulation that is substantially similar to the test formulation except that it lacks the polymer component. If the polymer component in the test composition is present as a component in the solvent solution, it is replaced with polyethylene glycol in the comparative formulation. If the polymer component in the test formulation is present as a capsule wall component, it is replaced with gelatin in the comparative formulation.
[0039]
G. If the drug concentration in the filtrate from the test formulation is higher than the concentration in the filtrate from a comparative formulation that does not contain polymer, the polymer component present in the test formulation will substantially precipitate and / or crystallize the drug in the artificial gastrointestinal fluid. It is considered to inhibit.
[0040]
Crystallization inhibitors such as HPMC, when present in the formulation, are generally from about 1% to about 20%, preferably from about 1% to about 15%, and most preferably from about 1% to about 10% of the total amount. % Exists. In general, as the drug concentration in the composition increases, more cellulose polymer will be required to provide a crystallization inhibitory action. Generally, the cellulose polymer and drug are from about 50: 1 to about 0.1: 1, preferably from about 10: 1 to about 0.1: 1, and more preferably from about 5: 1 to about 0.5: 1. Present in weight ratios up to.
[0041]
The use of HPMC as a crystallization inhibitor as provided herein advantageously and substantially improves the bioavailability of paclitaxel and can cause undesirable side effects when administered orally in large amounts. It makes it possible to reduce the amount of known surfactants.
[0042]
Exemplary compositions of the present invention include the following:
a) Paclitaxel or analogs thereof in an amount up to 100 mg / g;
b) a pharmaceutically acceptable solvent in an amount of from about 100 to about 700 mg / g;
c) a pharmaceutically acceptable surfactant in an amount from about 100 to about 700 mg / g; and
d) A substituted cellulose polymer in an amount from about 10 to about 300 mg / g.
[0043]
In a preferred embodiment, the composition of the present invention comprises:
a) Paclitaxel or analogs thereof in an amount up to 100 mg / g;
b) a pharmaceutically acceptable solvent selected from the group consisting of polyethylene glycol (PEG family), propylene glycol, ethanol, or mixtures thereof;
c) polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, polyoxyl 35 hydrogenated castor oil (a pharmaceutically acceptable surfactant selected from the group consisting of polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, poloxamer, and vitamin E-TPGS1000; and
d) A substituted cellulose polymer selected from the group consisting of HPMC, HPC, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, and povidone.
[0044]
The pharmaceutical composition described in the present invention may further contain diglyceride or a mixture of diglyceride and monoglyceride. Diglycerides and monoglycerides suitable for the present invention are those containing carbon chain fatty acids having 0 to 3 double bonds and having 8 to 22 carbons. Examples of suitable fatty acids for diglycerides and monoglycerides include caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleate, linoleic acid, linolenic acid, and docosahexaenoic acid. Fatty acids contained in diglycerides and monoglycerides suitable for the present invention preferably have 1-2 double bonds and have a carbon chain of 16-18 carbons, such as oleate and linoleic acid. Preferred diglycerides are diolein, dilinoleic acid, or a mixture of diolein and dilinoleic acid. The most preferred diglyceride is diolein. Preferred monoglycerides are monoolein, monolinoleic acid, or a mixture of monoolein and monolinoleic acid. The most preferred monoglyceride is monoolein.
[0045]
All glycerides of the present invention are known and can be prepared by conventional methods. Mixtures of diglycerides and monoglycerides can be prepared by mixing the individual diglycerides and monoglycerides in an appropriate relative ratio, by hydrolysis of triglycerides, or by transesterification of triglycerides or diglycerides with glycerol.
[0046]
When used, the diglyceride in the composition in the absence of monoglycerides, or the mixture of diglycerides and monoglycerides in the composition, is generally from about 10% to about 90%, preferably from about 10% to about 90%, preferably by weight relative to the total weight of the composition. From about 40% to about 70%, and more preferably from about 50% to about 60%. When a mixture of diglyceride and monoglyceride is used in the composition, the weight ratio of diglyceride to monoglyceride (diglyceride: monoglyceride) is preferably from about 9: 1 to about 6: 4.
