JP2004501860A - 4-Phenyl-substituted tetrahydroisoquinolines and their use for blocking norepinephrine, dopamine and serotonin reuptake - Google Patents

Abstract

Provided herein are compounds of Formula IA-IF. These compounds are tetrahydroisoquinolines of structural formula (A), wherein R ¹ -R ⁸ for each compound of formula IA, IB, IC, ID, IE and IF are described herein. It is as follows. The compounds are particularly useful in treating various neurological and psychiatric disorders, such as ADHD.
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Description

式中、
^＊を示した炭素原子はＲ配置またはＳ配置であり；
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキルであって、それぞれがＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ^９および−ＮＲ^９Ｒ^１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換され；
Ｒ^２はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１２、−Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキル、−Ｏ（フェニル）または−Ｏ（ベンジル）であって、−Ｏ（フェニル）および−Ｏ（ベンジル）のそれぞれがハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、もしくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換され、またはＲ^３がＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルもしくはＣ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキル基であって、該基はＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ^９および−ＮＲ^９Ｒ^１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換され；
式ＩＡの化合物に関して、Ｒ^３がＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキルであるという条件で、それぞれがＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ^９および−ＮＲ^９Ｒ^１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換され；
式ＩＢの化合物に関して、Ｒ^３が−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（ベンジル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１３または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１２であるという条件で−Ｏ（フェニル）および−Ｏ（ベンジル）のそれぞれがハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換され；
Ｒ^４がＨ、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキル、−Ｏ（フェニル）または−Ｏ（ベンジル）であって、前記−Ｏ（フェニル）および−Ｏ（ベンジル）のそれぞれがハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換され、かつＲ^４がＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキル基であって、該基はＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ^９および−ＮＲ^９Ｒ^１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換され、
式ＩＣの化合物に関して、Ｒ^４がＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキルであるという条件でそれぞれが、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ^９および−ＮＲ^９Ｒ^１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換され、またはＲ^５およびＲ^６もしくはＲ^６およびＲ^７が−Ｏ−Ｃ（Ｒ^１２）_２−Ｏ−であってもよく；
式ＩＤの化合物に関して、Ｒ^４が−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（ベンジル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１３、−ＮＲ^１１Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１２であるという条件では−Ｏ（フェニル）および−Ｏ（ベンジル）のそれぞれがハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、もしくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換され；
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦのそれぞれの化合物におけるＲ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキルであって、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７のそれぞれはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキル基であり、該基はＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ^９および−ＮＲ^９Ｒ^１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換され、またはＲ^５およびＲ^６もしくはＲ^６およびＲ^７が−Ｏ−Ｃ（Ｒ^１２）_２−Ｏ−であってもよく；
式ＩＥの化合物に関して、Ｒ^５もしくはＲ^７の少なくとも一つがフッ素、塩素、またはメチルであるという条件であるか；
または式ＩＥの化合物においてＲ^５およびＲ^６がそれぞれ独立して−Ｏ−Ｃ（Ｒ^１２）_２−Ｏ−であるが、その場合のみＲ^７がフッ素、塩素またはメチルであるか；
または式ＩＥの化合物においてＲ^７およびＲ^６もそれぞれ独立して−Ｏ−Ｃ（Ｒ^１２）_２−Ｏ−であるが、その場合のみＲ^５がフッ素、塩素またはメチルであり；
Ｒ^８は、Ｈ、ハロゲン、またはＯＲ^１１であって、式ＩＦの化合物に対してはＲ^８がハロゲンであり；
Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、フェニルまたはベンジルであって、フェニルまたはベンジルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換されているか；
またはＲ^９およびＲ^１０はピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリンを形成するように付加された窒素により連結され；
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、フェニルまたはベンジルであって、Ｒ^１１がＣ_１−Ｃ_４アルキル、フェニルまたはベンジル基であり、該基がハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換され；
