JP2004515749A - How to detect the effects of substances on living cells - Google Patents

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Abstract

要約書なし。No abstract.

Description

【０００１】
本発明は、生細胞、細胞系、または細胞区画への物質または活性薬剤の細胞影響作用（ｃｅｌｌ−ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ）を自動的に検出するための方法および装置に関する。特に本発明は、生細胞に及ぼす細胞影響物質の影響を自動的に検出して、新規活性薬剤を確認および同定するための方法に関する。この方法は、全ての薬理学分野、毒理学分野、および化学分野に、特に抗腫瘍薬などの活性薬剤を試験する場合に、適用されうる。
【０００２】
生細胞への様々な物質の影響を測定する様々な方法が既に文献に記載されている。
【０００３】
物質に関連するリスクの判定は、物質の開発中に扱われるべき重要な条件である。一般的な選択基準として、通常は、動物実験が適用され、様々な方法で実施される。急性動物実験において、例えば抗腫瘍薬は、その潜在的急性危険性（ａｃｕｔｅ ｈａｚａｒｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）によって特徴付けられる。薬剤試験におけるさらなる段階は、長期曝露の場合の物質の影響を特徴付けることを目的とした、亜慢性毒性試験および慢性毒性試験にある。
【０００４】
しかし、動物実験の情報的価値は非常に限定されている。動物実験に伴う問題とは、一方では、主に倫理性の問題であり、他方では、動物系統の標準化などの技術的問題である。動物系統の均一性は同系交配によって達成されるが、しばしば健康および生存率の減退を伴い、影響の偽陽性評価につながる。
【０００５】
活性薬剤の毒性および特異性を試験するさらなる方法は、インビトロ試験にある。利用可能なインビトロ技法のいくつかは、動物実験の代替として、いくつかの分野において用いられている。インビトロ細胞パターンは、例えば、腫瘍崩壊剤スクリーニングにおいて、動物実験の代わりに頻繁に用いられている。例えば、癌治療における信頼性の高いスクリーニング試験の開発が何年にもわたって研究されてきた。しかし、このような試験の含有物が、これまでに多方面から非難を受けている。一般的な薬剤スクリーニング試験は、例えば、初代腫瘍細胞の培養を数日間必要とする。しかし、この期間中に、培養細胞の生理学的特性が、例えば抗腫瘍薬の存在下で、非特異的に変化しうる。従って、それぞれの結果は、条件付で、将来の患者治療に適用されるに過ぎない。よって、腫瘍細胞に適用されるスクリーニング法は、条件付でしか信頼されない。腫瘍細胞は、通常インビボで（すなわち、患者内で）おこる、腫瘍細胞内の真の生理学的特性および細胞特性を常に反映するとは限らない。培養された腫瘍細胞は、活性薬剤との特異的相互作用のスクリーニングおよび解明のために評価および査定するのが難しい退化現象（ｄｅｇｅｎｅｒａｃｙ ｐｈｅｎｏｍｅｎａ）を示すことが多い。この点について様々な問題が起こり得り、インビトロ系の不正確な選択が、薬剤スクリーニングにおける偽陰性結果または偽陽性結果の形の人為的結果の発生につながる可能性がある。
【０００６】
従って、最も適用可能なインビトロ細胞系の正しい選択には、インビトロ系を設計するおよび確立する目的の、ならびに特定の問題の解決を達成できるような、詳細な知識が前提とされる。
【０００７】
このように、製薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｉｃａｌ）産業における医薬品開発の分野において、効率、副作用、ならびに標的組織および臓器の特異性に関する予測は、可能な限り明確かつ正確であるべきである。
【０００８】
本発明は、上述の問題による欠陥のない、例えば抗腫瘍物質を、生細胞内で薬剤スクリーニングするための方法および装置を提供する目的に基づく。
【０００９】
本発明は、実体（ｅｎｔｉｔｙ）（標的）に狙いを定めた特定の治療を可能にする方法として述べられる装置および構成を提供するという点で、有利である。
【００１０】
本発明のさらなる利点は、罹患患者の単離された生検材料および細胞試料のスクリーニング過程が、標的特異性を特定するための、実体に関連した特定および比較、例えば乳癌に罹患した患者の乳房組織から採取された生検試料の組成（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）、およびその、例えば、結腸癌患者の腸から採取された生検材料との比較を可能にすることにある。
【００１１】
さらに本発明は、臨床的にまだ適用されていない新規物質が、被験者（インビトロ／エクスビボ）から得られた単なる細胞材料の予備スクリーニングによって特徴付けられ、従って、被験者が必要とされて費用と時間がかかる、第Ｉ相臨床試験が不必要になる点で、有利である。
【００１２】
本発明のさらなる利点は、被験者内の新規活性薬剤の適用範囲が、（ｉ）例えば実体（腫瘍学）などの作用部位、（ｉｉ）作用様式、および（ｉｉｉ）作用機構に関してインビトロで定義されることにある。
【００１３】
第ＩＩ相および第ＩＩＩ相の臨床試験のために患者を選択しなければならないこともまた、本発明の利点である。
【００１４】
本発明によれば、特定の細胞が各試験に用いられる。
【００１５】
本発明は、生細胞への物質の影響を検出する方法であり、以下の段階を含む方法を提供する：
１．薬剤の流れに適合化された測定キャビティ内に保持された生細胞、細胞系、および／または細胞区画を提供する段階；ならびに
２．測定キャビティ内でこれらの影響を検出する装置によって、試験される細胞、細胞系、および細胞区画への物質の影響を測定する段階であり、影響は、物理的変化または化学的変化の細胞内または細胞外で検出可能な影響を測定することによって決定される段階。
