JP2004505051A - Agonists of follicle stimulating hormone activity - Google Patents
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Abstract
本発明はある形態において新規化合物を提供する。加えて、本発明は、ＦＳＨ受容体アゴニストを提供する。ここで該アゴニストは、ＦＳＨ結合部位を有するＦＳＨ受容体と結合し、かつ、該ＦＳＨ結合部位に対してＦＳＨと競合しない。他の形態では、本発明は、例えばＣＮＳ抗虚血剤、抗精神病性もしくは他の神経賦活性を有する薬物、抗微生物剤、哺乳動物の受精能調節剤などの種々の医薬用途のために本発明の化合物を使用する方法を提供する。The present invention provides in some aspects novel compounds. In addition, the present invention provides FSH receptor agonists. Here, the agonist binds to an FSH receptor having an FSH binding site and does not compete with FSH for the FSH binding site. In another aspect, the invention is directed to various medicinal uses, such as, for example, CNS anti-ischemic agents, antipsychotic or other neuroactive drugs, antimicrobial agents, and mammalian fertility modulators. Provided are methods of using the compounds of the invention.
Description
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般に新規チアゾリジノン類（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅｓ）に関する。より詳細には、本発明は、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）活性を調節するチアゾリジノン類に関する。
【０００２】
発明の背景
思春期のヒト女性の卵巣中には約４００，０００個の生殖細胞が蓄えられている。生殖細胞がそれ以上作られることはない。思春期に始まり閉経で終わるまでには、約４００回の排卵月経周期があり、これらのサイクルで、ヒト卵巣中の生殖細胞のほぼ全てが消費される。各月経周期毎に約１，０００個の生殖細胞が消費される。しかし、どの月経周期においても、たった１つの生殖細胞（優性卵胞になる卵胞中で発生する）が排卵され、妊娠に使われる。
【０００３】
詳細は正確には分かっていないが、各月毎に１つの卵が選択されて優性卵となるメカニズムは、卵巣、視床下部および脳下垂体からの１種以上のホルモンの間の複雑な相互作用によるものである。３種の糖蛋白ホルモン（黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ））は、卵巣に作用してステロイドの合成および分泌を刺激する。ＬＨおよびＦＳＨは脳下垂体によって分泌され、共に、月経周期および排卵の調節において中心的な役割を果たす。ｈＣＧは妊娠の初期段階から発生中の胎盤により分泌され、その役割は黄体によるステロイドの分泌を維持することであり、これは妊娠中に排卵が起こらないようにするために必要である。
【０００４】
正常な周期では、周期半ばにＬＨ濃度が急激に高くなり（サージ）、その後排卵が起こる。エストロゲンレベルの上昇（内因性のＬＨおよびＦＳＨの分泌により引き起こされる）は、ＬＨのサージが起こるのに必要である。エストロゲンは、正のフィードバックメカニズムを媒介し、その結果ＬＨの分泌量が増える。
【０００５】
ＦＳＨとＬＨの１：１混合物（ヒト閉経期尿性ゴナドトロピン（ｈＭＧ）として知られる）を適量投与することにより、排卵メカニズムに障害をきたして正常な排卵／月経周期が起こらない患者において排卵および月経（および時には妊娠）を誘発することが可能になってから、２０年以上になる。体外受精の分野では、ｈＭＧの投与による外因性ホルモン刺激が用いられる。しかし、ｈＭＧで治療した女性は、血清エストラジオールレベルがＬＨ分泌の正のフィードバックを誘発するのに十分なレベルであるにもかかわらず、タイミング良くＬＨサージを示すことができないことがしばしばある。
【０００６】
外因性ゴナドトロピンの混合物を適切に使用すれば、体外受精治療中の女性における排卵誘発または多数の卵子を回収するために有効であるという認識は定着している。しかし、体内受精および体外受精療法のための外因性ゴナドトロピンによる卵巣刺激は、扱いが難しいことが知られており、従来のｈＭＧ薬物療法では常に成功するわけではないことは広く認識されている。ｈＭＧに対する反応は個人によって著しく異なるので、最も柔軟な（個人個人に合わせた）プロトコールを用いた場合であっても、患者の管理が複雑となる。
【０００７】
卵胞の成熟または排卵をより一定なものとする改良された排卵誘発法を提供するために治療的ホルモン処方計画に変更を加える試みがなされてきた。このような試みの１つとして、外因性ＬＨの不在下でＦＳＨを投与することにより卵胞の成熟または排卵を誘発するものがある（Ｈｏｄｇｅｎ， 米国特許第４，８５４，０７７号）。ＬＨが混入していないＦＳＨを生成するために、免疫親和性クロマトグラフィーおよび逆相ＨＰＬＣを用いて、閉経後の尿性ゴナドトロピンが精製された（Ａｒｐａｉａら， 米国特許第５，１２８，４５３号）。この分野における更なる進歩は、ＬＨに対して非常に大きな比率のＦＳＨを含むｈＭＧ調製物を用いることにより実現された（Ｊｏｎｅｓ， Ｊｒ．ら， 米国特許第４，７２５，５７９号）。
【０００８】
不妊症を治療するために用いられてきた他のホルモン調製物としては、単独のまたはＦＳＨと組み合わせた成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）が挙げられる（Ｆａｂｂｒｉら， 米国特許第５，０１７，５５７号）。月経周期の間に正常な被験者において行った研究によると、ＧＲＦの静脈内投与により、ソマトメジンＣの血清レベルは上昇するが、ＬＨまたはＦＳＨの血清レベルは上昇しないことが分かった（Ｅｖａｎｓら， ”Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ４０ ｏｎ ｓｅｒｕｍ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ， ｐｒｏｌａｃｔｉｎ， ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ， ｆｏｌｌｉｃｌｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ ｓｏｍａｔｏｍｅｄｉｎ Ｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｗｏｍｅｎ ｔｈｒｏｕｇｈｏｕｔ ｔｈｅ ｍｅｎｓｔｒｕａｌ ｃｙｃｌｅ．” Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃ． Ｍｅｔａｂ． ５９：１００６（１９８４））。ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストとして、２つの合成化合物（ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）およびトリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ））が使用されている（例えばＯｕｔら， ”Ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ， ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ａｓｓｅｓｓｏｒ−ｂｌｉｎｄ， ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ ｓｔｕｄｙ ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＦＳＨ （Ｐｕｒｅｇｏｎ） ｅｉｔｈｅｒ ｇｉｖｅｎ ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｌｙ ｏｒ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｉｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ ＩＶＦ．” Ｈｕｍ． Ｒｅｐｒｏｄ． １０ （Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｂｏｏｋ １）： ６ （１９９５）、およびＨｅｄｏｎら， ”Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＦＳＨ （Ｐｕｒｅｇｏｎ） ｉｎ ｉｎｆｅｒｔｉｌｅ ｗｏｍｅｎ ｐｉｔｕｉｔａｒｙ−ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ ｗｉｔｈ ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ： ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ， ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ａｓｓｅｓｓｏｒ−ｂｌｉｎｄ， ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ ｔｒｉａｌ．” Ｈｕｍ． Ｒｅｐｒｏｄ． １０：３１０２−３１０６（１９９５）を参照されたい）。現在のところ、臨床使用できる小分子ＦＳＨ受容体アゴニストはない。
【０００９】
チアゾリジノン類は、医薬として限られた用途を持つことが分かった小分子有機化合物のクラスである。例えば、チアゾリジノン類は中枢神経系に作用することが分かった（例えばＴｒｉｐａｔｈｉら， ”Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ ｃｏｎｇｅｎｅｒｓ ａｓ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ．” Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ４３：６３２−５（１９９３）を参照されたい）。これまでに同定されたＣＮＳ活性としては、例えば抗精神病的特性が挙げられる（Ｍｕｔｌｉｂら， ”Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ａｎ ａｔｙｐｉｃａｌ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ， ３−［４−［４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）−１−ピペラジニル］ブチル］−２，５，５−トリメチル−４−チアゾリジノン（ＨＰ２３６）．” Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． Ｄｉｓｐｏｓ． ２４：１１３９−５０（１９９６）を参照されたい）。また、ＣＮＳ作用型の抗虚血剤である他のチアゾリジノン類も見出されている（Ｒｕｔｅｒｂｏｒｉｅｓら， ”Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｂｕｔｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅ−ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ ＣＮＳ ａｎｔｉｉｓｃｈｅｍｉｃ ａｇｅｎｔ ＬＹ２５６５４８ ｉｎ ｒａｔｓ， ｍｉｃｅ， ｄｏｇｓ ａｎｄ ｍｏｎｋｅｙｓ．” Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． Ｄｉｓｐｏｓ． １８：６７４−９（１９９０）を参照されたい）。またチアゾリジノン類は、抗菌剤としても使用されてきた（例えばＬｅｙら， ”Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ ｂｙ ｓｅｖｅｒａｌ ａｎｔｉｔｈｙｒｏｉｄ ｄｒｕｇｓ．” Ａｍ． Ｒｅｖ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｄｉｓ． １１１：６５１−５ （１９７５）を参照されたい）。
【００１０】
新規チアゾリジノン類が合成されれば、例えば抗菌療法およびＣＮＳ抗虚血剤による発作の治療等の様々な分野で適用できる新しい薬剤を発見する展望が開ける。特に興味深いのは、哺乳動物の受精能（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ）の調節因子としての新規チアゾリジノン類の使用である。
【００１１】
最近になって、組換えＦＳＨを導入したところ、尿性ゴナドトロピンの使用に伴う難点（例えば面倒な採尿、ＦＳＨへのＬＨの混入および低い比活性等）の多くが解消されたが、ｉｎ ｖｉｖｏ使用およびｉｎ ｖｉｔｒｏ使用の両方で有効な新しい受精能調節剤（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）が今だに必要とされている。調製するのに費用がかからず、精製および投与が簡単で且つ広範囲の活性を示す小分子ＦＳＨ受容体アゴニスト化合物のクラスは、ヒト不妊治療薬の分野における大きな進歩である。非常に驚くべきことに、本発明は、このような小分子チアゾリジノンＦＳＨ受容体アゴニストを提供する。
【００１２】
発明の概要
本発明は広範囲の医薬用途および活性を有する新規チアゾリジノン類を提供する。すなわち一形態において本発明は、式：
【化８】
Ｒ２は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル基、
【化９】
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＯ＝Ｓ＝Ｏからなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨからなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ５からなる群から選択され、
Ｙ３は、Ｏ、およびＮＲ７からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素および低級アルキル基からなる群から選択され、
Ｘ２は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、０または１であり、かつ、
ｓは、１または２である〕
表される新規チアゾリジノン類を提供する。
【００１３】
第二の形態において、本発明は、構造：
【化１０】
Ｒ２は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、かつ、
Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＯ＝Ｓ＝Ｏからなる群から選択される〕
で表される新規チアゾリジノン類を提供する。
【００１４】
他の形態では、本発明は、受容体−ＦＳＨ結合部位に関してＦＳＨと競合しないＦＳＨ受容体アゴニスト類を提供する。
【００１５】
更に他の形態では、本発明は、ＦＳＨホルモン活性を調節する化合物類であって、該化合物が、（ａ） 約５０ダルトン〜約１０００ダルトンの分子量を有し、かつ、（ｂ） ５０μＭ以下、好ましくは２μＭ以下のＥＣ５０基準に相当するＦＳＨアゴニスト活性を有しており、
該化合物類のＦＳＨ受容体に対するアゴニスト活性が、式：
【化１１】
Ｒ２は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、
【化１２】
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＯ＝Ｓ＝Ｏからなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨからなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ５からなる群から選択され、
Ｙ３は、Ｏ、およびＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素および低級アルキル基からなる群から選択され、
Ｘ２は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、０または１であり、かつ、
ｓは、１または２である〕
で表される化合物により競合的に阻害される、上記化合物類を提供する。
【００１６】
更に他の形態では、本発明は、ＦＳＨホルモン活性を調節する化合物類であって、該化合物が、（ａ） 約２００ダルトン〜約１０００ダルトンの分子量を有し、かつ、（ｂ） ５０μＭ以下、好ましくは２μＭ以下のＥＣ５０基準に相当するＦＳＨアゴニスト活性を有しており、
該化合物類のＦＳＨ受容体に対するアゴニスト活性が、式：
【化１３】
で表される化合物により競合的に阻害される、上記化合物類を提供する。
【００１７】
好ましい実施形態では、この種類の化合物は約３００ダルトン〜約８００ダルトンの分子量を有している。他の好ましい実施形態では、この種類の化合物は、ＥＣ５０基準で表すと１μＭ以下、好ましくは５００ｎＭ以下のＦＳＨ受容体アゴニスト活性を有する。
【００１８】
さらに他の形態では、本発明は該化合物類、すなわちチアゾリジノン類を、例えばＣＮＳ抗虚血剤、抗精神性もしくは他の神経活性を有する薬物、抗微生物剤、哺乳動物の受精調節剤などの種々の医薬用途のために使用する方法を提供する。哺乳動物の受精調節剤として使用する場合は、チアゾリジノン類は好ましくはＦＳＨ受容体のアゴニストである。
【００１９】
従って、他の形態では、本発明は１種類以上の本発明の化合物を製薬上に許容される賦形剤、担体、希釈剤などとともに含有する医薬組成物を提供する。該医薬製剤はまた、それ自体が薬理活性を有する薬物、および、医薬組成物の薬理学的作用を高める、補う、減じる、またはそれ以外の態様で調節するために機能する薬物を含んでいてもよい。
【００２０】
本発明の他の特性、目的および有利な効果ならびにその好ましい実施形態については、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【００２１】
詳細な説明
Ａ． 略称および定義
ＨＡＴＵ ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］；ＤＩＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；ＦＭＯＣ、フルオレニルメトキシカルボニル；ＤＥＣＰ、シアノホスホン酸ジエチル；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＢＵ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＣＨＯ、チャイニーズハムスター卵巣；ＲＢＦ、丸底フラスコ。
【００２２】
「独立して選択される」という語句は、本明細書中では、Ｒ基（例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５）が同一であっても異なっていてもよいことを指す（例えば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がすべて置換アルキルであってもよく、または、Ｒ１およびＲ２が置換アルキルでありかつＲ３がアリールであってもよい）。
【００２３】
Ｒ基と称される基は、通常、その名を有するＲ基の構造であると当業者が認識する構造を有している。説明を目的として、これまでに挙げた代表的なＲ基をここで定義する。これらの定義は補足および説明を意図しているのであって、当業者にとって知られた定義を排除するものではない。
【００２４】
本明細書において「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素、好ましくは１〜６個の炭素を有する分岐または直鎖の一価の飽和または不飽和炭化水素基を指すために用る。アルキル基が１〜６個の炭素を有している場合は「低級アルキル」と称する。好適なアルキルとしては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−プロペニル（またはアリル）、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル（または２−メチルプロピル）などが挙げられる。
【００２５】
「置換アルキル」とは、低級アルキル、アリール、アシル、ハロゲン（すなわち、ハロアルキル、例えばＣＦ３）、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルシアノ、アシルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、メルカプト、カルボン酸、カルボン酸誘導体、スルホン酸、スルホン酸誘導体、飽和および不飽和の環状炭化水素、複素環などの１種以上の官能基を有する上記のアルキルを指す。これらの基は、芳香族複素環などに縮合した任意のものに結合し得る。これらの基はアルキル部分の任意の炭素に結合し得る。
【００２６】
本明細書において「アリール」という用語は、単一の芳香環を有する芳香族置換基、または、互いに縮合した、共有結合により連結した、または、メチレンもしくはエチレン部分のような共通の基に連結した複数の芳香環を有する芳香族置換基を指すために用いる。共通の連結基はベンゾフェノンにおけるようにカルボニルであってもよい。芳香族環としては特にフェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルメチル、およびベンゾフェノンが挙げられる。
【００２７】
「置換アリール」は、低級アルキル、アシル、ハロゲン、ハロアルキル（例えばＣＦ３）、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、メルカプト、カルボン酸アミド、スルホン酸アミド、ならびに、芳香族環と縮合した、共有結合により連結した、または、メチレンもしくはエチレン部分のような共通の基に連結した飽和および不飽和の環状炭化水素などの、１種以上の官能基を有する上記のアリールを指す。連結基は、シクロヘキシルフェニルケトンにおけるようにカルボニル基であってもよい。
【００２８】
本明細書において「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義するアルキル基を介してアリール基が結合している「アリール」のサブセットを指すために用いる。例としては、ベンジル基、フェニルエチル基およびフェニルプロピル基が挙げられるがこれらに限らない。
【００２９】
「置換アリールアルキル」は、アリールアルキル基のアリール部分が、本明細書でアリール基について規定するように置換された「アリールアルキル」のサブセットを規定する。
【００３０】
本明細書において「ハロゲン」という用語は、フッ素原子、臭素原子、塩素原子およびヨウ素原子を指すために用いる。
【００３１】
本明細書において「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指すために用いる。
【００３２】
本明細書において「アミノ」という用語は、基−ＮＲＲ’を指すために用いる。式中、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、またはアシルであり得る。
【００３３】
本明細書において「アルコキシ」という用語は、−ＯＲ基を指すために用いる。式中、Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、アルキルおよび置換低級アルキルは本明細書に記載した通りである。好適なアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００３４】
本明細書において「アリールオキシ」という用語は、−ＯＲ基を指すために用いる。式中、Ｒは上記のアリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである。例としては、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、およびそれらの置換誘導体が挙げられる。
【００３５】
「アルキルアミノ」という用語は、アルキル基が同一であるかまたは異なっていてよく、かつ、直鎖または分岐の、飽和または不飽和の炭化水素からなっていてよい第二級または第三級アミンを意味する。
【００３６】
本明細書において「複素環」という用語は、単一の環または、環内に１〜１２個の炭素原子および窒素、硫黄または酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する縮合多環を有する一価の基を記載するために用いる。かかる複素環としては、例えば、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、チオフェン、ピリジン、イソオキサゾール、フタルイミド、ピラゾール、インドール、フラン、これらの環のベンゾ縮合類似体（ｂｅｎｚｏ−ｆｕｓｅｄ ａｎａｌｏｇｓ）などが挙げられる。
【００３７】
本明細書中で使用する「置換複素環」という用語は、複素環骨格が、低級アルキル、アシル、ハロゲン、ハロアルキル（例えばＣＦ３）、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、メルカプトなどの１種以上の官能基により置換された「複素環」のサブセットを表す。
【００３８】
本明細書において「複素環アルキル」という用語は、本明細書で定義するアルキル基を介して複素環基が結合している、「複素環」のサブセットを指すために用いる。
【００３９】
「置換複素環アルキル」は、複素環アルキル基の複素環部分が、複素環基について本明細書中で規定したように置換されている「複素環アルキル」のサブセットを規定する。
【００４０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、遊離塩基の生物学的有効性および性質を保持している塩であって、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸）および有機酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サチリル酸など）との反応により得られたものを指す。薬学的に許容される塩としては例えば、ナトリウムおよびカリウムのようなアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、ならびにアンモニウム塩が挙げられる。
【００４１】
本明細書において「接触させる」という用語は、以下の、「組合わせる」、「添加する」、「混合する」、「通過させる」、「インキュベートする」、「流す」などと置換可能に使用する。さらにまた、本発明のチアゾリジノン化合物は、例えば、非経口経路、経口経路、局所経路、吸入経路などの任意の通常の方法により被験体に「投与」することができる。
【００４２】
「十分量」または「有効量」は、チアゾリジノン類似体の、対象とする結合／活性を示す量、または排卵（ｇａｍｅｔｅ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ）に改善をもたらす量である。
【００４３】
「ＥＣ５０」は、有効濃度、すなわちＦＳＨにより得られる最大応答の５０％が達成される化合物濃度である。
【００４４】
「非競合的」とは、本発明の化合物により発揮されるアゴニスト活性の性質を指す。ここで、該化合物は、ＦＳＨのＦＳＨ受容体への結合の大きさ（ｍａｇｎｉｔｕｄｅ）を実質的に低減させること無く、ＦＳＨ受容体のアゴニストとして作用してそれを活性化する。「結合の大きさ」とは、受容体集団が結合するＦＳＨの量、および／または、ＦＳＨとＦＳＨ受容体との間の結合相互作用の強度を指す。
【００４５】
本発明は、一定の範囲の医薬活性を示す新規チアゾリジノン化合物に関する。現時点で好ましい実施形態では、該新規化合物は低分子ＦＳＨ受容体アゴニストである。これらの化合物は当該技術分野の現状（例えば、尿性ゴナドトロピンおよび組換えＦＳＨ）よりも数多くの利点を提供する。例えば、本発明の化合物は高価でなく、容易に調製されかつ精製される。さらに、化合物は、ＦＳＨ受容体に対してある範囲の活性を示す。このような、活性が異なる種々の化合物は、受精能誘導剤（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）の慎重な選択により受精能誘発（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）を好ましいレベルに調節するための機会を臨床医に提供する。加えて、低分子である新規チアゾリジノン類は、従来のペプチドホルモン製剤とは異なる薬物動態学的プロフィールを示す。その薬物動態学的プロフィールはさらに、投与経路を慎重に選択することと、チアゾリジノン骨格上の置換基の性質を操作することとにより調節することができる。
【００４６】
第一の形態では、本発明は、：
【化１４】
Ｒ２は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル基、
【化１５】
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＯ＝Ｓ＝Ｏからなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨからなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ５からなる群から選択され、
Ｙ３は、Ｏ、およびＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素および低級アルキル基からなる群から選択され、
Ｘ２は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、０または１であり、かつ、
ｓは、１または２である〕
で表される化合物を提供する。
【００４７】
現時点で好ましい実施形態においては、本発明は、
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、−（ＣＨ２）ｑＸ２、および、
【化１６】
ｐは、１〜２の整数であり、
ｑは、０〜５の整数であり、
Ｘ２は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択される〕
からなる群から選択され、かつ、
Ｘが、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＯ＝Ｓ＝Ｏからなる群から選択される化合物を提供する。
【００４８】
より好ましくは、Ｒ１は、
【化１７】
Ｒ８およびＲ９は独立して、Ｈ、ハロゲン、ケトン、アルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、低級アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボン酸、カルボン酸アミド、スルホン酸、スルホン酸アミド、アルキニル、置換アルキニル、および−ＣＯＮＲ１（ＣＨ２）ｔＺ（ｔは１〜４の整数である）からなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択され、
Ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび置換Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここで、各炭素原子は独立して、Ｈ、アミノ基、アルキル基、置換アルキル基、スピロ環アルキル基、置換スピロ環アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択される基により置換されており、
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ１０からなる群から選択され、
Ｚは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
【化１８】
ｗは、１〜３の整数であり、
Ｙ５は、Ｏ、ＳおよびＮＲ１０からなる群から選択される〕
からなる群から選択される〕
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
【化１９】
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェニル、置換フェニル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルケニル、置換アルケニル、ニトロ、シアノ、アミノアリールアルキルおよび置換アミノアリールアルキルからなる群から選択され、
ｕは、１〜４の整数であり、
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１３およびＣＲ１３からなる群から選択され、
Ｘ５は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＣＨからなる群から選択され、
Ｒ１３は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択される〕
からなる群から選択される。
【００４９】
より好ましくは、Ｒ８およびＲ９は独立して、Ｈ、ハロゲン、ケトン、アルキル、置換アルキル、カルボン酸アミド、スルホン酸アミド、アルキニル、および−ＣＯＮＲ１（ＣＨ２）ｔＺ、
〔式中、
ｔは１〜４の整数であり、
Ｚは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
【化２０】
ｗは、１〜５の整数であり、
Ｙ５は、Ｏ、ＳおよびＮＲ１０（Ｒ１０はＨおよび低級アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される〕
からなる群から選択される〕
からなる群から選択される。
【００５０】
他の好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ１１およびＲ１２が、水素、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、
【化２１】
Ｒ１４は、フェニル、置換フェニル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＨ２（Ｘ７）ＺＲ１５、ＣＯＮＨＲ１５、ＣＯＲ１５、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロールおよびフェニルスルホニルからなる群から選択され、
Ｘ６は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＣＨ２Ｏからなる群から選択され、
Ｘ７は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ１４からなる群から選択され、
Ｒ１５は、Ｈ、アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
ｖは、０〜３の整数であり、かつ、
ｚは、０または１である〕
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００５１】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、Ｃ−５上の置換基Ｒ４がＨの場合に、Ｃ−５上の第二の置換基（Ｒ３）はＨではなく、Ｃ−５上の該置換基Ｒ３とＣ−２上の置換基Ｒ２とがシス配置されている化合物を提供する。
【００５２】
第二の形態において、本発明は、式：
【化２２】
Ｒ２は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、かつ、
Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＯ＝Ｓ＝Ｏからなる群から選択される〕
で表される新規チアゾリジノン類を提供する。
【００５３】
本発明のこの形態のうち現時点で好ましい実施形態では、Ｒ１はアリールまたは置換アリールである。他の好ましい実施形態では、Ｒ１はフェニルまたは置換フェニルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ１は、式（ＩＶ）：
【化２３】
で表される置換フェニルである。
【００５４】
他の好ましい実施形態では、Ｒ１は式（ＩＶ）で表される置換フェニルであり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、Ｈ、ハロゲン、置換アルキル基、ケトン基、エステル基、アミド基およびニトロ基からなる群から選択される。
【００５５】
更なるより好ましい実施形態では、Ｒ１は式（ＩＶ）で表される置換フェニルであり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、Ｈ、ハロゲン、およびアミド基からなる群から選択される。
【００５６】
他の現時点で好ましい実施形態では、Ｒ２は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択される。他の好ましい実施形態では、Ｒ２はアリール基である。好ましいアリール基はフェニル基であり、好ましい置換アリール基は置換フェニル基である。
【００５７】
更に好ましい実施形態では、Ｒ２は、式（Ｖ）で表される置換フェニルまたは式（ＶＩ）で表される五員環：
【化２４】
である。好ましいアリールオキシ基は、フェノキシおよびベンジルオキシであり、好ましい置換アリールオキシ基は、置換フェノキシおよび置換ベンジルオキシである。Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−およびＮＲ２６（式中、Ｒ２６はＨまたは低級アルキルである）からなる選択される。
【００５８】
更に好ましい実施形態では、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルコキシ基および式（ＶＩＩ）：
【化２５】
で表される置換アリール基からなる選択される。Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ３６、Ｓ、Ｃ、ＣＨおよびＣＨ２からなる群から選択され、Ｒ２６は、Ｈまたは低級アルキルであり、ｍは０〜５の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、ｐは０〜３の整数であり、かつ、ｑは０〜２の整数である。ｑ＜２の場合にはＣＨｑとＸ１との間には多重結合か存在する。
【００５９】
特定の現時点で好ましい実施形態では、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は独立して、水素および式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）：
【化２６】
で表される基から選択される。式（ＶＩＩＩ）において、ｎは０〜３の整数であり、Ｘ１はＯまたはＮＨである。
【００６０】
更なるより好ましい実施形態では、Ｒ３およびＲ４は同一であるかまたは異なっており、Ｈおよび式（Ｘ）：
【化２７】
で表される構造からなる群から独立して選択される。Ｘ２はアリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｘ２は複素環または置換アリールである。更に好ましい実施形態では、Ｘ２はフェニル、置換フェニル、インドールまたは置換インドールである。
【００６１】
チアゾリジノン環構造（例えば式ＩＩＩを参照されたい）の２位および５位（すなわちＣ−２およびＣ−５）にある不斉炭素のために、本発明の化合物は多数の異なる異性体形態および立体異性体形態で存在し得る。Ｃ−２およびＣ−５の配置は、その置換基がシス配置またはトランス配置となるような配置となり得る。好ましい実施形態では、化合物はシス配置で存在する。加えて、Ｃ−２およびＣ−５がとり得る絶対配置の組み合わせは、４通りの組み合わせのうちの何れか１つであり得る。つまり、チアゾリジノン骨格は２Ｓ，５Ｓ； ２Ｒ，５Ｒ； ２Ｓ，５Ｒ； または２Ｒ，５Ｓであり得る。現時点で好ましい実施形態は、Ｃ−２およびＣ−５における配置が２Ｓ，５Ｒの形態である。
【００６２】
本発明の化合物は、例えば、ＣＮＳ抗虚血剤、抗精神病性もしくは他の神経賦活性を有する薬物、抗微生物剤、哺乳動物の受精能調節剤（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）などの種々の医薬用途のために使用することができる。哺乳動物の受精調節剤として使用する場合は、チアゾリジノン類は好ましくはＦＳＨ受容体のアゴニストである。
【００６３】
ＦＳＨアゴニスト活性を有する現時点において好ましいチアゾリジノン類の例を表Ｉ−ＶＩに示す。表Ｉ−ＶＩに示す化合物のＥＣ５０値は約５００ｎＭ未満である。
【００６４】
表 Ｉ
【００６５】
Ｂ．医薬組成物および用途
他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物のうち１種以上を、製薬上許容される賦形剤、担体、希釈剤等と一緒に含む医薬組成物を提供する。このような医薬組成物は、それ自体が薬理学的に活性である他の物質、および該医薬組成物の薬理学的作用を強化する、補う、低下させる、もしくは調節する働きをする他の物質も含み得る。
【００６６】
本発明の化合物（すなわちチアゾリジノン類）は、単独で、薬学的に許容される塩として、または医薬組成物として（この場合、該化合物は治療上有効な量で好適な担体または賦形剤と混合される）、哺乳動物（例えばヒト患者）に投与することができる。さらに本発明の化合物および組成物は、患者においてより高い受精能（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ）を誘導するために投与することができる。あるいはこれらを投与して卵子の産生を刺激し、この卵子を取り出して体外で受精させ、患者または代理母の体内に移植することができる。これらの目的の両方を達成するための当技術分野で一般に認められている沢山の技術および技法がある（例えばＪｅｎｎｉｎｇｓら， ”ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ： Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．” Ｄｒｕｇｓ ５２： ３１３−３４３（１９９６）を参照されたい。その開示内容は参照により本明細書に組み入れるものとする）。
【００６７】
セルトーリ細胞（すなわち卵巣の顆粒膜細胞に相当する雄細胞）に対して示されたゴナドトロピンの有効性からの類推によって、本発明の化合物および組成物は、女性だけでなく男性の不妊治療にも使用することができる（例えばＲｅｉｃｈｅｒｔら， ”Ｔｈｅ ｆｏｌｌｉｃｌｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ （ＦＳＨ） ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｔｅｓｔｉｓ： ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＦＳＨ， ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ， ａｎｄ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，” Ｂｉｏｌ． Ｒｅｐｒｏｄ． ４０：１３−２６（１９８９）を参照されたい。その開示内容は参照により本明細書に組み入れるものとする）。
【００６８】
本発明の化合物は、治療目的で投与される種々の製剤中に組み込むことができる。より詳細には、本発明の化合物は、適当な製薬上許容される担体または希釈剤と組み合わせて医薬組成物として製剤化することができ、固体状、半固体状、液体状または気体状の調製物（例えば錠剤、カプセル、丸剤、粉末剤、顆粒剤、糖剤、ゲル、スラリー、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアロゾル等）として製剤化することができる。このようなものとして、化合物の投与は、経口、口腔内、直腸、非経口、腹腔内、皮内、経皮または気管内（ｉｎｔｒａｃｈｅａｌ）投与等を含む様々な方法で行うことができる。さらに該化合物は、例えば、多くの場合デポー剤としてもしくは持続放出製剤として化合物を卵巣の中に直接注入することにより、全身投与ではなく局所投与することができる。さらに該化合物は、ターゲッティングされた薬物送達系（例えば器官表面受容体特異的抗体でコーティングされたリポソーム等）の中に入れて投与することができる。このようなリポソームは、器官に向けてターゲッティングされ、該器官によって選択的に取り込まれる。
【００６９】
医薬剤形として、該化合物は、その薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。あるいはこれらの化合物は、単独で、または他の医薬有効成分と適当に会合させたり組み合わせたりして用いることもできる。簡潔にするために、以下の説明は受精能誘導剤（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）としての本発明の化合物の使用に基づいて行われる。新規チアゾリジノン類を含む医薬組成物は他の用途において有用であり、その用途は受精能誘導剤としての使用に限られないことは、当業者には自明であろう。これらの更なる用途において、以下に記載する目的と同様の目的を果たす（即ちチアゾリジノンの治療的活性を強化するまたは補う）補助剤も、製剤の中に含まれ得る。
【００７０】
本発明のチアゾリジノン類似体は、単独で、または互いに組み合わせて投与することができる。あるいは、これらは他の公知化合物（例えばＦＳＨ、ＬＨおよびｈＭＧ等の受精能誘導剤）と組み合わせて用いることができる。医薬組成物の中に含むことができる他の物質としては、例えばサイトカイン（例えばＩＧＦ−１およびＴＧＦ−β等）や狭作用オリゴペプチド（ｎａｒｒｏｗ ａｃｔｉｏｎ ｏｌｉｇｏｐｅｐｔｉｄｅ）（例えばアクチビン、インヒビンおよびフォリスタチン等）等の排卵補助剤が挙げられる（例えばＧａｓｔ， ”Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｏｖｕｌａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ．” Ａｍ． Ｊ． Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ． １７２：７５３−５９ （１９９５）， Ｍｅｌｄｒｕｍ， ”Ｏｖａｒｉａｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ａｓｓｉｓｔｅｄ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，” Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｏｂｓｔｅｔ． Ｇｙｎｅｃｏｌ． ８： １６６−７０ （１９９６） を参照されたい。これらは参照により本明細書に組み入れられるものとする）。他の排卵補助剤は当業者の間で周知であり、本発明の化合物と一緒に使用するのに有用である。
【００７１】
本発明で使用するのに適した多くの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ， 第１７編（１９８５））に記載されており、当該文献は参照により本明細書に組み入れるものとする。さらに、薬物送達法の簡単な概要については、Ｌａｎｇｅｒ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９： １５２７−１５３３ （１９９０）（参照により本明細書に組み入れるものとする）を参照されたい。本明細書中に記載される医薬組成物は、当業者に公知である方法で（すなわち従来の混合法、溶解法、顆粒化法、糖剤作製法、研和法、乳化法、カプセル化法、エントラップ法（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ）または凍結乾燥法によって）製造することができる。以下の方法および賦形剤は単に例示的なものであって限定的なものではない。
【００７２】
注射する場合、該化合物は、植物油もしくは他の同様の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコール等の水性もしくは非水性溶媒の中に溶解、懸濁または乳化させ、および望ましい場合は、可溶化剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤および保存剤等の従来の添加物を加えることによって、調製剤として製剤化することができる。好ましくは、本発明の化合物は、水溶液（好ましくはハンクス溶液、リンガー溶液、または生理食塩水などの生理適合緩衝液（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｂｕｆｆｅｒ）中の溶液）として製剤化することができる。経粘膜投与の場合、浸透させようとするバリアに適した浸透剤が製剤中で使用される。このような浸透剤は当分野において一般に公知である。
【００７３】
経口投与する場合、該化合物は、当分野で周知である製薬上許容される担体と組み合わせて容易に製剤化することができる。このような担体は、治療対象である患者に経口摂取させるために、錠剤、丸剤、糖剤、カプセル、乳剤、親油性および親水性の懸濁液、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として該化合物を製剤化させ易くする。経口使用する医薬調製物は、該化合物を固体賦形剤と混合し、場合によりこの得られた混合物を粉砕し、望ましければ好適な補助剤を加えた後に、この粒状混合物を処理して錠剤または糖剤のコア（ｃｏｒｅ）を得ることにより、得ることができる。好適な賦形剤としては、特に以下のものが挙げられる：乳糖、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールを含む糖等の充填剤；例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等のセルロース調製物。望ましい場合、架橋型ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウム等）等の崩壊剤を加えてもよい。
【００７４】
糖剤のコアには、好適なコーティングが施される。そのために、任意でアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物等を用いることができる。有効成分の用量の様々な組合せを特徴付けるためまたは識別するために、錠剤または糖剤のコーティングに染料または顔料を加えてもよい。
【００７５】
経口用に使用することができる医薬調製物としては、ゼラチン製のプッシュ−フィット式カプセル（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ ｃａｐｓｕｌｅ）、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールやソルビトール等）でできた軟質密閉カプセルが挙げられる。プッシュ−フィットカプセルは、乳糖等の充填剤、デンプン等の結合剤、および／またはタルクやステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、ならびに場合により安定化剤と、有効成分との混合物を含み得る。軟質カプセルの中では、有効成分は、好適な液体（例えば脂肪油、パラフィン油、または液体ポリエチレングリコール等）中に溶解または懸濁されていてもよい。さらに、安定化剤を加えてもよい。経口投与用の全ての製剤は、このような投与に適した用量でなければならない。
【００７６】
口腔内投与の場合、該組成物は、従来法で製剤化された錠剤または口内錠の形態であってもよい。
【００７７】
吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、好適な噴射剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な気体）を用いて圧縮パックまたはネブライザーから、または噴射剤を含まない乾燥粉末吸入器から、エアロゾルスプレーとして便利に送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを設けることにより決定することができる。吸入器または注入器で使用するための例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジは、該化合物と（乳糖やデンプン等の）好適な粉末基剤との混合粉末を含んで製剤化することができる。
【００７８】
該化合物は、例えばボーラス注射や連続注液等の注入による非経口投与用に製剤化することができる。注入用製剤は、単位投与形態として、例えば保存剤を加えたアンプル中または複数回分の用量が入る容器中に入れて、提供され得る。該組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョン等の形態であってもよく、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤等の配合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含んでもよい。
【００７９】
非経口投与用の医薬製剤としては、水溶性の有効成分を含む水溶液が挙げられる。さらに、適当な油性注射用懸濁液として、有効成分の懸濁液を調製することができる。好適な親油性の溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油等の脂肪油、オレイン酸エチルやトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁液は、その懸濁液の粘性を高める物質（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストラン等）を含み得る。場合により、懸濁液は、好適な安定化剤、または高濃縮溶液が調製できるように化合物の溶解度を高める物質も含み得る。あるいは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル（例えば発熱物質を含まない滅菌水）を用いて構成するための粉末形態であってもよい。
【００８０】
化合物は、例えばカカオバター、カーボワックス、ポリエチレングリコールまたは他のグリセリド等の従来の坐剤基剤（これらは全て体温で溶けるが室温では凝固する）を含む、坐剤や貯留浣腸等の直腸用組成物として製剤化してもよい。
【００８１】
上記に記載した製剤に加え、化合物はデポー調製物として製剤化してもよい。このような徐放性製剤は、体内移植（例えば皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により、投与することができる。このように、例えば化合物は、好適なポリマー材料または疎水性材料と一緒に（例えば許容可能な油の中のエマルジョンとして）製剤化してもよいし、イオン交換樹脂と一緒に、または例えば難溶性塩等の難溶性誘導体として、製剤化することができる。
【００８２】
あるいは、疎水性医薬化合物用の他の送達系を用いることができる。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬物の送達用ビヒクルまたは担体の周知例である。ジメチルスルホキシド等のある種の有機溶媒を用いることもできるが、通常は、毒性が高いという難点がある。さらに、化合物は、治療薬を含む固体疎水性ポリマー製半透性マトリックス等の持続放出系を用いて送達することができる。様々なタイプの持続放出性材料が確立されており、当業者の間では周知である。持続放出性カプセルは、その化学的性質によって数週間から１００日を越える期間、化合物を放出する。
【００８３】
また該医薬組成物は、好適な固相もしくはゲル相の担体または賦形剤も含み得る。このような担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコール等のポリマーが挙げられるがこれらに限定されない。
【００８４】
本発明で使用するのに適した医薬組成物としては、治療的有効量の有効成分を含む組成物が挙げられる。もちろん、投与される組成物の量は、治療対象となる被験者、被験者の体重、病気の重症度、投与方法、および処方する医師の判断によって異なる。有効量の決定は、特に本明細書中に記載された詳細な開示内容を照らし合わせれば、十分に当業者の能力の範囲内で行うことができる。
【００８５】
本発明の方法で使用される任意の化合物について、治療上有効な用量は、まず細胞培養アッセイから推定することができる。例えば、細胞培養中で決定されたＥＣ５０を含む循環濃度範囲を達成するために動物モデルにおいて用量を処方することができる。このような情報を用いて、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。初回用量も、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏデータから推測することができる。
【００８６】
初回用量は、本明細書中に記載される化合物の細胞培養アッセイにおける有効性を、公知薬物の有効性と比較することによって処方することもできる。例えば、不妊治療薬（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｇｅｎｔ）として使用する場合、初回用量は、本明細書に記載される化合物の細胞培養アッセイにおける有効性を、公知の不妊治療薬（例えばｈＭＧまたはＦＳＨ等）の有効性と比較することによって処方することができる。この方法において、初回用量は、本発明の化合物および公知の不妊治療薬について細胞培養アッセイで得られた有効濃度の比に、公知の不妊治療薬の有効用量を乗じることによって得ることができる。例えば、本発明の化合物が細胞培養アッセイにおいてｈＭＧの２倍の効力を有する場合（即ちその化合物のＥＣ５０が同じアッセイにおいてｈＭＧのＥＣ５０の半分に等しい場合）、本発明の化合物の初回有効用量は、ｈＭＧの公知用量の半分である。これらの初期段階のガイドライン（ｉｎｉｔｉａｌ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ）を用いて、当業者は、ヒトまたは他の哺乳動物における有効用量を決定することができるであろう。
【００８７】
さらに、本明細書に記載される化合物の毒性および治療的効力は、標準的な製薬学的手法によって、細胞培養または実験動物において、例えばＬＤ５０（テストした被験者の５０％を死に至らしめるのに必要な用量）およびＥＤ５０（テストした被験者の５０％において特定の効果をあげる用量）を測定することによって、決定することができる。毒性と治療効果との用量比が治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比で表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物実験から得たデータを、ヒトでの使用に適した用量範囲を処方するのに用いることができる。このような化合物の用量は、好ましくは毒性を殆どもしくは全く示さないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内である。用量は、使用する剤形および用いられる投与経路に応じて、この範囲内で変更し得る。正確な配合、投与経路、および用量は、患者の状態を見て個々の医師が選択することができる。例えばＦｉｎｇｌら， Ｉｎ： Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｃｈ． １， ｐ．１ （１９７５）を参照されたい。
【００８８】
用量および間隔は、治療効果を持続させるのに十分な有効成分の血漿レベルを提供するために、個人別に調節することができる。経口投与の場合、通常の患者の用量は、約５０〜２，０００ｍｇ／ｋｇ／日、一般的には約１００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１５０〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは約２５０〜５００ｍｇ／ｋｇ／日である。好ましくは、治療上有効な血清レベルは、各日毎に複数回投与することにより達成される。局所投与または選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度とは関係がない場合がある。当業者であれば、過度の実験を行うことなく、治療上有効な局所用量を最適化することができるであろう。
【００８９】
女性において排卵誘発剤として用いる場合、当技術分野で一般的に認められている多数のパラメータ（例えば卵胞の数、卵母細胞の数、移植することができる胚の数、妊娠回数、投与された総用量、および治療期間の長さを含む）のうち任意のものを用いて、本発明の組成物の有効性を評価することができる。排卵誘発剤の安全性（卵巣過剰刺激の発生率および多胎妊娠の発生率を含む）を評価するために、同様に一般的に認められている判断基準を利用することができる。男性の受精能を強化するために用いられる場合、精子の数および精子運動能等の増加が、有効性を示す証拠となる。受精能誘導剤としてまたは他の目的のために用いられる場合、チアゾリジノン含有医薬組成物の効力を評価するための更なる判断基準および方法は、当業者には自明である。
【００９０】
チアゾリジノン類は、ジアステレオマーの混合物、鏡像異性体の混合物、または立体化学的に異なる化合物として医薬製剤の中に導入することができる。異性の原因は、チアゾリジノンの環構造の２位および５位にある炭素のキラリティーである（化学式Ｉ）。例えば、１つの好適な実施形態において、医薬組成物のチアゾリジノン成分は、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物である。他の好適な実施形態において、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物は、ｔｒａｎｓ異性体に比べてｃｉｓ異性体を豊富に含む。さらに好適な実施形態において、チアゾリジノンは、実質的に純粋なｃｉｓ異性体として存在する。
【００９１】
環構造の２位および５位にある炭素原子の立体化学は、チアゾリジノン成分のさらに他の可変特徴である。好適な実施形態において、チアゾリジノン成分は、２Ｓ／５Ｒおよび５Ｓ／２Ｒ異性体の混合物である。より好適な実施形態において、チアゾリジノン成分は２Ｓ／５Ｒ異性体を豊富に含む。さらに他の好適な実施形態において、チアゾリジノン成分は、実質的に純粋な２Ｓ／５Ｒである。
【００９２】
上記に加え、本発明の化合物はｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、ＦＳＨの生物学的役割を理解するためのユニークなツールとして有用である。またこれには、ＦＳＨの生成およびＦＳＨとＦＳＨ−Ｒとの相互作用（例えばＦＳＨのシグナル伝達／受容体の活性化のメカニズム）と影響し合うと思われる、または影響し合う多くの要因の評価が含まれる。また本発明の化合物は、ＦＳＨ−Ｒと相互作用する他の化合物の開発においても有用であり、なぜならば、その開発を容易にする重要な構造活性相関（ＳＡＲ）情報を提供するからである。
【００９３】
ＦＳＨ受容体に結合する本発明の化合物は、生細胞上、固定細胞上、生体液中、組織ホモジネート中、精製された天然の生体材料中等のＦＳＨ受容体を検出するための試薬として使用することができる。例えば、このような化合物を標識することにより、その表面上にＦＳＨ−Ｒを有する細胞を同定することができる。さらに、ＦＳＨ受容体に結合する能力に基づいて、本発明の化合物は、ｉｎ ｓｉｔｕ染色、ＦＡＣＳ（蛍光表示式細胞分取）、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ（固相酵素免疫検定法）等において使用することができる。さらに、ＦＳＨ受容体に結合する能力に基づいて、本発明の化合物は、受容体の精製、または細胞表面上（または透過性細胞の内側）にＦＳＨ受容体を発現する細胞の精製において用いることができる。
【００９４】
本発明の化合物は、種々の医学研究および診断用途で用いるための市販用研究試薬として利用することができる。このような用途としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：（１）種々の機能アッセイにおいて候補ＦＳＨアゴニストの活性を定量するための校正標準としての使用；（２）無作為化合物スクリーニング（すなわちＦＳＨ受容体リガンドの新しいファミリーの探索）における遮断試薬としての使用（該化合物は特許請求の範囲に記載されたＦＳＨ化合物の回収を遮断するために使用することができる）；（３）ＦＳＨ受容体と一緒に結晶化させるための使用（すなわち本発明の化合物はＦＳＨ受容体に結合した該化合物の結晶を形成させ、Ｘ線結晶学による受容体／化合物構造の決定を可能にする）；（４）好ましくはＦＳＨ受容体が活性化されるまたはこのような活性化が既知の量のＦＳＨアゴニストに対して便宜的に較正される他の研究および診断等での使用；（５）細胞表面上のＦＳＨ受容体の発現を測定するためのプローブとしてのアッセイにおける使用；ならびに（６）ＦＳＨ受容体結合性リガンドとして同じ部位に結合する化合物を検出するためのアッセイの開発。
【００９５】
以下に挙げる具体的な実施例を使って本発明をさらに詳細に説明する。以下の実施例は例示目的で提供されるのであって、本発明を限定しようとするものではない。当業者であれば、実質的に同じ結果が得られるように変更または修飾することができる、あまり重要ではない種々のパラメータを簡単に認識できるであろう。
【００９６】
【実施例】
以下の実施例は新規チアゾリジノン類の３つのライブラリーの作製を示す。チアゾリジノンは端的に言えばアミノ酸、アルデヒドおよびアミンの３つの異なる成分から構成されている。この３つのライブラリーの各々において、その１つのライブラリー全体で、かかる構成成分のうちの１つが何であるかが異なっている。実施例１はアミノ酸成分が異なるライブラリーの構築について詳細に示す。実施例２では、アルデヒド成分が異なるライブラリーの合成が示されている。実施例３はアミン成分が異なるライブラリーを示す。実施例４はある典型的な新規チアゾリジノン類のスケールアップ合成を示す。実施例５は鏡像異性体上純粋なメルカプトコハク酸前駆体から鏡像異性体上純粋なチアゾリジノン類への合成経路を示す。実施例６は本発明のチオフェン化合物の合成を詳細に示す。 実施例７は本発明のフェネチルアミン化合物の合成を示す。実施例８は本発明のベンジルエーテル誘導体の合成を詳細に示す。実施例９は本発明のヨードベンジル誘導体の製造を詳細に示す。実施例１０ は実施例９の化合物中のヨウ素のアセチレンへの変換を示す。実施例１１は実施例１０の化合物のアセチリン部分とのピリジンのカップリングを示す。実施例１２は実施例１１の化合物のカルボン酸部分のアミンによる誘導体化を示す。実施例１３は本発明のチアゾリジノン化合物の環の硫黄の酸化を示す。実施例１４は本発明の化合物のＦＳＨアンタゴニストとして作用する能力を評価する実験プロトコールを詳細に示す。実施例１５は本発明の化合物がＦＳＨ結合部位に関してＦＳＨと競合するかどうかを調べるアッセイを示す。
【００９７】
実施例 １
本実施例はアミノ酸成分が異なるチアゾリジノンライブラリーの合成を詳細に示す。９６ウェルパラレル合成器の３０個のウェルに５０ ｍｇのＡｒｇｏｇｅｌ−Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ−ＦＭＯＣ（負荷量０．３３ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。樹脂をジクロロメタン（１００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ ｍＬ）で洗浄した。次にこの樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中２０％ピペリジンで３０分間脱保護した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。各ウェルにＤＭＰ（１ｍＬ）中５当量の３０種の異なるＮ−Ｆｍｏｃ保護アミノ酸（表ＶＩ参照）、１０当量のＨＡＴＵ、および１０当量のＤＩＥＡを１６時間かけて添加した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。次にこの樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中２０％ピペリジンで３０分間脱保護した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。
