JP2004512298A

JP2004512298A - Delayed and sustained release formulations and methods of using them

Info

Publication number: JP2004512298A
Application number: JP2002537294A
Authority: JP
Inventors: メータ，アテュル　エム．
Original assignee: メータ，アテュル　エム．
Priority date: 2000-10-26
Filing date: 2001-10-18
Publication date: 2004-04-22
Also published as: WO2002034240A3; AU2002221273A1; WO2002034240A2; EP1330239A2

Abstract

疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤのデリバリーする為の放出改変製剤が提供されている。それは薬物デリバリーにおける初期規定遅延及び前記製剤からの薬物の持続放出を示す。Modified release formulations for delivery of pain treatment and / or NSAIDs are provided. It shows an initial defined delay in drug delivery and a sustained release of drug from the formulation.

Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、鎮痛剤及び非ステロイド系の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）等、胃腸の苦痛を引き起こすことが知られている薬物の経口製剤に関連する。それは優れた遅延放出特性を有するので、胃腸での副作用がない。詳細には、本発明は疼痛処理薬及び／もしくはＮＳＡＩＤの血しょう濃度における変動を減らすこと、疼痛薬及び／もしくはＮＳＡＩＤが最大血しょう濃度に達するのに必要な時間の変動を減らすこと、並びに胃腸での副作用を減らすことを担う製剤に関連する。
【０００２】
発明の背景
疼痛処理（ｐａｉｎｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）において用いられる薬剤、例えば、コデイン、モルヒネ等、及び非ステロイド系の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばジクロフェナク、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、イブフロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、サリチル酸、アセチルサリチル酸等を、満腹及び空腹時の両方において、規定の時間で薬物放出を始めさせ、そして血中での最大濃度に到達する結果規定の治療作用が供される投与形態に対する重要な要請がある。胃腸での望ましくない副作用を避けるもしくは減らす為に、体内において先に列挙したような薬物を規定の時間で放出させることも必要である。疼痛を処理する為に用いられるＮＳＡＩＤ及び多くの薬物、例えばアセチルサリチル酸、を与えられる患者において消化性潰瘍及び消化管出血が報じられて来たので、十分な治療応答を達成する可能な限り最低の投与量により患者が保護されること、及び薬物は、空腹時ではなく食物と一緒に投与されることが推奨されている。しかし、ＮＳＡＩＤ又は疼痛処理薬を投与する為のある投与形態が医療業界には従来欠けていた。その欠けていた投与形態とは、特に食物と共に与えられた場合のこの適用について、規定の遅延に続き規定の時間により薬物が血中で最大レベルへ達することにより治療効果をもたらすものである。
【０００３】
周知のように、１つの薬物を含有する多くの医薬製剤における最大時間効果はほんの数時間である。その理由は、体内での薬物の生物学的修飾及び除去にある。従って、薬物による長期の治療レベルを達成する為に短い間隔（ｆｒｅｑｕｅｎｔｉｎｔｅｒｖａｌ）での反復投与が行われなければならない。高い初期ピーク濃度（ｈｉｇｈｉｎｔｉａｌｐｅａｋｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）の後、生物学的除去により血流中の薬物のレベルが継続的に減少し、その結果、投与と投与の間の時間の最後には治療効果は殆ど無い又は無い。結果として、治療効果は、血中での薬物のレベルにおけるピークと谷間に相当する投与と投与の間で変動する。
【０００４】
遅延及び／又は持続放出医薬ＮＳＡＩＤ製剤又は疼痛処理薬製剤を開発する多くの試みがなされてきた。例えば、ジクロフェナク、２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミノ〕ベンゼン酢酸、モノナトリウム又はモノカリウム塩は、変形性関節症及び関節リウマチの急性及び慢性の兆候及び症状の治療において使用される非ステロイド系の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。ジクロフェナクは、即効放出、（腸溶コーティングした）遅延放出、及び徐放（持続放出）投与形態として商業的に販売されている。投与後約１〜４時間の幅での空腹状態において、ピーク血しょうレベルに２時間で達する遅延放出ジクロフェナク製剤、Ｖｏｌｔａｒｅｎは、ＮｏｖａｒｔｉｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより商業的に入手可能である。Ｖｏｌｔａｒｅｎが食物と共に摂取された場合、吸収の開始における通常１〜４．５時間の遅延があり、最も有為には、空腹状態の下での投与に比べてピーク血しょうレベルにおいて４０％の減少がある。商業的に入手可能なジクロフェナクの徐放製剤Ｖｏｌｔａｒｅｎ−ＸＲは、ジクロフェナクの吸収量が満腹及び空腹状態の下では類似するが、しかし、ジクロフェナクの吸収の形態は食物により有意に変わる。空腹状態の下でＶｏｌｔａｒｅｎ−ＸＲ製剤を与えられる患者の血しょうレベルの特徴は、血液特性における複数のピーク及び高い客観的な変動を特徴とする一方、満腹状態の下でＶｏｌｔａｒｅｎ−ＸＲを与えられる患者の血しょうレベルは、ピークを１つ示し、そのピークは約５〜６時間で生じるが、そのタイミングは有意に変わる。このことにより治療効果のばらつきが生じうる。加えて、空腹状態の下で与えられた場合のピーク血しょう濃度は、満腹状態の下でえられたものと同程度である。このことにより空腹状態の下ではＧＩ副作用の危険性が増加しうる。
【０００５】
ヒトにおけるジクロフェナク及び他のＮＳＡＩＤの作用は、その血液又は血しょう濃度に直接関連する。持続的且つ恒常的な抑制が必要な疾患、例えば慢性の変形性関節症及び関節リウマチについては、ＮＳＡＩＤを一般に１日につき３回投与する必要がある。ＮＳＡＩＤの各投与後、血しょうジクロフェナク濃度の一連の急速な増加及び減少が確認される。それ故、治療される患者、及び標的器官、並びに胃腸管は、代わりに、薬剤の過剰投与及び不十分な投与をされる。
【０００６】
血中のＮＳＡＩＤの急速な増加により、多岐に渡る胃腸管の不具合等の副作用が生ずることは問題である。リウマチ性の炎症の治療処置は、症状の成功裡な抑制と望ましくない副作用との間での妥協を往々にして構築する。その妥協には、抗炎症剤、例えばジクロフェナク又は他のＮＳＡＩＤを適度な血しょうレベルにすること及び、望ましくない副作用を受け入れることが必要とされる。望ましくない副作用は、公知のように、極端に高い血しょうレベルによって決定的な影響を受ける。ＮＳＡＩＤの放出に影響を与えることによってこれらの副作用を抑制する試みがなされてきた。
【０００７】
Ｓｔｏｒｙ及びＦｌｙｎｎらの米国特許第４，９４４，９４９号には、炎症性の関節症の治療において用いる為の医薬組成物が開示されておりそれは、ＮＳＡＩＤのミセル、例えばジクロフェナクを含む。この製剤はＮＳＡＩＤの吸収を促す一方で胃及び腸への保護を担う。しかし、この製剤は薬物の持続的な放出を担わない。
【０００８】
Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒらの米国特許第４，９８０，１７０号には、（ａ）ジクロフェナク成分の放出の遅延を担うペレット、（ｂ）ｐＨ依存性ポリマーによって封入することで胃液に耐性のあるジクロフェナク成分を提供するペレット、を含む放出調節型のジクロフェナク製剤が記載されている。従ってペレット（ａ）及び（ｂ）を含むこの製剤により、ジクロフェナクのｐＨ依存放出及び安定放出が供されるが、この効果を達成する為に様々な型のペレットを混合することが必要である。
【０００９】
Ｓａｗａｙａｎａｇｉ及びＯｔａｎｉの米国特許第４，９４８，５８１号には、長く作用するジクロフェナク製剤が開示されている。ここにおいて、前記製剤は速効性の医薬作用を供する急速溶解成分（ｒａｐｉｄｌｙｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）及び遅効性の医薬作用を供する腸溶性成分を有する。前記ジクロフェナク製剤は、急速に溶ける成分と腸溶性の成分とを混合し、そして生ずる混合物でカプセルを充填することにより提供された。この方法は作用が持続せず、そして腸溶性の被覆ペレットからの再放出はｐＨ依存性であり、それは望ましくない。
【００１０】
Ｆｉｓｃｈｅ及びＫｌｏｋｋｅｔｓの米国特許第５，８７４，１０７号にはジクロフェナク製剤の放出調節可能製剤が開示されている。この製剤により、ジクロフェナク及びメチルヒドロキシプロピルセルロースの比が変動する２つの部分；（ａ）０．３超の比を有する第一の部分及び（ｂ）０．３未満の比を有する第二の部分、を有する錠剤が提供される。ここにおいて（ａ）及び（ｂ）の２つの部分が一緒に圧縮されて錠剤が形成される。この製剤は１時間未満の初期の遅延時間に続く放出時間を有する。
【００１１】
胃を保護しそして薬物が最大血しょう濃度に達するのに必要な時間の間主観的（ｉｎｔｅｒｓｕｂｊｅｃｔ）な変動を減らし、そして薬物の血しょうレベルの間主観的変動を減らす、疼痛みを処理する為の薬物及び／又はＮＳＡＩＤの改善されそしてより安全な投与形態に対する要請がある。更に、腸溶性のコーティングのようなｐＨ依存型の遅延に頼るよりも放出を規定通りに遅延させることによって、ＮＳＡＩＤ又は疼痛処理する薬の場合に往々にして生ずる胃腸の副作用を除くもしくは減らす製剤に対する要請がある。吸収の速度を下げることも望ましく、故にピーク血しょうレベルは空腹状態において患者が製剤を摂取するレベルであるべきだ。
【００１２】
上記の観点からすぐに明らかであることは、ある投与形態の為には圧縮の必要性があることである。その投与形態とは疼痛処理薬又は抗炎症薬、例えばジクロフェナクのデリバリーを遅延し、ｐＨに依存しないドラッグフリー間隔、及びその後の調節がなされた血しょう中の最大濃度で有効な量の治療剤を提供することによって、持続的な放出を供する間の血中における薬物の急速又は突然の増加を回避することができるものである。殆ど変動がなく規定の時間でピーク血しょうレベルに達成することも望ましい。もし、ｐＨ環境に依存しないドラッグフリー間隔、その後のドラッグデリバリー間隔（ここにおいて、薬物のピーク濃度が一層予想どおりに到達することによって、規定の治療効果及び調節がなされた持続的な放出が供される）を含んで成る治療プログラムを行う為に治療剤、例えばジクロフェナクの為の新規及び独特の投与形態が利用可能ならば、医療業界に対しての価値ある貢献に相当することは、当業者によって理解されるだろう。疼痛処理薬製剤又はＮＳＡＩＤ製剤は、食物と共に摂取された場合のピーク濃度変動の減少及び空腹状態の間に摂取された場合のピーク濃度の減少が示されることも望ましいことである。
【００１３】
発明の概要
本発明は、疼痛処理薬及び非ステロイド系の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を経口投与する為の投与形態を供するその投与形態は薬物の内層、即ち結合剤と混合された疼痛処理薬もしくはＮＳＡＩＤもしくは医薬的に許容できるその塩；及び非水溶性のポリマーを含んで成る律速外層で覆われた生物学的に不活性なペレットを含んで成る。好適な実施態様において、前記結合剤は前記薬物又はＮＳＡＩＤの総重量の約１０％〜約３５％の量で存在し、そして律速外層のポリマーは製剤の総乾燥重量の約４％〜約１０％の量で存在する。
【００１４】
本発明の他の観点において、変形性関節症又はリウマチ性関節炎を治療する為の方法が供されている。その方法は、約５０〜約２５０ｍｇのジクロフェナク又は医薬的に許容できるその塩、及び結合剤を含んで成る外層で覆われている生物学的に不活性なペレットを含んで成るジクロフェナク投与形態を経口的に投与することを含んで成る。前記結合剤は、ＮＳＡＩＤの総重量の約１０％〜約３５％の量で存在し、そして律速外層は、前記製剤の総乾燥重量の約４％〜約１０％の量で存在する水溶性のポリマーを含んで成る。
【００１５】
本発明の更なる他の観点において疼痛処理薬又はＮＳＡＩＤの投与形態を生産する為の方法が供されており、その方法は以下の段階を含んで成る。
１）ある量の疼痛処理薬又は医薬的に許容できるその塩により生物学的に不活性なペレットを覆う段階。疼痛処理薬もしくはＮＳＡＩＤの総重量の約１０％〜約３５％の量で存在する結合剤と疼痛処理薬もしくはＮＳＡＩＤが混合され、薬物又はＮＳＡＩＤが荷されたペレットが形成される。そして、
２）医薬的に許容できる非水溶性ポリマーの律速外層により前記薬物又はＮＳＡＩＤが荷されたペレットを覆う段階。前記非水溶性のポリマーは、前記薬剤の総乾燥重量の約４％〜約１０％の量で存在する。
【００１６】
発明の詳細な説明
本明細書中で開示及び記載するように、本発明は、経口的に投与された場合に胃腸の苦痛を引き起こす、痛み及び／又は炎症を処理する為に用いられる薬物の、新規の放出改変製剤（ｍｏｄｉｆｉｅｄｒｅｌｅａｓｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）を提供する。本明細書中で用いられた場合、用語「疼痛処理薬（ｐａｉｎｍａｎａｇｅｍｅｎｔｄｒｕｇ）」は、穏和な痛み〜激痛及び／もしくは熱の治療技術において用いられる全ての麻薬性もしくは非麻薬性の鎮痛剤（痛み止め）を含む。かかる疼痛処理薬には、例えばコデイン、モルヒネ、ヒドロモルヒネ、アニレビジン、メルペリジン、メタドン、レボルファノール、ペンタゾシン、プロポキシフェン等、並びにこれらの組み合わせ、が挙げられる。抗炎症薬にはＮＳＡＩＤ、例えば、ジクロフェナク、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、スリンダク、ピロキシカム、サリチル酸、アセチルサリチル酸等が挙げられ、それらは最初のｐＨ非依存性遅延放出に続くＮＳＡＩＤの持続的放出を供する。あるＮＳＡＩＤは疼痛処理薬及び／又は解熱剤、例えばアセチルサリチル酸、ケトプロフェン等であって良いことも理解されている。本発明の製剤は、疼痛処理薬及びＮＳＡＩＤの組み合わせを含んでも良い。本発明は、疼痛処理薬及び／もしくはＮＳＡＩＤの血しょうレベルを至適化する疼痛処理薬製剤及び／もしくはＮＳＡＩＤ製剤を提供する。それは、規定の時間で活性剤が最大血しょう濃度を示し、そして従来の製剤に比べて最大血しょう少ない濃度変動を少なくする製剤を提供することによって、前記薬物の血しょうレベルを至適化する。
【００１７】
本発明は放出特性を特徴とする疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤを提供する。その放出特性により薬理学的な性能が高まり、そして活性成分の吸収速度及び血しょう濃度における間主観的変動が減少する。このような製剤は吸収の程度、即ち生体利用効率を維持したままで、空腹状態での血しょう濃度のピークが高くなることを避け胃腸管の副作用を最小限にする間の優れた生体利用効率をも供する。
【００１８】
外側のｐＨ感受性の腸溶性外部コーティングに依存して遅延放出する従来技術の製剤に示される、ｐＨ依存性の放出ではなく、本発明の遅延放出疼痛薬及び／又はＮＳＡＩＤ製剤は、薬物の時間依存性の放出を示す。製剤が胃からなくなって始めて本発明の当該製剤からの薬物の放出が起こる。結果として、本発明の製剤は個体間のｐＨのばらつきによる影響を受けず、従って、かかる薬物の使用により通常生ずる全ての胃の副作用を最少化できる。本発明の製剤からの薬物放出はｐＨ依存性ではないので、薬物の放出は一層予想どおりであり、一貫している。
【００１９】
本発明により、そして図１に示したように、放出改変製剤は、疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤの１又は複数の層及び外側の律速コーティングによって覆われた生物学的に不活性な単一のペレット（コア）を持つことを特徴とする。本発明の１つの実施態様において、疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤの１又は複数の層はシールコーティングされて良い。本発明によれば、任意のＮＳＡＩＤもしくはその医薬的に許容できるその塩、及び好ましくはジクロフェナクもしくはジクロフェナクの任意の医薬的に許容できる塩が薬物として用いられて良い。例えば、かかる塩としてはナトリウム塩又はカリウム塩が挙げられる。しかし、ジクロフェナクのナトリウム塩が用いられるのが好ましい。経口的に投与された場合、胃腸の苦痛を生ずる任意の疼痛処理薬が本発明の製剤中で用いられて良い。
【００２０】
本発明の製剤により、ＮＳＡＩＤとは異なる第２の薬物との組み合わせにおいてＮＳＡＩＤを利用することが可能にもなる。その薬物はＮＳＡＩＤとは異なるが、ＮＳＡＩＤとの組み合わせに有用であり、薬物層中に置かれて良い。好適な実施態様において、前記ＮＳＡＩＤは疼痛処理薬と組み合わせ用いられる。
【００２１】
本発明の製剤のコア形成に用いるのに適切な多様なペレットは、多くの医薬供給会社から入手可能であり；例えば非パレイル（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）、糖及び／又はデンプンを基剤とするペレットが挙げられる。粒度２５〜３０メッシュの非パレイルペレットが特に好ましいが、本発明において用いる為には１４メッシュ〜６０メッシュの範囲内のメッシュサイズの全ての非パレイルペレットも好ましい。もう一つの方法として薬物を含有する顆粒を当業界で周知の汎用の技術により調製して良い。
【００２２】
本発明の製剤の薬物層中で用いるのに適切な結合剤には、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（３〜６ｃｐｓ、好ましくは６ｃｐｓ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが本発明の実施態様において用いられる。前記結合剤が水（もしくは任意の適切な溶媒）中に溶かされ、５％〜３０％（ｗ／ｗ）溶液、好ましくは７％〜２５％（ｗ／ｗ）溶液、そして最も好ましくは、約１０％（ｗ／ｗ）溶液を形成するのが好ましい。結合剤の溶液は、疼痛処理薬及び／もしくはＮＳＡＩＤ及び当該薬物と組み合わされる任意の他の治療剤の溶液もしくは懸濁と混合され、次いで常用の膜（又は噴霧）技術によりペレット上に塗布される。
【００２３】
例えば、流体処理装置を用いて、ペレット上へ溶液又は懸濁を噴霧することによって薬物／結合剤溶液がペレットに塗布されて良い。結合剤は、製剤中で薬物の総重量の約１０〜約３５％、好ましくは約１５〜３０％、そして最も好ましくは約２０〜２７％を構成して良い。
