JP2004502655A - Combination therapy for treatment of mental illness - Google Patents

Abstract

The present invention provides a combination therapy comprising a first component that is a typical or atypical antipsychotic and a second component that is a muscarinic agonist for the treatment of psychosis and other disorders. I will provide a.

Description

［式中、
Ｗは、酸素または硫黄である。
Ｒは、−ＯＲ^４、−ＳＲ^４、−Ｚ−Ｃ_３〜１０−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ_４〜１２（シクロアルキルアルキル）からなる群から選ばれる。
Ｒ^４は、Ｃ_１〜１５アルキル、Ｃ_２〜１５アルケニルおよびＣ_２〜１５アルキニルからなる群から選ばれる。ここで、それらの各々は場合により、独立してハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＮ、Ｃ_１〜４アルコキシ、フェニルおよびフェノキシからなる群から選ばれる置換基の１つ以上で置換される。該フェニルまたはフェノキシは場合により、独立してハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、−ＣＯＮＨ_２および−ＣＳＮＨ_２からなる群から選ばれる置換基の１つ以上で置換される。
Ｚは、酸素または硫黄である。
Ｚ^２は、酸素または硫黄である。
Ｇは、式：
【化２】

からなる群から選ばれる。
Ｒ^１およびＲ^２は独立して、水素、Ｃ_１〜１５アルキル、Ｃ_２〜５アルケニル、Ｃ_２〜５アルキニル、Ｃ_１〜１０アルコキシおよびＣ_１〜５アルキルからなる群から選ばれる。これらの基は、独立して−ＯＨ、−ＣＯＲ^６、ＣＨ_２−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ_２、カルボキシおよびフェニルからなる群から選ばれる置換基の１個以上で置換される。
Ｒ^６は、水素またはＣ_１〜６アルキルである。
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１〜５アルキル、Ｃ_２〜５アルケニルおよびＣ_２〜５アルキニルからなる群から選ばれる。
ｎは、１または２である。
ｍは、１または２である。
ｐは、１または２である。
ｑは、１または２である。
ｒは、０、１または２である］
の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩；
【化３】

［式中、
Ｒ５は、−ＯＲ^４および−ＳＲ^４からなる群から選ばれる。ここで、
Ｒ^４は、Ｃ_１〜１５アルキル、Ｃ_２〜１５アルケニルおよびＣ_２〜１５アルキニルからなる群から選ばれる。ここで、それらの各々は場合により、独立してハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＮ、Ｃ_１〜４アルコキシ、フェニルおよびフェノキシからなる群から選ばれる置換基の１つ以上で置換される。該フェニルまたはフェノキシは場合により、独立してハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、−ＣＯＮＨ_２および−ＣＳＮＨ_２からなる群から選ばれる置換基の１つ以上で置換される。
Ｚ_１は、酸素または硫黄である。
Ｒ７は、水素、Ｃ_１〜１５アルキル、Ｃ_２〜５アルケニル、Ｃ_２〜５アルキニルからなる群から選ばれる。
Ｒ８は、水素およびＣ_１〜４アルキルからなる群から選ばれる］
の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩；
【化４】

［式中、
Ｗは、酸素または硫黄である。
Ｒは、−ＯＲ^４、−ＳＲ^４、−Ｚ−Ｃ_３〜１０シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ_４〜１２−（シクロアルキルアルキル）からなる群から選ばれる。
Ｒ^４は、Ｃ_１〜１５−アルキル、Ｃ_２〜１５−アルケニルおよびＣ_２〜１５−アルキニルからなる群から選ばれる。ここで、それらの各々は場合により、独立してハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＮ、Ｃ_１〜４アルコキシ、フェニルおよびフェノキシからなる群から選ばれる置換基の１つ以上で置換される。該フェニルまたはフェノキシは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、−ＣＯＮＨ_２および−ＣＳＮＨ_２からなる群から選ばれる置換基の１つ以上で置換される。
Ｚは、酸素または硫黄である。
Ｇは、式：
【化５】

