JP2004509897A

JP2004509897A - Stereoselective production of cyclohexylamine derivatives

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Publication number: JP2004509897A
Application number: JP2002529115A
Authority: JP
Inventors: チャールズ・ジャクソン・バーネット; グ・ルイ・リン; マイケル・エドワード・コビースキ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2000-09-22
Filing date: 2001-09-13
Publication date: 2004-04-02
Also published as: EP1322652A1; CA2420210A1; AU2001294518A1; WO2002024705A1

Abstract

式ＩＩおよびＩＩＩ（式中、Ｒは低級アルキル基であり、ＡおよびＢはＮまたはＯであるが、ただし、ＡがＮである場合ＢはＯであり、ＡがＯである場合ＢはＮである）により表される、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−（イソキサゾロキノリン−５−イル））シクロヘキサンカルボン酸およびそのエステルの製造方法。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩ）。Formulas II and III, wherein R is a lower alkyl group, A and B are N or O, provided that when A is N, B is O, and when A is O, B is N Production of (1R, 3S) -3- (9-chloro-3-methyl-4-oxo-5H- (isoxazoloquinolin-5-yl)) cyclohexanecarboxylic acid and its ester represented by Method. Formula (III) and Formula (II).

Description

【０００１】
外科手術および放射線療法とともに、化学療法は多数の癌に対する有効な治療でありつづけている。事実、いくつかのタイプの癌（例えば、ホジキン病、大細胞型リンパ腫、急性リンパ性白血病、精巣癌および初期段階の乳癌）が、現在、化学療法により治癒されうるとみなされている。他方、卵巣癌、小細胞肺癌および進行型乳癌（ａｄｖａｎｃｅｄｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ）のような他の癌は、治療可能ではないが、併用療法に対して陽性の反応を示している。
【０００２】
癌治療において解決されていない最も重要な問題のうちの１つは、薬物耐性である。１つの細胞障害性薬物に対する抵抗性に関して淘汰さた後、細胞は異なる構造および細胞標的を有する全範囲の薬物（例えば、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン、プラチナ含有薬物および天然製品）に対して交差耐性となるかもしれない。この現象は、多剤耐性（ＭＤＲ）として公知である。いくつかのタイプの細胞ではこの耐性は先天的なものであるが、小細胞肺癌のような他の細胞では通常、後天性である。
【０００３】
このような耐性は多因子的なものであり、そして少なくとも２つのタンパク質（１７０ｋＤａＰ−グリコプロテイン（ＭＤＲ１）およびより近年になって同定された１９０ｋＤａ多剤耐性タンパク質（ＭＲＰ１））により付与される。ＭＤＲ１およびＭＲＰ１は両方とも輸送タンパク質のＡＴＰ−結合カセットスーパーファミリーに属するが、構造的には非常に異なる分子であり、１５％未満のアミノ酸ホモロジーを共有する。２つのタンパク質間の構造的多様性にもかかわらず、１９９４年まではＭＤＲ１およびＭＲＰ１細胞株の耐性パターンにおける一貫した差異の存在は知られていなかった。しかしながら、ＭＲＰ１と特定の腫瘍崩壊剤（ｏｎｃｏｌｙｔｉｃ）に対する耐性との関連およびその欠如は公知である。Ｃｏｌｅら、「ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＭｕｌｔｉｄｒｕｇＲｅｓｉｓｔａｎｔＭＲＰ−ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄＨｕｍａｎＴｕｍｏｒＣｅｌｌｓ」、ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，５４：５９０２−５９１０，１９９４を参照のこと。ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）およびエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）はＭＲＰ１の基質である（すなわち、ＭＲＰ１はこれらの腫瘍崩壊剤に結合し、それらを作用部位、核から離し、そして細胞外へと再配置する。同著、及びＭａｒｑｕａｒｄｔ，Ｄ．ａｎｄＣｅｎｔｅｒ，Ｍ．Ｓ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，５２：３１５７，１９９２を参照のこと）。
【０００４】
ドキソルビシン、ダウノルビシンおよびエピルビシンはアントラサイクリンクラスの腫瘍崩壊剤のメンバーである。これらはストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）の種々の株からの単離物であり、核酸合成を阻害することにより作用する。これらの薬剤は骨、卵巣、膀胱、甲状腺、および特に乳房の新生物の治療に有用である。また、これらは急性リンパ性および骨髄芽球性白血病、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、軟組織肉腫、ホジキンおよび非ホジキン性リンパ腫ならびに気管支原性癌の治療に有用である。
【０００５】
ビンクリスチンはビンカアルカロイドクラスの腫瘍崩壊剤のメンバーであり、一般的な開花ハーブであるツルニチソウ植物（ｐｅｒｉｗｉｎｋｌｅｐｌａｎｔ）（ＶｉｎｃａｒｏｓｅａＬｉｎｎ）の単離物である。ビンクリスチンの作用機序はいまだ研究中であるが、紡錘体における微小管形成の阻害に関連している。ビンクリスチンは急性白血病、ホジキン病、非ホジキン性悪性リンパ腫、横門筋肉腫、神経芽細胞腫およびウィルムス腫瘍の治療に有用である。
【０００６】
エトポシドはエピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）クラスの腫瘍崩壊剤のメンバーであり、ポドフィロトキシンの半合成誘導体である。エトポシドはトポイソメラーゼインヒビターとして働き、精巣および肺の腫瘍の治療に有用である。
【０００７】
細胞株がＭＤＲ１またはＭＲＰ１メカニズムを介した耐性を獲得するかどうかを何が決定するのかは現在未知である。これらのトランスポーターの組織特異性に起因して、および／またはあるメカニズムが優性であるもしくは排他的なものである場合には、それらに対してほかのものに対するよりも選択的なインヒビターを用いることが有用である。さらに、いずれかのタンパク質の基質である薬物を投与する場合には、そのタンパク質の選択的なインヒビターである薬剤を同時投与することが特に有益である。それゆえ、立体選択性、純度および収率を犠牲にすることなくラージスケールで製造し得る、ＭＤＲ１またはＭＲＰ１の選択的インヒビターである化合物を提供することが望ましい。
【０００８】
本発明は、式ＩＩおよびＩＩＩ：
【化３９】

（式中、Ｒは低級アルキル基、ベンジル、アリールまたはヘテロ環、ＡおよびＢはＮまたはＯを表す。ただし、ＡがＮである場合ＢはＯであり、ＡがＯである場合ＢはＮである。）
で示される、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−（イソオキサゾロキノリン−５−イル））シクロヘキサンカルボン酸およびそのエステルの製造方法を提供するものであり、この方法は、
（ａ）適切な溶媒中で式（ｉ）：
【化４０】

（式中、Ｒは前記定義に従う）
で示される化合物を適切なアジドを用いて処理し、続いて適切なアルコールを用いて式（ｉｉ）：
【化４１】

（式中、Ｒは前記定義に従い、Ｒ’は低級アルキル基、ベンジル、アリールまたはヘテロ環である）
で示される化合物を形成すること、
（ｂ）適切な反応媒体中で適切な脱保護剤を用いて式（ｉｉ）の化合物を脱保護して、式（ｉｉｉ）：
【化４２】

（式中、Ｒは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｃ）適切な溶媒中で、式（ｉｉｉ）の化合物を（６−クロロ−２−フルオロフェニル）−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドと反応させて式（ｉｖ）：
【化４３】

（Ｒ、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｄ）適切な溶媒中、適切な触媒の存在下で、式（ｉｖ）の化合物を環化して式ＩＩＩ：
【化４４】

（式中、Ｒ、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を形成すること、
（ｅ）場合により、式ＩＩＩの化合物を加水分解して式ＩＩ：
【化４５】

（式中、Ｒ、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を形成することを包含する。
【０００９】
さらに、本発明は式ＩＩまたはＩＩＩの化合物を変換して、化学量論的には置換された（１Ｒ，３Ｓ）−３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−（イソキサゾロキノリン−５−イル））シクロヘキサンである、式Ｉ（ａ）：
【化４６】

［式中、
ａは０、１、２、３または４であり、
ｂは０、１または２であり、
ｕは０、１、２、３または４であり、
ＡはＮまたはＯであって、ＡがＮである場合ＢはＯであるか、ＡがＯである場合ＢはＮであり、
Ｒ^１は、各々、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ）−アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ）−ヘテロ環、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ）−ＳｉＣＨ_３、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−アリール、場合により置換されているアリール、ジフェニルメチル、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ＣＯ−アリール、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ヘテロ環、場合により置換されているヘテロ環、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−フェノキシ、（ＣＨ_２）_ａＳ（Ｏ）_ｂＲ^２、（ＣＨ_２）_ａＣ（Ｒ^３）（Ｒ^４）Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、（ＣＨ_２）_ａＣ（Ｒ^３）（Ｒ^４）Ｏ（Ｒ^７）、（ＣＨ_２）_ａＣ（Ｒ^３）（Ｒ^４）Ｓ（Ｒ^７）またはＮＲ^８Ｒ^９であり、
Ｒ^２は、各々、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３は、各々、独立して、水素、場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−アリール、場合により置換されているアリール、または場合により置換されているヘテロ環であり、
Ｒ^４は、各々、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−アリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロ環、（ＣＨ_２）_ｕ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、場合により置換されている（ＣＨ_２）_ｕ−Ｏ−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、場合により置換されている（ＣＨ_２）_ｕ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ）−アリール、場合により置換されている（ＣＨ_２）_ｕ−Ｏ−アリール、場合により置換されている（ＣＨ_２）_ｕ−Ｏ−ヘテロ環、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ＣＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ＣＯ_２−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−Ｃ０_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−アリール、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ＣＯ_２−アリール、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ＣＯ_２−ヘテロ環またはＲ^９およびＲ^１２はいっしょになってＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを形成し得、
Ｒ^５は、各々、独立して、水素、場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロ環またはＣＯＲ^１１であるか、またはＲ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素といっしょになって、場合により置換されているＮ−ヘテロ環を形成し、
Ｒ^６は、各々、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、場合により置換されているＣ_６−Ｃ_１０ビシクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−アリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ヘテロ環、場合により置換されているヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２または式：
【化４７】

により表される部分であり、
Ｒ^７は、各々、独立して、水素、場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−アリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロ環、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ヘテロ環、場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ）−アリール、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ）−ヘテロ環、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^２）またはアミノ酸エステルであり、
Ｒ^８は、各々、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−アリール、場合により置換されているアリール、またはＲ^８およびＲ^９はいっしょになって＝ＣＲ^２Ｒ^１３を形成し、
Ｒ^９は、各々、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、場合により置換されているＣ_６〜Ｃ_１Ｏビシクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−アリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ヘテロ環、場合により置換されているヘテロ環、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ＯＲ^１０（ここで、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ＯＲ^１０の（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロ環によって１または２回置換されていてもよい）であるか、または、
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素とともに、いっしょになって場合により置換されているＮ−へテロ環を形成し、
Ｒ^１０は、各々、独立して、水素、場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−アリール、場合により置換されているアリールまたは場合により置換されているヘテロ環であり、
Ｒ^１１は、各々、独立して、場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−アリール、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ヘテロ環または場合により置換されているヘテロ環であり、
Ｒ^１２は、各々、独立して、水素、場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−アリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロ環または場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ヘテロ環またはその薬学的な塩であり、
Ｒ^１３は、各々、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−アリールである］
の化合物またはその製薬上許容される塩を形成する方法に関し、この方法は以下：
（ａ）適切な溶媒中で、式ＩＩ：
【化４８】

（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を適切なアジドと反応させ、ついで適切なアルコールと反応させて式（ｖｉ）：
【化４９】

（式中、ＡおよびＢは前記定義に従い、Ｒ’は低級アルキル基、ベンジル、アリールまたはヘテロ環である）
の化合物を得ること、
（ｂ）適切な反応媒体中で適切な脱保護剤を用いて式（ｖｉ）の化合物を脱保護して、式（ｖｉｉ）：
【化５０】

（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｃ）適切な溶媒中で、式（ｖｉｉ）の化合物を適切なアシル化剤を用いてアシル化させて式Ｉ（ａ）で示される化合物を得ることを含む。
【００１０】
さらに、本発明は、式ＩＩまたはＩＩＩの化合物を変換して式Ｉ（ｂ）：
【化５１】

（式中、Ｒ^１、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩を形成する方法に関し、この方法は、
（ａ）適切な溶媒中で、式ＩＩ：
【化５２】

（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を適切な還元剤を用いて還元して式（ｘ）：
【化５３】

（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｂ）適切な溶媒中で、式（ｘ）の化合物を適切な求核源（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅｓｏｕｒｃｅ）と反応させて式（ｘｉ）：
【化５４】

（式中、ＡおよびＢは前記定義に従い、ＬＧは脱離基である）
で示される化合物を得ること、
（ｃ）適切な溶媒中で、式（ｘｉ）の化合物を適切なアジド塩と反応させて式（ｘｉｉ）：
【化５５】

（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｄ）適切な溶媒中で、式（ｘｉｉ）の化合物を適切な還元剤を用いて還元させて式（ｘｉｖ）：
【化５６】

（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、ならびに
（ｅ）適切な溶媒中で、式（ｘｉｖ）の化合物を適切なアシル化剤を用いてアシル化させて式Ｉ（ｂ）で示される化合物を得ること、を含む。
【００１１】
さらに、本発明は式（ｉ）の化合物を式Ｉ（ａ）：
【化５７】

（式中、Ｒ^１、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物へと変換する方法に関し、この方法は、以下
（ａ）適切な溶媒中で、式（ｉ）：
【化５８】

（式中、Ｒは前記定義に従う）
で示される化合物を適切なアジドを用いて処理し、続いて適切なアルコールを用いて処理して式（ｉｉ）：
【化５９】

（式中、ＲおよびＲ’は前記定義に従う）
で示される化合物を形成すること、
（ｂ）適切な反応媒体中で、式（ｉｉ）の化合物を適切な脱保護剤を用いて脱保護して式（ｉｉｉ）：
【化６０】

（式中、Ｒは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｃ）適切な溶媒中で、式（ｉｉｉ）で示される化合物を（６−クロロ−２−フルオロフェニル）−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドを用いて反応させて式（ｉｖ）：
【化６１】

（式中、Ｒ、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｄ）適切な溶媒中、適切な触媒の存在下で式（ｉｖ）の化合物を環化して、式ＩＩＩ：
【化６２】

（式中、Ｒ、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を形成すること、
（ｅ）式ＩＩＩの化合物を加水分解して式ＩＩ：
【化６３】

（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を形成すること、
（ｆ）適切な溶媒中で、式ＩＩの化合物を適切なアジドと反応させ、ついで、適切なアルコールと反応させて式（ｖｉ）：
【化６４】

（式中、Ｒ’、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｇ）適切な反応媒体中で、式（ｖｉ）の化合物を適切な脱保護剤を用いて脱保護して式（ｖｉｉ）：
【化６５】

（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、ならびに
（ｈ）適切な溶媒中で、式（ｖｉｉ）の化合物を適切なアシル化剤を用いてアシル化して式Ｉ（ａ）で示される化合物を得ることを含む。
【００１２】
さらに、本発明は式（ｉ）で示される化合物を式Ｉ（ｂ）：
【化６６】

（式中、Ｒ^１、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩へと変換する方法に関し、この方法は、
（ａ）適切な溶媒中で式（ｉ）：
【化６７】

（式中、Ｒは前記定義に従う）
で示される化合物を適切なアジドを用いて処理し、続いて適切なアルコールを用いて処理して式（ｉｉ）：
【化６８】

（式中、Ｒは前記定義に従い、Ｒ’は低級アルキル基、ベンジル、アリールまたはヘテロ環である）
で示される化合物を形成すること、
（ｂ）適切な反応媒体中で、式（ｉｉ）の化合物を適切な脱保護剤を用いて脱保護して式（ｉｉｉ）：
【化６９】

（式中、Ｒは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｃ）適切な溶媒中で、式（ｉｉｉ）の化合物を（６−クロロ−２−フルオロフェニル）−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドと反応させて式（ｉｖ）：
【化７０】

（式中、Ｒ、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｄ）適切な溶媒中で、式（ｉｖ）の化合物を適切な触媒の存在下で環化して式ＩＩＩ：
【化７１】

（式中、Ｒ、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を形成すること、
（ｅ）式ＩＩＩの化合物を加水分解して式ＩＩ：
【化７２】

（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を形成すること、
（ｆ）適切な溶媒中で、式ＩＩの化合物を適切な還元剤を用いて還元して式（ｘ）：
【化７３】

（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｇ）適切な溶媒中で、式（ｘ）の化合物を適切な求核源と反応させて式（ｘｉ）：
【化７４】

（式中、ＡおよびＢは前記定義に従い、ＬＧは脱離基である）
で示される化合物を得ること、
（ｈ）適切な溶媒中で、式（ｘｉ）の化合物を適切なアジド塩を用いて反応させて式（ｘｉｉ）：
【化７５】

（ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｉ）適切な溶媒中で、式（ｘｉｉ）の化合物を適切な還元剤を用いて還元して式（ｘｉｖ）：
【化７６】

（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｊ）適切な溶媒中で、式（ｘｉｖ）の化合物を適切なアシル化剤を用いてアシル化して式Ｉ（ｂ）の化合物を得ることを包含する。
【００１３】
定義および一般的なパラメータ
本発明を説明するために使用される種々の用語の意味および範囲を説明し、規定するため、以下に定義を記載する。
【００１４】
一般的に、形容詞的な意味として使用する場合、用語「薬学的（製薬上）」は、生存生物に対して非毒性であることを意味する。例えば、本明細書中で使用する用語「薬学的な塩」は生存生物に対して実質的に非毒性である式Ｉの化合物の塩を意味する。例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ，Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．，ａｎｄＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．，「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１，１９７７を参照のこと。代表的な薬学的な塩としては、式Ｉの化合物の無機的または有機的な酸または塩基との反応により製造される塩が挙げられる。そのような塩は、それぞれ、酸付加塩または塩基付加塩として公知である。これらの製薬上の塩は、しばしば、それらが由来する化合物と比較して高い溶解性特性を有し、従って、液体または乳濁液としての製剤にしやすいことが多い。
【００１５】
用語「酸付加塩」は、式Ｉの化合物の無機または有機酸との反応により製造される式Ｉの化合物の塩を意味する。薬学的な酸付加塩の例に関しては、例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ，Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．およびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１，１９７７を参照のこと。本発明の化合物は性質は塩基性であり得るので、それゆえ多数の無機及び有機酸のいずれかと反応して薬学的な酸付加塩を形成する。
【００１６】
代表的には、本発明の薬学的な酸付加塩は、式Ｉの化合物を等量または過剰量の酸と反応させることにより形成される。通常、反応物を相互溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼンなど）中で混合する。通常、塩は約１時間〜約１０日間で溶液から析出し、ろ過または従来的な方法により単離され得る。
【００１７】
酸付加塩を形成するために通常使用される酸としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など）が挙げられ、このような塩を形成するために通常使用される酸は無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など）および有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、琥珀酸、クエン酸、安息香酸、酢酸など）である。従って、製薬上許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩（ｄｉｏａｔｅ）、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、１，５−ナフタレン−二スルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。
【００１８】
用語「塩基付加塩」は、式Ｉの化合物の無機または有機塩基との反応により製造される式Ｉの化合物の塩を意味する。薬学的な塩基付加塩の例示に関しては、例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ，Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．およびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１，１９７７を参照のこと。また、本発明は式Ｉの化合物の薬学的な塩基付加塩を考慮する。当業者は、式Ｉの化合物のいくつかは本質的に酸性であり、それゆえ、多数の無機及び有機塩基の任意のものと反応して薬学的な塩基付加塩を形成することを理解するであろう。薬学的な塩基付加塩の例は、式Ｉの化合物のアンモニウム、リチウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、メチルアミノ、ジエチルアミノ、エチレンジアミノ、シクロヘキシルアミノおよびエタノールアミノの塩などである。
【００１９】
用語、ＭＲＰ１に関連する場合の「阻害する」および「ＭＲＰ１の阻害」は、腫瘍崩壊剤の作用部位（多くの場合は新生物の核）から離れた部位、および細胞外へ腫瘍崩壊剤を再配置するＭＲＰ１の能力の進行の阻止、軽減、改善、停止、抑制、遅延または後退、またはその能力の減少を意味する。
【００２０】
用語「式Ｉの化合物の有効量」は、ＭＲＰ１を阻害し得る本発明の化合物の量を意味する。用語「腫瘍崩壊剤の有効量」は、耐性であるか、またはそうではない新生物を阻害し得る腫瘍崩壊剤の量を意味する。
【００２１】
用語「耐性新生物、または耐性になりやすい新生物の阻害」は、耐性新生物および／または耐性になりやすい新生物の増殖の進行を予防、停止、抑制、遅延または後退すること、その増殖を減少すること、または殺すことを意味する。
【００２２】
用語「耐性新生物」とは、化学療法に対して耐性である新生物を意味し、この場合の耐性はＭＲＰ１により部分的または完全に付与される。このような新生物としては、膀胱、骨、胸部、肺（小細胞）、精巣および甲状腺の新生物が挙げられ（しかしこれらに限定されない）、そしてまた、より具体的な癌のタイプとしては例えば、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病、ウィルムス腫瘍、神経芽腫、軟組織肉腫、ホジキンおよび非ホジキン性リンパ腫および気管支原性癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「耐性になりやすい」新生物とは、新生物の耐性が本質的なものではなく、また現在は存在するものではないが、化学療法が始まった後にＭＲＰ１により付与され得る、新生物である。それゆえ、本発明の方法は、式Ｉの化合物の予防的および治療的投与を意味する。
【００２４】
用語「化学療法」は、少なくとも１つの腫瘍崩壊性薬剤がＭＲＰ１の基質である、１つ以上の腫瘍崩壊剤の使用を意味する。「ＭＲＰ１の基質」とは、ＭＲＰ１に結合し、それにより腫瘍剤作用部位（新生物の核）から離れたところへ、または細胞外へと再分配される腫瘍崩壊剤であり、このため治療効果を低くする。好ましい腫瘍崩壊剤は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ビンクリスチンおよびエトポシドである。
【００２５】
用語「治療」または「治療する」は、多剤耐性腫瘍におけるＭＲＰ１由来薬物耐性の進行を阻害、予防、軽減、改善、停止、抑制、遅延またはその重篤度を減少させることを含む一般的な意味を有する。
【００２６】
本明細書の一般式において、一般的な化学用語は通常の意味を有する。例えば、用語「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、シクロブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルを意味する。用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む１価の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を意味する。さらに、用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」はＣ_１−Ｃ_４アルキル基およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを包含する。用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」には、シクロペンチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを意味する。用語「Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルキル」は、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを意味する。用語「Ｃ_６〜Ｃ_１０ビシクロアルキル」は、ビシクロ−［２．１．１］ヘキサニル、［２．２．１］ヘプタニル、［３．２．１］オクタニル、［２．２．２］オクタニル、［３．２．２］ノナニル、［３．３．１］ノナニル、［３．３．２］デカニルおよび［４．３．１］デカニル環系を意味する。用語「低級アルキル」は、分枝鎖または直鎖の１〜６個の炭素原子の１価のアルキル基を意味し、場合により３〜６個の炭素原子の環式の１価のアルキル機を意味する。この用語は、さらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル（または２−メチルプロピル）、シクロプロピル−メチル、ｉ−アミル、ｎ−アミルおよびヘキシルのような基により例示される。
【００２７】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」および「場合により置換されている（置換されていてもよい）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」は、それぞれ、置換されていないかまたはハロもしくはヒドロキシで１〜３回置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルを意味する。
【００２８】
用語「Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ」および「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ」は、それぞれ、式Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）およびＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）部分を意味する。
【００２９】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」は、置換されていない、または１個のフェニル、置換フェニルもしくはＣＯ_２Ｒ^２基で置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを意味する。
【００３０】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）」は場合により置換されている、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルを介して連結しているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを意味し、これは置換されていないかまたはハロもしくはヒドロキシで置換されている。
【００３１】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）Ｏ−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）」は、酸素原子を介して連結している、場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを意味する。
【００３２】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）Ｃ_６〜Ｃ_１０ビシクロアルキル」は、置換されていないか、または１個のフェニル、置換フェニルもしくはＣＯ_２Ｒ^２基で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０ビシクロアルキルを意味する。
【００３３】
用語「ハロ」または「ハロゲン化物（ハライド）」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００３４】
用語「アリール」は、フェニルおよびナフチルを意味する。
【００３５】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）アリール」は、それぞれ、置換されていないか、または１〜５個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ^８Ｒ^９、Ｓ０_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＮＨ−Ｐｇ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルキル、トリフルオロメトキシ、ＳＲ^２、シアノまたはニトロで置換されている、フェニルおよびナフチル基を意味する。
【００３６】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−アリール」は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルを介して連結されている、場合により置換されているアリールを意味し、これは置換されていないかまたはハロ、トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで置換されている。
【００３７】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）Ｏ−アリール」は酸素原子を介して連結されている、場合により置換されているアリールを意味する。
【００３８】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）フェノキシ」は、置換されていないかまたは独立して、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ^８Ｒ^９、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＮＨ−Ｐｇ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｏ、Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルキル、トリフルオロメトキシまたはニトロで置換されている、フェノキシ基を意味する。
【００３９】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−フェノキシ」は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルを介して連結された置換されていないかまたは置換フェノキシを意味し、これは場合によりハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されている。
【００４０】
用語「ヘテロ環」は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、安定な不飽和および飽和３〜６員環を意味すると考えられ、この環は場合によりベンゾ縮合している。これらの環は全て、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）_ｄ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｓ（Ｏ）_ｄ−フェニル（ここで、ｄは０、１または２である）からなる群から独立して選択される、３個までの置換基で置換され得る。飽和環としては、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、オキサゾリジニル、モルホリノ、ジオキサニル、ピラニルなどが挙げられる。ベンゾ縮合した飽和環としては、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。不飽和環としては、フリル、チエニル、ピリジニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルなどが挙げられる。ベンゾ縮合不飽和環としては、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、チオナフチル、インドリルなどが挙げられる。
【００４１】
用語「ヘテロアリール」は、前記項で定義したように不飽和またはベンゾ縮合した不飽和のへテロ環を意味すると考えられる。
【００４２】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）ヘテロ環」は、置換されていないか、または１〜３個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ、ベンジル、フェニル、トリフルオロメチルで独立して置換されているヘテロ環式環を意味する。さらに、ヘテロ環式環は、１または２個のオキソ基で置換され得るが、しかしながら、置換へテロ環式環の全置換は２置換を超えない。
【００４３】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）Ｏ−ヘテロ環」は、酸素原子を介して連結されている、場合により置換されているヘテロ環を意味する。
【００４４】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ヘテロ環」は、置換されていないかまたはハロまたはヒドロキシで置換されている、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルを介して連結されている、場合により置換されているヘテロ環を意味する。
【００４５】
用語「Ｎ−へテロ環」は窒素原子を介して連結された窒素含有ヘテロ環を意味する。
【００４６】
本明細書中で使用する用語「アミノ酸エステル」は、カルボキシ基がＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはベンジル基で置換されているアミノ酸を意味する。すなわち、カルボキシ基といっしょになった場合にアルキル基はＣ_１〜Ｃ_６アルキルエステルを形成する。当業者であれば、いくつかのアミノ酸、例えばアスパラギン酸およびグルタミン酸はＣ_１〜Ｃ_６アルキル基で置換され得る２個のカルボキシ基を有することを理解し得る。本発明は、これらの状況においてモノまたはジエステルが可能性があることを意図する。
【００４７】
用語「保護基」（Ｐｇ）は、アミノ保護基またはヒドロキシ保護基を意味する。保護基の種類は、「Ｐｇ」基が窒素原子に結合している（アミノ保護基）か、または酸素原子に結合している（ヒドロキシ保護基）かによって明らかである。
【００４８】
本明細書中で使用する用語「脱離基」は、反応工程の間に支持体分子から切断可能である基を意味し、当該分野において脱離基として公知のハロ基、スルホネート（例えば、メシレート（ＯＭｓ）またはトシレート（ＯＴｓ））などを含む。
【００４９】
本明細書中で使用する用語「求核（原子）源」は、アルコール上で求核性置換をもたらし得る基をいう。このような基としては、ハロゲン性の酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒまたはＨＩ）およびスルホン酸、スルホン酸無水物またはスルホン酸ハロゲン化物（例えば、メタンスルホン酸塩化物）が挙げられる。
【００５０】
本明細書中で使用する用語「アミノ保護基」は、化合物上の他の官能基を反応させる間、アミノ官能基をブロックまたは保護するために一般的に使用されるアミノ基の置換基を意味する。このようなアミノ保護基の例としては、ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、アセチル基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨードアセチル基、ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）など）ならびに類似のアミノ保護基が挙げられる。誘導体化したアミノ基が分子の他の位置における以後の反応条件に対して安定であり、分子の残りの部分を破壊することなく適切な点で取り除かれ得る限り、用いられるアミノ保護基の種類は重要ではない。セファロスポリン、ペニシリンおよびペプチドの分野で用いられる類似のアミノ保護基もまた、上記の用語内に含まれる。上記の用語により意味される基のさらなる例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９１，第７章（以下、「Ｇｒｅｅｎｅ」と称する）に記載されている。好ましいアミノ保護基はｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【００５１】
用語「ヒドロキシ保護基」は、Ｇｒｅｅｎｅの第２章に記載される型の、有機化学の分野の当業者により理解される基を意味する。代表的なヒドロキシ保護基としては、例えば、エーテル基［例えば、メチルおよび置換メチルエーテル基（メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルチオメチルエーテル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテルおよびｔｅｒｔ−ブトキシメチルエーテルなど）、置換エチルエーテル基（例えば、エトキシエチルエーテル、１−（２−クロロエトキシ）エチルエーテル、２，２，２−トリクロロエトキシメチルエーテルおよび２−（トリメチルシリル）エチルエーテルなど）、イソプロピルエーテル基、フェニルおよび置換フェニルエーテル基（例えば、フェニルエーテル、ｐ−クロロフェニルエーテル、ｐ−メトキシフェニルエーテルおよび２，４−ジニトロフェニルエーテル）、ベンジルおよび置換ベンジルエーテル基（例えば、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテルおよび２，６−ジクロロベンジルエーテル）およびアルキルシリルエーテル基（例えば、トリメチル−、トリエチル−およびトリイソプロピルシリルエーテル、ジメチルイソプロピルシリルエーテルおよびジエチルイソプロピルシリルエーテルのような混合型アルキルシリルエーテル基）およびエステル保護基（例えば、ホルメートエステル、ベンジルホルメートエステル、モノ−、ジ−およびトリクロロアセテートエステル、フェノキシアセテートエステルおよびｐ−クロロフェノキシアセテート）などを含む］が挙げられる。誘導体化したヒドロキシ基が中間体分子の他の位置における以後の反応条件に対して安定であり、ヒドロキシ保護基以外の任意のものを含む分子の残りの部分を破壊することなく適切な点で選択的に取り除くことができる限り、用いられるヒドロキシ保護基の種類は重要ではない。
【００５２】
本明細書中で使用される用語「ＭＴＢＥ」は、メチル第三級ブチルエーテルを意味する。本明細書中で使用する用語「ＫＨＭＤＳ」は、ヘキサメチルジシラザンカリウムを意味する。
【００５３】
式Ｉ：
【化７７】

