JP2004513936A - Glucagon antagonist / inverse agonist - Google Patents

Abstract

Novel compounds of the general formula 1 which antagonize the action of the glucagon hormone on the glucagon receptor; wherein Z is an arylene or a 5- or 6-membered member containing one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur Is a divalent group derived from a heteroaromatic ring. The compounds may, by virtue of their antagonism at the glucagon receptor, treat and / or treat any disease or disorder in which glucagon antagonism is useful, such as hyperglycemia, type 1 diabetes, type 2 diabetes, lipid metabolism disorders and obesity. Suitable for prevention.

Description

を意味する。
【００２４】
ここで用いる「任意に置換された」の用語は、問題の基が非置換であるか、または特定された一以上の置換基で置換されていることを意味する。問題の基が二以上の置換基で置換されるとき、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００２５】
上記で定義した一定の用語は、当該構造式中に二回以上出てくることがあり、このような場合、夫々の用語は他から独立して定義されるべきものである。
【００２６】
更に、「独立に…である」および「…から独立に選択され」の用語を用いるとき、それは問題の基が同じでもよく、異なってもよいと理解されるべきものである。
【００２７】
【発明の説明】
本発明は、以下に開示する一般式（Ｉ）の化合物が、グルカゴン受容体に対する高い結合親和性を示し、またグルカゴンの作用に拮抗することの予期しない所見に基づいている。
【００２８】
従って、下記一般式（Ｉ）の化合物、並びにその光学もしくは幾何異性体または互変異性体（これら異性体の混合物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩に関する：
【化１５】

ここで、
Ｒ^２は、水素またはＣ_１−６−アルキルであり、
Ｚは、アリーレン、または窒素、酸素および硫黄から選択された１もしくは２個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ芳香環から誘導された２価の基であり、
これは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ^９、−ＮＲ^９Ｒ^１０
およびＣ_１−６−アルキルから選択される１もしくは２の基Ｒ^７およびＲ^８で
置換されてもよく、
ここでのＲ^９およびＲ^１０は、独立に水素またはＣ_１−６−アルキルであり、
Ｘは、
【化１６】

であり、
ここで、
ｒは、０または１であり、
ｑおよびｓは、独立に０、１、２または３であり、
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、独立に水素またはＣ_１−６−アルキルで
あり、
Ｄは、
【化１７】

であり、
ここで、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は、独立に、
・水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−ＯＣＦ_２ＣＨＦ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ^２１、−ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＳＲ^２１、−ＮＲ^２１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２１Ｒ^２２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＮＲ^２１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２２、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＣＨ_２ＯＲ^２１、−ＣＨ_２ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２１、
・Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニル、またはＣ_２−６−アルキニル、
これらは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ_２１、
−ＮＲ_２１Ｒ_２２、およびＣ_１−６−アルキルから選択される１以上の置換基
で置換されてもよい
・Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_４−８−シクロアルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ_３−８−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_３−８−シクロアルキルオキシ、Ｃ_３−８−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキルチオ、Ｃ_３−８−シクロアルキルチオ、Ｃ_３−８−シクロアルキル−Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_３−８−シクロアルキル−Ｃ_２−６−アルキニル、Ｃ_４−８−シクロアルケニル−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_４−８−シクロアルケニル−Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_４−８−シクロアルケニル−Ｃ_２−６−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−６−アルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールＣ_１−６−アルコキシ、アリールＣ_１−６−アルキル、アリールＣ_２−６−アルケニル、アリールＣ_２−６−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−６−アルキル、ヘテロアリールＣ_２−６−アルケニル、またはヘテロアリールＣ_２−６−アルキニル、
これらの環状部分は任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、
−ＯＲ^２１、−ＮＲ^２１Ｒ^２２、およびＣ_１−６−アルキルから選択される１以上の置換
基で置換されてもよく、
ここでのＲ^２１およびＲ^２２は、独立に水素、Ｃ_１−６−アルキルまたはアリール
であるか、
またはＲ^２１およびＲ^２２が同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と一
緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２の
更なるヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の二重結合を含む３〜８員
のヘテロ環を形成してもよく、
または、基Ｒ^１５〜Ｒ^１８のうちの二つが隣接位置に配置されるときは、これらが一緒になってブリッジ −（ＣＲ^２３Ｒ^２４）ａ−Ｏ−（ＣＲ^２５Ｒ^２６）ｃ−Ｏ− を形成し、
ここで、
ａは、０、１または２であり、
ｃは、１または２であり、
Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５およびＲ^２６は、独立に水素、Ｃ_１−６−アルキル、または
フッ素であり、
Ｒ^１９およびＲ^２０は、独立に水素、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、またはＣ_３−８−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキルであり、
Ｅは、
【化１８】

であり、
ここで、
Ｒ^２７およびＲ^２８は、独立に水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３２、−ＮＲ^３２Ｒ^３３、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_４−８−シクロアルケニルまたはアリールであり、
ここでの環状部分は、任意にハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３２、−ＮＲ^３２Ｒ^３３、およびＣ_１−６−アルキルから選択される１以上の置換基で置換されてもよく、
ここで、
Ｒ^３２およびＲ^３３は、独立に水素、またはＣ_１−６−アルキルであるか、
またはＲ^３２およびＲ^３３が同じ窒素原子に結合されるときは、これらが該
窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される
１または２の更なるヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の二重結
合を含む３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は、独立に、
・水素、ハロゲン、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−ＯＣＦ_２ＣＨＦ_２、−ＳＣＦ_３、−ＯＲ^３４、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＲ^３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）Ｒ^３５、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、
・Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニル ｏｒＣ_２−６−アルキニル
これらは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３４、
−ＮＲ^３４Ｒ^３５および Ｃ_１−６−アルキルから選択される１以上の置換基で
置換されてもよい
・Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_４−８−シクロアルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ_３−８−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−８−シクロ−アルキル−Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_３−８−シクロアルキル−Ｃ_２−６−アルキニル、Ｃ_４−８−シクロアルケニル−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_４−８−シクロアルケニル−Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_４−８−シクロアルケニル−Ｃ_２−６−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−６−アルキニル、アリール、アリールオキシ、アロイル、アリールＣ_１−６−アルコキシ、アリールＣ_１−６−アルキル、アリールＣ_２−６−アルケニル、アリールＣ_２−６−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−６−アルキル、ヘテロアリールＣ_２−６−アルケニル、またはヘテロアリールＣ_２−６−アルキニルであり、
これらの環状部分は任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、
−ＯＲ^３４、−ＮＲ^３４Ｒ^３５ およびＣ_１−６−アルキルから選択される１以上の
置換基で置換されてもよく、
ここでのＲ^３４およびＲ^３５は、独立に水素、Ｃ_１−６−アルキル、またはアリ
ールであるか、
またはＲ^３４およびＲ^３５が同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と
一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２
の更なるヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の二重結合を含む３
〜８員のヘテロ環を形成してもよく、
または、基 Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１のうちの二つは、同じ環炭素原子または異なる環炭素原子に結合されたときに、一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＣＲ^３６Ｒ^３７−（ＣＨ_２）_ｌ−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｔ−ＣＲ^３６Ｒ^３７−（ＣＨ_２）_ｌ−、または−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＣＲ^３６Ｒ^３７−（ＣＨ_２）_ｌ−Ｓ−基を形成し、
ここで、
ｔおよびｌは、独立に０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ^３６およびＲ^３７は、独立に水素 またはＣ_１−６−アルキルである。
【００２９】
一つの態様において、Ｒ^２は水素である。
【００３０】
もう一つの態様において、Ｚは
【化１９】

であり、ここでのＲ^７およびＲ^８は式（Ｉ）について定義した通りである。
【００３１】
更にもう一つの態様において、Ｚは
【化２０】

である。
【００３２】
更なる態様において、Ｘは
【化２１】

であり、ここでのｑは０または１であり、ｒは０または１であり、ｓは０、１または２であり、Ｒ^１２およびＲ^１３は独立に水素またはＣ_１−６−アルキルである。
【００３３】
更なる態様において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ_２）_ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、ここでのｓは０または１である。
【００３４】
更なる態様において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−のような−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【００３５】
もう一つの態様において、Ｄは
【化２２】

であり、ここでのＲ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は式（Ｉ）について定義した通りである。
【００３６】
更にもう一つの態様において、Ｄは
【化２３】

であり、ここでのＲ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は式（Ｉ）について定義した通りである。
【００３７】
その一つの態様において、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立に水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、−Ｓ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、−ＣＨ_２ＯＲ^２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２１、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２１Ｒ^２２、Ｃ_３−８−シクロアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７のうちの二つは、隣接位置に配置されるときは一緒になってブリッジ−（ＣＲ^２３Ｒ^２４）_ａ−Ｏ−（ＣＲ^２５Ｒ^２６）_ｃ−Ｏ−を形成し、ここでＲ^２１およびＲ^２２は独立に水素またはＣ_１−６−アルキルであり、またａ、ｃ、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５およびＲ^２６は式（Ｉ）について定義した通りである。
【００３８】
そのもう一つの態様において、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３またはＣ_１−６−アルコキシであるか、またはこれら置換基のうちの隣接する二つがブリッジ−ＣＦ_２−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−を形成する。
【００３９】
更なる態様において、Ｅは
【化２４】

であり、ここでのＲ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は式（Ｉ）に定義したとおりである。
【００４０】
更なる態様において、Ｅは
【化２５】

であり、ここでのＲ^２７およびＲ^２８は式（Ｉ）に定義したとおりである。
【００４１】
一つの態様において、Ｒ^２７およびＲ^２８は独立に、
・水素、Ｃ_１−６−アルキル、
・Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_４−８−シクロアルケニルまたはフェニルであり、これらは式（Ｉ）に定義したように任意に置換されてもよい。
【００４２】
そのもう一つの態様において、Ｒ^２７は水素であり、Ｒ^２８は、
・Ｃ_１−６−アルキル、
・Ｃ_４−８−シクロアルケニル、またはＣ_３−８−シクロアルキルであり、これらは式（Ｉ）に定義したように任意に置換されてもよい。。
【００４３】
更にもう一つの態様において、Ｅは
【化２６】

であり、ここでのＲ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は式（Ｉ）に定義したとおりである。
【００４４】
更にもう一つの態様において、Ｅは
【化２７】

であり、ここでのＲ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は式（Ｉ）に定義したとおりである。
【００４５】
その一つの態様において、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は独立に、
・水素、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ２ＣＦ_３、−ＯＣＦ_２ＣＨＦ_２、−ＳＣＦ_３、−ＯＲ^３４、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＲ^３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）Ｒ^３５、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、
・Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニル、またはＣ_２−６−アルキニル
これらは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３４、
−ＮＲ^３４Ｒ^３５ およびＣ_１−６−アルキルから選択される一以上の置換基で
置換されてもよい
・Ｃ_３−８−シクロアルキルまたはＣ_４−８−シクロアルケニル
これらは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３４、
−ＮＲ^３４Ｒ^３５およびＣ_１−６−アルキルから選択される一以上の置換基で
置換されてもよく、
ここでのＲ^３４およびＲ^３５は独立に水素、Ｃ_１−６−アルキルまたはアリール
であるか、
または、Ｒ^３４およびＲ^３５が同じ窒素原子に結合するとき、これらは
該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択さ
れる１または２の更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に１または２
の二重結合を含む３〜８員のヘテロ環を形成してもよい。
【００４６】
である。
【００４７】
そのもう一つの態様において、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は、独立に、
水素、Ｃ_１−６−アルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、または−ＮＲ^３４Ｒ^３５
（ここでのＲ^３４およびＲ^３５は式（Ｉ）について定義した通りである）、
または
Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、またはＣ_４−８−シクロアルケニル
（これらは、式（Ｉ）について定義した通り任意に置換されてもよい）
である。
【００４８】
その更にもう一つの態様において、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は、独立に、
水素、
または
Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、またはＣ_４−８−シクロアルケニル
（これらは、式（Ｉ）について定義した通り任意に置換されてもよい）
である。
【００４９】
その更なる態様において、Ｒ^２９、Ｒ^３９およびＲ^３１は独立に水素、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、またはＣ_４−８−シクロアルケニルであり、ここでＣ_３−８−シクロアルキルまたはＣ_４−８−シクロアルケニルは任意にＣ_１−６−アルキルで置換されていもよい。
【００５０】
その更にもう一つの態様において、Ｒ^２９およびＲ^３１は両者共に水素であり、またＲ^３０はＣ_１−６−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、またはＣ_４−８−シクロアルケニルであり、ここでＣ_３−８−シクロアルキルまたはＣ_４−８−シクロアルケニルは任意にＣ_１−６−アルキルで置換されていもよい。
【００５１】
その更なる実施例において、Ｒ^２９およびＲ^３１は両者共に水素であり、またＲ^３０はＣ_１−６−アルキルである。
【００５２】
その更にもう一つの実施例において、Ｒ^２９およびＲ^３１は両者共に水素であり、またＲ^３０はＣ_４−８−シクロアルケニルであり、ここでＣ_４−８−シクロアルケニルは任意にＣ_１−６−アルキルで置換されていもよい。
【００５３】
もう一つの側面において、本発明は、下記一般式（Ｉ’）の化合物、並びにその光学もしくは幾何異性体または互変異性体（これら異性体の混合物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩に関する：
【化２８】

ここで、
Ｒ^２は、水素またはＣ_１−６−アルキルであり、
Ｚは、アリーレン、または窒素、酸素および硫黄から選択された１もしくは２個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ芳香環から誘導された２価の基であり、
これは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ^９、−ＮＲ^９Ｒ^１０
およびＣ_１−６−アルキルから選択される１もしくは２の基Ｒ^７およびＲ^８で
置換されてもよく、
ここでのＲ^９およびＲ^１０は、独立に水素またはＣ_１−６−アルキルであり、
Ｘは、
【化２９】

であり、
ここで、
ｒは、０または１であり、
ｑおよびｓは、独立に０、１、２または３であり、
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、独立に水素またはＣ_１−６−アルキルであり、
Ｄは、
【化３０】

であり、
ここで、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は、独立に、
・水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−ＯＣＦ_２ＣＨＦ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ^２１、−ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＳＲ^２１、−ＮＲ^２１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２１Ｒ^２２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＮＲ^２１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２２、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＣＨ_２ＯＲ^２１、−ＣＨ_２ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２１、
・Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニル、またはＣ_２−６−アルキニル
これらは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ_２１、
−ＮＲ_２１Ｒ_２２、およびＣ_１−６−アルキルからなる選択される１以上の
置換基で置換されてもよい
・Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_４−８−シクロアルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ_３−８−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_３−８−シクロアルキルオキシ、Ｃ_３−８−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキルチオ、Ｃ_３−８−シクロアルキルチオ、Ｃ_３−８−シクロアルキル−Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_３−８−シクロアルキル−Ｃ_２−６−アルキニル、Ｃ_４−８−シクロアルケニル−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_４−８−シクロアルケニル−Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_４−８−シクロアルケニル−Ｃ_２−６−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−６−アルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールＣ_１−６−アルコキシ、アリールＣ_１−６−アルキル、アリールＣ_２−６−アルケニル、アリールＣ_２−６−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_２−６−アルケニル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−６−アルキニル
これらの環状部分は任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、
−ＯＲ^２１、−ＮＲ^２１Ｒ^２２、およびＣ_１−６−アルキルから選択される１以上
の置換基で置換されてもよく、
ここでのＲ^２１およびＲ^２２は、独立に水素、Ｃ_１−６−アルキルまたは
アリールであるか、
またはＲ^２１およびＲ^２２が同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される
１または２の更なるヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の二重結合を含む３〜８員のヘテロ環を形成してもよく、
または、基Ｒ^１５〜Ｒ^１８のうちの二つが隣接位置に配置されるときは、これらが一緒になってブリッジ −（ＣＲ^２３Ｒ^２４）ａ−Ｏ−（ＣＲ^２５Ｒ^２６）ｃ−Ｏ− を形成し、
ここで、
ａは、０、１または２であり、
ｃは、１または２であり、
Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５およびＲ^２６は、独立に水素、Ｃ_１−６−アルキル、または
フッ素であり、
Ｒ^１９およびＲ^２０は、独立に水素、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、またはＣ_３−８−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキルであり、
Ｅは、
【化３１】