から選ばれる。
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、Ｃ_１〜１５−アルキル、Ｃ_２〜５−アルケニルおよびＣ_２〜５−アルキニル、Ｃ_１〜１０−アルコキシおよび置換されたＣ_１〜５アルキル（ここで、該置換基は独立して、−ＯＨ、−ＣＯＲ^６、ＣＨ_２−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ_２、カルボキシおよびフェニルからなる群から選ばれる。
Ｒ^６は、水素またはＣ_１〜６アルキルである。
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１〜５−アルキル、Ｃ_２〜５−アルケニルおよびＣ_２〜５−アルキニルからなる群から選ばれる。
ｎは、１または２である。
ｍは、１または２である。
ｐは、１または２である。
ｑは、１または２である。
ｒは、０、１または２である］
の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【００２３】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、米国特許第５，０４３，３４５号、５，９６８，９２６号、５，７４４，４８９号および５，９９８，４０４号に記載の方法に従って容易に製造する。
【００２４】
式Ｉの好ましい化合物は、
（±）−３−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルチオ｝−４−［３−（１−アザビシクロ［２．２．０｝オクチルオキシ）］−１，２，５−チアジアゾール、
（±）−３−メトキシ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）］−１，２，５−チアジアゾール、
（±）−３−エトキシ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−プロピルオキシ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール：
（±）−３−ブチルオキシ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル）−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−ペンチルオキシ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−ヘキシルオキシ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−（４−メチルペンチルオキシ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−プロピルチオ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−ブチルチオ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−ペンチルチオ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（Ｓ）−３−ペンチルチオ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−ヘキシルチオ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−ブチルチオ−４−（（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）メトキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−エキソ−３−ペンチルチオ−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−エンド−３−ペンチルチオ−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−エンド−３−ブチルオキシ−４−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−エキソ−３−ブチルオキシ−４−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−ブチルオキシ−４−（３−ピロリジニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−ブチルオキシ−４−（１−メチル−３−ピロリジニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−ブチルチオ−４−（１−メチル−３−ピペリジニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
３−ブチルチオ−４−（１−メチル−４−ピペリジニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（Ｓ）−３−ブチルオキシ−４−（１−メチル−２−ピロリジニルメトキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（Ｓ）−３−ブチルオキシ−４−（２−ピロリジニルメトキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（Ｒ）−３−ペンチルチオ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−（４−メチルペンチルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−（３−フェニルプロピルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−（４−シアノベンジルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−（４−フルオロベンジルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−（２−フェニルエチルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−（２−フェニルオキシエチルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−エンド−３−（４−シアノベンジルチオ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
３−ブチルオキシ−４−（３−アゼチジニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
３−ブチルチオ−４−（３−アゼチジニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−ブチルチオ−４−（３−ピロリジニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（＋／−）−３−ブチルチオ−４−（アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−オキサジアゾール；
（＋／−）−３−（２−ブチルオキシ）−４−［（＋／−）−３−アザビシクロ［２．２．２］オクチルオキシ）−１，２，５−オキサジアゾール；
３−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルオキシ）−４−［（＋／−）−３−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチルオキシ）］−１，２，５−オキサジアゾール；
３−メトキシ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−オキサジアゾール；
３−ペンチルチオ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−オキサジアゾール；
トランス−３−ブチルオキシ−４−（２−ジメチルアミノシクロペンチルオキシ）−１，２，５−オキサジアゾール；
３−ブチルチオ−４−（３−アゼチジニルオキシ）−１，２，５−オキサジアゾール；
３−（３−Ｎ−（２−チアゾリドニル）プロピルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−オキサジアゾール；　３−クロロ−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−オキサジアゾール；および
（＋／−）−３−ブチルオキシ−４−［エンド−（＋／−）−６−［１−アザビシクロ［３．２．１］オクチルオキシ）−１，２，５−オキサジアゾール
である。
【００２５】
式ＩＩの特に好ましい化合物は、
１，２，５，６−テトラヒドロ−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−メチルピリジン；
３−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−メチルピリジン；
３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−３−（３−イソプロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−メチルピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−３−（３−イソブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−メチルピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−３−（３−イソペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−メチルピリジン；
３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−ブテニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−ブチニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−プロパルギルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−ブトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−ヘプチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−ペンチニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−ペンテニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−プロペニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−オクチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−ヘキシニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−ブテニル−２−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−ヘキセニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
トランス−３−（３−（３−ヘキセニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
シス−３−（３−（２−ペンテニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
シス−３−（３−（２−ヘキセニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（５−ヘキセニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
シス−３−（３−（３−ヘキセニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
トランス−３−（３−（２−ヘキセニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，４−ジメチルピリジン；
３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，４−ジメチルピリジン；
３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−（４−ペンテニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−（３−ヘキシニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−（１−エチルペンチルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（１−エチルブトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（１−メチルペンチルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（５−ヘキシニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−メチル−４−ペンテニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２，３−ジメチルペンチルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−メチルヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（１−メチルヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−メチルペンチルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−イソヘプチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−イソヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−エチルピリジン；
３−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−エチルピリジン；
３−（３−シクロプロピルメトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−３−（３−メトキシエトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−エトキシ−１−プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−エトキシエトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−ブトキシエトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−（２−ブトキシエトキシ）エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−（３−（３−（６，６，６−トリフルオロヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−（３−（３−（３−（４−メトキシフェニル）−１−プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−（３−（３−（２−（４−メトキシフェニル）−１−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−（３−（３−（３−ヒドロキシ−１−プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−（３−（３−（２−フェニル−−１−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−（３−（３−（３−ヒドロキシ−１−ヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−（３−（３−（３−フェニル−１−プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−（３−（３−（６−アセトアミド−１−ヘキシルオキシ））−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−（３−（３−（２−アセトアミド−１−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−（３−（３−（２−プロピオンアミド−１−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−（３−（３−（２−ベンジルチオ−１−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−（３−（３−（２−ウレイド−１−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
３−（３−（４−フルオロフェニルプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−クロロフェニルプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−メチルフェニルプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−メチルフェニルプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−フェニルブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−メチルフェニルプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２，５−ジメチルフェニルプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３，４−ジクロロフェニルプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−メチルフェニルプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−シクロヘキシルブトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（５−ヒドロキシヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（５−オキシヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−シクロヘキセニルメトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−イソブチルチオエトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−シクロプロピルプロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−メチルシクロプロピルメトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−シクロペンチルプロピルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（６，６，６−トリフルオロヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−シクロブチルプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−イソプロポキシエトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−クロロフェニルプロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−シクロヘキシルエトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−カルボキシプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−ベンジルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−エチルベンジルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−ブチルベンジルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−オクチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−（４−ペンチニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−エチルピリジン；
３−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−エチルピリジン；
３−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン；
３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン；
３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン；
３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン；
３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン；
３−（３−（４−ペンチニルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン；
３−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン；
シス−３−（３−（３−ヘキセニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン；
３−（３−（５−ヘキセニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−シクロペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−ペンチニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−ヘプチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（７−オクテニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−ブテニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−ペンテニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（５−シアノペンチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−クロロプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−シアノプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（８−ヒドロキシオクチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−クロロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−フェニルエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−ベンゾイルエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−１−ピリジン；
３−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（５，５，５−トリフルオロペンチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（６，６，６−トリフルオロヘキシルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−エトキシカルボニルペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン；
３−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン；
３−（３−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−エトキシカルボニルプロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（６−ヒドロキシヘキシルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（１−シクロプロピルメチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−メトキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−１−ピリジン；
３−（３−（２−（２−エトキシメトキシ）エチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−エチルブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−シクロヘキシルメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−１−ピリジン；
３−（３−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（１−オキソ−１−フェニルプロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−フェニルチオブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（６−クロロヘキシルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（５−クロロペンチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−１−ピリジン；
３−（３−（３−カルボキシプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（５−カルボキシペンチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（５−メルカプトペンチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（６−メルカプトヘキシルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−メルカプトペンチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−ブロモベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−メチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−ベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−ブチルオキシ−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−ヘキシニルオキシ）−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；および
３−（３−（４−ペンチニルチオ）−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
である。
【００２６】
式ＩＩのより特に好ましい化合物は、キサノメリンである、３−（４−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンである。
【００２７】
式ＩＩＩの好ましい化合物は、
２−［（エキソ−［（＋／−）−３−［１−アザビシクロ［３．２．１］オクチルオキシ）］ピラジン；
３−ブチルチオ−２−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）］ピラジン；
３−ブチルオキシ−２−［３−（±）−エンド−（１−アザビシクロ［２．２．２］ヘプチルオキシ）］ピラジン；
３−（２−ブチニルオキシ）−２−［６−（±）−エンド−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチルオキシ）］ピラジン；
３−ヘキシルチオ−２−［６−（±）−エキソ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルオキシ）］ピラジン；
３−（３−フェニルプロピルチオ）−２−［２−（±）−エキソ−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルオキシ）］ピラジン；
３−（２−メチルチオエトキシ）−２−［３−（±）−エキソ−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチルオキシ）］ピラジン；
３−ピロパルギル−２−［４−（１−アザビシクロ［３．２．１］ヘプチルオキシ）］ピラジン；および
３−シクロプロピルメチルチオ−２−［２−（±）−エキソ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクチルオキシ）］ピラジン
である。
【００２８】
本発明を最も広い意味で考える場合には、該第１成分は典型的な抗精神病薬または非定型的な抗精神病薬のいずれかである。同様に、本発明を最も広い意味で考える場合には、第２成分はムスカリン様作動薬として機能する化合物である。１個の典型的な抗精神病薬または１個の非定型的な抗精神病薬を第１成分として使用ことが好ましいが、必要または所望ならば、２つ以上の抗精神病薬の組み合わせを第１成分として使用することができる。同様に、１個のムスカリン様作動薬を第２成分として使用することが好ましいが、必要または所望ならば、２つ以上のムスカリン様作動薬の組み合わせを第２成分として使用することができる。
【００２９】
第１成分の化合物および第２成分の化合物の全ての組み合わせが有用であり、価値があるが、特定の組み合わせが特に価値があり、好ましい。通常、第１成分として非定型的な抗精神病薬を用いた処置の組み合わせおよび方法が好ましい。オランザピンを第１成分として用いた処置の組み合わせおよび方法が特に好ましい。その上、キサノメリンを第２成分として使用する処置の組み合わせおよび方法が好ましい。第１成分としてオランザピンを、第２成分としてキサノメリンを使用する組み合わせおよび方法が、特に好ましい。第１成分がオランザピンである場合には、米国特許第５，２２９，３８２号に記載されているＩＩ型オランザピン多形であることが特に好ましい。ＩＩ型オランザピンは、面間隔が１０．２６８９である、十分に製造されている試料のＸ線粉末回折パターンを特徴とする。ＩＩ型オランザピンのＸ線回折パターンは、波長λ＝１．５４１Åの銅Ｋ_α放射線源を有するＳｉｅｍｅｎｓＤ５０００Ｘ線粉末回折計を用いて得ることができる。
【００３０】
ＩＩ型オランザピン多形を実質的に純粋なＩＩ型オランザピン多形として投与するのが、更に好ましい。本明細書中で使用する「実質的に純粋な」という語は、Ｉ型を約５％より少なく、好ましくはＩ型を約２％より少なく、より好ましくはＩ型を約１％より少なく伴うＩＩ型を意味する。更に、「実質的に純粋な」ＩＩ型は０．５％より少ない関連物質を含む。ここで、「関連物質」という語は望ましくない化学的な不純物、または残留溶媒もしくは水を意味する。特に、「実質的に純粋なＩＩ型は、約０．０５％より少ない含量のアセトニトリルを含み、より好ましくは約０．００５％より少ない含量のアセトニトリルを含むべきである。加えて、本発明の多形は０．５％より少ない会合水を含むべきである。
【００３１】
ＩＩ型オランザピンが好ましいが、本明細書で使用する用語「オランザピン」とは特に断わる場合を除いて、全ての溶媒和物および多形を包含する。
【００３２】
本明細書において使用する以下の用語は、示す意味を有する。
【００３３】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード原子を意味する。
【００３４】
用語「Ｃ_１〜１５−アルキル」とは、１〜１５個の炭素原子を有する分枝または直鎖のアルキル基を意味する。典型的なＣ_１〜１５アルキル基とは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソピロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３５】
用語「Ｃ_１〜４−アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有する分枝または直鎖のアルキル基を意味する。典型的なＣ_１〜４アルキル基とは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含むが、これらに限定されない。
【００３６】
用語「Ｃ_１〜６−アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する分枝または直鎖のアルキル基を意味する。典型的なＣ_１〜６アルキル基とは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３７】
用語「Ｃ_２〜１５−アルケニル」とは、２〜１５個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する分枝または直鎖の基を意味する。それらの基の例は、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、ヘキセニル、ペンテニル、ヘプテニル、オクテニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３８】
用語「Ｃ_２〜５−アルケニル」とは、２〜５個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する、分枝または直鎖の基を意味する。それらの基の例は、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、ペンテニル、２，２−ジメチルプロペニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３９】
用語「Ｃ_２〜１５−アルキニル」とは、２〜１５個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する、不飽和の分枝または直鎖の基を意味する。それらの基の例は、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、１−ヘキシニル、１−ヘプチニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００４０】
用語「Ｃ_２〜５−アルキニル］とは、２〜５個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する、不飽和の分枝または直鎖の基を意味する。それらの基の例は、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００４１】
用語「Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルを意味する。
【００４２】
用語「Ｃ_４〜１２−（シクロアルキルアルキル）」とは、該基中の炭素原子の総数が４〜１２である様式で、「Ｃ_１〜４アルキル」基と結合した「Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル」を意味する。典型的なＣ_４〜１２−（シクロアルキルアルキル）基とは、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、３−シクロペンチルプロピル、３−シクロペンチルプロピルなどを意味する。
【００４３】
用語「Ｃ_１〜４−アルコキシ」とは、酸素原子と結合した１〜４個の炭素原子を有する分枝または直鎖のアルキル基を意味する。典型的なＣ_１〜４−アルコキシ基は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００４４】
用語「医薬的に許容し得る塩」とは、医薬化学において用いられることが多い、生理学的に許容し得る塩を含む。それらの塩の多数は、Ｊｏｕｒｎｍａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ６６， ２ （１９９７）に記載されている。本発明で用いる化合物のいくつかは塩を形成することができ、且つそれらはより容易に結晶化して、遊離の塩基よりもより容易に精製するために、該医薬の塩形態が通常用いられることが、当該分野の当業者によって理解されるであろう。全ての場合において、上記の医薬を塩として使用することは、本明細書における記載において包含するものであり、またそのことが好ましいことが多く、そして該化合物の全ての医薬的に許容し得る塩はそれらの命名に含まれる。用語「医薬的に許容し得る塩」とは、酸付加塩および塩基付加塩を意味することも理解されている。従って、医薬的に許容し得る塩は、当該分野でよく知られる医薬的に許容し得る酸または医薬的に許容し得る塩基から生成する。酸付加塩を生成するのに使用する典型的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次亜リン酸、メタリン酸、ピロリン酸などを含む。例えば、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪酸および芳香族性スルホン酸から誘導される酸付加塩を使用することもできる。従って、それら医薬的に許容し得る塩は、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−二カルボン酸塩、ヘキシン−１，４−二カルボン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テルフタル酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などを含む。
【００４５】
以下の例は、本発明の方法において使用する化合物の製造についてより具体的に記載することを含む。これらの例は、いかなる形で本発明を限定することを意図するものではない。
【００４６】
特に断わらなければ、以下の実施例および製造例において使用する用語はそれらの通常の意味を有する。例えば、「℃」は摂氏度を意味する。「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味する。「ｋｇ」はキログラムを意味する。「ｇ」は、グラムを意味する。「ｍｇ」は、ミリグラムを意味する。「ｍＬ」は、ミリリットルを意味する。「Ｌ」は、リットルを意味する。「ブライン」は、飽和の塩化ナトリウム水溶液を意味する。「ｍｉｎ」は、分を意味する。「ｈ」は、時間を意味する。
【００４７】
実施例１
キサノメリンの製造
一塩化硫黄（二塩化二硫黄）（２．４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、α−アミノ−α−（３−ピリジル）アセトニトリル（Ａｒｃｈｉｖｅ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ （４） （１９５６））（１．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。該反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えて、水相をエーテルを用いて抽出し、エーテル相を廃棄した。５０％水酸化カリウム水溶液を該水相に加えて、ｐＨを＞９とした。該水相をエーテルを用いて数回抽出し、該エーテル相を乾燥して蒸発させた。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ、サブ２、溶出液：酢酸エチル／ジクロメタン（１：１））によって精製した。３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジンを集めて、収率４５％（８８０ｍｇ）を得た。Ｍ^＋：　１９７。
【００４８】
ナトリウム（２３０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の１−ヘキサノール（１５ｍｌ）溶液に、３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン（４９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を５０℃で２時間撹拌し、蒸発させた。該残渣を水に溶解し、エーテルを用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し、蒸発させて３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジンを得た。
【００４９】
ヨウ化メチル（０．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）および３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン（６５８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）混合物を、室温で１８時間撹拌した。該溶液から沈降した３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−メチルピリジニウムヨードをろ過することによって集めて、０．８１ｇ（８０％）を得た。
【００５０】
水素化ホウ素ナトリウム（２３０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を、３−（３−ヘキシルオキ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−２−メチルピリジニウムヨード（８１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のエタノール（９９．９％、２０ｍＬ）溶液に加えて、該反応混合物を室温で１時間撹拌した。蒸発させた後、残渣を水に溶解し、酢酸エチルを用いて抽出した。該乾燥した有機相を蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、溶出液：酢酸エチル／メタノール（４：１））によって精製した。３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン・シュウ酸塩を、アセトンからシュウ酸塩として結晶化させて、３５０ｍｇ（Ｍ．ｐ．　１４８℃；Ｍ^＋　２８１）を得た。
【００５１】
実施例２
工業用オランザピン
【化６】