（式中、Ａ、ＢおよびＲ^１は、前記定義に従い、ｎは０または１である）
の化合物またはその製薬上許容される塩は、選択的なＭＲＰ１インヒビターであり、これは式ＩＩ：
【化７８】

の化合物から、当該分野において周知の方法により製造することができる（例えば、反応式１および反応式２を参照）。
【００５４】
反応式１：
式Ｉ（ａ）（式中、Ｒ’、Ｒ^１、ＡおよびＢは前記定義に従う）で示される化合物の製造
【化７９】

【００５５】
式Ｉ（ａ）の化合物は、以下の工程を含むプロセスにより製造することができる。
（ａ）式ＩＩの化合物を適切な溶媒中で適切なアジドと反応させ、次いで適切なアルコールと反応させて式（ｖｉ）の化合物を得る工程、
（ｂ）式（ｖｉ）の化合物を適切な反応媒体中で、適切な脱保護剤を用いて脱保護して式（ｖｉｉ）の化合物を得る工程、
（ｃ）式（ｖｉｉ）の化合物を適切な溶媒中で適切なアシル化剤を用いてアシル化して式Ｉ（ａ）の化合物を得る工程。
【００５６】
このような反応の実行方法の例に関しては、以下を参照。Ｏｒｇ．Ｒｘｓ３３３７（１９４７），ＴＬ２５３５１５（１９８４），ＪＯＣ５１３００７，５１２３（１９８６）；５２４８７５（１９８７），ＪＯＣ２６３５１１（１９６１）；４３２１６４（１９７８），ＪＡＣＳ９４６２０３（１９７２），Ｌａｒｏｃｋ４３１−４３２，およびＴｅｔｒ３０２１５１（１９７４）。
【００５７】
工程（ａ）
本発明の工程（ａ）のプロセスは、式ＩＩの化合物を適切な溶媒中、適切なアジド、次いで適切なアルコールを用いて変換することにより、式（ｖｉ）の化合物を得る、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位を介して行われる。当業者なら理解できるように、適切な溶媒中に溶解した式ＩＩの化合物を、まず、適切なアジド、および必要に応じて触媒で処理して中間体を得る。中間体を適切なアルコールで処理して式（ｖｉ）の化合物を得る。基質の消費により測定されるように、反応が完了すると、得られた式（ｖｉ）の化合物を標準的な抽出およびろ過により単離することができる。所望であれば、得られた式（ｖｉ）の化合物は、必要に応じて、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。
【００５８】
適切な溶媒は、反応を進行させるために十分な量の式ＩＩの化合物およびアジドを溶解することができなければならない。有用な有機溶媒としては、ヘキサメチルホスホラミド、ジメチルホルムアミドおよび好ましくはトルエンが挙げられる。
【００５９】
当業者であれば、Ｃｕｒｔｉｕｓ転移は多数のアジドを介して行われ得ること、および反応条件は用いるアジドに応じて変化し得ることを認識するだろう。例えば、アジ化ナトリウム、アジ化カリウムなどを使用するならば、化合物はまず、適切な活性化剤（例えば、クロロギ酸エチルまたは硫酸）を用いて活性型酸へと変換されねばならない。物質は、活性化剤を用いて予め処理される必要があるか（例えば、クロロ蟻酸エチルを用いる場合）、または同時に添加される必要があるかもしれない。当業者であれば、これらの状況下である場合にまずアジドを用いて分子を処理するならば、物質のエステル部位での反応の可能性を認識するだろう。
【００６０】
好ましくは、活性化剤なしで、ジフェニルホスホリルアジドを本発明の方法で用いる。
【００６１】
本発明の工程（ａ）に適切なアルコールは低級アルキルアルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジル、ｔ−ブタノール、ＴＭＳ−エタノールなど）である。
【００６２】
工程（ａ）のプロセスは、選択した溶媒における特定のアジドの溶解度に依存して、広範囲の濃度にわたって（アジド約０．００１モル濃度〜約２．０モル濃度で）行い得る。また、この反応は十分な量のアジドが、進行させる反応の溶媒に可溶性である限り、アジドのスラリーで行うことができる。好ましくは、このプロセスは約０．１モル濃度〜約１．０モル濃度の濃度で行う。約０．３〜約０．４モル濃度の濃度が最も好ましい。
【００６３】
工程（ａ）の反応は、約８０℃〜約１３０℃の範囲、好ましくは、約１００℃〜約１２０℃の範囲で行われ得る。最も好ましくは、反応物質を約２０℃〜約３０℃の温度で混合し、次いで約８０℃〜約１２０℃の温度まで加熱し、次いでアジドを添加し、反応物質を約０．５〜約１．５時間攪拌して、還流させる。次いで、適切なアルコールを添加し、約７０℃〜約９０℃で約３〜約２４時間、好ましくは約７５℃〜約８５℃で約８〜約１２時間、加熱する。
【００６４】
工程（ｂ）
本発明の工程（ｂ）の脱保護プロセスは、式（ｖｉ）の化合物を適切な脱保護剤と適切な反応媒体中で混合することにより行う。基質の消費により測定されるように、一旦、反応が完了すると、得られた式（ｖｉｉ）の化合物を標準的な抽出およびろ過により単離する。所望により、得られた式（ｖｉｉ）の化合物は、必要に応じて、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。アミノ保護基を取り除く方法は、当該分野において周知である（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．、１９９１、第７章、本明細書中以下、「Ｇｒｅｅｎｅ」と称する）。
【００６５】
脱保護剤として有用な化合物（式（ｖｉ）の化合物から保護基を切断する化合物）は、当業者であれば理解するように、用いる保護基に依存する。例えば、トリフルオロ酢酸またはヨードトリメチルシランのような強酸はＢＯＣ保護基を取り除く。
【００６６】
工程（ｂ）のプロセスに有用な反応媒体は、反応を進行させるために、式（ｖｉ）の化合物を十分な量で溶解することができなければならない。本発明のプロセスに、反応媒体として有用な有機溶媒は脱保護剤の選択に依存し、これにはテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはクロロカーボンを挙げることができる。
【００６７】
脱保護剤の選択に依存して、工程（ｂ）の反応は約−３０℃〜約６０℃の範囲で行われ得る。当業者であれば、反応速度は温度が低下するにつれて減少し、温度が上昇するにつれて増加することを理解するであろう。
【００６８】
工程（ｂ）のプロセスは、選択した反応媒体における特定の生成物の溶解度に依存して、広範囲の濃度（式（ｖｉ）の化合物を約０．００１モル濃度〜約２．０モル濃度）にわたって行い得る。好ましくは、このプロセスは約０．０１モル濃度〜１．０モル濃度の濃度で行われる。約０．２０モル濃度〜約０．５０モル濃度の濃度が最も好ましい。
【００６９】
工程（ｃ）
本発明の工程（ｃ）のアシル化プロセスは、式（ｖｉｉ）の化合物を適切なアシル化剤と適切な溶媒中で混合することにより行う。基質の消費により測定されるように、一旦、反応が完了すると、得られた式Ｉ（ａ）の化合物を標準的な抽出およびろ過により単離する。所望により、得られた式Ｉ（ａ）の化合物は、必要に応じて、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。
【００７０】
第１級アミンの還元的アルキル化は周知の転移である（例えば、Ｌａｒｏｃｋ４３４−４３５頁を参照のこと）。当業者であれば、ハロゲン化アシル（好ましくは塩化アシル）のアミンを用いての処理が、アミドの製造についての非常に一般的な反応であることを認識する（例えば、ＭａｒｃｈＪ，ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８５、第３版、第３７０頁）。反応は非常に発熱性であり、注意深く制御されねばならない（通常は、冷却による）。
【００７１】
有用な反応媒体は、進行させる反応に対して、式（ｖｉｉ）の化合物を十分な量で溶解することができなければならない。本発明のプロセスのための反応媒体として有用な有機溶媒は、アルキル化剤の選択に依存し、ＣＨＣｌ_３、ヘキサン、シクロヘキサン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、アセトニトリル、エーテル、ジオキサン、トリクロロ酢酸無水物、ジクロロ酢酸無水物および好ましくは、テトラヒドロフランまたはＣＨ_２Ｃｌ_２を挙げることができる。
【００７２】
全体的な変換は約０℃〜混合物の沸点で行うことができるが、室温が好ましい反応温度である。式Ｉ（ａ）の化合物の形成は、ハロゲン化アシルの消費により測定されるように、１５分〜２４時間かかり得る。
【００７３】
本発明のハロゲン化アシルは市販されており、入手できない場合、当業者に周知の方法により製造することができる。
【００７４】
反応式２
式Ｉ（ｂ）の化合物（式中、Ｒ、Ｒ^１、ＡおよびＢは前記定義に従う）の製造。
【化８０】

【００７５】
式Ｉ（ｂ）の化合物は以下の工程を含む方法により製造することができる。
（ａ）式ＩＩの化合物を適切な溶媒中で適切な還元剤を用いて還元して式（ｘ）の化合物を得る工程、
（ｂ）式（ｘ）の化合物を適切な溶媒中で適切な求核源を用いて反応させて式（ｘｉ）の化合物を得る工程、
（ｃ）式（ｘｉ）の化合物を適切な溶媒中で適切なアジド塩を用いて反応させて式（ｘｉｉ）の化合物を得る工程、
（ｄ）式（ｘｉｉ）の化合物を適切な溶媒中で適切な還元剤を用いて還元させて式（ｘｉｖ）の化合物を得る工程、および
（ｅ）式（ｘｉｖ）の化合物を適切な溶媒中で適切なアシル化剤を用いて還元させて式Ｉ（ｂ）の化合物を得る工程。
【００７６】
工程（ａ）
本発明の工程（ａ）のプロセスは、式ＩＩの化合物を適切な溶媒中で適切な還元剤を用いて還元して式（ｘ）の化合物を得ることにより行う。基質の消費により測定されるように、反応が完了すると、得られた式（ｘ）の化合物は標準的な抽出およびろ過により単離することができる。所望であれば、得られた式（ｘ）の化合物は、必要に応じて、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。
【００７７】
式ＩＩのカルボン酸は、当該分野において周知の方法により対応するアルコールへと還元することができる（例えば、Ｌａｒｏｃｋ、５４８−５４９頁を参照のこと）。本反応は、適切な溶媒中でカルボン酸を適切な還元剤と混合することにより進行する。
【００７８】
適切な還元剤としては、ホウ素化合物（例えば、ＢＨ_３、ＢＨ_３・ＳＭｅ_２、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２、Ｂ（ＯＭｅ）_３、ＬｉＢＨ_４およびＮａＢＨ_４）が挙げられる。還元剤がホウ素化合物である場合、有用な適切な溶媒は、反応を進行させるために十分な量のカルボン酸を溶解することができなければならない。このような溶媒としては、以下の有機溶媒を挙げることができる。ジクロロメタン、ＤＭＦおよびジクロロメタンの混合物、テトラヒドロフランおよび水の混合物、ジメチルホルムアミドおよび好ましくはテトラヒドロフラン。さらなる適切な還元剤としては、アルミニウム化合物（例えば、ＬｉＡｌＨ_３およびＮａＨ_２Ａｌ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）_２）ならびに分子の残りに有害な影響を与えずにカルボン酸を還元する他の還元剤が挙げられる。当業者であれば、アルミニウム化合物に有用な溶媒が当該分野において周知であること、ならびにそれらにはジクロロメタン、ベンゼン、ジエチルアミン、テトラヒドロフランなどのような溶媒が挙げられることを認識する。
【００７９】
当業者であれば、還元剤は約−５℃〜約１０℃で基質に対して滴下し、ついでゆっくりと室温まで昇温させることが好ましいことを理解するであろう。溶液を約１／２〜約２時間攪拌し、次いでクエンチさせる。基質の消費により測定されるように、反応が完了すると、得られたアルコールは標準的な抽出およびろ過により単離することができる。所望であれば、アルコールは、必要に応じて、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。
【００８０】
工程（ｂ）
本発明の工程（ｂ）のプロセスは、式（ｘ）の化合物を適切な溶媒中で適切な求核源と反応させることにより行い、式（ｘｉ）の化合物を得る。
【００８１】
反応を進行させるために適切な溶媒は、式（ｘ）の化合物を十分な量で溶解することができなければならない。当業者であれば、選択した溶媒が用いる求核源に依存することを認識するであろう。有用な有機溶媒としては、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ_３、ジオキサン、ベンゼン、ＭｅＣＮ、ＨＣＯＮＭｅ_２、Ａｃ_２Ｏ、アセトン、エタノールおよび好ましくはピリジンを挙げることができる。
【００８２】
適切な求核源としては、ＨＣｌ、ＨＢｒまたはＨＩおよびスルホン酸、スルホン酸無水物またはスルホン酸ハロゲン化物（例えば、メタンスルホン酸塩化物など）が挙げられる。例えば、臭素化は、温度を約３０℃〜約１００℃に、約２〜約５時間（好ましくは約４時間）維持しながら、臭化水素を添加することによりもたらされる。次いで、反応混合物を蒸発乾固させて対応する化合物を得る。塩化メタンスルホニルの使用が好ましい。
【００８３】
工程（ｃ）
本発明の工程（ｃ）のプロセスは、式（ｘｉ）の化合物を適切な溶媒中で適切なアジド塩と反応させて式（ｘｉｉ）の化合物を得ることによる求核置換を介して行われる。このような反応は当該分野において周知である（例えば、ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ６３５（１９７７）を参照のこと）。当業者であれば認識するように、適切な溶媒中に溶解した式（ｘｉ）の化合物を適切なアジドを用いて処理してｔ式（ｘｉｉ）の化合物を得る。基質の消費により測定されるように、反応が完了すると、得られた式（ｘｉｉ）の化合物は標準的な抽出およびろ過により単離することができる。所望であれば、得られた式（ｘｉｉ）の化合物は、必要に応じて、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。
【００８４】
適切な溶媒は、反応を進行させるために、十分な量の式（ｘｉ）の化合物およびアジドを溶解することができなければならない。有用な有機溶媒としては、ヘキサメチルホスホラミド、トルエンおよび好ましくはジメチルホルムアミドを挙げることができる。
【００８５】
この反応に適切なアジドとしては、アジ化ナトリウム、アジ化カリウムなどが挙げられる。好ましくはアジ化ナトリウムが好ましいアジドである（ｔｈｅａｚｉｄｅｏｆｃｈｏｉｃｅ）。
【００８６】
工程（ｃ）のプロセスは、選択した溶媒における特定のアジドの溶解度に依存して、広範囲の濃度にわたって（アジド約０．００１モル濃度〜約４．０モル濃度で）行い得る。また、この反応は、十分な量のアジドが、進行させる反応の溶媒に可溶性である限り、アジドのスラリーで行うことができる。好ましくは、このプロセスは約２．０モル濃度〜約４．０モル濃度の濃度で行う。約３．０〜約３．５モル濃度の濃度が最も好ましい。
【００８７】
工程（ｃ）の反応は、約２０℃〜約１３０℃の間、好ましくは、約５０℃〜約７０℃の間で行われ得る。最も好ましくは、反応物質を約２０℃〜約３０℃の温度で混合し、次いで約５０℃〜約７０℃の温度まで加熱し、約１．０〜約２０．０時間、攪拌する。
【００８８】
工程（ｄ）
本発明の工程（ｄ）の還元は、式（ｘｉｉ）の化合物を適切な還元剤と適切な反応媒体中で混合することにより行う。基質の消費により測定されるように、反応が完了すると、得られた式（ｘｉｖ）の化合物を標準的な抽出およびろ過により単離することができる。所望であれば、得られた式（ｘｉｖ）の化合物は、必要に応じて、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。アジドをアミンへと還元する方法は当該分野において周知である（例えば、Ｌａｒｏｃｋ、（第２版、１９９９）８１５−８２０頁を参照のこと）。
【００８９】
還元剤として有用な化合物としては、ＮａＢＨ_４、ＬｉＢＨ_４、トリフェニルホスフィンなどを挙げることができる。さらに、還元剤は適切な触媒存在下におけるＨ_２であり得る（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ、ラネーＮｉ、Ｐｄ−Ａｌ_２Ｏ_３、Ｐｄ（ＯＨ）_２−Ｃ、ＰｄＯ、ＰｔＯ_２など）。
【００９０】
工程（ｅ）のプロセスに有用な反応媒体は、反応を進行させるために十分な量の式（ｘｉｉ）の化合物を溶解することができなければならない。本発明のプロセスに反応媒体として有用な有機溶媒は還元剤の選択に依存し、酢酸エチルおよびエタノールを挙げることができる。
【００９１】
還元剤の選択に依存して、工程（ｄ）の反応は約−３０℃〜約６０℃で行うことができる。好ましくは、反応は約２０℃〜約３０℃の間で行われる。当業者であれば、反応速度は温度が低下するにつれて減少し、温度が上昇するにつれて増加することを理解するであろう。
【００９２】
工程（ｅ）
本発明の工程（ｅ）のアシル化プロセスは、式（ｘｉｖ）の化合物を適切なアシル化剤と適切な溶媒中で混合することにより行う。基質の消費により測定されるように、一旦、反応が完了すると、得られた式Ｉ（ｂ）の化合物を標準的な抽出およびろ過により単離する。所望により、得られた式Ｉ（ｂ）の化合物は、適切な場合、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。
【００９３】
第１級アミンのアシル化は周知の転移である（例えば、Ｌａｒｏｃｋ４３４−４３５頁を参照のこと）。当業者であれば、ハロゲン化アシル（好ましくは塩化アシル）のアミンを用いての処理が、アミドの製造についての非常に一般的な反応であることを認識する（例えば、ＭａｒｃｈＪ，ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８５、第３版、第３７０頁）。反応は非常に発熱性であり、注意深く制御されねばならない（通常は、冷却による）。
【００９４】
有用な反応媒体は、進行させる反応に対して、式（ｘｉｖ）の化合物を十分な量で溶解することができなければならない。本発明のプロセスに反応媒体として有用な有機溶媒は、アシル化剤の選択に依存し、これにはＣＨＣｌ_３、ヘキサン、シクロヘキサン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、アセトニトリル、エーテル、ジオキサン、トリクロロ酢酸無水物、ジクロロ酢酸無水物および好ましくは、テトラヒドロフランまたはＣＨ_２Ｃｌ_２を挙げることができる。
【００９５】
全体的な変換は約０℃〜混合物の沸点で行うことができるが、室温が好ましい反応温度である。式Ｉ（ｂ）の化合物の形成は、ハロゲン化アシルの消費により測定して、１５分〜２４時間かかり得る。
【００９６】
本発明のハロゲン化アシルは市販されており、入手できない場合、当業者に周知の方法により製造することができる。
【００９７】
式ＩＩの化合物（式中、Ｒは低級アルキル、ベンジル、ヘテロ環およびアリールであり得る）は、以下の工程を含む反応式３に規定の本発明のプロセスにより製造することができる。
【００９８】
反応式３
【化８１】

（ａ）式（ｉ）の化合物を適切な溶媒中で適切なアジド、続いて適切なアルコールを用いて処理し、式（ｉｉ）の化合物を形成する工程、
（ｂ）式（ｉｉ）の化合物を適切な反応媒体中で適切な脱保護剤を用いて脱保護して式（ｉｉｉ）の化合物を得る工程、
（ｃ）式（ｉｉｉ）の化合物を適切な溶媒中で（６−クロロ−２−フルオロフェニル）−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドと反応させて式（ｉｖ）の化合物を得る工程、
（ｄ）式（ｉｖ）の化合物を適切な溶媒中で適切な触媒の存在下で環化させて式ＩＩＩの化合物を形成する工程、および
（ｅ）必要に応じて、式ＩＩＩの化合物加水分解して式ＩＩの化合物を形成する工程。
【００９９】
工程（ａ）
【化８２】

本発明の工程（ａ）のプロセスは、（１）式（ｉ）の化合物を対応するアジ化アシルへと変換し、次いで（２）その対応するアジ化アシルを適切な基質で処理して式（ｉｉ）の化合物を形成することによる、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位を介して行われる。このような反応の行い方の例としては、Ｏｒｇ．Ｒｘｓ３３３７（１９４７），ＴＬ２５３５１５（１９８４），ＪＯＣ５１３００７，５１２３（１９８６）；５２４８７５（１９８７），ＪＯＣ２６３５１１（１９６１）；４３２１６４（１９７８）ならびに好ましくは、ＪＡＣＳ９４６２０３（１９７２）およびＴｅｔｒ３０２１５１（１９７４）を参照のこと。アジ化アシルの消費により測定されるように、反応が完了すると、式（ｉｉ）の化合物は標準的な抽出およびろ過により単離することができる。所望であれば、式（ｉｉ）の化合物は、必要に応じて、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。
【０１００】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（式（ｉ）の化合物）は、ＥａｓｔｍａｎＫｏｄａｋから市販されており、または米国特許第６，０２８，２１３号に記載されるように製造することができる。
【０１０１】
当業者であれば理解するように、まず、適切な溶媒中に溶解した式（ｉ）の化合物を適切なアジドおよび、必要に応じて触媒を用いて処理する。基質の消費により測定されるように、反応が完了すると、次いで適切なアルコールを添加する。
【０１０２】
本発明の工程（ａ）のプロセスに有用な、適切な溶媒は、反応を進行させるために式（ｉ）の化合物、次いで対応するアジドを十分な量で溶解できなければならない。有用な有機溶媒としては、ヘキサメチルホスホラミド、ジメチルホルムアミドおよびトルエンが挙げられる。
【０１０３】
この反応に適切なアジドとしては、アジ化ナトリウム、アジ化カリウムなどが挙げられる。好ましくは、アジ化ジフェニルホスホリルが好ましいアジドである。当業者であれば、アジ化ジフェニルホスホリルが触媒を必要としないことを理解するだろう。しかしながら、アジ化ナトリウムおよびアジ化カリウムなどの使用は活性化剤（例えば、クロロギ酸エチルまたはスルホン酸）を必要とするかもしれない。基質は、例えばクロロ蟻酸エチルの場合のように、活性化剤を用いて予め処理される必要があるかも知れず、または同時に添加される必要があるかもしれない。当業者であれば、これらの状況下の場合にまずアジドを用いて分子を処理する場合、物質のエステル部位での反応の可能性を認識するだろう。
【０１０４】
適切なアルコールは低級アルキルアルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ＴＭＳ−エタノール、ベンジル、ｔ−ブタノールなど）である。メタノールが好ましいアルコールである。
【０１０５】
工程ａ）の（１）部のプロセスは、選択した溶媒における特定のアジドの溶解度に依存して、広範囲の濃度にわたって（アジド約０．００１モル濃度〜約２．０モル濃度で）行い得る。また、この反応は、十分な量のアジドが、進行させる反応の溶媒に可溶性である限り、アジドのスラリーで行うことができる。このプロセスは約０．１モル〜約１．０モルの濃度で行うことが好ましい。約０．３〜約０．４モル濃度の濃度が最も好ましい。
【０１０６】
さらに、工程（ａ）の（２）部では約０．１モル濃度〜約３．０モル濃度のアルコールを使用することができる。好ましくは、プロセスは約１．５モル濃度〜約２．５モル濃度の濃度で行う。
【０１０７】
工程（ａ）の（１）部の反応は、約８０℃〜約１３０℃、好ましくは約１００℃〜約１２０℃で行い得る。最も好ましくは、反応物質を約２０℃〜約３０℃の温度で混合し、次いで約８０℃〜約１２０℃まで加熱し、アジドを加え、反応系を約０．５〜約１．５時間、還流下で攪拌する。工程（ａ）の（２）部では、（１）部からの混合物を約２０℃〜約１００℃、好ましくは約７０℃〜約９０℃まで冷却させ、次いで適切なアルコールを加える。次いで、必要であれば、この反応混合物を約７０℃〜約９０℃まで、約３〜約２４時間の間、好ましくは約７５℃〜約８５℃で約８〜約１２時間加温する。
【０１０８】
工程（ｂ）
【化８３】

本発明の工程ｂ）の脱保護プロセスは、式（ｉｉ）の化合物を適切な脱保護剤と適切な反応媒体中で混合することにより行う。基質の消費により測定されるように、一旦、反応が完了すると、得られた式（ｉｉｉ）の化合物を標準的な抽出およびろ過により単離する。所望により、得られた式（ｉｉｉ）の化合物は、必要に応じて、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。アミノ保護基を除去する方法は、当該分野において周知である（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９１，第７章、本明細書中以下、「Ｇｒｅｅｎｅ」と称する）。
【０１０９】
脱保護剤として有用な化合物（式（ｉｉ）の化合物から保護基を切断する化合物）は、当業者であれば理解するように、用いる保護基に依存する。例えば、トリフルオロ酢酸またはヨードトリメチルシランのような強酸はＢＯＣ保護基を取り除く。
【０１１０】
工程（ｂ）のプロセスに有用な反応媒体は、反応を進行させるために、式（ｉｉ）の化合物を十分な量で溶解することができなければならない。本発明のプロセスに、反応媒体として有用な有機溶媒は脱保護剤の選択に依存し、これにはテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはクロロカーボンを挙げることができる。
【０１１１】
脱保護剤の選択に依存して、工程（ｂ）の反応は約−３０℃〜約６０℃の範囲で行われ得る。当業者であれば、反応速度は温度が低下するにつれて減少し、温度が上昇するにつれて増加することを理解するであろう。
【０１１２】
工程（ｂ）のプロセスは、選択した反応媒体における特定の生成物の溶解度に依存して、広範囲の濃度（式（ｉｉｉ）の化合物を約０．００１モル濃度〜約２．０モル濃度）にわたって行い得る。好ましくは、このプロセスは約０．０１モル濃度〜１．０モル濃度の濃度で行われる。約０．２０モル濃度〜約０．５０モル濃度の濃度が最も好ましい。
【０１１３】
工程（ｃ）
【化８４】

工程（ｃ）のプロセスは式（ｉｉｉ）の化合物を適切な媒体中で（６−クロロ−２−フルオロフェニル）−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドと反応させて式（ｉｖ）の化合物を得ることにより行うことができる。酸塩化物の消費により測定されるように、反応が完了すると、得られた式（ｉｖ）の化合物を標準的な抽出およびろ過により単離することができる。所望であれば、式（ｉｖ）の化合物は、必要に応じて、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。
【０１１４】
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドは市販されている。５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドは反応式４に記載のように製造することができる。
【０１１５】
反応物質を混合する順序および方法は重要ではなく、便宜上変更され得る。まず、基質および酸塩化物を混合し、次いで反応媒体を添加する。あるいは、まず基質を適切な反応媒体に溶解し、この溶液を酸塩化物の混合物に加える。また、適切な反応媒体における基質の溶液を、同じ反応媒体における酸塩化物のスラリーに加えてもよい。さらに、反応物質の一部を含む、適切な反応媒体での最初のスラリーを、適切な反応媒体における残りの反応物質の第２のスラリーに、必要に応じて、または都合により加えてもよい。これらの方法は全て、本発明の方法に有用である。
【０１１６】
本発明の工程（ｃ）に有用な反応媒体は、反応を進行させるために、式（ｉｉｉ）の生成化合物を十分な量で溶解することができなければならない。本発明のプロセスに、反応媒体として有用な有機溶媒としては、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＭＦおよびジクロロメタンの１：１混合物、テトラヒドロフランおよび水の混合物、ジメチルホルムアミドおよび好ましくはテトラヒドロフラン／水を挙げることができる。
【０１１７】
当業者であれば、水性塩基を反応混合物に添加することが好ましいことを理解するであろう。工程（ｃ）の方法に有用な塩基としては、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び好ましくは、炭酸カリウムが挙げられる。
【０１１８】
代表的には、酸塩化物が、アミンと比較して等モル濃度で利用されるが、わずかに過剰（約０．０５〜約０．１５モル濃度過剰）であることも許容される。
【０１１９】
工程（ｃ）の反応は、−３０℃〜約１３０℃の間で行われ得る。好ましくは、反応物質を約２０℃〜約３０℃の間で混合し、次いで約１０〜約１４時間攪拌する。当業者であれば、反応速度は温度が低下するにつれて減少し、温度が上昇するにつれて増加することを理解するであろう。
【０１２０】
工程（ｄ）
【化８５】

反応の工程（ｄ）は、式（ｉｖ）の化合物を適切な溶媒中、適切な触媒の存在下で環化させて式ＩＩＩの化合物を形成する。式（ｉｖ）の化合物の消費により測定されるように、反応が完了すると、得られた式ＩＩＩの化合物を標準的な抽出およびろ過により単離することができる。所望であれば、式ＩＩＩの化合物は、必要に応じて、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。
【０１２１】
式ＩＩＩの化合物は、式（ｉｖ）の化合物を適切な溶媒（好ましくは、ジメチルホルムアミド）中に溶解または懸濁し、適切な塩基（メトキシドカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム、炭酸カリウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、および好ましくは、ヘキサメチルジシラザンカリウムを含む）を添加することにより製造することができる。代表的には、塩基は１対１の比で利用される。しかし、当業者であれば理解するように、わずかにモル過剰、通常、式（ｉｖ）の化合物に比較して約１．１〜約３倍モル過剰が許容される。
【０１２２】
代表的には、反応物質は約０℃〜約１００℃の温度で混合する。好ましくは、反応物質は室温で混合し、代表的には、得られた溶液を約５分間〜約１８時間、好ましくは、約１５分〜約３時間混合する。
【０１２３】
工程（ｅ）
【化８６】

反応の工程（ｅ）のプロセスは、式ＩＩＩの化合物を加水分解して式ＩＩの化合物を形成することにより行われる。式ＩＩＩの化合物の消費により測定されるように、反応が完了すると、得られた式ＩＩの化合物を標準的な抽出およびろ過により単離することができる。所望であれば、得られた式ＩＩの化合物は、適切な場合には、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。
【０１２４】
エステルのカルボン酸への加水分解は、当該分野における標準的な技術により行われる（例えば、ＯｒｇＲｘｓ２４１８７（１９７６）およびＴｅｔｒ３６２４０９を参照のこと）。一般的には、エステルを適切な反応媒体中で適切な水性塩基を用いて処理する。
【０１２５】
本発明の工程（ｅ）のプロセスに有用な反応媒体は、反応を進行させるために十分な量のエステルを溶解することができなければならない。本発明のプロセスに反応媒体として有用な有機溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンおよび好ましくは、テトラヒドロフランを挙げることができる。
【０１２６】
この転移に適切な水性塩基としては、水性水酸化カリウム、水酸化リチウム、及び好ましくは、水酸化ナトリウムが挙げられる。
【０１２７】
工程（ｅ）の反応は、約−３０℃〜約１００℃、好ましくは約５０℃〜約７０℃の間で行うことができる。当業者であれば、反応速度は温度が低下するにつれて減少し、温度が上昇するにつれて増加することを理解するであろう。
【０１２８】
式ｘｘｘの化合物（ＡはＯであり、ＢはＮである）は反応式４により製造することができる。
【０１２９】
反応式４
【化８７】