であり、
ここで、Ｒ^２７およびＲ^２８は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３２、−ＮＲ^３２Ｒ^３３、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_４−８−シクロアルケニルまたはアリールであり、
ここでのアリール基は、任意にハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３２、−ＮＲ^３２Ｒ^３３、およびＣ_１−６−アルキルから選択される１以上の置換基で置換されてもよく、
ここでのＲ^３２およびＲ^３３は独立に、水素、またはＣ_１−６−アルキルで
あるか、
またはＲ^３２およびＲ^３３が同じ窒素原子に結合されるときは、これらが
該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２の更なるヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の
二重結合を含む３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は、独立に、
・水素、ハロゲン、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−ＯＣＦ_２ＣＨＦ_２、−ＳＣＦ_３、−ＯＲ^３４、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＲ^３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）Ｒ^３５、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、
・Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニル ｏｒＣ_２−６−アルキニル
これらは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３４、
−ＮＲ^３４Ｒ^３５および Ｃ_１−６−アルキルから選択される１以上の置換基
で置換されてもよい、
・Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_４−８−シクロアルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ_３−８−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−８−シクロ−アルキル−Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_３−８−シクロアルキル−Ｃ_２−６−アルキニル、Ｃ_４−８−シクロアルケニル−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_４−８−シクロアルケニル−Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_４−８−シクロアルケニル−Ｃ_２−６−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−６−アルキニル、アリール、アリールオキシ、アロイル、アリールＣ_１−６−アルコキシ、アリールＣ_１−６−アルキル、アリールＣ_２−６−アルケニル、アリールＣ_２−６−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−６−アルキル、ヘテロアリールＣ_２−６−アルケニル、またはヘテロアリールＣ_２−６−アルキニル
これらの環状部分は任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、
−ＯＲ_３４、−ＮＲ^３４Ｒ^３５ およびＣ_１−６−アルキルから選択される１以上の
置換基で置換されてもよく、
ここでのＲ^３４およびＲ^３５は独立に、水素Ｃ_１−６−アルキル、または
アリールであるか、
またはＲ^３４およびＲ^３５が同じ窒素原子に結合するときは、これらが該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される
１または２の更なるヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の二重結
を含む３〜８員のヘテロ環を形成してもよく、
または、基Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１のうちの二つは、同じ環炭素原子または異なる環炭素原子に結合されたときに、一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＣＲ^３６Ｒ^３７−（ＣＨ_２）_ｌ−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｔ−ＣＲ^３６Ｒ^３７−（ＣＨ_２）_ｌ−、または−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＣＲ^３６Ｒ^３７−（ＣＨ_２）_ｌ−Ｓ−基を形成してもよく、
ここで、
ｔおよびｌは、独立に０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ^３６およびＲ^３７は、独立に水素 またはＣ_１−６−アルキルである。
【００５４】
その特別の態様において、Ｒ^２、Ｚ、Ｅ、ＸおよびＤは、上記の態様において述べたとおりである。
【００５５】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有する可能性があり、分離された、純粋な、もしくは部分的に精製された光学異性体、またはそれらのラセミ混合物のような如何なる光学異性体も、本発明の範囲内に含まれるものである。
【００５６】
更に、分子内に二重結合、または完全にもしくは部分的に飽和した環系が存在するときは、幾何異性体が形成される可能性がある。分離された、純粋な、若しくは部分的に精製された幾何異性体、またはその混合物のような如何なる幾何異性体も、本発明の範囲内に含まれるものである。同様に、回転が限定された結合を有する分子が幾何異性体を形成することもある。これらもまた、本発明の範囲内に含まれるものである。
【００５７】
更に、本発明の化合物の幾つかは、異なる互変異性形で存在する可能性があり。当該化合物が形成できる如何なる互変異性形も、本発明の範囲内に含まれるものである。
【００５８】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩を包含する。このような塩には、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸並びに有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、リン酸、硫酸、硝酸等が含まれる。適切な有機酸の例には、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、蓚酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。薬学的に許容可能な無機酸もしくは有機酸の酸付加塩の更なる例には、本明細書の一部として援用するＪ．Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， ２に列記された薬学的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等が含まれる。アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等が含まれる。
【００５９】
本発明の化合物が形成できる水和物もまた、薬学的に許容可能な酸付加塩として意図されている。
【００６０】
更に、薬学的に許容可能な塩には、リジン、アルギニンおよびオルニチンのような塩基性アミノ酸塩も含まれる。
【００６１】
これらの酸付加塩は、化合物合成の直接の生成物として得ることができる。或いは、適切な酸を含有する適切な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶媒を蒸発させ、或いは塩と溶媒を分離することにより塩を単離してもよい。
【００６２】
本発明の化合物は、当業者に周知の方法を使用して、標準の低分子量溶媒との溶媒和物を形成してもよい。このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内にあるものとして想定されている。
【００６３】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグをも包含するものであり、該プロドラッグは、投与したときに、薬理学的に活性な物質になる前に代謝プロセスによって化学的変換を受ける。一般に、このようなプロドラッグは、一般式（Ｉ）の化合物の官能基誘導体であり、インビボにおいて、式（Ｉ）の必要な化合物に容易に変換可能である。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための従来の方法は、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編の「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」（１９８５）に記載されている。
【００６４】
本発明はまた、本発明の活性代謝物をも包含する。
【００６５】
本発明による化合物は、グルカゴンの作用に拮抗するように作用し、従って、このような拮抗作用が有益であるような障害および疾患の治療および／または予防のために有用である。
【００６６】
従って、本発明の化合物は、高血糖症、ＩＧＴ（グルコース耐性障害）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、異常脂血症、高トリグリセリド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、アテローム硬化症を含む動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心臓血管系疾患、高血圧、心臓肥大、胃腸系障害、肥満、肥満の結果としての糖尿病、糖尿病性異常脂血症等の治療および／または予防に適用することができる。
【００６７】
更に、それらは、胃酸分泌を増大させ、またグルカゴン投与による腸の低運動性を反転させるための治療として、グルカゴン受容体に欠陥を有する患者を同定するための診断剤として適用可能である。
【００６８】
それらはまた、ラベルされた形態において、新たなグルカゴンアンタゴニストを同定するための結合アッセイにおけるツールまたは参照分子として有用であり得る。
【００６９】
従って、更なる側面において、本発明は、医薬として使用するための本発明による化合物に関する。
【００７０】
本発明はまた、一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、活性成分として少なくとも一つの本発明による化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【００７１】
この薬学的組成物は、好ましくは、約０．０５ ｍｇ〜約１０００ ｍｇ、好ましくは約０．１ ｍｇ〜約５００ ｍｇ、特に好ましくは約０．５ ｍｇ〜約２００ ｍｇの本発明による化合物を含有する単位投与量形態である。
【００７２】
更に、本発明は、グルカゴン拮抗作用が有益である障害または疾患の治療および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
【００７３】
本発明はまた、グルカゴン拮抗作用が有益である障害または疾患を治療および／または予防するための方法に関し、該方法は、それを必要としている患者に対して、本発明による有効量の化合物を投与することを含む。
【００７４】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、グルカゴンに媒介される何らかの症状および疾患を治療および／または予防する医薬の製造のために使用される。
【００７５】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、高血糖症の治療および／または予防のための医薬を製造するために使用される。
【００７６】
本発明の更に好ましい態様において、本発明の化合物は、哺乳類における血中グルコースを低下させるための医薬を製造するために使用される。本発明の化合物は、絶食中および摂食後の段階の両方において、血中グルコースを低下させるのに有効である。
【００７７】
本発明のもう一つの好ましい態様において、本発明の化合物は、ＩＧＴの治療および／または予防のための薬学的組成物を調製するために使用される。
【００７８】
本発明の更にもう一つの好ましい態様において、本発明の化合物は、２型糖尿病の治療および／または予防のための薬学的組成物を調製するために使用される。
【００７９】
本発明の更にもう一つの好ましい態様において、本発明の化合物はＩＧＴから２型糖尿病への進行を遅延または予防する薬学的組成物を調製するために使用される。
【００８０】
本発明の更にもう一つの好ましい態様において、本発明の化合物は、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延または予防する薬学的組成物を調製するために使用される。
【００８１】
本発明の更に好ましい態様において、本発明の化合物は、１型糖尿病を治療および／または予防する薬学的組成物を調製するために使用される。このような治療および／または予防は、通常はインスリン療法を伴う。
【００８２】
本発明の更に好ましい態様において、本発明の化合物は、肥満を治療および／または予防する薬学的組成物を調製するために使用される。
【００８３】
本発明の更に好ましい態様において、本発明の化合物は、脂質代謝障害を治療および／または予防する薬学的組成物を製造するために使用される。
【００８４】
本発明の更に好ましい態様において、本発明の化合物は、食欲調節障害またはエネルギー消費障害を治療および／または予防する薬学的組成物を調製するために使用される。
【００８５】
本発明の更なる側面において、本発明の化合物を用いた患者の治療は、ダイエットおよび／または運動と組み合わされる。
【００８６】
本発明の更なる側面において、本発明の化合物は、何れかの適切な比率で一以上の更なる活性物質と組合わせて投与される。このような更なる活性物質は、例えば、抗肥満剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、糖尿病に由来しまたはこれに付随した合併症を治療するための薬剤、および肥満に由来しまたはこれに付随した合併症および障害を治療するための薬剤から選択される。
【００８７】
従って、本発明の更なる側面において、本発明の化合物は、一以上の抗肥満剤または食欲調節剤と組合わせて投与してもよい。
【００８８】
このような薬剤は、ＣＡＲＴ（コカイン・アンフェタミン調節された転写物）アゴニスト、ＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）アンタゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、ＭＣ３（メラノコルチン３）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）アゴニスト、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ＣＲＦＢＰ（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、ｐ３アドレナリン作動性アゴニスト（例えばＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−０６０４、ＬＹ３６２８８４、ＬＹ３７７２６７、またはＡＺ−４０１４０）、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取込み阻害剤（例えばフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、セロキサット（ｓｅｒｏｘａｔ）、またはシタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ））、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、プロラクチンもしくは胎盤ラクトゲンのような成長因子、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（チレオトロピン（ｔｈｙｒｅｏｔｒｏｐｉｎ）放出ホルモン）アゴニスト、ＵＣＰ ２もしくは３（結合解離タンパク質２もしくは３）モジュレータ、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体；ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）モジュレータ、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）モジュレータ、ＴＲβアゴニスト、ＡＧＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、Ｈ３ヒスタミンアンタゴニスト、モルヒネ様アンタゴニスト（例えばナルトレキソン）、エキセンジン−４、ＧＬＰ−１および繊毛神経栄養因子からなる群から選択される。
【００８９】
本発明の一つの態様において、前記抗肥満剤はレプチンである。
【００９０】
もう一つの態様において、前記抗肥満剤はデキサンフェタミンまたはアンフェタミンである。
【００９１】
もう一つの態様において、前記抗肥満剤はフェンフルラミンまたはデキシフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）である。
【００９２】
更にもう一つの態様において、前記抗肥満剤はシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）である。
【００９３】
更なる態様において、前記抗肥満剤はオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）である。
【００９４】
もう一つの態様において、前記抗肥満剤はマジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ）またはフェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）である。
【００９５】
更にもう一つの態様において、前記抗肥満剤はフェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、またはエコピパム（ｅｃｏｐｉｐａｍ）である。
【００９６】
適切な抗糖尿病剤には、インスリン；本明細書の一部として援用する下記文献に開示されたインスリン類縁体および誘導体；ＥＰ ７９２ ２９０（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）、例えばＮ^{ε Ｂ２９}−テトラデカノイルｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＥＰ ２１４ ８２６およびＥＰ ７０５ ２７５（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）、例えばＡｓｐ^Ｂ２８ヒトインスリン、米国特許第５，５０４，１８８号（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、例えばＬｙｓ^Ｂ２８Ｐｒｏ^Ｂ２９ヒトインスリン、ＥＰ ３６８ １８７（Ａｖｅｎｔｉｓ）、例えばランツス（Ｌａｎｔｕｓ）；ＧＬＰ−１および本明細書の一部として援用するＷＯ ９８／０８８７１（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示されたようなＧＬＰ−１誘導体、並びに経口的に活性な血糖降下剤が含まれる。
【００９７】
経口的に活性な血糖降下剤は、好ましくは、イミダゾリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インスリン感作剤、グリメプリド（ｇｌｉｍｅｐｒｉｄｅ）のようなインスリン分泌促進薬、αグリコシダーゼ阻害剤、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに対して作用する薬剤、例えば本明細書の一部として援用するＷＯ ９７／２６２６５、ＷＯ ９９／０３８６１およびＷＯ ００／３７４７４（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示されているようなカリウムチャンネル開放剤もしくはミチグリニド（ｍｉｔｉｇｌｉｎｉｄｅ）、またはＢＴＳ−６７５８２のようなカリウムチャンネルブロッカー、ナテグリニド、本明細書の一部として援用するＷＯ ９９／０１４２３およびＷＯ ００／３９０８８（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／ＳおよびＡｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．）に開示されているようなグルカゴンアンタゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害剤、ＰＴＰａｓｅ（タンパク質チロシンホスファターゼ）阻害剤、グルコース新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取込み調節剤、ＧＳＫ−３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤、抗脂血症剤のような脂質代謝を変更する化合物、食物摂取を低下させる化合物、ＡＬＲＴ−２６８、ＬＧ−１２６８もしくはＬＧ−１０６９のようなＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体；ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）およびＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）アゴニストを含有する。
【００９８】
一つの態様において、本発明の化合物はインスリン、またはＮ^{ε Ｂ２９}−テトラデカノイルｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ａｓｐ^{ε Ｂ２８}ヒトインスリン、Ｌｙｓ^Ｂ２８Ｐｒｏ^Ｂ２９ヒトインスリン（Ｌａｎｔｕｓ^ＴＭ）のようなインスリン類縁体もしくは誘導体、またはこれらの一以上を含む混合製剤と組合わせて投与される。
【００９９】
本発明の更なる態様において、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、クロロプロアミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリカジド（ｇｌｉｃａｚｉｄｅ）、またはグリプリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）と組合わせて投与される。
【０１００】
本発明のもう一つの態様において、本発明の化合物はビグアニド、例えばメトホルミンと組合わせて投与される。
【０１０１】
本発明の更にもう一つの態様において、本発明の化合物はメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、例えばレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）またはナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）と組合わせて投与される。
【０１０２】
本発明の更にもう一つの態様おいて、本発明の化合物はチアゾリジンジオン、インスリン感作剤、例えばトログリタゾン、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＣＳ０１１／ＣＩ−１０３７もしくはＴ １７４、または本明細書の一部として援用するＷＯ ９７／４１０９７、ＷＯ ９７／４１１１９、ＷＯ ９７／４１１２０、ＷＯ ００／４１１２１およびＷＯ ９８／４５２９２（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に開示された化合物と組合わせて投与される。
【０１０３】
本発明の更にもう一つの態様において、本発明の化合物は、ＧＩ ２６２５７０、ＹＭ４４０、ＭＣＣ−５５５、ＪＴＴ−５０１、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＫＲＰ−２９７、ＧＷ−４０９５４４、ＣＲＥ−１６３３６、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ−１０２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−５０１５１６のようなインスリン感作剤、または本明細書の一部として援用するＷＯ ９９／１９３１３、ＷＯ ００／５０４１４、ＷＯ ００／６３１９１、ＷＯ ００／６３１９２、ＷＯ ００／６３１９３（Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）およびＷＯ ００／２３４２５、ＷＯ ００／２３４１５、ＷＯ ００／２３４５１、ＷＯ ００／２３４４５、ＷＯ ００／２３４１７、ＷＯ ００／２３４１６、ＷＯ ００／６３１５３、ＷＯ ００／６３１９６、ＷＯ ００／６３２０９、ＷＯ ００／６３１９０およびＷＯ ００／６３１８９（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示されている化合物と組合わせて投与してもよい。
【０１０４】
本発明の更なる態様において、本発明の化合物は、αグルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）またはアカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）と組合わせて投与される。本発明のもう一つの態様において、本発明の化合物は、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えば、トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリカジド（ｇｌｉｃａｚｉｄｅ）、ＢＴＳ−６７５８２またはレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）と組合わせて投与される。
【０１０５】
本発明の更にもう一つの態様において、本発明の化合物は、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）と組合わせて投与してもよい。
【０１０６】
本発明の更にもう一つの態様において、本発明の化合物は、抗脂血症剤、例えばコレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、クロフィブレート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、ジェムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、スミバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、プロブコール（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）、またはデキストロチロキシン（ｄｅｘｔｒｏｔｈｙｒｏｘｉｎｅ）と組合わせて投与される。
【０１０７】
本発明のもう一つの側面において、本発明の化合物は、上記化合物の一以上と組合わせて、例えば、メトホルミンおよびスルホニル尿素（例えばグリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ））；スルホニル尿素およびアカルボース；ナテグリニドおよびメトホルミン：アカルボースおよびメトホルミン；スルホニル尿素、メトホルミンおよびトログリタゾン；インスリンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびメトホルミン；インスリン、メトホルミンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびトログリタゾン；インスリンおよびロバスタチン；等と組合わせて投与される。
【０１０８】
更に、本発明の化合物は、一以上の抗高血圧剤と組合わせて投与してもよい。抗項血圧剤の例は、βブロッカー（例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール）、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤（例えば、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）およびラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ））、カルシウムチャンネルブロッカー（例えば、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ニノジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）およびベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ））、およびαブロッカー（例えば、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）およびテラゾシン（ｔｅｒａｚｏｓｉｎ））である。更に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １９ｔｈ Ｅｄｉ−ｔｉｏｎ， Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９９５を参照することができる。
【０１０９】
なお、ダイエットおよび／または運動、上記で述べた化合物の一以上、および任意に一以上の他の活性物質と、本発明による化合物との如何なる適切な組合せも、本発明の範囲内にあると看做されることが理解されるべきである。
【０１１０】
＜薬学的組成物＞
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と組合わせて、単回投与または多数回投与で投与すればよい。本発明による薬学的組成物は、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、並びに他の既知のアジュバントおよび賦形剤と共に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９９５に開示されたような従来の技術に従って処方することができる。
【０１１１】
この薬学的組成物は、口腔、直腸、鼻腔、肺、局所（バッカルおよび舌下を含む）、経皮、大槽内、腹腔内、膣、および非経腸的（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内、および皮内を含む）の経路のような何れかの適切な経路による投与のために特別に処方すればよく、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療すべき患者の一般条件および年齢、並びに選択された活性成分に依存するとが理解されるであろう。
【０１１２】
経口投与のための薬学的組成物には、カプセル、錠剤、糖衣錠、ピル、トローチ剤、散剤および顆粒のような固体投与量形態が含まれる。適切な場合、それらは腸溶性コーティングを伴って調製することができ、または当該技術で既知の方法に従って、持続性放出もしくは遅延性放出のような活性成分の制御された放出を提供するように処方することができる。
【０１１３】
経口投与のための液体投与量形態には、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップおよびエリキシールが含まれる。
【０１１４】
非経腸的投与のための薬学的組成物には、滅菌された水性および非水性の注射用溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、並びに使用前に滅菌注射溶液もしくは分散液に再構成される滅菌された粉末が含まれる。デポー注射処方もまた、本発明の範囲内であると考えられる。
【０１１５】
他の適切な投与形態には、座薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラントなどが含まれる。
【０１１６】
典型的な経口投与量は、１回以上の投与、例えば１〜３回の投与で投与される１日当り約０．００１〜約１００ ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当り約０．０１〜約５０ ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１日当り約０．０５〜約１０ ｍｇ／ｋｇ体重である。正確な投与量は、投与の頻度および形式、治療される患者の性別、年齢、体重および一般症状、治療される症状の性質および重篤度、並びに治療すべき併発疾患および当業者に明らかな他の因子に依存するであろう。
【０１１７】
当該処方は、当業者に知られた方法によって、単位投与量形態で提供されるのが便利である。１日当り１回以上、例えば１日３回の経口投与のための典型的な単位投与量形態は、０．０５〜約１０００ ｍｇ、好ましくは約０．１〜約５００ ｍｇ、より好ましくは０．５ ｍｇ〜約２００ ｍｇを含有することができる。
【０１１８】
静脈内、くも膜下腔内、筋肉内および同様の投与のような非経腸的経路については、典型的な投与量は経口投与で用いられる投与量の約半分のレベルである。
【０１１９】
本発明の化合物は、一般には遊離の物質またはその薬学的に許容可能な塩として利用される。一つの例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩である。式（Ｉ）の化合物が遊離塩基を含むときは、このような塩は、式（Ｉ）の遊離塩基の溶液または懸濁液を科学当量の薬学的に許容可能な酸で処理することにより、従来の方法で調製される。代表的な例は上記で述べたとおりである。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容可能な塩には、ナトリウムまたはアンモニウムイオンのような適切な陽イオンと組合された前記化合物の陰イオンが含まれる。
【０１２０】
非経腸的投与のためには、式（Ｉ）の滅菌水溶液、水性プロピレングリコールまたはゴマ油もしくはピーナッツ油の中の新規化合物（Ｉ）の溶液を用いればよい。このような水溶液は必要であれば適切にバッファーされ、また希釈液は最初に食塩水もしくはグルコースを用いて等張にされる。この水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内の投与に特に適している。用いられる滅菌水性媒体は全て、当業者に既知の標準的技術によって容易に入手可能である。
【０１２１】
適切な薬学的キャリアには、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の誘起溶媒が含まれる。固体キャリアの例は、乳糖、白土、蔗糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびセルロースの低級アルキルエーテルである。液体キャリアの例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン、および水である。同様に、キャリアまたは希釈剤は、単独のまたはワックスと混合されたグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような、当該技術において知られた何れかの持続放出材料を含んでいてもよい。式（Ｉ）の新規化合物および薬学的に許容可能なキャリアを組合せることにより形成された薬学的組成物は、次いで、開示された投与経路に適した種々の投与形態で容易に投与される。この処方剤は、調剤技術で既知の方法により、単位投与量形態で便宜に提供することができる。
【０１２２】
経口投与に適した本発明の処方剤は、夫々が予め定められた量の活性成分を含有し、且つ適切な賦形剤を含んでもよいカプセルもしくは錠剤のような、分離された単位として提供することができる。更に、経口的に利用可能な処方剤は、粉末もしくは顆粒、水性液もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液、または油中水もしくは水中油の液体エマルジョンの形態であってもよい。
【０１２３】
経口投与のために固体キャリアが使用されるときは、この製剤は錠剤化してもよく、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセル中に配置してもよく、またはトローチもしくはロゼンジの形態であってもよい。固体キャリアの量は広範囲に変化し得るが、通常は約２５ ｍｇ〜約１ ｇであろう。液体キャリアが使用されるとき、当該製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液のような滅菌注射液の形態であってもよい。
【０１２４】
従来の錠剤化技術によって調製できる典型的な錠剤は、下記のものを含有する：
＜コア＞：
活性化合物（遊離化合物またはその塩として）　　　　　　　５．０ ｍｇ
Ｌａｃｔｏｓｕｍ Ｐｈ．Ｅｕｒ．　　　　　　　　　　　　　　　　　６７．８ ｍｇ
微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ）　　　　　　　　　　　　　　３１．４ ｍｇ
アンバーライト^ＴＭ ＩＲＰ８８^＊ 　　　　　　　　　　　　　　　１．０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム Ｐｈ． Ｅｕｒ．　　　　　　　　　　　ｑ． ｓ．
＜コーティング＞：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　　　　　　　　　約９ ｍｇ
Ｍｙｗａｃｅｔｔ ９−４０ Ｔ^＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　　約０．９ ｍｇ
^＊ ポラクリンカリウム（Ｐｏｌａｃｒｉｌｌｉｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）ＮＦ、
錠剤崩壊剤、Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ社製
^＊＊フィルムコーティングのための可塑剤として使用された
アクリル化モノグリセリド
所望であれば、本発明の薬学的組成物は、上記で述べたような更なる薬理学的活性物質と共に、式（Ｉ）の化合物を含有してもよい。
【０１２５】
【実施例】
例
本発明による化合物は、下記に概略を述べる一般手順に従って調製され得る。出発物質は全て公知であるか、公知の出発物質から容易に調製され得る。全ての温度は摂氏温度で記載され、また特に表示のない限り、収率を参照する際に割合（部）およびパーセンテージは全て重量で、また、溶剤や溶離剤を参照する際に割合（部）は全て体積で表示される。
【０１２６】
以下の用語は次の意味を有することを意図している：
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｍ．ｐ．：融点
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥＤＡＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡｔ：３−ヒドロキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
ＥＧＴＡ：エチレングリコール ビス（（３−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｒｔ−酢酸
ＩＢＭＸ：イソブチルメチルキサンチン。
【０１２７】
本発明による一般式（１ａ）の化合物合成のための一般手順（Ａ）：
【化３２】

ここでＤおよびＥは式（Ｉ）で定義したとおりであり、ＲはＣ_１−６アルキルである。
【０１２８】
工程Ａに用いられる中間体：４−シクロヘキシ−１−エニルフェニルアミンは次の文献に記述される：ｖ Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ，Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９２９（４７２），１−８９。
【０１２９】
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシ−１−エニル）フェニルアミンを同様の方法で調製した。
４−シクロへキシルフェニルアミンは商業的に入手可能である（例えばＬａｎｃａｓｔｅｒまたはＡｖｏｃａｄｏから）。
ビシクロへキシル−４−イルアミンは次の文献に記述される：Ｈ．Ｂｏｏｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｂ），１９７１，１０４７−１０５０。
【０１３０】
工程Ｄに用いられる中間体：３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸メチル エステル塩酸塩
【化３３】

工程１：２，２−ジフルオロコハク酸１−メチルエステル
【化３４】

商業的に入手可能な２，２−ジフルオロコハク酸（８．０ｇ，５１．９ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に溶解させ、氷で冷却した後、１，３−ジシクロへキシルカルボジイミド（１１．８ｇ，５７．２ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をメタノール（５０ ｍＬ）で３時間室温で撹拌し、次いで、溶剤を真空下で除去して粗製エステルを油状物で得た（８．４ｇ）。この油状物を、０〜１００％酢酸エチル／トルエン勾配で溶出するシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィにより精製して、２，２−ジフルオロコハク酸１−メチルエステルを無色の油状物で得た（６．８ｇ）。
【０１３１】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：３．３７（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１３．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１３２】
工程２：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸メチルエステル
【化３５】

