JP2004502634A - Substrates and drugs for positively affecting collagen - Google Patents
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Abstract
本発明は、基質および／または前記基質および／または基質群を含む組成物の使用に関し、前記基質および／または基質群は、コラーゲンを安定化し、増加させ、および／または回復させるために、エストロゲンの形成および／または効果を阻害する。好ましい基質はアロマターゼ阻害剤および／または抗エストロゲンである。任意に、５−アルファ−リダクターゼ阻害剤も使用される。The present invention relates to the use of a substrate and / or a composition comprising said substrate and / or substrate group, said substrate and / or substrate group comprising estrogen for stabilizing, increasing and / or recovering collagen. Inhibit formation and / or effect. Preferred substrates are aromatase inhibitors and / or antiestrogens. Optionally, 5-alpha-reductase inhibitors are also used.
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、性ホルモンの末梢局在、組織−または器官−細胞特異的合成にプラス方向に影響を及ぼす基質および薬剤の使用、およびそれに対して関連した治療的または予防的適用に関する。本発明は特に、コラーゲンにプラス方向に影響を与えるための、係る基質および薬剤の使用に関する。この目的のために、皮膚、靱帯、筋膜、腱、軟骨、骨、象牙質および動脈、静脈、尿道管壁または他の管壁のようなコラーゲン含有体部分に対する適用が企図される。種々の疾患の予防および治療用として、特に有用な可能性がその結果として存在する。本発明での語句、「プラス方向に影響を及ぼす（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ）」は、コラーゲンまたはコラーゲン繊維の十分な安定化、増加および／または回復を意味する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の背景に関して、性ホルモンの末梢局在、組織−または器官−細部特異的産出の内容を以下に記述する。
【０００３】
テストステロンは、男性ホルモンの本質である。その効果は、アンドロゲンレセプターと呼ばれるものを介して発現される。すべてのステロイドホルモンのように、テストステロンは、転写を制御するその転写因子とともに働く（Ｒｏｙ １９９５）。アンドロゲンレセプターは、アンドロゲンの結合に際してその構造を変化させ、その発現がアンドロゲンによって影響を受ける、関連する遺伝子に向かって細胞核に移動する。テストステロン自体は、アンドロゲンレセプターに特に強くは結合せず、まず細胞内でわずかに化学的に改変されなければならない。酵素９５−アルファ−リダクターゼは、ステロイドホルモン分子中の一本の二重結合を除去し、ジヒドロテストステロン（ＤＨ）を生成し、テストステロンに比べてアンドロゲンレセプターに対して１０倍高い親和性を有する（Ｇｒｉｎｏ，１９９０）。ジヒドロテストステロンはまた、５−アルファ−ジヒドロアンドロステンジオンより生成されてもよく、ジヒドロテストステロン自体が、５−アルファ−リダクターゼによってアンドロステンジオンより生成されたものである。この経路は、たとえば男性および女性の生殖器皮膚において強く支配する（Ｓｔａｎｃｚｙｋ，１９９０）。
【０００４】
したがって、標的器官の前、すなわち末梢では生じないこの変換が、テストステロン−誘導効果を強く増強する。たとえば、皮膚において、この効果には、（頭皮を除いて）髪増殖の促進、および皮脂性腺の活性の増加が含まれる。５−アルファ−リダクターゼ活性およびアンドロゲンレセプター両方を有する細胞のみが、生理学的な量でのテストステロンによって相応じて刺激されることが可能である。テストステロンは、単に精巣、少数の集団としてまた副腎が起源である。男性のテストステロン濃度は２８０〜１１００ナノグラム／ミリリットルであり、女性は１５〜７０ナノグラム／ミリリットル（エストラジオール：〜０．４５ナノグラム／ミリリットル）である。
【０００５】
ジヒドロテストステロンのみではなく、テストステロン自体に関しても、末梢において、細胞内合成経路が存在する（Ｌａｂｒｉｅ １９９５）。しかしながら、そこで産出されたテストステロンは血流によって伝送されず、それが同一の細胞内でのＤＨＴへのその変換の後に生成されるような細胞内で機能する。末梢で産出されたテストステロンの前駆体は、副腎より血液内に放出される。前駆体は、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）であり、マイクロモル濃度で血液中に存在する。デヒドロエピアンドロステロンは、単純拡散によって細胞膜を介して簡単に侵入し、細胞内で他の分子に変換される。最後に、３−ベータ−ヒドロキシ基がケト基に変換され、Ｂ環の二重結合がＡ環に移動する（３−ベータヒドロキシステロイド−デヒドロゲナーゼ／イソメラーゼ、３−ベータＨＳＤ）。テストステロンへの単なる小段階である、アンドロステンジオンがこれによって産出される（１７−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼによる、Ｃ−１７のケト基のヒドロキシル基への変換）。次いで、同一または他の細胞内で、このテストステロンが強力なアンドロゲンＤＨＴに変換される。比較的高濃度で血中に存在する前駆体を使用することで、したがって、上述した２つの酵素を有する細胞がそれ自体産出することができ、さらに５−アルファ−リダクターゼに接触でき、したがってＤＨＴを産出できるような環境に、テストステロンを改変するかまたは放出できる。
【０００６】
末梢組織でのＤＨＥＡのアンドロステンジオンへの変換の程度は、一方ではＤＨＥＡレベルに依存し、しかしまた他方では、３−ベータ−ＨＳＤの活性に依存する。後者は、精巣においてだけではなく、末梢組織においても、黄体刺激ホルモン（ＬＨ）によっておそらく刺激される（Ｖｅｎｅｎｃｉｅ、１９９９）。
【０００７】
脳における特定の構造物は、テストステロン濃度を感作できる。これらは、テストステロンが極めて低いと感作した場合、ＬＨがより放出される効果に対して、要求が精巣腺に指向される。このことから、たとえば皮膚のような関連する末梢組織でのアンドロステンジオンまたはテストステロンもまた刺激される。５−アルファ−リダクターゼが存在する場合、ここでアンドロゲン効果がより作用する。
【０００８】
女性において、脳はアンドロゲン濃度の代わりにエストロゲン濃度を決定する。それらの減少はまた、ＬＨ放出を介して、関連して確立された組織内での、ＤＨＥＡのアンドロステンジオンへの末梢変換の増強を導く。テストステロンに加えて、アンドロステンジオンもまた、エストロンに変換可能である。そのために応答可能である酵素はアロマターゼであるが、これはテストステロン産出酵素１７−ベータ−ＨＳＤのようにいたるところに存在はしない。アロマターゼはまた、皮膚に存在し（Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔ，１９９８，Ｔｈｅｉｎｔｚ，１９８９、Ｍｉｌｅｖｉｃｈ，１９８８、Ｓｖｅｎｓｔｒｕｐ １９９０、Ｍｉｌｅｖｉｃｈ，１９９０、Ｄｉｊｋｓｔｒａ １９８７）、また他の組織−または器官−特異的細胞に存在する。エストロンは、単に弱い効果的エストロゲンであるだけであり、したがって、テストステロンのように、その効果を完全に表示するために、標的細胞内でまず活性ホルモンに変換されなければならない。これは、エストロゲンをより活性なエストラジオールに変換する１７−ベータ−ＨＳＤによって行われる。細胞レベルにおけるエストラジオールの活性の機構は、ＤＨＴのそれと相関する。これは、細胞内ホルモンレセプターを介して作用し、転写因子として相当する遺伝子を選択的に活性化する。しかしながら、エストラジオールはまた、エストロンだけではなく、これもアロマターゼによってエストロゲンに変換可能であるテストステロンを介して、アンドロステンジオンより細胞内で生成される。この時点で、これは活性エストロゲンである、エストラジオールに直接変換される。特定の標的細胞内で、テストステロンはまた、その酵素がより活性であるかに依存して、それぞれ単一の酵素的触媒工程によって、高活性なアンドロゲンまたは高活性のエストロゲンにも変換可能である。したがって、末梢組織におけるエストロゲンまたはアンドロゲンからのホルモン効果を提供するために、生物は、卵巣または精巣いずれも必要ではなく、副腎のみが必要である（Ｌａｂｒｉｅ １９９５，Ｌａｂｒｉｅ １９９７）。したがって、男性および女性両方が、関連する組織において、エストラジオールとテストステロン両方を産出できる。高活性のホルモンおよびその効果の産出が、同一の細胞内で起こり得ることから、本発明者らは、「ｉｎｔｒａｃｒｉｎｏｌｏｇｙ」を評する（Ｌａｂｒｉｅ １９９１）。
【０００９】
アロマターゼは、１７−ベータ−ＨＳＤと比べて広範囲には分布していないので、芳香族化されるべきステロイドは、エストロンまたはエストラジオールとは別の細胞内で産出される可能性がある。したがって、卵巣内の膜細胞がアンドロゲン性エストロゲン前駆体の産出のために特化しており、エストラジオールは近接する顆粒膜細胞内でそれら前駆体より産出される（Ｔａｍａｏｋａ １９８７、Ｒｏｂｅｒｔｓ １９９０）。この場合、その増殖が小胞の増殖に連結しているこれらの細胞のみが、血液中にエストラジオールを放出し、その濃度が、脳への小胞の大きさを示唆していることから、このことは妥当である。血液中のエストラジオールの特定の濃度において、排卵が起こる。これは、血液中のエストラジオールの特定の閾値濃度が超過することによってもたらされる、血液中のＦＳＨの濃度の突然の増加によって引き起こされる。ＤＨＥＡからのエストロゲンの直接産出は、胎盤における妊娠期間の間強く起こる。本質的な前駆体は硫酸形態、ＤＨＥＡ−Ｓである。ＤＨＥＡ−Ｓは、妊娠の副腎からは誘導されず、胎児より誘導される（Ｇｉｐｓ １９８０）。伝送または変換に効果がない場合、エストロゲンの特定の変性産物（１７−ケト−ステロイド）の診断的に特徴的な減少が尿で起こる。ＤＨＥＡを放出する硫酸化酵素がない場合（小児においてのみ起こる、先天性魚鱗癬）、母親の血液内のエストロゲン濃度の増加はない。皮膚での生殖器外性ホルモン産出は、胎児において早くも、明らかに役割を果たしている。母親の血液内にほとんどエストロゲンが存在しないことにもかかわらず、正常の自発的な出産がおこるようなさらなる条件は、アロマターゼの先天性の欠失である。胎盤はさらなるアンドロゲンをエストロゲンに変換せず、母親において、ひげさえも増殖する。このことは、母親の皮膚内での生殖器外性ホルモン産出の刺激に基づく可能性があり、これはヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）からのものである。この産出の増加は、エストラジオールが通常の出産で必要である局所におけるその効果に明らかに応答性であり、この産出はまた前駆体からのものである。胎盤から主として産出されたエストロゲンは、生物学的に全く不活性である。これらの産出の増加は、明らかに、臍帯血中の胎児前駆体の高濃度、およびそのベータ鎖が、ＦＳＨのそれとほぼ同一であり、したがって同一の生物学的効果を示す妊娠ホルモンｈＣＧによるアロマターゼの刺激に基づいている。妊娠女性において、性ステロイドの末梢産出はまた、ＬＨ／ｈＣＧレセプター（または他のメッセンジャー薬剤に対する可能性あるレセプター）を有する器官においても増強される。確かに、皮膚は係る器官に属している（Ｖｅｎｅｎｃｉｅ １９９９、Ｙｏｕ ２０００）。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、治療的効果が、性ホルモンの末梢局在、組織−または器官−細胞特異的存在または欠如を介して可能であるようにするために、生殖器外性ホルモン産出に好ましく影響を与えることである。
【００１１】
本発明によると、コラーゲンが、エストロゲンの産出および／または効果を阻害可能である基質を用いることによって関連したコラーゲン含有体部分においてプラス方向に影響を与えることができることが驚くべきことに見いだされた。基質またはこの基質を含む組成物の適用の後に、コラーゲン含有体部分において、コラーゲンが安定化し、増加し、および／または回復する。
【００１２】
【発明を解決するための手段】
この概念で、本発明は、基本的に新規なアプローチに従う。本概念の中心的問題は、そのために特に好適である基質によって性ホルモンの末梢局在、組織−または器官−細胞特異的産出における標的化した介入であり、すなわち本質的にエストロゲンの産出および／または効果を阻害するような基質である。アロマターゼが、これに関連して鍵となる酵素であることが発見されたので、アロマターゼ阻害剤が、本発明において使用するための本発明の好ましく好適な基質として役に立つ。ジヒドロテストステロンの産出の同時の、または追加的な阻害がまた、特に皮膚に適用したときに、好ましく効果的であり得る。この目的を達するために、好ましくは５−アルファ−リダクターゼ阻害剤、しかしまたアルファ−レセプターブロッカーが企図される。
【００１３】
前記基質（群）またはこの（これらの）基質（群）を含む組成物が、それらの活性の結果として、コラーゲン、特に皮膚のようなコラーゲン含有体領域内のコラーゲン繊維の含有量におけるプラス方向の影響を示し、それによってこれらの体領域をよりきつくまたは堅くすることが驚くべきことに見いだされた。生検によって、コラーゲン繊維の割合が増加したことがわかった。血液中のエストロゲン濃度を介した天然の影響と基本的に対比し、かつ公知のエストロゲン置換治療（ＨＲＴ）と対比して、局所生殖器外エストロゲン産出および／またはエストロゲンの局所効果が、本発明の使用にしたがった特定の基質または本基質を含んでいる組成物の使用によって減少し、阻害される場合に、コラーゲンにおけるプラス方向の影響が、特定の標的局所で実施可能であることが考えられる。
【００１４】
本発明のさらなる観点において、コラーゲンの含量および安定性に不利な効果を与え得る、マイナス方向の影響を与える因子が、少なくとも部分的に、基質または本基質を含んでいる組成物を用いることで企図され、ヒトの体における有害な効果がそれによって改善可能であることがわかった。係るマイナス方向の影響を与える因子として、特にＬＨの放出の増加、日光照射への曝露の結果としてのビタミンＤの産出、およびグルココルチコイドの過剰な存在または投与が同定された。
【００１５】
【発明の実施の形態】
以上で言及したような本発明の概念の結果として、明らかな関わり合いおよび有用な化粧用および治療使用を、以下でさらに詳細に例示し提供する。医学的適用のために、適用のそれぞれの様式に関して、薬剤または薬理学的処方の産出に関して典型的である薬理学的に許容可能な添加物と共に、好適な基質が使用可能であり、治療的使用において適用できる。
【００１６】
語句「エストロゲン（ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ）」は、エストラジオール、エストロンおよびエストロールのような、エストロゲン様効果を有するすべての天然の、女性ホルモンを意味すると解釈するものである。
【００１７】
エストロゲンの産出および／または効果に関して阻害する基質として、以下にさらに詳細に記述する、特に２つの種類の基質が企図される。
【００１８】
一方で、これらは、抗エストロゲン、すなわちエストロゲンレセプターを遮断し、したがってアンタゴニストとしてエストロゲンの効果を阻害する基質である。
【００１９】
さらに、これらは、局所的にエストロゲンの生殖器外産出を阻害する可能性がある基質である。この目的を達成するために、（シトクローム−ｐ４５０）−アロマターゼのステロイド性および非ステロイド性阻害剤が企図される。アロマターゼは、副腎から由来し、血液を介して運ばれる、（デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）およびアンドロステンジオンのような）前駆体分子のエストロゲンへの化学的変換を触媒する中心的酵素である。結果として、この酵素の阻害は、エストロゲン産出の局所ｉｎ ｓｉｔｕ阻害を導く。これらの活性の特定の有益な経路のために、アロマターゼ阻害剤は、本発明にしたがった使用の適用のために好ましい。
【００２０】
アロマターゼ阻害剤の例には以下の基質が含まれる。
ステロイド性アロマターゼ阻害剤：
４−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン（Ｆｏｒｍｅｓｔａｎ ｕｎｄ Ｌｅｎｔａｒｏｎ）
６−メチレン−アンドロストラ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎ）
１０−（２−プロピニル）エストル−４−エン−３，１７−ジオン（ＭＤＬ １８９６２）
７−アルファ 置換アンドロステンジオン−誘導体
１，４，６−アンドロスタトリエン−３，１７−ジオン（ＡＴＤ）
１０−オキシラン−および１０−チイラン置換アンドロゲン
１０−プロパルギルエストル−４−エン−３，１７−ジオン
１０−プロパルギルエストル−４−エン−３，１７−プロピオン酸１０−（２−プロピニル）−誘導体
【００２１】
１３−レトロ−アンチプロゲスチン
１４−アルファ−ヒドロキシ−４−アンドステン−３，６，１７−トリオン（１４アルファ−ＯＨＡＴ）
１６−または１９−置換アンドロスト−４−エン
１９−（シクロプロピルアミノ）−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
１９−（エチルジチオ）−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン（ＯＲＧ ３０９５８）
１９−オキシラニル−および１９−チイラニル−ステロイド
１９−チオメチル−および１９−アジド−アンドロステンジオン
１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（Ａｔａｍｅｓｔａｎ）
【００２２】
２，２−ジメチル−４−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン
３−アルファ−メトキシアンドロスト−４−エン−６，１７−ジオン
３−ベータ−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−６−オン−誘導体
３−オキソ−１７−ベータ−カルボキシミドステロイドの３−デオキシアンドロゲン−１９−酸化誘導体
４−（フェニルチオ）−４−アンドロステン−３，１７−ジオン
４−（チオ−置換）−４−アンドロステン−３，１７−ジオン
４−アセトキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン
４−アミノ−アンドロステンジオン
【００２３】
４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン
４−ヒドロキシアンドロステンジオン（４−ＯＨＡ、ＣＧＰ３２３４９）
４−メトキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン
４−酸化アンドロスト−５−エン−１７−オンおよびその７−オキソ誘導体
４−アンドロステン−３，１７−ジオンの４−チオ置換誘導体
４−チオ置換−４−アンドロステン−３，１７−ジオン−誘導体
５−アルファ−ジヒドロ−ノルエチンドロン（ノルエチンドロンの代謝物）
５−アルファ−還元Ｃ１９−ステロイド
Ｃ−３および／またはＣ−６におけるカルボニル官能基ありまたはなしの５−アルファ−アンドロスタン−１７−オン
アンドロスト−４−エンの６−アルファ、７−アルファ−シクロプロパン誘導体
６−アルファ−フルオロテストステロン
【００２４】
６−ベータ−プロピル置換ステロイド