【００９８】
その後この樹脂をＴＨＦ （１ｍＬ）中、２０当量の４−（フェネチニル）ベンズアルデヒドおよび４０当量のメルカプトコハク酸で処理し、６０℃で１６時間加熱した。この器具を冷却し、ＴＨＦで洗浄した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。
【００９９】
各ウェルをＤＣＭ （１ｍＬ）中、２０当量の３，４−ジメトキシフェネチルアミン（６０μＬ／ウェル）、２０当量のＤＩＥＡ（６０μＬ／ウェル）および２０当量のジエチルシアノホスフェート（６０μＬ／ウェル）と３時間反応させた。この樹脂をＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで順次十分に洗浄した。生成物を９５％ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間かけて切断し、排出し、９６ウェルプレートに回収した。ｓｐｅｅｄ ｖａｃにて減圧下で一晩、溶媒を除去した。アセトニトリル（１ｍＬ／ウェル）を加え、ｓｐｅｅｄ ｖａｃで除去した。メタノール（１ｍＬ／ウェル）を加え、Ｇｅｎｅ Ｖａｃで除去した。推定濃度８．２５μｍｏｌ／ウェルで生物アッセイを行った。
【０１００】
表 ＶＩ
実施例 ２
本実施例はアルデヒド成分の構造が異なる本発明の新規チアゾリジノン化合物のライブラリーの構築を示す。
【０１０２】
２５０ｍＬのペプチド容器に５．０ｇのＡｒｇｏｇｅｌ−Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ−ＦＭＯＣ（負荷量０．３３ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。この樹脂をジクロロメタン（１００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）で洗浄した。次にこの樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中２０％ピペリジンで３０分間脱保護した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。３−アミノ安息香酸（Ｎ−Ｆｍｏｃ保護， ２．０ｇ， ５．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中ＨＡＴＵ （２．３２７ｇ， ６．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０７ｍＬ， ６．１ｍｍｏｌ）とともに樹脂に１６時間かけて結合させた。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。次にこの樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中２０％ピペリジンで３０分間脱保護した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。
【０１０３】
この樹脂をパラレル合成器の９６ウェルに分注した（〜５０ｍｇ／ウェル）。各ウェルに２０当量の９６種の異なるアルデヒド（下記参照）の１つおよび４０当量のメルカプトコハク酸を加えた。ＴＨＦ（１ｍＬ）を各ウェルに加え、７０℃で２４時間加熱した。この器具を冷却し、各ウェルをＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、ＤＭＦで順次十分に洗浄した。
【０１０４】
各ウェルをＤＣＭ（１ｍＬ）中２０当量の３，４−ジメトキシフェネチルアミン（６０μＬ／ウェル）、２０当量のＤＩＥＡ（６０μＬ／ウェル）、および２０当量のジエチルシアノホスフェート（６０μＬ／ウェル）と３時間反応させた。この樹脂をＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで順次十分に洗浄した。生成物を９５％ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間切断し、排出し、９６ウェルプレートに回収した。Ｓｐｅｅｄ ｖａｃにて減圧下で一晩、溶媒を除去した。アセトニトリル（１ｍＬ／ウェル）を加え、ｓｐｅｅｄ ｖａｃで除去した。メタノール（１ｍＬ／ウェル）を加え、Ｇｅｎｅ Ｖａｃで除去した。推定濃度８．２５μｍｏｌ／ウェルで生物アッセイを行った。
【０１０５】
種々のアルデヒド構成成分に由来する種々の構造およびこれらの構造がチアゾリジノン環と結合していた位置を表ＶＩＩに示す。
【０１０６】
表 ＶＩＩ
実施例 ３
本実施例はライブラリー内に多様なチアゾリジノンのアミン成分を含むチアゾリジノンライブラリーの構築を示す。
【０１０８】
２５０ｍＬのペプチド容器に５．０ｇのＡｒｇｏｇｅｌ−Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ−ＦＭＯＣ（負荷量０．３３ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。この樹脂をジクロロメタン（１００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ ｍＬ）で洗浄した。次にこの樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中２０％ピペリジンで３０分間かけて脱保護した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。３−アミノ安息香酸（Ｎ−Ｆｍｏｃ保護， ２．０ｇ， ５．６ｍｍｏｌ）をＤＭＰ（１２ｍＬ）中ＨＡＴＵ （２．３２７ｇ， ６．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１．０７ｍＬ， ６．１ｍｍｏｌ）とともに樹脂に１６時間結合させた。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。次にこの樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中２０％ピペリジンで３０分間脱保護した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。
【０１０９】
この樹脂を２５０ｍＬ ＲＢＦに移し、ＴＨＥ中２０当量の４−（フェネチニル）ベンズアルデヒドおよび４０当量のメルカプトコハク酸と反応させ、６０℃で１６時間加熱した。容器を冷却し、ＴＨＥとともに２５０ｍＬのペプチド容器に移し、熱したＴＨＦ（２５０ ｍＬ）で洗浄した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。
【０１１０】
この樹脂をパラレル合成器の９６ウェルに分注した（〜５０ｍｇ／ウェル）。各ウェルにＤＣＭ（１ｍＬ）中２０当量の９６種の異なるアミンのうちの１つ、２０当量のＤＩＥＡ（６０μＬ／ウェル）、および２０当量のジエチルシアノホスフェート（６０μＬ／ウェル）を加え、反応させた。反応を３時間続けた。この樹脂をＴＨＦ、ＤＭＣ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで順次十分に洗浄した。生成物を９５％ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間かけて切断し、排出し、９６ウェルプレートに回収した。Ｓｐｅｅｄ ｖａｃにて減圧下で一晩、溶媒を除去した。アセトニトリル（１ｍＬ／ウェル）を加え、ｓｐｅｅｄ ｖａｃで除去した。エタノール（１ｍＬ／ウェル）を加え、Ｇｅｎｅ Ｖａｃで除去した。推定濃度８．２５μｍｏｌ／ウェルで生物アッセイを行った。
【０１１１】
チアゾリジノンライブラリーに組み込まれた種々のアミンを下記表ＶＩＩＩに示す。
【０１１２】
表 ＶＩＩＩ
実施例 ４
実施例４は本発明の代表的なチアゾリジノンである３−［５−｛［−（３，４−ジクロロフェニル）エチルカルバモイル］メチル｝−４−オキソ−２−（４−フェニルエチニルフェニル）−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドへの代表的な合成経路を示す。
【０１１４】
４．１ 合成
１０００ｍＭＬ ＲＢＦに３−アミノベンズアミド（３．４ｇ， ２５ｍｍｏｌ）、４−フェネチニルベンズアルデヒド（５．２ｇ， ２５ｍｍｏｌ）、メルカプトコハク酸（７．５ｇ， ５０ｍｍｏｌ）およびトルエン（５００ｍＬ）を加えた。反応物を還流下、ディーンスターク・トラップで水を共沸除去しながら８時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）の入った２Ｌの分液漏斗に移した。有機相を水（２ ｘ １Ｌ）で洗浄し、１Ｎ ＮａＯＨ（３ ｘ ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた塩基性抽出液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄し、濃塩酸で酸性化した。次に生成物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（２ ｘ ５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると黄色固体が得られた。この固体を熱したＤＣＭとともに粉砕し、得られた灰白色の固体を濾過により回収した。この固体は主としてトランス異性体であることが分かった（７ｇ， １５．３ｍｍｏｌ， ６１％）。
【０１１５】
５００ｍＬ ＲＢＦにこの主としてトランス酸であるもの（７ｇ， １５．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）、ＤＢＵ（４．５ｍＬ， ３当量）、およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。反応物を還流下で２４時間加熱した。ＨＰＬＣによればシス：トランス比１：５の平衡状態にあることが示され、さらに２ｍＬのＤＢＵを１５ｍＬのＭｅＯＨとともに加え、さらに２４時間還流した。ＨＰＬＣによればシス：トランス比１：２の平衡状態にあることが示された。反応物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去すると黄色のシロップが得られた。このシロップをＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（３ ｘ １００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮すると黄色のシロップが得られた。
【０１１６】
４．２ 鏡像異性体の精製および分割
上記４．１で得られたシロップをＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ （１ ｍＬインジェクション， Ｃ１８カラム， 定組成４７％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ， ３０ｍＬ／分）により精製してシス鏡像異性体（２．６ｇ， ５．６ｍｍｏｌ， ３８％）およびトランス鏡像異性体（４ｇ， ８．８ｍｍｃｌ， ５８％）を得た。
【０１１７】
４ｍＬバイアルにシス鏡像異性体（４６ｍｇ， ０．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３，４−ジクロロフェネチルアミン（５７ｍｇ， ０．３ｍｍｏｌ）、ＤＥＣＰ（６０μＬ， ０．３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６５μＬ， ０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析では、反応が完了したことが示された。この物質を分取ＨＰＬＣ（１．２５ｍＬインジェクション， Ｃ１８カラム， 定組成６０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ， ３０ｍＬ／分）により精製し、５０ｍＬ遠沈管に回収し、凍結乾燥して３−［５−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチルカルバモイル］メチル｝−４−オキソ−２−（４−フェニルエチニルフェニル）−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドのシス鏡像異性体を白色粉末として得た（３５．０ｍｇ， ０．０５６ｍｍｏｌ， ５６％）。
【０１１８】
鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分割して光学上純粋な化合物を得た。分離条件は化合物によって異なる。分取Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤカラムを用いてＡＦ１７１０２およびＡＦ１７４３９の鏡像異性体を分割した。
【０１１９】
あるいは、個々の鏡像異性体をチアゾリジノン合成で光学的に純粋なメルカプトコハク酸を用いることで合成により製造することができる。
【０１２０】
実施例 ５
本実施例は光学的に純粋なメルカプトコハク酸の製造およびこの前駆体からの光学的に純粋なチアゾリジノンの合成を詳細に示す。
【０１２１】
５．１ 光学的に純粋なメルカプトコハク酸の合成
ａ． （Ｒ）− ブロモコハク酸の製造
【化２８】
【０１２２】
ｂ． （Ｓ）− ブロモコハク酸の製造
【化２９】
【０１２３】
ｃ． （Ｓ）− メルカプトコハク酸の製造
【化３０】
【０１２４】
ｄ． （Ｒ）− メルカプトコハク酸の製造
【化３１】
【０１２５】
ｅ． 鏡像異性体過剰率 （％ｅｅ） の決定
【化３２】
【０１２６】
５．２ 光学的に純粋なチアゾリノンの合成
光学的に純粋な前駆体であるメルカプトコハク酸からの光学的に純粋なチアゾリノンの合成はスキーム１で概説したように行う。
【０１２７】
１００ｍＬペプチド容器に２．０ｇのＡｒｇｏｇｅｌ−Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ−ＦＭＯＣ（負荷量０．３３ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。この樹脂をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）で洗浄した。次にこの樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中２０％ピペリジンで３０分間脱保護した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。３−アミノ安息香酸（Ｎ−Ｆｍｏｃ保護， １．０ｇ， ２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中のＨＡＴＵ （１．１６ｇ， ３．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５３ｍＬ， ６．０ｍｍｏｌ）とともに樹脂に１６時間結合させた。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。次にこの樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２０％ピペリジンで３０分間脱保護した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。
【０１２８】
この樹脂を２等分し、各部分を１０当量の４−ベンジルオキシベンズアルデヒドと２０当量のＲ（７０％ＥＥ）またはＳ（７５％ＥＥ）メルカプトコハク酸のいずれかとで処理した。アセトニトリル（５ｍＬ）を加え、反応物を室温で ４８時間、次いで５５℃で４８時間置いた。容器を冷却し、それらの内容物をＴＨＦとともにペプチド容器に移し、熱したＴＨＦで洗浄した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。
【０１２９】
各部分をさらにＤＣＭ中２０当量の３，４−ジメトキシフェネチルアミン、２０当量のＤＩＥＡｍおよび２０当量のジエチルシアノホスフェートと３時間反応させた。この樹脂をＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで順次十分に洗浄した。生成物を９５％ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間かけて切断し、排出し、ＤＣＭ（２ ｘ ２ｍＬ）で洗浄した。減圧下で溶媒を除去すると黄色固体が得られ、これを分取ＨＰＬＣで精製した。Ｒ−メルカプトコハク酸を用いたときシス異性体が得られた（１８ｍｇ， ２Ｓ，５Ｒ：２Ｓ，５Ｓの９６：４混合物として）。Ｓ−メルカプトコハク酸を用いたときシス異性体（４ｍｇ， ２Ｒ，５Ｓ：２Ｓ，５Ｒの５５：４５混合物として）およびトランス異性体（２０ｍｇ， ２Ｓ，５Ｓ：２Ｒ，５Ｒの５５：４５混合物として）が得られた。鏡像異性体の純度は０．７ｍｌ／分で溶離剤として６５％ＴＭＦ／３５％ヘキサンを用いるＰｉｒｋｌｅ Ｌｅｕｓｉｎｅカラムで測定した。
【０１３０】
実施例 ６
本実施例は本発明のチオフェン化合物の合成を詳細に示す。
【０１３１】
【化３３】
【０１３２】
【化３４】
【０１３３】
実施例 ７
本実施例は本発明のフェネチルアミン化合物の合成を詳細に示す。
【０１３４】
【化３５】
５００ｍＬ ＲＥＦに５−アミノ−２−クロロ安息香酸メチル（６．５ｇ， ３５ｍｍｏｌ）、４−ニトロベンズアルデヒド（５．３ｇ， ３５ｍｍｏｌ）、メルカプトコハク酸（１５．７５ｇ， １０５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２５０ｍＬ）を添加した。反応物を還流下で２日間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ （１０００ｍＬ）で希釈し、水（３ ｘ ５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると黄色のシロップが得られた。このシロップをＤＭＦ （２０ｍＬ）に溶解し、３，４−ジメトキシフェネチルアミンとの標準的なＤＥＣＰカップリングを用いた。反応物を洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた固体を３当量のヨウ化リチウムを含むＤＭＦに溶解し、１２０℃で３日間加熱した。反応を完了させ、洗浄、乾燥させ、それをそのままＵｎｇａｓｈｅ反応に用いた。後処理の後、ニトロ基を、ＤＭＦ中３当量の二塩化錫で還元した。この物質を洗浄し、ベンズアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元的アルキル化を行った。生成物を通常通り後処理し、分取ＨＰＬＣで精製し、白色粉末として生成物を得た。
【０１３５】
実施例 ８
本実施例は本発明のベンジルエーテル誘導体の合成を示す。
【０１３６】
【化３６】
５００ｍＬ ＲＢＦに５−アミノ−２−クロロ安息香酸メチル（６．５ｇ， ３５ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（７．４３ｇ， ３５ｍｍｏｌ）、メルカプトコハク酸（１５．７５ｇ， １０５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２５０ｍＬ）を添加した。反応物を還流下で３日間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ （１０００ｍＬ）で希釈し、水（３ ｘ ５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると黄色のシロップが得られた。このシロップをＤＭＦ （２０ｍＬ）に溶解し、３，４−ジメトキシフェネチルアミンとの標準的なＤＥＣＰカップリングを用いた。反応物を洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた固体を３当量のヨウ化リチウムを含むＤＭＦに溶解し、１２０℃で３日間加熱した。反応を完了させ、洗浄、乾燥させ、それをそのままＵｎｇａｓｈｅ反応に用いた。生成物を通常通り後処理し、分取ＨＰＬＣで精製し、白色粉末として生成物を得た。
【０１３７】
実施例 ９
本実施例は本発明のヨードベンジル誘導体の製造を示す。
【０１３８】
【化３７】
【０１３９】
【化３８】
【０１４０】
実施例 １０
本実施例は実施例９の化合物のヨウ素のアセチレンへの変換を示す。
【０１４１】
【化３９】
【０１４２】
【化４０】
【０１４３】
実施例 １１
本実施例はピリジンと実施例１０の化合物のアセチリン部分とのカップリングを示す。
【０１４４】
【化４１】
【０１４５】
実施例 １２
本実施例は実施例１１の化合物のカルボン酸部分のアミンによる誘導体化を示す。
【０１４６】
【化４２】
【０１４７】
実施例 １３
本実施例は本発明のチアゾリジノン化合物の環の硫黄の酸化を示す。
【０１４８】
【化４３】
【０１４９】
実施例 １４
本実施例はチアゾリジノンライブラリー化合物のＦＳＨアゴニスト活性をアッセイするのに用いるプロトコールを詳細に示す。
【０１５０】
ａ． 細胞に基づくレポーターアッセイを用いるアゴニスト活性に関する化合物の試験
ＦＳＨがＦＳＨ受容体と結合すると細胞内のｃＡＭＰが増加する。ｃＡＭＰの増加は、ホタルルシフェラーゼ遺伝子がＣＲＥ制御下に置かれているレポーター構築物（Ｇｅｏｒｇｅ， ＳＥ， Ｂｕｎｇａｙ， ＰＪ ａｎｄ Ｎａｙｌｏｒ， ＬＨ， ”Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｏｆ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ａｎｄ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ＣＨＯ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ａ ｃＡＭＰ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ｒｅｐｏｒｔｅｒ ｇｅｎｅ，” Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ６９ １２７８−１２８５（１９９７）、なおこの開示は参照により本明細書に組み入れる）を用いることでモニタリングすることができる。ヒトＦＳＨ受容体遺伝子をＣＲＥ−ルシフェラーゼベクターとともにＣＨＯ細胞に同時トランスフェクトし、 ＦＳＨ受容体を発現する細胞を、結合アッセイに関して上記したようにＦＡＣＳによって選別した。個々のクローンを１μＭ ＦＳＨ刺激に応答してルシフェラーゼを産生する能力に関して調べた。基底レベルが約１，０００ｃｐｓであるのに対して２０〜４０，０００ｃｐｓの応答を示すクローン１Ｄ７を、化合物試験のために選択した。このクローン約８０ｐＭのＥＣ５０でＦＳＨに応答した。
【０１５１】
化合物を、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２中のＣＨＯ ＦＳＨ−Ｒ ＣＲＥ−ルシフェラーゼ細胞（９６ウェルプレートに１００，０００細胞／ウェル） と混合し、３７℃で４〜６時間インキュベートした。等量のＬｕｃＬｉｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、これらのプレートＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントした。
【０１５２】
実施例 １５
本実施例は本発明のチアゾリノン化合物がＦＳＨ受容体に対する結合に関してＦＳＨと競合するかどうかを試験するのに用いる方法を示す。
【０１５３】
ａ． ＣＨＯ 細胞の表面で発現したヒト ＦＳＨ 受容体に対する １２５ ＩＦＳＨ の結合を阻害するかどうかの化合物試験
ヒトＦＳＨ受容体をα−Ｔ８−１２ＣＡ５−ＫＨ発現ベクター（Ｋｏｌｌｅｒら， ”Ａ ｇｅｎｅｒｉｃ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｈｉｇｈ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，” Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２５０：５１−６０ （１９９７）、なおこれは参照による本明細書に組み入れる）にクローニングし、ＣＨＯ細胞にトランスフェクトした。Ｇ４１８を選抜した後、細胞をＦＩＴＣ標識１２ＣＡ５抗体で染色し、ＦＳＨ 受容体を発現するものをＦＡＣＳにより回収した。個々のクローンを拡張し、１２５Ｉ標識ＦＳＨの結合に関して調べた。ＣＨＯ ＦＳＨ−Ｒクローン１Ｈ６を１５リットルのスピナーに拡張し、記載のように膜を調製した（Ｋｏｌｌｅｒら， Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２５０：５１−６０ （１９９７））。
【０１５４】
以下のように、個々の化合物がこれらの膜に対する１２５ＩＦＳＨの結合を阻害するかどうか調べた。
【０１５５】
混合：
・５０μｌの、結合バッファー（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．２， １ｍＭ ＭｇＣｌ２， ０．１％ＢＳＡを含有する１ｍＭ ＣａＣｌ７）に膜を希釈したもの−シグナル：ノイズ比１０：１となる量の膜を用いる。
【０１５６】
・２５μｌの、サンプルまたは４μｌ非標識ＦＳＨを含有するバッファー（Ｃｏｒｔｅｘ Ｂｉｏｃｈｅｍ）
・２５μｌの、１２５ＩＦＳＨ（３０，０００ｃｐｍ／ウェル）
室温で２時間インキュベートし、前処理したＧＦ／ＢＵｎｉｆｉｌｔｅｒプレート（０．１％ＰＥＩで３０分間ブロッキングしたもの）で濾過する。フィルターを３７℃で乾燥させ、４０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｅｎｔ ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔを用いてカウントする。
【０１５７】
ｂ． 結果
上記のようにＦＳＨ−Ｒを発現したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞から膜を調製した。これらの細胞は特異的に１２５Ｉ標識ＦＳＨと結合する。１００μＭチアゾリジノンの存在下で結合アッセイを行った場合には、放射性標識ＦＳＨの阻害は見られなかった。従って、チアゾリジノンはＦＳＨ受容体と結合して応答を引き起こすことができるが、ＦＳＨとその受容体との間の相互作用は遮断しない。
【０１５８】
実施例 １６
本実施例はＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂上でのパラレル合成によるライブラリー作製の一般法を示す。
【０１５９】
ステップ １： Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ 樹脂の Ｆｍｏｃ 脱保護
Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂（負荷量： ０．５３ｍｍｏｌ／ｇ； ２．４ｇ， １．２７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中２０％ピペリジン溶液で処理し（２ ｘ ２５ｍｌ， １回目は１０分間、２回目は２０分間）、樹脂からＦｍｏｃ保護基を除去した。混合物を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３ ｘ ２５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３ ｘ ２５ｍｌ）、およびＣＨ２Ｏ２（３ ｘ ２５ｍｌ）で洗浄した。
【０１６０】
ステップ ２： 種々の Ｆｍｏｃ 保護アミノ酸の樹脂への結合
樹脂（１．２７２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ ｍｌ）中で膨潤させた。無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸（２当量， ２．５４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３８９．２ｍｇ， ２．５４４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（９６４．２ｍｇ， ２．５４４ｍｍｏｌ）を樹脂に加えた後、ＤＩＥＡ（８８６．３μｌ， ５．０８８ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で回転式シェーカーにて一晩振盪した。この混合物を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３ ｘ ２５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３ ｘ ２５ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３ ｘ ２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。
【０１６１】
ステップ ３： Ｆｍｏｃ 基の脱保護
上記ステップ２に記載のように調製した樹脂（１．２７２ｍｍｏｌ）を再びＤＭＦ中２０％ピペリジン溶液で処理し（２ ｘ ２５ｍｌ， １回目は１０分間、２回目は２０分間）、Ｆｍｏｃ保護基を除去した。この混合物を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３ ｘ ２５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３ ｘ ２５ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３ ｘ ２５ｍｌ）で洗浄した。
【０１６２】
ステップ ４： 種々のアルデヒドとの反応
上記で調製した樹脂を用いる異なるアルデヒドの数に応じた一定数のシンチレーションバイアルに分注した。Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂上の各アミノ酸（０．４２４ｍｍｏｌ）に、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１０当量のアルデヒド（４．２４ｍｍｏｌ）および２０当量のメルカプトコハク酸（１．２７ｇ， ８．４８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた反応混合物をＪ−ＫＥＭブロックにて６０℃で４８時間加熱し、混合物を濾過し、ＴＨＦ（３ ｘ １０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３ ｘ １０ｍｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３ ｘ １０ｍｌ）で洗浄した。
【０１６３】
ステップ ５： 種々のアミンとの反応
また、用いる異なるアミンの数に応じ、Ｒｏｂｂｉｎｓ装置の４８または９６ウェルに樹脂を分注した。樹脂に結合した酸（０．０２７ｍｍｏｌ）に無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＨＯＢＴ（１６．５２ｍｇ， ０．１０８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４１ｍｇ， ０．１０８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。次に各ウェルにＤＩＥＡ（３７．６μｌ， ０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、その後１０当量のアミン（０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて回転式シェーカーで一晩回転させた。次にこの混合物を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３ ｘ ２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３ ｘ ２ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３ ｘ ２ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。
【０１６４】
ステップ ６： 固相支持体からの切断
以下の手順に従い、同定のためにこれらの生成物を固相支持体から切断した。各ウェルに９５％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍｌ）を加えた。樹脂を１時間静置し、この溶液を４８または９６ウェルＲｏｂｂｉｎｓマイクロタイタープレートへ濾過した。各ウェル中の樹脂をジクロロメタン（２ｍｌ）で洗浄した。溶液を窒素流下で濃縮し、Ｓａｖａｎｔ中で真空下で乾燥させた。これらの化合物をＧｉｌｓｏｎ ｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製し、必要な画分をＳａｖａｎｔで濃縮した。最終生成物をＬＣ／ＭＳで同定した。作製されたライブラリーの構造を下表に示す。
【０１６５】
【化４４】スキーム １ 実施例 １７ 〜 １９ の場合
実施例 １７
［３−［３−｛ アミノカルボニル ｝ フェニル −２−｛４− ヘキサ −１− イニル ｝ フェニル ］−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −５− イル ］ 酢酸の製造
アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の３−アミノベンズアミド（５．４ｇ， ４０ｍｍｏｌ）、４−ヘキサ−１−イン−１−イル−ベンズアルデヒド（７．３ｇ， ４０ｍｍｏｌ）、およびメルカプトコハク酸（１８ｇ， １２０ｍｍｏｌ）溶液を４８時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を真空濃縮し、残渣をメタノールから結晶化させて標題化合物を得た。融点２１０〜２１２℃。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， １２．７７ （ブロード ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＦＩ ＮＥＧ） ｍ／ｚ ４３５ （Ｍ−Ｚ）−。
【０１６７】
実施例 １８
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５（２−｛３− エトキシ −４− メトキシフェニル ｝ − エチルアミノ −２− オキソエチル ）−２−｛４− ヘキサ −１− イニルフェニル ｝−４− オキソ −１，−３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
メタノール（２２５ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の［３−［３−｛アミノカルボニル｝フェニル−２−｛４−ヘキサ−１−イニル｝フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル］酢酸（１．８ｇ， ４．１ｍｍｏｌ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（０．５７ｇ， ３．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６０時間攪拌した。この溶液を真空濃縮し、残渣を塩化メチレンでおよび１Ｎ塩酸とともに粉砕し、固体粗生成物であるトランスおよびシス異性体２．３／１混合物を濾過により回収し、乾燥させた。ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のこの粗生成物、３−エトキシ−４−メトキシフェネチルアミン（０．９ｇ， ４．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｇ， ４．６ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．７ｇ， ５．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。この樹脂をカラムクロマトグラフィー（Ｚｏｒｐａｘ ＰＲＯ Ｃ１８， アセトニトリル／水 ６０／４０）で精製して標題化合物を得た（０．４６ｇ， １８％）。融点１３０〜１３３℃。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）； ．ＭＳ （ＦＩ ＰＯＳ） ｍ／ｚ ６１４ （Ｍ＋Ｈ）； 元素分析；Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ： ６６．０４， Ｈ： ５．５４， Ｎ： ６．４２， 実測値：Ｃ： ６５．８３， Ｈ： ５．６７， Ｎ： ６．０９。
【０１６８】
実施例 １９
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（２−｛［２−（４− エトキシ −３− メトキシフェニル ） エチル ］− アミノ ｝−２− オキソエチル ）−２）−４− ヘキサ −１− イニルフェニル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
上記実施例と同様、［３−［３−｛アミノカルボニル｝フェニル−２−｛４−ヘキサ−１−イニル｝フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル］酢酸（３．７ｇ， ８．２ｍｍｏｌ）、４−エトキシ−３−メトキシフェネチルアミン（２．１２ｇ， １６．４ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（４．１１ｇ， １０．８ ｍｍｏｌ）を反応させて標題化合物（１．４ｇ， ２８％）を得た。融点１５４〜１５７℃。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ３．５ Ｈｚ， ｓ， １Ｈ）， ３．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）．； ＭＳ （ＦＩＰＯＳ） ｍ／ｚ ６１４ （Ｍ＋Ｈ）： 元素分析；Ｃ３５Ｈ３９Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ： ６８．４９， Ｈ： ６．４０， Ｎ： ６．８５， 実測値：Ｃ： ６８．１５， Ｈ： ６．４２， Ｎ： ６．７８。
【０１６９】
【化４５】スキーム ２ 実施例 ２０ 〜 ３７ 、 ４３ 〜 ４７ の場合
実施例 ２０
｛（２Ｓ ＊ ，５Ｓ ＊ ）−３−［３−（ アミノカルボニル ） フェニル ］−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −５− イル ｝ 酢酸の製造
丸底フラスコにモレキュラーシーブス（４Ａ）の入ったバンプトラップを取り付けた。このフラスコに３−アミノベンズアミド（５．４ｇ， ４０ｍｍｏｌ）および４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１０．２ｇ， ４８ｍｍｏｌ）を加え、アセトニトリル（３００ｍＬ）中、８０℃で１時間攪拌した。この反応混合物にメルカプトコハク酸（１８．０ｇ， １２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４８時間攪拌した。この懸濁液を氷水浴中で１時間冷却し、濾過して、標題化合物を白色の固体として得た（１１．８ｇ， ６４％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．４９ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｂ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， １０Ｈ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）． ＭＳ （ＦＩ−ＮＥＧ）： ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ４６１． 元素分析；Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ， ６４．９２， Ｈ， ４．７９， Ｎ， ６．０６． 実測値：Ｃ， ６１．５２， Ｈ， ４．３５， Ｎ， ８．８９。
【０１７０】
実施例 ２１
｛（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−３−［３−（ アミノカルボニル ） フェニル ］−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −５− イル ｝ 酢酸の製造
｛（２，５−トランス）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸（３．０ｇ， ６．５ｍｍｏｌ）を７０℃でメタノール（１００ｍＬ）およびＴＨＥ（１００ｍＬ）に溶解した。ＤＢＵ（１１．９ｇ， ７８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４８時間攪拌した。分析的ＨＰＬＣ（定組成， ４０％アセトニトリル／水）によれば、二成分の比は６０：４０であることが示された。存在量の多い方の物質は同時インジェクションした際にトランスエピマーであることが分かった。真空下で溶媒を除去し、残った油状物を酢酸エチルと３Ｎ ＨＣｌとで分液した。酢酸エチル画分をさらに２回酸で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、シスおよびトランスエピマーの混合物を白色の固体として得た。この物質に対して分取ＨＰＬＣ（定組成， ４０％アセトニトリル／水）を行い、標題化合物を精製した（８３０ｇ， ２８％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．９３ （ｂ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， １０Ｈ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）． ＭＳ （ＦＩ−ＮＥＧ）： ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ４６１． 元素分析； Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ， ６４．９２， Ｈ， ４．７９， Ｎ， ６．０６． 実測値：Ｃ， ６１．３０， Ｈ， ４．６４， Ｎ， ５．７１。
【０１７１】
実施例 ２２
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（２−｛［２−（３− エトキシ −４− メトキシフェニル ） エチル ］− アミノ ｝−２− オキソエチル ）−２−（４− ベンジルオキシフェニル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［ベンジルオキシフェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸（８．００ｇ， １７．３ｍｍｏｌ）を８０℃でメタノール（１５０ｍＬ）およびＴＨＥ（１５０ｍＬ）に溶解した。ＤＢＵ（３１．６ｇ， ２０８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５時間攪拌した。分析的ＨＰＬＣ（定組成， ４５％アセトニトリル／水）によれば、二成分の比は６０：４０であることが示された。真空下で溶媒を除去し、残った油状物を酢酸エチルと３Ｎ ＨＣｌとで分液した。酢酸エチル画分をさらに２回酸で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると、白色の固体としてシスおよびトランスエピマーの混合物が得られた。この粗物質をＤＩＥＡ（３．０６ｇ， ２３ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−４−メトキシフェネチルアミン（４．２９ｇ， ２３ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（８．７ｇ， ２３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１５時間攪拌した。このＤＭＦ溶液を酢酸エチルと食塩水とで２回分液し、有機層を３Ｎ ＨＣｌで２回洗浄した。有機層を再び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下で溶媒を除去すると、粗生成物が黄色の油状物として得られた。この混合物の一部（４ｇ）を分取ＨＰＬＣ（４０アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））を用いて精製して標題生成物を得た（１．１０ｇ， ３７％）。シスエピマー：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， ９Ｈ）， ６．７０−６．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ３．９９ （ｑ， ２Ｈ， ８ Ｈｚ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ， ８ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＮＥＧ）： ［Ｍ−Ｈ］−＝６３９。
【０１７２】
元素分析；Ｃ３６Ｈ３７Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ， ６７．５９， Ｈ， ５．８３， Ｎ， ６．５７． 実測値：Ｃ， ６７．１６， Ｈ， ５．８２， Ｎ， ６．３９。
【０１７３】
実施例 ２３
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｓ ＊ ）−５−（２−｛［２−（３− エトキシ −４− メトキシフェニル ） エチル ］− アミノ ｝−２− オキソエチル ）−２−（４− ベンジルオキシフェニル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
｛（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［ベンジルオキシフェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸（８．００ｇ， １７．３ｍｍｏｌ）を８０℃でメタノール（１５０ｍＬ）およびＴＨＥ（１５０ｍＬ）に溶解した。ＤＢＵ（３１．６ｇ， ２０８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５時間攪拌した。分析的ＨＰＬＣ（定組成， ４５％アセトニトリル／水）によれば、二成分の比は６０：４０であることが示された。真空下で溶媒を除去し、残った油状物を酢酸エチルと３Ｎ ＨＣｌとで分液した。酢酸エチル画分をさらに２回酸で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、シスおよびトランスエピマーの混合物を白色の固体として得た。この粗物質をＤＩＥＡ（３．０６ｇ， ２３ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−４−メトキシフェネチルアミン（４．２９ｇ， ２３ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（８．７ｇ， ２３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１５時間攪拌した。このＤＭＦ溶液を酢酸エチルと食塩水とで２回分液し、有機層を３Ｎ ＨＣｌで２回洗浄した。有機層を再び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を黄色の油状物として得た。この混合物の一部（４ｇ）を分取ＨＰＬＣ（４０アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））を用いて精製して標題生成物を得た（１．５２ｇ， ５１％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， ９Ｈ）， ６．７０−６．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｑ， ２Ｈ， ８ Ｈｚ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ， ８ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＮＥＧ）： ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ６３９． 元素分析；Ｃ３６Ｈ３７Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ， ６７．５９， Ｈ， ５．８３， Ｎ， ６．５７． 実測値：Ｃ， ６５．６８， Ｈ， ５．６３， Ｎ， ６．２２。
【０１７４】
実施例 ２４
（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−３−［３−（ アミノカルボニル ） フェニル ］−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −５− イル ｝ 酢酸ベンジルの製造
｛（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［ベンジルオキシフェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸（５００ｍｇ， １．１ｍｍｏｌ）を８０℃でメタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＥ（１０ｍＬ）に溶解した。ＤＢＵ（１．８７ｇ， １２．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５時間攪拌した。分析的ＨＰＬＣ（定組成， ４５％アセトニトリル／水）によれば、二成分の比は６０：４０であることが示された。真空下で溶媒を除去し、残った油状物を酢酸エチルと３Ｎ ＨＣｌとで分液した。酢酸エチル画分をさらに２回酸で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、白色の固体としてシスおよびトランスエピマーの混合物を得た。この粗物質をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２８０ｍｇ， ２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（３４０ｍｇ， ２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後反応が完了した。このＤＭＦを酢酸エチルと食塩水とで２回分液した。有機層を３Ｎ ＨＣｌで２回洗浄した。この有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して油状物を得た。この油状物をエーテル（１８０ｍＬ）中で１時間粉砕した。この懸濁液を濾過して、白色粉末状の固体を得た。この物質を加熱しながら酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。これを２時間冷蔵庫に入れた後に濾過した。シス：トランス比は著しく高まった。この再結晶化を２回繰り返して、標題化合物を純粋なシスエピマーとして得た（６０ｍｇ， １０％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．９３ （１Ｈ， ｂ）， ７．８０ （１Ｈ， ｓ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， １５Ｈ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， ２Ｈ， ３ Ｈｚ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５５３． 元素分析；Ｃ３２Ｈ２８ Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ， ６９．５５， Ｈ， ５．１１， Ｎ， ５．０７． 実測値：Ｃ， ６８．５４， Ｈ， ４．８１， Ｎ， ４．９５。
【０１７５】
実施例 ２５
［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−３−［３−（ アミノカルボニル ） フェニル ］−２−（４−（ ヒドロキシフェニル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −５− イル ） 酢酸の製造
｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸ベンジル（１．０ｇ， １．８ｍｍｏｌ）を室温でトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）およびチオアニソール（１．８ｇ， １５ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液を２４時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去して、淡黄色の油状物を得た。この油状物を攪拌したジエチルエーテルに浸漬し、この懸濁液を２４時間攪拌した。この混合物を濾過して、標題化合物を黄色の固体として得た（６４０ｍｇ， ９５％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．３２ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．６４ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３ （ｄ， ２Ｈ， ９ Ｈｚ）， ６．６２ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）： ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ３７１． 元素分析； Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ， ５８．０６， Ｈ， ４．３３， Ｎ， ７．５２． 実測値：Ｃ， ５７．９０， Ｈ， ４．３４， Ｎ， ５．２０。
【０１７６】
実施例 ２６
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（２−｛［２−（３− エトキシ −４− メトキシフェニル ） エチル ］− アミノ ｝−２− オキソエチル ）−２−（４− ヒドロキシフェニル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−（４−（ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）酢酸（６５０ｍｇ， １．８ｍｍｏｌ）をＤＩＥＡ（２７０ｍｇ， ２．１ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−４−メトキシフェネチルアミン（２７０ｍｇ， ２．１ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（８１１ｍｇ， ２．１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で１５時間攪拌した。このＤＭＦ溶液を酢酸エチルと食塩水とで２回分液し、有機層を３Ｎ ＨＣｌで２回洗浄した。有機層を再び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、黄色の油状物として粗生成物を得た。この標題生成物（３１７ｍｇ， ３２％）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール： ＤＣＭ）で精製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｄ， ２Ｈ， ９ Ｈｚ）， ６．７０−６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ３．９９ （ｑ， ２Ｈ， ８ Ｈｚ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ， ８ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＮＥＧ）： ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ５５０． 元素分析； Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ， ６３．３７， Ｈ， ５．６８， Ｎ， ７．６４． 実測値：Ｃ， ６１．５７， Ｈ， ６．１９， Ｎ， ６．８７。
【０１７７】
実施例 ２７
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（２−｛［２−（３− エトキシ −４− メトキシフェニル ） エチル ］ アミノ ｝−２− オキソエチル ）−２−（４− メトキシフェニル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（２−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］−アミノ｝−２−オキソエチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミド（５０ｍｇ， ０．０９ｍｍｏｌ）をヨウ化メチル（２８ｍｇ， ０．２ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（２８ｍｇ， ０．２ｍｍｏｌ， ５ｍＬの水に溶解）を加えた。この反応混合物を窒素下で２４時間攪拌した。このＤＭＦ溶液を酢酸エチルと食塩水とで２回分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール： ＤＣＭ）で精製し、標題化合物を黄色の油状物として得た（３２ｍｇ， ６０％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｄ， ２Ｈ， ９ Ｈｚ）， ６．７０−６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ３．９９ （ｑ， ２Ｈ， ８ Ｈｚ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ， ８ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５６４。
【０１７８】
上記の手順を用い、アルキル化剤を変えて以下の実施例を行った。
【０１７９】
実施例 ２８
３−［（２，５− シス ）−５−（２−｛［２−（３− エトキシ −４− メトキシフェニル ） エチル ］ アミノ ｝−２− オキソエチル ）−２−（４− エトキシフェニル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
ヨウ化エチルから（７１％）： ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８。
実施例 ２９
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（２−｛［２−（３− エトキシ −４− メトキシフェニル ） エチル ］ アミノ ｝−２− オキソエチル ）−２−（４− アリルオキシフェニル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
臭化アリルから（４７％）： ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０。
【０１８０】
実施例 ３０
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（２−｛［２−（３− エトキシ −４− メトキシフェニル ） エチル ］ アミノ ｝−２− オキソエチル ）−２−（４− イソプロポキシフェニル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
ヨウ化イソプロピルから（３８％）： ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２。
【０１８１】
実施例 ３１
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（２−｛［２−（３− エトキシ −４− メトキシフェニル ） エチル ］ アミノ ｝−２− オキソエチル ）−２−（４−（２，２，２− トリフルオロエトキシ ） フェニル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
２，２，２−トリフルオロエチルトリフレートから（２２％）： ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３２。
【０１８２】
実施例 ３２
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（２−｛［２−（３− エトキシ −４− メトキシフェニル ） エチル ］ アミノ ｝−２− オキソエチル ）−２−（４− プロパ −２− イルオキシフェニル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
臭化プロピニルから（４８％）： ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８。
【０１８３】
実施例 ３３
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（２−｛［２−（３− エトキシ −４− メトキシフェニル ） エチル ］ アミノ ｝−２− オキソエチル ）−２−（４− ブタ −２− イルオキシフェニル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
臭化ブタ−２−イルから（１８％）： ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２。
【０１８４】
実施例 ３４
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（２−｛［２−（３− エトキシ −４− メトキシフェニル ） エチル ］ アミノ ｝−２− オキソエチル ）−２−｛４−［（２− メチルプロパ −２− エニル ） オキシ ］ フェニル ｝−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
臭化２−メチル−プロパ−２−エニル（２３％）： ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４。
【０１８５】
実施例 ３５
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（２−｛［２−（３− エトキシ −４− メトキシフェニル ） エチル ］ アミノ ｝−２− オキソエチル ）−２−（４−（ シクロプロピルメトキシ ） フェニル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
臭化シクロプロピルメチルから（３８％）： ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４。
【０１８６】
実施例 ３６
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（２−｛［２−（３− エトキシ −４− メトキシフェニル ） エチル ］ アミノ ｝−２− オキソエチル ）−２−（４− ブトキシフェニル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
２−ヨードブタンから（３０％）： ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６。
【０１８７】
実施例 ３７
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（２−｛［２−（３− エトキシ −４− メトキシフェニル ） エチル ］ アミノ ｝−２− オキソエチル ）−２−（４− イソブトキシフェニル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
ヨウ化イソブチルから（２１％）： ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６。
【０１８８】
【化４６】スキーム ３ 実施例 ３８ 〜 ４２， ７６ 〜 ７９ の場合
【０１８９】
実施例 ３８
｛（２Ｓ ＊ ，５Ｓ ＊ ）−３−［３−（ アミノカルボニル ） フェニル ］−２−［４− プロポキシフェニル ］−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −５− イル ｝ 酢酸の製造
丸底フラスコにモレキュラーシーブス（４Ａ）の入ったバンプトラップを取り付けた。３−アミノベンズアミド（１．０９ｇ， ８ｍｍｏｌ）および４−プロポキシ−ベンズアルデヒド（１．５７ｇ， ９．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）中で８０℃にて１時間攪拌した。この反応混合物にメルカプトコハク酸（３．６ｇ， ２４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２４時間攪拌した。この懸濁液を氷水浴中で１時間冷却し、濾過して白色の固体として標題化合物を得た（１．９０ｇ， ５９％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．４６ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｂ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ３．８５ （ｔ， ２Ｈ， ６ Ｈｚ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）， １．７５ （ｑ， ２Ｈ， ６ Ｈｚ）， ．９２ （ｔ， ３Ｈ， ６ Ｈｚ）． ＭＳ （ＦＩ−ＮＥＧ）： ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ４１３． 元素分析； Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ， ６０．８５， Ｈ， ５．３５， Ｎ， ６．７６． 実測値：Ｃ， ６０．４９， Ｈ， ５．３１， Ｎ， ６．５１。
【０１９０】
実施例 ３９
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（２−｛［２−（３− エトキシ −４− メトキシフェニル ） エチル ］− アミノ ｝−２− オキソエチル ）−２−（４− プロポキシフェニル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