Ｒ^１２は、Ｈ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキル、フェニルまたはベンジルであって、フェニルまたはベンジルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_４アルコキシより独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換され；
またはＲ^１１およびＲ^１２はピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、もしくはチオモルホリンを形成するように付加された窒素により連結され；
Ｒ^９およびＲ^１０の一方のみ、またはＲ^９およびＲ^１０がピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリンを形成するように付加された窒素によって連結される条件で；
Ｒ^１３はＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキルまたはフェニルであり；
ｎは０、１、または２であり；かつ
アリールがハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_４アルコキシで１回〜３回任意に置換されるフェニルであり、または
それらの酸化物、それらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒化合物、もしくはそれらのプロドラッグ。
【００１１】
発明の詳細な説明
上記で、また本発明の説明を通して用いた場合、以下の用語は別記して示さない限り以下の意味を持つと理解されるべきである。
【００１２】
「アルキル」という用語は、鎖に約１個から約６個の炭素原子を有する直鎖状であってもよく、または分枝状であってもよい、脂肪族炭化水素を意味する。分枝したとは、メチル、エチルまたはプロピルといった１個または複数の低級アルキル基が、線状アルキル鎖に結合していることを意味する。代表的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、および３−ペンチルが含まれる。
【００１３】
「アルケニル」という用語は、炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、それは鎖に約２個から約６個の炭素原子を持つ直鎖状であってもよいし、または分枝状であってもよい。好ましいアルケニル基は、鎖に２個から約４個の炭素原子を有する。分枝したとはメチル、エチルまたはプロピルといった１個または複数の低級アルキル基が、線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。代表的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、およびｉ−ブテニルが含まれる。
【００１４】
「アルキニル」という用語は、炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、それは鎖に約２個から約６個の炭素原子を持つ直鎖状であってもよいし、または分枝状であってもよい。好ましいアルキニル基は、鎖に２個から約４個の炭素原子を有する。分枝したとはメチル、エチルまたはプロピルといった１個または複数の低級アルキル基が、線状アルキニル鎖に結合していることを意味する。代表的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、およびｎ−ペンチニルが含まれる。
【００１５】
「アリール」という用語は、６個から約１４個の炭素原子、好ましくは６個から約１０個の炭素原子からなる芳香族の単環系または多環系を意味する。代表的なアリール基には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００１６】
「ヘテロアリール」という用語は、約５個から約１４個の環状原子、好ましくは約５個から約１０個の環状原子からなる芳香族の単環系または多環系を意味し、そこでは環にある１個または複数の原子が炭素以外の原子、例えば窒素、酸素または硫黄である。好ましいヘテロアリールは、約５個から６個の環状原子を含んでいる。ヘテロアリールの前についたアザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環状原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキサイドに任意で酸化する。代表的なヘテロアリールには、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、１（２Ｈ）−フタラジノニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、アザベンズイミダゾリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルおよび同様のものが含まれる。
【００１７】
「アルコキシ」という用語はアルキル−Ｏ−基を意味するが、このときアルキル基は本明細書に記載された通りである。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが含まれる。
【００１８】
「本発明の化合物」という用語および同等の表現は、前述のように一般式（ＩＡ−Ｆ）の化合物を含むことを意味し、この表現には、状況がそのように許すのであれば、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、および溶媒化合物、例えば水和物が含まれる。同様に、主張されていようと無かろうと、中間体に関して状況が許す場合はそれらの塩および溶媒化合物を含むよう意図される。明確にする目的で、状況が許す場合の特定の例が本明細書において示されることが多いが、これらの例は純粋に例示的であって、状況が許す場合の他の例を排除する意図はない。
【００１９】
「シクロアルキル」という用語は、約３個から約７個の炭素原子、好ましくは約５個から約７個の炭素原子からなる非芳香族の単環式または多環式の環状系を意味する。例示的な単環状シクロアルキルには、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。
【００２０】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル−アルキル−基を意味し、シクロアルキルおよびアルキルは本明細書において定義したとおりである。例示的なシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルメチルが含まれる。
【００２１】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００２２】
「ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲンで置換された分枝型と直鎖型の両方のアルキルを意味し、このときアルキル基は本明細書において記載されたとおりである。
【００２３】
「ハロアルコキシ」という用語は、少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されたＣ_１−４アルコキシ基を意味し、アルコキシ基は本明細書に記載されたとおりである。
【００２４】
原子の「置換型の」または「置換」という用語は、設計された原子の通常の価数を越えない条件で、設計された原子にある１個または複数の水素が、指示された群から選択したものに置換されることを意味する。「非置換の」原子は、それらの価数によって指示される水素原子を全て有する。置換基がケト（即ち、＝Ｏ）の場合、その原子上の２個の水素が置き換えられる。置換基および／または変形物の組み合わせは、そのような組み合わせが結果的に安定な化合物になる場合にのみ許容されるのであって；「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度に単離し、効力のある治療薬に形成しても耐え抜くほど十分に強い化合物であることを意味する。