６，７−アジリニジルステロイドおよび関連化合物
デルタ−１，４，６−アンドロゲンの６−アルキル類似体
デルタ４，６−アンドロゲンの６−アルキル類似体
６−アルキル−および６−アリールアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
７−アルファ−および７−ベータ−アリールアルキル置換アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンの６−アルキルアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
【００２５】
６−アルキルアンドロスタ−４，６−ジエン−３，１７−ジオンおよびその１，４，６−トリエン類似体
６−アルキル−置換アンドロゲン
１，４−ジエン−、４，６−ジエン−または１，４，６−トリエン−構造を有する６−フェニルアルキル置換Ｃ１９−ステロイド
６−ブロモアンドロステンジオン
６−ヒドロキシ−イミノアンドロステンジオン
６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（ＦＣＥ２４３０４）
【００２６】
６−フェニルアルキル−置換アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
６−置換アンドロスト−４−エン−類似体
７−アルファ−（４’−アミノ）フェニルチオ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン
７−アルファ−置換アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン
７−アルファ−置換アンドロステンジオン
７−アルファ−（４’−アミノ）フェニルチオ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン
７−アルファ−アリールアルキル化アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン
【００２７】
７−アルファ−置換アンドロステンジオン
７−置換４，６−アンドロスタジエン−３，１７−ジオン
７−置換ステロイド
アンドロスト−４−エン−３，６−ジオン誘導体
アンドロスタ−５−エン−７，１７−ジオン−１９−ノル− および ５−ベータ，６−ベータ−エポキシ−誘導体
アンドロスト−４−エン−３，６，１７−トリオンのＡ−またはＢ−環置換誘導体
【００２８】
Ａ環結合ステロイド
ブロモアセトキシ−４−アンドロステン−３−オン
デルタ−１，４，６−アンドロゲン
デルタ−４，６−アンドロゲン
エピマー ６−ヒドロプロポキシアンドロステンジオン
エストル−４−エン−３，１７−ジオン （ＭＤＬ １８ ９６２）
エストル−４−エン−３，６，１７−トリオン
フラボノイド
ＲＵ４８６
【００２９】
非ステロイド性アロマターゼ阻害剤
６−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｖｏｒａｚｏｌ）、
２，２’−［５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−フェニレン］ビス（２−メチルプロプリオニトリル）（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、
４−［１−（シアノフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（Ｌｅｔｒｏｚｏｌ）
｛４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ−［１，５ａ］−ピリジン−５−イル）−ベンゾニトリル モノヒドロクロライド（Ｆａｄｒｏｚｏｌ）
ピリドグルテチミド（Ｒｏｇｌｅｔｉｍｉｄ）
アミノグルテチミド
【００３０】
１，２−イミダゾリル−メチル−シクロペンタノール−誘導体
１−［（ベンゾフラン−２−イル）フェニルメチル］−トリアゾールおよび−テトラゾール
１−［ベンゾフラン−２−イル）フェニルメチル］−イミダゾール（置換）
Ｎ，Ｎ−二置換−５−アミノピリミジン−誘導体の１−（ベンゾフラン−２−イルメチル）イミダゾール
１−イミダゾリル（アルキル）−置換ジ−およびテトラヒドロキノリン
１−ペンチル−３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン
１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンおよび誘導体
【００３１】
３−アルキル化３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン
３−シクオロアルキル−置換３−（４−ａアミノフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン
３−エチル−３−（４−ピリジル）ピペリジン−２，６−および５−アルキル誘導体
３−エチル−３−（４−ピリジル）ピペラジン−２，６−ジオン−類似体
４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−誘導体
４−シクロへキシルアニリン
【００３２】
アミノグルテチミド
ベンズイミダゾール−およびイミダゾール化合物
デルタ−１，４−ビス−ノルコラジエン酸
デルタ−１−テストラクトン
ピロリドニックおよびピペラジニックのイミダゾール誘導体
イミダゾリル−１，３，５−トリアジン
ＭＲ２０４９２およびＭＲ２０４９４（２つのインドリジノン誘導体）
ピリジル−置換インダノン、インダンおよびテトラリン
ｓ−トリアジン誘導体 ＳＦＦ１９
置換ピリジン
テストロラクトン
【００３３】
他のアロマターゼ阻害物
８−ブロモ−環状アデノシン一リン酸
ＦＲ９０１５３７
ヘキサメチルメラミン誘導体（ＳＡＥ９）
インスリン増感剤トログリタゾンおよびケトコナゾール
レトロゾール（Ｌｅｔｒｚｏｌｅ、ＣＧＳ２０２６７）
メファロクイン
ＭＰＶ−２２１３ａｄ
Ｎ−ｎ−オクタノイル−ノルニコチンおよび他のノル−ニコチン誘導体
【００３４】
Ｏｒｇ３３２０１
Ｒ７６７１３およびＲ７６７１３
セスキ−テルペン ラクトン
ＳＨ４８９
ＴＡＮ−９３１
甲状腺ホルモン
トバック アルカロイド誘導体
ＹＭ５１１
これらの基質およびその活性を特定化するため、たとえば「Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ」 Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ（ＤＥ）（１９９９）を参照する。
【００３５】
係るアロマターゼ阻害剤は、主として乳癌の医学治療的処置のための全身適用治療薬として知られている。この点について、「Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．」、Ｖｏｌ．４９、Ｎｏ．４−６、ｐｐ．２８１−２８７（１９９４でのＡ．Ｍ．Ｈ． Ｂｒｏｄｉ、「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ」、Ｖｏｌ．１２、Ｎｏ．１１、ｐｐ．２４６０−２４７０（１９９４）でのＫ．Ｍ．Ｅ．Ｈ．Ｇｗｙｎの概説記事を参照する。アロマターゼ阻害剤の決定および続くエストロゲンの減少に関しては、上述した概論記事中で示唆したさらなる文献引用物を参照し、たとえば「Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．」、Ｖｏｌ．７、ｐｐ．７８７−７９３（１９７６）でのＡ．Ｍ．Ｈ．Ｂｒｏｄｉ、および「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、Ｖｏｌ．２８、ｐｐ．７８８−７９５（１９８５）でのＤ．Ａ．Ｍａｒｓｈ ｅｔ ａｌ．を参照されたい。
【００３６】
特定のアゾール誘導体およびそのアロマターゼ阻害および抗真菌効果は、さらに欧州特許第ＥＰ−Ａ−０ ５７５ ２１０号に記載されている。
【００３７】
アロマターゼ阻害性質を有する基質が、ダイズグリシンに含まれること（Ｌｉｎｎｅ−ｓｙｓｔｅｍにしたがったＩＮＣＩ名）、およびこれらのダイズグリシン誘導アロマターゼ阻害剤が本発明において使用できることが見いだされた。これらのダイズグリシン誘導アロマターゼ阻害剤は、「グリシンダイズ」（ダイズ油またはダイズ抽出物、またはダイズステロール）を供給し、続いて液体クロマトグラフィーのような典型的な分離方法によって、特にＨＰＬＣの方法によってアロマターゼ阻害効果を有する成分を単離することで簡単に入手することができる。
【００３８】
ダイズグリシンのアロマターゼ阻害効果が、ダイズグリシンを酸化によって処理したときに増強可能であることがさらに見いだされた。ダイズグリシンから由来したこの酸化形態の合成は、ダイズグリシン（ダイズ油またはダイズ抽出物、またはダイズステロール）の酸化、および続く液体クロマトグラフィーのような典型的な分離方法によって、特にＨＰＬＣの方法によってアロマターゼ阻害効果を有する成分の単離によって簡単に実施される。酸化は、たとえば「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、Ｖｏｌ．１０４、ｐｐ．４７１８−４７２０（１９８２）でＹ．Ｆｕｊｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．に記載の方法にしたがった酵素的アプローチによって、またはたとえば「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」、Ｖｏｌ．４１、Ｎｏ．２０、ｐｐ．４５０９−４５１７（１９８５）でＰ．Ｗｅｌｚｅｌに記載の方法にしたがった化学的アプローチによって実施することができる。
【００３９】
抗エストロゲンの種類の基質に関する例として、特に非ステロイド性エストロゲンアンタゴニスト、タモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）（Ｚ−２−［４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）−フェノキシ］−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミン）およびアミノグルテチミド（３−（４−アミノフェニル）−３−エチル−２，６−ピペリジン−ジオン）、ならびにそれらの類似体および誘導体、たとえば３−ヒドロキシタモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェンおよび７−α−アルキル−スルフィニル−タモキシフェン−類似体（ＩＣＩ １８２，７８０）が挙げられる。これらの基質の特性、それらの有用性、ならびにさらなる好適な抗エストロゲンに関して、たとえば「Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ」、Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｃａｎｔｏｒ、Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ（ＤＥ）（１９９９）を参照されたい。
【００４０】
同様に、これらの抗エストロゲンは、従来主に乳癌の全身治療処置に関連して記載されてきた。
【００４１】
性ホルモンの生殖器外、細胞産出または効果が、より特異的に、そしてよりよく適用できるようにするために、エストロゲンの産出および／または効果の阻害に関して以上に記載した１つまたはそれ以上の基質を、ジヒドロテストステロンの産出および／または効果が追加的にまたは同時に阻害されるように、さらなる効果原理で混合してよい。このことは、５−アルファ−リダクターゼ阻害剤またはアルファ−レセプターブロッカーの使用によってもたらされ、そこで５−アルファ−リダクターゼ阻害剤の使用が特に好ましい。
【００４２】
それぞれの型にしたがって区別した、５−アルファ−リダクターゼ阻害剤の例には、以下のものが含まれる。
１型阻害剤：
ＬＹ１９１７０４（ベンゾキノリノン）
４，７−ベータ−ジメチル−４−アザコレスタン−３−オン（ＭＫ−３８６）および関連した４−アザステロイド
ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン
【００４３】
２型阻害剤：
ベンゾフェノン−およびインドールカルボン酸
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７−β−カルボキシアミド（フィナステリド（Ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄ））
二重阻害剤（１型および２型）：
３−カルボキシ−２０−ケト−ステロイド
６−アザステロイド
４−アザ−３−オキソ−５−アルファ−アンドロスト−１−エン−１７−ベータ−Ｎ−アリール−６−アザステロイド
ＦＫ１４３
【００４４】
非ステロイド性阻害剤
４−（１−ベンゾイル インドール−３−イル）ブチル酸
４−［３−［３−［ビス（４−イソブチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイル］−１Ｈ−インドール−１−イル］ブチル酸
ベンズアニリド−類似体
カルバモイルアルケニル−フェニルオキシカルボン酸誘導体
エチル−４−（１−メチル−２−オキソピぺリド−５−イル）ベンゾエート
【００４５】
ＦＫ１４３
Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−４−［３−（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソピリド−５−イル）プロピル］ベンズアミド
フェノキシ安息香酸誘導体
カルボキシアミド−およびフェニルアルキル−置換ピリドンおよびピペリドン
ナトリウム−４−［２−（２，３−ジメチル−４−［１−（４−イソブチルフェニルエトキシ］ベンゾールアミノ）フェノキシ］ブチレート（ＯＮＯ−３８０５）
（Ｚ）−４−２−［［３−［１−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）インドール−５−イル］−２−ペンテノイル］−アミノ］フェノキシ］ブチル酸（ＫＦ２０４０５）
【００４６】
ステロイド性阻害剤：
１７−ベータ−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−スルホン酸
１７−ベータ−カルバモイル−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３−カルボン酸
１７−ベータ−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メチル−４−アザ−５−アルファ−アンドロスタン−３−オン（４−ＭＡ）
１７−ベータ−Ｎ−（２−メチル−２−プロピル）−カルバモイル−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸
【００４７】
３−アンドロステン−３−カルボン酸（ステロイドアクリレート）
３−カルボキシ−１７−ベータ−置換ステロイド
４−アザ−３−オキソ−ステロイドファミリー
４−ヒドロキシ−アンドロステンジオン
４−メチル−４−アザ−５−アルファ−プレグナン−３−オン−２０（Ｓ）−カルボキシレート
６−メチレン−プロゲステロン−、−アンドロステン−および−アンドロスタン誘導体
【００４８】
フィナステリド（Ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄ）
プロゲステロン
ナトリウム−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５−アルファ−プレグナン−２０（Ｓ）−カルボキシレート
ステロイド性Ａ環アリールカルボン酸
ＴＺＰ−４２３８（ステロイド抗アンドロゲン）
アルファ−レセプターブロッカーの例として、Ｒ−（−）−５−｛２−［２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ペロピル］−２−メトキシ−ベンゾールスルホンアミド（タムスロシン（Ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ））が挙げられる。
【００４９】
ジヒドロテストステロンの産出および／または効果の阻害に対するこれらの基質はまた、良性前立腺肥大症の処置のためのみのように知られている（「Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ」、Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ（ＤＥ）、（１９９９）参照）。
【００５０】
特に好適な基質として、アロマターゼおよび５−アルファ−リダクターゼにおける阻害効果を両方示しているものが企図される。この二重機能特性を有する基質に関する例として、アンドロステンジオンと類似である、ステロール４−ヒドロキシアンドロステンジオン、およびその誘導体、たとえば上述のフォルメスタン（Ｆｏｒｍｅｓｔａｎ）、またはダイズステロールが挙げられる。
【００５１】
本発明において、エストロゲンおよびジヒドロテストステロン両方の産出、または効果の同時の阻害が、主に皮膚への局所適用のため、および毛増殖の制御のために新規であり、意味深いことが明らかになったため、以下でさらに詳細に記述するように、本発明は、さらに局所組成物、すなわち皮膚へ適用すべきことが確定される組成物を提供し、組成物は、エストロゲンにおける産出および／または効果、同時にジヒドロテストステロンの産出および／または効果を阻害するように、１つまたはそれ以上の基質（類）を含む。係る組成物は、局所に適用する局所処方で、特に化粧用に適用可能である。この混合効果原理は、それぞれ、一方でエストロゲンの産出または効果を阻害する性質、他方でジヒドロテストステロンの産出または効果を阻害する性質を有する基質の組合せで得ることが可能であり、そこで、上述したそれぞれの機能を有する基質類が好適である。制御性が改善されることから、５−アルファ−リダクターゼ阻害剤とのアロマターゼ阻害剤の組合せが、本発明において好ましい。この目的を達するために、適用した基質が上述したような二重機能性であり、アロマターゼ阻害および５−アルファ−リダクターゼ阻害の特性を有する実施様態が特に好ましい。
【００５２】
上述した基質または基質類は、局所薬理学的処方中にて投与できる。したがって、望ましくは、そして選択したように、薬理学的組成物は、それぞれ経口または局所投与のため、注射のため、吸入のため、または経皮治療のための典型的で公知の添加物を含む。薬理学的処方は、好ましくは局所適用、または経皮治療、注射または吸入に好適なように設計される。
【００５３】
係る処方内のエストロゲンの産出、または効果を阻害するための治療的に効果的な基質の含量は問題ではなく、それぞれの処置の場合にしたがって調節してよい。たとえば、総組成物中の治療的基質の含量は、０．０００１〜１０重量％）、好ましくは０．００１〜５重量％、特に０．３〜２重量％が好適である。さらに、任意に本添加物は、それぞれの処方に関して典型的な量で使用してよい。相当する濃度は、ジヒドロテストステロンの産出または効果の阻害に対する治療的基質の任意の添加的な使用に関して有効である。
【００５４】
エストロゲンの産出または効果、および任意にジヒドロテストステロンの産出または効果を制御するための異なる効果機構が相互に補足し、互いに好ましく影響を与える場合、上述した、そのために好適な基質を、望む効果を実施するための釣り合った割合で使用する。この組合せで適用すべき含量割合は、それぞれの要求に適合してよい。したがって、一方の型の基質、または他方の型の基質のどちらかが、どの活性の様式が主として望まれるかに依存して、たとえば優性であってよい。一方の型の基質の、他方の型の基質に対する量の質量割合は、たとえば、９０／１０〜１０／９０、特に６０／４０〜４０／６０の範囲である。
【００５５】
本発明の種々の観点は、１つまたはそれ以上の以下の症状を示す、人体における特定の状態に基づく。
−アロマターゼの活性の増加、
−人体でのＬＨおよび／またはｈＣＧの発現または産出の増加、
−人体でのグルココルチコイドの発現または産出の増加、またはグルココルチコイドの治療的適用、および