｛（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−プロポキシフェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸（５００ｍｇ， １．２ｍｍｏｌ）を８０℃でメタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＤＢＵ（２．２７ｇ， １５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５時間攪拌した。分析的ＨＰＬＣ（定組成， ４５％アセトニトリル／水）によれば、二成分の比は６５：３５であることが示された。存在量の多い方の物質は同時インジェクションによりトランスエピマーであることが分かった。真空下で溶媒を除去し、残った油状物を酢酸エチルと３Ｎ ＨＣｌとで分液した。酢酸エチル画分をさらに２回酸で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、白色の固体としてシスおよびトランスエピマーの混合物を得た。この粗物質の一部（３５０ｍｇ， ０．８７ｍｍｏｌ）をＤＩＥＡ（１２０ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−４−メトキシフェネチルアミン（１９５ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１５時間攪拌した。このＤＭＦ溶液を酢酸エチルと食塩水とで２回分液し、有機層を３Ｎ ＨＣｌで２回洗浄した。有機層を再び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を黄色の油状物として得た。この混合物を分取ＨＰＬＣ（４０アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））を用いて精製してシス型の標題生成物を得た（１１０ｍｇ， ２２％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７０−６．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ３．９９ （ｑ， ２Ｈ， ８ Ｈｚ）， ３．８３ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｑ， ２Ｈ， ６ Ｈｚ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ， ８ Ｈｚ）． ９２ （ｔ， ３Ｈ， ６ Ｈｚ）．． ＭＳ （ＥＳＩ−ＮＥＧ）： ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ５９２． 元素分析； Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ， ６４．９５， Ｈ， ６．３０， Ｎ， ７．１０． 実測値：Ｃ， ６２．５６， Ｈ， ６．３３， Ｎ， ６．７６。
【０１９１】
実施例 ４０
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（２−｛［２−（３− エトキシ −４− メトキシフェニル ） エチル ］− アミノ ｝−２− オキソエチル ）−２−（４− プロポキシフェニル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
｛（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−プロポキシフェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸（５００ｍｇ， １．２ｍｍｏｌ）を８０℃でメタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＥ（２０ｍＬ）に溶解した。ＤＢＵ（２．２７ｇ， １５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５時間攪拌した。分析的ＨＰＬＣ（定組成， ４５％アセトニトリル／水）によれば、二成分の比は６５：３５であることが示された。存在量の多い方の物質は同時インジェクションによりトランスエピマーであることが分かった。真空下で溶媒を除去し、残った油状物を酢酸エチルと３Ｎ ＨＣｌとで分液した。酢酸エチル画分をさらに２回酸で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、シスおよびトランスエピマーの混合物を白色の固体として得た。この粗物質の一部（３５０ｍｇ， ０．８７ｍｍｏｌ）をＤＩＥＡ（１２０ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−４−メトキシフェネチルアミン（１９５ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１５時間攪拌した。このＤＭＦ溶液を酢酸エチルと食塩水とで２回分液し、有機層を３Ｎ ＨＣｌで２回洗浄した。有機層を再び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を黄色の油状物として得た。この混合物を分取ＨＰＬＣ（４０アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））を用いて精製してトランス型の標題生成物を得た（１８０ｍｇ， ４０％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７０−６．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｑ， ２Ｈ， ８ Ｈｚ）， ３．８３ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｑ， ２Ｈ， ６ Ｈｚ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ， ８ Ｈｚ） ０．９２ （ｔ， ３Ｈ， ６ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＮＥＧ）： ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ５９２． 元素分析； Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ， ６４．９５， Ｈ， ６．３０， Ｎ， ７．１０． 実測値：Ｃ， ６３．８２， Ｈ， ６．２１， Ｎ， ７．０６。
【０１９２】
実施例 ４１
｛（２Ｓ ＊ ，５Ｓ ＊ ）−３−［５−（ アミノカルボニル ） ピリジン −２− イル ］−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −５− イル ｝ 酢酸の製造
丸底フラスコにモレキュラーシーブス（８ｇ， ４Ａ）の入ったバンプトラップを取り付けた。６−アミノニコチミド（１．００ｇ， ７．３ｍｍｏｌ）および４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１．８７ｇ， ８．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）中で８０℃にて１時間攪拌した。この反応混合物にメルカプトコハク酸（３．３ｇ， ２２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５時間攪拌した。沈殿を濾過して、主としてシス型の標題生成物を得た（２．４４ｇ， ７２％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ， ２ Ｈｚ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．５８ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７０−６．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）： ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ４６２。
【０１９３】
元素分析； Ｃ３５Ｈ３６Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ， ６５．６１， Ｈ， ５．６６， Ｎ， ８．７４． 実測値：Ｃ， ５９．２９， Ｈ， ５．１３， Ｎ， ７．７９。
【０１９４】
実施例 ４２
６−［（２Ｓ ＊ ，５Ｓ ＊ ｎｓ）−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５−（２−｛［２−（３− エトキシ −４− メトキシフェニル ） エチル ］ アミノ ｝−２− オキソエチル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ニコチンアミドの製造
｛（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［５−（アミノカルボニル）ピリジン−２−イル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸（１．０ｇ， ２．２ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（１．２５ｇ， ３．３ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−エトキシ−フェネチルアミン（６４４ｍｇ， ３．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４３０ｍｇ， ３．３ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を窒素下で１５時間攪拌し、その時点で反応が完了していることが薄層クロマトグラフィーにより分かった。このＤＭＦ溶液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で２回、さらに３Ｎ ＨＣｌ溶液で２回洗浄した。有機層を濾過して、白色の固体として標題生成物を得た（５６０ｍｇ， ４０％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， １Ｈ， ｄｄ， ８ Ｈｚ， ２ Ｈｚ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．５８ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．４２ （ｍ， ６Ｈ）， ６．７０−６．９８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ３．９９ （ｑ， ２Ｈ， ８ Ｈｚ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ， ８ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５６４． 元素分析； Ｃ３５Ｈ３６Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ， ６５．６１， Ｈ， ５．６６， Ｎ， ８．７４． 実測値：Ｃ， ５９．２９， Ｈ， ５．１３， Ｎ， ７．７９。
【０１９５】
実施例 ４３
Ｎ−［２−（３− エトキシ −４− メトキシフェニル ） エチル ］−２，２，２− トリフルオロアセトアミドの製造
３−メトキシ−４−エトキシ−フェネチルアミン（１０．０ｇ， ５１ｍｍｏｌ）をＤＩＥＡ（７．１ｇ， ５５ｍｍｏｌ）とともにトルエン（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液を無水トリフルオロ酢酸（１２．９ｇ， ５５ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を室温で２時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。有機層を３Ｎ ＨＣｌで３回洗浄した。これを食塩水および硫酸マグネシウムで乾燥させた。ロータリーエバポレーションで溶媒を除去し、標題化合物を黄色固体として得た（１１．６ｇ， ７８％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ， ７ Ｈｚ）， ６．７８ （ｄ， １Ｈ， １ Ｈｚ）， ６．６５ （ｄｄ， １Ｈ， ７ Ｈｚ， １ Ｈｚ）， ３．９５ （ｑ， ２Ｈ， ８ Ｈｚ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｑ， ２Ｈ， ６ Ｈｚ）， ２．７２ （ｔ， ３Ｈ， ６ Ｈｚ）， １．３４ （ｔ， ３Ｈ， ８ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２９２． 元素分析； Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３の計算値：Ｃ， ５３．６１， Ｈ， ５．５４， Ｎ， ４．８１． 実測値：Ｃ， ５１．９０， Ｈ， ５．０５， Ｎ， ４．５４。
【０１９６】
実施例 ４４
Ｎ−［２−（５− エトキシ −２− ヨード −４− メトキシフェニル ） エチル ］−２，２，２− トリフルオロアセトアミドの製造
Ｎ−［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５００ｍｇ， １．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１６ｍＬ）に溶解した。ヨウ素（７６５ｍｇ， ３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をＨＩＯ３（２６４ｍｇ， １．５ｍｍｏｌ， １７ｍＬの水に溶解）で処理した。反応混合物を遮光し、窒素下で２０時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルと薄い重亜硫酸ナトリウム溶液とで分液した。酢酸エチル層をもう１回重亜硫酸塩液で洗浄した後、重炭酸液で洗浄した。これを食塩水および硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、標題生成物を得た（５７５ｍｇ， ８１％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｑ， ２Ｈ， ８ Ｈｚ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｑ， ２Ｈ， ６ Ｈｚ）， ２．７２ （ｔ， ３Ｈ， ６ Ｈｚ）， １．３４ （ｔ， ３Ｈ， ８ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＮＥＧ）： ［Ｍ−Ｈ］−−４１６。元素分析； Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３ＩＮＯ３の計算値：Ｃ， ３７．４３， Ｈ， ３．６２， Ｎ， ３．１８． 実測値：Ｃ， ３６．７６， Ｈ， ３．４３， Ｎ， ３．１８。
【０１９７】
実施例 ４５
２−（５− エトキシ −２− ヨード −４− メトキシ − フェニル ）− エチルアミンの製造
Ｎ−［２−（５−エトキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．０ｇ， ４．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中で攪拌した。水酸化リチウム一水和物（１．０５ｇ， ２５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃に加熱し、１時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。これを食塩水および硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物を得た（１．４ｇ， ８９％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｑ， ２Ｈ， ８ Ｈｚ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｑ， ２Ｈ， ６ Ｈｚ）， ２．７２ （ｔ， ３Ｈ， ６ Ｈｚ）， １．３４ （ｔ， ３Ｈ， ８ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３２２． 元素分析； Ｃ１１Ｈ１６ＩＮＯ２としての計算値：Ｃ， ４１．１４， Ｈ， ５．０２， Ｎ， ４．３６． 実測値：Ｃ， ４０．３６， Ｈ， ４．７５， Ｎ， ３．７５。
【０１９８】
実施例 ４６
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（２−｛［２−（５− エトキシ −２− ヨード −４− メトキシフェニル ） エチル ］ アミノ ｝−２− オキソエチル ）−２−（４− ヒドロキシフェニル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−（４−（ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）酢酸（２４０ｍｇ， ０．６５ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（２９６ｍｇ， ０．７８ｍｍｏｌ）、２−（５−エトキシ−２−ヨード−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（２５０ｍｇ， ０．７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１００ｍｇ， ０．７８ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。この溶液を２時間攪拌した。このＤＭＦ溶液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で２回、さらに３Ｎ ＨＣＩで２回洗浄した。この酢酸エチルをＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションで濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、標題生成物を黄色固体として得た（１１０ｍｇ， ２５％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ）， ６．７０−６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ３．８９ （ｑ， ２Ｈ， ８ Ｈｚ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ， ８ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６７６． 元素分析； Ｃ２９Ｈ３０ＩＮ３Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ， ６３．３７， Ｈ， ５．６８， Ｎ， ７．６４． 実測値：Ｃ， ６１．５７， Ｈ， ６．１９， Ｎ， ６．８７。
【０１９９】
実施例 ４７
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５−（２−｛［２−（５− エトキシ −２− ヨード −４− メトキシフェニル ） エチル ］ アミノ ｝−２− オキソエチル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（２−｛［２−（５−エトキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミド（６３ｍｇ， ０．０９０ｍｍｏｌ）を臭化ベンジル（３４ｍｇ， ０．２ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（２８ｍｇ， ０．２ｍｍｏｌ， ５ｍＬの水に溶解）を加えた。この反応混合物を窒素下で２４時間攪拌した。このＤＭＦ溶液を酢酸エチルと食塩水とで２回分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去した。この粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール：ＤＣＭ）で精製し、標題化合物を黄色の油状物として得た（２０ｍｇ， ２８％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．５６ （ｍ， １０Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０−６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ， ８ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７６６． 元素分析； Ｃ３６Ｈ３６ＩＮ３Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ， ５６．４７， Ｈ， ４．７４， Ｎ， ５．４９． 実測値：Ｃ， ５５．８９， Ｈ， ４．９５， Ｎ， ５．２１。
【０２００】
【化４７】スキーム ４ 実施例 ４８ 〜 ５０， ６１ 〜 ６３， ６８ 〜 ７５ の場合
【０２０１】
実施例 ４８
［（２Ｓ ＊ ，５Ｓ ＊ ）−３−［３−（ メトキシカルボニル ） フェニル ］−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −５− イル ］ 酢酸の製造
室温にて窒素下、アセトニトリル（２００ｍｌ）中、３−アミノ安息香酸メチル（１８．１２ｇ， １１９．８６５ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（２５．４４ｇ， １１９．８６５ｍｍｏｌ）、およびメルカプトコハク酸（２７．００ｇ， １７９．７９８ｍｍｏｌ）を還流下で４日間加熱した。得られた褐色の溶液を真空濃縮した。この褐色のシロップを水とＣＨ２Ｃｌ２（各４００ ｍｌ）とで分液し、抽出、分離、ＭｇＳＯ４での乾燥、および真空濃縮を行って褐色のシロップとした。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１， ２Ｌ）、（２：１， ２Ｌ）、（１：１， ４Ｌ）、（１：１．５， ２Ｌ）で溶出する重力によるＳｉＯ２クロマトグラフィーで橙色の粉末を得た（４８．５７ｇ， 収率８５％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３７， ８．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２６， ３．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．４２， ３．９４， １．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８９， ０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｔ， Ｊ ＝ １．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， １２．６６ （ｓ ブロード， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］−４７６。
【０２０２】
実施例 ４９
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｓ ＊ ）−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５−（２− ヒドロキシエチル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ 安息香酸メチルの製造
室温にて窒素下、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中、［（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル］酢酸（４．９０ｇ， １０．２７７ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５．０ｇ， １１．３０５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．３３ｍｌ， １３．３６０ｍｍｏｌ）を加え、６時間攪拌した。これらの試薬を加えると、最初の黄色の溶液は褐色に変わった。この褐色の溶液を０℃まで冷却し、その時点でＮａＢＨ４（４５０ｍｇ， １１．８１９ｍｍｏｌ）を加えた。ガスの発生が３０分ほど続いた後、若干曇りのある褐色の溶液を室温まで徐々に温めながら６０時間攪拌した。得られた暗褐色の溶液を真空濃縮して褐色のシロップとした。ＥｔＯＡｃと冷２Ｎ ＨＣｌ水溶液（各２５０ｍＬ）とで分液し、抽出、分離を行った。水層をＥｔＯＡｃ（２ ｘ １００ｍｌ）で抽出した。全ての有機層を合わせ、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して褐色のシロップとした。Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｉＯ２クロマトグラフィー（４０Ｍ負荷）（３：１／ Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ （１ Ｌ）， ２：１／ Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ （３ Ｌ））により、標題化合物を淡褐色の粉末として得た（２．８１ｇ， 収率６３％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０２， ０．７２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｑ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７９， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ７Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９５， １．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４． 分析値：ＲＰ−ＨＰＬＣ ７５％。
【０２０３】
実施例 ５０
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｓ ＊ ）−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５−（２− ヒドロキシエチル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
｛（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸の（５．５７ｇ， １１．６６４ｍｍｏｌ）から始め、上記実施例の手順に従って製造し、標題化合物を褐色粉末として得た（１．７８ｇ， 収率３５％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４９。
【０２０４】
【化４８】スキーム ５ 実施例 ５１ 〜 ６０， ６４ 〜 ６７ の場合
【０２０５】
実施例 ５１
４− メチルベンゼンスルホン酸 ２−｛（２Ｓ ＊ ，５Ｓ ＊ ）−３−［３−（ アミノカルボニル ） フェニル ］−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −５− イル ｝ エチル の製造
ピリジン（２０ｍｌ）中、３−［（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミド（５００ｍｇ， １．１ｍｍｏｌ）をＮ２下で０℃に冷却し、塩化トシル（３８１ｍｇ， ２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温にて窒素下で１８時間攪拌した。減圧下４０℃にて溶媒を蒸発させ、残渣を水（２５ｍｌ）で処理し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。この酸性溶液を酢酸エチル（５ ｘ ４０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２中２％メタノールで溶出して、１７５ｍｇ（収率２６％）の標題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０−６．８ （ｍ， １７Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０， ２．１３ （ｍｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０３。
【０２０６】
実施例 ５２
メタンスルホン酸 ２−｛（２Ｓ ＊ ，５Ｓ ＊ ）−３−［３−（ アミノカルボニル ） フェニル ］−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −５− イル ｝ エチルの製造
６９０ｍｇの３−［（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミド、４０８ｍｇの塩化メタンスルホニル、１５ｍｌのピリジンおよびその他全ての試薬の量をこの割合に合わせて用いること以外は上記実施例と同じ手順を用い、５００ｍｇ（収率６３％）の標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２７。
【０２０７】
実施例 ５３
３−｛（２Ｓ ＊ ，５Ｓ ＊ ）−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５−（２−｛［２−（３− エトキシ −４− メトキシ − フェニル ） エチル ］ アミノ ｝ エチル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ｝ ベンズアミドの製造
室温にて窒素下、４−メチルベンゼンスルホン酸｛（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝エチル（４１０ｍｇ， ０．６８ｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍｌ）に溶解し、３−エトキシ−４−メトキシフェネチルアミン（２８８ｍｇ， ２．７２ｍｍｏｌ）で処理した。窒素下で９時間還流した後、溶液を蒸発させ、残渣をさらに真空下７０℃で８時間乾燥させた。ガム質の残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に溶解し、水（２ ｘ ２５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｋ２ＣＯ３で乾燥させて蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 ＣＨ２Ｃｌ２中２５％メタノールで溶出して１７０ｍｇ（収率３５％）の標題化合物を白色泡沫として得た。１ＨＮＭＲ： （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０−６．６ （ｍ， １６Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｍ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２６。
【０２０８】
実施例 ５４
３−［２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５−（２−｛［２−（３，４− ジメトキシフェニル ） エチル ］ アミノ ｝− エチル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
メタンスルホン酸２−｛（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝エチル （５．０ｇ， ９．５ｍｍｏｌ）をベンゼン（１８０ｍｌ）に懸濁し、３，４−ジメトキシフェネチルアミン（５．５ｇ， ２８．５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を窒素下で還流しながら６．５時間加熱した。ベンゼンを蒸発除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（９００ｍｌ）で希釈し、水（７ ｘ １２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥、蒸発させて油状物を得た（８．５ｇ）。この油状物をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２０ｍｌ， １１８ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下で還流しながら２０時間加熱した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で希釈し、水（１０ ｘ １２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２中４．５％メタノールで溶出し、１．７ｇ（二段階反応で収率３０％）の標題化合物を青白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ７．９−６．６ （ｍ， １６ Ｈ）， ６．４７， ６．４６ （ｓｓ， １Ｈ， シス／トランス異性体比約１／１）， ５．０１， ４．９９ （２ｓ， ２Ｈ， シス／トランス異性体比約１／１）， ４．３４， ４．２３ （２ｍ， １Ｈ， シス／トランス異性体比約１／１）， ３．７１， ３．７０ （２ｓ， 各３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１２； 元素分析Ｃ３５Ｈ３７Ｎ３Ｏ５Ｓ １／２ Ｈ２Ｏの計算値： Ｃ，６７．７１ Ｈ，６．１７ Ｎ，６．７６ 実測値： Ｃ，６７．４０ Ｈ，６．４５４ Ｎ，６．７５； 分析的ＨＰＬＣによれば、この化合物は９９％の純度で、シス／トランス異性体比４６／５４からなることが判明した。
【０２０９】
この化合物（０．９ｇ， １．４５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）／エチルエーテル（２ｍｌ）溶液に溶解し、窒素下で０℃に冷却した。窒素下０℃で、この溶液にエーテル（１．５ｍｌ）中１ＭのＨＣｌ（気体）を加えたところ、すぐに結晶物質が生じた。得られた懸濁液を窒素下０℃で２時間攪拌した。この結晶物質を濾過により回収し、真空下で乾燥させ、０．８９ｇ（収率９０％）の標題化合物の塩酸塩を青白色の泡沫として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．０−６．７ （ｍ， １６Ｈ）， ６．５６， ６．５３ （２ｓ， １Ｈ， シス／トランス異性体比約１／１）， ５．０１， ５．００ （２ｓ， ２Ｈ， シス／トランス異性体比約）， ４．５１， ４．３８ （ｍｍ， １Ｈ， シス／トランス異性体比約１／１）， ３．７５， ３．７２ （２ｓ， 各３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１２； 分析的ＨＰＬＣによれば、この化合物は９９％の純度で、シス／トランス異性体比４６／５４からなることが判明した。
【０２１０】
実施例 ５５
３−［２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５−（２−｛［２−（４− エトキシ −３− メトキシフェニル ） エチル ］ アミノ ｝ エチル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
７００ｍｇのメタンスルホン酸２−｛（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝エチル、７８０ｍｇの４−エトキシ−３−メトキシ−フェネチルアミン、および２５ｍｌのベンゼンを用いること以外は上記実施例の手順を用い、１７０ｍｇ（収率３０％）の標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２６。
【０２１１】
実施例 ５６
３−｛５−（２−｛ アセチル ［２−（３，４− ジメトキシフェニル ） エチル ］− アミノ ｝ エチル −２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
室温にて窒素下、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の［２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝エチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミド（１００ｍｇ， ０．１６ｍｍｏｌ）を炭酸セシウム（２１２ｍｇ， ０．６４ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の塩化アセチル（５０ｍｇ， ０．６４ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温にて窒素下で４０時間攪拌した。これをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２中２％メタノールで溶出し、 ６２ｍｇ（収率５８％）の標題化合物を青白色の泡沫として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ７．９−６．６ （ｍ， １６Ｈ）， ６．４５ （２ｓ， １Ｈ， シス／トランス異性体比約１／１）， ５．００， ４．９８ （２ｓ， ２Ｈ， シス／トランス異性体比約１／１） ４．３５−４．２２ （ｍ，１Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ６Ｈ）， １．８６， １．８４ （２ｓ， ３Ｈ）．； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５４； 分析的ＨＰＬＣによれば、この化合物は９６％の純度で、シス／トランス異性体比４６／５０からなることが判明した。
【０２１２】
実施例 ５７
３−（２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５−｛２−［［２−（３，４− ジメトキシフェニル ） エチル ］−（ メチルスルホニル ） アミノ ］ エチル ｝−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ） ベンズアミドの製造
室温にて窒素下、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝エチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミド（１００ｍｇ， ０．１６ｍｍｏｌ）を炭酸セシウム（２１２ｍｇ， ０．６４ｍｍｏｌ）で処理した。０℃にて窒素下、この懸濁液にＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の塩化メタンスルホニル（７３ｍｇ， ０．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて窒素下で２０時間攪拌した。これをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２中２．５％メタノールで溶出し、標題化合物５６ｍｇ（収率５０％）を青白色の泡沫として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．０−６．７ （ｍ， １６Ｈ）， ６．５０， ６．４７ （２ｓ， １Ｈ， シス／トランス異性体比約１／１）， ５．００， ４．９８ （２ｓ， ２Ｈ， シス／トランス異性体比約１／１） ４．３０， ４．２７ （ｍｍ， １Ｈ， シス／トランス異性体比約１／１）， ３．７３， ３．７２， ３．７１， （３ｓ， 各３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６９０； 分析的ＨＰＬＣによれば、この化合物は９９％の純度で、シス／トランス異性体比４８／５２からなることが判明した。
【０２１３】
実施例 ５８
３−［２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５−（２−｛［２−（３，４− ジメトキシフェニル ） エ チル ］ チオ ｝ エチル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
室温にて窒素下、ＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）中の３，４−ジメトキシフェネチルアルコール（２．００ｇ， １０．９７６ｍｍｏｌ）にピリジン（１．７４ｇ， ２１．９５１ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１．６３ｇ， １４．２６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を室温で６３時間攪拌した。この黄色溶液を２Ｎ ＨＣｌ水溶液（３ ｘ ５０ｍｌ）で分液し、抽出、分離、ＭｇＳＯ４による乾燥、濾過および真空濃縮を行って青白色のシロップとしてメタンスルホン酸３，４−ジメトキシフェネチル（２．４６ｇ， 収率８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１３， １．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７８ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ２８３。
【０２１４】
室温にて窒素下、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のこの化合物（１．７８ｇ， ６．８３８ｍｍｏｌ）の溶液を真空下で３回脱気し、真空で窒素置換した。このとき、ヒドロ亜硫酸ナトリウム一水和物（４６０ｍｇ， ８．２０６ｍｍｏｌ）を加えると青色の混合物となった。この青色の混合物を室温で６３時間攪拌した。得られた白色の混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）でクエンチした。水（２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）とで分液し、抽出、分離を行った。有機層を水（３ ｘ １５ｍｌ）および食塩水（１５ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して褐色のシロップを得た。重力によるＳｉＯ２クロマトグラフィー（６：１／Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）に付し、３，４−ジメトキシフェネチルチオールとしての黄色のシロップを得た（７８０ｍｇ， 収率５５％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１３， １．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７８ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋ダイマー−２Ｈ］＋ ３９４。
【０２１５】
室温にて窒素下、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中この化合物（３７０ｍｇ， １．８６６ｍｍｏｌ）の溶液を真空下で３回脱気し、真空で窒素置換した。この黄色の溶液に水素化ナトリウム（８１ｍｇ， ２．０２２ｍｍｏｌ）を加えると最初は灰色の混合物となり、３０分間攪拌したところ最後には黄色の溶液となった。ＤＭＦ（５ｍｌ）中のメタンスルホン酸２−｛３−［３−（アミノ−カルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝エチル（８１８ｍｇ， １．５５５ｍｍｏｌ）を５５℃に加熱し、このときＤＭＦ（１０．５ｍｌ）中の３，４−ジメトキシチオールナトリウムを２０分間かけて滴下した。得られた褐色の溶液を５５℃で６時間加熱した。この暗褐色の溶液を室温まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）でクエンチした。この水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で分液し、抽出、分離を行った。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出、分離した。全ての有機層を合わせ、水（２ ｘ １５ｍｌ）、食塩水（１５ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して褐色のシロップを得た。重力によるＳｉＯ２クロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、標題化合物をトランス３−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］チオ｝エチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの黄色の泡沫として得た（４６０ｍｇ， 収率４７％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７９， ４．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１２， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ９Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５３ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２９。
【０２１６】
この化合物を還流ＴＨＦ中のＤＢＵを用いてエピマー化し、標題化合物を青白色粉末として得た（１３０ｍｇ， 収率７６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２９ 分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ 純度９０％， トランス異性体８０％， シス異性体２０％。
【０２１７】
実施例 ５９
３−［２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５−（２−｛［２−（３，４− ジメトキシフェニル ） エチル ］ スルフィニル ｝ エチル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
０℃にて窒素下、水（２ｍｌ）中の３−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］チオ｝エチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミド（３００ｍｇ， ０．４７６ｍｍｏｌ）に酢酸（５ｍｌ）、次いで過酸化水素（３０％水溶液， ０．５ｍｌ）を加えた。得られた黄色の溶液を０℃で３時間攪拌した。ＤＭＳＯ（０．２５ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２と水（各５０ｍｌ）とで分液し、抽出、分離した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると黄色のシロップが得られた。重力によるＳｉＯ２クロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）， ５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ））に付し、標題化合物を白色泡沫として得た（３０７ｍｇ， 収率４６％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１０， １．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ８Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ ブロード， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４５。この化合物を還流ＴＨＦ中のＤＢＵを用いてエピマー化し、標題化合物を黄色泡沫として得た（１０７ｍｇ， 収率７６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４５ 分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ 純度７５％， トランス異性体４６％， シス異性体５４％。
【０２１８】
実施例 ６０
３−［２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５−（２−｛［２−（３，４− ジメトキシフェニル ） エチル ］ スルホニル ｝ エチル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
室温にて窒素下、アセトン（１５ｍｌ）中の３−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］チオ｝エチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミド（１３０ｍｇ， ０．２０７ｍｍｏｌ）に過酸化水素（３０％水溶液， １５ｍｌ）を加えた。得られた黄色の溶液を４５℃で４８時間加熱した。室温まで冷却し、ＤＭＳＯ（４ｍｌ）でクエンチした後、水とＣＨ２Ｃｌ２（各５０ｍｌ）とで分液した。抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して褐色のシロップを得た。重力によるＳｉＯ２クロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、標題化合物を黄色の粉末として得た（４０ｍｇ， 収率２９％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ９Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９０， １．４７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｍ ブロード， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］−６５９。この化合物を還流ＴＨＦ中のＤＢＵを用いてエピマー化し、標題化合物を黄色泡沫として得た（２０．４ｍｇ， 収率５０％）。シス：トランス比２０：８０混合物。ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５９ 分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ ８４％， トランス異性体８５％， シス異性体８％。
【０２１９】
実施例 ６１
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５−（２− ヒドロキシエチル ）−５− メチル −４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ 安息香酸メチルの製造
０℃にて窒素下、ＴＨＦ（１００ｍｌ）にｎ−ブチルリチウム（４８．３７ｍｌ， １２０．９１７ｍｍｏｌ， ヘキサン中２．０Ｍ溶液）をシリンジで加え、５時間攪拌した。この淡黄色の溶液に１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（３２．００ｇ， １１５．６６ｍｍｏｌ）を３分間かけて加えたところ、ガスが発生した。得られた無色の溶液を０℃で２５分間攪拌した。 −４５℃にてＴＨＦ（３５０ｍｌ）中の３−［（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸メチル（２４．２７ｇ， ５２．５７３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（８．９１ｇ， ２１０．２９０ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１８２ｍｌ溶液）中の １，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンリチウムを、反応温度が−４５℃＋／−３℃（約４分）となるような速度で加えた。得られた暗褐色の混合物を−７８℃で３．５時間攪拌した。この暗褐色の溶液にヨードメタン（７．１８ｇ， ２６２．８６３ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２．５時間攪拌した。得られた暗紫色の溶液を−４０℃まで温めたところで、飽和 ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍｌ）でクエンチした。得られた褐色の溶液をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で分液し、抽出、分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で抽出した。全ての有機層を合わせ、食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して暗褐色のシロップを得た。ＢｉｏｔａｇｅＦｌａｓｈ−７５（７５−Ｌカートリッジ）（溶離剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／３：１（１６Ｌ）， ２：１（１２Ｌ）， １：１（１６Ｌ）， ０：１（８Ｌ））に付した。透明な画分を回収し、標題化合物の黄色泡沫を得（９．７１ｇ， 収率３９％）、出発物質を回収した（１２．１８ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５３， ２．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｑｄ， Ｊ ＝ ２．７８， ０．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６９ （ｓ ブロード， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｑｄ， Ｊ ＝ ８．７３， １．１０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ７Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．９３， １．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．９３， １．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｔ， Ｊ ＝ １．９９ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７８． 分析値：ＲＰ−ＨＰＬＣ ９２％。
【０２２０】
実施例 ６２
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５− アリル −２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５−（２− ヒドロキシエチル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ 安息香酸メチルの製造
アルキル化剤として臭化アリルを用いること以外は上記実施例の手順を用い、標題化合物を黄色の粉末として得た（７９０ｍｇ， 収率３６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０４。
【０２２１】
実施例 ６３
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５−（２− ヒドロキシエチル ）−５− メチル −４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
室温にて大気中へ開放したコートフラスコ中で、メチルアルコール（１５ｍｌ）中の３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸メチル（１．００ｇ， ２．０９４ｍｍｏｌ）に水酸化アンモニウム（２０ｍｌ， ３０％水溶液）を加えた。得られた曇りのある褐色の混合物をテフロンスクリューキャップで密閉し、４日間攪拌した。この黄色の溶液を真空濃縮すると褐色のシロップとなった。Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｉＯ２クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、標題化合物を黄色泡沫として得た（６４０ｍｇ， 収率６６％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｑｄ， Ｊ ＝ ８．０２， ２．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ７Ｈ）， ７．４０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．７８， ０．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．７８， １．４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｔ， Ｊ ＝ １．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ ブロード， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６３． 分析値：ＲＰ−ＨＰＬＣ ９９％ 純度。
【０２２２】
実施例 ６４
メタンスルホン酸 ２−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−２−（４− ベンジルオキシ − フェニル ）−３−（３− カルバモイル − フェニル ）−５− メチル −４− オキソ − チアゾリジン −５− イル ］− エチルエステルの製造
０℃にて窒素下、ピリジン（５ｍｌ）中の３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミド（２００ｍｇ， ０．４３３ｍｍｏｌ）に塩化メタンスルホニル（１４８ｍｇ， １．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた赤色の溶液を０℃で２時間攪拌した。この赤色の溶液を真空濃縮すると赤色のシロップとなった。Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｉＯ２クロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）に付して黄色の粉末を得た（１３０ｍｇ， 収率５６％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ ブロード， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４１。
【０２２３】
実施例 ６５
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５−（２−｛［２−（３，４− ジメトキシフェニル ） エチル ］ アミノ ｝ エチル ）−５− メチル −４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
室温にて窒素下、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のメタンスルホン酸２−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（３−カルバモイル−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−チアゾリジン−５−イル］−エチルエステル（１１０ｍｇ， ０．２０４ｍｍｏｌ）に３，４−ジメトキシフェネチルアミン（２００ｍｇ， １．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の溶液を７５℃で６時間加熱した。真空濃縮すると褐色のシロップとなった。重力によるＳｉＯ２クロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、標題化合物を黄色の粉末として得た（８０ｍｇ， 収率６３％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．２４ （ｓ ブロード， １Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１１， １．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ９Ｈ）， ７．６３ （ｄ，． Ｊ ＝ ７．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ ブロード， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２６． 分析値：ＲＰ−ＨＰＬＣ ８９％ 純度。
【０２２４】
実施例 ６６
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５−（２−｛［２−（３，４− ジメトキシフェニル ） エチル ］ チオ ｝ エチル ）−５− メチル −４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
室温にて窒素下、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の３，４−ジメトキシフェネタンチオール（９７ｍｇ， ０．４８９ｍｍｏｌ）に水素化ナトリウム（２０ｍｇ， ０．５０９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。室温にて窒素下、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のメタンスルホン酸２−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（３−カルバモイル−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−チアゾリジン−５−イル］−エチルエステル（１１０ｍｇ， ０．２０５ｍｍｏｌ） にＤＭＦ（４ｍｌ）中の３，４−ジメトキシに３，４−ジメトキシフェネタンチオールのナトリウム塩を加え、５５℃で３時間加熱した。得られた黄色の溶液を室温まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）でクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）で分液、抽出、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｉＯ２クロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、標題化合物を黄色の粉末として得た（４１０ｍｇ， 収率１９％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１８， １．４７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４３。
【０２２５】
実施例 ６７
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５−（２−｛［２−（３− エメトキシ −４− メトキシフェニル ） エチル ］ チオ ｝ エチル ）−５− メチル −４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
上記実施例の手順を用い、３，４−ジメトキシフェニルエタンチオールの代わりに４−エトキシ−３−メトキシフェネタンチオールを用いて、標題化合物を黄色の粉末として得た（２２０ｍｇ， 収率６２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５７。
【０２２６】
実施例 ６８
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５−（２−｛［２−（３− エメトキシ −４− メトキシフェニル ） エチル ］ アミノ ｝ エチル ）−５− メチル −４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
０℃にて窒素下、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）にクロロクロム酸ピリジニウム（４．５１ｇ， ２０．９４１ｍｍｏｌ）を加えた。この橙色の混合物にＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中の３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸メチル（１．００ｇ、２．０９４）を３０分間かけて滴下した。得られた暗褐色の混合物を０℃で２時間攪拌した。水（１５０ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過し、抽出、分離した。有機層を水（２ ｘ １５０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空濃縮して暗褐色のシロップを得た。Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｉＯ２クロマトグラフィー（４０ｓカートリッジ）（１：１／Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）に付し、３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−アルデヒルエチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸メチルを黄色の粉末として得た（６１７ｍｇ， 収率６２％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０６， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ７Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６３， ０．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．８２ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７６。
【０２２７】
室温にて窒素下、ジクロロエタン（５ｍｌ）中のこのアルデヒド（１００ｍｇ， ０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ， ０．３１５ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−メトキシフェネチルアミン（４５ｍｇ， ０．２３１ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１２μＬ）を加えた。 得られた黄色の混合物を室温で９０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、有機層を抽出、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空濃縮して褐色のシロップを得た。Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｉＯ２クロマトグラフィー（４０ｓ）（３．５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝エチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸メチルを褐色の粉末として得た（６８ｍｇ， 収率５８％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３５ （ｓ ブロード， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｍ， ８Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５５。この化合物（２５０ｍｇ． ０．３８２ｍｍｏｌ）をメタノール中のアンモニアと反応させて標題化合物を黄色の粉末として得た（１１０ｍｇ， 収率４５％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４０ 分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ 純度９４％。
