JP2004509974A - Melanocortin receptor ligand - Google Patents

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Abstract

ＭＣ−４及び／又はＭＣ−３の受容体リガンド、及びその光学異性体、ジアステレオマー又はエナンチオマー；その薬学的に許容可能な塩、水和物、及び生物学的加水分解の可能なエステル類、アミド類又はイミド類を開示し、該リガンドは式（Ｉ）の構造を有し：
【化１】

Figure 2004509974

式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ａｒ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｘ、Ｂ、Ｄ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、明細書及びクレームに記載されるものである。また、明細書の詳細な説明の項に記載されるような式（Ｉ）のリガンドを含む医薬組成物、並びにＭＣ−４／ＭＣ−３の受容体が介在する疾患の治療方法も開示する。MC-4 and / or MC-3 receptor ligands and optical isomers, diastereomers or enantiomers thereof; pharmaceutically acceptable salts, hydrates and biologically hydrolysable esters thereof Amides or imides, wherein the ligand has the structure of formula (I):
[Chemical 1]
Figure 2004509974

In the formula, R 2 , R 4 , R 4 ′ , R 5 , R 6 , R 6 ′ , R 7 , R 8 , R 8 ′ , R 9 , R 9 ′ , R 10 , Ar, Z 1 , Z 2 , Z 3 , X, B, D, p, q, r and s are as described in the description and claims. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising a ligand of formula (I) as described in the Detailed Description section of the specification, as well as methods for treating MC-4 / MC-3 receptor mediated diseases.

Description

【０００１】
（発明の分野）
本発明は新規のメラノコルチン（ＭＣ）受容体リガンドに関する。これらのリガンドは好ましくは、その他のメラノコルチン受容体（特にＭＣ−１受容体）に比べてＭＣ−４及び／又はＭＣ−３の受容体に選択性を示す。
【０００２】
（発明の背景）
メラノコルチンペプチド（メラノコルチン）は、ＭＣ受容体に結合し、それを刺激する動物及びヒトにおける天然のペプチドホルモンである。メラノコルチンの例は、α−ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）、β−ＭＳＨ、γ−ＭＳＨ、ＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）及びそれらのペプチド断片である。ＭＳＨは主として末梢の色素形成を調節する能力で知られているが（エベール（Ｅｂｅｒｌｅ）１９８８年）、ＡＣＴＨは、ステロイド新生を誘導することが知られている（シンプソン及びウォーターマン（Ｓｉｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ）、１９８８年）。メラノコルチンペプチドはまた、その他の多数の生理的効力に介在する。それらは、動機付け、学習、記憶、行動、炎症、体温、痛みの感知、血圧、心拍、血管の色調、ナトリウム排泄増加、脳の血流、神経の増殖と修復、胎盤の発達、アルドステロン合成と放出、サイロキシン放出、精子形成、卵巣重量、プロラクチンとＦＳＨの分泌、女性における子宮出血、皮脂とフェロモンの分泌、性活動、ペニスの勃起、血糖レベル、子宮内胎児の成長、食物に動機付けられた抗動、並びに分娩に関係するその他の事象に影響を及ぼすことが報告されている。
【０００３】
ＡＣＴＨ及び種々のＭＳＨのペプチドは、テトラペプチドのコアＨｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐを共有している。該ペプチドはすべて、プロ−ペプチドプレ−オピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）のタンパク質分解の過程に由来する。過去数年の間に、５つの異なったメラノコルチン受容体の亜型が同定されている。これらのＭＣ受容体は、７回膜貫通型ドメインのＧタンパク質結合受容体の部類に属する。ＭＣ−１、ＭＣ−２、ＭＣ−３、ＭＣ−４及びＭＣ−５と命名された５つのＭＣ受容体はすべて、ｃＡＭＰに対する刺激様式にてカップリングする。当然、ＭＣ−２受容体はＡＣＴＨ受容体であるが、その他はＭＳＨ受容体の亜型を構成する。ＭＣ−１受容体はメラノサイト及びメラノーマに存在する。ＭＣ−２受容体は、主に副腎に存在する。ＭＣ−３受容体のｍＲＮＡは、脳、並びに胎盤組織及び消化管組織で見い出されている（ガンツ（Ｇａｎｔｚ）ら、１９９３年ａ、デサーナウド（Ｄｅｓａｒｎａｕｄ）ら、１９９４年、ロゼリレフューズ（Ｒｏｓｅｌｌｉ Ｒｅｈｆｕｓｓ）ら、１９９３年）。ＭＣ−４受容体は主として脳で見い出されている（ガンツ（Ｇａｎｔｚ）ら、１９９３年ｂ；マウントジョイ（Ｍｏｕｎｔｊｏｙ）ら、１９９４年）。
【０００４】
ＭＣ−５受容体は、脳、並びに幾つかの末梢組織で発現されている（チャジャラニ（Ｃｈｈａｊｌａｎｉ）、１９９３年；ガンツ（Ｇａｎｔｚ）ら、１９９４年；グリフォン（Ｇｒｉｆｆｏｎ）ら、１９９４年；ラブ（Ｌａｂｂｕ）ら、１９９４年；バレット（Ｂａｒｒｅｔｔ）ら、１９９４年；ファシー（Ｆａｔｈｉ）ら、１９９５年）。ヒトにおけるつい最近のデータでは、クローニングされたＭＣ受容体はすべて当初考えられていたよりもさらに広い組織分布を有することを示している（チャジャラニ（Ｃｈｈａｊｌａｎｉ）、１９９６年）。
上で議論したように、メラノコルチン受容体科のメンバーをその組織分布に基づいて区別することができる。ＭＣ−４受容体及びＭＣ−３受容体は、摂食行動の調節に関与すると考えられている脳の領域である視床下部に局在する。
【０００５】
ＭＣ−４／ＭＣ−３受容体に選択性を示す化合物は、げっ歯類において脳血管内及び末梢に注入された後、食物摂取を変化させることが示されている。具体的には、作用物質は摂食を低下させることが示され、一方、拮抗物質は摂食を高めることが示されている。ファン（Ｆａｎ）Ｗ．らの「摂食及びアグーチ（Ａｇｏｕｔｉ）肥満症候群におけるメラノコルチン作動性ニューロンの役割」（ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８５（６６１２）号の１６５〜８ページ（１９９７年１月９日号））を参照のこと。
【０００６】
ＭＣ−４受容体亜型の役割は、哺乳類の摂食の制御及び体重調節において、さらに明瞭に明らかにされている。例えば、ハズラー（Ｈｕｓｚｅｒ）、Ｄらの「メラノコルチン−４受容体の標的分布はネズミに肥満を生じさせる」（セル（Ｃｅｌｌ）第８８巻の１３１〜１４１ページ（１９９７年）；クレビック（Ｋｌｅｂｉｇ）、Ｍ．Ｌ．らの「トランスジェニックネズミにおけるアグーチ遺伝子の異所性発現は肥満、２型糖尿病の特徴、及び黄色毛色を誘発する」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、第９２巻の４７２８〜３２ページ（１９９５年）；カーボン（Ｋａｒｂｏｎ）、Ｗ．らの「アグーチに関連する新規遺伝子、Ａｒｇｔの発現及び機能」（第１９回冬季ニューロペプチド総会の抄録（１９９８年））；ファン（Ｆａｎ）らの「摂食及びアグーチ肥満症候群におけるメラノコルチン作動性ニューロンの役割」（ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８５号の１６５〜１６８ページ、１９９７年）；シーリイ（Ｓｅｅｌｙ）、Ｒ．Ｊ．の「レプチン効果におけるメラノコルチン受容体」（ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第３９０号の３４９ページ（１９９７年））；コムジー（Ｃｏｍｕｚｚｉｅ）、Ａ．Ｇ．の「血清レプチンレベル及び脂肪量を決定する主要な量的遺伝子座位はヒトの第２染色体に局在する」、Ｎａｔ．Ｇｅｎ．、第１５巻の２７３〜２７６ページ（１９９７年）；チャゴノン（Ｃｈａｇｎｏｎ）、Ｙ．Ｃ．らの「ケベック家系研究におけるメラノコルチン受容体４及び５遺伝子と肥満に関連する表現型の間の連鎖及び関連試験」Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、第３（１０）巻の６６３〜６７３ページ（１９９７年）；リー（Ｌｅｅ）、Ｆ．及びハスザー（Ｈｕｓｚａｒ）、Ｄ．の「体重の調節において有用な化合物のスクリーニング法」、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９７／４７３１６（１９９７年）；並びにシャッター（Ｓｈｕｔｔｅｒ）、Ｊ．Ｒ．らの「アグーチに関連する新規遺伝子、ＡＲＴの視床下部での発現は肥満及び糖尿病のネズミにおいて上方制御させる」、Ｇｅｎ．＆Ｄｅｖ．第１１巻の５９３〜６０２ページ（１９９７年）を参照のこと。その内因性リガンド、ＭＳＨによるαＭＣ−４受容体の刺激は、飽満シグナルを生じ、レプチンの飽満シグナルの下流のメディエータである可能性がある。強力なＭＣ−４受容体作用物質を提供することによって、食欲が抑制され、減量利益が達成される可能性があると考えられている。
【０００７】
ＭＣ３受容体亜型の役割は最近、体重調節及びエネルギー分割の制御において明らかにされた。例えば、チェン（Ｃｈｅｎ）Ａ．Ｓ．らの「ネズミのメラノコルチン−３受容体の不活性化は結果的に脂肪総量を高め、除脂肪体重を減らす」、ネイチャージェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）の第２６巻の９７〜１０２ページ（２０００年）；バトラー（Ｂｕｔｌｅｒ）Ａ．Ａ．らの「メラノコルチン−３受容体−欠損ネズミでは特有の代謝症候群が肥満を引き起こす」、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）の第１４１巻の３５１８〜３５２１ページ（２０００年）を参照のこと。ＭＣ−３受容体の作用物質は、エネルギー分割を調節し、減量利益が達成される可能性があると考えられている。
これらの研究は、ＭＣ−４受容体に比べて、ＭＣ−３受容体のエネルギー恒常性における非冗長な役割を示している。従って、ＭＣ−３受容体及びＭＣ−４受容体の両方を刺激する化合物は、ＭＣ−３受容体又はＭＣ−４受容体の亜型のいずれかに選択的である化合物に比べて、減量利益を高める可能性がある。
【０００８】
驚くべきことに、出願人らは、ＭＣ−４受容体及び／又はＭＣ−３受容体の亜型に高い親和性を有し、その他のメラノコルチン受容体の亜型、特にＭＣ−１亜型に比べて、これらのＭＣ受容体に通常、選択的である化合物の部類を発見した。
ＭＣ−４受容体及び／又はＭＣ−３受容体の亜型に対して親和性を有する化合物を提供することが本発明の目的である。動物又はヒトに前記化合物を投与する手段を提供することが本発明のさらなる目的である。その上さらなる本発明の目的は、本発明の以下の開示から明らかとなる。
【０００９】
（発明の開示）
本発明は、ＭＣ−４亜型及び／又はＭＣ−３亜型の受容体に対するリガンドである化合物の部類に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
【００１０】
【化４】

Figure 2004509974
【００１１】
式中、
（Ａ）Ｘは、水素、フルオロ、アリールオキシ、アシルオキシ、ＯＲ１、ＳＲ１、−ＮＲ１Ｒ１’及び−ＣＨＲ１Ｒ１’から選択され、ここで、Ｒ１及びＲ１’は独立して水素、アルキル及びアシルから成る群から選択され；
（Ｂ）（１）Ｒ２はそれぞれ独立して水素、アルキルハロ及びヘテロアルキルから成る群から選択され；又は
（２）（ａ）２つの連続したＲ２部分、又は連続したＲ２とＲ３部分が接合して、３〜８員環の炭素環式又は複素環式の環を形成してもよく；又は
（ｂ）Ｘ及びＺ１に結合する炭素原子に結合したＲ２とＲ５部分が任意選択により接合しフェニル環Ｊに融合した炭素環式又は複素環式の環を形成することができ；又は
（ｃ）環Ａｒに結合する炭素原子に結合した、Ｒ２がＲ７と接合し、環Ａｒに融合した環を形成することができ；又は
（ｄ）Ｚ２及びＺ３に結合する炭素原子に結合したＲ２が任意選択によりＲ８と接合して炭素環式又は複素環式の環を形成することができ；又は
（ｅ）Ｚ３及びＤに結合する炭素原子に結合したＲ２が任意選択によりＲ１０と接合して炭素環式又は複素環式の環を形成することができ；
（Ｃ）Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立して、−ＯＣ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）ａＣ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−、式中、ａは０、１又は２である；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）ｂ−、式中、ｂは０、１又は２である；−Ｎ（Ｒ３ｅ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ｅ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｄ）−；−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）−；−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３ａ）−；−Ｃ≡Ｃ−；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ｄ）−；−Ｎ（Ｒ３ｄ）ＳＯ２−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３ｆ）−；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３ｆ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−；−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３ｆ）−；−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ３ｆ）Ｎ（Ｒ３ｄ）−；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３ｆ）Ｏ−；−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３ｆ）−；３〜８の環原子を有するシクロアルキル、及び４〜８の環原子を有するヘテロシクロアルキルから選択され；ここで
（１）Ｒ３、Ｒ３ａＲ３ｂ及びＲ３ｃは、存在する場合、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、チオール、アルキルチオ、アシルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、及びアルキルから選択され；
（２）Ｒ３ｄは、存在する場合、水素、アルキル及びアリールから選択され；
（３）Ｒ３ｅは、存在する場合、水素、アルキル、アリール及びアシルから選択され；並びに
（４）Ｒ３ｆは、存在する場合、水素及びアルキルから選択され；
（Ｄ）ｐは０、１、２、３、４又は５であり；ここで
（１）ｐが０より大きい場合、Ｒ４及びＲ４’は、それぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びアシルアミノから選択され；
（２）ｐが１より大きい場合、２つのＲ４部分は、それらが結合する炭素原子と一緒になって接合し、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はアリールの環を形成することができ；並びに
（３）Ｐが１より大きい場合、２つの隣接した炭素原子上におけるＲ４部分は、該２つの隣接した炭素原子の間に二重結合を形成するように不存在であってもよく、又は２つの隣接した炭素原子上におけるＲ４及びＲ４’部分は両方、該２つの隣接した炭素原子の間に三重結合を形成するように不存在であってもよく；
（Ｅ）Ｒ５は、フェニル環Ｊ上における５つの置換基（すなわち、２〜６位）を表し、ここで、Ｒ５は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、チオール、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）、アルキル、アシル、アルケン、アルキン、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ１２及びＲ１２’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され；又は２つのＲ５部分が任意選択により接合してフェニル環Ｊに融合した炭素環式又は複素環式の環を形成することができ；
（Ｆ）ｑは０、１、２、３、４又は５であり；ここで
（１）ｑが０より大きい場合、Ｒ６及びＲ６’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びアシルアミノから選択され；
（２）ｑが１より大きい場合、２つのＲ６部分は、それらが結合する炭素原子と一緒になって接合し、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はアリールの環を形成することができ；並びに
（３）ｑが１より大きい場合、２つの隣接した炭素原子上におけるＲ６部分は、該２つの隣接した炭素原子の間に二重結合を形成するように不存在になることができ、又は２つの隣接した炭素原子上におけるＲ６及びＲ６’部分は両方、該２つの隣接した炭素原子の間に三重結合を形成するように不存在になることができ；
（Ｇ）Ａｒは、フェニル、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、ピロール及びピリジンから成る群から選択されるアリール又はヘテロアリール環である。；
（Ｈ）Ｒ７は、環Ａｒ上のすべての置換基を表し、ここで、Ｒ７はそれぞれ独立して水素、ハロ、−ＮＲ１３Ｒ１３’、アルキル、アシル、アルケン、アルキン、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ１３及びＲ１３’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され；又は２つのＲ７部分は任意選択により接合し、環Ａｒに融合した炭素環式又は複素環式の環を形成することができ；
（Ｉ）ｒは０、１、２、３、４、５、６又は７であり；ここで
（１）Ｒ８及びＲ８’はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミノから選択され；
（２）ｒが１より大きい場合、２つのＲ８部分は、それらが結合する炭素原子と一緒になって接合し、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はアリールの環を形成することができ；並びに
（３）ｒが１より大きい場合、２つの隣接した炭素原子上におけるＲ８部分は、該２つの隣接した炭素原子の間に二重結合を形成するように不存在になることができ、又は２つの隣接した炭素原子上におけるＲ８及びＲ８’部分は両方、該２つの隣接した炭素原子の間に三重結合を形成するように不存在になることができ；
（Ｊ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝ＮＲ１５＝Ｏ、又は＝Ｓ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ２０Ｒ２１、シアノ（−ＣＮ）、ヘテロアリール環、例えばチオフェン、アルキル又はジアルキルアミン、少なくとも１つの環窒素原子を含有するヘテロアリール環及び少なくとも１つの環窒素原子を含有するヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０及びＲ２１は独立して水素、アルキル、アルケン、及びアルキンから選択され；ここで、さらに、２つ以上のＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の組み合わせが任意選択により、それらが結合する原子と組み合わせられて単環式又は二環式の環を形成し；−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＲ１６Ｒ１７、シアノ、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、少なくとも１つの環窒素原子を含有するヘテロアリール環及び少なくとも１つの環窒素原子を含有するヘテロシクロアルキル環が好ましい。−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、シアノ、及びトリアゾール及びイミダゾールがさらに好ましい。
【００１２】
（Ｋ）ｓは０、１、２、３、４又は５であり；ここで、
（１）ｓが０より大きい場合、Ｒ９及びＲ９’は、それぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びアシルアミノから選択され；
（２）ｓが１より大きい場合、２つのＲ９部分は、それらが結合する炭素原子と一緒になって接合し、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はアリールの環を形成することができ；並びに
（３）ｓが１より大きい場合、２つの隣接した炭素原子上におけるＲ９部分は、該２つの隣接した炭素原子の間に二重結合を形成するように不存在になることができ、又は２つの隣接した炭素原子上におけるＲ９及びＲ９’部分は両方、該２つの隣接した炭素原子の間に三重結合を形成するように不存在になることができ；
（Ｌ）Ｒ１０は、任意選択により置換された二環式アリール環及び任意選択により置換された二環式ヘテロアリール環から成る群から選択され；並びに
（Ｍ）Ｄは、独立して水素、フルオロ、ヒドロキシ、チオール、アシルチオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、シアノ、アミノ、アシルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１及び−Ｃ（Ｓ）Ｒ１１から選択され；ここで、Ｒ１１は、ヒドロキシ；アルコキシ；アミノ；アルキルアミノ；−ＮＨＯＲ１８から成る群から選択され、ここで、Ｒ１８は、水素及びアルキル；−Ｎ（Ｒ１９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択され、ここで、Ｒ１９は、アルキル；−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；及び−ＮＨＮＨＣ（＝Ｙ）ＮＨ２であり、ここで、ＹはＯ、Ｓ及びＮＨから選択され；並びに
（Ｎ）式中、Ｚ１、Ｚ２又はＺ３の少なくとも１つが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）−以外である場合、Ｘ及びＤは任意選択によりすべての共有結合又は共有結合及びイオン結合を含む連結部分Ｌを介して一緒に結合し、環式ペプチド類縁体を形成してもよい化合物、又はその光学異性体、ジアステレオマー又はエナンチオマー；その薬学的に許容可能な塩、水和物、又は生物学的加水分解可能なエステル、アミド又はイミドに関する。
【００１３】
本発明はまた、上記化合物を含んでなる医薬組成物、及びこれらの化合物を投与することによってＭＣ−３受容体又はＭＣ−４受容体が介在する障害を治療する方法にも関する。
【００１４】
（発明の詳細な説明）
Ｉ．定義
「アミノ酸」は、アラニン（Ａｌａ；Ａ）、アルギニン（Ａｒｇ；Ｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ；Ｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ；Ｄ）、システイン（Ｃｙｓ；Ｃ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ；Ｑ）、グルタミン（Ｇｌｎ；Ｅ）、グリシン（Ｇｌｙ；Ｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ；Ｈ）、イソロイシン（Ｉｌｅ；Ｉ）、ロイシン（Ｌｅｕ；Ｌ）、リジン（Ｌｙｓ；Ｋ）、メチオニン（Ｍｅｔ；Ｍ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ；Ｆ）、プロリン（Ｐｒｏ；Ｐ）、セリン（Ｓｅｒ；Ｓ）、スレオニン（Ｔｈｒ；Ｔ）、トリプトファン（Ｔｒｐ；Ｗ）、チロシン（Ｔｙｒ；Ｙ）、及びバリン（Ｖａｌ；Ｖ）を言う。共通する３文字略記及び１文字略記を括弧内に示す。本明細書で有用な修飾アミノ酸は以下である（各部分に対する３文字略記は括弧内に記す）：ｐ−ベンゾイルフェニルアラニン（Ｂｐａ）；β−（１−ナフチル）アラニン（１−Ｎａｌ）；β−（２−ナフチル）アラニン（２−Ｎａｌ）；β−シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、３，４−ジクロロフェニルアラニン（３，４−Ｄｃｐ）；４−フルオロフェニルアラニン（４−Ｆｐａ）；４−ニトロフェニルアラニン（４−Ｎｐａ）；２−チエニルアラニン（Ｔｈａ）；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｔｉｃ）；３−ベンゾチエニルアラニン（３−Ｂａｌ）；４−シアノフェニルアラニン（４−Ｙｐａ）；４−ヨードフェニルアラニン（４−Ｉｐａ）；４−ブロモフェニルアラニン（４−Ｒｐａ）；４，４’ビフェニルアラニン（Ｂｉｐ）；オルニチン（Ｏｒｎ）；サルコシン（Ｓａｒ）；ペンタフルオロフェニルアラニン（Ｐｆｐ）；及び、β，β−ジフェニルアラニン（Ｄｉｐ）。式（Ｉ）及び式（Ａ）で言及された部分に関して、１文字表記を使用して示される部分を定義し、それらの文字に相当する１文字アミノ酸を言わない。
【００１５】
例えば、「Ｄ−Ｎａｌ」又は「Ｄ−Ｐｈｅ」のように、上記の３文字略記に先行する文字「Ｄ」は、アミノ酸のＤ−型を表す。アミノ酸の３文字略記に先行する文字「Ｌ」は、アミノ酸の天然のＬ−型を示す。この開示の目的では、指示がない限り、「Ｄ」又は「Ｌ」の表記がないのは、略記がＤ及びＬ−型両方を示すことを表す。共通の１文字略記を使用する場合、指示がない限り、大文字はＬ型を小文字はＤ型を示す。
「Ａｃ」はアセチル（すなわち、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−）を示す。
「アシルアミノ」は、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−を示す。
「アシルオキシ」は、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を示す。
「アシルチオ」は、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−を示す。
「アルコキシ」は、炭化水素鎖置換基を有する酸素ラジカルであり、ここで、この炭化水素鎖はアルキル又はアルケン（すなわち、−Ｏ−アルキル、又は−Ｏ−アルケン）である。好ましいアルコキシ基には、（例えば）メトキシ（ＭｅＯ）、エトキシ、プロポキシ及びアリルオキシが挙げられる。
【００１６】
「アルキル」は、１〜１５個の炭素原子、好ましくは１〜１０個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖である。「アルケン」は、少なくとも１つ（好ましくは１つのみ）の炭素間二重結合を有し、２〜１５個の炭素原子、好ましくは２〜１０個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。「アルキン」は、少なくとも１つ（好ましくは１つのみ）の炭素間三重結合を有し、２〜１５個の炭素原子、好ましくは２〜１０個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。アルキル、アルケン、及びアルキン鎖（集合的に「炭化水素鎖」と言われている）は、直鎖または分枝状でよく、非置換でも置換でもよい。好ましい分枝アルキル、アルケン、及びアルキン鎖は、１つ又は２つの分枝、好ましくは１つの分枝を有する。好ましい鎖はアルキルである。アルキル、アルケン、及びアルキン炭化水素鎖は、それぞれ、非置換あっても、又は１〜４個の置換基で置換されていてもよく、置換されている場合、好ましい鎖は、一置換、二置換、又は三置換である。アルキル、アルケン、及びアルキン炭化水素鎖は、それぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ（例えばフェノキシ）、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ（例えばアセトキシ）、カルボキシ、アリール（例えばフェニル）、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アミド、アシルアミノ、ケト、チオケト、シアノ、又はそれらのいかなる組み合わせで置換してもよい。好ましい炭化水素基としては、メチル（Ｍｅ）、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ビニル、アリル、及びブテニルが挙げられる。
【００１７】
また、本明細書で言われるように、「低級」のアルキル、アルケン、又はアルキン部分（例えば「低級アルキル」）とは、アルキルの場合には１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子、アルケン及びアルキンの場合には２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含むんでなる鎖である。
「アルキルチオ」は、炭化水素鎖置換基を有するイオウラジカルであり、ここで、この炭化水素鎖はアルキル又はアルケン（すなわち、−Ｓ−アルキル、又は−Ｓ−アルケン）である。好ましいアルキルチオ基には、（例えば）メチルチオ（ＭｅＳ）及びエチルチオが挙げられる。
【００１８】
「アリール」は、芳香族炭化水素環である。アリール環は、単環式又は融合二環式環構造である。単環式アリール環は、環の中に６個の炭素原子を含有する。単環式アリール環はまた、フェニル環とも言われる。二環式アリール環は、環の中に約８〜約１７の炭素原子、好ましくは約９〜約１２の炭素原子を含有する。二環式アリール環は、一方の環がアリールで、且つ他方の環がアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである環構造を含む。好ましい二環式アリール環は、５、６、又は７員環に融合した、５、６、又は７員環を含んでなる。アリール環は、非置換であっても、又は環上の１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
アリールは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はそれらのいかなる組み合わせで置換されてもよい。
好ましいアリール環としては、ナフチル、トリル、キシリル、及びフェニルが挙げられる。最も好ましいアリール環ラジカルは、フェニルである。
「アリールオキシ」は、アリール置換基を有する酸素ラジカル（すなわち−Ｏ−アリール）である。好ましいアリールオキシ基としては（例えば）、フェノキシ、ナフチルオキシ、メトキシフェノキシ、及びメチレンジオキシフェノキシが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「塩基性アミノ酸」はＨｉｓ、Ｌｙｓ、及びＡｒｇと示す。
「Ｂｃ」はブタノイル（すなわち、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−）を言う。
【００２０】
「シクロアルキル」は、飽和、又は不飽和炭化水素環である。シクロアルキル環は芳香族ではない。シクロアルキル環は、単環式、又は融合環、スピロ環、又は架橋二環式環構造である。単環式シクロアルキル環は、約３〜約９個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子を環の中に含有する。二環式シクロアルキル環は、７〜１７の炭素原子、好ましくは約７〜約１２の炭素原子を環の中に含有する。好ましい二環式シクロアルキル環は、５、６、又は７員環に融合した、４、５、６、又は７員環を含んでなる。シクロアルキル環は、非置換であっても、又は環上の１〜４個の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルは、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、ケト、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はそれらのいかなる組み合わせで置換することができる。好ましいシクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
「融合した」は少なくとも２つの共通な環原子を有する環状部分を言い、融合環の好ましい最大数は３である。
【００２１】
「ハロ」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を言う。
「へテロ原子」は、窒素原子、イオウ原子、又は酸素原子であり、へテロ原子の原子価に従って１以上の部分がそれに接続されてもよく；窒素の場合、Ｎ−オキシドを形成するように配位共有結合によって、１つの酸素原子が任意選択によりそれに接続されてもよい。１つより多いヘテロ原子を含有する官能基は、異なるヘテロ原子を含有することができる。
【００２２】
「ヘテロアルキル」とは、炭素及び少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、どの２個のヘテロ原子も隣り合っていない、飽和又は不飽和鎖である。ヘテロアルキル鎖は、鎖の中に２〜約１５個、好ましくは２〜約１０個、さらに好ましくは２〜約５個の構成原子（炭素及びヘテロ原子）を含有する。例えば、アルコキシ（すなわち、−Ｏ−アルキル、又は−Ｏ−ヘテロアルキル）ラジカル類は、ヘテロアルキルに含まれる。ヘテロアルキル鎖は、直鎖又は分枝状であってよい。好ましい分枝状ヘテロアルキルは、１つ又は２つの分枝を、好ましくは１つの分枝を有する。好ましいヘテロアルキルは、飽和型である。不飽和のへテロアルキルは、１以上の二重結合（本明細書では「ヘテロアルケニル」とも言う）を有し、及び／又は１以上の三重結合（本明細書では「ヘテロアルキニル」とも言う）を有する。好ましい不飽和ヘテロアルキルは、１つ又は２つの二重結合、又は１つの三重結合を有し、さらに好ましくは１つの二重結合を有する。ヘテロアルキル鎖は、非置換であっても、又は１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換されたヘテロアルキルは、一置換、二置換、又は三置換である。ヘテロアルキルは、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、単環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アシルアミノ、アミド、ケト、チオケト、シアノ、又はそれらのいかなる組み合わせで置換することができる。
【００２３】
「ヘテロシクロアルキル」は、炭素及び１〜約４（好ましくは１〜３）のへテロ原子を環の中に含有する、飽和又は不飽和の非−芳香族環であり、２つのへテロ原子は環の中で隣接せず、それに結合したへテロ原子を有する炭素は、環の中でそれに付着するヒドロキシル、アミノ、又はチオールラジカルを有さない。ヘテロシクロアルキル環は、単環式、又は融合環、架橋環、又はスピロ二環式環構造である。単環式ヘテロシクロアルキル環は、環の中に、約４〜約９個の構成原子（炭素及びヘテロ原子）、好ましくは５〜７個の構成原子を含有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、約７〜約１７個の原子、好ましくは７〜１２個の原子を含有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、融合環、スピロ環、又は架橋環構造であってよい。好ましい二環式ヘテロシクロアルキル環は、５、６、又は７員環に融合した５、６、又は７員環を含んでなる。ヘテロシクロアルキル環は、非置換であっても、又は環上の１〜４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、又はそれらのいかなる組み合わせで置換することができる。ヘテロシクロアルキル上の好ましい置換基としては、フルオロ及びアルキルが挙げられる。
【００２４】
「ヘテロアリール」は、環の中に、炭素、及び１〜約４個のヘテロ原子を含有する芳香族環である。ヘテロアリール環は、単環式、又は融合二環式環構造である。
単環式ヘテロアリール環は、環の中に、約５〜約９個、好ましくは５又は６個の構成原子（炭素及びヘテロ原子）を含有する。二環式ヘテロアリール環は、環の中に、約８〜約１７の構成原子、好ましくは約８〜約１２の構成原子を含有する。
二環式ヘテロアリール環は、一方の環がヘテロアリールで、且つ他方の環がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである環構造を含む。好ましい二環式ヘテロアリール環構造は、５、６、又は７員環に融合した５、６、又は７員環を含んでなる。ヘテロアリール環は、非置換であっても、又は環上の１〜４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はそれらのいかなる組み合わせで置換されてもよい。好ましいヘテロアリール環には、チエニル、チアゾロ、ミニダジル、プリニル、ピリミジル、ピリジル、及びフラニルが挙げられる。
【００２５】
本明細書で使用するとき、「ＭＣ−４作用物質」及び「ＭＣ−３作用物質」は、それぞれＭＣ−４受容体又はＭＣ−３受容体に親和性を持ち、ＭＣ−４受容体又はＭＣ−３受容体を含有する細胞、組織又は生物において測定可能な生物活性を生じる化合物を言う。本明細書で使用するとき、「ＭＣ−４／ＭＣ−３作用物質」は、それらの用語が本明細書で定義されるようなＭＣ−４作用物質及びＭＣ−３作用物質両方である化合物を言う。化合物のＭＣ−４及び／又はＭＣ−３作用物質活性を決定するアッセイは当該技術分野で周知である。一般に使用されるアッセイの１つは、アマシャム・ファルマシア・バイオテック（ニュージャージー州ピスカタウエイ）のバイオトレック（ＢｉｏＴｒａｋ）ＴＭｃＡＭＰ酵素免疫直接法（ＥＩＡ）システムであり、ＭＣリガンドに対する細胞のｃＡＭＰ反応を定量する。
【００２６】
別の有用なアッセイは、トロピックス（Ｔｒｏｐｉｘ）ｃＡＭＰスクリーン（Ｓｃｒｅｅｎ）（商標）であり、トロピックスから入手可能である。これらのシステムによって選択的リガンドにさらされた細胞において、全体の細胞性ｃＡＭＰ測定の簡便な定量ができる。簡単に要約すると：ＭＣ−１、ＭＣ−３又はＭＣ−４の受容体を安定的に形質移入したＨＥＫ細胞を９６穴微量定量プレートに入れ、一晩増殖させる。適当なＭＣリガンドで細胞を１時間処理し、次いで溶解する。溶解した細胞の抽出物分画をアッセイ用プレートに移す。キットの説明書に従ってＥＬＩＳＡアッセイを実行する。各プレートは、標準曲線を計算するための一連のｃＡＭＰ標準、並びに各ＭＣ受容体に対する陽性対照としての十分なＭＣ作用物質を含有する。十分なＭＣ作用物質対照の最大ｃＡＭＰ活性の％としてｃＡＭＰ活性を計算する。
【００２７】
本明細書で使用するとき、「ＭＣ−４拮抗物質」及び「ＭＣ−３拮抗物質」は、それぞれＭＣ−４受容体又はＭＣ−３受容体に対する親和性を持ち、既知のＭＣ作用物質による刺激を阻止する化合物を言う。本明細書で使用するとき、「ＭＣ−４／ＭＣ−３拮抗物質」は、それらの用語が本明細書で定義されるようなＭＣ−４拮抗物質及びＭＣ−３拮抗物質の両方である化合物を言う。ＭＣ−４及び／又はＭＣ−３の拮抗作用を持つ化合物を実証するアッセイは当該技術分野で周知である。特に有用なアッセイの１つは、ユーロピウム（Ｅｕｒｏｐｉｕｍ）標識したＮＤＰ−ＭＳＨでの競合結合である。簡単に要約すると：ＭＣ−１、ＭＣ−３、ＭＣ−４又はＭＣ−５の受容体を安定的に形質移入したＨＥＫ細胞を９６穴微量定量プレートに入れ、一晩増殖させる。ユーロピウム化した−ＮＤＰ−ＭＳＨの存在下、適当なＭＣリガンドで細胞を６０分間処理し、細胞を数回洗浄し、増強溶液を加えて、蛍光を測定する。グラフパッドプリズムＴＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）（カリフォルニア州サンディエゴのグラフパッドソフトウエア社（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ））のような標準的なグラフ化プログラムを使用して、各ＭＣリガンドに対する各受容体でのＩＣ５０及びＫｉ値を計算することができる。
【００２８】
本明細書で使用するとき、「ＭＣ−３受容体」及び「ＭＣ−４受容体」は、既知のＭＣ−３及びＭＣ−４の受容体、それらのスプライシング変異型、及び記載されていない受容体を意味する。ＭＣ−３受容体は、ガンツ（Ｇａｎｔｚ）らの上記（ヒトＭＣ−３）；デサーナウド（Ｄｅｓａｒｎａｕｄ）らの上記（ネズミＭＣ−３）及びＬ．レイフス（Ｒｅｙｆｕｓｓ）らの「視床下部及び大脳辺縁系におけるγメラノトロピン及びその他のプロオピオメラノトロピンペプチドに対する受容体の同定」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡの第９０巻の８８５６〜８８６０ページ（１９９３年）（ラットＭＣ−３）によって記載されている。ＭＣ−４受容体は、ガンツ（Ｇａｎｔｚ）らの上記（ヒトＭＣ−４）、Ｊ．Ｄ．アルバロ（Ａｌｖａｒｏ）らの「モルフィンはアヘン中毒に介在する脳の領域におけるメラノコルチン−４受容体の発現を下方調節する」、Ｍｏｌ−Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｅｐの第５０（３）巻の５８３〜９１ページ（１９９６年）（ラットＭＣ−４）及びタケウチ（Ｔａｋｅｕｃｈｉ）Ｓ．及びタカハシ（Ｔａｋａｈａｓｈｉ）Ｓ．の「ニワトリの組織分布におけるメラノコルチン受容体遺伝子」、Ｇｅｎ−Ｃｏｍｐ−Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．の第１１２（２）巻の２２０〜３１ページ（１９９８年１１月）（ニワトリＭＣ−４）によって記載されている。
本明細書で使用するとき、「測定可能」は、生物学的効果が再現可能で且つアッセイのベースラインの変数から有意に異なっていることを意味する。
【００２９】
「薬学的に許容可能な塩」は、酸性（カルボン酸）基で形成される陽イオン性対イオン、又は塩基性（例えば、アミノ）基で形成される陰イオン性対イオンである。ＰＣＴ国際公開特許８７／０５２９７（１９８７年９月１１日発行、ジョンストン（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ）ら）に記載されているように、多くのこのような塩類が当該技術分野で既知であり、これを参照として本明細書に組み込む。好ましい陽イオン性塩類としては、（ナトリウムやカリウムのような）アルカリ金属塩類、及び（マグネシウムやカルシウムのような）アルカリ土類金属塩類、並びに有機塩類が挙げられる。好ましい陰イオン性塩類としては、（塩化物のような）ハロゲン化物類、スルホン酸塩類、カルボン酸塩類、ホスフェート類及びトリフルオロアセテート（ＴＦＡ）などが挙げられる。かかる塩類で明瞭に熟考されるのは、かつて無い光学中心を提供してもよい付加塩である。例えば、本発明の化合物からキラル酒石酸塩を調製してもよく、本定義はかかるキラル塩類を含む。
【００３０】
かかる塩類は当業者によく理解されており、当業者は、当該技術分野の知識を得ていかなる数の塩を調製することができる。さらに、当業者は、溶解度、安定性、及び形成の容易さなどの理由から、別のものよりもある塩を好む可能性があることが認識されている。かかる塩類は、当業者の習慣の範囲内で決定及び最適化される。
【００３１】
本明細書で使用するとき、「選択的」は、上記で議論したｃＡＭＰ酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）システムのような受容体の活性を実証する細胞全体、組織、又は生体のアッセイに基づいて定量することができるその他の受容体と比べて、特異的受容体に対する活性の優先性を有することを意味する。化合物の選択性は、参照される関連する受容体におけるＥＣ５０値の比較から決定される。本明細書で使用するとき、指示しない限り、用語「他のＭＣ受容体よりも選択的」の使用は、ＭＣ−１、ＭＣ−２及びＭＣ−５の受容体を含むその他のメラノコルチン受容体に関して選択的であることを意味する。例えば、ＭＣ−４受容体で８ｎＭのＥＣ５０及びＭＣ−１、ＭＣ−２及びＭＣ−５の受容体にて≧８０ｎＭのＥＣ５０を有する化合物は、ほかのＭＣ受容体と比べて、少なくとも１：１０のＭＣ−４受容体への選択性割合を有する。加えて、選択性はＭＣ−１、ＭＣ−２又はＭＣ−５の受容体の１つに個々に言ってもよいことが認識される。例えば、ＭＣ−４受容体で８ｎＭのＥＣ５０及びＭＣ−１受容体にて８０ｎＭのＥＣ５０を有する化合物は、ＭＣ−１受容体と比べて、少なくとも１：１０のＭＣ−４受容体への選択性割合を有する。かかる化合物は、ＭＣ−２又はＭＣ−５のＥＣ５０値に関わりなく、ＭＣ−１受容体と比べて選択的である。選択性は以下でさらに詳しく記載され、例えば、グラフパッド（ＧｒａｐｈＰａｄ、Ｉｎｃ．）社から入手可能なソフトウエア、プリズム（Ｐｒｉｓｍ）ｖ２．０を使用して決定してもよい。
【００３２】
「溶媒化合物」は、溶質（例えば、本発明のＭＣ−４／ＭＣ−３受容体リガンド）と溶媒（例えば、水）を組み合わせることによって形成される複合物である。
Ｊ・ホニッグ（Ｊ．Ｈｏｎｉｇ）らの、ヴァン・ノストランド化学者辞典（Ｔｈｅ Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）６５０頁（１９５３年）を参照されたい。本発明に基づいて使用される薬学的に許容可能な溶媒には、化合物の生物活性を妨害しないようなもの（例えば、水、エタノール、エーテル類、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び当業者に既知の又は熟練者によって容易に決定されるその他のもの）が挙げられる。
「スピロ環」は、アルキル又はヘテロアルキルのアルキル又はヘテロアルキル二端遊離基置換基であり、ここで、前記二端遊離基置換基はジェミナルに付着され、前記二端遊離基置換基は環を形成し、前記環は約４〜約８の構成原子（炭素又はへテロ原子）、好ましくは５又は６の構成原子を含有する。
【００３３】
ＩＩ．化合物
本発明の化合物は、式（Ｉ）に基づいた構造を有するＭＣ−４及び／又はＭＣ−３の受容体リガンドである：
【００３４】
【化５】
Figure 2004509974
【００３５】
式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１Ｏ、Ａｒ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｘ、Ｂ、Ｄ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、上記、発明の開示の項に記載されている。
【００３６】
式（Ｉ）によって記載される化合物に加えて、コアのペプチド残基にＰＥＧを結合して、例えば生体内での半減期を延ばすことによって効果を高めるような高い治療利益を提供することができることが想定される。ペプチドのＰＥＧ化の方法は文献上で周知である。例えば、ペプチドのＰＥＧ化は以下の参考文献に記載されており、それぞれの開示を参考として本明細書に組み入れる：ルー（Ｌｕ）Ｙ．Ａ．らの「ＰＥＧ化したペプチドＩＩ．アミノ−、カルボキシ及び側鎖をＰＥＧ化したペプチドの固相合成」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ．，第４３（２）巻の１２７〜３８ページ（１９９４年）；ルー（Ｌｕ）Ｙ．Ａ．らの「ＰＥＧ化したペプチドＩ．フルオレニルメトキシカルボニル法を使用したＮα−ＰＥＧ化ペプチドの固相合成」Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．，第６（３）巻の１４０〜６ページ（１９９３年）；フェリックス（Ｆｅｌｉｘ）Ａ．Ｍ．らの「ＰＥＧ化したペプチドＩＶ．部位特異的にＰＥＧ化したＧＲＦ類縁体の強化された生物活性」Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ．，第４６（３−４）巻の２５３〜６４ページ（１９９５年）；ガートナー（Ｇａｅｒｔｎｅｒ）Ｈ．Ｆ．らの「タンパク質のアミノ末端への官能化ポリ（エチレングリコール）の部位特異的付着」Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．，第７（１）巻の３８〜４４ページ（１９９６年）；ツツミ（Ｔｓｕｔｓｕｍｉ）Ｙ．らの「インターロイキン−６のＰＥＧ化は血小板新生能を効果的に高める」、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．，第７７（１）号の１６８〜７３ページ（１９９７年）；フランシス（Ｆｒａｎｃｉｓ）Ｇ．Ｅ．らの「サイトカイン及びその他の治療用タンパク質並びにペプチドのＰＥＧ化：カップリング技術の生物学的最適化の重要性」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，第６８（１）巻の１〜１８ページ（１９９８年）；ロバーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ）Ｍ．Ｊ．らの「タンパク質への分解性ポリ（エチレングリコール）の付着は治療効果を高める可能性を有する」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，第８７（１１）巻の１４４０〜４５ページ（１９９８年）；並びにタン（Ｔａｎ）Ｙ．らの「癌治療のための組換えメチオニナーゼのポリエチレングリコール抱合」、Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．，第１２（１）巻の４５〜５２ページ（１９９８年）。式（Ｉ）の化合物を直接ＰＥＧ化することができ、又は「リンカーアーム」を化合物に加えてＰＥＧ化を促進してもよい。
【００３７】
式（Ｉ）を参照して、以下は、好ましい置換基の非限定リストである：
Ｘは、水素、フルオロ、アリールオキシ、アシルオキシ、ＯＲ１、ＳＲ１、−ＮＲ１Ｒ１’及び−ＣＨＲ１Ｒ１’から選択される。好ましいのは、水素（Ｄも水素ではない場合）、−ＮＲ１Ｒ１’及び−ＣＨＲ１Ｒ１’である。さらに好ましいのは−ＮＲ１Ｒ１’及び−ＣＨＲ１Ｒ１’である。一層さらに好ましいのは−ＮＲ１Ｒ１’である。
Ｒ１及びＲ１’は、独立して水素、アルキル及びアシルから成る群から選択される。好ましいのは、Ｒ１が水素又はアルキルであり、Ｒ１’がアシルである場合である。
【００３８】
Ｒ２は独立して水素、アルキルハロ及びヘテロアルキルから成る群から選択される。好ましいのは水素である。代替的には、２つの連続したＲ２部分、又は連続したＲ２とＲ３部分が接合して３〜８員環の炭素環式又は複素環式の環を形成してもよい。もう１つの代替では、Ｘ及びＺ１に結合する炭素原子に結合したＲ２とＲ５部分が任意選択により接合してフェニル環Ｊに融合される炭素環式又は複素環式の環を形成することができる。もう１つの代替では、環Ａｒに結合する炭素原子に接合するＲ２がＲ７と結合して環Ａｒに融合した環を形成することができる。もう１つの代替では、Ｚ２とＺ３に結合する炭素原子に結合したＲ２が任意選択によりＲ８と接合して炭素環式又は複素環式の環を形成することができる。さらにもう１つの代替では、Ｚ３とＤに結合する炭素原子に結合したＲ２が任意選択によりＲ１０と接合して炭素環式又は複素環式の環を形成することができる。前述に関して、好ましいのは、Ｒ２がもう１つのＲ２と環を形成せず、Ｒ２がＲ３、Ｒ７又はＲ８と環を形成しない場合である。さらに好ましいのは、Ｒ２がＲ１０とも環を形成しない場合である。好ましくは、Ｒ２ともう１つの部分との間で形成される環は５〜８の環原子を有する。
【００３９】
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、−ＯＣ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）ａＣ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−、（ここで、ａは０、１又は２）；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）ａ−、（ここで、ｂは０、１又は２）；−Ｎ（Ｒ３ｅ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ｅ）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｄ）−；−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）−；−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３ａ）−；−Ｃ≡Ｃ−；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ｄ）−；−Ｎ（Ｒ３ｄ）ＳＯ２−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３ｆ）−；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３ｆ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−；−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３ｆ）−；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３ｆ）Ｎ（Ｒ３ｄ）−；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３ｆ）Ｏ−；−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３ｆ）−；３〜８の環原子を有するシクロアルキル及び４〜８の環原子を有するヘテロシクロアルキルから選択される。好ましいのは、−ＯＣ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）ａＣ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−、（ここで、ａは２）；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）ｂ−、（ここで、ｂは２）；−Ｎ（Ｒ３ｅ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ｅ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｄ）−；−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）−；−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３ａ）−；−Ｃ≡Ｃ−；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ｄ）−；−Ｎ（Ｒ３ｄ）ＳＯ２−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３ｆ）−；及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３ｆ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−である。さらに好ましいのは−ＯＣ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｏ−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ｅ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｄ）−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）−；−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３ａ）−；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ｄ）−及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３ｆ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−である。最も好ましいのは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｄ）−及び−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）−である。もう１つの態様では、好ましい化合物は、Ｚ１、Ｚ２又はＺ３の少なくとも１つが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｄ）−以外であるものである。さらに好ましいのは、Ｚ１、Ｚ２又はＺ３の少なくとも２つが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｄ）−以外である化合物である。また、さらに好ましいのは、（ｉ）Ｚ１、Ｚ２又はＺ３の少なくとも１つが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｄ）−以外であり（ｉｉ）（ａ）Ｘが−ＮＲ１Ｒ１’以外であり、ここで、Ｒ１’はアシルであり及び／又は（ｂ）Ｄが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１以外である化合物である。
【００４０】
Ｒ３、Ｒ３ａＲ３ｂ及びＲ３ｃは、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、チオール、アルキルチオ、アシルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、及びアルキルから選択される。好ましいのは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ及びアルキルである。最も好ましいのは、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃがそれぞれ水素である場合である。
Ｒ３ｄは存在する場合、水素、アルキル及びアリールから選択される。好ましいのはＲ３ｄが水素及びアルキルから選択される場合である。
Ｒ３ｅは、存在する場合、水素、アルキル、アリール及びアシルから選択される。
【００４１】
好ましいのは、Ｒ３ｅが水素及びアルキルから選択される場合である。
Ｒ３ｆは、水素及びアルキルから選択される。Ｒ３ｆがアルキルである場合、好ましいのは分枝アルキル、好ましくはイソプロピルである。
ｐは、０、１、２、３、４又は５である。好ましくは、ｐは１又は２、さらに好ましくは１である。
ｐが０より大きい場合、Ｒ４及びＲ４’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ハロ（好ましくはフルオロ）、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びアシルアミノから選択される。ｐが１よりも大きい場合、２つのＲ４部分は、それらが結合する炭素原子と一緒になって接合し、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はアリールの環を形成してもよい。Ｐが１より大きい場合、２つの隣接した炭素原子上におけるＲ４部分は、該２つの隣接した炭素原子の間に二重結合を形成するように不存在であってもよく、又は２つの隣接した炭素原子上におけるＲ４及びＲ４’部分は両方、該２つの隣接した炭素原子の間に三重結合を形成するように不存在であってもよく；好ましくは、Ｒ４は、存在する場合、それぞれ水素であり、Ｒ４’は、存在する場合、それぞれ水素又はアルキルである。最も好ましくは、式（Ｉ）のＸを含有する炭素原子に環Ｊを連結する鎖に不飽和は存在しない。
【００４２】
Ｒ５は、フェニル環上の５つの置換基（すなわち、２〜６位）を表し、ここで、Ｒ５はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、チオール、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）、アルキル、アシル、アルケン、アルキン、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される。Ｒ１２及びＲ１２’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され；又は２つのＲ５部分が任意選択により接合して、フェニル環Ｊに融合される炭素環式又は複素環式の環を形成することができる。
【００４３】
好ましいＲ５部分は、水素、ヒドロキシ、ハロ、チオール、−ＯＲ１２（ここでＲ１２は低級アルキル又はアシル）、−ＳＲ１２（ここでＲ１２は低級アルキル又はアシル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）、アルキル、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルである。
さらに好ましいＲ５部分は、水素、ヒドロキシ、ハロ、チオール、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）ここで、Ｒ１２及びＲ１２’は両方共に水素、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）、ここでＲ１２及びＲ１２’はそれぞれ水素又はアルキルである。一層さらに好ましいのは、Ｒ５部分が、水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）（ここでＲ１２及びＲ１２’はそれぞれ水素又はアルキル）である。最も好ましいＲ５部分は、水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ及びニトロである。
環Ｊに関して、好ましいのは、Ｒ５部分の４つが水素である場合である。４−位が水素以外である場合も好ましい。最も好ましいのは、４−位が水素以外であり、残りの４つの置換基が水素である場合である。
【００４４】
ｑは、０、１、２、３、４又は５である。好ましくはｑは０、１、又は２である、さらに好ましくはｑは１である。
ｑが０より大きい場合、Ｒ６及びＲ６’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ハロ（好ましくはフルオロ）、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びアシルアミノから選択される。ｑが１より大きい場合、２つのＲ６部分は、それらが結合する炭素原子と一緒になって接合し、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はアリールの環を形成することができる。
ｑが１より大きい場合、２つの隣接した炭素原子上におけるＲ６部分は、該２つの隣接した炭素原子の間に二重結合を形成するように不存在になることができ、又は２つの隣接した炭素原子上におけるＲ６及びＲ６’部分は両方、該２つの隣接した炭素原子の間に三重結合を形成するように不存在になることができ；好ましくは、Ｒ６は、存在する場合、それぞれ水素であり、Ｒ６’は、存在する場合、それぞれ水素又はアルキルである。さらに好ましくは、Ｚ１及びＺ２に結合する式（Ｉ）の炭素原子に環Ａｒを連結する鎖に不飽和は存在しない。
【００４５】
Ａｒは、フェニル、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、ピロール及びピリジンから成る群から選択されるアリール又はヘテロアリール環である。Ａｒは好ましくはフェニル、チオフェン又はフランである。最も好ましくは、Ａｒはフェニルである。
Ｒ７は、Ａｒ環上の置換基を表し、ここで、Ｒ７はそれぞれ独立して水素；ハロ；−ＮＲ１３Ｒ１３’（式中、Ｒ１３及びＲ１３’はそれぞれ水素又はアルキル）；アルキル；アシル；アルケン；アルキン；シアノ；ニトロ；アリール；ヘテロアリール；シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択される。任意選択により２つのＲ７部分が結合して、環Ａｒに融合した炭素環式又は複素環式の環を形成することができる。Ａｒがフェニルであるとき、好ましいのは、５つのＲ７部分のうち４つが水素である又は５つのＲ７部分すべてが水素である場合である。また、好ましいのは、２つのＲ７部分がフルオロ、クロロ、シアノ、ブロモ、ヨード、ニトロ、アルコキシ及びアルキルから選択される場合；又は２つのＲ７部分が接合してフェニル環に融合される炭素環式又は複素環式の環を形成する場合である。さらに好ましいのは、フェニル環の４−位が水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ブロモ、ヨード、ニトロ及びアルキルであり、残りの４つの位置が水素である場合である。
【００４６】
最も好ましいのは、フェニル環の４−位が水素又はフルオロであり、残りの４つの置換基が水素である場合である。
Ｚ１及びＺ２が両方共−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｄ）−である場合、好ましいのは、Ｚ１及びＺ２に結合する炭素原子が命名法のカーン・インゴールド・プレログ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）の規則に従ってＲ配置に設定される化合物である。
ｒは０、１、２、３、４、５、６又は７である。好ましいｒは、２、３、４又は５である。さらに好ましいｒは２、３又は５である。最も好ましいｒは３である。
【００４７】
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロ（好ましくはフルオロ）、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミノから選択される。任意選択により、ｒが１より大きい場合、２つのＲ８部分はそれらが結合する炭素原子と一緒になって接合し、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はアリールの環を形成する。好ましくは、Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して水素及びアルキルから選択される。最も好ましくは、Ｒ８及びＲ８’はそれぞれ水素である。任意選択により、ｒが１より大きい場合、２つの隣接した炭素原子上におけるＲ８部分は、該２つの隣接した炭素原子の間に二重結合を形成するように不存在になることができ、又は２つの隣接した炭素原子上におけるＲ８及びＲ８’部分は両方、該２つの隣接した炭素原子の間に三重結合を形成するように不存在になることができ；
Ｂは、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝ＮＲ１５）、＝Ｏ、又は＝Ｓ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ２０Ｒ２１、シアノ（−ＣＮ）、ヘテロアリール環、例えばチオフェン、アルキルアミン又はジアルキルアミン、少なくとも１つの環窒素原子を含有するヘテロアリール環及び少なくとも１つの環窒素原子を含有するヘテロシクロアルキル環から選択される。好ましいのは、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＲ１６Ｒ１７、少なくとも１つの環窒素原子を含有するヘテロアリール環及び少なくとも１つの環窒素原子を含有するヘテロシクロアルキル環である。さらに好ましいのは、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＲ１６Ｒ１７シアノ、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、少なくとも１つの環窒素原子を含有するヘテロアリール環及び少なくとも１つの環窒素原子を含有するヘテロシクロアルキル環である。さらに好ましいのは、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、シアノ、及びトリアゾール及びイミダゾールである。
【００４８】
Ｒ１４及びＲ１５は独立して水素、アルキル、アルケン、及びアルキンから選択される。好ましいのは水素及びアルキルである。Ｒ１６及びＲ１７は独立して水素、アルキル、アルケン、及びアルキンから選択される。好ましいのは水素及びアルキルである。Ｒ２０及びＲ２１は独立して水素、アルキル、アルケン、及びアルキンから選択される。好ましいのは水素及びアルキルである。
代替的には、２つ以上のＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の組み合わせを組み合わせて単環式又は二環式の環を形成する。例えば、Ｒ１４及びＲ１５はそれらが結合する原子と一緒になって接合して、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成することができる。また、Ｒ１４とＲ１６はそれらが結合する原子と一緒になって接合して、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成することができる。また、Ｒ１５とＲ１６はそれらが結合する原子と一緒になって接合して、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成することができる。また、Ｒ１６とＲ１７は任意選択により接合してヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルの環を形成することができる。好ましいのは、Ｒ１５とＲ１６が接合して環を形成する場合である。
【００４９】
ｓは、０、１、２、３、４又は５である。好ましくは、ｓは１又は２、さらに好ましくは１である。
ｓが０より大きい場合、Ｒ９及びＲ９’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ハロ（好ましくはフルオロ）、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びアシルアミノから選択される。好ましくは、Ｒ９は、存在する場合、それぞれ水素であり、Ｒ９’は、存在する場合、それぞれ水素又はアルキルである。任意選択によりｒが１より大きい場合、２つのＲ９部分はそれらが結合する炭素原子と一緒になって接合し、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はアリールの環を形成する。また、ｓが１より大きい場合、隣接する２つの炭素原子上のＲ９部分を、隣接する２つの炭素原子の間に二重結合が形成されるように不存在にすることができる。また、ｓが１より大きい場合、隣接する２つの炭素原子上のＲ９及びＲ９’部分を、隣接する２つの炭素原子の間に三重結合が形成されるように不存在にすることができる。最も好ましくは、式（Ｉ）のＤを含有する炭素原子にＲ１０を連結する鎖に不飽和は存在しない。
【００５０】
Ｒ１０は、任意選択により置換された二環式アリール環及び任意選択により置換された二環式ヘテロアリール環から成る群から選択される。好ましい二環式アリール環には、１−ナフチル、２−ナフチル、インダン、１Ｈ−インデン、ベンゾシクロブタン及びベンゾシクロブテンが挙げられる。好ましい二環式ヘテロアリール環には、インドール、インドリン、ピリンジン、ジヒドロピリンジン、オクタヒドロピリジンン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾピラン、キノリン、キノロン及びイソキノリンが挙げられる。さらに好ましいのは、Ｒ１０が、１−ナフチル、２−ナフチル、インドール、インダン、１Ｈ−インデン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン及びベンゾピランである場合である。最も好ましいのは、Ｒ１０が１−ナフチル、２−ナフチル又はインドール（特に３−インドール）である場合である。
【００５１】
Ｄは、水素、フルオロ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、シアノ、アミノ、アシルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１及び−Ｃ（Ｓ）Ｒ１１から選択される。好ましいのは、フルオロ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、シアノ、アミノ、アシルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１及び−Ｃ（Ｓ）Ｒ１１である。さらに好ましいのは、アルコキシ、シアノ、アミノ、アシルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１及び−Ｃ（Ｓ）Ｒ１１である。一層さらに好ましいのは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１及び−Ｃ（Ｓ）Ｒ１１である。最も好ましいのは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【００５２】
Ｒ１１は、アミノ；アルキルアミノ；−ＮＨＯＲ１８、ここで、Ｒ１８は水素及びアルキルから選択；−Ｎ（Ｒ１９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ここでＲ１９はアルキル（好ましくは低級アルキル）；−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；及び−ＮＨＮＨＣ（＝Ｙ）ＮＨ２（ここで、ＹはＯ、Ｓ及びＮＨから選択）から成る群から選択される。好ましいＲ１１は、アミノ；アルキルアミノ；−ＮＨＯＲ１８、式中、Ｒ１８は水素及びアルキルから選択（好ましくは水素）；−Ｎ（Ｒ１９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ここで、Ｒ１９はアルキル（好ましくは低級アルキル）；−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；及び−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。さらに好ましいＲ１１は、アミノ；アルキルアミノ；−ＮＨＯＲ１８、ここで、Ｒ１８は水素及びアルキルから選択（好ましくは水素）；及び−Ｎ（Ｒ１９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（ここで、Ｒ１９はアルキル）である。最も好ましいのは、アミノ及びアルキルアミノである。
【００５３】
式（Ｉ）に関して示されるように、Ｚ１、Ｚ２又はＺ３の少なくとも１つが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）−以外であれば、そのとき、Ｘ及びＤは任意選択により、環状ペプチド類縁体を形成できるようにすべての共有結合又は共有結合及びイオン結合を含有する連結部分、Ｌを介して連結されてもよい。かかる環状ペプチドは以下の式（ＩＩ）の構造を有する：
【００５４】
【化６】
Figure 2004509974
【００５５】
連結部分、Ｌを含有する環状化合物に関して、ＸとＤを接続する架橋は、共有結合架橋の形態であることができ、代替的にはイオン結合の形成から結果的に生じる塩架橋を含むことができる。連結部分は全体として本質的にペプチド性（すなわち、アミノ酸のみを含有する）、本質的に非ペプチド性（すなわち、アミノ酸を含有しない）であることができ、周知の化学反応を使用して導入されるペプチド部分と非ペプチド部分の両方を含むことができる。連結部分は、脂肪族残基、芳香族残基、若しくはヘテロ芳香族残基、又はそれらの組み合わせを含んでなることができる。実施形態の１つでは、連結部分は好ましくは、約４〜約２４のメチレン基によってアミノ基とカルボキシル基が分離されている長鎖オメガ−アミノ酸、又は前記オメガ−アミノ酸とアミノ安息香酸の組み合わせを含んでなる。
【００５６】
好ましい実施形態であるもう１つの実施形態では、連結部分はアミド結合のようなあらゆる共有結合を含有する。例えば、連結部分は、Ｌｙｓ又はＯｒｎのようなアミノ酸の側鎖アミノ基とＡｓｐ又はＧｌｕのようなアミノ酸残基の側鎖カルボキシル基の化学的カップリングを介して形成されるアミドを含んでなることができる。代替的には、連結部分は、架橋部分のアミノ酸のα−炭素に付着されるアミノ基とカルボン酸基の間に形成されるアミドを含んでなることができる。以後、アミノ酸の「α−アミノ」部分又はアミノ酸の「α−カルボキシル」部分と言う）もう１つの代替では、連結部分は、側鎖アミノ基又は側鎖カルボキシル基及びα−アミノ部分並びにα−カルボキシル部分のいかなる組み合わせの間で形成されるアミドも含んでなることができる。連結残基は、天然アミノ酸以外のアミン−又はカルボキシル−含有構造であってもよく、例えば、アミン含有構造として６−アミノヘキサン酸及びカルボキシル含有残基としてコハク酸が挙げられる。さらに、本発明は、他の種類の化学官能性を使用した連結を許容する。この場合、これらの連結残基は、脂肪族、ヘテロアルキル、芳香族及び複素環の部分を含む種々の基及び置換基を含有してもよい。共有結合する場合、連結部分には、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、アミノアリール、アルキル、その他のヘテロアルキル、アルケン、アルキン、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールを挙げることができるが、これに限定されない。好ましくは、連結部分には、エーテル、アミノアルキル、アミノアリール、アルキル、その他のヘテロアルキル、アルケン、アルキン、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールを挙げることができる。さらに好ましくは、連結部分には、エーテル、アミノアルキル、アルキル、アルケン、及びアルキンを挙げることができる。Ｌが共有結合のみを含有する場合、好ましいのは約１２〜約３２の環原子を有する化合物であり、さらに好ましいのは約２２〜約２８の環原子を有する化合物である。
【００５７】
連結部分は、代替的には、環状構造には有利であるイオン結合／会合を含むことができる。このイオン性の架橋は、塩形成性塩基性及び酸性の官能性から構成される。例えば、連結は、Ｌｙｓ又はＯｒｎのようなアミノ酸の側鎖アミノ基とＡｓｐ又はＧｌｕのようなアミノ酸残基の側鎖カルボキシル基との間で形成されるイオン結合を含んでなることができる。代替的には、連結部分は、連結部分のアミノ酸の−炭素に付着されるアミノ基とカルボン酸基の間に形成されるイオン結合を含んでなることができる。さらにもう１つの代替では、連結部分は、側鎖アミノ基又は側鎖カルボキシル基及びα−アミノ部分並びにα−カルボキシル部分のいかなる組み合わせの間で形成されるアミドも含んでなってもよい。Ｌがイオン結合を含有する場合、形成される環は好ましくは約２２〜約２８の環原子を含有する。
【００５８】
環の形成に入らない、いかなる遊離のペプチド性のα−カルボキシル基及びα−アミノ基（すなわち、アミノ酸のα−カルボキシル基及びα−アミノ基）も任意選択によりそれぞれ、カルボキシアミド部分又はアシルアミノ部分の形態であることができることが認識される。最も好ましいＬ−含有化合物は、Ｘ及びＤが共有結合した環状構造を形成する類縁体である。
一般に、本化合物に関して、上で述べたように、アルキル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、及びヘテロシクロアルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、及びアミド基で置換されてもよいが、以下は本発明では想定されていない：
１．エノール（二重結合を担う炭素に付着したＯＨ）。
２．二重結合を担う炭素に付着したアミノ基（ビニローグアミド省く）。
３．一炭素に付着した１個以上のヒドロキシ、アミノ又はアミド（二個の窒素原子が一炭素原子に付着し、及び全三原子がヘテロシクロアルキル環の員原子である場合を省く）。
４．それに付着したへテロ原子も有するｓｐ３−ハイブリッド形成炭素に付着するヒドロキシ、アミノ、又はアミド。
５．それに付着したハロゲンも有する炭素に付着したヒドロキシ、アミノ又はアミド。
大環状の環を形成するための連結部分Ｌがない、式（Ｉ）の好ましい亜分類の化合物は以下のような式（Ａ）の構造を有する化合物であって、
【００５９】
【化７】
Figure 2004509974
【００６０】
この好ましい亜分類の化合物では、Ｒ１、Ｒ１’、Ｚ１、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｂ、Ｒ１０及びＲ１１部分は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである。
式（Ｉ）を参照して、式（Ａ）の化合物は、式の環Ｊがフェニル環であり、式（Ｉ）に関して定義されているように、環がＲ５部分で４−位でのみ置換されるように２、３、５及び６位がすべて水素であるようなものである。式（Ｉ）の記載と同様に、Ｒ５環部分とＲ２置換基は任意選択により接合し、描かれたフェニル環に融合する環を形成することができる。かかる実施形態では、融合された環が４−位以外の位置でフェニル環と接合してもよい。式（Ａ）では、式（Ｉ）の環Ａｒがフェニル環であり、ここで２’位、３’位、５’位及び６’位がすべて水素であり且つ４’は上記上記に定義したようにＲ７である。この点について、好ましいのは、Ｒ７が水素及びフルオロから選択される場合である。
【００６１】