−たとえば日光に対する曝露の結果としての、ビタミンＤの産出の増加。
【００５６】
これらの状態は、天然の、または病理学的環境によって、自発的にまたは永久に、またはさらに生得的に存在し、または外部効果によって起こり得る。アロマターゼおよびおそらくまた５−アルファ−リダクターゼを含む、生殖器外性ホルモン産出に関わる酵素の本質的な刺激は、これらの影響を与える症状に関して共通の基礎として見ることができる。しかしながら、本発明において上述した基質の使用は、この刺激の原因として、コラーゲンの減少または弱化を中和する。アロマターゼを含む器官または組織には、皮膚、結合組織、骨、管壁（その壁にアロマターゼを含む大動脈も［Ｓａｓａｎｏ １９９０］）、血液細胞（特にマクロファージ）、筋肉、子宮、脳および他のものが存在する。
【００５７】
したがって、上述した症状を考慮すると、高い優先権を有する治療的使用のプロフィールは、骨粗鬆症、拡張蛇行静脈および下腿腫瘍、動脈硬化症、心筋梗塞および尿失禁のような根元的な疾患が高い疾患率であるために、重要性が高い。この関連において、皮膚、腱、骨、脈管の、そして顆粒尿路の壁が、それらのコラーゲン含量のために特に重要である。
【００５８】
同様に、特定の群の個人、たとえば閉経後の女性に特に影響を及ぼし得る。
この原因は、結局は確定していないが、しかし以下が仮定され得る。性ホルモンの生殖器外産出に関与する酵素の活性が、ＬＨまたはｈＣＧによって刺激される。通常アロマターゼがこの群の酵素に属している。性ホルモンの生殖器外産出は、ＬＨを介した他関連した酵素の増強によってのみではなく、より多量の前駆体の供給を介して刺激され得る。ＬＨ−レセプターは、副腎内に存在する。これらは、ＤＨＥＡを産出するステロイド合成細胞上に局在する（Ｐａｂｏｎ １９９６）。アロマターゼの活性はさらに、特にアロマターゼのｍ−ＲＮＡの転写を増強する、グルココルチコイドによって刺激され得る（Ｈａｒａｄａ １９９２）。皮膚の細胞、脂肪組織内の間質細胞において、および骨芽細胞において、組織特異的様式で発現しているエキソン１のプロモーターは、グルココルチコイド応答性区画を有し、これに対してグリココルチコイドレセプターが結合し、アロマターゼ遺伝子の転写を増強する（Ｚｈａｏ １９９５）。閉経後期は、ＬＨおよび下垂体からのＬＨの放出を制御するその放出ホルモンＬＨＲＨまたはＧｎＲＨの濃度が永久的に増加する状態である。永久的に増加したＬＨ濃度は、それに対して反応する可能性があり、アロマターゼを有する組織におけるエストラジオールの局所産出の永続的な増加を導く可能性がある。このことは、結果として、コラーゲン繊維のその含量の減少となる可能性がある。
【００５９】
以下に、個々の例を、特に好適な適用領域および処置の方法に関して記載する。
【００６０】
皮膚
妊娠中の皮膚の本質的な変化は、広がった線条または条痕として解釈される妊娠線条である。同様の線条は、まさにＡＣＴＨ濃度のレベルによる血液ＡＣＴＨレベルの環状変異体の置換によって引き起こされたグルココルチコイドの血液レベルの永続的な増加に関連した状態であるＭｏｒｂｕｓ Ｃｕｓｈｉｎｇでも同様に発見されている。妊娠線条の皮膚の特徴は、コラーゲン含量の減少である。Ｉ型およびＩＩ型コラーゲンに関する遺伝子が、正常皮膚と比較して１０％のみ発現している（Ｌｅｅ １９９４）。アロマターゼは、繊維芽細胞およびケラチノサイト両方において、皮膚に存在している（Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ １９８４、Ｆｕｊｉｍｏｔｏ １９８６、Ｂｉｓａｔ １９８９、Ｈａｒａｄａ １９９２、Ｈｕｇｈｅｓ １９９７、Ｌａｃｈｇａｒ １９９９）。両方の細胞において、その発現は、グルココルチコイドによって増強可能である（Ｈａｒａｄａ １９９２、Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ １９９２、Ｉｄａ １９９１、Ｓｖｅｎｓｔｒｕｐ １９９０、Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ １９８１、Ｈｕｇｈｅｓ １９９７）。したがって、１９８４年の概論記事は、グルココルチコイド、またエストラジオールもコラーゲン減少効果を有すると結論付けている（Ｂｏｒｅｌ １９８４）。最近、分子レベルでのエストラジオールのコラーゲン減少効果が、腎糸球体の間質細胞において直接示された（Ｎｅｕｇａｒｔｅｎ １９９９、Ｓｉｌｂｉｇｅｒ １９９９、Ｋｗａｎ １９９６）。
【００６１】
しかしながら、確立された学問意見は、皮膚はエストロゲン依存器官であり、そこでエストロゲンは皮膚内のコラーゲン繊維の減少を導く可能性はなく、増加を導くに違いないというものである。
【００６２】
皮膚のコラーゲンは本質的にはＩ型である。したがって、Ｍ．Ｌ．Ｂａｒｋｌｉｎｋ ｅｔ ａｌ．（「Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」１９９３、７４（２）、ｐ．７２７−７３２）は、加齢にそって骨量および皮膚のコラーゲン含量が減少することを発見した。皮膚内のコラーゲン含量の減少と、加齢にそって更年期に関連する血液中のエストロゲン濃度の減少の間に相関が存在することが明らかになった。Ｄ．Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．（「Ｋｌｉｎ．Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒｉｆｔ」（Ｗｉｅｎ）１９９５、１０７、ｐ．６２２−６２５）は、エストロゲン依存、コラーゲン組織の閉経後減少が、超音波検査によって査定できることを報告しており、彼らは好結果の治療がエストロゲン置換治療（ホルモン置換治療、ＨＲＴ）に対する用量の最適化によって可能であると仮定している。他の専門家ら（たとえば「Ｔｈｅｒａｐｉｅ」１９９６、５１、ｐ．６７−７０および「Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ」１９９６、１９３、ｐ．２８９−２９４参照）もまた、特に閉経後期においておこる皮膚加齢に応答することに取り組んでいる。
【００６３】
しかしながら、エストロゲンが皮膚のコラーゲン含量を増加させる可能性は確かめられなかった。よって、エストラジオールの埋め込みが、未熟「架橋」ヒドロキシルシノルロイシンの有意な減少を導く（Ｈｏｌｌａｎｄ １９９４）。皮膚のコラーゲン含量のパーセンテージおよび主要な「架橋」（ヒスチジノ−ヒドロキシルシノルロイシン）の割合は変化しない。
【００６４】
ＨＲＴ（ホルモン置換治療）は、皮膚におけるコラーゲンの量も、合成比も変えない（Ｈａａｐａｓａａｒｉ １９９７）。時折、ＩＩＩ型コラーゲンの相対割合が、エストロゲンの添加後に増加する可能性があることが明らかになっている（Ｓａｖｖａｓ １９９３、Ｓｃｈｍｉｄｔ １９９６）。
【００６５】
たとえば外皮の解剖または弛緩化、しわおよび拡大線条の形成のような外部皮膚のコラーゲン結合状態を処置する場合、コラーゲンにおけるプラス方向の影響が、皮膚、すなわち表皮および真皮において局所的にもたらされることが本発明において明らかになった。したがって、公式の学問意見とは反対に、しかし実験的研究によって明らかになって、本発明において、皮膚のコラーゲン繊維の含量が、上述した基質を用いることによって、またはエストロゲンの産出または効果を局所的に阻害するための相当する処置によって皮膚内のアロマターゼ活性の局所阻害の方法にて増加することが本発明で明らかになる一方で、エストラジオールが直接的な局所コラーゲン減少効果を有するという発見が確立された。
【００６６】
皮膚内のアロマターゼの原理的阻害は、局所的に皮膚のコラーゲン繊維の割合を増加させるのに使用してもよい。このことは、顔面および開襟部位における条痕の美容用処置時、または（特に暗皮膚色の場合によく目視できる）より下腹部、大腿および臀部での妊娠線条または拡大線条に化粧的に影響を与える時に重要である。
【００６７】
基質の部分およびセリュウライトのような、内部皮膚の障害を起こした結合脂肪組織の処置のためのその能力、または脂肪細胞含有体部分を潤滑にするおよび／または減少させるためのその使用が、すでにＷＯ−Ａ−９７／３６５７０号およびＷＯ−Ａ−９９／１７７１２号より知られている。しかしながら、そこで記述されている現象は、浅在筋膜の内部皮膚脂肪結合組織にて起こり、一方で本発明のこの皮膚観点は、コラーゲンを特に含む皮膚部分、すなわち皮膚（表皮および真皮）ならびに強くコラーゲンを含む他の体部分を指向している。特に、局所エストロゲンの、一方で産出の、他方で効果の阻害と、浅在筋膜からは解剖学的および機能的両方で異なった皮膚での局所的なコラーゲンにおけるプラス方向の、直接的影響の間の驚くべきことに発見された相関において、これらの参考文献で明らかになるようなヒントはない。
【００６８】
したがって、皮膚自体における、記載の効果を表示するためには、浅在筋膜への皮膚の完全な機能的浸潤は、本発明においては必要ではない。本発明おけるコラーゲンのプラス方向の影響は、表皮において、および皮膚の真皮において直接的に、エストロゲンの相対的な欠失を介してもたらされる。このことは、皮膚の真皮が、アンドロゲンからエストロゲンを形成可能であり（Ｂｕｌｕｎ １９９８）、かつ繊維芽細胞（Ｍａｃｄｉａｒｍｉｄ １９９４、Ｔｏｄａ １９９４、Ｓｔａｉｂ １９９４、Ｊａｋｏｂ １９９５、Ｉｓｕｒｕｇｉ １９９６）およびケラチノサイト（Ｈｕｇｈｅｓ １９９７）両方がアロマターゼ酵素を有するためである。さらに、表皮および真皮はエストロゲン依存皮膚層であり、したがってまたエストロゲンレセプターを有している（ケラチノサイトにおいて、Ｈｕｇｈｅｓ １９９７、繊維芽細胞においてＤｉｅｕｄｏｎｎｅ １９９８）。皮膚（特に女性の皮膚）のアロマターゼ活性は、生まれつき発現されており、エストロゲンはコラーゲン繊維の含量を減少させ、女性の皮膚は生まれつき、より厚い男性の皮膚ほどコラーゲン繊維を含んでいない。女性の皮膚での局所エストロゲン濃度の減少に際し、コラーゲン繊維が増加する。女性の皮膚のエストロゲン濃度は、アロマターゼの局所活性によって大部分がもたらされているので、局所エストロゲン濃度の現象は、ケラチノサイトおよび皮膚繊維芽細胞におけるアロマターゼ活性の阻害によって実施される。したがって、皮膚アロマターゼの阻害は、コラーゲン繊維、特にＩ型コラーゲン繊維の増加を導き、したがって皮膚の厚さおよび緊張の増加を導く。これらの減少は、本発明の骨格内で試験した女性発端者によって認められ、処置期間の約４週間後に実験的に実証された。
【００６９】
皮膚におけるアロマターゼの局所阻害は、結果としてテストステロンへの経路のみがアンドロステンジオンに関して開かれていることになる。テストステロン自体もまた、エストラジオールへ芳香族化される場合があるが、しかし５−アルファ−リダクターゼが活性である場合、強力なアンドロゲンＤＨＴに変換される。皮膚は４−アルファ−リダクターゼが豊富であり（Ｍｅｓｔａｙｅｒ １９９６、Ｃｏｕｒｃｈａｙ，Ｌｕｕ−Ｔｈｅ １９９４）、それによって典型的な男性外観を示し得る（はげ、皮脂性腺、厚さ）。エストラジオールは５−アルファ−リダクターゼを阻害可能である（Ｃａｓｓｉｄｅｎｔｉ １９９１）。ここで、アロマターゼが阻害される場合、皮膚のエストラジオールが枯渇する。阻害およびエストラジオール欠損が、５−アルファ−リダクターゼに対する明らかな優位性を提供する２つの因子である。したがって、アロマターゼのみが局所的に阻害されている場合、皮膚のいくつかの男性化が起こり得る。さらに、テストステロンはすでに、少量（６ナノモル／Ｌ）で、アロマターゼの半最大阻害を提供する（Ｂｅｒｋｏｖｉｔｚ １９９０）。５−アルファ−リダクターゼの阻害によって、テストステロンによる皮膚の濃縮、およびしたがってまたアロマターゼの阻害が達成される。
【００７０】
男性化は、特に顔面にて避けられることが望ましい。したがって、皮膚のコラーゲン含量が局所的に増加することが望ましい場合、５−アルファ−リダクターゼがアロマターゼと共に阻害されることがとても有益である。５−アルファ−リダクターゼの阻害の欠失が、男性化の犠牲を伴って皮膚のコラーゲン含量のさらなる増加さえ明らかに可能にするであろう。両方の酵素を阻害する場合に、局所コラーゲン増加が皮膚において産出されるので、エストロゲン枯渇のみが、それに対して十分であることが明らかである。アロマターゼおよび５−アルファ−リダクターゼ両方の付随する阻害が、相当するダイズステロール、または公知の薬物基質のいずれかで起こる可能性がある（Ｈｓｉａｎｇ １９８７、Ｂｒｏｄｉｅ １９８９、Ｂｒｏｄｉｅ １９８９）。アロマターゼおよび５−アルファ−リダクターゼ両方が、ステロール骨格構造のＡ環中の３＝４−二重結合にて働く。より高濃度（３マイクロモル／Ｌ）での４−ヒドロキシアンドロステンジオンもまた５−アルファ−リダクターゼを阻害できることが文献にて記述されている。アロマターゼの臨界濃度は、約３ナノモル／Ｌである。したがって、たとえばアロマターゼを阻害するダイズステロール類もまた、５−アルファ−リダクターゼにおける阻害効果を示す。
【００７１】
皮膚の真皮におけるコラーゲンにプラス方向の影響を与えるために、記述した治療的基質（類）または組成物の局所添加のために適用するべき使用可能な基質に対して好適な処方、たとえば軟膏、クリーム、ゲル、エマルション（ローション）、粉末、油などが選択されてよい。この目的のために、組成物は、軟膏、クリーム、ゲル、エマルション、粉末または油などのような相当する処方のために典型的である添加物を含む。公知でありかつ商業的に入手可能である、従来の皮膚ケア薬剤が、本発明での使用に関してそれぞれの処方で好適である。係る処方に関する典型的な添加物として、たとえばアーモンド油、オリーブ油、ピーチストーン油、ピーナッツ油、ビーバー油などのような植物油、植物抽出物、エーテル性油、ビタミン油、脂質および脂肪様基質、リポイド、リン脂質、パラフィン、バセリン、ラノリン、ワックスなどのような炭化水素、界面活性剤、レシチン、ラノリン、アルコール、カロチンなどのようなさらなる皮膚薬剤、皮膚栄養物、香料、化粧薬剤、アルコール、グリセロール、グリコール、尿素、タルク、保存剤、日光保護剤、チタンホワイトおよび亜鉛ホワイトのような色素、抗酸化剤などが存在する。一般的に、水は、基礎的基質として役に立ち、それによって通常、硫酸脂肪アルコール、アルカリ石鹸、レシチン、トリエタノールアミンなどのような乳化剤の添加によって、Ｏ／Ｗ−またはＷ／Ｏ−エマルションが産出される。
【００７２】
他のコラーゲン含有体領域
皮膚の真皮でのコラーゲンの安定化、増加および／または回復の驚くべきことに発見された可能性に基づいて、本発明は皮膚真皮にだけではなく、軟骨、腱、靭帯、筋膜、動脈および拡張蛇行静脈のような静脈の、または尿道の壁細胞、下腿腫瘍のようなコラーゲン含有腫瘍、歯、骨、動脈硬化症プラークのコラーゲン皮膜などのような、適用の局所標的領域に関する、体の他の、特にコラーゲン含有部分に適用可能である。
【００７３】
膝の前方仙骨断列は、結合組織に影響をおよぼすスポーツをする女性の典型的な傷である。これは、男性よりも女性においてより頻繁におこる（Ｐｏｗｅｌｌ ２０００、ｄｅ Ｌｏｅｓ ２０００）。これは、排卵の時点で特におこる（Ｗｏｊｔｙｓ ２０００）。そこで、血液中の最も高いＬＨ濃度がまた明らかになり、したがって、閉経前期の女性での性ステロイドの最も高い生殖器外形成が明らかになる。明らかに、靭帯内での最も高い局所エストロゲン濃度が、けがに対してより感受性にする。膝の関節の靭帯はエストロゲンレセプターを有する（Ｓｃｉｏｒｅ １９９８）。
【００７４】
したがって、基質または本基質を含んでいる組成物を、高いコラーゲン含量を含む係る体部分の外科的手術の補助で任意に使用してよい。また美容外科の構成内で、美容目的での使用が好ましい。しかしながら、本発明において使用する基質または組成物はまた、たとえば軟骨塊体の支持または産出のため、または腱および靭帯を強化するために、外科処置に対する変法としても好適である。したがって適用のさらに有益な分野は、スポーツ医学であり、そこでスポーツのストレスによって引き起こされた腱、靭帯、筋肉および軟骨の異常または傷さえも中和作用の標的である。
【００７５】
係る適用のために、皮膚適用に関して上記したような特定の局所処方において、または望んだ標的局所内または局所において、１つまたはそれ以上の記述した基質を含む薬理学的に許容可能な液体または懸濁液の注入が特に好適である。注入を考慮すると、担体液体および他の成分の種類は、適用するそれぞれの場所にしたがって決定され、当業者によく公知である。
【００７６】
骨粗鬆症
更年期の間、骨基質の継続する慢性欠失が存在する。骨の支持タンパク質が継続的に減少するので、骨は、リン酸カルシウムに結合しない。この結果、ｘ−線方法によって決定可能である骨密度の減少となる。この発達は、エストロゲン、またはエストロゲンとゲスタゲンの添加（ホルモン置換療法；ＨＲＴ）によって伝統的に遅らせることができた。アンドロゲンの投与はまた、有益な効果を有する。血液中の非常に低い濃度の、加えて担体タンパク質に結合することによってそこに存在するエストロゲンまたはアンドロゲンによる骨の保護の機構は知られていない。
【００７７】
骨芽細胞はアロマターゼを含むので（Ｓｈｏｚｕ １９９８、Ｔａｎａｋａ １９９６）、以上で説明した考えにより、骨の量の減少が、エストロゲンの局所産出の増加のコラーゲン減少効果に基づくことを予想することが可能である。この刺激、すなわちＬＨの濃度の閉経後の増加が、ホルモンの添加によって明らかに低下し、したがって骨による再吸収が減少する可能性があり、このことは従来のＨＲＴの効果を説明している。事実、骨でのアロマターゼ活性は、骨芽細胞の程度と相関している（Ｎａｗａｔａ １９５）。
【００７８】
本発明の新規の概念にしたがうと、ここでアロマターゼを阻害することによって骨粗鬆症の継続を停止させることが可能である。任意にアロマターゼ阻害は、皮膚を介したステロイド性疎水性薬剤の拡散によって、経皮系によって、または全身で血液中に導入された阻害剤によって、筋肉系内への薬物の貯蔵の注入によって、または薬物を吸入することによって、局所で実施することができる。局所適用のために、市販されている（商標名：ランタロン（Ｌａｎｔａｒｏｎ））、４−ヒドロキシ−アンドロステンジオンが特に好適である。ステロールはアンドロステンジオンとほぼ同一であるので、皮膚を簡単に透過し、その活性中心における不可逆性なアロマターゼとの接触において占有する（自殺阻害）。したがって経口投与は時代遅れである。
【００７９】
エストロゲンの効果はまた、上述した抗エストロゲンを介したエストロゲンレセプターの遮断によっても実現可能である。乳癌のホルモン療法で適用されるタモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）が、最も広まっている基質としてここで提供される。
【００８０】
体内でのグルココルチコイドの過剰産出およびグルココルチコイド治療における副作用の回避
皮膚繊維芽細胞内と同様に、グルココルチコイドも骨芽細胞でのアロマターゼ発現を刺激する（Ｓｈｏｚｕ １９９８、Ｔａｎａｋａ １９９６）。確立された学問的意見に従うと、このことは、骨に対して相応に好ましいはずである。しかしながら、臨床実験は、グルココルチコイドの全身処置が、あまりにもあっけなく骨粗鬆症を導くことを示している（Ｊａｒｄｉｎｅｔ ２０００、Ｌｅｓｐｅｓｓａｉｌｌｅｓ ２０００）。このことは、確立された学問的意見によってではなく、上記した考えによってよく説明される。
【００８１】
体内のグルココルチコイドの異常な、過剰産出、またはグルココルチコイドでの治療は、結合組織の他の成分に、崩す様式で影響を与える。皮膚内のコラーゲン繊維はすでに、Ｍ．Ｃｕｓｈｉｎｇにおいて拡大線条と関連して言及されてきた。本質的にコラーゲン繊維からなる腱と靱帯の安定性と、グルココルチコイドの間の関連も明らかになってきた。グルココルチコイド治療の間、腱はよりしばしば粉砕する（Ｌｅｐｐｉｌａｔｈｉ １９９８）。グルココルチコイドはアロマターゼの発現を刺激するので、アキレス腱のような腱の傷つきやすさはこの機構を介して発揮されるということが妥当だと思われる。グルココルチコイドは、皮膚でのコラーゲン合成の減少を介して、結果としてその萎縮となる（Ｏｉｋａｒｉｎｅｎ １９９８）。皮膚および結合組織に影響を与える副作用の任意の場合に、本発明にしたがった付随する、任意に局所のまたは全身のアロマターゼ阻害が、グルココルチコイドによる治療の不利益な効果を避けることができるように、このことは、少なくとも部分的に、皮膚繊維芽細胞におけるアロマターゼ発現の刺激に基づいている。