２，２−ジフルオロコハク酸１−メチルエステル（６．７ｇ，３９．９ ｍｍｏｌ）、および塩化チオニニルを還流で１時間加熱した。この混合物を乾燥トルエン（３×）を用いて共蒸発させ、油状物を得た。この残渣を乾燥トルエン（１００ ｍＬ）中に溶解させ、７０℃にまで加熱した後、トリメチルシリルアジド（６．３ ｍＬ，４７．５ ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり添加した。この混合物を１６時間８０℃で撹拌し、油状物になるまで蒸発させた。残渣を乾燥トルエン（５．０ ｍＬ，５０．２ ｍｍｏｌ）中に溶解させ、乾燥ベンジルアルコールを加えて１６時間８０℃で撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ ｍＬ）、および水（１００ ｍＬ）の間で分配した。有機相を水で二回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（２００ ｍＬ）を溶出剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィに供して高極性の不純物を除去した後、１０％酢酸エチル／トルエンを用いて溶出する第２のカラムクロマトグラフィに供した。適切な画分を真空下で蒸発させて、３．３ｇ（２３％）の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸メチルエステルを油状物で得た。
【０１３３】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．６２−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，５Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ）。
【０１３４】
工程３：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸メチルエステル（３．３ｇ，１２．１ ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ ｍＬ）、メタノール（５０ ｍＬ）、および１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（５０ ｍ１）を混合し、１６時間室温で撹拌した。ｐＨを酸性反応に調整した後、蒸発により有機溶剤を除去し、水溶液の残渣を酢酸エチルで２回抽出した。合体した有機層を５％塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ショート・シリカカラムを通して濾過した後、真空下で濃縮して２．６ｇ（８３％）の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸を油状物で得た。
【０１３５】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．６７（ｄｔ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，５Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ）。
【０１３６】
工程４：３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸
【化３６】

３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸（２．６ｇ，１０．０ ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ ｍＬ）中に溶解させ、Ｐｄ−Ｃ，１０％（１００ ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を３時間４０ ｐｓｉで水素化し、マイクロフィルタで濾過し、無水エタノールおよび少量の水を用いて洗浄した。無色の溶液を約１０ ｍＬにまで濃縮し、アセトン（７５ ｍＬ）を滴下添加した。沈殿物を濾過除去し、乾燥させて０．８ｇ（６４％）の３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸を白色の結晶で得た。Ｍ．ｐ．１２５−１２７℃。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．２８（ｔ，２Ｈ），８．４２（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１３７】
工程５：３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸 メチルエステル塩酸塩
【化３７】

塩化チオニル（１．２ ｍＬ，１６．５ ｍｍｏｌ）を、氷冷した乾燥メタノール（２０ ｍＬ）に１０分にわたり滴下添加した。３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸（０．７ｇ，５．６ ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を低温下でさらに１５分継続した。冷却源を除去し、撹拌を室温で１６時間続けた。この混合物をトルエン（３×）を用いて共蒸発し、白色の懸濁物を得、これを濾過し、４０℃で１６時間乾燥させて０．９６ｇ（９８％）の標題化合物を得た。
【０１３８】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．６５（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），９．０７（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
【０１３９】
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３９．８（ＣＨ_２），５４．６（ＣＨ_３），１１２．８（ＣＦ_２），１６２（Ｃ＝Ｏ）。
【０１４０】
一般手順（Ａ）を用いて以下の化合物を調製した。以下の例により、手順についてさらに説明する。
【０１４１】
例１　３−［４−［１−（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）ウレイドメチル］ベンゾイルアミノ］−２，２−ジフルオロプロピオン酸）
【化３８】

工程Ａ：ＤＣＭ（５０ ｍＬ）中のＥ−ＮＨ_２（例えば上記にて調製した４−シクロヘキセニルアニリン）（０．０２３ ｍｏｌ）および４−ホルミル安息香酸メチル（３．７７ｇ，０．０２３ ｍｏｌ）の溶液に、触媒量の酢酸メタノール（１５ ｍＬ）を添加する。溶液を３時間撹拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（２４ｇ，０．１１５ ｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（３×）、塩水（２×）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得る。この粗成物を、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物を用いて溶出するカラムクロマトグラフィにより精製し、４−［（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル（Ａ１）（５ｇ，０．０１５ ｍｏｌ）を得る。
【０１４２】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｄ，２Ｈ），５．８９（ｔ，１Ｈ），６．３４（ｔ，１Ｈ），６．４９（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ）。
【０１４３】
工程Ｂ：上述の４−［（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル（５ｇ，０．０１５ ｍｏｌ）を無水ＤＣＭ中に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（５．８ｇ，０．０４５ ｍｏｌ）を添加する。この溶液に、イソシアン酸塩（Ｄ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）（０．０１８ ｍｏｌ）、例えば３，５−ジクロロフェニルイソシアン酸塩を添加する。反応混合物を３時間撹拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ 塩酸（２×）、水、塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物を用いて溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、（Ａ２）を得る。
【０１４４】
工程Ｃ：ＴＨＦ（３０ ｍＬ）およびメタノール（１０ ｍＬ）中の（Ａ２）（２ ｍｍｏｌ）の溶液に、過剰の２Ｍ水酸化リチウム（１０ ｍＬ）を添加する。反応混合物を３時間撹拌した後、溶液を濃縮する。残渣を酢酸エチル中に取り出し、１Ｎ 塩酸（２×）、水（２×）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶剤を蒸発させて（Ａ３）を得る。
【０１４５】
工程Ｄ：ＤＭＦ（４ ｍＬ）中の（Ａ３）（０．８１ ｍｍｏｌ）の溶液に、３−［（ジメチルイミニウム）（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イウム−１−オレートヘキサフルオロリン酸塩（０．３７ｇ，０．９０ ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｇ，２．４ ｍｍｏｌ）、および３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸 メチルエステル塩酸塩（２．４ ｍｍｏｌ）を添加する。１６時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ 塩酸（３×）、塩水（３×）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物を用いて溶出するカラムクロマトグラフィにより精製する（Ａ４）。
【０１４６】
工程Ｅ：（Ａ４）をＴＨＦ（６ ｍＬ）およびメタノール（３ ｍＬ）中に溶解させる。次いで２Ｍ 水酸化リチウム（３ ｍＬ）の溶液を添加し、反応物を室温で３０分撹拌する。溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に取り出し、１Ｎ 塩酸（２×）、塩水（２×）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、一般式（１ａ）の標題化合物を得る。
【０１４７】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｔ，１Ｈ）。
【０１４８】
例２　３−｛４−［１−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシ−１−エニル）フェニル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）ウレイドメチル］ベンゾイルアミノ｝−２，２−ジフルオロプロピオン酸
【化３９】

１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．８８（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｂｍ，２Ｈ），２．１３−２．４３（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），８．４７（ｔ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｔ，１Ｈ）；Ｍ．ｐ．１２５−１２７℃。
【０１４９】
本発明による一般式（１ａ）の化合物合成のための一般手順（Ｂ）：
【化４０】

ここでＤおよびＥは、式（Ｉ）で定義したとおりであり、ＲはＣ_１−６アルキルである。
【０１５０】
２，２−ジフルオロ−３−［（４−ホルミルベンゾイル）アミノ］プロピオン酸メチルの出発物質としての調製：
ＤＣＭ、ＤＭＦまたはＴＨＦのような適切な溶剤中の４−ホルミル安息香酸の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３当量）、および３−［（ジメチルイミニウム）（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イウム−１−オレート・ヘキサフルオロリン酸塩（１．１当量）を添加する。反応物を３０分撹拌した後、３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸エチルまたはメチルエステル塩酸塩（１．１当量）を添加する。この溶液を室温で４時間撹拌する。溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチルおよび１Ｎ 塩酸中に取り出す。有機相を分離し、水（２×）、炭酸水素ナトリウム水溶液（３×）、塩水（２×）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得る。
【０１５１】
工程Ａ：ＤＣＭ中のアルデヒド（０．０１１ ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中の所望のアミン（Ｅ−ＮＨ_２）を含んだディープウェルプレートのウェル内に分注する。この溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．５当量）を、続いて触媒量の酢酸を添加する。静置して反応を１５時間続行する。
【０１５２】
工程Ｂ：工程Ａから得られたアミンに、ＤＣＭ中の所望のイソシアン酸塩（Ｄ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）（０．０１１ ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を３時間撹拌し、溶剤を減圧下で除去して所望の尿素を得る。
【０１５３】
工程Ｃ：工程Ｂで得た残渣を、ＤＭＦ中に溶解させ、２Ｍ 水酸化リチウム水溶液（１０当量）を、各反応ウェル内に添加する。試料を一晩振盪し、濾過する。次いで、１Ｎ 塩酸水溶液を添加して、所望のカルボン酸を得る。
【０１５４】
本発明による一般式（１ａ）の化合物の固体相合成のための一般手順（Ｃ）：
【化４１】

ここでＤおよびＥは式（Ｉ）で定義したとおりであり、ＲはＣ１６−アルキルであり、「樹脂」は、Ｗａｎｇリンカーのようなリンカーを有するポリスチレン樹脂を意味する：
【化４２】

ここでＰＳはポリスチレンを意味する。
【０１５５】
工程Ａ：この反応は公知であり（Ｗａｎｇ Ｓ． Ｊ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５，１３２８，１９７３）、一般的には、Ｗａｎｇリンカーのようなリンカーを負荷されたポリスチレン樹脂を、２〜５モル過剰のジイソプロピルカルボジイミドもしくはジシクロへキシルカルボジイミドで活性化された４〜１０モル過剰のＦｍｏｃ−保護化されたアミノ酸と、Ｎ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下で撹拌することにより、行われる。エステル化を、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、ＤＣＭ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノンのような溶剤中、またはこれらの２以上からなる混合物中で行う。反応は０℃〜８０℃で、好ましくは２０℃〜４０℃で行われる。エステル化が完了したら過剰の試薬を濾過により除去する。樹脂を、反応に用いた溶剤で連続的に洗浄し、続いてメタノールで洗浄する。樹脂結合生成物はさらに乾燥、分析できる。
【０１５６】
工程Ｂ：Ｆｍｏｃ保護基を、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンの溶液を用いて除去し、これに樹脂を添加し、０．５時間撹拌する。排液した後、樹脂を、ＨＯＢｔ（５０ ｍｇ／ｍＬ）を含んだＤＭＦ、およびＤＭＦを用いて洗浄した。アシル化（Ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｉｎｄｅｘ，Ｅｄ． Ｂｕｎｉｎ，Ｂ． Ａ． １９９８，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ｐ． ７８）は、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＳＯのような溶剤中の、またはこれらの２つ以上からなる混合物中の過剰の酸を、任意にＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミンまたは他の第三アミンのような塩基の存在下で添加し、続いてＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＳＯのような溶剤中の、又はこれらのうち２つ以上からなる混合物中の、ジシクロへキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、２−（１Ｈ−９−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩またはブロモ−ｔｒｉｓ−ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩のようなカップリング試薬を、任意に３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、ＨＯＢｔ又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールのような副反応阻害剤の存在下にて、添加することにより行われる。反応は２０℃〜４０℃の間で、好ましくは２５℃で行われる。過剰の試薬を濾過し、反応の間に用いた溶剤で樹脂を数回洗浄する。
【０１５７】
工程Ｃ：この反応は一般的に知られており（Ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｉｎｄｅｘ，Ｅｄ． Ｂｕｎｉｎ，Ｂ． Ａ． １９９８，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ｐ． １３３）、一般的には、樹脂結合アルデヒドまたはケトンを、過剰のアミンとともに低ｐＨで（酢酸または蟻酸のような酸の添加による）、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、メタノール、エタノール、ＤＭＳＯ、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、オルト蟻酸トリメチル、オルト蟻酸トリエチル、またはこれらのうち２つ以上からなる混合物のような溶剤中で撹拌することにより行われる。還元剤として水素化シアノホウ素ナトリウムを使用しても良い。この反応は、２０℃〜１２０℃の間で、好ましくは２５℃で行われる。
【０１５８】
工程Ｄ：この反応は一般的に知られており、（Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｎ ｓｏｌｉｄ ｐｈａｓｅ． Ｄｏｒｗａｌｄ，Ｆ．Ｚ．２０００，Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨ，ｐ．３３１）、一般的に、樹脂結合アミンを過剰のイソシアン酸塩とともに、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、エタン、トルエン、又はこれらの２つ以上からなるの混合物のような溶剤中で撹拌することにより行われる。反応を、２０℃〜８０℃の間で、好ましくは２５℃で行われる。
【０１５９】
工程Ｅ：この反応は知られており（Ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｉｎｄｅｘ，Ｅｄ． Ｂｕｎｉｎ，Ｂ． Ａ． １９９８，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ｐ． ２１）、一般的に、工程Ｄで得られた樹脂結合中間体を、ＴＦＡの５０〜９５％溶液とともに撹拌することにより行われる。最終的な開裂は、ＴＨＦ、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、１，３−ジクロロプロパン、トルエン、又はこれらのうち２つ以上からなる混合物のような溶剤中で行われる。この反応は、０℃〜８０℃の間で、好ましくは２０℃〜４０℃の間で行われる。反応が完了したら生成物を濾過により除去する。樹脂をＤＣＭを用いて連続的に洗浄する。生成物および洗浄液を回収しする。溶剤を除去し、生成物を真空下で乾燥させる。
【０１６０】
選択的に、樹脂は２−クロロトリチル樹脂とすることができる。その場合、工程Ａは、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンのような塩基の存在下での、Ｆｍｏｃ−保護化されたβアラニンの、塩化２−クロロトリチル樹脂との求核反応である。他の全ての工程は、工程Ｅの樹脂からの開裂を除き、上述の記載と同じである。これはＤＣＭ中の５％ＴＦＡのみを用いて行うことができる。
【０１６１】
より特異的には、一般手順（Ｃ）に従う本発明の化合物の調製は以下のようであってもよい：
工程Ａ：樹脂結合Ｆｍｏｃ β−アラニン（Ｃ１）
１５０μｍｏｌ Ｆｍｏｃα，α−ジフルオロ−β−アラニンを、ＤＭＦおよびジイソプロピルエチルアミンの５００μＬの混合物（４３０：７０）中に溶解させ、Ｗａｎｇリンカーで官能化された５０ ｍｇ ポリスチレン樹脂に添加する。２００μｍｏｌ ＰｙＢｒＯＰ中に溶解させ、ＤＭＦ（５００μＬ）を添加する。懸濁物を４時間２５℃で振盪した後、樹脂を濾過により分離し、３×１ ｍＬ ＤＭＦを用いて洗浄する。
【０１６２】
工程Ｂ：樹脂結合３−（４−ホルミルベンゾイルアミノ）プロピオン酸（Ｃ２）
上記の樹脂結合Ｆｍｏｃα，α−ジフルオロ−β−アラニン（Ｃ１）に、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンの溶液１０００μＬを添加する。３０分間振盪した後、排液して樹脂を得、ＨＯＢｔ（５０ ｍｇ／ｍＬ）を含んだ１ ｍＬ ＤＭＦ、およびＤＭＦ（２×１ ｍＬ）を用いて洗浄する。次いで、２００μｍｏｌ ４−ホルミル安息香酸（３０ ｍｇ）、およびジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ）中に溶解させＤＭ［（４３０μＬ）、樹脂に添加し、続いてＤＭＦ（５００μＬ）中に溶解させた２００μｍｏｌ ＰｙＢｒＯＰを添加する。この混合物を４時間２５℃で振盪し、続いて濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×１ ｍＬ）、およびオルト蟻酸メチル（１×１ ｍＬ）で洗浄する。
【０１６３】
工程Ｃ：（Ｃ３）
上記の樹脂結合３−（４−ホルミルベンゾイルアミノ）プロピオン酸（Ｃ２）（５０ ｍｇ）を、ＤＭＦ（５００μＬ）およびオルト蟻酸トリメチル（５００μＬ）の混合物中の、Ｅ−ＮＨ２（５００μｍｏｌ）の溶液を用いて処理する。氷酢酸（１００μＬ）を添加し、この混合物を、１時間２５℃で振盪する。水素化シアノホウ素ナトリウム（７５０ｍｏｌ）中に懸濁させ、ＤＭＦおよびオルト蟻酸トリメチルの混合物（１：１，１ ｍＬ）を添加し、この混合物を２５℃で１６時間撹拌し、続いて濾過し、ＤＭＦおよび水の混合物（４：１，２×１ ｍＬ）を用いて洗浄し、続いて３×１ ｍＬ ＤＭＦおよび２×１ ｍＬ ＤＣＭで洗浄し、（Ｃ３）を得る。
【０１６４】
工程Ｄ：（Ｃ４）
２００μｍｏｌのイソシアン酸塩（Ｄ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）を５００μＬ ＤＣＭ中に溶解させ、（Ｃ３）（５０ ｍｇ）に添加する。この混合物を１６時間２５℃で振盪し、続いて濾過し、樹脂を４×１ ｍＬ ＤＭＦ、２×１ ｍＬ 水、３×１ ｍＬ ＴＨＦおよび５×１ ｍＬ ＤＣＭで洗浄して（Ｃ４）を得る。
【０１６５】
工程Ｅ：
（Ｃ４）（５０ ｍｇ）を、ＤＣＭ中の１ ｍＬ ５０％ＴＦＡを用いて１時間２５℃で処理する。生成物を濾過除去し、樹脂を１ ｍＬ ＤＣＭを用いて洗浄した。合体した抽出物を真空下で濃縮する。残渣を、クロマトグラフィ及び／又は結晶化により精製し、本発明による一般式（１ａ）の化合物を得る。
【０１６６】
以下の好ましい化合物は本発明の範疇にあり、上述にて開示した一般手順により調製され得る。
【０１６７】
【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【表１６】