【０２２８】
実施例 ６９
｛（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−３−［３−（ メトキシカルボニル ） フェニル ］−５− メチル −４− オキソ −１，３− チアゾリジン −５− イル ｝ 酢酸の製造
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸メチル（１６０ｍｇ， ０．３２ｍｍｏｌ）をアセトン（１６ｍｌ）に溶解し、窒素下で−１０℃に冷却した。この透明な溶液に１．４ＭのＪｏｎｅｓ試薬（０．４ｍｌ）を加えた。得られた混合物を−１０℃で１．５時間攪拌した。これをメタノール（１ ｍｌ）で、３分後に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｍｌ）で、さらに３分後に酢酸（１ｍｌ）で処理して濾過した。蒸発させた後、残渣を水（１５ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ ｘ ４０ｍｌ）で抽出した。このＣＨ２Ｃｌ２溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２中１％メタノールで溶出して、７０ｍｇ（収率４４％）の標題化合物を泡沫として得た。１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ９．７ （ブロード， １Ｈ）， ７．９−６．７ （ｍ， １３Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ） ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９２。
【０２２９】
実施例 ７０
｛（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５− アリル −２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−３−［３−（ メトキシカルボニル ） フェニル ］−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −５− イル ｝ 酢酸
上記実施例の手順を用い、３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−アリル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸メチル（４００ｍｇ， ０．７９４ｍｍｏｌ）を標題化合物：黄色の泡沫に変換した（２７５ ｍｇ， 収率６７％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１８。
【０２３０】
実施例 ７１
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５−（２−｛［２−（３− エメトキシ −４− メトキシ − フェニル ） エチル ］ アミノ ｝−２− オキソエチル ）−５− メチル −４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ 安息香酸メチルの製造
｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸（２４０ｍｇ， ０．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、室温にて窒素下、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のジイソプロピルエチルアミン（７６ｍｇ， ０．５９ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−４−メトキシフェネチルアミン（１１４ｍｇ， ０．５９ ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて窒素下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）− Ｎ， Ｎ， Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオルホスフェート（２３３ｍｇ， ０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて窒素下で２０時間攪拌した。これを酢酸エチル（２２０ｍｌ）で希釈し、食塩水（３ ｘ ２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２中１．５％メタノールで溶出して、２５０ｍｇ（収率７６％）の標題化合物を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．９−６．６ （ｍ， １６Ｈ）， ６．１７ （ｓ， １Ｈ） ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７， ３．８４ （ｓｓ， それぞれ３Ｈ）， ３．５８， ３．５０ （ｍｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６９。
【０２３１】
実施例 ７２
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５− アリル −２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５−（２−｛［２−（３− エトキシ −４− メトキシフェニル ） エチル ］ アミノ ｝−２− オキソエチル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
上記実施例の手順を用い、｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−アリル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸（２３０ｍｇ， ０．４４４ｍｍｏｌ）から３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−アリル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸メチルを黄色の粉末として得た（２９０ｍｇ， 収率９４％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６９５。
【０２３２】
この化合物（２３０ｍｇ， ０．３３１ｍｍｏｌ）をメタノール中でアンモニアとともに攪拌し、標題化合物を黄色のシロップとして得た（１９０ｍｇ， 収率８４％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６９５。
【０２３３】
実施例 ７３
｛（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−３−［３−（ アミノカルボニル ） フェニル ］−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５− メチル −４− オキソ −１，３− チアゾリジン −５− イル ｝ 酢酸の製造
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミド（２００ｍｇ， ０．４３ｍｍｏｌ）をアセトン（２５ｍｌ）に溶解し、窒素下で−１０℃に冷却した。この溶液に１．４ＭのＪｏｎｅｓ試薬（０．５ｍｌ）を５分間かけて加えた。この橙色の混合物を−１０℃で２時間攪拌した。この混合物をメタノール（１ｍｌ）で、３分後に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｍｌ）で、さらに３分後に酢酸（１ｍｌ）で順次処理し、濾過した。蒸発させた後、残渣を水（１５ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２ （４ ｘ ４０ｍｌ）で抽出した。このＣＨ２Ｃｌ２溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２中４％メタノールで溶出して、１００ｍｇ（収率４０％）の標題化合物を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．０−６．８ （ｍ， １３Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ） ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７７． 元素分析； Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ． １／２Ｈ２Ｏの分析値：Ｃ， ６４．２９．Ｈ， ５．１８． Ｎ， ５．７７． 実測値：Ｃ， ６４．２８．Ｈ， ５．２７． Ｎ， ５．５８。
【０２３４】
実施例 ７４
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５−（２−｛［２−（３− エメトキシ −４− メトキシフェニル ）− エチル ］ アミノ ｝−２− オキソエチル ）−５− メチル −４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
室温にて窒素下、ＤＭＦ（７ｍｌ）中の｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸（９０ｍｇ， ０．１９ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（２９．３ｍｇ， ０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の３−エトキシ−４−メトキシフェン−エチルアミン（４４．２ｍｇ， ０．２３ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８６．２ｍｇ， ０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて窒素下で２０時間攪拌した後、これを酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、食塩水（３ ｘ １８ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２中３％メタノールで溶出して、７４ｍｇ（収率６０％）の標題化合物を白色の粉末として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．２−６．７ （ｍ， １６Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｑ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５４。
【０２３５】
実施例 ７５
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５−（２−｛［２−（３− エメトキシ −４− メトキシ − フェニル ） エチル ］ アミノ ｝−２− オキソエチル ）−５− メチル −１，１− ジオキシド −４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ ベンズアミドの製造
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３−エメトキシ−４−メトキシフェニル）−エチル］アミノ−２−オキソエチル｝−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）ベンズアミド（７７０ｍｇ， １．１８ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍｌ）に溶解し、３−クロロペルオキシ安息香酸（２ｇ， 純度６０％， ７ｍｍｏｌ）で処理した。 得られた溶液を６０℃にて窒素下で２日間攪拌した。６０℃にて減圧下で溶媒を全て除去した。残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解し、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（４５ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（４５ｍｌ）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ＣＨ２Ｃｌ２ 中３％メタノールで溶出し、６９５ｍｇ（収率８３％）の標題化合物を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．２４−６．７１ （ｍ， １６Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ） ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｑ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｑ， ２Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｔ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８６。
【０２３６】
実施例 ７６
２−｛（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−３−（３− アセチルフェニル ）−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −５− イル ｝−Ｎ−［２−（３− エトキシ −４− メトキシフェニル ） エチル ］ アセトアミドの製造
アセトニトリル（３００ｍｌ）中、３−アミノアセトフェノン（１３．５ｇ， １００ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（２１．２ｇ， １００ｍｍｏｌ）、およびメルカプトコハク酸（４５ｇ， ３００ｍｍｏｌ）を４８時間還流加熱した。この混合物を真空濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、この溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をエーテルとともに２回粉砕し、合わせたエーテル抽出液を乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た（８．５ｇ， １８ｍｍｏｌ）。アセトニトリル（２００ｍｌ）中のこの生成物および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５．６ｇ， ３６ｍｍｏｌ）を２０時間還流加熱した。この溶液を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル／１Ｎ塩酸とともに粉砕した。この、トランス・シス比５５／４５の混合物である固体粗生成物を濾過により回収し、乾燥させて、［３−（３−アセチルフェニル）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル］酢酸（５．２ｇ， ６１％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
【０２３７】
ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中、この生成物（１．２ｇ， ２．６ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−メトキシフェニルエチルアミン（０．５ｇ， ２６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルメチルアミン（０．４ｇ， ３１ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム（１ｇ， ２６ｍｍｏｌ）を室温で２０時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｚｏｒｂａｘ ＰＲＯ １８， アセトニトリル／水 ６０／４０）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（融点６５〜６８℃， ０．１３ｇ， ８％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４，． ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３６ （ｍ， １０Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＦＩ ＰＯＳ） ｍ／ｚ ６３９ （Ｍ＋Ｈ）； 元素分析； Ｃ３７Ｈ３８Ｎ２Ｏ６Ｓ の計算値：Ｃ： ６９．５７， Ｈ： ６．００， Ｎ； ３．７７， 実測値：Ｃ： ６８．１０， Ｈ： ５．８３， Ｎ： ３．７７。
【０２３８】
実施例 ７７
２−｛（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−３−（３− アセチルフェニル ）−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −５− イル ｝−Ｎ−［２−（３− エトキシ −４− メトキシフェニル ） エチル ］ アセトアミドの製造
上記実施例のＨＰＬＣクロマトグラフィーから、標題化合物の第二の化合物を白色の固体として得た（０．１９ｇ， １１％）。融点６５〜７０℃； Ｃ３７Ｈ３８Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値 Ｃ： ６９．５７， Ｈ： ６．００， Ｎ： ４．３９， 実測値 Ｃ： ６９．０６， Ｈ： ５．９６， Ｎ： ３．９６； １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ６．４， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， ４．１， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ８Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ， ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ＭＳ （ＦＩ ＰＯＳ） ｍ／ｚ ６３９ （Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
実施例 ７８
２−｛（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−３−（３− ベンゾイルフェニル ）−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −５− イル ｝−Ｎ−［２−（３− エトキシ −４− メトキシフェニル ） エチル ］ アセトアミドの製造
これまでの２つの実施例の手順を用い、３−アミノベンゾフェノン（２５ｇ； １２７ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（２６．９ｇ， １２７ｍｍｏｌ）、およびメルカプトコハク酸（５７．５ｇ， ３８１ｍｍｏｌ）を反応させて、［３−（３−ベンゾイルフェニル）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル］酢酸を得た（５２ｇ， ７８％）。
【０２４０】
これまでの２つの実施例の手順を用い、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の、この酸（０．５３ｇ， １ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−メトキシフェニルエチルアミン（０．２ｇ， １．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｇ， １．２ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．４ｇ， １ｍｍｏｌ）の溶液を反応させ、標題化合物を白色の固体として得た（融点７０〜７２℃， ０．０９ｇ， １３％）。Ｃ４２Ｈ４０Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値 Ｃ： ７１．９８， Ｈ： ５．７５， Ｎ： ４．００， 実測値 Ｃ： ７２．３４， Ｈ： ５．４７， Ｎ： ３．７７． １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ３．４， １Ｈ）， ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ７Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ＭＳ （ＦＩ ＰＯＳ） ｍ／ｚ ７０１ （Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
実施例 ７９
２−｛（２Ｓ ＊ ，５Ｓ ＊ ）−３−（３− ベンゾイルフェニル ）−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −５− イル ｝−Ｎ−［２−（３− エトキシ −４− メトキシフェニル ） エチル ］ アセトアミドの製造
上記実施例のＨＰＬＣクロマトグラフィーから、標題化合物である第二の化合物を白色の固体として得た（０．２５ｇ， ３６％）。融点７０〜７２； Ｃ４２Ｈ４０Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値 Ｃ： ７１．９８， Ｈ： ５．７５． Ｎ： ４．００， 実測値 Ｃ： ７１．９３， Ｈ： ５．６０， Ｎ： ３．７８． １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ４．０， １Ｈ）， ３．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ７Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）。
【０２４２】
【化４９】スキーム ６ 実施例 ８０ 〜 ９１ の場合
【０２４３】
実施例 ８０
２−｛（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−３−［３−（ アミノカルボニル ） フェニル ］−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５− メチル −４− オキソ −１，３− チアゾリジン −５− イル ｝ エチル ４− ニトロフェニルカルボナートの製造
０℃にて窒素下、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）／ピリジン（５ｍｌ）中の３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミド（１．７ｇ， ３．８ｍｍｏｌ）をクロロギ酸４−ニトロフェニル （１．１ｇ， ５．７ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて窒素下で１．５時間攪拌した後、これを水（１００ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２ （４ ｘ ５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２ 中２％メタノールで溶出し、１．９ｇ（収率８３％）の標題化合物を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．４０−６．８０ （ｍ， １７Ｈ， 芳香族性）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ） ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２， ２．２０ （ｍｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２８； 元素分析； Ｃ３３Ｈ２９Ｎ３Ｏ８Ｓの計算値：Ｃ， ６３．１５． Ｈ， ４．６６． Ｎ， ６．６９． 実測値：Ｃ， ６２．８６．Ｈ， ４．５５． Ｎ， ６．４７。
【０２４４】
実施例 ８１
３−［（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５− メチル −５−（２−｛［（４− ニトロフェノキシ ） カルボニル ］ オキシ ｝ エチル ）−４− オキソ −１，３− チアゾリジン −３− イル ］ 安息香酸メチルの製造
上記実施例の手順を用い、３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの代わりに３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸メチルを用いて、標題化合物を青白色の粉末として得た（２．８３ｇ， 収率８４％）。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．０４， ３．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ７．５３ （ｄ， ８．８２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．２， ０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８１ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ＋ ６４３。
【０２４５】
実施例 ８２
２−（３− エトキシ −４− メトキシフェニル ） エチルカルバミン酸 ２−｛（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−３−［３−（ アミノカルボニル ） フェニル ］−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５− メチル −４− オキソ −１，３− チアゾリジン −５− イル ｝ エチルの製造
−１０℃にて窒素下、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝エチル４−ニトロフェニルカルボナート（２００ｍｇ， ０．３１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の３−エトキシ−４−メトキシフェネチル−アミン（２００ｍｇ， １．０３ｍｍｏｌ）で処理した。０℃にて窒素下で５時間攪拌した後、これを１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２ （４ ｘ ５０ｍｌ）で抽出した。このＣＨ２Ｃｌ２溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２ 中２％メタノールで溶出し、２０４ｍｇ（収率９０％）の標題化合物を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．０−６．６ （ｍ， １６Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ） ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｑ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｔ， ３Ｈ）， １．２９ （ｔ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８４； 元素分析； Ｃ３８Ｈ４１Ｎ３Ｏ７Ｓの計算値：Ｃ， ６６．７４．Ｈ， ６．０４． Ｎ， ６．１４。実測値：Ｃ， ６６．７５．Ｈ， ６．２３． Ｎ， ６．０７。
【０２４６】
実施例 ８３
２−［２−（４− ベンジルオキシ − フェニル ）−３−（３− カルバモイル − フェニル ）−５− メチル −４− オキソ − チアゾリジン −５− イル ］− エチルエステルの製造
上記実施例の手順を用い、３−エトキシ−４−メトキシフェネチル−アミンの代わりに３−フェニル−ベンジルアミンを用いて、標題化合物を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ９Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７４（ｔ， Ｊ ＝ ６．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ＋ ６７２。
【０２４７】
実施例 ８４
２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ −（３− エトキシ −４− メトキシベンジル ）− カルバミン酸 ２−［２−（４− ベンジルオキシ − フェニル ）−３−（３− カルバモイル − フェニル ）−５− メチル −４− オキソ − チアゾリジン −５− イル ］− エチルエステルの製造
室温にて窒素下、エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３．６ｇ， ２０ｍｍｏｌ）およびメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．０ｇ， ４８ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（１５ｍｌ）に溶解し、５時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧下４０℃で蒸発させて、淡褐色の固体を得た。この固体物質をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、水（２５ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却して結晶化を促進した。白色の結晶物質を濾過により回収し、メタノールですすぎ、真空下で乾燥させて、２．７５ｇ（収率６６％）の３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒドメトキシオキシムを白色の粉末として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０−７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００ （ｑ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１０。ＨＰＬＣにより、この化合物の純度が９９％であることが分かった。
【０２４８】
０℃にて窒素下、この化合物（２．５１ｇ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ（３６ｍｌ， ３６ｍｍｏｌ）中１Ｍジボランで処理した。この溶液を還流下で２時間加熱した後、０℃まで冷却し、水（１０ｍｌ）および２０％ＫＯＨ水溶液（１０ｍｌ）で処理した。この混合物を還流下で１．５時間加熱し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出液を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、２．１ｇ（収率６２％）の３−エトキシ−４−メトキシベンジルアミンを淡褐色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ６．７０−７．００（ｍ， ３Ｈ）， ４．２８（ｓ， ２Ｈ）， ３．９７（ｑ， ２Ｈ）， ３．７１（ｓ， ３Ｈ）， １．３１（ｔ， ３Ｈ）。
【０２４９】
実施例８３の手順を用い、代わりに３−エトキシ−４−メトキシベンジルアミンを用いて、標題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．７０−８．００ （ｍ， １６Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｑ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｔ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ− ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７０。ＨＰＬＣにより、この化合物の純度が９０．３％であることが分かった。
【０２５０】
実施例 ８５
２−（３− クロロフェニル ） エチルカルバミン酸 ２−｛（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−３−［３−（ アミノカルボニル ） フェニル ］−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５− メチル −４− オキソ −１，３− チアゾリジン −５− イル ｝ エチルの製造
実施例８３の手順を用い、代わりに３−クロロフェネチルアミンを用い、標題化合物を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．８０−８．００ （ｍ， １７Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４４。
【０２５１】
ＨＰＬＣにより、この化合物の純度が９０．８％であることが分かった。
【０２５２】
実施例 ８６
２−（３− トリフルオロメトキシフェニル ） エチルカルバミン酸 ２−｛（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−３−［３−（ アミノカルボニル ） フェニル ］−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５− メチル −４− オキソ −１，３− チアゾリジン −５− イル ｝ エチルの製造
実施例８３の手順を用い、代わりに３−トリフルオロメトキシフェネチルアミンを用いて、標題化合物を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．８０−８．００ （ｍ， １７Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８０。ＨＰＬＣにより、この化合物の純度が９３．９％であることが分かった。
【０２５３】
実施例 ８７
２−（３− トリフルオロメチルフェニル ） エチルカルバミン酸 ２−｛（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−３−［３−（ アミノカルボニル ） フェニル ］−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５− メチル −４− オキソ −１，３− チアゾリジン −５− イル ｝ エチルの製造
実施例８３の手順を用い、代わりに３−トリフルオロメチルフェネチルアミンを用いて、標題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．７０−８．００ （ｍ， １７Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６４。ＨＰＬＣにより、この化合物の純度が９２．１％であることが分かった。
【０２５４】
実施例 ８８
２−（３− ヨードフェニル ） エチルカルバミン酸 ２−｛（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−３−［３−（ アミノカルボニル ） フェニル ］−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５− メチル −４− オキソ −１，３− チアゾリジン −５− イル ｝ エチルの製造
実施例８３の手順を用い、代わりに３−ヨードフェネチルアミンを用いて、標題化合物を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．７０−８．１５ （ｍ， １７Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７２２。ＨＰＬＣにより、この化合物の純度が９１．３％であることが分かった。
【０２５５】
実施例 ８９
４−（１，２，３− チアジアゾール −５− イル ） ベンジルカルバミン酸 ２−｛（２Ｓ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−３−［３−（ アミノカルボニル ） フェニル ］−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５− メチル −４− オキソ −１，３− チアゾリジン −５− イル ｝ エチルの製造
実施例８３の手順を用い、代わりに４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）ベンジルアミンを用いて、標題化合物を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ８Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．５９ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ＋ ｍ／ｚ ＝ ６８０。
【０２５６】
実施例 ９０
１，３− ベンゾジオキソール −５− イルメチルカルバミン酸 ２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（ アミノカルボニル ） フェニル ］−２−［４−（ ベンジルオキシ ） フェニル ］−５− メチル −４− オキソ −１， ３− チアゾリジン −５− イル ｝ エチルの製造
実施例８３の手順を用い、代わりに１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルアミンを用いて、標題化合物を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ−ｍ／ｚ ＝ ６３８。
【０２５７】
実施例 ９１
パラレル合成技術によるカルバメート含有ライブラリーの一般的作製方法
室温にて大気中に開放したバイアルにカーボネート樹脂（２０ｍｇ， ３．１８ｍｍｏｌ／ｇ， Ａｒｇｏｎｏｕｔ Ｔｅｃｈ． ＰＩＮ ８００２８９）、対応する市販のアミン（４５０μＬ， ＴＨＦ中０．１Ｍ溶液）、および２−｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝エチル４−ニトロフェニルカルボナートまたは３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−メチル−５−（２−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンゾエート（３００μＬ， ＴＨＦ中０．１Ｍ溶液）を加えた。用いた市販の各アミンに含まれている各塩酸当量に対して過剰量のカーボネート樹脂を加えた（２０ｍｇ）。得られた黄色の混合物にキャップをして回転シェーカーで５時間振盪した。この黄色混合物にイソシアネート樹脂（２０ｍｇ， １．４９ｍｍｏｌ／ｇ， Ａｒｇｏｎｏｕｔ Ｔｅｃｈ． ＰＩＮ ８００２６２）を加えて再びキャップをし、室温で１５時間振盪した。各黄色混合物を濾過した。各化合物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムで精製し、必要な画分を回収し、真空濃縮した。最終生成物をＬＣ／ＭＳで分析した。
【０２５８】
以上の記載は例示を意図するものであって限定されるものではない。以上の記載を読めば、当業者には多くの実施形態が明らかとなろう。従って本発明の範囲は以上の記載に照らして判断されるものではなく、特許請求の範囲およびかかる特許請求の範囲の対象と等価なものの全範囲を参酌して判断されるものである。特許出願および公報をはじめ全ての文献および引用の開示はあらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れる。[0001]
Field of the invention
The present invention relates generally to new thiazolidinones. More specifically, the present invention relates to thiazolidinones that modulate follicle stimulating hormone (FSH) activity.
[0002]
Background of the Invention
Approximately 400,000 germ cells are stored in the ovaries of adolescent human women. No more germ cells are made. There are about 400 ovulatory menstrual cycles from the onset of puberty to the end of menopause, and these cycles consume almost all of the germ cells in the human ovary. About 1,000 germ cells are consumed in each menstrual cycle. However, during every menstrual cycle, only one germ cell (which develops in the follicle that becomes the dominant follicle) is ovulated and used for pregnancy.
[0003]
Although the details are not known exactly, the mechanism by which one egg is selected each month to become a dominant egg is a complex interaction between one or more hormones from the ovaries, hypothalamus and pituitary gland It is due to. Three glycoprotein hormones (luteinizing hormone (LH), follicle-stimulating hormone (FSH) and chorionic gonadotropin (hCG)) act on the ovaries to stimulate steroid synthesis and secretion. LH and FSH are secreted by the pituitary gland and both play a central role in regulating the menstrual cycle and ovulation. hCG is secreted by the developing placenta from the early stages of pregnancy and its role is to maintain steroid secretion by the corpus luteum, which is necessary to prevent ovulation during pregnancy.
[0004]
In a normal cycle, the LH concentration rises sharply (surge) in the middle of the cycle, after which ovulation occurs. Elevated estrogen levels (caused by endogenous LH and FSH secretion) are necessary for a surge of LH to occur. Estrogen mediates a positive feedback mechanism, resulting in increased LH secretion.
[0005]
By administering an appropriate amount of a 1: 1 mixture of FSH and LH (known as human menopausal gonadotropin (hMG)), ovulation and menstruation in patients who have impaired ovulation mechanisms and do not have a normal ovulation / menstrual cycle (And sometimes pregnancy) can be induced for more than 20 years. In the field of in vitro fertilization, exogenous hormone stimulation by administration of hMG is used. However, women treated with hMG often cannot show the LH surge in a timely manner, even though serum estradiol levels are sufficient to elicit positive feedback of LH secretion.
[0006]
There is a well-established recognition that the proper use of a mixture of exogenous gonadotropins can be effective in inducing ovulation or retrieving large numbers of eggs in women undergoing IVF treatment. However, ovarian stimulation with exogenous gonadotropins for in vitro and in vitro fertilization therapy is known to be difficult to handle, and it is widely recognized that conventional hMG drug therapy is not always successful. The response to hMG varies significantly from individual to individual, complicating patient management even with the most flexible (individualized) protocols.
[0007]
Attempts have been made to modify therapeutic hormonal regimens to provide improved methods of inducing ovulation to make follicular maturation or ovulation more consistent. One such attempt is to induce follicle maturation or ovulation by administering FSH in the absence of exogenous LH (Hodgen, US Pat. No. 4,854,077). Postmenopausal gonadotropin was purified using immunoaffinity chromatography and reverse-phase HPLC to produce LSH-free FSH (Arpaia et al., US Patent No. 5,128,453). . Further advances in this field have been realized by using hMG preparations that contain a very large ratio of FSH to LH (Jones, Jr. et al., US Pat. No. 4,725,579).
[0008]
Other hormone preparations that have been used to treat infertility include growth hormone releasing factor (GRF), alone or in combination with FSH (Fabbri et al., US Pat. No. 5,017,557). . Studies performed in normal subjects during the menstrual cycle showed that intravenous administration of GRF increased serum levels of somatomedin C, but not LH or FSH (Evans et al., " Effects of human pancreatic growth hormone releasing factor 40 on serum growth hormone, prolactin, luteinizing hormone, follicle stimulating hormone and somatomedin C concentrations in normal women throughout the menstrual cycle. "J. Clin. Endoc. Metab. 59:10 6 (1984)). As gonadotropin-releasing hormone agonists, two synthetic compounds (buserelin and triptorelin) have been used (eg, Out et al., "A prospective, randomized, resemblage responsible responsible responsible responsible responsible responsible responsible responsible responsible restocking responsible responsible responsible responsible responsibly resent resent responsible resent resent resent resent responsible resent responsible resent resent resent resent responsible responsible resentrement responsible responsible responsible responsible restraining responsible responsable resent responsible responsible responsorship.) given intramuscularly or subcutaneously in subjects underdergoing IVF. "Hum. Reprod. 10 (Abstract Book 1): 6 (1995), and Hedon et al., fancy, efony, and freefun. H (Puregon) in infertile women pituitary-suppressed with triptorelin undergoing in vitro fertilization: a prospective, randomized, assessor-blind, multicentre trial "Hum Reprod 10:... See, 3102-3106 (1995)). At present, there are no small molecule FSH receptor agonists available for clinical use.
[0009]
Thiazolidinones are a class of small molecule organic compounds that have been found to have limited use as pharmaceuticals. For example, thiazolidinones have been found to act on the central nervous system (see, for example, Tripathi et al., "Thiazolidinone congeners as central neural system active agents." Arzneimittelforschung 63-93). CNS activities identified to date include, for example, antipsychotic properties (Mutlib et al., "Metabolism of an atypical antipsychotic agent, 3- [4- [4- (6-Fluorobenzo [b] thien-3). -Yl) -1-piperazinyl] butyl] -2,5,5-trimethyl-4-thiazolidinone (HP236). "Drug Metab. Dispos. 24: 1139-50 (1996)). Also, other thiazolidinones which are CNS-acting anti-ischemic agents have been found (Ruterbories et al., "Pharmacokinetics of a novel butyrated nitrogen thiogene diatom genti genti genti sato zinzanti gentis ti ti ti n s ti s s s s s s ti n s e n i n s a n s e n s s s e n s s s e n s s s e n s s e n s s s e n s s s s n i n e n s s s e n s s s s s s n s e n s a n s a n s a n s a n s a n s a n s e s a n s e s) Metab. Dispos. 18: 674- 9 (1990)). Thiazolidinones have also been used as antibacterial agents (see, for example, Ley et al., "Inhibition of multiplication of Mycobacterium leprae by several antithyroid drugs." See Am. Rev. 75. Rev. 111. Res. Want).
[0010]
The synthesis of new thiazolidinones opens the door to discovering new drugs that can be applied in various fields, such as antibacterial therapy and treatment of stroke with CNS anti-ischemic agents. Of particular interest is the use of novel thiazolidinones as modulators of mammalian fertility.
[0011]
Recently, the introduction of recombinant FSH has eliminated many of the difficulties associated with the use of urinary gonadotropins (eg, cumbersome urine collection, LH contamination in FSH and low specific activity, etc.). There is still a need for new fertility-regulating agents that are effective for both in vitro and in vitro use. A class of small molecule FSH receptor agonist compounds that are inexpensive to prepare, simple to purify and administer, and that exhibit a wide range of activities is a major advance in the field of human fertility drugs. Very surprisingly, the present invention provides such small molecule thiazolidinone FSH receptor agonists.
[0012]
Summary of the Invention
The present invention provides novel thiazolidinones having a wide range of pharmaceutical uses and activities. That is, in one aspect, the present invention provides a compound of the formula:
Embedded image
R2Consists of an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkenyl group, a substituted alkenyl group, an alkynyl group, a substituted alkynyl group, a cycloalkyl group, a substituted cycloalkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, a heterocyclic group, and a substituted heterocyclic group. Selected from the group,
R3And R4Is independently hydrogen, an alkyl group,
Embedded image
R5And R6Is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, arylalkyl, substituted arylalkyl, heterocyclic alkyl, and substituted heterocyclic alkyl;
X is selected from the group consisting of S, S = O, and O = S = O;
Y is selected from the group consisting of O, S, and NH;
Y2Is CH2, O, S, and NR5Selected from the group consisting of
Y3Is O, and NR7Selected from the group consisting of
R7Is selected from the group consisting of hydrogen and lower alkyl groups;
X2Is an alkyl group, substituted alkyl group, cycloalkyl group, substituted cycloalkyl group, phenyl group, substituted phenyl group, heterocyclic group, substituted heterocyclic group, arylalkyl group, substituted arylalkyl group, heterocyclic alkyl group, and substituted Selected from the group consisting of heterocyclic alkyl groups,
m is an integer of 0 to 3,
n is 0 or 1, and
s is 1 or 2]
The novel thiazolidinones represented are provided.
[0013]
In a second aspect, the invention provides a structure comprising:
Embedded image
R2Is selected from the group consisting of an alkyl group, a substituted alkyl group, a cycloalkyl group, a substituted cycloalkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, a heterocyclic group, and a substituted heterocyclic group,
R3And R4Is independently selected from the group consisting of hydrogen, an alkyl group, a substituted alkyl group, an arylalkyl group, a substituted arylalkyl group, a heterocyclic group, and a substituted heterocyclic group; and
X is selected from the group consisting of S, S = O, and O = S = O]
And a novel thiazolidinone represented by the formula:
[0014]
In another aspect, the invention provides FSH receptor agonists that do not compete with FSH for the receptor-FSH binding site.
[0015]
In yet another aspect, the invention relates to compounds that modulate FSH hormone activity, wherein the compound has (a) a molecular weight of about 50 Daltons to about 1000 Daltons, and (b) 50 μM or less; EC of preferably 2 μM or less50Has FSH agonist activity corresponding to the standard,
The agonist activity of the compounds on the FSH receptor has the formula:
Embedded image
R2Consists of an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkenyl group, a substituted alkenyl group, an alkynyl group, a substituted alkynyl group, a cycloalkyl group, a substituted cycloalkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, a heterocyclic group, and a substituted heterocyclic group. Selected from the group,
R3And R4Is independently hydrogen, alkyl,
Embedded image
R5And R6Is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, arylalkyl, substituted arylalkyl, heterocyclic alkyl, and substituted heterocyclic alkyl;
X is selected from the group consisting of S, S = O, and O = S = O;
Y is selected from the group consisting of O, S, and NH;
Y2Is CH2, O, S, and NR5Selected from the group consisting of
Y3Is O, and NR6R7Selected from the group consisting of
R7Is selected from the group consisting of hydrogen and lower alkyl groups;
X2Is an alkyl group, substituted alkyl group, cycloalkyl group, substituted cycloalkyl group, phenyl group, substituted phenyl group, heterocyclic group, substituted heterocyclic group, arylalkyl group, substituted arylalkyl group, heterocyclic alkyl group, and substituted Selected from the group consisting of heterocyclic alkyl groups,
m is an integer of 0 to 3,
n is 0 or 1, and
s is 1 or 2]
The above-mentioned compounds, which are competitively inhibited by the compound represented by the formula:
[0016]
In yet another aspect, the invention relates to compounds that modulate FSH hormonal activity, wherein the compounds have (a) a molecular weight of about 200 Daltons to about 1000 Daltons, and (b) 50 μM or less; EC of preferably 2 μM or less50Has FSH agonist activity corresponding to the standard,
The agonist activity of the compounds on the FSH receptor has the formula:
Embedded image
The above-mentioned compounds, which are competitively inhibited by the compound represented by the formula:
[0017]
In a preferred embodiment, compounds of this type have a molecular weight of about 300 to about 800 daltons. In another preferred embodiment, this class of compounds has an EC50It has an FSH receptor agonist activity of 1 μM or less, preferably 500 nM or less, as a standard.