式（Ａ）に関して、ｐ及びｑは独立して１又は２であり、好ましくはｑは１である。また、好ましいのは、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ６及びＲ６’がすべて水素である場合である。また、好ましいのは、Ｂが−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＲ１６Ｒ１７又は−ＮＲ２０Ｒ２１である化合物である。
式（ＩＩ）の好ましい亜分類の化合物は以下のような式（Ｂ）の構造を有する化合物であって、
【００６２】
【化８】
Figure 2004509974
【００６３】
式中、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｄ、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｂ、Ｒ９、Ｒ９’及びＲ１０は上記に定義したようにｐは１又は２である。好ましいのは、Ｒ６及びＲ６’が両方共に水素である化合物である。また好ましいのは、Ｂが−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＲ１６Ｒ１７又は−ＮＲ２０Ｒ２１である化合物である。
また、好ましいのは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９及びＲ９’がすべて水素である場合である。
好ましくはＲ７は水素及びフルオロから選択される。好ましいのは、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＲ１６Ｒ１７、シアノ、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、少なくとも１つの環窒素原子を含有するヘテロアリール環及び少なくとも１つの環窒素原子を含有するヘテロシクロアルキル環である。さらに好ましいのは、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、シアノ、及びトリアゾール及びイミダゾールである。
【００６４】
以下は式（Ｉ）の好ましい化合物の非限定リストである。化学構造で描かれた化合物に関しては、線状」化合物（すなわち、大環状の分子を提供するための連結部分Ｌが存在しないようなもの）及び式（ＩＩ）の大環状化合物の両方が包含される。
以下のリストは、上記で議論した１文字及び／又は３文字のアミノ酸略記を使用する。
【００６５】
【表１】
Figure 2004509974
【００６６】
【化９】
Figure 2004509974
【００６７】
【化１０】
Figure 2004509974
【００６８】
【化１１】
Figure 2004509974
【００６９】
【化１２】
Figure 2004509974
【００７０】
【化１３】
Figure 2004509974
【００７１】
ＩＩＩ．化合物の合成
固相技法及び液相技法を含む種々の手順を使用して、本発明の化合物を調製することができる。固相及び液相の両技法の一般的説明を以下に述べる。第ＶＩＩ項では、これらそれぞれの合成法について幾つかの代表的な実施例を述べる。
【００７２】
Ａ．固相化学反応
線状ペプチドの合成：手動で（簡単な説明は以下の第ＶＩＩ項のＣで述べる）、又はパーキンエルマーアプライドバイオシステムディビジョン（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）（ＰＥ−ＡＢＤ）のモデル４３３自動シンセサイザー若しくはシントラプレップリアクションステーション（ＳｙｎｔｒａＰｒｅｐ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｓｔａｔｉｏｎ）（バージニア州、シャーロッツビルのシントラケム（ＳｙｎｔｒａＣｈｅｍ））で自動的に化合物を合成する。ペプチド合成に使用する試薬はすべてＰＥ−ＡＢＤから購入することができる。単一カップリングを持つ標準の０．２５ミリモルのファストモック（ＦａｓｔＭｏｃ）伝導率モニター化学反応をＰＥ−ＡＢＤの自動シンセサイザーと共に使用する。ＳＳＰＳ（固相ペプチド合成）のための一般的なＦｍｏｃの化学反応プロトコールには：１）ピペリジンでＦｍｏｃ保護基の切断；２）アミノ酸のカルボキシル基の活性化；及び３）ペプチド結合を形成するための活性化されたアミノ酸の樹脂に結合したペプチド鎖のアミノ末端へのカップリングが包含される。アミノ酸が２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）で活性化されるファストモック（ＦａｓｔＭｏｃ）サイクル。カートリッジにおける１．０ミリモルの乾燥保護されたアミノ酸を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のＨＢＴＵ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の溶液に溶解し、追加のＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を加える。活性化されたフルオレニルメトキシカルボニルアミノ酸がほぼ瞬時に形成され、溶液を直接、反応容器に移す。伝導率測定により、Ｆｍｏｃ脱保護の工程をモニターし、制御する。Ｃ末端のアミドが必要なので、ペプチド鎖をリンク（Ｒｉｎｋ）アミド樹脂上に形成する。完全長のペプチド鎖を形成した後、アセチル基又はブチル基をペプチドのＮ末端側に加える。
【００７３】
それは無水酢酸又は無水酪酸（ＮＭＰ中の４．７５％Ｖ：Ｖの無水酢酸又は無水酪酸、０．２％のＨＯＢｔ　Ｗ：Ｖ、２．２５％のＤＩＥＡ）を残基のＮ末端側におけるα−アミノ基と反応させることによって達成される。最終合成生成物をＮＭＰ及びジクロロメタン（ＤＣＭ）で十分に洗浄する。シントラケム（ＳｙｎｔｒａＣｈｅｍ）の反応ステーションをペプチド合成に使用する際は、ＨＢＴＵに取って代わる活性化試薬としてＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオラホスフェート（ＨＡＴＵ）を使用する。
【００７４】
脱保護：樹脂を含有する合成されたペプチドをシンセサイザーから取り外し、簡単に風乾する。４．０〜１０．０ｍｌの切断用カクテル（水中の９１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、２．３％のエタノジチオール、２．３％のチオアニソール、及び２．３％のフェノール（Ｗ：Ｖ））を使用し、室温にて１．５〜３．０時間、ペプチドを樹脂から切り離し、同時に側鎖の保護基［Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ及びＳｅｒのためのＯ−ｔ−ブチル（ＯｔＢｕ）、Ａｒｇのためのペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル（Ｐｂｆ）、Ｔｒｐ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓのためのｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）］を脱保護条件下にて外す。ろ過により切断用溶液を樹脂から分離する。次いで、４０ｍｌの冷却エーテルを加えることにより、ろ液中のペプチドを沈殿させる。ペプチド沈殿物をろ過し、４０ｍｌの冷却エーテルで４回洗浄する。その程度の高い疎水性のためにエーテル溶液中で沈殿しないペプチドについては、窒素の気体流を送達してエーテルを蒸発させる。次いで、ペプチドを凍結し、２４時間より長く凍結乾燥する。酢酸を加えることによりペプチドを溶液中に回収する。
【００７５】
精製及び性状分析：ペプチド粉末をその他の副生成物と共に５０％の酢酸溶液に再度溶解し、精製のために５μｍの粒度と３００Åの孔径を持つビダック（Ｖｙｄａｃ）１．０ｃｍのＩ．Ｄ．長さ２５ｃｍのＣ−８カラムに注入する。二重波長ＵＶ検出器を持つベックマンシステムゴールド（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｓｙｓｔｅｍ Ｇｏｌｄ）ＨＰＬＣシステムを使用する。アセトニトリルの線形勾配をプログラムし、カラムに導入してその他の物質からペプチドを分離する。ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）のフラクションコレクターにより溶出物を回収し、個々の分離分画を性状分析のために分析用ＨＰＬＣ及びエレクトロスプレーＭＳにかけて、独自性及び純度を確認する。
【００７６】
Ｂ．液相化学反応
商業的に入手した溶媒及び試薬を精製することなく使用する。反応混合物を磁気的に撹拌し、分析用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターする。１５〜２５ｍｍＨｇにてブッキ（Ｂｕｃｈｉ）回転蒸発を使用していつものように溶液を濃縮する。蛍光指示薬で事前被覆したシリカゲル６０Ｆ２５４プレートを使用してＴＬＣを実行する。いつものようにＵＶ光（２５４ｎｍ）で視覚化を達成する。指示された溶出液を使用して、Ｅ．メルクのシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）でフラッシュカラムクロマトグラフィで遂行し；ＴＬＣ解析によってクロマト分画をモニターする。分析用ＨＰＬＣは、水中の０．１％のリン酸（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）の勾配（Ｃ４については５％のＢ、又はＣ１８については２０％のＢから１００％までで２０分にわたって５分維持する）を使用して、流量１．０ｍｌ／分にて２１４及び２５４ｎｍでのＵＶ光による検出で、４．６×２５０ｍｍのメタケムクロマシル（ＭｅｔａＣｈｅｍ Ｋｒｏｍａｓｉｌ）Ｃ４−又はポラリス（Ｐｏｌａｒｉｓ）Ｃ１８−逆相カラム（３．５μ又は３．０μの粒度がそれぞれＣ４又はＣ１８に相当する）のいずれかにおいて遂行される。分取用ＨＰＬＣは、水中の０．１％のトリフルオロ酢酸（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）の勾配（５％〜１００％のＢで５５分にわたって１０分間維持する）を用いて；２１４ｎｍでのＵＶ光の検出で、５０×２５０ｍｍのポラリス（Ｐｏｌａｒｉｓ）Ｃ１８−逆相カラム（１０μの粒度、１００Åの孔径）、又は４１．４×２５０ｍｍのライニンディナマックス（Ｒａｉｎｉｎ Ｄｙｎａｍａｘ）Ｃ４−逆相カラム（８μの粒度、３００Åの孔径）のいずれかにて実施される。
【００７７】
Ｃ．一般論
カルボキシル、ヒドロキシルなどのようないかなる反応性の官能基に対しても保護基を使用するのが好ましいことが認識される。このことは、当業者の普通の習慣の範囲内で当然の標準的習慣である。
指示された工程は、所望の生成物の収率を増加させるために、変化させてもよい。どの合成の成功においても、反応物質、溶媒、及び温度の賢明な選択が重要要素であることは、当業者には認識される。最適条件などの決定は、決まりきった手順となっている。従って、当業者は、第ＶＩＩ項の実施例における教示と一緒に、上記の一般的説明の指針を使用して種々の化合物を形成することができる。
【００７８】
さらなる指示がなくても、当業者が有機化合物の標準的な操作を容易に遂行できることは認識されている、すなわち、かかる操作の遂行は、十分に当業者の領域及び実務範囲内にある。これらには、カルボニル化合物のその対応アルコール類への還元、ヒドロキシルなどの酸化、アシル化、芳香族置換、求電子及び求核原子の両方、エーテル化、エステル化、及びけん化などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。このような操作の例については、マーチ（Ｍａｒｃｈ）の、上級有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（ワイリー（Ｗｉｌｅｙ））、カレーとサンドバーグ（Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ）の、上級有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（２巻）、及び当業者が認識している他の技術等の、標準的な教科書で論じられている。
分子上の潜在的反応性官能基性が覆われ又は保護されており、その結果望ましくないいかなる副反応も回避され、及び／又は反応の収率が増加するときには、特定の反応が最も良く遂行されることもまた、当業者には容易に理解される。このような収率の増加を成し遂げるため、又は望ましくない反応を回避するために、当業者が保護基を利用することはよくある。これらの反応は文献中で見出され、十分に当業者の知識の範疇内でもある。このような操作の多くの例は、例えば、Ｔ・グリーン（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ）の有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）に見出すことができる。もちろん、出発物質として使用される反応性側鎖を持つアミノ酸は、望ましくない副反応を防ぐようにブロックされていることが好ましい。
【００７９】
ＩＶ．メラノコルチンの機能的活性及び選択性
公知の種々の方法を使用して機能的活性を評価することができる。かかる方法の例は、セカンドメッセンジャーレスポンス、特にｃＡＭＰの測定、例えば、１９９５年にチェン（Ｃｈｅｎ）ら（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２２６巻の３４９−５４ページ）が記載したようなｃＡＭＰのようなセカンドメッセンジャー要素の蓄積における呈色反応をもたらす改変細胞システムの使用、サイトセンサーミクロフィジオメータ技法（ボーイフィールド（Ｂｏｙｆｉｅｌｄ）ら、１９９６年を参照のこと）であり、又は本発明の化合物によって誘発される生理的効果の試験は、本発明の化合物のみ、若しくはそれを天然の若しくは合成のＭＳＨ−ペプチドと組み合わせて使用することによって適用されてもよい。
【００８０】
本発明の化合物は、その他のメラノコルチン受容体に関連して、ＭＣ−４及び／又はＭＣ−３と優先的に（すなわち、選択的に）相互作用する。化合物をヒト又は動物に投与する場合、投与に関連する副作用の数をできるだけ抑えるのに選択性は特に重要である。化合物のＭＣ−３／ＭＣ−４選択性は、本明細書では、ＭＣ−３受容体／ＭＣ−４受容体に対する該化合物」のＥＣ５０（ＥＣ５０−ＭＣ−４）と比べてＭＣ−１受容体に対する該化合物のＥＣ５０（「ＥＣ５０−ＭＣ−１」）の割合として定義され、ＥＣ５０値は上記のように測定される。式は以下のとおりである：
ＭＣ−３選択性＝［ＥＣ５０−ＭＣ−１］／［ＥＣ５０−ＭＣ−３］
ＭＣ−４選択性＝［ＥＣ５０−ＭＣ−１］／［ＥＣ５０−ＭＣ−４］
上記の割合「ＭＣ−３選択性」が少なくとも約１０、好ましくは少なくとも約１００、及びさらに好ましくは少なくとも約５００である場合、本明細書では、化合物は「ＭＣ−３受容体に対して選択的」であると定義される。
【００８１】
上記の割合「ＭＣ−４選択性」が少なくとも約１０、好ましくは少なくとも約１００、及びさらに好ましくは少なくとも約５００である場合、本明細書では、化合物は「ＭＣ−４受容体に対して選択的」であると定義される。
【００８２】
Ｖ．使用方法及び組成物：
ＭＣ−４受容体及び／又はＭＣ−３受容体に作用する又は拮抗するその能力に基づいて、本発明はまた、例えば拒食症及び悪液質を含む、肥満及びその他の体重障害を治療する方法における本明細書に記載のリガンドの使用に関する。本化合物は、インスリン耐性、グルコース不寛容、２型糖尿病、冠状動脈疾患、血圧上昇、高血圧、異脂肪血症、癌（例えば、子宮内膜癌、子宮頚癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胆嚢癌、結腸癌）、生理不順、多毛、不妊、胆嚢疾患、拘束型肺疾患、睡眠時無呼吸、痛風、変形性関節症、及び血栓塞栓症を含むが、これに限定されない体重系疾患から生じる障害を治療する方法で使用されてもよい。本発明はさらに、行動、記憶（学習を含む）、循環器機能、炎症、敗血症、心臓性及び血液量減少性ショック、性的障害、ペニスの勃起、筋肉の萎縮、神経の増殖と修復、子宮内胎児の発育などに関連する障害の治療に関する。
【００８３】
本明細書で使用される用語、治療すること及び治療は、本発明の化合物の投与が少なくともＭＣ−３又はＭＣ−４の受容体を介して作用することによる障害を緩和することを意味する。従って、該用語には：特に、哺乳類が疾患に罹りかけているが未だ疾患とは診断されていない場合、疾患状態が哺乳類に生じるのを防ぐこと；疾患状態の進行を阻止すること；及び／又は疾患状態を緩和すること若しくは後退することが含まれる。
本発明の化合物は、したがって、これらの状態の治療又は予防に使用される医薬品組成物に配合されることができる。例えば、レミングトン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）の薬学科学（ペンシルベニア州イートンのマックパブリッシングカンパニー（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ）の最新版及びペプチド及びタンパク質薬剤の送達（ニューヨーク州、マーセルデッカー（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ）、１９９１年）に開示されているような標準的な医薬品製剤の技術を使用する。
【００８４】
本発明の組成物は：
ａ）安全且つ有効な量の式（Ｉ）の化合物；及び
ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤
を含む。
式（Ｉ）の化合物の「安全且つ有効な量」とは、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト被験者でのＭＣ−４受容体及び／又はＭＣ−３受容体と相互作用するのに有効であって、（毒性、刺激、又はアレルギー反応のような）必要以上の不都合な副作用がなく、本発明の様式で使用する場合に妥当な利益／危険比と釣り合う量である。具体的な「安全且つ有効な量」は明らかに、治療する特定の条件、患者の身体的条件、治療期間、併用療法の性質（もしあれば）、使用する固有の剤形、用いる賦形剤、式（Ｉ）の化合物のそれへの溶解度、及び組成物に望ましい服用量計画のような要因で変化する。
【００８５】
対象の化合物に加えて、対象の発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含有する。本明細書で使用するとき、「薬学的に許容可能な賦形剤」と言う用語は、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトへの投与に好適な、１つ以上の適合性のある固体又は液体の成分を意味する。本明細書で使用するとき、「適合性のある」と言う用語は、この組成物の成分が、通常の使用状況下で、化合物の医薬的有効性を実質的に減少させるような相互作用がないような様式で、本化合物と互いに混ざり合うことができることを意味する。薬学的に許容可能な賦形剤はもちろん動物、好ましくは哺乳類、より好ましくは治療するヒトへの投与に好適であるようにするには、十分に純度が高くそして十分に低毒性でなければならない。
【００８６】
薬学的に許容可能な賦形剤、又はその成分として働くことができるいくつかの物質の例としては、乳糖、ブドウ糖、及びショ糖のような糖類；コーンスターチ及び馬鈴薯デンプンのようなデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びメチルセルロースのようなセルロース及びその誘導体類；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムのような固体滑沢剤；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及びカカオ油のような植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールのようなポリオール類；寒天；アルギン酸；ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤及び潤滑剤；着色剤；フレーバ剤；打錠剤；安定剤；酸化防止剤；保存剤；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；及びホスフェート、シトレート及びアセテートのような緩衝剤がある。
【００８７】
主題化合物と共に使用される薬学的に許容可能な賦形剤の選択は、基本的には該化合物が投与される方法によって決定される。本化合物が注射されるなら、薬学的に許容可能な好ましい賦形剤は、無菌の水、生理食塩水、又はそれらの混合物であり、そのｐＨは好ましくは医薬用緩衝剤で約４〜１０に調整されており；適合性のある懸濁剤がまた望まし得る。
特に、全身投与のための薬学的に許容可能な賦形剤としては、糖類、デンプン類、セルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、ラクトース、植物油、合成油、ポリオール類、アルギン酸、ホスフェート、アセテート及びシトレート緩衝溶液、乳化剤、等張（生理）食塩水、及び発熱物質を含まない水が挙げられる。非経口投与に好ましい賦形剤としては、プロピレングリコール、エチルオレエート、ピロリドン、エタノール、及びゴマ油が挙げられる。非経口投与用組成物において、薬学的に許容可能な賦形剤は、全組成物の少なくとも約９０重量％を含んでなることが好ましい。
【００８８】
本発明の組成物は、単位剤形で提供されることが好ましい。本明細書で使用するとき、優れた医療行為に基づく１回の投与量において、「単位剤形」とは、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト被験者への投与に好適な、式（Ｉ）の化合物を含有する本発明の組成物である。これらの組成物は好ましくは約１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、さらに好ましくは約３ｍｇ〜約５００ｍｇ、一層さらに好ましくは約５ｍｇ〜約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する。
【００８９】
本発明の組成物は、（例えば）経口投与、直腸投与、局所投与、鼻腔投与、眼内投与、経皮投与、肺内投与又は非経口投与に好適な、種々の形態のいかなるものであってよい。所望の特別の投与経路によっては、当該技術分野で周知の、多様な、薬学的に許容可能な賦形剤賦形剤を使用してもよい。これらには、固体または液体の充填剤、希釈剤、屈水性誘発物質、界面活性剤、及びカプセル化物質が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の阻害活性に実質的に干渉しない、任意の薬学的活性物質を含んでもよい。式（Ｉ）の化合物と共に用いられる賦形剤の量は、本発明の化合物の単位投与量当りの投与について、物質の実質量を提供するには十分である。本発明の方法において有用な剤形を製造する技術及び組成物は、以下の参考書に記載されており、全てを参考として本明細書に組み入れる：現代薬学（Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）、第９及び１０節（バンカー（Ｂａｎｋｅｒ）及びローズ（Ｒｈｏｄｅｓ）著、１９７９）；リーベルマン（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ）ら、薬学的剤形：錠剤（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ）（１９８１）；並びにアンセル（Ａｎｓｅｌ）、薬学的剤形概論（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ）、第２版（１９７６）。
【００９０】
錠剤、カプセル、顆粒剤及び混合散剤等の固体形態のような種々の経口剤形を使用できる。このような経口形態は、安全且つ有効な量である、式（Ｉ）の化合物を通常少なくとも約５％、好ましくは約２５％〜約５０％を含んでなる。錠剤は、好適な結合剤類、滑沢剤類、希釈剤類、崩壊剤類、着色剤類、芳香剤類、流動誘発剤類、及び融解剤類を含有し、圧縮、錠剤微粉化、腸溶剤、糖衣、フィルム被覆、または繰り返し（ｍｕｌｔｉｐｌｅ）圧縮することが可能である。液体経口剤形としては、好適な溶剤類、保存剤類、乳化剤類、懸濁剤類、希釈剤類、甘味料類、溶融剤類、着色剤類及び芳香剤類を含有する水溶液、エマルション類、懸濁液類、非気泡性顆粒から再構築される溶液類及び／または懸濁液類、並びに気泡性顆粒から再構築される気泡性調合剤類が挙げられる。
【００９１】
経口投与用の単位剤形の調製に好適な製薬的許容可能な賦形剤は、当該技術分野で周知である。錠剤は典型的に、不活性希釈剤として、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、乳糖、及びセルロースのように従来の薬学的に適合性のある補助剤；デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン及びスクロースのような結合剤；デンプン、アルギン酸、及びクロスカルメロースのような崩壊剤；並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクのような滑沢剤を含んでなる。粉体混合物の流動特性を改善するために、二酸化ケイ素等の滑沢剤が使用できる。外観のために、ＦＤ＆Ｃ染料のような着色剤を添加することができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、及びフルーツフレーバのような甘味剤及び着香剤は、噛み錠剤にとって有用な補助剤である。カプセル剤は、典型的に、先に開示した１つ以上の個体希釈剤を含んでなる。賦形剤成分の選択は、味、コスト、及び貯蔵安定性のような二次的な考察に依存し、これらは主題発明の目的に対して重要的ではなく、当業者によって容易に生成することができる。
【００９２】
経口組成物はまた、液体の溶液、乳濁液、及び懸濁液なども含む。このような組成物の調製に好適な製薬的で許容可能な賦形剤は、当該技術分野において周知である。シロップ剤、エリキシル剤、乳濁液、及び懸濁液の賦形剤の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール、及び水が挙げられる。懸濁液に対して、典型的な懸濁剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）ＲＣ−５９１、トラガカント、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ、典型的な湿潤剤としては、レシチン及びポリソルベート８０が挙げられ、典型的な防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液状組成物は、上記に開示した甘味料類、芳香剤類及び着色剤類のような１つ以上の成分も含有してもよい。
【００９３】
このような組成物はまた、主題化合物が所望の局所適用周辺の消化管内で、又は所望の作用を長続きさせるため様々な時間で放出されるように、典型的にはｐＨ又は時間依存性被覆といった従来の方法で被覆されていてもよい。このような剤形としては、典型的には、１つ以上のセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）被覆剤、ワックス類、及びセラックが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物は本質的にペプチド性なので、投与の好ましい方式は非経口（さらに好ましくは、静脈内注入）又は単位用量形態における鼻内投与である。好ましい単位用量形態には、安全且つ有効な量の式Ｉの化合物を含んでなる懸濁液及び溶液が挙げられる。非経口的に投与する場合、投与される化合物の量は、例えば、ＭＣ−４／ＭＣ−３受容体亜型への相対的親和性、その他のメラノコルチン受容体を含むその他の受容体を超えるその選択性などに依存するが、単位用量形態は通常、約１ｍｇ〜約３ｇ、さらに通常では約１０ｍｇ〜約１ｇの式（Ｉ）の化合物を含んでなる。
【００９４】
主題発明組成物は、任意選択により他の薬品活性物質を含んでもよい。
主題化合物を全身に送達させるのに有用なその他の組成物としては、舌下、及び頬内の形態が挙げられる。このような組成物は、典型的に、スクロース、ソルビトール、及びマンニトールのような可溶性充填剤物質、並びにアカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤を１種以上含む。先に開示した流動促進剤、滑沢剤、甘味料、着色剤、酸化防止剤、及び着香剤もまた含んでよい。
【００９５】
ＶＩ．投与方法：
述べたように、本発明の組成物は、局所的又は全身的に投与することができる。
全身性投与には、式（Ｉ）の化合物を体の組織内に導入するいかなる方法も含まれ、例えば、関節内、鞘内、硬膜外、筋肉内、経皮的、静脈内、腹膜内、皮下、舌下、直腸、鼻内、肺内及び経口投与が挙げられる。本発明の式（Ｉ）の化合物は好ましくは、全身性に、さらに好ましくは非経口的に、及び最も好ましくは静脈内注入を介して投与される。
投与する化合物の具体的な分量、並びに治療期間、及び治療が局所的であるか又は全身的であるかどうかは、相互依存する。用量及び処置の投与計画も、使用する具体的な式（Ｉ）の化合物、治療の適応、（体重のような）被験者の個人的特性、処置投与計画の順守、並びに治療のいかなる副作用の存在及び重症度のような要因にも依存する。
【００９６】
通常、体重がおよそ７０ｋｇある成人については、約１ｍｇ〜約６ｇ、さらに通常では約１００ｍｇ〜約３ｇの式（Ｉ）の化合物を１日当りの全身投与で投与する。これらの投与量範囲は単なる例であり、１日の投与量は上に記載した要因に応じて調節できることが理解される。
当該技術分野で既知であり、実行されているように、非経口投与用の全ての製剤は無菌でなければならない。哺乳類、特にヒト（体重がおよそ７０ｋｇと想定して）については約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの個々の用量が好ましい。
全身投与の好ましい方法は、静脈内投与である。この投与方式を用いる場合、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの個々の用量が好ましい。
【００９７】
もちろん前述の全てにおいて、本発明の化合物は単体又は混合物として投与することができ、本組成物は、症状にふさわしい追加の薬剤又は賦形剤をさらに含むことができる。
好適な薬剤送達システムを使用して本発明の化合物を身体の好ましい部位に送達させることができる。薬剤送達システムは当該技術で周知である。例えば、本発明の化合物に有用な薬剤送達システムは、生物バリアを通って輸送することが可能な活性分子への化合物の共役である（例えば、ズロコビック（Ｚｌｏｋｏｖｉｃ）Ｂ．Ｖ．のファーマシューティカルリサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）の第１２巻の１３９５〜１４０６ページ（１９９５年）を参照のこと）。
【００９８】
具体的な例は、本発明の化合物のインスリン断片へのカップリングを構築して脳血管バリアを通過する輸送を達成する（フクタ（Ｆｕｋｕｔａ）Ｍ．らのファーマシューティカルリサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓ）第１１巻の１６８１〜１６８８ページ（１９９４年））。本発明の化合物に好適な薬剤デリバリーに関する技術の一般的な概説については、ズロコビック（Ｚｌｏｋｏｖｉｃ）Ｂ．Ｖ．のファーマシューティカルリサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）の第１２巻の１３９５〜１４０６ページ（１９９５年）及びパードリッジ（Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ）ＷＭ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，の第７１巻の３〜１０ページ（１９９２）を参照のこと。
【００９９】
（実施例）
ＶＩＩ．代表的な合成実施例
以下の実施例において、本発明は多数の好ましい実施形態を参照してさらに詳細に記載されるが、それらは単に説明を目的とするのであって、いかなる方法においても発明を限定するとみなすべきではない。
実施例において以下の略記を使用する：
【０１００】
【表２】
Figure 2004509974
【０１０１】
Ａ．自動固相化学反応
実施例１
Ａｃ−ＹｆＲＷ−ＮＨ ２ の合成
リンク（Ｒｉｎｋ）アミド樹脂に対して０．５５ミリモル／ｇの置換割合を基にして、０．２５ミリモル規模の合成について０．４５ｇの樹脂を量り取る。作動させる前に種々の流量試験でＰＥ−ＡＢＤ４３３ペプチドシンセサイザーの性能をチェックして正確な試薬送達を確認する。Ｆｍｏｃアミノ酸：Ｔｙｒ−ＯｔＢｕ、Ａｒｇ−Ｐｍｃ、及びＴｒｐ−Ｂｏｃを１ミリモルのカートリッジにて商業的に購入する。Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ（３８７ｍｇ、１ミリモル）を計量して合成カートリッジに加える。新しく形成した無水酢酸溶液を装置上の＃４のビンの位置に置く。その他の合成試薬及び溶媒は商業的に購入し、装置の説明書に従って装置に取り付ける。このペプチドの合成には、ＮＡｃ−０．２５ミリモルモンプレップ（ＭｏｎＰｒｅＰｋ）と呼ばれる化学反応プログラムを使用する。前の脱保護サイクルに比べて５％以下の伝導率に設定した基準で伝導率を測定することによりＦｍｏｃ脱保護をモニターし、制御する。
【０１０２】
樹脂を風乾し、ガラス製のバイアル瓶に移し、新しく調製した切断試薬（１０ｍｌ）を加える。一定の撹拌を行いながら、室温にて２時間脱保護反応を遂行する。次いで、ろ過により樹脂から上清を分離する。次いで、４０ｍｌの冷却エーテルを加えることにより合成されたペプチドをエーテル層に沈殿させる。ペプチド沈殿物を３，５００ｒｐｍにて４分間遠心分離する（ヘラウスラボフュージ（ＨｅｒａｅｕｓＬａｂｏｆｕｇｅ）４００、ロータ番号８１７９）。エーテルを捨て、４０ｍｌの新しい冷却エーテルを加えてペプチド沈殿物を洗浄する。洗浄工程を３回繰り返して脱保護の副生成物を除く。最終的なペプチド沈殿物を一晩凍結乾燥する。ＭＳ及びＨＰＬＣによって線状ペプチドの独自性及び純度を決定する。
予想されるペプチドの分子量を検出する。
【０１０３】
ペプチドを５０％の酢酸に再溶解し、０〜７０％の線形勾配の溶媒Ｂを溶媒Ａと共に使用し、流量３ｍｌ／分にて７０分間、Ｃ８逆相ＨＰＬＣにより精製する。
溶媒Ａ及びＢの組成物は以下のとおりである：Ａ：０．１％のＴＦＡ、水中の２％のアセトニトリル；Ｂ：９５％のアセトニトリル中の０．１％のＴＦＡ。０．２５分毎に分画を回収する。各分画のアリコートをＭＳ及び分析用ＲＰ−ＨＰＬＣの両方によって解析する。単一のＵＶ２２０ｎｍ吸収を含有し、ペプチドについて予想される質量単位を持つ分画を集めて、凍結乾燥する。ペプチドの最終純度は、集めた分画の分析用ＲＰ−ＨＰＬＣによって決定する。
以下の実施例２〜５４に記載されるペプチドは、実施例１と同様のプロトコールで容易に合成されるが、言及するような改変を持つ。
【０１０４】
実施例２
Ａｃ−ＹｆＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１０５】
実施例３
Ａｃ−ＦｆＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１０６】
実施例４
Ａｃ−ＰＦＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１０７】
実施例５
Ａｃ−ＡｆＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１０８】
実施例６
Ａｃ−（２−Ｎａｌ）ｆＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−（２−Ｎａｌ）を使用することを除いて、実施例１に従って調製される。
【０１０９】
実施例７
Ａｃ−ＹｆＲ（２−Ｎａｌ）−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−（２−Ｎａｌ）を使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１１０】
実施例８
Ａｃ−ＹｆＲ（１−Ｎａｌ）−ＮＨ２の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−（１−Ｎａｌ）を使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１１１】
実施例９
Ａｃ−ＹｆＨＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（ｐｍｃ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）を使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１１２】
実施例１０
Ａｃ−Ｙ（Ｄ−２−Ｎａｌ）ＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−（２−Ｎａｌ）を使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１１３】
実施例１１
Ａｃ−Ｙ（Ｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ）ＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１１４】
実施例１２
Ａｃ−Ａ（Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ）ＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１１５】
実施例１３
Ａｃ−ＹＦ（Ｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）Ｗ−ＮＨの合成
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）を使用し、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１１６】
実施例１４
Ａｃ−Ｙｆ（Ｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）Ｗ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）を使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１１７】
実施例１５
Ａｃ−（Ｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｒｙ）ＦＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｒｙ（Ｂｚｌ）を使用し、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅを用い、使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１１８】
実施例１６
Ａｃ−（Ｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｒｙ）ｆＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｒｙ（Ｂｚｌ）を使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１１９】
実施例１７
Ａｃ−Ｙ（Ｄ−４−クロロ−Ｐｈｅ）ＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−４−クロロ−Ｐｈｅを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１２０】
実施例１８
Ａｃ−Ｙ（Ｄ−４−フルオロ−Ｐｈｅ）ＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−４−フルオロ−Ｐｈｅを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１２１】
実施例１９
Ａｃ−Ｙ（Ｄ−３，４−ジクロロ−Ｐｈｅ）ＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−３，４−ジクロロ−Ｐｈｅを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１２２】
実施例２０
Ａｃ−Ｙ（Ｄ−４−Ｍｅ−Ｐｈｅ）ＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−４−Ｍｅ−Ｐｈｅを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１２３】
実施例２１
Ａｃ−Ｙ（Ｄ−４−ニトロ−Ｐｈｅ）ＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−４−ニトロ−Ｐｈｅを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１２４】
実施例２２
Ａｃ−Ｙ（Ｄ−フェニルグリシン）ＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−フェニルグリシンを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１２５】
実施例２３
Ａｃ−Ｙ（Ｄ−４−ホモ−Ｐｈｅ）ＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−４−ホモ−Ｐｈｅを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１２６】
実施例２４
Ａｃ−Ｙ（Ｄ−スチリルアラニン（ Ｓｔｒｙｌｙｒａｌａｎｉｎｅ ））ＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−スチリルアラニン（Ｓｔｒｙｌｙｒａｌａｎｉｎｅ）を使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１２７】
実施例２５
Ａｃ−Ｙ（Ｄ−４−チエニルアラニン）ＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−４−チエニルアラニンを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１２８】
実施例２６
Ａｃ−Ｙ（Ｄ−３−フルオロ−Ｐｈｅ）ＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−３−フルオロ−Ｐｈｅを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１２９】
実施例２７
Ａｃ−Ｙ（Ｌ−４−フルオロ−Ｐｈｅ）（Ｄ−４−フルオロ−Ｐｈｅ）ＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−４−フルオロ−Ｐｈｅを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−４−フルオロ−Ｐｈｅを使用、することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１３０】
実施例２８
Ａｃ−Ｙ（Ｄ−２−フルオロ−Ｐｈｅ）ＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−２−フルオロ−Ｐｈｅを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１３１】
実施例２９
Ａｃ−（Ｌ−４−クロロ−Ｐｈｅ）（Ｄ−４−フルオロ−Ｐｈｅ）ＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−４−クロロ−Ｐｈｅを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−４−フルオロ−Ｐｈｅを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１３２】
実施例３０
Ａｃ−（Ｌ−４−クロロ−Ｐｈｅ）（Ｄ−４−フルオロ−Ｐｈｅ）ＲＷ（Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｙ）−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−４−クロロ−Ｐｈｅを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−４−フルオロ−Ｐｈｅを使用し、さらに追加のＦｍｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｙを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１３３】
実施例３１
Ａｃ−（Ｌ−４−クロロ−Ｐｈｅ）ｆＲＷ（Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｙ）−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−４−クロロ−Ｐｈｅを使用し、さらに追加のＦｍｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｙを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１３４】
実施例３２
Ａｃ−（Ｌ−４−クロロ−Ｐｈｅ）（Ｄ−４−フルオロ−Ｐｈｅ）Ｒ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−４−クロロ−Ｐｈｅを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−４−フルオロ−Ｐｈｅを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）を使用しないことを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１３５】
実施例３３
Ａｃ−（Ｌ−４−クロロ−Ｐｈｅ）（Ｄ−４−フルオロ−Ｐｈｅ）ＲＧ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−４−クロロ−Ｐｈｅを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−４−フルオロ−Ｐｈｅを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｙを使用することを別にして実施例１に従って調製される。
【０１３６】
実施例３４
Ａｃ−（Ｌ−３、４−ジフルオロ−Ｐｈｅ）ｆＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−３，４−ジフルオロ−Ｐｈｅを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１３７】
実施例３５
Ａｃ−Ｙ（Ｄ−２−Ｍｅ−Ｐｈｅ）ＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−２−Ｍｅ−Ｐｈｅを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１３８】
実施例３６
Ａｃ−（Ｌ−４−ブロモ−Ｐｈｅ）ｆＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−４−ブロモ−Ｐｈｅを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１３９】
実施例３７
Ａｃ−（Ｌ−４−ヨード−Ｐｈｅ）ｆＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−４−ヨード−Ｐｈｅを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１４０】
実施例３８
Ａｃ−（Ｌ−ペンタフルオロ−Ｐｈｅ）ｆＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−ペンタフルオロ−Ｐｈｅを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１４１】
実施例３９
Ａｃ−（Ｌ−４−ニトロ−Ｐｈｅ）ｆＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−４−ニトロ−Ｐｈｅを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１４２】
実施例４０
Ａｃ−（Ｌ−アミノメチル−Ｐｈｅ）ｆＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−アミノメチル−Ｐｈｅ（Ｂｏｃ）を使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１４３】
実施例４１
Ａｃ−（Ｌ−テトライソキノリン−３−カルボン酸）ｆＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−テトライソキノリン−３−カルボン酸を使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１４４】
実施例４２
Ａｃ−（Ｌ−ホモ−Ｐｈｅ）ｆＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−ホモ−Ｐｈｅを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１４５】
実施例４３
Ａｃ−（Ｌ−ビフェニル−アラニン）ｆＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−ビフェニル−アラニンを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１４６】
実施例４４
Ａｃ−（Ｌ−４−ＳＯ ３ −Ｐｈｅ）ｆＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−４−ＳＯ３−Ｐｈｅを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１４７】
実施例４５
Ａｃ−（Ｌ−２，６−ジメチル−Ｐｈｅ）ｆＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−２，６−ジメチル−Ｐｈｅを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１４８】
実施例４６
Ａｃ−（Ｌ−４−メチル−Ｐｈｅ）ｆＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−４−メチル−Ｐｈｅを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１４９】
実施例４７
Ａｃ−（Ｌ−４−ＮＨ−Ｐｈｅ）ｆＲＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−４−ＮＨ−Ｐｈｅ（Ｂｏｃ）を使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１５０】
実施例４８
Ａｃ−ＹｆＫＷ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）を使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１５１】
実施例４９
Ａｃ−Ｙｆ（Ｏｒｎ）Ｗ−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）を使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１５２】
実施例５０
Ｂｃ−ＨＦＲＷ（Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｙ）−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）を用い、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅを使用し、無水酢酸の代わりに無水酪酸を使用し、さらに追加のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｙを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１５３】
実施例５１
Ｂｃ−ＨｆＲＷ（Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｙ）−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）を使用し、無水酢酸の代わりに無水酪酸を使用し、さらに追加のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｙを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１５４】
実施例５２
Ｂｃ−ＹｆＲＷ（Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｙ）−ＮＨ ２ の合成
無水酢酸の代わりに無水酪酸を使用し、さらに追加のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｙを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１５５】
実施例５３
Ｂｃ−ＹＦＲＷ（Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｙ）−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅを使用し、無水酢酸の代わりに無水酪酸を使用し、さらに追加のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｙを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１５６】
実施例５４
Ｂｃ−ＦｆＲＷ（Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｙ）−ＮＨ ２ の合成
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅを使用し、無水酢酸の代わりに無水酪酸を使用し、さらに追加のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｙを使用することを別にして、実施例１に従って調製される。
【０１５７】
Ｂ．液相の化学反応
実施例５５
５−グアニジノ−２−［３−フェニル−２−（３−フェニル−プロピルアミノ ）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸（ナフタレン−１−イルメチル）−アミドの合成
【０１５８】
【化１４】
Figure 2004509974
【０１５９】
２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸メチルエステル
１００ｍｌの無水のＤＭＦ中の２−（Ｒ）−（２−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（２．０ｇ、７．５４ミリモル）及び２−（Ｓ）−アミノ−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸メチルエステル（２．０ｇ、１．１当量）溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５ｇ、１．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．１６ｇ、１．４当量）及びトリエチルアミン（３．０ｍｌ、３当量）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２０時間撹拌し、次いで減圧下で溶媒を除く。結果的に生じた残留物を１０％の炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）と塩化メチレン（１００ｍｌ）との間で区分する。無水硫酸マグネシウム上で有機物を乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除く。結果的に生じた粗製物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝９０：９：１）により精製し、表題の化合物を生ずる。
【０１６０】
２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸メチルエステル（３．６ｇ、７．５ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム一水塩（３８７ｍｇ、１．２当量）及び水（１０ｍｌ）を加える。
室温で１時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸（０．７ｍｌ）で反応物を中和し、減圧下にて溶媒を除く。結果的に生じた残留物を水（２００ｍｌ）とエチルアセテート（２００ｍｌ）との間で区分する。水性層をエチルアセテートで抽出し（２５０ｍｌで３回）、有機物を一緒にして、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を除く。粗製物をさらに精製することなく使用する。
【０１６１】
（１−（Ｓ）−｛４−ニトログアニジノ−１−［ナフタレン−１−イル−メチル）−カルバモイル］−ブチルカルバモイル｝−２−（Ｒ）−フェニルエチル）−カルバミン酸第３級−ブチルエステル
５０ｍｌの無水のＤＭＦ中の２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−グアニジノ−ペンタン酸（１．０ｇ、２．１５ミリモル）及びＣ−ナフタレン−１−イル−メチルアミン（０．３７７ｍｌ、１．２当量）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３２ｍｇ、１．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７６、１．４当量）及びトリエチルアミン（０．９ｍｌ、３当量）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２０時間撹拌し、次いで減圧下にて溶媒を除く。結果的に生じた残留物を１０％の炭酸ナトリウム（７５ｍｌ）とクロロホルム（７５ｍｌ）との間で区分する。有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除く。結果的に生じた粗製物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝９０：９：１）で精製し、表題の化合物を生ずる。
【０１６２】
２−（Ｓ）−２−（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸（ナフタレン−１−イルメチル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
塩化メチレン（１００ｍｌ）中の（１−（Ｓ）−｛４−ニトログアニジノ−１−［ナフタレン−１−イルメチル−カルバモイル］−ブチルカルバモイル｝−２−（Ｒ）−フェニルエチル）−カルバミン酸第３級−ブチルエステル（１．１ｇ、１．８２ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を加える。結果的に生じた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。逆相分取用ＨＰＬＣにより粗製物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０１６３】
５−ニトログアニジノ−２−［３−フェニル−２−（３−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸（ナフタレン−１−イルメチル）−アミド
２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−グアニジノ−ペンタン酸（ナフタレン−１−イルメチル）−アミド（７５０ｍｇ、１．２１ミリモル）、３−フェニル−プロピオンアルデヒド（０．１５９ｍｌ、１．０当量）、及び活性化モレキュラーシーブ（粉砕した４オングストローム）の懸濁液にトリエチルアミン（０．２４７ｍｌ、１．５当量）を加える。結果的に生じた懸濁液を室温で２４時間撹拌し、次いで、酢酸でｐＨを５に調整する。次いで、シリンジポンプで０．２ｍｌ／分の速度にて１．０Ｍのシアノホウ化水素ナトリウムのテトラヒドロフラン（１．４４ｍｌ、１．２当量）溶液を加える。結果的に生じた懸濁液を室温で２４時間撹拌し、セライトを介してろ過し、減圧下にて溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣにより粗製物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０１６４】
５−グアニジノ−２−［３−フェニル−２−（３−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸（ナフタレン−１−イルメチル）−アミド
メタノール（３０ｍｌ）中の５−ニトログアニジノ−２−［３−フェニル−２−（３−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸（ナフタレン−１−イルメチル）−アミド（１４０ｍｇ、０．１６５ミリモル）溶液に、酢酸（３ｍｌ）及び硫酸バリウム（１００ｍｇ）上の５％パラジウムを加える。
結果的に生じた懸濁液を大気圧にて２４時間、水素化し、次いでセライトを介してろ過する。減圧下にて溶媒を除き、逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製する。
【０１６５】
実施例５６
５−グアニジノ−２−（Ｓ）−［３−フェニル−２−（Ｒ）−プロピルアミノ）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミドの合成
【０１６６】
【化１５】
Figure 2004509974
【０１６７】
トルエン−４−スルホン酸２−ナフタレン−２イル−エチルエステル
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の２−ナフタレン−２イル−エタノール（３．０ｇ、１７．４ミリモル）溶液に、無水パラ−トルエンスルホン酸（６．８ｇ、１．２当量）、及びトリエチルアミン（７．１ｍｌ、３当量）を加える。結果的に生じた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で溶媒を除く。粗製物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０％エチルアセテート／ヘキサン）により精製して表題の化合物を生ずる。
【０１６８】
２−（２−アジド−エチル）−ナフタレン
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のトルエン−４−スルホン酸２−ナフタレン−２イル−エチルエステル（５．０ｇ、１５．３ミリモル）溶液に、アジ化ナトリウム（１．３ｇ、１．３当量）を加える。結果的に生じた懸濁液を８０℃に２４時間加熱し、次いで室温まで冷却する。減圧下にて溶媒を除き、残留物をエチルアセテート（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）との間で区分する。有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除いて表題の化合物を生ずる。粗製物をさらに精製することなく使用する。
【０１６９】
２−ナフタレン−２−イル−エチルアミン
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の２−（２−アジド−エチル）−ナフタレン（３．０ｇ、１５．２ミリモル）溶液に、トリフェニルホスフィン（６．０ｇ、１．５当量）及び水（５ｍｌ）を加える。結果的に生じた溶液を３時間加熱して還流し、次いで室温まで冷却する。減圧下にて溶媒を除き、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝９０：９：１）によって粗製物を精製する。過剰量のトリフルオロ酢酸を加えることにより精製した物質をトリフルオロ酢酸塩に変換し、続いて減圧下での蒸発により過剰な酸を取り除いて表題の化合物を生ずる。
【０１７０】
｛１−（Ｓ）−［４−ニトログアニジノ−１−（２−ナフタレン−２−イル−エチルカルバモイル）−ブチルカルバモイル］−２−（Ｒ）−フェニルエチル｝−カルバミン酸第３級−ブチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸（１．０ｇ、２．１４ミリモル）及び２−（２−アジド−エチル）−ナフタレン（７３３ｍｇ、１．２当量）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６１４ｍｇ、１．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３４ｍｇ、１．５当量）、及びトリエチルアミン（０．８７７ｍｌ、３当量）を加える。結果的に生じた懸濁液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。粗製物を１０％炭酸ナトリウム（７５ｍｌ）と塩化メチレン（７５ｍｌ）との間で区分する。有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を除く。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝９０：９：１）によって粗製物を精製し、表題の化合物を生ずる。
【０１７１】
２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミド
塩化メチレン（１００ｍｌ）中の｛１−（Ｓ）−［４−ニトログアニジノ−１−（２−ナフタレン−２−イル−エチルカルバモイル）−ブチルカルバモイル］−２−（Ｒ）−フェニルエチル｝−カルバミン酸第３級−ブチルエステル（１．５ｇ、２．０４ミリモル）溶液にトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝９０：９：１）によって粗製物を精製し、表題の化合物を生ずる。
【０１７２】
５−ニトログアニジノ−２−（Ｓ）−［３−フェニル−２−（Ｒ）−プロピルアミノ）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミド
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミド（６００ｍｇ、１．１５ミリモル）溶液に、３−フェニル−プロピオンアルデヒド（０．１２１ｍｌ、０．８当量）及びモレキュラーシーブ（粉砕した４オングストローム）を加える。結果的に生じた懸濁液を室温で２４時間撹拌し、次いで、酢酸でｐＨを５に調整する。シリンジポンプを使用して０．２ｍｌ／時間の速度で、この溶液に、シアノホウ化水素ナトリウム（１．３８ｍｌ、１．２当量、テトラヒドロフラン中で１．０Ｍ溶液）を加える。
結果的に生じた懸濁液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。粗製物をろ過し、逆相ＨＰＬＣにより精製して表題の化合物を生ずる。
【０１７３】
５−グアニジノ−２−（Ｓ）−［３−フェニル−２−（Ｒ）−プロピルアミノ）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミド
５０ｍｌのメタノール中の５−ニトログアニジノ−２−（Ｓ）−［３−フェニル−２−（Ｒ）−プロピルアミノ）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミド（２９４ｍｇ、０．４６ミリモル）溶液に、酢酸（５ｍｌ）及び硫酸バリウム（２９４ｍｇ）上の５％パラジウムを加える。結果的に生じた懸濁液を大気圧で２４時間、水素化し、セライトを介してろ過し、減圧下にて溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣにより粗製物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０１７４】
実施例５７
５−グアニジノ−２−（Ｓ）−［３−フェニル−２−（Ｒ）−（３−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−アミドの合成
【０１７５】
【化１６】
Figure 2004509974
【０１７６】
トルエン−４−スルホン酸２−ナフタレン−１−イル−エチルエステル
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の２−ナフタレン−１−イル−エタノール（３．０ｇ、１７．４ミリモル）溶液に、無水パラ−トルエンスルホン酸（６．８ｇ、１．２当量）及びトリエチルアミン（７．１ｍｌ、３当量）を加える。結果的に生じた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で溶媒を除く。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０％エチルアセテート／ヘキサン）により精製して表題の化合物を生ずる。
【０１７７】
１−（２−アジド−エチル）−ナフタレン
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のトルエン−４−スルホン酸２−ナフタレン−１−イル−エチルエステル（５．２ｇ、１５．９ミリモル）溶液にアジ化ナトリウム（１．３ｇ、１．３当量）を加える。結果的に生じた溶液を２４時間、８０℃に加熱し、次いで室温まで冷却し、減圧下にて溶媒を除く。残留物をエチルアセテートと水との間で区分し、有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を除いて、表題の化合物を生ずる。粗生成物をさらに精製せずに使用する。
【０１７８】
２−ナフタレン−１−イル−エチルアミン
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の１−（２−アジド−エチル）−ナフタレン（３．０ｇ、１５．２３ミリモル）溶液に、トリフェニルホスフィン（６．０ｇ、１．５当量）及び水（５ｍｌ）を加える。結果的に生じた溶液を３時間還流し、次いで室温まで冷却する。減圧下にて溶媒を除き、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝９０：９：１）により粗生成物を精製して表題の化合物を生ずる。過剰のトリフルオロ酢酸の添加、次いで蒸発によってトリフルオロ酢酸塩を提供する。
【０１７９】
｛１−（Ｓ）−［４−ニトログアニジノ−１−（２−ナフタレン−１−イル−エチルカルバモイル）−ブチルカルバモイル］−２−（Ｒ）−フェニルエチル］−カルバミン酸第３級−ブチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸メチルエステル（１．０ｇ、２．１ミリモル）及び２−ナフタレン−１−イル−エチルアミン（７３３ｍｇ、１．２当量）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３４ｍｇ、１．５当量）、１−［３−（ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６１４ｍｇ、１．５当量）、及びトリエチルアミン（０．８７７ｍｌ、３当量）を加える。結果的に生じた懸濁液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。残留物を塩化メチレンと１０％炭酸ナトリウムとの間で区分し、有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を取り除いて粗生成物を得る。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝９０：９：１）により生成物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０１８０】
２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−アミド
塩化メチレン（１００ｍｌ）中の｛１−（Ｓ）−［４−ニトログアニジノ−１−（２−ナフタレン−１−イル−エチルカルバモイル）−ブチルカルバモイル］−２−（Ｒ）−フェニルエチル］−カルバミン酸第３級−ブチルエステル（１．３ｇ、１．７７ミリモル）溶液にトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を加える。室温で２４時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を除き、残留物を１０％炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）とエチルアセテート（１００ｍｌ）との間で区分する。有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を除く。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝９０：９：１）により粗生成物を精製して表題の化合物を得る。
【０１８１】
５−ニトログアニジノ−２−（Ｓ）−［３−フェニル−２−（Ｒ）−（３−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−アミド
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−アミド（６９０ｍｇ、１．３３ミリモル）溶液に、３−フェニル−プロピオンアルデヒド（０．１４ｍｌ、０．８当量）及びモレキュラーシーブ（５００ｍｇ、４Ａ，粉末化）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、酢酸でｐＨを５に調整する。次いで、シリンジポンプでシアノホウ化水素ナトリウム（１．６ｍｌ１．２当量、テトラヒドロフラン中で１．０Ｍ溶液）を徐々に（０．２ｍｌ／時間）加える。２４時間後、減圧下にて溶媒を除き、逆相ＨＰＬＣにて粗生成物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０１８２】
５−グアニジノ−２−（Ｓ）−［３−フェニル−２−（Ｒ）−（３−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−アミド
５０ｍｌのメタノール中の５−ニトログアニジノ−２−（Ｓ）−［３−フェニル−２−（Ｒ）−（３−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−アミド（２８０ｍｇ、０．４４モル）溶液に、酢酸（５ｍｌ）及び硫酸バリウム（２８０ｍｇ）上の５％パラジウムを加える。結果的に生じた懸濁液を大気圧で２４時間、水素化し、セライトを介してろ過し、減圧下にて溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣにより粗製物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０１８３】
実施例５８
５−グアニジノ−２−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオニル］−メチルアミノ｝−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ペンタ酸［２−（１Ｈ−インドール−３イル）−エチル］−アミドの合成
【０１８４】
【化１７】
Figure 2004509974
【０１８５】
２−（Ｓ）−［２−（Ｓ）−（第３級−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸メチルエステル
２−（Ｓ）−（第３級−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸（２．０ｇ７．１７ミリモル）及び２−（Ｓ）−アミノ−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸メチルエステル（１．８３ｇ、１．１当量）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４５ｇ、１．５当量）、１−［３−（ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．０５ｇ、１．５当量）、及びトリエチルアミン（３．０ｍｌ、３当量）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。残留物を１０％炭酸ナトリウム（１５０ｍｌ）と塩化メチレン（１５０ｍｌ）との間で区分する。有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を除く。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝９０：９：１）によって粗製物を精製し、表題の化合物を生ずる。
【０１８６】
５−ニトログアニジノ−２−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−メチルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル
塩化メチレン（２００ｍｌ）中の２−（Ｓ）−［２−（Ｓ）−（第３級−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸メチルエステル（３．３ｇ、６．６８ミリモル）溶液にトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。残留物を塩化メチレン（１５０ｍｌ）と１０％炭酸ナトリウム（１５０ｍｌ）との間で区分する。有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を除く。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝９０：９：１）によって粗製物を精製し、表題の化合物を生ずる。
【０１８７】
５−ニトログアニジノ−２−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピニル］−メチルアミノ｝−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル
５−グアニジノ−２−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−メチルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ０−ペンタン酸メチルエステル（１．０ｇ、２．５４ミリモル）及び３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパン酸（５０６ｍｇ、１．２当量）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５１３ｍｇ、１．５当量）、１−［３−（ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７２７ｍｇ、１．５当量）及びトリエチルアミン（１．０ｍｌ、３当量）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。残留物を１０％の炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）と塩化メチレン（１００ｍｌ）との間で区分する。有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を除く。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝９０：９：１）によって粗製物を精製し、表題の化合物を得る。
【０１８８】
５−ニトログアニジノ−２−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル］−メチルアミノ｝−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ペンタン酸
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の５−ニトログアニジノ−２−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル］−メチルアミノ｝−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル（５３４ｍｇ、０．９８ミリモル）溶液に、水酸化リチウム一水塩（４９ｍｇ、１．１当量）、及び水（３ｍｌ）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いでトリフルオロ酢酸（１当量）で酸性化する。減圧下にて溶媒を除き、粗製物をエチルアセテート（７５ｍｌ）と水（７５ｍｌ）との間で区分する。有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を除いて表題の化合物を生ずる。
【０１８９】
５−ニトログアニジノ−２−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオニル］−メチルアミノ｝−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ペンタ酸［２−（１Ｈ−インドール−３イル）−エチル］−アミド
５−ニトログアニジノ−２−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル］−メチルアミノ｝−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ペンタン酸（４６０ｍｇ、０．８７ミリモル）及び［２−（１Ｈ−インドール−３イル）−エチル］−アミン（１６８ｍｇ、１．２当量）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７６ｍｇ、１．５当量）、１−［３−（ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５０ｍｇ、１．５当量）及びトリエチルアミン（０．３６ｍｌ、３当量）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。残留物をエチルアセテート（７５ｍｌ）と水（７５ｍｌ）との間で区分し、有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０１９０】