適当な三ツ口フラスコに、次のものを加えた。
ジメチルスルホキシド（分析用）　：　６容量
中間体 １　　　　　　　　　　 ：　７５ｇ
Ｎ−メチルピペラジン（試薬）　　：　６当量。
【００５２】
中間体 １は、当業者に知られる方法を使用して製造することができる。例えば、中間体１の製造は米国特許第５，２２９，３８２号に教示されている。
【００５３】
表面下（ｓｕｂ−ｓｕｒｆａｃｅ）窒素スパージラインを加えて、反応の間に生成したアンモニアを除去した。その反応液を１２０℃まで加熱して、反応時間中ずっと、その温度で保った。中間体１の５％が未反応のまま残るまで、該反応をＨＰＬＣによって追跡した。その反応が完了した後、その混合物を２０℃まで徐々に冷却した（約２時間）。次いで、その反応混合物を適当な三つ口丸底フラスコおよび水浴に移した。この溶液に、攪拌しながら、試薬用メタノール（１０容量）を加えて、その反応液を２０℃で３０分間攪拌した。水（３容量）を約３０分間かけてゆっくりと加えた。その反応スラリーを０〜５℃まで冷却して、３０分間攪拌した。生成物を濾過して、湿ったケークを冷メタノールを用いて洗浄した。その湿ったケークを真空下、４５℃で一晩乾燥した。生成物を工業用オランザピンとして同定した。収率：７６．７％；　ポテンシー：９８．１％。
【００５４】
実施例３
ＩＩ型オランザピン多形
工業用試料の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（２７０ｇ）を、無水酢酸エチル（２．７Ｌ）に懸濁した。その混合物を７６℃まで加熱して、７６℃で３０分間保った。その混合物を２５℃まで冷却した。真空ろ過を用いてその結果得られた生成物を単離した。Ｘ線粉末分析を使用して、該生成物をＩＩ型と同定した。
収量：１９７ｇ。
【００５５】
上記のＩＩ型を製造する方法は、９７％より大きいポテンシー、＜０．５％の総関連物質、および＞７３％の単離収率を有する、医薬的に優れた生成物を与える。
【００５６】
本発明によれば、該組み合わせは通常医薬組成物の形態で投与する。本発明の付加的な療法は、該化合物の有効なレベルを体内で同時に与えるいずれかの方法で、第１成分を第２成分と一緒に投与することによって行う。該付加的な組み合わせの経口投与が好ましい。それらは、１回用量形態を一緒に投与するか、または別々に投与することができる。
【００５７】
経口投与が唯一の経路でもなく、または唯一の好ましい経路でもない。例えば、経皮投与は経口薬物を摂取することを忘れたり、またはせっかちである患者に非常に所望され得る。該薬物の１つをある経路（例えば、経口）によって投与し、他方を経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、静脈内、筋肉内、鼻腔内または直腸内の経路によって投与することができる。該投与経路は、該薬物の物理的な性質、並びに患者および介護者の便宜によって限定されるいずれかの方法で変えることができる。
【００５８】
付加的組み合わせは、単一の医薬組成物として投与することができ、両方の化合物を含有する医薬組成物は本発明の重要な態様である。そのような組成物は、医薬的に許容し得るいずれの物理的形態をとり得るが、経口で使用可能な医薬組成物が特に好ましい。そのような付加的医薬組成物は、各々の化合物の有効量を含み、該有効量は投与する化合物の１日用量に関連する。各々の付加的用量単位は、全ての化合物の１日用量を含んでいてもよいし、または１日用量の一部（例えば、その用量の３分の１または２分の１）を含んでいてもよい。あるいは各々の用量単位は、それら化合物の１つの全用量と、他の化合物の用量の一部とを含んでいてもよい。そのような場合、患者は、組み合わせ用量単位の１つと、他の化合物のみを含む１つ以上の単位とを毎日服用する。各々の用量単位に含まれるべき各薬物の量は、治療のために選択された薬物の性質、および付加的療法が与えられている適応症のような他の要因に依存する。
【００５９】
付加的医薬組成物の不活性成分および製剤化の方法は、本発明の組み合わせの存在の場合を除き、従来通りである。医薬品科学において使用される通常の製剤化方法を本明細書で使用することができる。通常のタイプの組成物を使用することができ、例えば錠剤、そしゃく剤、カプセル剤、液剤、非経口溶液剤、鼻腔内スプレー剤または散剤、トローチ剤、坐剤、経皮パッチ剤および懸濁剤を含む。一般に、組成物は、所望の用量および使用する組成物のタイプにより、全体で約０．５％〜約５０％の該化合物を含む。しかしながら、該化合物の量は、有効量、すなわち、そのような処置を必要とする患者に所望の用量を与える各々の化合物の量として定義するのが最も良い。該付加的組み合わせの活性は組成物の性質には依存せず、従って組成物は単に便宜性および経済性について選択して製剤化する。いずれの該組み合わせは、いずれの所望の形態の組成物に製剤化することができる。異なる組成物についての記載を提示し、その後にいくつかの典型的な製剤を提示する。
【００６０】
カプセル剤は、化合物を適当な希釈剤と混合し、該混合物の適切な量をカプセルに充填することによって製造する。通常の希釈剤としては、不活性な粉末物質、例えば多くの種類のデンプン、粉末セルロース（特に、結晶性セルロースおよび微結晶セルロース）、糖（例えば、フルクトース、マンニトールおよびスクロース）、穀粉（ｇｒａｉｎ ｆｌｏｕｒｓ）、並びに同様の食用粉末を含む。
【００６１】
錠剤は、直接打錠法によるか、湿式造粒法によるか、または乾式造粒法によって製造する。それらの製剤は、通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤、並びに、該化合物を含む。典型的な希釈剤としては、例えば様々な種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）および粉末糖が含まれる。粉末セルロース誘導体もまた有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチンおよび糖（例えば、ラクトース、フルクトース、グルコース）などの物質である。天然ゴムおよび合成ゴムもまた便利であって、それらのものはアカシアガム、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン等を含む。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびワックスもまた、結合剤として作用し得る。
【００６２】
滑沢剤は、錠剤およびパンチがダイに付着することを防止するために、錠剤の製剤化に必要である。滑沢剤は、滑りやすい固体（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸）および硬化植物性油から選択される。
【００６３】
錠剤崩壊剤は、湿ると膨潤して、錠剤を破壊して化合物を放出する物質である。それらとしては、デンプン、クレー、セルロース、アルギンおよびゴムを含む。より具体的には、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーゴム、シトラスパルプおよびカルボキシメチルセルロース、並びにラウリル硫酸ナトリウムを使用することができる。
【００６４】
錠剤は、香料またはシーラントとしての糖を用いて被覆することが多い。該化合物はまた、現在十分に確立された方法の通り、製剤に多量の味のよい物質（例えば、マンニトール）を使用することによってそしゃく錠剤として製剤化することもできる。直ぐに溶解する錠剤に似た製剤もまた、患者が用量形態を消費して、幾人かの患者を悩ます固体物を嚥下する際の困難を避けることを確実なものとするために使用されることが多い。
【００６５】
坐剤としての組み合わせを投与するのを所望する場合には、通常の基剤を使用することができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であり、これはワックスの添加によって、その融点を僅かに上昇させるよう改良することができる。特に、様々な分子量のポリエチリングリコールを含有する水混和性の坐剤基剤もまた、広く使用されている。
【００６６】
経皮パッチが、最近普及している。典型的には、それらは薬物を溶解するか、または一部溶解する樹脂組成物を含み、これは該組成物を保護するフィルムによって皮膚と接触して保持される。最近、多くの特許がその分野において存在する。他のより複雑なパッチ組成物、特に無数の細孔をもつ穴のあいた膜を有するパッチ組成物もまた使用されており、この細孔を通して薬物は浸透作用によってポンプされる。キサノメリンの投与のための経皮パッチについては、米国特許第５，９８０，９３３号に記載されている。
【００６７】
医薬分野の科学者の関心と情報のために、以下の典型的な製剤を提示する。
製剤例１
以下の成分を使用して、硬カプセル剤を製造する。
【表１】

