JP2004511760A - Calibration method of time-of-flight mass spectrometer - Google Patents

Abstract

Provided is a calibration method for a time-of-flight mass spectrometer. The method includes, at least, modeling a time-of-flight mass analyzer as a complex operator according to a state space approach. The model is used to perform both symbolic and numerical propagation. To perform symbolic propagation, the model is used to derive a closed time-of-flight equation by symbolically propagating one or more ions modeled as state vectors. To perform numerical propagation, the model is used to calculate time of flight by numerically propagating one or more ion state vector representations.

Description

【００１８】
イオンは、非線形演算子により、分析器のそれぞれの段階を経て、数的に、もしくは、記号的に伝播される。それぞれの段階のイオン状態ベクトルは上付きのｓにより示されている。Ｎ段階の分析器において最終段階を状態ｘ^Ｎによってあらわされるとき、初期状態はｘ^０によってあらわされる。ｓ段階でのイオンの状態ｘ^ｓは前段階でのイオン状態ｘ^ｓ−１から、ｓ段階での演算子により成された非線形変換（ｎｏｎｌｉｎｅａｒ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）により決定される。
ｘ^ｓ＝ｍ^ｓ−１（θ^ｓ−１，ｘ^ｓ−１）
ここで、θ^{ｓ−１ｓ−１}はｓ−１段階での演算子Ｍ^ｓ−１のパラメータをあらわす。
【００１９】
本発明の状態空間モデルで使われているいくつかの代表的な演算子のリストを表１に示す。
【００２０】
【表１】

【００２１】
表１は、状態空間モデル及びそれに関連する演算子を構築するために使われる典型的な演算子を表し、前記演算子のうち３つは、図１に示す例示の状態空間モデル１００に具体化されている。しかしながら、表１に示した演算子以外の演算子も提供されるということも理解されるべきである。表１に示される６つの演算子それぞれの形式は付録Ａに示されている。
【００２２】
図１は、質量分析器の例示の状態空間モデル１００を簡潔に示している。特に、図１には、３つの演算子（段階）｛例えば、Ｍｅｎｔ１０２、Ｍａｃｃ１０４、Ｍｄｒｉｆｔ１０６｝の順番列からなる例示の質量分析器モデル１００が示されており、それぞれの演算子、もしくは段階１０２−１０６は、イオンの状態において非線形変換を実行することにより、イオンの状態ベクトルの表現を伝播する。例えば、演算子１０２はイオン状態ベクトル１２２を伝播し、演算子１０４は状態ベクトル１２４を伝播し、演算子もしくは段階１０６は状態ベクトル１２６を伝播する。
【００２３】
３つの形態を以下に示す。第１の形態はイオンの状態の記号的伝播を示す。第２の形態はイオン状態の数的伝播を示す。上記第２の形態は、シミュレーションにおける数的伝播の説明を含む。第３の形態は、効率的な質量分析器の校正のために、数的前方伝播、及び、数的後方伝播が、動的計画アルゴリズムの構築と、どのように組み合わせられるのかを示す。
【００２４】
（Ｉ．記号的伝播）
第１形態にかかる閉鎖型飛行時間式を導き出す本発明の数学的詳細をここに示す。特に、図１の状態空間モデル１００を経たイオンの記号的状態ベクトル表現における記号的伝播を、図１に示したモデルを使った記号的伝播方法に従い説明する。
【００２５】
本発明の状態空間モデルは、モデル化されている分析器の特定の演算を定義する演算子のみを選択することにより、広範な種類の飛行時間分析器に対して、柔軟に応用できる点で有益である。
【００２６】
図１を続いて参照すると、図示された状態空間モデル１００は、３つの段階の構成として示されており、それぞれの段階は、分析器において、特定の演算を表わす。図示された状態空間モデル１００において、第１の段階、もしくは、演算子は、単一のパラメータ、速度を有する飛沫同伴演算子Ｍｅｎｔ（ｖ_０，ｘ）として表わされている。第２の段階はそれぞれ、距離ｌ_１の範囲及び電圧降下Ｖを経たイオンの伝播を表わす２つのパラメータを有する加速演算子Ｍａｃｃ（ｌ，Ｖ，ｘ）として表わされている。第３及び最終段階は、ゼロの電場で距離ｌの範囲を経たイオンのドリフトを表わす、ドリフト演算子Ｍｄｒｉｆｔ（ｌ，ｘ）として表わされる。分析器を出たイオン状態ベクトルの最終状態ｘ^３１２８は、ドリフト演算子Ｍｄｒｉｆｔ（ｌ，ｘ）により成される非線形変換を介して、前の状態ｘ^２から決定される。例えば、上記変換を実行した（ＭＡＴＨＥＭＡＴＩＣＡ^ＴＭプログラミング言語で書かれた）プログラムは、
【００２７】
【数２】