５−グアニジノ−２−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオニル］−メチルアミノ｝−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ペンタ酸［２−（１Ｈ−インドール−３イル）−エチル］−アミド
５０ｍｌのメタノール中の５−ニトログアニジノ−２−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオニル］−メチルアミノ｝−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ペンタ酸［２−（１Ｈ−インドール−３イル）−エチル］−アミド（２５０ｍｇ、０．３７モル）溶液に、酢酸（５ｍｌ）及び硫酸バリウム（２５０ｍｇ）上の５％パラジウムを加える。結果的に生じた懸濁液を大気圧で２４時間、水素化し、セライトを介してろ過し、減圧下にて溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣにより粗製物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０１９１】
実施例５９
５−グアニジノ−２−（Ｓ）−［３−フェニル−２−（Ｒ）−（３−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸ベンジルアミドの合成
【０１９２】
【化１８】
Figure 2004509974
【０１９３】
［１−（Ｓ）−（１−ベンジルカルバモイル−４−ニトログアニジノ−ブチルカルバモイル）−２−（Ｒ）−フェニルエチル］−カルバミン酸第３級−ブチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸（５００ｍｇ、１．２９ミリモル）ベンジルアミン（０．１５５ｍｌ、１．１当量）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６１ｍｇ、１．５当量）、１−［３−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３７１ｍｇ、１．５当量）及びトリエチルアミン（０．５３ｍｌ、３当量）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。
粗製物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝９０：９：１）により精製し、５２６ｍｇの表題の化合物を生ずる。
【０１９４】
２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸ベンジルアミド
塩化メチレン（５０ｍｌ）中の［１−（Ｓ）−（１−ベンジルカルバモイル−４−ニトログアニジノ−ブチルカルバモイル）−２−（Ｒ）−フェニルエチル］−カルバミン酸第３級−ブチルエステル（５１２ｍｇ、１．１２ミリモル）溶液にトリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０１９５】
５−ニトログアニジノ−２−（Ｓ）−［３−フェニル−２−（Ｒ）−（３−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸ベンジルアミド
２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸ベンジルアミド（３７０ｍｇ、０．６５ミリモル）、３−フェニル−プロピオンアルデヒド（０．０７７ｍｌ、０．９当量）及びモレキュラーシーブ（３７０ｍｇ、４Ａ粉末化）の懸濁液にトリエチルアミン（０．１７７ｍｌ、２当量）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、酢酸でｐＨを５に調整する。次いで、シリンジポンプでシアノホウ化水素ナトリウム（０．７０ｍｌ、テトラヒドロフラン中で１．０Ｍ溶液、１当量）を徐々に（０．２ｍｌ／時間）加える。２４時間後、セライトを介して懸濁液をろ過し、減圧下にて溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０１９６】
５−グアニジノ−２−（Ｓ）−［３−フェニル−２−（Ｒ）−（３−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸ベンジルアミド
メタノール（５０ｍｌ）中の５−ニトログアニジノ−２−（Ｓ）−［３−フェニル−２−（Ｒ）−（３−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸ベンジルアミド（８０ｍｇ、０．１４ミリモル）溶液に、酢酸（５ｍｌ）及び硫酸アブリウム（８０ｍｇ）上の５％パラジウムを加える。結果的に生じた懸濁液を大気圧で２４時間、水素化し、セライトを介してろ過し、減圧下にて溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０１９７】
実施例６０
２−（Ｓ）−｛２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸［１−カルバモイル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミドの合成
【０１９８】
【化１９】
Figure 2004509974
【０１９９】
（１−（Ｓ）−｛１−［１−カルバモイル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−４−ニトログアニジノ−ブチルカルバモイル｝−２−（Ｒ）−フェニルエチル）−カルバミン酸第３級−ブチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸（８００ｍｇ、１．７ミリモル）、及び２−（Ｓ）−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアミド（５００ｍｇ、１．２当量）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５０ｍｇ、１．５当量）、１−［３−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４９１ｍｇ、１．５当量）及びトリエチルアミン（１．１７ｍｌ、５当量）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。残留物をエチルアセテート（７５ｍｌ）と１０％炭酸ナトリウム（７５ｍｌ）との間で区分する。有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を除く。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝９０：９：１）により精製し、表題の化合物を生ずる。
【０２００】
２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸［１−カルバモイル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド
塩化メチレン（１００ｍｌ）中の（１−（Ｓ）−｛１−［１−カルバモイル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−４−ニトログアニジノ−ブチルカルバモイル｝−２−（Ｒ）−フェニルエチル）−カルバミン酸第３級−ブチルエステル（１．１６ｇ、１．７８ミリモル）溶液にトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣにより粗製物を精製して表題の化合物を得る。
【０２０１】
２−（Ｓ）−｛２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸［１−カルバモイル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸［１−カルバモイル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド（２５０ｍｇ、０．３７８ミリモル）及び２−（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸（１００ｍｇ、１．２当量）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７６ｍｇ、１．５当量）、１−［３−（ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０７ｍｇ、１．５当量）及びトリエチルアミン（０．２０ｍｌ、４当量）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣにより粗製物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０２０２】
２−（Ｓ）−｛２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸［１−カルバモイル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド
メタノール（５０ｍｌ）中の２−（Ｓ）−｛２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸［１−カルバモイル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド（１００ｍｇ、０．１３ミリモル）溶液に、酢酸（５ｍｌ）及び硫酸アブリウム（７０ｍｇ）上の５％パラジウムを加える。結果的に生じた懸濁液を大気圧で２４時間、水素化し、セライトを介してろ過し、減圧下にて溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０２０３】
実施例６１
２−（２−（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンタン酸［２−（Ｓ）−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルカルバモイル−エチル］−アミドの合成
【０２０４】
【化２０】
Figure 2004509974
【０２０５】
２−アミノ−５−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンタン酸メチルエス テル
メタノール（６０ｍｌ）中の２−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンタン酸（２．０ｇ、１１．８ミリモル）溶液に、溶液が飽和するまで無水塩化水素を加える。溶液を次いで２４時間加熱して還流し、次に室温まで冷却する。減圧下で溶媒を除いて表題の化合物を生ずる。
【０２０６】
２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンタン酸メチルエステル
２−（Ｒ）−（２−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（５００ｍｇ、１．８８ミリモル）及び２−アミノ−５−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンタン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．１当量）の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８１ｍｇ、１．５当量）、１−［３−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５４０ｍｇ、１．５当量）及びトリエチルアミン（１．２８ｍｌ、５当量）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。残留物をエチルアセテート（７５ｍｌ）と１０％炭酸ナトリウム（７５ｍｌ）との間で区分する。有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を除く。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝９０：９：１）により精製し、表題の化合物を生ずる。
【０２０７】
２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンタン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンタン酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．７２ミリモル）溶液に、トリフェニルメチルクロリド（２２０ｍｇ、１．１当量）及びトリエチルアミン（０．２ｍｌ、２当量）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）により精製して表題の化合物を生ずる。
【０２０８】
２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンタン酸
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンタン酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．４５ミリモル）溶液に、水酸化リチウム一水塩（３２ｍｇ、１．２当量）及び水（３ｍｌ）を加え、結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで減圧下にて溶媒を除く。粗製物を次の工程で直接使用する。
【０２０９】
｛１−（Ｒ）−［１−［２−（Ｓ）−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−４−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ブチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝−カルバミン酸第３級−ブチルエステル
２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンタン酸（２９３ｍｇ、０．４５ミリモル）及び２−（Ｓ）−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアミド（１１７ｍｇ、１．３当量）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（３０１ｍｇ、１．３当量）及びトリエチルアミン（０．１８ｍｌ、３当量）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。残留物をエチルアセテート（７５ｍｌ）と１９％炭酸ナトリウム（７５ｍｌ）との間で区分する。有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を除く。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）により精製して表題の化合物を生ずる。
【０２１０】
２−（２−（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンタン酸［２−（Ｓ）−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルカルバモイル−エチル］−アミド
塩化メチレン（３２ｍｌ）中の｛１−（Ｒ）−［１−［２−（Ｓ）−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−４−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ブチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝−カルバミン酸第３級−ブチルエステル（４６８ｍｇ、０．５５ミリモル）溶液にトリフルオロ酢酸（１６ｍｌ）を加える。次いで、明黄色が消失するまでトリエチルシランを滴下する。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣにより粗製物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０２１１】
実施例６２
２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−（２−ベンジル−６−フェニル−ヘキサノイルアミノ）−５−グアニジノ−ペンタノイルアミノ］−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸メチルエステルの合成
【０２１２】
【化２１】
Figure 2004509974
【０２１３】
６−フェニル−ヘキサン酸メチルエステル
メタノール（５０ｍｌ）中の６−フェニル−ヘキサン酸（１．９ｇ、９．８９ミリモル）溶液を無水の塩化水素で飽和し、次いで２４時間加熱して還流する。室温まで冷却下後、減圧下で溶媒を除き、残留物をクロロホルムと１０％炭酸ナトリウムとの間で区分する。有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除いて表題の化合物を生ずる。
【０２１４】
２−ベンジル−６−フェニル−ヘキサン酸メチルエステル
冷却した（−７８℃）無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の６−フェニル−ヘキサン酸メチルエステル（２．８ｇ、１３．５ミリモル）溶液に、２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミドヘキサン／テトラヒドロフラン（７．５ｍｌ、１．１当量）溶液を徐々に加える。結果的に生じた溶液を−７８℃にて５０分間撹拌し、次いでベンジルブロミド（１．９２ｍｌ、１．２当量）を徐々に加える。結果的に生じた溶液を一晩室温まで温め、次いで減圧下にて溶媒を除く。次いで、残留物をエチルアセテートと水との間で区分する。有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０２１５】
２−ベンジル−６−フェニル−ヘキサン酸
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の２−ベンジル−６−フェニル−ヘキサン酸メチルエステル（２．１７ｇ、７．３３ミリモル）溶液に、水酸化リチウム一水塩（８８０ｍｇ、２当量）及び水（１５ｍｌ）を加える。結果的に生じた溶液を加熱して４８時間還流し、次いで室温まで冷却する。減圧下にて溶媒を除き、残留物をエチルアセテートと１Ｍのクエン酸との間で区分する。有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０２１６】
２−（Ｓ）−（２−ベンジル−６−フェニル−ヘキサノイルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸メチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−ベンジル−６−フェニル−ヘキサン酸メチルエステル（５１３ｍｇ、１．８２ミリモル）及び２−（Ｓ）−アミノ−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸メチルエステル（４８０ｍｇ、１．１当量）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１９ｍｇ、１．３当量）、１−［３−（ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４５１ｍｇ、１．３当量）及びトリエチルアミン（０．７４ｍｌ、３当量）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣにより粗製物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０２１７】
２−（Ｓ）−（２−ベンジル−６−フェニル−ヘキサノイルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の２−（Ｓ）−（２−ベンジル−６−フェニル−ヘキサノイルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸メチルエステル（７００ｍｇ、１．５ミリモル）溶液に、水酸化リチウム一水塩（１８０ｍｇ、２当量）及び水（３ｍｌ）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０２１８】
２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル
メタノール（４０ｍｌ）中の２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸（３００ｍｇ、１．３９ミリモル）の懸濁液に、溶液が飽和するまで無水塩化水素を加える。結果的に生じた溶液を加熱して２時間還流し、次いで室温まで冷却し、減圧下にて溶媒を除いて表題の化合物を生ずる。
【０２１９】
２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−（２−ベンジル−６−フェニル−ヘキサノイルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタノイルアミノ］−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の２−（Ｓ）−（２−ベンジル−６−フェニル−ヘキサノイルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）及び２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル（６５ｍｇ、１．１当量）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４４ｍｇ、１．当量）、１−［３−（ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６３ｍｇ、１．５当量）及びトリエチルアミン（０．０９ｍｌ、３当量）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣにより粗製物を精製して表題の化合物を得る。
【０２２０】
２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−（２−ベンジル−６−フェニル−ヘキサノイルアミノ）−５−グアニジノ−ペンタノイルアミノ］−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル
メタノール（３０ｍｌ）中の２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−（２−ベンジル−６−フェニル−ヘキサノイルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタノイルアミノ］−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．１１ミリモル）溶液に、酢酸（３ｍｌ）及び硫酸バリウム（７５ｍｇ）上の５％パラジウムを加える。結果的に生じた懸濁液を大気圧で２４時間、水素化し、セライトを介してろ過し、減圧下にて溶媒を除く。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、４つのジアステレオマーの混合物として表題の化合物を生ずる。
【０２２１】
実施例６３
５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［３−フェニル−２−（Ｒ）−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸（１−（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミドの合成
【０２２２】
【化２２】
Figure 2004509974
【０２２３】
３−フェニル−２−（Ｒ）−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の３−フェニル−プロピオン酸（１．０ｇ、６．６６ミリモル）及び２−（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（１．１９ｇ、１当量）の溶液に、１−ヒドロキシベンザトリアゾール（１．３５ｇ、１．５当量）、１−［３−（ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．９０ｇ、１．５当量）及びトリエチルアミン（２．７ｍｌ、３当量）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。残留物を水とエチルアセテートとの間で区分し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を除いて、表題の化合物を生ずる。
【０２２４】
３−フェニル−２−（Ｒ）−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸
テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の３−フェニル−２−（Ｒ）−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（１．５ｇ、４．８２ミリモル）溶液に、水酸化リチウム一水塩（４３４ｍｇ、１．５当量）及び水（５ｍｌ）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣにより粗製物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０２２５】
５−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［３−フェニル−２−（Ｒ）−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸メ チルエステル
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の３−フェニル−２−（Ｒ）−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸（３７６ｍｇ、１．２６ミリモル）及び２−アミノ−５−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンタン酸メチルエステル（３５５ｍｇ、１．１当量）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５６ｍｇ、１．５当量）、１−［３−（ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３６２ｍｇ、１．５当量）及びトリエチルアミン（０．８６３ｍｌ、５当量）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０２２６】
２−［３−フェニル−２−（Ｒ）−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンタン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の５−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［３−フェニル−２−（Ｒ）−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸メチルエステル（４７３ｍｇ、１．０２ミリモル）溶液に、トリフェニルメチルクロリド（３４１ｍｇ、１．２当量）、及びトリエチルアミン（０．４２ｍｌ、３当量）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）により精製して表題の化合物を生ずる。
【０２２７】
２−［３−フェニル−２−（Ｒ）−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンタン酸
テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の２−［３−フェニル−２−（Ｒ）−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンタン酸メチルエステル（３８０ｍｇ、０．５４ミリモル）溶液に、水酸化リチウム一水塩（４８ｍｇ、１．５当量）及び水（１０ｍｌ）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。粗製物を次の工程で直接使用する。
【０２２８】
（１−（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−カルバミン酸第３級−ブチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−（Ｓ）−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸（１．５ｇ、４．７６ミリモル）溶液に、メチルアミン（テトラヒドロフラン中で２．０Ｍ溶液を３．０ｍｌ）、ＰｙＢＯＰ（３．７ｇ、１．５当量）、及びトリエチルアミン（１．９５ｍｌ、３当量）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。
残留物をエチルアセテートと１０％炭酸ナトリウムとの間で区分し、有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を除く。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）により精製して表題の化合物を生ずる。
【０２２９】
２−（Ｓ）−アミノ−Ｎ−メチル−３−ナフタレン−２−イル−プロピオンアミド
塩化メチレン（１００ｍｌ）中の（１−（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−カルバミン酸第３級−ブチルエステル（１．３ｇ、３．９６ミリモル）溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣにより粗製物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０２３０】
２−（Ｓ）−［３−フェニル−２−（Ｒ）−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンタン酸（１−（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミド
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−［３−フェニル−２−（Ｒ）−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンタン酸（３８３ｍｇ、０．５３ミリモル）溶液に、２−（Ｓ）−アミノ−Ｎ−メチル−３−ナフタレン−２−イル−プロピオンアミド（１４７ｍｇ、０．８当量）、ＰｙＢＯＰ（４２０ｍｇ、１．５当量）及びトリエチルアミン（０．２２０ｍｌ、３当量）を加える。結果的に生じた溶液を室温で４８時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。残留物をエチルアセテートと１０％炭酸ナトリウムとの間で区分し、有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を除く。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）により精製して表題の化合物を生ずる。
【０２３１】
５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［３−フェニル−２−（Ｒ）−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸（１−（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミド
塩化メチレン（４０ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）溶液に、２−（Ｓ）−［３−フェニル−２−（Ｒ）−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンタン酸（１−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミド（４４１ｍｇ、０．４８９ミリモル）を加える。次いで、明黄色がまさに消失するまでトリエチルシランを滴下する。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝９０：９：１）により粗生成物を精製してジアステレオマーの混合物として表題の化合物を得る。逆相ＨＰＬＣによりジアステレオマーを分離して、早めに溶出するジアステレオマー及び遅く溶出するジアステレオマーを生ずる。
【０２３２】
実施例６４
２−（Ｓ）−｛２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−５−グアニジノ−ペンタン酸（１−（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミドの合成
【０２３３】
【化２３】
Figure 2004509974
【０２３４】
｛１−（Ｒ）−［４−ニトログアニジノ−１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチルカルバモイル）−ブチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝−カルバミン酸第３級−ブチルエステル
２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸（５００ｍｇ、１．０７ミリモル）及び２−（Ｓ）−アミノ−Ｎ−メチル−３−ナフタレン−２−イル−プロピオンアミド（４４０ｍｇ、１．２当量）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（８３６ｍｇ、１．５当量）及びトリエチルアミン（０．５８ｍｌ、４当量）を加える。
結果的に生じた溶液を一晩室温にて撹拌し、次いで減圧下にて溶媒を除く。残留物をエチルアセテートと１０％炭酸ナトリウムとの間で区分し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を除く。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝９０：９：１）により精製し、表題の化合物を生ずる。
【０２３５】
２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）− ５−ニトログアニジノ−ペンタン酸（１−（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミド
塩化メチレン（６０ｍｌ）中の｛１−（Ｒ）−［４−ニトログアニジノ−１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチルカルバモイル）−ブチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝−カルバミン酸第３級−ブチルエステル（５００ｍｇ、０．７４ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０２３６】
２−（Ｓ）−｛２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸（１−（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミド
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸（１−（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミド（４００ｍｇ、０．５８ミリモル）の溶液に、２−（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸（１５５ｍｇ、１．２当量）、ＰｙＢＯＰ（４１０ｍｇ、１．２当量）、及びトリエチルアミン（０．３２ｍｌ、４当量）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。残留物をエチルアセテートと１０％炭酸ナトリウムとの間で区分し、有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を除く。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝９０：９：１）により精製し、表題の化合物を生ずる。
【０２３７】
２−（Ｓ）−｛２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−５−グアニジノ−ペンタン酸（１−（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−ナフ タレン−２−イル−エチル）−アミド
メタノール（５０ｍｌ）中の２−（Ｓ）−｛２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸（１−（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミド（３３０ｍｇ、０．４２ミリモル）の溶液に、酢酸（５ｍｌ）及び硫酸バリウム（３２５ｍｇ）上の５％パラジウムを加える。結果的に生じた懸濁液を大気圧にて２４時間、水素化し、次いでセライトを介してろ過する。減圧下にて溶媒を除き、逆相ＨＰＬＣにて粗生成物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０２３８】
実施例６５
５−グアニジノ−２−（Ｓ）−｛２−（Ｒ）−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−ペンタン酸（１−（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミドの合成
【０２３９】
【化２４】
Figure 2004509974
【０２４０】
２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸（１−（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミド（２６８ｍｇ、３．８８ミリモル）及び３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸（７７ｍｇ、１．２当量）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１１ｍｇ、１．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７８ｍｇ、１．５当量）及びトリエチルアミン（０．２１ｍｌ、４当量）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣにより粗製物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０２４１】
５−グアニジノ−２−（Ｓ）−｛２−（Ｒ）−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−ペンタン酸（１−（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミド
メタノール（４５ｍｌ）中の５−ニトログアニジノ−２−（Ｓ）−｛２−（Ｒ）−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−ペンタン酸（１−（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミド（１４１ｍｇ、０．１９ミリモル）、及び硫酸バリウム（１００ｍｇ）上５％のパラジウムの懸濁液に酢酸（５ｍｌ）を加える。結果的に生じた懸濁液を大気圧で２４時間、水素化し、セライトを介してろ過し、減圧下にて溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０２４２】
実施例６６
５−グアニジノ−２−（Ｓ）−［３−フェニル−２−（Ｒ）−（２−フェニル−エタンスルホニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸（１−（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミドの合成
【０２４３】
【化２５】
Figure 2004509974
【０２４４】
２−フェニル−エタンスルホニルクロリド
１００ｍｌの氷水中の２−フェニル−エタンチオール（１０．０ｇ、７２．５ミリモル）の二相性溶液に酢酸（２０ｍｌ）を加える。次いでこの溶液を５分間塩素ガスで飽和する。水溶液をエチルエーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を除いて、表題の化合物を生ずる。
【０２４５】
３−フェニル−２−（Ｒ）−（２−フェニル−エタンスルホニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（７００ｍｇ、３．９ミリモル）の溶液に、２−フェニル−エタンスルホニルクロリド（１．２ｇ、５．８８ミリモル）を滴下する。この溶液にトリエチルアミン（１．５５ｍｌ、３当量）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０２４６】
３−フェニル−２−（Ｒ）−（２−フェニル−エタンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の３−フェニル−２−（Ｒ）−（２−フェニル−エタンスルホニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（８９０ｍｇ、２．５６ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム一水塩（２６０ｍｇ、１．５当量）及び水（５ｍｌ）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０２４７】
［４−ニトログアニジノ−１−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチルカルバモイル）−ブチル］−カルバミン酸第３級−ブチルエステル
２−アミノ−Ｎ−メチル−３−ナフタオレン−２−イル−プロピオンアミド（１．０ｇ、２．９２ミリモル）及び２−（Ｒ）−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸（１．１２ｇ、１．２当量）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８３７ｍｇ、１．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５９２ｍｇ、１．５当量）、及びトリエチルアミン（１．２ｍｌ、３当量）を加える。ｂ懸濁液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。残留物をエチルアセテートと１０％炭酸ナトリウムとの間で区分し、有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を除く。
逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０２４８】
２−（Ｒ）−アミノ−５−グアニジノ−ペンタン酸（１−（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミド
塩化メチレン（４０ｍｌ）中の［４−ニトログアニジノ−１−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチルカルバモイル）−ブチル］−カルバミン酸第３級−ブチルエステル（８００ｍｇ、１．５２ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を生ずる。
【０２４９】
５−ニトログアニジノ−２−（Ｓ）−［３−フェニル−２−（Ｒ）−（２−フェニル−エタンスルホニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸（１−（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミド
３−フェニル−２−（Ｒ）−（２−フェニル−エタンスルホニルアミノ）−プロピオン酸（１５０ｍｇ、０．４５ミリモル）及び２−（Ｒ）−アミノ−５−グアニジノ−ペンタン酸（１−（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミド（２７０ｍｇ、１．１当量）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３０ｍｇ、１．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９１ｍｇ、１．５当量）、及びトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、４当量）を加える。結果的に生じた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除く。分取用ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０２５０】
５−グアニジノ−２−（Ｓ）−［３−フェニル−２−（Ｒ）−（２−フェニル−エタンスルホニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸（１−（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミド
メタノール（４５ｍｌ）中の５−ニトログアニジノ−２−（Ｓ）−［３−フェニル−２−（Ｒ）−（２−フェニル−エタンスルホニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸（１−（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミド（２３０ｍｇ、０．３１ミリモル）の溶液に、酢酸（５ｍｌ）及び硫酸バリウム（２００ｍｇ）上５％のパラジウムを加える。結果的に生じた懸濁液を大気圧にて２４時間、水素化し、次いでセライトを介してろ過する。減圧下にて溶媒を除き、逆相ＨＰＬＣにて粗生成物を精製してトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を生ずる。
【０２５１】
実施例６７
Ａｃ−（カルバ−Ｆｆ）−ＲＷ−ＮＨ ２ （１１）の合成
本化合物はスキームＩＡ＆Ｂに提示される案に従って調製される：
【０２５２】
【化２６】
Figure 2004509974
【０２５３】
［１−（４−クロロベンジル）３−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１、３］ジオキサン−５−イル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸第３級−ブチルエステル（１）
ＤＣＭ（１６０ｍｌ）中で０℃にてよく撹拌されたＢｏｃ−（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−酪酸（５．０ｇ、１６ミリモル）、２、２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２．５４ｇ、１７．６ミリモル）及びＤＭＡＰ（２４ミリモル）の混合物にＥＤＣＩ（２４ミリモル）を一度に加える。結果的に生じた混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで室温で１８時間撹拌する。ＤＣＭ（１００ｍｌ）を加え、混合物を水（５０ｍｌで２回）、５％の硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍｌで３回）、５％の重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌで１回）、及び濃塩水（５０ｍｌで１回）で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して１をもたらす。
【０２５４】
［１−（４−クロロベンジル）３−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−プロピル］−カルバミン酸第３級−ブチルエステル（２）
ホウ化水素ナトリウム（６３．８ミリモル、４．０当量）を、ＤＣＭ（１８０ｍｌ）と酢酸（１０ｍｌ、１７５ミリモル、１１．０当量）の混合物において、０℃にてよく撹拌された１（１５．９６ミリモル）の溶液に１時間かけて少しずつ加える。結果的に生じた混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで室温で６４時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌで１回）及び濃塩水（５０ｍｌで２回）で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発により濃縮して２をもたらす。
【０２５５】
６−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−２−オン（３ａ）及び２−（４−クロロベンジル）−６−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸第３級−ブチルエステル（３ｂ）
２（１５．３２ミリモル）及びキシレン（１４０ｍｌ）の撹拌した混合物を加熱して６時間還流する。３７℃の減圧下で蒸発によって溶媒を除き粗製３ａをもたらす。この物質をＤＣＭ（１００ｍｌ）中にてジ−第３級−ブチルジカルボネート（５．０当量）及びＤＭＡＰ（０．３当量）と混合し、室温にて混合物を４０時間撹拌する。回転蒸発により溶媒を除き、溶出液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１９、５００ｍｌ及び１：９、１３００ｍｌ）を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して３ｂをもたらす。
【０２５６】
３−ベンジル−６−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸第３級−ブチルエステル（４）
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中で１．０Ｍの溶液を５．１６ｍｌ、１．０当量）を、−７８℃にてアルゴンのもとでＴＨＦ−ＤＭＥ（１：１、１００ｍｌ）の混合物において、３ｂ（１．６７ｇ、５．１６ミリモル）のよく撹拌された溶液に滴下し、結果的に生じた混合物を−７８℃にて０．５時間以上撹拌する。この撹拌され、冷却された混合物にＴＨＦ（５ｍｌ）の中のベンジルブロミド（０．８８２ｇ、５．１６ミリモル、１．０当量）の溶液を加え、アルゴンのもと−７８℃にて２時間撹拌を継続する。塩化アンモニウム（２０ｍｌ）の飽和水溶液で反応混合物の反応を止め、撹拌を１０分以上継続する。次いで、混合物をＤＣＭ（８０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）との間で区分し、水相をＤＣＭ（４０ｍｌで２回）で抽出する。混合した有機相を、水（４０ｍｌで１回）で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して粗製物４を得て、それを溶出液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：３９、１０００ｍｌ及び１：１９、１３００ｍｌ）を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４（単一のジアステレオマー）を生ずる。
【０２５７】
２−（Ｒ）−ベンジル−５−（Ｒ）−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−６−（４−クロロフェニル）−ヘキサン酸（’Ｂｏｃ−（カルバ−４−Ｃｌ−Ｆｆ）−ＯＨ’ （ ５ ）
ＴＨＦ−水の（４：１）混合物中でよく撹拌された４（１．１５２ｇ、２．７８３ミリモル）の溶液に水酸化リチウム一水塩（０．４６７ｇ、１１．１３２ミリモル、４当量）を一度に加え、３５％過酸化水素（１．９５ｍｌ、８．０当量）を滴下する。結果的に生じた混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌する。反応混合物を０℃にて塩酸水溶液（１１．５ｍｌ、１Ｎ）で酸性化し、ＤＣＭ（４０ｍｌで４回）で抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残留物を粉砕して５（単一ジアステレオマー）をもたらす。
【０２５８】
【化２７】
Figure 2004509974
【０２５９】
Ｂｏｃ−Ｒ（ＮＯ ２ ）−Ｗ−ＮＨ ２ （６）
ＨＯＢｔ（１．０当量）を０℃にてＤＭＦ（１０ｍｌ）中でよく撹拌されたＢｏｃ−Ｒ（ＮＯ２）−ＯＨ（０．６３９ｇ、２．０ミリモル）及びＨ−Ｗ−ＮＨ２・ＨＣｌ（０．４７９ｇ、２．０ミリモル）の溶液に加え、続いてＥＤＣＩ（１．１当量）及びＮＭＭ（０．４８４ｍｌ、２．２当量）を加える。結果的に生じた混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで室温で４〜１８時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌで１回）、１Ｎの塩酸水溶液（１０ｍｌで２回）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌで２回）、及び濃塩水（１０ｍｌで１回）で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して６をもたらす。
【０２６０】
ｐ−ＴＳＡ・Ｈ−Ｒ（ＮＯ ２ ）−Ｗ−ＮＨ ２ （７）
ＴＦＡ−ＤＣＭ−水（１０：４０：０．５、１５ｍｌ）の混合物中の６（０．６９７ｇ、１．３８１ミリモル）の溶液を室温で２〜４時間撹拌する。ｐ−トルエンスルホン酸、一水塩（１．０当量）を反応混合物に加える。１０分間撹拌した後、減圧下の蒸発により混合物を濃縮し、残留物をエーテル−ヘキサン（１：１）で粉砕して２をもたらす。
【０２６１】
Ｂｏｃ−（カルバ−４−Ｃｌ−Ｆｆ）−Ｒ（ＮＯ ２ ）−Ｗ−ＮＨ ２ （８）
化合物６を調製する手順に続いて、７（０．５ミリモル）をＢｏｃ−（カルバ−４−Ｃｌ−Ｆｆ）−ＯＨ（５、０．５ミリモル、１．０当量）とカップリングして８をもたらす。
【０２６２】
ｐ−ＴＳＡ・Ｈ−（カルバ−４−Ｃｌ−Ｆｆ）−Ｒ（ＮＯ ２ ）−Ｗ−ＮＨ ２ （９）
化合物７を調製する方法に続いて、８から９を得る。
【０２６３】
Ａｃ−（カルバ−４−Ｃｌ−Ｆｆ）−Ｒ（ＮＯ ２ ）−Ｗ−ＮＨ ２ （１０）
化合物６を調製する方法に続いて、９（０．４７２ミリモル）を酢酸とカップリングして粗製物１０をもたらし、これを分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製して１０を生ずる。
【０２６４】
Ａｃ−（カルバ−Ｆｆ）−Ｒ−Ｗ−ＮＨ ２ （１１）
ＭｅＯＨ−ＨＯＡｃ（１０：１、２２ｍｌ）中の１０（２００ｍｇ、０．２６３ミリモル）と３００ｍｇの５％Ｐｄ−ＢａＳＯ４（非還元）の混合物を、４２ｐｓｉの水素のもとで室温にて１７時間、水素化する。セライトのパッドを介したろ過により触媒を除き、ＭｅＯＨで洗浄する。ろ液を濃縮して粗製物１１を得て、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、生成物をさらにエーテルで粉砕してＴＦＡ塩として１１をもたらす。
【０２６５】
実施例６８及び６９
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル−Ａｔｃ−Ｒ−トリプタミド（１７）及び３−フェニルプロパノイル−Ａｔｃ−Ｒ−トリプタミド（１９）の合成
これらの実施例はスキームＩＩに提示される案に従って調製される：
【０２６６】
【化２８】
Figure 2004509974
【０２６７】
Ｂｏｃ−Ｒ（ＮＯ ２ ）−トリプタミド（１２）
ＨＯＢｔ（１．０当量）及びＥＤＣＩ（０．９４９ｇ、４．９５ミリモル、１．１当量）を、０℃にてＤＭＦ（２０ｍｌ）中でよく撹拌されたＢｏｃ−Ｒ（ＮＯ２）−ＯＨ（１．４３７ｇ、４．５ミリモル）及びトリプタミン（０．７２１ｇ、４．５ミリモル）の混合物に順に加える。結果的に生じた混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで室温で約２０時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、次いで水（２０ｍｌで２回）、５％クエン酸水溶液（１０ｍｌで３回）、５％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌで２回）、及び濃塩水（２０ｍｌで２回）で順に洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発によって濃縮して１２をもたらし、それを次の工程に直接使用する。
【０２６８】
Ｈ−Ｒ（ＮＯ ２ ）−トリプタミド（１３）
トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン−水（１０：４０：０．５、５０ｍｌ）の混合物中の１２（１．９８５ｇ、４．３ミリモル）の溶液を、０℃にて１５分間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌する。回転蒸発により溶媒を除き、残留物をメタノール（４０ｍｌで３回）で共蒸発させる。次いで、粗生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製して１３をもたらす。
【０２６９】
Ｆｍｏｃ−Ａｔｃ−Ｒ（ＮＯ ２ ）−トリプタミド（１４）
ＨＯＡｔ（０．４０９ｇ、３．００５ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．６３２ｇ、３．３０６ミリモル、１．１当量）、及びＴＥＡ（１．１当量）を、０℃にてＤＭＦ（１５ｍｌ）中でよく撹拌された１３（１．０８６ｇ、３．００５ミリモル）及びＦｍｏｃ−Ａｔｃ−ＯＨ（１．２４２ｇ、３．００５ミリモル）の溶液に順に加える。結果的に生じた混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで室温で約２１時間撹拌する。上記１２について記載するように後処理して粗製の１４を得る。この物質をさらに精製することなく、次の工程で直接使用する。
【０２７０】
Ｈ−Ａｔｃ−Ｒ（ＮＯ ２ ）−トリプタミド（１５）
ＤＥＡ−ＤＭＦ（１：９、３０ｍｌ）の混合物中の１４（２．２７ｇ、３．０ミリモル）の溶液を室温で３時間撹拌する。減圧下の蒸発によって溶媒を除き、残留物をエーテル−ヘキサン（１：１、１００ｍｌ）で粉砕して１５をもたらす。
【０２７１】
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル−Ａｔｃ−Ｒ（ＮＯ ２ ）−トリプタミド（１６）
１２を調製する手順に続いて、１５（０．５３５ｇ、１．０ミリモル）及び３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（０．１６６ｇ、１．０ミリモル）から０．６０３ｇの粗製１６を得る。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製して１６をもたらす。
【０２７２】
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル−Ａｔｃ−Ｒ−トリプタミド（１７）
ＭｅＯＨ−ＨＯＡｃ（１０：１、２２ｍｌ）中の１６（０．２７０ｇ、０．４０５ミリモル）及び５％Ｐｄ−ＢａＳＯ４（非還元、０．２７０ｇ）の混合物に室温及び大気圧にて１７時間、水素添加する。セライトのパッドを介したろ過によって触媒を除き、ろ液を回転蒸発により濃縮する。残留物を分取用ＨＰＬＣにより精製し、エーテルで粉砕して１７をもたらす。
【０２７３】
３−フェニルプロパノイル−Ａｔｃ−Ｒ（ＮＯ ２ ）−トリプタミド（１８）
１６を調製する手順に続いて、０．５３５ｇ（１．０ミリモル）の１５及び３−フェニルプロパン酸（０．１５０ｇ、１．０ミリモル）から１８を得る。
【０２７４】
３−フェニルプロパノイル−Ａｔｃ−Ｒ−トリプタミド（１９）
１７を調製する手順に続いて、０．２７０ｍｇの１８から水和ＴＦＡ塩として１９を得る。
【０２７５】
実施例７０
３−フェニルプロパノイル−ｆ−Ｎ（Ｍｅ）Ｒ−トリプタミド（２５）の合成
この実施例はスキームＩＩＩに提示される案に従って調製される：
【０２７６】
【化２９】
Figure 2004509974
【０２７７】
Ｂｏｃ−Ｎ（Ｍｅ）−Ｒ（Ｔｏｓ）−トリプタミド（２０）
１２を調製する手順（スキームＩ）に続いて、１．９９１ｇ（４．５ミリモル）のＢｏｃ−Ｎ（Ｍｅ）−Ｒ（Ｔｏｓ）−ＯＨ及び０．７２１ｇ（４．５ミリモル）のトリプタミンから粗製２０を得る。この粗製物をさらに精製することなく、次の工程で直接使用する。
【０２７８】
ｐ−ＴＳＡ・Ｈ−Ｎ（Ｍｅ）−Ｒ（Ｔｏｓ）−トリプタミド（２１）
７を調製する手順（スキーム０）に続いて、２．６３１ｇ（４．５ミリモル）の２０からｐ−ＴＳＡ塩として２１を得る。
【０２７９】
Ｂｏｃ−ｆ−Ｎ（Ｍｅ）−Ｒ（Ｔｏｓ）−トリプタミド（２２）
ＤＩＥＡ（０．３１０ｍｌ、１．７７２ミリモル、２．０当量）を、０℃にてＤＣＭ（１０ｍｌ）中で２１（０．４２９３ｇ、０．８８６ミリモル）、Ｂｏｃ−ｆ−ＯＨ（０．２３５１ｇ、０．８８６ミリモル）、及びＰｙＢｒｏｐ（０．３７９５ｇ、０．８８６ミリモル）のよく撹拌された混合物に加える。結果的に生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈する。有機層を水（１０ｍｌで１回）、５％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌで２回）、及び濃塩水（１０ｍｌで２回）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。上清を除き、揮発物を減圧下、蒸発させて粗製２２をもたらす。
【０２８０】
Ｈ−ｆ−Ｎ（Ｍｅ）−Ｒ（Ｔｏｓ）−トリプタミド（２３）
２２（０．６０９ｇ、０．８３３ミリモル）の溶液をＴＦＡ−ＤＣＭ−水（１０：４０：０．５、１０ｍｌ）の混合物に溶解し、０℃にて１時間撹拌し、次いで４℃にて７２時間、冷蔵庫に保管する。減圧下の蒸発により溶媒を除き、次いで残留物をＤＣＭ（各１０ｍｌ）で２回共蒸発させる。そのように得た粗製物を分取用ＨＰＬＣにより精製し、エーテルで粉砕して２３をもたらす。
【０２８１】
３−フェニルプロパノイル− ｆ −Ｎ（Ｍｅ）−Ｒ（Ｔｏｓ）−トリプタミド（２４）
ＴＥＡ（０．２０９ミリモル、１．１当量）を、０℃にてＤＭＦ（３ｍｌ）中で２３（０．１２０ｇ、０．１９ミリモル）、３−フェニルプロパン酸（０．１９ミリモル）、及びＥＤＣＩ（０．２０９ミリモル、１．１当量）のよく撹拌された混合物に加える。結果的に生じた混合物を０℃にて０．５時間撹拌し、次いで室温で約１６時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌで２回）、５％クエン酸水溶液（３ｍｌで３回）、５％重炭酸ナトリウム水溶液（３ｍｌで２回）、及び濃塩水（５ｍｌで２回）で順に洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残留物をエーテルで粉砕して粗製２４をもたらす。
【０２８２】
３−フェニルプロパノイル−ｆ−Ｎ（Ｍｅ）−Ｒ−トリプタミド（２５）
−７８℃にて化合物２４（１００ｍｇ、０．１３ミリモル）を液体アンモニア（２５ｍｌ）に溶解し、青色が継続するまで２時間激しく磁気撹拌しながら金属ナトリウム小片を加える。過剰の試薬を酢酸アンモニウムで破壊し、室温における蒸発によってアンモニアを除く。残留物をメタノールに溶解し、溶液をシリカゲルのパッドを介してろ過し、その後それをさらに多くのメタノールで洗浄する。混合したメタノールろ液を回転蒸発により濃縮して粗製物を得、それを分取用ＨＰＬＣで精製して水和したＴＦＡ塩として２５をもたらす。
【０２８３】
実施例７１〜７５
Ｈ−ＹｆＲＷ−ＮＨ ２ （３２）、Ｂｃ−ＹｆＲＷ−ＮＨ ２ （３４）、ＣＨ ３ （ＣＨ ２ ） ８ ＣＯ−ＹｆＲＷ−ＮＨ ２ （３６）、Ｂｃ−ＹｆＲＷ−トリプタミド（４０）、及びＣＨ ３ （ＣＨ ２ ） ８ ＣＯ−ＹｆＲＷ−トリプタミド（４２）の合成
これらの実施例はスキームＩＶに提示される案に従って調製される：
【０２８４】
【化３０】
Figure 2004509974
【０２８５】
【化３１】
Figure 2004509974
【０２８６】
Ｂｏｃ−ｆＲ（ＮＯ ２ ）−ＯＭｅ（２６）
Ｂｏｃ−ｆ−ＯＨ（７．６４ｇ、２８．８ミリモル）、Ｈ−Ｗ（ＮＯ２）−ＯＭｅ．ＨＣｌ（６．７２ｇ、２８．８ミリモル）、ＨＯＢｔ（３．９４ｇ、２９．２ミリモル）、ＴＥＡ（８ｍｌ、５７．６ミリモル）及びＤＭＦ（１１０ｍｌ、無水）を混合し、０℃に冷却し、撹拌しながらＥＤＣＩ（５．８９ｇ、３０．８ミリモル）を加える。室温で１８時間撹拌した後、回転蒸発によって混合物を濃縮し、水（３５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌで４回）で抽出する。混合した有機抽出物を１ＮのＨＣｌ水溶液（６０ｍｌで３回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌで２回）、濃塩水（４５ｍｌ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ろ過した後、回転蒸発により濃縮し、エーテル（５０ｍｌ）で共蒸発し、減圧下乾燥して３を得る。
【０２８７】
ｐ−ＴＳＡ・Ｈ−ｆＲ（ＮＯ ２ ）−ＯＭｅ（２７）
０℃にてＴＦＡ（６ｍｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のＢｏｃ−ｆＲ（ＮＯ２）−ＯＭｅ（２６）（１．４９ｇ、３．１ミリモル）の溶液に加える。０℃にて３０分間撹拌した後、反応混合物を室温で５時間撹拌する。減圧下で溶媒を除き、エーテル（２５ｍｌ）と共に残留物を共蒸発させ、結果的に生じた残留物をメタノール（２５ｍｌ）に溶解する。ｐ−トルエンスルホン酸一水塩（０．６ｇ、３．１ミリモル）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、揮発物を減圧下で除き、エーテル（２５ｍｌで２回）と共に残留物を共蒸発させて２７を得る。
【０２８８】
Ｂｏｃ−ＹｆＲ（ＮＯ ２ ）−ＯＭｅ（２８）
０℃にてｐ−ＴＳＡ・Ｈ−ｆＲ（ＮＯ２）−ＯＭｅ（２７、３．４６ｇ、ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｙ−ＯＨ（１．７２ｇ、６．１２ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．８３ｇ、６．１８ミリモル）、ＴＥＡ（１．６ｍｌ、１２ミリモル）及びＤＭＦ（２５ｍｌ、無水）を混合し、撹拌しながらＥＤＣＩ（１．１ｇ、６．３ミリモル）を加える。室温で１６時間撹拌した後、回転蒸発により混合物を濃縮し、水（１１０ｍｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２３ｍｌで４回）で抽出する。混合した有機抽出物を１ＮのＨＣｌ水溶液（２０ｍｌで３回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍｌで２回）、濃塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ろ過の後、回転蒸発によりろ液を濃縮して５を得る。
【０２８９】
Ｂｏｃ−ＹｆＲ（ＮＯ ２ ）−ＯＨ（２９）
Ｂｏｃ−ＹｆＲ（ＮＯ２）−ＯＣＨ３（２８、２．６４ｇ、４．１ミリモル）、ＬｉＯＨ（０．１１３ｇ、４．７２ミリモル）、水（０．４ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の混合物を室温で６時間撹拌する。溶媒を除いた後、残留物を最少量の水に溶解する。１Ｎ　ＨＣｌ（約４．７ｍｌ）を加えて混合物をｐＨ５〜６に中和する。固形物をろ過し、減圧下で乾燥して２９を得る。
【０２９０】
Ｂｏｃ−ＹｆＲ（ＮＯ ２ ）Ｗ−ＮＨ ２ （３０）
Ｂｏｃ−ＹｆＲ（ＮＯ２）−ＯＨ（２９、０．９９ｇ、１．５６ミリモル）、Ｈ−Ｗ−ＮＨ２・ＨＣｌ（０．４３ｇ、１．８ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．２５ｇ、１．８４ミリモル）、ＴＥＡ（０．５５ｍｌ、３．９ミリモル）及びＤＭＦ（２０ｍｌ、無水）を混合し、０℃に冷却し、撹拌しながらＥＤＣＩ（０．３６ｇ、１．８７ミリモル）を加える。室温で１６時間撹拌した後、回転蒸発により混合物を濃縮し、水（１２０ｍｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌで４回）で抽出する。混合した有機抽出物を１ＮのＨＣｌ水溶液（２０ｍｌで３回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍｌで２回）、濃塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ろ過した後、回転蒸発により濃縮し、エーテル（２０ｍｌ）で共蒸発し、減圧下で乾燥して３０を得る。
【０２９１】
Ｈ−ＹｆＲ（ＮＯ ２ ）−Ｔｒｐ−ＮＨ ２ （３１）
０℃にてＤＣＭ（６ｍｌ）中のペプチド３０（０．９５ｇ、１．１６ミリモル）溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を加える。０℃にて３０分間撹拌した後、反応混合物を室温で５時間撹拌する。回転蒸発により溶媒を除き、結果的に生じた残留物を分取用ＨＰＬＣにより精製して３１を得る。
【０２９２】
Ｈ−ＹｆＲＷ−ＮＨ ２ （３２）
ペプチド３１（０．２５ｇ、０．３５ミリモル）、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．２５ｇ、非還元）及びＭｅＯＨ（１５ｍｌ）を混合し、４０ｐｓｉの水素のもとで室温にて４８時間、水素添加する。ろ過の後、回転蒸発によりろ液を濃縮し、分取用ＨＰＬＣにより精製してＨ−ＹｆＲＷ−ＮＨ２（３２）をもたらす。
【０２９３】
Ｂｃ−ＹｆＲ（ＮＯ ２ ）Ｗ−ＮＨ ２ （３３）
２８を調製する手順を使用し、次いで分取用ＨＰＬＣにより精製して、Ｈ−ＹｆＲ（ＮＯ２）Ｗ−ＮＨ２（３１、０．２６ｇ、０．３７ミリモル）、酪酸（０．０３７ｇ、０．４２ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０５９ｇ、０．４３ミリモル）、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７４ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．０８４ｇ、０．４４ミリモル）、及びＤＭＦ（１２ｍｌ）から３３を得る。
【０２９４】
Ｂｃ−ＹｆＲＷ−ＮＨ ２ （３４）
３２を調製する手順に続いて、３３（０．１６ｇ、０．２ミリモル）、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．１５ｇ、非還元）、ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）、及びＴＦＡ（０．１ｍｌ）から３４を得る。
【０２９５】
ＣＨ ３ （ＣＨ ２ ） ８ ＣＯ−ＹｆＲ（ＮＯ ２ ）Ｗ−ＮＨ ２ （３５）
２８を調製する手順を使用し、次いで分取用ＨＰＬＣにより精製して、Ｈ−ＹｆＲ（ＮＯ２）Ｗ−ＮＨ２（３１、０．２６ｇ、０．３６ミリモル）、デカン酸（０．０７１ｇ、０．４１ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０５７ｇ、０．４２ミリモル）、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７３ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．０８３ｇ、０．４３ミリモル）、及びＤＭＦ（１２ｍｌ）から３５を得る。
【０２９６】
ＣＨ ３ （ＣＨ ２ ） ８ ＣＯ−ＹｆＲＷ−ＮＨ ２ （３６）
３１を調製する手順に続いて、３５（０．２ｇ、０．２３ミリモル）、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．１８ｇ、非還元）、ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）、及びＴＦＡ（０．１ｍｌ）から３６を得る。
【０２９７】
Ｂｏｃ−ＹｆＲ（ＮＯ ２ ）−トリプタミド（３７）
３０を調製する手順を使用し、Ｂｏｃ−ＹｆＲ（ＮＯ２）−ＯＨ（２９、０．９５ｇ、１．５ミリモル）、トリプタミン（０．２７６ｇ、１．７３ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．２３９ｇ、１．７７ミリモル）、ＴＥＡ（０．５ｍｌ、３．６ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．３４ｇ、１．８ミリモル）、及びＤＭＦ（１８ｍｌ）から３７を得る。
【０２９８】
Ｈ−ＹｆＲ（ＮＯ ２ ）−トリプタミド（３８）
ＤＣＭ（６ｍｌ）中のペプチド３０（０．９８ｇ、１．２７ミリモル）及びアニソール−ＴＦＡ−ＤＣＭ（１：８：９、６ｍｌ）の溶液を０℃にて混合し、氷冷しながら２０分間撹拌する。次いで、混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を除き、結果的に生じた残留物をエーテル（２５ｍｌで２回）で共蒸発させて粗製３８を得る。
【０２９９】
Ｂｃ−ＹｆＲ（ＮＯ ２ ）−トリプタミド（３９）
２８を調製する手順を使用し、次いで分取用ＨＰＬＣにより精製して、３８（０．２８ｇ、０．４１ミリモル）、酪酸（０．０４２ｇ、０．４７ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０６６ｇ、０．４９ミリモル）、ＴＥＡ（０．１２ｍｌ、０．８３ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．０９４ｇ、０．４９ミリモル）、及びＤＭＦ（１０ｍｌ）から３９を得る。
【０３００】
Ｂｃ−ＹｆＲ（ＮＯ ２ ）−トリプタミド（４０）
３２を調製する手順に続いて、３９（０．１９ｇ、０．２５ミリモル）、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．１８ｇ、非還元）、ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）、及びＴＦＡ（０．１ｍｌ）から４０を得る。
【０３０１】
ＣＨ ３ （ＣＨ ２ ） ８ ＣＯ−ＹｆＲ（ＮＯ ２ ）−トリプタミド（４１）
２８を調製する手順を使用し、次いで分取用ＨＰＬＣにより精製して、３８（０．２７ｇ、０．４ミリモル）、デカン酸（０．０８１ｇ、０．４７ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０６５ｇ、０．４８ミリモル）、ＴＥＡ（０．１１ｍｌ、０．８１ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．０９３ｇ、０．４９ミリモル）、及びＤＭＦ（１２ｍｌ）から４１を得る。
【０３０２】
ＣＨ ３ （ＣＨ ２ ） ８ ＣＯ−ＹｆＲＷ−トリプタミド（４２）
３２を調製する手順に続いて、４１（０．２１ｇ、０．２５ミリモル）、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．１８ｇ、非還元）、ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）、及びＴＦＡ（０．１ｍｌ）から４２を得る。
【０３０３】
実施例７６〜８１
Ａｃ−ＹｆＲＷ−ＯＭｅ（４７）、Ａｃ−ＹｆＲＷ−ＮＨＣＨ ３ （４９）、ＡｃＹｆＲＷＳａｒ−ＮＨ ２ （５０）、３−（４−ＯＨ−Ｐｈ）プロパノイル−ｆＲＷ−ＮＨＣＨ ３ （５３）、３−（４−ＯＨ−Ｐｈ）プロパノイル−ｆＲＷ−ＮＨ（ＣＨ ２ ） ２ ＯＨ（５４）、及び３−（４−ＯＨ−Ｐｈ）プロパノイル−ｆＲＷ−ＮＨ（ＣＨ ２ ） ２ ＯＨ（５５）の合成
これらの実施例はスキームＶに提示される案に従って調製される：
【０３０４】
【化３２】
Figure 2004509974
【０３０５】
【化３３】
Figure 2004509974
【０３０６】
Ｂｏｃ−ｆＲ（ＮＯ ２ ）−ＯＨ（４３）
２９を調製する手順に続いて、Ｂｏｃ−ｆＲ（ＮＯ２）−ＯＭｅ（２６、２．８ｇ、５．８ミリモル）、ＬｉＯＨ（０．２７ｇ、１１ミリモル）及びＭｅＯＨ（１５ｍｌ）から４３を得る。
【０３０７】
Ｂｏｃ−ｆＲ（ＮＯ ２ ）Ｗ−ＯＭｅ（４４）
２６の手順に続いて、Ｂｏｃ−ｆＲ（ＮＯ２）−ＯＨ（４３、４．２２ｇ、９．０６ミリモル）、Ｈ−Ｗ−ＯＭｅ．ＨＣｌ（２．６５ｇ、１０．４ミリモル）、ＨＯＢｔ（１．４４ｇ、１０．７ミリモル）、ＴＥＡ（３．１５ｍｌ、２２．６ミリモル）、ＥＤＣＩ（２．０８ｇ、１０．９ミリモル）、及びＤＭＦ（５５ｍｌ）から４４を得る。
【０３０８】
Ｈ−ｆＲ（ＮＯ ２ ）Ｗ−ＯＭｅ（４５）
０℃にてＤＣＭ（３０ｍｌ）中の４４（５ｇ、７．５ミリモル）の溶液にＴＦＡ（１２ｍｌ）を加える。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。減圧下で溶媒を除き、残留物をエーテル（３５ｍｌで２回）で共蒸発し、減圧下で乾燥して粗製４５を得る。
【０３０９】
Ａｃ−ＹｆＲ（ＮＯ ２ ）Ｗ−ＯＭｅ（４６）
２８を調製する手順に続いて、Ｈ−ｆＲ（ＮＯ２）Ｗ−ＯＭｅ（４５、３．３ｇ、５．８ミリモル）、Ａｃ−Ｙ−ＯＨ（１．５ｇ、６．７ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．９３ｇ、６．９ミリモル）、ＴＥＡ（１．７ｍｌ、１２．２ミリモル）、ＥＤＣＩ（１．３４ｇ、７ミリモル）、及びＤＭＦ（２５ｍｌ）から粗製４６を回収する。
【０３１０】
Ａｃ−ＹｆＲＷ−ＯＭｅ（４７）
３２を調製する手順に続いて、４６（０．２ｇ、０．２６ミリモル）、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．１９ｇ、非還元）、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）、及びＴＦＡ（０．１ｍｌ）から４７を得る。
【０３１１】
Ａｃ−ＹｆＲ（ＮＯ ２ ）Ｗ−ＯＨ（４８）
２９を調製する手順を使用し、次いで分取用ＨＰＬＣにより精製して、Ａｃ−ＹｆＲ（ＮＯ２）Ｗ−ＯＭｅ（４６、０．９６ｇ、１．２５ミリモル）、ＬｉＯＨ（０．０６３ｇ、２．６ミリモル）、水（０．４ｍｌ）、及びＭｅＯＨ（６ｍｌ）から４８を得る。
【０３１２】
Ａｃ−ＹｆＲＷ−ＮＨＣＨ ３ （４９）
共蒸発工程を別にして、３０を調製する手順に続いて、Ａｃ−ＹｆＲ（ＮＯ２）Ｗ−ＯＨ（４８、０．３ｇ、０．３９ミリモル）、メチルアミン（０．０１４ｇ、０．４５ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０５８ｇ、０．４３ミリモル）、ＴＥＡ（０．０９２ｍｌ、０．９１ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．０８９ｇ、０．４７ミリモル）、及びＤＭＦ（１２ｍｌ）からカップリング生成物を得る。この生成物を分取用ＨＰＬＣで精製し、次いでＭｅＯＨ（１２ｍｌ）中の５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．１７ｇ、非還元）で３２を調製する手順を使用して水素化して４９を得る。
【０３１３】
Ａｃ−ＹｆＲＷＳａｒ−ＮＨ ２ （５０）
共蒸発工程を別にして、３０を調製する手順に続いて、Ａｃ−ＹｆＲ（ＮＯ２）Ｗ−ＯＨ（１９、０．３ｇ、０．３９ミリモル）、サルコシンアミド・ＨＣｌ（０．０５ｇ、０．４ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０５８ｇ、０．４３ミリモル）、ＴＥＡ（０．０９２ｍｌ、０．９１ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．０８９ｇ、０．４７ミリモル）、及びＤＭＦ（１２ｍｌ）からカップリング生成物を得る。この生成物を分取用ＨＰＬＣで精製し、次いでＭｅＯＨ（１２ｍｌ）中の５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．１８ｇ、非還元）で３２を調製する手順を使用して水素化して５０を得る。
【０３１４】
３−（４−ＯＨ−Ｐｈ）プロパノイル−ｆＲＷ−ＯＣＨ ３ （５１）
２９を調製する手順を使用し、次いで分取用ＨＰＬＣにより精製して、Ｈ−ｆＲ（ＮＯ２）Ｗ−ＯＣＨ３４５（２．１ｇ、３．７ミリモル）、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（０．７１ｇ、４．３ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．５９ｇ、４．４ミリモル）、ＴＥＡ（１．１ｍｌ、０．９１ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．８５ｇ、４．５ミリモル）、及びＤＭＦ（２５ｍｌ）から５１を得る。
【０３１５】
３−（４−ＯＨ−Ｐｈ）プロパノイル−ｆＲＷ−ＯＨ（５２）
化合物２９を調製する手順に続いて、５１（１．１５ｇ、１．６１ミリモル）、ＬｉＯＨ（０．０８１ｇ、３．３８ミリモル）、水（０．４ｍｌ）及びＭｅＯＨ（８ｍｌ）から５２を得る。
【０３１６】
３−（４−ＯＨ−Ｐｈ）プロパノイル−ｆＲＷ−ＮＨＣＨ ３ （５３）
