JP2004512298A - How to use delayed and sustained release formulations, and it - Google Patents

How to use delayed and sustained release formulations, and it

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JP2004512298A JP2002537294A JP2002537294A JP2004512298A JP 2004512298 A JP2004512298 A JP 2004512298A JP 2002537294 A JP2002537294 A JP 2002537294A JP 2002537294 A JP2002537294 A JP 2002537294A JP 2004512298 A JP2004512298 A JP 2004512298A
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Abstract

疼痛処理薬及び/又はNSAID のデリバリーする為の放出改変製剤が提供されている。 Modified-release formulation for delivery of pain management drugs and / or NSAID is provided. それは薬物デリバリーにおける初期規定遅延及び前記製剤からの薬物の持続放出を示す。 It shows the sustained release of the drug from the initial specified delay and the formulation in drug delivery.

Description

【0001】 [0001]
発明の分野本発明は、鎮痛剤及び非ステロイド系の抗炎症薬(NSAID )等、胃腸の苦痛を引き起こすことが知られている薬物の経口製剤に関連する。 Field of the Invention The present invention relates to oral formulations of drugs analgesics and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) such as to cause pain gastrointestinal known. それは優れた遅延放出特性を有するので、胃腸での副作用がない。 Because it has an excellent slow release properties, it has no side effects in the gastrointestinal. 詳細には、本発明は疼痛処理薬及び/もしくはNSAID の血しょう濃度における変動を減らすこと、疼痛薬及び/もしくはNSAID が最大血しょう濃度に達するのに必要な時間の変動を減らすこと、並びに胃腸での副作用を減らすことを担う製剤に関連する。 In particular, the present invention is to reduce variations in the plasma concentration of pain management agents and / or NSAID, to reduce the variation in the time required for pain medications and / or NSAID reaches a maximum plasma concentration, and gastrointestinal It related to the formulation responsible for reducing the side effects of in.
【0002】 [0002]
発明の背景疼痛処理(pain management)において用いられる薬剤、例えば、コデイン、モルヒネ等、及び非ステロイド系の抗炎症薬(NSAID )、例えばジクロフェナク、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、イブフロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、サリチル酸、アセチルサリチル酸等を、満腹及び空腹時の両方において、規定の時間で薬物放出を始めさせ、そして血中での最大濃度に到達する結果規定の治療作用が供される投与形態に対する重要な要請がある。 Drugs used in the context of pain treatment of the Invention (pain management), for example, codeine, morphine and the like, and non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), for example diclofenac, flufenamic acid, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, naproxen, phenylbutazone, piroxicam, sulindac, salicylic acid, and the like acetylsalicylic acid, satiety and in both fasting me start a drug release at a defined time, and the therapeutic effect results provisions to reach maximum concentration in blood there is an important need for dosage forms provided. 胃腸での望ましくない副作用を避けるもしくは減らす為に、体内において先に列挙したような薬物を規定の時間で放出させることも必要である。 To reduce or avoid undesired side effects in the gastrointestinal, it is necessary to release at the time the drug as listed above provisions in the body. 疼痛を処理する為に用いられるNSAID 及び多くの薬物、例えばアセチルサリチル酸、を与えられる患者において消化性潰瘍及び消化管出血が報じられて来たので、十分な治療応答を達成する可能な限り最低の投与量により患者が保護されること、及び薬物は、空腹時ではなく食物と一緒に投与されることが推奨されている。 The NSAID and often used to process the pain medication, for example, acetylsalicylic acid, since peptic ulcers and gastrointestinal bleeding came reported in patients given the lowest as possible to achieve a sufficient therapeutic response that the patient is protected by the dose, and the drug is recommended to be administered with food rather than fasting. しかし、NSAID 又は疼痛処理薬を投与する為のある投与形態が医療業界には従来欠けていた。 However, the dosage form for administering the NSAID or pain management drugs for medical industry lacked conventional. その欠けていた投与形態とは、特に食物と共に与えられた場合のこの適用について、規定の遅延に続き規定の時間により薬物が血中で最大レベルへ達することにより治療効果をもたらすものである。 And its missing was the dosage form, in particular the application of a given case with food, drugs by the time of the continued provision to the provision of the delay is intended to provide a therapeutic effect by reaching the maximum level in the blood.
【0003】 [0003]
周知のように、1つの薬物を含有する多くの医薬製剤における最大時間効果はほんの数時間である。 As is well known, the maximum time effects in many pharmaceutical preparations containing one drug is only a few hours. その理由は、体内での薬物の生物学的修飾及び除去にある。 The reason is biological modification and removal of the drug in the body. 従って、薬物による長期の治療レベルを達成する為に短い間隔(frequent interval)での反復投与が行われなければならない。 Thus, repeated administration at short intervals to achieve long-term therapeutic levels (frequent interval) must take place by the drug. 高い初期ピーク濃度(high intial peak concentration)の後、生物学的除去により血流中の薬物のレベルが継続的に減少し、その結果、投与と投与の間の時間の最後には治療効果は殆ど無い又は無い。 After high initial peak concentrations (high intial peak concentration), the level of the drug in the bloodstream continuously decreased by biological removal, as a result, the end of the time between administrations therapeutic benefit most no or not. 結果として、治療効果は、血中での薬物のレベルにおけるピークと谷間に相当する投与と投与の間で変動する。 As a result, the therapeutic effect fluctuates between administrations corresponding to peaks and valleys in the level of the drug in the blood.
【0004】 [0004]
遅延及び/又は持続放出医薬NSAID 製剤又は疼痛処理薬製剤を開発する多くの試みがなされてきた。 Many attempts to develop a delayed and / or sustained release pharmaceutical NSAID formulations or pain management drug formulations have been made. 例えば、ジクロフェナク、2−〔(2,6−ジクロロフェニル)アミノ〕ベンゼン酢酸、モノナトリウム又はモノカリウム塩は、変形性関節症及び関節リウマチの急性及び慢性の兆候及び症状の治療において使用される非ステロイド系の抗炎症薬(NSAID )である。 For example, diclofenac, 2 - [(2,6-dichlorophenyl) amino] benzeneacetic acid, or monopotassium salt monosodium include non-steroidal used in osteoarthritis and acute and treatment of chronic signs and symptoms of rheumatoid arthritis it is an anti-inflammatory agent of the system (NSAID). ジクロフェナクは、即効放出、(腸溶コーティングした)遅延放出、及び徐放(持続放出)投与形態として商業的に販売されている。 Diclofenac, immediate release, and is sold commercially as a dosage form (enteric coated) delayed release, and sustained release (sustained release). 投与後約1〜4時間の幅での空腹状態において、ピーク血しょうレベルに2時間で達する遅延放出ジクロフェナク製剤、Voltarenは、Novartis Pharmaceuticalsより商業的に入手可能である。 In the fasting state of a width of about 1 to 4 hours after administration, delayed release diclofenac formulation to peak plasma level is reached at 2 hours, Voltaren is commercially available from Novartis Pharmaceuticals. Voltarenが食物と共に摂取された場合、吸収の開始における通常1〜4.5時間の遅延があり、最も有為には、空腹状態の下での投与に比べてピーク血しょうレベルにおいて40%の減少がある。 If Voltaren is ingested with food, there is a delay of usually 1 to 4.5 hours at the beginning of absorption, the most promising, the 40% reduction in peak plasma levels compared to administration under fasting conditions there is. 商業的に入手可能なジクロフェナクの徐放製剤Voltaren−XR は、ジクロフェナクの吸収量が満腹及び空腹状態の下では類似するが、しかし、ジクロフェナクの吸収の形態は食物により有意に変わる。 Sustained release formulations Voltaren-XR commercially available diclofenac is absorption of diclofenac is similar under the satiety and hunger state, however, absorption of a diclofenac varies significantly by food. 空腹状態の下でVoltaren−XR 製剤を与えられる患者の血しょうレベルの特徴は、血液特性における複数のピーク及び高い客観的な変動を特徴とする一方、満腹状態の下でVoltaren−XR を与えられる患者の血しょうレベルは、ピークを1つ示し、そのピークは約5〜6時間で生じるが、そのタイミングは有意に変わる。 Plasma levels characteristics of patients given Voltaren-XR formulation under fasting conditions, while said objective variations plurality of peaks and high in the blood characteristics, given Voltaren-XR under satiety plasma levels of patients showed one peak, although the peak occurs at about 5-6 hours, the timing varies significantly. このことにより治療効果のばらつきが生じうる。 Variation of therapeutic effect may result from this. 加えて、空腹状態の下で与えられた場合のピーク血しょう濃度は、満腹状態の下でえられたものと同程度である。 In addition, the peak plasma concentration when given under fasting conditions is comparable with what was example under satiety. このことにより空腹状態の下ではGI副作用の危険性が増加しうる。 This may increase the risk of GI side effects under fasting state by.
【0005】 [0005]
ヒトにおけるジクロフェナク及び他のNSAID の作用は、その血液又は血しょう濃度に直接関連する。 Effect of diclofenac and other NSAID in humans is directly related to its blood or plasma concentration. 持続的且つ恒常的な抑制が必要な疾患、例えば慢性の変形性関節症及び関節リウマチについては、NSAID を一般に1日につき3回投与する必要がある。 Sustained and permanent suppression disease required, for example for chronic osteoarthritis and rheumatoid arthritis, it is necessary to administer 3 times per day NSAID generally. NSAID の各投与後、血しょうジクロフェナク濃度の一連の急速な増加及び減少が確認される。 After each administration of NSAID, a series of rapid increase and decrease in the plasma diclofenac concentration is confirmed. それ故、治療される患者、及び標的器官、並びに胃腸管は、代わりに、薬剤の過剰投与及び不十分な投与をされる。 Hence, the patient to be treated, and the target organ, as well as the gastrointestinal tract, but is instead the overdose and poor administration of the drug.
【0006】 [0006]
血中のNSAID の急速な増加により、多岐に渡る胃腸管の不具合等の副作用が生ずることは問題である。 The rapid increase in the NSAID in the blood, it is a problem side effects defect of internal gastrointestinal tract a wide variety occurs. リウマチ性の炎症の治療処置は、症状の成功裡な抑制と望ましくない副作用との間での妥協を往々にして構築する。 Therapeutic treatment of arthritis inflammation is constructed Often a compromise between the undesirable side effects and successful suppression of symptoms. その妥協には、抗炎症剤、例えばジクロフェナク又は他のNSAID を適度な血しょうレベルにすること及び、望ましくない副作用を受け入れることが必要とされる。 Its compromise, anti-inflammatory agents, for example the diclofenac or other NSAID to moderate plasma levels and are required to accept the unwanted side effects. 望ましくない副作用は、公知のように、極端に高い血しょうレベルによって決定的な影響を受ける。 Undesirable side effects, as is known, undergo a decisive influence by extremely high plasma levels. NSAID の放出に影響を与えることによってこれらの副作用を抑制する試みがなされてきた。 Attempts to suppress these side effects have been made by affecting the release of NSAID.
【0007】 [0007]
Story及びFlynnらの米国特許第4,944,949号には、炎症性の関節症の治療において用いる為の医薬組成物が開示されておりそれは、NSAID のミセル、例えばジクロフェナクを含む。 The Story and Flynn et al., U.S. Pat. No. 4,944,949, which is a pharmaceutical composition for use in the treatment of inflammatory arthropathies are disclosed, including micelles of NSAID, such as diclofenac. この製剤はNSAID の吸収を促す一方で胃及び腸への保護を担う。 This formulation responsible for the protection of the stomach and intestine, while encouraging the absorption of NSAID. しかし、この製剤は薬物の持続的な放出を担わない。 However, this formulation does not play a sustained release of the drug.