【００８２】
心筋梗塞、脳梗塞および動脈硬化症プラーク
既に小児において、脂質が動脈の内壁に沈着するということが起こる。これらの白色がかった脂質は、そこに部分的に含まれるマクロファージと共に、「脂肪線条（ｆａｔｔｙ ｓｔｒｅａｋ）」と呼ばれるものを形成する。それは主にコレステロールエステルからなる。動脈硬化症プラークは、時がたつにつれこの「脂肪線条」より発達する可能性がある（Ｓｃｈｗａｒｔｚ １９９３）。これは、コラーゲン繊維の皮膜によって囲まれ、無定形コレステロールエステルおよび生または死マクロファージの内部に存在する最も内部の比較的大きな突出物である（Ｌｉｂｂｙ ２０００）。コラーゲン繊維皮膜が無傷であるかぎり、動脈硬化症プラークは臨床的に目立つものではない。しかしながら、破砕した場合、血液が、引き続く線維素原血栓を有する管内止血を素早く引き起こすその内容物と接触する。この止血が次いで、動脈管をふさぎ、それによって下流組織領域に対する酸素供給を止め、したがって、結果として心筋梗塞または脳梗塞となる可能性がある。皮膜は、より早く破砕し、より薄ければ薄いほど、プラークの内容物はあまり粘性が高くなく、プラークはコラーゲン消化酵素を分泌する可能性があるマクロファージをより含む（Ｌｉｂｂｙ １９９６、Ｄａｖｉｅｓ １９９４）。本発明にしたがった重要な治療的目的は、このプラークの安定化である。プラークの大きさを減少させることはあまり重要ではなく、それらの細胞および脂質含量をできる限り低くし、したがってそれらを安定化することが重要である。
【００８３】
閉経後の心筋梗塞の劇的な増加の重要な原因は、管壁、特にプラークのマクロファージでのアロマターゼが、永続的に増加したＬＨ濃度によって刺激を受けること、および産出されたエストロゲンが、プラークが不安定になるように、プラークのコラーゲン代謝に影響を与えることである可能性がある。事実、動脈壁の平滑筋細胞は、かなりの量のアロマターゼを含んでいる（Ｈａｒａｄａ １９９９）。冠状動脈はエストラジオールを合成でき、エストロゲンレセプターを有する（Ｄｉａｎｏ １９９９）。したがってアロマターゼの阻害、またはエストロゲンレセプターの遮断は、骨だけでなく、また動脈硬化症プラークにおける保護効果も有し、それによって特に閉経後女性において、心筋梗塞のリスクを低減するのを助ける可能性がある。
【００８４】
尿失禁
不妊後４週間以内に、大きなメスイヌはしばしば尿失禁になる（Ａｒｎｏｌｄ １９９７）。このことはまた、より年を取ったメスでよく起こる問題でもある（Ｄｉｓｔｌｅｒ ２０００）。この効果は、イヌに対して、尿路の粘膜が、子宮の粘膜のように、性ホルモンによるその構造の同様の環状変異体の基礎をなすことを説明している。イヌは半年間発情休止の状態であり、すなわち卵巣内のエストロゲン産出は、ほとんどの場合刺激されていない。したがって、どのようにエストロゲンが尿失禁に関わる可能性があるか疑わしい。エストロゲン治療は、明らかな改善効果を持たない（Ｊａｃｋｓｏｎ １９９９）。おそらく、相互に互いに影響を与え、部分的に局所エストロゲン合成を刺激する可能性のある、卵巣、視床下部または下垂体からのさらなるホルモンが存在する。
【００８５】
尿道経路の壁の厚さ、およびしたがってまた可能性ある閉鎖機構が、コラーゲン繊維の十分な割合に依存する可能性があるので、アロマターゼ阻害剤での全身治療のような、本発明にしたがったエストロゲンの産出または効果を阻害する基質の使用による、老年女性における尿失禁の処置が示される。
【００８６】
副作用が小さいアロマターゼ阻害剤での全身性治療は、ホルモン置換治療に対してさらなる利点を有する可能性があり、凝血系がマイナス方向の影響を受けず、子宮の粘膜の出血が防止される。
【００８７】
ビタミンＤの過剰産出および「日光後（ａｆｔｅｒ ｓｕｎ）」適用
グルココルチコイドと並んで、アロマターゼの発現もまた、皮膚の繊維芽細胞およびケラチノサイトによって刺激を受ける（Ｈｕｇｈｅｓ １９９７）。ビタミンＤが、日光照射に対する曝露によって皮膚で形成される。したがって、日光浴は皮膚におけるコラーゲン含量を減少させることが妥当と思われる。
【００８８】
したがって、本発明のさらに有用な使用は、しわの形成の加速を遅延させるために、エストロゲンの産出または効果を阻害する基質の局所適用によって、少なくとも体の曝露部分を処置することである。このことが、夜間での局所処方でのような、日中に起こっている光または日光曝露の後の、「日光後」適用で好適に実施される。すでに皮膚適用に関して記述された局所処方が好適であり、そこでアロマターゼ阻害剤、この場合特にダイズステロールおよびその類似体が、皮膚によって吸収される固有の能力のために再び好ましい。さらに、男性化効果を中和することより、アロマターゼおよび５−アルファ−リダクターゼ両方の同時阻害が都合がよい。
【００８９】
男性および女性における毛増殖への影響
５−アルファ−リダクターゼ、および時に両方のイソ酵素が、皮膚で完全に阻害される場合があるので、この処置によって、そしてアロマターゼの同時の阻害によって、男性および女性における体毛の毛増殖の速度における影響を示す可能性がある。５−アルファ−リダクターゼはまた、男性における禿頭症形成の原因である。このことは、頭皮上での毛増殖を刺激すること、またはフィナステリド（Ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄ）の全身投与によって髪欠失を鈍化させることが可能であるので確実である（Ｗｈｉｔｉｎｇ １９９９、Ｂｒｅｎｎｅｒ １９９９）。ミノキシジルは頭皮内の１７−ベータ−ＨＳＤの活性を増加させ、それによってテストステロンのアンドロステンジオンへの再変換が増強される。しかしながら同時に、５−アルファ−リダクターゼが刺激される（Ｓａｔｏ １９９９）。フィナステリドおよび抗アンドロゲンフルタミドは、髪を失った頭における局所投与のために役に立つ。このことは、現在まで、そこでの皮脂性腺産出を停止するために、ヌードマウスへ移植した頭皮モデルによって（Ｓｉｎｔｏｖ ２０００）、ゴールドハムスターの脾腹器官にて（Ｃｈｅｎ １９９８）首尾よく行われた。また他の５−アルファ−リダクターゼ阻害剤がそこで局所的によく効果的であった（Ｃｈｅｎ １９９８）。フィナステリドの局所投与およびＩ型酵素の阻害剤もまた、他の皮脂性腺モデル、主にオスファジーラットにて試験されている。フィナステリドはＭＫ３８６よりもわずかに効果的であった。両方の基質の効果は、抗エストロゲンレセプター遮断薬（ＲＵ５８８４１）よりもかなり低かった（Ｙｅ １９９７）。５−アルファ−リダクターゼを阻害し、そして同時に抗エストロゲンとして機能する基質（４−ＭＡ）を、２７週間にわたって、サルの頭に投与した。処置したサルは、未処理の個体と異なり、禿頭症の兆候を示さなかった（Ｒｉｔｔｍａｓｔｅｒ １９８７）。
【００９０】
過剰髪形成の場合における５−アルファ−リダクターゼ阻害剤の局所適用が、今まで企図されなかったことは、前立腺肥大症の処置用薬剤であるフィナステリドが、頭皮における望ましい効果を達成するために、全身に投与すべきであるという状況から明らかである。フィナステリドはまた、男性型多毛症の処置のために全身に投与される（Ｍｕｄｅｒｉｓ ２０００）。
【００９１】
本発明において、女性における脱毛の後の顔面および足での毛増殖を、アロマターゼと５−アルファ−リダクターゼの同時の阻害によって明らかに鈍化させることができることが明らかになった。組合せはまた、５−アルファ−リダクターゼのみが阻害される場合、皮膚でのエストロゲンの産出が先端の皮膚で増加する可能性があることを考慮すると、都合がよい。さらに、アロマターゼを阻害するテストステロンは、より速く減少させられる可能性がある（ジヒドロテストステロンに変換される）。したがって、皮膚におけるエストロゲンの産出の増加は、皮膚をより薄くし、同時に皮下脂肪組織を増加させる。したがって、同時にアロマターゼを阻害することが理にかなっている。
【００９２】
アロマターゼに加えて阻害される５−アルファ−リダクターゼの型に依存して、望ましい毛増殖効果が実現され得る。たとえば、アンドロステンジオンと非常に類似であるステロール（４−ヒドロキシ−アンドロステンジオン）でのような、両方の型の５−アルファ−リダクターゼの追加的な阻害によって、おそらくひげの増殖の阻害のみでなく、角皮毛もよび腋毛の増殖の阻害も達成可能である。
【００９３】
（実施例）
本発明は以下のいくつかの実施例によって説明されるであろう。
【００９４】
実施例１） 眼のしわのための軟膏（２５ｍｌ）
セチルステリルアルコール ３．５ｍｌ
硫酸ナトリウムラウリル ０．７５ｍｌ
低粘度のパラフィン ５．０ｍｌ
白色ワセリン １５．５ｍｌ
アロマターゼ阻害活性を有する酸化ダイズグリシン（ｓｏｙａ ｇｌｙｃｉｎｅ）
０．１５ｍｌ
１．１ 眼領域、特にまぶたより上および下にしわ形成が強く現れている６０歳の男性：
１日１回１０週間の処置の後、まぶたの領域においてなめらかさがおこり、しわがほとんど見られなくなった。
１．２ 目の回りに強いしわ形成がある５０歳の女性、リフティング処置の後５年の状態１日２回、実施例（１）の組成物の適用：
処置の８週間後にすでに、目の周囲のしわ形成領域における上部皮膚にてなめらかさが見られ、１６週間後、女性がリフティング処置の後よりもよい外観であると示唆するように、しわが消えた。
【００９５】
実施例２） 顔用クリーム（５０ｍｌ）
プロピレングリコール １２．５ｍｌ
ミリスチル酸イソブチル ３．０ｍｌ
ソルビタンモノストラート ０．５ｍｌ
ポリソルベート８０ １．０ｍｌ
ステアリルアルコール １．０ｍｌ
セチルステオリルアルコール ３．０ｍｌ
モノステアリン酸グリセロール ０．５ｍｌ
アロマターゼ阻害活性を有する酸化ダイズグリシン（ｓｏｙａ ｇｌｙｃｉｎｅ）
０．２５ｍｌ
滅菌水 〜５０．０ｍｌ
顔の下の部分、特に頬およびおとがいの領域でしわの強い形成がある、４７歳の女性：
１日２回の６週間の実施例２の組成物での処置の後、しわがなめらかになるのが顕著になり、見られるようになった。１２週間後、ほんのわずかなしわしか見られなくなった。
【００９６】
実施例３） 上腕のクリームローション（１００ｍｌ）
スパン８０（Ｓｐａｎ ８０） １．０ｍｌ
スパン６０（Ｓｐａｎ ６０） ５．０ｍｌ
トゥイーン６０（Ｔｗｅｅｎ ６０） ９．０ｍｌ
プロピレングリコール １５．０ｍｌ
パルミチン酸 ９．０ｍｌ
アロマターゼ阻害活性を有する酸化ダイズグリシン（ｓｏｙａ ｇｌｙｃｉｎｅ）
０．４ｍｌ
滅菌水 〜１００．０ｍｌ
【００９７】
上腕の外部皮膚層にしわのある４３歳の女性、クリームローションにて１日２回処置：
４週間後、目立った平滑化が顕著である。８週間後、明らかな平滑化が顕著であり、見られる。１２週間後、しわが強く減少している。１６週間後、しわは事実上見られない。（処置の前後の生検により、皮膚内のコラーゲン繊維の増加が顕微鏡写真で示される。図１処置前、図２処置の１６時間後。
【００９８】
実施例４） 拡大線条または妊娠線条のためのゲル（１００ｍｌ）
微晶性セルロース ４．０ｍｌ
ポリエチレングリコール４００ ５．０ｍｌ
セチルアルコール １０．０ｍｌ
アロマターゼ阻害活性を有する酸化ダイズグリシン（ｓｏｙａ ｇｌｙｃｉｎｅ）
０．４ｍｌ
滅菌水 〜１００．０ｍｌ
４．１ ２児の母親であり、腹部領域に強い妊娠線を有する２７歳の女性、１日２回ゲル−クリームを適用。
所見：６週間後、わずかな平滑化が目立つ。１２週間後、妊娠線条が強く減少。１８週間後、もはや妊娠線条は見られない。
４．２ 多重ダイエットの後の２５歳女性。股および臀部領域に拡大線条有り。
所見：５週間後、特に股において拡大線条の減少がある。既に１０週間後、縮小、股および臀部における拡大線条は（ほとんど）消える。１５種看護、すべての拡大線条がもはら事実上見られない。図３処置前、図４処置の１０週間後。
【００９９】
実施例５） 病巣内投与のための注射処方（１ｍｌ）
１５ｍｇ ４−ヒドロキシ−アンドロステンジオン（フォルメスタン（Ｆｏｒｍｅｓｔａｎ）
補助薬剤：ベンジルアルコール、カルメロース−Ｎｄ、ポリソルベート、塩化ナトリウム、水
両膝（靱帯および腱）の関節に強い過剰拡張の現象がみられ、強い痛みがある３０歳の女性テニスプレーヤー、両側に包帯をすることでのみテニスをすることが可能であり、非ステロイド性坑炎症基質（ＮＳＡＩＤ）での医学的処置を受けている。実施例５）の組成物の、１０週間にわたる２週間の間隔での膝の関節への注射：
３回目の注射の後（４週間）、すでにＮＳＡＩＤ−消費の明らかな減少がある。１０週間後、事実上痛みがなく（ＮＳＡＩＤなしで！）テニスをすることが可能であり、膝の関節の安定化の感覚がある。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to the use of substrates and agents that positively influence the peripheral localization of sex hormones, tissue- or organ-cell specific synthesis, and the therapeutic or prophylactic applications related thereto. The invention particularly relates to the use of such substrates and agents to positively affect collagen. To this end, application to collagen-containing body parts such as skin, ligaments, fascia, tendons, cartilage, bone, dentin and arteries, veins, urethral tract walls or other tract walls is contemplated. As a result, particularly useful possibilities exist for the prevention and treatment of various diseases. The phrase "positive influencing" in the present invention means sufficient stabilization, increase and / or recovery of collagen or collagen fibers.
[0002]
[Prior art]
In the context of the present invention, the content of the peripheral localization, tissue- or organ-specific specific production of sex hormones is described below.
[0003]
Testosterone is the essence of the male hormone. The effect is expressed via what is called the androgen receptor. Like all steroid hormones, testosterone works with its transcription factors to regulate transcription (Roy 1995). The androgen receptor changes its structure upon androgen binding and translocates to the cell nucleus toward relevant genes whose expression is affected by the androgen. Testosterone itself does not bind particularly strongly to the androgen receptor and must first be slightly chemically modified inside the cell. The enzyme 95-alpha-reductase removes one double bond in the steroid hormone molecule to produce dihydrotestosterone (DH), which has a 10-fold higher affinity for the androgen receptor than testosterone (Grino). , 1990). Dihydrotestosterone may also be produced from 5-alpha-dihydroandrostenedione, which itself was produced from androstenedione by 5-alpha-reductase. This pathway is dominant, for example, in male and female genital skin (Stancizyk, 1990).
[0004]
Thus, this transformation, which does not occur before the target organ, i.e. in the periphery, strongly enhances the testosterone-inducing effect. For example, in the skin, this effect includes promoting hair growth (except for the scalp) and increasing the activity of sebaceous glands. Only cells having both 5-alpha-reductase activity and the androgen receptor can be stimulated correspondingly by physiological amounts of testosterone. Testosterone originates solely in the testes, a small population and also in the adrenal glands. Testosterone levels in men are between 280 and 1100 nanograms / milliliter and for women between 15 and 70 nanograms / milliliter (estradiol: ~ 0.45 nanograms / milliliter).
[0005]