【００２５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、比較的毒性のない、本発明の化合物の無機酸および有機酸の付加塩、ならびに塩基の付加塩を意味する。これらの塩は、この化合物の最終的な単離および精製を行う間にインサイチューで合成できる。特に、酸付加塩はその遊離の塩基型になっている精製した化合物を、適当な有機酸または無機酸と別個に反応させ、そのように形成された塩を単離することによって合成できる。代表的な酸付加塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、オキサレート、バレレート、オレエート、パルミテート、ステアレート、ラウレート、ボレエート、ベンゾエート、ラクテート、ホスフェート、トシレート、シトレート、マレエート、フマレート、サクシネート、タータレート、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクチオビオネート、スルファメート類、マロネート類、サリチレート類、プロピオネート類、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエート類、ゲンリセート類、イセチオネート類、ジ−ｐ−トルオイルタータレート類、メタン−スルホネート類、エタンスルホネート類、ベンゼンスルホネート類、ｐ−トルエンスルホネート類、シクロヘキシルスルファメート類およびキネートラウリルスルホネート塩などが含まれる（例えば、参照として本明細書に組み入れられる、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅら、「薬学的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）」、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、６６： ｐ．１−１９ （１９７７）および「レミントンの薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第１７版、Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ． １９８５、ｐ．１４１８参照）。塩基付加塩も、その酸型になっている精製されたこの化合物を、適当な有機塩基または無機塩基と別個に反応させ、そのように形成された塩を単離することによって合成できる。塩基付加塩には、薬学的に許容される金属およびアミンの塩が含まれる。適当な金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、およびアルミニウム塩が含まれる。ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい。適当な無機塩基の付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛を含む金属塩から合成される。好ましいアミン塩基付加塩は、安定な塩を形成できる十分な塩基性を有するアミン類から合成され、それらには好ましくは、毒性が低く医学的に利用するのに許容されるために医薬品化学でしばしば用いられるそれらのアミンが含まれ、即ちアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、テトラメチルアンモニウム水酸化物、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えばリジンおよびアルギニン、ならびにジクロロヘキシルアミンなどである。
【００２６】
本明細書で用いた「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、本発明による有用な化合物のプロドラッグを意味し、それは信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを有するヒトおよびさらに低級の動物の組織と接触させて利用することに適していて、妥当な効果／リスク比に合っており、かつ意図された使用法に対して有効であって、あり得るのであれば本発明の化合物の両性イオンの形状である。「プロドラッグ」という用語は、インビボですばやく形質転換させることによって、例えば血液中で加水分解することにより上記の式の親化合物を生じうる化合物を意味する。代謝的な開裂によって迅速に形質転換できる官能基は、インビボで本発明の化合物のカルボキシル基と反応できるクラスの置換基を形成する。それには、限定されるわけではないがアルカノイル（アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、非置換型および置換型のアロイル（ベンゾイルおよび置換型ベンゾイル）、アルコキシカルボニル（エトキシカルボニルのような）、トリアルキルシリル（トリメチル−およびトリエチルシリルのような）、ジカルボン酸（サクシニルのような）を用いて形成したモノエステル類などのような置換基が含まれる。本発明による有用な化合物の持つ代謝的に開裂可能な置換基はインビボで開裂することが容易であるため、そのような置換基を持つ化合物がプロドラッグとして作用する。代謝的に開裂可能な置換基を有する化合物は、その代謝的に開裂可能な置換基が存在することによって親化合物に与えられた溶解度および／または吸収速度が高まった結果、生物利用可能性が改善されるという利点を持っている。プロドラッグについての一連の議論は以下に記載されている：参照として本明細書に組み入れられる、「プロドラッグのデザイン（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄら編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５；「酵素論における方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）」、Ｋ． Ｗｉｄｄｅｒら編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、４２、ｐ．３０９−３９６、１９８５；「薬物の設計および開発のテキスト（Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｄｅｖｏｌｏｐｍｅｎｔ）」、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、第５章；「プロドラッグの設計および応用（Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」ｐ．１１３−１９１、１９９１；「改良型薬物送達の総論（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ）」、Ｈ． Ｂｕｎｄｇａｒｄ、８、ｐ．１−３８、１９９２；「薬学科学雑誌（Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、７７、ｐ２８５、１９８８、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．、Ｎ． Ｎａｋｅｙａら、３２、ｐ．６９２、１９８４；「新規送達系としてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ． Ｓｔｅｌｌａ、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズＶｏｌ．１４；および「薬物設計における生物学的可逆的な担体（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ）」、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７。プロドラッグの例には、限定されないが、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートならびにベンゾエート誘導体が含まれる。
【００２７】
「治療上有効量」という用語は、シナプスにおいてセロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンのレベルを増加させ、それにより望ましい治療効果が得られる点で有効である本発明の化合物の量を述べることを意味する。このような量は、それを決定し算出できるように本明細書で提供された記載を与えられた、当業者の認識範囲内にある数多くの要因により、一般的に十分に変化する。これらは制限されないが、以下を含む：年齢、体重、身長、全身の状態および医学的な履歴、ならびに特定の患者；配合される担体およびそれに対して選択された投与経路とならびに用いた特定の化合物；かつ治療される症状の性質および重症度。
【００２８】
「薬学的組成物」という用語は、式（ＩＡ−Ｆ）の化合物ならびに、投与の形式および剤形の特徴に応じて、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、風味料、香料、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤および分散剤などの薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、添加剤、または賦形剤からなる群より選択される少なくとも一つの成分を含む組成物を意味する。懸濁剤の例としては、エトキシ化したイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、ミクロクリスタリンセルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、ならびにトラガント、またはこれらの物質の混合物が含まれる。微生物の作用の遮断は、種々の抗菌剤および抗真菌剤である、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを用いて確実に行うことができる。等張剤である例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましい。注入可能な製薬剤形の吸収を延長するには、例えばアルミニウムモノステアレートやゼラチンといった吸収を遅らせる物質を使用することができる。適当な担体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例には、水、エタノール、ポリオール類、それらの適当な混合物、植物オイル（オリーブオイルのようなもの）およびエチルオレエートのような注入できる有機エステルが含まれる。添加剤の例としては、ラクトース、ミルク糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムが含まれる。崩壊剤の例には、デンプン、アルギニン酸およびある種の複合シリケートが含まれる。潤滑剤の例には、高分子量のポリエチレングリコール類だけでなく、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクも含まれる。