【００６８】
製剤例２
以下の成分を使用して、錠剤を製造する。
【表２】

【００６９】
該成分を混合し、圧縮して錠剤を得る。
【００７０】
ラットにおける条件回避行動
条件回避試験において、動物は中位のショックの提供を避けるために、条件刺激の間に応答を学習する。該条件刺激の間の応答は、回避反応と呼ぶ。ショックの間の応答は、逃避反応と呼ぶ。条件刺激の間またはショックの提供のいずれかの間に動物が応答しない場合には応答不全であって、これは運動障害の指標となる。動物は学習して、該時間の９９％を回避する。動物は逃避反応を発するために、抗精神病薬は、動物が応答する能力を妨害することなく、回避反応のパーセンテージを低下させる。応答不全のパーセンテージは、運動障害の測定基準とみなされる。
【００７１】
ラットは、肢−ショックを回避したりまたは逃避するために、実験チャンバー中の応答レバーを押すことを要求された。各実験セッションは、５０トライアルからなる。各トライアルの間、該チャンバーを照射し、音を最大１０分間与えた。該音の間に反応すると、直ぐに音および照明を止めて、トライアルを終わらせた。該音のみの間に反応がない場合には、音＋足ショック（２．０ｍＡ）を最大１０分間与えた。ショックを与えた間に反応すると、直ぐにショック、音および照明を止めて、該トライアルを終わらせた。
【００７２】
本発明の組み合わせの相乗的な効果は、１つの成分（例えば、選択したムスカリン様作動薬）の不活性な用量または比較的に不活性な用量と、様々な用量の他の成分とを投与することによって示すことができる。該効果が単に加成性である場合には、該結果は加成性となるであろう。該効果が相乗的である場合には、十分な効果を得るのに必要とされる第２成分の用量は低下するであろう。特に、両方の成分の用量が単独で投与した場合には不活性であるが、組み合わせて与えた場合に十分な効力を示した場合には、該組み合わせは相乗的である。
【００７３】
本発明の代表的な組み合わせについての結果を、以下の表に示す。
【表３】

【表４】

[0001]
(Technical field)
The present invention is in the fields of pharmacology, medicine and medicinal chemistry, and provides methods and compositions for the treatment of disorders including psychosis.
[0002]
(Background technology)
Psychosis is a serious mental illness characterized by defective reality or loss of contact with reality. Psychiatric patients may suffer hallucinations, delusions and severely upset behavior as part of their illness. Psychosis places enormous emotional and financial costs to patients, their families, and society as a whole, for example, it has been estimated that as many as 50% of homeless people living in the United States have mental illness. (Treating the Homeless Mentally Ill, by Beckrach, Washington, DC, Ed., American Psychiatric Press, 1340, edited by Lamb et al., (1992)). In addition, about 2.5% of the total dollars spent on health care in the United States is spent on treatment of mental illness (Psychiatric Clin. North Am. By Rupp et al., 16, 413-423). (1993)).
[0003]
Several classes of compounds are useful for treating psychotic disorders. Drugs that can be used for those diseases often have unwanted side effects. In addition, many patients do not respond or only partially respond to current drug treatments. And such partial responder and non-responder estimates range from about 40-80% of treated responders. Therefore, another method for treating mental illness is highly desirable.
[0004]
The present invention provides for the treatment of psychosis and other disorders described herein by the synergistic effects of combination therapy of a typical or atypical antipsychotic drug with a muscarinic agonist. Addressing these needs by providing a way to treat.
(Summary of the Invention)
[0005]
The present invention provides a method for treating a patient suffering from or susceptible to psychosis, the method comprising providing the patient with a typical or atypical antipsychotic drug. Administering an effective amount of one first component and an effective amount of a second component that is a muscarinic agonist.
[0006]
The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a first component that is a typical or atypical antipsychotic, and a second component that is a muscarinic agonist.
[0007]
That is, the present invention provides an effective amount of a first component, which is a typical or atypical antipsychotic, for treating psychosis, and an effective amount of a second component, which is a muscarinic agonist. The use of a pharmaceutical composition comprising in combination with is provided.
[0008]
(Detailed description of the invention)
The present invention provides for the treatment of a patient suffering from psychosis, including the administration of a typical or atypical antipsychotic, and a muscarinic agonist. It has been discovered that administration of the typical or atypical antipsychotic and a muscarinic agonist unexpectedly increases the therapeutic effect of the combination. That is, the combination administration of a typical or atypical antipsychotic with a muscarinic agonist has a synergistic effect. Thus, the combination therapy of the present invention provides an effective treatment for psychosis with fewer side effects and greater availability of each of its individual components than alone.
[0009]
As used herein, the term "psychiatric disease" includes schizophrenia, schizophrenia-type disorders, mania, schizophrenia, and depression with psychotic features. The above diseases are a number of disease states. For example, schizophrenia means various forms such as tension type, tissue disintegration type, delusional type, undifferentiated type and residual type. All of the various forms of the disorder described herein are included as part of the present invention.
[0010]
The following list further illustrates these numerous disease states. Many are classified in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition (DSM IV), published by the American Psychiatric Association. Delusional schizophrenia, tissue disintegration schizophrenia, catatonic schizophrenia, undifferentiated schizophrenia, residual schizophrenia, schizophrenia dysfunction, schizophrenic dysfunction, forgetful dysfunction , Short-term psychiatric disorders, shared psychiatric disorders, psychiatric disorders caused by common medical illness, substance-induced disorders, psychiatric disorders not specifically mentioned, major depressive disorders with psychotic features, Type I bipolar disorder, type II bipolar disorder, bipolar disorder, psychiatric personality disorder and psychotic personality disorder not otherwise specified.
[0011]
In addition, other disorders treated by the present invention include dementia (which includes Alzheimer's disease), dysphoria (which includes depression), anxiety (which includes general anxiety) Abnormalities and panic disorders), maladaptations, and cognitive decline.
[0012]
All of these disorders are readily diagnosed by clinicians in the art using well-established criteria, including those in DSM IV. In particular, patients suffering from or predisposed to mental illness can be readily diagnosed using the criteria described in DSM-IV and other criteria known in the art.
[0013]
As will be appreciated by those skilled in the art, there are alternative nomenclatures, epidemiology and classification systems for the psychoses described herein, which evolve as the medical science evolves. Applicants do not intend that the invention be limited to any of the obstacles literally stated in DSM-IV.
[0014]
The term "patient" means a mammal, including mice, rats, dogs, sheep, cows, pigs, guinea pigs, cats, chimpanzees, monkeys, apes and humans. In particular, the term includes humans suffering from mental illness.
[0015]
The terms "effective amount of the first component" and "effective amount of the second component" refer to an effective amount of a typical or atypical antipsychotic and a muscarinic agonist, respectively. Mean effective amount. It is synergistically effective in reducing or controlling the disorders described herein (especially psychosis) in one or more administrations to a patient.
[0016]
An effective amount of the first component, and an effective amount of the second component, will be readily determined by the attending physician, using routine techniques and by observing the results, as is known by those skilled in the art. Can be diagnosed. A number of factors are considered by the attending physician in determining an effective amount of the first and second components. For example, the nature of the individual components; the combined nature of the components as determined in preclinical and clinical trials; the dose of each component; the type of mammal, its size, age and normal health; The magnitude or severity of the involvement of the disorder; the response of the individual patient; the mode of administration; the bioavailability of the formulation to be administered; the dosing regimen selected; and other factors known in the art. It is not limited to.
[0017]
Here, preferred doses for administering the combination with xanomeline and olanzapine are presented. Xanomeline is preferably about 1-225 mg per day, most preferably 25-125 mg per day. And olanzapine is about 0.25 to 50 mg once a day, preferably 1 to 30 mg once a day; and most preferably 1 to 25 mg once a day.
[0018]
A class of compounds that means "typical antipsychotics" are the dopamine receptor antagonists (more particularly, D₂Dopamine receptor antagonists (these are D₂By acting as a dopamine receptor blocker (also known as a dopamine receptor blocker), it is effective in ameliorating the symptoms of psychosis (particularly schizophrenia). The term “typical antipsychotic” as used herein includes drugs known as typical neuroleptics.
[0019]
As used herein, the term "exemplary antipsychotics" refers to thiopropazate, chloropromazine, triflupromazine, mesolizazine, mezorizdazine, piperazidine, piperazinazine ), Acetophenazine (acetophenazine), fluphenazine (fluphenazine), perphenazine (perphenazine), trifluoperazine (trifluoperaZine), chloroplatixen (chlorprathixene), thiothixyl (thiothioxen), thiothixen (thiothix), thiothixen (thiothix) Moperidoru (bromperidol), loxapine (loxapine), molindone (molindone), loxapine (loxapine), including molindone (molindone) and pimozide (pimozide), but are not limited to. These compounds are well-known in the art.
[0020]
A class of compounds called "atypical antipsychotics" is effective in ameliorating the symptoms of psychosis, especially schizophrenia. These compounds have various mechanisms (eg, D₂, D₃And D₄Dopamine neurons, 5-HT₂Receptor and α₂-Including antagonism of adrenergic receptors). The term "atypical antipsychotics" as used herein includes drugs known as atypical neuroleptics.
[0021]
The term “atypical antipsychotic” as used herein refers to clozapine (8-chloro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -5H-dibenzo [b, e] [1 , 4] diazepine (U.S. Pat. No. 3,539,573); olanzapine (2-methyl-4- (4-methyl-1-piperazinyl) -10-thieno [2,3-b] [1, 5] Benzodiazepine (U.S. Pat. No. 5,229,382); zotepine, iloperidone, amisulpiride, perospirone, risperidone (3- [2- [4- (4- (4- [4- (4- [6- [4- [4- [4- [4- (6))]]])). -Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) pipe Dino] ethyl] -2-methyl-6.6.7.8.9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one (U.S. Pat. No. 4,804,663); and sertoindole ( sertindole) (1- [2- [4- [5-chloro-1- (4-fluorophenyl) -1H-indol-3-yl] -1-piperidinyl] ethyl] imidazolidin-2-one (US Pat. 4,710,500, 5,112,838 and 5,238,945); quetiapine (5- [2- [4-dibenzo [b, f] [1,4] thiazepine-11- Il-1-piperazinyl) ethoxy] ethanol (U.S. Pat. No. 4,879,288); and ziprasidone (5- [2- [4- (1,2- Nzisoxazol-3-yl) -1-piperazinyl] ethyl] -6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one (U.S. Pat. Nos. 4,831,031 and 5,312, 925), which are also well known in the art.
[0022]
A class of compounds called "muscarinic agonists" is effective in ameliorating the symptoms of psychosis, especially schizophrenia.The term "muscarinic agonists" as used herein is defined as pilocarpine ( pilocarpine, oxotremorine, bethanchol, carachol, sabcomerine, miramelline and talsacridine, and the compounds of formula III, talsaclidine, and the compounds of formula III, Not limited.
Embedded image