[0018]
In yet another aspect, the invention relates to the compounds, i.e., thiazolidinones, which may be used in various forms, such as, for example, CNS anti-ischemic agents, drugs with anti-psychotic or other neurological activity, anti-microbial agents, and mammalian fertilization modulators. Provided for use in pharmaceutical applications of the invention. When used as a mammalian fertilization regulator, the thiazolidinones are preferably agonists of the FSH receptor.
[0019]
Thus, in another aspect, the invention provides a pharmaceutical composition comprising one or more compounds of the invention together with pharmaceutically acceptable excipients, carriers, diluents and the like. The pharmaceutical formulations may also include drugs that have pharmacological activity per se and drugs that function to enhance, supplement, reduce, or otherwise modulate the pharmacological effects of the pharmaceutical composition. Good.
[0020]
Other features, objects, and advantages of the present invention, as well as preferred embodiments thereof, will be apparent from the following detailed description.
[0021]
Detailed description
A. Abbreviations and definitions
HATU [O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate]; DIEA, diisopropylethylamine; FMOC, fluorenylmethoxycarbonyl; DECP, cyanophosphone Diethyl acid; DCM, dichloromethane; DBU, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; CHO, Chinese hamster ovary; RBF, round bottom flask.
[0022]
The phrase “independently selected” is used herein to refer to the R group (eg, R1, R2, R4And R5) May be the same or different (eg, R1, R2And R3May be all substituted alkyl, or R1And R2Is a substituted alkyl and R3May be aryl).
[0023]
Groups referred to as R groups usually have structures recognized by those skilled in the art to be the structure of the R group having that name. For purposes of illustration, the representative R groups listed above are defined herein. These definitions are intended to be supplemental and explanatory and do not exclude definitions known to those skilled in the art.
[0024]
As used herein, the term "alkyl" is used to refer to a branched or straight-chain monovalent saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 to 12 carbons, preferably 1 to 6 carbons. When the alkyl group has 1 to 6 carbons, it is referred to as "lower alkyl". Suitable alkyls include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, 2-propenyl (or allyl), n-butyl, t-butyl (or 2-methylpropyl), and the like.
[0025]
“Substituted alkyl” refers to lower alkyl, aryl, acyl, halogen (ie, haloalkyl, eg, CF3), Hydroxy, nitro, cyano, amino, alkoxy, alkylamino, acylcyano, acyloxy, aryloxy, aryloxyalkyl, mercapto, carboxylic acid, carboxylic acid derivative, sulfonic acid, sulfonic acid derivative, saturated and unsaturated cyclic hydrocarbon , An alkyl having one or more functional groups such as a heterocycle. These groups can be bonded to any fused to an aromatic heterocycle or the like. These groups can be attached to any carbon of the alkyl moiety.
[0026]
As used herein, the term "aryl" refers to an aromatic substituent having a single aromatic ring or fused to each other, linked by a covalent bond, or linked to a common group such as a methylene or ethylene moiety. Used to indicate an aromatic substituent having a plurality of aromatic rings. The common linking group may be carbonyl as in benzophenone. Aromatic rings include phenyl, naphthyl, biphenyl, diphenylmethyl, and benzophenone, among others.
[0027]
“Substituted aryl” is lower alkyl, acyl, halogen, haloalkyl (eg, CF3), Hydroxy, nitro, cyano, amino, alkoxy, alkylamino, acylamino, acyloxy, mercapto, carboxamide, sulfonamide, and covalently linked to an aromatic ring, or a methylene or ethylene moiety Refers to aryl as described above having one or more functional groups, such as saturated and unsaturated cyclic hydrocarbons linked to a common group such as The linking group may be a carbonyl group, as in cyclohexyl phenyl ketone.
[0028]
The term "arylalkyl" is used herein to refer to a subset of "aryl" in which the aryl group is attached via the alkyl group as defined herein. Examples include, but are not limited to, benzyl, phenylethyl, and phenylpropyl groups.
[0029]
"Substituted arylalkyl" defines a subset of "arylalkyl" in which the aryl portion of the arylalkyl group is substituted as defined herein for an aryl group.
[0030]
The term "halogen" is used herein to refer to fluorine, bromine, chlorine and iodine.
[0031]
The term "hydroxy" is used herein to refer to the -OH group.
[0032]
The term "amino" is used herein to refer to the group -NRR '. Wherein R and R 'can independently be hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl, aryl, substituted aryl, or acyl.
[0033]
The term “alkoxy” is used herein to refer to the group —OR. Wherein R is lower alkyl or substituted lower alkyl, wherein alkyl and substituted lower alkyl are as described herein. Suitable alkoxy groups include, for example, methoxy, ethoxy, t-butoxy and the like.
[0034]
The term “aryloxy” is used herein to refer to the group —OR. Wherein R is aryl, substituted aryl, arylalkyl or substituted arylalkyl as described above. Examples include phenoxy, benzyloxy, phenethyloxy, and substituted derivatives thereof.
[0035]
The term "alkylamino" refers to a secondary or tertiary amine in which the alkyl groups can be the same or different and can consist of a straight or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon. means.
[0036]
As used herein, the term "heterocycle" refers to a single ring or a fused polycyclic ring having 1 to 12 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur or oxygen in the ring. Used to describe a monovalent group having Such heterocycles include, for example, tetrahydrofuran, morpholine, piperidine, pyrrolidine, thiophene, pyridine, isoxazole, phthalimide, pyrazole, indole, furan, benzo-fused analogs of these rings, and the like.
[0037]
As used herein, the term “substituted heterocycle” is defined as a heterocyclic skeleton wherein the heterocycle skeleton is a lower alkyl, acyl, halogen, haloalkyl (eg, CF3), Represents a subset of "heterocycles" substituted by one or more functional groups such as hydroxy, amino, alkoxy, alkylamino, acylamino, acyloxy, mercapto and the like.
[0038]
As used herein, the term "heterocyclealkyl" is used to refer to a subset of "heterocycle" in which a heterocycle group is attached via an alkyl group as defined herein.
[0039]
"Substituted heterocyclic alkyl" defines a subset of "heterocyclic alkyl" in which the heterocyclic portion of the heterocyclic alkyl group is substituted as defined herein for a heterocyclic group.
[0040]
The term "pharmaceutically acceptable salts" is salts that retain the biological effectiveness and properties of the free bases, including inorganic acids (hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, phosphoric) And an organic acid (e.g., methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, satyryl acid, etc.). Pharmaceutically acceptable salts include, for example, alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts, and ammonium salts.
[0041]
As used herein, the term "contacting" is used interchangeably with the following "combining," "adding," "mixing," "passing," "incubating," "flowing," and the like. . Furthermore, the thiazolidinone compounds of the present invention can be "administered" to a subject by any conventional method, including, for example, parenteral, oral, topical, and inhalation routes.
[0042]
An “sufficient amount” or “effective amount” is an amount of a thiazolidinone analog that exhibits the binding / activity of interest or that results in an improvement in ovulation (gamete recruitment).
[0043]
"EC50"Is the effective concentration, ie, the concentration of compound at which 50% of the maximum response obtained with FSH is achieved.
[0044]
"Non-competitive" refers to the nature of the agonist activity exerted by the compounds of the present invention. Here, the compound acts as an agonist of the FSH receptor and activates it without substantially reducing the magnitude of FSH binding to the FSH receptor. "Binding magnitude" refers to the amount of FSH to which the receptor population binds and / or the strength of the binding interaction between FSH and the FSH receptor.
[0045]
The present invention relates to novel thiazolidinone compounds exhibiting a certain range of pharmaceutical activity. In a currently preferred embodiment, the novel compound is a small molecule FSH receptor agonist. These compounds offer a number of advantages over the state of the art (eg, urinary gonadotropin and recombinant FSH). For example, the compounds of the present invention are inexpensive, easily prepared and purified. In addition, the compounds exhibit a range of activities at the FSH receptor. Such various compounds with different activities provide clinicians with the opportunity to adjust fertility induction to a desirable level by careful selection of a fertility-inducing agent. In addition, the novel thiazolidinones, which are small molecules, exhibit a different pharmacokinetic profile than conventional peptide hormone formulations. Its pharmacokinetic profile can be further adjusted by careful choice of the route of administration and manipulation of the nature of the substituents on the thiazolidinone backbone.
[0046]
In a first aspect, the invention provides:
Embedded image
R2Consists of an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkenyl group, a substituted alkenyl group, an alkynyl group, a substituted alkynyl group, a cycloalkyl group, a substituted cycloalkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, a heterocyclic group, and a substituted heterocyclic group. Selected from the group,
R3And R4Is independently hydrogen, an alkyl group,
Embedded image
R5And R6Is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, arylalkyl, substituted arylalkyl, heterocyclic alkyl, and substituted heterocyclic alkyl;
X is selected from the group consisting of S, S = O, and O = S = O;
Y is selected from the group consisting of O, S, and NH;
Y2Is CH2, O, S, and NR5Selected from the group consisting of
Y3Is O, and NR6R7Selected from the group consisting of
R7Is selected from the group consisting of hydrogen and lower alkyl groups;
X2Is an alkyl group, substituted alkyl group, cycloalkyl group, substituted cycloalkyl group, phenyl group, substituted phenyl group, heterocyclic group, substituted heterocyclic group, arylalkyl group, substituted arylalkyl group, heterocyclic alkyl group, and substituted Selected from the group consisting of heterocyclic alkyl groups,
m is an integer of 0 to 3,
n is 0 or 1, and
s is 1 or 2]
A compound represented by the formula:
[0047]
In a currently preferred embodiment, the present invention provides
R5And R6Is independently hydrogen,-(CH2)qX2,and,
Embedded image
p is an integer of 1-2,
q is an integer of 0 to 5,
X2Is an alkyl group, substituted alkyl group, cycloalkyl group, substituted cycloalkyl group, phenyl group, substituted phenyl group, heterocyclic group, substituted heterocyclic group, arylalkyl group, substituted arylalkyl group, heterocyclic alkyl group, and substituted Selected from the group consisting of heterocyclic alkyl groups)
Selected from the group consisting of
X provides a compound selected from the group consisting of S, S = O, and O = S = O.
[0048]
More preferably, R1Is
Embedded image
R8And R9Is independently H, halogen, ketone, alkyl, substituted alkyl, phenyl, substituted phenyl, lower alkoxy, aryloxy, substituted aryloxy, carboxylic acid, carboxylic acid amide, sulfonic acid, sulfonic acid amide, alkynyl, substituted alkynyl, And -CONR1(CH2)tZ (t is an integer of 1 to 4),
R10Is selected from the group consisting of H and lower alkyl;
A is C1-C4Alkyl and substituted C1-C4Selected from the group consisting of alkyl, wherein each carbon atom is independently H, amino, alkyl, substituted alkyl, spirocyclic alkyl, substituted spirocyclic alkyl, aryl, substituted aryl, aryl An alkyl group, a substituted arylalkyl group, a heterocyclic group, and a group selected from the group consisting of a substituted heterocyclic group,
X3Is O, S, SO, SO2And NR10Selected from the group consisting of
Z is alkylamino, dialkylamino,
Embedded image
w is an integer of 1 to 3,
Y5Are O, S and NR10Selected from the group consisting of
Selected from the group consisting of
Selected from the group consisting of
R2Is
Embedded image
R11And R12Independently comprises H, halogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy, phenyl, substituted phenyl, aryloxy, substituted aryloxy, alkenyl, substituted alkenyl, nitro, cyano, aminoarylalkyl and substituted aminoarylalkyl Selected from the group,
u is an integer of 1 to 4,
X4Is O, S, NRThirteenAnd CRThirteenSelected from the group consisting of
X5Is selected from the group consisting of O, S, NH and CH;
RThirteenIs selected from the group consisting of H and lower alkyl.
Selected from the group consisting of:
[0049]
More preferably, R8And R9Is independently H, halogen, ketone, alkyl, substituted alkyl, carboxamide, sulfonamide, alkynyl, and -CONR1(CH2)tZ,
(In the formula,
t is an integer of 1 to 4,
Z is alkylamino, dialkylamino,
Embedded image
w is an integer of 1 to 5,
Y5Are O, S and NR10(R10Is selected from the group consisting of H and lower alkyl).
Selected from the group consisting of
Selected from the group consisting of:
[0050]
In another preferred embodiment, the present invention provides
R11And R12Is hydrogen, halogen, alkoxy, substituted alkoxy, aryloxy,
Embedded image
R14Is phenyl, substituted phenyl, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, CH2(X7)ZRFifteen, CONHRFifteen, CORFifteen, Pyridine, thiophene, furan, pyrrole and phenylsulfonyl;
X6Is O, S, NH and CH2Selected from the group consisting of
X7Is O, S, and NR14Selected from the group consisting of
RFifteenIs selected from the group consisting of H, alkyl and phenyl;
v is an integer of 0 to 3, and
z is 0 or 1]
A compound selected from the group consisting of:
[0051]
In a further preferred embodiment, the present invention provides a method for preparing a substituent R on C-54Is H, the second substituent on C-5 (R3) Is not H but the substituent R on C-53And the substituent R on C-22And cis configuration.
[0052]
In a second aspect, the present invention provides a compound of the formula:
Embedded image
R2Is selected from the group consisting of an alkyl group, a substituted alkyl group, a cycloalkyl group, a substituted cycloalkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, a heterocyclic group, and a substituted heterocyclic group,
R3And R4Is independently selected from the group consisting of hydrogen, an alkyl group, a substituted alkyl group, an arylalkyl group, a substituted arylalkyl group, a heterocyclic group, and a substituted heterocyclic group; and
X is selected from the group consisting of S, S = O, and O = S = O]
And a novel thiazolidinone represented by the formula:
[0053]
In a currently preferred embodiment of this aspect of the invention, R1Is aryl or substituted aryl. In another preferred embodiment, R1Is phenyl or substituted phenyl. In a further preferred embodiment, R1Is represented by the formula (IV):
Embedded image
Is a substituted phenyl represented by
[0054]
In another preferred embodiment, R1Is a substituted phenyl represented by the formula (IV),11, R12, RThirteen, R14And RFifteenIs independently selected from the group consisting of H, halogen, substituted alkyl, ketone, ester, amide, and nitro.
[0055]
In an even more preferred embodiment, R1Is a substituted phenyl represented by the formula (IV),11, R12, RThirteen, R14And RFifteenIs independently selected from the group consisting of H, halogen, and amide groups.
[0056]
In another currently preferred embodiment, R2Is selected from the group consisting of an alkyl group, a substituted alkyl group, a cycloalkyl group, a substituted cycloalkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, a heterocyclic group, and a substituted heterocyclic group. In another preferred embodiment, R2Is an aryl group. Preferred aryl groups are phenyl groups, and preferred substituted aryl groups are substituted phenyl groups.
[0057]
In a further preferred embodiment, R2Is a substituted phenyl represented by the formula (V) or a five-membered ring represented by the formula (VI):
Embedded image
It is. Preferred aryloxy groups are phenoxy and benzyloxy, and preferred substituted aryloxy groups are substituted phenoxy and substituted benzyloxy. Y is -CH2-, -O-, -S- and NR26(Where R26Is H or lower alkyl).
[0058]
In a further preferred embodiment, R21, R22, R23, R24And R25Is independently H, halogen, a lower alkoxy group and formula (VII):
Embedded image
Selected from substituted aryl groups represented by X1Is O, NR36, S, C, CH and CH2Selected from the group consisting of26Is H or lower alkyl, m is an integer of 0 to 5, n is an integer of 0 to 3, p is an integer of 0 to 3, and q is an integer of 0 to 2 . CH if q <2qAnd X1There are multiple bonds between
[0059]
In certain currently preferred embodiments, R21, R22, R23, R24And R25Is independently hydrogen and formulas (VIII) and (IX):
Embedded image
Is selected from the groups represented by In the formula (VIII), n is an integer of 0 to 3, and X1Is O or NH.
[0060]
In an even more preferred embodiment, R3And R4Are the same or different, and H and formula (X):
Embedded image
Is independently selected from the group consisting of the structures represented by X2Is selected from the group consisting of aryl, substituted aryl, heterocycle and substituted heterocycle. In a preferred embodiment, X2Is a heterocycle or a substituted aryl. In a further preferred embodiment, X2Is phenyl, substituted phenyl, indole or substituted indole.
[0061]
Due to the asymmetric carbon at the 2- and 5-positions (ie, C-2 and C-5) of the thiazolidinone ring structure (see, for example, Formula III), the compounds of the present invention may have many different isomeric forms and stereochemistry. It can exist in isomeric forms. The configuration of C-2 and C-5 can be such that the substituents are in cis or trans configuration. In a preferred embodiment, the compounds are in the cis configuration. In addition, the combination of absolute configurations that C-2 and C-5 can take may be any one of the four combinations. That is, the thiazolidinone skeleton can be 2S, 5S; 2R, 5R; 2S, 5R; or 2R, 5S. A presently preferred embodiment is one in which the configuration at C-2 and C-5 is 2S, 5R.
[0062]
The compounds of the present invention may be used in a variety of pharmaceutical applications such as, for example, CNS anti-ischemic agents, antipsychotic or other neuroactive drugs, antimicrobial agents, mammalian fertility regulating agents. Can be used for When used as a mammalian fertilization regulator, the thiazolidinones are preferably agonists of the FSH receptor.
[0063]
Examples of presently preferred thiazolidinones having FSH agonist activity are shown in Tables I-VI. EC of compounds shown in Tables I-VI50The value is less than about 500 nM.
[0064]
Table I
[0065]
B. Pharmaceutical compositions and uses
In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising one or more of the compounds of the present invention, together with a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, diluent and the like. Such pharmaceutical compositions are other substances that are themselves pharmacologically active, and other substances that serve to enhance, supplement, reduce or modulate the pharmacological action of the pharmaceutical composition. May also be included.
[0066]
The compounds of the invention (ie, thiazolidinones) can be used alone, as a pharmaceutically acceptable salt, or as a pharmaceutical composition, in which case the compound is mixed with a suitable carrier or excipient in a therapeutically effective amount. Administered to a mammal (eg, a human patient). Further, the compounds and compositions of the present invention can be administered to induce greater fertility in the patient. Alternatively, they can be administered to stimulate the production of ova, the ova can be removed, fertilized in vitro, and transplanted into the patient or surrogate mother. There are many art-recognized techniques and techniques for accomplishing both of these objectives (eg, Jennings et al., "In vitro fertilization: A review of drug therapy and clinical management." Drug 13: Drugs 13:13. -343 (1996), the disclosure of which is incorporated herein by reference).
[0067]
By analogy from the efficacy of gonadotropin against Sertoli cells (ie male cells corresponding to ovarian granulosa cells), the compounds and compositions of the present invention can be used to treat fertility in men as well as women. can be (for example Reichert et al., "the follicle stimulating hormone (FSH) receptor in testis: interaction with FSH, mechanism of signal transduction, and properties of the purified receptor," Biol Reprod 40:.. 13-26 (1989) , The disclosure of which is incorporated herein by reference).
[0068]
The compounds of the present invention can be incorporated into various formulations that are administered for therapeutic purposes. More particularly, the compounds of the present invention can be formulated as pharmaceutical compositions in combination with a suitable pharmaceutically acceptable carrier or diluent, and prepared in solid, semi-solid, liquid or gaseous form (Eg, tablets, capsules, pills, powders, granules, sugars, gels, slurries, ointments, solutions, suppositories, injections, inhalants, aerosols, etc.). As such, administration of the compound can be performed in a variety of ways, including oral, buccal, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradermal, transdermal, or intracheal administration. Further, the compounds can be administered locally rather than systemically, for example, by injection of the compound directly into the ovaries, often as a depot or sustained release formulation. Further, the compounds can be administered in a targeted drug delivery system, such as a liposome coated with an organ surface receptor specific antibody. Such liposomes are targeted to and selectively taken up by the organ.
[0069]
As a pharmaceutical dosage form, the compounds can be administered in the form of their pharmaceutically acceptable salts. Alternatively, these compounds can be used alone or in an appropriate association or combination with other active pharmaceutical ingredients. For simplicity, the following description is based on the use of the compounds of the present invention as a fertility-inducing agent. It will be apparent to those skilled in the art that pharmaceutical compositions containing the novel thiazolidinones are useful in other applications, and that the applications are not limited to use as fertility inducers. In these additional uses, adjuvants that serve similar purposes as described below (ie, enhance or supplement the therapeutic activity of thiazolidinone) may also be included in the formulation.
[0070]
The thiazolidinone analogs of the present invention can be administered alone or in combination with one another. Alternatively, they can be used in combination with other known compounds (for example, fertility inducing agents such as FSH, LH and hMG). Other substances that can be included in the pharmaceutical composition include, for example, cytokines (eg, IGF-1 and TGF-β) and narrow action oligopeptides (eg, activin, inhibin, and follistatin). (Eg, Gast, "Evolution of clinical agents for ovulation induction." Am. J. Obstet Gynecol. 172: 753-59 (1995), opera. 8: 166-70 (1996). Which are incorporated herein by reference). Other ovulation aids are well known to those of skill in the art and are useful for use with the compounds of the present invention.
[0071]
Many formulations suitable for use in the present invention are described in Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, Part 17 (1985)), which is hereby incorporated by reference. Shall be incorporated. In addition, for a brief overview of drug delivery methods, see Langer, Science 249: 1527-1533 (1990), which is hereby incorporated by reference. The pharmaceutical compositions described herein can be prepared by methods known to those skilled in the art (ie, conventional mixing, dissolving, granulating, dragee-making, triturating, emulsifying, encapsulating methods). , An entrapping process or a lyophilization process). The following methods and excipients are merely exemplary and not limiting.
[0072]
For injection, the compounds are dissolved, suspended or emulsified in an aqueous or non-aqueous solvent such as vegetable or other similar oils, synthetic fatty acid glycerides, esters of higher fatty acids or propylene glycol, and if desired, By adding conventional additives such as solubilizers, isotonic agents, suspending agents, emulsifiers, stabilizers and preservatives, they can be formulated as preparations. Preferably, the compounds of the invention can be formulated as aqueous solutions, preferably in Hanks' solution, Ringer's solution, or solutions in a physiologically compatible buffer such as saline. For transmucosal administration, penetrants appropriate to the barrier to be permeated are used in the formulation. Such penetrants are generally known in the art.
[0073]
For oral administration, the compounds can be formulated readily in combination with pharmaceutically acceptable carriers well known in the art. Such carriers include tablets, pills, dragees, capsules, emulsions, lipophilic and hydrophilic suspensions, liquids, gels, syrups, slurries, suspensions for oral ingestion by the patient to be treated. The compound is easily formulated into a liquid or the like. Pharmaceutical preparations for oral use are prepared by mixing the compound with solid excipients, optionally grinding the resulting mixture and, if desired, adding suitable adjuvants, and treating the granular mixture with tablets. Alternatively, it can be obtained by obtaining a core of a sugar agent. Suitable excipients include in particular: fillers such as lactose, sucrose, sugars including mannitol or sorbitol; for example, corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, Cellulose preparations such as hydroxypropylmethyl-cellulose, sodium carboxymethylcellulose, and / or polyvinylpyrrolidone (PVP). If desired, disintegrating agents may be added, such as the cross-linked polyvinyl pyrrolidone, agar, or alginic acid or a salt thereof such as sodium alginate.
[0074]
Dragee cores are provided with suitable coatings. For this purpose, it is possible to use concentrated sugar solutions, lacquer solutions, and suitable organic solvents or solvent mixtures, which may optionally contain gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, carbopol gel, polyethylene glycol and / or titanium dioxide. Dyestuffs or pigments may be added to the tablets or dragee coatings for characterizing or identifying different combinations of active ingredient doses.
[0075]
Pharmaceutical preparations which can be used orally include push-fit capsules made of gelatin, as well as soft, sealed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol. Push-fit capsules may contain a mixture of the active ingredient with a filler such as lactose, a binder such as starch, and / or a lubricant such as talc or magnesium stearate, and optionally a stabilizer. In soft capsules, the active ingredients may be dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oils, or liquid polyethylene glycols. Further, a stabilizer may be added. All formulations for oral administration must be in dosages suitable for such administration.
[0076]
For buccal administration, the compositions may take the form of tablets or lozenges formulated in conventional manner.
[0077]
For administration by inhalation, the compounds used in accordance with the present invention can be compressed or packaged using a suitable propellant (eg, dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide, or other suitable gas). It is conveniently delivered as an aerosol spray from a nebulizer or from a dry powder inhaler without propellant. In the case of a pressurized aerosol the dosage unit may be determined by providing a valve to deliver a metered amount. Capsules and cartridges of, for example, gelatin for use in an inhaler or insufflator may be formulated containing a powder mix of the compound and a suitable powder base such as lactose or starch.
[0078]
The compounds can be formulated for parenteral administration by, for example, bolus injection or continuous infusion. Formulations for injection may be presented in unit dosage form, eg, in ampules or in multi-dose containers, with an added preservative. The compositions may be in the form of suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles, and may contain formulatory agents such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents. May be.
[0079]
Pharmaceutical preparations for parenteral administration include aqueous solutions containing a water-soluble active ingredient. Additionally, suspensions of the active ingredients may be prepared as appropriate oily injection suspensions. Suitable lipophilic solvents or vehicles include fatty oils such as sesame oil, synthetic fatty acid esters such as ethyl oleate and triglycerides, or liposomes. Aqueous injection suspensions may contain substances that increase the viscosity of the suspension, such as sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol, or dextran. Optionally, the suspension may also contain suitable stabilizers or agents which increase the solubility of the compounds to allow for the preparation of highly concentrated solutions. Alternatively, the active ingredient may be in powder form for constitution with a suitable vehicle, eg, sterile pyrogen-free water, before use.
[0080]
Compounds include rectal compositions such as suppositories and retention enemas, eg, containing conventional suppository bases such as cocoa butter, carbowax, polyethylene glycol or other glycerides, all of which melt at body temperature but solidify at room temperature. It may be formulated as a product.
[0081]
In addition to the formulations described previously, the compounds may also be formulated as a depot preparation. Such sustained release formulations can be administered by implantation (for example, subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. Thus, for example, the compounds may be formulated with suitable polymeric or hydrophobic materials (eg, as an emulsion in an acceptable oil), with an ion exchange resin, or, for example, with a sparingly soluble salt. Etc. can be formulated as a poorly soluble derivative.
[0082]
Alternatively, other delivery systems for hydrophobic pharmaceutical compounds can be used. Liposomes and emulsions are well known examples of vehicles or carriers for delivery of hydrophobic drugs. Certain organic solvents such as dimethyl sulfoxide can be used, but usually have the disadvantage of being highly toxic. In addition, the compounds can be delivered using sustained release systems, such as semipermeable matrices of solid hydrophobic polymers containing the therapeutic agent. Various types of sustained-release materials have been established and are well known by those skilled in the art. Sustained-release capsules, depending on their chemical nature, release the compound for a period of weeks to more than 100 days.
[0083]
The pharmaceutical compositions may also include suitable solid or gel phase carriers or excipients. Examples of such carriers or excipients include, but are not limited to, calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars, starches, cellulose derivatives, gelatin, and polymers such as polyethylene glycols.
[0084]
Pharmaceutical compositions suitable for use in the present invention include compositions that include a therapeutically effective amount of the active ingredient. Of course, the amount of composition administered will vary depending on the subject being treated, the subject's weight, the severity of the affliction, the manner of administration and the judgment of the prescribing physician. Determination of an effective amount can be made well within the capabilities of those skilled in the art, especially in light of the detailed disclosure set forth herein.
[0085]
For any compound used in the method of the invention, the therapeutically effective dose can be estimated initially from cell culture assays. For example, EC determined in cell culture50Dosages may be formulated in animal models to achieve a circulating concentration range that includes Such information can be used to more accurately determine useful doses in humans. Initial doses can also be inferred from in vitro or in vivo data.
[0086]
Initial doses can also be formulated by comparing the efficacy of a compound described herein in a cell culture assay with the efficacy of a known drug. For example, when used as a fertility agent, the initial dose may determine the efficacy of a compound described herein in a cell culture assay, the efficacy of a known fertility agent (eg, hMG or FSH, etc.). Can be prescribed by comparing with In this method, the initial dose can be obtained by multiplying the ratio of the effective concentration obtained in the cell culture assay for the compound of the invention and the known fertility agent by an effective dose of the known fertility agent. For example, if a compound of the present invention is twice as potent as hMG in a cell culture assay (ie, the EC50Is the EC of hMG in the same assay50), The initial effective dose of a compound of the invention is half the known dose of hMG. Using these initial guidelines, one of skill in the art would be able to determine effective doses in humans or other mammals.
[0087]
Furthermore, the toxic and therapeutic efficacy of the compounds described herein may be determined by standard pharmaceutical techniques in cell cultures or experimental animals, such as LD50(Dose required to cause 50% of test subjects to die) and ED50(The dose that produces a particular effect in 50% of the tested subjects) can be determined. The dose ratio between toxic and therapeutic effects is the therapeutic index and the LD50And ED50And can be expressed by the ratio Compounds that exhibit high therapeutic indices are preferred. The data obtained from these cell culture assays and animal studies can be used in formulating a range of dosage suitable for use in humans. The dosage of such compounds is preferably such that the ED exhibits little or no toxicity.50Is within the range of the circulating concentration. Dosages may vary within this range depending on the dosage form employed and the route of administration employed. The exact formulation, route of administration, and dosage can be chosen by the individual physician in view of the patient's condition. See, for example, Fingl et al., In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1, p. 1 (1975).
[0088]
Dosage amount and interval can be adjusted individually to provide plasma levels of the active ingredient which are sufficient to sustain the therapeutic effect. For oral administration, a normal patient dose will be about 50-2,000 mg / kg / day, generally about 100-1,000 mg / kg / day, preferably about 150-700 mg / kg / day, Preferably it is about 250-500 mg / kg / day. Preferably, therapeutically effective serum levels are achieved by multiple administrations each day. For local administration or selective uptake, the effective local concentration of the drug may not be related to plasma concentration. One of ordinary skill in the art would be able to optimize a therapeutically effective local dose without undue experimentation.
[0089]
When used as an ovulation-inducing agent in women, a number of parameters generally recognized in the art, such as the number of follicles, the number of oocytes, the number of embryos that can be transferred, the number of pregnancies, (Including total doses, and length of treatment period) can be used to assess the effectiveness of the compositions of the invention. Similarly, generally accepted criteria can be used to assess the safety of ovulation inducers, including the incidence of ovarian hyperstimulation and the incidence of multiple pregnancies. When used to enhance male fertility, an increase in sperm count, sperm motility, etc., is evidence of efficacy. Further criteria and methods for assessing the efficacy of a thiazolidinone-containing pharmaceutical composition when used as a fertility inducer or for other purposes will be apparent to those skilled in the art.
[0090]
Thiazolidinones can be introduced into pharmaceutical formulations as a mixture of diastereomers, a mixture of enantiomers, or as stereochemically different compounds. The cause of the isomerism is the chirality of the carbons at the 2- and 5-positions of the thiazolidinone ring structure (Formula I). For example, in one preferred embodiment, the thiazolidinone component of the pharmaceutical composition is a mixture of cis and trans isomers. In another preferred embodiment, the mixture of cis and trans isomers is enriched in cis isomers relative to trans isomers. In a further preferred embodiment, the thiazolidinone exists as a substantially pure cis isomer.
[0091]
The stereochemistry of the carbon atoms at the 2- and 5-positions of the ring structure is yet another variable feature of the thiazolidinone moiety. In a preferred embodiment, the thiazolidinone component is a mixture of 2S / 5R and 5S / 2R isomers. In a more preferred embodiment, the thiazolidinone component is enriched in the 2S / 5R isomer. In yet another preferred embodiment, the thiazolidinone component is substantially pure 2S / 5R.
[0092]
In addition to the above, the compounds of the present invention are useful in vitro as a unique tool for understanding the biological role of FSH. This also includes the evaluation of many factors that appear to influence or interact with FSH production and FSH interaction with FSH-R (eg, the mechanism of FSH signaling / receptor activation). Is included. The compounds of the present invention are also useful in the development of other compounds that interact with FSH-R because they provide important structure-activity relationship (SAR) information that facilitates their development.
[0093]
The compounds of the present invention that bind to the FSH receptor may be used as reagents for detecting the FSH receptor on living cells, on fixed cells, in biological fluids, in tissue homogenates, in purified natural biomaterials, etc. Can be. For example, by labeling such a compound, cells having FSH-R on their surface can be identified. Further, based on their ability to bind to FSH receptors, the compounds of the invention may be used in in situ staining, FACS (fluorescent display cell sorting), Western blots, ELISAs (enzyme-linked immunosorbent assays) and the like. Can be. Further, based on the ability to bind to the FSH receptor, the compounds of the present invention may be used in the purification of the receptor or in the purification of cells that express the FSH receptor on the cell surface (or inside permeable cells). it can.
[0094]
The compounds of the present invention can be utilized as commercial research reagents for use in various medical research and diagnostic applications. Such uses include, but are not limited to: (1) use as a calibration standard to quantify the activity of candidate FSH agonists in various functional assays; (2) random compound screening (I.e., the search for a new family of FSH receptor ligands) as blocking reagents (the compounds can be used to block recovery of the claimed FSH compounds); (3) FSH Use for crystallization with the receptor (ie the compounds of the invention form crystals of the compound bound to the FSH receptor, allowing the determination of the receptor / compound structure by X-ray crystallography); (4) Preferably the FSH receptor is activated or such activation is conveniently compared to a known amount of an FSH agonist. (5) use in assays as a probe to measure FSH receptor expression on the cell surface; and (6) at the same site as the FSH receptor binding ligand. Development of assays to detect binding compounds.
[0095]
The present invention will be described in more detail with reference to the following specific examples. The following examples are provided for illustrative purposes and are not intended to limit the invention. Those of skill in the art will readily recognize a variety of less important parameters that can be changed or modified to achieve substantially the same results.
[0096]
【Example】
The following example illustrates the generation of three libraries of novel thiazolidinones. Thiazolidinone is simply composed of three different components: amino acids, aldehydes and amines. In each of the three libraries, the entire library differs in what one of the components is. Example 1 details the construction of a library with different amino acid components. Example 2 shows the synthesis of a library with different aldehyde components. Example 3 shows a library with different amine components. Example 4 illustrates the scale-up synthesis of certain exemplary novel thiazolidinones. Example 5 shows a synthetic route from enantiomerically pure mercaptosuccinic acid precursors to enantiomerically pure thiazolidinones. Example 6 details the synthesis of the thiophene compounds of the present invention. Example 7 illustrates the synthesis of a phenethylamine compound of the present invention. Example 8 details the synthesis of the benzyl ether derivatives of the present invention. Example 9 details the preparation of the iodobenzyl derivative of the present invention. Example 10 illustrates the conversion of iodine to acetylene in the compound of Example 9. Example 11 shows the coupling of pyridine with the acetylin moiety of the compound of Example 10. Example 12 illustrates the derivatization of the carboxylic acid moiety of the compound of Example 11 with an amine. Example 13 illustrates the oxidation of ring sulfur in the thiazolidinone compounds of the present invention. Example 14 details an experimental protocol for evaluating the ability of compounds of the present invention to act as FSH antagonists. Example 15 shows an assay to determine whether compounds of the invention compete with FSH for the FSH binding site.
[0097]
Example 1
This example details the synthesis of a thiazolidinone library with different amino acid components. 50 mg of Argogel-Rink Amide-FMOC (loading 0.33 mmol / g) was added to 30 wells of a 96-well parallel synthesizer. The resin was washed with dichloromethane (100 mL) and N, N-dimethylformamide (100 mL). The resin was then deprotected with 20% piperidine in N, N-dimethylformamide (1 mL) for 30 minutes. Thereafter, the resin was thoroughly washed with dichloromethane and N, N-dimethylformamide. To each well was added 5 equivalents of 30 different N-Fmoc protected amino acids in DMP (1 mL) (see Table VI), 10 equivalents of HATU, and 10 equivalents of DIEA over 16 hours. Thereafter, the resin was thoroughly washed with dichloromethane and N, N-dimethylformamide. The resin was then deprotected with 20% piperidine in N, N-dimethylformamide (1 mL) for 30 minutes. Thereafter, the resin was thoroughly washed with dichloromethane and N, N-dimethylformamide.
[0098]
The resin was then treated with 20 equivalents of 4- (phenethynyl) benzaldehyde and 40 equivalents of mercaptosuccinic acid in THF (1 mL) and heated at 60 ° C. for 16 hours. The instrument was cooled and washed with THF. Thereafter, the resin was thoroughly washed with dichloromethane and N, N-dimethylformamide.
[0099]
Each well was reacted with 20 equivalents of 3,4-dimethoxyphenethylamine (60 μL / well), 20 equivalents of DIEA (60 μL / well) and 20 equivalents of diethyl cyanophosphate (60 μL / well) in DCM (1 mL) for 3 hours. Was. This resin was thoroughly washed with THF, DMF, DCM, MeOH, and DCM sequentially. The product was cut with 95% TFA / DCM for 1 hour, drained and collected in a 96-well plate. The solvent was removed under reduced pressure overnight in a speed vac. Acetonitrile (1 mL / well) was added and removed with a speed vac. Methanol (1 mL / well) was added and removed with Gene Vac. Biological assays were performed at an estimated concentration of 8.25 μmol / well.
[0100]
Table VI
Example 2
This example shows the construction of a library of the novel thiazolidinone compounds of the present invention having different structures of the aldehyde component.
[0102]
5.0 g of Argogel-Rink Amide-FMOC (load 0.33 mmol / g) was added to a 250 mL peptide container. The resin was washed with dichloromethane (100 mL) and N, N-dimethylformamide (100 mL). The resin was then deprotected with 20% piperidine in N, N-dimethylformamide (50 mL) for 30 minutes. Thereafter, the resin was thoroughly washed with dichloromethane and N, N-dimethylformamide. 3-Aminobenzoic acid (N-Fmoc protected, 2.0 g, 5.6 mmol) was added to the resin with HATU (2.327 g, 6.1 mmol) and DIEA (1.07 mL, 6.1 mmol) in DMF (12 mL). Bonded over time. Thereafter, the resin was thoroughly washed with dichloromethane and N, N-dimethylformamide. The resin was then deprotected with 20% piperidine in N, N-dimethylformamide (50 mL) for 30 minutes. Thereafter, the resin was thoroughly washed with dichloromethane and N, N-dimethylformamide.
[0103]
The resin was dispensed into 96 wells of a parallel synthesizer (〜50 mg / well). To each well was added 20 equivalents of one of 96 different aldehydes (see below) and 40 equivalents of mercaptosuccinic acid. THF (1 mL) was added to each well and heated at 70 ° C. for 24 hours. The instrument was cooled and each well was washed thoroughly with successively THF, DCM, DMF, DCM, MeOH, DCM, DMF.
[0104]
Each well was reacted with 20 equivalents of 3,4-dimethoxyphenethylamine (60 μL / well), 20 equivalents of DIEA (60 μL / well), and 20 equivalents of diethyl cyanophosphate (60 μL / well) in DCM (1 mL) for 3 hours. Was. This resin was thoroughly washed with THF, DMF, DCM, MeOH, and DCM sequentially. The product was cut with 95% TFA / DCM for 1 hour, drained and collected in a 96-well plate. The solvent was removed under reduced pressure overnight in a Speed vac. Acetonitrile (1 mL / well) was added and removed with a speed vac. Methanol (1 mL / well) was added and removed with Gene Vac. Biological assays were performed at an estimated concentration of 8.25 μmol / well.
[0105]
Table VII shows the various structures derived from the various aldehyde components and the locations where these structures were attached to the thiazolidinone ring.
[0106]
Table VII
Example 3
This example illustrates the construction of a thiazolidinone library containing various thiazolidinone amine components in the library.
[0108]
5.0 g of Argogel-Rink Amide-FMOC (load 0.33 mmol / g) was added to a 250 mL peptide container. This resin was washed with dichloromethane (100 mL) and N, N-dimethylformamide (100 mL). The resin was then deprotected with 20% piperidine in N, N-dimethylformamide (50 mL) for 30 minutes. Thereafter, the resin was thoroughly washed with dichloromethane and N, N-dimethylformamide. 3-Aminobenzoic acid (N-Fmoc protected, 2.0 g, 5.6 mmol) was added to the resin with HATU (2.327 g, 6.1 mmol) and DMA (1.07 mL, 6.1 mmol) in DMP (12 mL). Time coupled. Thereafter, the resin was thoroughly washed with dichloromethane and N, N-dimethylformamide. The resin was then deprotected with 20% piperidine in N, N-dimethylformamide (50 mL) for 30 minutes. Thereafter, the resin was thoroughly washed with dichloromethane and N, N-dimethylformamide.