＜薬理学的方法＞
以下のセクションにおいては、本発明の化合物の有効性を評価するために有用な、機能的アッセイと同様に結合アッセイを記載する。
【０１６８】
化合物のグルカゴン受容体への結合は、クローン化されたヒトグルカゴン受容体を用いる競合結合アッセイにおいて決定すればよい。拮抗作用（ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）は、５ ｎＭ グルカゴンの存在下において、形成されたｃＡＭＰ量を阻害する当該化合物の能力として決定すればよい。
【０１６９】
グルカゴン結合アッセイ（Ｉ）：
受容体結合は、クローン化されたヒト受容体（Ｌｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ １４０，２０３−２０９（１９９４））を用いて試験される。ＥｃｏＲＩ／ＳＳｔ１ 制限部位（Ｌｏｋ ｅｔ ａｌ．）を用いてｐＬＪ６’発現ベクターに挿入された受容体を、新生児ハムスターの腎臓細胞株（Ａ３ ＢＨＫ ５７０−２５）において発現させる。クローンは０．５ ｍｇ／ｍＬ Ｇ−４１８ の存在下で選別され、４０継代以上安定であることが示される。Ｋ_ｄは０．１ ｎＭを示す。
【０１７０】
細胞を周密状態にまで増殖させ、それらを表面から剥がし、細胞冷緩衝液（下記を含有する１０ ｍＭ ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ７．４：３０ ｍＭ ＮａＣｌ、１ ｍＭ ジチオトレイトール、５ ｍｇ／Ｌ ロイペプチン（Ｓｉｇｍａ）、５ ｍｇ／Ｌ ペプスタチン（Ｓｉｇｍａ）、１００ ｍｇ／Ｌ バシトラシン（Ｓｉｇｍａ）、および１５ ｍｇ／Ｌ 組換えアプロチニン（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ））中に懸濁させ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ １０−３５ホモジナイザー（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を使用して１０秒バーストで２回ホモジナイズし、４１ ｗ／ｖ％の蔗糖層上において９５．０００×ｇで７５分遠心分離することにより、原形質膜を調製する。原形質膜を含有する沈殿を緩衝液中に懸濁し、使用するまで−８０℃で保存する。
【０１７１】
グルカゴンを、クロラミンＴ法（Ｈｕｎｔｅｒ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ， Ｎａｔｕｒｅ １９４，４９５（１９６２））に従ってヨウ素化し、陰イオン交換クロマトグラフィーを使用して精製する（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ Ｍｅｔａｂ． Ｒｅｓ． ４， ２２３−２２４（１９７２））。比活性は、ヨウ素化の日に ４６０μＣｉ／μｇである。トレーサーは−１８℃においてアリコートで保存し、解凍後に直ちに使用する。
【０１７２】
結合アッセイは、フィルター・マイクロタイタープレート（ＭＡＤＶ Ｎ６５、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）において３回実施する。このアッセイに用いた緩衝液は、５０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ ｍＭ ＥＧＴＡ、５ ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．００５％ツイーン２０、ｐＨ ７．４である。グルカゴンを０．０５Ｍ ＨＣｌ中に溶解させ、同量（ｗ／ｗ）のヒト血清アルブミンを添加し、凍結乾燥させた。使用する当日に、これを水中に溶解させ、緩衝液中で所望の濃度にまで希釈する。
【０１７３】
試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解および希釈する。１４０μＬの緩衝液、２５μＬのグルカゴンまたは緩衝液、および１０μＬのＤＭＳＯまたは試験化合物を各ウエルに添加する。トレーサー（５０．０００ｃｐｍ）を緩衝液中に希釈し、２５μＬを各ウエルに添加する。１〜４μｇの新鮮な解凍した原形質膜タンパク質を緩衝液中で希釈し、次いで２５μＬのアリコートを各ウエルに添加する。プレートを３０℃で２時間インキュベートする。１０^−６Ｍのグルカゴンを用いて非特異的結合を決定する。次いで、結合したトレーサーおよび未結合のトレーサーを真空濾過（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ｖａｃｕｕｍ ｍａｎｉｆｏｌｄ）により分離する。プレートを、２×１００μＬ／ウエルの緩衝液で洗浄する。このプレートを２時間乾燥し、その際にミリポアパンチャー（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｐｕｎｃｈｅｒ）を使用して、フィルターをプレートから分離する。該フィルターをガンマ線計数機の中でカウントする。
【０１７４】
機能的アッセイ（Ｉ）：
機能的アッセイは、９６ウエルのマイクロタイタープレート（組織培養プレート、Ｎｕｎｃ）中で行う。このアッセイで得られた緩衝液濃度は、５０ ｍＭ ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１ ｍＭ ＥＧＴＡ、１．５ ｍＭ 硫酸マグネシウム、１．７ ｍＭ ＡＴＰ、２０μＭ ＧＴＰ、２ ｍＭ ＩＢＭＸ、０．０２％ツイーン２０、および０．１％ヒト血清アルブミンである。ｐＨは７．４である。グルカゴンおよび提案アンタゴニストを、５０ ｍＭ ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１ ｍＭ ＥＧＴＡ、１．８５ ｍＭ 硫酸マグネシウム、０．０２２２％ツイーン−２０、および０．１１１％ヒト血清アルブミン、ｐＨ ７．４中に希釈した３５μＬのアリコートで添加する。２０μＬの、５０ ｍＭ ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１ ｍＭ ＥＧＴＡ、１．５ ｍＭ 硫酸マグネシウム、１１．８ ｍＭ ＡＴＰ、０．１４ ｍＭ ＧＴＰ、１４ ｍＭ ＩＢＭＸ、および０．１％ヒト血清アルブミン、ｐＨ ７．４を添加する。アッセイの直前にＧＴＰを溶解する。
【０１７５】
５μｇの原形質膜タンパク質を含有する５０μＬを、ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ＥＧＴＡ、硫酸マグネシウム、ヒト血清アルブミン緩衝液（実際の濃度は保存された原形質膜中のタンパク質濃度に依存する）中に添加する。
【０１７６】
合計のアッセイ容積は１４０μＬである。プレートを連続的に振盪しながら、３７℃で２時間インキュベートする。２５μＬの０．５Ｎ ＨＣｌを添加することにより、反応を停止させる。シンチレーションプロキシミティーキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用して、ｃＡＭＰを測定する。
【０１７７】
グルカゴン結合アッセイ（ ＩＩ ）：
ＢＨＫ（新生児ハムスター腎臓細胞株）細胞に、ヒトグルカゴン受容体をトランスフェクトし、該細胞の膜プレパレーションを調製する。シンチラントを含む小麦胚芽アグルチニン誘導ＳＰＡビーズ（ＷＧＡ ｂｅａｄｓ；Ａｍｅｒｓｈａｍ）がこの膜に結合した。^１２５Ｉ−グルカゴンが膜中のヒトグルカゴン受容体に結合し、ＷＧＡビーズ中のシンチラントを励起させて発光させた。受容体に結合するグルカゴンまたはサンプルは、^１２５Ｉ−グルカゴンと競合した。
【０１７８】
膜調製における全てのステップは、氷上に維持されるか、または４℃で行われる。ＢＨＫ細胞を回収し、遠心分離する。ペレットをホモジナイゼーション緩衝液（２５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４、２．５ ｍＭ ＣａＣｌ_２、１．０ ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２５０ ｍｇ／Ｌ バシトラシン、０．１ ｍＭ ペファブロック（Ｐｅｆａｂｌｏｃ））中に再懸濁させ、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）１０−３５ホモジナイザー（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を使用して２×１０秒間ホモジナイズし、再懸濁のために使用する同量のホモジナイゼーション緩衝液を添加する。遠心分離（２０００×ｇで１５分）した後、その上清を冷遠心管に移して、４０，０００×ｇで４５分間遠心分離する。そのペレットをホモジナイゼーション緩衝液中に懸濁させ、２×１０秒間ホモジナイズし（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）、更に追加のホモジナイゼーション緩衝液を添加する。この懸濁液を４０，０００×ｇで４５分間遠心分離し、そのペレットを再懸濁緩衝液（２５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４，２．５ ｍＭ、ＣａＣｌ_２、１．０ ｍＭ ＭｇＣｌ_２）の中に再懸濁させ、２×１０秒間ホモジナイズする（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）。そのタンパク質濃度は、通常は略１．７５ ｍｇ／ｍＬである。安定化緩衝液（２５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４、２．５ ｍＭ ＣａＣｌ_２、１．０ ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１％ウシ血清アルブミン、５００ ｍｇ／Ｌ バシトラシン、２．５Ｍ 蔗糖）を加え、膜プレパレーションを−８０℃で保存する。
【０１７９】
このグルカゴン結合アッセイは、オプティプレート（ポリスチレン製マイクロプレート、Ｐａｃｋａｒｄ）において行う。５０μＬのアッセイ緩衝液（２５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．５、２．５ ｍＭ ＣａＣｌ_２、１．０ ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．００３％ツイーン２０、０．００５％バシトラシン、０．０５％ナトリウムアジド）および５μＬのグルカゴンまたは試験化合物（ＤＭＳＯ中）を各ウエルに加える。次いで、５０μＬのトレーサー（^１２５Ｉ−ブタグルカゴン、５０，０００ｃｐｍ）およびヒトグルカゴン受容体を含む５０μＬの膜（７．５μｇ）を各ウエルに加える。最後に、５０μＬのＷＧＡビーズ（１ ｍｇのビーズを含有）を、各ウエルに移す。このプレートを振盪器上で４時間インキュベートし、次いで８〜４８時間静置する。該オプティプレート（ｏｐｔｉ ｐｌａｔｅｓ）をトップカウンタ（Ｔｏｐｃｏｕｎｔｅｒ）の中でカウントする。５００ ｎＭのグルカゴンを用いて、非特異的結合が決定される。
【０１８０】
このグルカゴン結合アッセイ（ＩＩ）で試験した際、既述の例による化合物は、１０００ ｎＭ未満のＩＣ_５０値を示した。
【０１８１】
ＧＩＰ結合アッセイ：
ＢＨＫ（新生児ハムスター腎臓細胞株）細胞をヒトＧＩＰ受容体で形質転換し、該細胞の膜プレパレーションを調製する。シンチラントを含む小麦胚芽アグルチニン誘導ＳＰＡビーズ（ＷＧＡ ｂｅａｄｓ；Ａｍｅｒｓｈａｍ）がこの膜に結合した。^１２５Ｉ−グルカゴンが膜中のヒトグルカゴン受容体に結合し、ＷＧＡビーズ中のシンチラントを励起させて発光させた。受容体に結合するグルカゴンまたはサンプルは、^１２５Ｉ−グルカゴンと競合した。
【０１８２】
膜調製における全てのステップは、氷上に維持されるか、または４℃で行われる。ＢＨＫ細胞を回収し、遠心分離する。ペレットをホモジナイゼーション緩衝液（２５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４、２．５ ｍＭ ＣａＣｌ_２、１．０ ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２５０ ｍｇ／Ｌ バシトラシン、０．１ ｍＭ ペファブロック（Ｐｅｆａｂｌｏｃ））中に再懸濁させ、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）１０−３５ホモジナイザー（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を使用して２×１０秒間ホモジナイズし、再懸濁のために使用する同量のホモジナイゼーション緩衝液を添加する。遠心分離（２０００×ｇで１５分）した後、その上清を冷遠心管に移して、４０，０００×ｇで４５分間遠心分離する。そのペレットをホモジナイゼーション緩衝液中に再懸濁させ、２×１０秒間ホモジナイズし（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）、更に追加のホモジナイゼーション緩衝液を添加する。この懸濁液を４０，０００×ｇで４５分間遠心分離し、そのペレットを再懸濁緩衝液（２５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４，２．５ ｍＭ、ＣａＣｌ_２、１．０ ｍＭ ＭｇＣｌ_２）の中に再懸濁させ、２×１０秒間ホモジナイズする（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）。そのタンパク質濃度は、通常は略１．７５ ｍｇ／ｍＬである。安定化緩衝液（２５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４、２．５ ｍＭ ＣａＣｌ_２、１．０ ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１％ウシ血清アルブミン、５００ ｍｇ／Ｌ バシトラシン、２．５Ｍ 蔗糖）を加え、膜プレパレーションを−８０℃で保存する。
【０１８３】
このＧＩＰ結合アッセイは、オプティプレート（ポリスチレン製マイクロプレート、Ｐａｃｋａｒｄ）において行う。５０μＬのアッセイ緩衝液（２５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．５、２．５ ｍＭ ＣａＣｌ_２、１．０ ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．００３％ツイーン２０、０．００５％バシトラシン、０．０５％ナトリウムアジド）、および５μＬＧＩＰまたは試験化合物（ＤＭＳＯ中）を各ウエルに加える。次いで、５０μＬのトレーサー（^１２５Ｉ−ブタＧＩＰ、５０，０００ｃｐｍ）およびヒトＧＩＰ受容体を含む５０μＬの膜（２０μｇ）を各ウエルに加える。最後に、５０μＬのＷＧＡビーズ（１ ｍｇのビーズを含有）を各ウエルに移す。このプレートを振盪器上で３．５時間インキュベートし、次いで８〜４８時間静置する。該オプティプレート（ｏｐｔｉ ｐｌａｔｅｓ）をトップカウンタ（Ｔｏｐｃｏｕｎｔｅｒ）の中でカウントする。５００ ｎＭのＧＩＰを用いて、非特異的結合が決定される。
【０１８４】
既述の例による化合物は、ＧＩＰ受容体に比較して、グルカゴン受容体に対するより高い親和性を示す。[0001]
FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to substances that act to antagonize the effects of glucagon peptide hormone on glucagon receptors. More particularly, the present invention relates to glucagon antagonists or inverse glucagon agonists.
[0002]
BACKGROUND OF THE INVENTION
Glucagon is an important hormonal substance that, in cooperation with insulin, mediates the homeostasis regulation of blood glucose levels. Glucagon works primarily by stimulating certain cells (mostly hepatocytes) to release glucose when blood glucose levels decrease. This effect of glucagon is the opposite of that of insulin, which stimulates cells to take up and accumulate glucose when blood glucose levels rise. Glucagon and insulin are both peptide hormones.
[0003]
Glucagon is produced in α-islet cells of the pancreas, and insulin is produced in β-islet cells. Diabetes is a common disorder in glucose metabolism.
[0004]
The disease is characterized by hyperglycemia and is classified as an insulin-dependent form of type 1 diabetes or a type 2 diabetes characterized by non-insulin dependence. Patients with type 1 diabetes are hyperglycemic and hypoinsulinic, and the conventional treatment for this form of the disease is to give insulin. However, in some patients with type 1 or type 2 diabetes, absolute or relatively elevated glucagon levels have been shown to contribute to hyperglycemic status. In both healthy control animals and model animals of type 1 and type 2 diabetes, the removal of circulating glucagon using selective and specific antibodies resulted in reduced blood glucose levels (Brand et al., Dabetologia). 37, 985 (1994); Diabetes 43, [suppl 1], 172A (1994); Am. J. Physio. 269, E469-E477 (1995); Diabetes 44 [suppl 1], 134A (1995); 1076 (1996)). These studies suggest that glucagon suppression or antagonism of glucagon may be a useful adjunct to conventional treatments for hyperglycemia in diabetic patients. The effect of glucagon can be suppressed by providing an antagonist or inverse agonist, ie, a substance that inhibits or prevents the response elicited by glucagon. The antagonist can be peptide or non-peptidic in nature.
[0005]
Natural glucagon is a 29 amino acid peptide having the following sequence:
His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-
Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-
Thr-OH
Glucagon exerts its effect by binding to and activating its receptor, which is part of the glucagon-secretin branch of the seven transmembrane G protein-coupled receptor family. (Jelinek et al., Science 259, 1614, (1993)). The receptor functions by activating the adenyl cyclase second messenger system, which results in increased cAMP levels.
[0006]
Several publications disclose peptides described as acting as glucagon antagonists. Perhaps the most fully characterized antagonist is DesHis¹[Glu⁹] -Glucagonamide (Unson et al., Peptides 10,1171 (1989); Post et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 1662 (1993)). Another antagonist is DesHis¹, Phe⁶[Glu⁹] -Glucagonamide (Azizh et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 16, 1849 (1995)) and NLeu⁹, Ala^11,16-Glucagonamide (Unson et al., J. Biol. Chem. 269 (17), 12548 (1994)).
[0007]
Peptide antagonists of the peptide hormones are often very potent. However, they are known to be generally not orally available due to poor degradation by physiological enzymes and poor distribution in vivo. Accordingly, orally available non-peptide antagonists of peptide hormones are generally preferred. Among the non-peptide glucagon antagonists, the quinoxaline derivative 2-styryl-3- [3- (dimethylamino) propylmethylamino] -6,7-dichloroquinoxaline may displace glucagon from rat liver receptors. (Collins, JL et al., Bioorganic, and Medicinal Chemistry Letters 2 (9): 915-918 (1992)). WO 94/14426 (The Welcome Foundation Limited) discloses the use of skyrin, a natural product containing a pair of linked 9,10-anthracenedione groups and synthetic analogs thereof, as a glucagon antagonist. ing. U.S. Pat. No. 4,359,474 (Sandoz) discloses the glucagon inhibitory properties of 1-phenylpyrazole derivatives. US Patent No. 4,374,130 (Sandoz) discloses substituted disilacyclohexanes as glucagon inhibitors. WO 98/04528 (Bayer Corporation) discloses substituted pyridines and biphenyls as glucagon antagonists. U.S. Patent No. 5,776,954 (Merck & Co., Inc.) discloses substituted pyridylpyrroles as glucagon antagonists and also includes WO 98/21957, WO 98/22108, WO 98/22109 and the United States. Patent 5,880,139 (Merck & Co., Inc.) discloses 2,4-diaryl 5-pyridylimidazoles as glucagon antagonists. Further, WO 97/16442 and U.S. Patent No. 5,837,719 (Merck & Co., Inc.) disclose 2,5-substituted arylpyrroles as glucagon antagonists. WO 98/24780, WO 98/24782, WO 99/24404 and WO 99/32448 (Amgen Inc.) disclose substituted pyrimidinone and pyridone compounds and substituted pyrimidine compounds, respectively, which have glucagon antagonist activity. It is stated that. Madsen et al. (J. Med. Chem. 1998 (41) 5151-7) describe a series of 2- (benz-imidazol-2-ylthio) -1- (3,4-dihydroxyphenyl) -1-ethanones as antagonistic humans. It is disclosed as a glucagon receptor antagonist. WO 99/01423 and WO 00/39088 (Novo Nordisk A / S) disclose a different series of alkylidene hydrazides as glucagon antagonists / inverse agonists.
[0008]
These known glucagon antagonists are structurally different from the compounds of the present invention.
[0009]
[Definition]
The following are detailed definitions of terms used to describe the compounds of the present invention:
"Halogen" means an atom selected from the group consisting of F, Cl, Br and I.
[0010]
The "C" used here_1-6The term "-alkyl" denotes a branched or straight-chain saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Representative examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, n-hexyl, isohexyl, and the like. However, it is not limited to these.
[0011]
The "C" used here_2-6The term "-alkenyl" denotes a branched or straight-chain hydrocarbon radical having 2 to 6 carbon atoms and at least one double bond. Examples of such groups include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, iso-propenyl, 1,3-butadienyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, -Pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2 hexenyl, 3-hexenyl, 2,4-hexadienyl, 5-hexenyl and the like. It is not limited to.
[0012]
"C" used here_2-6The term "-alkynyl" denotes a branched or straight-chain hydrocarbon radical having 2 to 6 carbon atoms and at least one triple bond. Examples of such groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl , 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 2,4-hexazinyl, and the like, but is not limited thereto.
[0013]
"C" used here_1-6The term "-alkoxy" refers to -O-C_1-6-Alkyl group, wherein C_1-6-Alkyl is as defined above.
[0014]
Representative examples are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy, isohexoxy and the like.
[0015]
"C" used here_3-8The term "-cycloalkyl" denotes a saturated carbocyclic group having 3 to 8 carbon atoms. Representative examples are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and the like.
[0016]
The "C" used here_4-8The term "-cycloalkenyl" denotes a non-aromatic carbocyclic group having 4 to 8 carbon atoms and containing one or two double bonds. Representative examples are 1-cyclopentenyl, 2-cyclopentenyl, 3-cyclopentenyl, 1 cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, 2-cycloheptenyl, 3-cycloheptenyl, 2-cyclooctenyl, 1,4 -Cyclooctadienyl and the like.
[0017]
The term "heterocyclyl" as used herein refers to a 3- to 10-membered non-aromatic cyclic group containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and optionally containing one or two double bonds. Represents Representative examples are pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, aziridinyl, tetrahydrofuranyl, and the like.
[0018]
The term "aryl" as used herein is intended to include aromatic carbocyclic ring systems, for example, 6-membered monocyclic ring systems and 9-14 membered bicyclic and tricyclic aromatic carbocyclic ring systems. ing. Representative examples are phenyl, biphenylyl, naphthyl, anthracenylphenanthrenyl, fluorenyl, indenyl, azulenyl and the like. Aryl is also intended to include partially hydrogenated derivatives of the ring systems listed above. Non-limiting examples of such partially hydrogenated derivatives are 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 1,4-dihydronaphthyl and the like.
[0019]
As used herein, the term "arylene" includes divalent aromatic carbocyclic ring systems, for example, 6-membered monocyclic ring systems and 9-14 membered bicyclic and tricyclic bivalent aromatic carbocyclic ring systems. Is intended. Representative examples include phenylene, biphenylylene, naphthylene, anthracenylene, phenanthrylene, fluorenylene, indenylene, azulylene and the like. Arylene is also intended to include the partially hydrogenated derivatives of the ring systems listed above. Non-limiting examples of such partially hydrogenated derivatives are 1,2,3,4-tetrahydronaphthylene, 1,4-dihydronaphthylene and the like.
[0020]
The term "aryloxy" as used herein refers to the group -O-aryl, where aryl is as defined above.
[0021]
The term "aroyl" as used herein refers to the group -C (O) -aryl, where aryl is as defined above.
[0022]
The term "heteroaryl" as used herein refers to an aromatic heterocyclic ring system containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, such as one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. It is intended to include 5 to 7 membered monocyclic rings containing atoms, as well as 8 to 14 membered bicyclic and tricyclic aromatic heterocyclic ring systems. Representative examples are furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridanidyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1, 2,3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3 4-oxadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, thiadiazinyl indolyl, isoindolyl, benzofuryl, benzothienyl , Indazolyl benzimidazolyl, benzthiazo Le is a benzisothiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, purinyl, quinazolinyl, quinolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, azepinyl, diazepinyl, acridinyl and the like. Heteroaryl is also intended to include the hydrogenated derivatives of the ring systems listed above. Non-limiting examples of such partially hydrogenated derivatives are 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, indolinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazepinyl and the like.
[0023]
"Aryl C_1-6-Alkyl "," heteroaryl C_1-6-Alkyl "," aryl C_2-6-Alkenyl "and the like are the above-defined C substituted by aryl or heteroaryl as defined above._1-6-Alkyl or C_2-4-Alkenyl, for example,
Embedded image

Means
[0024]
The term "optionally substituted" as used herein means that the group in question is unsubstituted or substituted with one or more specified substituents. When the groups in question are substituted with more than one substituent, these substituents may be the same or different.
[0025]
Certain terms defined above may appear more than once in the structural formula, in which case each term is to be defined independently of the other.
[0026]
Further, when using the terms "is independently" and "independently selected from" it is to be understood that the groups in question may be the same or different.
[0027]
DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention is based on the unexpected finding that the compounds of general formula (I) disclosed below exhibit high binding affinity for the glucagon receptor and antagonize the action of glucagon.
[0028]
Accordingly, the present invention relates to a compound of the following general formula (I) and its optical or geometric isomers or tautomers (including mixtures of these isomers), or pharmaceutically acceptable salts thereof:
Embedded image

here,
R²Is hydrogen or C_1-6-Alkyl,
Z is a divalent group derived from arylene or a 5- or 6-membered heteroaromatic ring containing one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur;
This is optionally halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰
And C_1-6One or two groups R selected from -alkyl⁷And R⁸so
May be replaced,
R here⁹And R¹⁰Is independently hydrogen or C_1-6-Alkyl,
X is
Embedded image

And
here,
r is 0 or 1,
q and s are independently 0, 1, 2 or 3;
R¹¹, R¹², R^ThirteenAnd R¹⁴Is independently hydrogen or C_1-6-With alkyl
Yes,
D is
Embedded image