【００２８】
上記プログラムの出力は、図１のモデル分析器を経て伝播されたイオンの飛行時間式である。
【００２９】
【数３】

【００３０】
要約すると、イオンの状態を記号的に伝播することにより、飛行時間の閉鎖型方程式を機械的に導き出すことが可能となる。上記のことは、ＭＡＴＨＥＭＡＴＩＣＡ^ＴＭ、または、ＭＡＰＬＥ^ＴＭ、または、ＭＡＣＳＹＭＡ^ＴＭといった記号的処理ソフトウェアでイオンの状態を記号的伝播することにより実行される。結果的な最終状態における時間成分は、望ましい飛行時間の閉鎖型方程式である。
【００３１】
（ＩＩ．数的伝播）
数的伝播は、校正、及び／または、シミュレーションの実行のために、質量分析器におけるイオンの伝播をシミュレートするための及び校正のためのアプローチである。
【００３２】
数的伝播アプローチにおいて、状態ベクトルの座標として、記号的な式のかわりに数値が使われる。状態ベクトルの数値はモデルの演算子により演算され、このモデルの最終的な結果は最終的なイオン特性としての数値を含むベクトルである。特に、数的伝播アプローチによれば、飛行時間式は導かれないことを注意する。
【００３３】
（ＩＩａ．シミュレーション）
質量分析器のシミュレーションは、質量スペクトルを解釈し、及び、質量分析器の物理学を理解するうえで不可欠である。例えば、シミュレーションはピークの形状、及び、ピークの形状に関する確率的現象の効果を推測する手段である。
【００３４】
非線形演算子による状態ベクトルの数的伝播は質量分析器をシミュレートする効率的な手段である。特に、上記アプローチは、運動方程式のルンゲ−クッタ積分よりも効率的である。この演算子アプローチは、単に質量分析器の形状を、単一の非線形演算子であらわされる小さな部分に分割することにより、任意の精度で数的な積分に近似させることが可能である。
【００３５】
加速領域と、飛行管（ｆｌｉｇｈｔ ｔｕｂｅ）とで構成されている１次元の質量分析器（例えば、図１）の場合、従来のデスクトップコンピュータのＣＰＵ時間（例えば、３５０ＭＨｚアップルＧ３）により、数秒で無数のイオンの飛行をシミュレートすることが可能になる。
【００３６】
質量分析器の校正を行うための数的伝播アプローチは、一般に以下のステップを含む。
【００３７】
第１のステップ、ステップ（１）は、イオンを多次元数的状態ベクトルとして表わすことを含む。例えば、図１において状態ベクトルｘ^０が示すように、イオンは、例えば軸方向に沿ったイオンの初期電荷（ｑ）、イオンの質量（ｍ）、及び、運動量（ｐ）、軸方向に沿った時間（ｔ）、及び、位置（ｚ）を表わしている数値を含む５つの座標を有する状態ベクトルとして表わされ得る。数値は、記号的伝播アプローチで用いた閉鎖型の式と対照的に、それぞれの座標位置として使われる。
【００３８】
第２のステップ、ステップ（２）は、ステップ（１）で構築した数的状態ベクトルを、状態モデル１００の演算子の順番列を経て、数的に伝播することを含む。従って、上記過程に沿った中間イオン状態ベクトルを保存する必要がある。
【００３９】
（ＩＩａ．校正）
数的伝播は校正を実行するために利用されることがある。一般的に、質量分析器の校正の目的は観察される飛行時間ｔ_ｉと予想される飛行時間ｘ_ｉ ^ｎとの間の誤差（ｅｒｒｏｒ）を最小限にすることであり、モデルパラメータにおいて、測定誤差や他の不確かさの原因となる制約の調節を主題とする。動的計画アプローチは質量分析器の校正を行うために、ここで示されている。
【００４０】
質量分析器の校正を行うための動的計画アプローチは、一般的に、以下のステップを含む。
【００４１】
第１のステップ、ステップ（１）は、既知の質量の校正（ｃａｌｉｂｒａｎｔ）イオンを多次元の数的状態ベクトルとして表わすことを含む。例えば、図１における状態ベクトルｘ^０が示すように、イオンは、例えば軸方向に沿ったイオンの初期電荷（ｑ）、イオンの質量（ｍ）、及び、運動量（ｐ）、それぞれ軸方向に沿った時間（ｔ）、及び、位置（ｚ）を表わしている数値を含む、５つの座標を有する状態ベクトルとして表わされ得る。
【００４２】
第２のステップ、ステップ（２）は、ステップ（１）で構築したそれぞれの数的状態ベクトルを、質量分析器モデル１００の演算子の順番列を経て、数的に伝播することを含む。従って、上記過程に沿った中間イオン状態ベクトルを保存する必要がある。
【００４３】
第３のステップ、ステップ（３）は、推測される（すなわち、最終）状態ベクトルと、部分的に観察された状態ベクトルとの間の差として計算される随伴ベクトルを計算するための誤差関数を導き出すことを含む。随伴ベクトルは、観測された状態ベクトルと推測された状態ベクトルとの間の差を定義するために使われる特定の誤差関数に依存する。
【００４４】
第４のステップ、ステップ（４）は、ステップ（３）からの誤差状態ベクトルを得て、初期段階まで戻る各中間段階における後方誤差ベクトルを計算するために、一組の後方演算子を用いる質量分析器モデル１００を経て、上記誤差状態ベクトルを後方に伝播することを含む。それぞれの中間段階における上記後方誤差ベクトルは計算されるときに保存される。
【００４５】
注目するべきことは、質量分析器モデル１００の前方演算子毎に、関連する後方演算子が存在することである。後方演算子は、前方演算子の形式とその中間保存における状態ベクトルとの両方の関数である。この点で、上記モデルのそれぞれの段階において、関連的な、前方状態ベクトルと、後方誤差ベクトルとが存在する。
【００４６】
第５のステップ、ステップ（５）は、導き出された誤差関数を最小にするための少なくとも１つのパラメータ、θを更新するため、Ｎ個の中間状態ベクトルを、Ｎ個の中間随伴ベクトルと組み合わせることを含む。
【００４７】
下に示す表ＩＩの擬コード（ｐｓｅｕｄｏ−ｃｏｄｅ）は、校正における動的計画アルゴリズムをより詳細に示したものである。動的計画法は技術として良く知られているが、質量分析器の校正にかかる問題には応用されなかった。
【００４８】
【表２】