【００２９】
「薬学的に許容される」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴わないヒトおよびさらに低級の動物の細胞と接触させて利用することに適していて、妥当な効果／リスク比に合っていることを意味する。
【００３０】
「薬学的に許容される剤形」という用語は本発明の化合物の剤形を意味し、例えば、リポソーム調製剤を含む注入用の液状調製剤はもちろん、錠剤、糖衣錠、粉末剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤が含まれる液状調製剤、懸濁剤、スプレー剤、吸入用錠剤、トローチ剤、乳濁剤、溶液剤、顆粒剤、カプセル剤および坐剤が含まれる。技術および配合剤は一般的に、「レミントンの薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、最終版において見出されうる。
【００３１】
好ましい態様
本発明の別の態様は、式ＩＡ−ＩＦの化合物であり、
式中、^＊を示した炭素原子はＲ配置またはＳ配置である。
【００３２】
本発明の別の態様は式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキルであって、それぞれがＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ^９および−ＮＲ^９Ｒ^１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換されている。
【００３３】
本発明の別の態様は式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ^２はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。
【００３４】
本発明の別の態様は式ＩＡの化合物であり、
式中、Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキルであって、それぞれがＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ^９および−ＮＲ^９Ｒ^１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換されている。
【００３５】
本発明の別の態様は式ＩＢの化合物であり、
式中、Ｒ^３は−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（ベンジル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１３または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１２であって、−Ｏ（フェニル）および−Ｏ（ベンジル）のそれぞれがハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキルもしくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換されている。
【００３６】
本発明の別の態様は、式ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ^３はＨ、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ^１２、−Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（ベンジル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１３または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキルであって、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキルのそれぞれが、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ^９および−ＮＲ^９Ｒ^１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換されており、かつＲ^３は−Ｏ（フェニル）または−Ｏ（ベンジル）であって、その基がハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換されている。
【００３７】
本発明の別の態様は式ＩＣの化合物であり、
式中、Ｒ^４がＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキルであって、それぞれが任意に置換されており、そのそれぞれがＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ^９および−ＮＲ^９Ｒ^１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換されている。
【００３８】
本発明の別の態様は式ＩＤの化合物であり、
式中、Ｒ^４が−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（ベンジル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１３、−ＮＲ^１１Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１２であって、−Ｏ（フェニル）または−Ｏ（ベンジル）がハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換されている。
【００３９】
本発明の別の態様は式ＩＡ、ＩＢ、ＩＥおよびＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ^４はＨ、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＮ、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（ベンジル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキルであり、ここでＲ^４はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキル基であって、その基はＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ^９および−ＮＲ^９Ｒ^１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換されており、かつＲ^４は−Ｏ（フェニル）または−Ｏ（ベンジル）基であって、その基はハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換されている。
【００４０】
本発明の別の態様は式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキルであって、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７のそれぞれは独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキル基であり、その基はＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ^９および−ＮＲ^９Ｒ^１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換されているか、またはＲ^５およびＲ^６もしくはＲ^６およびＲ^７が−Ｏ−Ｃ（Ｒ^１２）_２−Ｏ−であってもよい。