[0047]
The composition of the present invention for use in oral administration may further comprise a P-glycoprotein inhibitor. With P-glycoprotein inhibitors, paclitaxel more easily passes through the mucous membrane of the small intestine and is therefore more readily absorbed by the systemic circulation.
[0048]
Accordingly, in a preferred embodiment, the composition of the present invention comprises:
a) paclitaxel or an analogue thereof;
b) a pharmaceutically acceptable surfactant;
c) a pharmaceutically acceptable solvent;
d) a substituted cellulose polymer; and
e) P-glycoprotein inhibitors.
[0049]
In another preferred embodiment, the composition containing the P-glycoprotein inhibitor may further contain diglyceride or a mixture of diglyceride and monoglyceride.
P-glycoprotein inhibitors useful in the compositions of the present invention are those described in US Pat. Nos. 5,968,972 and 6,028,054. Compounds that can be used as P-glycoprotein inhibitors and the amount of such compounds required to sufficiently inhibit P-glycoprotein are confirmed by the methods and procedures described in US Pat. No. 6,028,054 can do. The entire disclosures of US Pat. Nos. 5,968,972 and 6,028,054 are hereby incorporated by reference. Examples of preferred P-glycoprotein inhibitors useful in the compositions of the present invention include alginate, xanthan, gellan gum, CPK-1605, cyclosporin A, verapamil, tamoxifen, quinidine, valspodar, SDZPSC833, GF120918 (GG918). , GW0918), ketocomazole, Psoralens, Scroster-15, R101933, OC144-093, erythromycin, azithromycin, RS-33295-198, MS-209, XR9576, phenothiazine. The P-glycoprotein inhibitor is incorporated into the paclitaxel composition of the present invention in an amount from about 0.1 to about 20 mg / kg body weight. The specific amount of P-glycoprotein inhibitor required in the composition will depend on factors such as the specific P-glycoprotein inhibitor used and the weight of the patient being treated.
[0050]
The compositions of the present invention can be prepared in a conventional manner, for example by dissolving paclitaxel in a solvent and then adding a surfactant, a substituted cellulose polymer, and optionally diglyceride or a mixture of diglycerides and monoglycerides. Can do. The resulting solution can be formulated into the desired dosage form, eg, soft elastic gelatin capsules or hard gelatin capsules, by known manufacturing techniques. In another embodiment, the cellulosic polymer is not suspended in the filling solution, but instead the cellulosic polymer is included in the capsule shell, such as an HPMC capsule.
[0051]
The compositions of the present invention can be manufactured with one of a number of alternative delivery systems known in the art. For example, the composition may be filled into soft or hard gelatin capsules, or other oral dosage forms. Any suitable encapsulating material can be used, such as gelatin or HPMC. As noted above, HPMC is a convenient material for use on the capsule wall because it can act as a precipitation and / or crystallization inhibitor when exposing the composition to gastrointestinal fluid. The polymer is (a) dispersed or mixed together with any other capsule wall component (s), (b) is a single capsule wall component, or (c) outside the capsule wall Or, when present as an inner coating, a substituted cellulose polymer component such as HPMC is “present in the capsule wall” or “capsule wall component” as described herein.
[0052]
In presently preferred embodiments, the substituted cellulose polymer, preferably HPMC, is present in the capsule wall in a total amount of about 5% to 100%, and preferably about 15% to most preferably 100% of the wall weight. . In addition to one or more such cellulose polymers, suitable capsule walls contain any additional moieties useful in the art such as gelatin, starch, carrageenan, sodium alginate, plasticizers, potassium chloride, colorants, and the like. May be included.
[0053]
If the crystallization inhibitor cellulose polymer is present as a capsule wall or as a component of the capsule wall, the solution or solution / suspension contained therein is further, but optionally, further or different in the same polymer A substituted cellulose polymer may be included.