[0109]
The resin was transferred to a 250 mL RBF and reacted with 20 equivalents of 4- (phenethynyl) benzaldehyde and 40 equivalents of mercaptosuccinic acid in THE and heated at 60 ° C. for 16 hours. The vessel was cooled, transferred to a 250 mL peptide vessel with THE, and washed with hot THF (250 mL). Thereafter, the resin was thoroughly washed with dichloromethane and N, N-dimethylformamide.
[0110]
The resin was dispensed into 96 wells of a parallel synthesizer (〜50 mg / well). To each well was added and reacted 20 equivalents of one of 96 different amines in DCM (1 mL), 20 equivalents of DIEA (60 μL / well), and 20 equivalents of diethyl cyanophosphate (60 μL / well). . The reaction was continued for 3 hours. The resin was thoroughly washed with THF, DMC, DCM, MeOH, and DCM sequentially. The product was cut with 95% TFA / DCM for 1 hour, drained and collected in a 96-well plate. The solvent was removed under reduced pressure overnight in a Speed vac. Acetonitrile (1 mL / well) was added and removed with a speed vac. Ethanol (1 mL / well) was added and removed with Gene Vac. Biological assays were performed at an estimated concentration of 8.25 μmol / well.
[0111]
The various amines incorporated into the thiazolidinone library are shown in Table VIII below.
[0112]
Table VIII
Example 4
Example 4 shows a representative thiazolidinone of the present invention, 3- [5-{[-(3,4-dichlorophenyl) ethylcarbamoyl] methyl} -4-oxo-2- (4-phenylethynylphenyl) -thiazolidine-. 1 shows a representative synthetic route to [3-yl] benzamide.
[0114]
4.1 Synthesis
3-Aminobenzamide (3.4 g, 25 mmol), 4-phenethynylbenzaldehyde (5.2 g, 25 mmol), mercaptosuccinic acid (7.5 g, 50 mmol) and toluene (500 mL) were added to 1000 mML RBF. The reaction was heated under reflux for 8 hours while azeotropically removing water with a Dean-Stark trap. The reaction was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, and transferred to a 2 L separatory funnel containing EtOAc (500 mL). The organic phase was washed with water (2 × 1 L) and extracted with 1N NaOH (3 × 300 mL). The combined basic extracts were washed with EtOAc (500 mL) and acidified with concentrated hydrochloric acid. The product was then extracted with EtOAc (500 mL) and washed with a saturated sodium chloride solution (2 × 500 mL). Dry the organic layer (MgSO 44), Filtered and concentrated under reduced pressure to give a yellow solid. This solid was triturated with hot DCM and the resulting off-white solid was collected by filtration. This solid was found to be predominantly the trans isomer (7 g, 15.3 mmol, 61%).
[0115]
To a 500 mL RBF was added the predominant trans acid (7 g, 15.3 mmol), THF (250 mL), DBU (4.5 mL, 3 equiv), and MeOH (15 mL). The reaction was heated under reflux for 24 hours. HPLC showed equilibrium with a cis: trans ratio of 1: 5 and an additional 2 mL of DBU was added along with 15 mL of MeOH and refluxed for another 24 h. HPLC indicated an equilibrium with a cis: trans ratio of 1: 2. The reaction was cooled to room temperature and the solvent was removed under reduced pressure to give a yellow syrup. This syrup was dissolved in EtOAc (125 mL) and washed with 1N HCl (3 × 100 mL). The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain a yellow syrup.
[0116]
4.2 Purification and resolution of enantiomers
The syrup obtained in 4.1 above was dissolved in DMF (20 mL) and preparative HPLC (1 mL injection, C18 column, 47% AcCN / H isocratic composition)2O, 30 mL / min) to give the cis enantiomer (2.6 g, 5.6 mmol, 38%) and the trans enantiomer (4 g, 8.8 mmcl, 58%).
[0117]
In a 4 mL vial, cis enantiomer (46 mg, 0.1 mmol), 3,4-dichlorophenethylamine (57 mg, 0.3 mmol) in DMF (1 mL), DECP (60 μL, 0.3 mmol), and DIEA (65 μL, 0 .3 mmol) was added. The reaction was stirred at room temperature for 3 hours. HPLC analysis indicated that the reaction was complete. This material was purified by preparative HPLC (1.25 mL injection, C18Column, 60% AcCN / H2O, 30 mL / min), collected in a 50 mL centrifuge tube, freeze-dried, and 3- [5-{[2- (3,4-dichlorophenyl) ethylcarbamoyl] methyl} -4-oxo-2- ( The cis enantiomer of 4-phenylethynylphenyl) -thiazolidin-3-yl] benzamide was obtained as a white powder (35.0 mg, 0.056 mmol, 56%).
[0118]
The enantiomers were resolved by chiral chromatography to give an optically pure compound. Separation conditions vary with the compound. The enantiomers of AF17102 and AF17439 were resolved using a preparative Chiracel OD column.
[0119]
Alternatively, the individual enantiomers can be prepared synthetically by using optically pure mercaptosuccinic acid in a thiazolidinone synthesis.
[0120]
Example 5
This example details the preparation of optically pure mercaptosuccinic acid and the synthesis of optically pure thiazolidinone from this precursor.
[0121]
5.1 Synthesis of optically pure mercaptosuccinic acid
a. (R)- Production of bromosuccinic acid
Embedded image
[0122]
b. (S)- Production of bromosuccinic acid
Embedded image
[0123]
c. (S)- Production of mercaptosuccinic acid
Embedded image
[0124]
d. (R)- Production of mercaptosuccinic acid
Embedded image
[0125]
e. Enantiomeric excess (% Ee) Decision
Embedded image
[0126]
5.2 Synthesis of optically pure thiazolinone
The synthesis of optically pure thiazolinone from the optically pure precursor mercaptosuccinic acid is performed as outlined in Scheme 1.
[0127]
2.0 g of Argogel-Rink Amide-FMOC (loading 0.33 mmol / g) was added to a 100 mL peptide container. The resin was washed with dichloromethane (50 mL) and N, N-dimethylformamide (50 mL). The resin was then deprotected with 20% piperidine in N, N-dimethylformamide (50 mL) for 30 minutes. Thereafter, the resin was thoroughly washed with dichloromethane and N, N-dimethylformamide. 3-Aminobenzoic acid (N-Fmoc protected, 1.0 g, 2.8 mmol) was added to the resin along with HATU (1.16 g, 3.0 mmol) and DIEA (0.53 mL, 6.0 mmol) in DMF (12 mL). Allowed to bind for 16 hours. Thereafter, the resin was thoroughly washed with dichloromethane and N, N-dimethylformamide. The resin was then deprotected with 20% piperidine in N, N-dimethylformamide (50 mL) for 30 minutes. Thereafter, the resin was thoroughly washed with dichloromethane and N, N-dimethylformamide.
[0128]
The resin was bisected and each portion treated with 10 equivalents of 4-benzyloxybenzaldehyde and 20 equivalents of either R (70% EE) or S (75% EE) mercaptosuccinic acid. Acetonitrile (5 mL) was added and the reaction was left at room temperature for 48 hours, then at 55 ° C. for 48 hours. The vessels were cooled and their contents were transferred to a peptide vessel with THF and washed with hot THF. Thereafter, the resin was thoroughly washed with dichloromethane and N, N-dimethylformamide.
[0129]
Each portion was further reacted with 20 equivalents of 3,4-dimethoxyphenethylamine, 20 equivalents of DIEAm and 20 equivalents of diethyl cyanophosphate in DCM for 3 hours. This resin was thoroughly washed with THF, DMF, DCM, MeOH, and DCM sequentially. The product was cleaved with 95% TFA / DCM for 1 hour, drained and washed with DCM (2 × 2 mL). Removal of the solvent under reduced pressure gave a yellow solid, which was purified by preparative HPLC. The cis isomer was obtained with R-mercaptosuccinic acid (18 mg, as a 96: 4 mixture of 2S, 5R: 2S, 5S). The cis isomer (as a 55:45 mixture of 4 mg, 2R, 5S: 2S, 5R) and the trans isomer (as a 55:45 mixture of 20 mg, 2S, 5S: 2R, 5R) when using S-mercaptosuccinic acid was gotten. Enantiomeric purity was determined on a Pirkle Leusine column using 0.7% / min and 65% TMF / 35% hexane as eluent.
[0130]
Example 6
This example details the synthesis of the thiophene compounds of the invention.
[0131]
Embedded image
[0132]
Embedded image
[0133]
Example 7
This example illustrates in detail the synthesis of the phenethylamine compound of the present invention.
[0134]
Embedded image
To a 500 mL REF, methyl 5-amino-2-chlorobenzoate (6.5 g, 35 mmol), 4-nitrobenzaldehyde (5.3 g, 35 mmol), mercaptosuccinic acid (15.75 g, 105 mmol), and acetonitrile (250 mL) are added. did. The reaction was heated under reflux for 2 days. The reaction was diluted with EtOAc (1000 mL) and washed with water (3 × 500 mL). The organic layer was separated, dried (MgSO4) And concentrated under reduced pressure to give a yellow syrup. This syrup was dissolved in DMF (20 mL) and a standard DECP coupling with 3,4-dimethoxyphenethylamine was used. The reaction was washed, dried and purified by flash chromatography. The obtained solid was dissolved in DMF containing 3 equivalents of lithium iodide and heated at 120 ° C. for 3 days. The reaction was completed, washed and dried, and used as such for the Ungashe reaction. After work-up, the nitro groups were reduced with 3 equivalents of tin dichloride in DMF. This material was washed and reductively alkylated with benzaldehyde and sodium cyanoborohydride. The product was worked up as usual and purified by preparative HPLC to give the product as a white powder.
[0135]
Example 8
This example illustrates the synthesis of a benzyl ether derivative of the present invention.
[0136]
Embedded image
In a 500 mL RBF, methyl 5-amino-2-chlorobenzoate (6.5 g, 35 mmol), 4-benzyloxybenzaldehyde (7.43 g, 35 mmol), mercaptosuccinic acid (15.75 g, 105 mmol), and acetonitrile (250 mL) were added. Was added. The reaction was heated under reflux for 3 days. The reaction was diluted with EtOAc (1000 mL) and washed with water (3 × 500 mL). The organic layer was separated, dried (MgSO4) And concentrated under reduced pressure to give a yellow syrup. This syrup was dissolved in DMF (20 mL) and a standard DECP coupling with 3,4-dimethoxyphenethylamine was used. The reaction was washed, dried and purified by flash chromatography. The obtained solid was dissolved in DMF containing 3 equivalents of lithium iodide and heated at 120 ° C. for 3 days. The reaction was completed, washed and dried, and used as such for the Ungashe reaction. The product was worked up as usual and purified by preparative HPLC to give the product as a white powder.
[0137]
Example 9
This example illustrates the preparation of an iodobenzyl derivative of the present invention.
[0138]
Embedded image
[0139]
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[0140]
Example 10
This example illustrates the conversion of the compound of Example 9 from iodine to acetylene.
[0141]
Embedded image
[0142]
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[0143]
Example 11
This example illustrates the coupling of pyridine with the acetylin moiety of the compound of Example 10.
[0144]
Embedded image
[0145]
Example 12
This example illustrates the derivatization of the carboxylic acid moiety of the compound of Example 11 with an amine.
[0146]
Embedded image
[0147]
Example Thirteen
This example illustrates the oxidation of ring sulfur in the thiazolidinone compounds of the present invention.
[0148]
Embedded image
[0149]
Example 14
This example details a protocol used to assay the FSH agonist activity of a thiazolidinone library compound.
[0150]
a. Testing compounds for agonist activity using a cell-based reporter assay
When FSH binds to the FSH receptor, intracellular cAMP increases. Increase of cAMP, reporter construct the firefly luciferase gene is placed under the CRE control (George, SE, Bungay, PJ and Naylor, LH, "Functional coupling of endogenous serotonin and calcitonin receptor in CHO cells to a cAMP responsive luciferase reporter gene, "J. Neurochem. 69 1278-1285 (1997), the disclosure of which is incorporated herein by reference). The human FSH receptor gene was co-transfected with CRE-luciferase vector into CHO cells, and cells expressing the FSH receptor were sorted by FACS as described above for binding assays. Individual clones were tested for their ability to produce luciferase in response to 1 μM FSH stimulation. Clone 1D7 showing a response of 20-40,000 cps versus a basal level of about 1,000 cps was selected for compound testing. EC of about 80 pM of this clone50Responded to FSH.
[0151]
Compounds were mixed with CHO FSH-R CRE-luciferase cells (100,000 cells / well in 96 well plates) in DMEM / F12 without phenol red and incubated at 37 ° C for 4-6 hours. An equal volume of LucLite (Packard) was added and counted on these plates TopCount (Packard).
[0152]
Example Fifteen
This example shows a method used to test whether a thiazolinone compound of the invention competes with FSH for binding to the FSH receptor.
[0153]
a. CHO Human expressed on cell surface FSH Against the receptor 125 IFSH Test for inhibition of binding
The human FSH receptor was transformed into an α-T8-12CA5-KH expression vector (Koller et al., “A generic method for the production of cell lines expressing high levels, a total of ninety-fourth of a total amount of biomaterials, which are available from the online marketplace. Was incorporated herein by reference) and transfected into CHO cells. After selecting G418, the cells were stained with a FITC-labeled 12CA5 antibody, and those expressing the FSH receptor were collected by FACS. Expand individual clones,125The binding of I-labeled FSH was examined. CHO FSH-R clone 1H6 was expanded into a 15 liter spinner and membranes prepared as described (Koller et al., Analytical Biochem. 250: 51-60 (1997)).
[0154]
The individual compounds interact with these membranes as follows:125It was examined whether the binding of IFSH was inhibited.
[0155]
mixture:
50 μl of binding buffer (10 mM Tris pH 7.2, 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl containing 0.1% BSA7)) Diluted membrane-Use an amount of membrane that gives a signal: noise ratio of 10: 1.
[0156]
• Buffer containing 25 μl of sample or 4 μl unlabeled FSH (Cortex Biochem)
25 μl of125IFSH (30,000 cpm / well)
Incubate for 2 hours at room temperature and filter through pretreated GF / Bunifilter plates (blocked with 0.1% PEI for 30 minutes). The filters are dried at 37 ° C., 40 μl of Microscent 20 (Packard) is added and counted using a Packard TopCount.
[0157]
b. result
A membrane was prepared from Chinese hamster ovary (CHO) cells expressing FSH-R as described above. These cells are specifically125Binds to I-labeled FSH. No inhibition of radiolabeled FSH was observed when the binding assay was performed in the presence of 100 μM thiazolidinone. Thus, thiazolidinone can bind to the FSH receptor and elicit a response, but does not block the interaction between FSH and that receptor.
[0158]
Example 16
This example shows a general method for preparing a library by parallel synthesis on Rink Amide resin.
[0159]
Steps 1: Rink Amide Resinous Fmoc Deprotection
The Rink Amide resin (load: 0.53 mmol / g; 2.4 g, 1.272 mmol) was treated with a 20% solution of piperidine in DMF (2 × 25 ml, first 10 minutes, second 20 minutes) From which the Fmoc protecting group was removed. The mixture was filtered and the resin was washed with DMF (3 x 25 ml), MeOH (3 x 25 ml), and CH2O2(3 x 25 ml).
[0160]
Steps 2: Various Fmoc Binding protected amino acids to resins
The resin (1.272 mmol) was swollen in anhydrous DMF (10 ml). Fmoc protected amino acid (2 eq, 2.544 mmol), HOBT (389.2 mg, 2.544 mmol) and HBTU (964.2 mg, 2.544 mmol) in anhydrous DMF (15 ml) were added to the resin followed by DIEA (886). 0.3 μl, 5.088 mol). The mixture was shaken at room temperature on a rotary shaker overnight. The mixture was filtered and the resin was washed with DMF (3 x 25 ml), MeOH (3 x 25 ml), CH2Cl2(3 x 25 ml) and dried.
[0161]
Steps 3: Fmoc Deprotection of groups
The resin (1.272 mmol) prepared as described in step 2 above was treated again with a 20% solution of piperidine in DMF (2 × 25 ml, first 10 minutes, second 20 minutes) to remove the Fmoc protecting group did. The mixture was filtered and the resin was washed with DMF (3 x 25 ml), MeOH (3 x 25 ml), CH2Cl2(3 x 25 ml).
[0162]
Steps 4: Reaction with various aldehydes
Dispensed into a fixed number of scintillation vials according to the number of different aldehydes using the resin prepared above. To each amino acid (0.424 mmol) on the Link Amide resin was added a solution of 10 equivalents of aldehyde (4.24 mmol) and 20 equivalents of mercaptosuccinic acid (1.27 g, 8.48 mmol) in anhydrous THF (10 ml). . The resulting reaction mixture was heated in a J-KEM block at 60 ° C. for 48 hours, the mixture was filtered, THF (3 × 10 ml), MeOH (3 × 10 ml), and CH2Cl2(3 × 10 ml).
[0163]
Steps 5: Reaction with various amines
Also, depending on the number of different amines used, the resin was dispensed into 48 or 96 wells of a Robbins apparatus. To the resin-bound acid (0.027 mmol) was added a solution of HOBT (16.52 mg, 0.108 mmol) and HBTU (41 mg, 0.108 mmol) in anhydrous DMF (2 ml). Then DIEA (37.6 μl, 0.216 mmol) was added to each well, followed by 10 equivalents of amine (0.27 mmol). The reaction mixture was rotated on a rotary shaker at room temperature overnight. The mixture was then filtered and the resin was treated with DMF (3 x 2 ml), MeOH (3 x 2 ml), CH2Cl2(3 x 2 ml) and dried.
[0164]
Steps 6: Cleavage from solid support
These products were cleaved from the solid support for identification according to the following procedure. 95% TFA / DCM (2 ml) was added to each well. The resin was allowed to stand for 1 hour and the solution was filtered into a 48 or 96 well Robbins microtiter plate. The resin in each well was washed with dichloromethane (2 ml). The solution was concentrated under a stream of nitrogen and dried in Savant under vacuum. These compounds were purified by Gilson prep HPLC and the required fractions were concentrated on Savant. The final product was identified by LC / MS. The structure of the prepared library is shown in the table below.
[0165]
Embedded imagescheme 1 Example 17 ~ 19 in the case of
Example 17
[3- [3- ｛ Aminocarbonyl ｝ Phenyl -2- ｛4- Hex -1- Inil ｝ Phenyl ] -4- Oxo -1,3- Thiazolidine −5- Il ] Acetic acid production
A solution of 3-aminobenzamide (5.4 g, 40 mmol), 4-hex-1-yn-1-yl-benzaldehyde (7.3 g, 40 mmol) and mercaptosuccinic acid (18 g, 120 mmol) in acetonitrile (250 mL) was prepared. The mixture was refluxed for 48 hours. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated in vacuo and the residue was crystallized from methanol to give the title compound. 210-212 ° C.1H NMR (DMSO-d6) Δ 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.50 (m, 4H), 2.44 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.96 (dd, J) = 17.3, 8.5 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 17.3, 3.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.2, 3.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 12.77 (broad s, 1H). MS (FI NEG) m / z 435 (M-Z)−.
[0167]
Example 18
3-[(2S * , 5R * ) -5 (2- ｛3- Ethoxy -4- Methoxyphenyl ｝ − Ethylamino -2- Oxoethyl ) -2- ｛4- Hex -1- Inylphenyl ｝ -4- Oxo -1, -3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
[3- [3- {Aminocarbonyl} phenyl-2- {4-hex-1-ynyl} phenyl] -4-oxo-1,3-thiazolidine-5 in methanol (225 mL) and dimethylformamide (25 mL). Il] acetic acid (1.8 g, 4.1 mmol) and a solution of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -undec-7-ene (0.57 g, 3.7 mmol) were stirred at room temperature for 60 hours. . The solution was concentrated in vacuo, the residue was triturated with methylene chloride and with 1N hydrochloric acid, and the solid crude product, a mixture of the trans and cis isomers 2.3 / 1, was collected by filtration and dried. This crude product in dimethylformamide (30 mL), 3-ethoxy-4-methoxyphenethylamine (0.9 g, 4.6 mmol), diisopropylethylamine (0.58 g, 4.6 mmol), and O- (7-azabenzo) A solution of (triazol-1-yl) -N, N, N ', N-tetramethyluronium hexafluorophosphate (2.7 g, 5.8 mmol) was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The resin was purified by column chromatography (Zorpax PRO C18, acetonitrile / water 60/40) to give the title compound (0.46 g, 18%). 130-133 ° C.1H NMR (DMSO-d6) Δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42 (m, 4H), 2.39 (t, J) = 6.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 (dd, J = 15.5, 9.7 Hz, 1H), 3.06 (dd , J = 14.5, 3.6 Hz, 1H), 3.26 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.94 (q, J = 7. 0 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 9.3, 3.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.73 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.93 (s) , 1H), 8.15 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.15 (t, J = 5.5 Hz) , 1H); MS (FI POS) m / z 614 (M + H); Elemental analysis; C24H24N2O4Calculated value of S: C: 66.04, H: 5.54, N: 6.42, Actual value: C: 65.83, H: 5.67, N: 6.09.
[0168]
Example 19
3-[(2S * , 5R * ) -5- (2-{[2- (4- Ethoxy -3- Methoxyphenyl ) ethyl ]- amino ｝ -2- Oxoethyl ) -2) -4- Hex -1- Inylphenyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
[3- [3- {aminocarbonyl} phenyl-2- {4-hex-1-ynyl} phenyl] -4-oxo-1,3-thiazolidine-5-yl] acetic acid (3. 7 g, 8.2 mmol), 4-ethoxy-3-methoxyphenethylamine (2.12 g, 16.4 mmol), and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'- Reaction with tetramethyluronium-hexafluorophosphate (4.11 g, 10.8 mmol) gave the title compound (1.4 g, 28%). Melting point 154-157 [deg.] C.1H NMR (DMSO-d6) Δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.43 (m, 4H), 2.37 (t, J) = 6.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (dd, J = 15.6, 3.5 Hz, s, 1H), 3.27 (Q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.93 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 9.7, 3.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.73 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (m, 5H) , 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.16 (t, J = 5.5 Hz, 1H) . MS (FIPOS) m / z 614 (M + H): elemental analysis; C35H39N3O5Calculated S: C: 68.49, H: 6.40, N: 6.85, Found: C: 68.15, H: 6.42, N: 6.78.
[0169]
Embedded imagescheme 2 Example 20 ~ 37 , 43 ~ 47 in the case of
Example 20
｛(2S * , 5S * ) -3- [3- ( Aminocarbonyl ) Phenyl ] -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -4- Oxo -1,3- Thiazolidine −5- Il ｝ Acetic acid production
A round bottom flask was fitted with a bump trap containing molecular sieves (4A). To this flask were added 3-aminobenzamide (5.4 g, 40 mmol) and 4-benzyloxybenzaldehyde (10.2 g, 48 mmol), and the mixture was stirred in acetonitrile (300 mL) at 80 ° C for 1 hour. Mercaptosuccinic acid (18.0 g, 120 mmol) was added to the reaction mixture. The solution was stirred for 48 hours. The suspension was cooled in an ice-water bath for 1 hour and filtered to give the title compound as a white solid (11.8g, 64%).1H NMR (DMSO-d6): Δ 12.49 (bs, 1H), 7.93 (b, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, 8 Hz), 7.30-7.42 ( m, 10H), 6.87 (d, 1H, 8 Hz), 6.45 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.50 (dd, 1H, 9 Hz, 3 Hz), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz). MS (FI-NEG): [MH]− = 461. Elemental analysis; C25H22N2O5Calculated value of S: C, 64.92, H, 4.79, N, 6.06. Found: C, 61.52, H, 4.35, N, 8.89.
[0170]
Example 21
｛(2S * , 5R * ) -3- [3- ( Aminocarbonyl ) Phenyl ] -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -4- Oxo -1,3- Thiazolidine −5- Il ｝ Acetic acid production
{(2,5-trans) -3- [3- (aminocarbonyl) phenyl] -2- [4- (benzyloxy) phenyl] -4-oxo-1,3-thiazolidin-5-yl} acetic acid (3 0.0g, 6.5 mmol) was dissolved in methanol (100 mL) and THE (100 mL) at 70 ° C. DBU (11.9 g, 78 mmol) was added and the solution was stirred for 48 hours. Analytical HPLC (isocratic, 40% acetonitrile / water) indicated that the ratio of the two components was 60:40. The material with the higher abundance was found to be a transepimer upon co-injection. The solvent was removed under vacuum and the remaining oil was partitioned between ethyl acetate and 3N HCl. The ethyl acetate fraction was washed twice more with acid. The organic layer was separated, washed with brine, MgSO4And dried. Removal of the solvent under reduced pressure gave a mixture of cis and trans epimers as a white solid. This material was subjected to preparative HPLC (isocratic composition, 40% acetonitrile / water) to purify the title compound (830 g, 28%).1H NMR (DMSO-d6): Δ 7.93 (b, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, 8 Hz), 7.30-7.42 (m, 10H), 6.87 ( d, 1H, 8 Hz), 6.45 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.40 (dd, 1H, 9 Hz, 3 Hz), 3.15 (dd, 1H, 18) Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz). MS (FI-NEG): [MH]− = 461. Elemental analysis; C25H22N2O5Calculated value of S: C, 64.92, H, 4.79, N, 6.06. Found: C, 61.30, H, 4.64, N, 5.71.
[0171]
Example 22
3-[(2S * , 5R * ) -5- (2-｛[2- (3- Ethoxy -4- Methoxyphenyl ) ethyl ]- amino ｝ -2- Oxoethyl ) -2- (4- Benzyloxyphenyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
｛(2S*, 5R*) -3- [3- (Aminocarbonyl) phenyl] -2- [benzyloxyphenyl] -4-oxo-l, 3-thiazolidin-5-yl} acetic acid (8.00 g, 17.3 mmol) at 80 ° C. Dissolved in methanol (150 mL) and THE (150 mL). DBU (31.6 g, 208 mmol) was added and the solution was stirred for 15 hours. Analytical HPLC (isocratic, 45% acetonitrile / water) indicated that the ratio of the two components was 60:40. The solvent was removed under vacuum and the remaining oil was partitioned between ethyl acetate and 3N HCl. The ethyl acetate fraction was washed twice more with acid. The organic layer was separated, washed with brine, MgSO4And dried. Removal of the solvent under reduced pressure gave a mixture of cis and trans epimers as a white solid. This crude material was dissolved in DMF (100 mL) along with DIEA (3.06 g, 23 mmol) and 3-ethoxy-4-methoxyphenethylamine (4.29 g, 23 mmol). HATU (8.7 g, 23 mmol) was added and the solution was stirred at room temperature for 15 hours. This DMF solution was separated twice with ethyl acetate and brine, and the organic layer was washed twice with 3N HCl. The organic layer was washed again with brine, MgSO4And dried. Removal of the solvent under vacuum provided the crude product as a yellow oil. A portion (4 g) of this mixture was purified using preparative HPLC (40 acetonitrile / water (0.1% TFA)) to give the title product (1.10 g, 37%). Cis epimer:1H NMR (DMSO-d6): Δ 8.15 (m, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, 8 Hz), 7.30-7.42 ( m, 9H), 6.70-6.82 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 4.37 (dd, 1H, 9 Hz, 3 Hz), 3.99 (q, 2H, 8 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz) ), 2.62 (m, 2H), 1.32 (t, 3H, 8 Hz). MS (ESI-NEG): [MH]−= 639.
[0172]
Elemental analysis; C36H37N3O6Calculated value of S: C, 67.59, H, 5.83, N, 6.57. Found: C, 67.16, H, 5.82, N, 6.39.
[0173]
Example 23
3-[(2S * , 5S * ) -5- (2-｛[2- (3- Ethoxy -4- Methoxyphenyl ) ethyl ]- amino ｝ -2- Oxoethyl ) -2- (4- Benzyloxyphenyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
｛(2S*, 5S*) -3- [3- (Aminocarbonyl) phenyl] -2- [benzyloxyphenyl] -4-oxo-l, 3-thiazolidin-5-yl} acetic acid (8.00 g, 17.3 mmol) at 80 ° C. Dissolved in methanol (150 mL) and THE (150 mL). DBU (31.6 g, 208 mmol) was added and the solution was stirred for 15 hours. Analytical HPLC (isocratic, 45% acetonitrile / water) indicated that the ratio of the two components was 60:40. The solvent was removed under vacuum and the remaining oil was partitioned between ethyl acetate and 3N HCl. The ethyl acetate fraction was washed twice more with acid. The organic layer was separated, washed with brine, MgSO4And dried. Removal of the solvent under reduced pressure gave a mixture of cis and trans epimers as a white solid. This crude material was dissolved in DMF (100 mL) along with DIEA (3.06 g, 23 mmol) and 3-ethoxy-4-methoxyphenethylamine (4.29 g, 23 mmol). HATU (8.7 g, 23 mmol) was added and the solution was stirred at room temperature for 15 hours. This DMF solution was separated twice with ethyl acetate and brine, and the organic layer was washed twice with 3N HCl. The organic layer was washed again with brine, MgSO4And dried. Removal of the solvent under vacuum provided the crude product as a yellow oil. A portion (4 g) of this mixture was purified using preparative HPLC (40 acetonitrile / water (0.1% TFA)) to give the title product (1.52 g, 51%).1H NMR (DMSO-d6): Δ 8.15 (m, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, 8 Hz), 7.30-7.42 ( m, 9H), 6.70-6.82 (m, 4H), 6.39 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.99 (q, 2H, 8 Hz), 3. 64 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz), 2.62 ( m, 2H), 1.32 (t, 3H, 8 Hz). MS (ESI-NEG): [MH]− = 639. Elemental analysis; C36H37N3O6Calculated value of S: C, 67.59, H, 5.83, N, 6.57. Found: C, 65.68, H, 5.63, N, 6.22.
[0174]
Example 24
(2S * , 5R * ) -3- [3- ( Aminocarbonyl ) Phenyl ] -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -4- Oxo -1,3- Thiazolidine −5- Il ｝ Production of benzyl acetate
｛(2S*, 5S*) -3- [3- (Aminocarbonyl) phenyl] -2- [benzyloxyphenyl] -4-oxo-l, 3-thiazolidine-5-yl} acetic acid (500 mg, 1.1 mmol) at 80 ° C in methanol ( (10 mL) and THE (10 mL). DBU (1.87 g, 12.3 mmol) was added and the solution was stirred for 15 hours. Analytical HPLC (isocratic, 45% acetonitrile / water) indicated that the ratio of the two components was 60:40. The solvent was removed under vacuum and the remaining oil was partitioned between ethyl acetate and 3N HCl. The ethyl acetate fraction was washed twice more with acid. The organic layer was separated, washed with brine, MgSO4And dried. Removal of the solvent under reduced pressure gave a mixture of cis and trans epimers as a white solid. This crude material was dissolved in DMF (10 ml) and K2CO3(280 mg, 2 mmol) and benzyl bromide (340 mg, 2 mmol) were added. After 3 hours the reaction was complete. This DMF was separated twice with ethyl acetate and brine. The organic layer was washed twice with 3N HCl. The organic layer was washed with brine and dried over MgSO4And concentrated in vacuo to give an oil. This oil was triturated in ether (180 mL) for 1 hour. The suspension was filtered to obtain a white powdery solid. This material was dissolved in ethyl acetate (20 mL) with heating. This was filtered in a refrigerator for 2 hours. The cis: trans ratio increased significantly. This recrystallization was repeated twice to give the title compound as a pure cis-epimer (60 mg, 10%).1H NMR (DMSO-d6): Δ 7.93 (1H, b), 7.80 (1H, s), 7.62 (d, 1H, 8 Hz), 7.30-7.42 (m, 15H), 6.87 ( d, 1H, 8 Hz), 6.45 (s, 1H), 5.17 (d, 2H, 3 Hz), 4.99 (s, 2H), 4.45 (dd, 1H, 9 Hz, 3) Hz), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz). MS (ESI-POS): [M + H]+ = 553. Elemental analysis; C32H28 N2O5Calculated value of S: C, 69.55, H, 5.11, N, 5.07. Found: C, 68.54, H, 4.81, N, 4.95.
[0175]
Example 25
[(2S * , 5R * ) -3- [3- ( Aminocarbonyl ) Phenyl ] -2- (4- ( Hydroxyphenyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine −5- Il ) Acetic acid production
｛(2S*, 5R*) -3- [3- (Aminocarbonyl) phenyl] -2- [4- (benzyloxy) phenyl] -4-oxo-1,3-thiazolidin-5-yl} benzyl acetate (1.0 g, 1.8 mmol) Was dissolved in trifluoroacetic acid (15 mL) and thioanisole (1.8 g, 15 mmol) at room temperature. The solution was stirred for 24 hours. Removal of the solvent under reduced pressure gave a pale yellow oil. The oil was immersed in stirred diethyl ether and the suspension was stirred for 24 hours. The mixture was filtered to give the title compound as a yellow solid (640mg, 95%).1H NMR (DMSO-d6): Δ 12.32 (bs, 1H), 9.64 (bs, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, 8 Hz) , 7.30-7.42 (m, 4H), 7.23 (d, 2H, 9 Hz), 6.62 (d, 1H, 8 Hz), 6.38 (s, 1H), 4.45. (Dd, 1H, 9 Hz, 3 Hz), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz). MS (ESI-POS): [MH]− = 371. Elemental analysis; C18H16N2O5Calculated value of S: C, 58.06, H, 4.33, N, 7.52. Found: C, 57.90, H, 4.34, N, 5.20.
[0176]
Example 26
3-[(2S * , 5R * ) -5- (2-｛[2- (3- Ethoxy -4- Methoxyphenyl ) ethyl ]- amino ｝ -2- Oxoethyl ) -2- (4- Hydroxyphenyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
[(2S*, 5R*) -3- [3- (Aminocarbonyl) phenyl] -2- (4- (hydroxyphenyl) -4-oxo-l, 3-thiazolidine-5-yl) acetic acid (650 mg, 1.8 mmol) in DIEA (270 mg) , 2.1 mmol) and 3-ethoxy-4-methoxyphenethylamine (270 mg, 2.1 mmol) in DMF (15 mL). HATU (811 mg, 2.1 mmol) was added and the solution was stirred at room temperature for 15 hours. This DMF solution was separated twice with ethyl acetate and brine, and the organic layer was washed twice with 3N HCl. The organic layer was washed again with brine, MgSO4And dried. Removal of the solvent under reduced pressure gave the crude product as a yellow oil. The title product (317 mg, 32%) was purified by flash chromatography on silica gel (3% methanol: DCM).1H NMR (DMSO-d6): Δ 8.15 (m, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, 8 Hz), 7.30-7.42 ( m, 3H), 7.23 (d, 2H, 9 Hz), 6.70-6.82 (m, 3H), 6.69 (d, 1H, 8 Hz), 6.35 (s, 1H). , 4.44 (dd, 1H, 9 Hz, 3 Hz), 3.99 (q, 2H, 8 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.15 ( dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz), 2.62 (m, 2H), 1.32 (t, 3H, 8 Hz). MS (ESI-NEG): [MH]− = 550. Elemental analysis; C29H31N3O6Calculated value of S: C, 63.37, H, 5.68, N, 7.64. Found: C, 61.57, H, 6.19, N, 6.87.
[0177]
Example 27
3-[(2S * , 5R * ) -5- (2-｛[2- (3- Ethoxy -4- Methoxyphenyl ) ethyl ] amino ｝ -2- Oxoethyl ) -2- (4- Methoxyphenyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
3-[(2S*, 5R*) -5- (2-{[2- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl) ethyl] -amino} -2-oxoethyl) -2- (4-hydroxyphenyl) -4-oxo-1,3-thiazolidine -3-yl] benzamide (50 mg, 0.09 mmol) was dissolved in DMF (1 mL) together with methyl iodide (28 mg, 0.2 mmol). Potassium carbonate (28 mg, 0.2 mmol, dissolved in 5 mL of water) was added. The reaction mixture was stirred under nitrogen for 24 hours. This DMF solution was separated twice with ethyl acetate and brine, and the organic layer was dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under vacuum. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (3% methanol: DCM) to give the title compound as a yellow oil (32mg, 60%).1H NMR (DMSO-d6): Δ 8.15 (m, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, 8 Hz), 7.30-7.42 ( m, 3H), 7.23 (d, 2H, 9 Hz), 6.70-6.82 (m, 3H), 6.69 (d, 1H, 8 Hz), 6.35 (s, 1H). , 4.44 (dd, 1H, 9 Hz, 3 Hz), 3.99 (q, 2H, 8 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.15 ( dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz), 2.62 (m, 2H), 1.32 (t, 3H, 8 Hz). MS (ESI-POS): [M + H]+ = 564.
[0178]
The following examples were performed using the above procedure and changing the alkylating agent.
[0179]
Example 28
3-[(2,5- Cis ) -5- (2-｛[2- (3- Ethoxy -4- Methoxyphenyl ) ethyl ] amino ｝ -2- Oxoethyl ) -2- (4- Ethoxyphenyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
From ethyl iodide (71%): MS (ESI-POS): [M + H]+= 578.
Example 29
3-[(2S * , 5R * ) -5- (2-｛[2- (3- Ethoxy -4- Methoxyphenyl ) ethyl ] amino ｝ -2- Oxoethyl ) -2- (4- Allyloxyphenyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
From allyl bromide (47%): MS (ESI-POS): [M + H]+= 590.
[0180]
Example 30
3-[(2S * , 5R * ) -5- (2-｛[2- (3- Ethoxy -4- Methoxyphenyl ) ethyl ] amino ｝ -2- Oxoethyl ) -2- (4- Isopropoxyphenyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
From isopropyl iodide (38%): MS (ESI-POS): [M + H]+= 592.
[0181]
Example 31
3-[(2S * , 5R * ) -5- (2-｛[2- (3- Ethoxy -4- Methoxyphenyl ) ethyl ] amino ｝ -2- Oxoethyl ) -2- (4- (2,2,2- Trifluoroethoxy ) Phenyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
From 2,2,2-trifluoroethyl triflate (22%): MS (ESI-POS): [M + H]+= 632.
[0182]
Example 32
3-[(2S * , 5R * ) -5- (2-｛[2- (3- Ethoxy -4- Methoxyphenyl ) ethyl ] amino ｝ -2- Oxoethyl ) -2- (4- Propa -2- Yloxyphenyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
From propynyl bromide (48%): MS (ESI-POS): [M + H]+= 588.
[0183]
Example 33
3-[(2S * , 5R * ) -5- (2-｛[2- (3- Ethoxy -4- Methoxyphenyl ) ethyl ] amino ｝ -2- Oxoethyl ) -2- (4- pig -2- Yloxyphenyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
From but-2-yl bromide (18%): MS (ESI-POS): [M + H]+= 602.
[0184]
Example 34
3-[(2S * , 5R * ) -5- (2-｛[2- (3- Ethoxy -4- Methoxyphenyl ) ethyl ] amino ｝ -2- Oxoethyl ) -2- ｛4-[(2- Methyl propa -2- Enil ) Oxy ] Phenyl ｝ -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
2-Methyl-prop-2-enyl bromide (23%): MS (ESI-POS): [M + H].+= 604.
[0185]
Example 35
3-[(2S * , 5R * ) -5- (2-｛[2- (3- Ethoxy -4- Methoxyphenyl ) ethyl ] amino ｝ -2- Oxoethyl ) -2- (4- ( Cyclopropylmethoxy ) Phenyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
From cyclopropylmethyl bromide (38%): MS (ESI-POS): [M + H]+= 604.
[0186]
Example 36
3-[(2S * , 5R * ) -5- (2-｛[2- (3- Ethoxy -4- Methoxyphenyl ) ethyl ] amino ｝ -2- Oxoethyl ) -2- (4- Butoxyphenyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
From 2-iodobutane (30%): MS (ESI-POS): [M + H]+= 606.
[0187]
Example 37
3-[(2S * , 5R * ) -5- (2-｛[2- (3- Ethoxy -4- Methoxyphenyl ) ethyl ] amino ｝ -2- Oxoethyl ) -2- (4- Isobutoxyphenyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
From isobutyl iodide (21%): MS (ESI-POS): [M + H]+= 606.