【００４９】
式の右側は、前方伝播ベクトルＫ及びＬに加えて、前に計算された後方誤差ベクトルを用いる。式は、中間の後方誤差ベクトルの関数として、パラメータ値の変化の依存性を、明確に示している。前方伝播の間に保存されている中間状態ベクトルは、モデルパラメータに対する誤差関数の勾配を累算するために必要とされるＫ及びＬの行列を計算するために使われる。
【００５０】
擬コードにおける、メインループの順番列した反復は実行される。それぞれの反復において、それぞれの演算子のパラメータは、前の反復からの値により特定される変化に従って、修正される。ある時点で、デルタ値が前の反復から顕著な変化をしなくなる。その時点で、パラメータ値は、最適値であると見なされ、それにより、校正過程を修了する。
【００５１】
本発明において、いくつかの実施形態を示し、説明したが、添付した特許請求の範囲によって示される発明の精神及び目的から離れることなく、種々の変更及び付加が成されることを理解されるべきである。
（付録Ａ　精選された演算子）
ここに、発明者は種々の利用可能な演算子の形を導き出す。
【００５２】
１）Ｐ（Ｑ，．）−−陽子化演算子は量Ｑにより電荷を更新する（ここでＱは、有符号整数（ｓｉｇｎｅｄ ｉｎｔｅｇｅｒ）である）。質量は、量Ｑｍｐにより更新される。ここで、ｍｐは陽子の静止質量である。
【００５３】
【数４】

【００５４】
２）Ｍｅｎｔ（ｖ_０）−−一般的に、除去（ａｂｌａｔｉｏｎ）／脱離演算子は、羽根（ｐｌｕｍｅ）での検体（ａｎａｌｙｔｅ）イオンの飛沫同伴を示す確率演算子である。これらの定義では、多数の許容度（ｌａｔｉｔｕｄｅ）がある。最も単純な飛沫同伴演算子は、決定論的である。最新コード（ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｄｅ）は非常に簡潔な理想化された除去／脱離演算子を有し、上記演算子は、ゼロ時間Δｔ＝０においてゼロ距離、Δｚ＝０にわたって生じる、常に初期状態ｘ^（０）における演算子である。それゆえ、以下の式を有する。
【００５５】
【数５】

【００５６】
ここで、ｖ_０は、噴出される（ｅｊｅｃｔｅｄ）分子の実験上の速度分布から導かれる偏差値である（ジィギレイ（Ｚｈｉｇｉｌｅｉ）とギャリソン（Ｇａｒｒｉｓｏｎ）、１９９７）。上記分布は、マトリックス（ｍａｔｒｉｘ）と検体分子における４００Ｋの温度、及び、最大流速ｕ_ｍａｘ＝６５×１０^３ｃｍ／ｓに相当する、２つのパラメータを有する（ジィギレイ（Ｚｈｉｇｉｌｅｉ）とギャリソン（Ｇａｒｒｉｓｏｎ）、１９９８）。
【００５７】
３）Ｍｄｒｉｆｔ（ｌ．，）−−ドリフト演算子は、ゼロ電場で長さｌの領域を経て、イオンを伝播する。ドリフト演算子は１つのパラメータのみを有している。前記パラメータは、ドリフト領域の距離、ｌである。それゆえ、運動量の変化はない。座標のみが変化する。位置成分は、ドリフト領域の長さまで変化する。時間は、イオンが一定の速度で距離ｌを通過するのに要した時間の量によって、単純に変換する。
【００５８】
【数６】

【００５９】
４）Ｍａｃｃ（ｌ，Ｖ，．）−−加速演算子は、ゼロでない軸方向の電場で距離ｌの領域を経て、イオンを伝播する。加速演算子は２つのパラメータを有する。これらは領域の長さ、ｌと、上記領域を通してのポテンシャル降下、Ｖがある。それゆえ、左から右へポテンシャルが減少すれば、Ｖは正であり、その他の場合は負である。上記加速演算子は以下の形式を有する。
【００６０】
【数７】

【００６１】
ここで、エネルギー保存則より、ｐ’＝√（２ｍｑＶ＋ｓｇｎ（ｐ）ｐ^２）である。距離ｌを通過するのに要する時間間隔（ｉｎｔｅｒｖａｌ）、Δｔ、は以下のようにして導き出される。第１にｌを加速度ａ、初速度ｖ、時間間隔Δｔで表わす。その結果はｌ＝ｖΔｔ＋ａ（Δｔ）^２／２となる。Δｔについて解くと、
【００６２】
【数８】