【００４１】
本発明の別の態様は式ＩＥの化合物であり、
式中、Ｒ^５がフッ素、塩素またはメチルであり；Ｒ^７およびＲ^６はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキルであって、ここでＲ^７およびＲ^６のそれぞれはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキル基であり、その基はＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ^９および−ＮＲ^９Ｒ^１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換されているが、Ｒ^７はフッ素、塩素、およびメチルではないことを条件とする。
【００４２】
本発明の別の態様は式ＩＥの化合物であり、
式中、Ｒ^７がフッ素、塩素、またはメチルであり、このときＲ^５およびＲ^６が共に−Ｏ−Ｃ（Ｒ^１２）_２−Ｏ−でありうる。
【００４３】
本発明の別の態様は式ＩＥの化合物であり、
式中、Ｒ^５がフッ素、塩素、またはメチルであり、このときＲ^７およびＲ^６が共に−Ｏ−Ｃ（Ｒ^１２）_２−Ｏ−でありうる。
【００４４】
本発明の別の態様は式ＩＡ−ＩＥであり、
式中、Ｒ^８は、Ｈ、ハロゲン、またはＯＲ^１１である。
【００４５】
本発明の別の態様は式ＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ^８はハロゲンである。
【００４６】
本発明の別の態様は下記式ＩＡ−Ｆの化合物である：
式中、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、フェニルもしくはベンジルであって、そのフェニルもしくはベンジルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、もしくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換されており；または
Ｒ^９およびＲ^１０はピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、もしくはチオモルホリン環を形成するように付加された窒素によって連結されている。
【００４７】
本発明の別の態様は式ＩＡ−Ｆの化合物であり、
式中、Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、フェニルまたはベンジルであって、ここでそのフェニルまたはベンジルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換されている。
【００４８】
本発明の別の態様は下記式ＩＡ−Ｆの化合物である：
式中、Ｒ^１２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはベンジルであって、ここでフェニルもしくはベンジルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換されているか、または、
Ｒ^１１およびＲ^１２はピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンもしくはチオモルホリン環を形成するように付加された窒素によって連結されている。
【００４９】
本発明の別の態様は式ＩＡ−Ｆの化合物であり、
式中、Ｒ^１３はＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキルまたはフェニルであり、かつｎは０、１、または２である。
【００５０】
本発明の別の態様は式ＩＡ−Ｆの化合物であり、
式中、置換基Ｒ^１−Ｒ^８は下記の表に列記されたとおりである。
【００５１】
【表Ａ】

【００５２】
本発明の好ましい態様は式ＩＡ−ＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。
【００５３】
本発明の好ましい態様は式ＩＡ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキルであり、これらの基のそれぞれはＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、ＯＲ^９およびＮＲ^９Ｒ^１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換されている。
【００５４】
本発明の好ましい態様は式ＩＢの化合物であり、
式中、Ｒ^３は−Ｏ（フェニル）または−Ｏ−ＣＨ_２−（フェニル）であって、そのそれぞれがハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換されている。
【００５５】
本発明の好ましい態様は式ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ^３は−Ｏ（フェニル）または−Ｏ−ＣＨ_２−（フェニル）であって、そのそれぞれがハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換されている。
【００５６】
本発明の好ましい態様は式ＩＣ−ＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ^３はＨである。
【００５７】
本発明の好ましい態様は式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥおよびＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_４−Ｃ_７シクロアルキルアルキルであって、これらの基のそれぞれはＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ^９および−ＮＲ^９Ｒ^１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択された１個から３個の置換基で任意に置換されている。
【００５８】
本発明の好ましい態様は式ＩＡ、ＩＢ、ＩＥおよびＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ^４はＨである。
【００５９】
本発明の好ましい態様は式ＩＡ、ＩＢ、ＩＥおよびＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ^４は−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｏ（フェニル）または−Ｏ−ＣＨ_２−（フェニル）であって、これらのアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換されている。
【００６０】
本発明の好ましい態様は式ＩＥおよびＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ^３およびＲ^４はともにハロゲンである。
【００６１】
本発明の好ましい態様は式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれＨ、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ^９および−ＮＲ^９Ｒ^１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択されたで１個から３個の置換基で任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである。
【００６２】
本発明の好ましい態様は、下記式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦの化合物である：
式中、Ｒ^５は、フッ素、塩素またはメチルであり；
Ｒ^６またはＲ^７のうちの一つがＨであり；かつ
ＨでないＲ^６またはＲ^７のもう一方がハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであって、そのそれぞれがＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロゲン、アリール、−ＣＮ、−ＯＲ^９および−ＮＲ^９Ｒ^１０よりそれぞれが生じる際に独立して選択されたで１個から３個の置換基で任意に置換されている。
【００６３】
本発明の好ましい態様は式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの化合物であり、
式中、Ｒ^８はＨまたはハロゲンである。
【００６４】
本発明の好ましい態様は、式ＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ^８はハロゲンである。
【００６５】