And
Where R^Fifteen, R¹⁶, R¹⁷And R¹⁸Is, independently,
-Hydrogen, halogen, -CN, -CH₂CN, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -S (O)₂CF₃, -SCF₃, -NO₂, -OR²¹, -NR²¹R²², -SR²¹, -NR²¹S (O)₂R²², -S (O)₂NR²¹R²², -S (O) NR²¹R²², -S (O) R²¹, -S (O)₂R²¹, -C (O) NR²¹R²², -OC (O) NR²¹R²², -NR²¹C (O) R²², -CH₂C (O) NR²¹R²², -OCH₂C (O) NR²¹R²², -CH₂OR²¹, -CH₂NR²¹R²², -OC (O) R²¹, -C (O) R²¹Or -C (O) OR²¹,
・ C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, or C_2-6Alkynyl,
These are optionally halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR₂₁,
-NR₂₁R₂₂, And C_1-6One or more substituents selected from -alkyl
May be replaced by
・ C_3-8-Cycloalkyl, C_4-8-Cycloalkenyl, heterocyclyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-Alkoxy, C_3-8-Cycloalkyloxy, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-Alkylthio, C_3-8-Cycloalkylthio, C_3-8-Cycloalkyl-C_2-6-Alkenyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_2-6Alkynyl, C_4-8-Cycloalkenyl-C_1-6-Alkyl, C_4-8-Cycloalkenyl-C_2-6-Alkenyl, C_4-8-Cycloalkenyl-C_2-6-Alkynyl, heterocyclyl-C_1-6-Alkyl, heterocyclyl-C_2-6-Alkenyl, heterocyclyl-C_2-6Alkynyl, aryl, aryloxy, aryloxycarbonyl, aroyl, aryl C_1-6-Alkoxy, aryl C_1-6-Alkyl, aryl C_2-6-Alkenyl, aryl C_2-6Alkynyl, heteroaryl, heteroaryl C_1-6-Alkyl, heteroaryl C_2-6Alkenyl or heteroaryl C_2-6Alkynyl,
These cyclic moieties are optionally halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂,
-OR²¹, -NR²¹R²², And C_1-6One or more substitutions selected from -alkyl
May be substituted with a group
R here²¹And R²²Is independently hydrogen, C_1-6-Alkyl or aryl
Or
Or R²¹And R²²Are bonded to the same nitrogen atom,
1 or 2 optionally selected from nitrogen, oxygen and sulfur
3 to 8 members containing additional heteroatoms and optionally containing one or two double bonds
May form a heterocycle,
Or the group R^Fifteen~ R¹⁸When two of them are located in adjacent positions, they together form a bridge-(CR²³R²⁴) A-O- (CR²⁵R²⁶) C-O-;
here,
a is 0, 1 or 2;
c is 1 or 2,
R²³, R²⁴, R²⁵And R²⁶Is independently hydrogen, C_1-6-Alkyl, or
Is fluorine,
R¹⁹And R²⁰Is independently hydrogen, C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, or C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-Alkyl,
E is
Embedded image

And
here,
R²⁷And R²⁸Is independently hydrogen, halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR³², -NR³²R³³, C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_4-8-Cycloalkenyl or aryl,
The cyclic moiety here may optionally be halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR³², -NR³²R³³, And C_1-6-May be substituted with one or more substituents selected from alkyl,
here,
R³²And R³³Is independently hydrogen or C_1-6-Is alkyl,
Or R³²And R³³Are attached to the same nitrogen atom.
Together with a nitrogen atom, optionally selected from nitrogen, oxygen and sulfur
Containing one or two further heteroatoms and optionally one or two double bonds
Form a 3- to 8-membered heterocycle, including
R²⁹, R³⁰And R³¹Is, independently,
・ Hydrogen, halogen, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -SCF₃, -OR³⁴, -NR³⁴R³⁵, -SR³⁴, -S (O) R³⁴, -S (O)₂R³⁴, -C (O) NR³⁴R³⁵, -OC (O) NR³⁴R³⁵, -NR³⁴C (O) R³⁵, -OCH₂C (O) NR³⁴R³⁵, -C (O) R³⁴Or -C (O) OR³⁴,
・ C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl orC_2-6-Alkynyl
These are optionally halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR³⁴,
-NR³⁴R³⁵And C_1-6-With one or more substituents selected from alkyl
May be replaced
・ C_3-8-Cycloalkyl, C_4-8-Cycloalkenyl, heterocyclyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cyclo-alkyl-C_2-6-Alkenyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_2-6Alkynyl, C_4-8-Cycloalkenyl-C_1-6-Alkyl, C_4-8-Cycloalkenyl-C_2-6-Alkenyl, C_4-8-Cycloalkenyl-C_2-6-Alkynyl, heterocyclyl-C_1-6-Alkyl, heterocyclyl-C_2-6-Alkenyl, heterocyclyl-C_2-6-Alkynyl, aryl, aryloxy, aroyl, aryl C_1-6-Alkoxy, aryl C_1-6-Alkyl, aryl C_2-6-Alkenyl, aryl C_2-6Alkynyl, heteroaryl, heteroaryl C_1-6-Alkyl, heteroaryl C_2-6Alkenyl or heteroaryl C_2-6Alkynyl,
These cyclic moieties are optionally halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂,
-OR³⁴, -NR³⁴R³⁵ And C_1-6One or more selected from alkyl
May be substituted with a substituent,
R here³⁴And R³⁵Is independently hydrogen, C_1-6-Alkyl or ant
Or
Or R³⁴And R³⁵Are bonded to the same nitrogen atom,
Together 1 or 2 optionally selected from nitrogen, oxygen and sulfur
3 containing further heteroatoms and optionally containing one or two double bonds
May form a to 8-membered heterocycle,
Or the group R²⁹, R³⁰And R³¹Of the two, when attached to the same or different ring carbon atoms, together form -O- (CH₂)_t-CR³⁶R³⁷− (CH₂)_l-O-,-(CH₂)_t-CR³⁶R³⁷− (CH₂)_l-Or -S- (CH₂)_t-CR³⁶R³⁷− (CH₂)_lForm a -S- group,
here,
t and l are independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
R³⁶And R³⁷Is independently hydrogen or C_1-6-Alkyl.
[0029]
In one embodiment, R²Is hydrogen.
[0030]
In another embodiment, Z is
Embedded image

Where R⁷And R⁸Is as defined for formula (I).
[0031]
In yet another embodiment, Z is
Embedded image

It is.
[0032]
In a further aspect, X is
Embedded image

Where q is 0 or 1; r is 0 or 1; s is 0, 1 or 2;¹²And R^ThirteenIs independently hydrogen or C_1-6-Alkyl.
[0033]
In a further aspect, X is -C (O) NH-, -C (O) NHCH₂-, -C (O) NHCH (CH₃)-, -C (O) NHCH₂CH₂-, -C (O) CH₂-, -C (O) CH = CH-,-(CH₂)_s—, —C (O) —, —C (O) O—, or —NHC (O) —, wherein s is 0 or 1.
[0034]
In a further aspect, X is -C (O) NH-, -C (O) NHCH₂-, -C (O) NHCH (CH₃)-, -C (O) NHCH₂CH₂-, -C (O) CH₂-, -CH₂—, —C (O) —, or —NHC (O) —, such as —C (O) NH—.
[0035]
In another embodiment, D is
Embedded image

Where R^Fifteen, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹And R²⁰Is as defined for formula (I).
[0036]
In yet another embodiment, D is
Embedded image

Where R^Fifteen, R¹⁶And R¹⁷Is as defined for formula (I).
[0037]
In one embodiment, R^Fifteen, R¹⁶And R¹⁷Is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, -SCF₃, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -SC_1-6-Alkyl, -C (O) OR²¹, -C (O) R²¹, -CH₂OR²¹, -C (O) NR²¹R²², -S (O)₂R²¹, -S (O)₂CF₃, -S (O)₂NR²¹R²², C_3-8-Cycloalkyl or aryl, or R^Fifteen, R¹⁶And R¹⁷Two of them are joined together when placed in adjacent positions.²³R²⁴)_a-O- (CR²⁵R²⁶)_c—O—, where R²¹And R²²Is independently hydrogen or C_1-6-Alkyl, and a, c, R²³, R²⁴, R²⁵And R²⁶Is as defined for formula (I).
[0038]
In another embodiment thereof, R^Fifteen, R¹⁶And R¹⁷Is independently hydrogen, halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃Or C_1-6-Is alkoxy or two of these substituents are bridged -CF₂-O-CF₂-O- is formed.
[0039]
In a further aspect, E is
Embedded image

Where R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰And R³¹Is as defined in formula (I).
[0040]
In a further aspect, E is
Embedded image

Where R²⁷And R²⁸Is as defined in formula (I).
[0041]
In one embodiment, R²⁷And R²⁸Independently
・ Hydrogen, C_1-6-Alkyl,
・ C_3-8-Cycloalkyl, C_4-8-Cycloalkenyl or phenyl, which may be optionally substituted as defined in formula (I).
[0042]
In another embodiment thereof, R²⁷Is hydrogen and R²⁸Is
・ C_1-6-Alkyl,
・ C_4-8-Cycloalkenyl, or C_3-8-Cycloalkyl, which may be optionally substituted as defined in formula (I). .
[0043]
In yet another embodiment, E is
Embedded image

Where R²⁹, R³⁰And R³¹Is as defined in formula (I).
[0044]
In yet another embodiment, E is
Embedded image

Where R²⁹, R³⁰And R³¹Is as defined in formula (I).
[0045]
In one embodiment, R²⁹, R³⁰And R³¹Independently
・ Hydrogen, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH2CF₃, -OCF₂CHF₂, -SCF₃, -OR³⁴, -NR³⁴R³⁵, -SR³⁴, -S (O) R³⁴, -S (O)₂R³⁴, -C (O) NR³⁴R³⁵, -OC (O) NR³⁴R³⁵, -NR³⁴C (O) R³⁵, -OCH₂C (O) NR³⁴R³⁵, -C (O) R³⁴Or -C (O) OR³⁴,
・ C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, or C_2-6-Alkynyl
These are optionally halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR³⁴,
-NR³⁴R³⁵ And C_1-6-With one or more substituents selected from alkyl
May be replaced
・ C_3-8-Cycloalkyl or C_4-8-Cycloalkenyl
These are optionally halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR³⁴,
-NR³⁴R³⁵And C_1-6-With one or more substituents selected from alkyl
May be replaced,
R here³⁴And R³⁵Is independently hydrogen, C_1-6-Alkyl or aryl
Or
Or R³⁴And R³⁵Are bound to the same nitrogen atom, these are
Together with the nitrogen atom, optionally selected from nitrogen, oxygen and sulfur
Containing one or two additional heteroatoms, and optionally one or two
May form a 3- to 8-membered heterocycle containing a double bond.
[0046]
It is.
[0047]
In another embodiment thereof, R²⁹, R³⁰And R³¹Is, independently,
Hydrogen, C_1-6-Alkoxy, -CF₃, -OCF₃Or -NR³⁴R³⁵
(R here³⁴And R³⁵Is as defined for formula (I)),
Or
C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, or C_4-8-Cycloalkenyl
(These may be optionally substituted as defined for formula (I))
It is.
[0048]
In yet another embodiment thereof, R²⁹, R³⁰And R³¹Is, independently,
hydrogen,
Or
C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, or C_4-8-Cycloalkenyl
(These may be optionally substituted as defined for formula (I))
It is.
[0049]
In a further embodiment thereof, R²⁹, R³⁹And R³¹Is independently hydrogen, C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, or C_4-8-Cycloalkenyl, wherein C_3-8-Cycloalkyl or C_4-8-Cycloalkenyl is optionally C_1-6-May be substituted by alkyl.
[0050]
In yet another embodiment thereof, R²⁹And R³¹Are both hydrogen and R³⁰Is C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, or C_4-8-Cycloalkenyl, wherein C_3-8-Cycloalkyl or C_4-8-Cycloalkenyl is optionally C_1-6-May be substituted by alkyl.
[0051]
In a further embodiment thereof, R²⁹And R³¹Are both hydrogen and R³⁰Is C_1-6-Alkyl.
[0052]
In yet another embodiment thereof, R²⁹And R³¹Are both hydrogen and R³⁰Is C_4-8-Cycloalkenyl, wherein C_4-8-Cycloalkenyl is optionally C_1-6-It may be substituted by alkyl.
[0053]
In another aspect, the invention relates to compounds of general formula (I ′): and optical or geometric isomers or tautomers thereof (including mixtures of these isomers), or pharmaceutically acceptable salts thereof. About salt:
Embedded image

here,
R²Is hydrogen or C_1-6-Alkyl,
Z is a divalent group derived from arylene or a 5- or 6-membered heteroaromatic ring containing one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur;
This is optionally halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰
And C_1-6One or two groups R selected from -alkyl⁷And R⁸so
May be replaced,
R here⁹And R¹⁰Is independently hydrogen or C_1-6-Alkyl,
X is
Embedded image

And
here,
r is 0 or 1,
q and s are independently 0, 1, 2 or 3;
R¹¹, R¹², R^ThirteenAnd R¹⁴Is independently hydrogen or C_1-6-Alkyl,
D is
Embedded image

And
Where R^Fifteen, R¹⁶, R¹⁷And R¹⁸Is, independently,
-Hydrogen, halogen, -CN, -CH₂CN, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -S (O)₂CF₃, -SCF₃, -NO₂, -OR²¹, -NR²¹R²², -SR²¹, -NR²¹S (O)₂R²², -S (O)₂NR²¹R²², -S (O) NR²¹R²², -S (O) R²¹, -S (O)₂R²¹, -C (O) NR²¹R²², -OC (O) NR²¹R²², -NR²¹C (O) R²², -CH₂C (O) NR²¹R²², -OCH₂C (O) NR²¹R²², -CH₂OR²¹, -CH₂NR²¹R²², -OC (O) R²¹, -C (O) R²¹Or -C (O) OR²¹,
・ C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, or C_2-6-Alkynyl
These are optionally halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR₂₁,
-NR₂₁R₂₂, And C_1-6One or more selected from alkyl
May be substituted with a substituent
・ C_3-8-Cycloalkyl, C_4-8-Cycloalkenyl, heterocyclyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-Alkoxy, C_3-8-Cycloalkyloxy, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-Alkylthio, C_3-8-Cycloalkylthio, C_3-8-Cycloalkyl-C_2-6-Alkenyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_2-6Alkynyl, C_4-8-Cycloalkenyl-C_1-6-Alkyl, C_4-8-Cycloalkenyl-C_2-6-Alkenyl, C_4-8-Cycloalkenyl-C_2-6-Alkynyl, heterocyclyl-C_1-6-Alkyl, heterocyclyl-C_2-6-Alkenyl, heterocyclyl-C_2-6Alkynyl, aryl, aryloxy, aryloxycarbonyl, aroyl, aryl C_1-6-Alkoxy, aryl C_1-6-Alkyl, aryl C_2-6-Alkenyl, aryl C_2-6-Alkynyl, heteroaryl, heteroaryl-C_1-6-Alkyl, heteroaryl-C_2-6-Alkenyl or heteroaryl-C_2-6-Alkynyl
These cyclic moieties are optionally halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂,
-OR²¹, -NR²¹R²², And C_1-6One or more selected from alkyl
May be substituted with a substituent of
R here²¹And R²²Is independently hydrogen, C_1-6-Alkyl or
Is aryl
Or R²¹And R²²Is bonded to the same nitrogen atom, together with the nitrogen atom, is optionally selected from nitrogen, oxygen and sulfur
May form a 3- to 8-membered heterocycle containing one or two further heteroatoms and optionally containing one or two double bonds,
Or the group R^Fifteen~ R¹⁸When two of them are located in adjacent positions, they together form a bridge-(CR²³R²⁴) A-O- (CR²⁵R²⁶) C-O-;
here,
a is 0, 1 or 2;
c is 1 or 2,
R²³, R²⁴, R²⁵And R²⁶Is independently hydrogen, C_1-6-Alkyl, or
Is fluorine,
R¹⁹And R²⁰Is independently hydrogen, C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, or C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-Alkyl,
E is
Embedded image