In addition to dihydrotestosterone, testosterone itself has an intracellular synthesis pathway in the periphery (Labrie 1995). However, the testosterone produced there is not transmitted by the bloodstream and functions in cells as it is produced after its conversion to DHT in the same cell. Testosterone precursors produced in the periphery are released into the blood from the adrenal glands. The precursor is dehydroepiandrosterone (DHEA), which is present in blood at micromolar concentrations. Dehydroepiandrosterone easily penetrates through cell membranes by simple diffusion and is converted to other molecules inside the cell. Finally, the 3-beta-hydroxy group is converted to a keto group and the double bond in the B ring is moved to the A ring (3-beta hydroxysteroid-dehydrogenase / isomerase, 3-beta HSD). This produces androstenedione, a mere small step to testosterone (conversion of the keto group of C-17 to a hydroxyl group by 17-beta hydroxysteroid dehydrogenase). This testosterone is then converted to the potent androgen DHT in the same or other cells. By using precursors that are present in the blood at relatively high concentrations, cells with the two enzymes described above can therefore produce themselves and can also be contacted with 5-alpha-reductase, thus making DHT Testosterone can be modified or released into a production environment.
[0006]
The degree of conversion of DHEA to androstenedione in peripheral tissues is dependent on the one hand on DHEA levels, but on the other hand on the activity of 3-beta-HSD. The latter are probably stimulated by luteinizing hormone (LH), not only in the testes, but also in peripheral tissues (Venncie, 1999).
[0007]
Certain structures in the brain can sensitize testosterone levels. These sensitize testosterone to very low levels, and the demand is directed to the testis glands for the effect of more released LH. This also stimulates androstenedione or testosterone in relevant peripheral tissues, such as the skin. If 5-alpha-reductase is present, then the androgenic effect works better.
[0008]
In women, the brain determines estrogen levels instead of androgen levels. Their reduction also leads to enhanced peripheral conversion of DHEA to androstenedione in related established tissues via LH release. In addition to testosterone, androstenedione can also be converted to estrone. The enzyme responsive to that is aromatase, which is not as ubiquitous as testosterone-producing enzyme 17-beta-HSD. Aromatase is also present on the skin (Thibaout, 1998, Theintz, 1989, Milevich, 1988, Svenstrup 1990, Milevich, 1990, Dijkstra 1987) and in other tissue- or organ-specific cells. Estrone is simply a weak effective estrogen and, like testosterone, must first be converted to an active hormone in target cells in order to fully display its effects. This is done by 17-beta-HSD, which converts estrogen to more active estradiol. The mechanism of estradiol activity at the cellular level correlates with that of DHT. It acts via intracellular hormone receptors and selectively activates the corresponding genes as transcription factors. However, estradiol is also produced intracellularly from androstenedione via not only estrone but also testosterone, which can also be converted to estrogen by aromatase. At this point, it is directly converted to the active estrogen, estradiol. In certain target cells, testosterone can also be converted to highly active androgens or highly active estrogens, respectively, by a single enzymatic catalytic step, depending on whether the enzyme is more active. Thus, in order to provide hormonal effects from estrogens or androgens in peripheral tissues, the organism does not need either the ovaries or testes, only the adrenal glands (Labrie 1995, Labrie 1997). Thus, both men and women can produce both estradiol and testosterone in relevant tissues. We describe "intracrinology" because the production of highly active hormones and their effects can occur in the same cell (Labrie 1991).
[0009]
Since aromatase is less widely distributed than 17-beta-HSD, steroids to be aromatized may be produced in cells separate from estrone or estradiol. Thus, membrane cells in the ovaries are specialized for the production of androgenic estrogen precursors, and estradiol is produced from these precursors in adjacent granulosa cells (Tamaoka 1987, Roberts 1990). In this case, only those cells whose growth is linked to vesicle growth release estradiol into the blood, a concentration that suggests vesicle size to the brain, That is reasonable. Ovulation occurs at certain concentrations of estradiol in the blood. This is caused by a sudden increase in the concentration of FSH in the blood, caused by exceeding a certain threshold concentration of estradiol in the blood. Direct production of estrogen from DHEA occurs strongly during pregnancy in the placenta. The essential precursor is the sulfuric acid form, DHEA-S. DHEA-S is not derived from the adrenal gland of pregnancy but is derived from the fetus (Gips 1980). If transmission or conversion is ineffective, a diagnostically characteristic decrease in certain denatured products of estrogen (17-keto-steroids) occurs in urine. In the absence of sulphating enzymes that release DHEA (congenital ichthyosis, which occurs only in children), there is no increase in estrogen levels in the mother's blood. Extragenital hormonal production in the skin plays an apparent role as early as in the fetus. An additional condition that causes normal spontaneous childbirth, despite little estrogen present in the mother's blood, is a congenital loss of aromatase. The placenta does not convert additional androgens to estrogens, and in the mother, even the beard grows. This may be based on stimulation of extra-genital hormonal production in the mother's skin, which is from human chorionic gonadotropin (hCG). This increase in output is clearly responsive to the local effects that estradiol requires in normal delivery, and this output is also from precursors. Estrogen, mainly produced from the placenta, is completely biologically inactive. Clearly, these increases in production are due to the high concentration of fetal progenitors in cord blood, and the aromatase by the pregnancy hormone hCG, whose beta-chain is almost identical to that of FSH and therefore has the same biological effect. Based on stimulus. In pregnant women, peripheral production of sex steroids is also enhanced in organs that have LH / hCG receptors (or potential receptors for other messenger drugs). Indeed, the skin belongs to such organs (Venencie 1999, You 2000).
[0010]
[Problems to be solved by the invention]
It is an object of the present invention to favorably affect extra-genital hormonal production so that a therapeutic effect is possible via peripheral localization, tissue- or organ-cell specific presence or absence of sex hormones. Is to give.
[0011]
According to the present invention, it has surprisingly been found that collagen can positively influence the relevant collagen-containing body part by using a substrate capable of inhibiting estrogen production and / or effect. After application of the substrate or a composition comprising the substrate, the collagen stabilizes, increases and / or recovers in the collagen-containing body part.
[0012]
[Means for Solving the Invention]
With this concept, the invention follows an essentially new approach. The central problem of this concept is the targeted intervention in the peripheral localization, tissue- or organ-cell-specific production of sex hormones by substrates which are particularly suitable for it, ie essentially the production of estrogen and / or A substrate that inhibits the effect. Since aromatase has been found to be a key enzyme in this regard, aromatase inhibitors serve as preferred and preferred substrates of the present invention for use in the present invention. Simultaneous or additional inhibition of the production of dihydrotestosterone may also be preferred and effective, especially when applied to the skin. To this end, preferably 5-alpha-reductase inhibitors, but also alpha-receptor blockers, are contemplated.
[0013]
As a result of their activity, the substrate (s) or the composition comprising these (these) substrates (s) may, as a result of their activity, have a positive direction in the content of collagen, in particular collagen fibers in collagen-containing body regions such as skin. It has been surprisingly found to show effects and thereby make these body areas tighter or stiffer. Biopsy showed an increased percentage of collagen fibers. The local extragenital estrogen production and / or the local effect of estrogen, essentially in contrast to the natural effects through the concentration of estrogen in the blood and in contrast to known estrogen replacement therapy (HRT), may be used according to the invention. It is contemplated that a positive effect on collagen, if reduced and inhibited by the use of a particular substrate according to the present invention or a composition comprising the present substrate, can be performed at a particular target location.
[0014]
In a further aspect of the invention, the negatively affecting factors, which can have a detrimental effect on collagen content and stability, are contemplated, at least in part, by using a substrate or a composition comprising the substrate. And found that harmful effects in the human body could be improved thereby. Among such negatively affecting factors were identified, inter alia, increased release of LH, production of vitamin D as a result of exposure to sunlight, and excessive presence or administration of glucocorticoids.