[Where,
W is oxygen or sulfur.
R is -OR⁴, -SR⁴, -ZC_3-10-Cycloalkyl and -ZC_4-12(Cycloalkylalkyl).
R⁴Is C_{1 to 15}Alkyl, C_2-15Alkenyl and C_2-15It is selected from the group consisting of alkynyl. Wherein each of them is optionally and independently halogen, -CF₃, -CN, C_1-4Substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkoxy, phenyl and phenoxy. The phenyl or phenoxy optionally is independently halogen, -CN, C_1-4Alkyl, C_1-4Alkoxy, -OCF₃, -CF₃, -CONH₂And -CSNH₂Is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of
Z is oxygen or sulfur.
Z²Is oxygen or sulfur.
G is the formula:
Embedded image

Selected from the group consisting of:
R¹And R²Is independently hydrogen, C_{1 to 15}Alkyl, C_2-5Alkenyl, C_2-5Alkynyl, C_{1 to 10}Alkoxy and C_1-5Selected from the group consisting of alkyl. These groups are independently -OH, -COR⁶, CH₂-OH, halogen, -NH₂, Carboxy and phenyl are substituted with one or more substituents selected from the group consisting of:
R⁶Is hydrogen or C_1-6Alkyl.
R³Is hydrogen, C_1-5Alkyl, C_2-5Alkenyl and C_2-5It is selected from the group consisting of alkynyl.
n is 1 or 2.
m is 1 or 2.
p is 1 or 2.
q is 1 or 2.
r is 0, 1 or 2]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
Embedded image

[Where,
R5 is -OR⁴And -SR⁴Selected from the group consisting of: here,
R⁴Is C_{1 to 15}Alkyl, C_2-15Alkenyl and C_2-15It is selected from the group consisting of alkynyl. Wherein each of them is optionally and independently halogen, -CF₃, -CN, C_1-4Substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkoxy, phenyl and phenoxy. The phenyl or phenoxy optionally is independently halogen, -CN, C_1-4Alkyl, C_1-4Alkoxy, -OCF₃, -CF₃, -CONH₂And -CSNH₂Is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of
Z₁Is oxygen or sulfur.
R7 is hydrogen, C_{1 to 15}Alkyl, C_2-5Alkenyl, C_2-5It is selected from the group consisting of alkynyl.
R8 is hydrogen and C_1-4Selected from the group consisting of alkyls]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
Embedded image

[Where,
W is oxygen or sulfur.
R is -OR⁴, -SR⁴, -ZC_3-10Cycloalkyl and -ZC_4-12Selected from the group consisting of-(cycloalkylalkyl).
R⁴Is C_{1 to 15}-Alkyl, C_2-15Alkenyl and C_2-15Selected from the group consisting of alkynyl. Wherein each of them is optionally and independently halogen, -CF₃, -CN, C_1-4Substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkoxy, phenyl and phenoxy. The phenyl or phenoxy is halogen, -CN, C_1-4Alkyl, C_1-4Alkoxy, -OCF₃, -CF₃, -CONH₂And -CSNH₂Is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of
Z is oxygen or sulfur.
G is the formula:
Embedded image