本発明の好ましい態様は式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦの化合物であり、
式中、置換基Ｒ^１−Ｒ^８は以下の表Ｂに列記されているとおりである。
【００６６】
【表Ｂ】

【００６７】
本発明のより好ましい態様は以下の化合物である：
式中、Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^２はＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ（フェニル）または任意に置換された−Ｏ（フェニル）、より好ましくはハロゲンであり；
Ｒ^４はＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ（フェニル）または任意に置換された−Ｏ（フェニル）、より好ましくはハロゲンであり；
Ｒ^５はＦ、ＣｌまたはＭｅであり、より好ましくはＯＲ^１１、ここでのＲ^１１はＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、またはより好ましくはＣｌ、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロ置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキル、もしくはＯＲ^１１であり；
Ｒ^１１はＣ_１−Ｃ_３アルキルまたは−ＮＲ^１１Ｒ^１２であり；
Ｒ^７はＨまたはより好ましくはＣｌ、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルもしくはＯＲ^１１であって、ここでのＲ^１１はＣ_１−Ｃ_３アルキルである。
【００６８】
本発明のさらにより好ましい態様は以下の化合物である：
式中、Ｒ^１はＣＨ_３であり；
Ｒ^２はＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^３はＨ、ＣＨ_３、または−Ｏ（フェニル）もしくは−Ｏ−ＣＨ_２−（フェニル）であって、その−Ｏ（フェニル）または−Ｏ−ＣＨ_２−（フェニル）のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、もしくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換されており；
Ｒ^４はＨ、Ｆ、ＣＨ_３、ＳＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、−Ｏ（フェニル）または−Ｏ−ＣＨ_２−（フェニル）であって、その−Ｏ（フェニル）または−Ｏ−ＣＨ_２−（フェニル）のそれぞれがハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、もしくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で１回から３回まで任意に置換されており；
Ｒ^５はＨ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ^６はＨ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ_３であり；
Ｒ^７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３またはＯＣＨ_３であり；かつ
Ｒ^８はハロゲンである。
【００６９】
本発明のさらにより好ましい態様は式ＩＡ−ＩＦの化合物であり、
式中、Ｒ^１−Ｒ^８は以下のとおりである。
【００７０】
【表Ｃ】

【００７１】
即ち、以下の化合物が特に好ましい：
２，７−ジメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−メトキシ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，７−ジメチル−４−（４−フルオロ）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，７−ジメチル−４−（３−フルオロ）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，７−ジメチル−４−（４−フルオロ−３−メチル）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−クロロ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，７−ジメチル−４−（４−メチル）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，７−ジメチル−４−（３−フルオロ−４−メチル）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−クロロ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−クロロ−３−フルオロ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，４−ジクロロ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
７−エチル−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−７−エチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
７−フルオロ−４−（４−メトキシ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
７−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
７−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メチル）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
７−フルオロ−４−（４−クロロ−３−フルオロ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−７−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−クロロ）フェニル−７−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
７−シアノ−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２−メチル−４−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−フェニル−１，２，７−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−クロロ）フェニル−１，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−１，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−フェニル−２，７，８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，７−ジメチル−８−フルオロ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，８−ジメチル−７−フルオロ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，７−ジメチル−８−メトキシ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，７−ジメチル−８−ヒドロキシ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２−メチル−４−フェニル−７−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−７−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−フルオロ−３−メチル）フェニル−７−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−フルオロ−４−メチル）フェニル−７−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
７−メトキシ−４−（３−メチル）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２−メチル−７−フェノキシ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