化合物３０を調製する手順に続いて、５２（０．３ｇ、０．４２ミリモル）、メチルアミン（０．０１５ｇ、０．４９ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０６４ｇ、０．４７ミリモル）、ＴＥＡ（０．１４ｍｌ、０．９８ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．０９８ｇ、０．５１ミリモル）、及びＤＭＦ（１２ｍｌ）からカップリング生成物を得る。この生成物を分取用ＨＰＬＣで精製し、次いで５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．１６ｇ）及びＭｅＯＨ（１２ｍｌ）で３２の手順を使用して水素化して５３を得る。
【０３１７】
３−（４−ＯＨ−Ｐｈ）プロパノイル−ｆＲＷ−ＮＨＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ（５４）
化合物３０を調製する手順に続いて、５２（０．３ｇ、０．４２ミリモル）、エタノールアミン（０．０３１ｇ、０．５１ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０６６ｇ、０．４９ミリモル）、ＴＥＡ（０．１４ｍｌ、１ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．１ｇ、０．５２ミリモル）、及びＤＭＦ（１２ｍｌ）からカップリング生成物を得る。この生成物を分取用ＨＰＬＣで精製し、次いで５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．１８ｇ）及びＭｅＯＨ（１２ｍｌ）で化合物３２を調製する手順を使用して水素化して５４を得る。
【０３１８】
３−（４−ＯＨ−ｐｈ）プロパノイル−ｆＲＷＳａｒ−ＮＨ ２ （５５）
化合物３０を調製する手順に続いて、５２（０．３ｇ、０．４２ミリモル）、サルコシンアミド・ＨＣｌ（０．０６１ｇ、０．４９ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０６８ｇ、０．５ミリモル）、ＴＥＡ（０．１５ｍｌ、１．１ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．０９８ｇ、０．５１ミリモル）、及びＤＭＦ（１２ｍｌ）からカップリング生成物を得る。５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．１８ｇ）５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．１８ｇ）及びＭｅＯＨ（１２ｍｌ）で化合物３２を調製する手順を使用して水素化して得る。
【０３１９】
実施例８２〜８４
Ｂｃ−ＹｆＲＷ−ＮＨＣＨ ３ （６３）、Ｂｃ−ＹｆＲＷ−ＮＨ（ＣＨ ２ ） ２ ＯＨ（６４）、及びＢｃＹｆＲＷ−Ｎ（ＣＨ ３ ）（ＣＨ ２ ） ２ ＯＨ（６５）の合成
これらの実施例はスキームＶＩに提示される案に従って調製される：
【０３２０】
【化３４】
Figure 2004509974
【０３２１】
Ｂｏｃ−ＹｆＲＷ−ＯＣＨ ３ （５６）
化合物２８を調製する手順に続いて、Ｂｏｃ−ＹｆＲ（ＮＯ２）−ＯＨ（２９、１．７ｇ、２．６ミリモル）、Ｈ−Ｗ−ＯＣＨ３・ＨＣｌ（０．６８ｇ、２．７ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．４２ｇ、３．１ミリモル）、ＴＥＡ（０．８ｍｌ、５．８ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．６３ｇ、３．３ミリモル）、及びＤＭＦ（２５ｍｌ）から２．１ｇ（９５％）の５６を得る。
【０３２２】
Ｈ−ＹｆＲＷ−ＯＣＨ ３ （５７）
化合物３８を調製する手順に続いて、５６（２．１ｇ、２．５ミリモル）及びアニソール−ＴＦＡ−ＤＣＭ（１：８：９、１８ｍｌ）の溶液から５７を得る。
【０３２３】
Ｂｃ−ＹｆＲＷ−ＯＣＨ ３ （５８）
化合物２８を調製する手順に続いて、Ｈ−ＹｆＲ（ＮＯ２）Ｗ−ＯＣＨ３（５７、１．２１ｇ、１．６５ミリモル）、酪酸（０．１８ｇ、２ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．２６ｇ、１．９５ミリモル）、ＴＥＡ（０．５７ｍｌ、４．１ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．３９４ｇ、２．０６ミリモル）、及びＤＭＦ（２５ｍｌ）から粗製カップリング生成物を得る。この生成物を分取用ＨＰＬＣで精製して５８を得る。
【０３２４】
Ｂｃ−ＹｆＲＷ−ＯＨ（５９）
化合物２９を調製する手順に続いて、５８（０．１ｇ、０．１３ミリモル）、ＬｉＯＨ（０．００４ｇ、０．１５ミリモル）、水（０．２ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）から５９を得る。
【０３２５】
Ｂｃ−ＹｆＲＷ−ＮＨＣＨ ３ （６３）
化合物２８を調製する手順に続いて、５９（０．１ｇ、０．１２５ミリモル）、メチルアミン（０．００６ｍｌ、０．１５ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０２ｇ、０．１５ミリモル）、ＴＥＡ（０．０４ｍｌ、０．３ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．０３ｇ、０．１６ミリモル）、及びＤＭＦ（３ｍｌ）からカップリング生成物６０を得る。化合物３２を調製する手順に従って、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．１ｇ、非還元）でこの生成物を水素化して６３を得る。
【０３２６】
Ｂｃ−ＹｆＲ（ＮＯ ２ ）Ｗ−ＮＨ（ＣＨ ２ ） ２ ＯＨ（６１）
化合物２８を調製する手順を使用し、次いでＨＰＬＣにより精製して、５９（１．３ｇ、１．６５ミリモル）、エタノールアミン（０．１２ｍｌ、１．９ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．２６３ｇ、１．９５ミリモル）、ＴＥＡ（０．５５ｍｌ、４ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．３８ｇ、２ミリモル）、及びＤＭＦ（２０）から６１を得る。
【０３２７】
Ｂｃ−ＹｆＲＷ−ＮＨ（ＣＨ ２ ） ２ ＯＨ（６４）
化合物３２を調製する手順に続いて、６１（０．２２ｇ、０．２６ミリモル）、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．２ｇ、非還元）、ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）、及びＴＦＡ（０．１ｍｌ）から固形物として６４を得る。
【０３２８】
Ｂｃ−ＹｆＲ（ＮＯ ２ ）Ｗ−Ｎ（ＣＨ ３ ）（ＣＨ ２ ） ２ ＯＨ（６２）
化合物２８を調製する手順を使用し、次いでＨＰＬＣにより精製して、５９（０．２６ｇ、０．３３ミリモル）、Ｎ−メチルエタノールアミン（０．０３２ｍｌ、０．４ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０５３ｇ、０．３９ミリモル）、ＴＥＡ（０．１１ｍｌ、０．８３ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．０７６ｇ、０．４ミリモル）、及びＤＭＦ（１０ｍｌ）から６２を得る。
【０３２９】
Ｂｃ−ＹｆＲＷ−Ｎ（ＣＨ ３ ）（ＣＨ ２ ） ２ ＯＨ（６５）
化合物３２を調製する手順に続いて、６２（０．１６ｇ、０．１９ミリモル）、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．１９ｇ、非還元）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）、及びＴＦＡ（０．１ｍｌ）から６５を得る。
【０３３０】
実施例８５
３−（４−ＯＨＰｈ）プロパノイル−ＹｆＲＷ−ＮＨ ２ （６９）の合成
この実施例はスキームＶＩＩに提示される案に従って調製される：
【０３３１】
【化３５】
Figure 2004509974
【０３３２】
３−（４−ＯＨＰｈ）プロパノイル−ｆＲ（ＮＯ ２ ）−ＯＣＨ ３ （６６）
化合物２８を調製する手順を使用し、次いで分取用ＨＰＬＣにより精製して、２７（１．５ｇ、２．６ミリモル）３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（０．４８ｇ、２．９ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．４３ｇ、３．２ミリモル）、ＴＥＡ（０．９１ｍｌ、６．６ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．６３ｇ、３．３ミリモル）、及びＤＭＦ（２８ｍｌ）から６６を得る。
【０３３３】
３−（４−ＯＨＰｈ）プロパノイル−ｆＲ（ＮＯ ２ ）−ＯＨ（６７）
化合物２９を調製する手順に続いて、６６（０．３３ｇ、０．６３ミリモル）、ＬｉＯＨ（０．０２９ｇ、１．２ミリモル）、水（０．４ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍｌ）から６７を得る。
【０３３４】
３−（４−ＯＨＰｈ）プロパノイル−ｆＲ（ＮＯ ２ ）Ｗ−ＮＨ ２ （６８）
化合物２８を調製する手順を使用し、次いで分取用ＨＰＬＣにより精製して、６７（０．３２ｇ、０．６２ミリモル）、Ｈ−Ｗ−ＮＨ２・ＨＣｌ（０．１６ｇ、０．６８ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．１ｇ、０．７３ミリモル）、ＴＥＡ（０．２ｍｌ、１．６ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．１４ｇ、０．７５ミリモル）、及びＤＭＦ（１３ｍｌ）から６８を得る。
【０３３５】
３−（４−ＯＨＰｈ）プロパノイル−ｆＲＷ−ＮＨ ２ （６９）
化合物３２を調製する手順に続いて、６８（０．１４ｇ、０．２ミリモル）、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．１２ｇ、非還元）、ＭｅＯＨ（９ｍｌ）、及びＴＦＡ（０．１ｍｌ）から６９を得る。
【０３３６】
実施例８６
Ａｃ−ＹｆＲ−トリプタミド（７３）の合成
この実施例はスキームＶＩＩＩに提示される案に従って調製される：
【０３３７】
【化３６】
Figure 2004509974
【０３３８】
Ａｃ−ＹｆＲ（ＮＯ ２ ）−ＯＣＨ ３ （７０）
化合物２８を調製する手順を使用し、次いで分取用ＨＰＬＣにより精製して、２７（０．３６ｇ、０．６３ミリモル）、Ａｃ−Ｙ−ＯＨ（０．１４ｇ、０．６３ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．１ｇ、０．７４ミリモル）、ＴＥＡ（０．１７ｍｌ、１．２ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．１４ｇ、０．７６ミリモル）、及びＤＭＦ（１２ｍｌ）から７０を得る。
【０３３９】
Ａｃ−ＹｆＲ（ＮＯ ２ ）−ＯＨ（７１）
化合物２９を調製する手順をＴＨＦ（５ｍｌ）からのさらなる共蒸発工程で続け、７０（０．０８ｇ、０．１４ミリモル）、ＬｉＯＨ（０．００７ｇ、０．２８ミリモル）、水（０．２ｍｌ）、及びＭｅＯＨ（４ｍｌ）から７１及び２当量のＬｉＣｌの混合物を得る。
【０３４０】
Ａｃ−ＹｆＲ−トリプタミド（７３）
化合物２８を調製する手順に続いて、Ａｃ−ＹｆＲ（ＮＯ２）−ＯＨ／２ＬｉＣｌ（７１、０．０９１ｇ、０．１３６ミリモル）、トリプタミン（０．０２５ｍｌ、０．１５ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０２１ｇ、０．１５ミリモル）、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．０３ｇ、０．１６ミリモル）、及びＤＭＦ（６ｍｌ）の混合物から粗製カップリング生成物７２を得る。この生成物を、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．２ｇ、非還元）及びＭｅＯＨ（８ｍｌ）及びを使用して、化合物３２を調製する手順を使用して水素化し、固形物として７３を得る。
【０３４１】
実施例８７
ヒドロシナモイル−ｆＲＷ−ＮＨ ２ （７７）の合成
この実施例はスキームＩＸに提示される案に従って調製される：
【０３４２】
【化３７】
Figure 2004509974
【０３４３】
ヒドロシナモイル−ｆＲ（ＮＯ ２ ）−ＯＣＨ ３ （７４）
化合物２８を調製する手順に続いて、２７（０．２５ｇ、０．４３ミリモル）、ヒドロ桂皮酸（０．０６８ｇ、０．４５ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０６８ｇ、０．５ミリモル）、ＴＥＡ（０．１６ｍｌ、１．１ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．０９７ｇ、０．５１ミリモル）、及びＤＭＦ（２０ｍｌ）から７４を得る。
【０３４４】
ヒドロシナモイル−ｆＷ（ＮＯ ２ ）−ＯＨ（７５）
化合物２９を調製する手順に続いて、７４（０．２２ｇ、０．４３ミリモル）、ＬｉＯＨ（０．０１４ｇ、０．５６ミリモル）、水（０．３ｍｌ）及びＭｅＯＨ（８ｍｌ）から７５を得る。
【０３４５】
ヒドロシナモイル−ｆＲＷ−ＮＨ ２ （７７）
化合物２８を調製する手順に続いて、７５（０．２ｇ、０．４ミリモル）、Ｈ−Ｗ−ＮＨ２・ＨＣｌ（０．１ｇ、０．４２ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０６８ｇ、０．５ミリモル）、ＴＥＡ（０．１４ｍｌ、１ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．１ｇ、０．５２ミリモル）、及びＤＭＦ（１２ｍｌ）から粗製カップリング生成物７６を得る。この生成物を、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．２ｇ、非還元）及びＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を使用し、化合物３２を調製する手順を使用して水素化して７７を得る。
【０３４６】
実施例８８
３−（４−ＯＨＰｈ）プロパノイル−（４− Ｆ −ｆ）ＲＷ−ＮＨ ２ （８２）の合成
この実施例はスキームＸに提示される案に従って調製される：
【０３４７】
【化３８】
Figure 2004509974
【０３４８】
Ｂｏｃ−（４−Ｆ−ｆ）Ｒ（ＮＯ ２ ）−ＯＭｅ（７８）
化合物２６を調製する手順に続いて、Ｂｏｃ−（４−Ｆ−ｆ）−ＯＨ（１．５ｇ、５．３ミリモル）、Ｈ−Ｒ（ＮＯ２）−ＯＭｅ・ＨＣｌ（１．４６ｇ、５．４ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．８７ｇ、６．４ミリモル）、ＴＥＡ（１．８６ｍｌ、１３．３ミリモル）、ＥＤＣＩ（１．３３ｇ、６．９ミリモル）、及びＤＭＦ（３５ｍｌ）から７８を得る。
【０３４９】
Ｈ−（４−Ｆ−ｆ）Ｒ（ＮＯ ２ ）−ＯＭｅ（７９）
０℃にてＤＣＭ（２０ｍｌ）中の７８（２．４８ｇ、５ミリモル）の溶液にＴＦＡ（４ｍｌ）を加える。混合物を氷冷して３０分間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌する。溶媒を除き、残留物をエーテル（３０ｍｌで２回）で共蒸発し、結果的に生じた残留物を減圧下で乾燥して固形物として７９を得る。
【０３５０】
３−（４−ＯＨＰｈ）プロパノイル−（４−Ｆ−ｆ）Ｒ（ＮＯ ２ ）−ＯＭｅ（８０）
化合物２６を調製する手順に従い、７９（２ｇ、５ミリモル）、３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパン酸（０．９２ｇ、５．５ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．８ｇ、５．９ミリモル）、ＴＥＡ（１．７ｍｌ、１２．６ミリモル）、ＥＤＣＩ（１．１５ｇ、６ミリモル）、及びＤＭＦ（２５ｍｌ）から８０を得る。
【０３５１】
３−（４−ＯＨＰｈ）プロパノイル−（４−Ｆ−ｆ）Ｒ（ＮＯ ２ ）−ＯＨ（８１）
化合物２９を調製する手順に従い、８０（０．７５ｇ、１．４ミリモル）、ＬｉＯＨ（０．０６５ｇ２．７ミリモル）、水（０．４ｍｌ）、及びＭｅＯＨ（８ｍｌ）から８１を得る。
【０３５２】
３−（４−ＯＨＰｈ）プロパノイル−（４−Ｆ−ｆ）Ｒ（ＮＯ ２ ）Ｗ−ＮＨ ２ （８２）
化合物３０を調製する手順を使用し、次いで分取用ＨＰＬＣにより精製して、８１（０．４ｇ、０．７５ミリモル）、Ｈ−Ｗ−ＮＨ２・ＨＣｌ（０．２ｇ、０．８２ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．１２ｇ、０．９ミリモル）、ＴＥＡ（０．２６ｍｌ、１．９ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．１７ｇ、０．９ミリモル）、及びＤＭＦ（２０ｍｌ）からカップリング生成物を得る。この生成物を、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．２５ｇ、非還元）及びＭｅＯＨ（１５ｍｌ）を使用し、化合物３２を調製する手順を使用して水素化して８２を得る。
【０３５３】
実施例８９〜９１
３−（４−ＯＨＰｈ）プロパノイル−ｆＲ−トリプタミド（８８）、３−（２−ＯＨＰｈ）プロパノイル−ｆＲ−トリプタミド（８９）、及びヒドロシナモイル−ｆＲ−トリプタミド（９０）の合成
これらの実施例はスキームＸＩに提示される案に従って調製される：
【０３５４】
【化３９】
Figure 2004509974
【０３５５】
Ｂｏｃ−ｆＲ（ＮＯ ２ ）−トリプタミド（８３）
Ｂｏｃ−ｆＲ（ＮＯ２）−ＯＨ（４３、５０７．９ｍｇ、１．０９ミリモル）、トリプタミン（１７２．９ｍｇ、１．０８ミリモル）、ＨＯＢｔ（１６３．３ｇ、１．０８ミリモル）、ＴＥＡ（０．１６ｍｌ、０．１２ミリモル）及びＤＭＦ（６ｍｌ、無水）を混合し、０℃で冷却し、撹拌しながらＥＤＣＩ（２２６．９ｍｇ、１．１８ミリモル）を加える。０℃で４５分間撹拌した後、氷浴を外し、混合物を温め、室温で１４．５時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、２ＮＨＣｌ水溶液（５ｍｌで３回）で洗浄し、水性の酸の層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌで１回）で逆抽出し、混合したＥｔＯＡｃ層を１ＭのＮａＨＣＯ３（５ｍｌで３回）及び濃塩水（１０ｍｌ）で洗浄する。次いで、有機抽出物を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥剤（ｄｅｓｓｉｃａｎｔ）をろ過によって除き、回転によりろ液を濃縮する。減圧下で固形物を乾燥して８３を得る。
【０３５６】
ｐ−ＴＳＡ・Ｈ−ｆＲ（ＮＯ ２ ）−トリプタミド（８４）
０℃にてＤＣＭ（６ｍｌ）中のＢｏｃ−ｆＲ（ＮＯ２）−トリプタミド（８３）（０．５８ｇ、０．９５ミリモル）の溶液にＴＦＡ（３ｍｌ）を加える。０℃にて３０分間撹拌した後、反応混合物を室温で１．２５時間撹拌する。ｐ−トルエンスルホン酸一水塩（１７６．２ｍｇ、０．９３ミリモル）を加え、回転蒸発により揮発物を除き、茶色の油状物を残す。油状物をエーテル（１０ｍｌ）で粉砕し、減圧下で残留物を乾燥して８４を得る。
【０３５７】
３−（４−ＯＨＰｈ）プロパノイル−ｆＲ（ＮＯ ２ ）−トリプタミド（８５）
ｐ−ＴＳＡ・Ｈ−ｆＲ（ＮＯ２）−トリプタミド（８４、１４９．９ｍｇ、２２０μミリモル）、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（３９．６ｍｇ、２３８μモル）、ＨＯＢｔ（３３．７ｍｇ、２３３μモル）、ＮＭＭ（０．３７ｍｌ、３３７μモル）及びＤＭＦ（１．５ｍｌ、無水）を混合しｄ、０℃で冷却し、撹拌しながらＥＤＣＩ（４４．６ｍｇ、２３３μモル）を加える。０℃にて１．３時間撹拌した後、氷浴を外し、混合物を温め、室温で１００時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ　ＨＣｌ水溶液（５ｍｌで３回）で洗浄し、水性の酸の層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌで１回）で逆抽出し、集めたＥｔＯＡｃ層を１ＭのＮａＨＣＯ３（５ｍｌで３回）及び濃塩水（１０ｍｌ）で洗浄する。次いで、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥剤（ｄｅｓｓｉｃａｎｔ）をろ過によって除き、ろ液を回転蒸発によって濃縮して８５を得る。
【０３５８】
３−（２−ＯＨＰｈ）プロパノイル−ｆＲ（ＮＯ ２ ）−トリプタミド（８６）
化合物８５を調製するのに使用した手順に続いて、８４（１５１．７ｍｇ、２２３μミリモル）、３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（３９．２ｍｇ、２３６μモル）、ＨＯＢｔ（３５．３ｍｇ、２３１μモル）、ＮＭＭ（０．４０ｍｌ、３６４μモル）、ＥＤＣＩ（４５．０ｍｇ、２３５μモル）、及びＤＭＦ（１．５ｍｌ、無水）から粗製カップリング生成物を得る。この物質をさらに分取用ＨＰＬＣ（Ｃ４）で精製して８６を生ずる。
【０３５９】
ヒドロシナモイル−ｆＲ（ＮＯ ２ ）−トリプタミド（８７）
化合物８５を調製するのに使用した手順に続いて、８４（１５０．６ｍｇ、２２１μミリモル）、ヒドロ桂皮酸（３５．６ｍｇ、２３７μモル）、ＨＯＢｔ（３４．４ｍｇ、２２５μモル）、ＮＭＭ（０．３７ｍｌ、３３７μモル）、ＥＤＣＩ（４５．１ｍｇ、２３５μモル）、及びＤＭＦ（１．５ｍｌ、無水）から８７を得る。
【０３６０】
３−（４−ＯＨＰｈ）プロパノイル−ｆＲ−トリプタミド（８８）
化合物３２を調製するのに使用した手順に続いて、９５ｍｇ（１４５μモル）の８５及び５％Ｐｄ−ＢａＳＯ４（６８ｍｇ、非還元）から８８を得る。
【０３６１】
３−（２−ＯＨＰｈ）プロパノイル−ｆＲ−トリプタミド（８９）
生成物をＨＰＬＣによって精製するよりむしろ、アセトニトリル−水から生成物を凍結乾燥することを別にして、化合物３２を調製するのに使用した手順に続き、３３．７ｍｇ（５１μモル）の８６及び５％Ｐｄ−ＢａＳＯ４（３１ｍｇ、非還元）から８９を得る。
【０３６２】
ヒドロシナモイル−ｆＲ−トリプタミド（９０）
化合物３２を調製するのに使用した手順に続いて、１０６ｍｇ（１６５μモル）の８７及び５％Ｐｄ−ＢａＳＯ４（６３ｍｇ、非還元）から９０を得る。
【０３６３】
実施例９２
３−（４−ＯＨＰｈ）プロパノイル−Ｍｅ−ｆＲ−トリプタミド（９５）の合成
この実施例はスキームＸＩＩに提示される案に従って調製される：
【０３６４】
【化４０】
Figure 2004509974
【０３６５】
Ｂｏｃ−Ｍｅ−ｆＲ（ＮＯ ２ ）−ＯＭｅ（９１）
Ｂｏｃ−Ｍｅ−ｆ−ＯＨ（１．０００８ｇ、３．６ミリモル）、Ｈ−Ｒ（ＮＯ２）−ＯＭｅ・ＨＣｌ（０．９６５９ｇ、３．６ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．５５１５ｇ、３．６ミリモル）、ＴＥＡ（０．５２５ｍｌ、３．８ミリモル）及びＤＭＦ（２０ｍｌ、無水）を混合し、０℃で冷却し、撹拌しながらＥＤＣＩ（０．７２１１ｇ、３．８ミリモル）を加える。０℃にて１時間撹拌した後、氷浴を外し、混合物を温め、室温で２３時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ　ＨＣｌ水溶液（８ｍｌで３回）で洗浄し、水性の酸の層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌで１回）逆抽出し、混合したＥｔＯＡｃ層を１ＭのＮａＨＣＯ３（８ｍｌで３回）及び濃塩水（１０ｍｌ）で洗浄する。次いで、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥剤（ｄｅｓｓｉｃａｎｔ）をろ過によって除き、ろ液を回転蒸発によって濃縮して９１を得る。
【０３６６】
ｐ−ＴＳＡ・Ｈ−Ｍｅ−ｆＲ（ＮＯ ２ ）−ＯＭｅ（９２）
化合物８４を製造する手順に続いて、９１（０．４９８９ｇ、１．０ミリモル）から水和ｐ−ＴＳＡ塩として９２を得る。
【０３６７】
３−（４−ＯＨＰｈ）プロパノイル−Ｍｅ−ｆＲ（ＮＯ ２ ）−ＯＭｅ（９３）
ｐ−ＴＳＡ・Ｈ−Ｍｅ−ｆＲ（ＮＯ２）−ＯＭｅ（９２、２８２．８ｍｇ、５００μミリモル）、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（８５．７ｍｇ、５１６μモル）、ＨＯＢｔ（７７．４ｍｇ、５０５μモル）、ＮＭＭ（０．６０ｍｌ、５４６μモル）及びＤＭＦ（３ｍｌ、無水）を混合し、０℃で冷却し、撹拌しながらＥＤＣＩ（１０１．９ｍｇ、５３２μモル）を加える。０℃にて１．３時間撹拌した後、氷浴を外し、混合物を温め、室温で２４時間撹拌する。さらにＥＤＣＩ（４１．２ｍｇ、２１５μモル）を加え、混合物を室温で６４時間撹拌し、ＥＤＣＩ（２９．９ｍｇ、μ１５６モル）をさらなるＮＭＭ（０．６０ｍｌ、μ５４６モル）と共に再び加え、混合物を５０℃にて８時間加熱する。混合物を室温にて２１日間放置し、化合物９１を調製する手順に記載されるよう後処理を行って９３を得る。
【０３６８】
３−（４−ＯＨＰｈ）プロパノイル−Ｍｅ−ｆＲ（ＮＯ ２ ）−ＯＨ（９４）
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−水（６ｍｌ、４：１：１）中の３−（４−ＯＨＰｈ）プロパノイル−Ｍｅ−ｆＲ（ＮＯ２）−ＯＭｅ（９３、９６．３ｍｇ、１７７μモル）、ＬｉＯＨ一水塩（２１．３ｍｇ、５０８μモル）の混合物を室温で１時間撹拌する。６％のＫＨＳＯ４（１．３ｍｌ）水溶液を加え、回転蒸発によって揮発物を除く。水（１．４ｍｌ）を湿った残留物に加え、さらに２、３滴の６％ＫＨＳＯ４水溶液でｐＨを約２に調整し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍｌで３回）で抽出する。混合した有機層を水及び濃塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。使った乾燥剤（ｄｅｓｓｉｃａｎｔ）をろ過によって除き、回転蒸発によってろ液を濃縮して９４を得る。
【０３６９】
３−（４−ＯＨＰｈ）プロパノイル−Ｍｅ−ｆＲ−トリプタミド（９５）
３−（４−ＯＨＰｈ）プロパノイル−Ｍｅ−ｆＲ（ＮＯ２）−ＯＨ（９４、７７．０ｍｇ、１４６μモル）、トリプタミン（２３．９ｍｇ、１４９μモル）、ＨＯＢｔ（２５．１ｍｇ、１６４μモル）、ＮＭＭ（０．１７ｍｌ、１５５μモル）及びＤＭＦ（５ｍｌ、無水）を混合し、０℃で冷却し、撹拌しながらＥＤＣＩ（３２．４ｍｇ、１６９μモル）を加える。０℃で１．５時間撹拌した後、氷浴を外し、混合物を温め、室温で４時間撹拌する。化合物８５を調製する手順のように混合物を後処理し、粗製カップリング生成物を得て、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｃ４）により精製する。次いで、精製した生成物を１０％酢酸−ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、４０ｐｓｉのＨ２のもと室温にて５％Ｐｄ−ＢａＳＯ４（３１．３ｍｇ、非還元）を触媒として使用して１５時間水素添加する。セライトを介したろ過により触媒を除き、減圧下で揮発物を除き、残留物を１０％アセトニトリル−水（１５ｍｌ）に再溶解し、混合物を凍結し、凍結乾燥して９５をもたらす。
【０３７０】
実施例９３
５−［２−アセチルアミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−６−フェニル−２−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ヘキサン酸［１−カルバモイル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミド（１０３）の合成
本実施例はスキームＸＩＩＩ及びＸＩＶに提示される案に従って調製される：
【０３７１】
【化４１】
Figure 2004509974
【０３７２】
（Ｒ）−３−（第３級−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ジアゾ−４−フェニルブタン−２−オン（９６）
−１５℃にてアルゴン雰囲気下で無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＢｏｃ−ｆ−ＯＨ（５．３０ｇ、２０ミリモル）の溶液に、ＴＥＡ（２．０２ｇ、２０ミリモル）及びエチルクロロホルメート（２．１６ｇ、２０ミリモル）を加える。混合物を−１５℃で３０分撹拌し、次いで０℃に温める。エーテル［１００ｍｌ、Ｍｅ（ＮＯ）ＮＣＯＮＨ２（４．０ｇ、４０ミリモル）及び５０％ＫＯＨ水溶液（２０ｍｌ）から調製される］中のジアゾメタンの溶液を加える。混合物を温め、室温で３時間撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）、及び濃塩水（３０ｍｌで２回）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、回転蒸発により濃縮する。５℃にてヘキサン−ＥｔＯＡｃから残留物を結晶化して所望の生成物を得る。母液を濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、８０：２０）により精製して追加の所望の生成物を得る。
【０３７３】
（Ｒ）−３−（第３級−ブトキシカルボニルアミノ）−１−クロロ−４−フェニルブタン−２−オン（９７）
０℃にてエーテル（３ｍｌ）中のジアゾケトン（９６、１１５ｍｇ、０．４ミリモル）の溶液に、４Ｎ　ＨＣｌ／１、４−ジオキサン（濃ＨＣｌを１，４−ジオキサンで希釈することによって調製された、０．１１ｍｌ、０．４４ミリモル）を滴下する。結果的に生じた混合物を０℃にて３０分撹拌する。数滴のＴＥＡを加えて溶液を中和し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）、及び濃塩水（１０ｍｌで３回）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、９０：１０）により残留物を精製し、１０８ｍｇ（９２％）の無色の固形物を得る：ｍ．ｐ．：１０１〜１０２℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚδ）１．４３（ｓ、９Ｈ）、３．０３、３．１０（ＡＢＸ、ＪＡＢ＝１３．８Ｈｚ、ＪＡＸ＝７．１Ｈｚ、ＪＢＸ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．００、４．１９（ＡＢ、ＪＡＢ＝１６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｂｒｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．３７（ｍ、５Ｈ）。
【０３７４】
メチル２−メトキシカルボニル−４−（２’−ピリジニル）ブタノエート（９ ８）
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中で［２．３ｇ（０．１モル）のナトリウムから］新しく調製されたＮａＯＭｅにマロン酸ジメチル（３２ｇ、０．２４ミリモル）を加える。ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の２−ビニルピリジン（１０．５ｇ、０．１モル）溶液を還流にてＮａＯＭｅ溶液に４０分かけて滴下する。結果的に生じた混合物を還流にて２．５時間加熱する。減圧下でＭｅＯＨを除き、残留物を２ＮのＨＣｌ（１５０ｍｌ）で処理し、次いでエーテル（６０ｍｌで２回）で抽出して過剰のマロン酸ジメチルを除く。水性相を２ＮのＮａＯＨで塩基性にしてエーテル（１００ｍｌで３回）で抽出する。混合した有機相を濃塩水（６０ｍｌで３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ろ液を減圧下で濃縮し、次いで過剰なほとんどの２−ビニルピリジンを減圧下で除く。残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、６０：４０〜５０：５０〜３０：７０）で精製し、所望の生成物を得る。
【０３７５】
メチル（Ｒ）−５−（第３級−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メトキシカルボニル−６−フェニル−２−［２’−（２ ” −ピリジニル）エチル］−４−オキソヘキサノエート（９９）
無水１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）中のα−クロロケトン（９７、１５０ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液に、ＮａＩ（７５ｍｇ、０．５ミリモル）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で１５分間撹拌する（混合物Ａ）。無水１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）中のジエステル（９８、１４２ｍｇ、０．６ミリモル）の溶液に新しく調製したＮａＯＭｅ（３２ｍｇ、０．６ミリモル）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で１５分間撹拌する（混合物Ｂ）。混合物Ｂを混合物Ａに加え、結果的に生じた混合物を室温にて１時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、濃塩水（１０ｍｌで２回）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、回転蒸発によって溶媒を除き、残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン−ｉＰｒＯＨ、８０：２０）により精製して９９を得る。
【０３７６】
（２ＲＳ、５Ｒ）−５−（第３級−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フェニ ル−２−［２’−（２’’−ピリジニル）エチル］−４−オキソヘキサン酸（１００）
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のジエステル（９９、１６５ｍｇ）の溶液に５ＮのＮａＯＨ（１．０ｍｌ）を加え、結果的に生じた混合物を室温で２時間撹拌する。回転蒸発により混合物を濃縮し、残留物を水（１０ｍｌ）に溶解して、３ＮのＨＣｌでｐＨ＝３で酸性化する。混合物をＤＣＭ（１０ｍｌで３回）で抽出し、混合した有機相を濃塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。回転蒸発により溶媒を除いて、二酸を得る。粗製二酸をトルエン（１０ｍｌ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下で３時間、混合物を還流にて加熱する。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９８：２〜９５：５）で精製し、２つのジアステレオマーの混合物を得、それは分取用ＨＰＬＣにより分離可能である。
【０３７７】
【化４２】
Figure 2004509974
【０３７８】
｛１−ベンジル−４−［１−カルバモイル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−２−オキソ−６−ピリジン−２−イル−ヘキシル｝−カルバミン酸第３級−ブチルエステル（１０１）
酸１００（４４ｍｇ、０．１ミリモル）、Ｈ−Ｗ−ＮＨ２・ＨＣｌ（２６ｍｇ、０．１１ミリモル）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ミリモル）、ＴＥＡ（２４ｍｇ、０．２４ミリモル）、ＥＤＣＩ（２４ｍｇ、０．１２ミリモル）及びＤＭＦ（１ｍｌ、無水）を混合する。混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（９ｍｌで４回）で抽出する。混合した有機抽出物を１ＮのＨＣｌ（８ｍｌで２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（８ｍｌで１回）、濃塩水（８ｍｌ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ろ過の後、回転蒸発によりろ液を濃縮して１０１を得る。
【０３７９】
５−アミノ−４−オキソ−６−フェニル−２−（２−ピリジン−２−イル−エチル）ヘキサン酸［１−カルバモイル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミド（１０２）
ペプチド１０１（９７ｍｇ、０．１６ミリモル）をアニソール−ＴＦＡ−ＤＣＭ（１：８：９）の溶液と混合する。混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒を除いた後、結果的に生じた残留物をエーテル（８ｍｌで２回）で共蒸発させ、０．８１ｇ（９９％）の１０２を得る。
【０３８０】
Ａｃ−（４−Ｃｌ−Ｆ）−ＯＨ
Ｂｏｃ−（４−Ｃｌ−Ｆ）−ＯＨ（５４ｍｇ、０．１８ミリモル）、ＤＣＭ（０．５ｍｌ）、及びＴＦＡ（０．５ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を除いた後、結果的に生じた残留物をＤＣＭ（１ｍｌ）、無水酢酸（１７ｍｇ、０．２ミリモル）、及びＴＥＡ（４０ｍｇ、０．４ミリモル）と混合する。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで回転蒸発により濃縮してＡｃ−（４−Ｃｌ−Ｆ）−ＯＨをもたらす。
【０３８１】
５−［２−アセチルアミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−６−フェニル−２−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ヘキサン酸［１−カルバモイル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミド（１０３）
０℃にてＥＤＣＩ（３６ｍｇ、０．１９ミリモル）を、ペプチド１０２（８１ｍｇ、１６ミリモル）、Ａｃ−（４−Ｃｌ−Ｆ）−ＯＨ（４１ｍｇ、０．１７ミリモル）、ＨＯＢｔ（２４ｍｇ、０．１８ミリモル）、ＴＥＡ（３５ｍｇ、０．３５ミリモル）、及びＤＭＦ（２ｍｌ、無水）の混合物に加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、化合物１０１を製造するための手順にように後処理する。粗生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製して１０３を得る。
【０３８２】
実施例９４
Ｎ−｛３−［９−ベンジル−１２−（４−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３イルメチル−２、５、８、１４−テトラオキソ−１，４，７，１３−テトラアザ−シクロテトラコス−６−イル］−プロピル｝−グアニジン（１１０）の合成
この実施例はスキームＸＶに提示される案に従って調製される：
【０３８３】
【化４３】
Figure 2004509974
【０３８４】
Ｂｏｃ−Ｒ（Ｐｂｆ）Ｗ−ＯＭｅ（１０４）
０℃にてＮＭＭ（０．４８ｍｌ、４．４ミリモル）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｒ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（１．０５３ｇ、２．０ミリモル）、Ｈ−Ｗ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（０．５０９ｇ、２．０ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．２７０ｇ、２．０ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．４２２ｇ、２．２ミリモル）の混合物に加え、結果的に生じた混合物を０℃で１時間、室温で４時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌで２回）、１Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍｌで２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌで２回）、及び濃塩水（１０ｍｌで２回）で連続して洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過により乾燥剤（ｄｅｓｓｉｃａｎｔ）を除き、回転蒸発によってろ液を濃縮して１．４５４ｇ（１００％）の粗製１０４をもたらす。
【０３８５】
ｐ−ＴＳＡ・Ｈ−Ｒ（Ｐｂｆ）Ｗ−ＯＭｅ（１０５）
ＴＦＡ−ＤＣＭ−水（１０：４０：０．５、２０ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）の混合物中の１０４（１．４５４、２．０ミリモル）の溶液を室温で６時間撹拌する。ｐ−トルエンスルホン酸一水塩（０．３８０ｇ、２．０ミリモル）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌する。回転蒸発により溶媒を除き、エーテル−ヘキサン（１：１、１００ｍｌ）で残留物を粉砕して１．５９８ｇ（９９．９％）の粗製１０５をもたらす。
【０３８６】
Ｂｏｃ−（カルバ−４−Ｃｌ−Ｆｆ）−Ｒ（Ｐｂｆ）Ｗ−ＯＭｅ（１０６）
０℃にてＥＤＣＩ（１０５．５ｍｇ、０．５５ミリモル）及びＮＭＭ（０．１２ｍｌ、１．１ミリモル）を、ＤＭＦ（９ｍｌ）中の５（２１６ｍｇ、０．５ミリモル）、１０５（３９９．５ｍｇ、０．５ミリモル）、及びＨＯＢｔ（６７．６ｍｇ、０．５ミリモル）のよく撹拌された混合物に加える。結果的に生じた混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで室温で５時間撹拌する。化合物１０４を調製する手順のように混合物を後処理して５０８ｍｇ（９８％）の１０６を得る。
【０３８７】
ｐ−ＴＳＡ・Ｈ−（カルバ−４−Ｃｌ−Ｆｆ）−Ｒ（Ｐｂｆ）Ｗ−ＯＭｅ（１０７）
ＴＦＡ−ＤＣＭ−水（１０：９０：０．５、１５ｍｌ）中の１０６（５０８ｍｇ、４８８μモル）の溶液を室温で１７時間撹拌する。ＨＰＬＣによる分析は反応が未だ完了していないことを示すので、さらなるＴＦＡ−ＤＣＭ−水（１０：９０：０．５、１０ｍｌ）及び水（１ｍｌ）を加え、結果的に生じた混合物を室温で７日間撹拌する。ｐ−トルエンスルホン酸一水塩（９２．８ｍｇ、４８８μモル）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌する。回転蒸発により溶媒を除き、エーテル（２５ｍｌ）で残留物を粉砕して粗製１０７をもたらす。
【０３８８】
Ｆｍｏｃ−１１−Ａｕｎ−（カルバ−４−Ｃｌ−Ｆｆ）−Ｒ（Ｐｂｆ）Ｗ−ＯＭｅ（１０８）
化合物１０４を製造する手順に続いて、Ｆｍｏｃ−１１−Ａｕｎ−ＯＨ（２０７ｍｇ、４８８μモル）、１０７（５４３ｍｇ、４８８μモル）、ＨＯＢｔ（６６．０ｍｇ、４８８μモル）、ＥＤＣＩ（１０３．０ｍｇ、５３７μモル）、及びＮＭＭ（０．１１８ｍｌ、１．０７ミリモル）から粗製１０８を得る。
【０３８９】
［１１−Ａｕｎ−（カルバ−４−Ｃｌ−Ｆｆ）−Ｒ（Ｐｂｆ）Ｗ］（１０９）
室温で１ＮのＮａＯＨ（２．２ｍｌ、２．２ミリモル）を、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）中の１０８（５２０ｍｇ、３８７μモル）の溶液に加え、結果的に生じた混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で区分する。水相をさらにＥｔＯＡｃ（２０ｍｌで２回）で抽出し、混合した有機相を濃塩水（２０ｍｌ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。ろ過により乾燥剤（ｄｅｓｓｉｃａｎｔ）を除き、回転蒸発によりろ液を濃縮し、エーテル（２０ｍｌ）で残留物を粉砕して、環化されるべき粗製アミノ酸を得る。０℃にて、ＮＭＭ（４７μｌ、４６０μモル）を、ＤＭＦ中のこの粗製アミノ酸（４３０ｍｇ、３８７μモル）、ＨＯＢｔ（５３ｍｇ、３８７μモル）、及びＥＤＣＩ（８２．５ｍｇ、４３０μモル）の混合物に加える。結果的に生じた混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで室温で１４時間撹拌する。化合物１０４を調製するための手順のように混合物を後処理し、分取用ＨＰＬＣにより精製して１０９を得る。
【０３９０】
［１１−Ａｕｎ−（カルバ−４−Ｃｌ−Ｆｆ）−ＲＷ］（１１０）
ＴＦＡ−ＤＣＭ−水（１０：１０：０．５、５ｍｌ）中の１０９（４２ｍｇ、３９μモル）の混合物を室温で２０時間撹拌し、回転蒸発により揮発物を除き、分取用ＨＰＬＣによって精製する。分画を含有する生成物を混合し、濃縮し、凍結し、凍結乾燥してＴＦＡ塩として１１０をもたらす。
【０３９１】
実施例９５〜９９
溶液におけるペプチド結合形成のためのカップリング手順（ＣＰ）：
アミン成分（１当量）、酸成分（１当量）、及びＨＯＢｔ（２当量）をＤＭＦ（２ｍｌ／ミリモルの基質）に溶解する。Ｎ−メチルモルフォリン（３〜４当量）、ＥＤＣＩ（１．２当量）で溶液を処理し、生成物の形成が完了するまで（普通、１〜５時間）、室温にて撹拌する。反応混合物への水（６〜１０ｍｌ／ｍｌＤＭＦ）の添加により生成物は沈殿し、ろ過又は傾瀉により液体から分離する。
【０３９２】
Ａ．コアのジペプチドＢｏｃ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ（ＮＯ ２ ）ＯＨ（Ａ−２）の合成
Ａ−１．Ｂｏｃ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ（ＮＯ ２ ）ＯＭｅ
【０３９３】
【化４４】
Figure 2004509974
【０３９４】
【表３】
Figure 2004509974
【０３９５】
溶液におけるペプチド結合形成のためのカップリング手順（ＣＰ）を使用する。
【０３９６】
Ａ−２．Ｂｏｃ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ（ＮＯ ２ ）ＯＨ
【０３９７】
【化４５】
Figure 2004509974
【０３９８】
【表４】
Figure 2004509974
【０３９９】
ＴＨＦ中のＢｏｃ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ（ＮＯ２）ＯＭｅ溶液を氷浴にて冷却し、０℃にてＬｉＯＨ水溶液で処理する。反応混合物を氷浴にて４時間撹拌する。溶媒を少量の残留物に蒸発させ、それを１ＮのＨＣｌ（約２５ｍｌ）でｐＨ２〜３に処理する。生成物をエチルアセテートで抽出し、水／濃塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し；乾燥するまで溶媒を蒸発させて表題の化合物を生ずる。
【０４００】
Ｂ．アミノ末端基の合成
Ｂ−１．３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオン酸
【０４０１】
【化４６】
Figure 2004509974
【０４０２】
【表５】
Figure 2004509974
【０４０３】
ＪＡＣＳ１９５５の７７巻、４８８７〜４８９２ページに記載されている手順を使用する。反応混合物をｐＨ２〜３に酸性化する場合、生成物は沈殿する。
【０４０４】
Ｂ−２．３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−塩化プロピニル
【０４０５】
【化４７】
Figure 2004509974
【０４０６】
【表６】
Figure 2004509974
【０４０７】
固形のＰＣＩ５を、トルエン中の３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオン酸に１時間にわたって加える。反応混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を蒸発させる。残留物をヘキサンで結晶性物質を生じながら一晩撹拌し、ろ過し、減圧下で乾燥する。
【０４０８】
Ｂ−３．４−（Ｓ）−ベンジル−３−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピニル］−オキサゾリジン−２−オン
【０４０９】
【化４８】
Figure 2004509974
【０４１０】
【表７】
Figure 2004509974
【０４１１】
テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）の第５２（４３）巻（１９９６年）の１３７３３〜１３７３８ページに記載されている手順を使用する。−６５℃〜−７２℃にてＬｉ−（Ｓ）−（−）−４−ベンジルオキサゾリジノン塩を調製する。ＴＨＦ中の塩化デカノイルの溶液を−７２℃に冷却し、この温度にてＬｉ−（Ｓ）−（−）−４−ベンジルオキサゾリジノン溶液で処理する。反応混合物を−７０℃〜−７５℃にて１時間、室温で一晩撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、エチルアセテートで抽出する。有機層を水／濃塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。ヘキサン／エチルアセテート７／３の溶液を使用したシリカのカラムで残留物を分離して表題の化合物を生ずる。
【０４１２】
Ｂ−４．４−（Ｓ）−ベンジル−３−［２−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン
【０４１３】
【化４９】
Figure 2004509974
【０４１４】
【表８】
Figure 2004509974
【０４１５】
−７０℃〜−７５℃にて４−（Ｓ）−ベンジル−３−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンのＴＨＦ溶液にＮａＨＭＤＳを１５分にわたって加える。−７０℃にて混合物を１時間撹拌し、臭化アリルで処理する。この温度にて撹拌を１時間継続する。反応混合物を３時間で０℃に到達させて１０％のＮＨ４Ｃｌで反応を止める。生成物をエチルアセテートで抽出し、水／濃塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をヘキサン４／エチルアセテート１を使用したシリカのカラムで精製して表題の化合物を生ずる。
【０４１６】
Ｂ−５．２−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−ペント−４−エノン酸
【０４１７】
【化５０】
Figure 2004509974
【０４１８】
【表９】
Figure 2004509974
【０４１９】
ＪＯＣ（１９９２年）の第５７（１０）巻、２８８８〜２９０２（２８９４ページ）ページに記載されている手順を使用する。
【０４２０】
Ｂ−６．４−（４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−４−オキソ−ブチロニトリル
【０４２１】
【化５１】
Figure 2004509974
【０４２２】
Ｂ−４を調製するのに使用されたものに類似の手順を使用してＢ−６を調製する。
【０４２３】
Ｂ−７．４−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−酪酸エチルエステル；ヒドロクロリド
【０４２４】
【化５２】
Figure 2004509974
【０４２５】
エタノール（７５ｍｌ）溶液中の２−シアノメチル−３−フェニル−プロピオン酸（８．１６ｇ、４３ミリモル）及び濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）を１０％ｐｄ／Ｃの存在下４０ｐｓｉで一晩水素化する。ろ過により触媒を除き；減圧下で乾燥するまでろ液を濃縮して表題の化合物を生ずる。
【０４２６】
Ｂ−８．３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−デカノイルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
【０４２７】
【化５３】
Figure 2004509974
【０４２８】
【表１０】
Figure 2004509974
【０４２９】
−２℃〜＋３℃にてＤＣＭ中の残りの反応物質の溶液にＴＥＡを加える。反応混合物を室温で４時間撹拌し、０．１ＮのＨＣｌで希釈する。生成物をＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。残留物をヘキサンから結晶させて表題の化合物を生ずる。
【０４３０】
Ｂ−９．３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−デカノイルアミノ−プロピオン酸
【０４３１】
【化５４】
Figure 2004509974
【０４３２】
【表１１】
Figure 2004509974
【０４３３】
反応物質を室温で５時間撹拌する。減圧下で溶媒を蒸発させ；残留物を水で希釈し、ｐＨ約２に酸性化する。結果的に生じた生成物の沈殿物をろ過し、ろ液のｐＨが約６に達するまで水で洗浄し、減圧下で一晩乾燥する。
【０４３４】
Ｃ．カルボキシル末端基の合成
Ｃ−１．Ｎ １ −ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ １ −メチルプロパン−１、２−ジアミン
【０４３５】
【化５５】
Figure 2004509974
【０４３６】
ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ錯体（４０ｍｌ）の２ＭのＴＨＦ溶液を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のアミド基質（４．５ｇ、８．４ミリモル）の溶液に加える。反応混合物を７５℃に加熱する一方でコンデンサを介して緩やかに蒸留している液体を回収する。２時間後、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ錯体（１０ｍｌ）の２ＭのＴＨＦ溶液の新しい部分を加え、同時に蒸留しながらの加熱をさらに３時間継続する。反応混合物を室温まで冷却し、気体の放出が止まるまでＭｅＯＨで、及び３ＮのＮａＯＨで慎重に処理する。粗生成物をエチルアセテートで抽出し、ＡｃＯＥｔ中の１．５％ＭｅＯＨ溶液、その後、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ４／５／０．５／０．３の溶液を使用してシリカカラムで精製し、表題の化合物を生ずる。
【０４３７】
Ｃ−２．Ｎ １ −ベンジル−Ｎ １ −ヘキシル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロパン−１，２−ジアミン
【０４３８】
【化５６】
Figure 2004509974
【０４３９】
Ｃ−１を調製するのに使用されたものと類似の手順を使用してＣ−２を調製した。
【０４４０】
Ｃ−３．Ｎ １ −ヘキシル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ １ −メチルプロパン−１，２−ジアミン
【０４４１】
【化５７】
Figure 2004509974
【０４４２】
Ｃ−１を調製するのに使用されたものと類似の手順を使用してＣ−３を調製した。
【０４４３】
Ｄ．テトラペプチドミメティクスの構築
Ｄ−１．（１−｛４−ニトログアニジノ−１−［２−（ヘキシル−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−エチルカルバモイル］−ブチルカルバモイル｝−２−フェニルエチル）−カルバミン酸第３級−ブチルエステル
【０４４４】
【化５８】
Figure 2004509974
【０４４５】
【表１２】
Figure 2004509974
【０４４６】
溶液におけるペプチド結合形成のためのカップリング手順（ＣＰ）を使用する。ヘキサン／エチルアセテート６／１を使用したシリカのカラムで粗生成物を精製して表題の化合物を生ずる。
Ｄ−１を調製するのに使用したものと類似の手順を使用して、以下のＤ−２、Ｄ−３、Ｄ−４及びＤ−５を調製する。
【０４４７】
Ｄ−２．２−［２−（２−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタノイルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル
【０４４８】
【化５９】
Figure 2004509974
【０４４９】
Ｄ−３．（１−｛１−［２−（ベンジル−ヘキシル−アミノ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−エチルカルバモイル］−４−ニトログアニジノ−ブチルカルバモイル｝−２−フェニルエチル）−カルバミン酸第３級−ブチルエステル
【０４５０】
【化６０】
Figure 2004509974
【０４５１】
Ｄ−４．（１−｛４−ニトログアニジノ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（メチル−プロピル−カルバモイル）−エチルカルバモイル］−ブチルカルバモイル｝−２−フェニルエチル）−カルバミン酸第３級−ブチルエステル
【０４５２】
【化６１】
Figure 2004509974
【０４５３】
Ｄ−５．（１−｛１−［１−（カルバモイルメチル−メチル−カルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−４−ニトログアニジノ−ブチルカルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−カルバミン酸第３級−ブチルエステル
【０４５４】
【化６２】
Figure 2004509974
【０４５５】
Ｄ−６．２−（２−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−５−ニトログアニジノ−ペンタン酸［２−（ヘキシル−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−エチル］−アミド
【０４５６】
【化６３】
Figure 2004509974
【０４５７】
【表１３】
Figure 2004509974
【０４５８】
反応混合物を室温で４時間撹拌し、１，２−ジクロエタンで希釈する。減圧下で溶媒を蒸発させ；減圧下で残留物を一晩乾燥させる。
【０４５９】
Ｄ−７．２−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−ペント−４−エノン酸（１−｛４−ニトログアニジノ−１−［２−（ヘキシル−メチル−アミノ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−エチルカルバモイル］−ブチルカルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−アミド
【０４６０】
【化６４】
Figure 2004509974
【０４６１】
【表１４】
Figure 2004509974
【０４６２】
溶液におけるペプチド結合形成のためのカップリング手順（ＣＰ）を使用する。逆相分取用ＨＰＬＣによって粗生成物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０４６３】
実施例９５
２−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ペンタン酸（１−｛４−グアニジノ−１−［２−（ヘキシル−メチル−アミノ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−エチルカルバモイル］−ブチルカルバモイル｝−２−フェニルエチル）−アミドの合成
【０４６４】
【化６５】
Figure 2004509974
【０４６５】
【表１５】
Figure 2004509974
【０４６６】
反応混合物を室温にて４５ｐｓｉで一晩水素化する。セライトを介したろ過により触媒を分離する。減圧下で溶媒を蒸発させる。逆相分取用ＨＰＬＣによって粗生成物を精製して表題の化合物を生ずる。
【０４６７】
実施例９６
デカン酸［１−（１−｛４−グアニジノ−１−［２−（ヘキシル−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−エチルカルバモイル］−ブチルカルバモイル｝−２−フェニル−エチルカルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］−アミドの合成
【０４６８】
【化６６】
Figure 2004509974
【０４６９】
【表１６】
Figure 2004509974
【０４７０】
溶液におけるペプチド結合形成のためのカップリング手順（ＣＰ）を使用する。エタノール中で４５ｐｓｉにて４８時間、水素添加を実行する。ろ過により触媒を除き；逆相分取用ＨＰＬＣによって粗生成物を精製して表題の化合物を生ずる。
実施例９５を生成するのに使用したものと類似の手順を使用して実施例９７〜９９の化合物を調製した。
【０４７１】
実施例９７
２−（５−グアニジノ−２−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ペンタノイルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−ペンタノイルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステルの合成
【０４７２】
【化６７】
Figure 2004509974
【０４７３】
実施例９８
２−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ペンタン酸（１−｛１−［１−（ベンジル−メチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−４−グアニジノ−ブチルカルバモイル｝−２−フェニルエチル）−アミドの合成
【０４７４】
【化６８】
Figure 2004509974
【０４７５】
実施例９９
［２−（１−｛１−［１−（カルバモイルメチル−メチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−４−グアニジノ−ブチルカルバモイル｝−２−フェニル−エチルカルバモイル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−カルバミン酸第３級−ブチルエステルの合成
【０４７６】
【化６９】
Figure 2004509974
【０４７７】
Ｃ．手動の固相化学反応
Ｆｍｏｃ化学反応及び固相の支持体としてリンク（Ｒｉｎｋ）アミド樹脂を使用して手動の合成によって以下のペプチド類を入手する。ＤＭＦ中における２０％のピペリジンの３０分間の反応、次いで、ＤＭＦ（３５ｍｌで３回）、ＭｅＯＨ（３５ｍｌで３回）、及びＤＭＦ（３５ｍｌで３回）での洗浄によってＦｍｏｃ基の除去を達成する。反応の完了をモニターするのにニンヒドリン比色試験を使用する。ＤＭＦ中の５％のＡｃ２Ｏ／０．２５％のＮＭＭ／０．２％のＨＯＢｔで３０分間、次いでＤＭＦ及びＤＣＭでの十分な洗浄及び減圧下における短い乾燥によって末端アミノ基のアセチル化を行う。樹脂から粗生成物を切り離し、９３％のＴＦＡ及び水中の２．３％のエタンジチオールを使用し、室温にて３時間で保護基を外す。ろ過及び３％のＴＦＡ（１８ｍｌで３回）での洗浄により樹脂を除いた後、ろ液をエーテル（２０ｍｌで６回）で抽出し、凍結し、凍結乾燥する。次いで、粗生成物を３０％の酢酸水溶液に溶解し、分取用ＨＰＬＣ（１０μＶｙｄａｃＣ１８、１０×２５０ｍｍ、６〜６０％のアセトニトリル−水（０．１％ＴＦＡ）の勾配で１．５時間にわたって）によって溶液を精製する。生成物を含有する分画を混合し、凍結乾燥し、精製したペプチドを得る。
【０４７８】
実施例１００
Ａｃ−Ｙ−（４−Ｐｙ）ａｌａ−ＲＷ−ＮＨ２・２ＴＦＡの合成
ＰｙＢＯＰ（２倍過剰）及びＮＭＭ（４倍過剰）を使用してＦｍｏｃ−Ｗ（Ｂｏｃ）−ＯＨ及びＦｍｏｃ−Ｒ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（それぞれ２倍過剰に）を順にリンク（Ｒｉｎｋ）アミド樹脂（４．２８ｇ、３ミリモル）に付着する。ＤＭＦ（３５ｍｌで３回）、エーテル（３５ｍｌで４回）での洗浄、及び減圧下での乾燥の後、重量の増加を達成する。樹脂（１．１７ｇ、０．３５ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に懸濁し、Ｆｍｏｃ基を外し、ＰｙＢＯＰ（０．６ｇ、１．１５ミリモル）、ＮＭＭ（０．２６ｍｌ、２．８ミリモル）、及びＦｍｏｃ−（４−Ｐｙ）ａｌａ−ＯＨ（０．４４７ｇ、１．１５ミリモル）を順に加え、混合物を１時間、振盪する。その後のＦｍｏｃ−脱保護、カップリング手順をＦｍｏｃＹ（ｔ−Ｂｕ）−ＯＨ（０．５２８ｇ、１．１ミリモル）で再び繰り返す。次いで、ペプチドを脱保護し、アセチル化し、樹脂から切り離して生成物を得る。
【０４７９】
実施例１０１
Ａｃ−Ｙ−（３−Ｐｙ）ａｌａ−ＲＷ−ＮＨ２・２ＴＦＡの合成
Ｆｍｏｃ−（４−Ｐｙ）ａｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−（３−Ｐｙ）Ａｌａ−ＯＨを使用することを、実施例１００に従って調製し、表題の化合物をもたらす。
【０４８０】
実施例１０２
Ａｃ−Ｙ−（２−Ｐｙ）ａｌａ−ＲＷ−ＮＨ２・２ＴＦＡの合成
ＤＭＦ中のＰｙＢｏｐ及びＮＭＭの溶液へのＦｍｏｃ−（２−Ｐｙ）ａｌａ−ＯＨの付加は非常に急速なアミノ酸の分解を招く。従って、この実施例は、Ｆｍｏｃ−（２−Ｐｙ）ａｌａ−ＯＨ（０．３１１ｇ、０．８ミリモル）及びＰｙＢｒｏｐ（０．３７３ｍｇ、０．８ミリモル）の溶液にＮＭＭ（８８ｕｌ、０．８ミリモル）を加える実施例１００に使用された手順の改変を使用して調製される。次いで１５分後に第２の当量のＮＭＭを加える。１００分後、いかなる未反応のアミノ末端もアセチル化され、実施例１００に記載の残りの工程に続いて、表題の化合物を得る。
【０４８１】
ＶＩＩＩ．組成物及び方法の実施例
実施例Ａ
１３０ｋｇの肥満女性の被験者がこの方法で治療を受け減量した。
具体的には、毎日１回６ヶ月間、以下を含む１５ｍｌの水溶液を静脈内注射によって被験者に投与する：
【０４８２】
【表１７】
Figure 2004509974
【０４８３】
治療期間の終了時、患者は測定可能な減量を示す。
【０４８４】
実施例Ｂ
体重１５０ｋｇの肥満男性被験者が、減量を達成する減量プログラムを受け、食事制限と運動量を増やす組合せを介して脂肪過多症を軽減した。具体的には、減量後１日１回６ヵ月間、以下を含む１５ｍｌの水溶液を静脈内注射で被験者に投与する：
【０４８５】
【表１８】
Figure 2004509974
【０４８６】
治療期間の終了時、患者は減量の維持及び脂肪過多症の軽減を示す。
【０４８７】
実施例Ｃ
体重１６５ｋｇの肥満男性被験者が、食事制限、運動の増加及び以下を含む毎日の１５ｍｌの水溶液の皮下注射を組み合わせて減量を達成する減量プログラムを受ける：
【０４８８】
【表１９】
Figure 2004509974
【０４８９】
いったん所望の減量が達成されると、さらに６ヵ月間、１日１回の静脈内注射を継続することによって減量は維持される。治療期間の終了時、患者は減量の維持及び脂肪過多症の軽減を示す。
【０４９０】
実施例Ｄ
体重１４０ｋｇの肥満女性が減量を達成する本方法によって治療を受ける。具体的には、彼女は、実施例３１の０．１ｍｇ／ｋｇの化合物を２４時間にわたって送達する埋め込み型皮下ポンプで治療される。ポンプは、５０％のプロピレングリコール及び５０％無菌水の溶液に溶解した化合物の溶液を含有する。
月に１回ポンプを取り替え、治療を６ヵ月間継続し、その時点で患者は減量及び脂肪過多症の軽減を示す。
【０４９１】
実施例Ｅ
体重１５０ｋｇの肥満男性が減量のために本方法によって治療を受ける。具体的には、彼は、実施例２９の３００ｍｇの化合物を含有する経口錠剤を１日２回服用することによって治療される。治療は１２ヵ月間継続し、その時点で患者は減量及び脂肪過多症の軽減を示す。[0001]
(Field of Invention)
The present invention relates to novel melanocortin (MC) receptor ligands. These ligands preferably show selectivity for the MC-4 and / or MC-3 receptors over other melanocortin receptors (particularly the MC-1 receptor).
[0002]
(Background of the Invention)
Melanocortin peptide (melanocortin) is a natural peptide hormone in animals and humans that binds to and stimulates the MC receptor. Examples of melanocortin are α-MSH (melanocyte stimulating hormone), β-MSH, γ-MSH, ACTH (adrenocorticotropic hormone) and peptide fragments thereof. While MSH is known primarily for its ability to regulate peripheral pigmentation (Eberle 1988), ACTH is known to induce steroidogenesis (Simpson and Waterman) 1988). Melanocortin peptides also mediate a number of other physiological effects. They are motivation, learning, memory, behavior, inflammation, body temperature, pain perception, blood pressure, heart rate, blood vessel tone, increased sodium excretion, brain blood flow, nerve growth and repair, placental development, aldosterone synthesis and Motivated by release, thyroxine release, spermatogenesis, ovarian weight, prolactin and FSH secretion, uterine bleeding in women, sebum and pheromone secretion, sexual activity, penile erection, blood sugar level, intrauterine growth, food It has been reported to affect reaction and other events related to labor.
[0003]
ACTH and various MSH peptides share the tetrapeptide core His-Phe-Arg-Trp. All of the peptides are derived from the proteolytic process of pro-peptide pre-opiomelanocortin (POMC). During the past few years, five different melanocortin receptor subtypes have been identified. These MC receptors belong to the class of G protein-coupled receptors with seven transmembrane domains. All five MC receptors, designated MC-1, MC-2, MC-3, MC-4 and MC-5, couple in a stimulatory manner to cAMP. Of course, the MC-2 receptor is an ACTH receptor, while others constitute subtypes of the MSH receptor. MC-1 receptor is present in melanocytes and melanoma. MC-2 receptors are mainly present in the adrenal glands. MC-3 receptor mRNA has been found in the brain and placental and gastrointestinal tissues (Gantz et al., 1993a, Desarnaud et al., 1994, Roselli Rehfuss). Et al., 1993). The MC-4 receptor has been found primarily in the brain (Gantz et al., 1993b; Mountjoy et al., 1994).
[0004]
The MC-5 receptor is expressed in the brain as well as in some peripheral tissues (Chhajlani, 1993; Gantz et al., 1994; Griffon et al., 1994; Labbu 1994 et al., 1994; Barrett et al., 1994; Fathy et al., 1995). More recent data in humans show that all cloned MC receptors have a broader tissue distribution than originally thought (Chhajlani, 1996).
As discussed above, members of the melanocortin receptor family can be distinguished based on their tissue distribution. MC-4 and MC-3 receptors are localized in the hypothalamus, a region of the brain that is thought to be involved in the regulation of feeding behavior.
[0005]
Compounds that show selectivity for the MC-4 / MC-3 receptor have been shown to alter food intake after being injected intracerebral and peripherally in rodents. Specifically, agents have been shown to reduce feeding, while antagonists have been shown to increase feeding. Fan W. Et al., “The Role of Melanocortinergic Neurons in Feeding and Agouti Obesity Syndrome” (Nature, 385 (6612), pages 165-8 (January 9, 1997)). .
[0006]
The role of the MC-4 receptor subtype is more clearly clarified in the control of mammalian feeding and body weight regulation. For example, Huszer, D et al., “Target Distribution of Melanocortin-4 Receptor Causes Obesity in Mice” (Cell 88: 131-141 (1997); Klebig, ML et al., “Ectopic expression of agouti gene in transgenic mice induces obesity, type 2 diabetes characteristics, and yellow hair color”, Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 32 pages (1995); Carbon, W. et al., "Expression and function of a novel gene related to agouti, Argt" (Abstract of the 19th Winter Neuropeptide Assembly (1998)); Fan “Role of Melanocortinergic Neurons in Feeding and Agout Obesity Syndrome” (Nature (Na ure), 385, pages 165-168, 1997); Seeley, RJ, "The Melanocortin Receptor in the Leptin Effect" (Nature 390, page 349 (1997)); Commuzie, A. G. “The major quantitative loci that determine serum leptin levels and fat mass are located on human chromosome 2,” Nat. Gen., Vol. 15, 273-276. Page (1997); Chagnon, YC, et al., "Linkage and association studies between melanocortin receptor 4 and 5 genes and phenotypes associated with obesity in the Quebec family study" Mol. Med. 3 (10), pages 663-673 (1997); Lee, F. and Huszar D., “Methods for screening compounds useful in the regulation of body weight”, PCT International Publication No. WO 97/47316 (1997); and Shutter, JR, et al., “A novel gene related to agouti, ART Is up-regulated in obese and diabetic mice, ”Gen. & Dev., Vol. 11, pages 593-602 (1997), αMC-4 reception by its endogenous ligand, MSH. Stimulation of the body produces a satiety signal and may be a mediator downstream of the leptin satiety signal By providing a strong MC-4 receptor agonist, appetite is suppressed and weight loss benefits It is considered that it may be achieved.
[0007]
The role of the MC3 receptor subtype has recently been elucidated in controlling body weight regulation and energy partitioning. For example, Chen A.I. S. "Inactivation of the murine melanocortin-3 receptor results in increased fat mass and decreased lean body mass," Nature Genetics 26, 97-102 (2000) Butler A .; A. See “Endocrinology,” vol. 141, pages 3518-3521 (2000), et al., “A unique metabolic syndrome causes obesity in melanocortin-3 receptor-deficient mice”. MC-3 receptor agonists are thought to modulate energy partitioning and potentially achieve weight loss benefits.
These studies indicate a non-redundant role in MC-3 receptor energy homeostasis compared to the MC-4 receptor. Thus, compounds that stimulate both MC-3 and MC-4 receptors have weight loss benefits compared to compounds that are selective for either the MC-3 receptor or the MC-4 receptor subtype. May increase.
[0008]
Surprisingly, Applicants have a high affinity for the MC-4 and / or MC-3 receptor subtypes, and other melanocortin receptor subtypes, particularly the MC-1 subtype. In comparison, we have discovered a class of compounds that are usually selective for these MC receptors.
It is an object of the present invention to provide compounds having affinity for the MC-4 receptor and / or MC-3 receptor subtypes. It is a further object of the invention to provide a means for administering said compounds to animals or humans. Still further objects of the invention will become apparent from the following disclosure of the invention.