【0008】 [0008]
Schneiderらの米国特許第4,980,170号には、(a)ジクロフェナク成分の放出の遅延を担うペレット、(b)pH依存性ポリマーによって封入することで胃液に耐性のあるジクロフェナク成分を提供するペレット、を含む放出調節型のジクロフェナク製剤が記載されている。 The Schneider et al., U.S. Patent No. 4,980,170, provides a pellet, a diclofenac component that is resistant to gastric juices by encapsulated by (b) pH-dependent polymer responsible for the delayed release of (a) diclofenac component pellets, are described diclofenac formulation of modified release that contains an. 従ってペレット(a)及び(b)を含むこの製剤により、ジクロフェナクのpH依存放出及び安定放出が供されるが、この効果を達成する為に様々な型のペレットを混合することが必要である。 Thus this formulation containing pellets (a) and (b), the pH-dependent release and stability release of diclofenac is subjected, it is necessary to mix the various types of pellets to achieve this effect.
【0009】 [0009]
Sawayanagi及びOtani の米国特許第4,948,581号には、長く作用するジクロフェナク製剤が開示されている。 The Sawayanagi and U.S. Pat. No. 4,948,581 of Otani, diclofenac formulation long acting is disclosed. ここにおいて、前記製剤は速効性の医薬作用を供する急速溶解成分(rapidly dissolving component)及び遅効性の医薬作用を供する腸溶性成分を有する。 Wherein the formulation has an enteric component to provide a rapid dissolution component (rapidly dissolving component) and slow-acting pharmaceutical effects to provide a pharmaceutical effect of the fast-acting. 前記ジクロフェナク製剤は、急速に溶ける成分と腸溶性の成分とを混合し、そして生ずる混合物でカプセルを充填することにより提供された。 The diclofenac formulation by mixing the ingredients of the component and the enteric melting rapidly, and is provided by filling the capsules with the resulting mixture. この方法は作用が持続せず、そして腸溶性の被覆ペレットからの再放出はpH依存性であり、それは望ましくない。 This method does not sustained action, and re-release from coated pellets enteric is pH dependent, which is undesirable.
【0010】 [0010]
Fische及びKlokketsの米国特許第5,874,107号にはジクロフェナク製剤の放出調節可能製剤が開示されている。 U.S. Patent No. 5,874,107 of Fische and Klokkets release adjustable formulations of diclofenac formulation is disclosed. この製剤により、ジクロフェナク及びメチルヒドロキシプロピルセルロースの比が変動する2つの部分;(a)0.3超の比を有する第一の部分及び(b)0.3未満の比を有する第二の部分、を有する錠剤が提供される。 This formulation, two portions the ratio of diclofenac and methylhydroxypropylcellulose varies; second portion having a first portion and (b) less than 0.3 ratio with (a) 0.3 than the ratio of , tablets with is provided. ここにおいて(a)及び(b)の2つの部分が一緒に圧縮されて錠剤が形成される。 Wherein the two parts (a) and (b) are compressed tablets are formed together. この製剤は1時間未満の初期の遅延時間に続く放出時間を有する。 This formulation has a release time following the initial delay times of less than 1 hour.
【0011】 [0011]
胃を保護しそして薬物が最大血しょう濃度に達するのに必要な時間の間主観的(intersubject)な変動を減らし、そして薬物の血しょうレベルの間主観的変動を減らす、疼痛みを処理する為の薬物及び/又はNSAID の改善されそしてより安全な投与形態に対する要請がある。 Stomach protection and drug reduces the subjective (intersubject) variation during the time required to reach maximum plasma concentration, and reduce subjective variation between plasma levels of the drug, for processing pain only there is a drug and / or NSAID improved and demands for safer dosage forms. 更に、腸溶性のコーティングのようなpH依存型の遅延に頼るよりも放出を規定通りに遅延させることによって、NSAID 又は疼痛処理する薬の場合に往々にして生ずる胃腸の副作用を除くもしくは減らす製剤に対する要請がある。 Furthermore, by delaying as prescribed emission than relying on pH-dependent delay, such as enteric coating, for often the or reduce formulation excluding gastrointestinal side effects caused by the case of drugs that NSAID or pain management there is a demand. 吸収の速度を下げることも望ましく、故にピーク血しょうレベルは空腹状態において患者が製剤を摂取するレベルであるべきだ。 It is also desirable to reduce the rate of absorption, hence the peak plasma level should be a level of ingestion of patient preparation in fasted state.
【0012】 [0012]
上記の観点からすぐに明らかであることは、ある投与形態の為には圧縮の必要性があることである。 It is immediately apparent from the above point of view, for certain dosage forms is that there is a need for compression. その投与形態とは疼痛処理薬又は抗炎症薬、例えばジクロフェナクのデリバリーを遅延し、pHに依存しないドラッグフリー間隔、及びその後の調節がなされた血しょう中の最大濃度で有効な量の治療剤を提供することによって、持続的な放出を供する間の血中における薬物の急速又は突然の増加を回避することができるものである。 Its pain management and administration form or anti-inflammatory agents, for example, delayed delivery of diclofenac, drag-free interval is not dependent on pH, and the subsequent adjustment of the effective amount of the maximum concentration in plasma was made therapeutics by providing, in which it is possible to avoid rapid or sudden increase of the drug in blood during providing a sustained release. 殆ど変動がなく規定の時間でピーク血しょうレベルに達成することも望ましい。 It is also desirable to achieve the peak plasma level for most variations without specified time. もし、pH環境に依存しないドラッグフリー間隔、その後のドラッグデリバリー間隔(ここにおいて、薬物のピーク濃度が一層予想どおりに到達することによって、規定の治療効果及び調節がなされた持続的な放出が供される)を含んで成る治療プログラムを行う為に治療剤、例えばジクロフェナクの為の新規及び独特の投与形態が利用可能ならば、医療業界に対しての価値ある貢献に相当することは、当業者によって理解されるだろう。 If, drag-free interval that is independent of the pH environment in a subsequent drug delivery interval (here, by the peak concentrations of the drug to reach the more expected, subjected provisions therapeutic effect and adjustment made a sustained release therapeutic agent for performing comprising treatment programs include that), for example, if new and unique dosage form for diclofenac available, it corresponds to a valuable contribution against medical industry, by those skilled in the art it will be appreciated. 疼痛処理薬製剤又はNSAID 製剤は、食物と共に摂取された場合のピーク濃度変動の減少及び空腹状態の間に摂取された場合のピーク濃度の減少が示されることも望ましいことである。 Pain management drugs preparation or NSAID formulations, it is also desirable to reduce the peak concentration when ingested during the reduction and fasted state of the peak concentration variation when ingested with food is shown.
【0013】 [0013]
発明の概要本発明は、疼痛処理薬及び非ステロイド系の抗炎症薬(NSAID )を経口投与する為の投与形態を供するその投与形態は薬物の内層、即ち結合剤と混合された疼痛処理薬もしくはNSAID もしくは医薬的に許容できるその塩;及び非水溶性のポリマーを含んで成る律速外層で覆われた生物学的に不活性なペレットを含んで成る。 The present invention, pain management agents and dosage forms that nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) providing a dosage form for oral administration lining of the drug, i.e. mixed with a binding agent a pain management drug or comprising and water-insoluble biologically inert pellets coated with rate-limiting outer layer comprising a polymer; the NSAID or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 好適な実施態様において、前記結合剤は前記薬物又はNSAID の総重量の約10%〜約35%の量で存在し、そして律速外層のポリマーは製剤の総乾燥重量の約4%〜約10%の量で存在する。 In a preferred embodiment, the binding agent is present in an amount from about 10% to about 35% of the total weight of the drug or NSAID, and the polymer of the rate-limiting outer layer about the total dry weight of the formulation 4% to about 10% is present in an amount of.
【0014】 [0014]
本発明の他の観点において、変形性関節症又はリウマチ性関節炎を治療する為の方法が供されている。 In another aspect of the present invention, a method for the treatment of osteoarthritis or rheumatoid arthritis is provided. その方法は、約50〜約250mgのジクロフェナク又は医薬的に許容できるその塩、及び結合剤を含んで成る外層で覆われている生物学的に不活性なペレットを含んで成るジクロフェナク投与形態を経口的に投与することを含んで成る。 The method oral diclofenac dosage form comprising from about 50 to about 250mg of diclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof and comprising a binding agent are covered with an outer layer of biologically inert pellets, manner comprising administering. 前記結合剤は、NSAID の総重量の約10%〜約35%の量で存在し、そして律速外層は、前記製剤の総乾燥重量の約4%〜約10%の量で存在する水溶性のポリマーを含んで成る。 It said binder is present in an amount from about 10% to about 35% of the total weight of the NSAID, and rate-limiting outer layer, water-soluble is present in an amount of from about 4% to about 10% of the total dry weight of the formulation It comprises a polymer.
【0015】 [0015]
本発明の更なる他の観点において疼痛処理薬又はNSAID の投与形態を生産する為の方法が供されており、その方法は以下の段階を含んで成る。 The method for producing the dosage forms of pain management drugs or NSAID In yet another aspect of the present invention have been subjected, the method comprising the following steps.
1)ある量の疼痛処理薬又は医薬的に許容できるその塩により生物学的に不活性なペレットを覆う段階。 1) an amount of pain management drug or a pharmaceutically acceptable step of covering the biologically inactive pellet salts thereof. 疼痛処理薬もしくはNSAID の総重量の約10%〜約35%の量で存在する結合剤と疼痛処理薬もしくはNSAID が混合され、薬物又はNSAID が荷されたペレットが形成される。 Pain management agent or binding agent and pain management drugs or NSAID present at about 10% to an amount of about 35% of the total weight of the NSAID is mixed, pellets drug or NSAID is load are formed. そして、 And,
2)医薬的に許容できる非水溶性ポリマーの律速外層により前記薬物又はNSAID が荷されたペレットを覆う段階。 2) step of the drug or NSAID by rate-limiting outer layer of a pharmaceutically acceptable water insoluble polymer covering the load pellets. 前記非水溶性のポリマーは、前記薬剤の総乾燥重量の約4%〜約10%の量で存在する。 The water insoluble polymer is present in an amount from about 4% to about 10% of the total dry weight of the drug.