[0188]
Embedded imagescheme 3 Example 38 ~ 42, 76 ~ 79 in the case of
[0189]
Example 38
｛(2S * , 5S * ) -3- [3- ( Aminocarbonyl ) Phenyl ] -2- [4- Propoxyphenyl ] -4- Oxo -1,3- Thiazolidine −5- Il ｝ Acetic acid production
A round bottom flask was fitted with a bump trap containing molecular sieves (4A). 3-Aminobenzamide (1.09 g, 8 mmol) and 4-propoxy-benzaldehyde (1.57 g, 9.6 mmol) were stirred in acetonitrile (60 mL) at 80 ° C for 1 hour. Mercaptosuccinic acid (3.6 g, 24 mmol) was added to the reaction mixture. The solution was stirred for 24 hours. The suspension was cooled in an ice-water bath for 1 hour and filtered to give the title compound as a white solid (1.90 g, 59%).1H NMR (DMSO-d6): Δ 12.46 (bs, 1H), 7.98 (b, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, 8 Hz), 7.30-7.42 ( m, 5H), 6.87 (d, 1H, 8 Hz), 6.45 (s, 1H), 4.50 (dd, 1H, 9 Hz, 3 Hz), 3.85 (t, 2H, 6) Hz), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz), 1.75 (q, 2H, 6 Hz),. 92 (t, 3H, 6 Hz). MS (FI-NEG): [MH]− = 413. Elemental analysis; C21H22N2O5Calculated value of S: C, 60.85, H, 5.35, N, 6.76. Found: C, 60.49, H, 5.31, N, 6.51.
[0190]
Example 39
3-[(2S * , 5R * ) -5- (2-｛[2- (3- Ethoxy -4- Methoxyphenyl ) ethyl ]- amino ｝ -2- Oxoethyl ) -2- (4- Propoxyphenyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
｛(2S*, 5S*) -3- [3- (Aminocarbonyl) phenyl] -2- [4-propoxyphenyl] -4-oxo-l, 3-thiazolidine-5-yl} acetic acid (500 mg, 1.2 mmol) in methanol at 80 ° C. (20 mL) and THF (20 mL). DBU (2.27 g, 15 mmol) was added and the solution was stirred for 15 hours. Analytical HPLC (isocratic, 45% acetonitrile / water) indicated that the ratio of the two components was 65:35. The material with the higher abundance was found to be a transepimer by co-injection. The solvent was removed under vacuum and the remaining oil was partitioned between ethyl acetate and 3N HCl. The ethyl acetate fraction was washed twice more with acid. The organic layer was separated, washed with brine, MgSO4And dried. Removal of the solvent under reduced pressure gave a mixture of cis and trans epimers as a white solid. A portion (350 mg, 0.87 mmol) of this crude material was dissolved in DMF (5 mL) along with DIEA (120 mg, 1.0 mmol) and 3-ethoxy-4-methoxyphenethylamine (195 mg, 1.0 mmol). HATU (380 mg, 1.0 mmol) was added and the solution was stirred at room temperature for 15 hours. This DMF solution was separated twice with ethyl acetate and brine, and the organic layer was washed twice with 3N HCl. The organic layer was washed again with brine, MgSO4And dried. Removal of the solvent under vacuum provided the crude product as a yellow oil. The mixture was purified using preparative HPLC (40 acetonitrile / water (0.1% TFA)) to give the title product in cis form (110 mg, 22%).1H NMR (DMSO-d6): Δ 8.15 (m, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, 8 Hz), 7.30-7.42 ( m, 4H), 6.70-6.82 (m, 4H), 6.39 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.38 (dd, 1H, 9 Hz, 3 Hz) , 3.99 (q, 2H, 8 Hz), 3.83 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz) , 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz), 2.62 (m, 2H), 1.75 (q, 2H, 6 Hz), 1.32 (t, 3H, 8) Hz). 92 (t, 3H, 6 Hz). . MS (ESI-NEG): [MH]− = 592. Elemental analysis; C32H37N3O6Calculated value of S: C, 64.95, H, 6.30, N, 7.10. Found: C, 62.56, H, 6.33, N, 6.76.
[0191]
Example 40
3-[(2S * , 5R * ) -5- (2-｛[2- (3- Ethoxy -4- Methoxyphenyl ) ethyl ]- amino ｝ -2- Oxoethyl ) -2- (4- Propoxyphenyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
｛(2S*, 5S*) -3- [3- (Aminocarbonyl) phenyl] -2- [4-propoxyphenyl] -4-oxo-l, 3-thiazolidine-5-yl} acetic acid (500 mg, 1.2 mmol) in methanol at 80 ° C. (20 mL) and THE (20 mL). DBU (2.27 g, 15 mmol) was added and the solution was stirred for 15 hours. Analytical HPLC (isocratic, 45% acetonitrile / water) indicated that the ratio of the two components was 65:35. The material with the higher abundance was found to be a transepimer by co-injection. The solvent was removed under vacuum and the remaining oil was partitioned between ethyl acetate and 3N HCl. The ethyl acetate fraction was washed twice more with acid. The organic layer was separated, washed with brine, MgSO4And dried. The solvent was removed under reduced pressure to give a mixture of cis and trans epimers as a white solid. A portion (350 mg, 0.87 mmol) of this crude material was dissolved in DMF (5 mL) along with DIEA (120 mg, 1.0 mmol) and 3-ethoxy-4-methoxyphenethylamine (195 mg, 1.0 mmol). HATU (380 mg, 1.0 mmol) was added and the solution was stirred at room temperature for 15 hours. This DMF solution was separated twice with ethyl acetate and brine, and the organic layer was washed twice with 3N HCl. The organic layer was washed again with brine, MgSO4And dried. Removal of the solvent under vacuum provided the crude product as a yellow oil. The mixture was purified using preparative HPLC (40 acetonitrile / water (0.1% TFA)) to give the trans-form of the title product (180 mg, 40%).1H NMR (DMSO-d6): Δ 8.15 (m, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, 8 Hz), 7.30-7.42 ( m, 4H), 6.70-6.82 (m, 4H), 6.39 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.99 (q , 2H, 8 Hz), 3.83 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2 .80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz), 2.62 (m, 2H), 1.75 (q, 2H, 6 Hz), 1.32 (t, 3H, 8 Hz) 0.92 ( t, 3H, 6 Hz). MS (ESI-NEG): [MH]− = 592. Elemental analysis; C32H37N3O6Calculated value of S: C, 64.95, H, 6.30, N, 7.10. Found: C, 63.82, H, 6.21, N, 7.06.
[0192]
Example 41
｛(2S * , 5S * ) -3- [5- ( Aminocarbonyl ) Pyridine -2- Il ] -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -4- Oxo -1,3- Thiazolidine −5- Il ｝ Acetic acid production
A round trap was fitted with a bump trap containing molecular sieves (8 g, 4A). 6-aminonicotimide (1.00 g, 7.3 mmol) and 4-benzyloxybenzaldehyde (1.87 g, 8.8 mmol) were stirred in acetonitrile (60 mL) at 80 ° C. for 1 hour. Mercaptosuccinic acid (3.3 g, 22 mmol) was added to the reaction mixture. The solution was stirred for 15 hours. The precipitate was filtered to give the title product mainly in cis form (2.44 g, 72%).1H NMR (DMSO-d6): Δ 8.85 (m, 1H), 8.29 (dd, 1H, 8 Hz, 2 Hz), 8.15 (m, 1H), 8.03 (bs, 1H), 7.89 (d , 1H, 8 Hz), 7.58 (bs, 1H), 7.25-7.42 (m, 4H), 6.70-6.98 (m, 4H), 5.01 (s, 2H). , 4.44 (dd, 1H, 9 Hz, 3 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz) , 9 Hz). MS (ESI-POS): [MH]− = 462.
[0193]
Elemental analysis; C35H36N4O6Calculated value of S: C, 65.61, H, 5.66, N, 8.74. Found: C, 59.29, H, 5.13, N, 7.79.
[0194]
Example 42
6-[(2S * , 5S * ns) -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5- (2-{[2- (3- Ethoxy -4- Methoxyphenyl ) ethyl ] amino ｝ -2- Oxoethyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of nicotinamide
{(2S *, 5S *)-3- [5- (aminocarbonyl) pyridin-2-yl] -2- [4- (benzyloxy) phenyl] -4-oxo-1,3-thiazolidine-5-yl ｝ Acetic acid (1.0 g, 2.2 mmol) along with HATU (1.25 g, 3.3 mmol), 3-methoxy-4-ethoxy-phenethylamine (644 mg, 3.3 mmol) and DIEA (430 mg, 3.3 mmol) in DMF (20 mL). The mixture was stirred under nitrogen for 15 hours, at which time the reaction was complete as indicated by thin layer chromatography. The DMF solution was diluted with ethyl acetate and washed twice with a saline solution and twice with a 3N HCl solution. The organic layer was filtered to give the title product as a white solid (560mg, 40%).1H NMR (DMSO-d6): Δ 8.85 (m, 1H), 8.29 (dd, 1H, dd, 8 Hz, 2 Hz), 8.15 (m, 1H), 8.03 (bs, 1H), 7.89 (D, 1H, 8 Hz), 7.58 (bs, 1H), 7.25-7.42 (m, 6H), 6.70-6.98 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 4.44 (dd, 1H, 9 Hz, 3 Hz), 3.99 (q, 2H, 8 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 26 (m, 2H), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz), 2.62 (m, 2H), 1.32 ( t, 3H, 8 Hz). MS (ESI-POS): [M + H]+ = 564. Elemental analysis; C35H36N4O6Calculated value of S: C, 65.61, H, 5.66, N, 8.74. Found: C, 59.29, H, 5.13, N, 7.79.
[0195]
Example 43
N- [2- (3- Ethoxy -4- Methoxyphenyl ) ethyl ] -2,2,2- Production of trifluoroacetamide
3-Methoxy-4-ethoxy-phenethylamine (10.0 g, 51 mmol) was dissolved in toluene (200 mL) along with DIEA (7.1 g, 55 mmol). This solution was treated with trifluoroacetic anhydride (12.9 g, 55 mmol). The solution was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was removed under vacuum and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed three times with 3N HCl. This was dried with brine and magnesium sulfate. The solvent was removed by rotary evaporation to give the title compound as a yellow solid (11.6 g, 78%).1H NMR (DMSO-d6): Δ 9.42 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, 7 Hz), 6.78 (d, 1H, 1 Hz), 6.65 (dd, 1H, 7 Hz, 1 Hz) , 3.95 (q, 2H, 8 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.38 (q, 2H, 6 Hz), 2.72 (t, 3H, 6 Hz), 1.34 ( t, 3H, 8 Hz). MS (ESI-POS): [M + H]+ = 292. Elemental analysis; CThirteenH16F3NO3Calculated: C, 53.61, H, 5.54, N, 4.81. Found: C, 51.90, H, 5.05, N, 4.54.
[0196]
Example 44
N- [2- (5- Ethoxy -2- Iodine -4- Methoxyphenyl ) ethyl ] -2,2,2- Production of trifluoroacetamide
N- [2- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide (500 mg, 1.7 mmol) was dissolved in MeOH (16 mL). Iodine (765 mg, 3.0 mmol) was added. HIO3(264 mg, 1.5 mmol, dissolved in 17 mL of water). The reaction mixture was stirred for 20 hours under nitrogen, protected from light. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and dilute sodium bisulfite solution. The ethyl acetate layer was washed once more with a bisulfite solution and then with a bicarbonate solution. It was dried over brine and magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give the title product (575 mg, 81%).1H NMR (DMSO-d6): Δ 9.48 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.99 (q, 2H, 8 Hz), 3.72 (s, 3H) , 3.38 (q, 2H, 6 Hz), 2.72 (t, 3H, 6 Hz), 1.34 (t, 3H, 8 Hz). MS (ESI-NEG): [MH]−-416. Elemental analysis; CThirteenHFifteenF3INO3Calculated for: C, 37.43, H, 3.62, N, 3.18. Found: C, 36.76, H, 3.43, N, 3.18.
[0197]
Example 45
2- (5- Ethoxy -2- Iodine -4- Methoxy − Phenyl )- Production of ethylamine
N- [2- (5-ethoxy-2-iodo-4-methoxyphenyl) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide (2.0 g, 4.8 mmol) in MeOH (60 mL) and water (20 mL) And stirred. Lithium hydroxide monohydrate (1.05 g, 25 mmol) was added and the mixture was heated to 60 ° C. and stirred for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed three times with water. It was dried over brine and magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give the title compound (1.4 g, 89%).1H NMR (DMSO-d6): Δ 7.27 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.99 (q, 2H, 8 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.38 (q, 2H, 6 Hz), 2.72 (t, 3H, 6 Hz), 1.34 (t, 3H, 8 Hz). MS (ESI-POS): [M + H]+ = 322. Elemental analysis; C11H16INO2Calculated as: C, 41.14, H, 5.02, N, 4.36. Found: C, 40.36, H, 4.75, N, 3.75.
[0198]
Example 46
3-[(2S * , 5R * ) -5- (2-｛[2- (5- Ethoxy -2- Iodine -4- Methoxyphenyl ) ethyl ] amino ｝ -2- Oxoethyl ) -2- (4- Hydroxyphenyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
[(2S*, 5R*) -3- [3- (Aminocarbonyl) phenyl] -2- (4- (hydroxyphenyl) -4-oxo-l, 3-thiazolidin-5-yl) acetic acid (240 mg, 0.65 mmol) in HATU (296 mg). , 0.78 mmol), 2- (5-ethoxy-2-iodo-4-methoxy-phenyl) -ethylamine (250 mg, 0.78 mmol) and DIEA (100 mg, 0.78 mmol) in DMF (6 mL). The solution was stirred for 2 hours. This DMF solution was diluted with ethyl acetate, and washed twice with brine and twice with 3N HCl. This ethyl acetate is replaced with MgSO4And concentrated by rotary evaporation. This crude product was purified by silica gel column chromatography (6% MeOH / DCM) to give the title product as a yellow solid (110 mg, 25%).1H NMR (DMSO-d6): Δ 9.54 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, 8 Hz) , 7.30-7.42 (m, 3H), 7.25 (d, 1H, 9 Hz), 6.70-6.82 (m, 3H), 6.69 (d, 1H, 8 Hz). , 6.35 (s, 1H), 4.44 (dd, 1H, 9 Hz, 3 Hz), 3.89 (q, 2H, 8 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.26 ( m, 2H), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz), 2.62 (m, 2H), 1.32 (t, 3H, 8 Hz). MS (ESI-POS): [M + H]+ = 676. Elemental analysis; C29H30IN3O6Calculated value of S: C, 63.37, H, 5.68, N, 7.64. Found: C, 61.57, H, 6.19, N, 6.87.
[0199]
Example 47
3-[(2S * , 5R * ) -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5- (2-{[2- (5- Ethoxy -2- Iodine -4- Methoxyphenyl ) ethyl ] amino ｝ -2- Oxoethyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
3-[(2S*, 5R*) -5- (2-{[2- (5-Ethoxy-2-iodo-4-methoxyphenyl) ethyl] amino} -2-oxoethyl) -2- (4-hydroxyphenyl) -4-oxo-1, [3-Thiazolidin-3-yl] benzamide (63 mg, 0.090 mmol) was dissolved in DMF (1.5 mL) together with benzyl bromide (34 mg, 0.2 mmol). Potassium carbonate (28 mg, 0.2 mmol, dissolved in 5 mL of water) was added. The reaction mixture was stirred under nitrogen for 24 hours. This DMF solution was separated twice with ethyl acetate and brine, and the organic layer was dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under vacuum. This crude material was purified by silica gel flash chromatography (4% methanol: DCM) to give the title compound as a yellow oil (20mg, 28%).1H NMR (DMSO-d6): Δ 8.15 (m, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, 8 Hz), 7.30-7.56 ( m, 10H), 7.25 (s, 1H), 6.80-6.92 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.01 (s , 2H), 4.44 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz) , 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz), 2.62 (m, 2H), 1.32 (t, 3H, 8 Hz). MS (ESI-POS): [M + H]+ = 766. Elemental analysis; C36H36IN3O6Calculated value of S: C, 56.47, H, 4.74, N, 5.49. Found: C, 55.89, H, 4.95, N, 5.21.
[0200]
Embedded imagescheme 4 Example 48 ~ 50, 61 ~ 63, 68 ~ 75 in the case of
[0201]
Example 48
[(2S * , 5S * ) -3- [3- ( Methoxycarbonyl ) Phenyl ] -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -4- Oxo -1,3- Thiazolidine −5- Il ] Acetic acid production
Methyl 3-aminobenzoate (18.12 g, 119.865 mmol), 4-benzyloxybenzaldehyde (25.44 g, 119.865 mmol) and mercaptosuccinic acid (27.20 g) in acetonitrile (200 ml) at room temperature under nitrogen. 00g, 179.798 mmol) was heated under reflux for 4 days. The resulting brown solution was concentrated in vacuo. Add this brown syrup to water and CH2Cl2(Each 400 ml), extract, separate, MgSO44And concentrated in vacuo to a brown syrup. Hexane: EtOAc (3: 1, 2 L), (2: 1, 2 L), (1: 1, 4 L), SiO by gravity eluting with (1: 1.5, 2 L)2Chromatography gave an orange powder (48.57 g, 85% yield).1H NMR (DMSO-d6) Δ 2.93 (dd, J = 8.37, 8.38 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 17.26, 3.95 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H) , 4.51 (ddd, J = 5.42, 3.94, 1.48 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.47 (d, J = 1.48 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.87 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 6.90 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.43 (t, J = 7 .88 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.89, 0.99 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 7.94 (t, J) = 1.48 Hz, 1H), 12.66 (s broad, 1H). MS (ESI) [M + H]−476.
[0202]
Example 49
3-[(2S * , 5S * ) -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5- (2- Hydroxyethyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of methyl benzoate
At room temperature under nitrogen in THF (200 ml), [(2S*, 5S*) -3- [3- (Methoxycarbonyl) phenyl] -2- [4- (benzyloxy) phenyl] -4-oxo-1,3-thiazolidin-5-yl] acetic acid (4.90 g, 10.277 mmol) , Benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (5.0 g, 11.305 mmol) and diisopropylethylamine (2.33 ml, 13.360 mmol) were added and stirred for 6 hours. Upon addition of these reagents, the initial yellow solution turned brown. The brown solution was cooled to 0 ° C., at which point NaBH4(450 mg, 11.819 mmol) was added. After gas evolution continued for about 30 minutes, the slightly cloudy brown solution was stirred for 60 hours while gradually warming to room temperature. The resulting dark brown solution was concentrated in vacuo to a brown syrup. Separation was performed between EtOAc and a cold 2N aqueous HCl solution (250 mL each), followed by extraction and separation. The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 100 ml). Combine all organic layers and add cold saturated NaHCO3Extract with aqueous solution (200 ml), water (150 ml), brine (100 ml)4, Filtered and concentrated in vacuo to a brown syrup. Biotage SiO2Chromatography (40M load) (3: 1 / Hex: EtOAc (1 L), 2: 1 / Hex: EtOAc (3 L)) provided the title compound as a pale brown powder (2.81 g, yield). 63%).1H NMR (DMSO-d6) Δ 1.17 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.32 (Dd, J = 4.02, 0.72 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 5.13 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.55 (s, 1H) , 6.88 (q, d, J = 8.79, 1.83 Hz, 2H), 7.30 (m, 7H), 7.43 (t, J = 8.05 Hz, 1H), 7. 55 (dd, J = 6.95, 1.10 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 2.20 Hz, 1H). MS (ESI) [M + H]+ 464. Analytical value: RP-HPLC 75%.
[0203]
Example 50
3-[(2S * , 5S * ) -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5- (2- Hydroxyethyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
｛(2S*, 5S*) -3- [3- (Aminocarbonyl) phenyl] -2- [4- (benzyloxy) phenyl] -4-oxo-1,3-thiazolidin-5-yl} acetic acid (5.57 g, 11.664 mmol) ) To give the title compound as a brown powder (1.78 g, 35% yield). MS (ESI) [M + H]+ 449.
[0204]
Embedded imagescheme 5 Example 51 ~ 60, 64 ~ 67 in the case of
[0205]
Example 51
4- Methylbenzenesulfonic acid 2-｛(2S * , 5S * ) -3- [3- ( Aminocarbonyl ) Phenyl ] -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -4- Oxo -1,3- Thiazolidine −5- Il ｝ ethyl Manufacturing of
In pyridine (20 ml), 3-[(2S*, 5S*) -2- [4- (Benzyloxy) phenyl] -5- (2-hydroxyethyl) -4-oxo-l, 3-thiazolidin-3-yl] benzamide (500 mg, 1.1 mmol) was treated with N2Cooled to 0 ° C. underneath and treated with tosyl chloride (381 mg, 2 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature under nitrogen for 18 hours. The solvent was evaporated at 40 ° C. under reduced pressure, the residue was treated with water (25 ml) and acidified with 2N aqueous HCl. The acidic solution was extracted with ethyl acetate (5 × 40 ml). The ethyl acetate solution was washed with water and dried over MgSO4And evaporated. The crude product is subjected to silica gel chromatography, CH2Cl2Elution with 2% methanol in yielded 175 mg (26% yield) of the title compound as a white solid.1H NMR (DMSO-d6) Δ 8.0-6.8 (m, 17H), 6.44 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.20 (m, 3H), 2.42 (s, 3H). , 2.40, 2.13 (mm, 2H); MS (ES-positive): [M + H].+ 603.
[0206]
Example 52
Methanesulfonic acid 2-｛(2S * , 5S * ) -3- [3- ( Aminocarbonyl ) Phenyl ] -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -4- Oxo -1,3- Thiazolidine −5- Il ｝ Ethyl production
690 mg of 3-[(2S*, 5S*) -2- [4- (Benzyloxy) phenyl] -5- (2-hydroxyethyl) -4-oxo-1,3-thiazolidine-3-yl] benzamide, 408 mg of methanesulfonyl chloride, 15 ml of pyridine and others Using the same procedure as in the above example except that all reagent amounts were used in proportion to this ratio, 500 mg (63% yield) of the title compound was obtained. MS (ES-positive): [M + H]+ 527.
[0207]
Example 53
3-｛(2S * , 5S * ) -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5- (2-{[2- (3- Ethoxy -4- Methoxy − Phenyl ) ethyl ] amino ｝ ethyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ｝ Production of benzamide
At room temperature under nitrogen, 4-methylbenzenesulfonic acid (2S*, 5S*) -3- [3- (Aminocarbonyl) phenyl] -2- [4- (benzyloxy) phenyl] -4-oxo-1,3-thiazolidin-5-yl} ethyl (410 mg, 0.68 mmol) in benzene (10 ml) and treated with 3-ethoxy-4-methoxyphenethylamine (288 mg, 2.72 mmol). After refluxing under nitrogen for 9 hours, the solution was evaporated and the residue was further dried under vacuum at 70 ° C. for 8 hours. Gumy residue CH2Cl2(200 ml), washed with water (2 × 25 ml) and dried over anhydrous K2CO3And evaporated. The crude product is subjected to silica gel chromatography, CH2Cl2Elution with 25% methanol in methanol gave 170 mg (35% yield) of the title compound as a white foam.1HNMR: (DMSO-d6) Δ 8.0-6.6 (m, 16H), 6.46 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.96 (m, 2H) , 3.70 (s, 3H), 1.29 (m, 3H); MS (ES-positive): [M + H].+ 626.
[0208]
Example 54
3- [2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5- (2-{[2- (3,4- Dimethoxyphenyl ) ethyl ] amino ｝- ethyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
Methanesulfonic acid 2-｛(2S*, 5S*) -3- [3- (Aminocarbonyl) phenyl] -2- [4- (benzyloxy) phenyl] -4-oxo-1,3-thiazolidin-5-yl} ethyl (5.0 g, 9.5 mmol) Was suspended in benzene (180 ml) and treated with 3,4-dimethoxyphenethylamine (5.5 g, 28.5 mmol). The mixture was heated at reflux under nitrogen for 6.5 hours. The benzene is evaporated off and the residue is CH2Cl2(900 ml), washed with water (7 × 120 ml), dried and evaporated to give an oil (8.5 g). This oil was dissolved in THF (150 ml), treated with 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (20 ml, 118 mmol) and heated at reflux under nitrogen for 20 hours. The reaction mixture is placed in CH2Cl2(1 L), washed with water (10 × 120 ml), MgSO 44And evaporated. The crude product is subjected to silica gel chromatography, CH2Cl2Eluted with 4.5% methanol in methanol to give 1.7 g (30% yield in a two step reaction) of the title compound as a pale white solid.1HNMR (DMSO-d6) 7.9-6.6 (m, 16H), 6.47, 6.46 (ss, 1H, cis / trans isomer ratio about 1/1), 5.01, 4.99} (2s, 2H) , Cis / trans isomer ratio about 1/1), 4.34, 4.23 (2 m, 1H, cis / trans isomer ratio about 1/1), 3.71, 3.70 (2s, 3H each) MS (ES-positive): [M + H]+ 612; Elemental analysis C35H37N3O5S 1/2 H2Calculated value for O: C, 67.71 H, 6.17 N, 6.76 Found: C, 67.40 H, 6.454 N, 6.75; % Purity and consisted of a 46/54 cis / trans isomer ratio.
[0209]
This compound (0.9 g, 1.45 mmol) was dissolved in a solution of ethyl acetate (10 ml) / ethyl ether (2 ml) and cooled to 0 ° C. under nitrogen. At 0 ° C. under nitrogen, 1M HCl (gas) in ether (1.5 ml) was added to the solution, which resulted in immediate formation of crystalline material. The resulting suspension was stirred at 0 ° C. under nitrogen for 2 hours. The crystalline material was collected by filtration and dried under vacuum to give 0.89 g (90% yield) of the hydrochloride salt of the title compound as a pale foam.1HNMR (DMSO-d6) 8.0-6.7 (m, 16H), 6.56, 6.53 (2s, 1H, cis / trans isomer ratio about 1/1), 5.01, 5.00 (2s, 2H, Cis / trans isomer ratio (approx.), 4.51, 4.38 (mm, 1H, cis / trans isomer ratio about 1/1), 3.75, 3.72 (2s, 3H each); MS (ES -Positive): [M + H]+ 612; Analytical HPLC showed that the compound was 99% pure and consisted of a cis / trans isomer ratio of 46/54.
[0210]
Example 55
3- [2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5- (2-{[2- (4- Ethoxy -3- Methoxyphenyl ) ethyl ] amino ｝ ethyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
700 mg of methanesulfonic acid 2-｛(2S*, 5S*) -3- [3- (Aminocarbonyl) phenyl] -2- [4- (benzyloxy) phenyl] -4-oxo-1,3-thiazolidin-5-yl} ethyl, 780 mg of 4-ethoxy-3- Using the procedure of the above example except that methoxy-phenethylamine and 25 ml of benzene were used, 170 mg (30% yield) of the title compound were obtained. MS (ES-positive): [M + H]+ 626.
[0211]
Example 56
3- {5- (2- ｛) Acetyl [2- (3,4- Dimethoxyphenyl ) ethyl ]- amino ｝ ethyl -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
[2- [4- (Benzyloxy) phenyl] -5- (2-{[2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] amino} ethyl) -4 in DMF (2 ml) at room temperature under nitrogen. -Oxo-1,3-thiazolidin-3-yl] benzamide (100 mg, 0.16 mmol) was treated with cesium carbonate (212 mg, 0.64 mmol). Acetyl chloride (50 mg, 0.64 mmol) in DMF (0.5 ml) was added and the suspension was stirred at room temperature under nitrogen for 40 hours. This is CH2Cl2(200 ml), washed with water, MgSO4And evaporated. The crude product is subjected to silica gel chromatography, CH2Cl2Eluted with 2% methanol in methanol to give 62 mg (58% yield) of the title compound as a pale foam.1HNMR (DMSO-d6) 7.9-6.6 (m, 16H), 6.45 (2s, 1H, cis / trans isomer ratio about 1/1), 5.00, 4.98 (2s, 2H, cis / trans isomer) 4.35-4.22 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 1.86, 1.84 (2s, 3H). MS (ES-positive): [M + H]+ 654; Analytical HPLC showed that the compound was 96% pure and consisted of a 46/50 cis / trans isomer ratio.
[0212]
Example 57
3- (2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5- {2-[[2- (3,4- Dimethoxyphenyl ) ethyl ]-( Methylsulfonyl ) amino ] ethyl ｝ -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ) Production of benzamide
3- [2- [4- (benzyloxy) phenyl] -5- (2-{[2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] amino} ethyl) in DMF (2 ml) at room temperature under nitrogen. 4-Oxo-1,3-thiazolidin-3-yl] benzamide (100 mg, 0.16 mmol) was treated with cesium carbonate (212 mg, 0.64 mmol). At 0 ° C. under nitrogen, methanesulfonyl chloride (73 mg, 0.64 mmol) in DMF (0.5 ml) was added to this suspension and stirred at room temperature under nitrogen for 20 hours. This is CH2Cl2(200 ml), washed with water, MgSO4And evaporated. The crude product is subjected to silica gel chromatography, CH2Cl2Elution with 2.5% methanol in methanol gave 56 mg (yield 50%) of the title compound as pale white foam.1HNMR (DMSO-d6) 8.0-6.7 (m, 16H), 6.50, 6.47 (2s, 1H, cis / trans isomer ratio about 1/1), 5.00, 4.98 (2s, 2H, Cis / trans isomer ratio about 1/1) 4.30, 4.27 (mm, 1H, cis / trans isomer ratio about 1/1), 3.73, 3.72, 3.71, (3s, MS (ES-positive): [M + H]+ 690; Analytical HPLC indicated that the compound was 99% pure and consisted of a 48/52 cis / trans isomer ratio.
[0213]
Example 58
3- [2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5- (2-{[2- (3,4- Dimethoxyphenyl ) D Chill ] Thio ｝ ethyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
CHCl at room temperature under nitrogen3To 3,4-dimethoxyphenethyl alcohol (2.00 g, 10.976 mmol) in (30 ml) was added pyridine (1.74 g, 21.951 mmol) and methanesulfonyl chloride (1.63 g, 14.269 mmol). The resulting yellow solution was stirred at room temperature for 63 hours. The yellow solution was partitioned with 2N aqueous HCl (3 × 50 ml), extracted, separated, MgSO 44Drying, filtration and concentration in vacuo gave 3,4-dimethoxyphenethyl methanesulfonate (2.46 g, yield 86%) as a pale syrup.1H NMR (DMSO-d6) Δ 2.90 (t, J = 6.90 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.36 (t) , J = 6.90 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 8.13, 1.78 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 6.91. (D, J = 1.78 Hz, 1H). MS (ESI) [M + Na]+ 283.
[0214]
A solution of this compound (1.78 g, 6.838 mmol) in DMF (25 ml) under nitrogen at room temperature was degassed three times under vacuum and replaced with nitrogen under vacuum. At this time, the addition of sodium hydrosulfite monohydrate (460 mg, 8.206 mmol) resulted in a blue mixture. The blue mixture was stirred at room temperature for 63 hours. The resulting white mixture was quenched with 2N aqueous HCl (20 ml). The mixture was separated with water (20 ml) and EtOAc (30 ml), and extracted and separated. The organic layer was extracted with water (3 x 15 ml) and brine (15 ml) and extracted with MgSO4, Filtered and concentrated in vacuo to give a brown syrup. SiO by gravity2Chromatography (6: 1 / Hex: EtOAc) gave a yellow syrup as 3,4-dimethoxyphenethylthiol (780 mg, 55% yield).1H NMR (DMSO-d6) Δ 1.55 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.71 (dd, J = 8.13, 1.78 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.13 Hz) , 1H), 6.83 (d, J = 1.78 Hz, 1H). MS (ESI) [M + dimer-2H]+ 394.
[0215]
A solution of this compound (370 mg, 1.866 mmol) in DMF (10 ml) was degassed under vacuum three times at room temperature under nitrogen and purged with nitrogen under vacuum. Sodium hydride (81 mg, 2.022 mmol) was added to this yellow solution to give a gray mixture initially, and after stirring for 30 minutes, finally a yellow solution. 2- {3- [3- (amino-carbonyl) phenyl] -2- [4- (benzyloxy) phenyl] -4-oxo-1,3-thiazolidine-5-yl methanesulfonate in DMF (5 ml) Diethyl (818 mg, 1.555 mmol) was heated to 55 ° C., at which time sodium 3,4-dimethoxythiol in DMF (10.5 ml) was added dropwise over 20 minutes. The resulting brown solution was heated at 55 ° C. for 6 hours. The dark brown solution was cooled to room temperature and quenched with 2N aqueous HCl (20 ml). This aqueous solution was separated with EtOAc (20 ml), and extracted and separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (10 ml) and separated. Combine all organic layers and extract with water (2 x 15 ml), brine (15 ml), MgSO4, Filtered and concentrated in vacuo to give a brown syrup. SiO by gravity2Chromatography (4% MeOH: CH2Cl2) To give the title compound trans 3- [2- [4- (benzyloxy) phenyl] -5- (2-{[2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] thio} ethyl) -4- [Oxo-1,3-thiazolidin-3-yl] benzamide as a yellow foam (460 mg, 47% yield).1H NMR (DMSO-d6) Δ 2.07 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.67 (m, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.40. (Dd, J = 7.79, 4.13 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 8.12, 1.83) Hz, 1H), 6.82 (m, 3H), 7.30 (m, 9H), 7.64 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.86. 94 (d, J = 3.53 Hz, 1H). MS (ESI) [M + H]+ 629.
[0216]
This compound was epimerized using DBU in refluxing THF to give the title compound as a pale white powder (130 mg, 76% yield). MS (ESI) [M + H]+ 629 ° Analytical RP-HPLC 90% pure, 80% trans isomer, 20% cis isomer.
[0217]
Example 59
3- [2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5- (2-{[2- (3,4- Dimethoxyphenyl ) ethyl ] Sulfinyl ｝ ethyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
3- [2- [4- (benzyloxy) phenyl] -5- (2-{[2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] thio} ethyl in water (2 ml) at 0 ° C. under nitrogen. ) -4-Oxo-l, 3-thiazolidin-3-yl] benzamide (300 mg, 0.476 mmol) was added with acetic acid (5 ml), followed by hydrogen peroxide (30% aqueous solution, 0.5 ml). The resulting yellow solution was stirred at 0 ° C. for 3 hours. Quench with DMSO (0.25 ml) and add CH2Cl2And water (50 ml each), and extracted and separated. MgSO 44And concentrated in vacuo to give a yellow syrup. SiO by gravity2Chromatography (3% MeOH: CH2Cl2(500 ml), 5% MeOH: CH2Cl2(500 ml)) to give the title compound as a white foam (307 mg, 46% yield).1H NMR (DMSO-d6) Δ 2.14 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.71 (m, 7H), 3.67 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.74. (S, 3H), 4.43 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 8.10, 1.79 Hz, 1H), 6.86 (m, 3H), 7.29 (m, 8H), 7.63 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.97 ( s Broad, 2H). MS (ESI) [M + H]+ 645. This compound was epimerized using DBU in refluxing THF to give the title compound as a yellow foam (107 mg, 76% yield). MS (ESI) [M + H]+ 645 ° Analytical RP-HPLC 75% pure, 46% trans isomer, 54% cis isomer.
[0218]
Example 60
3- [2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5- (2-{[2- (3,4- Dimethoxyphenyl ) ethyl ] Sulfonyl ｝ ethyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
3- [2- [4- (benzyloxy) phenyl] -5- (2-{[2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] thio} ethyl) in acetone (15 ml) at room temperature under nitrogen. Hydrogen peroxide (30% aqueous solution, 15 ml) was added to -4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl] benzamide (130 mg, 0.207 mmol). The resulting yellow solution was heated at 45 ° C. for 48 hours. After cooling to room temperature and quenching with DMSO (4 ml), water and CH2Cl2(50 ml each). Extract and separate the organic layer, MgSO4, Filtered and concentrated in vacuo to give a brown syrup. SiO by gravity2Chromatography (4% MeOH: CH2Cl2) To give the title compound as a yellow powder (40 mg, 29% yield).1H NMR (DMSO-d6) Δ 2.09 (m, 1H), 2.83 (m, 7H), 3.71 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.28 (m, 1H), 5.09 (S, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.17 Hz, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8. 71 Hz, 2H), 7.32 (m, 9H), 7.61 (dd, J = 7.90, 1.47 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.73 Hz, 1H) , 7.99 (m broad, 2H). MS (ESI) [M + H]−659. This compound was epimerized using DBU in refluxing THF to give the title compound as a yellow foam (20.4 mg, 50% yield). A 20:80 mixture of cis: trans ratios. MS (ESI) [M + H]+ 659 ° Analytical RP-HPLC 84%, trans isomer 85%, cis isomer 8%.
[0219]
Example 61
3-[(2S * , 5R * ) -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5- (2- Hydroxyethyl ) -5 Methyl -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of methyl benzoate
Under nitrogen at 0 ° C., n-butyllithium (48.37 ml, 120.917 mmol, 2.0 M solution in hexane) was added to THF (100 ml) with a syringe, and the mixture was stirred for 5 hours. When 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (32.00 g, 115.66 mmol) was added to the pale yellow solution over 3 minutes, gas was generated. The resulting colorless solution was stirred at 0 ° C. for 25 minutes. 3-[(2S in THF (350 ml) at -45 ° C*, 5S*) Methyl 2- [4- (benzyloxy) phenyl] -5- (2-hydroxyethyl) -4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl] benzoate (24.27 g, 52.573 mmol), Lithium chloride (8.91 g, 210.290 mmol) and 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane lithium in THF (182 ml solution) were added at a reaction temperature of -45 ° C +/- 3 ° C. (About 4 minutes). The resulting dark brown mixture was stirred at -78 C for 3.5 hours. Iodomethane (7.18 g, 262.863 mmol) was added to the dark brown solution, and the mixture was stirred at -78 ° C for 2.5 hours. When the resulting dark purple solution was warmed to -40 ° C, saturated NH4Quenched with aqueous Cl (500 ml). The resulting brown solution was partitioned with EtOAc (500 ml), extracted and separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (500ml). Combine all organic layers, wash with brine (300 ml),4, Filtered and concentrated in vacuo to give a dark brown syrup. BiotageFlash-75 (75-L cartridge) (eluent: hexane: EtOAc / 3: 1 (16 L), 2: 1 (12 L), 1: 1 (16 L), 0: 1 (8 L)). The clear fraction was collected to give a yellow foam of the title compound (9.71 g, 39% yield) and the starting material was collected (12.18 g).1H NMR (DMSO-d6) Δ 1.63 (s, 3H), 1.99 (dd, J = 7.53, 2.38 Hz, 1H), 2.19 (qd, J = 2.78, 0.50 Hz, 1H). , 3.65 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.69 (s broad, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.60. (S, 1H), 6.87 (qd, J = 8.73, 1.10 Hz, 2H), 7.31 (m, 7H), 7.41 (t, J = 7.94 Hz, 1H) , 7.54 (dq, J = 7.93, 1.20 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.93, 1.20 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 1) .99 Hz, 1H). MS (ESI) [M + H]+ 478. Analytical value: RP-HPLC 92%.
[0220]
Example 62
3-[(2S * , 5R * ) -5 Allyl -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5- (2- Hydroxyethyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of methyl benzoate
Using the procedure of the above example but using allyl bromide as the alkylating agent, the title compound was obtained as a yellow powder (790 mg, 36% yield). MS (ESI) [M + H]+ 504.
[0221]
Example 63
3-[(2S * , 5R * ) -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5- (2- Hydroxyethyl ) -5 Methyl -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
In a coated flask open to the atmosphere at room temperature, 3-[(2S) in methyl alcohol (15 ml)*, 5R*) Methyl 2- [4- (benzyloxy) phenyl] -5- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl] benzoate (1.00 g, 2 (0.094 mmol) was added ammonium hydroxide (20 ml, 30% aqueous solution). The resulting cloudy brown mixture was sealed with a Teflon screw cap and stirred for 4 days. The yellow solution was concentrated in vacuo to a brown syrup. Biotage SiO2Chromatography (5% MeOH: CH2Cl2) To give the title compound as a yellow foam (640 mg, 66% yield).1H NMR (DMSO-d6) Δ 1.62 (s, 3H), 2.00 (qd, J = 8.02, 2.82 Hz, 1H), 2.16 (q, J = 8.02 Hz, 1H), 3.62 (M, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.66 (t, J = 5.31 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.51 (s, 2H), 6 .87 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.30 (m, 7H), 7.40 (dq, J = 7.78, 0.05 Hz, 2H), 7.63 (dt, J = 7.78, 1.41 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 1.77 Hz, 1H), 7.93 (s broad, 2H). MS (ESI) [M + H]+ 463. Analytical value: RP-HPLC 99% purity.