式ｘｘｉｉの化合物は、式ｘｘｉの化合物および適切な塩基を適切な溶媒に溶解または懸濁し、適切な溶媒中の式ｘｘの化合物を滴下することにより製造することができる。トルエンは都合のよい溶媒であり、通常、好ましい。トリエチルアミンは好ましい塩基である。式ｘｘの化合物は、一般に、および好ましくは、式ｘｘｉの化合物と比較して等モル量で使用されるが、わずかに過剰でも許容される。
【０１３０】
好ましくは、反応物質は約０℃で混合し、通常、得られた溶液を室温まで昇温させ、約１８時間〜約２４時間混合する。
【０１３１】
次いで、式ｘｘｉｉの化合物を適切な酸性溶媒に溶解または懸濁し、ヒドロキシアミン塩酸塩を添加することにより、式ｘｘｉｉの化合物を式ｘｘｉｉｉの化合物に変換することができる。氷酢酸は便利な酸性溶媒であり、通常、好ましい。次いで、エステル基を、当該分野で一般的に利用される標準的な方法を介して式ｘｘｘの対応するカルボン酸へと加水分解する（例えば、Ｌａｒｏｃｋ、９８１−９８５頁を参照のこと）。式ｘｘｘのカルボン酸を、当該分野で一般的に利用される標準的な方法を介して対応する酸塩化物へと変換することができる（例えば、Ｌａｒｏｃｋ、９６３−９６４頁を参照のこと）。
【０１３２】
好ましくは、反応物質を室温で混合し、次いで約３０分〜約６０分加熱還流する。好ましくは、反応系は約４０〜４５分間、加熱還流する。
【０１３３】
式ｘｘおよびｘｘｉの化合物は当該分野において公知であり、市販されていない場合、当該分野において一般的に用いられている標準的な方法により簡単に合成される。
【０１３４】
本明細書中で用いる用語及び略語は、特記しない限り、一般的な意味を有する。例えば、「℃」はセルシウス度を意味し、「Ｎ」は規定濃度または規定度を意味し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し、「ｇ」はグラムを意味し、「ｄ」は密度を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「Ｍ」はモル濃度を意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ｍｍ」はミリメートルを意味し、「ｃｍ」はセンチメートルを意味し、「ｎｍ」はナノメートルを意味し、「ｔ_ｒ」は保持時間を意味する。
【０１３５】
製造例及び実施例
製造例１
１，３−シクロヘキサンジカルボン酸
イソフタル酸（５００ｇ、３ｍｏｌ）のメタノール（２．８ｌ）中の懸濁液に、５％ロジウム／アルミナ触媒（５０ｇ）および酢酸（１５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を、水素下（５０ｐｓｉ）で室温で一晩、振盪した。セライトを通して混合物をろ過した。この溶液に、新しい５％ロジウム／アルミナ触媒（２５ｇ）を加え、混合物を水素下（５０ｐｓｉ）でさらに２４時間、振盪した。最終反応混合物をセライトを通してろ過した。減圧下で溶液を濃縮して表題化合物を白色の粉末として得た（４９３ｇ、収率９６．３％）。
ｍ．ｐ．１６３−１６５℃。
２の^１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ９．００−１０．００（ｓｂ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，０．５Ｈ）、２．２０−２．４０（ｍ，２．５Ｈ）、１．９０−２．１０（ｍ，３Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｔ，１Ｈ）、１．３９（ｄ，２Ｈ）。
【０１３６】
製造例２
３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン
ジシクロヘキシルカルボジイミド（２００ｇ，１．１６ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０００ｍｌ）溶液を、製造例１の化合物（２５７ｇ，１．２５ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５５０ｍｌ）懸濁液に滴下し、混合物を室温で４時間、攪拌した。析出したジシクロヘキシルウレアをろ過し、数回、冷ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ×３）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して白色固体を得、これをＭＴＢＥ（９００ｍｌ）に懸濁した。この固体をろ過して回収し、ＭＴＢＥ（２５０ｍｌ）で洗浄し、ハウスバキュームで（ｕｎｄｅｒｈｏｕｓｅｖａｃｕｕｍ）乾燥させて表題化合物（１３７ｇ）を得た。ろ液を残渣まで濃縮し、ＭＴＢＥ（２５０ｍｌ）中で懸濁し、さらに無水物を得た（３１ｇ）。全収量は１６８ｇであった（９４％）。
ｍ．ｐ．１３８−１４０℃。
^１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ３．０６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０１３７】
製造例３
ｃｉｓ−１，３−シクロヘキサンジカルボン酸ジエチルエステル
製造例２由来の化合物（３１ｇ，０．２ｍｏｌ）のエタノール（無水、３１０ｍｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．９ｇ，１０ｍｍｏｌ，０．０５等量）およびオルトギ酸トリエチル（５０ｍｌ，０．３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。揮発性物質を取り除き、残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、水（１２０ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳ０_４で乾燥させた。ろ過およびエバポレーションの後、残渣をクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中１０％酢酸エチルを用いてカラムを溶出させて表題化合物を得た（４０ｇ，収率８７．７％）。
^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．２９（ｄｔ，２Ｈ），２．１１（ｄｄ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１３８】
製造例４
１，３−シクロヘキサンジカルボン酸、モノエチルエステル（１Ｒ，３Ｓ）
製造例３由来の化合物（４０ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）のｐＨ７．２リン酸緩衝液［０．２Ｍ］（１．２ｌ）にリパーゼＡＹ３０（Ａｍａｎｏ，１６．７ｇ）を添加した。混合物を、３０時間、室温で激しく攪拌した。混合物を、１０−１５％ＨＣｌを用いてｐＨ＜２まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した（５００ｍｌ×２）。合わせた有機溶液を水性１０％Ｎａ_２Ｃ０_３（１００ｍｌ×２）および水（１００ｍｌ×２）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で再度洗浄し、１０−１５％ＨＣ１を用いてｐＨ＜２まで酸性化した。次いで、酸性化した水層を酢酸エチルで抽出（１５０ｍｌ×３）した。合わせた有機溶液をＭｇＳ０_４で乾燥させた。ろ過及び濃縮の後、表題化合物を得た（３５．６ｇ，収率１００％）。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，３Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．５（ｑ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
［α］_Ｄ＋３．２°，［α］_３６５＋１０．４°（ｃ，０．４３４；ＣＨＣｌ_３）．［α］_Ｄ＋３．０°，［α］_３６５＋９．６°（ｃ，０．５３２；ＣＨ_３０Ｈ）。
【０１３９】
製造例５
エチル−［３−Ｎ−（メチルカルバメート）−シクロヘキシル］−カルボキシレート（１Ｒ，３Ｓ）
製造例４由来の化合物（７３ｇ，３６５ｍｍｏｌ）のトルエン（７５０ｍｌ）溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて加熱還流し、微量の水を取り除いた。水を約１０ｍｌ回収した後、混合物を約約４０〜５０℃まで冷却した。この混合物にトリエチルアミン（５６ｍｌ，０．４ｍｏｌ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（８６．５ｍｌ，０．４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で６０分攪拌し、７０℃まで冷却し、メタノール（６４ｇ，２ｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。添加後、次いで、最終反応混合物を８５℃まで一晩加熱した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチル（７００ｍｌ）で希釈し、水（５００ｍｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（５００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機溶液を、再度、水（５００ｍｌ）およびブライン（５００ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳ０_４で乾燥し、減圧下で濃縮した後、表題化合物を無色油状物として得た（８６ｇ，１００％）。
^１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ４．６０（ｓｂ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓｂ，１Ｈ），２．３８（ｔ，１Ｈ），２．２３（ｄ，１Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），１．１２−０．９５（ｍ，１Ｈ）。
【０１４０】
製造例６
エチル−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル］カルボニルアミノ｝シクロヘキシル）−カルボキシレート
製造例５由来の化合物（８６ｇ，３６５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７５０ｍｌ）溶液にヨードトリメチルシラン（１００ｇ，５００ｍｍｏｌ）を室温で１回で加えた。反応混合物を２時間、周囲温度で攪拌し、０〜５℃まで冷却し、メタノール（５０ｍｌ）を添加した。１５分攪拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１ｌ）に溶解した。この溶液に水（０．５ｌ）、炭酸カリウム（１３８ｇ，１ｍｏｌ）および３−（６−フルオロ−２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシリルクロリド（１１０ｇ，０．４ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液を滴下した。添加後、反応混合物を室温まで加熱し、１２時間攪拌した。ＴＨＦはハウスバキューム下で除去し、水（２５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（５００ｍｌ×３）。合わせた有機溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム（１５０ｍｌ）、水（５００ｍｌ）、ブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳ０_４で乾燥させた。ろ過及び減圧下でのエバポレーションの後、ＭＴＢＥ（２５０ｍｌ）からの再結晶により残渣を精製した。この再結晶方法を３回繰り返すことにより、表題化合物を白色粉末として得た（１２２．７ｇ，収率８２．５％）。
［α］_Ｄ−１３．３°，［α］_３６５−５１．９°（ｃ，０．５４；ＣＨＣｌ_３）。
ＩＲ：ν_ｍａｘ（フィルム）３４２９，３０１１，２９４０，１７２５，１６６２，１１８７ｃｍ^−１。
^１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｔ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｔｔ，１Ｈ），２．０５（ｍ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．７２（ｄｑ，１Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ１７４．８，１７４．０，１６２．４，１５９．８，１５２．８，１３２．７，１３２．５，１２６．０，１２５．８，１１５．０，１１４．９，６０．４，４７．３，４１．９，３４．６，３２．０，２８．０，２３．７，１４．１，１２．９．Ｍ．Ｓ．ｍ／ｚ４０９（Ｍ^＋，１００％）．
元素分析（Ｃ_２０Ｈ_２２ＣｌＦＮ_２Ｏ_４について）
計算値：Ｃ，５８．７５４２；Ｈ，５．４２３７；Ｎ，６．８５１６
実測値：Ｃ，５８．７０；Ｈ，５．２６；Ｎ，６．７９。
【０１４１】
製造例７
［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，３−ｃ］キニジン（ｑｕｉｎｄｉｎ）−５−イル）シクロヘキシル］−カルボン酸エチル
製造例６由来の化合物（７８ｇ，１９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５０ｍｌ）溶液に、ＫＨＭＤＳ（［０．５Ｍ］，４００ｍｌ，２００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。氷浴を用いて温度を２５℃に維持した。添加が完了した後、反応混合物をＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により分析し、完了していることを見出した。水（１ｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を１ＮＨＣｌ（２５０ｍｌ）、水（２５０ｍｌ）、ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳ０_４で乾燥し、濃縮して残渣を得、これをＭＴＢＥ（５００ｍｌ）からの再結晶により精製して表題化合物を明るい黄色粉末として得た（６６ｇ，収率８９．０％）。
［α］_Ｄ−１４．１° （ｃ，１．２９８；ＣＨＣｌ_３）。
ＩＲ： ν_ｍａｘ（フィルム）３０３０，１７２０，１６７０，１２２０ｃｍ^−１
^１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｑ，４Ｈ），１．８１（ｄ，１Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １７４．３，１７４．１，１５９．１，１５５．５，１３３．８，１３０．８，１２５．２，１１４．６，１１２．８，６０．５，４３．７，３１．５，２８．３，２８．０，２５．３，１４．２，１２．８．Ｍ．Ｓ．ｍ／ｚ３８９（Ｍ^＋＋１，１００％）。
【０１４２】
製造例８
（１Ｒ，３Ｓ）３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−５−イル）−シクロヘキシルカルボン酸
製造例７の化合物（６２ｇ，１６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍｌ）溶液に５Ｎ水性水酸化ナトリウム（１２０ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を、１５時間、攪拌しながら６０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、水（７５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で洗浄した。水相を分離し、１５％ＨＣｌを用いてｐＨ＜２まで酸性化した。次いで、水相を塩化メチレンで抽出した（１０００ｍｌ×３）。合わせた有機抽出物を、再度、水（５００ｍｌ）、ブライン（５００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳ０_４で乾燥させた。ろ過および減圧下でのエバポレーションの後、暗褐色の残渣をＭＴＢＥ（１０００ｍｌ）に懸濁し、一晩、冷却した。混合物をろ過して明るい黄色の生成物を得た（５５．４５ｇ，９６．４％）。
［α］_Ｄ−１３．１°，［α］_４３６−２３．３°（ｃ，０．５８；ＣＨＣｌ_３）。
ＩＲ：ν_ｍａｘ（フィルム）３２００，２９３６，１７２６，１６４３，１５９５，１１７３ｃｍ^−１。
^１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４５（ｔ，１．５Ｈ），７．３４（ｄ，１．５Ｈ），４．４（ｓｂ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓｂ，１Ｈ），２．５８（ｓｂ，２Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄｂ，２Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １７５．７，１７３．８，１５８．１，１５４．８，１３１．８，１２４．７，１１５．５，１１１．４，１０７．７，４７．５，４２．３，３３．３，３０．９，２７．９，２７．６，２５．３，２４．５，２４．４，１２．３。
Ｍ．Ｓ．ｍ／ｅ３６１（Ｍ^＋，５０％），２２５（１００％）。
元素分析（Ｃ_１８Ｈ_１７ＣｌＮ_２Ｏ_４について）
計算値：Ｃ，５９．９２２６；Ｈ，４．７４９３；Ｎ，７．７６４２。
実測値：Ｃ，６０．００；Ｈ，５．０１；Ｎ，７．８７。
【０１４３】
製造例９
２−メチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−５−イル）シクロヘキシル］カルバメート
製造例８由来の化合物（５５．４ｇ，１５４ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｌ）懸濁液に、トリエチルアミン（２３．７ｍｌ，１７０ｍｍｏｌ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（３６．５ｍｌ，１７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で２時間攪拌し、この間に溶液を形成した。溶液を８０℃まで冷却し、攪拌しながらメタノール（２５ｇ，０．７７ｍｏｌ）を加えた。溶液を８５℃まで２２時間、加温した。室温まで冷却した後、減圧下でトルエンを取り除き、残渣をジクロロメタン（３ｌ）に溶解し、水（１ｌ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（１ｌ×２）で抽出し、合わせた有機溶液を、再度、水（５００ｍｌ）およびブライン（５００ｍｌ）を用いて洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を結晶化により精製し（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭＴＢＥ，０．５ｌ／２ｌ）、表題化合物（４６．６ｇ，７８．２％）を得た。［α］_Ｄ＋４９．２°，［α］_３６５＋２６３．３° （ｃ，０．５６；ＣＨＣｌ_３）。ろ液を濃縮して残渣にし、これをクロマトグラフィーにより精製して第２の生成物群を得た（５．１ｇ）。全収率は８６．８％であった。
ＩＲ ν_ｍａｘ（フィルム）３４１０，３０２０，２９５０，１７１０，１６７０，１２２０ｃｍ^−１。
^１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４５（ｍ，１．５Ｈ），７．３３（ｍ，１．５Ｈ），４．６３（ｓｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓｂ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓｂ，２Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｓｂ，２Ｈ），１．４５（ｄ，１Ｈ），１．２４（ｍ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７３．９，１５９．２，１５５．９，１５５．５，１３３．８，１３１．０，１２５．３，１１４．１，１１２．７，６２．９，５７．７，５０．０，３６．０，３２．５，２７．９，２３．８，１７．７，１２．７，−１．５．
Ｍ．Ｓ．ｍ／ｚ４７６（Ｍ^＋，２５％）。
元素分析（Ｃ_２３Ｈ_３０ＣｌＮ_３Ｏ_４Ｓｉについて）
計算値：Ｃ，５８．０３０７；Ｈ，６．３５２１；Ｎ，８．８２６８。
実測値：Ｃ，５７．９５；Ｈ，６．７６；Ｎ，８．４４．｝。
【０１４４】
製造例１０
（１Ｒ，３Ｓ）３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−５−イル）−シクロヘキシルメチルアルコール
製造例８由来の化合物（４．４ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍｌ）溶液に、ボラン−硫化メチル錯体（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、１２．５ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加が完了した時点で、反応混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。攪拌しながら、メタノール（１０ｍｌ）をゆっくりと添加した（ガス発生）。次いで、反応混合物を氷水（６０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３）。合わせた有機溶液を１ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。ろ過および減圧下でのエバポレーションの後、黄色の表題化合物（４．３４ｇ，１００％）を得た。
［α］_Ｄ＋５．１°，［α］_３６５＋３９．６°（ｃ，１．０５；ＣＨＣｌ_３）。
^１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４５（ｔ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ：（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １７４．０，１５９．２，１５５．５，１３３．７，１３０．８，１２５．１，１１４．６，１１２．７，６７．８，５９．２，４１．１，３２．３，２９．０，２８．４，２５．５，１２．８。
Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｚ３４７（Ｍ^＋＋１）。
ＨＲＭＳ（Ｃ_１８Ｈ_２０ＣｌＮ_２Ｏ_３について）
計算値：３４７．１１６２。
実測値：３４７．１１７７。
【０１４５】
製造例１１
（１Ｒ，３Ｓ）３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−５−イル）−シクロヘキシルメチルアルコールメシレート
製造例１０由来の化合物（４．３２ｇ，１２．５ｍｏｌ）のピリジン（２５ｍｌ）攪拌溶液に、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）および塩化メタンスルホニル（１．１６ｍｌ，１５ｍｍｏｌ，１．２等量）を添加し、得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（１５０ｍｌ×２）。合わせた有機抽出物を、再度、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（２５ｍｌ）に懸濁し、ろ過して表題化合物を固体として得た（４．６５ｇ，８７．８％）。
［α］_Ｄ＋８．７１°，［α］_３６５＋５８．７°（ｃ，０．３５８；ＣＨＣｌ_３）。
１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４５（ｔ，１．５Ｈ），７．３４（ｄ，１．５Ｈ），４．００−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０１４６】
製造例１２
（１Ｒ，３Ｓ）３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−５−イル）−シクロヘキシルメチルアジド
製造例１１由来の化合物（４．６ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２．１５ｇ，３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４５ｍｌ）の混合物を６０℃まで加熱し、２４時間、攪拌した。室温まで冷却後、混合物を氷水（１５０ｍｌ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（２００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。ろ過および濃縮後、残渣を、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて表題化合物を白色粉末として得た（３．８２ｇ，９５％）。
［α］_Ｄ＋１７．２°，［α］_３６５＋１０５．７°（ｃ，０．８６４；ＣＨＣｌ_３）。
^１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４５（ｔ，１．５Ｈ），７．３４（ｄ，１．５Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０１４７】
製造例１３
（１Ｒ，３Ｓ）３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−５−イル）−シクロヘキシルメチルアミン
製造例１２由来の化合物（２．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍｌ）溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ触媒（２００ｍｇ）を加えた。反応混合物を、水素下（５０ｐｓｉ）、室温で２日間、振盪した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物を固体として得た（１．８５ｇ，９９．２％）。
^１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４５（ｔ，１．５Ｈ），７．３４（ｄ，１．５Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０１４８】
製造例１４
エチル−（（１Ｒ，３Ｓ）−３− ｛［５− （２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−メチルイソキサゾル−４−イル］カルボニル−アミノ｝シクロヘキシル）−カルボキシレート
製造例４由来の化合物（４２ｇ，１８２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃ１_２（４００ｍｌ）溶液に、ヨードトリメチルシラン（３６．５ｍｌ，２５５ｍｍｏｌ）を室温で１度に加えた。反応混合物を周囲温度で２時間、攪拌し、次いで０〜５℃まで冷却した。この混合物にメタノール（５０ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶解し、水（１５０ｍｌ）および炭酸カリウム（６２ｇ，０．４５ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に、ゆっくりと、５− （２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−メチル−イソキサゾル−４−カルボキシルクロリド（５０ｇ，１８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を加えた。添加後、反応混合物を室温まで昇温させ、１２時間、攪拌した。ＴＨＦをハウスバキュームの下で取り除き、水（１５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機溶液を水（２５０ｍｌ）、ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。ろ過及び減圧下でのエバポレーション後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製して、白色粉末として表題化合物を得た（６２．５７ｇ，収率８４．３％）。
［α］_Ｄ−１．８°，［α］_３６５＋８．０°（ｃ，０．５４；ＣＨＣｌ_３）。
ＩＲ：ν_ｍａｘ（フィルム）３４２８，３０１６，２９３８，２８６１，１７２２，１６６５，１５２１，１４５２，１１９５ｃｍ^−１。^１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｔ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄｑ，１Ｈ）。
Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｚ４０９（Ｍ^＋，１００％）。
ＨＲＭＳ（Ｃ_２０Ｈ_２３ＣｌＦＮ_２Ｏ_４について）
計算値：４０９．１３３０。
実測値：４０９．１３２８。
元素分析（Ｃ_２０Ｈ_２２ＣｌＦＮ_２Ｏ_４について）
計算値：Ｃ，５８．７５４２；Ｈ，５．４２３７；Ｎ，６．８５１６；Ｃｌ，８．６７１２。
実測値：Ｃ，５８．６６；Ｈ，５．４３；Ｎ，６．７７；Ｃｌ，８．７７。
【０１４９】
製造例１５
エチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，５−ｃ］キニジン（ｑｕｉｎｄｉｎ）−５−イル）シクロヘキシル］−カルボキシレート
製造例１４由来の化合物（６１．５ｇ，０．１５ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍｌ）溶液に、ＫＨＭＤＳ（３４０ｍｌ，［０．５Ｍ］，０．１７ｍｏｌ）のトルエン溶液を添加した。添加が完了した後、混合物を周囲温度で１５分間、攪拌し、ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）で分析した（これは反応の完了を示した。ＴＬＣは、主要な生成物のスポットとともに微量の副生成物のスポットを示した）。水（１ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２５０ｍｌ）、ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、残渣になるまで濃縮した。残渣を、ＭＴＢＥ（２００ｍｌ）からの再結晶により精製して表題化合物を得た（２８．１２ｇ）。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物をさらに１２．４ｇ、得た（合計４０．５２ｇ，収率６９．３％）。
［α］_Ｄ−２０．１°，［α］_３６５−７２．５°（ｃ，０．６８；ＣＨＣｌ_３）。
^１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．５０（ｍ，１．５Ｈ），７．３５（ｍ，１．５Ｈ），５．８０（ｓｂ，０．５Ｈ），４．３０（ｓｂ，０．５Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｑ，３Ｈ），１．８１（ｄ，１Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １７４．３，１７４．１，１６６．０，１５９．０，１５８．２，１３１．９，１３０．８，１２４．８，１１４．６，１１１．３，６０．８，４４．０，３１．６，２８．３，２８．０，２５．６，１４．５，１１．２。
Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｚ３８９（Ｍ^＋＋１，１００％）。
ＨＲＭＳ（Ｃ_２０Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｏ_４について）
計算値：３８９．１２６８。
実測値：３８９．１２７１。
元素分析（Ｃ_２０Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｏ_４について）
計算値：Ｃ，６１．７７７１；Ｈ，５．４４３５；Ｎ，７．２０４１；Ｃｌ，９．１１７３。
実測値：Ｃ，６１．６５；Ｈ，５．３７；Ｎ，７．１３；Ｃｌ，９．１０。
【０１５０】
製造例１６
（１Ｒ，３Ｓ）３− （９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５−イル）−シクロヘキシルカルボン酸
製造例１５（４０ｇ，１０３ｍｍｏｌ）由来の化合物のＴＨＦ（３５０ｍｌ）溶液に、室温で５Ｎ水性水酸化ナトリウム（８８ｍｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加温し、１５時間攪拌した。室温まで冷却後、水（５００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で洗浄した。水相を分離し、１５％ＨＣｌを用いてｐＨ＜２まで酸性化した。析出物をろ過により回収し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を、再度、水（２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）およびＭｇＳＯ_４で乾燥させた。ろ過及び減圧下でのエバポレーション後、反応混合物の酸性化から得た析出物と残渣を合わせ、ＭＴＢＥ（５００ｍｌ）中に懸濁した。懸濁液をろ過して表題化合物を明るい黄色の生成物として得た（３６．０ｇ，１００％）。
［α］_Ｄ−１０．９°，［α］_３６５−４４．４° （ｃ，０．３５８；１ＮＮａＯＨ水性）。
^１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），５．６０（ｂｒｓ，０．３Ｈ），４．６０（ｂｒｓ，０．７Ｈ），２．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄｂ，２Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １７５．８，１６５．０，１５７．９，１５７．５，１３２．２，１２９．６，１２４．３，１１５．０，１０９．７，５７．７，４２．２，３０．７，２７．９，２７．５，２４．４，２２．８，１０．３。
Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ３６１（Ｍ^＋＋１，１００％）；
ＨＲＭＳ（Ｃ_１８Ｈ_１８ＣｌＮ_２Ｏ_４について）
計算値：３６１．０９５５。
実測値：３６１．０９３７。
【０１５１】
製造例１７
（１Ｒ，３Ｓ）３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５−イル）−シクロヘキシルメチルアルコール
製造例１６由来の化合物（３７．５２ｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍｌ）中の懸濁液に、ＴＨＦ（１４０ｍｌ）中のボラン−硫化メチル錯体（２６ｍｌ，０．２７ｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、反応混合物を０〜５℃で１時間、攪拌した。ＴＬＣ（３：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は反応の完了を示した。メタノール（５０ｍｌ）を、攪拌しながらゆっくりと添加し（ガス発生）、続いて水性１０％ＨＣｌ（５０ｍｌ）を添加した。１５分間攪拌後、反応混合物を氷水（２５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３５０ｍｌ×２）。合わせた有機溶液をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：１）により精製して表題化合物を得た（３２．５ｇ，９０％）。
［α］_Ｄ＋２．５°，［α］_３６５＋７２° （ｃ，０．４３６；ＣＨＣｌ_３）。
^１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．５５（ｔ，１．５Ｈ），７．３４（ｄ，１．５Ｈ），５．８０（ｂｒｓ，０．３Ｈ），４．３９（ｂｒｓ，０．７Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６０−２．００（ｍ，７Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １６５．９，１５９．０，１５８．０，１３１．７，１３１．２，１２４．５，１１３．７，１１１．１，６７．７，４１．１，３２．１，２８．８，２５．５，１０．７。
Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ３４７（Ｍ^＋＋１）。
ＨＲＭＳ（Ｃ_１８Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｏ_３について）
計算値：３４７．１１３７。
実測値：３４７．１１６２。
元素分析（Ｃ_１８Ｈ_２０ＣｌＮ_２Ｏ_３について）
計算値：Ｃ，６２．３３８６；Ｈ，５．５２２１；Ｎ，８．０７７３；Ｃｌ，１０．２２２４。
実測値：Ｃ，６２．０７；Ｈ，５．３８；Ｎ，７．９２；Ｃｌ，１０．１５。
【０１５２】
製造例１８
（１Ｒ，３Ｓ）３− （９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５−イル）−シクロヘキシルメチルアルコールメシレート
製造例１７由来の化合物（３２．２５ｇ．９３．２ｍｍｏｌ）のピリジン（２７０ｍｌ）中の攪拌溶液にＤＭＡＰ（２０ｍｇ）およびメタンスルホニルクロリド（７．９ｍｌ，１０２ｍｍｏｌ，１．１等量）を添加した。混合物を室温で１．５時間攪拌した。水（５００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥ（５００ｍｌ，１：１）を添加して生成物を析出させた。固体をろ過により回収し、ＭＴＢＥ（１５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて白色の粉末を得た（２９．３５ｇ）。ろ液を再度、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（５０ｍｌ）中に懸濁し、ろ過して第２の表題化合物群を得た（９．５ｇ，全収量：３８．８ｇ，９９．３％）。［α］_Ｄ＋２．１°，［α］_３６５＋９０．１°（ｃ，０．５６４；ＣＨＣｌ_３）。
ＩＲ：ν_ｍａｘ（フィルム）ｃｍ^−１３０１８，２９３５，２８５５，１６７５，１３６０，１１７５，９５８。
^１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．５２（ｔ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１．５Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １７５．７，１５８．９，１５８．０，１３１．８，１３１．４，１１３．６，１１１．１，７３．６，３８．２，３７．３，３１．６，２８．４，２７．９，２５．１，１０．７。
Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ４２５（Ｍ^＋＋１）。
ＨＲＭＳ（Ｃ_１９Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_５Ｓについて）
計算値：４２５．０９３８。
実測値：４２５．０９３６。
元素分析（Ｃ_１９Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｏ_５Ｓについて）
計算値：Ｃ，５３．７０８７；Ｈ，４．９８１７；Ｎ，６．５９２８；Ｃｌ，８．３４３７。
実測値：Ｃ，５４．０８；Ｈ，５．０４；Ｎ，６．７０；Ｃｌ，８．３１。
【０１５３】
製造例１９
（１Ｒ，３Ｓ）３− （９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５−イル）−シクロヘキシルメチルアジド
製造例１８由来の化合物（３８．２ｇ，９０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２１ｇ，０．３２ｍｏｌ）およびＤＭＦ（３５０ｍｌ）の混合物を、攪拌しながら２０時間、６０℃まで加熱した。室温まで冷却後、混合物を氷水（５００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。ろ過及びエバポレーションの後、残渣を、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて表題化合物を白色粉末として得た（２８．２ｇ，８４．４％）。
［α］_Ｄ＋１２．１°，［α］_３６５＋１６７．４° （ｃ，０．６１４；ＣＨＣｌ_３）。
ＩＲ： ν_ｍａｘ（フィルム）ｃｍ^−１３０１９，２１０１，１６７５，１５６２，１４３８．
^１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．５１（ｔ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｍ，１Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １５９．０，１５８．０，１３１．８，１３１．３，１２４．６，１１３．７，１１１．１，５９．６，５７．２，３８．７，３２．９，２９．４，２８．５，２５．４，１０．７。
Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ３７２（Ｍ^＋＋１）。
元素分析（Ｃ_１８Ｈ_１８ＣｌＮ_５Ｏ_２について）
計算値：Ｃ，５８．１４５１；Ｈ，４．８７９５；Ｎ，１８．８３４８；Ｃｌ，９．５３４７。
実測値：Ｃ，５８．４４；Ｈ，４．９５；Ｎ，１８．７５；Ｃｌ，９．６５。
【０１５４】
製造例２０
１，３−シクロヘキサンジカルボン酸
イソフタル酸（５．０ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）の酢酸（４５ｍｌ）中の懸濁液に、酢酸（５ｍｌ）中の酸化プラチナ（０．１ｇ）のスラリーを加えた。得られた混合物を、水素下（５０ｐｓｉ）、２５℃で１６時間、攪拌した。この時点でのＮＭＲ分析（ＤＭＳＯ−ｄ_６）は、出発物質の完全な還元を示した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ過ケーキをメタノールでリンスした。合わせたろ液と洗浄液を、減圧下で濃縮し、ヘプタンを用いて残りの酢酸を共沸的に取り除いた。得られた半固形をヘプタンでトリチユレートし、沈殿物をろ過して、白色粉末として表題化合物を得た（４．９２ｇ，９５％）。
ｍｐ：１６３−１６５℃。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．００−１０．００（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９５（ｍ，０．５Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，２．５Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｔ，１Ｈ），１．３９（ｄ，２Ｈ）。
【０１５５】
製造例２１
３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン
１，３−シクロヘキサンジカルボン酸（４９０ｇ，２．８８ｍｏｌ）の無水酢酸（１５００ｍｌ）中の懸濁液を１４０℃まで加熱し、２時間還流した。次いで、酢酸無水物を蒸留（油浴、１８０℃）で取り除いた。残渣に酢酸無水物（１０００ｍｌ）を添加し、１４０℃で１時間還流した。再度、酢酸無水物を蒸留（ハウスバキューム下、約５０℃）で取り除いた。結晶が現れた後、混合物を室温まで冷却し、ＭＴＢＥ（４００ｍｌ）を添加した。次いで、混合物を０〜５℃まで冷却した。結晶をろ過し、ＭＴＢＥ（２５０ｍｌ）で洗浄し、ハウスバキューム下で乾燥して表題化合物を得た（３８２ｇ）。ろ液を残渣になるまで濃縮し、ＭＴＢＥ（１００ｍｌ）に懸濁して第２の表題化合物群を得た（１４．０ｇ）。全収量は３９６ｇであった（９０．５％）。
Ｍｐ１３８−１４０℃。
^１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ３．０６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０１５６】
実施例１
ベンゾイル［（１Ｒ，３Ｓ）−３− （９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−５−イル）シクロヘキシル］アミド
製造例９由来の化合物（１６０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）溶液に、ヨードトリメチルシラン（１２４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を室温で１度に添加した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、０〜５℃まで冷却した。メタノール（１ｍｌ）を添加し、混合物を１５分攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した。この溶液に水（１ｍｌ）、炭酸カリウム（２１０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（６０ｍｍｌ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間、攪拌した。ＴＨＦをハウスバキューム下で取り除き、水（１５ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（１５ｍｌ×２）。合わせた有機抽出物を飽和チオ硫酸ナトリウム（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。ろ過及び減圧下でエバポレーション後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表題化合物をオフホワイトの粉末として得た（１４５ｍｇ，収率８１．０％）。
^１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４０（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｍ，４Ｈ），４．５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ）。
【０１５７】
実施例２
４−フルオロ−３−ピリジル−カルボキシル−（１Ｒ，３Ｓ）３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，３ｃ］キノリン−５−イル）−シクロヘキシルメチルアミド
製造例１３由来の化合物（４６６ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ_２０（５ｍｌ／２．５ｍｌ）溶液に、室温で炭酸カリウム（６９０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−４−カルボキシルクロリド（２４０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（５０ｍｌ×２）。合わせた有機抽出物を水（３５ｍｌ）、ブライン（３５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を残渣になるまで濃縮し（７２０ｍｇ）、これをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン，１：２）により精製して表題化合物を白色粉末として得た（４５０ｍｇ，７１．０％）。
［α］_Ｄ＋３７．０°，［α］_４３６＋８７．０°（ｃ，０．７０；ＣＨＣｌ_３）。
ＩＲ： ν_ｍａｘ（フィルム）ｃｍ^−１３４５６，３０００，２９３５，２８６１，１６７０，１６３１，１５９６，１４７９，１２６６。
^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｔ，Ｊ_１＝２．５Ｈｚ，Ｊ_２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１．５Ｈ），７．３４（ｄ，１．５Ｈ），６．９８（ｂｂ，Ｊ_１＝２．５Ｈｚ，Ｊ_２＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｑｂ，１Ｈ），１．１７（ｄｑ，１Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １７４．０，１６６．５，１６４．６，１６３．３，１５９．１，１４６．７，１４０．９，１４０．８，１３３．７，１３０．９，１２８．６，１２５．２，１１４．５，１１２．６，１０９．９，１０９．４，５９．２，４５．９，３８．５，３３．４，２９．７，２８．７，２５．４，１２．８。
Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｚ４６９（Ｍ^＋＋１，１００％）。
元素分析（Ｃ_２４Ｈ_２２ＣｌＦＮ_４Ｏ_３について）
計算値：Ｃ，６１．４７４９；Ｈ，４．７２９０；Ｎ，１１．９４８１；Ｃｌ，７．５６０６；Ｆ，４．０５１５。
実測値：Ｃ，６１．２４；Ｈ，４．７０；Ｎ，１１．５５；Ｃｌ，７．５０；Ｆ，４．４６。
【０１５８】
実施例３
４−フルオロ−３−ピリジル−カルボキシル−（１Ｒ，３Ｓ）３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５−イル）−シクロヘキシルメチルアミド
製造例１９由来の化合物（２．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（１０．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）および水（２５ｍｌ）を添加した。混合物を、窒素下、室温で一晩、攪拌した。反応混合物に１５％水性ＨＣｌ（１５ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。次いで、混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル／ＭＴＢＥ（１５０ｍｌ／５０ｍｌ）で洗浄した。いくらかの生成物が析出し、水層に懸濁した。有機層を分離し、水（７０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水相（約２７０ｍｌ）を再度、酢酸エチル／ＭＴＢＥ（ｌＯＯｍｌ／５０ｍｌ）で洗浄した。水性懸濁物にＴＨＦ（２７０ｍｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４１ｇ，０．３ｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−４−カルボキシルクロリド（６．４ｇ，４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加後、反応混合物を２０時間、攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し（２５０ｍｌ×２）、合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮して白色の粉末を得た（１６．５ｇ，９９．７％）。生成物を、メタノールからの再結晶によりさらに精製して表題化合物を得た（１４．０ｇ，８５％）。
［α］_Ｄ＋３６．６°，［α］_４３６＋２８１°（ｃ，０．４０；ＣＨＣｌ_３）．
ＩＲ：ν_ｍａｘ（フィルム）ｃｍ^−１１３４４６，３０１７，２９２９，１６７４，１５９６，１４７９，１４３７，１２６７．
^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｔ，Ｊ_ｌ＝２．５Ｈｚ，Ｊ_２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１．５Ｈ），７．３４（ｄ，１．５Ｈ），６．９９（ｂｂ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓｂ，１Ｈ），５．７９（ｓｂ，０．３Ｈ），４．３５（ｓｂ，０．７Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓｂ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄｑ，１Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １６５．６，１６５．０，１６３．６，１６２．１，１５７．９，１５７．５，１４７．３，１４７．１，１４１．４，１４１．２，１３２．２，１２９．６，１２８．８，１２８．７，１２４．３，１０９．７，１０９．５，１０８．９，４５．１，３２．７，２９．５，２８．０，２４．６，１０．３。
Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ４６９（Ｍ^＋＋１）。
ＨＲＭＳ（Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＦＮ_４Ｏ_３について）
計算値：４６９．１４４２。
実測値：４６９．１４５６。
【０１５９】
実施例４
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３− （９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−５−イル）シクロヘキシルメチル］−ニコチンアミド
（１Ｒ，３Ｓ）３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−５−イル）−シクロヘキシルメチルアミド（７００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に、塩酸ニコチニルクロリド（ｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（４４０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８５ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌し、次いで１Ｎ塩酸で洗浄した。水層を２０％イソプロパノール／クロロホルムで抽出した。合わせた有機物を飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。残渣を、溶離液としてメタノール／クロロホルムを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて所望の異性体を白色固体として得た（７４０ｍｇ，８２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
ＭＳ（イオンスプレー）４５１．１（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_３０．１ＣＨＣｌ_３について）。
計算値：Ｃ，６２．５４；Ｈ，５．０３；Ｎ，１２．１０％。
実測値：Ｃ，６２．７１；Ｈ，５．０１；Ｎ，１２．０４％。
【０１６０】
実施例５
６−クロロ−Ｎ− ［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−５−イル）シクロヘキシルメチル］−ニコチンアミド
５−［３−（アミノメチル）シクロヘキシル］−９−クロロ−３−メチル−５−ヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンＨＣｌ（８６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６２μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチン酸（４３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−トリアゾール（３６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を添加した。反応混合物を一晩、周囲温度で攪拌し、濃縮乾固した。残渣をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣を、溶離液としてメタノール／クロロホルムを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、濃縮乾固した。残渣をエーテル／ヘキサン中でスラリー化し、濃縮乾固して所望の異性体を白色泡状物として得た（７７ｍｇ，７１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
ＭＳ（イオンスプレー）４８５．１（Ｍ＋）。
元素分析（Ｃ_２４Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_３０．１ＣＨＣｌ_３について）
計算値：Ｃ，５８．２１；Ｈ，４．４８；Ｎ，１１．２７％。
実測値：Ｃ，５８．１５；Ｈ，４．１２；Ｎ，１０．９５％。
【０１６１】
式Ｉの化合物はＭＲＰ１のインヒビターである。それゆえ、本発明の化合物は、腫瘍崩壊剤に対して先天的及び／または後天的に、（部分的にまたは完全にＭＲＰ１により付与されている）耐性を有する任意の新生物を阻害するために使用することができる。言い換えると、このような新生物を本発明の化合物を有効量で用いて処理することにより、ＭＲＰ１によって有効性が低下した化学療法に対する該新生物の感受性が強くなる。
【０１６２】
ビンクリスチン、エピルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびエトポシドはＭＲＰ１の基質である腫瘍崩壊剤である。Ｃｏｌｅら、”ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＭｕｌｔｉｄｒｕｇＲｅｓｉｓｔａｎｔＭＲＰ−ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄＨｕｍａｎＴｕｍｏｒＣｅｌｌｓ”，ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，５４：５９０２−５９１０，１９９４を参照のこと。ＭＲＰ１は、哺乳動物、特にヒトにおいて遍在的である（Ｎｏｏｔｅｒ，Ｋ，ら、”ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅＭｕｌｔｉｄｒｕｇＲｅｓｉｓｔａｎｃｅ−ＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＰｒｏｔｅｉｎ（ＭＲＰ）ＧｅｎｅｉｎＨｕｍａｎＣａｎｃｅｒｓ”，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．，１：１３０１−１３１０，（１９９５））ので、任意の薬剤を用いて新生物を阻害することを目的とする化学療法はＭＲＰ１により効果が弱められる可能性がある。したがって、膀胱、骨、乳房、肺（小細胞）、精巣および甲状腺の新生物、さらに具体的なタイプの癌（例えば、急性リンパ芽球性および骨髄性白血病、ウィルムス腫瘍，神経芽腫、軟組織肉腫、ホジキンおよび非ホジキン性リンパ腫、ならびに気管支癌腫）は、上記の腫瘍崩壊剤の１つ以上と本発明の化合物との組み合わせを用いて阻害することができる。
【０１６３】
本発明の化合物の生物学的活性は、初期スクリーニングアッセイを用いて評価した。この方法でＭＲＰ１またはＭＤＲ１を阻害する際の試験化合物の活性を迅速かつ正確に測定した。この逆転（ｒｅｖｅｒｓｅ）能力を評価するために有用なアッセイは当該分野において周知である。例えば、Ｔ．ＭｃＧｒａｔｈら、ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３８：３６１１，１９８９；Ｄ．ＭａｒｑｕａｒｄｔおよびＭ．Ｓ．Ｃｅｎｔｅｒ，ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，５２：３１５７，１９９２；Ｄ．Ｍａｒｑｕａｒｄｔら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，５０：１４２６，１９９０；ならびにＣｏｌｅら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，５４：５９０２−５９１０，１９９４を参照のこと。
【０１６４】
ＭＲＰ１媒介ドキソルビシン耐性およびＭＤＲ１媒介ビンクリスチン耐性の逆転に関するアッセイ
ＨＬ６０／ＡｄｒおよびＨＬ６０／Ｖｉｎｃは継代細胞株であり、これらは、ＨＬ６０（ヒト急性骨髄性白血病細胞株）を高濃度のドキソルビシンまたはビンクリスチン中で、非常に耐性の変異体が得られるまで培養することにより、それぞれ、ドキソルビシンおよびビンクリスチン耐性に関して選択した。
【０１６５】
ＨＬ６０／ＡｄｒおよびＨＬ６０／Ｖｉｎｃ細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および５０μｇ／ｍｌＧＥＮＴＡＭＩＣＩＮ^ＴＭ（Ｓｉｇｍａ）を含むＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ）中で成長させた。細胞を回収し、アッセイ培地（培養培地と同じ）で２回洗浄し、計測し、アッセイ培地中で１×１０^５細胞／ｍｌまで希釈した。細胞（１００μｌ）を９６ウェル組織培養プレートのウェルに分注した。各９６ウェルプレートの２列はネガティブコントロールとして用い、細胞は含まないアッセイ培地をいれる。
【０１６６】
試験化合物及び参照化合物を、５ｍＭの濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。サンプルはアッセイ培地で希釈し、各試験化合物（２５μｌ）を８ウェルに加えた。アッセイ標準は４連で行った。アッセイ培地をウェルの半分まで加え、ドキソルビシンをウェルの残り半分に加えて最終体積を１５０μｌ／ウェルにした。
【０１６７】
プレートを、湿潤インキュベーター（５％二酸化炭素雰囲気）中で３７℃で７２時間インキュベートした。細胞生存率および生命力を、標準条件を用いてａｌａｍａｒＢｌｕｅ^ＴＭ蛍光色素の酸化により測定した。プレートを３７℃で３時間インキュベートした。蛍光は、マイクロタイタープレートリーダーを用いて、５５０ｎｍ励起および５９０ｎｍ発光を用いて測定した。
【０１６８】
試験化合物のＨＬ６０／ＡｄｒおよびＨＬ６０／Ｖｉｎｃ細胞のドキソルビシンに対する耐性を逆転させる能力を、腫瘍崩壊剤（ドキソルビシン）に加えて試験化合物を含むウェルの吸光度と腫瘍崩壊剤を含むが試験化合物は含まないウェルの吸光度とを比較することにより測定した。コントロールは、バックグラウンドを取り除くため、そして結果が偽りではないことを確実にするために用いた。アッセイの結果は細胞増殖の阻害％として表した。試験濃度で腫瘍崩壊剤単独では、ＨＬ６０／ＡｄｒまたはＨＬ６０／Ｖｉｎｃ細胞の増殖を最小限阻害した。
【０１６９】
式Ｉの代表的な化合物は、ＭＲＰ１多剤耐性を逆転させる際に顕著な効果を示した。化合物の多くは、腫瘍崩壊剤単独の場合とは反対に、腫瘍崩壊剤と組み合わせると活性の非常に顕著な増加を示した。さらに、試験した化合物の大多数が、ＨＬ６０／Ｖｉｎｃ細胞株よりもＨＬ６０／Ａｄｒ細胞株の顕著な程度での選択的阻害を示した。
【０１７０】
本発明の方法の実施において腫瘍崩壊剤を投与する際、用いる腫瘍崩壊剤の量は可変的である。実際に投与される腫瘍崩壊剤の量が、関連する状況（処置される状態、選択した投与経路、実際の投与される腫瘍崩壊剤、患者個人（哺乳動物）の年齢、体重および反応、ならびに患者の症状の重篤度を含む）を考慮に入れて医師により決定されることは理解されるだろう。当然のことながら、投与される腫瘍崩壊剤の量は、その患者の医師により決定され、厳密にモニターされるべきである。用いられるべき腫瘍崩壊剤を決定した後、”ＴｈｅＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）”（ＭｅｄｉｃａｌＥｃｏｎｏｍｉｃｓＣｏｍｐａｎｙａｔＭｏｎｔｖａｌｅ刊行、ＮＪ０７６４５−１７４２）は、投与する腫瘍崩壊剤の量を決定する際に医師にとって有用な情報源であり、これは毎年、改定されている。
【０１７１】
好ましい製剤およびこれらの製剤を用いる本発明の方法は、腫瘍崩壊剤を含まないものである。それゆえ、本発明の化合物は腫瘍崩壊剤とは分けて投与されることが好ましい。本明細書中に記載の腫瘍崩壊剤は市販されており、本発明の方法に適した処方前の形態で購入することができる。
【０１７２】
単独、または場合により腫瘍崩壊剤と組み合わせた式Ｉの化合物は、通常、医薬製剤の形態で投与される。これらの製剤は、種々の経路により投与することができる（経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び鼻内をふくむ）。このような製剤は、製薬分野で周知の方法により製造することができ、少なくとも１つの式Ｉの活性化合物を含む。
【０１７３】
また、本発明は、医薬キャリアと一緒に、活性成分として式Ｉの化合物、及び場合により腫瘍崩壊剤を含有する医薬組成物を用いる方法を包含する。本発明の製剤を製造する際、通常、活性成分は賦形剤と混合されるか、賦形剤により希釈されるか、カプセル、サシェ、紙または他の容器の形態であり得るそのようなキャリア内に封入されている。賦形剤が希釈剤として働く場合、固体、半固体または液体材料であり得、これは活性成分に対するビヒクル、キャリアまたは媒体として機能する。それゆえ、製剤は錠剤、丸薬、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体中で）、例えば１０％以下の重量の活性化合物を含有する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液および滅菌パッケージの散剤の形態であり得る。
【０１７４】
製剤を製造する際に、他の成分と混合する前に活性成分を粉砕して適切な粒子サイズを提供する必要があるかもしれない。活性化合物が実質的に不溶性である場合、通常、２００メッシュ未満の粒子サイズまで粉砕する。活性成分が実質的に水溶性である場合、通常、粒子サイズは製剤中での実質的に均一な分配を提供するために、粉砕により、例えば約４０メッシュに調節される。
【０１７５】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、でんぷん、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。さらに、製剤は、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイル）、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤（例えば、メチル−およびプロピルヒドロキシベンゾエート）、甘味料、および香料を含み得る。本発明の製剤は、当該分野において公知の方法を用いることにより、患者への投与後の、活性成分の即時、徐放または遅延型放出を提供するように処方され得る。
【０１７６】
好ましくは、製剤は単位投薬形態で製剤化され、各投薬は約５〜約１００ｍｇ、通常、約１０〜約３０ｍｇの各活性成分を含有する。用語「単位投薬形態」とは、ヒト被検体および他の哺乳動物に対する単位投薬として適した、物理的に別個のユニットを意味し、各ユニットは、所望の治療効果を生じるように計算された規定量の活性物質を、適切な医薬賦形剤とともに含む。
【０１７７】
式Ｉの化合物は、広範な投薬量にわたり有効である。例えば、１日あたりの投薬量は、通常、約０．５〜約３０ｍｇ／体重ｋｇの範囲内にある。成人の治療においては、単回または分割投薬での約１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲が、特に好ましい。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、関連する状況（処置される状態、選択した投与経路、実際に投与される化合物、患者個人の年齢、体重および反応、ならびに患者の症状の重篤度を含む）を考慮に入れて医師により決定され、それゆえ上記の投薬範囲はいかなる様式においても本発明を限定することは意図しないことが理解されるべきである。いくつかの例では、上記の範囲の下限未満の投薬レベルがより適切であり、他方、いずれの有害な副作用もともなわずになおさらに高い投薬量が用いられ得る。ただし、このような高い投薬量は、まず、１日を通しての投与用に数回のより低い投薬量へと分割される。
【０１７８】
錠剤のような固体製剤を製造するには、主活性成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する、固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均一であるという場合、それは活性成分が製剤中に均一に分散し、結果としてその製剤が、錠剤、丸剤およびカプセル剤のような、等しく有効な単位投薬形態に簡単にさらに分けることができることを意味する。次いで、この固体予備製剤を、本発明の活性成分を０．１〜約５００ｍｇ含有する上記のタイプの単位投薬形態にさらに分ける。
【０１７９】
本発明の錠剤または丸剤はコーティングまたは配合することにより、長期作用の利点をもたらす投薬形態を提供する。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬と外部投薬成分とを含み得、後者は前者を覆う皮膜の形態である。２つの成分は胃の中での分解に抵抗するように働く腸溶層により分離されており、該層は内部成分がインタクトなままで十二指腸まで通過するか、または放出が遅延されるようにする。このような腸溶層またはコーティングには種々の材料（多数のポリマー酸、ポリマー酸のセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物を含む）が使用され得る。
【０１８０】
経口投与または注射用の、液体形態である新規な製剤も本発明に含まれ、これには水溶液、適当に味付けしたシロップ、水性もしくは油性懸濁液および綿実油、ごま油、ココナッツ油またはピーナッツ油のような食用油を用いた風味のある乳剤、ならびにエリキシルおよび類似の医薬ビヒクルが挙げられる。
【０１８１】
吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎまたはｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）用の製剤としては、医薬用の水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の液剤および懸濁剤、ならびに散剤が挙げられる。液体または固体製剤は上記のような適切な医薬賦形剤を含有し得る。好ましくは、製剤は局所的または全身的な効果のため、経口または経鼻呼吸経路により投与される。好ましい医薬溶媒中の組成物を、不活性ガスを用いて噴霧することができる。噴霧溶液は、噴霧装置から直接吹き込まれるか、または噴霧装置をフェイスマスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸機に取り付けてもよい。液剤、懸濁剤または散剤製剤は、好ましくは経口または経鼻的に、適切な様式で製剤を送達するデバイスから投与され得る。
【０１８２】
以下の製剤例は単なる例示であり、いかなる意味においても本発明の範囲を制限することは意図しない。「活性成分」は、１つ以上の腫瘍崩壊剤を含む、式Ｉに記載の化合物またはその製薬上の塩もしくは溶媒和物を意味する。
【０１８３】
製剤例１
以下の成分を含有する硬ゼラチンカプセル剤を製造する。
【表１】