【００６３】
となる。しかしながら、加速度はａ＝ｑＶ／ｍｌ、初期運動量はｐ＝ｍｖである。少しの代数計算の後（Ａｆｔｅｒ ａ ｌｉｔｔｌｅ ａｌｇｅｂｒａ）、望ましい式が得られる。
【００６４】
【数９】

【００６５】
上記式はｐ^２／２ｍ＋ｑＶ＞０と仮定する。ｐ^２／２ｍ＋ｑＶ＜０のとき、反射装置（ｒｅｆｌｅｃｔｒｏｎ）に対応する。特に加速演算子は、ｑＶ→０極限（ｌｉｍｉｔ）において、ドリフト演算子へ変換する。
【００６６】
５）Ｍｉｎｐｕｌｓｅ（Ｖ，．）−−力積（ｉｍｐｕｌｓｅ）演算子は有用な理想化である。上記演算子は、長さゼロ間隔での有限な電圧降下を経た伝播を表わす。言い換えれば、抽出領域（ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｒｅｇｉｏｎ）を経た伝播を無視できる。イオンは、運動量を更新する瞬間キック（ｉｎｓｔａｎｔａｎｅｏｕｓ ｋｉｃｋ）を受け取る。
【００６７】
【数１０】

【００６８】
ここで、ｐ´＝√（２ｍｑＶ＋ｓｇｎ（ｐ）ｐ^２）。力積演算子は、加速演算子における、非物理的に限った場合である。標準の式が多数の教科書（例えば、ロバート　Ｊ．コッター（Ｒｏｂｅｒｔ Ｊ． Ｃｏｔｔｅｒ）、“飛行時間型質量分析器（Ｔｉｍｅ−ｏｆ−ｆｌｉｇｈｔ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）”、米国化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、１９９７）でみられることから、ここで発明者たちは上記式を形式化する。
【００６９】
６）抽出／脱離演算子−−抽出／脱離演算子を現象学的な（ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｌｏｇｉｃａｌ）抽出及び脱離過程として示すことは有用である。
【００７０】
【数１１】

【００７１】
右から左へ、抽出領域において長さｖ_０ｔ_０を経た中性の分子のドリフトをともなって、速度ｖ_０の飛沫同伴を有する。粒子は時間ｔ_０でイオン化され、電荷ｑを受け取る。最終的に、抽出領域の残りの長さｌ−ｖ_０ｔ_０を経て、残りの電圧降下Ｖ´＝Ｖ・（１−（ｖ_０ｔ_０／ｌ））を経て加速される。
【００７２】
７）遅延した（ｄｅｌａｙｅｄ）抽出演算子−−遅延した抽出は、複合演算子である。この演算子において、本発明者らはイオンは高電圧が作動される前に飛沫同伴され、陽子化し、速度ｐ／ｍ＝ｖ_０で飛沫同伴されると仮定する。それゆえ、上記演算子は加速をともなう初期のドリフトを含む。
【００７３】
【数１２】