[0015]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
As a result of the inventive concept as referred to above, obvious implications and useful cosmetic and therapeutic uses are illustrated and provided in more detail below. For medical applications, suitable substrates can be used for each mode of application, with pharmacologically acceptable additives typical for the production of drugs or pharmacological formulations, and for therapeutic use. Can be applied.
[0016]
The phrase "estrogens" is to be construed as meaning all natural, female hormones having an estrogenic effect, such as estradiol, estrone and estrol.
[0017]
As substrates inhibiting with respect to estrogen production and / or effect, in particular two types of substrates, which are described in more detail below, are contemplated.
[0018]
On the other hand, they are antiestrogens, ie substrates which block the estrogen receptor and thus inhibit the effects of estrogen as antagonists.
[0019]
In addition, they are substrates that may locally inhibit estrogen extragenital production. To this end, steroidal and non-steroidal inhibitors of (cytochrome-p450) -aromatase are contemplated. Aromatase is a central enzyme that catalyzes the chemical conversion of precursor molecules (such as dehydroepiandrosterone (DHEA) and androstenedione) to estrogen, derived from the adrenal gland and carried through the blood. Consequently, inhibition of this enzyme leads to local in situ inhibition of estrogen production. Because of the particular beneficial pathway of these activities, aromatase inhibitors are preferred for use according to the invention.
[0020]
Examples of aromatase inhibitors include the following substrates.
Steroidal aromatase inhibitors:
4-hydroxyandrost-4-en-3,17-dione (Formestan and Lentaron)
6-methylene-androstra-1,4-diene-3,17-dione (Exemestan)
10- (2-propynyl) estr-4-ene-3,17-dione (MDL 18962)
7-alpha substituted androstenedione derivatives
1,4,6-androstatriene-3,17-dione (ATD)
10-oxirane- and 10-thiirane-substituted androgens
10-propargyl estr-4-ene-3,17-dione
10-propargylestr-4-ene-3,17-propionic acid 10- (2-propynyl) -derivative
[0021]
13-retro-antiprogestin
14-alpha-hydroxy-4-andsten-3,6,17-trione (14alpha-OHAT)
16- or 19-substituted androst-4-ene
19- (cyclopropylamino) -androst-4-ene-3,17-dione
19- (ethyldithio) -androst-4-ene-3,17-dione (ORG 30958)
19-oxiranyl- and 19-thiranyl-steroids
19-thiomethyl- and 19-azido-androstenedione
1-methyl-androsta-1,4-diene-3,17-dione (Atamestan)
[0022]
2,2-dimethyl-4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione
3-alpha-methoxyandrost-4-ene-6,17-dione
3-beta-hydroxyandrost-4-en-6-one-derivative
3-Deoxyandrogen-19-oxidized derivatives of 3-oxo-17-beta-carboximide steroids
4- (phenylthio) -4-androstene-3,17-dione
4- (thio-substituted) -4-androstene-3,17-dione
4-acetoxy-4-androstene-3,17-dione
4-amino-androstenedione
[0023]
4-androstene-3,6,17-trione
4-hydroxyandrostenedione (4-OHA, CGP32349)
4-methoxy-4-androstene-3,17-dione
4-androst-5-en-17-one and its 7-oxo derivative
4-thio-substituted derivatives of 4-androstene-3,17-dione
4-thio-substituted-4-androstene-3,17-dione-derivatives
5-alpha-dihydro-norethindrone (a metabolite of norethindrone)
5-alpha-reduced C19-steroid
5-alpha-androstan-17-one with or without a carbonyl function at C-3 and / or C-6
6-alpha, 7-alpha-cyclopropane derivatives of androst-4-ene
6-alpha-fluorotestosterone
[0024]
6-beta-propyl substituted steroids
6,7-azilinidyl steroids and related compounds
6-alkyl analogs of delta-1,4,6-androgen
6-alkyl analogs of delta 4,6-androgen
6-alkyl- and 6-arylandrost-4-ene-3,17-dione
6-Alkylandrost-4-en-3,17-dione of 7-alpha- and 7-beta-arylalkyl-substituted androst-4-en-3,17-dione
[0025]
6-alkylandrosta-4,6-diene-3,17-dione and its 1,4,6-triene analog
6-alkyl-substituted androgens
6-phenylalkyl-substituted C19-steroids having a 1,4-diene-, 4,6-diene- or 1,4,6-triene-structure
6-bromoandrostenedione
6-hydroxy-iminoandrostenedione
6-methyleneandrosta-1,4-diene-3,17-dione (FCE24304)
[0026]
6-phenylalkyl-substituted androst-4-ene-3,17-dione
6-substituted androst-4-ene-analogs
7-alpha- (4'-amino) phenylthio-4-androstene-3,17-dione
7-alpha-substituted androsta-1,4-diene-3,17-dione
7-alpha-substituted androstenediones
7-alpha- (4'-amino) phenylthio-4-androstene-3,17-dione
7-alpha-arylalkylated androsta-1,4-diene-3,17-dione
[0027]
7-alpha-substituted androstenediones
7-substituted 4,6-androstadiene-3,17-dione
7-substituted steroids
Androst-4-ene-3,6-dione derivative
Androsta-5-ene-7,17-dione-19-nor- and 5-beta, 6-beta-epoxy derivatives
A- or B-ring substituted derivatives of androst-4-ene-3,6,17-trione
[0028]
A ring-bound steroid
Bromoacetoxy-4-androsten-3-one
Delta-1,4,6-androgen
Delta-4,6-androgen
Epimer 6-hydropropoxy androstenedione
Estor-4-ene-3,17-dione (MDL 18962)
Estr-4-ene-3,6,17-trione
Flavonoid
RU486
[0029]
Non-steroidal aromatase inhibitor
6-[(4-chlorophenyl) (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -methyl] -1-methyl-1H-benzotriazole (Vorazol),
2,2 ′-[5- (1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl) -1,3-phenylene] bis (2-methylproprionitrile) (Arimidex),
4- [1- (cyanophenyl) -1- (1,2,4-triazolyl) methyl] benzonitrile (Letrozol)
{4- (5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo- [1,5a] -pyridin-5-yl) -benzonitrile monohydrochloride (Fadrozol)
Pyridglutethimide (Rogletimid)
Aminoglutethimide
[0030]
1,2-imidazolyl-methyl-cyclopentanol derivative
1-[(benzofuran-2-yl) phenylmethyl] -triazole and -tetrazole
1- [benzofuran-2-yl) phenylmethyl] -imidazole (substituted)
1- (Benzofuran-2-ylmethyl) imidazole of N, N-disubstituted-5-aminopyrimidine-derivative
1-imidazolyl (alkyl) -substituted di- and tetrahydroquinolines
1-pentyl-3- (4-aminophenyl) pyrrolidine-2,5-dione
1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2,4-dione
1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2,4-dione and derivatives
[0031]
3-alkylated 3- (4-aminophenyl) piperidine-2,6-dione
3-cycloalkyl-substituted 3- (4-aaminophenyl) piperidine-2,6-dione
3-ethyl-3- (4-pyridyl) piperidine-2,6- and 5-alkyl derivatives
3-ethyl-3- (4-pyridyl) piperazine-2,6-dione-analog
4-amino-4H-1,2,4-triazole derivatives
4-cyclohexylaniline
[0032]
Aminoglutethimide
Benzimidazole- and imidazole compounds
Delta-1,4-bis-norcoradienoic acid
Delta-1-test lactone
Pyrrolidonic and piperazinic imidazole derivatives
Imidazolyl-1,3,5-triazine
MR20492 and MR20494 (two indolidinone derivatives)
Pyridyl-substituted indanones, indanes and tetralins
s-Triazine derivative SFF19
Substituted pyridine
Testloractone
[0033]
Other aromatase inhibitors
8-bromo-cyclic adenosine monophosphate
FR901537
Hexamethylmelamine derivative (SAE9)
Insulin sensitizer troglitazone and ketoconazole
Letrozole (CGS20267)
Mefalocine
MPV-2213ad
Nn-octanoyl-nornicotine and other nor-nicotine derivatives
[0034]
Org33201
R76713 and R76713
Sesqui-terpene lactone
SH489
TAN-931
Thyroid hormone
Tobac alkaloid derivative
YM511
To specify these substrates and their activities, reference is made, for example, to the "Rot Liste" Editio Cantor, Aulendorf (DE) (1999).
[0035]
Such aromatase inhibitors are known as systemically applied therapeutics primarily for medical therapeutic treatment of breast cancer. Regarding this point, "J. Steroid. Biochem. Molec. Biol.", Vol. 49, no. 4-6, PP. 281-287 (AMH Brodi in 1994, "Journal of Clinical Oncology", Vol. 12, No. 11, pp. 2460-2470 (1994)). For review of aromatase inhibitors and subsequent estrogen reduction, see the further literature citations suggested in the above review article, for example, see "J. Steroid Biochem. Molec. Biol.", Vol. 7, AMH Brodi at pp. 787-793 (1976), and DA Marsh et at "J. Med. Chem.", Vol. 28, pp. 788-795 (1985). al.
[0036]
Certain azole derivatives and their aromatase inhibitory and antifungal effects are further described in EP-A-0 575 210.
[0037]
It has been found that substrates having aromatase inhibiting properties are included in soy glycine (INCI name according to Linne-system) and that these soy glycine-induced aromatase inhibitors can be used in the present invention. These soybean glycine-derived aromatase inhibitors provide "glycine soybean" (soybean oil or soybean extract, or soysterol), followed by typical separation methods such as liquid chromatography, especially by HPLC methods. It can be easily obtained by isolating a component having an aromatase inhibitory effect.
[0038]
It has further been found that the aromatase inhibitory effect of soy glycine can be enhanced when soy glycine is treated by oxidation. The synthesis of this oxidized form derived from soy glycine is achieved by aromatase by typical separation methods such as oxidation of soy glycine (soy oil or soy extract or soy sterol) and subsequent liquid chromatography, in particular by HPLC. It is carried out simply by isolating the components having an inhibitory effect. Oxidation is carried out, for example, in "J. Am. Chem. Soc." 104 pp. 4718-4720 (1982). Fujimoto et al. Or by an enzymatic approach according to the method described in, for example, "Tetrahedron", Vol. 41, no. 20 pp. 4509-4517 (1985). It can be carried out by a chemical approach according to the method described in Welzel.
[0039]
Examples for substrates of the class of antiestrogens include, in particular, the nonsteroidal estrogen antagonist Tamoxifen (Z-2- [4- (1,2-diphenyl-1-butenyl) -phenoxy] -N, N-dimethylamine ) And aminoglutethimide (3- (4-aminophenyl) -3-ethyl-2,6-piperidine-dione), and analogs and derivatives thereof, such as 3-hydroxy tamoxifen, 4-hydroxy tamoxifen and 7- α-alkyl-sulfinyl-tamoxifen-analogs (ICI 182,780). For the properties of these substrates, their usefulness, as well as further suitable antiestrogens, see, for example, "Rot Liste", Edition Cantor, Aulendorf (DE) (1999).
[0040]
Similarly, these antiestrogens have been described previously primarily in connection with systemic therapeutic treatment of breast cancer.
[0041]
In order to allow the extra-genital, cellular production or effects of sex hormones to be more specific and better applied, one or more of the substrates described above for inhibiting estrogen production and / or effects may be used. May be mixed on a further effect principle, such that the production and / or effect of dihydrotestosterone is additionally or simultaneously inhibited. This is brought about by the use of 5-alpha-reductase inhibitors or alpha-receptor blockers, where the use of 5-alpha-reductase inhibitors is particularly preferred.
[0042]
Examples of 5-alpha-reductase inhibitors, distinguished according to their type, include:
Type 1 inhibitors:
LY191704 (benzoquinolinone)
4,7-beta-dimethyl-4-azacholestan-3-one (MK-386) and related 4-azasteroids
Benzo [c] quinolizin-3-one
[0043]
Type 2 inhibitors:
Benzophenone- and indolecarboxylic acids
N-tert-butyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17-β-carboxamide (Finasteride)
Dual inhibitors (types 1 and 2):
3-carboxy-20-keto-steroid
6-azasteroid
4-aza-3-oxo-5-alpha-androst-1-en-17-beta-N-aryl-6-azasteroid
FK143
[0044]
Non-steroidal inhibitors
4- (1-benzoyl indol-3-yl) butyric acid
4- [3- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl] -1H-indol-1-yl] butyric acid
Benzanilide-analogue
Carbamoylalkenyl-phenyloxycarboxylic acid derivative
Ethyl-4- (1-methyl-2-oxopiperid-5-yl) benzoate
[0045]
FK143
N, N-bis (1-methylethyl) -4- [3- (1,2-dihydro-1-methyl-2-oxopyrid-5-yl) propyl] benzamide
Phenoxybenzoic acid derivatives
Carboxamido- and phenylalkyl-substituted pyridone and piperidone
Sodium-4- [2- (2,3-dimethyl-4- [1- (4-isobutylphenylethoxy] benzolamino) phenoxy] butyrate (ONO-3805)
(Z) -4- [2-[[3- [1- (4,4'-difluorobenzhydryl) indol-5-yl] -2-pentenoyl] -amino] phenoxy] butyric acid (KF20405)
[0046]
Steroidal inhibitors:
17-beta- (N, N-diisopropylcarbamoyl) estradi-1,3,5 (10) -triene-3-sulfonic acid
17-beta-carbamoyl-1,3,5 (10) -estraditriene-3-carboxylic acid
17-beta-N, N-diethylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5-alpha-androstan-3-one (4-MA)
17-beta-N- (2-methyl-2-propyl) -carbamoyl-androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid
[0047]
3-androstene-3-carboxylic acid (steroid acrylate)
3-carboxy-17-beta-substituted steroids
4-aza-3-oxo-steroid family
4-hydroxy-androstenedione
4-methyl-4-aza-5-alpha-pregnane-3-one-20 (S) -carboxylate
6-methylene-progesterone-, -androstene- and -androstane derivatives
[0048]
Finasteride
Progesterone
Sodium-4-methyl-3-oxo-4-aza-5-alpha-pregnane-20 (S) -carboxylate
Steroidal A-ring aryl carboxylic acid
TZP-4238 (steroid antiandrogen)
An example of an alpha-receptor blocker is R-(-)-5- {2- [2- (2-ethoxyphenoxy) ethylamino] peropyr] -2-methoxy-benzol sulfonamide (Tamsulosin). .
[0049]
These substrates for inhibiting the production and / or effect of dihydrotestosterone are also known as only for the treatment of benign prostatic hyperplasia ("Rot Liste", Editio Cantor, Aullendorf (DE), (1999) reference).
[0050]
Particularly preferred substrates are contemplated that exhibit both an inhibitory effect on aromatase and 5-alpha-reductase. Examples for substrates with this dual function property include sterol 4-hydroxyandrostenedione, which is similar to androstenedione, and derivatives thereof, such as Formestan, described above, or soy sterol.
[0051]
In the present invention, the simultaneous inhibition of the production or effect of both estrogen and dihydrotestosterone has been found to be novel and significant, primarily for topical application to the skin and for control of hair growth. As described in more detail below, the present invention further provides a topical composition, i.e., a composition that is determined to be applied to the skin, wherein the composition is capable of simultaneously producing and / or effecting on estrogen. Include one or more substrate (s) to inhibit the production and / or effect of dihydrotestosterone. Such compositions are topically applicable topical formulations, and are particularly applicable for cosmetics. This mixed effect principle can be obtained with a combination of substrates each having the property of inhibiting the production or effect of estrogen, on the one hand, and of dihydrotestosterone, on the other hand, Substrates having the function of are preferred. A combination of an aromatase inhibitor with a 5-alpha-reductase inhibitor is preferred in the present invention because of improved controllability. To this end, embodiments in which the applied substrate is bifunctional as described above and has the properties of aromatase inhibition and 5-alpha-reductase inhibition are particularly preferred.