Selected from
R¹And R²Is hydrogen, C_{1 to 15}-Alkyl, C_2-5Alkenyl and C_2-5Alkynyl, C_{1 to 10}-Alkoxy and substituted C_1-5Alkyl (wherein the substituents are independently -OH, -COR⁶, CH₂-OH, halogen, -NH₂, Carboxy and phenyl.
R⁶Is hydrogen or C_1-6Alkyl.
R³Is hydrogen, C_1-5-Alkyl, C_2-5Alkenyl and C_2-5Selected from the group consisting of alkynyl.
n is 1 or 2.
m is 1 or 2.
p is 1 or 2.
q is 1 or 2.
r is 0, 1 or 2]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0023]
Compounds of Formulas I, II and III are readily prepared according to the methods described in U.S. Patent Nos. 5,043,345, 5,968,926, 5,744,489 and 5,998,404.
[0024]
Preferred compounds of formula I are
(±) -3- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] propylthio} -4- [3- (1-azabicyclo [2.2.0} octyloxy)]-1,2,5-thiadiazole ,
(±) -3-methoxy-4- (1-azabicyclo [2.2.2] octyl-3-oxy)]-1,2,5-thiadiazole,
(±) -3-ethoxy-4- (1-azabicyclo [2.2.2] octyl-3-oxy) -1,2,5-thiadiazole;
(±) -3-propyloxy-4- (1-azabicyclo [2.2.2] octyl-3-oxy) -1,2,5-thiadiazole:
(±) -3-butyloxy-4- (1-azabicyclo [2.2.2] octyl) -3-oxy) -1,2,5-thiadiazole;
(±) -3-pentyloxy-4- (1-azabicyclo [2.2.2] octyl-3-oxy) -1,2,5-thiadiazole;
(±) -3-hexyloxy-4- (1-azabicyclo [2.2.2] octyl-3-oxy) -1,2,5-thiadiazole;
(±) -3- (4-methylpentyloxy) -4- (1-azabicyclo [2.2.2] octyl-3-oxy) -1,2,5-thiadiazole;
(±) -3-propylthio-4- (1-azabicyclo [2.2.2] octyl-3-oxy) -1,2,5-thiadiazole;
(±) -3-butylthio-4- (1-azabicyclo [2.2.2] octyl-3-oxy) -1,2,5-thiadiazole;
(±) -3-pentylthio-4- (1-azabicyclo [2.2.2] octyl-3-oxy) -1,2,5-thiadiazole;
(S) -3-pentylthio-4- (1-azabicyclo [2.2.2] octyl-3-oxy) -1,2,5-thiadiazole;
(±) -3-hexylthio-4- (1-azabicyclo [2.2.2] octyl-3-oxy) -1,2,5-thiadiazole;
(±) -3- (2,2,3,3,3-pentafluoropropylthio) -4- (1-azabicyclo [2.2.2] octyl-3-oxy) -1,2,5-thiadiazole ;
(±) -3-butylthio-4-((1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) methoxy) -1,2,5-thiadiazole;
(±) -exo-3-pentylthio-4- (1-azabicyclo [3.2.1] octyl-6-oxy) -1,2,5-thiadiazole;
(±) -endo-3-pentylthio-4- (1-azabicyclo [3.2.1] octyl-6-oxy) -1,2,5-thiadiazole;
(±) -endo-3-butyloxy-4- (1-azabicyclo [2.2.1] heptyl-3-oxy) -1,2,5-thiadiazole;
(±) -exo-3-butyloxy-4- (1-azabicyclo [2.2.1] heptyl-3-oxy) -1,2,5-thiadiazole;
(±) -3-butyloxy-4- (3-pyrrolidinyloxy) -1,2,5-thiadiazole;
(±) -3-butyloxy-4- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy) -1,2,5-thiadiazole;
(±) -3-butylthio-4- (1-methyl-3-piperidinyloxy) -1,2,5-thiadiazole;
3-butylthio-4- (1-methyl-4-piperidinyloxy) -1,2,5-thiadiazole;
(S) -3-butyloxy-4- (1-methyl-2-pyrrolidinylmethoxy) -1,2,5-thiadiazole;
(S) -3-butyloxy-4- (2-pyrrolidinylmethoxy) -1,2,5-thiadiazole;
(R) -3-pentylthio-4- (1-azabicyclo [2.2.2] octyl-3-oxy) -1,2,5-thiadiazole;
(±) -3- (4-methylpentylthio) -4- (1-azabicyclo [2.2.2] octyl-3-oxy) -1,2,5-thiadiazole;
(±) -3- (3-phenylpropylthio) -4- (1-azabicyclo [2.2.2] octyl-3-oxy) -1,2,5-thiadiazole;
(±) -3- (4-cyanobenzylthio) -4- (1-azabicyclo [2.2.2] octyl-3-oxy) -1,2,5-thiadiazole;
(±) -3- (4-fluorobenzylthio) -4- (1-azabicyclo [2.2.2] octyl-3-oxy) -1,2,5-thiadiazole;
(±) -3- (2-phenylethylthio) -4- (1-azabicyclo [2.2.2] octyl-3-oxy) -1,2,5-thiadiazole;
(±) -3- (2-phenyloxyethylthio) -4- (1-azabicyclo [2.2.2] octyl-3-oxy) -1,2,5-thiadiazole;
(±) -endo-3- (4-cyanobenzylthio) -4- (1-azabicyclo [3.2.1] octyl-6-oxy) -1,2,5-thiadiazole;
3-butyloxy-4- (3-azetidinyloxy) -1,2,5-thiadiazole;
3-butylthio-4- (3-azetidinyloxy) -1,2,5-thiadiazole;
(±) -3-butylthio-4- (3-pyrrolidinyloxy) -1,2,5-thiadiazole;
(+/-)-3-butylthio-4- (azabicyclo [2.2.2] octyl-3-oxy) -1,2,5-oxadiazole;
(+/-)-3- (2-butyloxy) -4-[(+/-)-3-azabicyclo [2.2.2] octyloxy) -1,2,5-oxadiazole;
3- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyloxy) -4-[(+/-)-3- (1-azabicyclo [2.2.2] octyloxy)]- 1,2,5-oxadiazole;
3-methoxy-4- (1-azabicyclo [2.2.2] octyl-3-oxy) -1,2,5-oxadiazole;
3-pentylthio-4- (1-azabicyclo [2.2.2] octyl-3-oxy) -1,2,5-oxadiazole;
Trans-3-butyloxy-4- (2-dimethylaminocyclopentyloxy) -1,2,5-oxadiazole;
3-butylthio-4- (3-azetidinyloxy) -1,2,5-oxadiazole;
3- (3-N- (2-thiazolidonyl) propylthio) -4- (1-azabicyclo [2.2.2] octyl-3-oxy) -1,2,5-oxadiazole; {3-chloro-4 -(1-azabicyclo [3.2.1] octyl-6-oxy) -1,2,5-oxadiazole; and
(+/-)-3-butyloxy-4- [endo-(+/-)-6- [1-azabicyclo [3.2.1] octyloxy) -1,2,5-oxadiazole
It is.
[0025]
Particularly preferred compounds of formula II are
1,2,5,6-tetrahydro-3- (3-methoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1-methylpyridine;
3- (3-ethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-3- (3-propoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1-methylpyridine;
3- (3-butoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
1,2,5,6-tetrahydro-3- (3-isopropoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1-methylpyridine;
1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-3- (3-pentyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) pyridine;
1,2,5,6-tetrahydro-3- (3-isobutoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1-methylpyridine;
1,2,5,6-tetrahydro-3- (3-isopentyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1-methylpyridine;
3- (3-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3-butenyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3-butynyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-3- (3-propargyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1-methylpyridine;
3- (3- (3-butoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3-ethoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-heptyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1-ethyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3-pentynyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3-pentenyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (2-propenyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-octyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3-hexynyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3-methyl-2-butenyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3-butenyl-2-oxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (4-hexenyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
Trans-3- (3- (3-hexenyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
Cis-3- (3- (2-pentenyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
Cis-3- (3- (2-hexenyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (5-hexenyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
Cis-3- (3- (3-hexenyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
Trans-3- (3- (2-hexenyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
1,2,5,6-tetrahydro-3- (3-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) pyridine;
1,2,5,6-tetrahydro-3- (3-methoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,4-dimethylpyridine;
3- (3-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1,4-dimethylpyridine;
3- (3-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1,6-dimethylpyridine;
3- (3-pentyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1,6-dimethylpyridine;
3- (3-butoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1,6-dimethylpyridine;
3- (3- (4-pentenyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1,6-dimethylpyridine;
3- (3- (3-hexynyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1,6-dimethylpyridine;
3- (3-ethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1,6-dimethylpyridine;
3- (3- (1-ethylpentyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (1-ethylbutoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (1-methylpentyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (5-hexynyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3-methyl-4-pentenyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (2,3-dimethylpentyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (4-methylhexyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (1-methylhexyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3-methylpentyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-isoheptyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-isohexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-ethylpyridine;
3- (3-ethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-ethylpyridine;
3- (3-cyclopropylmethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
1,2,5,6-tetrahydro-3- (3-methoxyethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1-methylpyridine;
3- (3- (2- (2-methoxyethoxy) ethoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3-ethoxy-1-propoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (2-ethoxyethoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (2-butoxyethoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (2- (2-butoxyethoxy) ethoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl- (3- (3- (6,6,6-trifluorohexyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) pyridine;
1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl- (3- (3- (3- (4-methoxyphenyl) -1-propoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) pyridine;
1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl- (3- (3- (2- (4-methoxyphenyl) -1-ethoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) pyridine;
1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl- (3- (3- (3-hydroxy-1-propoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) pyridine;
1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl- (3- (3- (2-phenyl-1-ethoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) pyridine;
1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl- (3- (3- (3-hydroxy-1-hexyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) pyridine;
1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl- (3- (3- (3-phenyl-1-propoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) pyridine;
1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl- (3- (3- (6-acetamido-1-hexyloxy))-1,2,5-thiadiazol-4-yl) pyridine;
1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl- (3- (3- (2-acetamido-1-ethoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) pyridine;
1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl- (3- (3- (2-propionamido-1-ethoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) pyridine;
1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl- (3- (3- (2-benzylthio-1-ethoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) pyridine;
1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl- (3- (3- (2-ureido-1-ethoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) pyridine;
3- (3- (4-fluorophenylpropoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (4-chlorophenylpropoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3-methylphenylpropoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (4-methylphenylpropoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-phenylbutoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (2-methylphenylpropoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (2,5-dimethylphenylpropoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3,4-dichlorophenylpropoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (4-methylphenylpropoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (4-cyclohexylbutoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (5-hydroxyhexyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (5-oxyhexyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3-cyclohexenylmethoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-isobutylthioethoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-cyclopropylpropoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (2-methylcyclopropylmethoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-cyclopentylpropyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (4,4,4-trifluorobutoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (6,6,6-trifluorohexyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3-cyclobutylpropoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3-isopropoxyethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (2,2,2-trifluoroethoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (2-chlorophenylpropoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3-cyclohexylpropoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3-cyclohexylethoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (2,2,2-trifluoroethoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3-carboxypropoxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-benzyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (4-ethylbenzyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (4-butylbenzyloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-propylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-butylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-methylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-octylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-ethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-pentylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-hexylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-hexylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1,6-dimethylpyridine;
3- (3-pentylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1,6-dimethylpyridine;
3- (3-butylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1,6-dimethylpyridine;
3- (3-ethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1,6-dimethylpyridine;
3- (3- (4-pentynylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1,6-dimethylpyridine;
3- (3-hexylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-ethylpyridine;
3- (3-ethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-ethylpyridine;
3- (3-ethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine;
3- (3-propylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine;
3- (3-butylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine;
3- (3-pentylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine;
3- (3-hexylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine;
3- (3- (4-pentynylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine;
3- (3-isohexylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine;
Cis-3- (3- (3-hexenylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine;
3- (3- (5-hexenylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-cyclopentylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (4-pentynylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-heptylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (7-octenylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3-butenylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3-pentenylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (5-cyanopentylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3-chloropropylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3-cyanopropylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3-phenylpropylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (2-phenoxyethylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (4-cyanobutylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (8-hydroxyoctylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (4-chlorobutylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (4,4-bis- (4-fluorophenyl) butylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (2-phenylethylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (2-benzoylethylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-1-pyridine;
3- (3- (4,4,4-trifluorobutylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (5,5,5-trifluoropentylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (6,6,6-trifluorohexylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-ethoxycarbonylpentylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (4-cyanobutylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1,6-dimethylpyridine;
3- (3- (3-phenylpropylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1,6-dimethylpyridine;
3- (3- (2,2,2-trifluoroethylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine;
3- (3- (2-phenoxyethylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine;
3- (3- (2,2,2-trifluoroethylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-ethoxycarbonylpropylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (6-hydroxyhexylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (1-cyclopropylmethylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (2-methoxyethylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-1-pyridine;
3- (3- (2- (2-ethoxymethoxy) ethylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (2-ethylbutylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-cyclohexylmethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-1-pyridine;
3- (3- (3,3,3-trifluoropropylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (1-oxo-1-phenylpropylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (4-phenylthiobutylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-cyanomethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (6-chlorohexylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (5-chloropentylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-1-pyridine;
3- (3- (3-carboxypropylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (5-carboxypentylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (5-mercaptopentylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (6-mercaptohexylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (4-mercaptopentylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (4-cyanobenzylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (4-bromobenzylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (4-methylbenzylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-benzylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (4-cyanobenzylthio) -1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1,6-dimethylpyridine;
3- (3-hexyloxy-1,2,5-oxadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-butyloxy-1,2,5-oxadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3-hexynyloxy) -1,2,5-oxadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (3-phenylpropylthio) -1,2,5-oxadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (2-phenoxyethylthio) -1,2,5-oxadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-pentylthio-1,2,5-oxadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3-hexylthio-1,2,5-oxadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine;
3- (3- (4-pentynylthio) -1,2,5-oxadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine
It is.
[0026]
A more particularly preferred compound of formula II is xanomeline, 3- (4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine. .
[0027]
Preferred compounds of formula III are
2-[(exo-[(+/-)-3- [1-azabicyclo [3.2.1] octyloxy)] pyrazine;
3-butylthio-2- [1-azabicyclo [2.2.2] octyl-3-oxy)] pyrazine;
3-butyloxy-2- [3- (±) -endo- (1-azabicyclo [2.2.2] heptyloxy)] pyrazine;
3- (2-butynyloxy) -2- [6- (±) -endo- (1-azabicyclo [3.2.1] octyloxy)] pyrazine;
3-hexylthio-2- [6- (±) -exo- (2-azabicyclo [2.2.1] heptyloxy)] pyrazine;
3- (3-phenylpropylthio) -2- [2- (±) -exo- (7-azabicyclo [2.2.1] heptyloxy)] pyrazine;
3- (2-methylthioethoxy) -2- [3- (±) -exo- (1-azabicyclo [3.2.1] octyloxy)] pyrazine;
3-pyropargyl-2- [4- (1-azabicyclo [3.2.1] heptyloxy)] pyrazine; and
3-cyclopropylmethylthio-2- [2- (±) -exo- (8-azabicyclo [3.2.1] octyloxy)] pyrazine
It is.
[0028]
In the broadest sense of the invention, the first component is either a typical antipsychotic or an atypical antipsychotic. Similarly, when considering the present invention in its broadest sense, the second component is a compound that functions as a muscarinic agonist. It is preferred to use one typical antipsychotic or one atypical antipsychotic as the first component, but if necessary or desired, combine a combination of two or more antipsychotics into the first component. Can be used as Similarly, it is preferred to use one muscarinic agonist as the second component, but if necessary or desired, a combination of two or more muscarinic agonists can be used as the second component.
[0029]
While all combinations of the first and second component compounds are useful and valuable, certain combinations are particularly valuable and preferred. In general, combinations and methods of treatment with atypical antipsychotics as the first component are preferred. Particularly preferred are treatment combinations and methods using olanzapine as the first component. Moreover, treatment combinations and methods using xanomeline as the second component are preferred. Particularly preferred are combinations and methods using olanzapine as the first component and xanomeline as the second component. When the first component is olanzapine, it is particularly preferred that it is a Form II olanzapine polymorph described in US Pat. No. 5,229,382. Type II olanzapine is characterized by an X-ray powder diffraction pattern of a well manufactured sample with an interplanar spacing of 10.2689. The X-ray diffraction pattern of type II olanzapine is copper K having a wavelength λ = 1.541 °._αIt can be obtained using a Siemens D5000 X-ray powder diffractometer with a radiation source.
[0030]
More preferably, the olanzapine Form II polymorph is administered as a substantially pure Form II olanzapine polymorph. As used herein, the term "substantially pure" refers to less than about 5% of Form I, preferably less than about 2% of Form I, and more preferably less than about 1% of Form I. Means type II. In addition, "substantially pure" Form II contains less than 0.5% of related substances. Here, the term "related substances" means undesirable chemical impurities or residual solvents or water. In particular, "substantially pure Form II should contain less than about 0.05% acetonitrile, more preferably less than about 0.005% acetonitrile. In addition, the present invention Polymorphs should contain less than 0.5% associated water.
[0031]
Olanzapine Form II is preferred, but the term “olanzapine” as used herein, unless otherwise indicated, encompasses all solvates and polymorphs.
[0032]
The following terms used herein have the indicated meanings.
[0033]
The term "halogen" means a fluoro, chloro, bromo or iodo atom.
[0034]
The term "C_{1 to 15}"-Alkyl" means a branched or straight-chain alkyl group having 1 to 15 carbon atoms. Typical C_{1 to 15}The alkyl group includes, but is not limited to, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, and the like.
[0035]
The term "C_1-4"-Alkyl" means a branched or straight-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Typical C_1-4Alkyl groups include, but are not limited to, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
[0036]
The term "C_1-6"-Alkyl" means a branched or straight-chain alkyl group having 1-6 carbon atoms. Typical C_1-6Alkyl groups include, but are not limited to, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, and the like.
[0037]
The term "C_2-15"-Alkenyl" means a branched or straight-chain group having 2 to 15 carbon atoms and at least one double bond. Examples of such groups include, but are not limited to, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, hexenyl, pentenyl, heptenyl, octenyl and the like.
[0038]
The term "C_2-5"-Alkenyl" means a branched or straight-chain group having 2-5 carbon atoms and at least one double bond. Examples of such groups include, but are not limited to, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, pentenyl, 2,2-dimethylpropenyl, and the like.
[0039]
The term "C_2-15"-Alkynyl" means an unsaturated branched or straight-chain radical having 2 to 15 carbon atoms and at least one triple bond. Examples of such groups include, but are not limited to, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 1-hexynyl, 1-heptynyl, and the like.
[0040]
The term "C_2-5-Alkynyl] means an unsaturated branched or straight-chain group having 2 to 5 carbon atoms and at least one triple bond. Examples of such groups include, but are not limited to, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl, and the like.
[0041]
The term "C₃~ C₁₀"Cycloalkyl" means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, and cyclodecyl.
[0042]
The term "C_4-12"-(Cycloalkylalkyl)" refers to "C" in the manner where the total number of carbon atoms in the group is from 4 to 12._1-4“C” attached to an “alkyl” group₃~ C₁₀"Cycloalkyl". Typical C_4-12The-(cycloalkylalkyl) group means, for example, cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclopropylpropyl, cyclopropylbutyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexylmethyl, 3-cyclopentylpropyl, 3-cyclopentylpropyl, It means cyclopentylpropyl and the like.
[0043]
The term "C_1-4"-Alkoxy" means a branched or straight-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms bonded to an oxygen atom. Typical C_1-4-Alkoxy groups include, but are not limited to, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, butoxy and the like.
[0044]
The term "pharmaceutically acceptable salt" includes physiologically acceptable salts often used in medicinal chemistry. Many of these salts are described in the Journal of Pharmaceutical Sciences, 66, 2 (1997). Some of the compounds used in the present invention can form salts, and salt forms of the drug are commonly used because they crystallize more easily and are more easily purified than the free bases. Will be understood by those skilled in the art. In all cases, the use of the above medicaments as salts is encompassed in the description herein, which is often preferred and all pharmaceutically acceptable salts of the compounds Is included in their naming. The term "pharmaceutically acceptable salts" is also understood to mean acid addition and base addition salts. Thus, pharmaceutically acceptable salts are formed from pharmaceutically acceptable acids or bases well known in the art. Typical inorganic acids used to form the acid addition salts include hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, hypophosphorous, metaphosphoric, pyrophosphoric, and the like. For example, it is also possible to use acid addition salts derived from aliphatic monocarboxylic and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic acids and hydroxyalkanedioic acids, aromatic acids, fatty acids and aromatic sulfonic acids. it can. Thus, their pharmaceutically acceptable salts are acetate, phenylacetate, trifluoroacetate, acrylate, ascorbate, benzoate, chlorobenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate. Methoxybenzoate, methylbenzoate, methylbenzoate, o-acetoxybenzoate, naphthalene-2-benzoate, isobutyrate, phenylbutyrate, hydroxybutyrate, butyne-1,4- Carboxylate, hexine-1,4-dicarboxylate, caprate, caprylate, cinnamate, citrate, formate, fumarate, glycolate, heptanoate, hippurate, Lactate, malate, maleate, hydroxymaleate, malonate, mandelate, methanesulfonate, nicotinate, isonicotinate, nitrate, Acid salt, phthalate, terphthalate, propiolate, propionate, phenylpropionate, salicylate, sebacate, succinate, suberate, benzenesulfonate, p-bromobenzenesulfonic acid Salt, chlorobenzenesulfonate, ethanesulfonate, 2-hydroxyethanesulfonate, methanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, p-toluenesulfonate, xylenesulfone Acid salts and tartrate salts.
[0045]
The following examples include more specifically describing the preparation of compounds for use in the methods of the invention. These examples are not intended to limit the invention in any way.
[0046]
Unless otherwise stated, terms used in the following Examples and Preparations have their ordinary meanings. For example, “° C.” means degrees Celsius. "Mmol" means millimole. "Kg" means kilogram. "G" means grams. "Mg" means milligram. “ML” means milliliter. "L" means liter. "Brine" means a saturated aqueous sodium chloride solution. "Min" means minute. "H" means time.
[0047]
Example 1
Production of xanomeline
To a solution of sulfur monochloride (disulfur dichloride) (2.4 mL, 30 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 mL) was added α-amino-α- (3-pyridyl) acetonitrile (Archive der Pharmazie (4) (1956). )) (1.70 g, 10 mmol) was added slowly. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Water (20 mL) was added, the aqueous phase was extracted with ether, and the ether phase was discarded. A 50% aqueous potassium hydroxide solution was added to the aqueous phase to bring the pH to> 9. The aqueous phase was extracted several times with ether, and the ether phase was dried and evaporated. The residue was purified by chromatographic purification (SiO, sub2, eluent: ethyl acetate / dichloromethane (1: 1)). The 3- (3-chloro-1,2,5-thiadiazol-4-yl) pyridine was collected to give a yield of 45% (880 mg). M⁺: $ 197.
[0048]
To a solution of sodium (230 mg, 10 mmol) in 1-hexanol (15 ml) was added 3- (3-chloro-1,2,5-thiadiazol-4-yl) pyridine (490 mg, 2.5 mmol). The mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours and evaporated. The residue was dissolved in water and extracted with ether. The combined organic phases were dried and evaporated to give 3- (3-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) pyridine.
[0049]
A mixture of methyl iodide (0.5 mL, 7.5 mmol) and 3- (3-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) pyridine (658 mg, 2.5 mmol) in acetone (5 mL) was added at room temperature. For 18 hours. The 3- (3-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1-methylpyridinium iodine precipitated from the solution was collected by filtration to give 0.81 g (80%).
[0050]
Sodium borohydride (230 mg, 6 mmol) was added to 3- (3-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -2-methylpyridinium iodide (810 mg, 2 mmol) in ethanol (99.9%, 20 mL). )) In addition to the solution, the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After evaporation, the residue was dissolved in water and extracted with ethyl acetate. The dried organic phase is evaporated and the residue is subjected to column chromatography (SiO₂(Eluent: ethyl acetate / methanol (4: 1)). 3- (3-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine oxalate is crystallized from acetone as oxalate. 350 mg (Mp @ 148 ° C .; M⁺(# 281) was obtained.
[0051]
Example 2
Industrial olanzapine
Embedded image