【００７４】
【数１３】

【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、本発明の実施の形態にかかる質量分析器の例示の状態空間モデルを示した図である。[Cross-reference to related applications]
This application is related to US provisional application serial no. Claims the benefits of prior applications co-pending with 60 / 235,655.
[0001]
[Background of the Invention]
1. Field of the invention
The present invention relates generally to time-of-flight mass spectrometers, and more particularly, to a method of calibrating a time-of-flight mass spectrometer.
[0002]
2. Description of related technology
Mass spectrometry is an analytical technique for accurate molecular weight determination, chemical structure identification, mixture composition determination, and qualitative elemental analysis. In operation, the mass analyzer generates ions of the sample molecule under investigation, separates the ions according to mass / charge ratio, and measures the relative abundance of each ion.
[0003]
Time-of-flight (TOF) mass analyzers separate ions according to mass / charge ratio by measuring the time it takes for generated ions to fly to a detector. TOF mass analyzers have the advantage of being relatively simple and inexpensive with a virtually infinite range of mass / charge ratios. TOF mass analyzers have potentially higher sensitivity than scanning instruments because they can record all ions resulting from ionization. In particular, TOF mass analyzers are useful for measuring the mass / charge ratio of large organic molecules, which are less sensitive than conventional magnetic mass analyzers. Prior art relating to TOF mass spectrometers is provided, for example, in US Pat. Nos. 5,045,694 and 5,160,840, which are incorporated herein by reference.
[0004]
Mass spectrometers require regular external calibration or frequent internal calibration as part of standard operating procedures. The most commonly used calibration method assumes a simple quadratic relationship between ion flight time and mass / charge ratio. The above relationship is based on a simplified physical model of the mass spectrometer dynamics. Further developed calibration methods are based on more detailed physical models of mass spectrometers. One such advanced calibration method is the N.A. P. Christian, N.P. J. Arnold (RJ Anold); P. Rayleigh (JP Reilly), "Improved calibration of time of flight mass spectroscopy opticalysis," . Chem. 72, 3327-2227 (2000). The improved calibration method described above is superior to the simplest calibration method, but has its own problems. For example, due to the different shapes of each device, the manufacturer has to derive a time-of-flight equation for each different device and different computational conditions. Another inherent problem lies in the complexity of the resulting optimization algorithm, which must either rely on a gradient equation that has been specifically derived, or a general purpose global optimization. Either a simplex algorithm, eg, a simplex or stochastic gradient descent algorithm, must be used. A related problem is the inherent difficulty of including natural constraints, such as estimated measurement errors.
[0005]
Therefore, it was desirable to provide an improved calibration method due to the limitations described above.
[0006]
[Summary of the Invention]
In accordance with the improved invention, a method is provided for modeling and calibrating a time-of-flight mass analyzer. According to one aspect of the invention, the mass analyzer is modeled as a composite operator according to a state space approach. In the above state space approach, ions are represented as characteristic vectors, such as position, momentum, mass, charge, and the like. The above properties can be expressed numerically for a set of values and symbolically for a set of variables. The propagation of ions in a mass spectrometer can be either numerical or symbolic. In the former case, the actual values of the ionic properties are calculated at each stage in the mass analyzer. In the latter case, the symbolic expressions in the properties are automatically generated at each stage of the mass analyzer. These expressions can be evaluated numerically and reverted to numerically propagated values as needed. For simulation, numerical propagation offers a very efficient method, instead of numerically integrating the equations of motion as done in the prior art. In the case of calibration, numerical propagation is combined with a new calibration that can be used to calibrate the mass analyzer, and a dynamic programming approach to optimization algorithms. For analysis and design, symbolic propagation provides a very simple way to derive mathematical expressions, such as time-of-flight equations and n-th order focusing relations.
[0007]
According to one aspect of the invention, when performing symbolic or numerical propagation, the mass analyzer is first modeled as a multi-stage or compound operator, each of the above stages being one element of the analyzer. Or represent a process. The movement of ions in the analyzer corresponds to the sequential application of operators, each operator performing a non-linear state transition in the state of the ions from the previous stage. State transition refers to physical phenomena such as detachment, entrainment, propagation, drift, and detection.
[0008]
According to one aspect of the invention, a method for deriving an analytical equation (ie, a symbolic equation) for time of flight generally comprises the steps of representing ions as symbolic state vectors, and modeling the mass analyzer as a sequence of nonlinear operators. And symbolically propagating the symbolic state vector through a sequence of non-linear operators to derive a final state vector. The time-of-flight equation is a time component of the final state vector.
[0009]
According to another aspect of the invention, a method for simulating the propagation of a large number of ions to generate a simulated spectrum is performed by numerically propagating the state of a large number of ions. Numerical propagation by a non-linear operator in space is performed instead of numerical propagation by a numerical integration method such as Runge-Kutta methods.
[0010]
According to another aspect of the present invention, a method of calibrating a mass analyzer by numerical propagation generally comprises modeling the ions as a numerical multidimensional state vector; , And numerically propagating the numerical state vector through the mass analyzer model to calculate a predefined error function. According to the above calibration method, the numerical propagation of the state vector is based on the backward propagation of the adjoint vector in a dynamic programming approach to create a numerically efficient calibration and optimization algorithm. ).
[0011]
One benefit obtained from the use of the present invention is a simulation method that models a time-of-flight mass analyzer without the need to numerically integrate the equations of motion, such as the Runge-Kutta method.
[0012]
A further benefit obtained by the use of the present invention is that the modeling method is applied to a wide variety of time-of-flight mass analyzers by simply adding one or more configuration operators depending on the design of the device. Easy to get. Therefore, the modeling software can simulate a wide range of mass spectrometer designs. Different mass analyzer geometries and configurations are handled by simply changing the input file specifying the sequence of operators and their parameters.
[0013]
A related advantage of the present invention is that it is possible to easily derive an analytical equation for the time of flight. This facilitates calculating the time-of-flight sensitivity to various system parameters and initial conditions. This is useful for mass analyzer design tasks such as estimating design parameters for nth-order focusing.
[0014]
Yet another benefit of the present invention is that the parameter estimation for performing the calibration is based on well-known dynamic programming.
[0015]
Other benefits and advantages of the present invention will become apparent to one with skill in the art upon reading and understanding this specification.
[0016]
[Detailed description of preferred embodiments]
The state space approach is based on the representation of ions as state vectors that represent the characteristics of various ions. The state space model is used to (1) derive a closed time equation of time of flight and (2) simulate, calibrate, and optimize a mass analyzer. Although the representation of the state space is completely generalized, an exemplary five-dimensional state vector will be used to more clearly describe the invention. Therefore, to represent an ion, the inventors first ignore the internal degree of freedom of the ion. Four of the five dimensions correspond to the mechanical phase space. The zero-order coordinate is the charge of the ion, q. In the exemplary embodiment, the phase space has two coordinate dimensions (time and position along the axis) and two momentum dimensions (energy and momentum along the axis). In a MALDI-TOF instrument, the ions are not relativistic, so the kinetic energy of the ions is ignored and the energy component is better approximated by the rest mass of the ions. Therefore, the ion vector is a five-component vector type.
[0017]
(Equation 1)