And
Where R²⁷And R²⁸Is independently hydrogen, halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR³², -NR³²R³³, C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_4-8-Cycloalkenyl or aryl,
The aryl group here may optionally be halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR³², -NR³²R³³, And C_1-6-May be substituted with one or more substituents selected from alkyl,
R here³²And R³³Is independently hydrogen, or C_1-6-With alkyl
Is there
Or R³²And R³³Are bonded to the same nitrogen atom,
Together with the nitrogen atom comprises one or two further heteroatoms optionally selected from nitrogen, oxygen and sulfur and optionally comprises one or two
Forming a 3- to 8-membered heterocycle containing a double bond,
R²⁹, R³⁰And R³¹Is, independently,
・ Hydrogen, halogen, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -SCF₃, -OR³⁴, -NR³⁴R³⁵, -SR³⁴, -S (O) R³⁴, -S (O)₂R³⁴, -C (O) NR³⁴R³⁵, -OC (O) NR³⁴R³⁵, -NR³⁴C (O) R³⁵, -OCH₂C (O) NR³⁴R³⁵, -C (O) R³⁴Or -C (O) OR³⁴,
・ C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl orC_2-6-Alkynyl
These are optionally halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR³⁴,
-NR³⁴R³⁵And C_1-6One or more substituents selected from -alkyl
May be replaced by
・ C_3-8-Cycloalkyl, C_4-8-Cycloalkenyl, heterocyclyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cyclo-alkyl-C_2-6-Alkenyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_2-6Alkynyl, C_4-8-Cycloalkenyl-C_1-6-Alkyl, C_4-8-Cycloalkenyl-C_2-6-Alkenyl, C_4-8-Cycloalkenyl-C_2-6-Alkynyl, heterocyclyl-C_1-6-Alkyl, heterocyclyl-C_2-6-Alkenyl, heterocyclyl-C_2-6-Alkynyl, aryl, aryloxy, aroyl, aryl C_1-6-Alkoxy, aryl C_1-6-Alkyl, aryl C_2-6-Alkenyl, aryl C_2-6Alkynyl, heteroaryl, heteroaryl C_1-6-Alkyl, heteroaryl C_2-6Alkenyl or heteroaryl C_2-6-Alkynyl
These cyclic moieties are optionally halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂,
-OR₃₄, -NR³⁴R³⁵ And C_1-6One or more selected from alkyl
May be substituted with a substituent,
R here³⁴And R³⁵Is independently hydrogen C_1-6-Alkyl, or
Is aryl
Or R³⁴And R³⁵Are attached to the same nitrogen atom, these together with the nitrogen atom are optionally selected from nitrogen, oxygen and sulfur
Containing one or two further heteroatoms and optionally one or two double bonds
May form a 3- to 8-membered heterocycle,
Or the group R²⁹, R³⁰And R³¹Of the two, when attached to the same or different ring carbon atoms, together form -O- (CH₂)_t-CR³⁶R³⁷− (CH₂)_l-O-,-(CH₂)_t-CR³⁶R³⁷− (CH₂)_l-Or -S- (CH₂)_t-CR³⁶R³⁷− (CH₂)_lMay form a -S- group,
here,
t and l are independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
R³⁶And R³⁷Is independently hydrogen or C_1-6-Alkyl.
[0054]
In that particular embodiment, R², Z, E, X and D are as described in the above embodiment.
[0055]
The compounds of the present invention may have one or more asymmetric centers, and any optical isomers, such as separated, pure or partially purified optical isomers, or racemic mixtures thereof, may be used. , Within the scope of the present invention.
[0056]
In addition, geometric isomers can be formed when double bonds or fully or partially saturated ring systems are present in the molecule. Any geometric isomer, such as a separated, pure or partially purified geometric isomer, or a mixture thereof, is included within the scope of the present invention. Similarly, molecules with restricted rotation bonds may form geometric isomers. These are also included in the scope of the present invention.
[0057]
In addition, some of the compounds of the present invention may exist in different tautomeric forms. Any tautomeric forms that the compounds can form are included within the scope of the present invention.
[0058]
The present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention. Such salts include pharmaceutically acceptable acid addition salts, pharmaceutically acceptable metal salts, ammonium and alkylated ammonium salts. Acid addition salts include salts of inorganic and organic acids. Representative examples of suitable inorganic acids include hydrochloric, bromic, iodic, phosphoric, sulfuric, nitric acids and the like. Examples of suitable organic acids include formic, acetic, trichloroacetic, trifluoroacetic, propionic, benzoic, cinnamic, citric, fumaric, glycolic, lactic, maleic, malic, malonic, mandel Acid, oxalic acid, picric acid, pyruvic acid, salicylic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, tartaric acid, ascorbic acid, pamoic acid, bismethylenesalicylic acid, ethanedisulfonic acid, gluconic acid, citraconic acid, asparagine Acids, stearic acid, palmitic acid, EDTA, glycolic acid, p-aminobenzoic acid, glutamic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Further examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts of inorganic or organic acids are described in J. Am. Pharm. Sci. Pharmaceutically acceptable salts listed in 1977, 66, 2. Examples of the metal salt include a lithium salt, a sodium salt, a potassium salt, a magnesium salt and the like. Examples of ammonium salts and alkylated ammonium salts include ammonium salt, methyl ammonium salt, dimethyl ammonium salt, trimethyl ammonium salt, ethyl ammonium salt, hydroxyethyl ammonium salt, diethyl ammonium salt, butyl ammonium salt, tetramethyl ammonium salt and the like. included.
[0059]
Hydrates that can form the compounds of the present invention are also contemplated as pharmaceutically acceptable acid addition salts.
[0060]
In addition, pharmaceutically acceptable salts also include basic amino acid salts such as lysine, arginine and ornithine.
[0061]
These acid addition salts can be obtained as a direct product of compound synthesis. Alternatively, the salt may be isolated by dissolving the free base in a suitable solvent containing the appropriate acid, evaporating the solvent, or separating the solvent from the salt.
[0062]
The compounds of the present invention may form solvates with standard low molecular weight solvents using methods well known to those skilled in the art. Such solvates are also envisioned as being within the scope of the present invention.
[0063]
The present invention also encompasses prodrugs of the compounds of the present invention, which, when administered, undergo a chemical transformation by metabolic processes before becoming pharmacologically active substances. In general, such prodrugs will be functional derivatives of the compounds of the general formula (I), which are readily convertible in vivo into the required compound of the formula (I). Conventional methods for selecting and preparing suitable prodrug derivatives are described, for example, in H. Bundgaard, Elsevier, eds., "Design of Prodrugs" (1985).
[0064]
The present invention also includes the active metabolites of the present invention.
[0065]
The compounds according to the present invention act to antagonize the action of glucagon and are therefore useful for the treatment and / or prevention of disorders and diseases for which such antagonism is beneficial.
[0066]
Therefore, the compounds of the present invention may be used for the preparation of hyperglycemia, IGT (glucose tolerance disorder), insulin resistance syndrome, syndrome X, type 1 diabetes, type 2 diabetes, hyperlipidemia, dyslipidemia, hypertriglyceridemia, Hyperlipoproteinemia, hypercholesterolemia, arteriosclerosis including atherosclerosis, glucagonoma, acute pancreatitis, cardiovascular disease, hypertension, cardiac hypertrophy, gastrointestinal disorders, obesity, diabetes as a result of obesity, diabetic It can be applied to the treatment and / or prevention of dyslipidemia and the like.
[0067]
In addition, they can be applied as diagnostics to identify patients with glucagon receptor deficiency, as treatments to increase gastric acid secretion and reverse intestinal hypomotility due to glucagon administration.
[0068]
They can also be useful, in labeled form, as tools or reference molecules in binding assays to identify new glucagon antagonists.
[0069]
Thus, in a further aspect the present invention relates to a compound according to the present invention for use as a medicament.
[0070]
The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound according to the invention as active ingredient, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
[0071]
The pharmaceutical composition preferably contains about 0.05 mg to about 1000 mg, preferably about 0.1 mg to about 500 mg, particularly preferably about 0.5 mg to about 200 mg of a compound according to the invention. The unit dosage form contained.
[0072]
Furthermore, the invention relates to the use of a compound according to the invention for the treatment and / or prevention of disorders or diseases for which glucagon antagonism is beneficial.
[0073]
The present invention also relates to a method for treating and / or preventing a disorder or disease for which glucagon antagonism is beneficial, comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound according to the present invention. Including doing.
[0074]
In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are used for the manufacture of a medicament for treating and / or preventing any glucagon-mediated condition and disease.
[0075]
In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of hyperglycemia.
[0076]
In a further preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used for the manufacture of a medicament for lowering blood glucose in a mammal. The compounds of the present invention are effective in lowering blood glucose, both during the fasting and post-feeding phases.
[0077]
In another preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are used for preparing a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of IGT.
[0078]
In yet another preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are used for preparing a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of type 2 diabetes.
[0079]
In yet another preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are used for preparing a pharmaceutical composition for delaying or preventing the progression of IGT to type 2 diabetes.
[0080]
In yet another preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are used for preparing a pharmaceutical composition for delaying or preventing progression from non-insulin auxotrophic type 2 diabetes to insulin auxotrophic type 2 diabetes. You.
[0081]
In a further preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used for preparing a pharmaceutical composition for treating and / or preventing type 1 diabetes. Such treatment and / or prevention usually involves insulin therapy.
[0082]
In a further preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are used for preparing a pharmaceutical composition for treating and / or preventing obesity.
[0083]
In a further preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating and / or preventing lipid metabolism disorders.
[0084]
In a further preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are used for preparing a pharmaceutical composition for treating and / or preventing anorexia or energy expenditure disorders.
[0085]
In a further aspect of the invention, treatment of a patient with a compound of the invention is combined with diet and / or exercise.
[0086]
In a further aspect of the invention, the compounds of the invention are administered in any suitable ratio in combination with one or more further active substances. Such additional active substances include, for example, antiobesity agents, antidiabetic agents, antihypertensive agents, agents for treating complications derived from or associated with diabetes, and obesity derived or associated therewith. Selected from drugs to treat the complications and disorders that have occurred.
[0087]
Thus, in a further aspect of the invention, the compounds of the invention may be administered in combination with one or more antiobesity agents or appetite regulating agents.
[0088]
Such agents include CART (cocaine amphetamine-regulated transcript) agonist, NPY (neuropeptide Y) antagonist, MC4 (melanocortin 4) agonist, MC3 (melanocortin 3) agonist, orexin antagonist, TNF (tumor necrosis factor) Agonists, CRF (corticotropin releasing factor) agonists, CRFBP (corticotropin releasing factor binding protein) antagonists, urocortin agonists, p3 adrenergic agonists (eg CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362883, LY377267, or AZ- 40140), MSH (melanocyte stimulating hormone) agonist, MCH (melanocyte concentrating hormone) antagonist, CCK (cholesis Quinine) agonists, serotonin reuptake inhibitors (eg, fluoxetine, seroxat, or citalopram), serotonin and noradrenergic reuptake inhibitors, mixed serotonin and noradrenergic compounds, 5HT (serotonin) Bombesin agonists, galanin antagonists, growth factors such as prolactin or placental lactogen, growth hormone releasing compounds, TRH (thyreotropin releasing hormone) agonists, UCP 2 or 3 (binding dissociation protein 2 or 3) modulators, leptin agonists, DA Agonists (bromocriptine, doplexin), lipase / amylase inhibitors, P AR (peroxisome proliferator-activated receptor) modulator, RXR (retinoid X receptor) modulator, TRβ agonist, AGRP (agouti-related protein) inhibitor, H3 histamine antagonist, morphine-like antagonist (eg naltrexone) , Exendin-4, GLP-1 and ciliary neurotrophic factor.
[0089]
In one embodiment of the present invention, the anti-obesity agent is leptin.
[0090]
In another embodiment, the antiobesity agent is dexamphetamine or amphetamine.
[0091]
In another embodiment, the anti-obesity agent is fenfluramine or dexfenfluramine.
[0092]
In yet another embodiment, the antiobesity agent is sibutramine.
[0093]
In a further embodiment, the anti-obesity agent is orlistat.
[0094]
In another embodiment, the anti-obesity agent is mazindol or phentermine.
[0095]
In yet another embodiment, the antiobesity agent is phendimethrazine, diethylpropion, fluoxetine, bupropion, topiramate, or ecopipam.
[0096]
Suitable antidiabetic agents include: insulin; insulin analogs and derivatives disclosed in the following references, incorporated herein by reference; EP 792 290 (Novo Nordisk A / S), e.g.^{ε B29}-Tetradecanoyl des (B30) human insulin, EP 214 826 and EP 705 275 (Novo Nordisk A / S), for example Asp^B28Human insulin, US Pat. No. 5,504,188 (Eli Lilly), eg, Lys^B28Pro^B29Human insulin, EP 368 187 (Aventis), such as Lantus; GLP-1 and GLP-1 derivatives as disclosed in WO 98/08871 (Novo Nordisk A / S), which is incorporated herein by reference. As well as orally active hypoglycemic agents.
[0097]
Orally active hypoglycemic agents are preferably imidazoline, sulfonylureas, biguanides, meglitinides, oxadiazolidinedione, thiazolidinedione, insulin sensitizers, insulin secretagogues such as glimeprid, α-glycosidase inhibitors, agents acting on ATP-dependent potassium channels in β-cells, such as WO 97/26265, WO 99/03861 and WO 00/37474 (Novo Nordisk A / S), which are incorporated herein by reference. ), Or a potassium channel blocker such as BTS-67582, nateglinide, which is incorporated herein by reference. Glucagon antagonists as disclosed in WO 99/01423 and WO 00/39088 (Novo Nordisk A / S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.), DPP-IV (dipeptidyl peptidase-IV) inhibitors, PTPase (protein tyrosine) Phosphatase) inhibitors, inhibitors of liver enzymes involved in stimulating gluconeogenesis and / or glycogenolysis, glucose uptake regulators, GSK-3 (glycogen synthase kinase-3) inhibitors, lipids such as antilipidemic agents Compounds that alter metabolism, reduce food intake, PPARs such as ALRT-268, LG-1268 or LG-1069 (peroxisome proliferator-activated receptor; peroxisome p oliferator-activated receptor) and RXR (retinoid X receptor) containing agonist.
[0098]
In one embodiment, the compound of the invention is insulin, or N^{ε B29}-Tetradecanoyl des (B30) human insulin, Asp^{ε B28}Human insulin, Lys^B28Pro^B29Human insulin (Lantus)^TM) Is administered in combination with an insulin analogue or derivative such as) or a combination preparation comprising one or more of these.
[0099]
In a further aspect of the present invention, compounds of the present invention, a sulfonylurea, for example, tolbutamide (tolbutamide), chloroprocaine amide (chlorpropamide), tolazamide (tolazamide), glibenclamide (glibenclamide), glipizide (glipizide), glimepiride (glimepiride), It is administered in combination with glicazide or glyburide.
[0100]
In another embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a biguanide, such as, for example, metformin.
[0101]
In still another embodiment of the present invention, the compound of the present invention is administered in combination with a meglitinide, for example repaglinide or nateglinide.
[0102]
In yet another embodiment of the present invention, the compound of the present invention is a thiazolidinedione, an insulin sensitizer such as troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone, isaglitazone, isaglitazone. (Darglitazone), englitazone, CS011 / CI-1037 or T174, or WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121, and WO incorporated herein by reference. 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation).
[0103]
In yet another embodiment of the present invention, the compound of the present invention comprises GI 262570, YM440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929. Insulin sensitizing agents such as MBX-102, MBX-102, CLX-0940, GW-501516, or WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, incorporated herein by reference. WO 00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation) and WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO It may be administered in combination with compounds disclosed in WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 and WO 00/63189 (Novo Nordisk A / S).
[0104]
In a further aspect of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with an α-glucosidase inhibitor, such as voglibose, emiglitate, miglitol or acarbose. In another embodiment of the present invention, the compound of the present invention is an agent acting on ATP-dependent potassium channel of β-cell, for example, tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glicazide, It is administered in combination with BTS-67582 or repaglinide.
[0105]
In yet another embodiment of the present invention, the compounds of the present invention may be administered in combination with nateglinide.
[0106]
In yet another embodiment of the present invention, the compound of the present invention is an anti-lipidemic agent such as cholestyramine, colestipol, clofibrate, gemfibrozil, lovastatin ( Lovastatin, pravastatin, simvastatin, simvastatin, probucol, or dextrothyroxine.
[0107]
In another aspect of the invention, the compounds of the present invention may be combined with one or more of the above compounds, eg, metformin and sulfonylureas (eg, glyburide); sulfonylureas and acarbose; nateglinide and metformin: acarbose and It is administered in combination with metformin; sulfonylurea, metformin and troglitazone; insulin and sulfonylurea; insulin and metformin; insulin, metformin and sulfonylurea; insulin and troglitazone; insulin and lovastatin;
[0108]
Further, the compounds of the present invention may be administered in combination with one or more antihypertensive agents. Examples of anti-hypertensive agents are beta blockers (eg, alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol and metoprolol), ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors (eg, benazepril, captopril, enalapril). (Enalapril), fosinopril, fosinopril, lisinopril, quinapril and ramipril, calcium channel blockers (eg, nifedipine, ficodipine, edipine, edipine, edipine, edipine, edipine, edipine, edipine) , Ninodipine ine), diltiazem (diltiazem) and verapamil (verapamil)), and α-blockers (e.g., a doxazosin (doxazosin), urapidil (Urapidil), prazosin (prazosin) and terazosin (terazosin)). Further, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed. , Mack Publishing Co., Ltd .; , Easton, PA, 1995.
[0109]
It is to be understood that any suitable combination of a compound according to the present invention with diet and / or exercise, one or more of the above-mentioned compounds, and optionally one or more other active substances, is within the scope of the present invention. It should be understood that they are considered.
[0110]
<Pharmaceutical composition>
The compounds of the invention may be administered alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers or excipients, in single or multiple doses. Pharmaceutical compositions according to the present invention, together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, and other known adjuvants and excipients, may be used together with Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed. , Mack Publishing Co., Ltd .; , Easton, PA, 1995.
[0111]
The pharmaceutical composition can be administered orally, rectally, nasally, pulmonary, topically (including buccal and sublingual), transdermal, intracisternal, intraperitoneally, vaginal, and parenterally (subcutaneous, intramuscular, subarachnoid). It may be specially formulated for administration by any suitable route, including intravenous, intravenous, and intradermal) routes, with the oral route being preferred. It will be appreciated that the preferred route will depend on the general condition and age of the patient to be treated, and the active ingredient chosen.
[0112]
Pharmaceutical compositions for oral administration include solid dosage forms such as capsules, tablets, dragees, pills, troches, powders, and granules. Where appropriate, they can be prepared with enteric coatings, or formulated to provide controlled release of the active ingredient, such as a sustained or delayed release, according to methods known in the art. can do.
[0113]
Liquid dosage forms for oral administration include solutions, emulsions, suspensions, syrups and elixirs.
[0114]
Pharmaceutical compositions for parenteral administration include sterile aqueous and non-aqueous injection solutions, dispersions, suspensions or emulsions, and for reconstitution into sterile injectable solutions or dispersions before use. Sterilized powder. Depot injectable formulations are also contemplated as being within the scope of this invention.
[0115]
Other suitable administration forms include suppositories, sprays, ointments, creams, gels, inhalants, dermal patches, implants and the like.
[0116]
Typical oral dosages are from about 0.001 to about 100 mg / kg body weight per day, preferably from about 0.01 to about 50 mg / day, administered in one or more doses, eg, 1 to 3 doses. mg / kg body weight, more preferably about 0.05 to about 10 mg / kg body weight per day. The exact dosage will depend on the frequency and mode of administration, the sex, age, weight and general symptoms of the patient being treated, the nature and severity of the condition being treated, and the comorbidities to be treated and any other obvious to those skilled in the art. Will depend on the factor
[0117]
The formulations are conveniently provided in unit dosage form by methods known to those skilled in the art. A typical unit dosage form for oral administration one or more times a day, for example, three times a day, is 0.05 to about 1000 mg, preferably about 0.1 to about 500 mg, more preferably 0.1 mg to about 500 mg. It can contain from 5 mg to about 200 mg.
[0118]
For parenteral routes, such as intravenous, intrathecal, intramuscular, and the like, typical dosages are at about half the level used for oral administration.
[0119]
The compounds of the present invention are generally utilized as a free substance or a pharmaceutically acceptable salt thereof. One example is an acid addition salt of a compound having the utility of a free base. When the compound of formula (I) contains a free base, such salts can be prepared by treating a solution or suspension of the free base of formula (I) with a scientific equivalent of a pharmaceutically acceptable acid. Prepared by conventional methods. Representative examples are as described above. Physiologically acceptable salts of compounds having a hydroxy group include the anions of said compounds in combination with a suitable cation such as sodium or ammonium ion.
[0120]
For parenteral administration, solutions of the novel compounds (I) in sterile aqueous solution of the formula (I), aqueous propylene glycol or sesame or peanut oil may be employed. Such aqueous solutions are suitably buffered, if necessary, and the diluent is first made isotonic with saline or glucose. This aqueous solution is particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal administration. All sterile aqueous media used are readily available by standard techniques known to those skilled in the art.
[0121]
Suitable pharmaceutical carriers include inert solid diluents or fillers, sterile aqueous solution and various inducing solvents. Examples of solid carriers are lactose, clay, sucrose, cyclodextrin, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, stearic acid, and lower alkyl ethers of cellulose. Examples of liquid carriers are syrup, peanut oil, olive oil, phospholipids, fatty acids, fatty acid amines, polyoxyethylene, and water. Similarly, the carrier or diluent may include any sustained release material known in the art, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or mixed with a wax. Pharmaceutical compositions formed by combining the novel compound of Formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier are then readily administered in a variety of dosage forms suitable for the disclosed routes of administration. The formulations may conveniently be presented in unit dosage form by methods known in the art of pharmacy.
[0122]
Formulations of the present invention suitable for oral administration are provided as discrete units, such as capsules or tablets, each containing a predetermined amount of the active ingredient, and optionally containing suitable excipients. be able to. In addition, orally available formulations may be in the form of powders or granules, solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids, or water-in-oil or oil-in-water liquid emulsions.
[0123]
When a solid carrier is used for oral administration, the preparation may be tableted, placed in a hard gelatin capsule in powder or pellet form, or in a troche or lozenge. Good. The amount of solid carrier can vary widely but will usually be from about 25 mg to about 1 g. When a liquid carrier is used, the preparation may be in the form of a syrup, emulsion, soft gelatin capsule or sterile injectable liquid such as an aqueous or non-aqueous liquid suspension or solution.
[0124]
Typical tablets that can be prepared by conventional tableting techniques include the following:
<Core>:
Active compound (as free compound or a salt thereof) 5.0 mg
Lactosum Ph. Eur. 67.8 mg
Microcrystalline cellulose (Avicel) @ 31.4 mg
Amber light^TM IRP88^* 1.0 mg
Magnesium stearate Ph. Eur. {Q. s.
<Coating>:
Hydroxypropyl methylcellulose about 9 mg
Mywacet 9-40 T^** About 0.9 mg
^* PORACRILLIN POTASSUM NF,
Tablet disintegrant, manufactured by Rohm and Haas
^**Used as plasticizer for film coating
Acrylated monoglyceride
If desired, the pharmaceutical compositions of the invention may contain a compound of formula (I) together with additional pharmacologically active substances as described above.
[0125]
【Example】
An example
The compounds according to the invention can be prepared according to the general procedures outlined below. The starting materials are all known or can easily be prepared from known starting materials. All temperatures are given in degrees Celsius and, unless otherwise indicated, all parts and percentages are by weight when referring to yields and all parts by weight when referring to solvents and eluents. Are all expressed in volume.
[0126]
The following terms are intended to have the following meanings:
DCM: dichloromethane
DMF: N, N-dimethylformamide
DMSO: dimethyl sulfoxide
M. p. : Melting point
TFA: trifluoroacetic acid
THF: tetrahydrofuran
EDAC: 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
HOBt: 1-hydroxybenzotriazole
HOAt: 3-hydroxy-3H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridine
EGTA: ethylene glycol bis ((3-aminoethyl ether) N, N, N ', N'-tert-acetic acid
IBMX: isobutyl methyl xanthine.
[0127]
General procedure (A) for the synthesis of compounds of general formula (1a) according to the invention:
Embedded image

Where D and E are as defined in formula (I) and R is C_1-6Alkyl.
[0128]
The intermediate used in Step A: 4-cyclohex-1-enylphenylamine is described in the following literature: v Brown et al. , Justus Liebigs, Ann. Chem. , 1929 (472), 1-89.
[0129]
4- (4-tert-butylcyclohex-1-enyl) phenylamine was prepared in a similar manner.
4-Cyclohexylphenylamine is commercially available (eg, from Lancaster or Avocado).
Bicyclohexyl-4-ylamine is described in: Booth et al. , J. et al. Chem. Soc. (B), 1971, 1047-1050.
[0130]
Intermediate used in Step D: 3-amino-2,2-difluoropropionic acid methyl ester hydrochloride
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Step 1: 2,2-difluorosuccinic acid 1-methyl ester
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Commercially available 2,2-difluorosuccinic acid (8.0 g, 51.9 mmol) was dissolved in THF and cooled with ice before 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (11.8 g, 57 .2 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, cooled and filtered. The filtrate was concentrated under vacuum. The residue was stirred with methanol (50 mL) for 3 hours at room temperature, then the solvent was removed in vacuo to give the crude ester as an oil (8.4g). This oil was purified by column chromatography on a silica gel column eluted with a 0-100% ethyl acetate / toluene gradient to afford 2,2-difluorosuccinic acid 1-methyl ester as a colorless oil (6. 8g).
[0131]
¹1 H NMR (DMSO-d₆): 3.37 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 13.22 (brs, 1H).
[0132]
Step 2: 3-benzyloxycarbonylamino-2,2-difluoropropionic acid methyl ester
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2,2-Difluorosuccinic acid 1-methyl ester (6.7 g, 39.9 mmol) and thioninyl chloride were heated at reflux for 1 hour. The mixture was co-evaporated with dry toluene (3x) to give an oil. The residue was dissolved in dry toluene (100 mL) and heated to 70 ° C., after which trimethylsilyl azide (6.3 mL, 47.5 mmol) was added over 30 minutes. The mixture was stirred at 80 ° C. for 16 hours and evaporated to an oil. The residue was dissolved in dry toluene (5.0 mL, 50.2 mmol), dry benzyl alcohol was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 16 hours. The mixture was concentrated under vacuum and the residue was partitioned between ethyl acetate (100 mL) and water (100 mL). The organic phase was washed twice with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was subjected to flash column chromatography using DCM (200 mL) as eluent to remove highly polar impurities, followed by a second column chromatography eluting with 10% ethyl acetate / toluene. The appropriate fractions were evaporated under vacuum to give 3.3 g (23%) of 3-benzyloxycarbonylamino-2,2-difluoropropionic acid methyl ester as an oil.
[0133]
¹1 H NMR (DMSO-d₆): Δ 3.62-3.77 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 7.35 (s, 5H), 7.90 (t, 1H). .
[0134]
Step 3: 3-benzyloxycarbonylamino-2,2-difluoropropionic acid
3-benzyloxycarbonylamino-2,2-difluoropropionic acid methyl ester (3.3 g, 12.1 mmol), THF (50 mL), methanol (50 mL), and 1N sodium hydroxide solution (50 ml). Mix and stir for 16 hours at room temperature. After adjusting the pH to an acidic reaction, the organic solvent was removed by evaporation, and the residue of the aqueous solution was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed twice with 5% brine, dried over magnesium sulfate, filtered through a short silica column, and concentrated in vacuo to 2.6 g (83%) of 3-benzyloxycarbonylamino. -2,2-Difluoropropionic acid was obtained as an oil.
[0135]
¹1 H NMR (DMSO-d₆): Δ 3.67 (dt, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.35 (s, 5H), 7.83 (t, 1H).
[0136]
Step 4: 3-amino-2,2-difluoropropionic acid
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3-Benzyloxycarbonylamino-2,2-difluoropropionic acid (2.6 g, 10.0 mmol) was dissolved in anhydrous ethanol (100 mL), and Pd-C, 10% (100 mg) was added under a nitrogen atmosphere. Was added. The mixture was hydrogenated at 40 psi for 3 hours, filtered through a microfilter, and washed with absolute ethanol and a small amount of water. The colorless solution was concentrated to about 10 mL, and acetone (75 mL) was added dropwise. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.8 g (64%) of 3-amino-2,2-difluoropropionic acid as white crystals. M. p. 125-127 ° C.¹1 H NMR (DMSO-d₆): Δ 3.28 (t, 2H), 8.42 (bs, 2H).
[0137]
Step 5: 3-amino-2,2-difluoropropionic acid methyl ester hydrochloride
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Thionyl chloride (1.2 mL, 16.5 mmol) was added dropwise over 10 minutes to ice-cold dry methanol (20 mL). 3-Amino-2,2-difluoropropionic acid (0.7 g, 5.6 mmol) was added and stirring continued at low temperature for another 15 minutes. The cooling source was removed and stirring continued at room temperature for 16 hours. The mixture was co-evaporated with toluene (3 ×) to give a white suspension, which was filtered and dried at 40 ° C. for 16 hours to give 0.96 g (98%) of the title compound.
[0138]
¹1 H NMR (DMSO-d₆): Δ 3.65 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 9.07 (brs, 3H).
[0139]
^ThirteenC NMR (DMSO-d₆): Δ 39.8 (CH₂), 54.6 (CH₃), 112.8 (CF₂), 162 (C = O).
[0140]
The following compounds were prepared using general procedure (A). The procedure is further described by the following example.
[0141]
Example 1 {3- [4- [1- (4-Cyclohex-1-enylphenyl) -3- (3,5-dichlorophenyl) ureidomethyl] benzoylamino] -2,2-difluoropropionic acid)
Embedded image