[0222]
Example 64
Methanesulfonic acid 2-[(2S * , 5R * ) -2- (4- Benzyloxy − Phenyl ) -3- (3- Carbamoyl − Phenyl ) -5 Methyl -4- Oxo − Thiazolidine −5- Il ]- Production of ethyl ester
3-[(2S) in pyridine (5 ml) at 0 ° C. under nitrogen*, 5R*) -2- [4- (Benzyloxy) phenyl] -5- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-4-oxo-l, 3-thiazolidin-3-yl] benzamide (200 mg, 0.433 mmol). Methanesulfonyl chloride (148 mg, 1.29 mmol) was added. The resulting red solution was stirred at 0 ° C. for 2 hours. The red solution was concentrated in vacuo to a red syrup. Biotage SiO2Chromatography (3% MeOH: CH2Cl2) To give a yellow powder (130 mg, 56% yield).1H NMR (DMSO-d6) Δ 1.66 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 4.44 (m, 2H), 5.00 (S, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.65 Hz, 2H), 7.32 (m, 6H), 7.44 (m, 2H), 7 .63 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.57 (s broad, 2H). MS (ESI) [M + H]+ 541.
[0223]
Example 65
3-[(2S * , 5R * ) -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5- (2-{[2- (3,4- Dimethoxyphenyl ) ethyl ] amino ｝ ethyl ) -5 Methyl -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
Methanesulfonic acid 2-[(2S) in DMF (10 ml) at room temperature under nitrogen*, 5R*) -2- (4-Benzyloxy-phenyl) -3- (3-carbamoyl-phenyl) -5-methyl-4-oxo-thiazolidin-5-yl] -ethyl ester (110 mg, 0.204 mmol) with 3, 4-Dimethoxyphenethylamine (200 mg, 1.104 mmol) was added. The resulting yellow solution was heated at 75 ° C. for 6 hours. Concentration in vacuo gave a brown syrup. SiO by gravity2Chromatography (4% MeOH: CH2Cl2) To give the title compound as a yellow powder (80 mg, 63% yield).1H NMR (DMSO-d62.) δ 0.24 (s broad, 1H), 1.64 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.72 (m, 6H), 70 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 8.11, 1.53 Hz) , 1H), 6.84 (m, 4H), 7.28 (m, 9H), 7.63 (d, .J = 7.56 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.86. 97 (s broad, 2H). MS (ESI) [M + H]+ 626. Analytical value: RP-HPLC 89% purity.
[0224]
Example 66
3-[(2S * , 5R * ) -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5- (2-{[2- (3,4- Dimethoxyphenyl ) ethyl ] Thio ｝ ethyl ) -5 Methyl -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
Sodium hydride (20 mg, 0.509 mmol) was added to 3,4-dimethoxyphenetanethiol (97 mg, 0.489 mmol) in DMF (4 ml) at room temperature under nitrogen, and the mixture was stirred for 30 minutes. Methanesulfonic acid 2-[(2S) in DMF (30 ml) at room temperature under nitrogen*, 5R*) -2- (4-Benzyloxy-phenyl) -3- (3-carbamoyl-phenyl) -5-methyl-4-oxo-thiazolidin-5-yl] -ethyl ester (110 mg, 0.205 mmol) in DMF ( The sodium salt of 3,4-dimethoxyphenetanethiol was added to 3,4-dimethoxy in 4 ml) and heated at 55 ° C. for 3 hours. The resulting yellow solution was cooled to room temperature and quenched with 2N aqueous HCl (50 ml). CH2Cl2(40 ml), extract, separate and extract MgSO4, Filtered and concentrated in vacuo. Biotage SiO2Chromatography (2% MeOH: CH2Cl2) To give the title compound as a yellow powder (410 mg, 19% yield).1H NMR (DMSO-d6) Δ 1.63 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.73 (m, 5H), 3.69 (S, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 8.18, 1.47 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 9.93 Hz, 1H), MS (ESI) [M + H]+ 643.
[0225]
Example 67
3-[(2S * , 5R * ) -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5- (2-{[2- (3- Emethoxy -4- Methoxyphenyl ) ethyl ] Thio ｝ ethyl ) -5 Methyl -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
Using the procedure of the above example and substituting 4-ethoxy-3-methoxyphenetanethiol for 3,4-dimethoxyphenylethanethiol, the title compound was obtained as a yellow powder (220 mg, 62% yield). . MS (ESI) [M + H]+ 657.
[0226]
Example 68
3-[(2S * , 5R * ) -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5- (2-{[2- (3- Emethoxy -4- Methoxyphenyl ) ethyl ] amino ｝ ethyl ) -5 Methyl -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
CH at 0 ° C under nitrogen2Cl2(100 ml) was added pyridinium chlorochromate (4.51 g, 20.941 mmol). CH to this orange mixture2Cl23-[(2S) in (60 ml)*, 5R*) Methyl 2- [4- (benzyloxy) phenyl] -5- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl] benzoate (1.00 g, 2 0.094) was added dropwise over 30 minutes. The resulting dark brown mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Quench with water (150 ml) and add CH2Cl2(100 ml), filtered through celite, extracted and separated. The organic layer was extracted with water (2 × 150 ml) and MgSO4, Filtered and concentrated in vacuo to give a dark brown syrup. Biotage SiO2Chromatography (40 s cartridge) (1: 1 / Hex: EtOAc) gave 3-[(2S*, 5R*) Methyl 2- [4- (benzyloxy) phenyl] -5- (2-aldehylethyl) -5-methyl-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl] benzoate as a yellow powder (617 mg, 62% yield).1H NMR (DMSO-d6) Δ 1.74 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.90. (D, J = 8.06, 2H), 7.35 (m, 7H), 7.46 (t, J = 8.06 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.63, 0.78 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 9.82 (s, 1H). MS (ESI) [M + H]+ 476.
[0227]
To a solution of this aldehyde (100 mg, 0.210 mmol) in dichloroethane (5 ml) at room temperature under nitrogen was added sodium triacetoxyborohydride (67 mg, 0.315 mmol), 3-ethoxy-4-methoxyphenethylamine (45 mg, 0 .231 mmol) and glacial acetic acid (12 μL). The resulting yellow mixture was stirred at room temperature for 90 minutes. Saturated NaHCO3Quench with aqueous solution (10 ml) and extract and separate the organic layer, MgSO 44, Filtered and concentrated in vacuo to give a brown syrup. Biotage SiO2Chromatography (40s) (3.5% MeOH: CH2Cl2) And 3-[(2S*, 5R*) -2- [4- (Benzyloxy) phenyl] -5- (2-{[2- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) ethyl] amino} ethyl) -5-methyl-4-oxo-1, Methyl 3-thiazolidin-3-yl] benzoate was obtained as a brown powder (68 mg, 58% yield).1H NMR (DMSO-d6) Δ 1.26 (t, J = 6.95 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.63 (m , 6H), 3.35 (s broad, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.92 (q, J = 6.95 Hz, 2H), 4. 98 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 6.80 (m, 4H), 7.18 (m, 8H), 7.54 (d, J = 8.18 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H). MS (ESI) [M + H]+ 655. This compound (250 mg. 0.382 mmol) was reacted with ammonia in methanol to give the title compound as a yellow powder (110 mg, 45% yield). MS (ESI) [M + H]+ 640 ° Analytical RP-HPLC 94% pure.
[0228]
Example 69
｛(2S * , 5R * ) -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -3- [3- ( Methoxycarbonyl ) Phenyl ] -5 Methyl -4- Oxo -1,3- Thiazolidine −5- Il ｝ Acetic acid production
3-[(2S*, 5R*) Methyl 2- [4- (benzyloxy) phenyl] -5- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl] benzoate (160 mg, 0.32 mmol) ) Was dissolved in acetone (16 ml) and cooled to -10 ° C under nitrogen. To this clear solution was added 1.4 M Jones reagent (0.4 ml). The resulting mixture was stirred at -10 C for 1.5 hours. This was treated with methanol (1 ml), treated with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (2 ml) after 3 minutes, and treated with acetic acid (1 ml) after 3 minutes, and filtered. After evaporation, the residue was diluted with water (15 ml) and CH2Cl2(5 x 40 ml). This CH2Cl2The solution is washed with water and MgSO4And evaporated. The crude product was chromatographed on silica gel with CH2Cl2Elution with 1% methanol in methanol afforded 70 mg (44% yield) of the title compound as a foam.1HNMR (CDCl3): Δ 9.7 (broad, 1H), 7.9-6.7 (m, 13H), 6.20 (s, 1H) 4.83 (s, 2H), 3.82 (s, 3H) , 3.30, 3.00 (dd, J = 16 Hz, 2H), 1.79 (s, 3H); MS (ES-positive): [M + H].+ 492.
[0229]
Example 70
｛(2S * , 5R * ) -5 Allyl -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -3- [3- ( Methoxycarbonyl ) Phenyl ] -4- Oxo -1,3- Thiazolidine −5- Il ｝ Acetic acid
Using the procedure of the above embodiment, 3-[(2S*, 5R*) -5-Allyl-2- [4- (benzyloxy) phenyl] -5- (2-hydroxyethyl) -4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl] benzoic acid methyl ester (400 mg, 0.794 mmol) ) Was converted to the title compound: yellow foam (275 mg, 67% yield). MS (ESI) [M + H]+ 518.
[0230]
Example 71
3-[(2S * , 5R * ) -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5- (2-{[2- (3- Emethoxy -4- Methoxy − Phenyl ) ethyl ] amino ｝ -2- Oxoethyl ) -5 Methyl -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of methyl benzoate
｛(2S*, 5R*) -2- [4- (Benzyloxy) phenyl] -3- [3- (methoxycarbonyl) phenyl] -5-methyl-4-oxo-1,3-thiazolidin-5-yl} acetic acid (240 mg, 0.1 mg). 49 mmol) in DMF (15 ml) and diisopropylethylamine (76 mg, 0.59 mmol) and 3-ethoxy-4-methoxyphenethylamine (114 mg, 0.59 mmol) in DMF (0.5 ml) at room temperature under nitrogen. ). O- (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (233 mg, 0.59 mmol) was added at room temperature under nitrogen. The resulting solution was stirred at room temperature under nitrogen for 20 hours. This was diluted with ethyl acetate (220 ml), washed with brine (3 × 20 ml), MgSO 44And evaporated. The crude product is subjected to silica gel chromatography, CH2Cl2Elution with 1.5% methanol in yielded 250 mg (76% yield) of the title compound as a white solid.1HNMR (CDCl3): Δ 7.9-6.6 (m, 16H), 6.17 (s, 1H) 4.95 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.87, 3.84 ( ss, 3H each), 3.58, 3.50 (mm, 2H); MS (ES-positive): [M + H].+ 669.
[0231]
Example 72
3-[(2S * , 5R * ) -5 Allyl -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5- (2-{[2- (3- Ethoxy -4- Methoxyphenyl ) ethyl ] amino ｝ -2- Oxoethyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
Using the procedure of the above embodiment, ｛(2S*, 5R*) -5-Allyl-2- [4- (benzyloxy) phenyl] -3- [3- (methoxycarbonyl) phenyl] -4-oxo-1,3-thiazolidin-5-yl} acetic acid (230 mg, 0.1 mg). 444 mmol) to 3-[(2S*, 5R*) -5-Allyl-2- [4- (benzyloxy) phenyl] -5- (2-{[2- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) ethyl] amino} -2-oxoethyl) -4-oxo Methyl [-1,3-thiazolidin-3-yl] benzoate was obtained as a yellow powder (290 mg, 94% yield). MS (ESI) [M + H]+ 695.
[0232]
This compound (230 mg, 0.331 mmol) was stirred with ammonia in methanol to give the title compound as a yellow syrup (190 mg, 84% yield). MS (ESI) [M + H]+ 695.
[0233]
Example 73
｛(2S * , 5R * ) -3- [3- ( Aminocarbonyl ) Phenyl ] -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5 Methyl -4- Oxo -1,3- Thiazolidine −5- Il ｝ Acetic acid production
3-[(2S*, 5R*) -2- [4- (Benzyloxy) phenyl] -5- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-4-oxo-l, 3-thiazolidin-3-yl] benzamide (200 mg, 0.43 mmol). Dissolve in acetone (25 ml) and cool to −10 ° C. under nitrogen. To this solution was added 1.4 M Jones reagent (0.5 ml) over 5 minutes. The orange mixture was stirred at −10 ° C. for 2 hours. The mixture was treated sequentially with methanol (1 ml), 3 minutes later with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (2 ml), and 3 minutes later with acetic acid (1 ml) and filtered. After evaporation, the residue was diluted with water (15 ml) and CH2Cl2 (4 x 40 ml). This CH2Cl2The solution is washed with water and MgSO4And evaporated. The crude product is subjected to silica gel chromatography, CH2Cl2Elution with 4% methanol in methanol afforded 100 mg (40% yield) of the title compound as a white solid.1HNMR (DMSO-d6): Δ 8.0-6.8 (m, 13H), 6.51 (s, 1H) 4.99 (s, 2H), 3.07, 2.87 (dd, J = 16 Hz, 2H). , 1.67 (s, 3H, CH3); MS (ES-positive): [M + H]+ 477. Elemental analysis; C26H24N2O5S. 1 / 2H2Analytical value of O: C, 64.29. H, 5.18. N, 5.77. Found: C, 64.28. H, 5.27. N, 5.58.
[0234]
Example 74
3-[(2S * , 5R * ) -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5- (2-{[2- (3- Emethoxy -4- Methoxyphenyl )- ethyl ] amino ｝ -2- Oxoethyl ) -5 Methyl -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
｛(2S) in DMF (7 ml) at room temperature under nitrogen*, 5R*) -3- [3- (Aminocarbonyl) phenyl] -2- [4- (benzyloxy) phenyl] -5-methyl-4-oxo-1,3-thiazolidin-5-yl} acetic acid (90 mg, 0.1 mg). 19 mmol) with diisopropylethylamine (29.3 mg, 0.23 mmol), 3-ethoxy-4-methoxyphen-ethylamine (44.2 mg, 0.23 mmol) in DMF (0.5 ml) and O- (7-azabenzo). Triazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (86.2 mg, 0.23 mmol). After stirring at room temperature under nitrogen for 20 hours, it was diluted with ethyl acetate (200 ml), washed with brine (3 × 18 ml), and dried over MgSO 4.4And evaporated. The crude product is subjected to silica gel chromatography, CH2Cl2Elution with 3% methanol in methanol afforded 74 mg (60% yield) of the title compound as a white powder.1HNMR (DMSO-d6): Δ 8.2-6.7 (m, 16H), 6.46 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.69 (s, 3H) ), 2.81 (s, 2H), 2.63 (q, 2H), 1.57 (s, 3H); MS (ES-positive): [M + H].+ 654.
[0235]
Example 75
3-[(2S * , 5R * ) -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5- (2-{[2- (3- Emethoxy -4- Methoxy − Phenyl ) ethyl ] amino ｝ -2- Oxoethyl ) -5 Methyl -1,1- Dioxide -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of benzamide
3-[(2S*, 5R*) -2- [4- (Benzyloxy) phenyl] -5- (2-{[2- (3-emethoxy-4-methoxyphenyl) -ethyl] amino-2-oxoethyl} -5-methyl-4-oxo -1,3-Thiazolidin-3-yl) benzamide (770 mg, 1.18 mmol) was dissolved in 1-methyl-2-pyrrolidinone (20 ml), and the solution was dissolved in 3-chloroperoxybenzoic acid (2 g, purity 60%, 7 mmol). Processed. The resulting solution was stirred at 60 ° C. under nitrogen for 2 days. All solvents were removed at 60 ° C. under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (400 ml), washed with a 10% aqueous solution of sodium sulfite (45 ml), a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (45 ml) and brine, and washed with MgSO 4.4And dried. After evaporation of the solvent, the crude product was subjected to silica gel chromatography. CH2Cl2 Elution with 3% methanol in methanol gave 695 mg (83% yield) of the title compound as a white solid.1HNMR (DMSO-d6): Δ 8.24-6.71 (m, 16H), 6.80 (s, 1H) 5.02 (s, 2H), 3.97 (q, 2H), 3.71 (s, 3H) , 3.30 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.64 (q, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.29 (t, 3H); MS (ES- Positive): [M + H]+ 686.
[0236]
Example 76
2-｛(2S * , 5R * ) -3- (3- Acetylphenyl ) -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -4- Oxo -1,3- Thiazolidine −5- Il ｝ -N- [2- (3- Ethoxy -4- Methoxyphenyl ) ethyl ] Production of acetamide
3-Aminoacetophenone (13.5 g, 100 mmol), 4-benzyloxybenzaldehyde (21.2 g, 100 mmol), and mercaptosuccinic acid (45 g, 300 mmol) in acetonitrile (300 ml) were heated at reflux for 48 hours. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in methylene chloride, the solution was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was triturated twice with ether, and the combined ether extracts were dried and concentrated to give a crude product (8.5 g, 18 mmol). This product and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (5.6 g, 36 mmol) in acetonitrile (200 ml) were heated at reflux for 20 hours. The solution was concentrated in vacuo and the residue was triturated with ethyl acetate / 1N hydrochloric acid. This solid crude product, which is a mixture with a trans / cis ratio of 55/45, is collected by filtration, dried and dried [3- (3-acetylphenyl) -2- (4-benzyloxyphenyl) -4-oxo. -1,3-Thiazolidin-5-yl] acetic acid (5.2 g, 61%) was obtained and used without further purification.
[0237]
The product (1.2 g, 2.6 mmol), 3-ethoxy-4-methoxyphenylethylamine (0.5 g, 26 mmol), diisopropylmethylamine (0.4 g, 31 mmol) and O in dimethylformamide (30 ml) -(7-Azabenzotriazole-1-)-N, N, N, N-tetramethyluronium (1 g, 26 mmol) was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by column chromatography (Zorbax PRO 18, acetonitrile / water 60/40) to give the title compound as a white solid (mp 65-68 ° C, 0.13 g, 8%).1H-NMR (DMSO-d6) Δ 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.64 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74 (dd, J) = 15.4, 9.9.4 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 15.5, 3.4 Hz, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.69 (s, 3H) ), 3.94 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.38 (dd, J = 9.2, 3.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 6.50. (S, 1H), 6.82 (m, 5H), 7.36 (m, 10H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7. MS (FI POS) m / z 639 (M + H); 6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.16 (t, J = 5.5 Hz, 1H); Elemental analysis; C37H38N2O6Calculated S: C: 69.57, H: 6.00, N; 3.77, Found: C: 68.10, H: 5.83, N: 3.77.
[0238]
Example 77
2-｛(2S * , 5R * ) -3- (3- Acetylphenyl ) -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -4- Oxo -1,3- Thiazolidine −5- Il ｝ -N- [2- (3- Ethoxy -4- Methoxyphenyl ) ethyl ] Production of acetamide
HPLC chromatography of the above example provided a second compound of the title compound as a white solid (0.19 g, 11%). 65-70 ° C; C37H38N2O6Calculated value of S C: 69.57, H: 6.00, N: 4.39, Observed value C: 69.06, H: 5.96, N: 3.96;1H-NMR (DMSO-d6) Δ 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.74 (dd, J) = 16.1, 6.4, 1H), 2.96 (dd, J = 16.3, 3.7 Hz, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.00 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.51 (dd, J = 4.1, 4.1, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.82 (m, 5H), 7.38 (m, 8H), 7.57 (d, J, = 8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.15 (t, J = 5.3 Hz, 1H), MS (FI POS) m / z 639 (M + H).
[0239]
Example 78
2-｛(2S * , 5R * ) -3- (3- Benzoylphenyl ) -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -4- Oxo -1,3- Thiazolidine −5- Il ｝ -N- [2- (3- Ethoxy -4- Methoxyphenyl ) ethyl ] Production of acetamide
Using the procedures of the previous two examples, 3-aminobenzophenone (25 g; 127 mmol), 4-benzyloxybenzaldehyde (26.9 g, 127 mmol), and mercaptosuccinic acid (57.5 g, 381 mmol) were reacted. [3- (3-Benzoylphenyl) -2- (4-benzyloxyphenyl) -4-oxo-1,3-thiazolidin-5-yl] acetic acid was obtained (52 g, 78%).
[0240]
Using the procedure of the previous two examples, the acid (0.53 g, 1 mmol), 3-ethoxy-4-methoxyphenylethylamine (0.2 g, 1.5 mmol), diisopropyl in dimethylformamide (20 ml) A solution of ethylamine (0.15 g, 1.2 mmol) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N, N-tetramethyluronium hexafluorophosphate (0.4 g, 1 mmol) To give the title compound as a white solid (mp 70-72 ° C, 0.09 g, 13%). C42H40N2O6Calculated value of S C: 71.98, H: 5.75, N: 4.00, measured value C: 72.34, H: 5.47, N: 3.77.1H-NMR (DMSO-d6) Δ 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.64 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 (dd, J = 15.5, 9.5 Hz) , 1H), 3.05 (dd, J = 15.5, 3.4, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.93 (q, J = 6) 9.9 Hz, 2H), 4.38 (dd, J = 9.2, 3.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.70 (d , J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ), 7.37 (m, 7H), 7.58 (m, 8H), 7.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), MS (FI POS) m / z 701 (M + H).
[0241]
Example 79
2-｛(2S * , 5S * ) -3- (3- Benzoylphenyl ) -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -4- Oxo -1,3- Thiazolidine −5- Il ｝ -N- [2- (3- Ethoxy -4- Methoxyphenyl ) ethyl ] Production of acetamide
HPLC chromatography of the above example provided the title compound, a second compound, as a white solid (0.25 g, 36%). Melting point 70-72; C42H40N2O6Calculated value of S C: 71.98, H: 5.75. N: 4.00, actual value: C: 71.93, H: 5.60, N: 3.78.1H-NMR (DMSO-d6) Δ 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 5.8, 8.8 Hz) , 1H), 2.91 (dd, J = 15.9, 4.0, 1H), 3.27 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.70. 98 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.48 (dd, J = 8.5, 3.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.39 (s, 1H) ), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0, 1H), 6.94 (d, J = 6.8, 2H), 7.36 (m, 7H), 7.58 (m, 8H), 7.68 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 5) .6 z).
[0242]
Embedded imagescheme 6 Example 80 ~ 91 in the case of
[0243]
Example 80
2-｛(2S * , 5R * ) -3- [3- ( Aminocarbonyl ) Phenyl ] -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5 Methyl -4- Oxo -1,3- Thiazolidine −5- Il ｝ ethyl 4- Production of nitrophenyl carbonate
CH at 0 ° C under nitrogen2Cl23-[(2S) in (50 ml) / pyridine (5 ml)*, 5R*) -2- [4- (Benzyloxy) phenyl] -5- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl] benzamide (1.7 g, 3.8 mmol) ) Was treated with 4-nitrophenyl chloroformate (1.1 g, 5.7 mmol). After stirring at room temperature under nitrogen for 1.5 hours, it was diluted with water (100 ml) and CH2Cl2 (4 x 50 ml). CH combined2Cl2The solution is washed with water and MgSO4And evaporated. The crude product is subjected to silica gel chromatography, CH2Cl2 Elution with 2% methanol in methanol gave 1.9 g (83% yield) of the title compound as a white solid.1HNMR (DMSO-d6): Δ 8.40-6.80 (m, 17H, aromatic), 6.61 (s, 1H) 4.99 (s, 2H), 4.59 (m, 2H), 2.62, 2.20 (mm, 2H), 1.69 (s, 3H); MS (ES-positive): [M + H].+ 628; elemental analysis; C33H29N3O8Calculated value of S: C, 63.15. H, 4.66. N, 6.69. Found: C, 62.86. H, 4.55. N, 6.47.
[0244]
Example 81
3-[(2S * , 5R * ) -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5 Methyl −5- (2-｛[(4- Nitrophenoxy ) Carbonyl ] Oxy ｝ ethyl ) -4- Oxo -1,3- Thiazolidine -3- Il ] Production of methyl benzoate
Using the procedure of the above embodiment, 3-[(2S*, 5R*) Instead of 2- [4- (benzyloxy) phenyl] -5- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl] benzamide, 3-[(2S*, 5R*) The title compound using methyl 2- [4- (benzyloxy) phenyl] -5- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-4-oxo-l, 3-thiazolidin-3-yl] benzoate. Was obtained as a pale white powder (2.83 g, 84% yield).1HNMR (DMSO-d6) Δ 1.75 (s, 3H), 2.09 (dt, J = 15.04, 3.90 Hz, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4 .51 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.28 (m, 8H) , 7.53 (d, 8.82 Hz, 2H), 7.59 (dt, J = 7.2, 0.75 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.65 Hz, 1H). , 7.98 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.81 Hz, 2H). MS ESI+ 643.
[0245]
Example 82
2- (3- Ethoxy -4- Methoxyphenyl ) Ethyl carbamic acid 2-｛(2S * , 5R * ) -3- [3- ( Aminocarbonyl ) Phenyl ] -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5 Methyl -4- Oxo -1,3- Thiazolidine −5- Il ｝ Ethyl production
2-｛(2S) in dichloromethane (10 ml) at −10 ° C. under nitrogen*, 5R*) -3- [3- (Aminocarbonyl) phenyl] -2- [4- (benzyloxy) phenyl] -5-methyl-4-oxo-1,3-thiazolidin-5-yl} ethyl 4-nitrophenylcarbo Nart (200 mg, 0.31 mmol) was added to CH2Cl2(2 ml) was treated with 3-ethoxy-4-methoxyphenethyl-amine (200 mg, 1.03 mmol). After stirring at 0 ° C. under nitrogen for 5 hours, the mixture was diluted with a 1N aqueous hydrochloric acid solution (50 ml).2Cl2 (4 x 50 ml). This CH2Cl2The solution is washed with water and MgSO4And evaporated. The crude product is subjected to silica gel chromatography, CH2Cl2 Elution with 2% methanol in methanol gave 204 mg (90% yield) of the title compound as a white solid.1HNMR (DMSO-d6): Δ 8.0-6.6 (m, 16H), 6.55 (s, 1H) 4.98 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.96 (q, 2H) , 3.69 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.64 (t, 3H), 1.29 ( t, 3H); MS (ES-positive): [M + H].+ 684; Elemental analysis; C38H41N3O7Calculated value of S: C, 66.74. H, 6.04. N, 6.14. Found: C, 66.75. H, 6.23. N, 6.07.
[0246]
Example 83
2- [2- (4- Benzyloxy − Phenyl ) -3- (3- Carbamoyl − Phenyl ) -5 Methyl -4- Oxo − Thiazolidine −5- Il ]- Production of ethyl ester
Using the procedure of the above example and substituting 3-phenyl-benzylamine for 3-ethoxy-4-methoxyphenethyl-amine, the title compound was obtained as a white solid.1HNMR (DMSO-d6) Δ 1.67 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 4.18 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.82. (D, J = 8.85 Hz, 2H), 7.24 (m, 9H), 7.39 (m, 4H), 7.47 (t, J = 8.07 Hz, 2H), 7.52 (D, J = 6.27 Hz, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.74 (t, J = 6.07 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.91 (S, 1H). MS ESI+ 672.
[0247]
Example 84
2S * , 5R * -(3- Ethoxy -4- Methoxybenzyl )- Carbamic acid 2- [2- (4- Benzyloxy − Phenyl ) -3- (3- Carbamoyl − Phenyl ) -5 Methyl -4- Oxo − Thiazolidine −5- Il ]- Production of ethyl ester
Under nitrogen at room temperature, ethoxy-4-methoxybenzaldehyde (3.6 g, 20 mmol) and methylhydroxylamine hydrochloride (4.0 g, 48 mmol) were dissolved in dry pyridine (15 ml) and stirred for 5 hours. The resulting suspension was filtered and the filtrate was evaporated at 40 ° C. under reduced pressure to give a light brown solid. This solid material was dissolved in methanol (25 ml), diluted with water (25 ml) and cooled to 0 ° C. to promote crystallization. The white crystalline material was collected by filtration, rinsed with methanol, and dried under vacuum to give 2.75 g (66% yield) of 3-ethoxy-4-methoxybenzaldehyde methoxyoxime as a white powder.1HNMR (DMSO-d6) Δ 8.11 (s, 1H), 6.90-7.30 (m, 3H), 4.00 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H). , 1.32 (t, 3H); MS (ES positive): [M + H].+ 210. HPLC indicated that the compound was 99% pure.
[0248]
This compound (2.51 g) was dissolved in THF (15 ml) at 0 ° C. under nitrogen and treated with 1M diborane in THF (36 ml, 36 mmol). The solution was heated under reflux for 2 hours, then cooled to 0 ° C. and treated with water (10 ml) and 20% aqueous KOH (10 ml). The mixture was heated at reflux for 1.5 hours,2Cl2Extracted. CH2Cl2The extract was evaporated and the crude product was subjected to silica gel chromatography to give 2.1 g (62% yield) of 3-ethoxy-4-methoxybenzylamine as a light brown oil.1HNMR (DMSO-d6) 6.70-7.00 (m, 3H), 4.28 (s, 2H), 3.97 (q, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.31 (t, 3H).
[0249]
Using the procedure of Example 83, and substituting 3-ethoxy-4-methoxybenzylamine, the title compound was obtained as a white solid.1H NMR (DMSO-d6) Δ 6.70-8.00 (m, 16H), 6.55 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.26 (t, 3H); MS (ES- positive): [M + H]+ 670. HPLC indicated that the purity of the compound was 90.3%.
[0250]
Example 85
2- (3- Chlorophenyl ) Ethyl carbamic acid 2-｛(2S * , 5R * ) -3- [3- ( Aminocarbonyl ) Phenyl ] -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5 Methyl -4- Oxo -1,3- Thiazolidine −5- Il ｝ Ethyl production
Using the procedure of Example 83, substituting 3-chlorophenethylamine for the title compound was obtained as a white solid.1HNMR (DMSO-d6) 6.80-8.00 (m, 17H), 6.55 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.23 (m, 2H). , 2.71 (t, 2H), 2.17 (m, 2H); MS (ES-positive): [M + H].+ 644.
[0251]
HPLC indicated that the compound was 90.8% pure.
[0252]
Example 86
2- (3- Trifluoromethoxyphenyl ) Ethyl carbamic acid 2-｛(2S * , 5R * ) -3- [3- ( Aminocarbonyl ) Phenyl ] -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5 Methyl -4- Oxo -1,3- Thiazolidine −5- Il ｝ Ethyl production
Using the procedure of Example 83 and substituting 3-trifluoromethoxyphenethylamine for the title compound, the title compound was obtained as a white solid.1HNMR (DMSO-d6) 6.80-8.00 (m, 17H), 6.55 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.25 (m, 4H), 2.20 (m, 2H). , 1.65 (s, 3H); MS (ES-positive): [M + H].+ 680. HPLC indicated that the compound was 93.9% pure.
[0253]
Example 87
2- (3- Trifluoromethylphenyl ) Ethyl carbamic acid 2-｛(2S * , 5R * ) -3- [3- ( Aminocarbonyl ) Phenyl ] -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5 Methyl -4- Oxo -1,3- Thiazolidine −5- Il ｝ Ethyl production
Using the procedure of Example 83 and substituting 3-trifluoromethylphenethylamine for the title compound was obtained as a white solid.1H NMR (DMSO-d6) 6.70-8.00 (m, 17H), 6.55 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.30 (m, 4H), 2.25 (m, 2H). , 1.64 (s, 3H); MS (ES-positive): [M + H].+ 664. HPLC indicated that the compound was 92.1% pure.
[0254]
Example 88
2- (3- Iodophenyl ) Ethyl carbamic acid 2-｛(2S * , 5R * ) -3- [3- ( Aminocarbonyl ) Phenyl ] -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5 Methyl -4- Oxo -1,3- Thiazolidine −5- Il ｝ Ethyl production
Using the procedure of Example 83 and substituting 3-iodophenethylamine for the title compound was obtained as a white solid.1HNMR (DMSO-d6) 6.70-8.15 (m, 17H), 6.55 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.17 (m, 4H), 2.25 (m, 2H). , 1.65 (s, 3H); MS (ES-positive): [M + H].+ 722. HPLC indicated that the purity of the compound was 91.3%.
[0255]
Example 89
4- (1,2,3- Thiadiazole −5- Il ) Benzyl carbamic acid 2-｛(2S * , 5R * ) -3- [3- ( Aminocarbonyl ) Phenyl ] -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5 Methyl -4- Oxo -1,3- Thiazolidine −5- Il ｝ Ethyl production
Using the procedure of Example 83, and substituting 4- (1,2,3-thiadiazol-5-yl) benzylamine, the title compound was obtained as a white solid.1HNMR (DMSO-d6) Δ 1.66 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.27 (d, J = 6.18 Hz) , 2H), 4.28 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.25. (M, 8H), 7.38 (m, 4H), 7.61 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 6.18 Hz, 1H), 7.81 (S, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 9.59 (s, 1H). MS (ESI) M+ m / z = 680.
[0256]
Example 90
1,3- Benzodioxole −5- Ilmethylcarbamic acid 2-{(2S, 5R) -3- [3- ( Aminocarbonyl ) Phenyl ] -2- [4- ( Benzyloxy ) Phenyl ] -5 Methyl -4- Oxo -1, 3- Thiazolidine −5- Il ｝ Ethyl production
Using the procedure of Example 83, and substituting 1,3-benzodioxol-5-ylmethylamine, the title compound was obtained as a white solid.1HNMR (DMSO-d6) Δ 1.62 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 4.06 (d, J = 5.65 Hz, 2H), 4.09 (m , 1H), 4.23 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8. 08 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.26 (m, 8H), 7.40. (M, 2H), 7.61 (d, J = 6.92 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (s, 1H). MS (ESI) M−m / z = 638.
[0257]
Example 91
General method for preparing carbamate-containing libraries by parallel synthesis technology
In a vial opened to the atmosphere at room temperature, the carbonate resin (20 mg, 3.18 mmol / g, Argonout Tech. PIN 800289), the corresponding commercially available amine (450 μL, 0.1 M solution in THF), and 2-｛(2S*, 5R*) -3- [3- (Aminocarbonyl) phenyl] -2- [4- (benzyloxy) phenyl] -5-methyl-4-oxo-1,3-thiazolidin-5-yl} ethyl 4-nitrophenylcarbo Nart or 3-[(2S*, 5R*) -2- [4- (Benzyloxy) phenyl] -5-methyl-5- (2-{[(4-nitrophenoxy) carbonyl] oxy} ethyl) -4-oxo-1,3-thiazolidine-3- Yl] benzoate (300 μL, 0.1 M solution in THF) was added. An excess amount of carbonate resin was added to each hydrochloric acid equivalent contained in each of the commercially available amines used (20 mg). The resulting yellow mixture was capped and shaken on a rotary shaker for 5 hours. An isocyanate resin (20 mg, 1.49 mmol / g, Argonout Tech. PIN 800262) was added to the yellow mixture, which was again capped and shaken at room temperature for 15 hours. Each yellow mixture was filtered. Each compound was purified on a Gilson preparative HPLC system and the required fractions were collected and concentrated in vacuo. The final product was analyzed by LC / MS.
[0258]
The above description is intended to be illustrative and not restrictive. From the above description, many embodiments will be apparent to persons skilled in the art. Therefore, the scope of the present invention should not be determined in light of the above description, but should be determined in view of the appended claims and the full scope of equivalents to the subject matter of the appended claims. The disclosures of all references and citations, including patent applications and publications, are incorporated herein by reference for all purposes.
Claims (13)
Ｒ２は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル基、
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＯ＝Ｓ＝Ｏからなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨからなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ５からなる群から選択され、
Ｙ３は、Ｏ、ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素および低級アルキル基からなる群から選択され、
Ｘ２は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、０または１であり、かつ、
ｓは、１または２である〕
で表される化合物。formula:
R 2 represents an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkenyl group, a substituted alkenyl group, an alkynyl group, a substituted alkynyl group, a cycloalkyl group, a substituted cycloalkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, a heterocyclic group, and a substituted heterocyclic group Selected from the group consisting of
R 3 and R 4 are independently hydrogen, an alkyl group,
R 5 and R 6 independently consist of hydrogen, an alkyl group, a substituted alkyl group, a cycloalkyl group, a substituted cycloalkyl group, an arylalkyl group, a substituted arylalkyl group, a heterocyclic alkyl group, and a substituted heterocyclic alkyl group. Selected from the group,
X is selected from the group consisting of S, S = O, and O = S = O;
Y is selected from the group consisting of O, S, and NH;
Y 2 is selected from the group consisting of CH 2 , O, S, and NR 5 ;
Y 3 is selected from the group consisting of O, NR 6 R 7 ,
R 7 is selected from the group consisting of hydrogen and a lower alkyl group;
X 2 is an alkyl group, a substituted alkyl group, a cycloalkyl group, a substituted cycloalkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a heterocyclic group, a substituted heterocyclic group, an arylalkyl group, a substituted arylalkyl group, a heterocyclic alkyl group, And a substituted heterocyclic alkyl group,
m is an integer of 0 to 3,
n is 0 or 1, and
s is 1 or 2]
A compound represented by the formula:
（ｂ） 該被験体から卵子を収集するステップ、
（ｃ） 該卵子を受精させるステップ、および、
（ｄ） 該受精卵を宿主被験体に移植するステップ、
を含む、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの受精方法。(A) treating a subject with the pharmaceutical composition of claim 3;
(B) collecting eggs from the subject;
(C) fertilizing the egg, and
(D) transplanting the fertilized egg into a host subject;
A method of fertilization in vitro, comprising:
Ｒ２は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、かつ、
Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＯ＝Ｓ＝Ｏからなる群から選択される〕
で表される化合物。formula:
R 2 is selected from the group consisting of an alkyl group, a substituted alkyl group, a cycloalkyl group, a substituted cycloalkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, a heterocyclic group, and a substituted heterocyclic group;
R 3 and R 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, an alkyl group, a substituted alkyl group, an arylalkyl group, a substituted arylalkyl group, a heterocyclic group, and a substituted heterocyclic group;
X is selected from the group consisting of S, S = O, and O = S = O]
A compound represented by the formula:
そのＦＳＨ受容体調節活性が、式：
Ｒ２は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＯ＝Ｓ＝Ｏからなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨからなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ５からなる群から選択され、
Ｙ３は、Ｏ、およびＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素および低級アルキル基からなる群から選択され、
Ｘ２は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、０または１であり、かつ、
ｓは、１または２である〕
で表される化合物により競合的に阻害される、上記化合物。It has a molecular weight of about 200 daltons to about 1000 daltons, and having FSH modulatory activity represented by the following EC 50 of reference 200 nM, a compound that modulates the FSH receptor activity,
Its FSH receptor modulating activity has the formula:
R 2 represents an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkenyl group, a substituted alkenyl group, an alkynyl group, a substituted alkynyl group, a cycloalkyl group, a substituted cycloalkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, a heterocyclic group, and a substituted heterocyclic group Selected from the group consisting of
R 3 and R 4 are independently hydrogen,
R 5 and R 6 independently consist of hydrogen, an alkyl group, a substituted alkyl group, a cycloalkyl group, a substituted cycloalkyl group, an arylalkyl group, a substituted arylalkyl group, a heterocyclic alkyl group, and a substituted heterocyclic alkyl group. Selected from the group,
X is selected from the group consisting of S, S = O, and O = S = O;
Y is selected from the group consisting of O, S, and NH;
Y 2 is selected from the group consisting of CH 2 , O, S, and NR 5 ;
Y 3 is selected from the group consisting of O, and NR 6 R 7 ;
R 7 is selected from the group consisting of hydrogen and a lower alkyl group;
X 2 is an alkyl group, a substituted alkyl group, a cycloalkyl group, a substituted cycloalkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a heterocyclic group, a substituted heterocyclic group, an arylalkyl group, a substituted arylalkyl group, a heterocyclic alkyl group, And a substituted heterocyclic alkyl group,
m is an integer of 0 to 3,
n is 0 or 1, and
s is 1 or 2]
The above compound, which is competitively inhibited by the compound represented by:
そのＦＳＨ受容体調節活性が、式：
Ｒ２は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、かつ、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択される〕
で表される化合物により競合的に阻害される、上記化合物。It has a molecular weight of about 200 daltons to about 1000 daltons, and having FSH modulatory activity represented by the following EC 50 of reference 200 nM, a compound that modulates the FSH receptor activity,
Its FSH receptor modulating activity has the formula:
R 2 is selected from the group consisting of an alkyl group, a substituted alkyl group, a cycloalkyl group, a substituted cycloalkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, a heterocyclic group, and a substituted heterocyclic group;
R 3 and R 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, an alkyl group, a substituted alkyl group, an arylalkyl group, a substituted arylalkyl group, a heterocyclic group, and a substituted heterocyclic group.
The above compound, which is competitively inhibited by the compound represented by:
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