[0054]
The concentrated solution or solution / suspension can be encapsulated by any method known in the art including plate method, vacuum method, or rotating die method. For example, Ansel et al. , (1995)Pharmaceutical. DosageForms and Drug Delivery Systems6th ed. , Williams & Wilkins, Bal. time, MD, pp. 176-182. By the rotating die method, a liquid encapsulating material such as gelatin flowing from an overhead tank is formed into two continuous ribbons by a rotating die device and joined by a pair of rotating dies. At the same time, the metered filler material is injected between the ribbons at the same time and the die forms pockets in the ribbon. The encapsulating material pockets containing these filling materials are then sealed by pressure and heat, and the capsules are dispensed from the device.
[0055]
Soft gelatin capsules can be manufactured in different shapes including, among others, circular, oval, elliptical, and tubular shapes. In addition, two-tone capsules can be made by using two different ribbon colors.
[0056]
Capsules containing HPMC are known in the art and may be manufactured, sealed, and / or coated, for example, by the methods disclosed in the patents and publications listed below as non-limiting examples: Each of the patents and publications are individually incorporated herein by reference.
[0057]
Bodenmann et al. U.S. Pat. No. 4,250,997.
Yamamoto et al. , U.S. Pat. No. 5,264,223.
Yamamoto et al. , US Pat. No. 5,756,123.
International Patent Publication No. WO96 / 05812.
International Patent Publication No. WO 97/35537.
International Patent Publication No. WO 00/18377.
International Patent Publication No. WO 00/27367.
International Patent Publication No. WO 00/28976.
International Patent Publication No. WO01 / 03676.
European patent application 0 211 079.
European patent application 0 919 228.
European Patent Application No. 1 029 539.
[0058]
Non-limiting examples of suitable HPMC-containing capsules include BioProgress (XGel®), Capsugel, and Shionogi Qual. icaps (registered trademark).
[0059]
In another aspect, a composition of the invention is provided that requires dilution to provide a dilution that is ingestible and suitable for administration. In this embodiment, a therapeutically effective amount of the composition of the invention is added to about 1 ml to about 20 ml of inert liquid. Preferably, the composition of the present invention is added to about 2 ml to about 15 ml, and more preferably about 5 ml to about 10 ml of inert liquid. As used herein, the term “inert liquid” refers to a liquid carrier that is pharmaceutically acceptable and preferably savory. Such carriers are generally aqueous. Examples include water, fruit juice, carbonated drinks and the like.
[0060]
Example
Example 1 below is an example of a procedure that can be used to produce the composition of the present invention. Examples 2-4 are provided to more specifically elaborate specific embodiments of the novel compositions of the present invention. However, Examples 1-4 are provided for illustrative purposes only, and make minor changes or modifications with respect to the specific ingredients and their disclosed amounts, or with respect to the specific procedural steps for making the composition. It is recognized that it may be. In fact, unless any such changes specifically alter and / or re-form the final composition, such changes do not depart from the spirit and scope of the present invention, as set forth in the following claims. Should be understood.
[0061]
The following Examples 5 and 6 are provided for comparison purposes only. The composition of Example 5 is substantially similar to the composition of Example 2 except that it does not contain any substituted cellulose polymer (HPMC). A comparative dissolution test was performed comparing the composition of Example 5 with that of Example 2, and the results are graphically represented in FIG.
[0062]
The composition of Example 6 is substantially similar to the composition of Example 3 except that it does not contain any substituted cellulose polymer (HPMC). A comparative pharmacokinetic study was performed in which the composition of Example 6 and the pharmacokinetics of Taxol were compared with the composition of Example 3, another preferred composition of the present invention, and the results are shown in the figure. 2 is shown in a graph.
[Example 1]
[0063]
Procedure for producing the composition of the invention
Drug is placed in a vial and an appropriate amount of solvent or mixture of solvents (eg, an appropriate ratio of PEG400 and ethanol) is added to the vial. The vial is then capped. Place the vial in a water bath at about 50-60 ° C. and gently shake until all of the drug material is completely dissolved. After returning the vial to room temperature, an appropriate amount of surfactant (eg, Cremophor EL) is added, followed by the appropriate addition of mono- and di-glyceride fatty acids. The vial is then capped and placed in a water bath at about 50-60 ° C. Shake the vial gently to obtain a clear and homogeneous solution. This solution can be filled into HPMC capsules and stored at room temperature until oral administration. Alternatively, the substituted cellulose polymer (eg, HPMC) may be added to the solution with appropriate shaking (ie, stirring, shaking). The resulting composition can then be filled into either soft or hard gelatin capsules and stored at room temperature until oral administration.