【0016】 [0016]
発明の詳細な説明本明細書中で開示及び記載するように、本発明は、経口的に投与された場合に胃腸の苦痛を引き起こす、痛み及び/又は炎症を処理する為に用いられる薬物の、新規の放出改変製剤(modified release formulations )を提供する。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION As disclosed and described herein, the present invention causes pain gastrointestinal when administered orally, the drugs used to process the pain and / or inflammation, to provide novel modified release formulation (modified release formulations). 本明細書中で用いられた場合、用語「疼痛処理薬(pain management drug)」は、穏和な痛み〜激痛及び/もしくは熱の治療技術において用いられる全ての麻薬性もしくは非麻薬性の鎮痛剤(痛み止め)を含む。 When used herein, the term "pain management drugs (pain management drug)", all of narcotic or non-narcotic analgesic for use in mild pain-pain and / or thermal treatment techniques ( including the pain). かかる疼痛処理薬には、例えばコデイン、モルヒネ、ヒドロモルヒネ、アニレビジン、メルペリジン、メタドン、レボルファノール、ペンタゾシン、プロポキシフェン等、並びにこれらの組み合わせ、が挙げられる。 Such pain management drugs such as codeine, morphine, hydromorphone, Anirebijin, Meruperijin, methadone, levorphanol, pentazocine, propoxyphene and the like, and combinations thereof. 抗炎症薬にはNSAID 、例えば、ジクロフェナク、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、スリンダク、ピロキシカム、サリチル酸、アセチルサリチル酸等が挙げられ、それらは最初のpH非依存性遅延放出に続くNSAID の持続的放出を供する。 Anti-inflammatory drugs NSAID, for example, diclofenac, flufenamic acid, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, naproxen, phenylbutazone, sulindac, piroxicam, salicylic acid, and the like acetylsalicylic acid. They are the first pH- It provides a sustained release of the NSAID following the dependency delayed release. あるNSAID は疼痛処理薬及び/又は解熱剤、例えばアセチルサリチル酸、ケトプロフェン等であって良いことも理解されている。 There NSAID pain treatment agents and / or antipyretics such as acetyl salicylic acid, also may be ketoprofen and the like are understood. 本発明の製剤は、疼痛処理薬及びNSAID の組み合わせを含んでも良い。 Formulations of the present invention may include a combination of pain management agents and NSAID. 本発明は、疼痛処理薬及び/もしくはNSAID の血しょうレベルを至適化する疼痛処理薬製剤及び/もしくはNSAID 製剤を提供する。 The present invention provides a pain management drug formulations and / or NSAID formulation to optimize the plasma levels of pain management agents and / or NSAID. それは、規定の時間で活性剤が最大血しょう濃度を示し、そして従来の製剤に比べて最大血しょう少ない濃度変動を少なくする製剤を提供することによって、前記薬物の血しょうレベルを至適化する。 It indicates the maximum blood plasma concentration of the active agent in a defined time, and by providing a formulation to reduce the maximum plasma less density variation than the conventional formulations, to optimize the plasma level of the drug .
【0017】 [0017]
本発明は放出特性を特徴とする疼痛処理薬及び/又はNSAID を提供する。 The present invention provides a pain management agent and / or NSAID, wherein the release profile. その放出特性により薬理学的な性能が高まり、そして活性成分の吸収速度及び血しょう濃度における間主観的変動が減少する。 Its increased pharmacological performance by the release characteristics, and subjective variations between the rate of absorption and the plasma concentration of the active ingredient is reduced. このような製剤は吸収の程度、即ち生体利用効率を維持したままで、空腹状態での血しょう濃度のピークが高くなることを避け胃腸管の副作用を最小限にする間の優れた生体利用効率をも供する。 The extent of such formulations absorption, i.e. while maintaining the bioavailability, excellent bioavailability while minimizing avoiding gastrointestinal side effects that the peak plasma concentration is higher in the fasting state also subjected to.
【0018】 [0018]
外側のpH感受性の腸溶性外部コーティングに依存して遅延放出する従来技術の製剤に示される、pH依存性の放出ではなく、本発明の遅延放出疼痛薬及び/又はNSAID 製剤は、薬物の時間依存性の放出を示す。 It is shown in the formulation of the prior art slow release, depending on the enteric outer coating of the outer pH-sensitive, rather than the pH dependent release, delayed release pain medications and / or NSAID formulation of the present invention, the drug time-dependent It shows the release of sex. 製剤が胃からなくなって始めて本発明の当該製剤からの薬物の放出が起こる。 Formulations occurs the release of drug from the formulation of the present invention beginning to run out from the stomach. 結果として、本発明の製剤は個体間のpHのばらつきによる影響を受けず、従って、かかる薬物の使用により通常生ずる全ての胃の副作用を最少化できる。 As a result, the formulation of the present invention is not influenced by pH variation in the inter-individual, therefore, can minimize the side effects of all stomach usually caused by the use of such drugs. 本発明の製剤からの薬物放出はpH依存性ではないので、薬物の放出は一層予想どおりであり、一貫している。 Because drug release from the formulation of the present invention is not pH dependent release of the drug is more expected, it is consistent.
【0019】 [0019]
本発明により、そして図1に示したように、放出改変製剤は、疼痛処理薬及び/又はNSAID の1又は複数の層及び外側の律速コーティングによって覆われた生物学的に不活性な単一のペレット(コア)を持つことを特徴とする。 The present invention, and as shown in FIG. 1, the modified release formulation, pain management agents and / or NSAID of one or more layers and outer covered by rate-limiting coating biologically inert Single characterized as having a pellet (core). 本発明の1つの実施態様において、疼痛処理薬及び/又はNSAID の1又は複数の層はシールコーティングされて良い。 In one embodiment of the present invention, one or more layers of pain management agents and / or NSAID may be seal coating. 本発明によれば、任意のNSAID もしくはその医薬的に許容できるその塩、及び好ましくはジクロフェナクもしくはジクロフェナクの任意の医薬的に許容できる塩が薬物として用いられて良い。 According to the present invention, a salt thereof, and preferably diclofenac or any pharmaceutically acceptable salt of diclofenac it may be used as a drug any NSAID or can as their pharmaceutically acceptable. 例えば、かかる塩としてはナトリウム塩又はカリウム塩が挙げられる。 For example, sodium or potassium salts as such salts. しかし、ジクロフェナクのナトリウム塩が用いられるのが好ましい。 However, preferably the sodium salt of diclofenac is used. 経口的に投与された場合、胃腸の苦痛を生ずる任意の疼痛処理薬が本発明の製剤中で用いられて良い。 When administered orally, any pain management drugs causing pain gastrointestinal may be used in the formulations of the present invention.
【0020】 [0020]
本発明の製剤により、NSAID とは異なる第2の薬物との組み合わせにおいてNSAID を利用することが可能にもなる。 The formulations of the present invention, it becomes possible to utilize the NSAID in combination with a different second drug from the NSAID. その薬物はNSAID とは異なるが、NSAID との組み合わせに有用であり、薬物層中に置かれて良い。 Although the drug is different from the NSAID, are useful in combination with NSAID, it may be placed in the drug layer. 好適な実施態様において、前記NSAID は疼痛処理薬と組み合わせ用いられる。 In a preferred embodiment, the NSAID is used in combination with pain management agents.
【0021】 [0021]
本発明の製剤のコア形成に用いるのに適切な多様なペレットは、多くの医薬供給会社から入手可能であり;例えば非パレイル(non−pareil)、糖及び/又はデンプンを基剤とするペレットが挙げられる。 Suitable diverse pellets for use in the core formation of the formulations of the present invention are available from a number of pharmaceutical supply companies; such as non pareil (non-pareil), pellets of a base sugar and / or starch and the like. 粒度25〜30メッシュの非パレイルペレットが特に好ましいが、本発明において用いる為には14メッシュ〜60メッシュの範囲内のメッシュサイズの全ての非パレイルペレットも好ましい。 Although non-Pas rail pellets are particularly preferred particle size 25-30 mesh, for use in the present invention preferably also all non-Pas rail pellets with a mesh size in the range of 14 mesh to 60 mesh. もう一つの方法として薬物を含有する顆粒を当業界で周知の汎用の技術により調製して良い。 The granules containing the drug Alternatively it may be prepared by art in known general techniques.
【0022】 [0022]
本発明の製剤の薬物層中で用いるのに適切な結合剤には、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(3〜6cps 、好ましくは6cps )、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。 Binders suitable for use in the drug layer in the formulation of the present invention, for example, hydroxypropylmethylcellulose (3~6Cps, preferably 6 cps), hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, and the like. 好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが本発明の実施態様において用いられる。 Preferably, hydroxypropyl methylcellulose is used in embodiments of the present invention. 前記結合剤が水(もしくは任意の適切な溶媒)中に溶かされ、5%〜30%(w/w)溶液、好ましくは7%〜25%(w/w)溶液、そして最も好ましくは、約10%(w/w)溶液を形成するのが好ましい。 Said binder is dissolved in water (or any suitable solvent), 5% ~30% (w / w) solution, preferably 7% ~25% (w / w) solution and most preferably, from about 10% (w / w) is preferred to form a solution. 結合剤の溶液は、疼痛処理薬及び/もしくはNSAID 及び当該薬物と組み合わされる任意の他の治療剤の溶液もしくは懸濁と混合され、次いで常用の膜(又は噴霧)技術によりペレット上に塗布される。 The solution of binding agent is mixed with a solution or suspension of any other therapeutic agents combined with pain management agent and / or an NSAID and the drug is then applied on the pellets by conventional film (or spray) techniques .
【0023】 [0023]
例えば、流体処理装置を用いて、ペレット上へ溶液又は懸濁を噴霧することによって薬物/結合剤溶液がペレットに塗布されて良い。 For example, using a fluid treatment device, drug / binder solution may be applied to the pellets by spraying the solution or suspension onto the pellet. 結合剤は、製剤中で薬物の総重量の約10〜約35%、好ましくは約15〜30%、そして最も好ましくは約20〜27%を構成して良い。 Binder, from about 10 to about 35 percent of the total weight of the drug in the formulation, may preferably about 15% to 30%, and most preferably comprise from about 20 to 27%.
【0024】 [0024]
本発明の放出改変製剤の薬物層は、医薬活性剤及び結合剤に加えて1又は複数の医薬的に許容できる賦形剤を含んでも良い。 Drug layer of modified release formulations of the present invention, in addition to the pharmaceutically active agent and a binder may comprise one or more pharmaceutically acceptable excipients. 用いられて良い医薬的に許容できる賦形剤は当業者に周知であり、そして任意の常用の医薬的に許容できる賦形剤、例えば消泡剤を含み、それは処方方法を補助する為に添加される。 Used is in good pharmaceutically acceptable excipients are well known to those skilled in the art, and a pharmaceutically acceptable excipient any conventional, e.g. including a defoaming agent, it is added in order to assist formulation methods It is. 薬物層は適切な担体又は希釈剤を含んでも良く、任意的に界面活性剤も含んで良い。 Drug layer may also comprise a suitable carrier or diluent may also comprise optionally a surfactant. 本発明の他の実施態様において、薬物層はシール層により覆われて良い。 In another embodiment of the present invention, the drug layer may be covered by a seal layer.
【0025】 [0025]
任意シール層は水溶性ポリマーを含有し、それは薬物層中に存在する結合剤と同じ又は異なって良い。 Any sealing layer contains a water-soluble polymer, which may be identical or different from the binder present in the drug layer. シール剤には例えば、非水溶性のポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(3〜6cps 、好ましくは6cps )、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。 The sealant for example, water-insoluble polymers, such as hydroxypropyl methylcellulose (3~6Cps, preferably 6 cps), hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, and the like. 好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、そして最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース−E−6がシール層中で用いられる。 Preferably, hydroxypropyl methylcellulose, and most preferably, hydroxypropylmethylcellulose -E-6 is used in the sealing layer.
【0026】 [0026]
医薬を負荷されたペレットにおいて含まれる任意シール層の総量は変わって良い。 The total amount of optional sealing layer included in the pharmaceutical and loaded pellets may vary. シール層は製剤の総重量の約0.5〜5%を構成して良い。 Sealing layer may comprise about 0.5% to 5% of the total weight of the formulation.