[0052]
The substrate or substrates described above can be administered in a topical pharmacological formulation. Thus, desirably and as selected, the pharmacological composition contains typical and known additives for oral or topical administration, for injection, for inhalation, or for transdermal therapy, respectively. . The pharmacological formulation is preferably designed to be suitable for topical application or for transdermal treatment, injection or inhalation.
[0053]
The content of a therapeutically effective substrate for inhibiting the production or effect of estrogen in such formulations is not critical and may be adjusted according to the case of each treatment. For example, the content of the therapeutic substance in the total composition is 0.0001 to 10% by weight), preferably 0.001 to 5% by weight, particularly 0.3 to 2% by weight. Further, optionally, the additives may be used in typical amounts for each formulation. The corresponding concentration is effective for any additional use of a therapeutic substance for inhibiting the production or effect of dihydrotestosterone.
[0054]
If the different effect mechanisms for controlling the production or effect of estrogen, and optionally the production or effect of dihydrotestosterone, complement each other and favorably affect each other, the above-mentioned, suitable substrates are used to carry out the desired effect. Use in proportions to balance. The proportions to be applied in this combination may be adapted to the respective requirements. Thus, either one type of substrate or the other type of substrate may be, for example, dominant, depending on which mode of activity is primarily desired. The mass ratio of the amount of one type of substrate to the other type of substrate is, for example, in the range from 90/10 to 10/90, in particular from 60/40 to 40/60.
[0055]
Various aspects of the invention are based on certain conditions in the human body that exhibit one or more of the following symptoms.
An increase in the activity of aromatase,
-Increased expression or production of LH and / or hCG in the human body,
-Increased expression or production of glucocorticoids in the human body, or therapeutic application of glucocorticoids, and
-An increase in the production of vitamin D, for example as a result of exposure to sunlight.
[0056]
These conditions may exist spontaneously or permanently, or even more innately, depending on the natural or pathological environment, or may occur due to external effects. The essential stimulation of enzymes involved in extragenital hormonal production, including aromatase and possibly also 5-alpha-reductase, can be seen as a common basis for these affecting conditions. However, the use of the substrate described above in the present invention neutralizes the collagen loss or weakening as a cause of this irritation. Organs or tissues containing aromatase include skin, connective tissue, bone, vascular walls (also aortas containing aromatase on their walls [Sasano 1990]), blood cells (especially macrophages), muscle, uterus, brain and others. Exists.
[0057]
Thus, in view of the above-mentioned symptoms, a high-priority therapeutic use profile has a high disease rate with underlying diseases such as osteoporosis, varicose vein and lower leg tumors, arteriosclerosis, myocardial infarction and urinary incontinence. Is of great importance. In this context, the skin, tendons, bones, vascular, and granulo-urinary tract walls are particularly important for their collagen content.
[0058]
Similarly, certain groups of individuals, such as post-menopausal women, may be particularly affected.
The cause of this is not determined at all, but the following can be assumed. The activity of enzymes involved in extra-genital production of sex hormones is stimulated by LH or hCG. Aromatase usually belongs to this group of enzymes. Extra-genital production of sex hormones can be stimulated not only by LH-mediated enhancement of other related enzymes but also through the supply of larger precursors. LH-receptors are present in the adrenal gland. They are localized on DHEA-producing steroid-synthesizing cells (Pabon 1996). Aromatase activity can be further stimulated by glucocorticoids, which in particular enhance the transcription of aromatase mRNA (Harada 1992). In skin cells, in stromal cells in adipose tissue, and in osteoblasts, the exon 1 promoter expressed in a tissue-specific manner has a glucocorticoid-responsive compartment, whereas the glycocorticoid receptor Binds and enhances aromatase gene transcription (Zhao 1995). Late menopause is a condition in which the concentration of LH and its release hormone LHRH or GnRH that controls the release of LH from the pituitary gland is permanently increased. Permanently increased LH concentrations may respond to it, leading to a permanent increase in local production of estradiol in aromatase-bearing tissues. This can result in a reduction in its content of collagen fibers.
[0059]
In the following, individual examples are described with respect to particularly preferred areas of application and methods of treatment.
[0060]
Skin
An essential change in the skin during pregnancy is the pregnancy streak, which is interpreted as a spread streak or streak. A similar line is found in Morbus Cushing, a condition just related to the permanent increase in blood levels of glucocorticoids caused by replacement of cyclic variants of blood ACTH levels by the level of ACTH levels. . A characteristic of pregnancy streak skin is a decrease in collagen content. Genes for type I and type II collagen are expressed only 10% compared to normal skin (Lee 1994). Aromatase is present in the skin in both fibroblasts and keratinocytes (Berkowitz 1984, Fujimoto 1986, Bisat 1989, Harada 1992, Hughes 1997, Lachgar 1999). In both cells, its expression can be enhanced by glucocorticoids (Harada 1992, Berkowitz 1992, Ida 1991, Svenstrup 1990, Berkowitz 1981, Hughes 1997). Thus, a review article of 1984 concludes that glucocorticoids, as well as estradiol, also have a collagen reducing effect (Borel 1984). Recently, the collagen-lowering effect of estradiol at the molecular level has been demonstrated directly in renal glomerular stromal cells (Neugarten 1999, Silbiger 1999, Kwan 1996).
[0061]
However, the established scholarly opinion is that the skin is an estrogen-dependent organ, where estrogen cannot, but must, lead to a decrease in collagen fibers in the skin.
[0062]
Skin collagen is essentially type I. Therefore, M. L. Barklink et al. ("J. Appl. Physiol." 1993, 74 (2), p. 727-732) found that bone mass and collagen content of the skin decreased with aging. It has been found that there is a correlation between the decrease in collagen content in the skin and the menopause-related decrease in blood estrogen levels with aging. D. See Gruber et al. ("Klin. Wochenschrift" (Wien) 1995, 107, p. 622-625) report that estrogen-dependent, postmenopausal loss of collagenous tissue can be assessed by ultrasonography, and they report a successful treatment. Is possible with dose optimization for estrogen replacement therapy (hormone replacement therapy, HRT). Other experts (see, for example, "Therapie" 1996, 51, pp. 67-70 and "Dermatology" 1996, 193, pp. 289-294) also respond to skin aging, especially during late menopause. We are working.
[0063]
However, it was not ascertained that estrogen could increase the collagen content of the skin. Thus, embedding of estradiol leads to a significant decrease in immature “cross-linked” hydroxylsinoleucine (Holland 1994). The percentage of skin collagen content and the proportion of the major "crosslinks" (histidino-hydroxylsynoleucine) do not change.
[0064]
HRT (hormone replacement therapy) does not change the amount of collagen in the skin nor the synthesis ratio (Haapasaari 1997). Occasionally, it has been shown that the relative proportion of type III collagen may increase after the addition of estrogen (Savvas 1993, Schmidt 1996).
[0065]
When treating collagen binding conditions of the external skin, such as dissection or relaxation of the rind, formation of wrinkles and enlarged streaks, a positive directional effect on the collagen is brought about locally in the skin, ie the epidermis and dermis. Has been clarified in the present invention. Thus, contrary to the official academic opinion, but clarified by experimental studies, in the present invention, the content of collagen fibers in the skin can be increased by using the above-mentioned matrix or by locally estrogen production or effect. While the present invention reveals that in a method of local inhibition of aromatase activity in the skin by a corresponding treatment for inhibiting osteoporosis, the discovery that estradiol has a direct local collagen-lowering effect has been established. Was.
[0066]
Fundamental inhibition of aromatase in the skin may be used to locally increase the percentage of collagen fibers in the skin. This may be the case during cosmetic treatment of streaks on the face and open collar, or cosmetically on pregnancy streaks or enlargement streaks on the lower abdomen, thighs and buttocks (especially visible with dark skin color). Important when influencing.
[0067]
The ability to treat a portion of the matrix and damaged connective adipose tissue of the inner skin, such as cellulite, or its use to lubricate and / or reduce fat cell-containing body parts, They are already known from WO-A-97 / 36570 and WO-A-99 / 17712. However, the phenomenon described therein occurs in the superficial fascia internal skin adipose connective tissue, while this skin aspect of the present invention relates to the skin parts specifically containing collagen, namely the skin (epidermis and dermis) and strongly It is directed to other body parts, including collagen. In particular, the inhibition of the effects of local estrogens, on the one hand, on the one hand, and on the other hand, from the superficial fascia, the positive direct effects on local collagen in different anatomically and functionally different skin. In the surprisingly discovered correlation between them, there are no hints that become apparent in these references.
[0068]
Thus, a complete functional infiltration of the skin into the superficial fascia is not required in the present invention to display the described effect on the skin itself. The positive effects of collagen in the present invention are effected in the epidermis and directly in the dermis of the skin through the relative deletion of estrogens. This indicates that the dermis of the skin is capable of forming estrogens from androgens (Bulun 1998), and fibroblasts (Macdiarmid 1994, Toda 1994, Staib 1994, Jakob 1995, Isurugu 1996) and keratinocytes (Hughes 97). This is because it has an aromatase enzyme. In addition, the epidermis and dermis are estrogen-dependent skin layers and thus also carry estrogen receptors (Hughes 1997 in keratinocytes, Dieudone 1998 in fibroblasts). Aromatase activity in the skin (especially in female skin) is naturally expressed, estrogens reduce the content of collagen fibers, female skin is natural, and contains less collagen fiber than thicker male skin. Collagen fibers increase as local estrogen levels decrease in female skin. Since the estrogen concentration in female skin is largely driven by the local activity of aromatase, the phenomenon of local estrogen concentration is carried out by inhibition of aromatase activity in keratinocytes and dermal fibroblasts. Thus, inhibition of skin aromatase leads to an increase in collagen fibers, especially type I collagen fibers, and thus to an increase in skin thickness and tone. These reductions were noted by female probands tested within the scaffolds of the present invention and were demonstrated experimentally approximately 4 weeks after the treatment period.
[0069]
Local inhibition of aromatase in the skin results in only the pathway to testosterone being open for androstenedione. Testosterone itself may also be aromatized to estradiol, but is converted to the potent androgen DHT when 5-alpha-reductase is active. The skin is rich in 4-alpha-reductase (Mestayer 1996, Courchay, Luu-The 1994), which may exhibit a typical male appearance (bald, sebaceous glands, thickness). Estradiol is capable of inhibiting 5-alpha-reductase (Casidenti 1991). Here, when aromatase is inhibited, estradiol in the skin is depleted. Inhibition and estradiol deficiency are two factors that provide a distinct advantage over 5-alpha-reductase. Thus, if only aromatase is locally inhibited, some virilization of the skin can occur. In addition, testosterone already provides, in small amounts (6 nmol / L), half-maximal inhibition of aromatase (Berkovitz 1990). By inhibiting 5-alpha-reductase, a concentration of the skin by testosterone and thus also of aromatase is achieved.
[0070]
It is desirable that virilization be avoided, especially on the face. Therefore, if it is desired to locally increase the collagen content of the skin, it is very beneficial for 5-alpha-reductase to be inhibited together with aromatase. Deletion of the inhibition of 5-alpha-reductase would clearly enable even a further increase in the collagen content of the skin at the expense of virilization. It is clear that only estrogen depletion is sufficient for it, as a local collagen increase is produced in the skin when inhibiting both enzymes. Concomitant inhibition of both aromatase and 5-alpha-reductase can occur with the corresponding soy sterols or any of the known drug substrates (Hsiang 1987, Brodie 1989, Brodie 1989). Both aromatase and 5-alpha-reductase work at the 3 = 4-double bond in the A ring of the sterol backbone. It has been described in the literature that 4-hydroxyandrostenedione at higher concentrations (3 micromol / L) can also inhibit 5-alpha-reductase. The critical concentration of aromatase is about 3 nanomol / L. Thus, for example, soy sterols that inhibit aromatase also show an inhibitory effect on 5-alpha-reductase.
[0071]
Formulations suitable for the therapeutic substrate (s) described or available substrates to be applied for the topical addition of the composition, such as ointments, creams, in order to positively influence the collagen in the dermis of the skin , Gels, emulsions (lotions), powders, oils and the like may be selected. For this purpose, the compositions comprise additives which are typical for corresponding formulations, such as ointments, creams, gels, emulsions, powders or oils. Conventional skin care agents, known and commercially available, are suitable in each formulation for use in the present invention. Typical additives for such formulations are, for example, vegetable oils such as almond oil, olive oil, peach stone oil, peanut oil, beaver oil, etc., plant extracts, ethereal oils, vitamin oils, lipid and fat-like substrates, lipoids, Additional skin agents such as phospholipids, hydrocarbons such as paraffin, vaseline, lanolin, wax, etc., surfactants, lecithin, lanolin, alcohol, carotene, skin nutrition, fragrance, cosmetic agents, alcohol, glycerol, glycol Urea, talc, preservatives, sunscreens, pigments such as titanium white and zinc white, antioxidants and the like. In general, water serves as a basic substrate whereby an O / W- or W / O-emulsion is usually produced by the addition of emulsifiers such as fatty alcohols, sulfates, alkalis, lecithin, triethanolamine and the like. Is done.
[0072]
Other collagen-containing body areas
Based on the surprisingly discovered possibility of stabilizing, increasing and / or restoring collagen in the dermis of the skin, the present invention relates not only to the skin dermis, but also to cartilage, tendons, ligaments, fascia, arteries and Others in the body, such as venous, such as varicose veins, or with respect to local target areas of application, such as urethra wall cells, collagen-containing tumors such as lower leg tumors, collagen coatings of teeth, bones, atherosclerotic plaques, etc. , Especially for collagen-containing parts.
[0073]
The anterior sacral fracture of the knee is a typical wound in sports women affecting connective tissue. This occurs more frequently in women than in men (Powell 2000, de Loes 2000). This occurs especially at the time of ovulation (Wotys 2000). There, the highest LH concentrations in the blood are also revealed, and thus the highest extragenital formation of sex steroids in premenopausal women. Clearly, the highest local estrogen concentration within the ligament makes it more susceptible to injury. The ligaments of the knee joint carry the estrogen receptor (Sciore 1998).
[0074]
Thus, the substrate or a composition comprising the substrate may optionally be used in the aid of surgical procedures on such body parts containing a high collagen content. It is also preferred to use it for cosmetic purposes within the context of cosmetic surgery. However, the matrix or composition used in the present invention is also suitable as a variant to a surgical procedure, for example for supporting or producing cartilage mass or for strengthening tendons and ligaments. A further beneficial field of application is therefore sports medicine, where tendon, ligament, muscle and cartilage abnormalities or even wounds caused by sports stress are targets for neutralizing action.
[0075]
For such applications, pharmacologically acceptable liquids or suspensions containing one or more of the described substrates in a particular topical formulation as described above for dermal application, or in or at the desired target site. Injection of a suspension is particularly preferred. In view of the injection, the type of carrier liquid and other components is determined according to the respective place of application and is well known to those skilled in the art.
[0076]
osteoporosis
During menopause, there is a continuing chronic loss of bone matrix. Bone does not bind to calcium phosphate as bone support protein is continuously reduced. This results in a decrease in bone density that can be determined by x-ray methods. This development could be traditionally slowed by the addition of estrogens or estrogens and gestagens (hormone replacement therapy; HRT). Administration of androgens also has a beneficial effect. The mechanism of bone protection by estrogen or androgens present there at very low concentrations in the blood, as well as by binding to carrier proteins, is unknown.
[0077]
Since osteoblasts contain aromatase (Shozu 1998, Tanaka 1996), the idea described above allows one to expect that the reduction in bone mass is based on the collagen-lowering effect of increased local production of estrogen. is there. This stimulus, the post-menopausal increase in the concentration of LH, can be markedly reduced by the addition of hormones and thus reduce bone resorption, which explains the effect of conventional HRT. In fact, aromatase activity in bone correlates with the degree of osteoblasts (Nawata 195).
[0078]
According to the novel concept of the present invention, it is now possible to stop osteoporosis by inhibiting aromatase. Optionally, aromatase inhibition can be by diffusion of steroidal hydrophobic drugs through the skin, by the transdermal system, or by inhibitors introduced into the blood systemically, by infusion of a store of the drug into the muscular system, or It can be performed locally by inhaling the drug. For topical application, commercially available (trade name: Lantaron), 4-hydroxy-androstenedione is particularly preferred. Since sterols are nearly identical to androstenedione, they easily penetrate the skin and occupy contact with irreversible aromatase at their active center (suicide inhibition). Thus, oral administration is outdated.