【００１６】
好ましくは、特定の初代組織および細胞出発材料から個々に採取された生細胞、細胞系、または細胞区画が提供される。代替として、例えば動物の（腫瘍組織領域由来の）生細胞標本として得られた生細胞、細胞系、または細胞区画が提供される。さらなる代替として、被験者および患者の組織領域および体腔から生検材料または腹水標本として直接得られた生細胞、細胞系、または細胞区画が提供される。
【００１７】
本発明による方法は、好ましくは、活性薬剤スクリーニングにおいて用いられる。
【００１８】
本発明は特に、測定キャビティに関し、この内部で生細胞が保持され、これを介して、試験されるべき物質を含む溶液または懸濁液が通過する。測定キャビティ内部及び外部に設けられ、蛍光、ｐＨ値または、酸化還元電位、細胞表面での電位もしくは細胞通過電位の偏りなどの、形態学的および機能的な細胞の偏りを記録することができる装置によって、影響が測定される。従って、測定キャビティ内で、細胞に及ぼす、調べようとする物質の影響についての結論が引き出される。
【００１９】
産業国家における集団内での悪性疾患およびアレルギーの数の増加、ならびに家庭および製造過程におけるアレルゲン性化合物の増加は、被験者の生細胞において、いわゆる感受性試験を行う必要性に直接つながる。
【００２０】
生細胞への細胞影響物質の影響を検出するための本発明の方法および装置は、以下を得るために、製薬産業における薬剤スクリーニングにおいて最近採取された生検標本（吸引された組織および液体標本）を使用することを目的としている：
１）物質の特異的細胞毒性に関する情報；
２）物質（標的）の組織学的特異性に関する情報；
３）異なる腫瘍実体への物質の影響の予測に関する情報；
４）活性薬剤の特異的投与量に関する情報；
５）関連薬剤（いわゆる化合物調製物）との協力作用的（ｓｙｎｅｒｇｅｔｉｃ）相互作用に関する情報；
６）関連薬剤（いわゆる抗化合物（ａｎｔｉ−ｃｏｍｐｐｏｕｎｄ）調製物）との拮抗作用に関する情報；
７）第一の分野（ｌｉｎｅ）、第二の分野、または第三の分野の治療薬としての薬物の特異的利用に関する情報；
８）時間関連性の薬剤適用様式（連続投与または累積投与）に関する情報。
【００２１】
薬剤特異性に関する情報：
本発明によれば、「特異性」という用語は、細胞における作用様式、代謝機構、毒性、副作用などの、作用部位、作用様式、および作用機構に関連し得る：
９）細胞増殖抑制剤の特異性に関する情報；
１０）免疫治療薬の特異性に関する情報；
１１）抗体の特異性に関する情報；
１２）ホルモンおよび抗ホルモンの特異性に関する情報；
１３）遺伝子治療のための治療薬の特異性に関する情報；
１４）ペプチドおよびタンパク質の特異性に関する情報。
【００２２】
本発明による方法および装置は、以下の分野における影響を検出するために、任意の真核細胞系および原核細胞系由来の細胞および細胞区画を試験するのに有利である：
１．）一次薬剤スクリーニング；
２．）二次薬剤スクリーニング；
３．）毒物学、薬理学、薬剤学、農業工学、および生物工学の分野；
４．）前臨床試験；
５．）第Ｉ相〜第ＩＩＩ相の臨床試験。
【００２３】
主張される方法を用いて行われるこのような試験は、好ましくは、副作用（例えば、抗腫瘍作用）が観察される投与量、副作用が観察されない投与量、これらの副作用の性質、これらの現象は可逆的かどうかという情報を提供する。この方法はまた、物質に長期間曝露された、例えば、ヒト、動物などの生きている生物のリスクを評価するのに役立つ。
【００２４】
例えば一次試験、毒性試験および前臨床試験における、製薬産業における薬剤スクリーニングは、このような方法の重要な応用分野である。これらの分野において、被験者および患者に測定結果を伝えることができることは無条件に重要である。[0001]
The present invention relates to a method and apparatus for automatically detecting the cell-influencing effect of a substance or active agent on living cells, cell lines or cell compartments. In particular, the present invention relates to a method for automatically detecting the effect of a cell-affecting substance on living cells to identify and identify novel active agents. This method can be applied in all fields of pharmacology, toxicology and chemistry, especially when testing active agents such as antitumor drugs.
[0002]
Various methods for measuring the effects of various substances on living cells have already been described in the literature.
[0003]
Determining the risks associated with a substance is an important condition to be addressed during the development of the substance. As a general selection criterion, animal experiments are usually applied and performed in various ways. In acute animal experiments, for example, anti-tumor drugs are characterized by their potential acute hazard. A further step in drug testing is subchronic and chronic toxicity testing, aimed at characterizing the effects of the substance on prolonged exposure.