【００２４】
本発明の放出改変製剤の薬物層は、医薬活性剤及び結合剤に加えて１又は複数の医薬的に許容できる賦形剤を含んでも良い。用いられて良い医薬的に許容できる賦形剤は当業者に周知であり、そして任意の常用の医薬的に許容できる賦形剤、例えば消泡剤を含み、それは処方方法を補助する為に添加される。薬物層は適切な担体又は希釈剤を含んでも良く、任意的に界面活性剤も含んで良い。本発明の他の実施態様において、薬物層はシール層により覆われて良い。
【００２５】
任意シール層は水溶性ポリマーを含有し、それは薬物層中に存在する結合剤と同じ又は異なって良い。シール剤には例えば、非水溶性のポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（３〜６ｃｐｓ、好ましくは６ｃｐｓ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、そして最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース−Ｅ−６がシール層中で用いられる。
【００２６】
医薬を負荷されたペレットにおいて含まれる任意シール層の総量は変わって良い。シール層は製剤の総重量の約０．５〜５％を構成して良い。
【００２７】
薬物及び／又はＮＳＡＩＤが負荷されたペレットは、本明細書中で「律速層」として言及する非水溶性のポリマーの層により実質的に封入される。律速層は、所望の時間に渡り薬物が負荷されたペレットの完全性を十分に保護する。結果として、経口投与の後、疼痛処理薬及び／もしくはＮＳＡＩＤの放出もしくはデリバリーは、規定の時間に渡り阻害される。一度所望のプレデリバリー時間が経過すると、薬物はある速度で放出される。その速度は、従来技術による薬物もしくはＮＳＡＩＤ製剤に比べて疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤの血しょう濃度変動が少なくなること、及び最大血しょう濃度に達するにあたっての間主観的な変動を少なくすることを担う。
【００２８】
律速層は、エチルセルロース、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマーを含んで成って良く、それは、生理的に許容でき、非水溶性であり、そして放出され疼痛処理薬及び／もしくはＮＳＡＩＤもしくは医薬的に許容できるその塩に対する透過性がある。例えば、ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ３０Ｄ、ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ３０Ｄ、又はポリ（メタ）アクリレートポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔＮＥ３０Ｄ又はＥｕｄｒａｇｉｔＮＥ４０Ｄ、又はその組み合わせが挙げられる。最も好ましくは、ポリ（メタ）アクリレートポリマー、ＥｕｄｒａｇｉｔＮＥ３０が律速塗膜（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒｅｌｅａｓｅｃｏａｔｉｎｇ）の処方において用いられる。ＥｕｄｒａｇｉｔＮＥ３０Ｄ、ＥｕｄｒａｇｉｔＮＥ４０Ｄ、ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ３０ＤポリマーはＲｈｏｍＰｈａｒｍａ，Ｄ−６１０８Ｗｅｉｔｅｒｓｔａｄｔ１，Ｄｒ．Ｏｔｔｏ−Ｒｏｈｍ−Ｓｔｒ．２−４，Ｇｅｒｍａｎｙから入手できる。ＥｕｄｒａｇｉｔＮＥ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ４０Ｄは、それぞれ３０％又は４０％の水性分散体（ａｑｕｅｏｕｓｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）として入手可能なｐＨ非依存性のポリマーである。ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ及びＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ３０Ｄは３０％乾燥物質を含有する水性分散体として入手可能である。律速層中でＮＥ３０Ｄ固体は、本発明の固体成分の総重量の約４％〜３０％、好ましくは、本発明の製剤の固体成分の約５〜２０％、そして最も好ましくは約６〜１０％を構成する。本発明の好適な実施態様において、薬物層中で用いられる結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、そして律速外層中ではＥｕｄｒａｇｉｔＮＥ３０Ｄが用いられる。
【００２９】
好適な実施態様において、律速層は非水溶性ポリマーに加えてある量の潤滑剤、例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク又はこの組み合わせを含み、律速層を形成する。詳細には、律速外層が、ある十分な量のステアリン酸マグネシウム又は他の潤滑剤を含み、製剤の投与後、最大で約４〜５時間のジクロフェナクの放出の遅れを供することが好ましい。最も好的な実施態様において、律速外層は、非水溶性のポリマーと混合されたステアリン酸マグネシウム及びタルクの組み合わせを含む。その非水溶性のポリマーは、ＥｕｄｒａｇｉｔＮＥ３０Ｄであるのが好ましい。潤滑剤が機能することにより加工する間被覆されたペレットの凝集が妨げられ、そして被覆されたペレットからの医薬剤の放出を遅延することにも役立つ。律速外層中のタルクの任意的な存在は、被覆されたペレットからの医薬剤の放出の遅延に役立ち、そして加工する間の凝集を妨げることにも役立つ。
【００３０】
最後に、好適な実施態様において、乾燥した放出抑制被覆は、全製剤の固体成分の総重量に基づき約０．５〜５．０％のステアリン酸マグネシウム及び／又は潤滑剤を含み、そして更に好ましくは約０．５％〜３．０％、そして最も好ましくは約０．５％〜０．８％の潤滑剤を含む。律速外層は、製剤の総重量に基づき約０．５％〜５％のタルクを含むのも好ましく、好適には約１％〜３％のタルクを、最も好ましくは約１．５％〜２．５％のタルクを含む。放出抑制コーティング中に存在する約０．５％〜１．０％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウム又は他の潤滑剤及び全製剤につき約１％〜３％のタルクの存在は、当該製剤の経口投与後の薬物の遅延放出に役立つ。
【００３１】
任意的に、律速外層は非水溶性のポリマーに加えて、ある量の水溶性のポリマーを含んで良い。
【００３２】
本発明の他の実施態様において、腸溶性のポリマーにより律速外層が覆われている。律速外層は任意的に可塑剤を含んで良い。好ましい腸溶コーティングポリマーはＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄである。腸溶層中に含むのに適切な可塑剤には、例えば、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ジブチルフタラート、ジエチルフタラート、及びトリアセチンが挙げられる。ｐＨ依存性であり且つ胃腸流体に耐性がある任意の腸溶コーティングは、製剤の固体成分の総重量の約３〜１０％、好ましくは、約４〜６％の量で含まれて良い。腸溶コーティング及び／もしくは律速外層は、シーラントもしくは結合剤の１もしくは複数の層により覆われても良い。
【００３３】
疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤ層、任意のシール層、律速外層及び任意の腸溶コーティングは、単一ペレットからの活性剤の放出速度に影響を与える又は与えない希釈剤、担体、充填剤及び他の医薬添加物を各々更に含んで成って良い。例えば、律速外層は潤滑剤を含むのが好ましく、そして薬物層は任意的に界面活性剤を含んで良い。ペレット層は、医薬的に許容できる賦形剤、例えば、抗接着剤、医薬的に許容できる顔料、例えば二酸化チタン、鉄酸化物及び様々な着色顔料、例えば植物性染料等を更に含んで良い。
【００３４】
本発明の医薬を負荷されたペレットは、層状になったペレットの総重量に基づき合計約５０％（ｗ／ｗ）の効能において提供されるのが好ましいが、その効能は所望のように調節されて良い。例えば、層化において含まれる医薬剤はジクロフェナクであり、層状ペレットが約４５〜約５５％（ｗ／ｗ）の効能で処方されることが好ましい。しかし、疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤの任意の所望の合計効能（ｔｏｔａｌｐｏｔｅｎｃｙ）を有する本発明の放出改変製剤を、当業者は処方できる。
【００３５】
放出改変製剤中に存在するある疼痛処理薬又はＮＳＡＩＤに依存し、薬物の投与量は変動するだろう。例えば、ジクロフェナクは、投与の形態及び頻度（通常３回／日）にもよるが、５０〜１５０ｍｇ／投与でリウマチ性関節炎及び他のリウマチ性疾患の治療において用いられることが一般的に推奨されている。フルフェナム酸は分割投与において４００〜６００ｍｇ／日の投与量で、リウマチ性疾患に対して通常処方される。フルルビプロフェンは１５０〜２００ｍｇ／日（最大で３００ｍｇ／日）の投与量での使用が推奨されている。イブプロフェンは２００〜１２００ｍｇ／投与（最大で２，４００ｍｇ／日）での使用が推奨されている。インドメタシンは分割投与において１５０〜２００ｍｇ／日の投与量での使用が推奨されている。ケトプロフェンは毎日２回、５０〜１００ｍｇの投与量が推奨されている。ナプロキセンは毎日分割投与において５００〜１，０００ｍｇの投与量が推奨されている。フェニルブタゾンは分割投与において２００〜３００ｍｇ／日の投与量が推奨されており、ピロキシカムは１０〜３０ｍｇ／日の投与量が推奨されており；そしてスリンダクは４００〜６００ｍｇ／日の投与量が推奨されている。コデインは痛みの激しさに依り１０ｍｇ〜６０ｍｇの投与量で、必要に応じ４〜６時間ごとに摂取することが通常推奨されている。本発明中で用いた任意の疼痛処理薬及びＮＳＡＩＤの投与量は当業者により容易に決定される。勿論、患者の要請、例えば大人に対して子供、投与される他の薬物に応じて投与量が変わることに当業者は気付くだろう。
【００３６】
本明細書中で開示したように、放出改変製剤により、疼痛処理薬及び／もしくはＮＳＡＩＤ、もしくは医薬的に許容できるその塩の放出を遅延することができる。遅延方法は、従来技術のジクロフェナク製剤に比べて、血しょう薬物濃度の変動及び最大血しょう濃度のタイミングの変動を減らし、そして維持する方法である。本発明の製剤は、薬物の放出における約４〜５時間のｐＨ非依存初期遅延を供するが、薬物放出の初期遅延は、律速外層の厚みを増すこと、もしくは減らすこと及び／又は律速外層の非水溶性ポリマー、潤滑剤及びタルク成分のレベルを調節することにより変わりうる。薬物放出の初期遅延に続いて、当該薬物は持続的に放出され、最大約２４時間に渡る薬物血しょうレベルを供する。本発明の製剤からの薬物のこの持続的な放出により、投与頻度を下げることが可能になる。
【００３７】
本明細書中の疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤ製剤が空腹状態の患者、例えばホニュウ動物、詳細にはヒトの患者に対して投与された場合、従来技術の製剤で確認されたよりも低い最大血しょう濃度がもたらされる。それは疼痛処理薬及びＮＳＡＩＤに関する望ましい特徴である。その理由は、従来技術の疼痛処理薬及びＮＳＡＩＤが空腹状態において投与された場合、胃腸の苦痛を生ずる傾向があるからだ。しかし、吸収の程度は同じである。満腹状態（食後又は食事の時）において投与された場合、本発明の製剤は、従来技術の製剤で確認された速度及び程度で吸収される。空腹状態又は満腹状態での投与のいずれにせよ本発明の製剤により、血しょう濃度の変動の％及び最大血しょう濃度に達するのに必要な時間の変動の％は、従来技術の製剤、商業的に入手可能なジクロフェナク製剤ＶｏｌｔａｒｅｎＸＲ等に比べて低くなっている。従って、本発明の放出改変薬物製剤は、公知の問題である、疼痛処理薬製剤及びＮＳＡＩＤ製剤で確認された間主観的な高い変動を減らす。
【００３８】
本発明の医薬製剤を作製する方法には、適切な結合剤と一緒に所望の疼痛処理薬及び／もしくはＮＳＡＩＤ及び任意的に他の任意の医薬剤の１つ以上の層で、生物学的に不活性なペレット、即ち、層状もしくは非パレイルペレット（糖及び／もしくはデンプンが基剤のペレット）の表層上を覆うことが含まれて成る。薬物層が任意的にシールコート層により実質上封入されて良い。次いで、薬物層又は任意のシールコート層が、非水溶性ポリマーの律速外層により実質上封入されて良い。律速外層は、任意的に腸溶コーティングにより覆われる。
【００３９】
本発明の製剤の調製において、疼痛処理薬及び／もしくはＮＳＡＩＤの層は、例えば、流動床において懸濁されている非パレイルもしくは他のペレットもしくは顆粒上へと噴霧されて良い。結合剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは水中に溶かされ、５％〜３０％（ｗ／ｗ）溶液、好ましくは７％〜２５％（ｗ／ｗ）溶液、そして最も好ましくは、約１０％（ｗ／ｗ）溶液を形成し、前記薬物及び任意の他の医薬剤の溶液と混合されるのが好ましい。次いで、薬物及び結合剤の溶液もしくは懸濁は流体処理装置等を用いてペレット上へと塗布される。膜コーティング塗布（ｆｉｌｍｃｏａｔｉｎｇａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）においていくつかの溶媒が用いられて良いが、本法において用いられるコーティング溶液中に、有機溶媒を含めることは要求されていない。
【００４０】
ペレットが、疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤ（及び他の所望の薬物もしくは治療剤）及び結合剤により層状になって、薬物が負荷されたペレットが形成された後、（流動床装置中の気流により乾燥は自然におこるが）それらは、空気にさらされるか又は当業界で公知の方法によって任意的に乾燥されて良い。次いで、薬物の層化により獲得したペレットは流体状にされ、そして非水溶性ポリマーコーティングと共に噴霧され律速層が形成される。
【００４１】
律速外層を含んで成るポリマーは一般的に分散体として調製され、任意的に潤滑剤及び／又はタルクと混合され、調製されたペレット上に塗布される。ペレットにおける律速ポリマーの総量は、調製されたペレットの総重量の約３％〜１０％、好ましくは調製されたペレットの総重量の約５％〜８％、そして最も好ましくは調製されたペレットの総重量の約６％〜７％の範囲にある。この範囲内で律速ポリマーの量を変えることによって、望ましい治療剤放出の規定の遅延が達成される。
【００４２】
前記ペレットは最終段階で、好ましくは、被覆ペレットに対して約１％〜２％の乾燥タルクが塗布された後に、硬化処理に委ねられる。ペレットは約３０℃〜約５０℃、好ましくは約３５℃〜約４５℃の範囲、そして最も好ましくは、約４０℃の温度で約５〜約１０日、そして好ましくは、約７日に渡り硬化される。驚くことに、他の当業者は好ましいより短い硬化時間を発見したが、これら長い硬化時間は製剤の安定化に役立ち、そして長期間の保存の後でさえもペレットからの医薬剤の放出を遅延させること及び製剤の持続放出させることに役立つことを本発明者は発明した。
【００４３】
硬化被覆ペレットは、患者へ投与される医薬剤の総投与量に従い重量を落とされて良い。希釈剤が添加されて良く、他の一般に用いられる医薬希釈剤ではデキストロース、ソルビトール、マンニトール、微結晶性セルロース、メトセルエーテル、ラクトース、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルステアレート、グリセリルベヘネート、及びこの組み合わせ等が挙げられる。そして被覆ペレット及び希釈剤の混合物は圧縮されて錠剤になる。もう１つの方法として、被覆ペレットの単独の混合物がカプセル、例えば硬質のゼラチン中に封入されて良い。
【００４４】
被覆ペレットを錠剤形態へと処方する場合、不活性な希釈剤を加えることが往々にして望ましい。医薬希釈剤、例えば、微結晶性セルロース、メトセルエーテル、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルステアレート、及び／又はグリセリルベヘメート等のペレット混合物中での存在は、圧縮の間それらが有意に破壊されないようにするクッションの働きがある。
【００４５】
一般に、ペレットからの疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤの放出の速度は、ファクターの数に依存する。とりわけてそれは、層状ペレットの全体的な構造及び設計、層状のペレットの効能、薬物層と混合されたポリマーの種類及び量、並びに律速外層中でのポリマー及び任意潤滑剤／タルクの種類及び量に依存する。ペレットは処方され錠剤になるか又は所望の投与量において封入される。本発明の放出改変疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤ製剤の経口投与の為の典型的な単位投与量には、製剤のある疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤによるが、約１５〜１，０００ｍｇの任意の投与量、例えば１５、２５、３０、４０、５０、１００、２００、３００、５００、７５０ｍｇ、が挙げられる。本発明の疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤ製剤は、投与された後に規定の時間で医薬的に有効な薬物血しょう濃度を供するように処方されている。本発明の放出改変製剤は多粒子、例えば、顆状形態又はペレット形態にあるので、製剤は胃腸管を通過することにより一層均一になり移動し、その結果図２に示すように、疼痛薬及び／又はＮＳＡＩＤの最大血しょう濃度の間主観的な変動が減る。患者が空腹状態にある又は満腹状態にあるにかかわらず本発明の製剤からの疼痛処理薬及び／又はＮＳＡＩＤの放出特性により、胃腸の副作用を最小限になる。
【００４６】
以下の例は本発の具体例であり、本発明を制限するものとして解釈されない。
【００４７】
実施例
実施例１
段階Ｉ．内側の薬層の作成
ジクロフェナク製剤
非−パレイル２５／３０メッシュ　　　　　　　　　　　　　　　４４３ｇ
ジクロフェナクナトリウム塩酸（ＨＣｌ）　　　　　　　　　　　６３６ｇ
水中１０％（ｗ／ｗ）溶液としての
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）　　　　　　１５９０ｇ
脱イオン（ＤＩ）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１８７９ｇ
３０％分散体としての消泡剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　３２ｇ
【００４８】
方法
１．１５９ｇのＨＰＭＣＥ−６（Ｄｏｗｃｈｅｍｉｃｈａｌの６ｃｐｓ等級）を１４３１ｇの脱イオン水中で分散させて、透明な溶液が得られる迄混合することにより１０％のＨＰＭＣ溶液を調製した。
２．１８７９ｇの脱イオン水を前記１０％のＨＰＭＣ溶液に加えて混合した。
３．１６ｇの消泡剤及び６３６ｇのジクロフェナクナトリウムを前記溶液に加えてホモジナイズした。
４．残り（１６ｇ）の消泡剤を添加して１５分に渡り混合した。
５．流動床処理装置を用いて溶液を非パレイルペレット上に噴霧した。
【００４９】
段階ＩＩ．外側の層化
律速外層の処方