[0009]
(Disclosure of the Invention)
The present invention relates to a class of compounds that are ligands for receptors of the MC-4 subtype and / or MC-3 subtype. In particular, the present invention is a compound having the structure of formula (I),
[0010]
[Formula 4]
Figure 2004509974
[0011]
Where
(A) X is hydrogen, fluoro, aryloxy, acyloxy, OR1, SR1, -NR1R1 'And -CHR1R1 'Where R is1And R1 'Are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and acyl;
(B) (1) R2Are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkylhalo and heteroalkyl; or
(2) (a) Two consecutive R2Partial or continuous R2And R3The moieties may join to form a 3-8 membered carbocyclic or heterocyclic ring; or
(B) R bonded to a carbon atom bonded to X and Z12And R5A moiety optionally joined to form a carbocyclic or heterocyclic ring fused to phenyl ring J; or
(C) R bonded to a carbon atom bonded to ring Ar2Is R7Can form a ring fused to ring Ar; or
(D) Z2And Z3R bonded to a carbon atom bonded to2Is optional and R8Can be joined to form a carbocyclic or heterocyclic ring; or
(E) Z3And R bound to the carbon atom bound to D and D2Is optional and R10Can be joined to form a carbocyclic or heterocyclic ring;
(C) Z1, Z2And Z3Each independently represents —OC (R3) (R3a)-;-C (R3) (R3a) O-;-S (O)aC (R3) (R3a)-, Where a is 0, 1 or 2; -C (R3) (R3a) S (O)b-, Where b is 0, 1 or 2; -N (R3e) C (R3) (R3a)-;-C (R3) (R3a) N (R3e)-; -C (O) N (R3d)-;-N (R3d) C (O)-; -C (O) C (R3) (R3a)-;-C (R3) (R3a) C (O)-; -C (R3) (R3a) C (R3b) (R3c)-;-C (R3) = C (R3a)-; -C≡C-; -SO2N (R3d)-;-N (R3d) SO2-; -C (R3) (R3a) P (= O) (OR3f)-; -P (= O) (OR3f) C (R3) (R3a)-;-N (R3d) P (= O) (OR3f)-; -P (= O) (O3f) N (R3d)-; -P (= O) (OR3f) O-; -OP (= O) (OR3f)-; Selected from cycloalkyl having 3 to 8 ring atoms and heterocycloalkyl having 4 to 8 ring atoms;
(1) R3, R3aR3bAnd R3cAre each independently selected from hydrogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, acyloxy, thiol, alkylthio, acylthio, arylthio, amino, alkylamino, acylamino, and alkyl;
(2) R3dIs selected from hydrogen, alkyl and aryl, if present;
(3) R3eIs selected from hydrogen, alkyl, aryl and acyl, if present; and
(4) R3fIs selected from hydrogen and alkyl, if present;
(D) p is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
(1) When p is greater than 0, R4And R4 'Are each independently selected from hydrogen, alkyl, aryl, halo, hydroxy, alkoxy, amino and acylamino;
(2) If p is greater than 1, then two R4The moieties can be joined together with the carbon atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, cycloalkyl or aryl ring; and
(3) When P is greater than 1, R on two adjacent carbon atoms4The moiety may be absent so as to form a double bond between the two adjacent carbon atoms, or R on two adjacent carbon atoms.4And R4 'Both moieties may be absent so as to form a triple bond between the two adjacent carbon atoms;
(E) R5Represents five substituents on the phenyl ring J (i.e. the 2-6 position), where R5Are each independently hydrogen, hydroxy, halo, thiol, -OR12, -SR12, -SO2N (R12) (R12 '), -N (R12) (R12 '), Alkyl, acyl, alkene, alkyne, cyano, nitro, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl;12And R12 'Are each independently selected from hydrogen, alkyl, acyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl; or two R5The moieties can optionally be joined to form a carbocyclic or heterocyclic ring fused to the phenyl ring J;
(F) q is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
(1) When q is greater than 0, R6And R6 'Each is independently selected from hydrogen, alkyl, aryl, halo, hydroxy, alkoxy, amino and acylamino;
(2) If q is greater than 1, then two R6The moieties can be joined together with the carbon atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, cycloalkyl or aryl ring; and
(3) When q is greater than 1, R on two adjacent carbon atoms6The moiety can be absent to form a double bond between the two adjacent carbon atoms, or R on two adjacent carbon atoms.6And R6 'Both moieties can be absent to form a triple bond between the two adjacent carbon atoms;
(G) Ar is an aryl or heteroaryl ring selected from the group consisting of phenyl, thiophene, furan, oxazole, thiazole, pyrrole and pyridine. ;
(H) R7Represents all substituents on the ring Ar, where R7Are each independently hydrogen, halo, -NR13R13 ', Alkyl, acyl, alkene, alkyne, cyano, nitro, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl;13And R13 'Are each independently selected from hydrogen, alkyl, acyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl; or two R7The moieties are optionally joined to form a carbocyclic or heterocyclic ring fused to the ring Ar;
(I) r is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7;
(1) R8And R8 'Each is independently selected from hydrogen, alkyl, halo, hydroxy, alkoxy and amino;
(2) If r is greater than 1, then two R8The moieties can be joined together with the carbon atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, cycloalkyl or aryl ring; and
(3) If r is greater than 1, R on two adjacent carbon atoms8The moiety can be absent to form a double bond between the two adjacent carbon atoms, or R on two adjacent carbon atoms.8And R8 'Both moieties can be absent to form a triple bond between the two adjacent carbon atoms;
(J) B is -N (R14) C (= NR15= O or = S) NR16R17, -NR20R21, Cyano (—CN), heteroaryl rings such as thiophene, alkyl or dialkylamines, heteroaryl rings containing at least one ring nitrogen atom and heterocycloalkyl rings containing at least one ring nitrogen atom, wherein And R14, R15, R16, R17, R20And R21Are independently selected from hydrogen, alkyl, alkene, and alkyne; wherein, further, two or more R14, R15, R16And R17Are optionally combined with the atoms to which they are attached to form a monocyclic or bicyclic ring; —N (R14) C (= NR15) NR16R17, Cyano, N (R14) C (= O) NR16R17Preferred are heteroaryl rings containing at least one ring nitrogen atom and heterocycloalkyl rings containing at least one ring nitrogen atom. -N (R14) C (= NR15) NR16R17, N (R14) C (= O) NR16R17More preferred are cyano, cyano, and triazole and imidazole.
[0012]
(K) s is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
(1) When s is greater than 0, R9And R9 'Are each independently selected from hydrogen, alkyl, aryl, halo, hydroxy, alkoxy, amino and acylamino;
(2) If s is greater than 1, then two R9The moieties can be joined together with the carbon atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, cycloalkyl or aryl ring; and
(3) When s is greater than 1, R on two adjacent carbon atoms9The moiety can be absent to form a double bond between the two adjacent carbon atoms, or R on two adjacent carbon atoms.9And R9 'Both moieties can be absent to form a triple bond between the two adjacent carbon atoms;
(L) R10Is selected from the group consisting of an optionally substituted bicyclic aryl ring and an optionally substituted bicyclic heteroaryl ring; and
(M) D is independently hydrogen, fluoro, hydroxy, thiol, acylthio, alkoxy, aryloxy, alkylthio, acyloxy, cyano, amino, acylamino, -C (O) R11And -C (S) R11Where R is11Is hydroxy; alkoxy; amino; alkylamino; —NHOR18Wherein R is selected from the group consisting of18Are hydrogen and alkyl; -N (R19) CH2C (O) NH2Where R is19Is alkyl; —NHCH2CH2OH; -N (CH3) CH2CH2OH; and —NHNHC (═Y) NH2Where Y is selected from O, S and NH; and
(N) where Z1, Z2Or Z3At least one of -C (O) N (R3d)-Or -N (R3d) When other than C (O)-, X and D are optionally joined together through a linking moiety L, including all covalent bonds or covalent and ionic bonds, to form a cyclic peptide analog. Or an optical isomer, diastereomer or enantiomer thereof; a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or biologically hydrolysable ester, amide or imide thereof.
[0013]
The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the above compounds and methods for treating MC-3 receptor or MC-4 receptor mediated disorders by administering these compounds.
[0014]
(Detailed description of the invention)
I. Definition
“Amino acids” include alanine (Ala; A), arginine (Arg; R), asparagine (Asn; N), aspartic acid (Asp; D), cysteine (Cys; C), glutamic acid (Glu; Q), glutamine ( Gln; E), glycine (Gly; G), histidine (His; H), isoleucine (Ile; I), leucine (Leu; L), lysine (Lys; K), methionine (Met; M), phenylalanine (Phe) F), proline (Pro; P), serine (Ser; S), threonine (Thr; T), tryptophan (Trp; W), tyrosine (Tyr; Y), and valine (Val; V). Common 3-letter abbreviations and 1-letter abbreviations are shown in parentheses. The modified amino acids useful herein are the following (3-letter abbreviations for each moiety are shown in parentheses): p-benzoylphenylalanine (Bpa); β- (1-naphthyl) alanine (1-Nal); β- (2-naphthyl) alanine (2-Nal); β-cyclohexylalanine (Cha), 3,4-dichlorophenylalanine (3,4-Dcp); 4-fluorophenylalanine (4-Fpa); 4-nitrophenylalanine (4 -Npa); 2-thienylalanine (Tha); 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (Tic); 3-benzothienylalanine (3-Bal); 4-cyanophenylalanine (4-Ypa) ); 4-iodophenylalanine (4-Ipa); 4-bromophenylalanine (4-Rpa); 4,4′bi Eniruaranin (Bip); ornithine (Orn); sarcosine (Sar); pentafluorophenylalanine (Pfp); and, beta, beta-di-phenylalanine (Dip). With respect to the parts mentioned in formula (I) and formula (A), the parts indicated using single letter notation are defined and the single letter amino acids corresponding to those letters are not mentioned.
[0015]
For example, the letter “D” preceding the three letter abbreviation, such as “D-Nal” or “D-Phe”, represents the D-form of an amino acid. The letter “L” preceding the three letter abbreviation for amino acid indicates the natural L-form of the amino acid. For purposes of this disclosure, unless otherwise indicated, the absence of “D” or “L” indicates that the abbreviation indicates both D and L-type. When a common one-letter abbreviation is used, uppercase indicates L and lowercase indicates D unless otherwise indicated.
“Ac” is acetyl (ie, CH3C (= O)-).
“Acylamino” refers to R—C (═O) N—.
“Acyloxy” refers to R—C (═O) O—.
“Acylthio” refers to R—C (═O) S—.
“Alkoxy” is an oxygen radical having a hydrocarbon chain substituent, wherein the hydrocarbon chain is an alkyl or alkene (ie, —O-alkyl, or —O-alkene). Preferred alkoxy groups include (for example) methoxy (MeO), ethoxy, propoxy and allyloxy.
[0016]
“Alkyl” is a saturated hydrocarbon chain having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10, more preferably 1 to 4 carbon atoms. An “alkene” has at least one (preferably only one) carbon-carbon double bond and has 2 to 15 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms. Is a hydrocarbon chain. An “alkyne” has at least one (preferably only one) carbon-carbon triple bond and contains 2 to 15 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms. It has a hydrocarbon chain. Alkyl, alkene, and alkyne chains (collectively referred to as “hydrocarbon chains”) may be linear or branched and may be unsubstituted or substituted. Preferred branched alkyl, alkene, and alkyne chains have one or two branches, preferably one branch. A preferred chain is alkyl. The alkyl, alkene, and alkyne hydrocarbon chains may each be unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents, and when substituted, preferred chains are mono- or di-substituted. Or trisubstituted. The alkyl, alkene, and alkyne hydrocarbon chains are halo, hydroxy, aryloxy (eg, phenoxy), heteroaryloxy, acyloxy (eg, acetoxy), carboxy, aryl (eg, phenyl), heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclo, respectively. Alkyl, spiro ring, amino, amide, acylamino, keto, thioketo, cyano, or any combination thereof may be substituted. Preferred hydrocarbon groups include methyl (Me), ethyl, propyl, isopropyl, butyl, vinyl, allyl, and butenyl.
[0017]
Also, as referred to herein, a “lower” alkyl, alkene, or alkyne moiety (eg, “lower alkyl”) is 1 to 6, preferably 1 to 4 carbons in the case of alkyl. In the case of atoms, alkenes and alkynes, it is a chain comprising 2 to 6, preferably 2 to 4 carbon atoms.
“Alkylthio” is a sulfur radical having a hydrocarbon chain substituent, wherein the hydrocarbon chain is an alkyl or alkene (ie, —S-alkyl, or —S-alkene). Preferred alkylthio groups include (for example) methylthio (MeS) and ethylthio.
[0018]
“Aryl” is an aromatic hydrocarbon ring. An aryl ring is a monocyclic or fused bicyclic ring structure. Monocyclic aryl rings contain 6 carbon atoms in the ring. Monocyclic aryl rings are also referred to as phenyl rings. Bicyclic aryl rings contain about 8 to about 17 carbon atoms, preferably about 9 to about 12 carbon atoms in the ring. Bicyclic aryl rings include ring structures in which one ring is aryl and the other ring is aryl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. Preferred bicyclic aryl rings comprise a 5, 6 or 7 membered ring fused to a 5, 6 or 7 membered ring. The aryl ring may be unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents on the ring.
[0019]
Aryl may be substituted with halo, cyano, nitro, hydroxy, carboxy, amino, acylamino, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, phenyl, aryloxy, heteroaryloxy, or any combination thereof.
Preferred aryl rings include naphthyl, tolyl, xylyl, and phenyl. The most preferred aryl ring radical is phenyl.
“Aryloxy” is an oxygen radical having an aryl substituent (ie, —O-aryl). Preferred aryloxy groups include (for example) phenoxy, naphthyloxy, methoxyphenoxy, and methylenedioxyphenoxy.
As used herein, “basic amino acids” are designated as His, Lys, and Arg.
“Bc” is butanoyl (ie, CH3CH2CH2C (= O)-).
[0020]
“Cycloalkyl” is a saturated or unsaturated hydrocarbon ring. Cycloalkyl rings are not aromatic. Cycloalkyl rings are monocyclic or fused, spiro, or bridged bicyclic ring structures. Monocyclic cycloalkyl rings contain about 3 to about 9 carbon atoms, preferably 3 to 7 carbon atoms in the ring. Bicyclic cycloalkyl rings contain from 7 to 17 carbon atoms, preferably from about 7 to about 12 carbon atoms in the ring. Preferred bicyclic cycloalkyl rings comprise a 4, 5, 6, or 7 membered ring fused to a 5, 6, or 7 membered ring. Cycloalkyl rings can be unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents on the ring. Cycloalkyls can be substituted with halo, cyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, phenyl, keto, hydroxy, carboxy, amino, acylamino, aryloxy, heteroaryloxy, or any combination thereof. Preferred cycloalkyl rings include cyclopropyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
“Fused” refers to a cyclic moiety having at least two common ring atoms, with a preferred maximum number of fused rings of three.
[0021]
“Halo” refers to fluoro (F), chloro (Cl), bromo (Br) or iodo (I).
A “heteroatom” is a nitrogen atom, a sulfur atom, or an oxygen atom, one or more moieties may be connected to it according to the valence of the heteroatom; in the case of nitrogen, so as to form an N-oxide A coordinate covalent bond may optionally connect one oxygen atom to it. Functional groups containing more than one heteroatom can contain different heteroatoms.
[0022]
“Heteroalkyl” is a saturated or unsaturated chain containing carbon and at least one heteroatom, with no two heteroatoms adjacent. Heteroalkyl chains contain 2 to about 15, preferably 2 to about 10, more preferably 2 to about 5 member atoms (carbon and heteroatoms) in the chain. For example, alkoxy (ie, -O-alkyl, or -O-heteroalkyl) radicals are included in heteroalkyl. A heteroalkyl chain may be linear or branched. Preferred branched heteroalkyl have one or two branches, preferably one branch. Preferred heteroalkyl is saturated. An unsaturated heteroalkyl has one or more double bonds (also referred to herein as “heteroalkenyl”) and / or one or more triple bonds (also referred to herein as “heteroalkynyl”). Have Preferred unsaturated heteroalkyls have one or two double bonds, or one triple bond, more preferably one double bond. The heteroalkyl chain may be unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents. Preferred substituted heteroalkyl are mono-, di-, or tri-substituted. Heteroalkyl is lower alkyl, halo, hydroxy, aryloxy, heteroaryloxy, acyloxy, carboxy, monocyclic aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, spirocycle, amino, acylamino, amide, keto, thioketo, It can be substituted with cyano, or any combination thereof.
[0023]
“Heterocycloalkyl” is a saturated or unsaturated non-aromatic ring containing two carbon atoms and 1 to about 4 (preferably 1 to 3) heteroatoms in the ring. A carbon that is not adjacent in the ring and has a heteroatom attached to it has no hydroxyl, amino, or thiol radical attached to it in the ring. A heterocycloalkyl ring is a monocyclic or fused, bridged, or spiro bicyclic ring structure. Monocyclic heterocycloalkyl rings contain from about 4 to about 9 member atoms (carbon and heteroatoms), preferably from 5 to 7 member atoms in the ring. Bicyclic heterocycloalkyl rings contain about 7 to about 17 atoms, preferably 7 to 12 atoms. The bicyclic heterocycloalkyl ring can be a fused ring, a spiro ring, or a bridged ring structure. Preferred bicyclic heterocycloalkyl rings comprise a 5, 6 or 7 membered ring fused to a 5, 6 or 7 membered ring. A heterocycloalkyl ring may be unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents on the ring. Heterocycloalkyl can be substituted with halo, cyano, hydroxy, carboxy, keto, thioketo, amino, acylamino, acyl, amide, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, phenyl, phenoxy, or any combination thereof. Preferred substituents on heterocycloalkyl include fluoro and alkyl.
[0024]
“Heteroaryl” is an aromatic ring containing carbon and 1 to about 4 heteroatoms in the ring. A heteroaryl ring is a monocyclic or fused bicyclic ring structure.
Monocyclic heteroaryl rings contain from about 5 to about 9, preferably 5 or 6, member atoms (carbon and heteroatoms) in the ring. Bicyclic heteroaryl rings contain from about 8 to about 17 member atoms, preferably from about 8 to about 12 member atoms, in the ring.
Bicyclic heteroaryl rings include ring structures in which one ring is heteroaryl and the other ring is aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. Preferred bicyclic heteroaryl ring structures comprise a 5, 6 or 7 membered ring fused to a 5, 6 or 7 membered ring. A heteroaryl ring may be unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents on the ring. Heteroaryl may be substituted with halo, cyano, nitro, hydroxy, carboxy, amino, acylamino, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, phenyl, aryloxy, heteroaryloxy or any combination thereof. Preferred heteroaryl rings include thienyl, thiazolo, minidazyl, purinyl, pyrimidyl, pyridyl, and furanyl.
[0025]
As used herein, “MC-4 agonist” and “MC-3 agonist” have an affinity for MC-4 receptor or MC-3 receptor, respectively, and MC-4 receptor or MC -3 refers to compounds that produce measurable biological activity in cells, tissues or organisms containing the receptor. As used herein, “MC-4 / MC-3 agents” refers to compounds whose terms are both MC-4 agents and MC-3 agents as defined herein. say. Assays that determine the MC-4 and / or MC-3 agonist activity of a compound are well known in the art. One commonly used assay is the BioTrak TMcAMP enzyme-linked immunosorbent assay (EIA) system from Amersham Pharmacia Biotech (Piscataway, NJ), which quantifies cellular cAMP responses to MC ligands.
[0026]
Another useful assay is the Tropix cAMP screen (Screen) ™, available from Tropics. These systems allow convenient quantification of total cellular cAMP measurements in cells exposed to selective ligands. Briefly summarized: HEK cells stably transfected with MC-1, MC-3 or MC-4 receptors are placed in 96-well microtiter plates and grown overnight. Cells are treated with the appropriate MC ligand for 1 hour and then lysed. Transfer the lysed cell extract fraction to the assay plate. Perform ELISA assay according to kit instructions. Each plate contains a series of cAMP standards to calculate a standard curve, as well as sufficient MC agent as a positive control for each MC receptor. CAMP activity is calculated as% of maximal cAMP activity of a sufficient MC agent control.
[0027]
As used herein, “MC-4 antagonist” and “MC-3 antagonist” have affinity for MC-4 receptor or MC-3 receptor, respectively, and are stimulated by known MC agonists. Refers to compounds that block As used herein, “MC-4 / MC-3 antagonist” is a compound whose terms are both MC-4 antagonist and MC-3 antagonist as defined herein. Say. Assays that demonstrate compounds with MC-4 and / or MC-3 antagonism are well known in the art. One particularly useful assay is competitive binding with Europium labeled NDP-MSH. Briefly summarized: HEK cells stably transfected with receptors for MC-1, MC-3, MC-4 or MC-5 are placed in 96-well microtiter plates and grown overnight. Cells are treated with the appropriate MC ligand for 60 minutes in the presence of europium-NDP-MSH, the cells are washed several times, an enhancement solution is added, and fluorescence is measured. Using standard graphing programs such as GraphPad Prism (GraphPad Software Inc., San Diego, Calif.), IC at each receptor for each MC ligand.50And Ki values can be calculated.
[0028]
As used herein, “MC-3 receptor” and “MC-4 receptor” are known MC-3 and MC-4 receptors, their splicing variants, and unlisted receptors. Means the body. The MC-3 receptor is described above by Gantz et al. (Human MC-3); Desarnaud et al. By the above (murine MC-3) and L. Reyfus et al., "Identification of receptors for gamma melanotropin and other proopiomelanotropin peptides in the hypothalamus and limbic system", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, pages 8856-8860 (1993) (Rat MC-3). The MC-4 receptor is described in Gantz et al. D. Alvaro et al., "Morphins down-regulate melanocortin-4 receptor expression in areas of the brain mediated by opiate addiction," Mol-Pharmacol. Sep 50 (3), pages 583-91 (1996) (rat MC-4) and Takeuchi S. et al. And Takahashi S. et al. “Melanocortin receptor gene in chicken tissue distribution”, Gen-Comp-Endocrinol. 112 (2), pages 220-31 (November 1998) (Chicken MC-4).
As used herein, “measurable” means that the biological effect is reproducible and significantly different from the baseline variables of the assay.
[0029]
A “pharmaceutically acceptable salt” is a cationic counterion formed with an acidic (carboxylic acid) group or an anionic counterion formed with a basic (eg, amino) group. Many such salts are known in the art, as described in PCT International Publication No. 87/05297 (issued September 11, 1987, Johnston et al.), Which is incorporated herein by reference. Incorporate in the description. Preferred cationic salts include alkali metal salts (such as sodium and potassium), alkaline earth metal salts (such as magnesium and calcium), and organic salts. Preferred anionic salts include halides (such as chloride), sulfonates, carboxylates, phosphates and trifluoroacetate (TFA). Clearly contemplated by such salts are addition salts that may provide an unprecedented optical center. For example, chiral tartrate salts may be prepared from the compounds of the present invention and the definition includes such chiral salts.
[0030]
Such salts are well understood by those skilled in the art, and one skilled in the art can prepare any number of salts with knowledge in the art. Furthermore, it is recognized that those skilled in the art may prefer one salt over another for reasons such as solubility, stability, and ease of formation. Such salts are determined and optimized within the practice of those skilled in the art.
[0031]
As used herein, “selective” is quantified based on whole cell, tissue, or biological assays that demonstrate receptor activity, such as the cAMP enzyme immunoassay (EIA) system discussed above. It means having an activity preference for a specific receptor compared to other receptors that can. The selectivity of the compound depends on the EC at the referenced related receptor.50Determined from comparison of values. As used herein, unless otherwise indicated, the use of the term “selective over other MC receptors” refers to other melanocortin receptors, including receptors for MC-1, MC-2 and MC-5. Means selective. For example, 8 nM EC at the MC-4 receptor50And> 80 nM EC at the receptors of MC-1, MC-2 and MC-550The compound having a has a selectivity ratio to the MC-4 receptor of at least 1:10 compared to other MC receptors. In addition, it is recognized that selectivity may be individually addressed to one of the MC-1, MC-2 or MC-5 receptors. For example, 8 nM EC at the MC-4 receptor50And 80 nM EC at the MC-1 receptor50A compound having a has a selectivity ratio to the MC-4 receptor of at least 1:10 compared to the MC-1 receptor. Such a compound is an EC of MC-2 or MC-5.50Regardless of the value, it is selective compared to the MC-1 receptor. Selectivity is described in more detail below, and may be determined using, for example, Prism v2.0, software available from GraphPad, Inc.
[0032]
A “solvent compound” is a complex formed by combining a solute (eg, the MC-4 / MC-3 receptor ligand of the present invention) and a solvent (eg, water).
See J. Honig et al., The Van Nostrand Chemist's Dictionary, page 650 (1953). Pharmaceutically acceptable solvents used in accordance with the present invention include those that do not interfere with the biological activity of the compound (eg, water, ethanol, ethers, acetic acid, N, N-dimethylformamide and those skilled in the art. Others known or easily determined by a skilled person).
A “spiro ring” is an alkyl or heteroalkyl bi-terminal radical substituent of alkyl or heteroalkyl, wherein the bi-terminal radical substituent is attached to the geminal and the bi-terminal radical substituent is a ring. And the ring contains from about 4 to about 8 member atoms (carbon or heteroatoms), preferably 5 or 6 member atoms.
[0033]
II. Compound
The compounds of the present invention are MC-4 and / or MC-3 receptor ligands having a structure based on formula (I):
[0034]
[Chemical formula 5]
Figure 2004509974
[0035]
Where R2, R4, R4 ', R5, R6, R6 ', R7, R8, R8 ', R9, R9 ', R1O, Ar, Z1, Z2, Z3, X, B, D, p, q, r and s are described above in the disclosure section of the invention.
[0036]
In addition to the compounds described by formula (I), PEG can be attached to the core peptide residue to provide a high therapeutic benefit, such as increasing efficacy by extending the half-life in vivo. Is assumed. Methods for PEGylation of peptides are well known in the literature. For example, PEGylation of peptides is described in the following references, the disclosures of each of which are incorporated herein by reference: Lu A. "Pegylated peptide II. Solid phase synthesis of amino-, carboxy and side chain PEGylated peptides", Int. J. et al. Pept. Protein Res. 43 (2), pages 127-38 (1994); A. “Pegylated peptide I. Solid phase synthesis of Nα-PEGylated peptide using fluorenylmethoxycarbonyl method” Pept. Res. 6 (3), 140-6 (1993); Felix A .; M.M. “PEGylated Peptide IV. Enhanced Biological Activity of Site-Specific PEGylated GRF Analogs” Int. J. et al. Pept. Protein Res. 46 (3-4), pages 253-64 (1995); Gaertner H .; F. Et al., “Site-specific attachment of functionalized poly (ethylene glycol) to the amino terminus of a protein” Bioconjug. Chem. 7 (1), pp. 38-44 (1996); Tsutsumi Y. et al. “PEGylation of interleukin-6 effectively enhances the ability to form platelets,” Thromb. Haemost. 77 (1), pages 168-73 (1997); Francis G .; E. “PEGylation of cytokines and other therapeutic proteins and peptides: the importance of biological optimization of coupling techniques”, Int. J. et al. Hematol. 68 (1), pages 1-18 (1998); Roberts M .; J. et al. “Adhesion of degradable poly (ethylene glycol) to proteins has the potential to enhance therapeutic effects,” J. et al. Pharm. Sci. 87 (11), pages 1440-45 (1998); Et al., "Polyethylene glycol conjugation of recombinant methioninase for cancer treatment", Protein Expr. Purif. 12 (1), pages 45-52 (1998). A compound of formula (I) can be directly PEGylated or a “linker arm” may be added to the compound to facilitate PEGylation.
[0037]
Referring to formula (I), the following is a non-limiting list of preferred substituents:
X is hydrogen, fluoro, aryloxy, acyloxy, OR1, SR1, -NR1R1 'And -CHR1R1 'Selected from. Preferred is hydrogen (when D is not hydrogen), -NR1R1 'And -CHR1R1 'It is. More preferred is -NR.1R1 'And -CHR1R1 'It is. Even more preferred is -NR1R1 'It is.
R1And R1 'Are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and acyl. Preferred is R1Is hydrogen or alkyl and R1 'Is the case of acyl.
[0038]
R2Are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkylhalo and heteroalkyl. Preference is given to hydrogen. Alternatively, two consecutive R2Partial or continuous R2And R3The moieties may join to form a 3-8 membered carbocyclic or heterocyclic ring. In another alternative, X and Z1R bonded to a carbon atom bonded to2And R5The moieties can be optionally joined to form a carbocyclic or heterocyclic ring fused to the phenyl ring J. In another alternative, R bonded to the carbon atom bonded to the ring Ar.2Is R7To form a ring fused to ring Ar. Another alternative is Z2And Z3R bonded to a carbon atom bonded to2Is optional and R8Can be bonded to form a carbocyclic or heterocyclic ring. Yet another alternative is Z3And R bonded to the carbon atom bonded to D2Is optional and R10Can be bonded to form a carbocyclic or heterocyclic ring. With respect to the foregoing, preference is given to R2Is another R2Does not form a ring with R2Is R3, R7Or R8And a ring is not formed. More preferred is R2Is R10In this case, no ring is formed. Preferably R2The ring formed between and one part has 5 to 8 ring atoms.
[0039]
Z1, Z2And Z3Each independently represents —OC (R3) (R3a)-;-C (R3) (R3a) O-;-S (O)aC (R3) (R3a)-, Where a is 0, 1 or 2; -C (R3) (R3a) S (O)a-, Where b is 0, 1 or 2; -N (R3e) C (R3) (R3a)-;-C (R3) (R3a) N (R3e); -C (O) N (R3d)-;-N (R3d) C (O)-; -C (O) C (R3) (R3a)-;-C (R3) (R3a) C (O)-; -C (R3) (R3a) C (R3b) (R3c)-;-C (R3) = C (R3a)-; -C≡C-; -SO2N (R3d)-;-N (R3d) SO2-; -C (R3) (R3a) P (= O) (OR3f)-; -P (= O) (OR3f) C (R3) (R3a)-;-N (R3d) P (= O) (OR3f)-; -P (= O) (OR3f) N (R3d)-; -P (= O) (OR3f) O-; -OP (= O) (OR3f)-; Selected from cycloalkyl having 3-8 ring atoms and heterocycloalkyl having 4-8 ring atoms. Preferred is -OC (R3) (R3a)-;-C (R3) (R3a) O-;-S (O)aC (R3) (R3a)-, (Where a is 2); -C (R3) (R3a) S (O)b-, Where b is 2; -N (R3e) C (R3) (R3a)-;-C (R3) (R3a) N (R3e)-; -C (O) N (R3d)-;-N (R3d) C (O)-; -C (R3) (R3a) C (R3b) (R3c)-;-C (R3) = C (R3a)-; -C≡C-; -SO2N (R3d)-;-N (R3d) SO2-; -C (R3) (R3a) P (= O) (OR3f)-; And -P (= O) (OR3f) C (R3) (R3a) −. More preferred is -OC (R3) (R3a)-;-C (R3) (R3a) O-; -C (R3) (R3a) N (R3e)-; -C (O) N (R3d)-;-C (R3) (R3a) C (R3b) (R3c)-;-C (R3) = C (R3a-; -SO2N (R3d)-And -P (= O) (OR3f) C (R3) (R3a) −. Most preferred is -C (R3) (R3a) O-; -C (O) N (R3d)-And -C (R3) (R3a) C (R3b) (R3c) −. In another aspect, preferred compounds are Z1, Z2Or Z3At least one of -C (O) N (R3d) −. Even more preferred is Z1, Z2Or Z3At least two of -C (O) N (R3d)-. More preferably, (i) Z1, Z2Or Z3At least one of -C (O) N (R3d)-Other than (ii) (a) X is -NR1R1 'Where R is1 'Is acyl and / or (b) D is —C (O) R11Is a compound other than
[0040]
R3, R3aR3bAnd R3cAre each independently selected from hydrogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, acyloxy, thiol, alkylthio, acylthio, arylthio, amino, alkylamino, acylamino, and alkyl. Preference is given to hydrogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy and alkyl. Most preferred is R3, R3a, R3bAnd R3cAre each hydrogen.
R3dWhen present is selected from hydrogen, alkyl and aryl. Preferred is R3dIs selected from hydrogen and alkyl.
R3e, When present, is selected from hydrogen, alkyl, aryl and acyl.
[0041]
Preferred is R3eIs selected from hydrogen and alkyl.
R3fIs selected from hydrogen and alkyl. R3fWhen is alkyl, preferred is branched alkyl, preferably isopropyl.
p is 0, 1, 2, 3, 4 or 5. Preferably, p is 1 or 2, more preferably 1.
If p is greater than 0, R4And R4 'Are each independently selected from hydrogen, alkyl, aryl, halo (preferably fluoro), hydroxy, alkoxy, amino and acylamino. If p is greater than 1, then two R4The moieties may be joined together with the carbon atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, cycloalkyl or aryl ring. If P is greater than 1, R on two adjacent carbon atoms4The moiety may be absent so as to form a double bond between the two adjacent carbon atoms, or R on two adjacent carbon atoms.4And R4 'Both moieties may be absent so as to form a triple bond between the two adjacent carbon atoms; preferably R4Are each hydrogen, if present, and R4 'Are present each hydrogen or alkyl. Most preferably, there is no unsaturation in the chain connecting ring J to the carbon atom containing X of formula (I).
[0042]
R5Represents five substituents on the phenyl ring (i.e. the 2-6 position), where R5Are each independently hydrogen, hydroxy, halo, thiol, -OR12, -SR12, -SO2N (R12) (R12 '), -N (R12) (R12 '), Alkyl, acyl, alkene, alkyne, cyano, nitro, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl. R12And R12 'Are each independently selected from hydrogen, alkyl, acyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl; or two R5The moieties can optionally be joined to form a carbocyclic or heterocyclic ring fused to the phenyl ring J.
[0043]
Preferred R5The moiety is hydrogen, hydroxy, halo, thiol, -OR12(Where R12Is lower alkyl or acyl), -SR12(Where R12Is lower alkyl or acyl), -SO2N (R12) (R12 '), -N (R12) (R12 '), Alkyl, cyano, nitro, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl.
Further preferred R5The moiety is hydrogen, hydroxy, halo, thiol, -SO2N (R12) (R12 ') Where R12And R12 'Are both hydrogen, -N (R12) (R12 ') Where R12And R12 'Each is hydrogen or alkyl. Even more preferred is R5The moiety is hydrogen, hydroxy, chloro, fluoro, -N (R12) (R12 ') (Where R12And R12 'Are each hydrogen or alkyl). Most preferred R5The moieties are hydrogen, hydroxy, chloro, fluoro and nitro.
For ring J, preference is given to R5This is the case when four of the moieties are hydrogen. It is also preferred if the 4-position is other than hydrogen. Most preferred is when the 4-position is other than hydrogen and the remaining four substituents are hydrogen.
[0044]
q is 0, 1, 2, 3, 4 or 5. Preferably q is 0, 1 or 2, more preferably q is 1.
If q is greater than 0, R6And R6 'Are each independently selected from hydrogen, alkyl, aryl, halo (preferably fluoro), hydroxy, alkoxy, amino and acylamino. If q is greater than 1, then two R6The moieties can be joined together with the carbon atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, cycloalkyl, or aryl ring.
If q is greater than 1, R on two adjacent carbon atoms6The moiety can be absent to form a double bond between the two adjacent carbon atoms, or R on two adjacent carbon atoms.6And R6 'Both moieties can be absent so as to form a triple bond between the two adjacent carbon atoms; preferably R6Are each hydrogen, if present, and R6 'Are present each hydrogen or alkyl. More preferably, Z1And Z2There is no unsaturation in the chain connecting the ring Ar to the carbon atom of formula (I) attached to
[0045]
Ar is an aryl or heteroaryl ring selected from the group consisting of phenyl, thiophene, furan, oxazole, thiazole, pyrrole and pyridine. Ar is preferably phenyl, thiophene or furan. Most preferably Ar is phenyl.
R7Represents a substituent on the Ar ring, where R7Are each independently hydrogen; halo; -NR13R13 '(Wherein R13And R13 'Each is hydrogen or alkyl); alkyl; acyl; alkene; alkyne; cyano; nitro; aryl; heteroaryl; 2 R optionally7The moieties can be joined to form a carbocyclic or heterocyclic ring fused to the ring Ar. When Ar is phenyl, preferably 5 R74 of the moieties are hydrogen or 5 R7This is the case when all the parts are hydrogen. Also preferably, two R7When the moiety is selected from fluoro, chloro, cyano, bromo, iodo, nitro, alkoxy and alkyl; or two R7This is the case when the moieties are joined to form a carbocyclic or heterocyclic ring fused to the phenyl ring. Even more preferred is when the 4-position of the phenyl ring is hydrogen, fluoro, chloro, cyano, bromo, iodo, nitro and alkyl, and the remaining four positions are hydrogen.
[0046]
Most preferred is when the 4-position of the phenyl ring is hydrogen or fluoro and the remaining four substituents are hydrogen.
Z1And Z2Are both -C (O) N (R3d)-Is preferably Z1And Z2Is a compound in which the carbon atom bonded to is set in the R configuration according to the rules of Cahn-Ingold-Prelog of the nomenclature.
r is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7; Preferred r is 2, 3, 4 or 5. Further preferred r is 2, 3 or 5. Most preferably r is 3.
[0047]
R8And R8 'Are each independently selected from hydrogen, alkyl, halo (preferably fluoro), hydroxy, alkoxy and amino. Optionally, if r is greater than 1, then two R8The moieties are joined together with the carbon atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, cycloalkyl, or aryl ring. Preferably R8And R8 'Are each independently selected from hydrogen and alkyl. Most preferably, R8And R8 'Are each hydrogen. Optionally, if r is greater than 1, R on two adjacent carbon atoms8The moiety can be absent to form a double bond between the two adjacent carbon atoms, or R on two adjacent carbon atoms.8And R8 'Both moieties can be absent to form a triple bond between the two adjacent carbon atoms;
B is -N (R14) C (= NR15), = O, or = S) NR16R17, -NR20R21, Cyano (—CN), heteroaryl rings such as thiophene, alkylamines or dialkylamines, heteroaryl rings containing at least one ring nitrogen atom and heterocycloalkyl rings containing at least one ring nitrogen atom . Preferred is -N (R14) C (= NR15) NR16R17A heteroaryl ring containing at least one ring nitrogen atom and a heterocycloalkyl ring containing at least one ring nitrogen atom. More preferred is -N (R14) C (= NR15) NR16R17Cyano, N (R14) C (= O) NR16R17A heteroaryl ring containing at least one ring nitrogen atom and a heterocycloalkyl ring containing at least one ring nitrogen atom. More preferred is -N (R14) C (= NR15) NR16R17, N (R14) C (= O) NR16R17, Cyano, and triazole and imidazole.
[0048]
R14And R15Are independently selected from hydrogen, alkyl, alkene, and alkyne. Preference is given to hydrogen and alkyl. R16as well asR17Are independently selected from hydrogen, alkyl, alkene, and alkyne. Preference is given to hydrogen and alkyl. R20And R21Are independently selected from hydrogen, alkyl, alkene, and alkyne. Preference is given to hydrogen and alkyl.
Alternatively, two or more R14, R15, R16And R17Are combined to form a monocyclic or bicyclic ring. For example, R14And R15Can be joined together with the atoms to which they are attached to form a heterocycloalkyl or heteroaryl. R14And R16Can be joined together with the atoms to which they are attached to form a heterocycloalkyl or heteroaryl. R15And R16Can be joined together with the atoms to which they are attached to form a heterocycloalkyl or heteroaryl. R16And R17Can be optionally joined to form a heteroaryl or heterocycloalkyl ring. Preferred is R15And R16Are bonded to form a ring.
[0049]
s is 0, 1, 2, 3, 4 or 5. Preferably, s is 1 or 2, more preferably 1.
R if s is greater than 09And R9 'Are each independently selected from hydrogen, alkyl, aryl, halo (preferably fluoro), hydroxy, alkoxy, amino and acylamino. Preferably R9Are each hydrogen, if present, and R9 'Are present each hydrogen or alkyl. If r is optionally greater than 1, then two R9The moieties are joined together with the carbon atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, cycloalkyl, or aryl ring. Also, if s is greater than 1, R on two adjacent carbon atoms9The moiety can be absent so that a double bond is formed between two adjacent carbon atoms. Also, if s is greater than 1, R on two adjacent carbon atoms9And R9 'The moiety can be absent so that a triple bond is formed between two adjacent carbon atoms. Most preferably, the carbon atom containing D of formula (I) is R10There is no unsaturation in the chain connecting the.
[0050]
R10Is selected from the group consisting of an optionally substituted bicyclic aryl ring and an optionally substituted bicyclic heteroaryl ring. Preferred bicyclic aryl rings include 1-naphthyl, 2-naphthyl, indane, 1H-indene, benzocyclobutane and benzocyclobutene. Preferred bicyclic heteroaryl rings include indole, indoline, pyridine, dihydropyridin, octahydropyridine, benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzopyran, quinoline, quinolone and isoquinoline. More preferred is R10Is 1-naphthyl, 2-naphthyl, indole, indane, 1H-indene, benzothiophene, benzofuran and benzopyran. Most preferred is R10Is 1-naphthyl, 2-naphthyl or indole (particularly 3-indole).
[0051]
D is hydrogen, fluoro, hydroxy, thiol, alkoxy, aryloxy, alkylthio, acyloxy, cyano, amino, acylamino, -C (O) R11And -C (S) R11Selected from. Preferred are fluoro, hydroxy, thiol, alkoxy, aryloxy, alkylthio, acyloxy, cyano, amino, acylamino, -C (O) R11And -C (S) R11It is. More preferred are alkoxy, cyano, amino, acylamino, -C (O) R.11And -C (S) R11It is. Even more preferred is -C (O) R.11And -C (S) R11It is. Most preferred is -C (O) R11It is.
[0052]
R11Is amino; alkylamino; -NHOR18Where R18Is selected from hydrogen and alkyl; -N (R19) CH2C (O) NH2Where R19Is alkyl (preferably lower alkyl); —NHCH2CH2OH; -N (CH3) CH2CH2OH; and —NHNHC (═Y) NH2(Where Y is selected from O, S and NH). Preferred R11Is amino; alkylamino; -NHOR18Where R18Is selected from hydrogen and alkyl (preferably hydrogen); —N (R19) CH2C (O) NH2Where R19Is alkyl (preferably lower alkyl); —NHCH2CH2OH; and -N (CH3) CH2CH2OH. Further preferred R11Is amino; alkylamino; -NHOR18Where R18Is selected from hydrogen and alkyl (preferably hydrogen); and —N (R19) CH2C (O) NH2(Where R19Is alkyl). Most preferred are amino and alkylamino.
[0053]
As shown for formula (I), Z1, Z2Or Z3At least one of -C (O) N (R3d)-Or -N (R3d) If other than C (O)-, then X and D are optionally linked via a linking moiety, L, containing all covalent bonds or covalent and ionic bonds so that a cyclic peptide analog can be formed. May be connected. Such cyclic peptides have the structure of the following formula (II):
[0054]
[Chemical 6]
Figure 2004509974
[0055]
For cyclic compounds containing a linking moiety, L, the bridge connecting X and D can be in the form of a covalent bridge, alternatively comprising a salt bridge resulting from the formation of an ionic bond. it can. The linking moiety as a whole can be essentially peptidic (ie containing only amino acids), essentially non-peptidic (ie containing no amino acids) and introduced using well-known chemical reactions. Both peptidic and non-peptidic moieties. The linking moiety can comprise an aliphatic residue, an aromatic residue, or a heteroaromatic residue, or a combination thereof. In one embodiment, the linking moiety is preferably a long chain omega-amino acid in which the amino group and carboxyl group are separated by about 4 to about 24 methylene groups, or a combination of the omega-amino acid and aminobenzoic acid. Comprising.
[0056]
In another embodiment, which is a preferred embodiment, the linking moiety contains any covalent bond, such as an amide bond. For example, the linking moiety comprises an amide formed through chemical coupling of the side chain amino group of an amino acid such as Lys or Orn and the side chain carboxyl group of an amino acid residue such as Asp or Glu. Can do. Alternatively, the linking moiety can comprise an amide formed between an amino group and a carboxylic acid group attached to the α-carbon of the amino acid of the bridging moiety. In another alternative, the linking moiety is a side chain amino group or a side chain carboxyl group and an α-amino moiety, and an α-carboxyl (hereinafter referred to as the “α-amino” part of an amino acid or the “α-carboxyl” part of an amino acid). Amides formed between any combination of moieties can also be included. The linking residue may be an amine- or carboxyl-containing structure other than natural amino acids, and examples thereof include 6-aminohexanoic acid as the amine-containing structure and succinic acid as the carboxyl-containing residue. Furthermore, the present invention allows ligation using other types of chemical functionality. In this case, these linking residues may contain various groups and substituents including aliphatic, heteroalkyl, aromatic and heterocyclic moieties. When covalently linked, the linking moiety can include amides, esters, ethers, thioethers, aminoalkyls, aminoaryls, alkyls, other heteroalkyls, alkenes, alkynes, heterocycloalkyls, aryls, and heteroaryls. However, the present invention is not limited to this. Preferably, the linking moiety may include ether, aminoalkyl, aminoaryl, alkyl, other heteroalkyl, alkene, alkyne, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl. More preferably, the linking moiety can include ether, aminoalkyl, alkyl, alkene, and alkyne. When L contains only a covalent bond, preferred are compounds having from about 12 to about 32 ring atoms, and more preferred are compounds having from about 22 to about 28 ring atoms.
[0057]
The linking moiety can alternatively include ionic bonds / associations that are advantageous for cyclic structures. This ionic crosslink is composed of salt-forming basic and acidic functionalities. For example, the linkage can comprise an ionic bond formed between the side chain amino group of an amino acid such as Lys or Orn and the side chain carboxyl group of an amino acid residue such as Asp or Glu. Alternatively, the linking moiety can comprise an ionic bond formed between an amino group and a carboxylic acid group attached to the -carbon of the linking moiety amino acid. In yet another alternative, the linking moiety may comprise an amide formed between any combination of side chain amino groups or side chain carboxyl groups and α-amino moieties and α-carboxyl moieties. When L contains an ionic bond, the ring formed preferably contains from about 22 to about 28 ring atoms.
[0058]
Any free peptidic α-carboxyl and α-amino groups (ie, α-carboxyl and α-amino groups of amino acids) that do not enter into ring formation are optionally substituted on the carboxyamide moiety or acylamino moiety, respectively. It will be appreciated that it can be in form. The most preferred L-containing compounds are analogs that form a cyclic structure in which X and D are covalently bonded.
In general, for the present compounds, as noted above, alkyl groups, heteroalkyl groups, cycloalkyl groups, and heterocycloalkyl groups may be substituted with hydroxy groups, amino groups, and amide groups, with the following: Not contemplated by the present invention:
1. Enol (OH attached to carbon bearing double bond).
2. Amino group attached to the carbon bearing the double bond (excluding vinylogamide).
3. One or more hydroxy, amino or amide attached to one carbon (excluding the case where two nitrogen atoms are attached to one carbon atom and all three atoms are member atoms of a heterocycloalkyl ring).
4). Sp with a heteroatom attached to it3-Hydroxy, amino, or amide attached to the hybridizing carbon.
5. Hydroxy, amino or amide attached to carbon which also has a halogen attached to it.
A preferred subclass of compounds of formula (I) that lacks a linking moiety L to form a macrocyclic ring is a compound having the structure of formula (A) as follows:
[0059]
[Chemical 7]
Figure 2004509974
[0060]
In this preferred subclass of compounds, R1, R1 ', Z1, R4, R4 ', R5, R6, R6 ', R7, B, R10And R11The moieties are as defined for formula (I).
Referring to formula (I), compounds of formula (A) are those wherein the ring J of the formula is a phenyl ring and the ring is R as defined for formula (I).5It is such that the 2, 3, 5 and 6 positions are all hydrogen so that the moiety is substituted only at the 4-position. As described for formula (I), R5Ring part and R2Substituents can optionally be joined to form a ring that is fused to the depicted phenyl ring. In such embodiments, the fused ring may be joined to the phenyl ring at positions other than the 4-position. In formula (A), the ring Ar in formula (I) is a phenyl ring, where the 2 ′, 3 ′, 5 ′ and 6 ′ positions are all hydrogen and 4 ′ is as defined above. R7It is. In this regard, preferably R7Is selected from hydrogen and fluoro.
[0061]
With respect to formula (A), p and q are independently 1 or 2, preferably q is 1. Also preferred is R4, R4 ', R6And R6 'Is all hydrogen. Also preferably, B is -N (R14) C (= NR15) NR16R17Or -NR20R21It is a compound which is.
A preferred subclass of compounds of formula (II) is a compound having the structure of formula (B) as follows:
[0062]
[Chemical 8]
Figure 2004509974
[0063]
Where X, Z1, Z2, Z3, D, R4, R4 ', R5, R6, R6 ', R7, R8, R8 ', B, R9, R9 'And R10Where p is 1 or 2 as defined above. Preferred is R6And R6 'Are compounds in which both are hydrogen. Preferably, B is -N (R14) C (= NR15) NR16R17Or -NR20R21It is a compound which is.
Also preferred is R8, R8 ', R9And R9 'Is all hydrogen.
Preferably R7Is selected from hydrogen and fluoro. Preferred is -N (R14) C (= NR15) NR16R17, Cyano, N (R14) C (= O) NR16R17A heteroaryl ring containing at least one ring nitrogen atom and a heterocycloalkyl ring containing at least one ring nitrogen atom. More preferably, N (R14) C (= NR15) NR16R17, N (R14) C (= O) NR16R17, Cyano, and triazole and imidazole.
[0064]
The following is a non-limiting list of preferred compounds of formula (I). With respect to compounds drawn in chemical structure, both linear "compounds (ie those in which there is no linking moiety L to provide a macrocyclic molecule) and macrocycles of formula (II) are included. The
The following list uses the one-letter and / or three-letter amino acid abbreviations discussed above.
[0065]
[Table 1]
Figure 2004509974
[0066]
[Chemical 9]
Figure 2004509974
[0067]
[Chemical Formula 10]
Figure 2004509974
[0068]
Embedded image
Figure 2004509974
[0069]
Embedded image
Figure 2004509974
[0070]
Embedded image
Figure 2004509974
[0071]
III. Compound synthesis
A variety of procedures can be used to prepare the compounds of the invention, including solid phase techniques and liquid phase techniques. A general description of both solid phase and liquid phase techniques is given below. Section VII describes some representative examples for each of these synthetic methods.
[0072]
A. Solid phase chemical reaction
Synthesis of linear peptides: Manual (short description in section VII C below) or the Perkin-Elmer Applied Biosystem Division (PE-ABD) model 433 automatic synthesizer or synthesizer reaction station ( Compounds are synthesized automatically with SyntraPrep Reaction Station (SyntraChem, Charlottesville, VA). All reagents used for peptide synthesis can be purchased from PE-ABD. A standard 0.25 mmol FastMoc conductivity monitor chemistry with a single coupling is used with a PE-ABD automatic synthesizer. General Fmoc chemistry protocols for SSPS (solid phase peptide synthesis) include: 1) cleavage of the Fmoc protecting group with piperidine; 2) activation of the carboxyl group of amino acids; and 3) formation of peptide bonds. Coupling of the activated amino acid to the amino terminus of the peptide chain attached to the resin is included. Fast Moc cycle in which the amino acid is activated with 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU). 1.0 mmol dry protected amino acid in the cartridge is dissolved in a solution of HBTU, N, N-diisopropylethylamine (DIEA), and 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) in N, N-dimethylformamide (DMF). And add additional N-methylpyrrolidone (NMP). The activated fluorenylmethoxycarbonyl amino acid is formed almost instantaneously and the solution is transferred directly to the reaction vessel. The process of Fmoc deprotection is monitored and controlled by conductivity measurement. Since a C-terminal amide is required, the peptide chain is formed on a Rink amide resin. After forming a full length peptide chain, an acetyl group or butyl group is added to the N-terminal side of the peptide.
[0073]
It is acetic anhydride or butyric anhydride (4.75% V: V acetic anhydride or butyric anhydride in NMP, 0.2% HOBt W: V, 2.25% DIEA) α on the N-terminal side of the residue Achieved by reacting with an amino group. The final synthesis product is washed thoroughly with NMP and dichloromethane (DCM). When the SyntraChem reaction station is used for peptide synthesis, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluro is used as an activating reagent to replace HBTU. Nium hexafluoraphosphate (HATU) is used.
[0074]
Deprotection: The synthesized peptide containing the resin is removed from the synthesizer and easily air dried. 4.0-10.0 ml of cutting cocktail (91% trifluoroacetic acid (TFA) in water, 2.3% ethanodithiol, 2.3% thioanisole, and 2.3% phenol (W: V)) and cleave the peptide from the resin for 1.5-3.0 hours at room temperature, while simultaneously protecting the side chain protecting groups [Ot-Butyl (OtBu) for Asp, Glu, Tyr and Ser , Pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl (Pbf) for Arg, t-butoxycarbonyl (Boc) for Trp, Orn, Lys] under deprotection conditions. The cutting solution is separated from the resin by filtration. The peptide in the filtrate is then precipitated by adding 40 ml of cold ether. The peptide precipitate is filtered and washed 4 times with 40 ml of cold ether. For peptides that do not precipitate in ether solution due to their high hydrophobicity, a gaseous stream of nitrogen is delivered to evaporate the ether. The peptide is then frozen and lyophilized for more than 24 hours. The peptide is recovered in solution by adding acetic acid.
[0075]
Purification and characterization: Redissolve the peptide powder together with other by-products in 50% acetic acid solution and, for purification, Vydac 1.0 cm I.D. with a particle size of 5 μm and a pore size of 300 mm. D. Inject into a 25 cm long C-8 column. A Beckman System Gold HPLC system with a dual wavelength UV detector is used. A linear gradient of acetonitrile is programmed and introduced into the column to separate peptides from other materials. The eluate is collected by a Pharmacia fraction collector and the individual separated fractions are subjected to analytical HPLC and electrospray MS for characterization to confirm the identity and purity.
[0076]
B. Liquid phase chemical reaction
Commercially obtained solvents and reagents are used without purification. The reaction mixture is stirred magnetically and monitored by analytical high performance liquid chromatography (HPLC) or thin layer chromatography (TLC). Concentrate the solution as usual using Buchi rotary evaporation at 15-25 mm Hg. Silica gel 60F pre-coated with fluorescent indicator254Perform TLC using the plate. Visualization is achieved with UV light (254 nm) as usual. Using the indicated eluate, E. Perform by flash column chromatography on Merck silica gel 60 (230-400 mesh); monitor chromatographic fractions by TLC analysis. Analytical HPLC was performed with a gradient of 0.1% phosphoric acid (A) / acetonitrile (B) in water (C4For 5% B or C18For 5 minutes over 20 minutes from 20% B to 100%) with detection by UV light at 214 and 254 nm at a flow rate of 1.0 ml / min. ChemChemil C4-Or Polaris C18-Reverse phase column (particle size of 3.5μ or 3.0μ is C4Or C18(Equivalent to Preparative HPLC using a gradient of 0.1% trifluoroacetic acid (A) / acetonitrile (B) in water (maintained at 5% -100% B for 10 minutes over 55 minutes); at 214 nm 50 x 250 mm Polaris C with UV light detection18-Reversed phase column (10μ particle size, 100Å pore size) or 41.4 x 250mm Rainin Dynamax C4It is carried out in any of the reverse phase columns (8μ particle size, 300Å pore size).
[0077]
C. common belief
It will be appreciated that it is preferred to use protecting groups for any reactive functional group such as carboxyl, hydroxyl and the like. This is a standard practice that is naturally within the ordinary practice of those skilled in the art.
The indicated process may be varied to increase the yield of the desired product. Those skilled in the art will recognize that the judicious choice of reactants, solvents, and temperature is an important factor in any successful synthesis. Determination of optimal conditions is a routine procedure. Thus, one of ordinary skill in the art can form a variety of compounds using the guidance in the general description above, along with the teachings in the examples in Section VII.
[0078]
It is recognized that one skilled in the art can readily perform standard operations on organic compounds without further instruction, i.e., performing such operations is well within the scope and practice of those skilled in the art. These include reduction of carbonyl compounds to their corresponding alcohols, oxidation of hydroxyls, acylation, aromatic substitution, both electrophilic and nucleophilic atoms, etherification, esterification, saponification, etc. It is not limited to these. Examples of such operations are described by March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Curry and Sandberg, Advanced Organic Chemistry (Wildley Chemistry). 2), and other techniques recognized by those skilled in the art, and are discussed in standard textbooks.
A particular reaction is best performed when the potentially reactive functionalities on the molecule are covered or protected so that any undesirable side reactions are avoided and / or the yield of the reaction is increased. This is also easily understood by those skilled in the art. In order to achieve such an increase in yield or to avoid unwanted reactions, those skilled in the art often utilize protecting groups. These reactions are found in the literature and are well within the knowledge of those skilled in the art. Many examples of such operations can be found, for example, in Protecting Groups in Organic Synthesis of T. Greene in organic synthesis. Of course, amino acids with reactive side chains used as starting materials are preferably blocked to prevent undesirable side reactions.
[0079]
IV. Functional activity and selectivity of melanocortin
Various known methods can be used to assess functional activity. An example of such a method is the measurement of second messenger response, in particular cAMP, eg a second messenger such as cAMP as described by Chen et al. (Anal. Biochem., 226, pages 349-54). The use of a modified cell system that results in a color reaction in the accumulation of elements, a cytosensor microphysiometer technique (see Boyfield et al., 1996), or physiological induced by a compound of the invention Efficacy testing may be applied by using the compounds of the present invention alone or in combination with natural or synthetic MSH-peptides.
[0080]
The compounds of the present invention interact preferentially (ie selectively) with MC-4 and / or MC-3 in relation to other melanocortin receptors. When administering a compound to a human or animal, selectivity is particularly important in minimizing the number of side effects associated with administration. The MC-3 / MC-4 selectivity of a compound is referred to herein as the “EC for MC-3 receptor / MC-4 receptor” EC.50(EC50EC of the compound for the MC-1 receptor compared to -MC-4)50("EC50-MC-1 ") and the EC50 value is measured as described above. The formula is as follows:
MC-3 selectivity = [EC50-MC-1] / [EC50-MC-3]
MC-4 selectivity = [EC50-MC-1] / [EC50-MC-4]
Where the ratio “MC-3 selectivity” is at least about 10, preferably at least about 100, and more preferably at least about 500, herein the compound is “selective for the MC-3 receptor. ".
[0081]
Where the ratio “MC-4 selectivity” is at least about 10, preferably at least about 100, and more preferably at least about 500, herein the compound is “selective for the MC-4 receptor. ".
[0082]
V. Methods of use and compositions:
Based on its ability to act on or antagonize the MC-4 receptor and / or MC-3 receptor, the present invention also provides a method of treating obesity and other weight disorders, including, for example, anorexia and cachexia In relation to the use of the ligands described herein. This compound has insulin resistance, glucose intolerance, type 2 diabetes, coronary artery disease, increased blood pressure, hypertension, dyslipidemia, cancer (eg, endometrial cancer, cervical cancer, ovarian cancer, breast cancer, prostate cancer, Gallbladder cancer, colon cancer), physiologic disorders, hirsutism, infertility, gallbladder disease, restrictive lung disease, sleep apnea, gout, osteoarthritis, and thromboembolism It may be used in a method of treating a resulting disorder. The invention further includes behavior, memory (including learning), cardiovascular function, inflammation, sepsis, cardiac and hypotensive shock, sexual disorders, penile erection, muscle atrophy, nerve growth and repair, uterus The present invention relates to treatment of disorders related to the development of internal fetuses.
[0083]
As used herein, the terms treating and treating refer to alleviating a disorder caused by the administration of a compound of the invention acting through at least the receptor for MC-3 or MC-4. Thus, the term includes: preventing a disease state from occurring in a mammal, particularly if the mammal is afflicted with a disease but has not yet been diagnosed with a disease; Or alleviating or reversing the disease state.
The compounds of the invention can therefore be formulated in pharmaceutical compositions used for the treatment or prevention of these conditions. For example, disclosed in Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, Mackin Publishing Company, Easton) and peptide and protein drug delivery (Marcel Dekker, New York, 1991) Use standard pharmaceutical formulation techniques such as:
[0084]
The composition of the present invention is:
a) a safe and effective amount of a compound of formula (I); and
b) Pharmaceutically acceptable excipients
including.
A “safe and effective amount” of a compound of formula (I) is effective to interact with the MC-4 receptor and / or MC-3 receptor in an animal, preferably a mammal, more preferably a human subject. However, there are no undesired adverse side effects (such as toxic, irritant, or allergic reactions) that are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio when used in the manner of the present invention. The specific “safe and effective amount” is clearly the specific condition being treated, the physical condition of the patient, the duration of the treatment, the nature of the combination therapy (if any), the specific dosage form used, and the excipients used It will vary with factors such as the solubility of the compound of formula (I) in it and the dosage regimen desired for the composition.
[0085]
In addition to the subject compound, the subject invention composition contains one or more pharmaceutically acceptable excipients. As used herein, the term “pharmaceutically acceptable excipient” refers to one or more compatible solids suitable for administration to an animal, preferably a mammal, more preferably a human. Or the component of a liquid is meant. As used herein, the term “compatible” means that the components of the composition have an interaction that substantially reduces the pharmaceutical effectiveness of the compound under normal use conditions. It means that the compound can be mixed with each other in such a way. Pharmaceutically acceptable excipients must of course be sufficiently pure and sufficiently low toxic to be suitable for administration to animals, preferably mammals, and more preferably humans to be treated. .
[0086]
Examples of some substances that can serve as pharmaceutically acceptable excipients or components thereof include sugars such as lactose, glucose, and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; carboxy Cellulose and its derivatives such as sodium methylcellulose, ethylcellulose, and methylcellulose; powdered tragacanth; malt; gelatin; talc; solid lubricants such as stearic acid and magnesium stearate; peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, olive oil, corn Oils and vegetable oils such as cocoa oil; polyols such as propylene glycol, glycerin, sorbitol, mannitol, and polyethylene glycol; agar; alginic acid; wetting agents and lubricants such as sodium lauryl sulfate; colorants; Agents; tableting; stabilizers; antioxidants; preservatives; pyrogen-free water; isotonic saline; and phosphate, have a buffering agent such as citrate and acetate.
[0087]
The choice of pharmaceutically acceptable excipient to be used with the subject compounds is determined primarily by the method by which the compound is administered. If the compound is injected, a preferred pharmaceutically acceptable excipient is sterile water, saline, or a mixture thereof, the pH preferably being about 4-10 with a pharmaceutical buffer. A compatible suspending agent may also be desired.
In particular, pharmaceutically acceptable excipients for systemic administration include sugars, starches, cellulose and its derivatives, malt, gelatin, talc, calcium sulfate, lactose, vegetable oils, synthetic oils, polyols, alginic acid, Examples include phosphate, acetate and citrate buffer solutions, emulsifiers, isotonic (physiological) saline, and pyrogen-free water. Preferred excipients for parenteral administration include propylene glycol, ethyl oleate, pyrrolidone, ethanol, and sesame oil. In compositions for parenteral administration, the pharmaceutically acceptable excipient preferably comprises at least about 90% by weight of the total composition.
[0088]
The composition of the present invention is preferably provided in a unit dosage form. As used herein, in a single dose based on good medical practice, a “unit dosage form” refers to a formula (I) suitable for administration to an animal, preferably a mammal, more preferably a human subject. The composition of this invention containing the compound of (). These compositions preferably contain from about 1 mg to about 750 mg, more preferably from about 3 mg to about 500 mg, and even more preferably from about 5 mg to about 300 mg of the compound of formula (I).