上記の成分を混合し、３４０ｍｇの量で硬ゼラチンカプセル剤に充填する。
【０１８４】
製剤例２
以下の成分を使用して錠剤製剤を製造する。
【表２】

成分をブレンドし、圧縮して各々２４０ｍｇの重量の錠剤を形成する。
【０１８５】
製剤例３
以下の成分を含有する乾燥散剤吸入製剤を製造する。
【表３】

活性成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥散剤吸入器に加える。
【０１８６】
製剤例４
活性成分３０ｍｇを各々含有する錠剤を以下のようにして製造する。
【表４】

活性成分、デンプン及びセルロースをＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかけ、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた散剤と混合し、次いで、これを１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。そのように製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥させ、１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかける。次いで、予めＮｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したカルボキシメチル化デンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合後、錠剤機で圧縮して各々１２０ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０１８７】
製剤例５
各々４０ｍｇの医薬を含むカプセル剤を以下のように製造する。
【表５】

活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、１５０ｍｇの量で硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１８８】
製剤例６
活性成分を各々２５ｍｇ含有する坐剤を以下のようにして製造する。
【表６】

活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、必要最小限の熱を用いて予め溶解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、混合物を公称２．０ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷却させる。
【０１８９】
製剤例７
投薬量５．０ｍｌあたり医薬を５０ｍｇ、各々含有する坐剤を以下のようにして製造する。
【表７】

活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかけ、次いで予め作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料および着色料をいくらかの水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで、十分な水を添加して必要な体積にする。
【０１９０】
製剤例８
１５ｍｇの医薬を各々含むカプセル剤を以下のように製造する。
【表８】

活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、４２５．０ｍｇの量で硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１９１】
製剤例９
静脈内製剤を以下のように製造し得る。
【表９】

【０１９２】
製剤例１０
局所用製剤を以下のように製造し得る。
【表１０】

白色軟パラフィンを溶解するまで加熱する。液体パラフィンおよび乳化ワックスを入れ、溶解するまで攪拌する。活性成分を加え、分散するまで攪拌を続ける。次いで、混合物を固体になるまで冷却する。
【０１９３】
製剤例１１
活性成分を各々１０ｍｇ含む舌下錠またはバッカル錠を以下のように製造し得る。
【表１１】

グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンを、連続的に攪拌し、温度を約９０℃に維持することによりともに混合する。ポリマーが液体になったら、溶液を約５０〜５５℃まで冷却し、活性成分をゆっくりと添加する。均一な混合物を不活性な材料からなる型に注ぎ、厚さ約２〜４ｍｍの薬物含有拡散マトリックスを作製する。次いで、この拡散マトリックスを切断して適切なサイズを有する個々の錠剤を形成する。
【０１９４】
本発明の方法に用いる別の好ましい製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを用いて、制御された量で、本発明の化合物を連続的または非連続的に注入することができる。医薬製剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号（１９９１年６月１１日発行）を参照のこと（これは本明細書中に参照して組み込む）。このようなパッチは医薬製剤の連続的、周期的、または要求時送達のために構築され得る。
【０１９５】
しばしば、医薬製剤を脳に、直接的または間接的に導入することが望ましいか、または必要である。通常、直接法は、血液脳関門を迂回するために患者の脳質系への薬物送達カテーテルの配置を伴う。身体の特定の解剖学的領域への生物学的因子の送達のために使用されるこのような埋め込み送達系の１つは、米国特許第５，０１１，４７２号（１９９１年４月３０日発行）に記載されている（これは本明細書中に参照して組み込む）。
【０１９６】
一般的に好ましい方法である、間接法は、通常、親水性薬物を脂質溶解性薬物またはプロドラッグに変換することにより薬物潜伏化を提供する組成物を処方することを伴う。一般的に、潜伏化は、薬物上に存在するヒドロキシ、カルボニル、スルフェートおよび第１アミン基を保護することにより達成されて薬物をより脂質溶解性にし、血液脳関門を通る移動をしやすくする。あるいは、親水性薬物の送達が、高張性溶液の動脈内注入（一過的に血液脳関門を開かせることができる）により増強され得る。[0001]
Along with surgery and radiation therapy, chemotherapy continues to be an effective treatment for many cancers. In fact, several types of cancer, such as Hodgkin's disease, large cell lymphoma, acute lymphocytic leukemia, testicular cancer and early stage breast cancer, are now considered to be curable by chemotherapy. On the other hand, other cancers, such as ovarian, small cell lung and advanced breast cancer, are not curable but have shown a positive response to the combination therapy.
[0002]
One of the most important unresolved problems in cancer treatment is drug resistance. After selection for resistance to one cytotoxic drug, the cells are exposed to a full range of drugs with different structures and cellular targets (eg, alkylating agents, antimetabolites, hormones, platinum-containing drugs and natural products). May be cross-resistant. This phenomenon is known as multidrug resistance (MDR). This resistance is congenital in some types of cells, but is usually acquired in other cells, such as small cell lung cancer.
[0003]
Such resistance is multifactorial and is conferred by at least two proteins, the 170 kDa P-glycoprotein (MDR1) and the more recently identified 190 kDa multidrug resistance protein (MRP1). Although both MDR1 and MRP1 belong to the ATP-binding cassette superfamily of transport proteins, they are structurally very different molecules and share less than 15% amino acid homology. Despite the structural diversity between the two proteins, until 1994, the existence of consistent differences in the resistance patterns of the MDR1 and MRP1 cell lines was unknown. However, the association of MRP1 with resistance to certain oncolytics and its lack is known. See Cole et al., "Pharmalogical Characterization of Multidrug Resistant MRP-transformed Human Tumor Cells", Cancer Research, 54: 5902-5910, 1994. Doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, vincristine, and etoposide are substrates for MRP1 (ie, MRP1 binds these oncolytics, moves them away from the site of action, nucleus, and extracellularly). And Marquardt, D. and Center, MS, Cancer Research, 52: 3157, 1992).
[0004]
Doxorubicin, daunorubicin and epirubicin are members of the anthracycline class of oncolytics. These are isolates from various strains of Streptomyces and act by inhibiting nucleic acid synthesis. These agents are useful for treating bone, ovary, bladder, thyroid, and especially neoplasms of the breast. They are also useful in the treatment of acute lymphoid and myeloblastic leukemia, Wilms tumor, neuroblastoma, soft tissue sarcoma, Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphoma, and bronchogenic carcinoma.
[0005]
Vincristine is a member of the vinca alkaloid class of oncolytics and is an isolate of the periwinkle plant (Vinca rosea Linn), a common flowering herb. The mechanism of action of vincristine is still under investigation, but has been implicated in inhibiting microtubule formation in the spindle. Vincristine is useful for the treatment of acute leukemia, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's malignant lymphoma, horizontal myoma, neuroblastoma and Wilms tumor.
[0006]
Etoposide is a member of the oncolytics of the epipodophyllotoxin class and is a semisynthetic derivative of podophyllotoxin. Etoposide acts as a topoisomerase inhibitor and is useful in treating testicular and lung tumors.
[0007]
It is currently unknown what determines whether a cell line will acquire resistance through the MDR1 or MRP1 mechanisms. Due to the tissue specificity of these transporters and / or if certain mechanisms are dominant or exclusive, use inhibitors that are more selective for them than for others Is useful. Furthermore, when administering a drug that is a substrate for any protein, it is particularly beneficial to co-administer a drug that is a selective inhibitor of that protein. It is therefore desirable to provide compounds that are selective inhibitors of MDR1 or MRP1 that can be prepared on a large scale without sacrificing stereoselectivity, purity and yield.
[0008]
The present invention provides compounds of formulas II and III:
Embedded image

(Wherein, R is a lower alkyl group, benzyl, aryl or heterocyclic ring, A and B represent N or O. However, when A is N, B is O, and when A is O, B is N Is.)
And (1R, 3S) -3- (9-chloro-3-methyl-4-oxo-5H- (isoxazoloquinolin-5-yl)) cyclohexanecarboxylic acid and its ester. And this method is
(A) Formula (i) in a suitable solvent:
Embedded image

(Wherein, R is as defined above)
Is treated with a suitable azide, followed by the use of a suitable alcohol with formula (ii):
Embedded image

Wherein R is as defined above, and R 'is a lower alkyl group, benzyl, aryl or heterocycle.
Forming a compound represented by
(B) deprotecting the compound of formula (ii) with a suitable deprotecting agent in a suitable reaction medium to obtain a compound of formula (iii):
Embedded image

(Wherein, R is as defined above)
Obtaining a compound represented by
(C) reacting a compound of formula (iii) with (6-chloro-2-fluorophenyl) -methylisoxazole-4-carbonyl chloride in a suitable solvent to form a compound of formula (iv):
Embedded image

(R, A and B are as defined above)
Obtaining a compound represented by
(D) cyclizing a compound of formula (iv) in a suitable solvent in the presence of a suitable catalyst to form a compound of formula III:
Embedded image

(Wherein R, A and B are as defined above)
Forming a compound represented by
(E) optionally hydrolyzing the compound of formula III to form a compound of formula II:
Embedded image