In a suitable three-necked flask, the following was added.
Dimethyl sulfoxide (for analysis): 6 volumes
Intermediate 1: 75 g
N-methylpiperazine (reagent): {6 equivalents.
[0052]
Intermediate 1 can be prepared using methods known to those skilled in the art. For example, the preparation of Intermediate 1 is taught in US Pat. No. 5,229,382.
[0053]
A sub-surface nitrogen sparge line was added to remove any ammonia formed during the reaction. The reaction was heated to 120 ° C. and kept at that temperature throughout the reaction time. The reaction was followed by HPLC until 5% of intermediate 1 remained unreacted. After the reaction was completed, the mixture was cooled slowly to 20 ° C. (about 2 hours). The reaction mixture was then transferred to a suitable three neck round bottom flask and water bath. To this solution, methanol for reagent (10 volumes) was added while stirring, and the reaction solution was stirred at 20 ° C. for 30 minutes. Water (3 volumes) was added slowly over about 30 minutes. The reaction slurry was cooled to 0-5 ° C and stirred for 30 minutes. The product was filtered and the wet cake was washed with cold methanol. The wet cake was dried under vacuum at 45 ° C. overnight. The product was identified as technical olanzapine. Yield: 76.7%; Potency: 98.1%.
[0054]
Example 3
Type II olanzapine polymorphism
An industrial sample of 2-methyl-4- (4-methyl-1-piperazinyl) -10H-thieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepine (270 g) was added to anhydrous ethyl acetate (2.7 L). Suspended. The mixture was heated to 76 ° C and kept at 76 ° C for 30 minutes. The mixture was cooled to 25C. The resulting product was isolated using vacuum filtration. The product was identified as Form II using X-ray powder analysis.
Yield: 197 g.
[0055]
The method of making Form II above gives a pharmaceutically excellent product with a potency greater than 97%, <0.5% total related substances, and> 73% isolated yield.
[0056]
According to the invention, the combination is usually administered in the form of a pharmaceutical composition. Additional therapies of the present invention are provided by administering the first component together with the second component in any manner that simultaneously provides effective levels of the compound in the body. Oral administration of the additional combination is preferred. They can be administered together in a single dosage form or separately.
[0057]
Oral administration is not the only route or the only preferred route. For example, transdermal administration can be highly desirable for patients who forget to take or are impatient with oral medications. One of the drugs can be administered by one route (e.g., oral) and the other by transdermal, percutaneous, intravenous, intramuscular, intranasal or rectal routes. . The route of administration can be varied in any manner limited by the physical properties of the drug and the convenience of the patient and caregiver.
[0058]
Additional combinations can be administered as a single pharmaceutical composition, a pharmaceutical composition containing both compounds is an important aspect of the invention. Such compositions may take any pharmaceutically acceptable physical form, but orally usable pharmaceutical compositions are particularly preferred. Such additional pharmaceutical compositions will contain an effective amount of each compound, wherein the effective amount is related to the daily dose of the compound to be administered. Each additional dosage unit may contain the daily dose of the entire compound, or may contain a portion of the daily dose (eg, one third or one half of the dose). Is also good. Alternatively, each dosage unit may contain a whole dose of one of the compounds and a portion of the dose of the other compound. In such a case, the patient would take one of the combination dosage units daily and one or more units containing only the other compound. The amount of each drug to be included in each dose unit will depend on the nature of the drug selected for treatment, and other factors such as the indication to which the additional therapy is being given.
[0059]
The inert ingredients of the additional pharmaceutical composition and the method of formulation are conventional, except in the presence of the combination of the present invention. The usual formulation methods used in pharmaceutical science can be used herein. The usual types of compositions can be used, e.g. tablets, mastications, capsules, solutions, parenteral solutions, intranasal sprays or powders, troches, suppositories, transdermal patches and suspensions including. In general, the compositions will comprise a total of about 0.5% to about 50% of the compound, depending on the desired dose and the type of composition used. However, the amount of the compound is best defined as an effective amount, ie, the amount of each compound that will provide the desired dose to patients in need of such treatment. The activity of the additional combination does not depend on the nature of the composition, so the composition is formulated solely for convenience and economy. Any of the combinations can be formulated into a composition in any desired form. A description of the different compositions is provided, followed by some typical formulations.
[0060]
Capsules are made by mixing the compound with a suitable diluent and filling the proper amount of the mixture in capsules. Common diluents include inert powdered substances, such as many types of starch, powdered cellulose (especially crystalline and microcrystalline cellulose), sugars (eg, fructose, mannitol and sucrose), grain flours. , As well as similar edible powders.
[0061]
Tablets are prepared by direct compression, by wet granulation or by dry granulation. These formulations usually include a diluent, binder, lubricant and disintegrant, and the compound. Typical diluents include, for example, various types of starch, lactose, mannitol, kaolin, calcium phosphate or sulfate, inorganic salts (eg, sodium chloride) and powdered sugar. Powdered cellulose derivatives are also useful. Typical tablet binders are substances such as starch, gelatin and sugars (eg, lactose, fructose, glucose). Natural and synthetic rubbers are also convenient, and include acacia gum, alginate, methylcellulose, polyvinylpyrrolidine and the like. Polyethylene glycol, ethyl cellulose and wax can also act as a binder.
[0062]
Lubricants are required in tablet formulation to prevent tablets and punches from sticking to the die. Lubricants are selected from slippery solids (eg, talc, magnesium and calcium stearate, stearic acid) and hydrogenated vegetable oils.
[0063]
Tablet disintegrants are substances that swell when wetted to break up the tablets and release the compound. They include starch, clay, cellulose, algin and gum. More specifically, it is possible to use, for example, corn starch and potato starch, methyl cellulose, agar, bentonite, wood cellulose, powdered natural sponge, cation exchange resin, alginic acid, guar gum, citrus pulp and carboxymethyl cellulose, and sodium lauryl sulfate. it can.
[0064]
Tablets are often coated with sugar as a flavoring or sealant. The compounds can also be formulated as chewable tablets by using large amounts of palatable substances (eg, mannitol) in the formulation, as is currently well established. Preparations that resemble tablets that dissolve quickly may also be used to ensure that the patient consumes the dosage form and avoids the difficulties of swallowing solids that bother some patients. There are many.
[0065]
If it is desired to administer the combination as a suppository, the usual bases can be used. Cocoa butter is a traditional suppository base, which can be modified by the addition of waxes to slightly increase its melting point. In particular, water-miscible suppository bases containing polyethylene glycols of various molecular weights are also widely used.
[0066]
Transdermal patches have become popular recently. Typically, they comprise a resin composition that dissolves or partially dissolves the drug, which is held in contact with the skin by a film that protects the composition. Recently, many patents exist in the field. Other more complex patch compositions have also been used, particularly those having a perforated membrane with a myriad of pores, through which the drug is pumped by osmosis. Transdermal patches for the administration of xanomeline are described in US Pat. No. 5,980,933.
[0067]
For the interest and information of scientists in the field of medicine, the following typical formulations are presented.
Formulation Example 1
A hard capsule is prepared using the following ingredients.
[Table 1]