[0089]
The composition of the present invention can be in any of a variety of forms suitable for (for example) oral, rectal, topical, nasal, intraocular, transdermal, pulmonary or parenteral administration. Good. Depending on the particular route of administration desired, a variety of pharmaceutically acceptable excipient excipients well known in the art may be used. These include solid or liquid fillers, diluents, hydrophobizing agents, surfactants, and encapsulating materials. Any pharmaceutically active substance that does not substantially interfere with the inhibitory activity of the compound of formula (I) may be included. The amount of excipient used with the compound of formula (I) is sufficient to provide a substantial amount of the substance for administration per unit dose of the compound of the invention. Techniques and compositions for making dosage forms useful in the methods of the present invention are described in the following references and are hereby incorporated by reference in their entirety: Modern Pharmaceuticals, Sections 9 and 10. (Banker and Rhodes, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Pharmaceutical Dosage Forms (Tables) (1981); and Ansel, An Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms. (Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms), 2nd edition (1976).
[0090]
Various oral dosage forms can be used such as solid forms such as tablets, capsules, granules and mixed powders. Such oral forms usually comprise at least about 5%, preferably from about 25% to about 50%, of a compound of formula (I) in a safe and effective amount. Tablets contain suitable binders, lubricants, diluents, disintegrants, colorants, fragrances, glidants, and melting agents, compressed, tablet micronized, intestinal Solvent, sugar coating, film coating, or multiple compression are possible. Liquid oral dosage forms include suitable solvents, preservatives, emulsifiers, suspensions, diluents, sweeteners, melting agents, colorants and fragrances in aqueous solutions and emulsions. Suspensions, solutions and / or suspensions reconstituted from non-cellular granules, and cellular preparations reconstituted from cellular granules.
[0091]
Pharmaceutically acceptable excipients suitable for the preparation of unit dosage forms for oral administration are well known in the art. Tablets are typically conventional diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, mannitol, lactose, and cellulose as inert diluents; such as starch, gelatin, polyvinylpyrrolidone and sucrose. Binders; disintegrants such as starch, alginic acid, and croscarmellose; and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, talc. Lubricants such as silicon dioxide can be used to improve the flow characteristics of the powder mixture. For appearance, colorants such as FD & C dyes can be added. Sweetening and flavoring agents such as aspartame, saccharin, menthol, peppermint, and fruit flavors are useful adjuvants for chewing tablets. Capsules typically comprise one or more solid diluents disclosed above. The choice of excipient components depends on secondary considerations such as taste, cost, and storage stability, which are not important for the purposes of the subject invention and are readily generated by one skilled in the art. Can do.
[0092]
Oral compositions also include liquid solutions, emulsions, suspensions, and the like. Pharmaceutically acceptable excipients suitable for the preparation of such compositions are well known in the art. Typical ingredients for syrups, elixirs, emulsions, and suspension excipients include ethanol, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, liquid sucrose, sorbitol, and water. For suspensions, typical suspending agents include methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, Avicel® RC-591, tragacanth, and sodium alginate, and typical wetting agents include , Lecithin and polysorbate 80, and typical preservatives include methylparaben, propylparaben and sodium benzoate. Oral liquid compositions may also contain one or more ingredients such as the sweeteners, fragrances and colorants disclosed above.
[0093]
Such compositions are also typically pH or time dependent coatings such that the subject compound is released in the gastrointestinal tract around the desired topical application or at various times to prolong the desired action. It may be coated by a conventional method. Such dosage forms typically include one or more of cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, ethyl cellulose, Eudragit® coatings, waxes, and shellac. However, it is not limited to these.
Since the compounds of the invention are inherently peptidic, the preferred mode of administration is parenteral (more preferably intravenous infusion) or intranasal administration in unit dosage form. Preferred unit dosage forms include suspensions and solutions comprising a safe and effective amount of a compound of formula I. When administered parenterally, the amount of compound administered is greater than other receptors including, for example, relative affinity to the MC-4 / MC-3 receptor subtype, other melanocortin receptors. Depending on selectivity and the like, unit dosage forms will usually comprise about 1 mg to about 3 g, more usually about 10 mg to about 1 g of a compound of formula (I).
[0094]
The subject invention composition may optionally include other pharmaceutically active substances.
Other compositions useful for delivering the subject compounds systemically include sublingual and buccal forms. Such compositions typically include one or more soluble filler materials such as sucrose, sorbitol, and mannitol, and binders such as acacia, microcrystalline cellulose, carboxymethylcellulose, and hydroxypropylmethylcellulose. Glidants, lubricants, sweeteners, colorants, antioxidants, and flavoring agents as disclosed above may also be included.
[0095]
VI. Administration method:
As stated, the compositions of the invention can be administered locally or systemically.
Systemic administration includes any method of introducing a compound of formula (I) into body tissue, eg, intra-articular, intrathecal, epidural, intramuscular, transdermal, intravenous, intraperitoneal. Subcutaneous, sublingual, rectal, intranasal, intrapulmonary and oral administration. The compounds of formula (I) of the present invention are preferably administered systemically, more preferably parenterally, and most preferably via intravenous infusion.
The specific amount of compound to be administered, as well as the duration of treatment and whether treatment is local or systemic are interdependent. The dosage and treatment regimen will also depend on the specific compound of formula (I) used, the indication of treatment, the individual characteristics of the subject (such as body weight), adherence to the treatment regimen, and the presence of any side effects of the treatment and It also depends on factors such as severity.
[0096]
Typically, for an adult weighing approximately 70 kg, about 1 mg to about 6 g, more usually about 100 mg to about 3 g of the compound of formula (I) is administered by systemic administration per day. It will be appreciated that these dosage ranges are exemplary only and that the daily dosage can be adjusted according to the factors described above.
As known and practiced in the art, all formulations for parenteral administration must be sterile. For mammals, particularly humans (assuming a body weight of approximately 70 kg), individual doses of about 0.001 mg to about 100 mg are preferred.
A preferred method of systemic administration is intravenous administration. When using this mode of administration, individual doses of about 0.01 mg to about 100 mg, preferably about 0.1 mg to about 100 mg are preferred.
[0097]
Of course, in all of the foregoing, the compounds of the invention can be administered alone or as a mixture, and the composition can further comprise additional agents or excipients appropriate to the condition.
Any suitable drug delivery system can be used to deliver the compounds of the invention to the preferred site of the body. Drug delivery systems are well known in the art. For example, a drug delivery system useful for the compounds of the present invention is the conjugation of the compound to an active molecule that can be transported through a biological barrier (eg, Zlokovic BV Pharmaceutical Research). (See Pharmaceutical Research, Vol. 12, pages 1395-1406 (1995)).
[0098]
A specific example is to construct a coupling of the compounds of the present invention to an insulin fragment to achieve transport across the cerebrovascular barrier (Fukuta M. et al., Pharmaceutical Res. 11th. 1681-1688 (1994). For a general review of techniques related to drug delivery suitable for the compounds of the present invention, see Zlokovic B. et al. V. Pharmaceutical Research, Vol. 12, pp. 1395-1406 (1995) and Pardridge WM. Pharmacol. Toxicol. 71, pages 3 to 10 (1992).
[0099]
(Example)
VII. Representative synthesis examples
In the following examples, the present invention will be described in further detail with reference to a number of preferred embodiments, which are for illustrative purposes only and should not be construed as limiting the invention in any way. .
The following abbreviations are used in the examples:
[0100]
[Table 2]
Figure 2004509974
[0101]
A. Automatic solid phase chemical reaction
Example 1
Ac-YfRW-NH 2 Synthesis of
Weigh 0.45 g of resin for a 0.25 mmol scale synthesis based on a substitution rate of 0.55 mmol / g relative to the Rink amide resin. Check the performance of the PE-ABD433 peptide synthesizer with various flow tests to ensure correct reagent delivery before running. Fmoc amino acids: Tyr-OtBu, Arg-Pmc, and Trp-Boc are purchased commercially in 1 mmol cartridges. Fmoc-Phe (387 mg, 1 mmol) is weighed and added to the synthesis cartridge. Place the newly formed acetic anhydride solution in the # 4 bottle position on the apparatus. Other synthetic reagents and solvents are purchased commercially and attached to the equipment according to the equipment instructions. For the synthesis of this peptide, a chemical reaction program called NAc-0.25 mmol Monprep (MonPrePk) is used. Fmoc deprotection is monitored and controlled by measuring conductivity on a basis set to a conductivity of 5% or less compared to the previous deprotection cycle.
[0102]
The resin is air dried, transferred to a glass vial and freshly prepared cleavage reagent (10 ml) is added. The deprotection reaction is carried out at room temperature for 2 hours with constant stirring. The supernatant is then separated from the resin by filtration. The synthesized peptide is then precipitated into the ether layer by adding 40 ml of cold ether. The peptide precipitate is centrifuged at 3,500 rpm for 4 minutes (Heraeus Labofuge 400, rotor number 8179). Discard the ether and add 40 ml of fresh chilled ether to wash the peptide precipitate. The washing process is repeated three times to remove the deprotection by-product. The final peptide precipitate is lyophilized overnight. The identity and purity of the linear peptide is determined by MS and HPLC.
The expected molecular weight of the peptide is detected.
[0103]
The peptide is redissolved in 50% acetic acid and purified by C8 reverse phase HPLC using 0-70% linear gradient of solvent B with solvent A for 70 minutes at a flow rate of 3 ml / min.
The composition of solvents A and B is as follows: A: 0.1% TFA, 2% acetonitrile in water; B: 0.1% TFA in 95% acetonitrile. Collect fractions every 0.25 minutes. An aliquot of each fraction is analyzed by both MS and analytical RP-HPLC. Fractions containing a single UV 220 nm absorption and having the expected mass units for the peptide are collected and lyophilized. The final purity of the peptide is determined by analytical RP-HPLC of the collected fractions.
The peptides described in Examples 2 to 54 below are readily synthesized with the same protocol as Example 1, but with modifications as noted.
[0104]
Example 2
Ac-YfRW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-L-Phe instead of Fmoc-D-Phe.
[0105]
Example 3
Ac-FfRW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-L-Phe instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu).
[0106]
Example 4
Ac-PFRW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-L-Pro instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu).
[0107]
Example 5
Ac-AfRW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-L-Ala instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu).
[0108]
Example 6
Ac- (2-Nal) fRW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 except that Fmoc-L- (2-Nal) is used instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu).
[0109]
Example 7
Ac-YfR (2-Nal) -NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-L- (2-Nal) instead of Fmoc-L-Trp (Boc).
[0110]
Example 8
Synthesis of Ac-YfR (1-Nal) -NH2
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-L- (1-Nal) instead of Fmoc-L-Trp (Boc).
[0111]
Example 9
Ac-YfHW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-L-His (Trt) instead of Fmoc-L-Arg (pmc).
[0112]
Example 10
Ac-Y (D-2-Nal) RW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-D- (2-Nal) instead of Fmoc-D-Phe.
[0113]
Example 11
Ac-Y (LN-Me-Phe) RW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-LN-Me-Phe instead of Fmoc-D-Phe.
[0114]
Example 12
Ac-A (DN-Me-Phe) RW-NH 2 Synthesis of
According to Example 1, except that Fmoc-D-N-Me-Phe is used instead of Fmoc-D-Phe and Fmoc-L-Ala is used instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu). Prepared.
[0115]
Example 13
Synthesis of Ac-YF (LN-Me-Arg) W-NH
Apart from using Fmoc-L-N-Me-Arg (Mtr) instead of Fmoc-D-Arg (Pmc) and Fmoc-L-Phe instead of Fmoc-D-Phe Prepared according to Example 1.
[0116]
Example 14
Ac-Yf (LN-Me-Arg) W-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-LN-Me-Arg (Mtr) instead of Fmoc-L-Arg (Pmc).
[0117]
Example 15
Ac- (LN-Me-Try) FRW-NH 2 Synthesis of
Fmoc-L-N-Me-Try (Bzl) is used instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu), Fmoc-L-Phe is used instead of Fmoc-D-Phe, and apart from the use Prepared according to Example 1.
[0118]
Example 16
Ac- (LN-Me-Try) fRW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-LN-Me-Try (Bzl) instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu).
[0119]
Example 17
Ac-Y (D-4-chloro-Phe) RW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-D-4-chloro-Phe instead of Fmoc-D-Phe.
[0120]
Example 18
Ac-Y (D-4-fluoro-Phe) RW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-D-4-fluoro-Phe instead of Fmoc-D-Phe.
[0121]
Example 19
Ac-Y (D-3,4-dichloro-Phe) RW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-D-3,4-dichloro-Phe instead of Fmoc-D-Phe.
[0122]
Example 20
Ac-Y (D-4-Me-Phe) RW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-D-4-Me-Phe instead of Fmoc-D-Phe.
[0123]
Example 21
Ac-Y (D-4-nitro-Phe) RW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-D-4-nitro-Phe instead of Fmoc-D-Phe.
[0124]
Example 22
Ac-Y (D-phenylglycine) RW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-D-phenylglycine instead of Fmoc-D-Phe.
[0125]
Example 23
Ac-Y (D-4-homo-Phe) RW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-D-4-homo-Phe instead of Fmoc-D-Phe.
[0126]
Example 24
Ac-Y (D-styrylalanine ( Stryllyalanine )) RW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 with the exception of using Fmoc-D-styrylalanine (Strylalanine) instead of Fmoc-D-Phe.
[0127]
Example 25
Ac-Y (D-4-thienylalanine) RW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-D-4-thienylalanine instead of Fmoc-D-Phe.
[0128]
Example 26
Ac-Y (D-3-fluoro-Phe) RW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-D-3-fluoro-Phe instead of Fmoc-D-Phe.
[0129]
Example 27
Ac-Y (L-4-fluoro-Phe) (D-4-fluoro-Phe) RW-NH 2 Synthesis of
Apart from using Fmoc-L-4-fluoro-Phe instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu) and using Fmoc-D-4-fluoro-Phe instead of Fmoc-D-Phe. Prepared according to Example 1.
[0130]
Example 28
Ac-Y (D-2-fluoro-Phe) RW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-D-2-fluoro-Phe instead of Fmoc-D-Phe.
[0131]
Example 29
Ac- (L-4-chloro-Phe) (D-4-fluoro-Phe) RW-NH 2 Synthesis of
Apart from using Fmoc-L-4-chloro-Phe instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu) and using Fmoc-D-4-fluoro-Phe instead of Fmoc-D-Phe, Prepared according to Example 1.
[0132]
Example 30
Ac- (L-4-chloro-Phe) (D-4-fluoro-Phe) RW (N-Me-Gly) -NH 2 Synthesis of
Fmoc-L-4-chloro-Phe is used in place of Fmoc-L-Tyr (OtBu), Fmoc-D-4-fluoro-Phe is used in place of Fmoc-D-Phe, and additional Fmoc- Apart from using N-Me-Gly, it is prepared according to Example 1.
[0133]
Example 31
Ac- (L-4-chloro-Phe) fRW (N-Me-Gly) -NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 except that Fmoc-L-4-chloro-Phe is used instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu), and additional Fmoc-N-Me-Gly is used. .
[0134]
Example 32
Ac- (L-4-chloro-Phe) (D-4-fluoro-Phe) R-NH 2 Synthesis of
Fmoc-L-4-chloro-Phe is used instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu), Fmoc-D-4-fluoro-Phe is used instead of Fmoc-D-Phe, and Fmoc-L-Trp Prepared according to Example 1 except that (Boc) is not used.
[0135]
Example 33
Ac- (L-4-chloro-Phe) (D-4-fluoro-Phe) RG-NH 2 Synthesis of
Fmoc-L-4-chloro-Phe is used instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu), Fmoc-D-4-fluoro-Phe is used instead of Fmoc-D-Phe, and Fmoc-L-Trp Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-L-Gly instead of (Boc).
[0136]
Example 34
Ac- (L-3,4-difluoro-Phe) fRW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-L-3,4-difluoro-Phe instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu).
[0137]
Example 35
Ac-Y (D-2-Me-Phe) RW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-D-2-Me-Phe instead of Fmoc-D-Phe.
[0138]
Example 36
Ac- (L-4-bromo-Phe) fRW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-L-4-bromo-Phe instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu).
[0139]
Example 37
Ac- (L-4-iodo-Phe) fRW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-L-4-iodo-Phe instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu).
[0140]
Example 38
Ac- (L-pentafluoro-Phe) fRW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-L-pentafluoro-Phe instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu).
[0141]
Example 39
Ac- (L-4-nitro-Phe) fRW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-L-4-nitro-Phe instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu).
[0142]
Example 40
Ac- (L-aminomethyl-Phe) fRW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-L-aminomethyl-Phe (Boc) instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu).
[0143]
Example 41
Ac- (L-tetraisoquinoline-3-carboxylic acid) fRW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-L-tetraisoquinoline-3-carboxylic acid instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu).
[0144]
Example 42
Ac- (L-homo-Phe) fRW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-L-homo-Phe instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu).
[0145]
Example 43
Ac- (L-biphenyl-alanine) fRW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-L-biphenyl-alanine instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu).
[0146]
Example 44
Ac- (L-4-SO 3 -Phe) fRW-NH 2 Synthesis of
Fmoc-L-4-SO instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu)3-Prepared according to Example 1 apart from using Phe.
[0147]
Example 45
Ac- (L-2,6-dimethyl-Phe) fRW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-L-2,6-dimethyl-Phe instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu).
[0148]
Example 46
Ac- (L-4-methyl-Phe) fRW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-L-4-methyl-Phe instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu).
[0149]
Example 47
Ac- (L-4-NH-Phe) fRW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-L-4-NH-Phe (Boc) instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu).
[0150]
Example 48
Ac-YfKW-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-L-Lys (Boc) instead of Fmoc-L-Arg (Pmc).
[0151]
Example 49
Ac-Yf (Orn) W-NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1 apart from using Fmoc-L-Orn (Boc) instead of Fmoc-L-Arg (Pmc).
[0152]
Example 50
Bc-HFRW (N-Me-Gly) -NH 2 Synthesis of
Fmoc-L-His (Trt) is used instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu), Fmoc-L-Phe is used instead of Fmoc-D-Phe, butyric anhydride is used instead of acetic anhydride, Prepared according to Example 1 apart from using additional Fmoc-LN-Me-Gly.
[0153]
Example 51
Bc-HfRW (N-Me-Gly) -NH 2 Synthesis of
Use Fmoc-L-His (Trt) instead of Fmoc-L-Tyr (OtBu), use butyric anhydride instead of acetic anhydride, and use additional Fmoc-L-N-Me-Gly Apart from the above, it is prepared according to Example 1.
[0154]
Example 52
Bc-YfRW (N-Me-Gly) -NH 2 Synthesis of
Prepared according to Example 1, except that butyric anhydride is used in place of acetic anhydride, and additional Fmoc-LN-Me-Gly is used.
[0155]
Example 53
Bc-YFRW (N-Me-Gly) -NH 2 Synthesis of
Apart from using Fmoc-L-Phe instead of Fmoc-D-Phe, butyric anhydride instead of acetic anhydride, and using additional Fmoc-L-N-Me-Gly Prepared according to Example 1.
[0156]
Example 54
Bc-FfRW (N-Me-Gly) -NH 2 Synthesis of
Apart from using Fmoc-L-Phe in place of Fmoc-L-Tyr (OtBu), butyric anhydride in place of acetic anhydride, and using additional Fmoc-LN-Me-Gly. Prepared according to Example 1.
[0157]
B. Liquid phase chemical reaction
Example 55
5-Guanidino-2- [3-phenyl-2- (3-phenyl-propylamino) ) -Propionylamino] -pentanoic acid (naphthalen-1-ylmethyl) -amide
[0158]
Embedded image
Figure 2004509974
[0159]
2- (S)-(2- (R) -tertiary-butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino) -5-nitroguanidino-pentanoic acid methyl ester
2- (R)-(2-tertiary-butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionic acid (2.0 g, 7.54 mmol) and 2- (S) -amino-5 in 100 ml of anhydrous DMF -To a solution of nitroguanidino-pentanoic acid methyl ester (2.0 g, 1.1 eq), 1- [3- (dimethylamino) propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.5 g, 1.5 eq), Add 1-hydroxybenzotriazole (2.16 g, 1.4 eq) and triethylamine (3.0 ml, 3 eq). The resulting solution is stirred at room temperature for 20 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. The resulting residue is partitioned between 10% sodium carbonate (100 ml) and methylene chloride (100 ml). Dry the organics over anhydrous magnesium sulfate, filter and remove the solvent under reduced pressure. The resulting crude is purified by flash chromatography on silica gel (chloroform: methanol: ammonium hydroxide = 90: 9: 1) to yield the title compound.
[0160]
2- (S)-(2- (R) -tertiary-butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino) -5-nitroguanidino-pentanoic acid
2- (S)-(2- (R) -Tertiary-butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino) -5-nitroguanidino-pentanoic acid methyl ester (3.6 g, 7) in tetrahydrofuran (100 ml) To a solution of 5 mmol) lithium hydroxide monohydrate (387 mg, 1.2 eq) and water (10 ml) are added.
After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction is neutralized with trifluoroacetic acid (0.7 ml) and the solvent is removed under reduced pressure. The resulting residue is partitioned between water (200 ml) and ethyl acetate (200 ml). The aqueous layer is extracted with ethyl acetate (3 x 250 ml), the organics are combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent is removed under reduced pressure. The crude is used without further purification.
[0161]
(1- (S)-{4-Nitroguanidino-1- [naphthalen-1-yl-methyl) -carbamoyl] -butylcarbamoyl} -2- (R) -phenylethyl) -carbamic acid tertiary-butyl ester
2- (S)-(2- (R) -Tertiary-butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino) -5-guanidino-pentanoic acid (1.0 g, 2.15) in 50 ml of anhydrous DMF Mmol) and C-naphthalen-1-yl-methylamine (0.377 ml, 1.2 eq) in a solution of 1- [3- (dimethylamino) propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (532 mg, 1. 5 eq), 1-hydroxybenzotriazole (376, 1.4 eq) and triethylamine (0.9 ml, 3 eq) are added. The resulting solution is stirred at room temperature for 20 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. The resulting residue is partitioned between 10% sodium carbonate (75 ml) and chloroform (75 ml). The organics are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent removed under reduced pressure. The resulting crude is purified by flash chromatography on silica gel (chloroform: methanol: ammonium hydroxide = 90: 9: 1) to yield the title compound.
[0162]
2- (S) -2- (R) -amino-3-phenyl-propionylamino) -5-nitroguanidino-pentanoic acid (naphthalen-1-ylmethyl) -amide trifluoroacetate
(1- (S)-{4-Nitroguanidino-1- [naphthalen-1-ylmethyl-carbamoyl] -butylcarbamoyl} -2- (R) -phenylethyl) -carbamic acid tertiary in methylene chloride (100 ml) To a solution of grade-butyl ester (1.1 g, 1.82 mmol) is added trifluoroacetic acid (50 ml). The resulting solution is stirred at room temperature for 3 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. The crude is purified by reverse phase preparative HPLC to yield the title compound.
[0163]
5-Nitroguanidino-2- [3-phenyl-2- (3-phenyl-propylamino) -propionylamino] -pentanoic acid (naphthalen-1-ylmethyl) -amide
2- (S)-(2- (R) -amino-3-phenyl-propionylamino) -5-guanidino-pentanoic acid (naphthalen-1-ylmethyl) -amide (750 mg, 1.21 mmol), 3-phenyl Add triethylamine (0.247 ml, 1.5 eq) to a suspension of propionaldehyde (0.159 ml, 1.0 eq) and activated molecular sieve (4 angstroms ground). The resulting suspension is stirred at room temperature for 24 hours and then the pH is adjusted to 5 with acetic acid. A 1.0 M sodium cyanoborohydride solution in tetrahydrofuran (1.44 ml, 1.2 eq) is then added with a syringe pump at a rate of 0.2 ml / min. The resulting suspension is stirred at room temperature for 24 hours, filtered through celite, and the solvent is removed under reduced pressure. The crude is purified by reverse phase HPLC to yield the title compound.
[0164]
5-Guanidino-2- [3-phenyl-2- (3-phenyl-propylamino) -propionylamino] -pentanoic acid (naphthalen-1-ylmethyl) -amide
5-Nitroguanidino-2- [3-phenyl-2- (3-phenyl-propylamino) -propionylamino] -pentanoic acid (naphthalen-1-ylmethyl) -amide (140 mg, 0.165) in methanol (30 ml) To the solution, add acetic acid (3 ml) and 5% palladium on barium sulfate (100 mg).
The resulting suspension is hydrogenated at atmospheric pressure for 24 hours and then filtered through celite. Remove the solvent under reduced pressure and purify the crude product by reverse phase HPLC.
[0165]
Example 56
Synthesis of 5-guanidino-2- (S)-[3-phenyl-2- (R) -propylamino) -propionylamino] -pentanoic acid (2-naphthalen-2-yl-ethyl) -amide
[0166]
Embedded image
Figure 2004509974
[0167]
Toluene-4-sulfonic acid 2-naphthalene-2-yl-ethyl ester
To a solution of 2-naphthalen-2-yl-ethanol (3.0 g, 17.4 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) was added para-toluenesulfonic anhydride (6.8 g, 1.2 eq), and triethylamine (7.1 ml). 3 equivalents) is added. The resulting solution is stirred at room temperature for 1 hour and then the solvent is removed under reduced pressure. The crude is purified by flash chromatography on silica gel (20% ethyl acetate / hexanes) to yield the title compound.
[0168]
2- (2-Azido-ethyl) -naphthalene
To a solution of toluene-4-sulfonic acid 2-naphthalen-2-yl-ethyl ester (5.0 g, 15.3 mmol) in DMF (100 ml) is added sodium azide (1.3 g, 1.3 eq). The resulting suspension is heated to 80 ° C. for 24 hours and then cooled to room temperature. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is partitioned between ethyl acetate (200 ml) and water (200 ml). The organics are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent removed under reduced pressure to yield the title compound. The crude is used without further purification.
[0169]
2-Naphthalen-2-yl-ethylamine
To a solution of 2- (2-azido-ethyl) -naphthalene (3.0 g, 15.2 mmol) in tetrahydrofuran (100 ml) is added triphenylphosphine (6.0 g, 1.5 eq) and water (5 ml). . The resulting solution is heated to reflux for 3 hours and then cooled to room temperature. The solvent is removed under reduced pressure and the crude product is purified by flash chromatography on silica gel (chloroform: methanol: ammonium hydroxide = 90: 9: 1). The purified material is converted to the trifluoroacetate salt by adding excess trifluoroacetic acid followed by removal of excess acid by evaporation under reduced pressure to yield the title compound.
[0170]
{1- (S)-[4-Nitroguanidino-1- (2-naphthalen-2-yl-ethylcarbamoyl) -butylcarbamoyl] -2- (R) -phenylethyl} -carbamic acid tertiary-butyl ester
2- (S)-(2- (R) -Tertiary-butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino) -5-nitroguanidino-pentanoic acid (1.0 g, 2.14) in DMF (50 ml). Mmol) and 2- (2-azido-ethyl) -naphthalene (733 mg, 1.2 equiv) in a solution of 1- [3- (dimethylamino) propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (614 mg, 1.5 Eq), 1-hydroxybenzotriazole (434 mg, 1.5 eq), and triethylamine (0.877 ml, 3 eq). The resulting suspension is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. The crude is partitioned between 10% sodium carbonate (75 ml) and methylene chloride (75 ml). The organics are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent removed under reduced pressure. The crude material is purified by flash chromatography on silica gel (chloroform: methanol: ammonium hydroxide = 90: 9: 1) to yield the title compound.
[0171]
2- (S)-(2- (R) -amino-3-phenyl-propionylamino) -5-nitroguanidino-pentanoic acid (2-naphthalen-2-yl-ethyl) -amide
{1- (S)-[4-Nitroguanidino-1- (2-naphthalen-2-yl-ethylcarbamoyl) -butylcarbamoyl] -2- (R) -phenylethyl} -carbamine in methylene chloride (100 ml) To a solution of acid tert-butyl ester (1.5 g, 2.04 mmol) is added trifluoroacetic acid (50 ml). The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. The crude material is purified by flash chromatography on silica gel (chloroform: methanol: ammonium hydroxide = 90: 9: 1) to yield the title compound.
[0172]
5-Nitroguanidino-2- (S)-[3-phenyl-2- (R) -propylamino) -propionylamino] -pentanoic acid (2-naphthalen-2-yl-ethyl) -amide
2- (S)-(2- (R) -amino-3-phenyl-propionylamino) -5-nitroguanidino-pentanoic acid (2-naphthalen-2-yl-ethyl) -amide in tetrahydrofuran (50 ml) To the 600 mg, 1.15 mmol) solution is added 3-phenyl-propionaldehyde (0.121 ml, 0.8 eq) and molecular sieves (4 angstroms ground). The resulting suspension is stirred at room temperature for 24 hours and then the pH is adjusted to 5 with acetic acid. To this solution is added sodium cyanoborohydride (1.38 ml, 1.2 eq, 1.0 M solution in tetrahydrofuran) using a syringe pump at a rate of 0.2 ml / hour.
The resulting suspension is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. The crude is filtered and purified by reverse phase HPLC to yield the title compound.
[0173]
5-Guanidino-2- (S)-[3-phenyl-2- (R) -propylamino) -propionylamino] -pentanoic acid (2-naphthalen-2-yl-ethyl) -amide
5-Nitroguanidino-2- (S)-[3-phenyl-2- (R) -propylamino) -propionylamino] -pentanoic acid (2-naphthalen-2-yl-ethyl) -amide in 50 ml of methanol To the (294 mg, 0.46 mmol) solution is added acetic acid (5 ml) and 5% palladium on barium sulfate (294 mg). The resulting suspension is hydrogenated at atmospheric pressure for 24 hours, filtered through celite, and the solvent is removed under reduced pressure. The crude is purified by reverse phase HPLC to yield the title compound.
[0174]
Example 57
Of 5-guanidino-2- (S)-[3-phenyl-2- (R)-(3-phenyl-propylamino) -propionylamino] -pentanoic acid (2-naphthalen-1-yl-ethyl) -amide Composition
[0175]
Embedded image
Figure 2004509974
[0176]
Toluene-4-sulfonic acid 2-naphthalen-1-yl-ethyl ester
To a solution of 2-naphthalen-1-yl-ethanol (3.0 g, 17.4 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) was added para-toluenesulfonic anhydride (6.8 g, 1.2 eq) and triethylamine (7.1 ml). 3 equivalents) is added. The resulting solution is stirred at room temperature for 1 hour and then the solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified by flash chromatography on silica gel (20% ethyl acetate / hexane) to yield the title compound.
[0177]
1- (2-Azido-ethyl) -naphthalene
To a solution of toluene-4-sulfonic acid 2-naphthalen-1-yl-ethyl ester (5.2 g, 15.9 mmol) in DMF (100 ml) is added sodium azide (1.3 g, 1.3 eq). The resulting solution is heated to 80 ° C. for 24 hours, then cooled to room temperature and the solvent is removed under reduced pressure. Partition the residue between ethyl acetate and water, dry the organics over anhydrous magnesium sulfate, filter and remove the solvent under reduced pressure to yield the title compound. The crude product is used without further purification.
[0178]
2-Naphthalen-1-yl-ethylamine
To a solution of 1- (2-azido-ethyl) -naphthalene (3.0 g, 15.23 mmol) in tetrahydrofuran (100 ml) is added triphenylphosphine (6.0 g, 1.5 eq) and water (5 ml). . The resulting solution is refluxed for 3 hours and then cooled to room temperature. Remove the solvent under reduced pressure and purify the crude product by flash chromatography on silica gel (chloroform: methanol: ammonium hydroxide = 90: 9: 1) to give the title compound. The addition of excess trifluoroacetic acid followed by evaporation provides the trifluoroacetate salt.
[0179]
{1- (S)-[4-Nitroguanidino-1- (2-naphthalen-1-yl-ethylcarbamoyl) -butylcarbamoyl] -2- (R) -phenylethyl] -carbamic acid tertiary-butyl ester
2- (S)-(2- (R) -Tertiary-butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino) -5-nitroguanidino-pentanoic acid methyl ester (1.0 g, 2 in DMF (50 ml) .1 mmol) and 2-naphthalen-1-yl-ethylamine (733 mg, 1.2 eq) in a solution of 1-hydroxybenzotriazole (434 mg, 1.5 eq), 1- [3- (dimethylaminopropyl] -3-Ethylcarbodiimide hydrochloride (614 mg, 1.5 eq) and triethylamine (0.877 ml, 3 eq) are added and the resulting suspension is stirred at room temperature for 24 hours and then under reduced pressure. Partition the residue between methylene chloride and 10% sodium carbonate, dry the organics over anhydrous magnesium sulfate, filter, and vacuum . To give the crude product by removing the solvent by flash chromatography on silica gel (chloroform: methanol: ammonium hydroxide = 90: 9: 1) to give the product resulting the title compound.
[0180]
2- (S)-(2- (R) -amino-3-phenyl-propionylamino) -5-nitroguanidino-pentanoic acid (2-naphthalen-1-yl-ethyl) -amide
{1- (S)-[4-Nitroguanidino-1- (2-naphthalen-1-yl-ethylcarbamoyl) -butylcarbamoyl] -2- (R) -phenylethyl] -carbamine in methylene chloride (100 ml) To a solution of acid tert-butyl ester (1.3 g, 1.77 mmol) is added trifluoroacetic acid (50 ml). After stirring at room temperature for 24 hours, the solvent is removed under reduced pressure and the residue is partitioned between 10% sodium carbonate (100 ml) and ethyl acetate (100 ml). The organics are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent removed under reduced pressure. The crude product is purified by flash chromatography on silica gel (chloroform: methanol: ammonium hydroxide = 90: 9: 1) to give the title compound.
[0181]
5-Nitroguanidino-2- (S)-[3-phenyl-2- (R)-(3-phenyl-propylamino) -propionylamino] -pentanoic acid (2-naphthalen-1-yl-ethyl) -amide
2- (S)-(2- (R) -Amino-3-phenyl-propionylamino) -5-nitroguanidino-pentanoic acid (2-naphthalen-1-yl-ethyl) -amide in tetrahydrofuran (50 ml) To the 690 mg, 1.33 mmol) solution is added 3-phenyl-propionaldehyde (0.14 ml, 0.8 equiv) and molecular sieves (500 mg, 4A, powdered). The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the pH is adjusted to 5 with acetic acid. Then sodium cyanoborohydride (1.6 ml 1.2 eq, 1.0 M solution in tetrahydrofuran) is added slowly (0.2 ml / hour) with a syringe pump. After 24 hours, the solvent is removed under reduced pressure and the crude product is purified by reverse phase HPLC to yield the title compound.
[0182]
5-Guanidino-2- (S)-[3-phenyl-2- (R)-(3-phenyl-propylamino) -propionylamino] -pentanoic acid (2-naphthalen-1-yl-ethyl) -amide
5-Nitroguanidino-2- (S)-[3-phenyl-2- (R)-(3-phenyl-propylamino) -propionylamino] -pentanoic acid (2-naphthalen-1-yl) in 50 ml of methanol To ethyl) -amide (280 mg, 0.44 mol) solution, acetic acid (5 ml) and 5% palladium on barium sulfate (280 mg) are added. The resulting suspension is hydrogenated at atmospheric pressure for 24 hours, filtered through celite, and the solvent is removed under reduced pressure. The crude is purified by reverse phase HPLC to yield the title compound.
[0183]
Example 58
5-guanidino-2- (S)-(2- (S)-{[3- (4-hydroxyphenyl) -propionyl] -methylamino} -3-phenyl-propionylamino) -pentanoic acid [2- (1H -Indol-3-yl) -ethyl] -amide synthesis
[0184]
Embedded image
Figure 2004509974
[0185]
2- (S)-[2- (S)-(Tertiary-butoxycarbonyl-methylamino) -3-phenyl-propionylamino] -5-nitroguanidino-pentanoic acid methyl ester
2- (S)-(tertiary-butoxycarbonyl-methylamino) -3-phenyl-propionic acid (2.0 g 7.17 mmol) and 2- (S) -amino-5-nitroguanidino-pentanoic acid methyl ester (1.83 g, 1.1 eq) in a solution of 1-hydroxybenzotriazole (1.45 g, 1.5 eq), 1- [3- (dimethylaminopropyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (2. 05 g, 1.5 eq.) And triethylamine (3.0 ml, 3 eq.) The resulting solution is stirred for 24 h at room temperature and then the solvent is removed under reduced pressure. Partition between sodium carbonate (150 ml) and methylene chloride (150 ml), dry organics over anhydrous magnesium sulfate, filter and remove solvent under reduced pressure. Flash chromatography (chloroform: methanol: ammonium hydroxide = 90: 9: 1) to give the crude product by, resulting the title compound.
[0186]
5-Nitroguanidino-2- (S)-(2- (S) -methylamino-3-phenyl-propionylamino) -pentanoic acid methyl ester
2- (S)-[2- (S)-(Tertiary-butoxycarbonyl-methylamino) -3-phenyl-propionylamino] -5-nitroguanidino-pentanoic acid methyl ester in methylene chloride (200 ml) 3.3 g, 6.68 mmol) To the solution is added trifluoroacetic acid (100 ml). The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. Partition the residue between methylene chloride (150 ml) and 10% sodium carbonate (150 ml). The organics are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent removed under reduced pressure. The crude material is purified by flash chromatography on silica gel (chloroform: methanol: ammonium hydroxide = 90: 9: 1) to yield the title compound.
[0187]
5-Nitroguanidino-2- (S)-(2- (S)-{[3- (4-hydroxyphenyl) propynyl] -methylamino} -3-phenyl-propionylamino) -pentanoic acid methyl ester
5-Guanidino-2- (S)-(2- (S) -methylamino-3-phenyl-propionylamino 0-pentanoic acid methyl ester (1.0 g, 2.54 mmol) and 3- (4-hydroxyphenyl) ) -Propanoic acid (506 mg, 1.2 eq) in a solution of 1-hydroxybenzotriazole (513 mg, 1.5 eq), 1- [3- (dimethylaminopropyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (727 mg, 1.5 equivalents) and triethylamine (1.0 ml, 3 equivalents) The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. (100 ml) and methylene chloride (100 ml) The organics are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent removed under reduced pressure. Flash chromatography on Rikageru (chloroform: methanol: ammonium hydroxide = 90: 9: 1) to give the crude product by giving the title compound.
[0188]
5-Nitroguanidino-2- (S)-(2- (S)-{[3- (4-hydroxyphenyl) propionyl] -methylamino} -3-phenyl-propionylamino) -pentanoic acid
5-Nitroguanidino-2- (S)-(2- (S)-{[3- (4-hydroxyphenyl) propionyl] -methylamino} -3-phenyl-propionylamino) -pentane in tetrahydrofuran (50 ml) To a solution of acid methyl ester (534 mg, 0.98 mmol) lithium hydroxide monohydrate (49 mg, 1.1 eq) and water (3 ml) are added. The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then acidified with trifluoroacetic acid (1 equivalent). Remove the solvent under reduced pressure and partition the crude product between ethyl acetate (75 ml) and water (75 ml). The organics are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent removed under reduced pressure to yield the title compound.
[0189]
5-Nitroguanidino-2- (S)-(2- (S)-{[3- (4-hydroxyphenyl) -propionyl] -methylamino} -3-phenyl-propionylamino) -pentanoic acid [2- ( 1H-Indol-3yl) -ethyl] -amide
5-Nitroguanidino-2- (S)-(2- (S)-{[3- (4-hydroxyphenyl) propionyl] -methylamino} -3-phenyl-propionylamino) -pentanoic acid (460 mg, 0. 87 mmol) and [2- (1H-indol-3yl) -ethyl] -amine (168 mg, 1.2 eq) in a solution of 1-hydroxybenzotriazole (176 mg, 1.5 eq), 1- [3 -(Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (250 mg, 1.5 eq) and triethylamine (0.36 ml, 3 eq) are added and the resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours, then Remove the solvent under reduced pressure, partition the residue between ethyl acetate (75 ml) and water (75 ml) and dry the organics over magnesium sulfate. Filtered, resulting the title compound The crude product was purified by excluding solvent. Reverse phase HPLC under reduced pressure.
[0190]
5-guanidino-2- (S)-(2- (S)-{[3- (4-hydroxyphenyl) -propionyl] -methylamino} -3-phenyl-propionylamino) -pentanoic acid [2- (1H -Indol-3-yl) -ethyl] -amide
5-Nitroguanidino-2- (S)-(2- (S)-{[3- (4-hydroxyphenyl) -propionyl] -methylamino} -3-phenyl-propionylamino) -penta in 50 ml of methanol To a solution of the acid [2- (1H-indol-3yl) -ethyl] -amide (250 mg, 0.37 mol) is added acetic acid (5 ml) and 5% palladium on barium sulfate (250 mg). The resulting suspension is hydrogenated at atmospheric pressure for 24 hours, filtered through celite, and the solvent is removed under reduced pressure. The crude is purified by reverse phase HPLC to yield the title compound.
[0191]
Example 59
Synthesis of 5-guanidino-2- (S)-[3-phenyl-2- (R)-(3-phenyl-propylamino) -propionylamino] -pentanoic acid benzylamide
[0192]
Embedded image
Figure 2004509974
[0193]
[1- (S)-(1-Benzylcarbamoyl-4-nitroguanidino-butylcarbamoyl) -2- (R) -phenylethyl] -carbamic acid tertiary-butyl ester
2- (S)-(2- (R) -Tertiary-butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino) -5-nitroguanidino-pentanoic acid (500 mg, 1.29 mmol) in DMF (50 ml) To a solution of benzylamine (0.155 ml, 1.1 eq), 1-hydroxybenzotriazole (261 mg, 1.5 eq), 1- [3- (dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (371 mg, 1.5 equiv) and triethylamine (0.53 ml, 3 equiv). The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure.
The crude product is purified by flash chromatography on silica gel (chloroform: methanol: ammonium hydroxide = 90: 9: 1) to yield 526 mg of the title compound.
[0194]
2- (S)-(2- (R) -Amino-3-phenyl-propionylamino) -5-nitroguanidino-pentanoic acid benzylamide
[1- (S)-(1-Benzylcarbamoyl-4-nitroguanidino-butylcarbamoyl) -2- (R) -phenylethyl] -carbamic acid tertiary-butyl ester (512 mg, in methylene chloride (50 ml)) 1.12 mmol) To the solution is added trifluoroacetic acid (25 ml). The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified by reverse phase HPLC to yield the title compound.
[0195]
5-Nitroguanidino-2- (S)-[3-phenyl-2- (R)-(3-phenyl-propylamino) -propionylamino] -pentanoic acid benzylamide
2- (S)-(2- (R) -amino-3-phenyl-propionylamino) -5-nitroguanidino-pentanoic acid benzylamide (370 mg, 0.65 mmol), 3-phenyl-propionaldehyde (0. 077 ml, 0.9 eq) and to a suspension of molecular sieves (370 mg, 4A powdered) are added triethylamine (0.177 ml, 2 eq). The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the pH is adjusted to 5 with acetic acid. Then sodium cyanoborohydride (0.70 ml, 1.0 M solution in tetrahydrofuran, 1 equivalent) is added slowly (0.2 ml / hour) with a syringe pump. After 24 hours, the suspension is filtered through Celite and the solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified by reverse phase HPLC to yield the title compound.
[0196]
5-Guanidino-2- (S)-[3-phenyl-2- (R)-(3-phenyl-propylamino) -propionylamino] -pentanoic acid benzylamide
5-Nitroguanidino-2- (S)-[3-phenyl-2- (R)-(3-phenyl-propylamino) -propionylamino] -pentanoic acid benzylamide (80 mg, 0. 0) in methanol (50 ml). 14 mmol) solution is added acetic acid (5 ml) and 5% palladium on ablium sulfate (80 mg). The resulting suspension is hydrogenated at atmospheric pressure for 24 hours, filtered through celite, and the solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified by reverse phase HPLC to yield the title compound.
[0197]
Example 60
2- (S)-{2- (R)-[2- (S) -acetylamino-3- (4-hydroxyphenyl) -propionylamino] -3-phenyl-propionylamino} -5-nitroguanidino-pentane Synthesis of acid [1-carbamoyl-2- (1H-indol-3-yl) -ethyl] -amide
[0198]
Embedded image
Figure 2004509974
[0199]
(1- (S)-{1- [1-carbamoyl-2- (1H-indol-3-yl) -ethylcarbamoyl] -4-nitroguanidino-butylcarbamoyl} -2- (R) -phenylethyl)- Carbamic acid tertiary-butyl ester
2- (S)-(2- (R) -Tertiary-butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino) -5-nitroguanidino-pentanoic acid (800 mg, 1.7 mmol) in DMF (50 ml) , And 2- (S) -amino-3- (1H-indol-3-yl) -propionamide (500 mg, 1.2 eq) in a solution of 1-hydroxybenzotriazole (350 mg, 1.5 eq), Add 1- [3- (dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (491 mg, 1.5 eq) and triethylamine (1.17 ml, 5 eq). The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. The residue is partitioned between ethyl acetate (75 ml) and 10% sodium carbonate (75 ml). The organics are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent removed under reduced pressure. The crude product is purified by flash chromatography on silica gel (chloroform: methanol: ammonium hydroxide = 90: 9: 1) to yield the title compound.
[0200]
2- (S)-(2- (R) -amino-3-phenyl-propionylamino) -5-nitroguanidino-pentanoic acid [1-carbamoyl-2- (1H-indol-3-yl) -ethyl]- Amide
(1- (S)-{1- [1-carbamoyl-2- (1H-indol-3-yl) -ethylcarbamoyl] -4-nitroguanidino-butylcarbamoyl} -2- (in methylene chloride (100 ml) To a solution of R) -phenylethyl) -carbamic acid tertiary-butyl ester (1.16 g, 1.78 mmol) is added trifluoroacetic acid (50 ml). The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. The crude is purified by reverse phase HPLC to give the title compound.
[0201]
2- (S)-{2- (R)-[2- (S) -acetylamino-3- (4-hydroxyphenyl) -propionylamino] -3-phenyl-propionylamino} -5-nitroguanidino-pentane Acid [1-carbamoyl-2- (1H-indol-3-yl) -ethyl] -amide
2- (S)-(2- (R) -Amino-3-phenyl-propionylamino) -5-nitroguanidino-pentanoic acid [1-carbamoyl-2- (1H-indole-3-) in DMF (50 ml) Yl) -ethyl] -amide (250 mg, 0.378 mmol) and 2- (S) -acetylamino-3- (4-hydroxyphenyl) -propionic acid (100 mg, 1.2 eq) in 1- Hydroxybenzotriazole (76 mg, 1.5 eq), 1- [3- (dimethylaminopropyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (107 mg, 1.5 eq) and triethylamine (0.20 ml, 4 eq) are added. The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure The crude product is purified by reverse phase HPLC to give the title compound. Arise.
[0202]
2- (S)-{2- (R)-[2- (S) -acetylamino-3- (4-hydroxyphenyl) -propionylamino] -3-phenyl-propionylamino} -5-nitroguanidino-pentane Acid [1-carbamoyl-2- (1H-indol-3-yl) -ethyl] -amide
2- (S)-{2- (R)-[2- (S) -acetylamino-3- (4-hydroxyphenyl) -propionylamino] -3-phenyl-propionylamino}-in methanol (50 ml) To a solution of 5-nitroguanidino-pentanoic acid [1-carbamoyl-2- (1H-indol-3-yl) -ethyl] -amide (100 mg, 0.13 mmol) on acetic acid (5 ml) and ablium sulfate (70 mg) Of 5% palladium is added. The resulting suspension is hydrogenated at atmospheric pressure for 24 hours, filtered through celite, and the solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified by reverse phase HPLC to yield the title compound.
[0203]
Example 61
2- (2- (R) -amino-3-phenyl-propionylamino) -5- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) -pentanoic acid [2- (S)-(1H-indole-3 Synthesis of -yl) -1-methylcarbamoyl-ethyl] -amide
[0204]
Embedded image
Figure 2004509974
[0205]
2-Amino-5- (3H-imidazol-4-yl) -pentanoic acid methyl ester Tell
To a solution of 2-tert-butoxycarbonylamino-5- (3H-imidazol-4-yl) -pentanoic acid (2.0 g, 11.8 mmol) in methanol (60 ml) is added anhydrous chloride until the solution is saturated. Add hydrogen. The solution is then heated to reflux for 24 hours and then cooled to room temperature. Removal of the solvent under reduced pressure yields the title compound.
[0206]
2- (S)-(2- (R) -Tertiary-butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino) -5- (3H-imidazol-4-yl) -pentanoic acid methyl ester
2- (R)-(2-Tertiary-butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionic acid (500 mg, 1.88 mmol) and 2-amino-5- (3H-imidazol-4-yl) -pentanoic acid To a solution of methyl ester (500 mg, 1.1 eq), hydroxybenzotriazole (381 mg, 1.5 eq), 1- [3- (dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (540 mg, 1.5 eq) ) And triethylamine (1.28 ml, 5 eq.) The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours, then the solvent is removed under reduced pressure, the residue is taken up with ethyl acetate (75 ml) and 10% carbonic acid. Partition with sodium (75 ml), dry organics over anhydrous magnesium sulfate, filter and remove solvent under reduced pressure. Flash chromatography on silica gel (chloroform: methanol: ammonium hydroxide = 90: 9: 1) to give yields the title compound.
[0207]
2- (S)-(2- (R) -Tertiary-butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino) -5- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) -pentanoic acid methyl ester
2- (S)-(2- (R) -Tertiary-butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino) -5- (3H-imidazol-4-yl) -methyl pentanoate in tetrahydrofuran (50 ml) To the ester (300 mg, 0.72 mmol) solution is added triphenylmethyl chloride (220 mg, 1.1 eq) and triethylamine (0.2 ml, 2 eq). The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified by flash chromatography on silica gel (5% methanol / chloroform) to yield the title compound.
[0208]
2- (S)-(2- (R) -Tertiary-butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino) -5- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) -pentanoic acid
2- (S)-(2- (R) -Tertiary-butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino) -5- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) in tetrahydrofuran (30 ml) -To a solution of methyl pentanoate (300 mg, 0.45 mmol), lithium hydroxide monohydrate (32 mg, 1.2 eq) and water (3 ml) were added and the resulting solution was stirred at room temperature for 24 hours. And then remove the solvent under reduced pressure. The crude is used directly in the next step.
[0209]
{1- (R)-[1- [2- (S)-(1H-Indol-3-yl) -1-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl] -4- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl ) -Butylcarbamoyl] -2-phenylethyl} -carbamic acid tertiary-butyl ester
2- (S)-(2- (R) -tertiary-butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino) -5- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) -pentanoic acid (293 mg, 0.45 mmol) and 2- (S) -amino-3- (1H-indol-3-yl) -propionamide (117 mg, 1.3 eq) in a solution of PyBOP (301 mg, 1.3 eq) and Add triethylamine (0.18 ml, 3 eq). The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. Partition the residue between ethyl acetate (75 ml) and 19% sodium carbonate (75 ml). The organics are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent removed under reduced pressure. The crude product is purified by flash chromatography on silica gel (5% methanol / chloroform) to yield the title compound.
[0210]
2- (2- (R) -amino-3-phenyl-propionylamino) -5- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) -pentanoic acid [2- (S)-(1H-indole-3 -Yl) -1-methylcarbamoyl-ethyl] -amide
{1- (R)-[1- [2- (S)-(1H-Indol-3-yl) -1-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl] -4- (1-trityl-) in methylene chloride (32 ml) To a solution of 1H-imidazol-4-yl) -butylcarbamoyl] -2-phenylethyl} -carbamic acid tertiary-butyl ester (468 mg, 0.55 mmol) is added trifluoroacetic acid (16 ml). Then, triethylsilane is added dropwise until the bright yellow color disappears. The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. The crude is purified by reverse phase HPLC to yield the title compound.
[0211]
Example 62
Synthesis of 2- (R)-[2- (S)-(2-benzyl-6-phenyl-hexanoylamino) -5-guanidino-pentanoylamino] -3-naphthalen-2-yl-propionic acid methyl ester
[0212]
Embedded image
Figure 2004509974
[0213]
6-Phenyl-hexanoic acid methyl ester
A solution of 6-phenyl-hexanoic acid (1.9 g, 9.89 mmol) in methanol (50 ml) is saturated with anhydrous hydrogen chloride and then heated to reflux for 24 hours. After cooling to room temperature, the solvent is removed under reduced pressure and the residue is partitioned between chloroform and 10% sodium carbonate. The organics are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent removed under reduced pressure to yield the title compound.
[0214]
2-Benzyl-6-phenyl-hexanoic acid methyl ester
To a cooled (−78 ° C.) solution of 6-phenyl-hexanoic acid methyl ester (2.8 g, 13.5 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (50 ml) was added 2.0 M lithium diisopropylamide hexane / tetrahydrofuran (7.5 ml, 1.1 equivalents) Slowly add the solution. The resulting solution is stirred at −78 ° C. for 50 minutes and then benzyl bromide (1.92 ml, 1.2 eq) is added slowly. The resulting solution is allowed to warm to room temperature overnight and then the solvent is removed under reduced pressure. The residue is then partitioned between ethyl acetate and water. The organics are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent removed under reduced pressure. The crude product is purified by reverse phase HPLC to yield the title compound.
[0215]
2-Benzyl-6-phenyl-hexanoic acid
To a solution of 2-benzyl-6-phenyl-hexanoic acid methyl ester (2.17 g, 7.33 mmol) in tetrahydrofuran (100 ml) is added lithium hydroxide monohydrate (880 mg, 2 eq) and water (15 ml). . The resulting solution is heated to reflux for 48 hours and then cooled to room temperature. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is partitioned between ethyl acetate and 1M citric acid. The organics are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent removed under reduced pressure. The crude product is purified by reverse phase HPLC to yield the title compound.
[0216]
2- (S)-(2-Benzyl-6-phenyl-hexanoylamino) -5-nitroguanidino-pentanoic acid methyl ester
2-Benzyl-6-phenyl-hexanoic acid methyl ester (513 mg, 1.82 mmol) and 2- (S) -amino-5-nitroguanidino-pentanoic acid methyl ester (480 mg, 1.1 ml) in DMF (50 ml). Solution) of 1-hydroxybenzotriazole (319 mg, 1.3 eq), 1- [3- (dimethylaminopropyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (451 mg, 1.3 eq) and triethylamine (0. 74 ml, 3 eq.) The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours, then the solvent is removed under reduced pressure, and the crude is purified by reverse phase HPLC to yield the title compound.
[0217]
2- (S)-(2-Benzyl-6-phenyl-hexanoylamino) -5-nitroguanidino-pentanoic acid
To a solution of 2- (S)-(2-benzyl-6-phenyl-hexanoylamino) -5-nitroguanidino-pentanoic acid methyl ester (700 mg, 1.5 mmol) in tetrahydrofuran (40 ml) was added lithium hydroxide. Add water salt (180 mg, 2 eq) and water (3 ml). The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified by reverse phase HPLC to yield the title compound.
[0218]
2-Amino-3-naphthalen-2-yl-propionic acid methyl ester
To a suspension of 2-amino-3-naphthalen-2-yl-propionic acid (300 mg, 1.39 mmol) in methanol (40 ml) is added anhydrous hydrogen chloride until the solution is saturated. The resulting solution is heated to reflux for 2 hours, then cooled to room temperature and the solvent removed under reduced pressure to yield the title compound.
[0219]
2- (R)-[2- (S)-(2-Benzyl-6-phenyl-hexanoylamino) -5-nitroguanidino-pentanoylamino] -3-naphthalen-2-yl-propionic acid methyl ester
2- (S)-(2-Benzyl-6-phenyl-hexanoylamino) -5-nitroguanidino-pentanoic acid (100 mg, 0.22 mmol) and 2-amino-3-naphthalene- in DMF (30 ml) To a solution of 2-yl-propionic acid methyl ester (65 mg, 1.1 eq), 1-hydroxybenzotriazole (44 mg, 1. eq), 1- [3- (dimethylaminopropyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (63 mg, 1.5 eq) and triethylamine (0.09 ml, 3 eq) are added The resulting solution is stirred at room temperature for 24 h and then the solvent is removed under reduced pressure, crude by reverse phase HPLC. The product is purified to give the title compound.
[0220]
2- (R)-[2- (S)-(2-Benzyl-6-phenyl-hexanoylamino) -5-guanidino-pentanoylamino] -3-naphthalen-2-yl-propionic acid methyl ester
2- (R)-[2- (S)-(2-Benzyl-6-phenyl-hexanoylamino) -5-nitroguanidino-pentanoylamino] -3-naphthalen-2-yl in methanol (30 ml) -To a solution of methyl propionate (80 mg, 0.11 mmol) is added acetic acid (3 ml) and 5% palladium on barium sulfate (75 mg). The resulting suspension is hydrogenated at atmospheric pressure for 24 hours, filtered through celite, and the solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified by reverse phase HPLC to yield the title compound as a mixture of four diastereomers.
[0221]
Example 63
5- (1H-imidazol-4-yl) -2- [3-phenyl-2- (R)-(3-phenyl-propionylamino) -propionylamino] -pentanoic acid (1- (S) -methylcarbamoyl- Synthesis of 2-naphthalen-2-yl-ethyl) -amide
[0222]
Embedded image
Figure 2004509974
[0223]
3-Phenyl-2- (R)-(3-phenyl-propionylamino) -propionic acid methyl ester
To a solution of 3-phenyl-propionic acid (1.0 g, 6.66 mmol) and 2- (R) -amino-3-phenyl-propionic acid methyl ester (1.19 g, 1 eq) in DMF (60 ml). , 1-hydroxybenztriazole (1.35 g, 1.5 eq), 1- [3- (dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.90 g, 1.5 eq) and triethylamine (2.7 ml) The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours, then the solvent is removed under reduced pressure, the residue is partitioned between water and ethyl acetate, and over anhydrous magnesium sulfate. Dry, filter and remove the solvent under reduced pressure to yield the title compound.
[0224]
3-Phenyl-2- (R)-(3-phenyl-propionylamino) -propionic acid
To a solution of 3-phenyl-2- (R)-(3-phenyl-propionylamino) -propionic acid methyl ester (1.5 g, 4.82 mmol) in tetrahydrofuran (70 ml) was added lithium hydroxide monohydrate (434 mg). , 1.5 eq) and water (5 ml). The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. The crude is purified by reverse phase HPLC to yield the title compound.
[0225]
5- (3H-imidazol-4-yl) -2- [3-phenyl-2- (R)-(3-phenyl-propionylamino) -propionylamino] -pentanoic acid Chill ester
3-Phenyl-2- (R)-(3-phenyl-propionylamino) -propionic acid (376 mg, 1.26 mmol) and 2-amino-5- (3H-imidazol-4-yl) in DMF (50 ml) ) -Pentanoic acid methyl ester (355 mg, 1.1 eq) in a solution of 1-hydroxybenzotriazole (256 mg, 1.5 eq), 1- [3- (dimethylaminopropyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride ( 362 mg, 1.5 eq.) And triethylamine (0.863 ml, 5 eq.) The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. The product is purified to yield the title compound.
[0226]
2- [3-Phenyl-2- (R)-(3-phenyl-propionylamino) -propionylamino] -5- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) -pentanoic acid methyl ester
5- (3H-imidazol-4-yl) -2- [3-phenyl-2- (R)-(3-phenyl-propionylamino) -propionylamino] -pentanoic acid methyl ester (473 mg) in tetrahydrofuran (50 ml) 1.02 mmol) solution is added triphenylmethyl chloride (341 mg, 1.2 eq) and triethylamine (0.42 ml, 3 eq). The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified by flash chromatography on silica gel (5% methanol / chloroform) to yield the title compound.
[0227]
2- [3-Phenyl-2- (R)-(3-phenyl-propionylamino) -propionylamino] -5- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) -pentanoic acid
2- [3-Phenyl-2- (R)-(3-phenyl-propionylamino) -propionylamino] -5- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) -pentanoic acid in tetrahydrofuran (80 ml) To a solution of methyl ester (380 mg, 0.54 mmol) is added lithium hydroxide monohydrate (48 mg, 1.5 eq) and water (10 ml). The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. The crude is used directly in the next step.
[0228]
(1- (S) -Methylcarbamoyl-2-naphthalen-2-yl-ethyl) -carbamic acid tertiary-butyl ester
To a solution of 2- (S) -tertiary-butoxycarbonylamino-3-naphthalen-2-yl-propionic acid (1.5 g, 4.76 mmol) in DMF (50 ml) was added methylamine (2 in tetrahydrofuran). 0.0M solution, 3.0 ml), PyBOP (3.7 g, 1.5 eq), and triethylamine (1.95 ml, 3 eq) are added. The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure.
The residue is partitioned between ethyl acetate and 10% sodium carbonate, the organics are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified by flash chromatography on silica gel (5% methanol / chloroform) to yield the title compound.
[0229]
2- (S) -Amino-N-methyl-3-naphthalen-2-yl-propionamide
To a solution of (1- (S) -methylcarbamoyl-2-naphthalen-2-yl-ethyl) -carbamic acid tertiary-butyl ester (1.3 g, 3.96 mmol) in methylene chloride (100 ml) was added tris. Fluoroacetic acid (50 ml) is added. The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. The crude is purified by reverse phase HPLC to yield the title compound.
[0230]
2- (S)-[3-phenyl-2- (R)-(3-phenyl-propionylamino) -propionylamino] -5- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) -pentanoic acid (1 -(S) -Methylcarbamoyl-2-naphthalen-2-yl-ethyl) -amide
2- [3-Phenyl-2- (R)-(3-phenyl-propionylamino) -propionylamino] -5- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) -pentanoic acid in DMF (50 ml) To the solution (383 mg, 0.53 mmol), 2- (S) -amino-N-methyl-3-naphthalen-2-yl-propionamide (147 mg, 0.8 eq), PyBOP (420 mg, 1.5 eq) ) And triethylamine (0.220 ml, 3 eq). The resulting solution is stirred at room temperature for 48 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. The residue is partitioned between ethyl acetate and 10% sodium carbonate, the organics are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified by flash chromatography on silica gel (5% methanol / chloroform) to yield the title compound.