【００５０】
方法
１．１５ｇのステアリン酸マグネシウム及び０．５ｇの消泡懸濁を８４．５ｇの脱イオン水に加えて均一な分散が得られる迄混合することによって１５％のステアリン酸マグネシウム分散体を調製した。
２．タルクを２／３の水に加えて１０分に渡りホモジナイズした。
３．ステアリン酸マグネシウムの懸濁をタルク混合物に加えて混合した。
４．段階３の分散にＥｕｄｒａｇｉｔＮＥ３０Ｄを加えて１５分に渡り混合した。
５．残りの水を加えて、分散を１０分に渡り混合した。
６．段階５の溶液３８５ｇを流動床処理装置を用いて層状ペレット上に噴霧した。
７．被覆ペレットを２％の乾燥タルクを添加した後、４０℃で最大７日に渡り硬化させた。
【００５１】
カプセル充填段階ＩＩＩ
タルク（１％（ｗ／ｗ））と混合した段階ＩＩの被覆ペレットで＃２サイズのカプセルを充填した。カプセルは、手で充填又は機械で充填されて良い。充填する重量を調整し、所望の強度（即ち、ジクロフェナク量／カプセル）が供される。ジクロフェナク１００ｍｇ／カプセルに対して４５．８％の効能を得るように段階ＩＩＩの２１８ｍｇのペレットを充填した。
【００５２】
実施例２．　ジクロフェナクのＩｎ−Ｖｉｔｒｏ放出
実施例１において調製したカプセル、並びに商業的に入手可能なマトリックス錠ジクロフェナク製剤、ＶｏｌｔａｒｅｎＸＲに対して溶解テストを行った。テストの為の条件として、ＵＳＰ方法ＩＩ、９００ｍｌの脱イオン水、及び１００ｒｐｍを用いた。どちらの製剤もジクロフェナクを１００ｍｇ含有する。結果を図２に示す。
【００５３】
図２から分かるように、本発明の製剤は薬物放出の前に初期遅延を供し、その一方比較されるジクロフェナク製剤は薬物放出を直ぐに開始する。
【００５４】
実施例３．　ジクロフェナクのＩｎ−Ｖｉｖｏ放出
空腹及び満腹（高脂質の朝食）投与に伴い８人の健常な有志における４方無作為交差（ｆｏｕｒｗａｙｒａｎｄｕｍｉｚｅｄｃｒｏｓｓｏｕｅｒ）薬理学（ＰＫ）試験及び６人の健常な有志におけるシンチグラフィー調査を単一投与（１００ｍｇ）で行った。本発明の放出改変ジクロフェナク製剤によるＰＫ試験で示唆されたことは、市販されているマトリックス錠剤製剤（ＶｏｌｔａｒｅｎＸＲ）に比べて、薬理作用が高まりそしてその変動が減ったことである。続いて、商業的に入手可能なジクロフェナク製剤、ＶｏｌｔａｒｅｎＸＲに比べて本発明の放出改変ジクロフェナク製剤の作用が高い理由を解明する為にシンチグラフ（ＳＣ）調査を行った。
【００５５】
ＰＫ調査
４法交差試験において、実施例１のように調製したジクロフェナク製剤及び市販されているジクロフェナク製品Ｖｏｌｔａｒｅｎ−ＸＲのどちらかを、空腹並びに満腹状態の下で健常な８人の対象者に単回投与した。そして投与後最大２４時間迄での様々な時間で血液を採取した。８人の個体における本発明の製剤及びＶｏｌｔａｒｅｎＸＲに関するジクロフェナクの最大血しょう濃度（Ｃ_ｍａｘ）を図３に示している。各製剤に関して患者の血しょう中でジクロフェナクが最大濃度に達するのに要される時間（Ｔ_ｍａｘ）を図４に示す。
【００５６】
図３から分かるように、ＶｏｌｔａｒｅｎＸＲにおいて典型的に確認されるＣ_ｍａｘの変動が本発明の製剤にはない。本発明の製剤に比べて、ＶｏｌｔａｒｅｎＸＲは急速に吸収され、そしてジクロフェナクの血しょう濃度は高く、一般にそれはＮＳＡＩＤによる望ましくないことである。その望ましくない理由は、それらが胃腸の苦痛を生じさせる傾向があるからだ。
【００５７】
図４は、本発明の製剤により薬物が最大血しょう濃度に到達するのに必要な時間の変動が実質的になくなり、従ってＮＳＡＩＤ投与療法において伴われる憶測が除かれることを示す。
【表１】