[0068]
Formulation Example 2
A tablet is prepared using the following ingredients.
[Table 2]

[0069]
The ingredients are mixed and compressed to give a tablet.
[0070]
Avoidance behavior in rats
In the conditioned avoidance test, animals learn the response during the conditioned stimulus to avoid providing moderate shock. The response during the conditioned stimulus is called the avoidance response. The response during shock is called the escape response. If the animal does not respond during either the conditioned stimulus or during the delivery of the shock, the dysresponse is indicative of a dyskinesia. Animals learn and avoid 99% of the time. Because animals elicit an escape response, antipsychotics reduce the percentage of avoidance response without interfering with the animal's ability to respond. The percentage of unresponsiveness is taken as a measure of motor impairment.
[0071]
Rats were required to press the response lever in the experimental chamber to avoid or escape the limb-shock. Each experimental session consists of 50 trials. During each trial, the chamber was illuminated and sounded for up to 10 minutes. Upon reaction during the sound, the sound and lighting were immediately turned off, ending the trial. If there was no response between the sounds alone, a sound plus foot shock (2.0 mA) was given for up to 10 minutes. Upon responding during the shock, the trial was terminated, immediately stopping the shock, sound and lighting.
[0072]
The synergistic effect of the combination of the present invention is to administer an inert or relatively inert dose of one component (eg, a selected muscarinic agonist) and various doses of the other component. Can be shown by If the effect is simply additive, the result will be additive. If the effects are synergistic, the dose of the second component required to achieve a sufficient effect will be reduced. In particular, the combination is synergistic if the doses of both components are inactive when administered alone, but show sufficient efficacy when given in combination.
[0073]
The results for representative combinations of the present invention are shown in the table below.
[Table 3]

[Table 4]

Claims (11)

A method for treating a patient suffering from or susceptible to psychosis, comprising an effective amount of a first component, which is a typical antipsychotic or atypical antipsychotic, and a muscarinic agonist. The method comprising administering an effective amount of a second component. 2. The method of claim 1, wherein the first component is olanzapine and the second component is xanomeline. 2. The method of claim 1, wherein the patient has schizophrenia. 3. The method of claim 2, wherein the patient has schizophrenia. A method for treating a patient suffering from or susceptible to Alzheimer's disease, comprising an effective amount of a first component, which is a typical antipsychotic or atypical antipsychotic, and a muscarinic agonist Administering an effective amount of a second component that is: A pharmaceutical composition comprising an effective amount of a first component that is a typical or atypical antipsychotic, and an effective amount of a second component that is a muscarinic agonist. Use of an effective amount of a first component, which is a typical or atypical antipsychotic, and a second component, which is a muscarinic agonist, in the manufacture of a medicament for treating psychosis. The use according to claim 7, wherein the first component is olanzapine and the second component is xanomeline. The use according to claim 7, wherein the patient has schizophrenia. 9. The use according to claim 8, wherein the patient has schizophrenia. Use of a first component that is a typical or atypical antipsychotic and a second component that is a muscarinic agonist in the manufacture of a medicament for treating Alzheimer's disease.