JP2004517029A

JP2004517029A - 精神分裂病の処置のためのトピラメート及び関連誘導体

Info

Publication number: JP2004517029A
Application number: JP2000584879A
Authority: JP
Inventors: バン・カメン，ダニエル・ピー
Original assignee: オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
Priority date: 1998-12-03
Filing date: 1999-11-05
Publication date: 2004-06-10
Also published as: US20020006908A1; AU1909700A; HUP0101299A2; WO2000032183A1; AR034088A1; NO20003915D0; ZA200003926B; HUP0101299A3; CA2319646A1; EP1054663A1; NO20003915L

Abstract

本出願において精神分裂病の処置のためのトピラメート及び関連誘導体を開示する。

Description

【０００１】
【発明の背景】
式Ｉ：
【０００２】
【化３】

【０００３】
の化合物は動物試験において高度に有効な抗痙攣薬である構造的に新規な抗てんかん性化合物である（Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ，Ｎｏｒｔｅｙ，Ｓ．Ｏ．，Ｇａｒｄｏｃｋｉ，Ｊ．Ｆ．，Ｓｈａｎｋ，Ｒ．Ｐ．ａｎｄＤｏｄｇｓｏｎ，Ｓ．Ｐ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０，８８０−８８７，１９８７；Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ．，Ｃｏｓｔａｎｚｏ，Ｍ．Ｊ．，Ｓｈａｎｋ，Ｒ．Ｐ．，Ｓｃｈｕｐｓｋｙ，Ｊ．Ｊ．，Ｏｒｔｅｇｏｎ，Ｍ．Ｅ．，ａｎｄＶａｕｇｈｔＪ．Ｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ３，２６５３−２６５６，１９９３）。これらの化合物は米国特許第４，５１３，００６号に包含されている。トピラメートとして既知のこれらの化合物の１つである２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノーススルファメートはヒトのてんかんの臨床試験で、単純及び複雑部分発作ならびに二次的に発生する痙攣の処置における付属的治療（ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｙ）として、又はモノテラピー（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）として有効であることが示され（Ｅ．ＦＡＵＧＨＴ，Ｂ．Ｊ．ＷＩＬＤＥＲ，Ｒ．Ｅ．ＲＡＭＳＥＹ，Ｒ．Ａ．ＲＥＩＦＥ，ＬＤ．ＫＲＡＭＥＲ，Ｇ．Ｗ．ＰＬＥＤＧＥＲ，Ｒ．Ｍ．ＫＡＲＩＭｅｔａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ３６（Ｓ４）３３．１９９５；Ｓ．Ｋ．ＳＡＣＨＤＥＯ，Ｒ．Ｃ．ＳＡＣＨＤＥＯ，Ｒ．Ａ．ＲＥＩＦＥ，Ｐ．ＬＩＭａｎｄＧ．ＰＬＥＤＧＥＲ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ３６（Ｓ４）３３，１９９５）、現在、米国を含む約２０カ国で二次的に発生する痙攣を伴うか又は伴わない単純及び複雑部分発作てんかんの処置のために市販されており、世界中のさらに別の数カ国で取締承認（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙａｐｐｒｏｖａｌ）のための申請が現在係属中である。
【０００４】
式Ｉの化合物は、最初に、マウスにおける通常の最大電気ショック痙攣（ＭＥＳ）試験において抗痙攣活性を有することが見いだされた（ＳＨＡＮＫ，Ｒ．Ｐ．，ＧＡＲＤＯＣＫＩ，Ｊ．Ｆ．，ＶＡＵＧＨＴ，Ｊ．Ｌ．，ＤＡＶＩＳ，Ｃ．Ｂ．，ＳＣＨＵＰＳＫＹ，Ｊ．Ｊ．，ＲＡＦＦＡ，Ｒ．Ｂ．，ＤＯＤＧＳＯＮ，Ｓ．Ｊ．，ＮＯＲＴＥＹ，Ｓ．Ｏ．，ａｎｄＭＡＲＹＡＮＯＦＦ，Ｂ．Ｅ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ３５４５０−４６０，１９９４）。その後の研究は、式Ｉの化合物がラットにおけるＭＥＳ試験においても高度に有効であることを明らかにした。さらに最近、トピラメートがてんかんのいくつかのネズミモデル（Ｊ．ＮＡＫＡＭＵＲＡ，Ｓ．ＴＡＭＵＲＡ，Ｔ．ＫＡＮＤＡ，Ａ．ＩＳＨＩＩ，Ｋ．ＩＳＨＩＨＡＲＡ，Ｔ．ＳＥＲＩＫＡＷＡ，Ｊ．ＹＡＭＡＤＡ，ａｎｄＭ．ＳＡＳＡ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５４８３−８９，１９９４）及びキンドリングによるてんかん（ｋｉｎｄｌｅｄｅｐｉｌｅｐｓｙ）の動物モデル（Ａ．ＷＡＵＱＵＩＥＲａｎｄＳ．ＺＨＯＵ，ＥｐｉｌｅｐｓｙＲｅｓ．２４，７３−７７，１９９６）において有効に痙攣をブロック（ｂｌｏｃｋ）することが見いだされた。
【０００５】
トピラメートに関する前臨床研究は、以前には認識されなかった薬理学的性質を明らかにし、それはトピラメートが精神分裂病の処置において有効であろうということを示唆した。
【０００６】
【発明の開示】
従って、次式Ｉ：
【０００７】
【化４】