[0018]
The ions are propagated numerically or symbolically through each stage of the analyzer by means of a non-linear operator. The ion state vector of each stage is indicated by a superscript s. In the N-stage analyzer, the final stage is state x^NThe initial state is represented by x⁰Is represented by State x of ion at s stage^sIs the ion state x in the previous stage^s-1Is determined by a non-linear transformation performed by the operator in the s stage.
x^s= M^s-1(Θ^s-1, X^s-1)
Where θ^s-1s-1Is the operator M at the s-1 stage^s-1The parameters of
[0019]
Table 1 shows a list of some typical operators used in the state space model of the present invention.
[0020]
[Table 1]

[0021]
Table 1 shows exemplary operators used to construct state space models and their associated operators, three of which are embodied in the exemplary state space model 100 shown in FIG. Have been. However, it should also be understood that operators other than those shown in Table 1 are provided. The format of each of the six operators shown in Table 1 is shown in Appendix A.
[0022]
FIG. 1 briefly illustrates an example state space model 100 of a mass analyzer. In particular, FIG. 1 shows an exemplary mass analyzer model 100 consisting of a sequence of three operators (steps) {eg, Ment 102, Mac 104, Mdrif 106), with each operator or step 102- 106 propagates the representation of the ion state vector by performing a non-linear transformation on the ion state. For example, operator 102 propagates ion state vector 122, operator 104 propagates state vector 124, and operator or stage 106 propagates state vector 126.
[0023]
Three forms are shown below. The first form shows symbolic propagation of the state of the ion. The second form shows the numerical propagation of the ionic state. The second embodiment includes a description of numerical propagation in a simulation. The third form shows how numerical forward propagation and numerical backward propagation can be combined with the construction of a dynamic programming algorithm for efficient mass analyzer calibration.
[0024]
(I. Symbolic propagation)
The mathematical details of the present invention which derive the closed time-of-flight equation according to the first form are shown here. In particular, the symbolic propagation in the symbolic state vector representation of the ions via the state space model 100 of FIG. 1 will be described according to the symbolic propagation method using the model shown in FIG.
[0025]
The state-space model of the present invention is beneficial in that it can be flexibly applied to a wide variety of time-of-flight analyzers by selecting only those operators that define the particular operation of the analyzer being modeled. It is.
[0026]
With continued reference to FIG. 1, the illustrated state space model 100 is shown as a three stage configuration, each stage representing a particular operation at the analyzer. In the illustrated state space model 100, the first stage or operator is a droplet entrainment operator Ment (v₀, X). The second stage is respectively the distance l₁And the acceleration operator Macc (l, V, x) with two parameters representing the propagation of ions through the voltage drop V. The third and final stages are denoted as the drift operator Mdrift (l, x), which represents the drift of the ions through a range of distance l at zero electric field. Final state x of the ion state vector leaving the analyzer³128, via a non-linear transformation made by the drift operator Mdrift (l, x),²Is determined from For example, the above conversion was performed (MATHEMATICA^TMA program (written in a programming language)
[0027]
(Equation 2)

[0028]
The output of the above program is a time-of-flight equation for ions propagated through the model analyzer of FIG.
[0029]
(Equation 3)