【００５８】
γシンチグラフィー調査
シンチグラフィー（ＳＣ）調査を行い、商業的に入手可能なジクロフェナク製剤、ＶｏｌｔａｒｅｎＸＲに比べて、本発明のジクロフェナク製剤の機能が高い理由を明らかにするのに役立てた。後に薬物動力学作用に影響する、投与型態及び胃腸の生理機能の相互作用に対する製剤の違いによる効果をこの調査によって明らかにした。
【００５９】
試験及び参照製剤の両方を、中性子放射（ ^１５３ＳＭ）によって標識した。６人の健常な有志に、満腹及び空腹状態の両方において、実施例１において調製したジクロフェナク製剤及びＶｏｌｔａｒｅｎＸＲを与えた。
【００６０】
結果．ＰＫ調査において、確認されたことは、空腹状態下での本発明の製剤に関するＣ_ｍａｘはＶｏｌｔａｒｅｎＸＲに関するそれよりも低かった（ＮＳＡＩＤに関する望ましい特徴）が、空腹投与の後、吸収の程度（ＡＵＣ）は両製剤について類似していたことである。これらの結果が示すのは、本発明のＮＳＡＩＤ製剤は生物学的利用能を損わないのみならず、Ｃ_ｍａｘが低いことにより、胃腸の苦痛の危険性が減ることである。
【００６１】
満腹状態において、吸収の速度及び程度は両製剤について類似していた。どちらの場合においても、ＰＫパラメータに関する血しょう濃度変動の百分率（％ＣＶ）は、ＶｏｌｔａｒｅｎＸＲに比べて本発明のジクロフェナク製剤の方が低かった。例えば、満腹状態下でＴ_ｍａｘを比較した場合、Ｖｏｌｔａｒｅｎの濃度の変動（ＣＶ）６７％に比べて本発明のジクロフェナク製剤のＣＶは６％であった。本発明のジクロフェナク製剤について、満腹状態での小腸通過〔５．７±１．９時間〕は空腹状態での投与の後に確認されたそれ〔５．１±２．８時間〕と匹敵する。それは投与時の食事による本発明の製剤の小腸滞留時間に対する影響はほとんど無いか又は無いことを裏づける。
【００６２】
その一方、空腹状態において、ＶｏｌｔａｒｅｎＸＲの胃内容排泄（ｇａｓｔｒｉｃｅｍｐｔｙｉｎｇ）（ＧＥ）は０．２〜０．９時間の幅で平均０．５±０．２時間に生じた。空腹状態のある有志において、結腸に到達する前に、錠剤マトリックスの完全な分解が生じた。他の対象者については、ＧＥ後平均４．６時間で大腸への到達が起こった。空腹状態においてＶｏｌｔａｒｅｎＸＲ製品が完全分解する為の解剖学上の部位は、小腸〜下行結腸の範囲で非常に変わりやすく、このモノリス製品について分解時間は５時間〜２４時間超の範囲である。多くの個体において、満腹投与の後、Ｖｏｌｔａｒｅｎ錠製剤の完全分解は胃で生じた。胃での滞留時間が延びたことが確認された対象者において、完全分解は比較的迅速に起こり、そして満腹状態での平均分解時間は７．２±２．０時間であった。これにより示唆されることは、それ自体高脂質の食事を摂取することによって誘導される有意な食物作用がＶｏｌｔａｒｅｎ製剤に対してあることだ。
【００６３】
結論．後で薬理学作用に影響する、投与型態及び胃腸の生理機能の相互作用に対する製剤の違いによる効果をこの調査によって明らかにした。
【００６４】
実施例４．　変形性関節症及び関節リウマチを治療するペレットを実施例１に記載のように調製した。圧縮して錠剤形態又はカプセル形態にし、そして所望のジクロフェナクを１００ｍｇ含むように処方した。次いで、変形性関節症及び関節リウマチを治療する必要がある患者に対して錠剤又はカプセルを経口的に投与した。空腹もしくは満腹状態のどちらかにおいて患者の要求に応じ、疼痛を軽減する為に前記投与型態を投与できる。このような薬物療法は、疾患の症状を抑制する為に随時続けられて良い。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明の放出デリバリー改変製剤のコアの構造の構造図である。
【図２】
本発明のジクロフェナク放出デリバリー改変製剤及び現在市販されているＶｏｌｔａｒｅｎＸＲジクロフェナク製剤の、２４時間に渡るｉｎｖｉｔｒｏ放出のグラフである。
【図３】
本発明のジクロフェナク放出デリバリー改変製剤及び現在市販されているＶｏｌｔａｒｅｎ−ＸＲジクロフェナク製剤の、空腹状態の下での２４時間に渡るｉｎｖｉｖｏピーク血しょう濃度のグラフである。
【図４】
ジクロフェナク放出デリバリー改変製剤及び現在市販されているＶｏｌｔａｒｅｎ−ＸＲジクロフェナク製剤に関する、空腹状態の下での個体において血しょうレベルが最大の濃度に達する為に必要な時間のグラフである。[0001]
Field of the invention
The present invention relates to oral formulations of drugs known to cause gastrointestinal distress, such as analgesics and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). It has excellent delayed release properties, so there are no gastrointestinal side effects. In particular, the present invention reduces the variability in the plasma concentration of the pain medication and / or NSAID, reduces the variability in the time required for the pain medication and / or NSAID to reach maximum plasma concentration, and Related to the formulation responsible for reducing side effects in
[0002]
Background of the Invention
Drugs used in pain management, such as codeine, morphine, and the like, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), such as diclofenac, flufenamic acid, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, naproxen, phenyl Butazone, piroxicam, sulindac, salicylic acid, acetylsalicylic acid, etc., both at full and fasting, initiate drug release at a defined time and reach a maximum concentration in the blood resulting in a defined therapeutic effect. There is an important need for different dosage forms. In order to avoid or reduce undesirable gastrointestinal side effects, it is also necessary to release drugs such as those listed above in a defined time in the body. Since peptic ulcers and gastrointestinal bleeding have been reported in patients receiving NSAIDs and many drugs used to treat pain, such as acetylsalicylic acid, the lowest possible achievable therapeutic response is achieved. It is recommended that the dose protect the patient and that the drug be administered with food rather than fasting. However, certain dosage forms for administering NSAIDs or pain treatments have traditionally been lacking in the medical industry. The missing dosage form is one that produces a therapeutic effect by reaching a maximum level of the drug in the blood for a defined delay followed by a defined time, especially for this application when given with food.
[0003]
As is well known, the maximum time effect in many pharmaceutical formulations containing one drug is only a few hours. The reason lies in the biological modification and elimination of the drug in the body. Therefore, repeated administration at short intervals must be performed to achieve long-term therapeutic levels with the drug. After a high initial peak concentration, the level of drug in the bloodstream is continually reduced by bioablation, so that at the end of the time between administrations, the therapeutic effect is almost non-existent. No or no. As a result, the therapeutic effect varies between doses corresponding to peaks and valleys in drug levels in the blood.
[0004]
Many attempts have been made to develop delayed and / or sustained release pharmaceutical NSAID or pain treatment formulations. For example, diclofenac, 2-[(2,6-dichlorophenyl) amino] benzeneacetic acid, monosodium or monopotassium salts, are non-steroids used in the treatment of acute and chronic signs and symptoms of osteoarthritis and rheumatoid arthritis. System of anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Diclofenac is marketed commercially as immediate release, delayed (enteric coated), and sustained release (sustained release) dosage forms. Voltaren, a delayed release diclofenac formulation that reaches peak plasma levels in 2 hours in the fasting state, ranging from about 1 to 4 hours after administration, is commercially available from Novartis Pharmaceuticals. When Voltaren is taken with food, there is typically a 1-4.5 hour delay in the onset of absorption, most likely a 40% reduction in peak plasma levels compared to administration under fasting conditions. There is. The commercially available sustained release formulation of diclofenac, Voltaren-XR, has similar absorption of diclofenac under full and fasting conditions, but the form of absorption of diclofenac varies significantly with food. Plasma level characteristics of patients receiving Voltaren-XR formulation under fasting conditions are characterized by multiple peaks and high objective variability in blood characteristics, while receiving Voltaren-XR under fullness. The patient's plasma level shows one peak, which occurs at about 5-6 hours, but its timing varies significantly. This can lead to variations in the therapeutic effect. In addition, the peak plasma concentrations when given under fasting conditions are comparable to those obtained under satiety conditions. This may increase the risk of GI side effects under fasting conditions.
[0005]
The effects of diclofenac and other NSAIDs in humans are directly related to their blood or plasma concentrations. For diseases requiring sustained and constant suppression, such as chronic osteoarthritis and rheumatoid arthritis, NSAIDs generally need to be administered three times a day. After each dose of NSAID, a series of rapid increases and decreases in plasma diclofenac concentration is observed. Therefore, the patient being treated and the target organ, as well as the gastrointestinal tract, are instead over- and under-dosed with the drug.
[0006]
It is problematic that the rapid increase of NSAIDs in the blood causes side effects such as a wide variety of gastrointestinal problems. Therapeutic treatment of rheumatic inflammation often constitutes a compromise between successful control of symptoms and unwanted side effects. The compromise requires the use of anti-inflammatory agents, such as diclofenac or other NSAIDs, at moderate plasma levels and the acceptance of undesirable side effects. Undesirable side effects are, as is known, critically affected by extremely high plasma levels. Attempts have been made to control these side effects by affecting the release of NSAIDs.
[0007]
U.S. Pat. No. 4,944,949 to Story and Flynn et al. Discloses a pharmaceutical composition for use in the treatment of inflammatory arthropathy, which includes NSAID micelles such as diclofenac. This formulation provides gastric and intestinal protection while promoting absorption of the NSAID. However, this formulation is not responsible for sustained release of the drug.
[0008]
U.S. Pat. No. 4,980,170 to Schneider et al. Provides (a) pellets responsible for delaying the release of the diclofenac component, and (b) a diclofenac component that is resistant to gastric juice when encapsulated by a pH-dependent polymer. Modified release diclofenac formulations comprising pellets are described. Thus, although this formulation comprising pellets (a) and (b) provides for a pH-dependent and stable release of diclofenac, it is necessary to mix various types of pellets to achieve this effect.
[0009]
U.S. Patent No. 4,948,581 to Sawayanagi and Otani discloses a long acting diclofenac formulation. Here, the formulation has a rapidly dissolving component providing a fast-acting medicinal action and an enteric ingredient providing a slow-acting medicinal action. The diclofenac formulation was provided by mixing the rapidly soluble and enteric components and filling the capsule with the resulting mixture. This method is non-persistent and re-release from enteric coated pellets is pH dependent, which is undesirable.
[0010]
US Pat. No. 5,874,107 to Fische and Klokkets discloses a modified release formulation of a diclofenac formulation. With this formulation, two parts with varying ratios of diclofenac and methylhydroxypropylcellulose; (a) a first part with a ratio greater than 0.3 and (b) a second part with a ratio less than 0.3 Are provided. Here, the two parts (a) and (b) are compressed together to form a tablet. This formulation has an initial lag time of less than one hour, followed by a release time.
[0011]
To treat pain, protect the stomach and reduce intersubject fluctuations for the time required for the drug to reach maximum plasma concentration, and reduce subjective fluctuations during plasma levels of the drug There is a need for improved and safer dosage forms of drugs and / or NSAIDs. In addition, by formulating a delayed release rather than relying on a pH-dependent delay, such as an enteric coating, the formulation for eliminating or reducing the gastrointestinal side effects that often occur with NSAIDs or pain treating drugs. There is a request. It is also desirable to reduce the rate of absorption, and therefore the peak plasma level should be that at which the patient takes the formulation in the fasted state.
[0012]
Immediately apparent from the above point of view is the need for compression for certain dosage forms. The dosage form refers to an effective amount of a therapeutic agent that delays the delivery of a pain treatment or anti-inflammatory drug, e.g., diclofenac, and that is drug-free at a pH-independent, and subsequently adjusted, maximum concentration in plasma. By providing, a rapid or sudden increase in drug in the blood while providing a sustained release can be avoided. It is also desirable to achieve peak plasma levels in a defined time with little variation. If a drug-free interval independent of the pH environment followed by a drug delivery interval (where the peak concentration of the drug arrives more predictably, a sustained release with defined therapeutic effect and regulation is provided. It is recognized by those skilled in the art that if a new and unique dosage form for a therapeutic agent, such as diclofenac, is available to carry out a treatment program comprising Will be understood. It is also desirable that the pain treatment or NSAID formulation exhibit reduced peak concentration variability when taken with food and reduced peak concentration when taken during fasting.
[0013]
Summary of the Invention
The present invention provides a dosage form for the oral administration of a pain treatment drug and a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), wherein the dosage form is an inner layer of the drug, ie, the pain treatment drug or NSAID or drug mixed with a binder. And a biologically inert pellet covered with a rate limiting outer layer comprising a water-insoluble polymer. In a preferred embodiment, the binder is present in an amount of about 10% to about 35% of the total weight of the drug or NSAID, and the polymer of the rate limiting outer layer is about 4% to about 10% of the total dry weight of the formulation. Present in the amount.
[0014]
In another aspect of the invention, there is provided a method for treating osteoarthritis or rheumatoid arthritis. The method comprises administering an oral dosage form of diclofenac comprising about 50 to about 250 mg of diclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a biologically inert pellet covered with an outer layer comprising a binder. Administering to the subject. The binder is present in an amount of about 10% to about 35% of the total weight of the NSAID and the rate limiting outer layer is present in a water soluble form present in an amount of about 4% to about 10% of the total dry weight of the formulation. Comprising a polymer.
[0015]
In yet another aspect of the present invention, there is provided a method for producing a dosage form of a pain treatment or NSAID, the method comprising the following steps.
1) Covering the biologically inert pellet with an amount of a pain treatment or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The pain treating agent or NSAID is mixed with the binder present in an amount of about 10% to about 35% of the total weight of the pain treating agent or NSAID to form a drug or NSAID loaded pellet. And
2) Covering the drug or NSAID loaded pellet with a rate limiting outer layer of a pharmaceutically acceptable water-insoluble polymer. The water-insoluble polymer is present in an amount from about 4% to about 10% of the total dry weight of the drug.
[0016]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
As disclosed and described herein, the present invention is directed to novel modified release formulations of drugs used to treat pain and / or inflammation that cause gastrointestinal distress when administered orally. (Modified release formations). As used herein, the term "pain management drug" refers to any narcotic or non-narcotic analgesic used in the treatment of mild to severe pain and / or fever. Painkillers). Such pain treating agents include, for example, codeine, morphine, hydromorphine, anilevidin, merperidine, methadone, levorphanol, pentazocine, propoxyphene, and the like, and combinations thereof. Anti-inflammatory agents include NSAIDs such as diclofenac, flufenamic acid, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, naproxen, phenylbutazone, sulindac, piroxicam, salicylic acid, acetylsalicylic acid, etc. Provides sustained release of the NSAID following dependent delayed release. It is also understood that certain NSAIDs may be pain relievers and / or antipyretics such as acetylsalicylic acid, ketoprofen and the like. The formulations of the present invention may include a combination of a pain treatment and an NSAID. The present invention provides a pain treatment drug and / or NSAID formulation that optimizes the plasma level of the pain treatment drug and / or NSAID. It optimizes the plasma level of the drug by providing a formulation in which the active agent exhibits a maximum plasma concentration at a given time, and has a lower maximum plasma concentration variation compared to conventional formulations. .
[0017]
The present invention provides pain treatments and / or NSAIDs characterized by release characteristics. Its release profile enhances pharmacological performance and reduces intersubjective fluctuations in active ingredient absorption rates and plasma concentrations. Such a formulation provides excellent bioavailability while maintaining the degree of absorption, i.e., bioavailability, while avoiding high plasma peaks in the fasted state and minimizing gastrointestinal side effects. Is also provided.
[0018]
Rather than the pH-dependent release shown in prior art formulations that rely on an outer pH-sensitive enteric outer coating to provide a delayed release, the delayed release pain drug and / or NSAID formulations of the present invention provide a time-dependent Sexual release. Only after the formulation is removed from the stomach does the release of the drug from the formulation of the invention take place. As a result, the formulations of the present invention are unaffected by inter-individual pH variability, thus minimizing any gastric side effects normally associated with the use of such drugs. Since drug release from the formulations of the present invention is not pH dependent, drug release is more predictable and consistent.
[0019]
In accordance with the present invention, and as shown in FIG. 1, the modified release formulation comprises a single, biologically inactive, inert coating covered by one or more layers of a pain treatment and / or an NSAID and an outer rate-limiting coating. It is characterized by having a pellet (core). In one embodiment of the invention, one or more layers of the pain treatment and / or NSAID may be seal coated. According to the present invention, any NSAID or pharmaceutically acceptable salt thereof, and preferably diclofenac or any pharmaceutically acceptable salt of diclofenac, may be used as the drug. For example, such salts include sodium or potassium salts. However, it is preferred that the sodium salt of diclofenac is used. Any pain treatment that causes gastrointestinal distress when administered orally may be used in the formulations of the present invention.
[0020]
The formulations of the present invention also allow the use of NSAIDs in combination with a second drug that is different from the NSAID. The drug is different from the NSAID, but is useful in combination with the NSAID and may be placed in the drug layer. In a preferred embodiment, the NSAID is used in combination with a pain treatment.
[0021]
A variety of pellets suitable for use in forming the core of the formulations of the present invention are available from many pharmaceutical suppliers; for example, non-pareil, sugar and / or starch based pellets. No. Non-pareil pellets with a particle size of 25-30 mesh are particularly preferred, but all non-pareil pellets with a mesh size in the range of 14-60 mesh are preferred for use in the present invention. Alternatively, drug-containing granules may be prepared by conventional techniques well known in the art.
[0022]
Suitable binders for use in the drug layer of the formulations of the present invention include, for example, hydroxypropylmethylcellulose (3-6 cps, preferably 6 cps), hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and the like. Preferably, hydroxypropyl methylcellulose is used in embodiments of the present invention. The binder is dissolved in water (or any suitable solvent) and is a 5% to 30% (w / w) solution, preferably a 7% to 25% (w / w) solution, and most preferably about Preferably, a 10% (w / w) solution is formed. The solution of the binder is mixed with a solution or suspension of the pain treatment and / or the NSAID and any other therapeutic agent combined with the drug, and then applied onto the pellets by conventional membrane (or spray) techniques. .