【０００８】
［式中、ＸはＯ又はＣＨ_２であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は下記に定義する通りである］
の化合物が精神分裂病の処置において有用であることが見いだされた。
【０００９】
【好ましい実施態様の詳細な記述】
本発明のスルファメートは次式（Ｉ）：
【００１０】
【化５】

【００１１】
［式中、
ＸはＣＨ_２又は酸素であり；
Ｒ_１は水素又はアルキルであり；そして
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は独立して水素又は低級アルキルであり、ＸがＣＨ_２の場合、Ｒ_４及びＲ_５は結合してベンゼン環を形成するアルケン基であることができ、Ｘが酸素の場合、Ｒ_２とＲ_３及び／又はＲ_４とＲ_５は一緒になって次式（ＩＩ）：
【００１２】
【化６】

【００１３】
のメチレンジオキシ基であることができ、
ここで
Ｒ_６及びＲ_７は同一もしくは異なり、水素、低級アルキルであるか、あるいはアルキルであって、結合してシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成する］のものである。
【００１４】
Ｒ_１は特に水素又は炭素数が約１〜４のアルキル、例えばメチル、エチル及びイソ−プロピルである。本明細書を通じて、アルキルは直鎖状及び分枝鎖状アルキルを包含する。Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７の場合のアルキル基は炭素数が約１〜３のものであり、メチル、エチル、イソ−プロピル及びｎ−プロピルを含む。ＸがＣＨ_２の場合、Ｒ_４とＲ_５は結合して６−員Ｘ−含有環に縮合しているベンゼン環を形成することができ、すなわち、Ｒ_４とＲ_５はアルカトリエニル基＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝により定義される。
【００１５】
特定の群の式（Ｉ）の化合物は、Ｘが酸素であり、Ｒ_２とＲ_３及びＲ_４とＲ_５の両方とも一緒になって式（ＩＩ）のメチレンジオキシ基であり、ここでＲ_６及びＲ_７は両方とも水素、両方ともアルキルであるか、又は結合してスピロシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成し、特にＲ_６及びＲ_７は両方ともアルキル、例えばメチルである化合物である。第２の群の化合物はＸがＣＨ_２であり、Ｒ_４とＲ_５が結合してベンゼン環を形成している化合物である。第３の群の式（Ｉ）の化合物はＲ_２及びＲ_３の両方が水素である化合物である。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は以下の方法により合成することができる：
（ａ）カリウムａ−ブトキシド又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下に、約−２０℃〜２５℃の温度において、そしてトルエン、ＴＨＦ又はジメチルホルムアミドのような溶媒中で、式ＲＣＨ_２ＯＨのアルコールを式ＣｌＳＯ_２ＮＨ_２又はＣｌＳＯ_２ＮＨＲ_１のクロロスルファメートと反応させ、ここでＲは次式（ＩＩＩ）：
【００１７】
【化７】