[0004]
However, the informational value of animal experiments is very limited. The problems associated with animal experiments are, on the one hand, mainly ethical problems and, on the other hand, technical problems such as standardization of animal strains. Animal line homogeneity is achieved by inbreeding, but often with reduced health and survival, leading to false positive assessment of effects.
[0005]
A further way to test the toxicity and specificity of the active agent is in an in vitro test. Some of the available in vitro techniques have been used in some fields as an alternative to animal experiments. In vitro cell patterns are frequently used in place of animal studies, for example, in oncolytic screening. For example, the development of reliable screening tests in cancer treatment has been studied for many years. However, the contents of such tests have hitherto been widely criticized. Typical drug screening tests require, for example, culture of primary tumor cells for several days. However, during this period, the physiological properties of the cultured cells may change non-specifically, for example, in the presence of an antitumor agent. Thus, each result is only conditionally applied to future patient care. Thus, screening methods applied to tumor cells are only conditionally reliable. Tumor cells do not always reflect the true physiological and cellular properties within tumor cells, which usually occur in vivo (ie, in a patient). Cultured tumor cells often exhibit degeneracy phenomena, which is difficult to evaluate and assess for screening and elucidating specific interactions with active agents. Various problems can arise in this regard, and incorrect selection of in vitro systems can lead to the generation of artifacts in the form of false negative or false positive results in drug screening.
[0006]
Therefore, the correct selection of the most applicable in vitro cell lines presupposes a detailed knowledge of the purpose of designing and establishing the in vitro system and achieving a solution to a particular problem.
[0007]
Thus, in the field of drug development in the pharmaceutical industry, predictions regarding efficiency, side effects, and target tissue and organ specificity should be as clear and accurate as possible.
[0008]
The present invention is based on the object of providing a method and a device for drug screening of living tumor cells for defects, for example antitumor substances, which are not deficient due to the problems mentioned above.