[0023]
For example, a drug / binder solution may be applied to the pellet by spraying the solution or suspension onto the pellet using a fluid handling device. The binder may comprise from about 10% to about 35%, preferably from about 15% to 30%, and most preferably from about 20% to 27% of the total weight of the drug in the formulation.
[0024]
The drug layer of the modified release formulation of the present invention may include one or more pharmaceutically acceptable excipients in addition to the pharmaceutically active agent and the binder. Pharmaceutically acceptable excipients that may be used are well known to those skilled in the art, and include any conventional pharmaceutically acceptable excipients, such as antifoams, which are added to aid the formulation process. Is done. The drug layer may include a suitable carrier or diluent, and may optionally include a surfactant. In another embodiment of the present invention, the drug layer may be covered by a sealing layer.
[0025]
The optional sealing layer contains a water-soluble polymer, which may be the same or different from the binder present in the drug layer. Examples of the sealant include water-insoluble polymers such as hydroxypropylmethylcellulose (3 to 6 cps, preferably 6 cps), hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone. Preferably, hydroxypropylmethylcellulose, and most preferably, hydroxypropylmethylcellulose-E-6 is used in the sealing layer.
[0026]
The total amount of optional sealing layer included in the drug-loaded pellets can vary. The sealing layer may make up about 0.5-5% of the total weight of the formulation.
[0027]
The drug and / or NSAID loaded pellet is substantially encapsulated by a layer of a water-insoluble polymer, referred to herein as a "rate-limiting layer". The rate limiting layer provides sufficient protection for the integrity of the drug-loaded pellet for the desired amount of time. As a result, after oral administration, the release or delivery of the pain medication and / or NSAID is inhibited for a defined period of time. Once the desired pre-delivery time has elapsed, the drug is released at a certain rate. The rate is to reduce the plasma concentration variation of the pain medication and / or NSAID compared to prior art drugs or NSAID formulations and to reduce the subjective variation during reaching the maximum plasma concentration. Carry.
[0028]
The rate limiting layer may comprise ethylcellulose, a copolymer of an acrylate and a methacrylate, which is physiologically acceptable, water-insoluble and released to release a pain treatment and / or NSAID or pharmaceutical. Is acceptable for its salts. For example, Eudragit RL 30D, Eudragit RS 30D, or a poly (meth) acrylate polymer, such as Eudragit NE 30D or Eudragit NE 40D, or a combination thereof. Most preferably, a poly (meth) acrylate polymer, Eudragit NE 30, is used in the formulation of the controlled release coating. Eudragit NE 30D, Eudragit NE 40D, Eudragit RS 30D and Eudragit RL 30D polymers are available from Rhom Pharma, D-6108 Weiderstadt 1, Dr. Otto-Rohm-Str. 2-4, available from Germany. Eudragit NE 30D and Eudragit 40D are pH independent polymers available as 30% or 40% aqueous dispersion, respectively. Eudragit RS and Eudragit RL 30D are available as aqueous dispersions containing 30% dry matter. NE 30D solids in the rate controlling layer is from about 4% to 30% of the total weight of the solid components of the invention, preferably from about 5 to 20% of the solid components of the formulation of the invention, and most preferably from about 6 to 10%. Make up%. In a preferred embodiment of the present invention, the binder used in the drug layer is hydroxypropylmethylcellulose, and Eudragit NE 30D is used in the rate limiting outer layer.
[0029]
In a preferred embodiment, the rate-controlling layer comprises an amount of a lubricant, such as calcium stearate, magnesium stearate, zinc stearate, stearic acid, talc, or a combination thereof, in addition to the water-insoluble polymer to form a rate-limiting layer. In particular, it is preferred that the rate-limiting outer layer contains a sufficient amount of magnesium stearate or other lubricant to provide a delayed release of diclofenac of up to about 4-5 hours after administration of the formulation. In the most preferred embodiment, the rate limiting outer layer comprises a combination of magnesium stearate and talc mixed with a water-insoluble polymer. Preferably, the water-insoluble polymer is Eudragit NE 30D. The function of the lubricant prevents agglomeration of the coated pellets during processing and also serves to delay release of the pharmaceutical agent from the coated pellets. The optional presence of talc in the rate limiting outer layer helps to delay the release of the pharmaceutical agent from the coated pellets and also helps to prevent agglomeration during processing.
[0030]
Finally, in a preferred embodiment, the dry release-control coating comprises about 0.5-5.0% magnesium stearate and / or lubricant based on the total weight of the solid components of the total formulation, and more preferably Contains about 0.5% to 3.0%, and most preferably about 0.5% to 0.8% of a lubricant. The rate limiting outer layer also preferably contains about 0.5% to 5% talc, based on the total weight of the formulation, suitably about 1% to 3% talc, most preferably about 1.5% to 2.10%. Contains 5% talc. The presence of about 0.5% -1.0% (w / w) of magnesium stearate or other lubricant present in the release controlling coating and about 1% -3% of talc for the entire formulation is dependent on the formulation. Helps with delayed release of drug after oral administration.
[0031]
Optionally, the rate limiting outer layer may include an amount of a water-soluble polymer in addition to the water-insoluble polymer.
[0032]
In another embodiment of the invention, the rate limiting outer layer is covered by an enteric polymer. The rate limiting outer layer may optionally include a plasticizer. A preferred enteric coating polymer is Eudragit L 30D. Suitable plasticizers for inclusion in the enteric layer include, for example, triethyl citrate, polyethylene glycol, dibutyl phthalate, diethyl phthalate, and triacetin. Any enteric coating that is pH dependent and resistant to gastrointestinal fluids may be included in an amount of about 3-10%, preferably about 4-6% of the total weight of the solid components of the formulation. The enteric coating and / or the rate limiting outer layer may be covered by one or more layers of sealant or binder.
[0033]
Pain treatments and / or NSAID layers, optional seal layers, rate limiting outer layers and optional enteric coatings may be used as diluents, carriers, fillers and others to affect or not release the active agent from a single pellet. Each of which may further comprise a pharmaceutical additive. For example, the rate limiting outer layer preferably includes a lubricant, and the drug layer may optionally include a surfactant. The pellet layer may further comprise pharmaceutically acceptable excipients, for example, anti-adhesives, pharmaceutically acceptable pigments, for example titanium dioxide, iron oxides and various coloring pigments, for example vegetable dyes.
[0034]
The pellets loaded with the medicaments of the invention are preferably provided in a total of about 50% (w / w) efficacy based on the total weight of the layered pellets, but the efficacy is adjusted as desired. Good. For example, the pharmaceutical agent included in stratification is diclofenac, and it is preferred that the layered pellet be formulated with an efficacy of about 45 to about 55% (w / w). However, one skilled in the art can formulate a modified release formulation of the present invention having any desired total potency of the pain treatment and / or NSAID.
[0035]
Depending on the pain control agent or NSAID present in the modified release formulation, the dosage of the drug will vary. For example, diclofenac is generally recommended to be used in the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases at 50-150 mg / dose, depending on the form and frequency of administration (usually 3 times / day). I have. Flufenamic acid is usually prescribed for rheumatic diseases at doses of 400-600 mg / day in divided doses. Flurbiprofen is recommended for use at dosages of 150-200 mg / day (up to 300 mg / day). Ibuprofen is recommended for use at 200-1200 mg / dose (up to 2,400 mg / day). Indomethacin has been recommended for use in doses of 150-200 mg / day in divided doses. Ketoprofen is recommended in doses of 50-100 mg twice daily. Naproxen is recommended in dosages of 500-1,000 mg daily in divided doses. Phenylbutazone is recommended in doses of 200-300 mg / day in divided doses, piroxicam is recommended in doses of 10-30 mg / day; and sulindac is recommended in doses of 400-600 mg / day. Have been. It is usually recommended that codeine be taken in doses of 10 mg to 60 mg, depending on the severity of the pain, every 4 to 6 hours as needed. The dosage of any pain treatment and NSAID used in the present invention is readily determined by one skilled in the art. Of course, those skilled in the art will recognize that dosage will vary depending on the needs of the patient, eg, children versus adults, other drugs being administered.
[0036]
As disclosed herein, modified release formulations can delay the release of a pain treatment and / or NSAID, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The delay method is a method of reducing and maintaining fluctuations in plasma drug concentration and timing of maximum plasma concentration as compared to prior art diclofenac formulations. The formulations of the present invention provide a pH-independent initial delay in the release of the drug of about 4-5 hours, but the initial delay in the release of the drug may be to increase or decrease the thickness of the rate limiting outer layer and / or It can be varied by adjusting the levels of water-soluble polymer, lubricant and talc component. Following an initial delay in drug release, the drug is released continuously, providing drug plasma levels for up to about 24 hours. This sustained release of the drug from the formulation of the present invention allows for less frequent administration.
[0037]
When the pain treatment and / or NSAID formulation herein is administered to a fasting patient, eg, a honey animal, particularly a human patient, the maximum plasma is lower than that found in the prior art formulation. A concentration results. It is a desirable feature for pain medications and NSAIDs. The reason is that prior art pain medications and NSAIDs tend to cause gastrointestinal pain when administered in the fasted state. However, the degree of absorption is the same. When administered in a satiety state (post-prandial or at the time of a meal), the formulations of the present invention are absorbed at the rate and extent identified with prior art formulations. With the formulations of the present invention, whether administered in a fasted or full state, the percent variation in plasma concentration and the percent variation in time required to reach maximum plasma concentration is reduced by the prior art formulations, commercial In comparison with the diclofenac preparation Voltaren XR, etc., which is available in Japan. Thus, the modified release drug formulations of the present invention reduce the known problems of high subjective fluctuations during pain treatment and NSAID formulations.
[0038]
The method of making the pharmaceutical formulations of the present invention includes biologically combining one or more layers of the desired pain-treating agent and / or NSAID and, optionally, any other pharmaceutical agent with a suitable binder. Inert pellets, i.e., overlying the surface of layered or non-pareil pellets (sugar and / or starch based pellets). The drug layer may optionally be substantially encapsulated by a seal coat layer. The drug layer or optional seal coat layer may then be substantially encapsulated by the rate-limiting outer layer of the water-insoluble polymer. The rate limiting outer layer is optionally covered by an enteric coating.
[0039]
In preparing the formulations of the present invention, the layer of pain treatment and / or NSAID may be sprayed, for example, onto non-pareils or other pellets or granules suspended in a fluidized bed. The binder, for example, hydroxypropyl methylcellulose, is dissolved in water and is a 5% to 30% (w / w) solution, preferably a 7% to 25% (w / w) solution, and most preferably about 10% (w / w). / W) preferably form a solution and be mixed with a solution of the drug and any other pharmaceutical agents. The drug or binder solution or suspension is then applied onto the pellets using a fluid handling device or the like. Several solvents may be used in the film coating application, but it is not required to include an organic solvent in the coating solution used in the present method.
[0040]
After the pellets have been layered with the pain treatment and / or NSAID (and other desired drug or therapeutic agent) and binder to form a drug-loaded pellet, (by airflow in a fluidized bed apparatus) Although drying occurs spontaneously) they may be exposed to air or optionally dried by methods known in the art. The pellet obtained by drug stratification is then fluidized and sprayed with a water-insoluble polymer coating to form a rate-limiting layer.
[0041]
The polymer comprising the rate limiting outer layer is generally prepared as a dispersion, optionally mixed with a lubricant and / or talc, and applied to the prepared pellets. The total amount of rate controlling polymer in the pellets may be from about 3% to 10% of the total weight of the prepared pellets, preferably about 5% to 8% of the total weight of the prepared pellets, and most preferably the total weight of the prepared pellets. It is in the range of about 6% to 7% by weight. By varying the amount of rate-limiting polymer within this range, a desired prescribed delay in therapeutic agent release is achieved.
[0042]
The pellets are subjected to a curing treatment in the final stage, preferably after about 1% to 2% of dry talc has been applied to the coated pellets. The pellets cure at a temperature of from about 30C to about 50C, preferably from about 35C to about 45C, and most preferably at a temperature of about 40C for about 5 to about 10 days, and preferably about 7 days. Is done. Surprisingly, others skilled in the art have found shorter curing times that are preferred, but these longer curing times help stabilize the formulation and delay release of the pharmaceutical agent from the pellet even after prolonged storage. The inventor has invented that it can be useful for sustained release of the formulation.
[0043]
The cured coated pellets may be reduced in weight according to the total dosage of the pharmaceutical agent administered to the patient. Diluents may be added and other commonly used pharmaceutical diluents include dextrose, sorbitol, mannitol, microcrystalline cellulose, methocell ether, lactose, glyceryl palmitostearate, glyceryl stearate, glyceryl behenate, and the like. Combinations and the like can be mentioned. The mixture of coated pellets and diluent is then compressed into tablets. Alternatively, a single mixture of coated pellets may be enclosed in a capsule, for example hard gelatin.
[0044]
When formulating coated pellets into tablet form, it is often desirable to add an inert diluent. The presence in pharmaceutical diluents, for example in a pellet mixture such as microcrystalline cellulose, methocel ether, glyceryl palmitostearate, glyceryl stearate and / or glyceryl behemate, does not significantly destroy them during compression There is a cushion that works.
[0045]
In general, the rate of release of pain medication and / or NSAID from the pellet depends on a number of factors. Among other things, it depends on the overall structure and design of the layered pellet, the efficacy of the layered pellet, the type and amount of polymer mixed with the drug layer, and the type and amount of polymer and optional lubricant / talc in the rate limiting outer layer. Dependent. The pellets are formulated into tablets or enclosed in the desired dosage. Typical unit dosages for oral administration of the modified release pain treatment and / or NSAID formulations of the present invention include, depending on the pain treatment and / or NSAID in the formulation, about 15-1,000 mg of any of Dosages, for example, 15, 25, 30, 40, 50, 100, 200, 300, 500, 750 mg. The pain treatment and / or NSAID formulations of the present invention are formulated to provide a pharmaceutically effective drug plasma concentration at a defined time after administration. Because the modified release formulation of the present invention is in multiparticulate, for example, condylar or pellet form, the formulation becomes more uniform and moves as it passes through the gastrointestinal tract, resulting in pain medication and And / or the subjective variability during the maximum plasma concentration of the NSAID is reduced. The gastrointestinal side effects are minimized by the release properties of the pain treatment and / or NSAID from the formulations of the present invention whether the patient is fasting or full.
[0046]
The following examples are specific examples of the invention and are not to be construed as limiting the invention.
[0047]
Example
Example 1
Stage I. Creating the inner drug layer
Diclofenac preparation
Non-pareil 25/30 mesh $ 443g
Diclofenac sodium hydrochloride (HCl) ¥ 636g
As a 10% (w / w) solution in water
Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) ¥ 1590g
Deionized (DI) water ¥ 1879g
Defoamer as 30% dispersion 32g
[0048]
Method
A 10% HPMC solution was prepared by dispersing 1.159 g of HPMC E-6 (6 cps grade from Dow chemical) in 1431 g of deionized water and mixing until a clear solution was obtained.
2.879 g of deionized water was added to the 10% HPMC solution and mixed.
3.16 g of antifoam and 636 g of diclofenac sodium were added to the solution and homogenized.
4. The remaining (16 g) antifoam was added and mixed for 15 minutes.
5. The solution was sprayed onto the non-pareil pellets using a fluid bed processor.
[0049]
Stage II. Outer stratification
Formulation of rate-limiting outer layer