【0027】 [0027]
薬物及び/又はNSAID が負荷されたペレットは、本明細書中で「律速層」として言及する非水溶性のポリマーの層により実質的に封入される。 Pellets drug and / or NSAID is load is substantially encapsulated by a layer of water-insoluble polymers mentioned as "control layer" herein. 律速層は、所望の時間に渡り薬物が負荷されたペレットの完全性を十分に保護する。 Controlling layer is sufficiently protect the integrity of the pellets drug loaded over a desired time. 結果として、経口投与の後、疼痛処理薬及び/もしくはNSAID の放出もしくはデリバリーは、規定の時間に渡り阻害される。 As a result, after oral administration, release or delivery of pain management drugs and / or NSAID is inhibited over a specified time. 一度所望のプレデリバリー時間が経過すると、薬物はある速度で放出される。 Once the desired pre-delivery time has elapsed, it is released by the drug a certain speed. その速度は、従来技術による薬物もしくはNSAID 製剤に比べて疼痛処理薬及び/又はNSAID の血しょう濃度変動が少なくなること、及び最大血しょう濃度に達するにあたっての間主観的な変動を少なくすることを担う。 The rate that the plasma concentration variations of pain management agents and / or NSAID compared to drug or NSAID formulations according to the prior art is reduced, and the maximum plasma reducing the subjective variation between when reach a concentration responsible.
【0028】 [0028]
律速層は、エチルセルロース、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマーを含んで成って良く、それは、生理的に許容でき、非水溶性であり、そして放出され疼痛処理薬及び/もしくはNSAID もしくは医薬的に許容できるその塩に対する透過性がある。 Controlling layer is ethylcellulose may comprise a copolymer of acrylic and methacrylic acid esters, it is physiologically acceptable, non-water soluble, and released pain management agent and / or an NSAID or a pharmaceutically it is permeable for acceptable salt thereof in the. 例えば、Eudragit RL 30D、Eudragit RS 30D、又はポリ(メタ)アクリレートポリマー、例えばEudragit NE 30D又はEudragit NE 40D、又はその組み合わせが挙げられる。 For example, Eudragit RL 30D, Eudragit RS 30D, or poly (meth) acrylate polymers, for example Eudragit NE 30D or Eudragit NE 40D, or combinations thereof. 最も好ましくは、ポリ(メタ)アクリレートポリマー、Eudragit NE 30が律速塗膜(controlled release coating)の処方において用いられる。 Most preferably, poly (meth) acrylate polymers, Eudragit NE 30 are used in the formulation of the rate-limiting coating (Controlled release coating). Eudragit NE 30D、Eudragit NE 40D、Eudragit RS 30D及びEudragit RL 30DポリマーはRhom Pharma, D−6108 Weiterstadt 1, Dr. Eudragit NE 30D, Eudragit NE 40D, Eudragit RS 30D and Eudragit RL 30D polymer Rhom Pharma, D-6108 Weiterstadt 1, Dr. Otto−Rohm−Str. Otto-Rohm-Str. 2−4, Germanyから入手できる。 2-4, available from Germany. Eudragit NE 30D及びEudragit 40D は、それぞれ30%又は40%の水性分散体(aqueous dispersion)として入手可能なpH非依存性のポリマーである。 Eudragit NE 30D and Eudragit 40D are pH-independent polymer available as a 30% or 40% of the aqueous dispersion respectively (aqueous dispersion). Eudragit RS及びEudragit RL 30Dは30%乾燥物質を含有する水性分散体として入手可能である。 Eudragit RS and Eudragit RL 30D is available as aqueous dispersion containing 30% dry matter. 律速層中でNE 30D固体は、本発明の固体成分の総重量の約4%〜30%、好ましくは、本発明の製剤の固体成分の約5〜20%、そして最も好ましくは約6〜10%を構成する。 NE 30D solid at rate-limiting layer, about 4% to 30% of the total weight of the solid components of the present invention, preferably, about 5-20% of the solid components of the formulations of the present invention, and most preferably from about 6 to 10 % make up the. 本発明の好適な実施態様において、薬物層中で用いられる結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、そして律速外層中ではEudragit NE 30Dが用いられる。 In a preferred embodiment of the present invention, the binder used in the drug layer are hydroxypropylmethylcellulose and Eudragit NE 30D is used in the rate-limiting outer layer in.
【0029】 [0029]
好適な実施態様において、律速層は非水溶性ポリマーに加えてある量の潤滑剤、例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク又はこの組み合わせを含み、律速層を形成する。 In a preferred embodiment, the control layer lubricant in an amount that is in addition to the water-insoluble polymer includes, for example, calcium stearate, magnesium stearate, zinc stearate, stearic acid, talc or the combination to form a rate-controlling layer. 詳細には、律速外層が、ある十分な量のステアリン酸マグネシウム又は他の潤滑剤を含み、製剤の投与後、最大で約4〜5時間のジクロフェナクの放出の遅れを供することが好ましい。 In particular, rate-limiting outer layer comprises a sufficient amount of magnesium stearate or other lubricants that, following administration of the formulation, it is preferable to provide a delay in release of diclofenac of up to about 4-5 hours. 最も好的な実施態様において、律速外層は、非水溶性のポリマーと混合されたステアリン酸マグネシウム及びタルクの組み合わせを含む。 In the most favorable specific embodiment, the rate-limiting outer layer comprises a combination of non-water soluble polymer mixed with magnesium stearate and talc. その非水溶性のポリマーは、Eudragit NE 30Dであるのが好ましい。 Its water-insoluble polymer is preferably a Eudragit NE 30D. 潤滑剤が機能することにより加工する間被覆されたペレットの凝集が妨げられ、そして被覆されたペレットからの医薬剤の放出を遅延することにも役立つ。 Aggregation during coated pellets to be processed is prevented by the lubricant to function, and also helps to delay release of the pharmaceutical agent from coated pellets. 律速外層中のタルクの任意的な存在は、被覆されたペレットからの医薬剤の放出の遅延に役立ち、そして加工する間の凝集を妨げることにも役立つ。 Optional presence of talc in the rate-limiting outer layer helps delay the release of the pharmaceutical agent from the coated pellets, and also helps prevent agglomeration during processing.
【0030】 [0030]
最後に、好適な実施態様において、乾燥した放出抑制被覆は、全製剤の固体成分の総重量に基づき約0.5〜5.0%のステアリン酸マグネシウム及び/又は潤滑剤を含み、そして更に好ましくは約0.5%〜3.0%、そして最も好ましくは約0.5%〜0.8%の潤滑剤を含む。 Finally, in a preferred embodiment, the dried release-inhibiting coating comprises about 0.5 to 5.0% of magnesium stearate and / or lubricants based on the total weight of the solid components of the total formulation, and more preferably from about 0.5% to 3.0%, and most preferably from about 0.5% to 0.8% lubricant. 律速外層は、製剤の総重量に基づき約0.5%〜5%のタルクを含むのも好ましく、好適には約1%〜3%のタルクを、最も好ましくは約1.5%〜2.5%のタルクを含む。 Rate-limiting outer layer, also preferably from about 0.5% to 5% talc based on the total weight of the formulation, the preferably about 1% to 3% talc, and most preferably from about 1.5% to 2. containing 5% talc. 放出抑制コーティング中に存在する約0.5%〜1.0%(w/w)のステアリン酸マグネシウム又は他の潤滑剤及び全製剤につき約1%〜3%のタルクの存在は、当該製剤の経口投与後の薬物の遅延放出に役立つ。 About 0.5% to 1.0% is present in the release-retarding coating presence of a lubricant and about 1% to 3% talc per total formulation magnesium or other stearic acid (w / w) is of the formulation help delay release of the drug after oral administration.
【0031】 [0031]
任意的に、律速外層は非水溶性のポリマーに加えて、ある量の水溶性のポリマーを含んで良い。 Optionally, rate-limiting outer layer in addition to the water-insoluble polymer may contain a water-soluble polymer in an amount.
【0032】 [0032]
本発明の他の実施態様において、腸溶性のポリマーにより律速外層が覆われている。 In another embodiment of the present invention, the rate-limiting outer layer is covered with a polymer enteric. 律速外層は任意的に可塑剤を含んで良い。 Rate-limiting outer layer may comprise optionally a plasticizer. 好ましい腸溶コーティングポリマーはEudragit L 30Dである。 Preferred enteric coating polymers are Eudragit L 30D. 腸溶層中に含むのに適切な可塑剤には、例えば、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ジブチルフタラート、ジエチルフタラート、及びトリアセチンが挙げられる。 Suitable plasticizers for inclusion in the enteric layer, for example, triethyl citrate, polyethylene glycol, dibutyl phthalate, diethyl phthalate, and triacetin and the like. pH依存性であり且つ胃腸流体に耐性がある任意の腸溶コーティングは、製剤の固体成分の総重量の約3〜10%、好ましくは、約4〜6%の量で含まれて良い。 Any enteric coatings and resistant to gastrointestinal fluid is pH dependent, from about 3-10% of the total weight of the solid components of the formulation, preferably, may be included in an amount of about 4-6%. 腸溶コーティング及び/もしくは律速外層は、シーラントもしくは結合剤の1もしくは複数の層により覆われても良い。 Enteric coatings and / or rate-limiting outer layer may be covered by one or more layers of sealant or bonding agent.
【0033】 [0033]
疼痛処理薬及び/又はNSAID 層、任意のシール層、律速外層及び任意の腸溶コーティングは、単一ペレットからの活性剤の放出速度に影響を与える又は与えない希釈剤、担体、充填剤及び他の医薬添加物を各々更に含んで成って良い。 Pain management agents and / or NSAID layer, any of the sealing layer, rate-controlling outer and any enteric coating, the diluent which does not give or affect the release rate of the active agent from a single pellet, carriers, fillers and other may consist each further comprise a pharmaceutical additives. 例えば、律速外層は潤滑剤を含むのが好ましく、そして薬物層は任意的に界面活性剤を含んで良い。 For example, rate-limiting outer layer preferably contain a lubricant, and the drug layer may comprise optionally a surfactant. ペレット層は、医薬的に許容できる賦形剤、例えば、抗接着剤、医薬的に許容できる顔料、例えば二酸化チタン、鉄酸化物及び様々な着色顔料、例えば植物性染料等を更に含んで良い。 Pellet layer is a pharmaceutically acceptable excipient, for example, anti-adhesives, pharmaceutically acceptable pigments, for example titanium dioxide, iron oxide and various colored pigments, for example, further may comprise vegetable dyes.
【0034】 [0034]
本発明の医薬を負荷されたペレットは、層状になったペレットの総重量に基づき合計約50%(w/w)の効能において提供されるのが好ましいが、その効能は所望のように調節されて良い。 Pharmaceutical The loaded pellets of the present invention are preferably provided in the efficacy of a total of about 50 percent based on the total weight of the pellets were layered (w / w), its efficacy is adjusted as desired in may. 例えば、層化において含まれる医薬剤はジクロフェナクであり、層状ペレットが約45〜約55%(w/w)の効能で処方されることが好ましい。 For example, pharmaceutical agents contained in layered is diclofenac, preferably layered pellets are formulated in efficacy of about 45 to about 55% (w / w). しかし、疼痛処理薬及び/又はNSAID の任意の所望の合計効能(total potency)を有する本発明の放出改変製剤を、当業者は処方できる。 However, the modified release formulations of the present invention having any desired total efficacy of pain treatment agents and / or NSAID (total potency), the skilled person can be formulated.