[0231]
5- (1H-imidazol-4-yl) -2- [3-phenyl-2- (R)-(3-phenyl-propionylamino) -propionylamino] -pentanoic acid (1- (S) -methylcarbamoyl- 2-Naphthalen-2-yl-ethyl) -amide
To a solution of trifluoroacetic acid (20 ml) in methylene chloride (40 ml) was added 2- (S)-[3-phenyl-2- (R)-(3-phenyl-propionylamino) -propionylamino] -5- (1 -Trityl-1H-imidazol-4-yl) -pentanoic acid (1-methylcarbamoyl-2-naphthalen-2-yl-ethyl) -amide (441 mg, 0.489 mmol) is added. Triethylsilane is then added dropwise until the bright yellow color has just disappeared. The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified by flash chromatography on silica gel (chloroform: methanol: ammonium hydroxide = 90: 9: 1) to give the title compound as a mixture of diastereomers. Separation of diastereomers by reverse phase HPLC yields early eluting diastereomers and late eluting diastereomers.
[0232]
Example 64
2- (S)-{2- (R)-[2- (S) -acetylamino-3- (4-hydroxyphenyl) -propionylamino] -3-phenyl-propionylamino} -5-guanidino-pentanoic acid Synthesis of (1- (S) -methylcarbamoyl-2-naphthalen-2-yl-ethyl) -amide
[0233]
Embedded image
Figure 2004509974
[0234]
{1- (R)-[4-Nitroguanidino-1- (S)-(1- (S) -methylcarbamoyl-2-naphthalen-2-yl-ethylcarbamoyl) -butylcarbamoyl] -2-phenylethyl} -Carbamic acid tertiary-butyl ester
2- (S)-(2- (R) -tertiary-butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino) -5-nitroguanidino-pentanoic acid (500 mg, 1.07 mmol) and 2- (S) To a solution of -amino-N-methyl-3-naphthalen-2-yl-propionamide (440 mg, 1.2 eq) add PyBOP (836 mg, 1.5 eq) and triethylamine (0.58 ml, 4 eq) .
The resulting solution is stirred overnight at room temperature and then the solvent is removed under reduced pressure. Partition the residue between ethyl acetate and 10% sodium carbonate, dry over anhydrous magnesium sulfate, filter and remove the solvent under reduced pressure. The crude product is purified by flash chromatography on silica gel (chloroform: methanol: ammonium hydroxide = 90: 9: 1) to yield the title compound.
[0235]
2- (S)-(2- (R) -amino-3-phenyl-propionylamino)- 5-Nitroguanidino-pentanoic acid (1- (S) -methylcarbamoyl-2-naphthalen-2-yl-ethyl) -amide
{1- (R)-[4-Nitroguanidino-1- (S)-(1- (S) -methylcarbamoyl-2-naphthalen-2-yl-ethylcarbamoyl) -butylcarbamoyl in methylene chloride (60 ml) ] To a solution of 2-phenylethyl} -carbamic acid tert-butyl ester (500 mg, 0.74 mmol) is added trifluoroacetic acid (30 ml). The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified by reverse phase HPLC to yield the title compound.
[0236]
2- (S)-{2- (R)-[2- (S) -acetylamino-3- (4-hydroxyphenyl) -propionylamino] -3-phenyl-propionylamino} -5-nitroguanidino-pentane Acid (1- (S) -methylcarbamoyl-2-naphthalen-2-yl-ethyl) -amide
2- (S)-(2- (R) -amino-3-phenyl-propionylamino) -5-nitroguanidino-pentanoic acid (1- (S) -methylcarbamoyl-2-naphthalene- in DMF (60 ml) To a solution of 2-yl-ethyl) -amide (400 mg, 0.58 mmol) was added 2- (S) -acetylamino-3- (4-hydroxyphenyl) -propionic acid (155 mg, 1.2 eq), PyBOP. (410 mg, 1.2 eq), and triethylamine (0.32 ml, 4 eq) are added. The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. The residue is partitioned between ethyl acetate and 10% sodium carbonate, the organics are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified by flash chromatography on silica gel (chloroform: methanol: ammonium hydroxide = 90: 9: 1) to yield the title compound.
[0237]
2- (S)-{2- (R)-[2- (S) -acetylamino-3- (4-hydroxyphenyl) -propionylamino] -3-phenyl-propionylamino} -5-guanidino-pentanoic acid (1- (S) -Methylcarbamoyl-2-naphth Talen-2-yl-ethyl) -amide
2- (S)-{2- (R)-[2- (S) -acetylamino-3- (4-hydroxyphenyl) -propionylamino] -3-phenyl-propionylamino}-in methanol (50 ml) To a solution of 5-nitroguanidino-pentanoic acid (1- (S) -methylcarbamoyl-2-naphthalen-2-yl-ethyl) -amide (330 mg, 0.42 mmol) was added acetic acid (5 ml) and barium sulfate (325 mg). ) Add 5% palladium above. The resulting suspension is hydrogenated at atmospheric pressure for 24 hours and then filtered through celite. Remove the solvent under reduced pressure and purify the crude product by reverse phase HPLC to yield the title compound.
[0238]
Example 65
5-Guanidino-2- (S)-{2- (R)-[3- (4-hydroxyphenyl) -propionylamino] -3-phenyl-propionylamino} -pentanoic acid (1- (S) -methylcarbamoyl Synthesis of 2-naphthalen-2-yl-ethyl) -amide
[0239]
Embedded image
Figure 2004509974
[0240]
2- (S)-(2- (R) -amino-3-phenyl-propionylamino) -5-nitroguanidino-pentanoic acid (1- (S) -methylcarbamoyl-2-naphthalen-2-yl-ethyl) To a solution of amide (268 mg, 3.88 mmol) and 3- (4-hydroxyphenyl) -propionic acid (77 mg, 1.2 eq), 1- [3- (dimethylaminopropyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride Add salt (111 mg, 1.5 eq), 1-hydroxybenzotriazole (78 mg, 1.5 eq) and triethylamine (0.21 ml, 4 eq) and stir the resulting solution at room temperature for 24 h, The solvent is then removed under reduced pressure and the crude is purified by reverse phase HPLC to yield the title compound.
[0241]
5-Guanidino-2- (S)-{2- (R)-[3- (4-hydroxyphenyl) -propionylamino] -3-phenyl-propionylamino} -pentanoic acid (1- (S) -methylcarbamoyl -2-Naphthalen-2-yl-ethyl) -amide
5-Nitroguanidino-2- (S)-{2- (R)-[3- (4-hydroxyphenyl) -propionylamino] -3-phenyl-propionylamino} -pentanoic acid (1) in methanol (45 ml) Acetic acid (5 ml) was added to a suspension of (S) -methylcarbamoyl-2-naphthalen-2-yl-ethyl) -amide (141 mg, 0.19 mmol) and 5% palladium on barium sulfate (100 mg). Add. The resulting suspension is hydrogenated at atmospheric pressure for 24 hours, filtered through celite, and the solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified by reverse phase HPLC to yield the title compound.
[0242]
Example 66
5-Guanidino-2- (S)-[3-phenyl-2- (R)-(2-phenyl-ethanesulfonylamino) -propionylamino] -pentanoic acid (1- (S) -methylcarbamoyl-2-naphthalene Synthesis of 2-yl-ethyl) -amide
[0243]
Embedded image
Figure 2004509974
[0244]
2-Phenyl-ethanesulfonyl chloride
Acetic acid (20 ml) is added to a biphasic solution of 2-phenyl-ethanethiol (10.0 g, 72.5 mmol) in 100 ml ice water. The solution is then saturated with chlorine gas for 5 minutes. The aqueous solution is extracted with ethyl ether, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed under reduced pressure to yield the title compound.
[0245]
3-Phenyl-2- (R)-(2-phenyl-ethanesulfonylamino) -propionic acid methyl ester
To a solution of 2-amino-3-phenyl-propionic acid methyl ester (700 mg, 3.9 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml), 2-phenyl-ethanesulfonyl chloride (1.2 g, 5.88 mmol) is added dropwise. . To this solution is added triethylamine (1.55 ml, 3 eq). The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified by reverse phase HPLC to yield the title compound.
[0246]
3-Phenyl-2- (R)-(2-phenyl-ethanesulfonylamino) -propionic acid
To a solution of 3-phenyl-2- (R)-(2-phenyl-ethanesulfonylamino) -propionic acid methyl ester (890 mg, 2.56 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) was added lithium hydroxide monohydrate (260 mg). , 1.5 eq) and water (5 ml). The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified by reverse phase HPLC to yield the title compound.
[0247]
[4-Nitroguanidino-1- (R)-(1- (S) -methylcarbamoyl-2-naphthalen-2-yl-ethylcarbamoyl) -butyl] -carbamic acid tertiary-butyl ester
2-Amino-N-methyl-3-naphtholen-2-yl-propionamide (1.0 g, 2.92 mmol) and 2- (R) -tertiary-butoxycarbonylamino-5-nitroguanidino-pentanoic acid (1.12 g, 1.2 eq) in a solution of 1- [3- (dimethylaminopropyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (837 mg, 1.5 eq), 1-hydroxybenzotriazole (592 mg, 1. eq). 5 eq.), And triethylamine (1.2 ml, 3 eq.) B The suspension is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure The residue is taken up with ethyl acetate and 10% sodium carbonate. The organics are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent is removed under reduced pressure.
The crude product is purified by reverse phase HPLC to yield the title compound.
[0248]
2- (R) -Amino-5-guanidino-pentanoic acid (1- (S) -methylcarbamoyl-2-naphthalen-2-yl-ethyl) -amide
[4-Nitroguanidino-1- (R)-(1- (S) -methylcarbamoyl-2-naphthalen-2-yl-ethylcarbamoyl) -butyl] -carbamic acid tertiary- in methylene chloride (40 ml) To a solution of butyl ester (800 mg, 1.52 mmol) is added trifluoroacetic acid (20 ml). The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified by reverse phase HPLC to yield the title compound as the trifluoroacetate salt.
[0249]
5-Nitroguanidino-2- (S)-[3-phenyl-2- (R)-(2-phenyl-ethanesulfonylamino) -propionylamino] -pentanoic acid (1- (S) -methylcarbamoyl-2- Naphthalen-2-yl-ethyl) -amide
3-Phenyl-2- (R)-(2-phenyl-ethanesulfonylamino) -propionic acid (150 mg, 0.45 mmol) and 2- (R) -amino-5-guanidino-pentanoic acid (1- (S ) -Methylcarbamoyl-2-naphthalen-2-yl-ethyl) -amide (270 mg, 1.1 eq) in a solution of 1- [3- (dimethylaminopropyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (130 mg, 1 0.5 eq), 1-hydroxybenzotriazole (91 mg, 1.5 eq), and triethylamine (0.25 ml, 4 eq) The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours and then under reduced pressure. Remove the solvent at 1. Purify the crude product by preparative HPLC to yield the title compound.
[0250]
5-Guanidino-2- (S)-[3-phenyl-2- (R)-(2-phenyl-ethanesulfonylamino) -propionylamino] -pentanoic acid (1- (S) -methylcarbamoyl-2-naphthalene -2-yl-ethyl) -amide
5-Nitroguanidino-2- (S)-[3-phenyl-2- (R)-(2-phenyl-ethanesulfonylamino) -propionylamino] -pentanoic acid (1- (S) in methanol (45 ml) To a solution of -methylcarbamoyl-2-naphthalen-2-yl-ethyl) -amide (230 mg, 0.31 mmol) is added acetic acid (5 ml) and 5% palladium on barium sulfate (200 mg). The resulting suspension is hydrogenated at atmospheric pressure for 24 hours and then filtered through celite. Remove the solvent under reduced pressure and purify the crude product by reverse phase HPLC to yield the title compound as the trifluoroacetate salt.
[0251]
Example 67
Ac- (carba-Ff) -RW-NH 2 Synthesis of (11)
The compound is prepared according to the scheme presented in Scheme IA & B:
[0252]
Embedded image
Figure 2004509974
[0253]
[1- (4-Chlorobenzyl) 3- (2,2-dimethyl-4,6-dioxo- [1,3] dioxan-5-yl) -3-oxo-propyl] -carbamate tertiary-butyl Esters (1)
Boc- (S) -3-amino-4- (4-chlorophenyl) -butyric acid (5.0 g, 16 mmol), 2,2-dimethyl-1, well stirred in DCM (160 ml) at 0 ° C. To a mixture of 3-dioxane-4,6-dione (2.54 g, 17.6 mmol) and DMAP (24 mmol) is added EDCI (24 mmol) in one portion. The resulting mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 18 hours. DCM (100 ml) was added and the mixture was water (2 x 50 ml), 5% aqueous potassium hydrogen sulfate (3 x 50 ml), 5% aqueous sodium bicarbonate (1 x 50 ml), and concentrated brine (50 ml). Wash once). The organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to yield 1.
[0254]
[1- (4-Chlorobenzyl) 3- (2,2-dimethyl-4,6-dioxo- [1,3] dioxan-5-yl) -propyl] -carbamic acid tertiary-butyl ester (2)
Sodium borohydride (63.8 mmol, 4.0 eq) was stirred well at 0 ° C. in a mixture of DCM (180 ml) and acetic acid (10 ml, 175 mmol, 11.0 eq) (15.15. 96 mmol) solution in small portions over 1 hour. The resulting mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 64 hours. The reaction mixture is diluted with DCM (150 ml) and washed with water (1 x 50 ml) and concentrated brine (2 x 50 ml). The organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated by rotary evaporation to yield 2.
[0255]
6- (4-Chlorobenzyl) -piperidin-2-one (3a) and 2- (4-chlorobenzyl) -6-oxo-piperidine-1-carboxylic acid tertiary-butyl ester (3b)
A stirred mixture of 2 (15.32 mmol) and xylene (140 ml) is heated to reflux for 6 hours. The solvent is removed by evaporation under reduced pressure at 37 ° C. to give crude 3a. This material is mixed with di-tertiary-butyl dicarbonate (5.0 eq) and DMAP (0.3 eq) in DCM (100 ml) and the mixture is stirred at room temperature for 40 hours. The solvent is removed by rotary evaporation and the residue is purified by flash chromatography on silica gel using EtOAc-hexane (1:19, 500 ml and 1: 9, 1300 ml) as eluent to give 3b.
[0256]
3-Benzyl-6- (4-chlorobenzyl) -2-oxo-piperidine-1-carboxylic acid tertiary-butyl ester (4)
Sodium bis (trimethylsilyl) amide (5.16 ml of a 1.0 M solution in THF, 1.0 eq) is added in a mixture of THF-DME (1: 1, 100 ml) under argon at −78 ° C. Add dropwise to a well-stirred solution of 3b (1.67 g, 5.16 mmol) and stir the resulting mixture at −78 ° C. for more than 0.5 h. To this stirred and cooled mixture was added a solution of benzyl bromide (0.882 g, 5.16 mmol, 1.0 equiv) in THF (5 ml) and stirred at −78 ° C. under argon for 2 hours. Continue. The reaction mixture is quenched with a saturated aqueous solution of ammonium chloride (20 ml) and stirring is continued for at least 10 minutes. The mixture is then partitioned between DCM (80 ml) and water (40 ml) and the aqueous phase is extracted with DCM (2 x 40 ml). The combined organic phases were washed with water (1 × 40 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give crude 4 which was eluted with EtOAc-hexane (1:39, 1000 ml). And 1:19, 1300 ml) to give 4 (single diastereomer) by flash chromatography on silica gel.
[0257]
2- (R) -Benzyl-5- (R) -tertiary-butoxycarbonylamino-6- (4-chlorophenyl) -hexanoic acid ('Boc- (carb-4-Cl-Ff) -OH' ( 5 )
To a well-stirred solution of 4 (1.152 g, 2.783 mmol) in a THF-water (4: 1) mixture was added lithium hydroxide monohydrate (0.467 g, 11.132 mmol, 4 eq). Add in one portion and 35% hydrogen peroxide (1.95 ml, 8.0 equiv) is added dropwise. The resulting mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 16 hours. The reaction mixture is acidified with aqueous hydrochloric acid (11.5 ml, 1N) at 0 ° C. and extracted with DCM (4 × 40 ml). The organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated and the residue is triturated to give 5 (single diastereomer).
[0258]
Embedded image
Figure 2004509974
[0259]
Boc-R (NO 2 ) -W-NH 2 (6)
HOBt (1.0 eq) was stirred well in DMF (10 ml) at 0 ° C. with Boc-R (NO2) -OH (0.639 g, 2.0 mmol) and H-W-NH2Add to a solution of HCl (0.479 g, 2.0 mmol) followed by EDCI (1.1 equiv) and NMM (0.484 ml, 2.2 equiv). The resulting mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 4-18 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc (100 ml), water (1 x 20 ml), 1N aqueous hydrochloric acid (2 x 10 ml), saturated aqueous sodium bicarbonate (2 x 10 ml), and concentrated brine (1 x 10 ml). ). The organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give 6.
[0260]
p-TSA / HR (NO 2 ) -W-NH 2 (7)
A solution of 6 (0.697 g, 1.381 mmol) in a mixture of TFA-DCM-water (10: 40: 0.5, 15 ml) is stirred at room temperature for 2-4 hours. p-Toluenesulfonic acid, monohydrate (1.0 eq) is added to the reaction mixture. After stirring for 10 minutes, the mixture is concentrated by evaporation under reduced pressure and the residue is triturated with ether-hexane (1: 1) to give 2.
[0261]
Boc- (carb-4-Cl-Ff) -R (NO 2 ) -W-NH 2 (8)
Following the procedure for preparing compound 6, 7 (0.5 mmol) was coupled with Boc- (carb-4-Cl-Ff) -OH (5, 0.5 mmol, 1.0 equiv) to yield 8 Bring.
[0262]
p-TSA.H- (carba-4-Cl-Ff) -R (NO 2 ) -W-NH 2 (9)
Following the method of preparing compound 7, 8-9 are obtained.
[0263]
Ac- (carb-4-Cl-Ff) -R (NO 2 ) -W-NH 2 (10)
Following the process for preparing compound 6, 9 (0.472 mmol) was coupled with acetic acid to give crude 10 which was preparative HPLC (C18) To yield 10.
[0264]
Ac- (carba-Ff) -RW-NH 2 (11)
10 (200 mg, 0.263 mmol) and 300 mg of 5% Pd-BaSO in MeOH-HOAc (10: 1, 22 ml)4The (non-reduced) mixture is hydrogenated under 42 psi of hydrogen at room temperature for 17 hours. The catalyst is removed by filtration through a pad of celite and washed with MeOH. The filtrate was concentrated to give crude 11 which was preparative HPLC (C18The product is further triturated with ether to give 11 as the TFA salt.
[0265]
Examples 68 and 69
Synthesis of 3- (4-hydroxyphenyl) propanoyl-Atc-R-tryptamide (17) and 3-phenylpropanoyl-Atc-R-tryptamide (19)
These examples are prepared according to the scheme presented in Scheme II:
[0266]
Embedded image
Figure 2004509974
[0267]
Boc-R (NO 2 ) -Tryptamide (12)
HOBt (1.0 eq.) And EDCI (0.949 g, 4.95 mmol, 1.1 eq.) Were added Boc-R (NO) well stirred in DMF (20 ml) at 0 ° C.2) -OH (1.437 g, 4.5 mmol) and tryptamine (0.721 g, 4.5 mmol) are added sequentially. The resulting mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then at room temperature for about 20 hours. The mixture was diluted with EtOAc (100 ml), then water (2 x 20 ml), 5% aqueous citric acid (3 x 10 ml), 5% aqueous sodium bicarbonate (2 x 10 ml), and concentrated brine (20 ml (2 times) in order. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated by rotary evaporation to give 12, which is used directly in the next step.
[0268]
HR (NO 2 ) -Tryptamide (13)
A solution of 12 (1.985 g, 4.3 mmol) in a mixture of trifluoroacetic acid-dichloromethane-water (10: 40: 0.5, 50 ml) was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then at room temperature for 16 minutes. Stir for hours. The solvent is removed by rotary evaporation and the residue is coevaporated with methanol (3 x 40 ml). The crude product is then purified by preparative HPLC to yield 13.
[0269]
Fmoc-Atc-R (NO 2 ) -Tryptamide (14)
HOAt (0.409 g, 3.005 mmol), EDCI (0.632 g, 3.306 mmol, 1.1 eq), and TEA (1.1 eq) were added well in DMF (15 ml) at 0 ° C. Add sequentially to a stirred solution of 13 (1.086 g, 3.005 mmol) and Fmoc-Atc-OH (1.242 g, 3.005 mmol). The resulting mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then at room temperature for about 21 hours. Post-treatment as described for 12 above gives crude 14. This material is used directly in the next step without further purification.
[0270]
H-Atc-R (NO 2 ) -Tryptamide (15)
A solution of 14 (2.27 g, 3.0 mmol) in a mixture of DEA-DMF (1: 9, 30 ml) is stirred at room temperature for 3 hours. The solvent is removed by evaporation under reduced pressure and the residue is triturated with ether-hexane (1: 1, 100 ml) to give 15.
[0271]
3- (4-Hydroxyphenyl) propanoyl-Atc-R (NO 2 ) -Tryptamide (16)
Following the procedure to prepare 12, 0.603 g of crude 16 is obtained from 15 (0.535 g, 1.0 mmol) and 3- (4-hydroxyphenyl) propanoic acid (0.166 g, 1.0 mmol). . The crude product is purified by preparative HPLC to yield 16.
[0272]
3- (4-Hydroxyphenyl) propanoyl-Atc-R-tryptamide (17)
16 (0.270 g, 0.405 mmol) and 5% Pd-BaSO in MeOH-HOAc (10: 1, 22 ml)4Hydrogenate the mixture (non-reduced, 0.270 g) at room temperature and atmospheric pressure for 17 hours. The catalyst is removed by filtration through a pad of celite and the filtrate is concentrated by rotary evaporation. The residue is purified by preparative HPLC and triturated with ether to give 17.
[0273]
3-phenylpropanoyl-Atc-R (NO 2 ) -Tryptamide (18)
Following the procedure for preparing 16, 18 is obtained from 0.535 g (1.0 mmol) of 15 and 3-phenylpropanoic acid (0.150 g, 1.0 mmol).
[0274]
3-Phenylpropanoyl-Atc-R-tryptamide (19)
Following the procedure to prepare 17, 19 is obtained from 0.270 mg of 18 as a hydrated TFA salt.
[0275]
Example 70
Synthesis of 3-phenylpropanoyl-fN (Me) R-tryptamide (25)
This example is prepared according to the scheme presented in Scheme III:
[0276]
Embedded image
Figure 2004509974
[0277]
Boc-N (Me) -R (Tos) -tryptamide (20)
Following the procedure for preparing 12 (Scheme I), crude from 1.991 g (4.5 mmol) Boc-N (Me) -R (Tos) -OH and 0.721 g (4.5 mmol) tryptamine. Get 20. This crude is used directly in the next step without further purification.
[0278]
p-TSA · HN (Me) -R (Tos) -tryptamide (21)
Following the procedure for preparing 7 (Scheme 0), 2.631 g (4.5 mmol) of 20 is obtained as the p-TSA salt from 21.
[0279]
Boc-f-N (Me) -R (Tos) -tryptamide (22)
DIEA (0.310 ml, 1.772 mmol, 2.0 eq) was added 21 (0.4293 g, 0.886 mmol), Boc-f-OH (0.2351 g, 0.2 eq,) in DCM (10 ml) at 0 ° C. 0.886 mmol), and PyBrop (0.3795 g, 0.886 mmol). The resulting reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours and then diluted with EtOAc (50 ml). The organic layer is washed sequentially with water (1 × 10 ml), 5% aqueous sodium bicarbonate (2 × 10 ml), and concentrated brine (2 × 10 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate. The supernatant is removed and the volatiles are evaporated under reduced pressure to yield crude 22.
[0280]
HfN (Me) -R (Tos) -tryptamide (23)
22 (0.609 g, 0.833 mmol) was dissolved in a mixture of TFA-DCM-water (10: 40: 0.5, 10 ml) and stirred at 0 ° C. for 1 h, then at 4 ° C. Store in refrigerator for 72 hours. The solvent is removed by evaporation under reduced pressure and the residue is then coevaporated twice with DCM (10 ml each). The crude so obtained is purified by preparative HPLC and triturated with ether to yield 23.
[0281]
3-phenylpropanoyl- f -N (Me) -R (Tos) -tryptamide (24)
TEA (0.209 mmol, 1.1 eq) was added 23 (0.120 g, 0.19 mmol), 3-phenylpropanoic acid (0.19 mmol), and EDCI in DMF (3 ml) at 0 ° C. To a well-stirred mixture (0.209 mmol, 1.1 eq). The resulting mixture is stirred at 0 ° C. for 0.5 hour and then at room temperature for about 16 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc (30 ml), water (2 x 5 ml), 5% aqueous citric acid (3 x 3 ml), 5% aqueous sodium bicarbonate (2 x 3 ml), and concentrated brine (5 ml (2 times) in order. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated and the residue is triturated with ether to give crude 24.
[0282]
3-Phenylpropanoyl-fN (Me) -R-tryptamide (25)
Dissolve compound 24 (100 mg, 0.13 mmol) in liquid ammonia (25 ml) at −78 ° C. and add small pieces of metallic sodium with vigorous magnetic stirring for 2 hours until the blue color continues. Excess reagent is destroyed with ammonium acetate and ammonia is removed by evaporation at room temperature. The residue is dissolved in methanol and the solution is filtered through a pad of silica gel before it is washed with more methanol. The combined methanol filtrate is concentrated by rotary evaporation to give a crude that is purified by preparative HPLC to yield 25 as the hydrated TFA salt.
[0283]
Examples 71-75
H-YfRW-NH 2 (32), Bc-YfRW-NH 2 (34), CH 3 (CH 2 ) 8 CO-YfRW-NH 2 (36), Bc-YfRW-tryptamide (40), and CH 3 (CH 2 ) 8 Synthesis of CO-YfRW-tryptamide (42)
These examples are prepared according to the scheme presented in Scheme IV:
[0284]
Embedded image
Figure 2004509974
[0285]
Embedded image
Figure 2004509974
[0286]
Boc-fR (NO 2 ) -OMe (26)
Boc-f-OH (7.64 g, 28.8 mmol), H-W (NO2) -OMe. Mix HCl (6.72 g, 28.8 mmol), HOBt (3.94 g, 29.2 mmol), TEA (8 ml, 57.6 mmol) and DMF (110 ml, anhydrous), cool to 0 ° C., Add EDCI (5.89 g, 30.8 mmol) with stirring. After stirring for 18 hours at room temperature, the mixture is concentrated by rotary evaporation, diluted with water (350 ml) and extracted with EtOAc (4 × 80 ml). The combined organic extracts were washed with 1N aqueous HCl (3 × 60 ml), saturated NaHCO 3.3Wash with aqueous solution (2 x 50 ml), concentrated brine (45 ml), then anhydrous Na2SO4Dry with. After filtration, concentrate by rotary evaporation, coevaporate with ether (50 ml) and dry under reduced pressure to give 3.
[0287]
p-TSA / H-fR (NO 2 ) -OMe (27)
At 0 ° C. TFA (6 ml) was added to Boc-fR (NO in DCM (20 ml).2) -OMe (26) (1.49 g, 3.1 mmol) is added. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, the reaction mixture is stirred at room temperature for 5 hours. Remove the solvent under reduced pressure, coevaporate the residue with ether (25 ml) and dissolve the resulting residue in methanol (25 ml). p-Toluenesulfonic acid monohydrate (0.6 g, 3.1 mmol) is added, the mixture is stirred for 5 minutes at room temperature, the volatiles are removed under reduced pressure, and the residue is co-resolved with ether (2 × 25 ml). Evaporate to obtain 27.
[0288]
Boc-YfR (NO 2 ) -OMe (28)
P-TSA · H-fR (NO at 0 ° C2) -OMe (27, 3.46 g, mmol), Boc-Y-OH (1.72 g, 6.12 mmol), HOBt (0.83 g, 6.18 mmol), TEA (1.6 ml, 12 mmol) And DMF (25 ml, anhydrous) and EDCI (1.1 g, 6.3 mmol) is added with stirring. After stirring for 16 hours at room temperature, the mixture is concentrated by rotary evaporation, diluted with water (110 ml) and extracted with EtOAc (4 × 23 ml). The combined organic extracts were washed with 1N aqueous HCl (3 × 20 ml), saturated NaHCO 3.3Wash with aqueous solution (2 x 25 ml), concentrated brine (25 ml), then anhydrous Na2SO4Dry with. After filtration, the filtrate is concentrated by rotary evaporation to give 5.
[0289]
Boc-YfR (NO 2 ) -OH (29)
Boc-YfR (NO2) -OCH3(28, 2.64 g, 4.1 mmol), a mixture of LiOH (0.113 g, 4.72 mmol), water (0.4 ml) and MeOH (10 ml) is stirred at room temperature for 6 hours. After removing the solvent, the residue is dissolved in a minimum amount of water. Add 1N HCl (approximately 4.7 ml) to neutralize the mixture to pH 5-6. The solid is filtered and dried under reduced pressure to give 29.
[0290]
Boc-YfR (NO 2 ) W-NH 2 (30)
Boc-YfR (NO2) -OH (29, 0.99 g, 1.56 mmol), H-W-NH2Mix HCl (0.43 g, 1.8 mmol), HOBt (0.25 g, 1.84 mmol), TEA (0.55 ml, 3.9 mmol) and DMF (20 ml, anhydrous) and bring to 0 ° C. Cool and add EDCI (0.36 g, 1.87 mmol) with stirring. After stirring for 16 hours at room temperature, the mixture is concentrated by rotary evaporation, diluted with water (120 ml) and extracted with EtOAc (4 × 25 ml). The combined organic extracts were washed with 1N aqueous HCl (3 × 20 ml), saturated NaHCO 3.3Wash with aqueous solution (2 x 25 ml), concentrated brine (20 ml) and then anhydrous Na2SO4Dry with. After filtration, concentrate by rotary evaporation, coevaporate with ether (20 ml) and dry under reduced pressure to give 30.
[0291]
H-YfR (NO 2 ) -Trp-NH 2 (31)
TFA (2 ml) is added to a solution of peptide 30 (0.95 g, 1.16 mmol) in DCM (6 ml) at 0 ° C. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, the reaction mixture is stirred at room temperature for 5 hours. The solvent is removed by rotary evaporation and the resulting residue is purified by preparative HPLC to give 31.
[0292]
H-YfRW-NH 2 (32)
Peptide 31 (0.25 g, 0.35 mmol), 5% Pd / BaSO4(0.25 g, non-reduced) and MeOH (15 ml) are mixed and hydrogenated under 40 psi of hydrogen at room temperature for 48 hours. After filtration, the filtrate is concentrated by rotary evaporation and purified by preparative HPLC to give H-YfRW-NH.2(32) is brought about.
[0293]
Bc-YfR (NO 2 ) W-NH 2 (33)
28 was used, then purified by preparative HPLC to give H-YfR (NO2) W-NH2(31, 0.26 g, 0.37 mmol), butyric acid (0.037 g, 0.42 mmol), HOBt (0.059 g, 0.43 mmol), TEA (0.1 ml, 0.74 mmol), EDCI 33 is obtained from (0.084 g, 0.44 mmol) and DMF (12 ml).
[0294]
Bc-YfRW-NH 2 (34)
Following the procedure for preparing 32, 33 (0.16 g, 0.2 mmol), 5% Pd / BaSO4.434 is obtained from (0.15 g, non-reduced), MeOH (12 ml), and TFA (0.1 ml).
[0295]
CH 3 (CH 2 ) 8 CO-YfR (NO 2 ) W-NH 2 (35)
28 was used, then purified by preparative HPLC to give H-YfR (NO2) W-NH2(31, 0.26 g, 0.36 mmol), decanoic acid (0.071 g, 0.41 mmol), HOBt (0.057 g, 0.42 mmol), TEA (0.1 ml, 0.73 mmol), 35 is obtained from EDCI (0.083 g, 0.43 mmol) and DMF (12 ml).
[0296]
CH 3 (CH 2 ) 8 CO-YfRW-NH 2 (36)
Following the procedure to prepare 31, 35 (0.2 g, 0.23 mmol), 5% Pd / BaSO436 is obtained from (0.18 g, non-reduced), MeOH (12 ml), and TFA (0.1 ml).
[0297]
Boc-YfR (NO 2 ) -Tryptamide (37)
30 was used to prepare Boc-YfR (NO2) -OH (29, 0.95 g, 1.5 mmol), tryptamine (0.276 g, 1.73 mmol), HOBt (0.239 g, 1.77 mmol), TEA (0.5 ml, 3.6 mmol) ), EDCI (0.34 g, 1.8 mmol), and DMF (18 ml).
[0298]
H-YfR (NO 2 ) -Tryptamide (38)
A solution of peptide 30 (0.98 g, 1.27 mmol) and anisole-TFA-DCM (1: 8: 9, 6 ml) in DCM (6 ml) was mixed at 0 ° C. and stirred for 20 minutes with ice cooling. To do. The mixture is then stirred overnight at room temperature. The solvent is removed and the resulting residue is coevaporated with ether (2 x 25 ml) to give crude 38.
[0299]
Bc-YfR (NO 2 ) -Tryptamide (39)
28 was used and then purified by preparative HPLC to give 38 (0.28 g, 0.41 mmol), butyric acid (0.042 g, 0.47 mmol), HOBt (0.066 g, 0 .49 mmol), TEA (0.12 ml, 0.83 mmol), EDCI (0.094 g, 0.49 mmol), and 39 from DMF (10 ml).
[0300]
Bc-YfR (NO 2 ) -Tryptamide (40)
Following the procedure to prepare 32, 39 (0.19 g, 0.25 mmol), 5% Pd / BaSO440 is obtained from (0.18 g, non-reduced), MeOH (12 ml), and TFA (0.1 ml).
[0301]
CH 3 (CH 2 ) 8 CO-YfR (NO 2 ) -Tryptamide (41)
28 was used, then purified by preparative HPLC to give 38 (0.27 g, 0.4 mmol), decanoic acid (0.081 g, 0.47 mmol), HOBt (0.065 g, 41 is obtained from 0.48 mmol), TEA (0.11 ml, 0.81 mmol), EDCI (0.093 g, 0.49 mmol), and DMF (12 ml).
[0302]
CH 3 (CH 2 ) 8 CO-YfRW-tryptamide (42)
Following the procedure for preparing 32, 41 (0.21 g, 0.25 mmol), 5% Pd / BaSO4.442 is obtained from (0.18 g, non-reduced), MeOH (12 ml), and TFA (0.1 ml).
[0303]
Examples 76-81
Ac-YfRW-OMe (47), Ac-YfRW-NHCH 3 (49), AcYfRWSAR-NH 2 (50), 3- (4-OH-Ph) propanoyl-fRW-NHCH 3 (53), 3- (4-OH-Ph) propanoyl-fRW-NH (CH 2 ) 2 OH (54), and 3- (4-OH-Ph) propanoyl-fRW-NH (CH 2 ) 2 Synthesis of OH (55)
These examples are prepared according to the scheme presented in Scheme V:
[0304]
Embedded image
Figure 2004509974
[0305]
Embedded image
Figure 2004509974
[0306]
Boc-fR (NO 2 ) -OH (43)
Following the procedure for preparing 29, Boc-fR (NO2) -OMe (26, 2.8 g, 5.8 mmol), LiOH (0.27 g, 11 mmol) and MeOH (15 ml) to give 43.
[0307]
Boc-fR (NO 2 ) W-OMe (44)
Following the procedure of 26, Boc-fR (NO2) -OH (43, 4.22 g, 9.06 mmol), H-W-OMe. HCl (2.65 g, 10.4 mmol), HOBt (1.44 g, 10.7 mmol), TEA (3.15 ml, 22.6 mmol), EDCI (2.08 g, 10.9 mmol), and DMF 44 is obtained from (55 ml).
[0308]
H-fR (NO 2 ) W-OMe (45)
To a solution of 44 (5 g, 7.5 mmol) in DCM (30 ml) at 0 ° C. is added TFA (12 ml). After stirring at 0 ° C. for 1 hour, the reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is coevaporated with ether (2 x 35 ml) and dried under reduced pressure to give crude 45.
[0309]
Ac-YfR (NO 2 ) W-OMe (46)
Following the procedure for preparing 28, H-fR (NO2) W-OMe (45, 3.3 g, 5.8 mmol), Ac-Y-OH (1.5 g, 6.7 mmol), HOBt (0.93 g, 6.9 mmol), TEA (1.7 ml) The crude 46 is recovered from 12.2 mmol), EDCI (1.34 g, 7 mmol), and DMF (25 ml).
[0310]
Ac-YfRW-OMe (47)
Following the procedure to prepare 32, 46 (0.2 g, 0.26 mmol), 5% Pd / BaSO4.447 is obtained from (0.19 g, non-reduced), MeOH (15 ml), and TFA (0.1 ml).
[0311]
Ac-YfR (NO 2 ) W-OH (48)
29 was used and then purified by preparative HPLC to give Ac-YfR (NO248) is obtained from W-OMe (46, 0.96 g, 1.25 mmol), LiOH (0.063 g, 2.6 mmol), water (0.4 ml), and MeOH (6 ml).
[0312]
Ac-YfRW-NHCH 3 (49)
Apart from the co-evaporation step, following the procedure for preparing 30, Ac-YfR (NO2) W-OH (48, 0.3 g, 0.39 mmol), methylamine (0.014 g, 0.45 mmol), HOBt (0.058 g, 0.43 mmol), TEA (0.092 ml,. 91 mmol), EDCI (0.089 g, 0.47 mmol), and DMF (12 ml) to give the coupled product. The product was purified by preparative HPLC and then 5% Pd / BaSO in MeOH (12 ml).4Hydrogenate using the procedure to prepare 32 with (0.17 g, non-reduced) to give 49.
[0313]
Ac-YfRWSAR-NH 2 (50)
Apart from the co-evaporation step, following the procedure for preparing 30, Ac-YfR (NO2) W-OH (19, 0.3 g, 0.39 mmol), sarcosine amide HCl (0.05 g, 0.4 mmol), HOBt (0.058 g, 0.43 mmol), TEA (0.092 ml, 0.91 mmol), EDCI (0.089 g, 0.47 mmol), and DMF (12 ml) give the coupled product. The product was purified by preparative HPLC and then 5% Pd / BaSO in MeOH (12 ml).4Hydrogenate using the procedure to prepare 32 with (0.18 g, non-reduced) to give 50.
[0314]
3- (4-OH-Ph) propanoyl-fRW-OCH 3 (51)
29 was used and then purified by preparative HPLC to give H-fR (NO2) W-OCH345 (2.1 g, 3.7 mmol), 3- (4-hydroxyphenyl) propanoic acid (0.71 g, 4.3 mmol), HOBt (0.59 g, 4.4 mmol), TEA (1.1 ml) , 0.91 mmol), EDCI (0.85 g, 4.5 mmol), and DMF (25 ml) to give 51.
[0315]
3- (4-OH-Ph) propanoyl-fRW-OH (52)
Following the procedure for preparing compound 29, 52 is obtained from 51 (1.15 g, 1.61 mmol), LiOH (0.081 g, 3.38 mmol), water (0.4 ml) and MeOH (8 ml).
[0316]
3- (4-OH-Ph) propanoyl-fRW-NHCH 3 (53)
Following the procedure for preparing compound 30, 52 (0.3 g, 0.42 mmol), methylamine (0.015 g, 0.49 mmol), HOBt (0.064 g, 0.47 mmol), TEA (0 The coupled product is obtained from .14 ml, 0.98 mmol), EDCI (0.098 g, 0.51 mmol), and DMF (12 ml). The product is purified by preparative HPLC and then 5% Pd / BaSO4Hydrogenation using (32 procedures) with (0.16 g) and MeOH (12 ml) gives 53.
[0317]
3- (4-OH-Ph) propanoyl-fRW-NHCH 2 CH 2 OH (54)
Following the procedure for preparing compound 30, 52 (0.3 g, 0.42 mmol), ethanolamine (0.031 g, 0.51 mmol), HOBt (0.066 g, 0.49 mmol), TEA (0 The coupling product is obtained from .14 ml, 1 mmol), EDCI (0.1 g, 0.52 mmol), and DMF (12 ml). The product is purified by preparative HPLC and then 5% Pd / BaSO4Hydrogenation using the procedure for preparing compound 32 with (0.18 g) and MeOH (12 ml) gives 54.
[0318]
3- (4-OH-ph) propanoyl-fRWSa-NH 2 (55)
Following the procedure to prepare compound 30, 52 (0.3 g, 0.42 mmol), sarcosine amide HCl (0.061 g, 0.49 mmol), HOBt (0.068 g, 0.5 mmol), TEA The coupling product is obtained from (0.15 ml, 1.1 mmol), EDCI (0.098 g, 0.51 mmol), and DMF (12 ml). 5% Pd / BaSO4(0.18 g) 5% Pd / BaSO4Obtained by hydrogenation using the procedure to prepare compound 32 with (0.18 g) and MeOH (12 ml).
[0319]
Examples 82-84
Bc-YfRW-NHCH 3 (63), Bc-YfRW-NH (CH 2 ) 2 OH (64), and BcYfRW-N (CH 3 ) (CH 2 ) 2 Synthesis of OH (65)
These examples are prepared according to the scheme presented in Scheme VI:
[0320]
Embedded image
Figure 2004509974
[0321]
Boc-YfRW-OCH 3 (56)
Following the procedure for preparing compound 28, Boc-YfR (NO2) -OH (29, 1.7 g, 2.6 mmol), H-W-OCH3HCl (0.68 g, 2.7 mmol), HOBt (0.42 g, 3.1 mmol), TEA (0.8 ml, 5.8 mmol), EDCI (0.63 g, 3.3 mmol), and 2.1 g (95%) of 56 is obtained from DMF (25 ml).
[0322]
H-YfRW-OCH 3 (57)
Following the procedure for preparing compound 38, 57 is obtained from a solution of 56 (2.1 g, 2.5 mmol) and anisole-TFA-DCM (1: 8: 9, 18 ml).
[0323]
Bc-YfRW-OCH 3 (58)
Following the procedure for preparing compound 28, H-YfR (NO2) W-OCH3(57, 1.21 g, 1.65 mmol), butyric acid (0.18 g, 2 mmol), HOBt (0.26 g, 1.95 mmol), TEA (0.57 ml, 4.1 mmol), EDCI (0 The crude coupling product is obtained from .394 g, 2.06 mmol), and DMF (25 ml). The product is purified by preparative HPLC to give 58.
[0324]
Bc-YfRW-OH (59)
Following the procedure for preparing compound 29, 59 is obtained from 58 (0.1 g, 0.13 mmol), LiOH (0.004 g, 0.15 mmol), water (0.2 ml) and MeOH (2 ml).
[0325]
Bc-YfRW-NHCH 3 (63)
Following the procedure for preparing compound 28, 59 (0.1 g, 0.125 mmol), methylamine (0.006 ml, 0.15 mmol), HOBt (0.02 g, 0.15 mmol), TEA (0 Coupling product 60 is obtained from .04 ml, 0.3 mmol), EDCI (0.03 g, 0.16 mmol), and DMF (3 ml). According to the procedure for preparing compound 32, 5% Pd / BaSO in MeOH (6 ml).4Hydrogenate the product with (0.1 g, non-reduced) to obtain 63.
[0326]
Bc-YfR (NO 2 ) W-NH (CH 2 ) 2 OH (61)
The procedure for preparing compound 28 was used and then purified by HPLC to give 59 (1.3 g, 1.65 mmol), ethanolamine (0.12 ml, 1.9 mmol), HOBt (0.263 g, 1. 95 mmol), TEA (0.55 ml, 4 mmol), EDCI (0.38 g, 2 mmol) and 61 from DMF (20).
[0327]
Bc-YfRW-NH (CH 2 ) 2 OH (64)
Following the procedure to prepare compound 32, 61 (0.22 g, 0.26 mmol), 5% Pd / BaSO4.464 is obtained as a solid from (0.2 g, non-reduced), MeOH (12 ml), and TFA (0.1 ml).
[0328]
Bc-YfR (NO 2 ) W-N (CH 3 ) (CH 2 ) 2 OH (62)
The procedure for preparing compound 28 was used and then purified by HPLC to give 59 (0.26 g, 0.33 mmol), N-methylethanolamine (0.032 ml, 0.4 mmol), HOBt (0.053 g). , 0.39 mmol), TEA (0.11 ml, 0.83 mmol), EDCI (0.076 g, 0.4 mmol), and DMF (10 ml) to give 62.
[0329]
Bc-YfRW-N (CH 3 ) (CH 2 ) 2 OH (65)
Following the procedure for preparing compound 32, 62 (0.16 g, 0.19 mmol), 5% Pd / BaSO4.465 is obtained from (0.19 g, non-reduced), MeOH (10 ml), and TFA (0.1 ml).
[0330]
Example 85
3- (4-OHPh) propanoyl-YfRW-NH 2 Synthesis of (69)
This example is prepared according to the scheme presented in Scheme VII:
[0331]
Embedded image
Figure 2004509974
[0332]
3- (4-OHPh) propanoyl-fR (NO 2 ) -OCH 3 (66)
The procedure for preparing compound 28 was used and then purified by preparative HPLC to give 27 (1.5 g, 2.6 mmol) 3- (4-hydroxyphenyl) propanoic acid (0.48 g, 2.9 mmol). ), HOBt (0.43 g, 3.2 mmol), TEA (0.91 ml, 6.6 mmol), EDCI (0.63 g, 3.3 mmol), and DMF (28 ml).
[0333]
3- (4-OHPh) propanoyl-fR (NO 2 ) -OH (67)
Following the procedure for preparing compound 29, 67 is obtained from 66 (0.33 g, 0.63 mmol), LiOH (0.029 g, 1.2 mmol), water (0.4 ml) and MeOH (5 ml).
[0334]
3- (4-OHPh) propanoyl-fR (NO 2 ) W-NH 2 (68)
Using the procedure to prepare compound 28, then purified by preparative HPLC to give 67 (0.32 g, 0.62 mmol), H—W—NH.2HCl (0.16 g, 0.68 mmol), HOBt (0.1 g, 0.73 mmol), TEA (0.2 ml, 1.6 mmol), EDCI (0.14 g, 0.75 mmol), and 68 is obtained from DMF (13 ml).
[0335]
3- (4-OHPh) propanoyl-fRW-NH 2 (69)
Following the procedure for preparing compound 32, 68 (0.14 g, 0.2 mmol), 5% Pd / BaSO4.469 is obtained from (0.12 g, non-reduced), MeOH (9 ml), and TFA (0.1 ml).
[0336]
Example 86
Synthesis of Ac-YfR-tryptamide (73)
This example is prepared according to the scheme presented in Scheme VIII:
[0337]
Embedded image
Figure 2004509974
[0338]
Ac-YfR (NO 2 ) -OCH 3 (70)
The procedure for preparing compound 28 was used and then purified by preparative HPLC to yield 27 (0.36 g, 0.63 mmol), Ac—Y—OH (0.14 g, 0.63 mmol), HOBt ( 70 is obtained from 0.1 g, 0.74 mmol), TEA (0.17 ml, 1.2 mmol), EDCI (0.14 g, 0.76 mmol), and DMF (12 ml).
[0339]
Ac-YfR (NO 2 ) -OH (71)
The procedure for preparing compound 29 was followed by a further co-evaporation step from THF (5 ml), 70 (0.08 g, 0.14 mmol), LiOH (0.007 g, 0.28 mmol), water (0.2 ml). And a mixture of 71 and 2 equivalents of LiCl from MeOH (4 ml).
[0340]
Ac-YfR-tryptamide (73)
Following the procedure for preparing compound 28, Ac-YfR (NO2) -OH / 2LiCl (71, 0.091 g, 0.136 mmol), tryptamine (0.025 ml, 0.15 mmol), HOBt (0.021 g, 0.15 mmol), TEA (0.1 ml, 0.15 mmol). The crude coupling product 72 is obtained from a mixture of 7 mmol), EDCI (0.03 g, 0.16 mmol), and DMF (6 ml). This product is 5% Pd / BaSO.4Hydrogenate using the procedure for preparing compound 32 using (0.2 g, non-reduced) and MeOH (8 ml) and give 73 as a solid.
[0341]
Example 87
Hydrocinnamoyl-fRW-NH 2 Synthesis of (77)
This example is prepared according to the scheme presented in Scheme IX:
[0342]
Embedded image
Figure 2004509974
[0343]
Hydrocinnamoyl-fR (NO 2 ) -OCH 3 (74)
Following the procedure for preparing compound 28, 27 (0.25 g, 0.43 mmol), hydrocinnamic acid (0.068 g, 0.45 mmol), HOBt (0.068 g, 0.5 mmol), TEA ( 74 is obtained from 0.16 ml, 1.1 mmol), EDCI (0.097 g, 0.51 mmol), and DMF (20 ml).
[0344]
Hydrocinnamoyl-fW (NO 2 ) -OH (75)
Following the procedure for preparing compound 29, 75 is obtained from 74 (0.22 g, 0.43 mmol), LiOH (0.014 g, 0.56 mmol), water (0.3 ml) and MeOH (8 ml).
[0345]
Hydrocinnamoyl-fRW-NH 2 (77)
Following the procedure for preparing compound 28, 75 (0.2 g, 0.4 mmol), H—W—NH.2HCl (0.1 g, 0.42 mmol), HOBt (0.068 g, 0.5 mmol), TEA (0.14 ml, 1 mmol), EDCI (0.1 g, 0.52 mmol), and DMF ( 12 ml), the crude coupling product 76 is obtained. This product is 5% Pd / BaSO.4Hydrogenation using the procedure for preparing compound 32 using (0.2 g, non-reduced) and MeOH (10 ml) gives 77.
[0346]
Example 88
3- (4-OHPh) propanoyl- (4- F -F) RW-NH 2 Synthesis of (82)
This example is prepared according to the scheme presented in Scheme X:
[0347]
Embedded image
Figure 2004509974
[0348]
Boc- (4-F-f) R (NO 2 ) -OMe (78)
Following the procedure for preparing compound 26, Boc- (4-Ff) -OH (1.5 g, 5.3 mmol), HR (NO2) -OMe.HCl (1.46 g, 5.4 mmol), HOBt (0.87 g, 6.4 mmol), TEA (1.86 ml, 13.3 mmol), EDCI (1.33 g, 6.9 mmol) ), And 78 from DMF (35 ml).
[0349]
H- (4-F-f) R (NO 2 ) -OMe (79)
To a solution of 78 (2.48 g, 5 mmol) in DCM (20 ml) at 0 ° C. is added TFA (4 ml). The mixture is ice-cooled and stirred for 30 minutes, then at room temperature overnight. The solvent is removed and the residue is coevaporated with ether (2 x 30 ml) and the resulting residue is dried under reduced pressure to give 79 as a solid.
[0350]
3- (4-OHPh) propanoyl- (4-Ff) R (NO 2 ) -OMe (80)
According to the procedure for preparing compound 26, 79 (2 g, 5 mmol), 3- (4-hydroxyphenyl) -propanoic acid (0.92 g, 5.5 mmol), HOBt (0.8 g, 5.9 mmol), 80 is obtained from TEA (1.7 ml, 12.6 mmol), EDCI (1.15 g, 6 mmol), and DMF (25 ml).
[0351]
3- (4-OHPh) propanoyl- (4-Ff) R (NO 2 ) -OH (81)
Following the procedure for preparing compound 29, 81 is obtained from 80 (0.75 g, 1.4 mmol), LiOH (0.065 g 2.7 mmol), water (0.4 ml), and MeOH (8 ml).
[0352]
3- (4-OHPh) propanoyl- (4-Ff) R (NO 2 ) W-NH 2 (82)
The procedure for preparing compound 30 was used and then purified by preparative HPLC to give 81 (0.4 g, 0.75 mmol), H—W—NH.2HCl (0.2 g, 0.82 mmol), HOBt (0.12 g, 0.9 mmol), TEA (0.26 ml, 1.9 mmol), EDCI (0.17 g, 0.9 mmol), and The coupling product is obtained from DMF (20 ml). This product is 5% Pd / BaSO.4Hydrogenate using the procedure to prepare compound 32 using (0.25 g, non-reduced) and MeOH (15 ml) to give 82.
[0353]
Examples 89-91
Synthesis of 3- (4-OHPh) propanoyl-fR-tryptamide (88), 3- (2-OHPh) propanoyl-fR-tryptamide (89), and hydrocinnamoyl-fR-tryptamide (90)
These examples are prepared according to the scheme presented in Scheme XI:
[0354]
Embedded image
Figure 2004509974
[0355]
Boc-fR (NO 2 ) -Tryptamide (83)
Boc-fR (NO2) -OH (43, 507.9 mg, 1.09 mmol), tryptamine (172.9 mg, 1.08 mmol), HOBt (163.3 g, 1.08 mmol), TEA (0.16 ml, 0.12 mmol) ) And DMF (6 ml, anhydrous), cool at 0 ° C. and add EDCI (226.9 mg, 1.18 mmol) with stirring. After stirring at 0 ° C. for 45 minutes, the ice bath is removed and the mixture is warmed and stirred at room temperature for 14.5 hours. The mixture is diluted with EtOAc (20 ml), washed with 2N aqueous HCl (3 × 5 ml), the aqueous acid layer back-extracted with EtOAc (1 × 10 ml), and the combined EtOAc layers are washed with 1M NaHCO 3.3Wash (3 times with 5 ml) and concentrated brine (10 ml). The organic extract is then dried over anhydrous Na2SO4, The desiccant is removed by filtration and the filtrate is concentrated by rotation. The solid is dried under reduced pressure to give 83.
[0356]
p-TSA / H-fR (NO 2 ) -Tryptamide (84)
Boc-fR (NO in DCM (6 ml) at 0 ° C.2To a solution of) -tryptamide (83) (0.58 g, 0.95 mmol) is added TFA (3 ml). After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, the reaction mixture is stirred at room temperature for 1.25 hours. p-Toluenesulfonic acid monohydrate (176.2 mg, 0.93 mmol) is added and volatiles are removed by rotary evaporation leaving a brown oil. Triturate the oil with ether (10 ml) and dry the residue under reduced pressure to give 84.
[0357]
3- (4-OHPh) propanoyl-fR (NO 2 ) -Tryptamide (85)
p-TSA / H-fR (NO2) -Tryptamide (84, 149.9 mg, 220 μmol), 3- (4-hydroxyphenyl) propanoic acid (39.6 mg, 238 μmol), HOBt (33.7 mg, 233 μmol), NMM (0.37 ml, 337 μm) Mol) and DMF (1.5 ml, anhydrous), d, cooled at 0 ° C. and EDCI (44.6 mg, 233 μmol) is added with stirring. After stirring at 0 ° C. for 1.3 hours, the ice bath is removed and the mixture is warmed and stirred at room temperature for 100 hours. The mixture was diluted with EtOAc (20 ml), washed with 2N aqueous HCl (3 × 5 ml), the aqueous acid layer back-extracted with EtOAc (1 × 10 ml), and the collected EtOAc layers were washed with 1M NaHCO 3.3Wash (3 times with 5 ml) and concentrated brine (10 ml). The organic extract is then dried over anhydrous Na2SO4The desiccant is removed by filtration and the filtrate is concentrated by rotary evaporation to give 85.
[0358]
3- (2-OHPh) propanoyl-fR (NO 2 ) -Tryptamide (86)
Following the procedure used to prepare compound 85, 84 (151.7 mg, 223 μmmol), 3- (2-hydroxyphenyl) propanoic acid (39.2 mg, 236 μmol), HOBt (35.3 mg, 231 μmol). Mol), NMM (0.40 ml, 364 μmol), EDCI (45.0 mg, 235 μmol), and DMF (1.5 ml, anhydrous) to obtain the crude coupling product. This material was further purified by preparative HPLC (C4To yield 86.
[0359]
Hydrocinnamoyl-fR (NO 2 ) -Tryptamide (87)
Following the procedure used to prepare compound 85, 84 (150.6 mg, 221 μmol), hydrocinnamic acid (35.6 mg, 237 μmol), HOBt (34.4 mg, 225 μmol), NMM (0. 37 is obtained from 37 ml, 337 μmol), EDCI (45.1 mg, 235 μmol), and DMF (1.5 ml, anhydrous).
[0360]
3- (4-OHPh) propanoyl-fR-tryptamide (88)
Following the procedure used to prepare compound 32, 95 mg (145 μmol) of 85 and 5% Pd-BaSO488 is obtained from (68 mg, non-reduced).
[0361]
3- (2-OHPh) propanoyl-fR-tryptamide (89)
Rather than purifying the product by HPLC rather than lyophilizing the product from acetonitrile-water, the procedure used to prepare compound 32 was followed by 33.7 mg (51 μmol) of 86 and 5 % Pd-BaSO489 is obtained from (31 mg, non-reduced).
[0362]
Hydrocinnamoyl-fR-tryptamide (90)
Following the procedure used to prepare compound 32, 106 mg (165 μmol) of 87 and 5% Pd-BaSO4.490 is obtained from (63 mg, non-reduced).
[0363]
Example 92
Synthesis of 3- (4-OHPh) propanoyl-Me-fR-tryptamide (95)
This example is prepared according to the scheme presented in Scheme XII:
[0364]
Embedded image
Figure 2004509974
[0365]
Boc-Me-fR (NO 2 ) -OMe (91)
Boc-Me-f-OH (1.0008 g, 3.6 mmol), HR (NO2) -OMe.HCl (0.9659 g, 3.6 mmol), HOBt (0.5515 g, 3.6 mmol), TEA (0.525 ml, 3.8 mmol) and DMF (20 ml, anhydrous) Cool at 0 ° C. and add EDCI (0.7211 g, 3.8 mmol) with stirring. After stirring at 0 ° C. for 1 hour, the ice bath is removed and the mixture is warmed and stirred at room temperature for 23 hours. The mixture was diluted with EtOAc (20 ml), washed with 2N aqueous HCl (3 × 8 ml), the aqueous acid layer was back extracted with EtOAc (1 × 10 ml), and the combined EtOAc layers were washed with 1M NaHCO 3.3Wash with (3 x 8 ml) and concentrated brine (10 ml). The organic extract is then dried over anhydrous Na2SO4, The desiccant is removed by filtration and the filtrate is concentrated by rotary evaporation to give 91.
[0366]
p-TSA / H-Me-fR (NO 2 ) -OMe (92)
Following the procedure for preparing compound 84, 92 is obtained from 91 (0.4989 g, 1.0 mmol) as the hydrated p-TSA salt.
[0367]
3- (4-OHPh) propanoyl-Me-fR (NO 2 ) -OMe (93)
p-TSA / H-Me-fR (NO2) -OMe (92, 282.8 mg, 500 μmol), 3- (4-hydroxyphenyl) propanoic acid (85.7 mg, 516 μmol), HOBt (77.4 mg, 505 μmol), NMM (0.60 ml, 546 μ) Mol) and DMF (3 ml, anhydrous), cool at 0 ° C. and add EDCI (101.9 mg, 532 μmol) with stirring. After stirring at 0 ° C. for 1.3 hours, the ice bath is removed and the mixture is warmed and stirred at room temperature for 24 hours. More EDCI (41.2 mg, 215 μmol) was added, the mixture was stirred at room temperature for 64 hours, EDCI (29.9 mg, μ156 mol) was added again with additional NMM (0.60 ml, μ546 mol) and the mixture was added at 50 ° C. For 8 hours. The mixture is left at room temperature for 21 days and worked up as described in the procedure for preparing compound 91 to give 93.
[0368]
3- (4-OHPh) propanoyl-Me-fR (NO 2 ) -OH (94)
3- (4-OHPh) propanoyl-Me-fR (NO in THF-MeOH-water (6 ml, 4: 1: 1)2) -OMe (93, 96.3 mg, 177 μmol), LiOH monohydrate (21.3 mg, 508 μmol) is stirred at room temperature for 1 hour. 6% KHSO4Add (1.3 ml) aqueous solution and remove volatiles by rotary evaporation. Add water (1.4 ml) to the moist residue and add a few more drops of 6% KHSO.4The pH is adjusted to about 2 with aqueous solution and the aqueous mixture is extracted with EtOAc (3 x 2 ml). The combined organic layers are washed with water and concentrated brine, and anhydrous Na2SO4Dry on top. The used desiccant is removed by filtration and the filtrate is concentrated by rotary evaporation to give 94.
[0369]
3- (4-OHPh) propanoyl-Me-fR-tryptamide (95)
3- (4-OHPh) propanoyl-Me-fR (NO2) —OH (94, 77.0 mg, 146 μmol), tryptamine (23.9 mg, 149 μmol), HOBt (25.1 mg, 164 μmol), NMM (0.17 ml, 155 μmol) and DMF (5 ml, anhydrous) , Cool at 0 ° C. and add EDCI (32.4 mg, 169 μmol) with stirring. After stirring at 0 ° C. for 1.5 hours, the ice bath is removed and the mixture is warmed and stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was worked up as in the procedure for preparing compound 85 to give the crude coupling product, which was preparative HPLC (C4). The purified product was then dissolved in 10% acetic acid-MeOH (20 ml) and 40 psi H25% Pd-BaSO at room temperature4Hydrogenate for 15 hours using (31.3 mg, non-reduced) as catalyst. The catalyst is removed by filtration through celite, the volatiles are removed under reduced pressure, the residue is redissolved in 10% acetonitrile-water (15 ml), the mixture is frozen and lyophilized to give 95.
[0370]
Example 93
5- [2-acetylamino-3- (4-chlorophenyl) -propionylamino] -4-oxo-6-phenyl-2- (2-pyridin-2-yl-ethyl) -hexanoic acid [1-carbamoyl-2 Synthesis of-(1H-indol-3-yl) ethyl] -amide (103)
This example is prepared according to the scheme presented in Schemes XIII and XIV:
[0371]
Embedded image
Figure 2004509974
[0372]
(R) -3- (Tertiary-butoxycarbonylamino) -1-diazo-4-phenylbutan-2-one (96)
To a solution of Boc-f-OH (5.30 g, 20 mmol) in anhydrous THF (100 ml) at −15 ° C. under an argon atmosphere, TEA (2.02 g, 20 mmol) and ethyl chloroformate (2. 16 g, 20 mmol). The mixture is stirred at −15 ° C. for 30 minutes and then warmed to 0 ° C. Ether [100 ml, Me (NO) NCONH2A solution of diazomethane in (prepared from 4.0 g, 40 mmol) and 50% aqueous KOH (20 ml) is added. The mixture is warmed and stirred at room temperature for 3 hours. The mixture is saturated NaHCO 33Wash with aqueous solution (30 ml), saturated aqueous ammonium chloride solution (30 ml), and concentrated brine (2 x 30 ml). The organic layer is Na2SO4Dry above and concentrate by rotary evaporation. Crystallize the residue from hexane-EtOAc at 5 ° C. to give the desired product. The mother liquor is concentrated and purified by chromatography (hexane-EtOAc, 80:20) to give additional desired product.