[0050]
Method
A 15% magnesium stearate dispersion was prepared by adding 1.15 g magnesium stearate and 0.5 g antifoam suspension to 84.5 g deionized water and mixing until a uniform dispersion was obtained.
2. Talc was added to 2/3 of the water and homogenized for 10 minutes.
3. The suspension of magnesium stearate was added to the talc mixture and mixed.
4. Eudragit NE 30D was added to the dispersion of Step 3 and mixed for 15 minutes.
5. The remaining water was added and the dispersion was mixed for 10 minutes.
6. 385 g of the solution from Step 5 was sprayed onto the layered pellets using a fluid bed processor.
7. The coated pellets were cured at 40 ° C. for up to 7 days after the addition of 2% dry talc.
[0051]
Capsule filling stage III
Fill # 2 size capsules with the coated pellets of Stage II mixed with talc (1% (w / w)). Capsules may be filled by hand or by machine. The filling weight is adjusted to provide the desired strength (ie diclofenac amount / capsule). Stage III 218 mg pellets were packed to give 45.8% efficacy for 100 mg diclofenac / capsule.
[0052]
Embodiment 2. FIG. Diclofenac In-Vitro release
Dissolution tests were performed on the capsules prepared in Example 1 as well as a commercially available matrix tablet diclofenac formulation, Voltaren XR. USP Method II, 900 ml deionized water, and 100 rpm were used as conditions for the test. Both formulations contain 100 mg of diclofenac. FIG. 2 shows the results.
[0053]
As can be seen from FIG. 2, the formulations of the present invention provide an initial delay prior to drug release, while the compared diclofenac formulations begin drug release immediately.
[0054]
Embodiment 3 FIG. Diclofenac In-Vivo release
Single four-way randomized pharmacology (PK) study in 8 healthy volunteers with fasting and satiety (high-fat breakfast) administration and scintigraphic study in 6 healthy volunteers The administration was performed (100 mg). The PK test with the modified release diclofenac formulation of the present invention suggests increased pharmacological action and reduced variability compared to a commercially available matrix tablet formulation (Voltaren XR). Subsequently, a scintigraph (SC) study was conducted to elucidate the reason why the release-modified diclofenac preparation of the present invention has a higher effect than the commercially available diclofenac preparation, Voltaren XR.
[0055]
PK survey
In a four-way crossover test, either a diclofenac formulation prepared as in Example 1 or a commercially available diclofenac product Voltaren-XR was administered once to eight healthy subjects under fasting and satiety conditions. . Blood was collected at various times up to 24 hours after administration. The maximum plasma concentration of diclofenac for the formulation of the present invention and for Voltaren XR in 8 individuals (C_max ) Is shown in FIG. The time required to reach the maximum concentration of diclofenac in the patient's plasma for each formulation (T_max ) Is shown in FIG.
[0056]
As can be seen from FIG. 3, C which is typically identified in Voltaren XR_max Is not present in the formulations of the present invention. Compared to the formulation of the present invention, Voltaren XR is rapidly absorbed and the plasma concentration of diclofenac is high, which is generally undesirable by NSAIDs. The undesirable reason is that they tend to cause gastrointestinal distress.
[0057]
FIG. 4 shows that the formulation of the present invention substantially eliminates the variation in the time required for the drug to reach maximum plasma concentration, thus eliminating speculation associated with NSAID dosing therapy.
[Table 1]