【0035】 [0035]
放出改変製剤中に存在するある疼痛処理薬又はNSAID に依存し、薬物の投与量は変動するだろう。 Depending on certain pain management drug or NSAID present in the modified release formulation, the dose of the drug will vary. 例えば、ジクロフェナクは、投与の形態及び頻度(通常3回/日)にもよるが、50〜150mg/投与でリウマチ性関節炎及び他のリウマチ性疾患の治療において用いられることが一般的に推奨されている。 For example, diclofenac, depending on the form and frequency of administration (usually 3 times / day), 50 to 150 mg / be used in the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases administration is generally recommended there. フルフェナム酸は分割投与において400〜600mg/日の投与量で、リウマチ性疾患に対して通常処方される。 Flufenamic acid at a dose of 400-600 mg / day in divided doses, is usually prescribed for rheumatic diseases. フルルビプロフェンは150〜200mg/日(最大で300mg/日)の投与量での使用が推奨されている。 Flurbiprofen is recommended for use at a dose of 150~200mg / day (up to 300mg / day). イブプロフェンは200〜1200mg/投与(最大で2,400mg/日)での使用が推奨されている。 Ibuprofen has been recommended for use in 200~1200mg / administration (up to 2,400mg / day). インドメタシンは分割投与において150〜200mg/日の投与量での使用が推奨されている。 Indomethacin used at a dose of 150 to 200 mg / day in divided doses is recommended. ケトプロフェンは毎日2回、50〜100mgの投与量が推奨されている。 Ketoprofen twice daily, the dose of 50~100mg is recommended. ナプロキセンは毎日分割投与において500〜1,000mgの投与量が推奨されている。 Naproxen has been recommended dosage of 500~1,000mg in divided doses daily. フェニルブタゾンは分割投与において200〜300mg/日の投与量が推奨されており、ピロキシカムは10〜30mg/日の投与量が推奨されており;そしてスリンダクは400〜600mg/日の投与量が推奨されている。 Phenylbutazone is a dosage of 200-300 mg / day is recommended in divided doses, piroxicam is recommended dosage of 10 to 30 mg / day; and sulindac recommended dose of 400-600 mg / day It is. コデインは痛みの激しさに依り10mg〜60mgの投与量で、必要に応じ4〜6時間ごとに摂取することが通常推奨されている。 Codeine at a dose of 10mg~60mg depends on the severity of the pain, be ingested every 4-6 hours as needed are usually recommended. 本発明中で用いた任意の疼痛処理薬及びNSAID の投与量は当業者により容易に決定される。 The dosage of any pain management agents and NSAID was used in this invention are readily determined by the skilled artisan. 勿論、患者の要請、例えば大人に対して子供、投与される他の薬物に応じて投与量が変わることに当業者は気付くだろう。 Of course, the request of the patient, for example, children against adults, those skilled in the art that the dose varies depending on other drugs being administered will notice.
【0036】 [0036]
本明細書中で開示したように、放出改変製剤により、疼痛処理薬及び/もしくはNSAID 、もしくは医薬的に許容できるその塩の放出を遅延することができる。 As disclosed herein, the modified release formulation, pain management agents and / or NSAID, or a pharmaceutically acceptable release of the salts can be delayed. 遅延方法は、従来技術のジクロフェナク製剤に比べて、血しょう薬物濃度の変動及び最大血しょう濃度のタイミングの変動を減らし、そして維持する方法である。 Delay method, in comparison with diclofenac formulations of the prior art, reduce the variation of the timing of the change and the maximum plasma concentration of plasma drug concentration, and a method of maintaining. 本発明の製剤は、薬物の放出における約4〜5時間のpH非依存初期遅延を供するが、薬物放出の初期遅延は、律速外層の厚みを増すこと、もしくは減らすこと及び/又は律速外層の非水溶性ポリマー、潤滑剤及びタルク成分のレベルを調節することにより変わりうる。 Formulations of the present invention is provide approximately 4-5 hours of pH-independent initial delay in release of the drug, the initial delay of drug release, it increases the thickness of the rate-limiting outer layer, or remove it and / or non-rate-limiting outer layer It may vary by adjusting the water-soluble polymer, the level of the lubricant and talc component. 薬物放出の初期遅延に続いて、当該薬物は持続的に放出され、最大約24時間に渡る薬物血しょうレベルを供する。 Following initial delay drug release, the drug is released in a sustained manner, providing the drug plasma levels over a maximum of about 24 hours. 本発明の製剤からの薬物のこの持続的な放出により、投与頻度を下げることが可能になる。 This sustained release of the drug from the formulation of the present invention, it is possible to reduce the frequency of administration.
【0037】 [0037]
本明細書中の疼痛処理薬及び/又はNSAID 製剤が空腹状態の患者、例えばホニュウ動物、詳細にはヒトの患者に対して投与された場合、従来技術の製剤で確認されたよりも低い最大血しょう濃度がもたらされる。 Patients pain management agents and / or NSAID formulation of fasting state herein, such as a mammal, when administered to a human patient in particular, lower maximum plasma than was confirmed in the prior art formulations concentration is effected. それは疼痛処理薬及びNSAID に関する望ましい特徴である。 It is a desirable feature about the pain management agents and NSAID. その理由は、従来技術の疼痛処理薬及びNSAID が空腹状態において投与された場合、胃腸の苦痛を生ずる傾向があるからだ。 This is because, if the pain management agents and NSAID prior art was administered in the fasting state, because there is a tendency to produce pain gastrointestinal. しかし、吸収の程度は同じである。 However, the extent of absorption is the same. 満腹状態(食後又は食事の時)において投与された場合、本発明の製剤は、従来技術の製剤で確認された速度及び程度で吸収される。 When administered in satiety (when the postprandial or meal), formulations of the present invention is absorbed at a rate and extent identified in the prior art formulations. 空腹状態又は満腹状態での投与のいずれにせよ本発明の製剤により、血しょう濃度の変動の%及び最大血しょう濃度に達するのに必要な時間の変動の%は、従来技術の製剤、商業的に入手可能なジクロフェナク製剤Voltaren XR 等に比べて低くなっている。 The formulations of the present invention in any way of administration in the fasted state or satiety,% variation in plasma concentration and maximum plasma percent variation in the time required to reach the concentration prior art formulations, commercial It is lower than the diclofenac formulation Voltaren XR etc. available to. 従って、本発明の放出改変薬物製剤は、公知の問題である、疼痛処理薬製剤及びNSAID 製剤で確認された間主観的な高い変動を減らす。 Accordingly, the modified release drug formulations of the present invention is a known problem, reducing the subjective high variability between confirmed in pain management drug formulation and NSAID formulation.
【0038】 [0038]
本発明の医薬製剤を作製する方法には、適切な結合剤と一緒に所望の疼痛処理薬及び/もしくはNSAID 及び任意的に他の任意の医薬剤の1つ以上の層で、生物学的に不活性なペレット、即ち、層状もしくは非パレイルペレット(糖及び/もしくはデンプンが基剤のペレット)の表層上を覆うことが含まれて成る。 The method of making the pharmaceutical formulation of the present invention, in one or more layers of the desired pain management agent and / or an NSAID and optionally any other pharmaceutical agent together with a suitable binder, biologically inert pellets, i.e., composed contains that covers the surface layer on the layered or non-Pas rail pellets (pellets sugar and / or starch base). 薬物層が任意的にシールコート層により実質上封入されて良い。 Drug layer may be virtually encapsulated by optionally seal coat layer. 次いで、薬物層又は任意のシールコート層が、非水溶性ポリマーの律速外層により実質上封入されて良い。 Then, the drug layer, or any seal coat layer, may be substantially enclosed by the rate-determining layer of the water-insoluble polymer. 律速外層は、任意的に腸溶コーティングにより覆われる。 Rate-limiting outer layer is covered with optionally enteric coating.
【0039】 [0039]
本発明の製剤の調製において、疼痛処理薬及び/もしくはNSAID の層は、例えば、流動床において懸濁されている非パレイルもしくは他のペレットもしくは顆粒上へと噴霧されて良い。 In the preparation of the formulations of the present invention, a layer of pain management agents and / or NSAID, for example, may be sprayed into a non-pareil or other pellets or on granules are suspended in a fluidized bed. 結合剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは水中に溶かされ、5%〜30%(w/w)溶液、好ましくは7%〜25%(w/w)溶液、そして最も好ましくは、約10%(w/w)溶液を形成し、前記薬物及び任意の他の医薬剤の溶液と混合されるのが好ましい。 Binders, such as hydroxypropyl methylcellulose are dissolved in water, 5% ~30% (w / w) solution, preferably 7% ~25% (w / w) solution, and most preferably, about 10% (w / w) to form a solution, preferably is mixed with a solution of the drug and any other pharmaceutical agent. 次いで、薬物及び結合剤の溶液もしくは懸濁は流体処理装置等を用いてペレット上へと塗布される。 The solution or suspension of the drug and binding agent are applied onto the pellets by using a fluid treatment device. 膜コーティング塗布(film coating application)においていくつかの溶媒が用いられて良いが、本法において用いられるコーティング溶液中に、有機溶媒を含めることは要求されていない。 Film coating application (film coating application) may be used several solvents in, the coating solution used in this method, not it is required to include an organic solvent.
【0040】 [0040]
ペレットが、疼痛処理薬及び/又はNSAID (及び他の所望の薬物もしくは治療剤)及び結合剤により層状になって、薬物が負荷されたペレットが形成された後、(流動床装置中の気流により乾燥は自然におこるが)それらは、空気にさらされるか又は当業界で公知の方法によって任意的に乾燥されて良い。 Pellets, pain management agents and / or NSAID (and other desired drug or therapeutic agent) and is layered with a binder, after the drug is loaded pellets are formed by (a stream in a fluidized bed apparatus drying is occurring naturally) they may be optionally dried by methods known in the or the art are exposed to air. 次いで、薬物の層化により獲得したペレットは流体状にされ、そして非水溶性ポリマーコーティングと共に噴霧され律速層が形成される。 Then, pellets were obtained by layering of the drug is in fluid form, and is sprayed controlling layer is formed with a non-water-soluble polymer coating.
【0041】 [0041]
律速外層を含んで成るポリマーは一般的に分散体として調製され、任意的に潤滑剤及び/又はタルクと混合され、調製されたペレット上に塗布される。 Polymers comprising rate controlling layer is prepared generally as dispersion, is mixed with optionally lubricant and / or talc, it is applied onto the prepared pellets. ペレットにおける律速ポリマーの総量は、調製されたペレットの総重量の約3%〜10%、好ましくは調製されたペレットの総重量の約5%〜8%、そして最も好ましくは調製されたペレットの総重量の約6%〜7%の範囲にある。 The total amount of rate-controlling polymer in the pellets is about 3% to 10% of the total weight of the prepared pellets, preferably from about 5% to 8% of the total weight of the pellets prepared, and most preferably the total of the pellets prepared in the range of about 6% to 7% by weight. この範囲内で律速ポリマーの量を変えることによって、望ましい治療剤放出の規定の遅延が達成される。 By varying the amount of rate-controlling polymer within this range, provision of the delay of the desired therapeutic agent release is achieved.