【００１８】
の一部である方法。
（ｂ）トリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下に、約−４０℃〜２５℃の温度において、ジエチルエーテルもしくはメチレンクロリドのような溶媒中で式ＲＣＨ_２ＯＨのアルコールを式ＳＯ_２Ｃｌ_２の塩化スルフリルと反応させ、式ＲＣＨ_２ＯＳＯ_２Ｃｌのクロロサルフェートを生成させる方法。
【００１９】
次いで式ＲＣＨ_２ＯＳＯ_２Ｃｌのクロロサルフェートを約４０℃〜２５℃の温度においてメチレンクロリドもしくはアセトニトリルのような溶媒中で式Ｒ_１ＮＨ_２のアミンと反応させ、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。（ｂ）に関する反応条件はＴｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｎｏ．３６，ｐ．３３６５−３３６８（１９７８）においてＴ．Ｔｓｕｃｈｉｙａｅｔａｌ．によっても記載されている。
（ｃ）Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．ｐ．２４５５−２４５８（１９７５）においてＭ．Ｈｅｄａｙａｔｕｌｌａｈにより記載されている通り、メチレンクロリドもしくはアセトニトリルのような溶媒中におけるクロロサルフェートＲＣＨ_２ＯＳＯ_２Ｃｌとアジ化ナトリウムのようなアジ化金属の反応は式ＲＣＨ_２ＯＳＯ_２Ｎ_３のアジドサルフェートを与える。アジドサルフェートを次いで例えば貴金属及びＨ_２を用いる接触水素化により、あるいはメタノールのような溶媒中で金属銅と一緒に加熱することにより、Ｒ_１が水素である式（Ｉ）の化合物に還元する。
【００２０】
式ＲＣＨ_２ＯＨの出発材料は商業的に又は当該技術分野において既知の通りにして得ることができる。例えば、Ｒ_２とＲ_３及びＲ_４とＲ_５の両方が同じであり、式（ＩＩ）のものである式ＲＣＨ_２ＯＨの出発材料は、ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．１４，ｐ．３５−４０（１９７０）におけるＲ．Ｆ．Ｂｒａｄｙの方法により、あるいは約２５℃の温度で、ハロカーボン、例えばメチレンクロリドのような溶媒中において、塩酸のようなプロトン酸もしくは塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下に、Ｒ_６ＣＯＲ_７ケトンもしくはアルデヒドのトリメチルシリルエノールエーテルをフルクトースと反応させることによって得ることができる。トリメチルシリルエノールエーテル反応はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌａａ３８，Ｎｏ．２２，ｐ．３９３５（１９７３）においてＧ．Ｌ．Ｌａｒｓｏｎｅｔａｌにより記載されている。
【００２１】
さらに、式ＲＣＯＯＨ及びＲＣＨＯのカルボン酸及びアルデヒドを標準的還元法により、例えば“ＭｏｄｅｒｎＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄＥｄ．，ｐａｇｅｓ４５−１４４（１９７２）においてＨ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅにより記載されているように、ジグリム、ＴＨＦもしくはトルエンのような不活性溶媒中で、約０℃〜１００℃の温度において水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化ナトリウム又はボラン−ＴＨＦ錯体と反応させることにより、式ＲＣＨ_２ＯＨの化合物に還元することができる。
【００２２】
式Ｉの化合物は５，３８７，７００に開示されている方法により製造することもでき、その記載事項は引用することにより本明細書の内容となる。
【００２３】
式Ｉの化合物は種々の個別の異性体ならびにそれらのラセミ体、例えば、６−員環上のＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５の種々のアルファ及びベータ結合、すなわち、図面の平面の下及び上における結合を包含する。好ましくはメチレンジオキシ基（ＩＩ）の酸素は６−員環の同じ面上に結合している。
【００２４】
精神分裂病は、正及び負の症状（ｐｏｓｉｔｉｖｅａｎｄｎｅｇａｔｉｖｅｓｙｍｐｔｏｍｓ）、認識欠損、若年成人期（ｙｏｕｎｇａｄｕｌｔｈｏｏｄ）における発病及び機能性化（ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ）の前のレベルからの悪化を含むいくつかの特徴を示す一生の慢性精神病である。
【００２５】