(Wherein R, A and B are as defined above)
Forming a compound represented by the formula:
[0009]
In addition, the present invention converts compounds of formula II or III to provide stoichiometrically substituted (1R, 3S) -3- (9-chloro-3-methyl-4-oxo-5H- (iso Xazoloquinolin-5-yl)) cyclohexane, formula I (a):
Embedded image

[Where,
a is 0, 1, 2, 3, or 4;
b is 0, 1 or 2;
u is 0, 1, 2, 3, or 4;
A is N or O, B is O if A is N, or B is N if A is O;
R¹Is each independently C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C₆Alkoxy, (C₁~ C₄Alkoxy) -aryl, (C₁~ C₄Alkoxy) -heterocycle, (C₁~ C₄Alkoxy) -SiCH₃, Optionally substituted (C₁~ C₄Alkyl)-(C₃~ C₈Cycloalkyl), optionally substituted (C₁~ C₄Alkyl) -aryl, optionally substituted aryl, diphenylmethyl, optionally substituted (C₁~ C₄Alkyl) -CO-aryl, optionally substituted (C₁~ C₄Alkyl) -heterocycle, optionally substituted heterocycle, optionally substituted (C₁~ C₄Alkyl) -phenoxy, (CH₂)_aS (O)_bR², (CH₂)_aC (R³) (R⁴) N (R⁵) (R⁶), (CH₂)_aC (R³) (R⁴) O (R⁷), (CH₂)_aC (R³) (R⁴) S (R⁷) Or NR⁸R⁹And
R²Is each independently hydrogen or C₁~ C₆Alkyl,
R³Is each independently hydrogen, optionally substituted C₁~ C₆Alkyl, optionally substituted C₃~ C₈Cycloalkyl, optionally substituted (C₁~ C₄Alkyl) -aryl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heterocycle.
R⁴Is each independently hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, optionally substituted C₃~ C₈Cycloalkyl, optionally substituted (C₁~ C₄Alkyl) -aryl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocycle, (CH₂)_u− (C₁~ C₆Alkoxy), optionally substituted (CH₂)_u-O- (C₃~ C₈Cycloalkyl), optionally substituted (CH₂)_u− (C₁~ C₄Alkoxy) -aryl, optionally substituted (CH₂)_u-O-aryl, optionally substituted (CH₂)_u—O-heterocycle, (C₁~ C₄Alkyl) -CO₂− (C₁~ C₆Alkyl), optionally substituted (C₁~ C₄Alkyl) -CO₂− (C₃-C₈Cycloalkyl), optionally substituted (C₁~ C₄Alkyl) -C0₂− (C₁~ C₄Alkyl) -aryl, optionally substituted (C₁~ C₄Alkyl) -CO₂-Aryl, optionally substituted (C₁~ C₄Alkyl) -CO₂-Heterocycle or R⁹And R¹²Together C₃~ C₈Can form a cycloalkyl,
R⁵Is each independently hydrogen, optionally substituted C₁~ C₆Alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocycle or COR¹¹Or R⁵And R⁶Together with the nitrogen to which they are attached form an optionally substituted N-heterocycle,
R⁶Is each independently hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, optionally substituted C₃~ C₈Cycloalkyl, optionally substituted C₆-C₁₀Bicycloalkyl, optionally substituted (C₁~ C₄Alkyl) -aryl, optionally substituted aryl, optionally substituted (C₁~ C₄Alkyl) -heterocycle, optionally substituted heterocycle, C (O) OR¹⁰, SO₂R¹¹, C (O) R¹²Or the formula:
Embedded image

Is the part represented by
R⁷Is each independently hydrogen, optionally substituted C₁~ C₆Alkyl, optionally substituted C₃~ C₈Cycloalkyl, optionally substituted (C₁~ C₄Alkyl) -aryl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocycle, optionally substituted (C₁~ C₄Alkyl) -heterocycle, optionally substituted C₁~ C₆Alkoxy, optionally substituted (C₁~ C₄Alkoxy) -aryl, optionally substituted (C₁~ C₄Alkoxy) -heterocycle, (C₁~ C₄Alkyl) N (R²) (R²) Or an amino acid ester,
R⁸Is each independently hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, optionally substituted (C₁~ C₆Alkyl) -aryl, optionally substituted aryl, or R⁸And R⁹Is together = CR²R^ThirteenForm
R⁹Is each independently hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C₄Alkoxy, optionally substituted C₃~ C₈Cycloalkyl, optionally substituted C₆~ C₁₀Bicycloalkyl, optionally substituted (C₁~ C₄Alkyl) -aryl, optionally substituted aryl, optionally substituted (C₁~ C₄Alkyl) -heterocycle, optionally substituted heterocycle, (C₁~ C₄Alkyl) -OR¹⁰(Where (C₁~ C₄Alkyl) -OR¹⁰(C₁-C₄Alkyl) is C₁~ C₄Alkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocycle), or
R⁸And R⁹Together with the nitrogen to which they are attached form together an optionally substituted N-heterocycle,
R¹⁰Is each independently hydrogen, optionally substituted C₁~ C₆Alkyl, optionally substituted C₃~ C₈Cycloalkyl, optionally substituted (C₁~ C₄Alkyl) -aryl, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocycle,
R¹¹Is each independently an optionally substituted C₁~ C₆Alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted (C₁~ C₄Alkyl) -aryl, optionally substituted (C₁~ C₄Alkyl) -heterocycle or optionally substituted heterocycle;
R¹²Is each independently hydrogen, optionally substituted C₁~ C₆Alkyl, optionally substituted C₃~ C₈Cycloalkyl, optionally substituted (C₁~ C₄Alkyl) -aryl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocycle or optionally substituted (C₁~ C₄Alkyl) -heterocycle or a pharmaceutical salt thereof,
R^ThirteenIs each independently C₁~ C₆Alkyl or optionally substituted (C₁~ C₄Alkyl) -aryl]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the method comprises:
(A) In a suitable solvent, Formula II:
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(Wherein A and B are as defined above)
Is reacted with a suitable azide and then with a suitable alcohol to form a compound of formula (vi):
Embedded image

Wherein A and B are as defined above, and R 'is a lower alkyl group, benzyl, aryl or heterocycle.
Obtaining a compound of
(B) deprotecting the compound of formula (vi) with a suitable deprotecting agent in a suitable reaction medium to obtain a compound of formula (vii):
Embedded image

(Wherein A and B are as defined above)
Obtaining a compound represented by
(C) acylating the compound of formula (vii) with a suitable acylating agent in a suitable solvent to obtain a compound of formula I (a).
[0010]
Further, the present invention provides a method for converting a compound of formula II or III into a compound of formula I (b)
Embedded image

(Where R¹, A and B are as defined above)
In the method for forming a compound represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof, this method comprises:
(A) In a suitable solvent, Formula II:
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(Wherein A and B are as defined above)
Is reduced using a suitable reducing agent to obtain a compound represented by the formula (x):
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(Wherein A and B are as defined above)
Obtaining a compound represented by
(B) reacting a compound of formula (x) with a suitable nucleophile source in a suitable solvent to form a compound of formula (xi):
Embedded image

(Wherein, A and B are as defined above, and LG is a leaving group)
Obtaining a compound represented by
(C) reacting a compound of formula (xi) with a suitable azide salt in a suitable solvent to form a compound of formula (xii):
Embedded image

(Wherein A and B are as defined above)
Obtaining a compound represented by
(D) reducing the compound of formula (xii) with a suitable reducing agent in a suitable solvent to form a compound of formula (xiv):
Embedded image

(Wherein A and B are as defined above)
Obtaining a compound represented by
(E) acylating the compound of formula (xiv) with a suitable acylating agent in a suitable solvent to obtain a compound of formula I (b).
[0011]
Further, the present invention provides compounds of formula (i) with the formula I (a):
Embedded image

(Where R¹, A and B are as defined above)
With respect to a method of converting into a compound represented by, this method comprises the following
(A) In a suitable solvent, formula (i):
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(Wherein, R is as defined above)
Is treated with a suitable azide, followed by treatment with a suitable alcohol to give a compound of formula (ii):
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(Wherein R and R ′ are as defined above)
Forming a compound represented by
(B) deprotecting the compound of formula (ii) with a suitable deprotecting agent in a suitable reaction medium to obtain a compound of formula (iii):
Embedded image

(Wherein, R is as defined above)
Obtaining a compound represented by
(C) reacting a compound of the formula (iii) with (6-chloro-2-fluorophenyl) -methylisoxazole-4-carbonyl chloride in a suitable solvent to obtain a compound of the formula (iv):
Embedded image

(Wherein R, A and B are as defined above)
Obtaining a compound represented by
(D) cyclizing the compound of formula (iv) in a suitable solvent in the presence of a suitable catalyst to give a compound of formula III:
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(Wherein R, A and B are as defined above)
Forming a compound represented by
(E) hydrolyzing a compound of formula III to form a compound of formula II:
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(Wherein A and B are as defined above)
Forming a compound represented by
(F) reacting a compound of formula II with a suitable azide in a suitable solvent and then with a suitable alcohol to form a compound of formula (vi):
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(Wherein R ′, A and B are as defined above)
Obtaining a compound represented by
(G) deprotecting the compound of formula (vi) with a suitable deprotecting agent in a suitable reaction medium to obtain a compound of formula (vii):
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(Wherein A and B are as defined above)
Obtaining a compound represented by
(H) acylating the compound of formula (vii) with a suitable acylating agent in a suitable solvent to obtain a compound of formula I (a).
[0012]
Furthermore, the present invention provides a compound of formula (i) with a compound of formula I (b):
Embedded image

(Where R¹, A and B are as defined above)
In a method for converting into a compound represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof, this method comprises:
(A) Formula (i) in a suitable solvent:
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(Wherein R, A and B are as defined above)
Obtaining a compound represented by
(D) cyclizing the compound of formula (iv) in a suitable solvent in the presence of a suitable catalyst to form a compound of formula III:
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(Wherein A and B are as defined above)
Forming a compound represented by
(F) reducing a compound of formula II with a suitable reducing agent in a suitable solvent to form a compound of formula (x):
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(Wherein A and B are as defined above)
Obtaining a compound represented by
(G) reacting a compound of formula (x) with a suitable nucleophile in a suitable solvent to form a compound of formula (xi):
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(Wherein, A and B are as defined above, and LG is a leaving group)
Obtaining a compound represented by
(H) reacting a compound of formula (xi) with a suitable azide salt in a suitable solvent to form a compound of formula (xii):
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(A and B are as defined above)
Obtaining a compound represented by
(I) reducing a compound of formula (xii) with a suitable reducing agent in a suitable solvent to form a compound of formula (xiv):
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(Wherein A and B are as defined above)
Obtaining a compound represented by
(J) acylating the compound of formula (xiv) with a suitable acylating agent in a suitable solvent to obtain a compound of formula I (b).
[0013]
Definitions and general parameters
The following definitions are provided to explain and define the meaning and scope of various terms used to describe the invention.
[0014]
In general, when used as an adjective, the term "pharmaceutical (pharmaceutical)" means non-toxic to living organisms. For example, as used herein, the term "pharmaceutical salt" refers to a salt of a compound of Formula I that is substantially non-toxic to living organisms. For example, Berge, S.A. M. Bigley, L .; D. , And Monkhouse, D.C. C. , "Pharmaceutical Salts", J. Mol. Pharm. Sci. , 66: 1, 1977. Representative pharmaceutical salts include those prepared by reaction of a compound of Formula I with an inorganic or organic acid or base. Such salts are known as acid addition salts or base addition salts, respectively. These pharmaceutical salts often have high solubility properties as compared to the compound from which they are derived, and therefore are often amenable to formulation as liquids or emulsions.
[0015]
The term "acid addition salt" means a salt of a compound of formula I prepared by reacting a compound of formula I with an inorganic or organic acid. For examples of pharmaceutical acid addition salts, see, for example, Berge, S .; M. Bigley, L .; D. And Monkhouse, D.A. C. , J. et al. Pharm. Sci. , 66: 1, 1977. Since the compounds of the present invention can be basic in nature, they therefore react with any of a number of inorganic and organic acids to form pharmaceutical acid addition salts.
[0016]
Typically, the pharmaceutical acid addition salts of the present invention are formed by reacting a compound of Formula I with an equal or excess amount of an acid. Usually, the reactants are mixed in a mutual solvent (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropanol, benzene, etc.). Usually, the salt precipitates out of solution in about 1 hour to about 10 days and can be isolated by filtration or conventional methods.
[0017]
Acids commonly used to form acid addition salts include inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like) to form such salts. Acids commonly used for this purpose include inorganic acids (e.g., hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, phosphoric, etc.) and organic acids (e.g., p-toluenesulfonic, methanesulfonic, oxalic, p-toluene). Bromophenylsulfonic acid, carbonic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid, acetic acid, etc.). Thus, examples of pharmaceutically acceptable salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, Pyrophosphate, chloride, bromide, iodide, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caproate, heptanoate, propiolate, Oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacic acid, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexine-1,6-dioate, benzoate Acid salt, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, methoxybenzoate, phthalate, sulfonate, xylenesulfonate, phenylacetate, phenylpropionate , Pheni Rubutyrate, citrate, lactate, β-hydroxybutyrate, glycolate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, 1,5-naphthalene-disulfonate, naphthalene-1-sulfone Acid salt, naphthalene-2-sulfonate, mandelic acid and the like.
[0018]
The term "base addition salt" means a salt of a compound of formula I prepared by reaction of a compound of formula I with an inorganic or organic base. For examples of pharmaceutical base addition salts see, for example, Berge, S .; M. Bigley, L .; D. And Monkhouse, D.A. C. , J. et al. Pharm. Sci. , 66: 1, 1977. The present invention also contemplates pharmaceutical base addition salts of the compounds of Formula I. Those skilled in the art will appreciate that some of the compounds of Formula I are acidic in nature and, therefore, react with any of a number of inorganic and organic bases to form pharmaceutical base addition salts. There will be. Examples of pharmaceutical base addition salts are the ammonium, lithium, potassium, sodium, calcium, magnesium, methylamino, diethylamino, ethylenediamino, cyclohexylamino and ethanolamino salts of the compounds of formula I.
[0019]
The terms "inhibit" and "inhibition of MRP1" when referring to MRP1 refer to the site away from the site of action of the oncolytic agent (often the nucleus of the neoplasm) and the extracellular relocation of the oncolytic agent. This means preventing, reducing, improving, stopping, suppressing, delaying or reversing the progress of the ability of the MRP1 to be deployed, or reducing its ability.
[0020]
The term "effective amount of a compound of formula I" means the amount of a compound of the present invention that can inhibit MRP1. The term “effective amount of an oncolytic” refers to an amount of an oncolytic that is capable of inhibiting a neoplasm that is resistant or otherwise.
[0021]
The term "resistant neoplasm, or inhibition of a neoplasm that is susceptible to resistance" refers to preventing, stopping, suppressing, delaying, or reversing the progression of growth of a resistant neoplasm and / or a neoplasm that is susceptible to resistance, inhibiting its growth. It means decreasing or killing.
[0022]
The term "resistant neoplasm" refers to a neoplasm that is resistant to chemotherapy, where resistance is conferred, partially or completely, by MRP1. Such neoplasms include, but are not limited to, bladder, bone, breast, lung (small cell), testicular and thyroid neoplasms, and also more specific cancer types include, for example, , Acute lymphoblastic and acute myeloblastic leukemia, Wilms tumor, neuroblastoma, soft tissue sarcoma, Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphoma and bronchogenic carcinoma.
[0023]
A “prone to resistance” neoplasm is a neoplasm in which the resistance of the neoplasm is not intrinsic and does not currently exist, but can be conferred by MRP1 after chemotherapy has begun. Thus, the methods of the present invention refer to prophylactic and therapeutic administration of a compound of Formula I.
[0024]
The term "chemotherapy" refers to the use of one or more oncolytic agents where at least one oncolytic agent is a substrate for MRP1. A "substrate of MRP1" is an oncolytic agent that binds to MRP1 and thereby is redistributed away from the site of action of the tumor agent (the nucleus of the neoplasm) or extracellularly and thus has a therapeutic effect. Lower. Preferred oncolytics are doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, vincristine and etoposide.
[0025]
The term “treatment” or “treat” includes general terms including inhibiting, preventing, reducing, ameliorating, stopping, suppressing, delaying, or reducing the severity of MRP1-derived drug resistance in multidrug resistant tumors. Meaningful.
[0026]
In the general formulas herein, common chemical terms have their usual meanings. For example, the term "C₁~ C₄"Alkyl" means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, cyclobutyl, s-butyl and t-butyl. The term "C₁~ C₆"Alkyl" means a monovalent straight or branched chain saturated hydrocarbon containing 1 to 6 carbon atoms. Further, the term "C₁~ C₆Alkyl ”is C₁-C₄Alkyl group and C₃~ C₆And cycloalkyl. The term "C₁~ C₆"Alkyl" includes, but is not limited to, cyclopentyl, pentyl, hexyl, cyclohexyl, and the like. The term "C₃~ C₈"Cycloalkyl" means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl. The term "C₅~ C₇"Cycloalkyl" means cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl. The term "C₆~ C₁₀"Bicycloalkyl" is bicyclo- [2.1.1] hexanyl, [2.2.1] heptanyl, [3.2.1] octanyl, [2.2.2] octanyl, [3.2.2]. Nonanyl, [3.3.1] nonanyl, [3.3.2] decanyl and [4.3.1] decanyl ring systems are meant. The term "lower alkyl" means a branched or straight-chain monovalent alkyl radical of one to six carbon atoms, optionally a cyclic monovalent alkyl radical of three to six carbon atoms. means. The term further includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, i-butyl (or 2-methylpropyl), cyclopropyl-methyl, i-amyl, n-amyl and hexyl. Such groups are exemplified.
[0027]
The term "optionally substituted (optionally substituted) C₁~ C₄Alkyl ”and“ optionally substituted (optionally substituted) C₁~ C₆"Alkyl" is a C-alkyl which is unsubstituted or substituted 1-3 times with halo or hydroxy, respectively.₁~ C₄Alkyl or C₁~ C₆Means alkyl
[0028]
The term "C₁~ C₄Alkoxy ”and“ C₁~ C₆“Alkoxy” has the formula O— (C₁~ C₄Alkyl) and O- (C₁~ C₆Alkyl) moiety.
[0029]
The term "optionally substituted (optionally substituted) C₃~ C₈Cycloalkyl "is unsubstituted or one phenyl, substituted phenyl or CO₂R²Substituted with a group₃~ C₈Means cycloalkyl.
[0030]
The term "optionally substituted (optionally substituted) (C₁~ C₄Alkyl)-(C₃~ C₈Cycloalkyl) ”is optionally substituted C₁~ C₄C linked through alkyl₃~ C₈Means cycloalkyl, which is unsubstituted or substituted by halo or hydroxy.
[0031]
The term "optionally substituted (optionally substituted) O- (C₃~ C₈Cycloalkyl) ”is optionally substituted C-alkyl linked via an oxygen atom.₃~ C₈Means cycloalkyl.
[0032]
The term "optionally substituted (optionally substituted) C₆~ C₁₀“Bicycloalkyl” is unsubstituted or substituted with one phenyl, substituted phenyl or CO 2₂R²Substituted with a group₆~ C₁₀Means bicycloalkyl.
[0033]
The terms "halo" or "halide" mean fluoro, chloro, bromo and iodo.
[0034]
The term "aryl" refers to phenyl and naphthyl.
[0035]
The term “optionally substituted (optionally substituted) aryl” refers to unsubstituted or 1 to 5 C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C₄Alkoxy, halo, hydroxy, trifluoromethyl, NR⁸R⁹, S0₂N (R¹⁰)₂, NH-Pg, C₁~ C₆Alkoxy, benzyloxy, C (O) R¹⁰, C₅~ C₇Cycloalkyl, trifluoromethoxy, SR²Phenyl and naphthyl groups substituted by, cyano or nitro.
[0036]
The term "optionally substituted (optionally substituted) (C₁~ C₄Alkyl) -aryl "is C₁~ C₄An optionally substituted aryl linked via an alkyl is referred to as being unsubstituted or substituted with halo, trifluoromethyl or hydroxy.
[0037]
The term "optionally substituted (optionally substituted) O-aryl" refers to an optionally substituted aryl linked via an oxygen atom.
[0038]
The term "optionally substituted (optionally substituted) phenoxy" refers to unsubstituted or, independently, 1 to 3 C₁~ C₆Alkyl, halo, hydroxy, trifluoromethyl, NR⁸R⁹, SO₂N (R¹⁰)₂, NH-Pg, C₁~ C₆Alkoxy, benzyloxy, C (O) R¹⁰, C₅~ C₇A phenoxy group substituted by cycloalkyl, trifluoromethoxy or nitro is meant.
[0039]
The term "optionally substituted (optionally substituted) (C₁~ C₄Alkyl) -phenoxy ”is C₁~ C₄An unsubstituted or substituted phenoxy linked through an alkyl is meant, which is optionally substituted with halo, trifluoromethyl or hydroxy.
[0040]
The term "heterocycle" is considered to mean a stable unsaturated and saturated 3-6 membered ring containing 1-4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, where the ring is In some cases, it is benzo-condensed. All of these rings are halo, C₁~ C₄Alkoxy, C₁~ C₄Alkyl, cyano, nitro, hydroxy, -S (O)_d− (C₁~ C₄Alkyl) and -S (O)_d-Phenyl, wherein d is 0, 1 or 2 and may be substituted with up to three substituents independently selected from the group consisting of: Examples of the saturated ring include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydrofuryl, oxazolidinyl, morpholino, dioxanyl, pyranyl and the like. Examples of the benzo-fused saturated ring include indolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl and the like. Examples of the unsaturated ring include furyl, thienyl, pyridinyl, pyrrolyl, N-methylpyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and pyridazinyl. Examples of the benzo-fused unsaturated ring include isoquinolinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinolinyl, benzofuranyl, thionaphthyl, indolyl and the like.
[0041]
The term "heteroaryl" is taken to mean an unsaturated or benzofused unsaturated heterocycle as defined in the preceding section.
[0042]
The term “optionally substituted (optionally substituted) heterocycle” refers to unsubstituted or 1 to 3 C₁~ C₆A heterocyclic ring independently substituted with alkyl, halo, benzyl, phenyl, trifluoromethyl. Further, the heterocyclic ring can be substituted with one or two oxo groups, however, the total substitution of the substituted heterocyclic ring does not exceed two substitutions.
[0043]
The term "optionally substituted (optionally substituted) O-heterocycle" means an optionally substituted heterocycle which is connected via an oxygen atom.
[0044]
The term "optionally substituted (optionally substituted) (C₁~ C₄Alkyl) -heterocycle "is a C-alkyl, which is unsubstituted or substituted with halo or hydroxy.₁~ C₄An optionally substituted heterocycle linked through an alkyl is meant.
[0045]
The term "N-heterocycle" means a nitrogen-containing heterocycle linked through a nitrogen atom.
[0046]
As used herein, the term "amino acid ester" refers to a compound in which the carboxy group is C₁~ C₆It means an amino acid substituted with an alkyl or benzyl group. That is, when taken together with a carboxy group, the alkyl group is₁~ C₆Form alkyl esters. One skilled in the art will recognize that some amino acids, such as aspartic acid and glutamic acid,₁~ C₆It can be seen that it has two carboxy groups that can be substituted with an alkyl group. The present invention contemplates that mono or diesters are possible in these situations.
[0047]
The term "protecting group" (Pg) means an amino protecting group or a hydroxy protecting group. The type of protecting group is evident whether the “Pg” group is attached to a nitrogen atom (amino protecting group) or to an oxygen atom (hydroxy protecting group).
[0048]
As used herein, the term "leaving group" refers to a group that is cleavable from a support molecule during a reaction step and is a halo group, sulfonate (eg, mesylate) known in the art as a leaving group. (OMs) or tosylate (OTs)).
[0049]
As used herein, the term "nucleophilic (atom) source" refers to a group that can effect nucleophilic substitution on an alcohol. Such groups include halogenated acids (eg, HCl, HBr or HI) and sulfonic acids, sulfonic anhydrides or sulfonic acid halides (eg, methanesulfonic acid chloride).
[0050]
As used herein, the term "amino protecting group" refers to a substituent of an amino group that is commonly used to block or protect the amino functional group while reacting other functional groups on the compound. I do. Examples of such amino protecting groups include formyl, trityl, phthalimido, acetyl, trichloroacetyl, chloroacetyl, bromoacetyl and iodoacetyl, urethane-type protecting groups (e.g., benzyloxycarbonyl, 9- Fluorenylmethoxycarbonyl ("FMOC") and the like, as well as similar amino protecting groups. The type of amino protecting group used is such that the derivatized amino group is stable to subsequent reaction conditions at other positions in the molecule and can be removed at the appropriate point without destroying the rest of the molecule. It does not matter. Similar amino protecting groups used in the field of cephalosporins, penicillins and peptides are also included within the above terms. Further examples of groups defined by the above terms are described in T.W. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NJ. Y. , 1991, Chapter 7 (hereinafter referred to as "Greene"). A preferred amino protecting group is t-butyloxycarbonyl.
[0051]
The term "hydroxy protecting group" means a group of the type described in Chapter 2 of Greene and understood by those skilled in the art of organic chemistry. Representative hydroxy protecting groups include, for example, ether groups [eg, methyl and substituted methyl ether groups (methyl ether, methoxymethyl ether, methylthiomethyl ether, tert-butylthiomethyl ether, (phenyldimethylsilyl) methoxymethyl ether, Benzyloxymethyl ether, p-methoxybenzyloxymethyl ether, tert-butoxymethyl ether, etc., substituted ethyl ether groups (eg, ethoxyethyl ether, 1- (2-chloroethoxy) ethyl ether, 2,2,2-trichloro Ethoxymethyl ether and 2- (trimethylsilyl) ethyl ether, etc.), isopropyl ether group, phenyl and substituted phenyl ether group (for example, phenyl ether, p-chlorophenyl ether) Benzyl, substituted benzyl ether groups (e.g., benzyl ether, p-methoxybenzyl ether, o-nitrobenzyl ether and 2,6-dichlorobenzyl ether) and Alkylsilyl ether groups (e.g., mixed alkylsilyl ether groups such as trimethyl-, triethyl- and triisopropylsilyl ether, dimethylisopropylsilylether and diethylisopropylsilylether) and ester protecting groups (e.g., formate esters, benzylformyl). Mate, mono-, di- and trichloroacetate esters, phenoxyacetate esters and p-chlorophenoxyacetate). That. The derivatized hydroxy group is stable to subsequent reaction conditions at other positions of the intermediate molecule and selected at the appropriate point without destroying the rest of the molecule, including any other than the hydroxy protecting group The type of hydroxy protecting group used is not critical so long as it can be removed.
[0052]
As used herein, the term "MTBE" means methyl tertiary butyl ether. The term "KHMDS" as used herein means potassium hexamethyldisilazane.
[0053]
Formula I:
Embedded image

Where A, B and R¹Is as defined above, and n is 0 or 1.
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is a selective MRP1 inhibitor, which has the formula II:
Embedded image

Can be produced from the compound of formula (I) by methods known in the art (see, for example, Reaction Scheme 1 and Reaction Scheme 2).
[0054]
Reaction formula 1:
Formula I (a), wherein R ′, R¹, A and B are as defined above)
Embedded image

[0055]
Compounds of formula I (a) can be prepared by a process comprising the following steps.
(A) reacting a compound of formula II with a suitable azide in a suitable solvent and then with a suitable alcohol to obtain a compound of formula (vi);
(B) deprotecting the compound of formula (vi) with a suitable deprotecting agent in a suitable reaction medium to obtain a compound of formula (vii);
(C) acylating the compound of formula (vii) with a suitable acylating agent in a suitable solvent to obtain a compound of formula I (a).
[0056]
See below for examples of how to perform such reactions. Org. Rxs 3337 (1947), TL 25 3515 (1984), JOC 51 3007, 5123 (1986); 52 4875 (1987), JOC 26 3511 (1961); 43 2164 (1978), JACS 94 6203 (1972), Laro. 431-432, and Tetr 30 2151 (1974).
[0057]
Step (a)
The process of step (a) of the present invention is via a Curtius rearrangement, which converts a compound of formula II with a suitable azide and then a suitable alcohol in a suitable solvent to give a compound of formula (vi). Done. As will be appreciated by those skilled in the art, a compound of formula II dissolved in a suitable solvent is first treated with a suitable azide, and optionally a catalyst, to give the intermediate. Treatment of the intermediate with a suitable alcohol gives the compound of formula (vi). Upon completion of the reaction, as measured by substrate consumption, the resulting compound of formula (vi) can be isolated by standard extraction and filtration. If desired, the resulting compound of formula (vi) can be further purified, if necessary, by chromatography or crystallization.
[0058]
A suitable solvent must be able to dissolve a sufficient amount of the compound of formula II and the azide to drive the reaction. Useful organic solvents include hexamethylphosphoramide, dimethylformamide and preferably toluene.
[0059]
One skilled in the art will recognize that the Curtius rearrangement can be performed via a number of azides, and that the reaction conditions can vary depending on the azide used. For example, if sodium azide, potassium azide, or the like is used, the compound must first be converted to an activated acid with a suitable activator (eg, ethyl chloroformate or sulfuric acid). The substance may need to be pre-treated with an activator (eg, when using ethyl chloroformate) or may need to be added at the same time. One skilled in the art will recognize the possibility of reaction at the ester site of the material if, under these circumstances, first treating the molecule with azide.
[0060]
Preferably, diphenyl phosphoryl azide is used in the method of the present invention without an activator.
[0061]
Suitable alcohols for step (a) of the present invention are lower alkyl alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, benzyl, t-butanol, TMS-ethanol, etc.).
[0062]
The process of step (a) can be performed over a wide range of concentrations (from about 0.001 molar to about 2.0 molar azide), depending on the solubility of the particular azide in the chosen solvent. The reaction can also be carried out in a slurry of the azide as long as a sufficient amount of the azide is soluble in the solvent of the reaction to proceed. Preferably, the process is performed at a concentration of about 0.1 molar to about 1.0 molar. Most preferred is a concentration of about 0.3 to about 0.4 molar.
[0063]
The reaction of step (a) may be performed in a range from about 80C to about 130C, preferably in a range from about 100C to about 120C. Most preferably, the reactants are mixed at a temperature of about 20 ° C. to about 30 ° C., then heated to a temperature of about 80 ° C. to about 120 ° C., and then the azide is added and the reactants are added at a rate of about 0.5 to about 1 ° C. Stir to reflux for 5 hours. The appropriate alcohol is then added and heated at about 70C to about 90C for about 3 to about 24 hours, preferably at about 75C to about 85C for about 8 to about 12 hours.
[0064]
Step (b)
The deprotection process of step (b) of the present invention is carried out by mixing the compound of formula (vi) with a suitable deprotecting agent in a suitable reaction medium. Once the reaction is complete, as determined by substrate consumption, the resulting compound of formula (vii) is isolated by standard extraction and filtration. If desired, the resulting compound of formula (vii) can be further purified, if necessary, by chromatography or crystallization. Methods for removing amino protecting groups are well known in the art (eg, TW Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1991, Chapter 7, Chapter 7; Hereinafter, it is referred to as “Greene”).
[0065]
Compounds useful as deprotecting agents (compounds that cleave protecting groups from compounds of formula (vi)) will depend on the protecting group used, as will be appreciated by those skilled in the art. For example, strong acids such as trifluoroacetic acid or iodotrimethylsilane remove the BOC protecting group.
[0066]
The reaction medium useful for the process of step (b) must be capable of dissolving the compound of formula (vi) in a sufficient amount in order for the reaction to proceed. Organic solvents useful as reaction media for the process of the present invention depend on the choice of deprotecting agent, and may include tetrahydrofuran, acetonitrile or chlorocarbon.
[0067]
Depending on the choice of deprotecting agent, the reaction of step (b) can be performed in a range from about -30C to about 60C. Those skilled in the art will appreciate that the reaction rate decreases as the temperature decreases and increases as the temperature increases.
[0068]
The process of step (b) can be carried out over a wide range of concentrations (from about 0.001 molar to about 2.0 molar of the compound of formula (vi)), depending on the solubility of the particular product in the selected reaction medium. Can do. Preferably, the process is performed at a concentration of about 0.01 molar to 1.0 molar. Most preferred is a concentration from about 0.20 molar to about 0.50 molar.
[0069]
Step (c)
The acylation process of step (c) of the present invention is carried out by mixing the compound of formula (vii) with a suitable acylating agent in a suitable solvent. Once the reaction is complete, as determined by substrate consumption, the resulting compound of formula I (a) is isolated by standard extraction and filtration. If desired, the resulting compound of formula I (a) can be further purified, if necessary, by chromatography or crystallization.
[0070]
Reductive alkylation of primary amines is a well-known transfer (see, for example, Larock 434-435). One skilled in the art will recognize that treatment of an acyl halide (preferably an acyl chloride) with an amine is a very common reaction for the production of amides (eg, March J, Advanced Organic Chemistry). 1985, Third Edition, p. 370). The reaction is very exothermic and must be carefully controlled (usually by cooling).
[0071]
Useful reaction media must be able to dissolve the compound of formula (vii) in sufficient quantity for the reaction to proceed. Organic solvents useful as reaction media for the process of the present invention depend on the choice of alkylating agent, CHCl₃, Hexane, cyclohexane, nitromethane, nitrobenzene, acetonitrile, ether, dioxane, trichloroacetic anhydride, dichloroacetic anhydride and preferably tetrahydrofuran or CH₂Cl₂Can be mentioned.
[0072]
The overall conversion can be carried out at about 0 ° C. to the boiling point of the mixture, but room temperature is the preferred reaction temperature. The formation of the compound of formula I (a) can take from 15 minutes to 24 hours, as measured by consumption of the acyl halide.
[0073]
The acyl halides of the present invention are commercially available and, if not available, can be prepared by methods well known to those skilled in the art.
[0074]
Reaction formula 2
Compounds of formula I (b) wherein R, R¹, A and B are as defined above).
Embedded image