【0042】 [0042]
前記ペレットは最終段階で、好ましくは、被覆ペレットに対して約1%〜2%の乾燥タルクが塗布された後に、硬化処理に委ねられる。 The pellets in the final stage, preferably about 1% to 2% of dry talc with respect to the coating pellets after being applied, is left to the curing treatment. ペレットは約30℃〜約50℃、好ましくは約35℃〜約45℃の範囲、そして最も好ましくは、約40℃の温度で約5〜約10日、そして好ましくは、約7日に渡り硬化される。 Pellets about 30 ° C. ~ about 50 ° C., preferably about 35 ° C. ~ about 45 ° C., and most preferably, from about 5 to about 10 days at a temperature of about 40 ° C., and preferably cured for about 7 days It is. 驚くことに、他の当業者は好ましいより短い硬化時間を発見したが、これら長い硬化時間は製剤の安定化に役立ち、そして長期間の保存の後でさえもペレットからの医薬剤の放出を遅延させること及び製剤の持続放出させることに役立つことを本発明者は発明した。 Surprisingly, the others skilled in the art have been discovered shorter cure time than preferred, these long cure times help stabilize the formulation, and delay the release of the pharmaceutical agent from also pellets even after prolonged storage that helps to sustain release of it and formulation is present inventor has invented.
【0043】 [0043]
硬化被覆ペレットは、患者へ投与される医薬剤の総投与量に従い重量を落とされて良い。 Curing coated pellets may be dropped weight according the total dose of a pharmaceutical agent to be administered to the patient. 希釈剤が添加されて良く、他の一般に用いられる医薬希釈剤ではデキストロース、ソルビトール、マンニトール、微結晶性セルロース、メトセルエーテル、ラクトース、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルステアレート、グリセリルベヘネート、及びこの組み合わせ等が挙げられる。 Good diluent is added, dextrose pharmaceutical diluent used for other general, sorbitol, mannitol, microcrystalline cellulose, Methocel ethers, lactose, glyceryl palmitostearate, glyceryl stearate, glyceryl behenate, and this combination, and the like. そして被覆ペレット及び希釈剤の混合物は圧縮されて錠剤になる。 And a mixture of coated pellets and diluent becomes tablets are compressed. もう1つの方法として、被覆ペレットの単独の混合物がカプセル、例えば硬質のゼラチン中に封入されて良い。 Alternatively, a mixture of single-coated pellets capsules may be sealed, for example, in a hard gelatin.
【0044】 [0044]
被覆ペレットを錠剤形態へと処方する場合、不活性な希釈剤を加えることが往々にして望ましい。 When formulating the coated pellets into a tablet form, it is often desirable to adding an inert diluent. 医薬希釈剤、例えば、微結晶性セルロース、メトセルエーテル、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルステアレート、及び/又はグリセリルベヘメート等のペレット混合物中での存在は、圧縮の間それらが有意に破壊されないようにするクッションの働きがある。 Pharmaceutical diluents, for example, the presence of microcrystalline cellulose, Methocel ethers, glyceryl palmitostearate, glyceryl stearate, and / or the like glyceryl behenate formate pellet mixture during the compression thereof is not significantly disrupted there is a function of a cushion that way.
【0045】 [0045]
一般に、ペレットからの疼痛処理薬及び/又はNSAID の放出の速度は、ファクターの数に依存する。 In general, the rate of release of the pain management agents and / or NSAID from the pellets is dependent on the number of factors. とりわけてそれは、層状ペレットの全体的な構造及び設計、層状のペレットの効能、薬物層と混合されたポリマーの種類及び量、並びに律速外層中でのポリマー及び任意潤滑剤/タルクの種類及び量に依存する。 It is inter alia, overall structure and design of the layered pellets layered pellets efficacy, type and amount of the drug layer and the mixed polymer, and the polymer and optionally a lubricant / talc type and amount of rate-limiting layer in Dependent. ペレットは処方され錠剤になるか又は所望の投与量において封入される。 Pellets are encapsulated in or desired dosage becomes tablets prescribed. 本発明の放出改変疼痛処理薬及び/又はNSAID 製剤の経口投与の為の典型的な単位投与量には、製剤のある疼痛処理薬及び/又はNSAID によるが、約15〜1,000mgの任意の投与量、例えば15、25、30、40、50、100、200、300、500、750mg、が挙げられる。 Typical unit dosage for oral administration of the modified release pain management agents and / or NSAID formulation of the present invention, depending on the pain management agents and / or NSAID with formulations, any of about 15~1,000mg the dose, for example 15,25,30,40,50,100,200,300,500,750Mg, and the like. 本発明の疼痛処理薬及び/又はNSAID 製剤は、投与された後に規定の時間で医薬的に有効な薬物血しょう濃度を供するように処方されている。 Pain management agents and / or NSAID formulation of the present invention are formulated to provide a pharmaceutically effective drug plasma concentration at a defined period after administration. 本発明の放出改変製剤は多粒子、例えば、顆状形態又はペレット形態にあるので、製剤は胃腸管を通過することにより一層均一になり移動し、その結果図2に示すように、疼痛薬及び/又はNSAID の最大血しょう濃度の間主観的な変動が減る。 Modified-release formulations of the present invention is multiparticulate, for example, because the condylar form or pellet form, the preparation is moved becomes more uniform by passing through the gastrointestinal tract, as indicated in the Results Figure 2, pain medications and / or subjective fluctuations between the maximum plasma concentration of NSAID is reduced. 患者が空腹状態にある又は満腹状態にあるにかかわらず本発明の製剤からの疼痛処理薬及び/又はNSAID の放出特性により、胃腸の副作用を最小限になる。 The release properties of pain management agents and / or NSAID from the formulation of the present invention regardless of the patient is in some or satiety hungry state, minimizing gastrointestinal side effects.
【0046】 [0046]
以下の例は本発の具体例であり、本発明を制限するものとして解釈されない。 The following examples are illustrative of the present onset, not to be construed as limiting the present invention.
【0047】 [0047]
実施例 Example
実施例1 Example 1
段階I. Stage I. 内側の薬層の作成ジクロフェナク製剤非−パレイル25/30メッシュ 443g Creating diclofenac formulation of the inside of the medicine layer non - pareil 25/30 mesh 443g
ジクロフェナクナトリウム塩酸(HCl) 636g Diclofenac sodium hydrochloride (HCl) 636 g
水中10%(w/w)溶液としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC) 1590g 10% in water (w / w) hydroxypropyl methylcellulose as a solution (HPMC) 1590 g
脱イオン(DI)水 1879g Deionized (DI) water 1879g
30%分散体としての消泡剤 32g Anti-foaming agent 32g of as a 30% dispersion
【0048】 [0048]
方法1.159gのHPMC E−6(Dow chemichalの6cps等級)を1431gの脱イオン水中で分散させて、透明な溶液が得られる迄混合することにより10%のHPMC溶液を調製した。 HPMC E-6 of method 1.159g of (6 cps grade Dow chemichal) are dispersed in deionized water 1431G, it was prepared with 10% HPMC solution by mixing until a clear solution is obtained.
2.1879gの脱イオン水を前記10%のHPMC溶液に加えて混合した。 Deionized water 2.1879g was added and mixed to the 10% HPMC solution.
3.16gの消泡剤及び636gのジクロフェナクナトリウムを前記溶液に加えてホモジナイズした。 Antifoam 3.16g and sodium diclofenac 636g and homogenized added to the solution.
4. 4. 残り(16g)の消泡剤を添加して15分に渡り混合した。 An antifoaming agent remaining (16g) with mixing over 15 minutes.
5. 5. 流動床処理装置を用いて溶液を非パレイルペレット上に噴霧した。 And spraying a solution onto a non-Pas rail pellets using fluidized bed processor.
【0049】 [0049]
段階II. Stage II. 外側の層化律速外層の処方 Prescription of the outside of the stratification rate-limiting outer layer
【0050】 [0050]
方法1.15gのステアリン酸マグネシウム及び0.5gの消泡懸濁を84.5gの脱イオン水に加えて均一な分散が得られる迄混合することによって15%のステアリン酸マグネシウム分散体を調製した。 It was prepared with 15% magnesium stearate dispersion by mixing until the addition of antifoam suspension of magnesium stearate and 0.5g of methods 1.15g of deionized water 84.5g have uniform dispersion is obtained .
2. 2. タルクを2/3の水に加えて10分に渡りホモジナイズした。 And homogenized over the addition of talc to the water 2/3 to 10 minutes.
3. 3. ステアリン酸マグネシウムの懸濁をタルク混合物に加えて混合した。 The suspension of the magnesium stearate was added and mixed to talc mixture.
4. 4. 段階3の分散にEudragit NE 30D を加えて15分に渡り混合した。 It was mixed over 15 minutes by the addition of Eudragit NE 30D to the dispersion of step 3.
5. 5. 残りの水を加えて、分散を10分に渡り混合した。 Addition of the remaining water and mixed over dispersed in 10 minutes.
6. 6. 段階5の溶液385gを流動床処理装置を用いて層状ペレット上に噴霧した。 It was sprayed onto layered pellets solution 385g stage 5 using a fluid bed processor.
7. 7. 被覆ペレットを2%の乾燥タルクを添加した後、40℃で最大7日に渡り硬化させた。 After coated pellets were added to 2% of dry talc and cured over up to 7 days at 40 ° C..
【0051】 [0051]
カプセル充填段階III Capsule filling stage III
タルク(1%(w/w))と混合した段階IIの被覆ペレットで#2サイズのカプセルを充填した。 Talc (1% (w / w)) and the coated pellets of the mixed phase II # 2 capsule size was charged. カプセルは、手で充填又は機械で充填されて良い。 Capsules may be filled or filled by machine by hand. 充填する重量を調整し、所望の強度(即ち、ジクロフェナク量/カプセル)が供される。 Adjust the weight to be filled, the desired intensity (i.e., diclofenac amount / capsule) are provided. ジクロフェナク100mg/カプセルに対して45.8%の効能を得るように段階III の218mgのペレットを充填した。 218mg pellets of diclofenac 100mg / capsule against 45.8% of the step to obtain the potency III was filled.
【0052】 [0052]
実施例2. Example 2. ジクロフェナクの In−Vitro 放出 Of diclofenac In-Vitro release
実施例1において調製したカプセル、並びに商業的に入手可能なマトリックス錠ジクロフェナク製剤、Voltaren XR に対して溶解テストを行った。 Capsules prepared in Example 1, and commercially available matrix tablet diclofenac formulation, the dissolution tests for Voltaren XR was performed. テストの為の条件として、USP方法II、900mlの脱イオン水、及び100rpm を用いた。 As a condition for the test, was used USP method II, be deionized water 900 ml, and 100 rpm. どちらの製剤もジクロフェナクを100mg含有する。 Also diclofenac containing 100mg either of the formulation. 結果を図2に示す。 The results are shown in Figure 2.
【0053】 [0053]
図2から分かるように、本発明の製剤は薬物放出の前に初期遅延を供し、その一方比較されるジクロフェナク製剤は薬物放出を直ぐに開始する。 As can be seen from Figure 2, the formulations of this invention provides an initial delay before the drug release, diclofenac formulations compared while initiates drug release immediately.