[0030]
In summary, symbolically propagating the state of the ions makes it possible to mechanically derive a closed-time equation of time of flight. The above is from MATHEMATICA^TMOr MAPLE^TMOr MACSYMA^TMThis is performed by symbolically propagating the state of the ions with symbolic processing software such as The time component in the resulting final state is a closed equation of the desired time of flight.
[0031]
(II. Numerical propagation)
Numerical propagation is an approach to simulate and calibrate the propagation of ions in a mass spectrometer for calibration and / or performing simulations.
[0032]
In the numerical propagation approach, numerical values are used instead of symbolic expressions as the coordinates of the state vector. The numerical values of the state vector are calculated by a model operator, and the final result of the model is a vector containing numerical values as final ionic characteristics. In particular, note that the time-of-flight equation is not derived according to the numerical propagation approach.
[0033]
(IIa. Simulation)
Mass spectrometer simulation is essential to interpreting mass spectra and understanding the physics of mass spectrometers. For example, a simulation is a means of estimating the shape of a peak and the effect of stochastic phenomena on the shape of the peak.
[0034]
Numerical propagation of state vectors by non-linear operators is an efficient means of simulating a mass analyzer. In particular, the above approach is more efficient than the Runge-Kutta integral of the equation of motion. This operator approach can approximate a numerical integral with arbitrary precision by simply dividing the mass analyzer shape into small parts represented by a single non-linear operator.
[0035]
In the case of a one-dimensional mass analyzer (for example, FIG. 1) composed of an acceleration region and a flight tube, the CPU time of a conventional desktop computer (for example, 350 MHz Apple G3) makes countless seconds possible. Simulating the flight of the ions.
[0036]
A numerical propagation approach to calibrating a mass analyzer generally involves the following steps.
[0037]
The first step, step (1), involves representing the ions as a multidimensional numerical state vector. For example, in FIG.⁰As shown, the ion has, for example, an initial charge (q) of the ion along the axial direction, a mass (m) and a momentum (p) of the ion, a time (t) along the axial direction, and a position ( z) can be represented as a state vector having five coordinates, including a numerical value representing z). Numeric values are used for each coordinate position, in contrast to the closed-form formula used in the symbolic propagation approach.
[0038]
The second step, step (2), involves numerically propagating the numerical state vector constructed in step (1) through the sequence of operators of the state model 100. Therefore, it is necessary to preserve the intermediate ion state vector along the above process.
[0039]
(IIa. Calibration)
Numerical propagation may be used to perform calibration. In general, the purpose of mass analyzer calibration is to observe the observed time of flight t_iExpected flight time x_i ⁿAnd the adjustment of constraints in the model parameters that cause measurement errors and other uncertainties. The dynamic programming approach is shown here for performing mass spectrometer calibration.
[0040]
A dynamic programming approach to calibrating a mass analyzer generally involves the following steps.
[0041]
The first step, step (1), involves representing the calibration ions of known mass as a multidimensional numerical state vector. For example, the state vector x in FIG.⁰As shown, the ion has, for example, the initial charge (q) of the ion along the axial direction, the mass (m) and the momentum (p) of the ion, the time (t) along the axial direction, and the position, respectively. It can be represented as a state vector with five coordinates, including a numerical value representing (z).
[0042]
The second step, step (2), involves numerically propagating each of the numerical state vectors constructed in step (1) through a sequence of operators of the mass analyzer model 100. Therefore, it is necessary to preserve the intermediate ion state vector along the above process.
[0043]
The third step, step (3), provides an error function for calculating the adjoint vector calculated as the difference between the inferred (ie, final) state vector and the partially observed state vector. Including deriving. The adjoint vector depends on the specific error function used to define the difference between the observed and inferred state vectors.
[0044]
The fourth step, step (4), uses the set of backward operators to obtain the error state vector from step (3) and calculate the backward error vector at each intermediate step back to the initial step. And propagating the error state vector back through the analyzer model 100. The backward error vector at each intermediate stage is saved as it is calculated.
[0045]
It should be noted that for each forward operator of the mass analyzer model 100, there is an associated backward operator. The backward operator is a function of both the form of the forward operator and the state vector in its intermediate preservation. At this point, at each stage of the model, there is an associated forward state vector and backward error vector.
[0046]
The fifth step, step (5), combines the N intermediate state vectors with the N intermediate adjoint vectors to update at least one parameter, θ, to minimize the derived error function. including.
[0047]
The pseudo-code in Table II below shows the dynamic programming algorithm in calibration in more detail. Although dynamic programming is well known in the art, it has not been applied to the problem of mass spectrometer calibration.
[0048]
[Table 2]

[0049]
The right side of the equation uses the previously computed backward error vector in addition to the forward propagation vectors K and L. The equation clearly shows the dependence of the parameter value change as a function of the intermediate backward error vector. The intermediate state vector stored during forward propagation is used to calculate the K and L matrices needed to accumulate the slope of the error function for the model parameters.
[0050]
The ordered iteration of the main loop in the pseudo code is executed. At each iteration, the parameters of each operator are modified according to the changes specified by the values from the previous iteration. At some point, the delta value will not change significantly from the previous iteration. At that point, the parameter value is deemed to be the optimal value, thereby completing the calibration process.
[0051]
While several embodiments have been shown and described herein, it should be understood that various changes and additions can be made without departing from the spirit and scope of the invention as set forth in the appended claims. It is.
(Appendix A—Selected Operators)
Here, the inventors derive various available operator forms.
[0052]
1) P (Q,.) — The protonation operator updates the charge with the quantity Q (where Q is a signed integer). The mass is updated with the quantity Qmp. Where mp is the rest mass of the proton.
[0053]
(Equation 4)

[0054]
2) Ment (v₀)-In general, the ablation / desorption operator is a probability operator that indicates the entrainment of analyte ions at the plume. In these definitions, there are a number of latitudes. The simplest droplet entrainment operator is deterministic. The current code has a very simple idealized removal / desorption operator, which always occurs over a zero distance, Δz = 0, at zero time Δt = 0, and always has an initial state x⁽⁰⁾Operator. Therefore, we have the following equation:
[0055]
(Equation 5)

[0056]
Where v₀Is the deviation value derived from the experimental velocity distribution of the ejected molecule (Zhigilei and Garrison, 1997). The above distribution has a temperature of 400K in the matrix and analyte molecules, and a maximum flow rate u_max= 65 × 10³It has two parameters, corresponding to cm / s (Zhigilei and Garrison, 1998).
[0057]
3) Mdrift (l.,)-The drift operator propagates ions through a region of length l at zero electric field. The drift operator has only one parameter. The parameter is the distance of the drift region, l. Therefore, there is no change in momentum. Only the coordinates change. The position component varies up to the length of the drift region. Time is simply converted by the amount of time it takes for an ion to pass through distance l at a constant velocity.
[0058]
(Equation 6)

[0059]
4) Macc (l, V,.)-The acceleration operator propagates ions through a region of distance l with a non-zero axial electric field. The acceleration operator has two parameters. These are the length of the region, l, and the potential drop, V, through the region. Therefore, V is positive if the potential decreases from left to right, and negative otherwise. The acceleration operator has the following form:
[0060]
(Equation 7)