[0075]
Compounds of formula I (b) can be prepared by a method comprising the following steps.
(A) reducing a compound of formula II in a suitable solvent with a suitable reducing agent to obtain a compound of formula (x);
(B) reacting the compound of formula (x) with a suitable nucleophile in a suitable solvent to obtain a compound of formula (xi);
(C) reacting the compound of formula (xi) with a suitable azide salt in a suitable solvent to obtain a compound of formula (xii);
(D) reducing the compound of formula (xii) using a suitable reducing agent in a suitable solvent to obtain a compound of formula (xiv);
(E) reducing the compound of formula (xiv) in a suitable solvent with a suitable acylating agent to obtain a compound of formula I (b).
[0076]
Step (a)
The process of step (a) of the present invention is carried out by reducing a compound of formula II in a suitable solvent using a suitable reducing agent to obtain a compound of formula (x). Upon completion of the reaction, as measured by substrate consumption, the resulting compound of formula (x) can be isolated by standard extraction and filtration. If desired, the resulting compound of formula (x) can be further purified, if necessary, by chromatography or crystallization.
[0077]
A carboxylic acid of Formula II can be reduced to the corresponding alcohol by methods well known in the art (see, for example, Larock, pages 548-549). This reaction proceeds by mixing the carboxylic acid with a suitable reducing agent in a suitable solvent.
[0078]
Suitable reducing agents include boron compounds (eg, BH₃, BH₃・ SMe₂, BF₃・ OEt₂, B (OMe)₃, LiBH₄And NaBH₄). When the reducing agent is a boron compound, a suitable suitable solvent must be capable of dissolving a sufficient amount of the carboxylic acid to allow the reaction to proceed. Examples of such a solvent include the following organic solvents. Dichloromethane, a mixture of DMF and dichloromethane, a mixture of tetrahydrofuran and water, dimethylformamide and preferably tetrahydrofuran. Further suitable reducing agents include aluminum compounds (eg, LiAlH₃And NaH₂Al (OCH₂CH₂OCH₃)₂) As well as other reducing agents that reduce the carboxylic acid without detrimentally affecting the rest of the molecule. One skilled in the art will recognize that solvents useful for aluminum compounds are well known in the art, and that they include solvents such as dichloromethane, benzene, diethylamine, tetrahydrofuran, and the like.
[0079]
Those skilled in the art will appreciate that the reducing agent is preferably added dropwise to the substrate at about -5 ° C to about 10 ° C, and then slowly warmed to room temperature. The solution is stirred for about 1/2 to about 2 hours and then quenched. Upon completion of the reaction, as measured by substrate consumption, the resulting alcohol can be isolated by standard extraction and filtration. If desired, the alcohol can be further purified, if necessary, by chromatography or crystallization.
[0080]
Step (b)
The process of step (b) of the present invention is carried out by reacting a compound of formula (x) with a suitable nucleophile in a suitable solvent to obtain a compound of formula (xi).
[0081]
A suitable solvent for the reaction to proceed must be able to dissolve the compound of formula (x) in sufficient quantity. One skilled in the art will recognize that the solvent chosen will depend on the nucleophile used. Useful organic solvents include dichloromethane, THF, CHCl₃, Dioxane, benzene, MeCN, HCONMe₂, Ac₂O, acetone, ethanol and preferably pyridine can be mentioned.
[0082]
Suitable nucleophilic sources include HCl, HBr or HI and sulfonic acid, sulfonic anhydride or sulfonic acid halide such as methanesulfonic acid chloride. For example, bromination is effected by adding hydrogen bromide while maintaining the temperature at about 30 ° C. to about 100 ° C. for about 2 to about 5 hours (preferably about 4 hours). The reaction mixture is then evaporated to dryness to give the corresponding compound. The use of methanesulfonyl chloride is preferred.
[0083]
Step (c)
The process of step (c) of the present invention is carried out via nucleophilic substitution by reacting a compound of formula (xi) with a suitable azide salt in a suitable solvent to obtain a compound of formula (xii). Such reactions are well known in the art (see, for example, Chemistry Letters 635 (1977)). As the skilled artisan will appreciate, treatment of a compound of formula (xi) in a suitable solvent with a suitable azide provides a compound of formula (xii). Upon completion of the reaction, as measured by substrate consumption, the resulting compound of formula (xii) can be isolated by standard extraction and filtration. If desired, the resulting compound of formula (xii) can be further purified, if necessary, by chromatography or crystallization.
[0084]
A suitable solvent must be able to dissolve a sufficient amount of the compound of formula (xi) and the azide in order for the reaction to proceed. Useful organic solvents include hexamethylphosphoramide, toluene and, preferably, dimethylformamide.
[0085]
Suitable azides for this reaction include sodium azide, potassium azide and the like. Preferably sodium azide is the preferred azide.
[0086]
The process of step (c) can be performed over a wide range of concentrations (from about 0.001 molar to about 4.0 molar azide), depending on the solubility of the particular azide in the solvent chosen. This reaction can also be carried out in a slurry of the azide, as long as a sufficient amount of the azide is soluble in the solvent of the reaction to proceed. Preferably, the process is performed at a concentration of about 2.0 molar to about 4.0 molar. Most preferred is a concentration of about 3.0 to about 3.5 molar.
[0087]
The reaction of step (c) may be performed between about 20 ° C and about 130 ° C, preferably between about 50 ° C and about 70 ° C. Most preferably, the reactants are mixed at a temperature of about 20C to about 30C, then heated to a temperature of about 50C to about 70C and stirred for about 1.0 to about 20.0 hours.
[0088]
Step (d)
The reduction of step (d) according to the invention is carried out by mixing the compound of formula (xii) with a suitable reducing agent in a suitable reaction medium. Upon completion of the reaction, as measured by substrate consumption, the resulting compound of formula (xiv) can be isolated by standard extraction and filtration. If desired, the resulting compound of formula (xiv) can be further purified, if necessary, by chromatography or crystallization. Methods for reducing azides to amines are well known in the art (see, e.g., Larock, (2nd edition, 1999) pp. 815-820).
[0089]
Compounds useful as reducing agents include NaBH₄, LiBH₄And triphenylphosphine. In addition, the reducing agent is H 2 in the presence of a suitable catalyst.₂(Eg, Pd / C, Pd, Raney Ni, Pd-Al₂O₃, Pd (OH)₂-C, PdO, PtO₂Such).
[0090]
The reaction medium useful in the process of step (e) must be capable of dissolving a sufficient amount of the compound of formula (xii) to allow the reaction to proceed. Organic solvents useful as reaction media for the process of the present invention depend on the choice of reducing agent and can include ethyl acetate and ethanol.
[0091]
Depending on the choice of reducing agent, the reaction of step (d) can be performed at about -30C to about 60C. Preferably, the reaction is performed between about 20C and about 30C. Those skilled in the art will appreciate that the reaction rate decreases as the temperature decreases and increases as the temperature increases.
[0092]
Step (e)
The acylation process of step (e) of the present invention is performed by mixing a compound of formula (xiv) with a suitable acylating agent in a suitable solvent. Once the reaction is complete, as measured by substrate consumption, the resulting compound of formula I (b) is isolated by standard extraction and filtration. If desired, the resulting compound of formula I (b) can, if appropriate, be further purified by chromatography or crystallization.
[0093]
Acylation of primary amines is a well-known rearrangement (see, for example, Larock 434-435). One skilled in the art will recognize that treatment of an acyl halide (preferably an acyl chloride) with an amine is a very common reaction for the production of amides (eg, March J, Advanced Organic Chemistry). 1985, Third Edition, p. 370). The reaction is very exothermic and must be carefully controlled (usually by cooling).
[0094]
Useful reaction media must be able to dissolve the compound of formula (xiv) in sufficient quantity for the reaction to proceed. Organic solvents useful as reaction media for the process of the present invention depend on the choice of acylating agent, including CHCl₃, Hexane, cyclohexane, nitromethane, nitrobenzene, acetonitrile, ether, dioxane, trichloroacetic anhydride, dichloroacetic anhydride and preferably tetrahydrofuran or CH₂Cl₂Can be mentioned.
[0095]
The overall conversion can be carried out at about 0 ° C. to the boiling point of the mixture, but room temperature is the preferred reaction temperature. The formation of the compound of formula I (b) can take from 15 minutes to 24 hours, as measured by consumption of the acyl halide.
[0096]
The acyl halides of the present invention are commercially available and, if not available, can be prepared by methods well known to those skilled in the art.
[0097]
Compounds of formula II wherein R may be lower alkyl, benzyl, heterocycle and aryl can be prepared by the process of the present invention as defined in Scheme 3 comprising the following steps.
[0098]
Reaction formula 3
Embedded image

(A) treating a compound of formula (i) with a suitable azide in a suitable solvent followed by a suitable alcohol to form a compound of formula (ii);
(B) deprotecting the compound of formula (ii) using a suitable deprotecting agent in a suitable reaction medium to obtain a compound of formula (iii);
(C) reacting the compound of formula (iii) with (6-chloro-2-fluorophenyl) -methylisoxazole-4-carbonyl chloride in a suitable solvent to obtain a compound of formula (iv);
(D) cyclizing the compound of formula (iv) in a suitable solvent in the presence of a suitable catalyst to form a compound of formula III;
(E) optionally, hydrolyzing the compound of Formula III to form a compound of Formula II.
[0099]
Step (a)
Embedded image

The process of step (a) of the present invention comprises the steps of (1) converting a compound of formula (i) to the corresponding acyl azide, and then (2) treating the corresponding acyl azide with a suitable substrate Via the Curtius rearrangement by forming the compound of (ii). Examples of such a reaction are described in Org. Rxs 3337 (1947), TL 25 3515 (1984), JOC 51 3007, 5123 (1986); 52 4875 (1987), JOC 26 3511 (1961); 43 2164 (1978) and preferably JACS 94 6203 (1972). ) And Tetr 30 2151 (1974). Upon completion of the reaction, as measured by consumption of the acyl azide, the compound of formula (ii) can be isolated by standard extraction and filtration. If desired, the compound of formula (ii) can be further purified, if necessary, by chromatography or crystallization.
[0100]
(1R, 3S) -3- (carbonyl) cyclohexanecarboxylic acid (compound of formula (i)) is commercially available from Eastman Kodak or is prepared as described in US Pat. No. 6,028,213. be able to.
[0101]
As the skilled artisan will appreciate, a compound of formula (i) dissolved in a suitable solvent is first treated with a suitable azide and, optionally, a catalyst. Upon completion of the reaction, as measured by substrate consumption, the appropriate alcohol is then added.
[0102]
A suitable solvent useful in the process of step (a) of the present invention must be capable of dissolving the compound of formula (i) and then the corresponding azide in sufficient quantities to allow the reaction to proceed. Useful organic solvents include hexamethylphosphoramide, dimethylformamide and toluene.
[0103]
Suitable azides for this reaction include sodium azide, potassium azide and the like. Preferably, diphenylphosphoryl azide is the preferred azide. Those skilled in the art will appreciate that diphenylphosphoryl azide does not require a catalyst. However, the use of sodium azide and potassium azide and the like may require an activator (eg, ethyl chloroformate or sulfonic acid). The substrate may need to be pre-treated with an activator, such as in the case of ethyl chloroformate, or may need to be added at the same time. One of skill in the art will recognize the possibility of reacting at the ester site of the material when first treating the molecule with azide under these circumstances.
[0104]
Suitable alcohols are lower alkyl alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, TMS-ethanol, benzyl, t-butanol, etc.). Methanol is the preferred alcohol.
[0105]
The process of part (1) of step a) can be performed over a wide range of concentrations (from about 0.001 molar to about 2.0 molar azide), depending on the solubility of the particular azide in the selected solvent. This reaction can also be carried out in a slurry of the azide, as long as a sufficient amount of the azide is soluble in the solvent of the reaction to proceed. Preferably, the process is performed at a concentration of about 0.1 molar to about 1.0 molar. Most preferred is a concentration of about 0.3 to about 0.4 molar.
[0106]
Further, in part (2) of step (a), about 0.1 to about 3.0 molar alcohol can be used. Preferably, the process is performed at a concentration of about 1.5 molar to about 2.5 molar.
[0107]
The reaction of part (1) of step (a) may be performed at about 80C to about 130C, preferably about 100C to about 120C. Most preferably, the reactants are mixed at a temperature of about 20 ° C. to about 30 ° C., then heated to about 80 ° C. to about 120 ° C., azide is added, and the reaction is allowed to react for about 0.5 to about 1.5 hours Stir under reflux. In part (2) of step (a), the mixture from part (1) is allowed to cool to about 20C to about 100C, preferably to about 70C to about 90C, and then the appropriate alcohol is added. Then, if necessary, the reaction mixture is warmed to about 70 ° C. to about 90 ° C. for about 3 to about 24 hours, preferably at about 75 ° C. to about 85 ° C. for about 8 to about 12 hours.
[0108]
Step (b)
Embedded image

The deprotection process of step b) according to the invention is carried out by mixing the compound of formula (ii) with a suitable deprotecting agent in a suitable reaction medium. Once the reaction is complete, as measured by substrate consumption, the resulting compound of formula (iii) is isolated by standard extraction and filtration. If desired, the resulting compound of formula (iii) can be further purified, if necessary, by chromatography or crystallization. Methods for removing amino protecting groups are well known in the art (eg, TW Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1991, Chapter 7). , Hereinafter referred to as “Green”).
[0109]
Compounds useful as deprotecting agents (compounds that cleave protecting groups from compounds of formula (ii)) will depend on the protecting group used, as will be appreciated by those skilled in the art. For example, strong acids such as trifluoroacetic acid or iodotrimethylsilane remove the BOC protecting group.
[0110]
The reaction medium useful in the process of step (b) must be capable of dissolving the compound of formula (ii) in a sufficient amount to allow the reaction to proceed. Organic solvents useful as reaction media for the process of the present invention depend on the choice of deprotecting agent, and may include tetrahydrofuran, acetonitrile or chlorocarbon.
[0111]
Depending on the choice of deprotecting agent, the reaction of step (b) can be performed in a range from about -30C to about 60C. Those skilled in the art will appreciate that the reaction rate decreases as the temperature decreases and increases as the temperature increases.
[0112]
The process of step (b) may vary over a wide range of concentrations (from about 0.001 molar to about 2.0 molar of the compound of formula (iii)) depending on the solubility of the particular product in the selected reaction medium. Can do. Preferably, the process is performed at a concentration of about 0.01 molar to 1.0 molar. Most preferred is a concentration from about 0.20 molar to about 0.50 molar.
[0113]
Step (c)
Embedded image

The process of step (c) comprises reacting a compound of formula (iii) with (6-chloro-2-fluorophenyl) -methylisoxazole-4-carbonyl chloride in a suitable medium to give a compound of formula (iv) It can be done by obtaining. Upon completion of the reaction, as measured by acid chloride consumption, the resulting compound of formula (iv) can be isolated by standard extraction and filtration. If desired, the compound of formula (iv) can be further purified, if necessary, by chromatography or crystallization.
[0114]
3- (2-Chloro-6-fluorophenyl) -5-methylisoxazole-4-carbonyl chloride is commercially available. 5- (2-Chloro-6-fluorophenyl) -3-methylisoxazole-4-carbonyl chloride can be prepared as described in Scheme 4.
[0115]
The order and manner of mixing the reactants is not critical and can be varied for convenience. First, the substrate and the acid chloride are mixed, and then the reaction medium is added. Alternatively, the substrate is first dissolved in a suitable reaction medium and this solution is added to the acid chloride mixture. Also, a solution of the substrate in a suitable reaction medium may be added to a slurry of the acid chloride in the same reaction medium. Further, a first slurry in a suitable reaction medium, containing a portion of the reactants, may be added to a second slurry of the remaining reactants in a suitable reaction medium, as needed or convenient. All of these methods are useful for the method of the present invention.
[0116]
The reaction medium useful in step (c) of the present invention must be capable of dissolving a sufficient amount of the resulting compound of formula (iii) in order for the reaction to proceed. Organic solvents useful as reaction media for the process of the present invention can include pyridine, triethylamine, a 1: 1 mixture of DMF and dichloromethane, a mixture of tetrahydrofuran and water, dimethylformamide and preferably tetrahydrofuran / water.
[0117]
One skilled in the art will appreciate that it is preferable to add an aqueous base to the reaction mixture. Useful bases for the method of step (c) include 4-dimethylaminopyridine (DMAP) and preferably potassium carbonate.
[0118]
Typically, the acid chloride is utilized in equimolar concentration relative to the amine, but a slight excess (about 0.05 to about 0.15 molar excess) is acceptable.
[0119]
The reaction of step (c) can be performed between -30C and about 130C. Preferably, the reactants are mixed between about 20 ° C to about 30 ° C and then stirred for about 10 to about 14 hours. Those skilled in the art will appreciate that the reaction rate decreases as the temperature decreases and increases as the temperature increases.
[0120]
Step (d)
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Step (d) of the reaction cyclizes the compound of formula (iv) in a suitable solvent in the presence of a suitable catalyst to form a compound of formula III. Upon completion of the reaction, as measured by consumption of the compound of formula (iv), the resulting compound of formula III can be isolated by standard extraction and filtration. If desired, the compound of formula III can be further purified, if necessary, by chromatography or crystallization.
[0121]
The compound of formula III is prepared by dissolving or suspending the compound of formula (iv) in a suitable solvent (preferably, dimethylformamide) and forming a suitable base (potassium methoxide, potassium tert-butoxide, potassium carbonate, hexamethyldisilazane). Sodium, and preferably potassium hexamethyldisilazane). Typically, bases are utilized in a one-to-one ratio. However, as the skilled artisan will appreciate, slight molar excesses, usually from about 1.1 to about 3 fold molar excess relative to the compound of formula (iv), are acceptable.
[0122]
Typically, the reactants are mixed at a temperature from about 0C to about 100C. Preferably, the reactants are mixed at room temperature, typically the resulting solution is mixed for about 5 minutes to about 18 hours, preferably for about 15 minutes to about 3 hours.
[0123]
Step (e)
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The process of step (e) of the reaction is carried out by hydrolyzing a compound of formula III to form a compound of formula II. Upon completion of the reaction, as measured by consumption of the compound of Formula III, the resulting compound of Formula II can be isolated by standard extraction and filtration. If desired, the resulting compound of formula II can be further purified, if appropriate, by chromatography or crystallization.
[0124]
Hydrolysis of the ester to the carboxylic acid is performed by standard techniques in the art (see, for example, Org Rxs 24 187 (1976) and Tetr 36 2409). Generally, the ester is treated with a suitable aqueous base in a suitable reaction medium.
[0125]
The reaction medium useful in the process of step (e) of the present invention must be capable of dissolving a sufficient amount of the ester to allow the reaction to proceed. Organic solvents useful as reaction media for the process of the present invention include dimethylformamide, diethyl ether, dimethoxyethane and, preferably, tetrahydrofuran.
[0126]
Aqueous bases suitable for this transfer include aqueous potassium hydroxide, lithium hydroxide, and preferably, sodium hydroxide.
[0127]
The reaction of step (e) can be carried out between about -30C and about 100C, preferably between about 50C and about 70C. Those skilled in the art will appreciate that the reaction rate decreases as the temperature decreases and increases as the temperature increases.
[0128]
Compounds of formula xxx (A is O and B is N) can be prepared according to Scheme 4.
[0129]
Reaction formula 4
Embedded image