【0054】 [0054]
実施例3. Example 3. ジクロフェナクの In−Vivo 放出 Of diclofenac In-Vivo release
空腹及び満腹(高脂質の朝食)投与に伴い8人の健常な有志における4方無作為交差(four way randumized crossouer )薬理学(PK)試験及び6人の健常な有志におけるシンチグラフィー調査を単一投与(100mg)で行った。 Hunger and satiety (high fat breakfast) 4-way randomized cross in healthy volunteers of eight due to administration (four way randumized crossouer) Pharmacology (PK) single scintigraphic study in healthy volunteers of the test and six It was carried out at a dose (100mg). 本発明の放出改変ジクロフェナク製剤によるPK試験で示唆されたことは、市販されているマトリックス錠剤製剤(Voltaren XR )に比べて、薬理作用が高まりそしてその変動が減ったことである。 Be due to the release modifying diclofenac formulations of the present invention was suggested by the PK study, compared to a matrix tablet formulation is commercially available (Voltaren XR), it is increased and that the fluctuation has decreased pharmacological effects. 続いて、商業的に入手可能なジクロフェナク製剤、Voltaren XR に比べて本発明の放出改変ジクロフェナク製剤の作用が高い理由を解明する為にシンチグラフ(SC)調査を行った。 This was followed by a commercially available diclofenac formulations, scintigraphy (SC) survey to the action of the modified release diclofenac formulation to elucidate the reason for the high of the present invention as compared to Voltaren XR.
【0055】 [0055]
PK調査4法交差試験において、実施例1のように調製したジクロフェナク製剤及び市販されているジクロフェナク製品Voltaren−XR のどちらかを、空腹並びに満腹状態の下で健常な8人の対象者に単回投与した。 Single dose in PK study 4 method crossover study, either diclofenac product Voltaren-XR, which is diclofenac formulation was prepared as and marketed Example 1, under fasting and satiety in healthy eight subjects It was administered. そして投与後最大24時間迄での様々な時間で血液を採取した。 And blood was collected at various times in up to a maximum of 24 hours after administration. 8人の個体における本発明の製剤及びVoltaren XR に関するジクロフェナクの最大血しょう濃度(C max )を図3に示している。 Maximum plasma concentrations of formulations and diclofenac about Voltaren XR of the present invention in 8 individuals with (C max) are shown in FIG. 各製剤に関して患者の血しょう中でジクロフェナクが最大濃度に達するのに要される時間(T max )を図4に示す。 Time diclofenac in plasma of a patient is requiring to reach the maximum concentration for each formulation (T max) is shown in FIG.
【0056】 [0056]
図3から分かるように、Voltaren XR において典型的に確認されるC maxの変動が本発明の製剤にはない。 As can be seen from FIG. 3, typically variation of C max to be checked is not the formulation of the present invention in Voltaren XR. 本発明の製剤に比べて、Voltaren XR は急速に吸収され、そしてジクロフェナクの血しょう濃度は高く、一般にそれはNSAID による望ましくないことである。 Compared to formulations of the present invention, Voltaren XR is rapidly absorbed and plasma concentrations of diclofenac is high, generally it is undesirable due to NSAID. その望ましくない理由は、それらが胃腸の苦痛を生じさせる傾向があるからだ。 The undesirable reason is, because they tend to cause pain of gastrointestinal.
【0057】 [0057]
図4は、本発明の製剤により薬物が最大血しょう濃度に到達するのに必要な時間の変動が実質的になくなり、従ってNSAID 投与療法において伴われる憶測が除かれることを示す。 Figure 4 shows that the variation of the time required to drug by formulation of the present invention reaches a maximum plasma concentration substantially eliminated, thus speculation accompanied in NSAID administration regimen is removed.
【表1】 [Table 1]
【0058】 [0058]
γシンチグラフィー調査シンチグラフィー(SC)調査を行い、商業的に入手可能なジクロフェナク製剤、Voltaren XR に比べて、本発明のジクロフェナク製剤の機能が高い理由を明らかにするのに役立てた。 It performs γ scintigraphy study scintigraphy (SC) survey, a commercially available diclofenac formulation, as compared with Voltaren XR, served to reveal features high reason diclofenac formulation of the present invention. 後に薬物動力学作用に影響する、投与型態及び胃腸の生理機能の相互作用に対する製剤の違いによる効果をこの調査によって明らかにした。 After it affects pharmacokinetics effects revealed by the study of the effect due to a difference in the formulation for the interaction of dosage form status and gastrointestinal physiology.
【0059】 [0059]
試験及び参照製剤の両方を、中性子放射( 153 SM)によって標識した。 Both test and reference formulations were labeled by neutron (153 SM). 6人の健常な有志に、満腹及び空腹状態の両方において、実施例1において調製したジクロフェナク製剤及びVoltaren XR を与えた。 In six healthy volunteers, both in satiety and hunger state, it gave diclofenac formulations and Voltaren XR prepared in Example 1.
【0060】 [0060]
結果. result. PK調査において、確認されたことは、空腹状態下での本発明の製剤に関するC maxはVoltaren XR に関するそれよりも低かった(NSAID に関する望ましい特徴)が、空腹投与の後、吸収の程度(AUC)は両製剤について類似していたことである。 In PK study, it was confirmed, C max relates to a formulation of the present invention under fasting conditions was lower than about Voltaren XR (desirable features of NSAID), after fasting administration, the extent of absorption (AUC) is that it was similar for both formulations. これらの結果が示すのは、本発明のNSAID 製剤は生物学的利用能を損わないのみならず、C maxが低いことにより、胃腸の苦痛の危険性が減ることである。 Show these results, NSAID formulations of the present invention is not only not impair the bioavailability, by C max is low, it is reduced by the risk of pain gastrointestinal.
【0061】 [0061]
満腹状態において、吸収の速度及び程度は両製剤について類似していた。 In satiety, rate and extent of absorption were similar for both formulations. どちらの場合においても、PKパラメータに関する血しょう濃度変動の百分率(%CV)は、Voltaren XR に比べて本発明のジクロフェナク製剤の方が低かった。 In either case, the percentage of plasma concentration fluctuation regarding PK parameters (% CV) is, was lower diclofenac formulation of the present invention as compared to Voltaren XR. 例えば、満腹状態下でT maxを比較した場合、Voltaren の濃度の変動(CV)67%に比べて本発明のジクロフェナク製剤のCVは6%であった。 For example, when comparing the T max under satiety, CV of diclofenac formulation of the present invention as compared to the variation in the concentration of Voltaren (CV) 67% was 6%. 本発明のジクロフェナク製剤について、満腹状態での小腸通過〔5.7±1.9時間〕は空腹状態での投与の後に確認されたそれ〔5.1±2.8時間〕と匹敵する。 For diclofenac formulations of the present invention, the small intestine transit in satiety [5.7 ± 1.9 hours] is comparable to have been confirmed after the administration in the fasted state it [5.1 ± 2.8 hours]. それは投与時の食事による本発明の製剤の小腸滞留時間に対する影響はほとんど無いか又は無いことを裏づける。 It confirms that or little no effect on the small intestine residence time of the formulation of the present invention dietary upon administration.
【0062】 [0062]
その一方、空腹状態において、Voltaren XR の胃内容排泄(gastric emptying)(GE)は0.2〜0.9時間の幅で平均0.5±0.2時間に生じた。 Meanwhile, in the fasting state, gastric emptying of Voltaren XR (gastric emptying) (GE) yielded an average 0.5 ± 0.2 hours at a width of 0.2 to 0.9 hours. 空腹状態のある有志において、結腸に到達する前に、錠剤マトリックスの完全な分解が生じた。 In a fasting state volunteers, before reaching the colon, complete degradation of the tablet matrix has occurred. 他の対象者については、GE後平均4.6時間で大腸への到達が起こった。 For other subjects, reaching the large intestine occurred at an average 4.6 hours after the GE. 空腹状態においてVoltaren XR 製品が完全分解する為の解剖学上の部位は、小腸〜下行結腸の範囲で非常に変わりやすく、このモノリス製品について分解時間は5時間〜24時間超の範囲である。 Sites anatomical for Voltaren XR product completely decomposed in the fasting state is very likely to vary from the small intestine - descending colon, degradation time for this monolithic product is in the range of 5 to 24 hours greater. 多くの個体において、満腹投与の後、Voltaren錠製剤の完全分解は胃で生じた。 In many individuals, after satiety administration, complete decomposition of Voltaren tablets formulation occurred in the stomach. 胃での滞留時間が延びたことが確認された対象者において、完全分解は比較的迅速に起こり、そして満腹状態での平均分解時間は7.2±2.0時間であった。 In a subject that extends the residence time in the stomach it was confirmed, complete degradation occurs relatively quickly, and the average degradation time in the satiety state was 7.2 ± 2.0 hours. これにより示唆されることは、それ自体高脂質の食事を摂取することによって誘導される有意な食物作用がVoltaren製剤に対してあることだ。 Thus it is suggested is that significant food effect that is induced relative Voltaren formulation by ingesting the meal itself high lipid.
【0063】 [0063]
結論. Conclusion. 後で薬理学作用に影響する、投与型態及び胃腸の生理機能の相互作用に対する製剤の違いによる効果をこの調査によって明らかにした。 Affecting pharmacological action later revealed by the effect of the study due to a difference in the formulation for the interaction of the dosage form status and gastrointestinal physiology.
【0064】 [0064]
実施例4. Example 4. 変形性関節症及び関節リウマチを治療するペレットを実施例1に記載のように調製した。 It was prepared as described in osteoarthritis and pellets of treating rheumatoid arthritis in Example 1. 圧縮して錠剤形態又はカプセル形態にし、そして所望のジクロフェナクを100mg含むように処方した。 Compressed into tablets form or capsule form, and the desired diclofenac was formulated to contain 100 mg. 次いで、変形性関節症及び関節リウマチを治療する必要がある患者に対して錠剤又はカプセルを経口的に投与した。 It was then administered tablets or capsules orally to patients in need of treatment for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. 空腹もしくは満腹状態のどちらかにおいて患者の要求に応じ、疼痛を軽減する為に前記投与型態を投与できる。 Depending on the needs of the patient in either the fasting or satiety, it can be administered the dosage form state in order to reduce the pain. このような薬物療法は、疾患の症状を抑制する為に随時続けられて良い。 Such medications may be continued from time to time in order to suppress the symptoms of the disease.
【図面の簡単な説明】 BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
【図1】 [Figure 1]
本発明の放出デリバリー改変製剤のコアの構造の構造図である。 It is a structural view of the structure of the core of release delivery modifications formulations of the present invention.
【図2】 [Figure 2]
本発明のジクロフェナク放出デリバリー改変製剤及び現在市販されているVoltaren XR ジクロフェナク製剤の、24時間に渡るin vitro放出のグラフである。 Of Voltaren XR diclofenac formulation diclofenac release delivery modified formulations and are currently marketed present invention, is a graph of in vitro release over a 24 hour.
【図3】 [Figure 3]
本発明のジクロフェナク放出デリバリー改変製剤及び現在市販されているVoltaren−XR ジクロフェナク製剤の、空腹状態の下での24時間に渡るin vivo ピーク血しょう濃度のグラフである。 Diclofenac release delivery modified formulations and Voltaren-XR diclofenac formulation currently on the market of the present invention, is a graph of in vivo peak plasma concentration over 24 hours under fasting conditions.
【図4】 [Figure 4]
ジクロフェナク放出デリバリー改変製剤及び現在市販されているVoltaren−XR ジクロフェナク製剤に関する、空腹状態の下での個体において血しょうレベルが最大の濃度に達する為に必要な時間のグラフである。 About diclofenac release delivery modified formulations and Voltaren-XR diclofenac formulation currently on the market, plasma levels in an individual under fasting conditions is the time graph of required to reach the maximum concentration.