[0058]
Gamma scintigraphy survey
Scintigraphic (SC) studies were performed to help clarify why the diclofenac formulations of the present invention are more functional than the commercially available diclofenac formulation, Voltaren XR. This study revealed the effect of different formulations on the interaction of dosage form and gastrointestinal physiology, which later affected pharmacokinetic action.
[0059]
Both test and reference preparations are treated with neutron radiation (¹⁵³SM). Six healthy volunteers received the diclofenac formulation prepared in Example 1 and Voltaren XR in both satiety and fasting conditions.
[0060]
result. In the PK study, it was confirmed that C in the formulation of the present invention under fasting conditions_max Was lower than that for Voltaren XR (a desirable feature for NSAIDs), but after fasting administration, the degree of absorption (AUC) was similar for both formulations. These results indicate that the NSAID formulation of the present invention not only impairs bioavailability, but also_max Lowering the risk of gastrointestinal distress.
[0061]
At satiety, the rate and extent of absorption was similar for both formulations. In both cases, the percentage of plasma concentration variation (% CV) with respect to PK parameters was lower for the diclofenac formulation of the invention compared to Voltaren XR. For example, T_max When compared, the CV of the diclofenac formulation of the present invention was 6%, compared to 67% variation in the concentration of Voltaren (CV). For the diclofenac formulation of the present invention, transit through the small intestine [5.7 ± 1.9 hours] in a full state is comparable to that observed after administration in the fasting state [5.1 ± 2.8 hours]. It confirms that the diet at the time of administration has little or no effect on the intestinal residence time of the formulation of the invention.
[0062]
On the other hand, in the fasted state, gastric emptying (GE) of Voltaren XR occurred in the range of 0.2-0.9 hours with an average of 0.5 ± 0.2 hours. In some fasting volunteers, complete disintegration of the tablet matrix occurred before reaching the colon. For other subjects, colon access occurred on average 4.6 hours after GE. The anatomical site for complete degradation of the Voltaren XR product in the fasted state is highly variable from the small intestine to the descending colon, with degradation times ranging from 5 hours to more than 24 hours for this monolith product. In many individuals, after satiety administration, complete degradation of the Voltaren tablet formulation occurred in the stomach. In subjects confirmed to have increased gastric residence time, complete degradation occurred relatively quickly, and the average degradation time at satiety was 7.2 ± 2.0 hours. The implication of this is that there is significant food effect on the Voltaren formulation that is itself induced by eating a high lipid diet.
[0063]
Conclusion. This study revealed the effect of different formulations on the interaction of dosage form and gastrointestinal physiology which later affected pharmacology.
[0064]
Embodiment 4. FIG. Example 1 Pellets for Treating Osteoarthritis and Rheumatoid ArthritisPrepared as described in It was compressed into tablet or capsule form and formulated to contain 100 mg of the desired diclofenac. Tablets or capsules were then administered orally to patients in need of treatment for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The dosage form can be administered to alleviate pain as required by the patient, either in a fasted or full state. Such medication may be continued at any time to control the symptoms of the disease.
[Brief description of the drawings]
FIG.
FIG. 2 is a structural diagram of a core structure of the modified release delivery preparation of the present invention.
FIG. 2
Figure 4 is a graph of the in vitro release of a modified diclofenac release delivery formulation of the present invention and a currently marketed Voltaren XR diclofenac formulation over a 24 hour period.
FIG. 3
Figure 4 is a graph of in vivo peak plasma concentrations of a modified release of diclofenac release delivery product of the invention and a currently marketed Voltaren-XR diclofenac formulation over a 24-hour period under fasting conditions.
FIG. 4
Figure 4 is a graph of the time required for plasma levels to reach maximum concentration in individuals under fasting conditions for a modified diclofenac release delivery formulation and a currently marketed Voltaren-XR diclofenac formulation.