Compounds of formula xxii can be prepared by dissolving or suspending a compound of formula xxi and a suitable base in a suitable solvent and dropping the compound of formula xx in a suitable solvent. Toluene is a convenient solvent and is usually preferred. Triethylamine is a preferred base. The compounds of the formula xx are generally and preferably used in equimolar amounts compared to the compounds of the formula xxi, although a slight excess is acceptable.
[0130]
Preferably, the reactants are mixed at about 0 ° C., and usually the resulting solution is warmed to room temperature and mixed for about 18 hours to about 24 hours.
[0131]
The compound of formula xxii can then be converted to the compound of formula xxiii by dissolving or suspending the compound of formula xxii in a suitable acidic solvent and adding hydroxyamine hydrochloride. Glacial acetic acid is a convenient acidic solvent and is usually preferred. The ester group is then hydrolyzed to the corresponding carboxylic acid of formula xxx via standard methods commonly used in the art (see, for example, Larock, pp. 981-985). A carboxylic acid of formula xxx can be converted to the corresponding acid chloride via standard methods commonly used in the art (see, eg, Larock, pp. 963-964).
[0132]
Preferably, the reactants are mixed at room temperature and then heated to reflux for about 30 minutes to about 60 minutes. Preferably, the reaction is heated to reflux for about 40-45 minutes.
[0133]
Compounds of formulas xx and xxi are known in the art and, if not commercially available, can be readily synthesized by standard methods commonly used in the art.
[0134]
Terms and abbreviations used herein have their general meaning unless otherwise indicated. For example, “° C.” means degree Celsius, “N” means defined concentration or degree, “mmol” means millimole, “g” means gram, and “d” means density. Where "min" means minute, "mL" means milliliter, "M" means molarity, "HPLC" means high performance liquid chromatography, and "mm" means millimeter. , “Cm” means centimeter, “nm” means nanometer, “t”_r"Means retention time.
[0135]
Production Examples and Examples
Production Example 1
1,3-cyclohexanedicarboxylic acid
To a suspension of isophthalic acid (500 g, 3 mol) in methanol (2.8 l) was added 5% rhodium / alumina catalyst (50 g) and acetic acid (150 ml). The reaction mixture was shaken under hydrogen (50 psi) at room temperature overnight. The mixture was filtered through celite. To this solution, fresh 5% rhodium / alumina catalyst (25 g) was added and the mixture was shaken under hydrogen (50 psi) for an additional 24 hours. The final reaction mixture was filtered through celite. The solution was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound as a white powder (493 g, yield 96.3%).
m. p. 163-165 ° C.
Two¹1 H NMR: (300 MHz, CDCl₃) Δ 9.00-10.00 (sb, 2H), 2.95 (m, 0.5H), 2.20-2.40 (m, 2.5H), 1.90-2.10 (m, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.58 (t, 1H), 1.39 (d, 2H).
[0136]
Production Example 2
3-oxabicyclo [3.3.1] nonane-2,4-dione
CH of dicyclohexylcarbodiimide (200 g, 1.16 mol)₂Cl₂(1000 ml) solution of the compound of Preparation Example 1 (257 g, 1.25 mol) in CH₂Cl₂(550 ml) was added dropwise to the suspension and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The precipitated dicyclohexylurea was filtered, and several times with cold CH.₂Cl₂(200 ml × 3). The combined organic layers were concentrated to give a white solid, which was suspended in MTBE (900 ml). The solid was collected by filtration, washed with MTBE (250 ml) and dried under house vacuum to give the title compound (137 g). The filtrate was concentrated to a residue and suspended in MTBE (250 ml) to give further anhydride (31 g). Total yield was 168 g (94%).
m. p. 138-140 ° C.
¹1 H NMR: (300 MHz, CDCl₃) Δ 3.06 (m, 2H), 2.25 (d, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.65-1.86 (m, 4H), 1.40-1.60 ( m, 1H).
[0137]
Production Example 3
cis-1,3-cyclohexanedicarboxylic acid diethyl ester
To a solution of the compound derived from Production Example 2 (31 g, 0.2 mol) in ethanol (anhydrous, 310 ml), p-toluenesulfonic acid monohydrate (1.9 g, 10 mmol, 0.05 equivalent) and triethyl orthoformate ( (50 ml, 0.3 mol). The reaction mixture was stirred at 60 C overnight. The volatiles were removed, the residue was diluted with ethyl acetate (250 ml), washed with water (120 ml) and brine (100 ml), MgSO4₄And dried. After filtration and evaporation, the residue was purified by chromatography. The column was eluted with 10% ethyl acetate in hexane to give the title compound (40 g, 87.7% yield).
¹1 H NMR: (500 MHz, CDCl₃) Δ 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.29 (dt, 2H), 2.11 (dd, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.53 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
[0138]
Production Example 4
1,3-cyclohexanedicarboxylic acid, monoethyl ester (1R, 3S)
Lipase AY30 (Amano, 16.7 g) was added to a phosphate buffer solution [0.2 M] (1.2 l) of the compound derived from Production Example 3 (40 g, 17.5 mmol) at pH 7.2. The mixture was stirred vigorously at room temperature for 30 hours. The mixture was acidified with 10-15% HCl to pH <2 and extracted with ethyl acetate (500 ml × 2). The combined organic solution was washed with aqueous 10% Na₂C0₃(100 ml × 2) and water (100 ml × 2). The combined aqueous layers were washed again with ethyl acetate (150 ml) and acidified with 10-15% HCl to pH <2. Then, the acidified aqueous layer was extracted with ethyl acetate (150 ml × 3). The combined organic solution is₄And dried. After filtration and concentration, the title compound was obtained (35.6 g, 100% yield).
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Δ 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20-2.40 (m, 3H), 1.85-2.05 (m, 3H), 1.5 (q, 2H) ), 1.35 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
[Α]_D + 3.2 °, [α]₃₆₅+ 10.4 ° (c, 0.434; CHCl₃). [Α]_D+ 3.0 °, [α]₃₆₅+ 9.6 ° (c, 0.532; CH₃0H).
[0139]
Production Example 5
Ethyl- [3-N- (methylcarbamate) -cyclohexyl] -carboxylate (1R, 3S)
A toluene (750 ml) solution of the compound derived from Production Example 4 (73 g, 365 mmol) was heated to reflux using a Dean-Stark trap to remove a trace amount of water. After collecting about 10 ml of water, the mixture was cooled to about 40-50 ° C. To this mixture was added triethylamine (56 ml, 0.4 mol) and diphenylphosphoryl azide (86.5 ml, 0.4 mol). The reaction mixture was stirred at 110 ° C. for 60 minutes, cooled to 70 ° C., and methanol (64 g, 2 mol) was added with stirring. After the addition, the final reaction mixture was then heated to 85 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with ethyl acetate (700 ml) and washed with water (500 ml). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (500 ml × 2). The combined organic solution was washed again with water (500ml) and brine (500ml). MgS0₄After drying under reduced pressure and concentrating under reduced pressure, the title compound was obtained as a colorless oil (86 g, 100%).
¹1 H NMR: (300 MHz, CDCl₃) Δ 4.60 (sb, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.50 (sb, 1H), 2.38 (t, 1H), 2.23 (D, 1H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.24 (t, 3H), 1.12-0.95 (m, 1H).
[0140]
Production Example 6
Ethyl-((1R, 3S) -3-{[3- (2-chloro-6-fluorophenyl) -5-methylisoxazol-4-yl] carbonylamino} cyclohexyl) -carboxylate
CH of compound (86 g, 365 mmol) derived from Production Example 5₂Cl₂(750 ml) solution was added iodotrimethylsilane (100 g, 500 mmol) in one portion at room temperature. The reaction mixture was stirred for 2 hours at ambient temperature, cooled to 0-5 <0> C and methanol (50 ml) was added. After stirring for 15 minutes, the solution was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (11). To this solution was added water (0.5 l), potassium carbonate (138 g, 1 mol) and 3- (6-fluoro-2-chlorophenyl) -5-methylisoxazole-4-carboxylyl chloride (110 g, 0.4 mol). Was added dropwise in a THF (250 ml) solution. After the addition, the reaction mixture was heated to room temperature and stirred for 12 hours. The THF was removed under house vacuum, water (250 ml) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (500 ml × 3). The combined organic solution was washed with saturated sodium thiosulfate (150ml), water (500ml), brine (500ml) and then MgS0₄And dried. After filtration and evaporation under reduced pressure, the residue was purified by recrystallization from MTBE (250 ml). By repeating this recrystallization method three times, the title compound was obtained as a white powder (122.7 g, yield 82.5%).
[Α]_D-13.3 °, [α]₃₆₅−51.9 ° (c, 0.54; CHCl₃).
IR: ν_max(Film) 3429, 3011, 940, 1725, 1662, 1187 cm^-1.
¹1 H NMR: (300 MHz, CDCl₃) Δ 7.51 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.20 (dt, 1H), 5.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 3.80 (m, 5H), 2.77 (s, 3H), 2.36 (tt, 1H), 2.05 (m, J = 4.8 Hz, 1H) ), 1.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.34 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 3.6 Hz, 3H), 1.21 (m, 1H), 0.93 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 0.72 (dq, 1H).
^ThirteenC NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ174.8, 174.0, 162.4, 159.8, 152.8, 132.7, 132.5, 126.0, 125.8, 115.0, 114.9, 60.4, 47 .3,41.9,34.6,32.0,28.0,23.7,14.1,12.9. M. S. m / z 409 (M⁺, 100%).
Elemental analysis (C₂₀H₂₂ClFN₂O₄about)
Calculated: C, 58.7542; H, 5.4237; N, 6.8516.
Found: C, 58.70; H, 5.26; N, 6.79.
[0141]
Production Example 7
[(1R, 3S) -3- (9-chloro-3-methyl-4-oxo-5H-isoxazolo [4,3-c] quinidin-5-yl) cyclohexyl] -ethyl carboxylate
To a solution of the compound from Production Example 6 (78 g, 190 mmol) in DMF (750 ml) was added a solution of KHMDS ([0.5 M], 400 ml, 200 mmol). The temperature was maintained at 25 ° C. using an ice bath. After the addition was complete, the reaction mixture was analyzed by TLC (silica gel, 50% EtOAc in hexane) and found to be complete. Water (11) was added and the mixture was extracted with EtOAc (800ml x 3). The combined organic solution was washed with 1N HCl (250 ml), water (250 ml), brine (250 ml) and MgSO 4₄And concentrated to give a residue, which was purified by recrystallization from MTBE (500 ml) to give the title compound as a light yellow powder (66 g, 89.0% yield).
[Α]_D-14.1 ° (c, 1.298; CHCl₃).
IR: ν_max(Film) 3030, 1720, 1670, 1220 cm^-1
¹1 H NMR: (300 MHz, CDCl₃) Δ 7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.80 (m , 1H), 2.52 (m, 2H), 2.03 (q, 4H), 1.81 (d, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7. 0 Hz, 3H).
^ThirteenC NMR (300 MHz, CDCl3) [delta] 174.3, 174.1, 159.1, 155.5, 133.8, 130.8, 125.2, 114.6, 112.8, 60.5, 43. 7, 31.5, 28.3, 28.0, 25.3, 14.2, 12.8. M. S. m / z 389 (M⁺+1, 100%).
[0142]
Production Example 8
(1R, 3S) 3- (9-Chloro-3-methyl-4-oxo-5H-isoxazolo [4,3-c] quinolin-5-yl) -cyclohexylcarboxylic acid
To a solution of the compound of Preparation 7 (62 g, 160 mmol) in THF (600 ml) was added 5N aqueous sodium hydroxide (120 ml) at room temperature. The reaction mixture was heated to 60 ° C. with stirring for 15 hours. After cooling to room temperature, water (750 ml) was added and the mixture was washed with ethyl acetate (500 ml). The aqueous phase was separated and acidified with 15% HCl to pH <2. Then, the aqueous phase was extracted with methylene chloride (1000 ml × 3). The combined organic extracts were extracted again with water (500 ml), brine (500 ml) and MgSO4₄And dried. After filtration and evaporation under reduced pressure, the dark brown residue was suspended in MTBE (1000 ml) and cooled overnight. The mixture was filtered to give a light yellow product (55.45 g, 96.4%).
[Α]_D-13.1 °, [α]₄₃₆−23.3 ° (c, 0.58; CHCl₃).
IR: ν_max(Film) 3200, 2936, 1726, 1643, 1595, 1173 cm^-1.
¹1 H NMR: (300 MHz, CDCl₃) Δ 7.45 (t, 1.5H), 7.34 (d, 1.5H), 4.4 (sb, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.82 (sb, 1H) , 2.58 (sb, 2H), 2.00-2.20 (m, 4H), 1.82 (m, 1H), 1.53 (db, 2H).
^ThirteenC NMR (300 MHz, DMSO) [delta] 175.7, 173.8, 158.1, 154.8, 131.8, 124.7, 115.5, 111.4, 107.7, 47.5, 42. 3,33.3,30.9,27.9,27.6,25.3,24.5,24.4,12.3.
M. S. m / e 361 (M⁺, 50%), 225 (100%).
Elemental analysis (C₁₈H₁₇ClN₂O₄about)
Calculated: C, 59.9226; H, 4.7493; N, 7.7742.
Found: C, 60.00; H, 5.01; N, 7.87.
[0143]
Production Example 9
2-methyl [(1R, 3S) -3- (9-chloro-3-methyl-4-oxo-5H-isoxazolo [4,3-c] quinolin-5-yl) cyclohexyl] carbamate
To a suspension of the compound derived from Production Example 8 (55.4 g, 154 mmol) in toluene (1 l) was added triethylamine (23.7 ml, 170 mmol) and diphenylphosphoryl azide (36.5 ml, 170 mmol). The reaction mixture was stirred at 110 ° C. for 2 hours, during which time a solution formed. The solution was cooled to 80 ° C. and methanol (25 g, 0.77 mol) was added with stirring. The solution was warmed to 85 ° C. for 22 hours. After cooling to room temperature, the toluene was removed under reduced pressure, the residue was dissolved in dichloromethane (3 l) and washed with water (1 l). The aqueous layer was extracted with dichloromethane (1 × 2) and the combined organic solution was washed again with water (500 ml) and brine (500 ml). MgSO₄After drying over, the solution was concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by crystallization (CH₂Cl₂/ MTBE, 0.5 l / 2 l) to give the title compound (46.6 g, 78.2%). [Α]_D+ 49.2 °, [α]₃₆₅+ 263.3 ° (c, 0.56; CHCl₃). The filtrate was concentrated to a residue, which was purified by chromatography to give a second group of products (5.1 g). The overall yield was 86.8%.
IR ν_max (Film) 3410, 3020, 2950, 1710, 1670, 1220 cm^-1.
¹1 H NMR: (300 MHz, CDCl₃) Δ 7.45 (m, 1.5H), 7.33 (m, 1.5H), 4.63 (sd, J = 4.5 Hz, 1H), 3.62 (sb, 1H), 3 .61 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.59 (sb, 2H), 2.15 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.79 (sb, 2H), 1.45 (d, 1H), 1.24 (m, J = 6.3 Hz, 1H).
^ThirteenC NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ 173.9, 159.2, 155.9, 155.5, 133.8, 131.0, 125.3, 114.1, 112.7, 62.9, 57.7, 50.0, 36.0, 32.5, 27.9, 23.8, 17.7, 12.7, -1.5.
M. S. m / z 476 (M⁺, 25%).
Elemental analysis (C₂₃H₃₀ClN₃O₄About Si)
Calculated: C, 58.0307; H, 6.3521; N, 8.8268.
Found: C, 57.95; H, 6.76; N, 8.44. ｝.
[0144]
Production Example 10
(1R, 3S) 3- (9-Chloro-3-methyl-4-oxo-5H-isoxazolo [4,3-c] quinolin-5-yl) -cyclohexylmethyl alcohol
A borane-methyl sulfide complex (2.0 M solution in THF, 12.5 ml, 25 mmol) was added dropwise at 0 ° C. to a THF (45 ml) solution of the compound derived from Production Example 8 (4.4 g, 12.2 mmol). Upon completion of the addition, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. With stirring, methanol (10 ml) was added slowly (gas evolution). Then, the reaction mixture was poured into ice water (60 ml) and extracted with ethyl acetate (100 ml × 3). The combined organic solution was washed with 1N HCl (50 ml), brine (50 ml) and MgSO₄And dried. After filtration and evaporation under reduced pressure, the yellow title compound (4.34 g, 100%) was obtained.
[Α]_D+ 5.1 °, [α]₃₆₅+ 39.6 ° (c, 1.05; CHCl₃).
¹1 H NMR: (300 MHz, CDCl₃) Δ 7.45 (t, 2H), 7.34 (d, 1H), 3.58 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.40 (M, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (m, 1H) , 1.12 (m, 1H).
^ThirteenC NMR: (250 MHz, CDCl₃) Δ 174.0, 159.2, 155.5, 133.7, 130.8, 125.1, 114.6, 112.7, 67.8, 59.2, 41.1, 32.3. 29.0, 28.4, 25.5, 12.8.
M. S. : M / z 347 (M⁺+1).
HRMS (C₁₈H₂₀ClN₂O₃about)
Calculated: 347.1162.
Found: 347.1177.
[0145]
Production Example 11
(1R, 3S) 3- (9-Chloro-3-methyl-4-oxo-5H-isoxazolo [4,3-c] quinolin-5-yl) -cyclohexylmethyl alcohol mesylate
To a stirred solution of the compound from Production Example 10 (4.32 g, 12.5 mol) in pyridine (25 ml) was added DMAP (10 mg) and methanesulfonyl chloride (1.16 ml, 15 mmol, 1.2 equivalents) to give The resulting mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Water (100 ml) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (150 ml × 2). The combined organic extracts were washed again with brine (100 ml), dried (MgSO₄) And concentrated. The residue was suspended in MTBE (25 ml) and filtered to give the title compound as a solid (4.65 g, 87.8%).
[Α]_D+ 8.71 °, [α]₃₆₅+ 58.7 ° (c, 0.358; CHCl₃).
1H NMR: (300 MHz, CDCl₃) Δ 7.45 (t, 1.5H), 7.34 (d, 1.5H), 4.00-4.20 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.90 ( s, 3H), 2.59 (brs, 1H), 2.42 (brs, 1H), 2.00 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.50 (m, 1H) ), 1.12 (m, 1H).
[0146]
Production Example 12
(1R, 3S) 3- (9-Chloro-3-methyl-4-oxo-5H-isoxazolo [4,3-c] quinolin-5-yl) -cyclohexylmethylazide
A mixture of the compound from Production Example 11 (4.6 g, 10.8 mmol), sodium azide (2.15 g, 33 mmol) and DMF (45 ml) was heated to 60 ° C. and stirred for 24 hours. After cooling to room temperature, the mixture was poured into ice water (150 ml) and extracted with MTBE (200 ml × 2). The combined organic extracts were washed with brine (150ml) and extracted with MgSO₄And dried. After filtration and concentration, the residue was chromatographed on silica gel using 30% ethyl acetate / hexane to give the title compound as a white powder (3.82 g, 95%).
[Α]_D+ 17.2 °, [α]₃₆₅+ 105.7 ° (c, 0.864; CHCl₃).
¹1 H NMR: (300 MHz, CDCl₃) Δ 7.45 (t, 1.5H), 7.34 (d, 1.5H), 3.24 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.59 (brs, 1H) ), 2.42 (br s, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.84 (m, 5H), 1.50 (m, 1H), 1.12 (m, 1H).
[0147]
Production Example 13
(1R, 3S) 3- (9-Chloro-3-methyl-4-oxo-5H-isoxazolo [4,3-c] quinolin-5-yl) -cyclohexylmethylamine
To a solution of the compound derived from Production Example 12 (2.0 g, 5.4 mmol) in ethyl acetate (25 ml) was added 5% Pd / C catalyst (200 mg). The reaction mixture was shaken under hydrogen (50 psi) at room temperature for 2 days. The mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound as a solid (1.85g, 99.2%).
¹1 H NMR: (300 MHz, CDCl₃) Δ 7.45 (t, 1.5H), 7.34 (d, 1.5H), 2.90 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.59 (brs, 1H) ), 2.42 (br s, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.84 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.12 (m, 1H).
[0148]
Production Example 14
Ethyl-((1R, 3S) -3-{[5- (2-chloro-6-fluorophenyl) -3-methylisoxazol-4-yl] carbonyl-amino} cyclohexyl) -carboxylate
CH of compound (42 g, 182 mmol) derived from Production Example 4₂C1₂(400 ml) solution was added iodotrimethylsilane (36.5 ml, 255 mmol) in one portion at room temperature. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours, then cooled to 0-5 ° C. To this mixture was added methanol (50 ml), the mixture was stirred for 15 minutes and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (300 ml) and water (150 ml) and potassium carbonate (62 g, 0.45 mol) were added. To the resulting mixture was slowly added a solution of 5- (2-chloro-6-fluorophenyl) -3-methyl-isoxazol-4-carboxyl chloride (50 g, 182 mmol) in THF (50 ml). After the addition, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The THF was removed under house vacuum, water (150 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (500 ml × 2). The combined organic solution was washed with water (250ml), brine (250ml) and MgSO₄And dried. After filtration and evaporation under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (30% ethyl acetate in hexane) to give the title compound as a white powder (62.57 g, 84.3% yield).
[Α]_D-1.8 °, [α]₃₆₅+ 8.0 ° (c, 0.54; CHCl₃).
IR: ν_max(Film) 3428, 3016, 2938, 2861, 1722, 1665, 1521, 1452, 1195 cm^-1.¹1 H NMR: (300 MHz, CDCl₃) Δ 7.55 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.20 (dt, 1H), 5.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.10 (m, J = 4.8 Hz, 1H) , 1.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.34 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 3.6 Hz, 3H), 1.05 (m, 1H), 0.85 (dq, 1H).
M. S. : M / z 409 (M⁺, 100%).
HRMS (C₂₀H₂₃ClFN₂O₄about)
Calculated value: 409.1330.
Found: 409.1328.
Elemental analysis (C₂₀H₂₂ClFN₂O₄about)
Calculated: C, 58.7542; H, 5.4237; N, 6.8516; Cl, 8.6712.
Obtained value: C, 58. 66; H, 5.43; N, 6.77; Cl, 8.77.
[0149]
Production Example 15
Ethyl [(1R, 3S) -3- (9-chloro-3-methyl-4-oxo-5H-isoxazolo [4,5-c] quinidine-5-yl) cyclohexyl] -carboxylate
To a DMF (500 ml) solution of the compound derived from Production Example 14 (61.5 g, 0.15 mol) was added a toluene solution of KHMDS (340 ml, [0.5M], 0.17 mol). After the addition was complete, the mixture was stirred at ambient temperature for 15 minutes and analyzed by TLC (silica gel, 50% EtOAc in hexane) indicating that the reaction was complete. TLC showed a spot with major product spots Traces of minor by-products were shown). Water (11) was added and the mixture was extracted with EtOAc (800ml x 3). The combined organic extracts were washed with water (250ml), brine (250ml) and MgSO₄And concentrated to a residue. The residue was purified by recrystallization from MTBE (200 ml) to give the title compound (28.12 g). The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to obtain an additional 12.4 g of the title compound (40.52 g in total, 69.3% yield).
[Α]_D-20.1 °, [α]₃₆₅-72.5 ° (c, 0.68; CHCl₃).
¹H NMR: (300 MHz, CDCl₃) Δ 7.50 (m, 1.5H), 7.35 (m, 1.5H), 5.80 (sb, 0.5H), 4.30 (sb, 0.5H), 4.12 ( q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.80-3.00 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.03 (q, 3H) ), 1.81 (d, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
^ThirteenC NMR: (300 MHz, CDCl₃) Δ 174.3, 174.1, 166.0, 159.0, 158.2, 131.9, 130.8, 124.8, 114.6, 111.3, 60.8, 44.0, 31.6, 28.3, 28.0, 25.6, 14.5, 11.2.
M. S. : M / z 389 (M⁺+1, 100%).
HRMS (C₂₀H₂₁ClN₂O₄about)
Calculated: 389.1268.
Found: 389.1271.
Elemental analysis (C₂₀H₂₁ClN₂O₄ about)
Calculated: C, 61.7771; H, 5.4435; N, 7.2041; Cl, 9.1173.
Found: C, 61.65; H, 5.37; N, 7.13; Cl, 9.10.
[0150]
Production Example 16
(1R, 3S) 3- (9-Chloro-3-methyl-4-oxo-5H-isoxazolo [4,5-c] quinolin-5-yl) -cyclohexylcarboxylic acid
To a solution of the compound derived from Production Example 15 (40 g, 103 mmol) in THF (350 ml) was added 5N aqueous sodium hydroxide (88 ml) at room temperature. The reaction mixture was warmed to 60 ° C. and stirred for 15 hours. After cooling to room temperature, water (500 ml) was added and the mixture was washed with ethyl acetate (500 ml). The aqueous phase was separated and acidified with 15% HCl to pH <2. The precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate (250 ml). The filtrate was extracted with ethyl acetate (500ml) and the combined organic solution was again extracted with water (200ml), brine (200ml) and MgSO4.₄And dried. After filtration and evaporation under reduced pressure, the precipitate from the acidification of the reaction mixture and the residue were combined and suspended in MTBE (500 ml). The suspension was filtered to give the title compound as a light yellow product (36.0 g, 100%).
[Α]_D-10.9 °, [α]₃₆₅-44.4 [deg.] (C, 0.358; 1 N aqueous NaOH).
¹1 H NMR: (300 MHz, DMSO-d₆) Δ 7.95 (brs, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 5.60 (brs, 0.3H), 4.60 (brs, 0) .7H), 2.82 (brs, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.58 (brs, 2H), 2.00-2.20 (m, 4H), 1.82 ( m, 1H), 1.53 (db, 2H).
^ThirteenC NMR: (300 MHz, DMSO) δ 175. 8, 165.0, 157.9, 157.5, 132.2, 129.6, 124.3, 115.0, 109.7, 57.7, 42.2, 30.7, 27.9, 27.5, 24.4, 22.8, 10.3.
M. S. : M / e 361 (M⁺+1, 100%);
HRMS (C₁₈H₁₈ClN₂O₄about)
Calculated: 361.0955.
Found: 361.0937.
[0151]
Production Example 17
(1R, 3S) 3- (9-Chloro-3-methyl-4-oxo-5H-isoxazolo [4,5-c] quinolin-5-yl) -cyclohexylmethyl alcohol
To a suspension of the compound from Preparation 16 (37.52 g, 0.104 mmol) in THF (350 ml) was added borane-methyl sulfide complex (26 ml, 0.27 mol) in THF (140 ml) at 0 ° C. It was dropped. After the addition, the reaction mixture was stirred at 0-5 <0> C for 1 hour. TLC (3: 1 EtOAc / hexane) indicated the reaction was complete. Methanol (50 ml) was added slowly with stirring (gas evolution), followed by aqueous 10% HCl (50 ml). After stirring for 15 minutes, the reaction mixture was poured into ice water (250 ml) and extracted with ethyl acetate (350 ml × 2). Wash the combined organic solution with brine (300 ml) and extract₄And concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography (EtOAc / hexane, 1: 1) to give the title compound (32.5 g, 90%).
[Α]_D+ 2.5 °, [α]₃₆₅ + 72 ° (c, 0.436; CHCl₃).
¹1 H NMR: (300 MHz, CDCl₃2.) δ 7.55 (t, 1.5H), 7.34 (d, 1.5H), 5.80 (brs, 0.3H), 4.39 (brs, 0.7H), 58 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.59 (br s, 1H), 1.60-2.00 (m, 7H), 1.50 (m, 1H), 1. 12 (m, 1H).
^ThirteenC NMR: (300 MHz, CDCl₃) Δ 165.9, 159.0, 158.0, 131.7, 131.2, 124.5, 113.7, 111.1, 67.7, 41.1, 32.1, 28.8, 25.5, 10.7.
M. S. : M / e 347 (M⁺+1).
HRMS (C₁₈H₁₉ClN₂O₃about)
Calculated: 347.1137.
Found: 347.1162.
Elemental analysis (C₁₈H₂₀ClN₂O₃about)
Calculated: C, 62.3386; H, 5.5221; N, 8.0773; Cl, 10.2224.
Found: C, 62.07; H, 5.38; N, 7.92; Cl, 10.15.
[0152]
Production Example 18
(1R, 3S) 3- (9-Chloro-3-methyl-4-oxo-5H-isoxazolo [4,5-c] quinolin-5-yl) -cyclohexylmethyl alcohol mesylate
To a stirred solution of the compound from Preparation 17 (32.25 g. 93.2 mmol) in pyridine (270 ml) was added DMAP (20 mg) and methanesulfonyl chloride (7.9 ml, 102 mmol, 1.1 equivalents). The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Water (500 ml) and EtOAc / MTBE (500 ml, 1: 1) were added to precipitate the product. The solid was collected by filtration, washed with MTBE (150 ml) and dried under reduced pressure to give a white powder (29.35 g). The filtrate was washed again with brine (300 ml), dried (MgSO₄) And concentrated. The residue was suspended in MTBE (50 ml) and filtered to give a second group of title compounds (9.5 g, total yield: 38.8 g, 99.3%). [Α]_D+ 2.1 °, [α]₃₆₅+ 90.1 ° (c, 0.564; CHCl₃).
IR: ν_max(Film) cm^-1 3018, 2935, 2855, 1675, 1360, 1175, 958.
¹1 H NMR: (300 MHz, CDCl₃) Δ 7.52 (t, 2H), 7.39 (d, 1.5H), 4.05-4.20 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.70 (br s) , 1H), 2.69 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 4H), 1.50 (m, 1H), 1.12 (m, 1H).
^ThirteenC NMR: (300 MHz, CDCl₃) Δ 175. 7, 158.9, 158.0, 131.8, 131.4, 113.6, 111.1, 73.6, 38. 2,37.3,31.6,28.4,27.9,25.1,10.7.
M. S. : M / e 425 (M⁺+1).
HRMS (C₁₉H₂₁ClN₄O₅About S)
Calculated: 425.0938.
Found: 425.0936.
Elemental analysis (C₁₉H₂₁ClN₂O₅About S)
Calculated: C, 53.7087; H, 4.9817; N, 6.59298; Cl, 8. 3437.
Found: C, 54.08; H, 5.04; N, 6.70; Cl, 8.31.
[0153]
Production Example 19
(1R, 3S) 3- (9-Chloro-3-methyl-4-oxo-5H-isoxazolo [4,5-c] quinolin-5-yl) -cyclohexylmethylazide
A mixture of the compound from Production Example 18 (38.2 g, 90 mmol), sodium azide (21 g, 0.32 mol) and DMF (350 ml) was heated to 60 ° C. with stirring for 20 hours. After cooling to room temperature, the mixture was poured into ice water (500 ml) and extracted with EtOAc (500 ml × 2). The combined organic phases were washed with brine (250 ml) and dried over MgSO₄And dried. After filtration and evaporation, the residue was chromatographed on silica gel using 30% ethyl acetate / hexane to give the title compound as a white powder (28.2 g, 84.4%).
[Α]_D+ 12.1 °, [α]₃₆₅+ 167.4 ° (c, 0.614; CHCl₃).
IR: ν_max (Film) cm^-1 3019, 2101, 1675, 1562, 1438.
¹1 H NMR: (300 MHz, CDCl₃) Δ 7.51 (t, 2H), 7.36 (d, 1H), 4.30 (brs, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2. 65 (br s, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.85 (m, 5H), 1.50 (m, 1H), 1.16 (m, 1H).
^ThirteenC NMR: (300 MHz, CDCl₃) Δ 159.0, 158.0, 131.8, 131.3, 124.6, 113.7, 111.1, 59.6, 57.2, 38.7, 32.9, 29.4. 28.5, 25.4, 10.7.
M. S. : M / e 372 (M⁺+1).
Elemental analysis (C₁₈H₁₈ClN₅O₂about)
Calculated: C, 58.1451; H, 4.8795; N, 18.8348; Cl, 9.5347.
Found: C, 58.44; H, 4.95; N, 18.75; Cl, 9.65.
[0154]
Production Example 20
1,3-cyclohexanedicarboxylic acid
To a suspension of isophthalic acid (5.0 g, 30.1 mmol) in acetic acid (45 ml) was added a slurry of platinum oxide (0.1 g) in acetic acid (5 ml). The resulting mixture was stirred at 25 ° C. under hydrogen (50 psi) for 16 hours. NMR analysis at this point (DMSO-d₆) Indicated complete reduction of the starting material. The reaction mixture was filtered through celite and the filter cake was rinsed with methanol. The combined filtrate and washings were concentrated under reduced pressure and the remaining acetic acid was removed azeotropically using heptane. The resulting semi-solid was triturated with heptane and the precipitate was filtered to give the title compound as a white powder (4.92 g, 95%).
mp: 163-165 ° C.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ 9.00-10.00 (brs, 2H), 2.95 (m, 0.5H), 2.20-2.40 (m, 2.5H), 1.90-2.10 ( m, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.58 (t, 1H), 1.39 (d, 2H).
[0155]
Production Example 21
3-oxabicyclo [3.3.1] nonane-2,4-dione
A suspension of 1,3-cyclohexanedicarboxylic acid (490 g, 2.88 mol) in acetic anhydride (1500 ml) was heated to 140 ° C. and refluxed for 2 hours. The acetic anhydride was then removed by distillation (oil bath, 180 ° C.). Acetic anhydride (1000 ml) was added to the residue, and the mixture was refluxed at 140 ° C. for 1 hour. Again, the acetic anhydride was removed by distillation (about 50 ° C. under house vacuum). After crystals appeared, the mixture was cooled to room temperature and MTBE (400 ml) was added. Then the mixture was cooled to 0-5 <0> C. The crystals were filtered, washed with MTBE (250 ml) and dried under house vacuum to give the title compound (382 g). The filtrate was concentrated to a residue and suspended in MTBE (100 ml) to give a second group of title compounds (14.0 g). Total yield was 396 g (90.5%).
Mp 138-140C.
¹H NMR: (300 MHz, CDCl₃) Δ 3.06 (m, 2H), 2.25 (d, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.65-1.86 (m, 4H), 1.40-1.60 ( m, 1H).
[0156]
Example 1
Benzoyl [(1R, 3S) -3- (9-chloro-3-methyl-4-oxo-5H-isoxazolo [4,3-c] quinolin-5-yl) cyclohexyl] amide
CH of compound (160 mg, 0.41 mmol) derived from Production Example 9₂Cl₂ To the (3 ml) solution was added iodotrimethylsilane (124 mg, 0.62 mmol) in one portion at room temperature. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours and cooled to 0-5 <0> C. Methanol (1 ml) was added and the mixture was stirred for 15 minutes and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (2ml). To this solution was added water (1 ml), potassium carbonate (210 mg, 1.5 mmol) and benzoyl chloride (60 ml, 0.5 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The THF was removed under house vacuum, water (15 ml) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (15 ml × 2). The combined organic extracts were washed with saturated sodium thiosulfate (10 ml), brine (10 ml) and MgSO₄And dried. After filtration and evaporation under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (35% EtOAc / hexane) to give the title compound as an off-white powder (145 mg, 81.0% yield).
¹1 H NMR: (300 MHz, DMSO-d₆3.) δ 8.40 (d, 1H), 7.82 (m, 4H), 7.62 (t, 1H), 7.43 (m, 4H), 4.5 (brs, 1H), 05 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 1.88 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 1.60 (m, 1H) ), 1.41 (m, 1H).
[0157]
Example 2
4-Fluoro-3-pyridyl-carboxyl- (1R, 3S) 3- (9-chloro-3-methyl-4-oxo-5H-isoxazolo [4,3c] quinolin-5-yl) -cyclohexylmethylamide
THF / H of compound (466 mg, 1.35 mmol) derived from Production Example 13₂To a 0 (5 ml / 2.5 ml) solution at room temperature was added potassium carbonate (690 mg, 5 mmol) and 2-fluoropyridine-4-carboxyl chloride (240 mg, 1.5 mmol). After the addition, the reaction mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours. Water (50 ml) was added and the mixture was extracted with dichloromethane (50 ml × 2). The combined organic extracts were washed with water (35ml), brine (35ml) and MgSO₄And dried. After filtration, the filtrate was concentrated to a residue (720 mg) and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / dichloromethane, 1: 2) to give the title compound as a white powder (450 mg, 71.0%). ).
[Α]_D+ 37.0 °, [α]₄₃₆+ 87.0 ° (c, 0.70; CHCl₃).
IR: ν_max (Film) cm^-1 3456, 3000, 2935, 2861, 1670, 1631, 1596, 1479, 1266.
¹1 H NMR: (500 MHz, CDCl₃) Δ 8. 58 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.22 (dt, J₁= 2. 5 Hz, J₂= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, 1.5H), 7.34 (d, 1.5H), 6.98 (bb, J₁= 2. 5 Hz, J₂= 8. 5 Hz, 1H), 6.33 (brs, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.58 (brs, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.83-1.95 (m, 4H), 1.50 (qb, 1H), 1.17 (dq, 1H).
^ThirteenC NMR: (300 MHz, CDCl₃) Δ 174.0, 166.5, 164.6, 163.3, 159.1, 146.7, 140.9, 140.8, 133.7, 130.9, 128.6, 125.2, 114.5, 112.6, 109.9, 109.4, 59.2, 45.9, 38.5, 33.4, 29.7, 28.7, 25.4, 12.8.
M. S. : M / z 469 (M⁺+1, 100%).
Elemental analysis (C₂₄H₂₂ClFN₄O₃ about)
Calculated: C, 61.4749; H, 4.7290; N, 11.9481; Cl, 7.5606; F, 4.0515.
Found: C, 61.24; H, 4.70; N, 11.55; Cl, 7.50; F, 4.46.
[0158]
Example 3
4-fluoro-3-pyridyl-carboxyl- (1R, 3S) 3- (9-chloro-3-methyl-4-oxo-5H-isoxazolo [4,5-c] quinolin-5-yl) -cyclohexylmethylamide
To a solution of the compound from Production Example 19 (2.0 g, 5.4 mmol) in THF (120 ml) was added triphenylphosphine (10.5 g, 40 mmol) and water (25 ml). The mixture was stirred under nitrogen at room temperature overnight. 15% aqueous HCl (15 ml) was added to the reaction mixture and the mixture was stirred for 30 minutes. Then the mixture was poured into water (200 ml) and washed with ethyl acetate / MTBE (150 ml / 50 ml). Some product precipitated and suspended in the aqueous layer. The organic layer was separated and washed with water (70ml). The combined aqueous phases (about 270 ml) were washed again with ethyl acetate / MTBE (100 ml / 50 ml). THF (270 ml) in aqueous suspension, K₂CO₃ (41 g, 0.3 mol) and 2-fluoropyridine-4-carboxyl chloride (6.4 g, 40 mmol) were added at room temperature. After the addition, the reaction mixture was stirred for 20 hours. The mixture was extracted with ethyl acetate (250 ml × 2) and the combined organic extracts were washed with brine (200 ml),₄And dried. After filtration, the filtrate was concentrated to give a white powder (16.5 g, 99.7%). The product was further purified by recrystallization from methanol to give the title compound (14.0 g, 85%).
[Α]_D + 36.6 °, [α]₄₃₆+ 281 ° (c, 0.40; CHCl₃).
IR: ν_max (Film) cm^-1 13446, 3017, 2929, 1674, 1596, 1479, 1437, 1267.
¹1 H NMR: (500 MHz, CDCl₃7.) δ 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 25 (dt, J_l= 2. 5 Hz, J₂= 8. 0 Hz, 1H), 7.45 (t, 1.5H), 7.34 (d, 1.5H), 6.99 (bb, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.40 (sb, 1H), 5.79 (sb, 0.3H), 4.35 (sb, 0.7H), 3.40 (m, 2H), 2.70 (sb, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.17 (dq, 1H).
^ThirteenC NMR: (300 MHz, DMSO-d₆) Δ 165.6, 165.0, 163.6, 162.1, 157.9, 157.5, 147.3, 147.1, 141.4, 141.2, 132.2, 129.6, 128.8, 128.7, 124.3, 109.7, 109.5, 108.9, 45.1, 32.7, 29.5, 28.0, 24.6, 10.3.
M. S. : M / e 469 (M⁺+1).
HRMS (C₂₄H₂₃ClFN₄O₃about)
Calculated: 469.1442.
Found: 469.1456.
[0159]
Example 4
N-[(1R, 3S) -3- (9-chloro-3-methyl-4-oxo-5H-isoxazolo [4,3-c] quinolin-5-yl) cyclohexylmethyl] -nicotinamide
(1R, 3S) 3- (9-Chloro-3-methyl-4-oxo-5H-isoxazolo [4,3-c] quinolin-5-yl) -cyclohexylmethylamide (700 mg, 2.0 mmol) in dichloromethane ( To a (35 mL) solution was added nicotinoyl chloride hydrochloride (440 mg, 2.4 mmol), triethylamine (0.85 mL, 6.0 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (5 mg). The reaction mixture was stirred overnight at ambient temperature, then washed with 1N hydrochloric acid. The aqueous layer was extracted with 20% isopropanol / chloroform. The combined organics were washed with saturated sodium carbonate, brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel using methanol / chloroform as eluent to give the desired isomer as a white solid (740mg, 82%).
¹1 H-NMR is consistent with the structure.
MS (ion spray) 451.1 (M + l).
Elemental analysis (C₂₄H₂₃ClN₄O₃ 0.1 CHCl₃about).
Calculated: C, 62.54; H, 5.03; N, 12.10%.
Found: C, 62.71; H, 5.01; N, 12.04%.
[0160]
Example 5
6-chloro-N-[(1R, 3S) -3- (9-chloro-3-methyl-4-oxo-5H-isoxazolo [4,3-c] quinolin-5-yl) cyclohexylmethyl] -nicotinamide
N, N of 5- [3- (aminomethyl) cyclohexyl] -9-chloro-3-methyl-5-hydroisoxazolo [4,3-c] quinolin-4-one HCl (86 mg, 0.22 mmol) -In dimethylformamide (20 mL) solution, triethylamine (62 μL, 0.45 mmol), 6-chloronicotinic acid (43 mg, 0.27 mmol), 1-hydroxy-7-azabenzo-triazole (36 mg, 0.27 mmol), 1- (3-Dimethylamino-propyl) -3-ethyl-carbodiimide hydrochloride (51 mg, 0.27 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (5 mg) were added. The reaction mixture was stirred overnight at ambient temperature and concentrated to dryness. The residue was partitioned between chloroform and saturated sodium bicarbonate. The mixture was washed with saturated sodium bicarbonate, water, brine, filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel using methanol / chloroform as eluent and concentrated to dryness. The residue was slurried in ether / hexane and concentrated to dryness to give the desired isomer as a white foam (77 mg, 71%).
¹1 H-NMR is consistent with the structure.
MS (ion spray) 485.1 (M +).
Elemental analysis (C₂₄H₂₂Cl₂N₄O₃ 0.1 CHCl₃about)
Calculated: C, 58.21; H, 4.48; N, 11.27%.
Found: C, 58.15; H, 4.12; N, 10.95%.
[0161]
The compounds of formula I are inhibitors of MRP1. Thus, the compounds of the present invention may be used to inhibit any neoplasm that has (partially or completely conferred by MRP1) resistance to an oncolytic agent innately and / or acquiredly. Can be used. In other words, treating such neoplasms with an effective amount of a compound of the present invention increases the sensitivity of the neoplasm to chemotherapy with reduced efficacy by MRP1.
[0162]
Vincristine, epirubicin, daunorubicin, doxorubicin and etoposide are oncolytics that are substrates for MRP1. See Cole et al., "Pharmalogical Characterization of Multidrug Resistant MRP-transformed Human Tumor Cells", Cancer Research, 54: 5902-5910, 1994. MRP1 is ubiquitous in mammals, especially humans (Noother, K, et al., "Expression of the Multidrug Resistance-Associated Protein (MRP) Gene in Human Cancers", Clin. Can. Res. 1310, (1995)), chemotherapy aimed at inhibiting neoplasms with any drug may be attenuated by MRP1. Thus, neoplasms of the bladder, bone, breast, lung (small cell), testis and thyroid, and more specific types of cancer (eg, acute lymphoblastic and myeloid leukemia, Wilms tumor, neuroblastoma, soft tissue sarcoma) , Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphomas, and bronchial carcinomas) can be inhibited using a combination of one or more of the above-described oncolytic agents and a compound of the present invention.
[0163]
The biological activity of the compounds of the invention was evaluated using an initial screening assay. The activity of the test compound in inhibiting MRP1 or MDR1 in this way was measured quickly and accurately. Assays useful for assessing this reverse ability are well known in the art. For example, T. McGrath et al., Biochemical Pharmacology, 38: 3611, 1989; Marquardt and M.A. S. Center, Cancer Research, 52: 3157, 1992; See Marquardt et al., Cancer Research, 50: 1426, 1990; and Cole et al., Cancer Research, 54: 5902-5910, 1994.
[0164]
Assay for reversal of MRP1-mediated doxorubicin resistance and MDR1-mediated vincristine resistance
HL60 / Adr and HL60 / Vinc are passage cell lines, which culture HL60 (human acute myeloid leukemia cell line) in high concentrations of doxorubicin or vincristine until very resistant mutants are obtained. Thereby, a selection was made for doxorubicin and vincristine resistance, respectively.
[0165]
HL60 / Adr and HL60 / Vinc cells were purified from 10% fetal bovine serum (FBS) and^TM Grow in RPMI 1640 (Gibco) containing (Sigma). Cells were harvested, washed twice with assay medium (same as culture medium), counted, and 1 × 10 5 in assay medium.⁵Diluted to cells / ml. Cells (100 μl) were dispensed into wells of a 96-well tissue culture plate. Two rows of each 96-well plate are used as a negative control and contain assay medium without cells.
[0166]
Test and reference compounds were dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) at a concentration of 5 mM. Samples were diluted in assay medium and each test compound (25 μl) was added to 8 wells. Assay standards were performed in quadruplicate. Assay medium was added to half of the wells and doxorubicin was added to the other half of the wells to a final volume of 150 μl / well.
[0167]
Plates were incubated for 72 hours at 37 ° C. in a humidified incubator (5% carbon dioxide atmosphere). Cell viability and viability were determined using alamarBlue using standard conditions.^TMIt was measured by oxidation of the fluorescent dye. Plates were incubated at 37 ° C. for 3 hours. Fluorescence was measured using a microtiter plate reader using 550 nm excitation and 590 nm emission.
[0168]
The ability of the test compound to reverse the resistance of HL60 / Adr and HL60 / Vinc cells to doxorubicin was determined by measuring the absorbance of the well containing the test compound in addition to the oncolytic agent (doxorubicin) and the wells containing the oncolytic agent but no test compound. It was measured by comparing the absorbance with the above. Controls were used to remove background and to ensure that the results were not false. Assay results were expressed as% inhibition of cell growth. Oncolytics alone at the test concentrations minimally inhibited the growth of HL60 / Adr or HL60 / Vinc cells.
[0169]
Representative compounds of Formula I showed significant effects in reversing MRP1 multidrug resistance. Many of the compounds showed very significant increases in activity when combined with the oncolytic agent, as opposed to oncolytic agent alone. In addition, the majority of the compounds tested showed a significant degree of selective inhibition of the HL60 / Adr cell line over the HL60 / Vinc cell line.
[0170]
When administering an oncolytic in the practice of the method of the present invention, the amount of oncolytic used is variable. The amount of the oncolytic agent actually administered will depend on the relevant situation (the condition being treated, the route of administration chosen, the actual oncolytic agent administered, the age, weight and response of the individual patient (mammal), and the patient Will be determined by the physician taking into account the severity of the symptoms. It will be appreciated that the amount of oncolytic agent administered should be determined by the patient's physician and closely monitored. After determining the oncolytic agent to be used, "The Physician's Desk Reference (R)" (published by the Medical Economics Company at Montvalle, NJ 07645-1742) determines the amount of oncolytic agent to be administered. A useful source of information for physicians, which is updated annually.
[0171]
Preferred formulations and methods of the invention using these formulations are those that do not include an oncolytic. Therefore, it is preferred that the compounds of the present invention be administered separately from the oncolytic. The oncolytic agents described herein are commercially available and can be purchased in a pre-formulated form suitable for the method of the invention.
[0172]
The compounds of the formula I, alone or optionally in combination with an oncolytic, are usually administered in the form of a pharmaceutical preparation. These formulations can be administered by various routes (including oral, rectal, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular and intranasal). Such preparations may be prepared by processes well-known in the pharmaceutical art and comprise at least one active compound of the formula I.
[0173]
The invention also encompasses a method of using a pharmaceutical composition containing a compound of Formula I as an active ingredient, and optionally an oncolytic agent, together with a pharmaceutical carrier. In preparing the formulations of the present invention, the active ingredient will usually be mixed with an excipient, diluted by an excipient, or such a carrier which may be in the form of a capsule, sachet, paper or other container. Enclosed within. When the excipient serves as a diluent, it can be a solid, semi-solid or liquid material, which acts as a vehicle, carrier or medium for the active ingredient. Therefore, the formulations may be tablets, pills, powders, lozenges, sachets, cachets, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (as a solid or in a liquid medium), for example up to 10% by weight of active compound Ointments, soft and hard gelatin capsules, suppositories, sterile injectable solutions and powders of sterile packages.
[0174]
In preparing a formulation, it may be necessary to mill the active component to provide the appropriate particle size before mixing with the other components. If the active compound is substantially insoluble, it is usually ground to a particle size of less than 200 mesh. Where the active ingredient is substantially water-soluble, the particle size is usually adjusted by milling, for example to about 40 mesh, to provide a substantially uniform distribution in the formulation.
[0175]
Some examples of suitable excipients include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia gum, calcium phosphate, alginate, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water , Syrups and methylcellulose. In addition, the formulation includes lubricants (eg, talc, magnesium stearate and mineral oil), wetting agents, emulsifying and suspending agents, preservatives (eg, methyl- and propylhydroxybenzoate), sweeteners, and flavoring agents. obtain. The formulations of the present invention can be formulated to provide immediate, sustained or delayed release of the active ingredient after administration to the patient by employing methods known in the art.
[0176]
Preferably, the formulations are formulated in unit dosage form, each dosage containing from about 5 to about 100 mg, usually about 10 to about 30 mg, of each active ingredient. The term "unit dosage form" refers to physically discrete units suitable as unit dosages for human subjects and other mammals, each unit being defined so as to produce a desired therapeutic effect. An amount of the active substance is included with suitable pharmaceutical excipients.
[0177]
The compounds of formula I are effective over a wide dosage range. For example, daily dosages are usually in the range of about 0.5 to about 30 mg / kg of body weight. In the treatment of adults, a range of about 1 to about 15 mg / kg / day in single or divided doses is particularly preferred. However, the amount of compound actually administered will depend on the relevant situation (condition being treated, the route of administration selected, the compound actually administered, the age, weight and response of the individual patient, and the severity of the patient's condition). It is to be understood that the above dosage ranges are not intended to limit the invention in any manner. In some instances, dosage levels below the lower end of the above range are more appropriate, while still higher dosages may be used without any adverse side effects. However, such high dosages are first divided into several lower dosages for administration throughout the day.
[0178]
For preparing solid formulations such as tablets, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient to form a solid preformulation composition containing a homogeneous mixture of the compound of the invention. When these pre-formulated compositions are referred to as homogeneous, it means that the active ingredient is dispersed homogeneously in the formulation, which results in the formulation being easily converted into equally effective unit dosage forms, such as tablets, pills and capsules Means that it can be further divided into This solid preformulation is then subdivided into unit dosage forms of the type described above containing from 0.1 to about 500 mg of the active ingredient of the present invention.
[0179]
The tablets or pills of the present invention, when coated or formulated, provide a dosage form affording the advantage of prolonged action. For example, a tablet or pill may contain an inner dosage and an outer dosage component, the latter being in the form of a coating over the former. The two components are separated by an enteric layer that acts to resist degradation in the stomach, which allows the internal components to pass intact to the duodenum or to be delayed in release . A variety of materials may be used for such enteric layers or coatings, including numerous polymeric acids, mixtures of polymeric acids with materials such as shellac, cetyl alcohol and cellulose acetate.
[0180]
Also included in the present invention are novel formulations in liquid form for oral administration or injection, including aqueous solutions, suitably flavored syrups, aqueous or oily suspensions and cottonseed oil, sesame oil, coconut oil or peanut oil. Flavored emulsions with various edible oils, as well as elixirs and similar pharmaceutical vehicles.
[0181]
Formulations for inhalation or insufflation include solutions and suspensions in aqueous or organic pharmaceutically acceptable solvents or mixtures thereof, and powders. Liquid or solid formulations may contain suitable pharmaceutical excipients as described above. Preferably, the formulations are administered by the oral or nasal respiratory route for local or systemic effect. Compositions in preferred pharmaceutical solvents can be nebulized using an inert gas. The spray solution may be blown directly from the spray device, or the spray device may be attached to a face mask, tent or intermittent positive pressure breathing machine. Solution, suspension or powder formulations may be administered, preferably orally or nasally, from devices which deliver the formulation in an appropriate manner.
[0182]
The following formulation examples are merely illustrative and are not intended to limit the scope of the invention in any way. "Active ingredient" means a compound according to Formula I or a pharmaceutically salt or solvate thereof, comprising one or more oncolytic agents.
[0183]
Formulation Example 1
A hard gelatin capsule containing the following ingredients is prepared.
[Table 1]