Step A: E-NH in DCM (50 mL)₂(For example, to a solution of 4-cyclohexenylaniline prepared above (0.023 mol) and methyl 4-formylbenzoate (3.77 g, 0.023 mol), a catalytic amount of methanol acetate (15 mL) was added. Added. After stirring the solution for 3 hours, Na (OAc)₃BH (24 g, 0.115 mol) is added. The reaction is stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium bicarbonate (3 ×), brine (2 ×), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give a solid. This crude product was purified by column chromatography, eluting with a mixture of ethyl acetate and heptane, to give 4-[(4-cyclohex-1-enylphenylamino) methyl] benzoic acid methyl ester (A1) (5 g, 0 g). .015 mol).
[0142]
¹1 H NMR (DMSO-d₆): Δ 1.56 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.34. (D, 2H), 5.89 (t, 1H), 6.34 (t, 1H), 6.49 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.47 (d, 2H). , 7.90 (d, 2H).
[0143]
Step B: The above-mentioned 4-[(4-cyclohex-1-enylphenylamino) methyl] benzoic acid methyl ester (5 g, 0.015 mol) was dissolved in anhydrous DCM, and diisopropylethylamine (5.8 g, 0.5 g) was used. 045 mol) are added. To this solution isocyanate (DN = C = O) (0.018 mol), for example 3,5-dichlorophenylisocyanate, is added. After stirring the reaction mixture for 3 hours, the solution is diluted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid (2 ×), water, brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue is purified by column chromatography eluting with a mixture of ethyl acetate and heptane to give (A2).
[0144]
Step C: To a solution of (A2) (2 mmol) in THF (30 mL) and methanol (10 mL) is added an excess of 2M lithium hydroxide (10 mL). After stirring the reaction mixture for 3 hours, the solution is concentrated. The residue is taken up in ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid (2 ×), water (2 ×), brine and dried over magnesium sulfate. Evaporation of the solvent gives (A3).
[0145]
Step D: To a solution of (A3) (0.81 mmol) in DMF (4 mL) was added 3-[(dimethyliminium) (dimethylamino) methyl] -1,2,3-benzotriazol-1-ium. -1-olate hexafluorophosphate (0.37 g, 0.90 mmol), diisopropylethylamine (0.30 g, 2.4 mmol), and 3-amino-2,2-difluoropropionic acid methyl ester hydrochloride ( (2.4 mmol) are added. After stirring for 16 hours, the reaction was diluted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid (3 ×), brine (3 ×), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by column chromatography, eluting with a mixture of ethyl acetate and heptane (A4).
[0146]
Step E: Dissolve (A4) in THF (6 mL) and methanol (3 mL). Then a solution of 2M lithium hydroxide (3 mL) is added and the reaction is stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid (2 ×), brine (2 ×), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give the title of general formula (1a) Obtain the compound.
[0147]
¹1 H NMR (DMSO-d₆): Δ 1.60 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 2.18 (m, 3H), 2.33 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 6.18 (M, 1H), 7.12-7.22 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.78 ( s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.85 (t, 1H).
[0148]
Example 2 {3- {4- [1- [4- (4-tert-butylcyclohex-1-enyl) phenyl] -3- (3,5-dichlorophenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2,2-difluoro Propionic acid
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1H-NMR (DMSO-d₆): Δ 0.88 (s, 9H), 1.23 (m, 2H), 1.92 (bm, 2H), 2.13-2.43 (m, 3H), 3.93 (m, 2H) , 4.94 (s, 2H), 6.18 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.39 ( d, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.47 (t, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.83 (t, 1H); M. p. 125-127 ° C.
[0149]
General procedure (B) for the synthesis of compounds of general formula (1a) according to the invention:
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Where D and E are as defined in formula (I) and R is C_1-6Alkyl.
[0150]
Preparation of methyl 2,2-difluoro-3-[(4-formylbenzoyl) amino] propionate as starting material:
To a solution of 4-formylbenzoic acid in a suitable solvent such as DCM, DMF or THF is added diisopropylethylamine (3 equivalents) and 3-[(dimethyliminium) (dimethylamino) methyl] -1,2,3. -Add benzotriazole-1-ium-1-olate hexafluorophosphate (1.1 equivalents). After stirring the reaction for 30 minutes, ethyl 3-amino-2,2-difluoropropionate or methyl ester hydrochloride (1.1 eq) is added. The solution is stirred at room temperature for 4 hours. The solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in ethyl acetate and 1N hydrochloric acid. Separate the organic phase, wash with water (2 ×), aqueous sodium bicarbonate (3 ×), brine (2 ×), dry over magnesium sulfate and concentrate to give the desired product.
[0151]
Step A: Aldehyde (0.011 mmol) in DCM is converted to the desired amine (E-NH₂) Is dispensed into the wells of the deep well plate containing. To this solution is added sodium triacetoxyborohydride (1.5 eq) followed by a catalytic amount of acetic acid. The reaction is allowed to stand for 15 hours.
[0152]
Step B: To the amine obtained from Step A, add the desired isocyanate (DN = C = O) (0.011 mmol) in DCM. The reaction mixture is stirred for 3 hours and the solvent is removed under reduced pressure to give the desired urea.
[0153]
Step C: The residue obtained in step B is dissolved in DMF, and a 2M aqueous solution of lithium hydroxide (10 equivalents) is added into each reaction well. Shake the sample overnight and filter. Then, a 1N aqueous hydrochloric acid solution is added to obtain a desired carboxylic acid.
[0154]
General procedure (C) for solid phase synthesis of compounds of general formula (1a) according to the invention:
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Where D and E are as defined in formula (I), R is C16-alkyl and "resin" means a polystyrene resin having a linker such as a Wang linker:
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Here, PS means polystyrene.
[0155]
Step A: This reaction is known (Wang SJ, J. Am. Chem. Soc. 95, 1328, 1973), and generally a polystyrene resin loaded with a linker such as a Wang linker is In the presence of a 2 to 5 molar excess of diisopropylcarbodiimide or dicyclohexylcarbodiimide activated 4 to 10 molar excess of Fmoc-protected amino acid and a catalyst such as N, N-4-dimethylaminopyridine It is performed by stirring. The esterification is carried out in a solvent such as THF, dioxane, toluene, DCM, DMF, N-methylpyrrolidinone or in a mixture of two or more thereof. The reaction is carried out at 0 ° C to 80 ° C, preferably at 20 ° C to 40 ° C. When the esterification is complete, the excess reagent is removed by filtration. The resin is washed continuously with the solvent used for the reaction, followed by washing with methanol. The resin-bound product can be further dried and analyzed.
[0156]
Step B: The Fmoc protecting group is removed using a solution of 20% piperidine in DMF, to which the resin is added and stirred for 0.5 hours. After draining, the resin was washed with DMF containing HOBt (50 mg / mL) and DMF. Acylation (The combinatorial index, Ed. Bunin, BA 1998, Academic Press, p. 78) is carried out using a solvent such as DMF, N-methylpyrrolidinone, THF, DCM, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, DMSO. The excess acid in or in a mixture of two or more thereof is added, optionally in the presence of a base such as N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylmethylamine or other tertiary amines. Followed by dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylca in a solvent such as DMF, N-methylpyrrolidinone, THF, DCM, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, DMSO, or in a mixture consisting of two or more thereof. Rubodiimide, 1,1′-carbonyldiimidazole, 2- (1H-9-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate or bromo-tris- Coupling reagents such as phosphonium hexafluorophosphate may optionally be used with 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazole, HOBt or 1-hydroxy-7-azabenzo. It is performed by adding in the presence of a side reaction inhibitor such as triazole. The reaction is carried out between 20C and 40C, preferably at 25C. Excess reagent is filtered and the resin is washed several times with the solvent used during the reaction.
[0157]
Step C: This reaction is generally known (The combinatorial index, Ed. Bunin, BA 1998, Academic Press, p. 133) and generally involves the addition of an excess of resin-bound aldehyde or ketone. At low pH with the amine (by addition of an acid such as acetic acid or formic acid), THF, DMF, N-methylpyrrolidinone, methanol, ethanol, DMSO, DCM, 1,2-dichloroethane, trimethyl orthoformate, trimethyl orthoformate, or It is carried out by stirring in a solvent such as a mixture of two or more of these. Sodium cyanoborohydride may be used as a reducing agent. The reaction is carried out between 20 ° C and 120 ° C, preferably at 25 ° C.
[0158]
Step D: This reaction is generally known (Organic synthesis on solid phase. Dorwald, F.Z. 2000, Wiley VCH, p. 331), and generally involves removing the resin-bound amine from excess isocyanate. And stirring in a solvent such as THF, DMF, N-methylpyrrolidinone, DCM, 1,2-dichloroethane, ethane, toluene, or a mixture of two or more thereof. The reaction is carried out between 20C and 80C, preferably at 25C.
[0159]
Step E: This reaction is known (The combinatorial index, Ed. Bunin, BA 1998, Academic Press, p. 21) and generally the resin-bound intermediate obtained in Step D is converted to TFA By stirring with a 50-95% solution of The final cleavage is performed in a solvent such as THF, DCM, 1,2-dichloroethane, 1,3-dichloropropane, toluene, or a mixture of two or more thereof. The reaction is carried out between 0C and 80C, preferably between 20C and 40C. When the reaction is completed, the product is removed by filtration. The resin is washed continuously with DCM. Collect the product and washings. The solvent is removed and the product is dried under vacuum.
[0160]
Alternatively, the resin can be a 2-chlorotrityl resin. In that case, step A is a nucleophilic reaction of the Fmoc-protected β-alanine with a 2-chlorotrityl chloride resin in the presence of a base such as triethylamine or N, N-diisopropyl-N-ethylamine. is there. All other steps are the same as described above, except for cleavage from the resin of step E. This can be done using only 5% TFA in DCM.
[0161]
More specifically, the preparation of a compound of the invention according to general procedure (C) may be as follows:
Step A: Resin-bound Fmoc β-alanine (C1)
150 μmol Fmocα, α-difluoro-β-alanine is dissolved in 500 μL of a mixture of DMF and diisopropylethylamine (430: 70) and added to 50 mg polystyrene resin functionalized with Wang linker. Dissolve in 200 μmol PyBrOP and add DMF (500 μL). After shaking the suspension for 4 hours at 25 ° C., the resin is separated by filtration and washed with 3 × 1 mL DMF.
[0162]
Step B: Resin-bound 3- (4-formylbenzoylamino) propionic acid (C2)
To the above resin-bound Fmocα, α-difluoro-β-alanine (C1), add 1000 μL of a solution of 20% piperidine in DMF. After shaking for 30 minutes, the solution is drained to obtain a resin, which is washed with 1 mL DMF containing HOBt (50 mg / mL), and DMF (2 × 1 mL). Then, 200 μmol 4-formylbenzoic acid (30 mg) and DM [(430 μL) dissolved in diisopropylethylamine (70 μL) and added to the resin, followed by 200 μmol PyBrOP dissolved in DMF (500 μL). . The mixture is shaken for 4 hours at 25 ° C., then filtered and the resin is washed with DMF (3 × 1 mL) and methyl orthoformate (1 × 1 mL).
[0163]
Step C: (C3)
The above resin-bound 3- (4-formylbenzoylamino) propionic acid (C2) (50 mg) was used with a solution of E-NH2 (500 μmol) in a mixture of DMF (500 μL) and trimethyl orthoformate (500 μL). Process. Glacial acetic acid (100 μL) is added and the mixture is shaken at 25 ° C. for 1 hour. Suspension in sodium cyanoborohydride (750 mol), a mixture of DMF and trimethyl orthoformate (1: 1, 1 mL) is added and the mixture is stirred at 25 ° C. for 16 hours, followed by filtration and DMF And a mixture of water and water (4: 1, 2 × 1 mL), followed by 3 × 1 mL DMF and 2 × 1 mL DCM to give (C3).
[0164]
Step D: (C4)
200 μmol of isocyanate (DN = C = O) is dissolved in 500 μL DCM and added to (C3) (50 mg). The mixture is shaken for 16 hours at 25 ° C., then filtered and the resin is washed with 4 × 1 mL DMF, 2 × 1 mL water, 3 × 1 mL THF and 5 × 1 mL DCM to give (C4) .
[0165]
Step E:
(C4) (50 mg) is treated with 1 mL 50% TFA in DCM for 1 hour at 25 ° C. The product was filtered off and the resin was washed with 1 mL DCM. The combined extracts are concentrated under vacuum. The residue is purified by chromatography and / or crystallization to give a compound of general formula (1a) according to the invention.
[0166]
The following preferred compounds are within the scope of the present invention and may be prepared by the general procedures disclosed above.
[0167]
[Table 1]

[Table 2]

[Table 3]

[Table 4]

[Table 5]

[Table 6]

[Table 7]

[Table 8]

[Table 9]

[Table 10]

[Table 11]

[Table 12]

[Table 13]

[Table 14]

[Table 15]

[Table 16]

<Pharmacological method>
The following sections describe binding assays as well as functional assays useful for assessing the efficacy of the compounds of the invention.
[0168]
Binding of the compound to the glucagon receptor may be determined in a competitive binding assay using the cloned human glucagon receptor. Antagonism may be determined as the ability of the compound to inhibit the amount of cAMP formed in the presence of 5 nM glucagon.
[0169]
Glucagon binding assay(I):
Receptor binding is tested using a cloned human receptor (Lok et al., Gene 140, 203-209 (1994)). The receptor inserted into the pLJ6 'expression vector using the EcoRI / SSt1 restriction site (Lok et al.) Is expressed in a neonatal hamster kidney cell line (A3 BHK 570-25). Clones were selected in the presence of 0.5 mg / mL G-418 and shown to be stable for more than 40 passages. K_dIndicates 0.1 nM.
[0170]
Cells are grown to confluence, they are detached from the surface, and cell cold buffer (10 mM tris / HCl, pH 7.4: 30 mM NaCl, 1 mM dithiothreitol, 5 mg / L leupeptin (containing: Sigma), 5 mg / L pepstatin (Sigma), 100 mg / L bacitracin (Sigma), and 15 mg / L recombinant aprotinin (Novo Nordisk A / S)) and a Polytron PT 10-35 homogenizer ( Plasma membranes are prepared by homogenizing twice in a 10 second burst using a Kinematica) and centrifuging on a 41 w / v% sucrose layer at 95,000 xg for 75 minutes. The precipitate containing the plasma membrane is suspended in buffer and stored at -80 C until use.
[0171]
Glucagon is iodinated according to the chloramine T method (Hunter and Greenwood, Nature 194, 495 (1962)) and purified using anion exchange chromatography (Jorgensen et al., Hormone and Metab. Res. 4, 223-). 224 (1972)). The specific activity is 460 μCi / μg on the day of iodination. Tracers are stored in aliquots at -18 ° C and used immediately after thawing.
[0172]
The binding assay is performed three times in filter microtiter plates (MADV N65, Millipore). The buffer used for this assay was 50 mM HEPES, 5 mM EGTA, 5 mM MgCl₂, 0.005% Tween 20, pH 7.4. Glucagon was dissolved in 0.05 M HCl, the same amount (w / w) of human serum albumin was added, and lyophilized. On the day of use, it is dissolved in water and diluted to the desired concentration in buffer.
[0173]
Test compounds are dissolved and diluted in DMSO. Add 140 μL of buffer, 25 μL of glucagon or buffer, and 10 μL of DMSO or test compound to each well. Dilute the tracer (50.000 cpm) in buffer and add 25 μL to each well. Dilute 1-4 μg of freshly thawed plasma membrane protein in buffer and then add 25 μL aliquots to each well. Incubate the plate at 30 ° C. for 2 hours. 10^-6Non-specific binding is determined using M glucagon. The bound and unbound tracers are then separated by vacuum filtration (Millipore vacuum manifold). Wash plate with 2 × 100 μL / well of buffer. The plate is dried for 2 hours, at which time the filter is separated from the plate using a Millipore Puncher. The filters are counted in a gamma counter.
[0174]
Functional assay (I):
Functional assays are performed in 96-well microtiter plates (tissue culture plates, Nunc). The buffer concentrations obtained in this assay were 50 mM tris / HCl, 1 mM EGTA, 1.5 mM magnesium sulfate, 1.7 mM ATP, 20 μM GTP, 2 mM IBMX, 0.02% Tween 20, and 0 mM 0.1% human serum albumin. pH is 7.4. Glucagon and the proposed antagonist were added to 35 μL of 50 mM tris / HCl, 1 mM EGTA, 1.85 mM magnesium sulfate, 0.0222% Tween-20, and 0.111% human serum albumin, pH 7.4, diluted. Add in aliquots. 20 μL of 50 mM tris / HCl, 1 mM EGTA, 1.5 mM magnesium sulfate, 11.8 mM ATP, 0.14 mM GTP, 14 mM IBMX, and 0.1% human serum albumin, pH 7.4. Added. Dissolve GTP just before assay.
[0175]
50 μL containing 5 μg of plasma membrane protein is added in tris / HCl, EGTA, magnesium sulfate, human serum albumin buffer (the actual concentration depends on the protein concentration in the preserved plasma membrane).
[0176]
The total assay volume is 140 μL. Plates are incubated at 37 ° C. for 2 hours with continuous shaking. The reaction is stopped by adding 25 μL of 0.5N HCl. CAMP is measured using a scintillation proximity kit (Amersham).
[0177]
Glucagon binding assay ( II ):
BHK (neonatal hamster kidney cell line) cells are transfected with the human glucagon receptor to prepare a membrane preparation of the cells. Wheat germ agglutinin-derived SPA beads containing scintillant (WGA beads; Amersham) bound to this membrane.¹²⁵I-glucagon bound to the human glucagon receptor in the membrane and excited the scintillant in the WGA beads to emit light. Glucagon or sample that binds to the receptor¹²⁵Competed with I-glucagon.
[0178]
All steps in the membrane preparation are kept on ice or performed at 4 ° C. BHK cells are collected and centrifuged. The pellet is homogenized in a homogenization buffer (25 mM HEPES, pH = 7.4, 2.5 mM CaCl2).₂, 1.0 mM MgCl₂, 250 mg / L bacitracin, 0.1 mM Pefabloc) and homogenized for 2 × 10 seconds using a Polytron 10-35 homogenizer (Kinematica) and resuspended. Add the same volume of homogenization buffer used for After centrifugation (2000 × g for 15 minutes), transfer the supernatant to a cold centrifuge tube and centrifuge at 40,000 × g for 45 minutes. The pellet is suspended in homogenization buffer, homogenized for 2 × 10 seconds (Polytron), and additional homogenization buffer is added. The suspension was centrifuged at 40,000 × g for 45 minutes and the pellet was resuspended in resuspension buffer (25 mM HEPES, pH = 7.4, 2.5 mM, CaCl 2₂, 1.0 mM MgCl₂) And homogenize for 2 x 10 seconds (Polytron). Its protein concentration is usually around 1.75 mg / mL. Stabilization buffer (25 mM HEPES, pH = 7.4, 2.5 mM CaCl₂, 1.0 mM MgCl₂1% bovine serum albumin, 500 mg / L bacitracin, 2.5 M sucrose) and store the membrane preparation at -80 ° C.
[0179]
The glucagon binding assay is performed on Optiplate (polystyrene microplate, Packard). 50 μL of assay buffer (25 mM HEPES, pH = 7.5, 2.5 mM CaCl₂, 1.0 mM MgCl₂, 0.003% Tween 20, 0.005% bacitracin, 0.05% sodium azide) and 5 μL of glucagon or test compound (in DMSO) are added to each well. Then, 50 μL of tracer (¹²⁵50 μL of membrane (7.5 μg) containing I-porcine glucagon, 50,000 cpm) and human glucagon receptor is added to each well. Finally, 50 μL of WGA beads (containing 1 mg of beads) are transferred to each well. The plate is incubated on a shaker for 4 hours and then allowed to stand for 8-48 hours. The optiplates are counted in a Topcounter. Non-specific binding is determined using 500 nM glucagon.
[0180]
When tested in this glucagon binding assay (II), compounds according to the examples described above have an IC of less than 1000 nM.₅₀The value was shown.
[0181]
GIP binding assay:
BHK (neonatal hamster kidney cell line) cells are transformed with the human GIP receptor and a membrane preparation of the cells is prepared. Wheat germ agglutinin-derived SPA beads containing scintillant (WGA beads; Amersham) bound to this membrane.¹²⁵I-glucagon bound to the human glucagon receptor in the membrane and excited the scintillant in the WGA beads to emit light. Glucagon or sample that binds to the receptor¹²⁵Competed with I-glucagon.
[0182]
All steps in the membrane preparation are kept on ice or performed at 4 ° C. BHK cells are collected and centrifuged. The pellet is homogenized in a homogenization buffer (25 mM HEPES, pH = 7.4, 2.5 mM CaCl2).₂, 1.0 mM MgCl₂, 250 mg / L bacitracin, 0.1 mM Pefabloc) and homogenized for 2 × 10 seconds using a Polytron 10-35 homogenizer (Kinematica) and resuspended. Add the same volume of homogenization buffer used for After centrifugation (2000 × g for 15 minutes), transfer the supernatant to a cold centrifuge tube and centrifuge at 40,000 × g for 45 minutes. The pellet is resuspended in homogenization buffer, homogenized for 2 × 10 seconds (Polytron), and additional homogenization buffer is added. The suspension was centrifuged at 40,000 × g for 45 minutes and the pellet was resuspended in resuspension buffer (25 mM HEPES, pH = 7.4, 2.5 mM, CaCl 2₂, 1.0 mM MgCl₂) And homogenize for 2 x 10 seconds (Polytron). Its protein concentration is usually around 1.75 mg / mL. Stabilization buffer (25 mM HEPES, pH = 7.4, 2.5 mM CaCl₂, 1.0 mM MgCl₂1% bovine serum albumin, 500 mg / L bacitracin, 2.5 M sucrose) and store the membrane preparation at -80 ° C.
[0183]
The GIP binding assay is performed on Optiplate (polystyrene microplate, Packard). 50 μL of assay buffer (25 mM HEPES, pH = 7.5, 2.5 mM CaCl₂, 1.0 mM MgCl₂, 0.003% Tween 20, 0.005% bacitracin, 0.05% sodium azide), and 5 μLGIP or test compound (in DMSO) is added to each well. Then, 50 μL of tracer (¹²⁵50 μL of membrane (20 μg) containing I-porcine GIP, 50,000 cpm) and human GIP receptor are added to each well. Finally, 50 μL of WGA beads (containing 1 mg of beads) are transferred to each well. The plate is incubated for 3.5 hours on a shaker and then allowed to stand for 8-48 hours. The optiplates are counted in a Topcounter. Non-specific binding is determined using 500 nM GIP.
[0184]
The compounds according to the already described examples show a higher affinity for the glucagon receptor compared to the GIP receptor.