[Example 2]
[0064]
[Table 1]
Figure 2004520398
[Example 3]
[0065]
[Table 2]
Figure 2004520398
[Example 4]
[0066]
[Table 3]
Figure 2004520398
[Example 5]
[0067]
[Table 4]
Figure 2004520398
[Example 6]
[0068]
[Table 5]
Figure 2004520398

[Brief description of the drawings]
[0069]
BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES FIG. 1: In artificial gastrointestinal fluid (SGF, 0.01 N HCl, pH 2), the concentration of paclitaxel in a 60 mg / g paclitaxel composition containing HPMC during dissolution of the composition (dissolution factor = 50 ×) and the above composition without HPMC Curves 1 and 2 show the paclitaxel concentration of the composition of Example 2 with 4.76% HPMC, and curves 3 and 4 are substantially similar to Example 2 except that they do not contain any HPMC. 2 shows the paclitaxel concentration of a similar composition of Example 5. Addition of HPMC into the formulation surprisingly increases the paclitaxel concentration in the SGH medium, resulting in a supersaturated paclitaxel solution.
FIG. 2 is a graph showing paclitaxel concentration in plasma samples taken over 8 hours from groups of rats. In Group 1 (A), the composition of Example 3 containing HPMC was administered orally. In Group 2 (B), a commercially available Taxol (registered trademark) formulation was orally administered. In Group 3 (C), a paclitaxel composition (Example 6) substantially similar to Example 3 was administered orally except that it did not contain any HPMC at all. The total amount of paclitaxel administered to each rat in each group was 10 mg / kg. In FIG. 2, the composition of Example 3 containing HPMC is more rapidly activated at a high Cmax of about 300 ng / ml compared to the low Cmax (about 13 ng / ml) of a similar composition without HPMC (Example 6). Shows good absorption. An approximately 20-fold increase in Cmax is observed in the composition of Example 3, and this is due to the presence of HPMC. Commercially available Taxol® exhibits a Cmax of only about 26 ng / ml (Group B in FIG. 2) when administered orally, which is about 1/10 of that obtained with the composition of the present invention.

Claims (64)

以下のものを含むパクリタキセルを投与するための組成物：
ａ）パクリタキセルまたはその類似体；
ｂ）薬剤的に受容できる界面活性剤；
ｃ）薬剤的に受容できる溶媒；および
ｄ）置換されたセルロースポリマー。A composition for administering paclitaxel comprising:
a) paclitaxel or an analogue thereof;
b) a pharmaceutically acceptable surfactant;
c) a pharmaceutically acceptable solvent; and d) a substituted cellulose polymer. 自己乳化している請求項１の組成物。The composition of claim 1 which is self-emulsifying. 経口投与のための請求項１の組成物。The composition of claim 1 for oral administration. 前記界面活性剤がポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル３５硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、ＶＥ−ＴＰＧＳ１０００、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ−１５、Ｔａｇｏｔ ＴＯ、Ｐｅｇｌｉｃｏｌ６−オレエート、ポリオキシエチレンステレート、および飽和ポリグリコール化（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｙｚｅｄ）グリセリドからなる群から選択される、請求項２の組成物。The surfactant is polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, polyoxyl 35 hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, poloxamer, VE-TPGS1000, polyoxyethylene alkyl ether, Solutol HS-15, Tagot TO, Peglycol 6-oleate, polyoxyethylene 3. The composition of claim 2 selected from the group consisting of sterates and saturated polyglycolized glycerides. 