[0079]
The effects of estrogens can also be achieved by blocking the estrogen receptor via antiestrogens as described above. Tamoxifen applied in hormonal therapy of breast cancer is provided here as the most widespread substrate.
[0080]
Overproduction of glucocorticoids in the body and avoiding side effects in glucocorticoid treatment
Glucocorticoids, like in dermal fibroblasts, also stimulate aromatase expression in osteoblasts (Shozou 1998, Tanaka 1996). According to established academic opinion, this should be commensurately favorable for bone. However, clinical experiments have shown that systemic treatment with glucocorticoids too swiftly leads to osteoporosis (Jardinet 2000, Lespessailles 2000). This is well explained by the above ideas, not by established academic opinion.
[0081]
Abnormal, overproduction of glucocorticoids in the body, or treatment with glucocorticoids, affects other components of connective tissue in a disruptive manner. Collagen fibers in the skin have already It has been mentioned in Cushing in connection with the extended streak. A link between glucocorticoids and the stability of tendons and ligaments, consisting essentially of collagen fibers, has also emerged. During glucocorticoid treatment, tendons shatter more often (Leppilathi 1998). Since glucocorticoids stimulate aromatase expression, it seems reasonable that tendons such as the Achilles tendon are vulnerable via this mechanism. Glucocorticoids result in their atrophy via a reduction in collagen synthesis in the skin (Oikarinen 1998). In any case of side effects affecting the skin and connective tissue, the concomitant, optionally local or systemic aromatase inhibition according to the invention may avoid the detrimental effects of treatment with glucocorticoids. This is based, at least in part, on the stimulation of aromatase expression in dermal fibroblasts.
[0082]
Myocardial infarction, cerebral infarction and atherosclerotic plaque
Already in children, it happens that lipids deposit on the inner walls of arteries. These whitish lipids, together with the macrophages partially contained therein, form what is termed "fatty streaks". It mainly consists of cholesterol esters. Atherosclerotic plaques can develop from this "fat streak" over time (Schwartz 1993). It is the innermost relatively large protrusion that is present inside the amorphous cholesterol ester and live or dead macrophages, surrounded by a collagen fiber coating (Libby 2000). As long as the collagen fiber coating is intact, atherosclerotic plaque is not clinically noticeable. However, when crushed, the blood comes into contact with its contents, which quickly causes intravascular hemostasis with subsequent fibrinogenic thrombi. This hemostasis then blocks the arterial tract, thereby interrupting oxygen supply to downstream tissue regions, and can result in myocardial or cerebral infarction. The membrane breaks faster, the thinner the plaque is, the less viscous the plaque content is, and the plaque contains more macrophages that may secrete collagen digestive enzymes (Libby 1996, Davies 1994). An important therapeutic objective according to the present invention is the stabilization of this plaque. Reducing the plaque size is less important, it is important to keep their cell and lipid content as low as possible and thus stabilize them.
[0083]
An important cause of the dramatic increase in postmenopausal myocardial infarction is that aromatase in the vessel wall, especially in plaque macrophages, is stimulated by permanently increased LH levels, and that estrogen produced is It could be to affect the plaque's collagen metabolism so that it becomes unstable. In fact, arterial wall smooth muscle cells contain significant amounts of aromatase (Harada 1999). The coronary arteries can synthesize estradiol and have estrogen receptors (Diano 1999). Thus, inhibition of aromatase, or blockade of estrogen receptors, may have a protective effect not only on bone but also on atherosclerotic plaque, thereby helping to reduce the risk of myocardial infarction, especially in postmenopausal women. is there.
[0084]
Urinary incontinence
Within four weeks after infertility, large female dogs often become incontinent (Arnold 1997). This is also a common problem with older scalpels (Distler 2000). This effect explains to dogs that the mucosa of the urinary tract, like the mucosa of the uterus, underlies a similar cyclic variant of its structure with sex hormones. Dogs are in estrus for half a year, ie estrogen production in the ovaries is mostly unstimulated. Therefore, it is doubtful how estrogens may be involved in urinary incontinence. Estrogen treatment has no apparent ameliorating effect (Jackson 1999). Presumably, there are additional hormones from the ovaries, hypothalamus or pituitary that may affect each other and partially stimulate local estrogen synthesis.
[0085]
Estrogen according to the invention, such as systemic treatment with aromatase inhibitors, since the wall thickness of the urethral pathway, and thus also the possible closing mechanism, may depend on a sufficient proportion of collagen fibers The treatment of urinary incontinence in elderly women by the use of a substrate that inhibits the production or effect of A.
[0086]
Systemic treatment with aromatase inhibitors with low side effects may have additional advantages over hormone replacement therapy, the clotting system is not negatively affected and bleeding of the uterine mucosa is prevented.
[0087]
Vitamin D overproduction and "after sun" application
Along with glucocorticoids, aromatase expression is also stimulated by skin fibroblasts and keratinocytes (Hughes 1997). Vitamin D is formed on the skin by exposure to sunlight. Therefore, it seems reasonable that sunbathing reduces the collagen content in the skin.
[0088]
Thus, a further useful use of the present invention is to treat at least the exposed parts of the body by topical application of a substrate that inhibits estrogen production or effects in order to delay the acceleration of wrinkle formation. This is preferably performed in "post-sun" applications after light or sun exposure taking place during the day, such as in a topical formulation at night. Topical formulations already described for dermal application are preferred, wherein aromatase inhibitors, in particular soy sterols and analogs thereof, are again preferred due to their inherent ability to be absorbed by the skin. Furthermore, simultaneous neutralization of both aromatase and 5-alpha-reductase is advantageous over neutralizing the virilizing effect.
[0089]
Effects on hair growth in men and women
Effects of 5-alpha-reductase, and sometimes both isoenzymes, on the rate of hair growth in male and female hair by this treatment, and by simultaneous inhibition of aromatase, as they may be completely inhibited in the skin May be indicated. 5-Alpha-reductase is also responsible for baldness formation in men. This is assured because it is possible to stimulate hair growth on the scalp or to blunt hair loss by systemic administration of Finasteride (Whiting 1999, Brenner 1999). Minoxidil increases the activity of 17-beta-HSD in the scalp, thereby enhancing the reconversion of testosterone to androstenedione. However, at the same time, 5-alpha-reductase is stimulated (Sato 1999). Finasteride and anti-androgen flutamide are useful for topical administration in hairless heads. To date, this has been successfully performed in the splenic abdominal organs of Gold Hamsters (Chen 1998) by a scalp model transplanted into nude mice to stop sebaceous gland production there (Sintov 2000). Also other 5-alpha-reductase inhibitors were well effective locally there (Chen 1998). Topical administration of finasteride and inhibitors of the type I enzyme have also been tested in other sebaceous gland models, mainly in osphagic rats. Finasteride was slightly more effective than MK386. The effects of both substrates were significantly lower (Ye 1997) than anti-estrogen receptor blockers (RU58841). A substrate (4-MA) that inhibits 5-alpha-reductase and simultaneously functions as an antiestrogen was administered to monkey heads for 27 weeks. Treated monkeys did not show any signs of baldness, unlike untreated individuals (Rittmaster 1987).
[0090]
The topical application of 5-alpha-reductase inhibitors in cases of excessive hair formation has not been contemplated so far, and finasteride, a drug for the treatment of benign prostatic hyperplasia, has been shown to be systemic in order to achieve the desired effect on the scalp. It is clear from the situation that it should be administered to Finasteride is also administered systemically for the treatment of hirsutism (Muderis 2000).
[0091]
In the present invention, it has been shown that hair growth on the face and feet after hair loss in women can be clearly slowed down by simultaneous inhibition of aromatase and 5-alpha-reductase. The combination is also advantageous considering that if only 5-alpha-reductase is inhibited, estrogen production in the skin may be increased in the apical skin. In addition, testosterone, which inhibits aromatase, may be reduced faster (converted to dihydrotestosterone). Thus, increased estrogen production in the skin makes the skin thinner and at the same time increases subcutaneous adipose tissue. Therefore, it makes sense to inhibit aromatase at the same time.
[0092]
Depending on the type of 5-alpha-reductase that is inhibited in addition to aromatase, the desired hair growth effect may be achieved. Additional inhibition of both forms of 5-alpha-reductase, such as, for example, with sterols (4-hydroxy-androstenedione), which are very similar to androstenedione, probably only inhibits beard growth. In addition, inhibition of keratinous hair and axillary hair growth can be achieved.
[0093]
(Example)
The invention will be illustrated by the following several examples.
[0094]
Example 1) Ointment for eye wrinkles (25 ml)
Cetyl steryl alcohol 3.5ml
Sodium lauryl sulfate 0.75ml
Low viscosity paraffin 5.0ml
White Vaseline 15.5ml
Oxidized soy glycine having aromatase inhibitory activity
0.15ml
1.1 A 60-year-old man with strong wrinkling in the eye area, especially above and below the eyelids:
After treatment for 10 weeks, once a day, smoothness occurred in the eyelid area and almost no wrinkles were seen.
1.2 50-year-old woman with strong wrinkling around eyes, 5 years after lifting treatment, twice daily, application of the composition of example (1):
Already 8 weeks after the procedure, smoothness was seen in the upper skin in the area of the wrinkle formation around the eyes, and after 16 weeks the wrinkles disappeared, suggesting that the woman had a better appearance than after the lifting procedure. Was.
[0095]
Example 2) Cream for face (50 ml)
Propylene glycol 12.5ml
3.0 ml of isobutyl myristylate
Sorbitan monostrate 0.5ml
Polysorbate 80 1.0ml
Stearyl alcohol 1.0ml
Cetyl steoryl alcohol 3.0ml
Glycerol monostearate 0.5ml
Oxidized soy glycine having aromatase inhibitory activity
0.25ml
Sterile water ~ 50.0ml
A 47-year-old woman with strong wrinkles in the lower part of her face, especially in her cheeks and her chin area:
After treatment with the composition of Example 2 twice daily for 6 weeks, the wrinkles became more pronounced and visible. Twelve weeks later, only a few wrinkles were seen.
[0096]
Example 3) Cream lotion for upper arm (100 ml)
1.0 ml of Span 80
5.0 ml of Span 60
Tween 60 9.0ml
Propylene glycol 15.0ml
9.0 ml of palmitic acid
Oxidized soy glycine having aromatase inhibitory activity
0.4ml
Sterile water -100.0ml
[0097]
43-year-old woman with wrinkles in the outer skin layer of the upper arm, treated twice daily with cream lotion:
After 4 weeks, noticeable smoothing is noticeable. After 8 weeks, a clear smoothing is noticeable and visible. After 12 weeks, wrinkles are strongly reduced. After 16 weeks, wrinkles are virtually absent. (Biopsies before and after treatment show micrographs of the increase in collagen fibers in the skin. FIG. 1 before treatment, FIG. 2 16 hours after treatment.
[0098]
Example 4) Gel for Enlarged or Pregnant Stria (100 ml)
Microcrystalline cellulose 4.0ml
Polyethylene glycol 400 5.0 ml
Cetyl alcohol 10.0ml
Oxidized soy glycine having aromatase inhibitory activity
0.4ml
Sterile water -100.0ml
4.1 A 27-year-old woman who is a mother of 12 children and has a strong pregnancy line in the abdominal area, applying gel-cream twice daily.
Findings: After 6 weeks, slight smoothing is noticeable. 12 weeks later, pregnancy streaks decreased strongly. Eighteen weeks later, there are no more pregnancy streaks.
4.2 25-year-old woman after multiple diets. Enlarged lines in crotch and buttocks area.
Observation: After 5 weeks, there is a decrease in enlarged streaks, especially at the crotch. Already after 10 weeks, the reduced streaks, enlarged streaks in the crotch and buttocks (almost) disappear. Fifteen kinds of nursing, all the extended lines are virtually unseen. FIG. 3 before treatment, FIG. 4 10 weeks after treatment.
[0099]
Example 5) Injection formulation for intralesional administration (1 ml)
15 mg 4-hydroxy-androstenedione (Formestan)
Auxiliaries: benzyl alcohol, carmellose-Nd, polysorbate, sodium chloride, water
A 30-year-old female tennis player with strong overextension in the joints of both knees (ligaments and tendons), severe pain, can play tennis only with bandages on both sides, non-steroidal He is undergoing medical treatment with an anti-inflammatory substrate (NSAID). Injection of the composition of Example 5) into the knee joint at 2-week intervals for 10 weeks:
After the third injection (4 weeks), there is already a clear decrease in NSAID-consumption. After 10 weeks, it is possible to play tennis virtually painless (without the NSAID!) And have a sense of stabilization of the knee joint.
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008531550A (en) * | 2005-02-23 | 2008-08-14 | ソグ−ニョン べ， | Composition for preventing and treating skin streak comprising citric acid, zinc and arginine |
| JP2011514345A (en) * | 2008-03-07 | 2011-05-06 | エス・ダブリュー・パテントフェルヴェルトゥングス・リミテッド | Compositions affecting hair growth and methods of use thereof |
| JP2013018716A (en) * | 2011-07-07 | 2013-01-31 | Kao Corp | Mfap-4 production promoter |
| JP2016056205A (en) * | 2016-01-14 | 2016-04-21 | 花王株式会社 | Mfap-4 production promoter |
| JP2017039759A (en) * | 2011-01-31 | 2017-02-23 | ルコラス エム・ディー リミテッドＬＵＣＯＬＡＳ−Ｍ．Ｄ．Ｌｔｄ | Skin cosmetics |
| US11850451B2 (en) | 2011-01-31 | 2023-12-26 | Lucolas-M.D. Ltd. | Cosmetic compositions and methods for improving skin conditions |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997036570A1 (en) * | 1996-03-29 | 1997-10-09 | S.W. Patentverwertungs Ges. M.B.H. Edelsbacher U. Partner | Cosmetic or cosmetic preparation for smoothing and tightening the skin in the case of subcutaneous fatty tissue problems, particularly cellulite |
-
2000
- 2000-07-28 JP JP2001516551A patent/JP2004502634A/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997036570A1 (en) * | 1996-03-29 | 1997-10-09 | S.W. Patentverwertungs Ges. M.B.H. Edelsbacher U. Partner | Cosmetic or cosmetic preparation for smoothing and tightening the skin in the case of subcutaneous fatty tissue problems, particularly cellulite |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008531550A (en) * | 2005-02-23 | 2008-08-14 | ソグ−ニョン べ， | Composition for preventing and treating skin streak comprising citric acid, zinc and arginine |
| JP2011514345A (en) * | 2008-03-07 | 2011-05-06 | エス・ダブリュー・パテントフェルヴェルトゥングス・リミテッド | Compositions affecting hair growth and methods of use thereof |
| JP2015028044A (en) * | 2008-03-07 | 2015-02-12 | ルコラス エム・ディー リミテッドＬＵＣＯＬＡＳ−Ｍ．Ｄ．Ｌｔｄ | Composition for influencing hair growth and method for using the same |
| US11052059B2 (en) | 2008-03-07 | 2021-07-06 | Lucolas - M.D. Ltd | Composition and uses for influencing hair growth |
| US11324711B2 (en) | 2008-03-07 | 2022-05-10 | S.W. Patentverwertungs Limited | Composition and uses for influencing hair growth |
| US11974977B2 (en) | 2008-03-07 | 2024-05-07 | Lucolas—M.D. Ltd | Composition and uses for influencing hair growth |
| JP2017039759A (en) * | 2011-01-31 | 2017-02-23 | ルコラス エム・ディー リミテッドＬＵＣＯＬＡＳ−Ｍ．Ｄ．Ｌｔｄ | Skin cosmetics |
| US11850451B2 (en) | 2011-01-31 | 2023-12-26 | Lucolas-M.D. Ltd. | Cosmetic compositions and methods for improving skin conditions |
| JP2013018716A (en) * | 2011-07-07 | 2013-01-31 | Kao Corp | Mfap-4 production promoter |
| JP2016056205A (en) * | 2016-01-14 | 2016-04-21 | 花王株式会社 | Mfap-4 production promoter |
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