[0061]
Here, from the law of conservation of energy, p ′ = √ (2mqV + sgn (p) p²). The time interval, Δt, required to pass through the distance l is derived as follows. First, l is represented by acceleration a, initial velocity v, and time interval Δt. The result is 1 = vΔt + a (Δt)²/ 2. Solving for Δt,
[0062]
(Equation 8)

[0063]
Becomes However, the acceleration is a = qV / ml and the initial momentum is p = mv. After a little algebra calculation, the desired equation is obtained.
[0064]
(Equation 9)

[0065]
The above equation is p²/ 2m + qV> 0. p²When / 2m + qV <0, it corresponds to a reflection device. In particular, the acceleration operator converts to a drift operator in the qV → 0 limit.
[0066]
5) Minpulse (V,.)-The impulse operator is a useful idealization. The above operators represent propagation through a finite voltage drop at zero length intervals. In other words, propagation through the extraction region can be ignored. The ions receive an instantaneous kick that updates the momentum.
[0067]
(Equation 10)

[0068]
Here, p ′ = √ (2mqV + sgn (p) p²). The impulse operator is a non-physical limitation of the acceleration operator. The standard formulas are described in a number of textbooks (eg, Robert @ J. Cotter, "Time-of-flight Mass Spectrometry", American Chemical Society, 1997). Here, we formulate the above equation.
[0069]
6) Extraction / desorption operator--It is useful to indicate the extraction / desorption operator as a phenomenological extraction and desorption process.
[0070]
(Equation 11)

[0071]
From right to left, the length v in the extraction area₀t₀With the drift of neutral molecules through₀With droplet entrainment. The particle is time t₀And receives the charge q. Finally, the remaining length l−v of the extraction area₀t₀, The remaining voltage drop V ′ = V · (1− (v₀t₀/ L)).
[0072]
7) Delayed Extraction Operator--Delayed extraction is a compound operator. In this operator, the ions are entrained and protonated before the high voltage is activated, and the velocity p / m = v₀Suppose you are entrained by Therefore, the above operators include an initial drift with acceleration.
[0073]
(Equation 12)

[0074]
(Equation 13)

[Brief description of the drawings]
FIG.
FIG. 1 is a diagram showing an example state space model of the mass analyzer according to the embodiment of the present invention.

Claims (12)

A method of calibrating a time-of-flight mass spectrometer,
Modeling the ions as a numerical multidimensional state vector and modeling the mass analyzer as a complex operator model including a sequence of nonlinear operators;
Numerically propagating the numerical multidimensional state vector to the calculated final state via the sequence of nonlinear operators;
Minimizing an error function. Minimizing the error function further comprises:
The method of claim 1, comprising minimizing an error function with a dynamic programming algorithm. The method of claim 1, wherein the error function is based on a measured difference between a calibrated final state and a partial observation in an actual final state. The step of numerically propagating the state vector through the model comprises:
Numerically propagating the multidimensional state vector through a sequence of N mathematical forward operators to produce N intermediate state vectors;
2. The method of claim 1 further comprising the step of numerically back propagating the adjoint vector through a sequence of N mathematical adjoint operators to create N intermediate state adjoint vectors. Method. The steps to minimize are:
The method of claim 1, wherein combining the N intermediate state vectors and the final state adjoint vector comprises minimizing an error function. A method of calibrating a time-of-flight mass spectrometer,
Modeling the ions as a multidimensional numerical initial vector in a form available to a computing device;
Modeling the mass analyzer as a sequence of N mathematical forward operators having associated parameters of zero, one, or more, available in a computing device;
Numerically propagating the numerical initial state vector via N mathematical forward operators to produce N-1 numerical intermediate state vectors and a numerical final state vector;
Calculating an adjoint vector as a function of the numerical final state vector and the partially observed state vector via a predefined error function;
Numerically propagating the adjoint vector backwards through a sequence of N mathematical adjoint operators to create N intermediate state adjoint vectors;
Combining the N intermediate state vectors with the N intermediate state adjoint vectors to update one or more parameters to minimize a predefined error function. Of mass spectrometer calibration. The step of numerically propagating the numerical initial state vector comprises:
7. The method of claim 6, further comprising performing a non-linear transformation of one of the initial state vector, the N-1 intermediate state vectors, and the numerical final state vector with one of the N mathematical forward operators. The described method. 7. The method of claim 6, wherein the N mathematical forward operators collectively define a corresponding sequence of physical operations performed by the mass analyzer. 7. The method of claim 6, wherein the N mathematical forward operators are either stochastic operators or deterministic operators. A method of deriving a time-of-flight equation for a time-of-flight mass analyzer,
Modeling the ions as a multidimensional symbolic ion state vector;
Modeling the mass analyzer as a sequence of N mathematical forward operators;
Symbolically propagating a numerical ion state vector via N mathematical operators to derive said time-of-flight equation. A system for calibrating a time-of-flight mass analyzer,
Means for modeling the ions as a numerical multidimensional state vector;
Means for modeling the mass analyzer as a complex operator model including a sequence of nonlinear operators;
Means for numerically propagating the numerical multidimensional state vector to the computed final state via a sequence of nonlinear operators;
Means for minimizing an error function. Means for minimizing the error function are:
The method according to claim 11, further comprising minimizing an error function based on a measurement difference between the calibrated final state and a partial observation in the actual final state by a dynamic programming algorithm. system.

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