前記界面活性剤がポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル３５硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、およびＶＥ−ＴＰＧＳ１０００からなる群から選択される、請求項４の組成物。5. The composition of claim 4, wherein the surfactant is selected from the group consisting of polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, polyoxyl 35 hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, poloxamer, and VE-TPGS1000. 前記界面活性剤がポリオキシル４０硬化ヒマシ油またはポリオキシル３５硬化ヒマシ油である、請求項５の組成物。6. The composition of claim 5, wherein the surfactant is polyoxyl 40 hydrogenated castor oil or polyoxyl 35 hydrogenated castor oil. パクリタキセル対界面活性剤の重量比（パクリタキセル：界面活性剤）が約１：３から約１：２０までである、請求項２の組成物。3. The composition of claim 2, wherein the weight ratio of paclitaxel to surfactant (paclitaxel: surfactant) is from about 1: 3 to about 1:20. パクリタキセル対界面活性剤の重量比（パクリタキセル：界面活性剤）が約１：５から約１：１０までである、請求項７の組成物。8. The composition of claim 7, wherein the weight ratio of paclitaxel to surfactant (paclitaxel: surfactant) is from about 1: 5 to about 1:10. 前記溶媒がポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、グリセロール、トリアセチン、グリコフロール、プロピレンカーボネート、ジメチルアセタミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２の組成物。The solvent of claim 2, wherein the solvent is selected from the group consisting of polyethylene glycol, propylene glycol, ethanol, glycerol, triacetin, glycofurol, propylene carbonate, dimethylacetamide, dimethylisosorbide, N-methylpyrrolidone, and mixtures thereof. Composition. 前記溶媒がポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項９の組成物。10. The composition of claim 9, wherein the solvent is selected from the group consisting of polyethylene glycol, propylene glycol, ethanol, and mixtures thereof. 前記溶媒がエタノールおよびポリエチレングリコール４００からなるポリエチレングリコールの混合物である、請求項１０の組成物。The composition of claim 10, wherein the solvent is a mixture of ethanol and polyethylene glycol consisting of polyethylene glycol 400. 前記の置換されたセルロースポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、マルトデキストリン、およびポビドンからなる群から選択される、請求項２の組成物。The composition of claim 2, wherein the substituted cellulose polymer is selected from the group consisting of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxyethylcellulose, methylcellulose, maltodextrin, and povidone. 前記の置換されたセルロースポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびメチルセルロースからなる群から選択される、請求項１２の組成物。13. The composition of claim 12, wherein the substituted cellulose polymer is selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and methylcellulose. 前記の置換されたセルロースポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１３の組成物。14. The composition of claim 13, wherein the substituted cellulose polymer is hydroxypropyl methylcellulose. 前記の置換されたセルロースポリマーおよびパクリタキセルが約５０：１から約０．１：１までの重量比で存在する、請求項２の組成物。The composition of claim 2, wherein the substituted cellulose polymer and paclitaxel are present in a weight ratio of about 50: 1 to about 0.1: 1. 前記の置換されたセルロースポリマーおよびパクリタキセルが約１０：１から約０．１：１までの重量比で存在する、請求項１５の組成物。16. The composition of claim 15, wherein the substituted cellulose polymer and paclitaxel are present in a weight ratio of about 10: 1 to about 0.1: 1. 前記の置換されたセルロースポリマーおよびパクリタキセルが約５：１から約０．５：１までの重量比で存在する、請求項１６の組成物。17. The composition of claim 16, wherein the substituted cellulose polymer and paclitaxel are present in a weight ratio of about 5: 1 to about 0.5: 1. 前記の置換されたセルロースポリマーが実質的に水溶性である、請求項２の組成物。The composition of claim 2, wherein the substituted cellulose polymer is substantially water soluble. ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約１５％から約３５％までのメトキシル置換、および約３％から約１５％までのヒドロキシプロピル置換を有する、請求項１４の組成物。15. The composition of claim 14, wherein the hydroxypropyl methylcellulose has from about 15% to about 35% methoxyl substitution and from about 3% to about 15% hydroxypropyl substitution. ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約１９％から約２４％までのメトキシル置換、および約７％から約１２％までのヒドロキシプロピル置換を有する、請求項１９の組成物。20. The composition of claim 19, wherein the hydroxypropyl methylcellulose has from about 19% to about 24% methoxyl substitution and from about 7% to about 12% hydroxypropyl substitution. 水溶性カプセル中に含まれる、請求項３の組成物。The composition of claim 3 contained in a water-soluble capsule. 置換されたセルロースポリマーがカプセル壁に存在する、請求項２１の組成物。24. The composition of claim 21, wherein the substituted cellulose polymer is present in the capsule wall. 置換されたセルロースポリマーがカプセル壁の重量の約５％から１００％までを構成する、請求項２２の組成物。23. The composition of claim 22, wherein the substituted cellulose polymer comprises from about 5% to 100% of the capsule wall weight. 置換されたセルロースポリマーがカプセル壁の重量の約５％から１００％までを構成する、請求項２３の組成物。24. The composition of claim 23, wherein the substituted cellulose polymer comprises from about 5% to 100% of the capsule wall weight. さらにジグリセリドを含む請求項２の組成物。The composition of claim 2 further comprising diglycerides. ジグリセリドが、０〜３の二重結合があり、８〜２２の炭素を有する炭素鎖の脂肪酸を含む、請求項２５の組成物。26. The composition of claim 25, wherein the diglyceride comprises a carbon chain fatty acid having 0-3 double bonds and having 8-22 carbons. ジグリセリドが、１〜２の二重結合があり、１６〜１８の炭素を有する炭素鎖の脂肪酸を含む、請求項２６の組成物。27. The composition of claim 26, wherein the diglyceride comprises a carbon chain fatty acid having 1-2 double bonds and having 16-18 carbons. ジグリセリドがジオレイン、ジリノール酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２５の組成物。26. The composition of claim 25, wherein the diglyceride is selected from the group consisting of diolein, dilinoleic acid, and mixtures thereof. さらにモノグリセリドを含む請求項２５の組成物。26. The composition of claim 25, further comprising a monoglyceride. モノグリセリドが、０〜３の二重結合を持ち、８〜２２の炭素を有する炭素鎖の脂肪酸を含む、請求項２９の組成物。30. The composition of claim 29, wherein the monoglyceride comprises a carbon chain fatty acid having 0-3 double bonds and having 8-22 carbons. モノグリセリドが、１〜２の二重結合があり、１６〜１８の炭素を有する炭素鎖の脂肪酸を含む、請求項２９の組成物。30. The composition of claim 29, wherein the monoglyceride comprises a carbon chain fatty acid having 1-2 double bonds and having 16-18 carbons. モノグリセリドが、モノオレイン、モノリノール酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２９の組成物。30. The composition of claim 29, wherein the monoglyceride is selected from the group consisting of monoolein, monolinoleic acid, and mixtures thereof. ジグリセリド対モノグリセリドの重量比（ジグリセリド：モノグリセリド）が約９：１〜約６：４である、請求項２９の組成物。30. The composition of claim 29, wherein the weight ratio of diglyceride to monoglyceride (diglyceride: monoglyceride) is from about 9: 1 to about 6: 4. パクリタキセルが約１００ｍｇ／ｇｍまでの量において存在する、請求項２の組成物。4. The composition of claim 2, wherein paclitaxel is present in an amount up to about 100 mg / gm. パクリタキセルが約１０〜約８０ｍｇ／ｇｍまでの量において存在する、請求項３４の組成物。35. The composition of claim 34, wherein paclitaxel is present in an amount from about 10 to about 80 mg / gm. パクリタキセルが約３０〜約７０ｍｇ／ｇｍまでの量において存在する、請求項３５の組成物。36. The composition of claim 35, wherein paclitaxel is present in an amount from about 30 to about 70 mg / gm. パクリタキセルが約４０〜約６５ｍｇ／ｇｍまでの量において存在する、請求項３６の組成物。