Claims

A dosage form for oral administration of a pain treatment drug and / or a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), comprising:
An inner layer comprising an amount of a pain treatment and / or NSAID or pharmaceutically acceptable salt thereof, and an outer rate controlling layer comprising a water-insoluble polymer, mixed with a binder. The biologically inert pellet overlaid:
A dosage form comprising:

2. The dosage form of claim 1, wherein the binder is present in an amount from about 10% to about 35% of the total weight of the pain treatment and / or NSAID.

3. The dosage form of claim 2, wherein the rate limiting outer layer is present in an amount from about 6% to about 10% of the total dry weight of the formulation.

The dosage form of claim 1, wherein the biologically inert pellet is a non-pareil pellet or granule.

The dosage form of claim 1, wherein the pellets have a particle size of about 25 to about 30 mesh size.

The dosage form according to claim 1, wherein the rate controlling layer further comprises a lubricant.

The dosage form according to claim 6, wherein the lubricant is magnesium stearate, calcium stearate, or zinc stearate.

7. The dosage form of claim 6, wherein the rate limiting outer layer comprises from about 0.5% to about 5% of the total pellet magnesium stearate.

9. The dosage form of claim 8, wherein the rate limiting outer layer further comprises about 0.5% to about 5% of the total pellet talc.

A poly (meth) acrylate polymer or acrylate and methacrylic polymer, wherein the rate-limiting outer layer is physiologically acceptable, water-insoluble, and permeable to the released NSAID or pharmaceutically acceptable salt thereof. The dosage form of claim 1, comprising a copolymer with an acid ester.

11. The dosage form of claim 10, wherein the rate limiting outer layer comprises Eudragit NE 30D.

12. The dosage form of claim 11, wherein the rate limiting outer layer further comprises about 1.5% to about 2.5% talc and about 0.5% to about 1% magnesium stearate.

The dosage form according to claim 1, wherein the rate limiting outer layer is covered by an enteric coating.

13. The dosage form according to claim 12, wherein said inner layer comprises an amount of diclofenac.

13. The dosage form of claim 12, wherein said diclofenac is present in an amount of about 100 mg in the dosage form.

2. The dosage form of claim 1, wherein the pain treatment and / or NSAID is responsible for about 40% to about 55% (w / w) of the total efficacy.

The dosage form according to claim 1, wherein the dosage form is in tablet or capsule form.

The dosage form of claim 1, wherein the dosage form shows a delay in release of the pain medication and / or NSAID of about 4 to about 5 hours after administration.

19. The dosage form according to claim 18, wherein said NSAID is diclofenac.

The dosage form according to claim 1, wherein the inner layer is covered by a sealing layer.

A method of treating or inhibiting osteoarthritis or rheumatoid arthritis, in a subject in need thereof,
A layer comprising about 50 mg to about 250 mg of diclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a binder present in an amount of about 10% to about 35% of the total weight of diclofenac, and a total dry weight of the formulation. A rate limiting outer layer comprising a water insoluble polymer present in an amount of about 4% to about 10%;
Orally administering to said patient a diclofenac dosage form comprising a biologically inactive pellet covered by said patient.

22. The method of claim 21, wherein the dosage form is administered under fasting conditions.

22. The method of claim 21, wherein the dosage form is administered under satiety.

22. The method of claim 21, wherein the plasma concentration of diclofenac reaches a maximum about 5-8 hours after administration.

22. The method of claim 21, wherein the dosage form shows a delay in release of diclofenac of about 3 to about 5 hours after administration.

22. The rate limiting outer layer of claim 21, wherein the outer layer comprises a physiologically acceptable, water-insoluble copolymer of acrylate and methacrylate that is permeable to released diclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof. the method of.

22. The method of claim 21, wherein the rate limiting outer layer of the dosage form further comprises about 0.5% to about 5% of magnesium stearate.

22. The method of claim 21, wherein the layer of diclofenac is covered by a seal layer.

A method for producing a pain treatment and / or NSAID dosage form, comprising:
1) an amount of a pain treatment and / or NSAID mixed with a binder present in an amount of about 10% to about 35% of the total weight of the pain treatment and / or NSAID, or a pharmaceutically acceptable agent thereof; The salt is coated over the biologically inert pellets or granules to form drug-loaded pellets and 2) the pharmaceutical agent present in an amount of about 6% to about 10% of the total dry weight of the formulation Cover the pellet loaded with pain treatment and / or NSAID with a rate-limiting outer layer of a water-insoluble polymer that is acceptable for:
A method comprising:

30. The method of claim 29, wherein the dosage form comprises diclofenac.

30. The method of claim 29, wherein the administration layer of diclofenac is covered by a seal layer.

32. The method of claim 31, wherein the rate limiting outer layer is covered by a seal layer.