[0373]
(R) -3- (Tertiary-butoxycarbonylamino) -1-chloro-4-phenylbutan-2-one (97)
Prepared by diluting 4N HCl / 1,4-dioxane (concentrated HCl with 1,4-dioxane) to a solution of diazoketone (96, 115 mg, 0.4 mmol) in ether (3 ml) at 0 ° C. 0.11 ml, 0.44 mmol) is added dropwise. The resulting mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. A few drops of TEA were added to neutralize the solution, the mixture was diluted with EtOAc (20 ml) and saturated NaHCO 3.3Wash with aqueous solution (10 ml) and concentrated brine (3 x 10 ml). The organic layer is Na2SO4Dry above and evaporate the solvent. Purify the residue by chromatography (hexane-EtOAc, 90:10) to give 108 mg (92%) of a colorless solid: m. p. : 101-102 ° C;1HNMR (CDCl3, 400 MHz δ) 1.43 (s, 9H), 3.03, 3.10 (ABX, JAB= 13.8 Hz, JAX= 7.1 Hz, JBX= 6.8 Hz, 2H), 4.00, 4.19 (AB, JAB= 16.2 Hz, 2H), 4.70 (m, 1H), 5.04 (brd, J = 6.8 Hz, 1H), 7.18-7.37 (m, 5H).
[0374]
Methyl 2-methoxycarbonyl-4- (2′-pyridinyl) butanoate (9 8)
Add dimethyl malonate (32 g, 0.24 mmol) to freshly prepared NaOMe in MeOH (25 ml) [from 2.3 g (0.1 mol) sodium]. A solution of 2-vinylpyridine (10.5 g, 0.1 mol) in MeOH (15 ml) is added dropwise over 40 minutes to the NaOMe solution at reflux. The resulting mixture is heated at reflux for 2.5 hours. MeOH is removed under reduced pressure and the residue is treated with 2N HCl (150 ml) and then extracted with ether (2 × 60 ml) to remove excess dimethyl malonate. The aqueous phase is basified with 2N NaOH and extracted with ether (3 × 100 ml). The combined organic phases are washed with concentrated brine (3 x 60 ml) and Na2SO4Dry with. The filtrate is concentrated under reduced pressure and then excess of most 2-vinylpyridine is removed under reduced pressure. The residue is purified by chromatography (hexane-EtOAc, 60: 40-50: 50-30: 70) to give the desired product.
[0375]
Methyl (R) -5- (tertiary-butoxycarbonylamino) -2-methoxycarbonyl-6-phenyl-2- [2 '-(2 ” -Pyridinyl) ethyl] -4-oxohexanoate (99)
To a solution of α-chloroketone (97, 150 mg, 0.5 mmol) in anhydrous 1,2-dimethoxyethane (3.0 ml) was added NaI (75 mg, 0.5 mmol) and the mixture was added under argon atmosphere. Stir for minutes (mixture A). To a solution of diester (98, 142 mg, 0.6 mmol) in anhydrous 1,2-dimethoxyethane (3.0 ml) was added freshly prepared NaOMe (32 mg, 0.6 mmol) and the mixture was added under argon atmosphere. Stir for minutes (mixture B). Mixture B is added to Mixture A and the resulting mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The mixture is diluted with EtOAc (30 ml) and washed with concentrated brine (2 x 10 ml). The organic layer is Na2SO4Dry over and remove the solvent by rotary evaporation and chromatograph the residue (hexane-iPurify by PrOH, 80:20) to give 99.
[0376]
(2RS, 5R) -5- (Tertiary-butoxycarbonylamino) -6-pheny Ru-2- [2 ′-(2 ″ -pyridinyl) ethyl] -4-oxohexanoic acid (100)
To a solution of the diester (99, 165 mg) in MeOH (10 ml) is added 5N NaOH (1.0 ml) and the resulting mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Concentrate the mixture by rotary evaporation, dissolve the residue in water (10 ml) and acidify with 3 N HCl at pH = 3. The mixture was extracted with DCM (3 x 10 ml) and the combined organic phases were washed with concentrated brine (10 ml) and Na2SO4Dry on top. The solvent is removed by rotary evaporation to give the diacid. The crude diacid is suspended in toluene (10 ml) and the mixture is heated at reflux under an argon atmosphere for 3 hours. The solvent is evaporated and the residue is purified by chromatography (DCM-MeOH, 98: 2-95: 5) to give a mixture of two diastereomers, which can be separated by preparative HPLC.
[0377]
Embedded image
Figure 2004509974
[0378]
{1-Benzyl-4- [1-carbamoyl-2- (1H-indol-3-yl) -ethylcarbamoyl] -2-oxo-6-pyridin-2-yl-hexyl} -carbamate tertiary-butyl Ester (101)
Acid 100 (44 mg, 0.1 mmol), H—W—NH2Mix HCl (26 mg, 0.11 mmol), HOBt (16 mg, 0.12 mmol), TEA (24 mg, 0.24 mmol), EDCI (24 mg, 0.12 mmol) and DMF (1 ml, anhydrous) . The mixture is stirred at room temperature overnight, poured into water (10 ml) and extracted with EtOAc (4 × 9 ml). The combined organic extracts were washed with 1N HCl (2 × 8 ml), saturated NaHCO 3.3(1 × 8 ml), washed with concentrated brine (8 ml), then anhydrous Na2SO4Dry with. After filtration, the filtrate is concentrated by rotary evaporation to give 101.
[0379]
5-Amino-4-oxo-6-phenyl-2- (2-pyridin-2-yl-ethyl) hexanoic acid [1-carbamoyl-2- (1H-indol-3-yl) ethyl] -amide (102)
Peptide 101 (97 mg, 0.16 mmol) is mixed with a solution of anisole-TFA-DCM (1: 8: 9). The mixture is stirred overnight at room temperature. After removal of the solvent, the resulting residue is coevaporated with ether (2 × 8 ml) to give 0.81 g (99%) of 102.
[0380]
Ac- (4-Cl-F) -OH
A mixture of Boc- (4-Cl—F) —OH (54 mg, 0.18 mmol), DCM (0.5 ml), and TFA (0.5 ml) is stirred at room temperature for 2 hours. After removal of the solvent, the resulting residue is mixed with DCM (1 ml), acetic anhydride (17 mg, 0.2 mmol), and TEA (40 mg, 0.4 mmol). The mixture is stirred at room temperature overnight and then concentrated by rotary evaporation to give Ac- (4-Cl-F) -OH.
[0381]
5- [2-acetylamino-3- (4-chlorophenyl) -propionylamino] -4-oxo-6-phenyl-2- (2-pyridin-2-yl-ethyl) -hexanoic acid [1-carbamoyl-2 -(1H-Indol-3-yl) ethyl] -amide (103)
At 0 ° C., EDCI (36 mg, 0.19 mmol) was added to peptide 102 (81 mg, 16 mmol), Ac- (4-Cl—F) —OH (41 mg, 0.17 mmol), HOBt (24 mg, 0.1 mmol). 18 mmol), TEA (35 mg, 0.35 mmol), and DMF (2 ml, anhydrous). The reaction mixture is stirred at room temperature overnight and then worked up as in the procedure for preparing compound 101. The crude product is purified by preparative HPLC to give 103.
[0382]
Example 94
N- {3- [9-benzyl-12- (4-chlorobenzyl) -3- (1H-indol-3-ylmethyl-2,5,8,14-tetraoxo-1,4,7,13-tetraaza-cyclo Synthesis of tetracos-6-yl] -propyl} -guanidine (110)
This example is prepared according to the scheme presented in Scheme XV:
[0383]
Embedded image
Figure 2004509974
[0384]
Boc-R (Pbf) W-OMe (104)
At 0 ° C., NMM (0.48 ml, 4.4 mmol) was added to Boc-R (Pbf) —OH (1.053 g, 2.0 mmol), H—W—OMe.HCl (10 ml) in DMF (10 ml). 0.509 g, 2.0 mmol), HOBt (0.270 g, 2.0 mmol), EDCI (0.422 g, 2.2 mmol) and the resulting mixture at 0 ° C. for 1 hour. Stir at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc (100 ml), water (2 × 10 ml), 1N HCl (2 × 10 ml), saturated NaHCO 3.3Wash in succession (twice with 10 ml) and concentrated brine (twice with 10 ml). The organic layer is MgSO4Dry above, remove the desiccant by filtration, and concentrate the filtrate by rotary evaporation to yield 1.454 g (100%) of crude 104.
[0385]
p-TSA · HR (Pbf) W-OMe (105)
A solution of 104 (1.454, 2.0 mmol) in a mixture of TFA-DCM-water (10: 40: 0.5, 20 ml) and DCM (20 ml) is stirred at room temperature for 6 hours. p-Toluenesulfonic acid monohydrate (0.380 g, 2.0 mmol) is added and the mixture is stirred at room temperature for 10 minutes. Remove the solvent by rotary evaporation and triturate the residue with ether-hexane (1: 1, 100 ml) to give 1.598 g (99.9%) of crude 105.
[0386]
Boc- (carb-4-Cl-Ff) -R (Pbf) W-OMe (106)
At 0 ° C., EDCI (105.5 mg, 0.55 mmol) and NMM (0.12 ml, 1.1 mmol) were added to 5 (216 mg, 0.5 mmol), 105 (399.5 mg) in DMF (9 ml). , 0.5 mmol), and HOBt (67.6 mg, 0.5 mmol). The resulting mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 5 hours. The mixture is worked up like the procedure for preparing compound 104 to give 508 mg (98%) of 106.
[0387]
p-TSA.H- (carba-4-Cl-Ff) -R (Pbf) W-OMe (107)
A solution of 106 (508 mg, 488 μmol) in TFA-DCM-water (10: 90: 0.5, 15 ml) is stirred at room temperature for 17 hours. Analysis by HPLC indicates that the reaction is not yet complete, so additional TFA-DCM-water (10: 90: 0.5, 10 ml) and water (1 ml) are added and the resulting mixture is stirred at room temperature. Stir for 7 days. p-Toluenesulfonic acid monohydrate (92.8 mg, 488 μmol) is added and the mixture is stirred at room temperature for 10 minutes. Remove the solvent by rotary evaporation and triturate the residue with ether (25 ml) to give crude 107.
[0388]
Fmoc-11-Aun- (carb-4-Cl-Ff) -R (Pbf) W-OMe (108)
Following the procedure for preparing compound 104, Fmoc-11-Aun-OH (207 mg, 488 μmol), 107 (543 mg, 488 μmol), HOBt (66.0 mg, 488 μmol), EDCI (103.0 mg, 537 μmol). ) And NMM (0.118 ml, 1.07 mmol) to obtain crude 108.
[0389]
[11-Aun- (carb-4-Cl-Ff) -R (Pbf) W] (109)
At room temperature, 1N NaOH (2.2 ml, 2.2 mmol) was added to a solution of 108 (520 mg, 387 μmol) in THF-MeOH (1: 1) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Stir. The mixture is acidified with 1N HCl to pH ˜3 and partitioned between EtOAc (100 ml) and water (20 ml). The aqueous phase was further extracted with EtOAc (2 × 20 ml) and the combined organic phases were washed with concentrated brine (20 ml) and MgSO 4.4Dry on top. The desiccant is removed by filtration, the filtrate is concentrated by rotary evaporation, and the residue is triturated with ether (20 ml) to give the crude amino acid to be cyclized. At 0 ° C., NMM (47 μl, 460 μmol) is added to a mixture of this crude amino acid (430 mg, 387 μmol), HOBt (53 mg, 387 μmol), and EDCI (82.5 mg, 430 μmol) in DMF. The resulting mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 14 hours. The mixture is worked up as in the procedure for preparing compound 104 and purified by preparative HPLC to give 109.
[0390]
[11-Aun- (carb-4-Cl-Ff) -RW] (110)
A mixture of 109 (42 mg, 39 μmol) in TFA-DCM-water (10: 10: 0.5, 5 ml) is stirred at room temperature for 20 hours, volatiles are removed by rotary evaporation and purified by preparative HPLC. . The product containing fractions are combined, concentrated, frozen and lyophilized to yield 110 as the TFA salt.
[0390]
Examples 95-99
Coupling procedure (CP) for peptide bond formation in solution:
The amine component (1 eq), acid component (1 eq), and HOBt (2 eq) are dissolved in DMF (2 ml / mmol substrate). Treat the solution with N-methylmorpholine (3-4 eq), EDCI (1.2 eq) and stir at room temperature until product formation is complete (usually 1-5 hours). The product precipitates upon addition of water (6-10 ml / ml DMF) to the reaction mixture and is separated from the liquid by filtration or decanting.
[0392]
A. Core dipeptide Boc-DPhe-Arg (NO 2 ) Synthesis of OH (A-2)
A-1.Boc-DPhe-Arg (NO 2 ) OMe
[0393]
Embedded image
Figure 2004509974
[0394]
[Table 3]
Figure 2004509974
[0395]
A coupling procedure (CP) for peptide bond formation in solution is used.
[0396]
A-2.Boc-DPhe-Arg (NO 2 ) OH
[0397]
Embedded image
Figure 2004509974
[0398]
[Table 4]
Figure 2004509974
[0399]
The Boc-DPhe-Arg (NO2) OMe solution in THF is cooled in an ice bath and treated with an aqueous LiOH solution at 0 ° C. The reaction mixture is stirred in an ice bath for 4 hours. The solvent is evaporated to a small amount of residue, which is treated with 1N HCl (about 25 ml) to pH 2-3. The product is extracted with ethyl acetate, washed with water / concentrated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate; the solvent is evaporated to dryness to yield the title compound.
[0400]
B. Synthesis of amino end groups
B-1.3- (4-Benzyloxy-phenyl) -propionic acid
[0401]
Embedded image
Figure 2004509974
[0402]
[Table 5]
Figure 2004509974
[0403]
The procedure described in JACS 1955 vol. 77, pages 4887-4892 is used. When the reaction mixture is acidified to pH 2-3, the product precipitates.
[0404]
B-2.3- (4-Benzyloxy-phenyl) -propynyl chloride
[0405]
Embedded image
Figure 2004509974
[0406]
[Table 6]
Figure 2004509974
[0407]
Solid PCI5Is added to 3- (4-benzyloxy-phenyl) -propionic acid in toluene over 1 hour. The reaction mixture is stirred at room temperature for 3 hours and the solvent is evaporated. The residue is stirred overnight with hexane to give a crystalline material, filtered and dried under reduced pressure.
[0408]
B-3.4- (S) -Benzyl-3- [3- (4-benzyloxy-phenyl) -propynyl] -oxazolidine-2-one
[0409]
Embedded image
Figure 2004509974
[0410]
[Table 7]
Figure 2004509974
[0411]
The procedure described on pages 13733-13738 of Tetrahedron, Volume 52 (43) (1996) is used. A Li- (S)-(−)-4-benzyloxazolidinone salt is prepared at −65 ° C. to −72 ° C. A solution of decanoyl chloride in THF is cooled to −72 ° C. and treated with a Li- (S)-(−)-4-benzyloxazolidinone solution at this temperature. The reaction mixture is stirred at −70 ° C. to −75 ° C. for 1 hour and at room temperature overnight, then NH4Treat with Cl solution and extract with ethyl acetate. The organic layer is washed with water / concentrated brine and MgSO4Dry and evaporate. Separation of the residue on a column of silica using a solution of hexane / ethyl acetate 7/3 yields the title compound.
[0412]
B-4.4- (S) -Benzyl-3- [2- (4-benzyloxy-benzyl) -pent-4-enoyl] -oxazolidine-2-one
[0413]
Embedded image
Figure 2004509974
[0414]
[Table 8]
Figure 2004509974
[0415]
NaHMDS is added to a THF solution of 4- (S) -benzyl-3- [3- (4-benzyloxy-phenyl) -propionyl] -oxazolidin-2-one over 15 minutes at -70 ° C to -75 ° C. Stir the mixture at -70 ° C for 1 hour and treat with allyl bromide. Stirring is continued for 1 hour at this temperature. The reaction mixture was allowed to reach 0 ° C. in 3 h and 10% NH4The reaction is stopped with Cl. The product is extracted with ethyl acetate, washed with water / concentrated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is evaporated and the crude product is purified on a column of silica using hexane 4 / ethyl acetate 1 to give the title compound.
[0416]
B-5.2- (4-Benzyloxy-benzyl) -pent-4-enoic acid
[0417]
Embedded image
Figure 2004509974
[0418]
[Table 9]
Figure 2004509974
[0419]
The procedure described in pages 57 (10), 2888-2902 (page 2894) of JOC (1992) is used.
[0420]
B-6.4- (4- (S) -Benzyl-2-oxo-oxazolidine-3-yl) -3- (4-benzyloxy-benzyl) -4-oxo-butyronitrile
[0421]
Embedded image
Figure 2004509974
[0422]
Prepare B-6 using a procedure similar to that used to prepare B-4.
[0423]
B-7.4-Amino-2- (4-hydroxy-benzyl) -butyric acid ethyl ester; hydrochloride
[0424]
Embedded image
Figure 2004509974
[0425]
Hydrogenate 2-cyanomethyl-3-phenyl-propionic acid (8.16 g, 43 mmol) and concentrated HCl (10 ml) in ethanol (75 ml) overnight at 40 psi in the presence of 10% pd / C. The catalyst is removed by filtration; the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure to yield the title compound.
[0426]
B-8.3- (4-Benzyloxy-phenyl) -2-decanoylamino-propionic acid methyl ester
[0427]
Embedded image
Figure 2004509974
[0428]
[Table 10]
Figure 2004509974
[0429]
Add TEA to the remaining reactant solution in DCM at -2 ° C to + 3 ° C. The reaction mixture is stirred at room temperature for 4 hours and diluted with 0.1 N HCl. The product is extracted with DCM, washed with water, MgSO4And evaporate the solvent under reduced pressure. The residue is crystallized from hexane to yield the title compound.
[0430]
B-9.3- (4-Benzyloxy-phenyl) -2-decanoylamino-propionic acid
[0431]
Embedded image
Figure 2004509974
[0432]
[Table 11]
Figure 2004509974
[0433]
The reaction mass is stirred at room temperature for 5 hours. Evaporate the solvent under reduced pressure; dilute the residue with water and acidify to pH˜2. The resulting product precipitate is filtered, washed with water until the pH of the filtrate reaches about 6, and dried overnight under reduced pressure.
[0434]
C. Synthesis of carboxyl end groups
C-1.N 1 -Benzyl-3- (1H-indol-3-yl) -N 1 -Methylpropane-1,2-diamine
[0435]
Embedded image
Figure 2004509974
[0436]
BH3Me2A 2M THF solution of S complex (40 ml) is added to a solution of the amide substrate (4.5 g, 8.4 mmol) in anhydrous THF (50 ml). The reaction mixture is heated to 75 ° C. while the slowly distilling liquid is recovered through the condenser. 2 hours later, BH3Me2A new portion of 2M THF solution of S complex (10 ml) is added and heating with distillation continued for another 3 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and treated carefully with MeOH and 3N NaOH until gas evolution ceases. The crude product was extracted with ethyl acetate, 1.5% MeOH solution in AcOEt, then EtOAc / DCM / MeOH / Et.3Purify on a silica column using a solution of N4 / 5 / 0.5 / 0.3 to give the title compound.
[0437]
C-2.N 1 -Benzyl-N 1 -Hexyl-3- (1H-indol-3-yl) -propane-1,2-diamine
[0438]
Embedded image
Figure 2004509974
[0439]
C-2 was prepared using a procedure similar to that used to prepare C-1.
[0440]
C-3.N 1 -Hexyl-3- (1H-indol-3-yl) -N 1 -Methylpropane-1,2-diamine
[0441]
Embedded image
Figure 2004509974
[0442]
C-3 was prepared using a procedure similar to that used to prepare C-1.
[0443]
D. Construction of tetrapeptide mimetics
D-1.(1- {4-Nitroguanidino-1- [2- (hexyl-methylamino) -1- (1H-indol-3-ylmethyl) -ethylcarbamoyl] -butylcarbamoyl} -2-phenylethyl) -carbamic acid Tertiary-butyl ester
[0444]
Embedded image
Figure 2004509974
[0445]
[Table 12]
Figure 2004509974
[0446]
A coupling procedure (CP) for peptide bond formation in solution is used. The crude product is purified on a column of silica using hexane / ethyl acetate 6/1 to yield the title compound.
The following D-2, D-3, D-4 and D-5 are prepared using a procedure similar to that used to prepare D-1.
[0447]
D-2.2- [2- (2-Tertiary-butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino) -5-nitroguanidino-pentanoylamino] -3- (1H-indol-3-yl) -propionic acid methyl ester
[0448]
Embedded image
Figure 2004509974
[0449]
D-3.(1- {1- [2- (benzyl-hexyl-amino) -1- (1H-indol-3-ylmethyl) -ethylcarbamoyl] -4-nitroguanidino-butylcarbamoyl} -2-phenylethyl) -carbamic acid Tertiary-butyl ester
[0450]
Embedded image
Figure 2004509974
[0451]
D-4.(1- {4-Nitroguanidino-1- [2- (1H-indol-3-yl) -1- (methyl-propyl-carbamoyl) -ethylcarbamoyl] -butylcarbamoyl} -2-phenylethyl) -carbamic acid Tertiary-butyl ester
[0452]
Embedded image
Figure 2004509974
[0453]
D-5.(1- {1- [1- (carbamoylmethyl-methyl-carbamoyl) -2- (1H-indol-3-yl) -ethylcarbamoyl] -4-nitroguanidino-butylcarbamoyl} -2-phenyl-ethyl)- Carbamic acid tertiary-butyl ester
[0454]
Embedded image
Figure 2004509974
[0455]
D-6.2- (2-Amino-3-phenyl-propionylamino) -5-nitroguanidino-pentanoic acid [2- (hexyl-methylamino) -1- (1H-indol-3-ylmethyl) -ethyl] -amide
[0456]
Embedded image
Figure 2004509974
[0457]
[Table 13]
Figure 2004509974
[0458]
The reaction mixture is stirred at room temperature for 4 hours and diluted with 1,2-dichloroethane. The solvent is evaporated under reduced pressure; the residue is dried overnight under reduced pressure.
[0459]
D-7.2- (4-Benzyloxy-benzyl) -pent-4-enoic acid (1- {4-nitroguanidino-1- [2- (hexyl-methyl-amino) -1- (1H-indol-3-ylmethyl) -Ethylcarbamoyl] -butylcarbamoyl} -2-phenyl-ethyl) -amide
[0460]
Embedded image
Figure 2004509974
[0461]
[Table 14]
Figure 2004509974
[0462]
A coupling procedure (CP) for peptide bond formation in solution is used. The crude product is purified by reverse phase preparative HPLC to yield the title compound.
[0463]
Example 95
2- (4-Hydroxy-benzyl) -pentanoic acid (1- {4-guanidino-1- [2- (hexyl-methyl-amino) -1- (1H-indol-3-ylmethyl) -ethylcarbamoyl] -buty Synthesis of rucarbamoyl} -2-phenylethyl) -amide
[0464]
Embedded image
Figure 2004509974
[0465]
[Table 15]
Figure 2004509974
[0466]
The reaction mixture is hydrogenated at room temperature at 45 psi overnight. The catalyst is separated by filtration through celite. Evaporate the solvent under reduced pressure. The crude product is purified by reverse phase preparative HPLC to yield the title compound.
[0467]
Example 96
Decanoic acid [1- (1- {4-guanidino-1- [2- (hexyl-methylamino) -1- (1H-indol-3-ylmethyl) -ethylcarbamoyl] -butylcarbamoyl} -2-phenyl-ethyl Synthesis of carbamoyl) -2- (4-hydroxyphenyl) -ethyl] -amide
[0468]
Embedded image
Figure 2004509974
[0469]
[Table 16]
Figure 2004509974
[0470]
A coupling procedure (CP) for peptide bond formation in solution is used. Hydrogenation is performed in ethanol at 45 psi for 48 hours. The catalyst is removed by filtration; the crude product is purified by reverse phase preparative HPLC to yield the title compound.
The compounds of Examples 97-99 were prepared using procedures similar to those used to generate Example 95.
[0471]
Example 97
2- (5-Guanidino-2- {2- [2- (4-hydroxy-benzyl) -pentanoylamino] -3-phenyl-propionylamino} -pentanoylamino) -3- (1H-indole-3- Yl) -propionic acid methyl ester
[0472]
Embedded image
Figure 2004509974
[0473]
Example 98
2- (4-Hydroxy-benzyl) -pentanoic acid (1- {1- [1- (benzyl-methylcarbamoyl) -2- (1H-indol-3-yl) -ethylcarbamoyl] -4-guanidino-butylcarbamoyl } -2-Phenylethyl) -amide synthesis
[0474]
Embedded image
Figure 2004509974
[0475]
Example 99
[2- (1- {1- [1- (carbamoylmethyl-methylcarbamoyl) -2- (1H-indol-3-yl) -ethylcarbamoyl] -4-guanidino-butylcarbamoyl} -2-phenyl-ethylcarbamoyl ) -3- (4-Hydroxyphenyl) -propyl] -carbamic acid tertiary-butyl ester
[0476]
Embedded image
Figure 2004509974
[0477]
C. Manual solid phase chemical reaction
The following peptides are obtained by manual synthesis using Fmoc chemistry and Rink amide resin as a solid support. Removal of the Fmoc group is achieved by a 30 minute reaction of 20% piperidine in DMF followed by washing with DMF (3 x 35 ml), MeOH (3 x 35 ml), and DMF (3 x 35 ml). . The ninhydrin colorimetric test is used to monitor the completion of the reaction. 5% Ac in DMF2Acetylation of the terminal amino group is carried out with O / 0.25% NMM / 0.2% HOBt for 30 minutes, followed by thorough washing with DMF and DCM and short drying under reduced pressure. The crude product is cleaved from the resin and the protecting group is removed using 93% TFA and 2.3% ethanedithiol in water at room temperature for 3 hours. After removing the resin by filtration and washing with 3% TFA (3 × 18 ml), the filtrate is extracted with ether (6 × 20 ml), frozen and lyophilized. The crude product is then dissolved in 30% aqueous acetic acid and preparative HPLC (10 μVydacC18Purify the solution by 10 × 250 mm, 6-60% acetonitrile-water (0.1% TFA) gradient over 1.5 hours). Fractions containing product are mixed and lyophilized to obtain purified peptide.
[0478]
Example 100
Synthesis of Ac-Y- (4-Py) ala-RW-NH2 · 2TFA
Link Fmoc-W (Boc) -OH and Fmoc-R (Pbf) -OH (in 2-fold excess each) in turn using PyBOP (2-fold excess) and NMM (4-fold excess). 4.28 g, 3 mmol). After washing with DMF (3 times with 35 ml), ether (4 times with 35 ml) and drying under reduced pressure, an increase in weight is achieved. Resin (1.17 g, 0.35 mmol) is suspended in DMF (10 ml), the Fmoc group is removed, PyBOP (0.6 g, 1.15 mmol), NMM (0.26 ml, 2.8 mmol), and Fmoc- (4-Py) ala-OH (0.447 g, 1.15 mmol) is added sequentially and the mixture is shaken for 1 hour. The subsequent Fmoc-deprotection, coupling procedure is repeated again with FmocY (t-Bu) -OH (0.528 g, 1.1 mmol). The peptide is then deprotected, acetylated and cleaved from the resin to give the product.
[0479]
Example 101
Synthesis of Ac-Y- (3-Py) ala-RW-NH2 · 2TFA
Using Fmoc- (3-Py) Ala-OH instead of Fmoc- (4-Py) ala-OH is prepared according to Example 100, resulting in the title compound.
[0480]
Example 102
Synthesis of Ac-Y- (2-Py) ala-RW-NH2 · 2TFA
Addition of Fmoc- (2-Py) ala-OH to a solution of PyBop and NMM in DMF results in very rapid amino acid degradation. Thus, this example was applied to a solution of Fmoc- (2-Py) ala-OH (0.311 g, 0.8 mmol) and PyBrop (0.373 mg, 0.8 mmol) in NMM (88 ul, 0.8 mmol). ) Is prepared using a modification of the procedure used in Example 100. A second equivalent of NMM is then added after 15 minutes. After 100 minutes, any unreacted amino terminus is acetylated, followed by the remaining steps described in Example 100 to give the title compound.
[0481]
VIII. Examples of compositions and methods
Example A
A 130 kg obese female subject was treated this way and lost weight.
Specifically, once daily for 6 months, a 15 ml aqueous solution containing the following is administered to a subject by intravenous injection:
[0482]
[Table 17]
Figure 2004509974
[0483]
At the end of the treatment period, the patient exhibits a measurable weight loss.
[0484]
Example B
An obese male subject weighing 150 kg received a weight loss program to achieve weight loss and alleviated adiposity through a combination of dietary restriction and exercise. Specifically, 15 ml of an aqueous solution containing the following is administered to a subject by intravenous injection once a day for 6 months after weight reduction:
[0485]
[Table 18]
Figure 2004509974
[0486]
At the end of the treatment period, the patient shows maintenance of weight loss and reduction of adiposity.
[0487]
Example C
An obese male subject weighing 165 kg receives a weight loss program that achieves weight loss in combination with dietary restrictions, increased exercise and daily subcutaneous injection of 15 ml aqueous solution, including:
[0488]
[Table 19]
Figure 2004509974
[0489]
Once the desired weight loss has been achieved, the weight loss is maintained by continuing an intravenous injection once a day for an additional 6 months. At the end of the treatment period, the patient shows maintenance of weight loss and reduction of adiposity.
[0490]
Example D
An obese woman weighing 140 kg is treated by this method of achieving weight loss. Specifically, she is treated with an implantable subcutaneous pump that delivers the 0.1 mg / kg compound of Example 31 over 24 hours. The pump contains a solution of the compound dissolved in a solution of 50% propylene glycol and 50% sterile water.
The pump is replaced once a month and treatment continues for 6 months, at which time the patient shows weight loss and a reduction in adiposity.
[0491]
Example E
An obese man weighing 150 kg is treated by this method for weight loss. Specifically, he is treated by taking an oral tablet containing 300 mg of the compound of Example 29 twice a day. Treatment continues for 12 months, at which time the patient shows weight loss and reduction in adiposity.

Claims (19)

式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
Figure 2004509974
式中、
（Ａ）Ｘは、水素、フルオロ、アリールオキシ、アシルオキシ、ＯＲ１、ＳＲ１、−ＮＲ１Ｒ１’及び−ＣＨＲ１Ｒ１’から選択され、ここで、Ｒ１及びＲ１’は独立して水素、アルキル及びアシルから成る群から選択され；
（Ｂ）（１）Ｒ２はそれぞれ独立して水素、アルキルハロ及びヘテロアルキルから成る群から選択され；又は
（２）（ａ）２つの連続したＲ２部分、又は連続したＲ２及びＲ３部分が接合して３〜８員環の炭素環式又は複素環式の環を形成してもよく；又は
（ｂ）Ｘ及びＺ１に結合している炭素原子に結合したＲ２とＲ５部分が任意選択により結合してフェニル環Ｊに融合した炭素環式又は複素環式の環を形成することができ；又は
（ｃ）環Ａｒに結合している炭素原子に結合したＲ２がＲ７と接合して環Ａｒに融合する環を形成することができ；又は
（ｄ）Ｚ１及びＺ３に結合する炭素原子に結合したＲ２が任意選択によりＲ８と接合して炭素環式又は複素環式の環を形成することができ；又は
（ｅ）Ｚ３及びＤに結合する炭素原子に結合したＲ２が任意選択によりＲ１０と接合し、炭素環式又は複素環式の環を形成することができ；
（Ｃ）Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立して、−ＯＣ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）ａＣ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−、式中、ａは０、１又は２である；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）ｂ−、式中、ｂは０、１又は２である；−Ｎ（Ｒ３ｅ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ｅ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｄ）−；−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）−；−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３ａ）−；−Ｃ≡Ｃ−；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ｄ）−；−Ｎ（Ｒ３ｄ）ＳＯ２−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３ｆ）−；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３ｆ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−；−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３ｆ）−；−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ３ｆ）Ｎ（Ｒ３ｄ）−；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３ｆ）Ｏ−；−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３ｆ）−；３〜８の環原子を有するシクロアルキル、及び４〜８の環原子を有するヘテロシクロアルキルから選択され；ここで
（１）Ｒ３、Ｒ３ａＲ３ｂ及びＲ３ｃは、存在する場合、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、チオール、アルキルチオ、アシルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、及びアルキルから選択され；
（２）Ｒ３ｄは、存在する場合、水素、アルキル及びアリールから選択され；
（３）Ｒ３ｅは、存在する場合、水素、アルキル、アリール及びアシルから選択され；並びに
（４）Ｒ３ｆは、存在する場合、水素及びアルキルから選択され；
（Ｄ）ｐは０、１、２、３、４又は５であり；ここで
（１）ｐが０より大きい場合、Ｒ４及びＲ４’は、それぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びアシルアミノから選択され；
（２）ｐが１より大きい場合、２つのＲ４部分は、それらが結合する炭素原子と一緒になって接合し、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はアリールの環を形成することができ；並びに
（３）Ｐが１より大きい場合、２つの隣接した炭素原子上におけるＲ４部分は、該２つの隣接した炭素原子の間に二重結合を形成するように不存在であってもよく、又は２つの隣接した炭素原子上におけるＲ４及びＲ４’部分は両方、該２つの隣接した炭素原子の間に三重結合を形成するように不存在であってもよく；
（Ｅ）Ｒ５は、フェニル環Ｊ上における５つの置換基（すなわち、２〜６位）を表し、ここで、Ｒ５は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、チオール、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）、アルキル、アシル、アルケン、アルキン、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ１２及びＲ１２’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され；又は２つのＲ５部分が任意選択により接合してフェニル環Ｊに融合した炭素環式又は複素環式の環を形成することができ；
（Ｆ）ｑは０、１、２、３、４又は５であり；ここで
（１）ｑが０より大きい場合、Ｒ６及びＲ６’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びアシルアミノから選択され；
（２）ｑが１より大きい場合、２つのＲ６部分は、それらが結合する炭素原子と一緒になって接合し、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はアリールの環を形成することができ；並びに
（３）ｑが１より大きい場合、２つの隣接した炭素原子上におけるＲ６部分は、該２つの隣接した炭素原子の間に二重結合を形成するように不存在であってもよく、又は２つの隣接した炭素原子上におけるＲ６及びＲ６’部分は両方、２つの隣接した炭素原子の間に三重結合を形成するように不存在であってもよく；
（Ｇ）Ａｒは、フェニル、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、ピロール及びピリジンから成る群から選択されるアリール又はヘテロアリール環であり；
（Ｈ）Ｒ７は、環Ａｒ上の置換基を表し、ここで、Ｒ７はそれぞれ独立して水素、ハロ、−ＮＲ１３Ｒ１３’、アルキル、アシル、アルケン、アルキン、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ１３及びＲ１３’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され；又は２つのＲ７部分は任意選択により接合し、環Ａｒに融合した炭素環式又は複素環式の環を形成することができ；
（Ｉ）ｒは０、１、２、３、４、５、６又は７であり；ここで
（１）Ｒ８及びＲ８’はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミノから選択され；
（２）ｒが１より大きい場合、２つのＲ８部分は、それらが結合する炭素原子と一緒になって接合し、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はアリールの環を形成することができ；並びに
（３）ｒが１より大きい場合、２つの隣接した炭素原子上におけるＲ８部分は、該２つの隣接した炭素原子の間に二重結合を形成するように不存在であってもよく、又は２つの隣接した炭素原子上におけるＲ８及びＲ８’部分は両方、該２つの隣接した炭素原子の間に三重結合を形成するように不存在であってもよく；
（Ｊ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝ＮＲ１５＝Ｏ、又は＝Ｓ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ２０Ｒ２１、シアノ（−ＣＮ）、ヘテロアリール環、例えばチオフェン、アルキル又はジアルキルアミン、少なくとも１つの環窒素原子を含有するヘテロアリール環及び少なくとも１つの環窒素原子を含有するヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０及びＲ２１は独立して水素、アルキル、アルケン、及びアルキンから選択され；ここで、さらに、２つ以上のＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の組み合わせが、それらが結合する原子と任意選択により組み合わせられて、単環式又は二環式の環を形成し；−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＲ１６Ｒ１７、シアノ、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、少なくとも１つの環窒素原子を含有するヘテロアリール環及び少なくとも１つの環窒素原子を含有するヘテロシクロアルキル環が好ましい；−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、シアノ、及びトリアゾール及びイミダゾールがさらに好ましい；
（Ｋ）ｓは０、１、２、３、４又は５であり；ここで、
（１）ｓが０より大きい場合、Ｒ９及びＲ９’は、それぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びアシルアミノから選択され；
（２）ｓが１より大きい場合、２つのＲ９部分は、それらが結合する炭素原子と一緒になって接合し、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はアリールの環を形成することができ；並びに
（３）ｓが１より大きい場合、２つの隣接した炭素原子上におけるＲ９部分は、該２つの隣接した炭素原子の間に二重結合を形成するように不存在であってもよく、又は２つの隣接した炭素原子上におけるＲ９及びＲ９’部分は両方、該２つの隣接した炭素原子の間に三重結合を形成するように不存在であってもよく；
（Ｌ）Ｒ１０は、任意選択により置換された二環式アリール環及び任意選択により置換された二環式ヘテロアリール環から成る群から選択され；並びに
（Ｍ）Ｄは、独立して水素、フルオロ、ヒドロキシ、チオール、アシルチオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、シアノ、アミノ、アシルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１及び−Ｃ（Ｓ）Ｒ１１から選択され；ここで、Ｒ１１は、ヒドロキシ；アルコキシ；アミノ；アルキルアミノ；−ＮＨＯＲ１８から成る群から選択され、ここで、Ｒ１８は、水素及びアルキル；−Ｎ（Ｒ１９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択され、ここで、Ｒ１９は、アルキル；−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；及び−ＮＨＮＨＣ（＝Ｙ）ＮＨ２であり、ここで、ＹはＯ、Ｓ及びＮＨから選択され；並びに
（Ｎ）式中、Ｚ１、Ｚ２又はＺ３の少なくとも１つが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）−以外である場合、Ｘ及びＤは任意選択により、すべての共有結合又は共有結合及びイオン結合を含む連結部分Ｌを介して一緒に連結し、環式ペプチド類縁体を形成してもよい
化合物、又はその光学異性体、ジアステレオマー又はエナンチオマー；その薬学的に許容可能な塩、水和物、又は生物学的加水分解可能なエステル、アミド又はイミド。A compound having the structure of formula (I) comprising:
Figure 2004509974
 Where
(A) X is hydrogen, fluoro, aryloxy, acyloxy selected from OR 1, SR 1, -NR 1 R 1 ' and -CHR 1 R 1', wherein, R 1 and R 1 'are independently Selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and acyl;
(B) (1) R 2 is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkylhalo, and heteroalkyl; or (2) (a) two consecutive R 2 moieties, or consecutive R 2 and R 3 moieties May be joined to form a 3-8 membered carbocyclic or heterocyclic ring; or (b) the R 2 and R 5 moieties bound to the carbon atom bound to X and Z 1 are Optionally bonded to form a carbocyclic or heterocyclic ring fused to phenyl ring J; or (c) R 2 bonded to the carbon atom bonded to ring Ar is R 7 and Can be joined to form a ring fused to ring Ar; or (d) R 2 bonded to a carbon atom bonded to Z 1 and Z 3 is optionally joined to R 8 to form a carbocyclic or heterocycle. Can form a cyclic ring; or (e) a carbon atom bound to Z 3 and D R 2 bound to the child can be optionally joined to R 10 to form a carbocyclic or heterocyclic ring;
(C) Z 1 , Z 2 and Z 3 are each independently —OC (R 3 ) (R 3a ) —; —C (R 3 ) (R 3a ) O—; —S (O) a C ( R 3 ) (R 3a ) —, where a is 0, 1 or 2; —C (R 3 ) (R 3a ) S (O) b —, where b is 0, 1 or 2. there; -N (R 3e) C ( R 3) (R 3a) -; - C (R 3) (R 3a) N (R 3e) -; - C (O) N (R 3d) -; - N (R 3d ) C (O) —; —C (O) C (R 3 ) (R 3a ) —; —C (R 3 ) (R 3a ) C (O) —; —C (R 3 ) (R 3a) C (R 3b) ( R 3c) -; - C (R 3) = C (R 3a) -; - C≡C -; - SO 2 N (R 3d) -; - N (R 3d) SO 2 -; - C (R 3 ) (R 3a) P (= O) (OR 3f) -; - (= O) (OR 3f) C (R 3) (R 3a) -; - N (R 3d) P (= O) (OR 3f) -; - P (= O) (O 3f) N (R 3d )-; -P (= O) ( OR3f ) O-; -OP (= O) ( OR3f )-; cycloalkyl having 3 to 8 ring atoms, and 4 to 8 ring atoms Selected from heterocycloalkyl; wherein (1) R 3 , R 3a R 3b and R 3c , if present, are each independently hydrogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, acyloxy, thiol, alkylthio, acylthio, arylthio Selected from, amino, alkylamino, acylamino, and alkyl;
(2) R 3d , if present, is selected from hydrogen, alkyl and aryl;
(3) R 3e , if present, is selected from hydrogen, alkyl, aryl and acyl; and (4) R 3f , if present, is selected from hydrogen and alkyl;
(D) p is 0, 1, 2, 3, 4 or 5; where (1) when p is greater than 0, R 4 and R 4 ′ are each independently hydrogen, alkyl, aryl, halo Selected from hydroxy, alkoxy, amino and acylamino;
(2) If p is greater than 1, the two R 4 moieties can be joined together with the carbon atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, cycloalkyl or aryl ring; and ( 3) When P is greater than 1, the R 4 moiety on two adjacent carbon atoms may be absent so as to form a double bond between the two adjacent carbon atoms, or 2 Both R 4 and R 4 ′ moieties on two adjacent carbon atoms may be absent so as to form a triple bond between the two adjacent carbon atoms;
(E) R 5 represents five substituents on the phenyl ring J (ie, positions 2-6), wherein R 5 is independently hydrogen, hydroxy, halo, thiol, —OR 12 , -SR 12, -SO 2 N (R 12) (R 12 '), - N (R 12) (R 12'), alkyl, acyl, alkene, alkyne, cyano, nitro, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, Wherein R 12 and R 12 ′ are each independently selected from hydrogen, alkyl, acyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl; or two The R 5 moiety can optionally be joined to form a carbocyclic or heterocyclic ring fused to the phenyl ring J;
(F) q is 0, 1, 2, 3, 4 or 5; where (1) when q is greater than 0, R 6 and R 6 ′ are each independently hydrogen, alkyl, aryl, halo, Selected from hydroxy, alkoxy, amino and acylamino;
(2) If q is greater than 1, the two R 6 moieties can be joined together with the carbon atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, cycloalkyl or aryl ring; and ( 3) When q is greater than 1, the R 6 moiety on two adjacent carbon atoms may be absent so as to form a double bond between the two adjacent carbon atoms, or 2 Both the R 6 and R 6 ′ moieties on two adjacent carbon atoms may be absent so as to form a triple bond between two adjacent carbon atoms;
(G) Ar is an aryl or heteroaryl ring selected from the group consisting of phenyl, thiophene, furan, oxazole, thiazole, pyrrole and pyridine;
(H) R 7 represents a substituent on ring Ar, wherein R 7 is independently hydrogen, halo, —NR 13 R 13 ′ , alkyl, acyl, alkene, alkyne, cyano, nitro, aryl. , Heteroaryl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl; wherein R 13 and R 13 ′ are each independently hydrogen, alkyl, acyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl Or two R 7 moieties can optionally be joined to form a carbocyclic or heterocyclic ring fused to the ring Ar;
(I) r is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7; where (1) R 8 and R 8 ′ are each independently hydrogen, alkyl, halo, hydroxy, alkoxy and amino Selected from;
(2) when r is greater than 1, the two R 8 moieties can be joined together with the carbon atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, cycloalkyl or aryl ring; and ( 3) When r is greater than 1, the R 8 moiety on two adjacent carbon atoms may be absent so as to form a double bond between the two adjacent carbon atoms, or 2 Both R 8 and R 8 ′ moieties on two adjacent carbon atoms may be absent so as to form a triple bond between the two adjacent carbon atoms;
(J) B is —N (R 14 ) C (═NR 15 ═O, or ═S) NR 16 R 17 , —NR 20 R 21 , cyano (—CN), a heteroaryl ring such as thiophene, alkyl, or Selected from dialkylamines, heteroaryl rings containing at least one ring nitrogen atom and heterocycloalkyl rings containing at least one ring nitrogen atom, wherein R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 20 And R 21 are independently selected from hydrogen, alkyl, alkene, and alkyne; wherein, further, a combination of two or more R 14 , R 15 , R 16, and R 17 is optional with the atom to which they are attached. Optionally combined to form a monocyclic or bicyclic ring; —N (R 14 ) C (═NR 15 ) NR 16 R 17 , cyano, N (R 14 ) C (═O) NR 16 R 17 , a heteroaryl ring containing at least one ring nitrogen atom and a heterocycloalkyl ring containing at least one ring nitrogen atom are preferred; —N (R 14 ) C (═NR 15) NR 16 R 17, -N (R 14) C (= O) NR 16 R 17, cyano, and more preferably triazoles and imidazoles;
(K) s is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
(1) when s is greater than 0, R 9 and R 9 ′ are each independently selected from hydrogen, alkyl, aryl, halo, hydroxy, alkoxy, amino, and acylamino;
(2) If s is greater than 1, the two R 9 moieties can be joined together with the carbon atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, cycloalkyl or aryl ring; and ( 3) When s is greater than 1, the R 9 moiety on two adjacent carbon atoms may be absent so as to form a double bond between the two adjacent carbon atoms, or 2 Both R 9 and R 9 ′ moieties on two adjacent carbon atoms may be absent so as to form a triple bond between the two adjacent carbon atoms;
(L) R 10 is selected from the group consisting of an optionally substituted bicyclic aryl ring and an optionally substituted bicyclic heteroaryl ring; and (M) D is independently hydrogen, Selected from fluoro, hydroxy, thiol, acylthio, alkoxy, aryloxy, alkylthio, acyloxy, cyano, amino, acylamino, —C (O) R 11 and —C (S) R 11 ; wherein R 11 is hydroxy Alkoxy; amino; alkylamino; selected from the group consisting of —NHOR 18 wherein R 18 is selected from hydrogen and alkyl; —N (R 19 ) CH 2 C (O) NH 2 , wherein R 19 is alkyl; -NHCH 2 CH 2 OH; -N (CH 3) CH 2 CH 2 OH; be and -NHNHC (= Y) NH 2 Here, Y is selected from O, S and NH; and (N) wherein at least one -C of Z 1, Z 2 or Z 3 (O) N (R 3d) - , or -N (R 3d ) When other than C (O)-, X and D are optionally linked together via a linking moiety L containing all covalent bonds or covalent and ionic bonds to form a cyclic peptide analog. Or an optical isomer, diastereomer or enantiomer thereof; a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or biologically hydrolysable ester, amide or imide thereof. Ｘが−ＮＲ１Ｒ１’及び−ＣＨＲ１Ｒ１’から選択され、ここで、Ｒ１は水素又はアルキルであり、Ｒ１’はアシルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。2. The method of claim 1, wherein X is selected from —NR 1 R 1 ′ and —CHR 1 R 1 ′ , wherein R 1 is hydrogen or alkyl and R 1 ′ is acyl. Compound. Ｒ２がそれぞれ水素であり；又はＺ３及びＤに結合する炭素原子に結合するＲ２がＲ１０と接合して炭素環式又は複素環式の環を形成し、その他のＲ２部分は水素であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。R 2 is each hydrogen; or R 2 bonded to a carbon atom bonded to Z 3 and D joins R 10 to form a carbocyclic or heterocyclic ring, and the other R 2 moiety is hydrogen The compound according to claim 1 or 2, characterized in that 請求項１においてＺ１、Ｚ２及びＺ３が独立して−ＯＣ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｏ−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ｅ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｄ）−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）−；−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３ａ）−；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ｄ）−及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３ｆ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−から選択されることを特徴する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。 Z 1 in claim 1, Z 2 and Z 3 are independently -OC (R 3) (R 3a ) -; - C (R 3) (R 3a) O -; - C (R 3) (R 3a ) N (R 3e )-; -C (O) N (R 3d )-; -C (R 3 ) (R 3a ) C (R 3b ) (R 3c )-; -C (R 3 ) = C ( R 3a )-; -SO 2 N (R 3d )-and -P (= O) (OR 3f ) C (R 3 ) (R 3a )- The compound according to any one of the above. Ｒ３、Ｒ３ａＲ３ｂ及びＲ３ｃが、存在する場合、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ及びアルキルから選択され；Ｒ３ｄが、存在する場合、水素及びアルキルから選択され；Ｒ３ｅが、存在する場合、水素及びアルキルから選択され；及びＲ３ｆが、存在し、アルキルである場合、前記Ｒ３ｆが分枝アルキルであることを特徴する、請求項４に記載の化合物。R 3 , R 3a R 3b and R 3c , if present, are each independently selected from hydrogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy and alkyl; R 3d , if present, is selected from hydrogen and alkyl; R 5. A compound according to claim 4, characterized in that 3e is selected from hydrogen and alkyl, if present; and when R3f is present and alkyl, said R3f is branched alkyl. ｐが１又は２であることを特徴する、請求項１に記載の化合物。The compound according to claim 1, wherein p is 1 or 2. Ｒ４が、存在する場合、それぞれ水素であり、Ｒ４’が、存在する場合、それぞれ水素又はアルキルであることを特徴する、請求項１の化合物。If R 4 is present, are each hydrogen, R 4 ', if present, is characterized in that each hydrogen or alkyl, A compound of claim 1. Ｒ５がそれぞれ独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；チオール；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）、式中、Ｒ１２及びＲ１２’はともに水素である−；−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）、式中、Ｒ１２及びＲ１２はそれぞれ水素又はアルキルである、好ましくは環Ｊ上の４つのＲ５部分は水素であり、好ましくは環Ｊの４位は水素以外である、から選択されることを特徴する、請求項１の化合物。R 5 is independently hydrogen; hydroxy; halo; thiol; —SO 2 N (R 12 ) (R 12 ′ ), wherein both R 12 and R 12 ′ are hydrogen −; —N (R 12 ) (R 12 ′ ), wherein R 12 and R 12 are each hydrogen or alkyl, preferably the four R 5 moieties on ring J are hydrogen, and preferably the 4-position of ring J is other than hydrogen. The compound of claim 1, wherein the compound is selected from: ｑが０、１又は２であり、好ましくはｑが０より大きく、Ｒ６はそれぞれ水素であり、Ｒ６はそれぞれ水素又はアルキルであることを特徴する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物ｑが０、１又は２である請求項１に記載の化合物。10. q according to any one of claims 1 to 9, characterized in that q is 0, 1 or 2, preferably q is greater than 0, R 6 is each hydrogen and R 6 is each hydrogen or alkyl. The compound q according to claim 1, which is 0, 1 or 2. Ａｒがフェニル、チオフェン及びフラン、好ましくはフェニルから選択され、ここで、フェニル環の４位が水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ブロモ、ヨード、ニトロ及びアルキルから選択され、残りの４つの位置は水素であることを特徴する、請求項１に記載の化合物。Ar is selected from phenyl, thiophene and furan, preferably phenyl, wherein the 4-position of the phenyl ring is selected from hydrogen, fluoro, chloro, cyano, bromo, iodo, nitro and alkyl, and the remaining four positions are hydrogen The compound according to claim 1, wherein ｒが２、３又は５であり、Ｒ８及びＲ８がそれぞれ独立して水素、アルキルから選択されることを特徴する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。r is 2, 3, or 5, and characterized in that R 8 and R 8 are each independently selected from hydrogen, alkyl, A compound according to any one of claims 1 to 10. Ｂが−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＲ１６Ｒ１７、少なくとも１つの環窒素原子を含有するヘテロアリール環、及び少なくとも１つの環窒素原子を含有するヘテロシクロアルキル環から選択されることを特徴する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。好ましくはＢは、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＲ１６Ｒ１７であり、ここで、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は独立して水素及びアルキルから選択される。B is selected from —N (R 14 ) C (═NR 15 ) NR 16 R 17 , a heteroaryl ring containing at least one ring nitrogen atom, and a heterocycloalkyl ring containing at least one ring nitrogen atom. 12. A compound according to any one of claims 1 to 11, characterized in that Preferably B is —N (R 14 ) C (═NR 15 ) NR 16 R 17 , wherein R 14 , R 15 , R 16 and R 17 are independently selected from hydrogen and alkyl. ｓが１又は２であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ９’がそれぞれ水素又はアルキルであることを特徴する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。The compound according to any one of claims 1 to 12, characterized in that s is 1 or 2, R 9 is hydrogen and R 9 ' is hydrogen or alkyl, respectively. Ｒ１０が１−ナフチル、２−ナフチル、インダン、１Ｈ−インデン、ベンゾシクロブタン、ベンゾシクロブテン、インドール、インドリン、ピリジン、ジヒドロピリジン、オクタヒドロピリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾピラン、キノリン、キノロン及びイソキノリンから選択されることを特徴する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。R 10 is 1-naphthyl, 2-naphthyl, indane, 1H-indene, benzocyclobutane, benzocyclobutene, indole, indoline, pyridine, dihydropyridine, octahydropyridine, benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzopyran, quinoline, quinolone and 14. A compound according to any one of claims 1 to 13, characterized in that it is selected from isoquinoline. Ｄがフルオロ、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、シアノ、アミノ、アシルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１及び−Ｃ（Ｓ）Ｒ１１から選択されることを特徴する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。D is characterized fluoro, hydroxy, thiol, alkoxy, aryloxy, alkylthio, acyloxy, cyano, amino, acylamino, to be selected from -C (O) R 11 and -C (S) R 11, claim 1 The compound as described in any one of -14. ｘ及びＤが連結部分Ｌを介して一緒に連結し、以下の式（ＩＩ）の構造を有する環式化合物を提供することを特徴する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物：
Figure 2004509974
 16. A compound according to any one of the preceding claims, characterized in that x and D are linked together via a linking moiety L to provide a cyclic compound having the structure of formula (II) :
Figure 2004509974
 式（Ａ）の構造を有する化合物であって、
Figure 2004509974
式中、
（Ａ）Ｒ１及びＲ１’は独立して、水素、アルキル及びアシルから成る群から選択され；
（Ｂ）Ｒ２は、水素、アルキル及びヘテロアルキルから成る群から選択され；
（Ｃ）Ｚ１は、−ＯＣ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）０−；−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２−；−Ｎ（Ｒ３ｅ）Ｃ（Ｒ３））Ｒ３ａ）−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ｅ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｄ）−；−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）−；−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３ａ）−；−Ｃ≡Ｃ−；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ｄ）−；−Ｎ（Ｒ３ｄ）ＳＯ２−；−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３ｆ）−；及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３ｆ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−から選択され；ここで、
（１）Ｒ３、Ｒ３ａＲ３ｂ及びＲ３ｃは、存在する場合、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、チオール、アルキルチオ、アシルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、及びアルキルから選択され；
（２）Ｒ３ｄは、存在する場合、水素、アルキル及びアリールから選択され；
（３）Ｒ３ｅは、存在する場合、水素、アルキル、アリール及びアシルから選択され；並びに
（４）Ｒ３ｆは、存在する場合、水素及びアルキルから選択され；
（Ｄ）ｐは１又は２であり、Ｒ４及びＲ４’は、それぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びアシルアミノから選択され；
（Ｅ）Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）から選択され、ここで、Ｒ１２及びＲ１２’はそれぞれ独立して水素及びアルキルから選択され；
（Ｆ）ｑは０、１又は２であり；ここで、ｑが０より大きい場合、Ｒ６及びＲ６’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びアシルアミノから選択され；
（Ｇ）Ｒ７は、水素、ハロ、−ＮＲ１３Ｒ１３’、アルキル、アシル、アルケン、アルキン、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ１３及びＲ１３’はそれぞれ独立して水素及びアルキルから選択され；
（Ｈ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＲ１６Ｒ１７、少なくとも１つの環窒素原子を含有するヘテロアリール環、及び少なくとも１つの環窒素原子を含有するヘテロシクロアルキル環から選択され；ここで、Ｒ１４、Ｒ１５Ｒ１６及びＲ１７は独立して水素及びアルキルから選択され；ここで、さらに、２つ以上のＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の組み合わせが任意選択によりそれらが結合する原子と組み合わさって、単環式又は二環式の環を形成してもよく；
（Ｉ）Ｒ１０は、１−ナフチル、２−ナフチル、インダン、１Ｈ−インデン、ベンゾシクロブタン、ベンゾシクロブテン、インドール、インドリン、ピリジン、ジヒドロピリジン、オクタヒドロピリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾピラン、キノリン、キノロン及びイソキノリンから選択される、任意選択により置換された二環式の環であり；並びに
（Ｊ）Ｒ１１は、アミノ；アルキルアミノ；−ＮＨＯＲ１８、式中、Ｒ１８は水素及びアルキルから選択される；−Ｎ（Ｒ１９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、式中、Ｒ１９はアルキルである；−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；及び−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから成る群から選択される；
化合物、又はその光学異性体、ジアステレオマー又はエナンチオマー；その薬学的に許容可能な塩、水和物、又は生物学的加水分解可能なエステル、アミド又はイミド。A compound having the structure of formula (A),
Figure 2004509974
 Where
(A) R 1 and R 1 ′ are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and acyl;
(B) R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and heteroalkyl;
(C) Z 1 represents —OC (R 3 ) (R 3a ) —; —C (R 3 ) (R 3a ) 0—; —S (O) 2 C (R 3 ) (R 3a ) —; C (R 3 ) (R 3a ) S (O) 2 —; —N (R 3e ) C (R 3 )) R 3a ) —; —C (R 3 ) (R 3a ) N (R 3e ) —; -C (O) N (R 3d ) -; - N (R 3d) C (O) -; - C (R 3) (R 3a) C (R 3b) (R 3c) -; - C (R 3 ) = C (R 3a ) —; —C≡C—; —SO 2 N (R 3d ) —; —N (R 3d ) SO 2 —; —C (R 3 ) (R 3a ) P (═O) (OR 3f )-; and -P (= O) (OR 3f ) C (R 3 ) (R 3a )-;
(1) R 3 , R 3a R 3b and R 3c , if present, are each independently hydrogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, acyloxy, thiol, alkylthio, acylthio, arylthio, amino, alkylamino, acylamino, and Selected from alkyl;
(2) R 3d , if present, is selected from hydrogen, alkyl and aryl;
(3) R 3e , if present, is selected from hydrogen, alkyl, aryl and acyl; and (4) R 3f , if present, is selected from hydrogen and alkyl;
(D) p is 1 or 2, and R 4 and R 4 ′ are each independently selected from hydrogen, alkyl, aryl, halo, hydroxy, alkoxy, amino and acylamino;
(E) R 5 is selected from hydrogen, hydroxy, chloro, fluoro, —N (R 12 ) (R 12 ′ ), wherein R 12 and R 12 ′ are each independently selected from hydrogen and alkyl. ;
(F) q is 0, 1 or 2; where q is greater than 0, R 6 and R 6 ′ are each independently hydrogen, alkyl, aryl, halo, hydroxy, alkoxy, amino and acylamino. Selected;
(G) R 7 is selected from hydrogen, halo, —NR 13 R 13 ′ , alkyl, acyl, alkene, alkyne, cyano, nitro, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl; 13 and R 13 ′ are each independently selected from hydrogen and alkyl;
(H) B is —N (R 14 ) C (═NR 15 ) NR 16 R 17 , a heteroaryl ring containing at least one ring nitrogen atom, and a heterocycloalkyl ring containing at least one ring nitrogen atom. Wherein R 14 , R 15 R 16 and R 17 are independently selected from hydrogen and alkyl; wherein, further, a combination of two or more R 14 , R 15 , R 16 and R 17 May optionally be combined with the atoms to which they are attached to form a monocyclic or bicyclic ring;
(I) R 10 is 1-naphthyl, 2-naphthyl, indane, 1H-indene, benzocyclobutane, benzocyclobutene, indole, indoline, pyridine, dihydropyridine, octahydropyridine, benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzopyran, An optionally substituted bicyclic ring selected from quinoline, quinolone and isoquinoline; and (J) R 11 is amino; alkylamino; —NHOR 18 , wherein R 18 is hydrogen and alkyl —N (R 19 ) CH 2 C (O) NH 2 , wherein R 19 is alkyl; —NHCH 2 CH 2 OH; and —N (CH 3 ) CH 2 CH 2 OH Selected from the group consisting of;
A compound, or an optical isomer, diastereomer or enantiomer thereof; a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or biologically hydrolyzable ester, amide or imide thereof. （ａ）請求項１〜１７のいずれか一項に記載の安全且つ有効な量の環状ペプチド類縁体、及び
（ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤
を含んでなることを特徴する、医薬組成物。A pharmaceutical comprising (a) a safe and effective amount of a cyclic peptide analog according to any one of claims 1 to 17, and (b) a pharmaceutically acceptable excipient. Composition. 動物対象におけるインスリン耐性、グルコース不寛容、２型糖尿病、冠状動脈疾患、血圧上昇、高血圧、異脂肪血症、癌（例えば、子宮内膜癌、子宮頚癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胆嚢癌、結腸癌）、生理不順、多毛、不妊、胆嚢疾患、拘束型肺疾患、睡眠時無呼吸、痛風、変形性関節症、及び血栓塞栓症から成る群から選択される障害、好ましくは肥満、拒食症、及び悪液質から成る群から選択される体重障害である疾患を治療するのに使用されることを特徴する、請求項１８に記載の医薬組成物。Insulin resistance, glucose intolerance in animal subjects, type 2 diabetes, coronary artery disease, elevated blood pressure, hypertension, dyslipidemia, cancer (eg, endometrial cancer, cervical cancer, ovarian cancer, breast cancer, prostate cancer, gallbladder Cancer, colon cancer), irregular menstruation, hirsutism, infertility, gallbladder disease, restricted lung disease, sleep apnea, gout, osteoarthritis, and thromboembolism, preferably obesity, 19. A pharmaceutical composition according to claim 18, characterized in that it is used to treat anorexia and a disease that is a weight disorder selected from the group consisting of cachexia.
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