Claims (47)

A compound of the following general formula (I), and optical or geometric isomers or tautomers thereof (including a mixture of these isomers), or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

here,
R ² is hydrogen or C _1-6 -alkyl;
Z is a divalent group derived from arylene or a 5- or 6-membered heteroaromatic ring containing one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur;
It optionally, ^{_{halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3}} , -NO 2, -OR 9, -NR 9 R 10
And one or two groups R ⁷ and R ⁸ selected from and C _1-6 -alkyl,
Wherein R ⁹ and R ¹⁰ are independently hydrogen or C _1-6 -alkyl;
X is

And
here,
r is 0 or 1,
q and s are independently 0, 1, 2 or 3;
R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen or C _1-6 -alkyl;
D is

And
Wherein R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ and R ¹⁸ are independently
Hydrogen, _{halogen, -CN, -CH 2 CN, -CHF} 2, -CF 3, -OCF 3, -OCHF 2, -OCH 2 CF 3, -OCF 2 CHF 2, -S (O) 2 CF 3, _{^{-SCF 3, -NO 2, -OR 21}} , -NR 21 R 22, -SR 21, -NR 21 S (O) 2 R 22, -S (O) 2 NR 21 R 22, -S (O) NR _{^{21 R 22, -S (O)}} R 21, -S (O) 2 R 21, -C (O) NR 21 R 22, -OC (O) NR 21 R 22, -NR 21 C (O) R 22 _{^{, -CH 2 C (O) NR}} 21 R 22, -OCH 2 C (O) NR 21 R 22, -CH 2 OR 21, -CH 2 NR 21 R 22, -OC (O) R 21, -C ( O) R ²¹ or -C (O) OR ²¹ ,
C _1-6 -alkyl, C _2-6 -alkenyl or C _2-6 -alkynyl,
These may optionally _{halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3} , -NO 2, -OR 21,
-NR ₂₁ R ₂₂ , and may be substituted with one or more substituents selected from C _1-6 -alkyl.
· _{C 3-8} - _{cycloalkyl, C 4-8} - cycloalkenyl, _{heterocyclyl, C 3-8} - cycloalkyl _{-C 1-6} - _{alkyl, C 3-8} - cycloalkyl _{-C 1-6} - alkoxy, C _3-8 - _{cycloalkyloxy, C 3-8} - cycloalkyl _{-C 1-6} - _{alkylthio, C 3-8} - _{cycloalkylthio, C 3-8} - cycloalkyl _{-C 2-6} - _{alkenyl, C 3-8} - cycloalkyl _{-C 2-6} - _{alkynyl, C 4-8} - cycloalkenyl _{-C 1-6} - _{alkyl, C 4-8} - cycloalkenyl _{-C 2-6} - _{alkenyl, C 4-8} - cycloalkenyl -C _2-6 -alkynyl, heterocyclyl-C _1-6 -alkyl, heterocyclyl-C _2-6 -alkenyl, heterocyclyl-C _2-6 -alkynyl, a Reel, aryloxy, aryloxycarbonyl, aroyl, aryl C _1-6 -alkoxy, aryl C _1-6 -alkyl, aryl C _2-6 -alkenyl, aryl C _2-6 -alkynyl, heteroaryl, heteroaryl C _{1 -6} - alkyl, heteroaryl _{C 2-6} - alkenyl or heteroaryl _{C 2-6,} - alkynyl,
In these cyclic moieties optionally _{halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3} , -NO 2,
-OR ²¹ , -NR ²¹ R ²² , and may be substituted with one or more substituents selected from C _1-6 -alkyl,
Wherein R ²¹ and R ²² are independently hydrogen, C _1-6 -alkyl or aryl;
Or when R ²¹ and R ²² are attached to the same nitrogen atom, together with said nitrogen atom optionally comprise one or two further heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and optionally Or may form a 3- to 8-membered heterocycle containing 2 double bonds,
Or, when two of the radicals ^R 15 ^{to R 18} are disposed in adjacent positions, they together bridge ^{- (CR 23 R 24) a} -O- (CR 25 R 26) c-O- Form
here,
a is 0, 1 or 2;
c is 1 or 2,
R ²³ , R ²⁴ , R ²⁵ and R ²⁶ are independently hydrogen, C _1-6 -alkyl, or fluorine;
R ¹⁹ and R ²⁰ are independently hydrogen, C _1-6 -alkyl, C _3-8 -cycloalkyl, or C _3-8 -cycloalkyl-C _1-6 -alkyl;
E is

And
here,
R ²⁷ and R ²⁸ are independently hydrogen, halogen, —CN, —CF ₃ , —OCF ₃ , —OR ³² , —NR ³² R ³³ , C _1-6 -alkyl, C _3-8 -cycloalkyl, _4-8 -cycloalkenyl or aryl;
Annular portion here is halogen _{optionally, -CN, -CF 3, -OCF 3} , -NO 2, -OR 32, -NR 32 R 33, and _{C 1-6} - 1 or more selected from alkyl May be substituted with a substituent,
here,
R ³² and R ³³ are independently hydrogen, or C _1-6 -alkyl,
Or when R ³² and R ³³ are attached to the same nitrogen atom, they together with said nitrogen atom optionally comprise one or two further heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur; and Optionally forming a 3- to 8-membered heterocycle containing one or two double bonds,
R ²⁹ , R ³⁰ and R ³¹ are independently:
- hydrogen, _{halogen, -CHF 2, -CF 3, -OCF} 3, -OCHF 2, -OCH 2 CF 3, -OCF 2 CHF 2, -SCF 3, -OR 34, -NR 34 R 35, -SR 34 _{^{, -S (O) R 34,}} -S (O) 2 R 34, -C (O) NR 34 R 35, -OC (O) NR 34 R 35, -NR 34 C (O) R 35, -OCH ₂ C (O) NR ³⁴ R ³⁵ , —C (O) R ³⁴ , or —C (O) OR ³⁴ ,
· _{C 1-6} - _{alkyl, C 2-6} - alkenyl ORC _2-6 - alkynyl which are optionally _{halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3} , -NO 2, -OR 34,
—NR ³⁴ R ³⁵ and optionally substituted with one or more substituents selected from C _1-6 -alkyl. C _3-8 -cycloalkyl, C _4-8 -cycloalkenyl, heterocyclyl, C _3-8 - cycloalkyl _{-C 1-6} - _{alkyl, C 3-8} - cycloalkyl - alkyl _{-C 2-6} - _{alkenyl, C 3-8} - cycloalkyl _{-C 2-6} - _{alkynyl, C 4-8} - cycloalkenyl - C _1-6 - _{alkyl, C 4-8} - cycloalkenyl _{-C 2-6} - _{alkenyl, C 4-8} - cycloalkenyl _{-C 2-6} - alkynyl, heterocyclyl _{-C 1-6} - alkyl, heterocyclyl -C _{2 -6} - alkenyl, heterocyclyl _{-C 2-6} - alkynyl, aryl, aryloxy, aroyl, aryl _{C 1-6} - alkoxy, aryl C _1-6 - alkyl, aryl _{C 2-6} - alkenyl, aryl _{C 2-6} - alkynyl, heteroaryl, heteroaryl _{C 1-6} - alkyl, heteroaryl _{C 2-6} - alkenyl or heteroaryl _{C 2-6,} Alkynyl,
In these cyclic moieties optionally _{halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3} , -NO 2,
-OR ³⁴ , -NR ³⁴ R ³⁵ and C _1-6 -alkyl may be substituted with one or more substituents selected from
R ³⁴ and R ³⁵ here are independently hydrogen, C _1-6 -alkyl, or aryl, or together with the nitrogen atom when R ³⁴ and R ³⁵ are bonded to the same nitrogen atom. To form a 3- to 8-membered heterocycle optionally containing one or two further heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and optionally containing one or two double bonds;
Or, two of the groups R ²⁹ , R ³⁰ and R ³¹ , when attached to the same or different ring carbon atoms, together form —O— (CH ₂ ) _t —CR ^{36. _{R 37 - (CH 2) l}} -O -, - (CH 2) t -CR 36 R 37 - (CH 2) l -, or _{^{-S- (CH 2) t -CR 36}} R 37 - (CH 2) forming an _l -S- group,
here,
t and l are independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
R ³⁶ and R ³⁷ are independently hydrogen or C _1-6 -alkyl. A compound according to claim 1, R ² is hydrogen compounds. The compound according to claim 1 or 2, wherein Z is

And
Wherein R ⁷ and R ³ are as defined in claim 1. The compound of claim 1, wherein Z is

A compound that is The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein X is

And
Here, q is 0 or 1, r is 0 or 1, s is 0, 1 or ^2, in ^{R 1 2} and ^{R 13} are independently hydrogen or _{C 1-6} - alkyl compound . A compound according to claim 5, X is _{-C (O) NH -, -} C (O) NHCH 2 -, - C (O) NHCH (CH 3) -, - C (O) NHCH 2 CH _{2 -, - C (O)} CH 2 -, - C (O) CH = CH -, - (CH 2) s -, - C (O) -, - C (O) O-, or -NHC (O )-, Wherein s is 0 or 1. A compound according to claim 6, X is _{-C (O) NH -, -} C (O) NHCH 2 -, - C (O) NHCH (CH 3) -, - C (O) NHCH 2 CH _{2 -, - C (O)} CH 2 -, - CH 2 -, - C (O) -, or -NHC (O) -, compound. The compound according to claim 7, wherein X is -C (O) NH-. The compound according to any one of claims 1 to 8, wherein D is

And
Wherein R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , R ¹⁹ and R ²⁰ are as defined in claim 1 2. The compound according to claim 1, wherein D is

And
Wherein R ¹⁵ , R ¹⁶ and R ¹⁷ are as defined in claim 1. A compound according to claim 9 or ^10, R ^{15, R 16} and ^{R 17} are independently hydrogen, _{halogen, -CN, -NO 2, -CF 3} , -OCF 3, -SCF 3, C 1 _-6 - _{alkyl, C l-6} - alkoxy, _{-S-C 1-6} - _{alkyl, -C (O) OR 21,} -C (O) R 21, -CH 2 OR 21, -C (O) NR _{21 R 22, -S (O)} 2 R 21, -S (O) 2 CF 3, -S (O) 2 NR 21 R 22, C 3-8 - or cycloalkyl or aryl or a group ^{R 15,} , R ¹⁶ and R ¹⁷ together form _a bridge-(CR ₂₃ R ₂₄ ) _a -O- (CR ₂₅ R ₂₆ ) _c -O- when located in adjacent positions. , wherein the _{R 21} and _{R 22} are independently hydrogen or _{C 1 6} - _{alkyl, a, c,} compound _{R 23,} R _{24, R 25} and _{R 26} are as defined in claim 1. A compound according to claim ^11, R ^15, to ^{R 16} and ^{R 17} are independently, hydrogen, halogen, _-CN, -CF 3, -OCF ₃ or _{C 1-6} - alkoxy compounds wherein. A compound according to claim ^12, in R ^{15, R 16} and ^{R 17} are independently, hydrogen, _halogen, -CF 3, compound is -OCF _3. The compound according to any one of claims 1 to 13, wherein E is

And
Wherein R ²⁷ , R ²⁸ , R ²⁹ , R ³⁰ and R ³¹ are as defined in claim 1. 15. The compound according to claim 14, wherein E is

And
Wherein R ²⁷ and R ²⁸ are as defined in claim 1. A compound according to claim 14 or ^15, the ^{R 27} and ^{R 28} are _{independently, C 1-6} - _{alkyl, C 3-8} - _{cycloalkyl, C 4-8} - cycloalkenyl or phenyl, these Is a compound optionally substituted as defined in claim 1. A compound according to claim ^{16, R 27} is ^{hydrogen, R 28} is _{· C 1-6} - alkyl,
Compounds which are C _4-8 -cycloalkenyl or C _3-8 -cycloalkyl, which can be optionally substituted as defined in claim 1. 15. The compound according to claim 14, wherein E is

And
Wherein R ²⁹ , R ³⁰ and R ³¹ are as defined in claim 1. 15. The compound according to claim 14, wherein E is

And
Wherein R ²⁹ , R ³⁰ and R ³¹ are as defined in claim 1. A compound according to claim 18 or ^19, R ^{29, R 30} and ^{R 31} are independently
_{Hydrogen, -CHF 2, -CF 3, -OCF} 3, -OCHF 2, -OCH 2 CF 3, -OCF 2 CHF 2, -SCF 3, -OR 34, -NR 34 R 35, -SR 34, - _{^{S (O) R 34, -S}} (O) 2 R 34, -C (O) NR 34 R 35, -OC (O) NR 34 R 35, -NR 34 C (O) R 35, -OCH 2 C (O) NR ³⁴ R ³⁵ , —C (O) R ³⁴ , or —C (O) OR ³⁴ ,
C _1-6 -alkyl, C _2-6 -alkenyl or C _2-6 -alkynyl,
It optionally, _{halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3} , -NO 2, -OR 34, -NR 34 R 35
And C _3-8 -cycloalkyl or C _4-8 -cycloalkenyl, which may be substituted with one or more substituents selected from C _1-6 -alkyl,
It optionally, _{halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3} , -NO 2, -OR 34, -NR 34 R 35
And _{C 1-6} - is optionally substituted Again one or more substituents selected from ^{alkyl, R 34} and ^{R 35} are independently _{hydrogen, C 1-6} - or alkyl or aryl,
Or, R ³⁴ and R ³⁵ , when attached to the same nitrogen atom, together with said nitrogen atom optionally comprise one or two further heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur; and A compound which forms a 3- to 8-membered heterocycle containing one or two double bonds. A compound according to claim ^20, R ^{29, R 30} and ^{R 31} are independently
Hydrogen, C _1-6 -alkoxy, —CF ₃ , —OCF ₃ or —NR ³⁴ R ^35, wherein R ³⁴ and R ³⁵ are as defined in claim 1, or as defined in claim 1 C _1-6 -alkyl, C _3-8 -cycloalkyl or C _4-8 -cycloalkenyl, optionally substituted with
A compound that is A compound according to claim ^21, R ^{29, R 30} and ^{R 31} are independently
Hydrogen or claim 1 is optionally substituted as _{defined, C 1-6,} - _{alkyl, C 3-8} - cycloalkyl or _{C 4-8} - compound cycloalkenyl. A compound according to claim ^22, R ^{29, R 30} and ^{R 31} are independently _{hydrogen, C 1-6} - _{alkyl, C 3-8} - cycloalkenyl, - cycloalkyl or _{C 4-8} Wherein C _3-8 -cycloalkyl or C _4-8 -cycloalkenyl is optionally substituted with C _1-6 -alkyl. A compound according to claim ^{23, R 29} and ^{R 31} are hydrogen ^{Both, R 30} is _{C 1-6} - _{alkyl, C 3-8} - There cycloalkenyl - cycloalkyl or _{C 4-8} Wherein C _3-8 -cycloalkyl or C _4-8 -cycloalkenyl is optionally substituted with C _1-6 -alkyl. A compound according to claim ^{24, R 29} and ^{R 31} are hydrogen ^{Both, R 30} is _{C 1-6} - Compound alkyl. A compound according to claim ^{25, R 29} and ^{R 31} are hydrogen ^{Both, R 30} is optionally _{C 1-6} - compound cycloalkenyl - _{C 4-8} substituted alkyl. A compound according to any one of claims 1 to 26, when determined by glucagon binding assays disclosed herein (I) or a glucagon binding assay (II), compounds having an IC ₅₀ values of less than 5μM . 27. A compound according to any one of claims 1 to 26, wherein the compound is less than 1 [mu] M, preferably less than 500 nM, as determined by the glucagon binding assay (I) or glucagon binding assay (II) disclosed herein. More preferably compounds having an IC ₅₀ value of less than 100 nM. 29. The compound according to any one of claims 1 to 28, for treating and / or preventing an indication selected from the group consisting of hyperglycemia, IGT, type 2 diabetes, type 1 diabetes and obesity. Compounds that are useful for 30. A compound according to any one of claims 1 to 29 for use as a medicament. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 29 as an active ingredient, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients. 44. A pharmaceutical composition according to claim 43 in unit dosage form, comprising from about 0.05 mg to about 1000 mg, preferably from about 0.1 mg to 500 mg, particularly preferably from about 0.5 mg to about Pharmaceutical composition containing 200 mg of a compound according to any one of claims 1 to 29. 30. Use of a compound according to any one of claims 1 to 29, for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of disorders or diseases for which glucagon antagonism is beneficial. Use of a compound according to any one of claims 1 to 29, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of glucagon-mediated disorders and diseases. Use of a compound according to any one of claims 1 to 29 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of hyperglycemia. Use of a compound according to any one of claims 1 to 29, for the manufacture of a medicament for lowering blood glucose in a mammal. Use of a compound according to any one of claims 1 to 29, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of IGT. 30. Use of a compound according to any one of claims 1 to 29, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of type 2 diabetes. 39. Use according to claim 38 for the manufacture of a medicament for delaying or preventing progression from ITG to type 2 diabetes. 39. The use according to claim 38, for the manufacture of a medicament for delaying or preventing progression from non-insulin-requiring type 2 diabetes to insulin-requiring type 2 diabetes. . Use of a compound according to any one of claims 1 to 29 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of type 1 diabetes. 30. Use of a compound according to any one of claims 1 to 29, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of obesity. 43. Use according to any one of claims 33 to 42 in a regimen comprising treatment with a further antidiabetic agent. 44. Use according to any one of claims 33 to 43 in a regimen comprising treatment with a further anti-obesity agent. 45. Use according to any one of claims 33 to 44 in a regimen comprising treatment with an additional antihypertensive agent. 30. A method for the treatment and / or prevention of a disorder or disease for which glucagon antagonism is beneficial, for a patient in need thereof, the compound or claim according to any one of claims 1 to 29. 33. A method comprising administering an effective amount of the pharmaceutical composition according to item 31 or 32. 47. The method according to claim 46, wherein the effective amount of the compound is about 0.05 mg to about 2000 mg per day, preferably about 0.1 mg to about 1000 mg, particularly preferably about 0.5 mg. A method ranging from about 500 mg to about 500 mg.