[0009]
The present invention is advantageous in that it provides an apparatus and arrangement that is described as a method that enables a specific treatment targeted at an entity (target).
[0010]
A further advantage of the present invention is that the screening process of isolated biopsies and cell samples of an affected patient can be performed in an entity-related identification and comparison to identify target specificity, such as the breast of a patient suffering from breast cancer. It is to enable the composition of a biopsy sample taken from a tissue and its comparison with, for example, a biopsy taken from the intestine of a colon cancer patient.
[0011]
In addition, the present invention is characterized in that novel substances that have not yet been clinically applied are characterized by a mere screening of cellular material obtained from the subject (in vitro / ex vivo), so that the cost and time Advantageously, such phase I clinical trials are unnecessary.
[0012]
A further advantage of the present invention is that the coverage of the novel active agent in a subject is defined in vitro with respect to (i) the site of action, eg, entity (oncology), (ii) mode of action, and (iii) mechanism of action. It is in.
[0013]
It is also an advantage of the present invention that patients must be selected for Phase II and Phase III clinical trials.
[0014]
According to the invention, specific cells are used for each test.
[0015]
The present invention provides a method for detecting the effect of a substance on living cells, comprising the following steps:
1. 1. Providing live cells, cell lines, and / or cell compartments held in a measurement cavity adapted to the drug flow; Measuring the effect of the substance on the cell, cell line, and cell compartment being tested by a device that detects these effects in the measurement cavity, where the effect is a physical or chemical change within the cell or The stage determined by measuring the extracellular detectable effect.
[0016]
Preferably, live cells, cell lines, or cell compartments individually harvested from certain primary tissues and cell starting materials are provided. Alternatively, a live cell, cell line, or cell compartment obtained, for example, as a live cell specimen (from a tumor tissue region) of an animal is provided. As a further alternative, live cells, cell lines, or cell compartments obtained directly as biopsies or ascites samples from tissue areas and body cavities of subjects and patients are provided.
[0017]
The method according to the invention is preferably used in active drug screening.
[0018]
The invention particularly relates to a measuring cavity, in which live cells are retained, through which a solution or suspension containing the substance to be tested passes. A device that can be installed inside and outside the measurement cavity to record morphological and functional cell deviations, such as fluorescence, pH value, redox potential, cell surface potential or cell passage potential bias. The effect is measured. Thus, a conclusion is drawn on the effect of the substance to be investigated on the cells in the measuring cavity.
[0019]
The increasing number of malignancies and allergies within the population in industrialized nations, as well as allergenic compounds at home and in the manufacturing process, directly leads to the need to perform so-called susceptibility tests on living cells of subjects.
[0020]
The method and apparatus of the present invention for detecting the effect of a cell-affecting substance on living cells is based on biopsy specimens (aspirated tissue and liquid specimens) recently taken in drug screening in the pharmaceutical industry to obtain: It is intended to be used:
1) information on the specific cytotoxicity of the substance;
2) information on the histological specificity of the substance (target);
3) information on predicting the effect of the substance on different tumor entities;
4) information on the specific dose of the active agent;
5) Information on synergistic interactions with related drugs (so-called compound preparations);
6) information on antagonism with related drugs (so-called anti-compound preparations);
7) information on the specific use of the drug as a therapeutic in a first, second, or third field;
8) Information on time-related mode of drug application (continuous or cumulative administration).
[0021]
Information on drug specificity:
According to the present invention, the term "specificity" may relate to the site of action, mode of action, and mechanism of action, such as mode of action, metabolic mechanism, toxicity, side effects in cells:
9) information on the specificity of the cytostatic agent;
10) information on the specificity of the immunotherapeutic;
11) information on the specificity of the antibody;
12) information on the specificity of hormones and antihormones;
13) information on the specificity of therapeutic agents for gene therapy;
14) Information on the specificity of peptides and proteins.