The above ingredients are mixed and filled into hard gelatin capsules in an amount of 340 mg.
[0184]
Formulation Example 2
A tablet formulation is prepared using the following ingredients.
[Table 2]

The ingredients are blended and compressed to form tablets each weighing 240 mg.
[0185]
Formulation Example 3
A dry powder inhalation formulation containing the following ingredients is prepared.
[Table 3]

The active ingredient is mixed with lactose and the mixture is added to a dry powder inhaler.
[0186]
Formulation Example 4
Tablets each containing 30 mg of the active ingredient are prepared as follows.
[Table 4]

The active ingredients, starch and cellulose were no. 20 mesh U.S. S. Sift and mix thoroughly. The solution of polyvinylpyrrolidone was mixed with the resulting powder, which was then mixed with a 16 mesh U.S.A. S. Pass through a sieve. The granules so produced are dried at 50-60 <0> C and dried with a 16 mesh U.S. S. Sift. Then, in advance, No. 30 mesh U.S. S. The sodium carboxymethylated starch, magnesium stearate and talc which have been sieved are added to the granules, mixed and then compressed on a tablet machine to give tablets weighing 120 mg each.
[0187]
Formulation Example 5
Capsules each containing 40 mg of medicament are prepared as follows.
[Table 5]

Blend active ingredient, cellulose, starch and magnesium stearate. 20 mesh U.S. S. Fill through a sieve into hard gelatin capsules in an amount of 150 mg.
[0188]
Formulation Example 6
Suppositories, each containing 25 mg of active ingredient, are prepared as follows.
[Table 6]

The active ingredient was no. 60 mesh U.S. S. Pass through a sieve and suspend in pre-dissolved saturated fatty acid glyceride using minimal heat. The mixture is then poured into a suppository mold of nominal 2.0 g capacity and allowed to cool.
[0189]
Formulation Example 7
Suppositories, each containing 50 mg of the drug per 5.0 ml of dosage, are prepared as follows.
[Table 7]

Blend the active ingredient, sucrose and xanthan gum, 10 mesh U.S. S. Sieve and then mix with the previously made aqueous solution of microcrystalline cellulose and carboxymethyl cellulose. The sodium benzoate, flavor and color are diluted with some of the water and added with stirring. Then, enough water is added to the required volume.
[0190]
Formulation Example 8
Capsules each containing 15 mg of medicament are prepared as follows.
[Table 8]

Blend active ingredient, cellulose, starch and magnesium stearate. 20 mesh U.S. S. Pass through a sieve and fill into hard gelatin capsules in an amount of 425.0 mg.
[0191]
Formulation Example 9
An intravenous formulation may be manufactured as follows.
[Table 9]

[0192]
Formulation Example 10
A topical formulation may be manufactured as follows.
[Table 10]

Heat until white soft paraffin dissolves. Add liquid paraffin and emulsified wax and stir until dissolved. Add the active ingredient and continue stirring until dispersed. The mixture is then cooled until it becomes solid.
[0193]
Formulation Example 11
Sublingual or buccal tablets each containing 10 mg of active ingredient may be prepared as follows.
[Table 11]

Glycerol, water, sodium citrate, polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone are mixed together by continuously stirring and maintaining the temperature at about 90 ° C. When the polymer is liquid, cool the solution to about 50-55 ° C and slowly add the active ingredient. The homogeneous mixture is poured into a mold made of an inert material to create a drug-containing diffusion matrix approximately 2-4 mm thick. The diffusion matrix is then cut to form individual tablets having the appropriate size.
[0194]
Another preferred formulation for use in the method of the invention uses a transdermal delivery device ("patch"). Such transdermal patches may be used to provide continuous or discontinuous infusion of a compound of the present invention in controlled amounts. The construction and use of transdermal patches for the delivery of pharmaceutical formulations is well-known in the art. See, for example, U.S. Patent No. 5,023,252, issued June 11, 1991, which is incorporated herein by reference. Such patches may be constructed for continuous, periodic, or on demand delivery of pharmaceutical formulations.
[0195]
Often, it is desirable or necessary to introduce a pharmaceutical formulation, directly or indirectly, into the brain. Usually, direct methods involve placement of a drug delivery catheter into the patient's cerebral system to bypass the blood-brain barrier. One such implantable delivery system used for the delivery of biological agents to specific anatomical regions of the body is described in US Pat. No. 5,011,472 issued Apr. 30, 1991. ) (Which is incorporated herein by reference).
[0196]
The generally preferred method, the indirect method, usually involves formulating a composition that provides drug latency by converting a hydrophilic drug into a lipid-soluble drug or prodrug. Generally, latency is achieved by protecting the hydroxy, carbonyl, sulfate, and primary amine groups present on the drug, making the drug more lipid soluble and easier to move across the blood-brain barrier. Alternatively, the delivery of hydrophilic drugs can be enhanced by intra-arterial infusion of a hypertonic solution, which can transiently open the blood-brain barrier.

Claims

Formulas II and III:

(Wherein, R is a lower alkyl group, benzyl, aryl or heterocyclic ring, A and B represent N or O. However, when A is N, B is O, and when A is O, B is N Represents.)
A method for producing (1R, 3S) -3- (9-chloro-3-methyl-4-oxo-5H- (isoxazoloquinolin-5-yl)) cyclohexanecarboxylic acid and its ester represented by the formula:
(A) Formula (i) in a suitable solvent:

(Wherein, R is as defined above)
Is treated with a suitable azide followed by a suitable alcohol to give a compound of formula (ii):

Wherein R is as defined above, and R ′ is a lower alkyl group, benzyl, aryl or heterocycle.
Forming a compound represented by
(B) deprotecting the compound of formula (ii) with a suitable deprotecting agent in a suitable reaction medium to obtain a compound of formula (iii):

(Wherein, R is as defined above)
Obtaining a compound represented by
(C) reacting a compound of formula (iii) with (6-chloro-2-fluorophenyl) -methylisoxazole-4-carbonyl chloride in a suitable solvent to form a compound of formula (iv):

(Wherein R, A and B are as defined above)
Obtaining a compound represented by
(D) cyclizing a compound of formula (iv) in a suitable solvent in the presence of a suitable catalyst to form a compound of formula III:

(Wherein R, A and B are as defined above)
And (e) optionally hydrolyzing the compound of formula III to form a compound of formula II:

(Wherein R, A and B are as defined above)
A method comprising forming a compound represented by the formula:

The compound of formula II or III is converted to stoichiometrically substituted (1R, 3S) -3- (9-chloro-3-methyl-4-oxo-5H- (isoxazoloquinolin-5-yl). )) Formula I (a), which is cyclohexane:

Wherein a is 0, 1, 2, 3, or 4,
b is 0, 1 or 2;
u is 0, 1, 2, 3, or 4;
A is N or O, B is O if A is N, or B is N if A is O;
R ¹ is each independently a C ₁ -C ₆ alkyl, a C ₁ -C ₆ alkoxy, a (C ₁ -C ₄ alkoxy) -aryl, a (C ₁ -C ₄ alkoxy) -heterocycle, a (C ₁₎ -C ₄ alkoxy) -SiCH _3, optionally substituted _(C 1 -C ₄ alkyl) - _(C 3 -C ₈ cycloalkyl), optionally substituted _(C 1 -C ₄ alkyl) - aryl It is substituted aryl which is substituted, diphenylmethyl, optionally substituted _(C 1 -C ₄ alkyl) -CO- aryl, optionally optionally _(C 1 -C ₄ alkyl) - heterocycle, if heterocycle substituted, optionally substituted _(C 1 -C ₄ alkyl) by - _{_{_{^{phenoxy, (CH 2) a S (}}}} O) b R 2, (CH 2) a C (R 3) ( ^{^{^{_{4) N (R 5) (}}}} R 6), (CH 2) a C (R 3) (R 4) O (R 7), (CH 2) a C (R 3) (R 4) S (R 7 ) Or NR ⁸ R ⁹ ,
R ² is each independently hydrogen or C ₁ -C ₆ alkyl;
R ³ is each independently hydrogen, substituted C ₁ -C ₆ alkyl, optionally substituted C ₃ -C ₈ cycloalkyl, optionally substituted (C ₁ -C ₄ alkyl). ) -Aryl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heterocycle;
R ⁴ is each independently hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, optionally substituted C ₃ -C ₈ cycloalkyl, optionally substituted (C ₁ -C ₄ alkyl) -aryl, optionally substituted aryl, heterocyclic ring optionally _{_{_{substituted, (CH 2) u - (}}} C 1 ~C 6 alkoxy), optionally substituted _{_{_{(CH 2) u -O- (C}}} 3 ~ C ₈ cycloalkyl), optionally substituted _{_{_{(CH 2) u - (C}}} 1 ~C 4 alkoxy) - aryl, optionally substituted _(CH ₂₎ u -O- aryl, optionally substituted by are _(CH ₂₎ u -O- _{heterocycle, (C} 1 -C ₄ _{_{alkyl) -CO 2 - (C 1 ~C}} 6 alkyl), optionally substituted _(C 1 -C ₄ alkyl) -CO ₂ − ( ₃ -C ₈ cycloalkyl), optionally substituted _(C 1 -C ₄ _{_{alkyl) -C0 2 - (C 1 ~C}} 4 alkyl) - aryl, optionally substituted _(C 1 -C ₄ alkyl ) -CO ₂ - aryl, optionally substituted _(C 1 -C ₄ alkyl) -CO ₂ - or a heterocyclic, or ^{R 9} and ^{R 12} forms a _C 3 -C ₈ cycloalkyl together Can
R ⁵ is each independently hydrogen, optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocycle or COR ¹¹ ; ⁵ and R ⁶ together with the nitrogen to which they are attached form an optionally substituted N-heterocycle;
R ⁶ is each independently hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, optionally substituted C ₃ -C ₈ cycloalkyl, optionally substituted C ₆ -C ₁₀ bicycloalkyl, optionally substituted Substituted (C ₁ -C ₄ alkyl) -aryl, optionally substituted aryl, optionally substituted (C ₁ -C ₄ alkyl) -heterocycle, optionally substituted heterocycle, (O) OR ¹⁰ , SO ₂ R ¹¹ , C (O) R ¹² or a formula:

Is the part represented by
R ⁷ is each independently hydrogen, optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl, optionally substituted C ₃ -C ₈ cycloalkyl, optionally substituted (C ₁ -C 6 ₄ alkyl) -aryl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocycle, optionally substituted (C ₁ -C ₄ alkyl) -heterocycle, optionally substituted C _1- C ₆ alkoxy, optionally substituted (C ₁ -C ₄ alkoxy) -aryl, optionally substituted (C ₁ -C ₄ alkoxy) -heterocycle, (C ₁ -C ₄ alkyl) N (R ² ) (R ² ) or an amino acid ester;
R ⁸ is each independently hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, optionally substituted (C ₁ -C ₆ alkyl) -aryl, optionally substituted aryl, or R ⁸ and R ⁹ Together form = CR ² R ¹³ ,
R ⁹ is each independently hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, optionally substituted C ₃ -C ₈ cycloalkyl, optionally substituted C ₆ -C ₆ _1O bicycloalkyl, optionally substituted (C ₁ -C ₄ alkyl) -aryl, optionally substituted aryl, optionally substituted (C ₁ -C ₄ alkyl) -heterocycle, optionally substituted Heterocycle (C ₁ -C ₄ alkyl) -OR ¹⁰ (where (C ₁ -C ₄ alkyl) -OR ¹⁰ (C ₁ -C ₄ alkyl) is a C ₁ -C ₄ alkyl, substituted Optionally substituted one or two times by an optionally substituted aryl or an optionally substituted heterocycle), or
R ⁸ and R ⁹ together with the nitrogen to which they are attached form an optionally substituted N-heterocycle;
R ¹⁰ is each independently hydrogen, optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl, optionally substituted C ₃ -C ₈ cycloalkyl, optionally substituted (C ₁ -C 6 ₄ alkyl) -aryl, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocycle,
R ¹¹ is each independently an optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted (C ₁ -C ₄ alkyl) -aryl, optionally is substituted (C ₁ -C ₄ alkyl) - heteroaryl ring substituted by heterocycle or optionally,
R ¹² is each independently hydrogen, optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl, optionally substituted C ₃ -C ₈ cycloalkyl, optionally substituted (C ₁ -C 6 ₄ alkyl) -aryl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocycle or optionally substituted (C ₁ -C ₄ alkyl) -heterocycle or a pharmaceutical salt thereof,
R ¹³ is each independently C ₁ -C ₆ alkyl or optionally substituted (C ₁ -C ₄ alkyl) -aryl.
A method of forming a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(A) In a suitable solvent, Formula II:

(Wherein A and B are as defined in claim 1)
Is reacted with a suitable azide and then with a suitable alcohol to form a compound of formula (vi):

(Wherein A and B are as defined in claim 1)
Obtaining a compound represented by
(B) deprotecting the compound of formula (vi) with a suitable deprotecting agent in a suitable reaction medium to obtain a compound of formula (vii):

(Wherein A and B are as defined in claim 1)
And c) acylating the compound of formula (vii) with a suitable acylating agent in a suitable solvent to obtain a compound of formula I (a).

The compound of formula II or III is converted to form a compound of formula I (b):

(Wherein R ¹ , A and B are as defined in claim 2)
A method for forming a compound represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(A) In a suitable solvent, Formula II:

(Wherein A and B are as defined above)
Is reduced using a suitable reducing agent to obtain a compound represented by the formula (x):

(Wherein A and B are as defined above)
Obtaining a compound represented by
(B) reacting a compound of formula (x) with a suitable nucleophile in a suitable solvent to form a compound of formula (xi):

(Wherein, A and B are as defined above, and LG is a leaving group)
Obtaining a compound represented by
(C) reacting a compound of formula (xi) with a suitable azide salt in a suitable solvent to form a compound of formula (xii):

(Wherein A and B are as defined above)
Obtaining a compound represented by
(D) reducing a compound of formula (xii) with a suitable reducing agent in a suitable solvent to form a compound of formula (xiv):

(Wherein A and B are as defined above)
And e) acylating the compound of formula (xiv) with a suitable acylating agent in a suitable solvent to obtain a compound of formula I (b).

A compound of formula (i) is converted to a compound of formula I (a):

(Wherein R ¹ , A and B are as defined in claim 2)
A method for converting into a compound represented by
(A) Formula (i) in a suitable solvent:

(Wherein, R is as defined above)
Is treated with a suitable azide, followed by the use of a suitable alcohol with formula (ii):

(R, A and B are as defined in claim 2)
Obtaining a compound represented by
(D) cyclizing a compound of formula (iv) in a suitable solvent in the presence of a suitable catalyst to form a compound of formula III:

(Wherein R, A and B are as defined above)
Forming a compound represented by
(E) hydrolyzing a compound of formula III to form a compound of formula II:

(Wherein R, A and B are as defined above)
Forming a compound represented by
(F) reacting a compound of formula II with a suitable azide in a suitable solvent and then with a suitable alcohol to form a compound of formula (vi):

(Wherein A and B are as defined above)
Obtaining a compound represented by
(G) deprotecting the compound of formula (vi) with a suitable deprotecting agent in a suitable reaction medium to obtain a compound of formula (vii):

(Wherein A and B are as defined above)
And (h) acylating the compound of formula (vii) with a suitable acylating agent in a suitable solvent to obtain a compound of formula I (a) Method.

A compound of formula (i) is converted to a compound of formula I (b):

(Wherein R ¹ , A and B are as defined in claim 2)
In a method for converting into a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(A) Formula (i) in a suitable solvent:

(Wherein R, A and B are as defined above)
Forming a compound represented by
(F) hydrolyzing a compound of formula II with a suitable reducing agent in a suitable solvent to form a compound of formula (x):

(Wherein A and B are as defined above)
Obtaining a compound represented by
(G) reacting a compound of formula (x) with a suitable nucleophile in a suitable solvent to form a compound of formula (xi):

(Wherein, A and B are as defined above, and LG is a leaving group)
Obtaining a compound represented by
(H) reacting a compound of formula (xi) with a suitable azide salt in a suitable solvent to form a compound of formula (xii):

(Wherein A and B are as defined above)
Obtaining a compound represented by
(I) reducing a compound of formula (xii) with a suitable reducing agent in a suitable solvent to form a compound of formula (xiv):

(Wherein R, A and B are as defined above)
And (j) acylating the compound of formula (xiv) with a suitable acylating agent in a suitable solvent to obtain a compound of formula I (b). Including methods.