グルタミン作用性（ｇｌｕｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ）異常は、ＰＣＰ、非競合的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの精神異常作用性効果を含む病気の病態生理学に関係があるとされた（ＴａｍｍｉｎｇａＣＡ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａａｎｄｇｌｕｔａｍｉｎｅｒｇｉｃｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ．ＣｒｉｔｉｃａｌｒｅｖｉｅｗｓｉｎＮｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ．１２（１−２）：２１−３６，１９９８）。最近の証拠は精神分裂病における尾状核中のグルタミン作用性ＡＭＰＡレセプター部位の密度の変化を示唆している（ＮｏｇａＪＴ．ＨｙｄｅＴＭ．ＨｅｒｍａｎＭＭ．ＳｐｕｒｎｅｙＣＦ．ＢｉｇｅｌｏｗＬＢ．ＷｅｉｎｂｅｒｇｅｒＤＲ．ＫｌｅｉｎｍａｎＪＥ．Ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｔｈｅｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍｓｔｒｉａｔｕｍｏｆｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃ，ｓｕｉｃｉｄｅａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｂｒａｉｎｓ．Ｓｙｎａｐｓｅ．２７（３）：１６８−７６，１９９７Ｎｏｖ．）。
【００２６】
精神分裂病においては前前頭皮質におけるＧＡＢＡ神経伝達が撹乱されると思われる（ＷｏｏＹＵ．ＷｈｉｔｅｈｅａｄＲＥ．ＭｅｌｃｈｉｔｚｋｙＤＳ．ＬｅｗｉｓＤＡ．ＡｓｕｂｃｌａｓｓｏｆＰｒｅｆｒｏｎｔａｌｇａｍｍａ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃａｃｉｄａｘｏｎｔｅｒｍｉｎａｌｓａｒｅｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙａｌｔｅｒｅｄｉｎｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｏｆｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａ，９８（９）：５３４１−６，１９９８Ａｐｒ２８）。ＧＡＢＡが精神分裂病における仮定ドパミン機能亢進に含まれ得ることも示唆された（ＤａｎｉｅｌＰ．ＶａｎＫａｍｍｅｎ，Ｇａｍｍａ−ＡｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃＡｃｉｄ（Ｇａｂａ）ａｎｄｔｈｅＤｏｐａｍｉｎｅＨｙｐｏｔｈｅｓｉｓｏｆＳｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，ＡｍＪＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ１３４：２，１３８−１４３，Ｆｅｂｒｕａｒｙ１９９７）。
【００２７】
トピラメートの既知の脳ＧＡＢＡ活性及び低下したグルタメートレセプター活性の強化（ＢｒｏｗｎＳＤ，ＷｏｌｆＨＨ，ＳｗｉｎｙａｒｄＥＡ，ＴｗｙｍａｎＲＥ，ＷｈｉｔｅＨ．Ｓ．ＴｈｅｎｏｖｅｌａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｔｏｐｉｒａｍａｔｅｅｎｈａｎｃｅｓＧＡＢＡ−ｍｅｄｉｃａｔｅｄｃｈｌｏｒｉｄｅｆｌｕｘ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ１９９３：３４（Ｓｕｐｐｌ．２）：１２２；ＷｈｉｔｅＨＳ，ＢｒｏｗｎＳ，ＷｏｏｄｈｅａｄＪＨ，ＳｋｅｅｎＧＡ，ＷｏｌｆＨＨ．ＴｏｐｉｒａｍａｔｅｅｎｈａｎｃｅｓＧＡＢＡ−ｍｅｄｉｃａｔｅｄｃｈｌｏｒｉｄｅｆｌｕｓａｎｄＧＡＢＡ−ｅｖｏｋｅｄｃｕｒｒｅｎｔｓｉｎｍｏｕｓｅｂｒａｉｎｎｅｕｒｏｎｓａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｓｓｅｉｚｕｒｅｔｈｒｅｓｈｏｌｄ．ＥｐｉｌｅｐｓｙＲｅｓ．１９９７；２８：１６７−１７９；ＣｏｕｌｔｅｒＤＡ，ＳｏｍｂａｔｉＳ，ＤｅＬｏｒｅｎｚｏＲＪ．Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅｅｆｆｅｃｔｓｏｎｅｘｃｉｔａｔｏｒｙａｍｉｎｏａｃｉｄ−ｍｅｄｉｃａｔｅｄｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎｃｕｌｔｕｒｅｄｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｎｅｕｒｏｎｓ：ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｂｌｏｃｋａｄｅｏｆｋａｉｎａｔｅｃｕｒｒｅｎｔｓ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ１９９５：３６（Ｓｕｐｐｌ３）：Ｓ４０；ＳｅｖｅｒｔＬ，ＧｉｂｂｓＩＩＩＪＷ，ＣｏｕｌｔｅｒＤＡ，ＳｏｍａｂａｔｉＳ，ＤｅＬｏｒｅｎｚｏＲＪ．Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙｂｌｏｃｋｓｋａｉｎａｔｅｃｕｒｒｅｎｔｓｉｎｃｕｌｔｕｒｅｄｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｎｅｕｒｏｎｓ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ１９９５：３６（Ｓｐｐｌ４）：３８）に基づき、トピラメートは精神分裂病の処置において有用である。
【００２８】
精神分裂病の処置のために、式（Ｉ）の化合物をある範囲内（ｉｎｔｈｅｒａｎｇｅ）、しかし好ましくは平均的成人の場合に約３２〜５１２ｍｇの範囲内の適した１日の投薬量で、通常は２回に分けられた投薬において用いることができる。単位投薬量は約１６〜１２８ｍｇの活性成分を含有するであろう。
【００２９】
本発明の製薬学的組成物の調製のためには、１種もしくはそれより多い式（Ｉ）のスルファメート化合物を通常の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と緊密に混合し、その担体は経口的投与、座薬による投与又は非経口的投与のような投与のために望ましい調剤の形態に依存して多様な形態を取ることができる。経口的投薬形態における組成物の調製の場合、通常の製薬学的媒体のいずれも用いることができる。かくして液体の経口的調剤、例えば懸濁剤、エリキサー及び溶液の場合、適した担体及び添加剤には水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが含まれ；固体の経口的調剤、例えば散剤、カプセル及び錠剤の場合、適した担体及び添加剤には澱粉、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。その投与の容易さの故に、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態となり、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。所望に応じて、錠剤を標準的方法により糖コーティングもしくは腸溶コーティングすることができる。座薬を調製することができ、その場合にはココアバターを担体として用いることができる。非経口的薬剤の場合、担体は通常無菌の水を含むであろうが、例えば溶解性を助けるか又は防腐のような目的のための他の成分を含むことができる。注射可能な溶液も調製することができ、その場合には適した安定剤を用いることができる。トピラメートは現在経口的投与のために２５ｍｇ、１００ｍｇ又は２００ｍｇの活性薬剤を含有する丸い錠剤として入手可能である。錠剤は以下の不活性成分を含有する：含水ラクトース（ｌａｃｔｏｓｅｈｙｄｒｏｕｓ）、予備ゼラチン化澱粉、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸エステルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、精製水、カルナバワックス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、合成酸化鉄及びポリソルベート８０。
【００３０】
本明細書における製薬学的組成物は投薬単位当たり、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、小匙一杯、座薬などにつき、約２５〜約２００ｍｇの活性成分を含有するであろう。

Claims

精神分裂病の状態に苦しむ哺乳類にそのような状態の処置のために治療的に有効な量の式Ｉ：

［式中、
ＸはＣＨ_２又は酸素であり；
Ｒ_１は水素又はアルキルであり；そして
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は独立して水素又は低級アルキルであり、ＸがＣＨ_２の場合、Ｒ_４及びＲ_５は結合してベンゼン環を形成するアルケン基であることができ、Ｘが酸素の場合、Ｒ_２とＲ_３及び／又はＲ_４とＲ_５は一緒になって次式（ＩＩ）：

のメチレンジオキシ基であることができ、
ここで
Ｒ_６及びＲ_７は同一もしくは異なり、水素、低級アルキルであるか、あるいはアルキルであって、結合してシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成する］の化合物を投与することを含んでなる精神病の処置方法。
式Ｉの化合物がトピラメートである請求項１の方法。
治療的に有効な量が約３２〜５１２ｍｇの量である請求項１の方法。
該量が約１６〜１２８ｍｇの量である請求項１の方法。