[0022]
The methods and devices according to the invention are advantageous for testing cells and cell compartments from any eukaryotic and prokaryotic cell lines to detect effects in the following fields:
1. ) Primary drug screening;
2. ) Secondary drug screening;
3. ) Fields of toxicology, pharmacology, pharmacy, agricultural engineering and biotechnology;
4. ) Preclinical studies;
5. ) Phase I-III clinical trials.
[0023]
Such tests, performed using the claimed method, preferably include doses at which side effects (eg, anti-tumor effects) are observed, doses at which no side effects are observed, the nature of these side effects, Provides information on whether it is reversible. The method is also useful for assessing the risk of living organisms, eg, humans, animals, etc., that have been exposed to a substance for an extended period of time.
[0024]
Drug screening in the pharmaceutical industry, for example in primary testing, toxicity testing and preclinical testing, is an important field of application of such methods. In these fields, being able to communicate the measurement results to the subject and the patient is unconditionally important.

Claims (8)

生細胞への物質の影響を検出するための方法であり、以下の段階を含む方法：
薬剤の流れに適合化された測定キャビティ（ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｃａｖｉｔｙ）内に保持された生細胞、細胞系、および／または細胞区画を提供する段階；ならびに
測定キャビティ内で生じるこれらの影響を検出するための装置を用いて、提供された細胞、細胞系、および／または細胞区画への物質の影響を測定する段階であり、これらの影響が、物理的変化および／または化学的変化の細胞内または細胞外で検出可能な影響を測定することによって決定される段階。A method for detecting the effect of a substance on living cells, comprising the following steps:
Providing live cells, cell lines, and / or cell compartments held in a measuring cavity adapted to the flow of the drug; and an apparatus for detecting these effects occurring in the measuring cavity Measuring the effects of a substance on the provided cells, cell lines, and / or cell compartments, using these to determine whether the physical and / or chemical changes are intracellular or extracellular. A stage determined by measuring a detectable effect. 提供される生細胞、細胞系、および／または細胞区画が、特定の初代（ｐｒｉｍａｒｙ）組織および供給細胞から調製される、請求項１記載の方法。2. The method of claim 1, wherein the provided live cells, cell lines, and / or cell compartments are prepared from specific primary tissues and feeder cells. 提供される生細胞、細胞系、および／または細胞区画が、生細胞標本として収集される、請求項１記載の方法。2. The method of claim 1, wherein the provided live cells, cell lines, and / or cell compartments are collected as a live cell preparation. 細胞が腫瘍組織領域から得られる、請求項３記載の方法。4. The method of claim 3, wherein the cells are obtained from a tumor tissue region. 提供される生細胞、細胞系、および／または細胞区画が、被験者および患者の組織領域および体腔由来の生検材料または腹水標本として直接得られる、請求項１記載の方法。2. The method of claim 1, wherein the provided live cells, cell lines, and / or cell compartments are obtained directly as biopsies or ascites specimens from tissue areas and body cavities of subjects and patients. 薬剤スクリーニングのための、請求項１から５のいずれか一項記載の方法の使用。Use of the method according to any one of claims 1 to 5 for drug screening. 物理的変化および／または化学的変化の細胞内または細胞外で検出可能な影響を測定することによって、影響が決定される、以下を含む、生細胞への物質の影響を検出するための装置：
生細胞、細胞系、および／または細胞区画を保持するように適合化され、薬剤の流れに適合化された測定キャビティ；ならびに
測定キャビティ内で、提供された生細胞、細胞系、および／または細胞区画への物質の影響を測定するための手段。By measuring the intracellular or extracellular detectable effect of a physical and / or chemical change, the effect is determined. An apparatus for detecting the effect of a substance on living cells, including:
A measurement cavity adapted to hold live cells, cell lines and / or cell compartments and adapted to the flow of the drug; and provided live cells, cell lines and / or cells within the measurement cavity Means for measuring the effect of a substance on a compartment. 物理的変化および／または化学的変化が、蛍光、ｐＨ値、または酸化還元電位、細胞表面での電位もしくは細胞通過電位（ｔｒａｎｓｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）の偏り（ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）を含む、請求項７記載の装置。8. The device of claim 7, wherein the physical and / or chemical change comprises a deviation in fluorescence, pH value, or redox potential, cell surface potential or transcellular potential.
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