Claims (32)

  1. 疼痛処理薬及び/又は非ステロイド系の抗炎症薬(NSAID )を経口投与する為の投与形態であって: Pain management drugs and / or nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) a dosage form for oral administration:
    結合剤と混合された、ある量の疼痛処理薬及び/又はNSAID もしくは医薬的に許容できるその塩を含んで成る内層、並びに非水溶性のポリマーを含んで成る律速外層(outer rate controlling layer)によりその上を覆われている生物学的に不活性なペレット: It is mixed with a binder, an inner layer comprising a acceptable salt thereof an amount of pain management agents and / or NSAID or a pharmaceutically, as well as the rate-limiting outer layer comprising a water-insoluble polymer (outer rate controlling layer) biologically inert pellets covered thereover:
    を含んで成る投与形態。 The comprising at dosage forms.
  2. 前記結合剤が、疼痛処理薬及び/又はNSAID の総重量の約10%〜約35%の量で存在する、請求項1に記載の投与形態。 It said binder is present in an amount from about 10% to about 35% of the total weight of the pain management agents and / or NSAID, the dosage form according to claim 1.
  3. 前記律速外層が、製剤の総乾燥重量の約6%〜約10%の量で存在する、請求項2に記載の投与形態。 The rate-limiting outer layer is present in an amount of about 6% to about 10% of the total dry weight of the formulation, dosage form according to claim 2.
  4. 前記生物学的に不活性なペレットが、非パレイル(non−pareil)ペレット又は顆粒である、請求項1に記載の投与形態。 The biologically inert pellets, a non-pareil (non-pareil) pellets or granules, the dosage form according to claim 1.
  5. 前記ペレットが、メッシュサイズ約25〜約30の粒度を有する、請求項1に記載の投与形態。 The pellets have a particle size of mesh size from about 25 to about 30, the dosage form according to claim 1.
  6. 前記律速層が潤滑剤を更に含む、請求項1に記載の投与形態。 The control layer further comprises a lubricant, dosage form according to claim 1.
  7. 前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸亜鉛である、請求項6に記載の投与形態。 The lubricant is magnesium stearate, calcium stearate, or zinc stearate, dosage form of claim 6.
  8. 前記律速外層が、ペレット全体の約0.5%〜約5%のステアリン酸マグネシウムを含んで成る、請求項6に記載の投与形態。 The rate-limiting outer layer comprises from about 0.5% to about 5% magnesium stearate of the total pellet dosage form of claim 6.
  9. 前記律速外層が、ペレット全体の約0.5%〜約5%のタルクを更に含んで成る、請求項8に記載の投与形態。 The rate-limiting outer layer further comprises from about 0.5% to about 5% talc of the total pellet dosage form of claim 8.
  10. 前記律速外層が、生理的に許容でき、非水溶性であり、そして放出される前記NSAID 又は医薬的に許容できるその塩を透過することができる、ポリ(メタ)アクリレートポリマー又はアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマーを含んで成る、請求項1に記載の投与形態。 The rate-limiting outer layer, physiologically acceptable, non-water soluble, and can be transmitted through said NSAID or a pharmaceutically acceptable salt thereof is released, poly (meth) acrylate polymers or acrylate and methacrylic comprising a copolymer of ester, dosage form according to claim 1.
  11. 前記律速外層が、Eudragit NE 30Dを含んで成る、請求項10に記載の投与形態。 The rate-limiting outer layer comprises Eudragit NE 30D, dosage form according to claim 10.
  12. 前記律速外層が、約1.5%〜約2.5%のタルク及び約0.5%〜約1%のステアリン酸マグネシウムを更に含んで成る、請求項11に記載の投与形態。 The rate-limiting outer layer comprises further comprise from about 1.5% to about 2.5% talc, and about 0.5% to about 1% magnesium stearate, dosage form according to claim 11.
  13. 前記律速外層が、腸溶コーティングにより覆われている、請求項1に記載の投与形態。 The rate-limiting outer layer is covered with an enteric coating, dosage form according to claim 1.
  14. 前記内層が、ある量のジクロフェナクを含んで成る、請求項12に記載の投与形態。 It said inner layer comprises diclofenac certain amount, dosage form according to claim 12.
  15. 前記ジクロフェナクが、投与形態中約100mgの量で存在する、請求項12に記載の投与形態。 Wherein diclofenac is present in an amount of from about 100mg in the dosage form, the dosage form according to claim 12.
  16. 前記疼痛処理薬及び/又はNSAID が、全薬効の約40%〜約55%(w/w)を担う、請求項1に記載の投与形態。 The pain management agent and / or NSAID is responsible for about 40% to about 55% of the total efficacy (w / w), dosage form according to claim 1.
  17. 錠剤又はカプセル形態にある、請求項1に記載の投与形態。 In tablet or capsule form, dosage form according to claim 1.
  18. 前記投与形態が、疼痛処理薬及び/又はNSAID の放出における投与後約4〜約5時間の遅延を示す、請求項1に記載の投与形態。 Wherein the dosage form exhibits a delay of about 4 to about 5 hours after administration in the release of pain management agents and / or NSAID, the dosage form according to claim 1.
  19. 前記NSAID がジクロフェナクである、請求項18に記載の投与形態。 Wherein the NSAID is diclofenac, dosage form according to claim 18.
  20. 前記内層がシール層により覆われている、請求項1に記載の投与形態。 The inner layer is covered with the sealing layer, dosage form according to claim 1.
  21. 変形性関節症もしくは関節リウマチを治療もしくは抑制する方法であって、それが必要な対象者において、 A osteoarthritis or methods treating or inhibiting rheumatoid arthritis, in a subject in need thereof who
    約50mg〜約250mgのジクロフェナク又は医薬的に許容できるその塩、及びジクロフェナクの総重量の約10%〜約35%の量で存在する結合剤を含んで成る層、並びに前記製剤の総乾燥重量の約4%〜約10%の量で存在する非水溶性のポリマーを含んで成る律速外層、 About 50mg~ about 250mg diclofenac or a pharmaceutically acceptable layer comprising a binder present in their salt and an amount of about 10% to about 35% of the total weight of the diclofenac, the and the total dry weight of the formulation about 4% to about 10% of the rate-limiting outer layer comprising a water-insoluble polymer is present in an amount,
    により覆われている生物学的に不活性なペレットを含んで成るジクロフェナク投与形態を前記患者に対して経口的に投与することを含んで成る方法。 Methods for covered with and diclofenac dosage form comprising a biologically inert pellets comprising orally administered to said patient by.
  22. 前記投与形態が空腹状態の下で投与される、請求項21に記載の方法。 Wherein the dosage form is administered under fasting conditions, method according to claim 21.
  23. 前記投与形態が満腹状態の下で投与される、請求項21に記載の方法。 Wherein the dosage form is administered under satiety The method of claim 21.
  24. ジクロフェナクの血しょう濃度が、投与後約5〜8時間で最大濃度に到達する、請求項21に記載の方法。 Plasma concentration of diclofenac, reaches a maximum concentration at approximately 5-8 hours after administration, The method of claim 21.
  25. 前記投与形態が、ジクロフェナクの放出における投与後約3〜約5時間の遅延を示す、請求項21に記載の方法。 Wherein the dosage form exhibits a delay of about 3 to about 5 hours after administration in the release of diclofenac The method of claim 21.
  26. 前記律速外層が、生理的に許容でき、放出されるジクロフェナク又は医薬的に許容できるその塩を透過できるアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとの非水溶性のコポリマーを含んで成る、請求項21に記載の方法。 The rate-limiting outer layer, physiologically acceptable, comprising a non-water-soluble copolymers of acrylic and methacrylic acid esters that can penetrate the emitted diclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to claim 21 the method of.
  27. 前記投与形態の律速外層が、約0.5%〜約5%のステアリン酸マグネシウムを更に含んで成る、請求項21に記載の方法。 The rate-limiting outer layer of the dosage form, further comprises from about 0.5% to about 5% magnesium stearate The method of claim 21.
  28. 前記ジクロフェナクの層が、シール層により覆われている、請求項21に記載の方法。 It said layer of diclofenac is covered by a seal layer, The method of claim 21.
  29. 疼痛処理薬及び/又はNSAID 投与形態を生産する為の方法であって: A method for producing a pain management agent and / or NSAID dosage form:
    1)疼痛処理薬及び/もしくはNSAID の総重量の約10%〜約35%の量で存在する結合剤と混合されているある量の疼痛処理薬及び/もしくはNSAID 、又は医薬的に許容できるその塩により生物学的に不活性なペレットもしくは顆粒を覆うことで、薬物が負荷されたペレットを形成し、そして2)製剤の総乾燥重量の約6%〜約10%の量で存在する医薬的に許容できる非水溶性のポリマーの律速外層により疼痛処理薬及び/もしくはNSAID が負荷されたペレットを覆う: Part 1) pain management agents and / or total weight of about 10% to about 35% of the amount binder and pain management drugs a quantity which is mixed and / or an NSAID present in the NSAID, or a pharmaceutically acceptable by covering the biologically inactive pellets or granules by salt, to form drug-loaded pellets and 2) a pharmaceutically present in an amount of about 6% to about 10% of the total dry weight of the formulation the pellet pain management agent and / or an NSAID the rate-determining layer of acceptable water insoluble polymer is loaded to cover:
    ことを含んで成る方法。 Process that comprises.
  30. 前記投与形態がジクロフェナクを含んで成る、請求項29に記載の方法。 Wherein the dosage form comprises a diclofenac The method of claim 29.
  31. ジクロフェナクの投与層が、シール層により覆われている、請求項29に記載の方法。 Administration layer of diclofenac is covered by a seal layer, The method of claim 29.
  32. 前記律速外層が、シール層により覆われている、請求項31に記載の方法。 The rate-limiting outer layer is covered by a seal layer, The method of claim 31.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008528462A (en) * 2005-01-24 2008-07-31 ヴェトキノール Medicament for oral administration comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor, and methods for their preparation

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0203296D0 (en) 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
US8637512B2 (en) 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
CN1897924B (en) 2003-09-26 2011-09-21 阿尔扎公司 Drug coating providing high drug loading and methods for providing same
DE102004014828A1 (en) * 2004-03-24 2005-11-03 Hexal Ag Pharmaceutical formulation, for oral administration, has a coating of film-forming polymers free of surfactants and anti-foaming agents
US8129359B2 (en) 2004-06-04 2012-03-06 Ethicon, Inc. Composition and method for treating post-surgical pain
US8377906B2 (en) 2004-06-04 2013-02-19 Ethicon, Inc. Compositions and methods for preventing or reducing postoperative ileus and gastric stasis
CN102316864B (en) * 2009-01-22 2015-04-01 雅培医疗保健私人有限公司 Chronotherapeutic pharmaceutical composition
WO2010103365A3 (en) 2009-03-09 2010-11-18 Council Of Scientific & Industrial Research Sustained release composition of therapeutic agent
WO2012059937A1 (en) * 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Healthcare Private Limited Modifies release pharmaceutical compositons for nsaids

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0520119A1 (en) * 1991-06-17 1992-12-30 Spirig Ag Pharmazeutische Präparate New oral diclofenac composition
US5376384A (en) * 1992-12-23 1994-12-27 Kinaform Technology, Inc. Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008528462A (en) * 2005-01-24 2008-07-31 ヴェトキノール Medicament for oral administration comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor, and methods for their preparation

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