７−（４−メトキシ）フェノキシ−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
７−ベンジルオキシ−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
７−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３−メチル）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−フルオロ−４−メチル）フェニル−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−フルオロ−３−メチル）フェニル−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−シアノ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，８−ジメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，８−ジメチル−４−（４−フルオロ）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，５−ジフルオロ）フェニル−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，８−ジメチル−４−（３−フルオロ）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，８−ジメチル−４−（４−フルオロ−３−メチル）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニル−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，４−ジクロロ）フェニル−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−クロロ）フェニル−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−クロロ）フェニル−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−クロロ−３−フルオロ）フェニル−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，８−ジメチル−４−（４−メトキシ）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−シアノ）フェニル−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，８−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチル）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，８−ジメチル−４−（４−メチル）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２−メチル−８−（Ｎ−メチルアミノ）メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
８−（ヒドロキシ）メチル−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２−メチル−４−フェニル−８−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２−メチル−８−（Ｎ−メチル）スルホンアミド−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
８−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチル）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，５−ジフルオロ）フェニル−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−クロロ）フェニル−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，４−ジクロロ）フェニル−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−クロロ−３−フルオロ）フェニル−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニル−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，５−ジフルオロ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−クロロ−５−フルオロ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，５−ジフルオロ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−クロロ−５−フルオロ）フェニル−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロ）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−フルオロ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−フルオロ−４−メチル）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−フルオロ−３−メチル）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−クロロ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−クロロ−３−フルオロ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（３−シアノ）フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−アセトアニリド）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−（４−クロロ）フェニル−４−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
（３，５−ジフルオロ）−４−フェニル−１，２，７−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
（８−フルオロ−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−Ｎ−メチルメタンアミン、
（２−メチル−４−フェニル−７−イソキノリニル）−Ｎ−メチルメタンアミン、
Ｎ−メチル（２−メチル−４−フェニル−７−イソキノリニル）−Ｎ−メチルメタンアミン、
８−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンカルボニトリル、
（２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）メタノール、および
２−エチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンであり、またはそれらの酸化物、それらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒化合物、もしくはそれらのプロドラッグである。
【００７２】
本発明のさらにより好ましい化合物には、表Ｄより選択された式ＩＡ−ＩＦの化合物の（＋）鏡像異性体が含まれる。
【化３】

【００７３】
【表Ｄ】

【００７４】
本発明の別の好ましい局面は式（ＩＡ−Ｆ）の化合物の混合物であって、このとき式（ＩＡ−Ｆ）の化合物は放射線標識されており、このとき記載された１個または複数の原子がその原子の放射性同位体により置換されている（例えば、^１４Ｃによって置換されたＣ、および^３Ｈによって置換されたＨ）。このような化合物はさまざまな潜在的利用法、例えば潜在的な医薬品が神経伝達物質であるタンパク質に結合する能力を測定する際の標準物質および試薬としての利用法を有する。
【００７５】
本発明の別の局面は、治療上有効量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物と薬学的に許容される担体である。
【００７６】
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少により引き起こされるかまたはそれに依存する障害を治療する方法であって、その方法は、治療上有効量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩をそのような治療を必要としている患者に投与する段階を含んでいる。