38. The composition of claim 36, wherein paclitaxel is present in an amount from about 40 to about 65 mg / gm. 前記界面活性剤が約１００〜約７００ｍｇ／ｇｍまでの量において存在する、請求項１の組成物。The composition of claim 1, wherein the surfactant is present in an amount from about 100 to about 700 mg / gm. 前記溶媒が約１００〜約７００ｍｇ／ｇｍまでの量において存在する、請求項２の組成物。The composition of claim 2, wherein the solvent is present in an amount from about 100 to about 700 mg / gm. さらにＰ−糖蛋白質阻害剤を含む、請求項３の組成物。The composition of claim 3 further comprising a P-glycoprotein inhibitor. Ｐ−糖蛋白質阻害剤がアルギネート、キサンタン、ゲランゴム、ＣＲＫ−１６０５、シクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、バルスポダー、ＳＤＺＰＳＣ８３３、ＧＦ１２０９１８（ＧＧ９１８，ＧＷ０９１８）、ケトコマゾール、プソラレンス、スクロスター‐１５、Ｒ１０１９３３、ＯＣ１４４−０９３，エリスロマイシン、アジスロマイシン、ＲＳ−３３２９５−１９８、ＭＳ−２０９、ＸＲ９５７６、およびフェノチアジンからなる群から選択される、請求項４０の組成物。P-glycoprotein inhibitors are alginate, xanthan, gellan gum, CRK-1605, cyclosporin A, verapamil, tamoxifen, quinidine, valspoder, SDZPSC833, GF120918 (GG918, GW0918), ketocomazole, psoralens, scrostar-15, R101933, OC14 41. The composition of claim 40, selected from the group consisting of 093, erythromycin, azithromycin, RS-33295-198, MS-209, XR9576, and phenothiazine. 前記Ｐ−糖蛋白質阻害剤がシクロスポリンＡである、請求項４１の組成物。42. The composition of claim 41, wherein the P-glycoprotein inhibitor is cyclosporin A. 組成物中の前記シクロスポリンＡが約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ患者体重までの量である、請求項４２の組成物。43. The composition of claim 42, wherein said cyclosporin A in the composition is in an amount from about 0.1 to about 20 mg / kg patient weight. 界面活性剤がポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル３５硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ１０００、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ−１５、Ｔａｇｏｔ ＴＯ、Ｐｅｇｌｉｃｏｌ６−オレエート、ポリオキシエチレンステレート、および飽和されたポリグリコール化グリセリドからなる群から選択され；そして置換されたセルロースポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、マルトデキストリン、およびポビドンからなる群から選択される、請求項１の組成物。Surfactant is polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, polyoxyl 35 hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, poloxamer, vitamin E-TPGS1000, polyoxyethylene alkyl ether, Solutol HS-15, Tagot TO, Peglycol 6-oleate, polyoxyethylene Selected from the group consisting of sterates, and saturated polyglycolized glycerides; and the substituted cellulose polymer is from hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxyethylcellulose, methylcellulose, maltodextrin, and povidone 2. The composition of claim 1 selected from the group consisting of: 界面活性剤がポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびポリオキシル３５硬化ヒマシ油からなる群から選択され；溶媒がポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、およびそれらの混合物からなる群から選択され；そして置換されたセルロースポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびメチルセルロースからなる群から選択される、請求項４４の組成物。The surfactant is selected from the group consisting of polyoxyl 40 hydrogenated castor oil and polyoxyl 35 hydrogenated castor oil; the solvent is selected from the group consisting of polyethylene glycol, propylene glycol, ethanol, and mixtures thereof; and the substituted cellulose polymer is 45. The composition of claim 44, selected from the group consisting of hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylcellulose. 界面活性剤がポリオキシル３５硬化ヒマシ油であり；溶媒がポリエチレングリコールとエタノールの混合物であり；そして置換されたセルロースポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項４５の組成物。46. The composition of claim 45, wherein the surfactant is polyoxyl 35 hydrogenated castor oil; the solvent is a mixture of polyethylene glycol and ethanol; and the substituted cellulose polymer is hydroxypropyl methylcellulose. さらにジグリセリドを含む、請求項４５の組成物。46. The composition of claim 45, further comprising diglycerides. ジグリセリドがグリセリルジオレエートである、請求項４７の組成物。48. The composition of claim 47, wherein the diglyceride is glyceryl dioleate. 癌に罹り、そして治療を必要とする患者に以下のものを含む組成物を投与することを含む、前記患者を治療するための方法：
ａ）パクリタキセルの化学療法的に効果的な量、
ｂ）薬剤的に受容できる界面活性剤、
ｃ）薬剤的に受容できる溶媒、および
ｄ）置換されたセルロースポリマー。A method for treating a patient comprising administering to a patient suffering from cancer and in need of treatment a composition comprising:
a) a chemotherapeutic effective amount of paclitaxel,
b) a pharmaceutically acceptable surfactant,
c) a pharmaceutically acceptable solvent, and d) a substituted cellulose polymer. 組成物中の前記パクリタキセルの量が約１０〜約８０ｍｇ／ｇまでである、請求項４９の方法。50. The method of claim 49, wherein the amount of paclitaxel in the composition is from about 10 to about 80 mg / g. 組成物中の前記パクリタキセルの量が約３０〜約７０ｍｇ／ｇまでである、請求項５０の方法。51. The method of claim 50, wherein the amount of paclitaxel in the composition is from about 30 to about 70 mg / g. 組成物中の前記パクリタキセルの量が約４０〜約６５ｍｇ／ｇまでである、請求項５１の方法。52. The method of claim 51, wherein the amount of paclitaxel in the composition is from about 40 to about 65 mg / g. 前記組成物がさらにジグリセリドを含む、請求項４９の方法。50. The method of claim 49, wherein the composition further comprises diglycerides. 前記組成物がさらにモノグリセリドを含む、請求項５３の方法。54. The method of claim 53, wherein the composition further comprises a monoglyceride. 組成物中のジグリセリド対モノグリセリドの重量比が約９：１〜約６：４までである、請求項５４の方法。55. The method of claim 54, wherein the weight ratio of diglyceride to monoglyceride in the composition is from about 9: 1 to about 6: 4. 組成物が経口投与される、請求項５３の方法。54. The method of claim 53, wherein the composition is administered orally. 組成物がさらにＰ−糖蛋白質阻害剤を含む、請求項５６の方法。57. The method of claim 56, wherein the composition further comprises a P-glycoprotein inhibitor. 前記Ｐ−糖蛋白質阻害剤がシクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、フェノチアジンおよびそれらの混合物または関連するＰ−糖蛋白質阻害剤からなる群から選択される、請求項５８の方法。59. The method of claim 58, wherein said P-glycoprotein inhibitor is selected from the group consisting of cyclosporin A, verapamil, tamoxifen, quinidine, phenothiazine and mixtures thereof or related P-glycoprotein inhibitors. 組成物中の前記Ｐ−糖蛋白質阻害剤が約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ患者体重までの量である、請求項５７の方法。58. The method of claim 57, wherein said P-glycoprotein inhibitor in the composition is in an amount up to about 0.1 to about 20 mg / kg patient weight. ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約１〜約１００，０００ｃｐｓまでの粘性範囲を有する、請求項１４の組成物。15. The composition of claim 14, wherein the hydroxypropyl methylcellulose has a viscosity range from about 1 to about 100,000 cps. ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約１〜約４，０００ｃｐｓまでの粘性範囲を有する、請求項６０の組成物。61. The composition of claim 60, wherein the hydroxypropyl methylcellulose has a viscosity range from about 1 to about 4,000 cps. ヒドロキシプロピルメチルセルロースが２２０８または２９１０型である、請求項１４の組成物。15. The composition of claim 14, wherein the hydroxypropyl methylcellulose is of type 2208 or 2910. 置換されたセルロースポリマーが充填用液体組成物である、請求項２１の組成物。24. The composition of claim 21, wherein the substituted cellulose polymer is a filling liquid composition. 水で希釈すると過飽和状態を生じる、請求項１の組成物。The composition of claim 1, wherein dilution with water results in a supersaturated state.
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