【００７７】
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少により引き起こされるかまたはそれに依存する障害を治療する方法であって、その方法は、治療上有効量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、および治療上有効量のセロトニンＩＡ受容体拮抗剤、または薬学的に許容されるそれらの塩をそのような治療を必要としている患者に投与する段階を含んでいる。
【００７８】
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少により引き起こされるかまたはそれに依存する障害を治療する方法であって、その方法は、治療上有効量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、ならびに治療上有効量のＷＡＹ １００１３５およびスピペロンからなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩をそのような治療を必要としている患者に投与する段階を含んでいる。
【００７９】
ＷＡＹ １００１３５（Ｎ−（ｔ−ブチル）−３−［ａ−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−フェニルプロパンアミド）は、５−ＨＴ_ＩＡ受容体に対する親和性を有するとしてＡｂｏｕ−Ｇｈａｒｂｉａらの米国特許第４，９８８，８１４号に開示されている。またＣｌｉｆｆｅらのＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３６、１５０９−１０ （１９９３）にも、その化合物が５−ＨＴ_ＩＡ拮抗剤であることが示された。スピペロン（８−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン）は周知の化合物であり、それは米国特許第３，１５５，６６９号および第３，１５５，６７０号に開示されている。５−ＨＴ_ＩＡ拮抗剤としてのスピペロンの作用は、ＭｉｄｄｌｅｍｉｓｓらのＮｅｕｒｏｓｃｉ． ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖ． Ｒｅｖ． １６、７５−８２ （１９９２）に示されている。
【００８０】
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少により引き起こされるかまたはそれに依存する障害を治療する方法であって、その方法は、治療上有効量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、および治療上有効量の選択的ニューロキニン−１受容体の拮抗剤、または薬学的に許容されるそれらの塩をそのような治療を必要としている患者に投与する段階を含んでいる。
【００８１】
本発明の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物を組み合わせて用いる場合のニューロキニン−１受容体の拮抗剤は、例えば米国特許第５，３７３，００３号、第５，３８７，５９５号、第５，４５９，２７０号、第５，４９４，９２６号、第５，１６２，３３９号、第５，２３２，９２９号、第５，２４２，９３０号、第５，４９６，８３３号、第５，６３７，６９９号；ＰＣＴ出願された国際公開広報第

号、ならびに英国特許出願第２ ２６６ ５２９号、第２ ２６８ ９３１号、第２ ２６９ １７０号、第２ ２６９ ５９０号、第２ ２７１ ７７４号、第２ ２９２ １４４号、第２ ２９３ １６８号、第２ ２９３ １６９号、および第２ ３０２ ６８９号、欧州特許第０ ３６０ ３９０号、第０ ５１７ ５８９号、第０ ５２０ ５５５号、第０ ５２２ ８０８号、第０ ５２８ ４９５号、第０ ５３２ ４５６号、第０ ５３３ ２８０号、第０ ５３６ ８１７号、第０ ５４５ ４７８号、第０ ５５８ １５６号、第０ ５７７ ３９４号、第０ ５８５ ９１３号、第０ ５９０ １５２号、第０ ５９９ ５３８号、第０ ６１０ ７９３号、第０ ６３４ ４０２号、第０ ６８６ ６２９号、第０ ６９３ ４８９号、第０ ６９４ ５３５号、第０ ６９９ ６５５号、第０ ３９４ ９８９号、第０ ４２８ ４３４号、第０ ４２９ ３６６号、第０ ４３０ ７７１号、第０ ４３６ ３３４号、第０ ４４３ １３２号、第０ ４８２ ５３９号、第０ ４９８ ０６９号、第０ ４９９ ３１３号、第０ ５１２ ９０１号、第０ ５１２ ９０２号、第０ ５１４ ２７３号、第０ ５１４ ２７４号、第０ ５１４ ２７５号、第０ ５１４ ２７６号、第０ ５１５ ６８１号、第０ ６９９ ６７４号、第０ ７０７ ００６号、第０ ７０８ １０１号、第０ ７０９ ３７５号、第０ ７０９ ３７６号、第０ ７１４ ８９１号、第０ ７２３ ９５９号、第０ ７３３ ６３２号および第０ ７７６ ８９３号に十分に記載されている。このような化合物の調製は、前述した特許および刊行物に十分に記載されている。
【００８２】
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少により引き起こされるかまたはそれに依存する障害を治療する方法であって、その方法は、治療上有効量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、および治療上有効量のノルエピネフリン前駆体、または薬学的に許容されるそれらの塩をそのような治療を必要としている患者に投与する段階を含んでいる。
【００８３】
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少により引き起こされるかまたはそれに依存する障害を治療する方法であって、その方法は、治療上有効量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、ならびに治療上有効量のＬ−チロシンおよびＬ−フェニルアラニンから選択される化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩をそのような治療を必要としている患者に投与する段階を含んでいる。
【００８４】
本発明の別の局面は上述した態様で言及した障害を治療する方法であって、この障害が、注意欠損障害、過活動性障害、不安、鬱病、心的外傷後ストレス障害、核上麻痺、摂食障害、強迫性障害、痛覚脱失、ニコチン中毒、パニック発作、パーキンソン症候群および恐怖症、肥満、黄体期後期症候群または睡眠発作、コカイン中毒、アンフェタミン中毒、ならびに拒絶感受性、および精神的または身体的エネルギーの欠如といった精神医学的症状の怒りからなる群より選択される。
【００８５】
本発明の別の局面は、治療上有効な阻害量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物を投与する段階を含む、それらを必要としている患者においてシナプスでのノルエピネフリンの取り込みを阻害する方法である。
【００８６】
本発明の別の局面は、治療上有効な阻害量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物を投与する段階を含む、それらを必要としている患者においてシナプスでのセロトニンの取り込みを阻害する方法である。
【００８７】
本発明の別の局面は、治療上有効な阻害量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物を投与する段階を含む、それらを必要としている患者においてシナプスでのドーパミンの取り込みを阻害する方法である。
【００８８】
本発明の別の局面は、式（ＩＡ−Ｆ）の化合物の（＋）立体異性体が用いられる本明細書に記載した治療方法である。
【００８９】
本発明の別の局面は、式（ＩＡ−Ｆ）の化合物の（−）立体異性体が用いられる本明細書に記載した治療方法である。
【００９０】
本発明の別の局面は、式（ＩＡ−Ｆ）の化合物と、セロトニン１Ａ受容体拮抗性化合物、選択的ニューロキニン−１受容体拮抗性化合物、およびノルエピネフリン前駆体化合物からなる群より選択される、少なくとも一つの化合物とを含むキットである。
【００９１】
本発明の別の局面は、セロトニンおよびノルエピネフリンの両方の取り込み阻害剤として機能する式（ＩＡ−Ｆ）の化合物の治療上有効な阻害量を投与することによって、シナプスでのセロトニンおよびノルエピネフリンの取り込みを阻害する段階を含む、それらを必要としている患者の鬱状態を治療する方法である。
【００９２】
本発明の別の局面は、セロトニンおよびドーパミンの両方の取り込み阻害剤として機能する式（ＩＡ−Ｆ）の化合物の治療上有効な阻害量を投与することによって、シナプスでのセロトニンおよびドーパミンの取り込みを阻害する段階を含む、それらを必要としている患者の鬱状態を治療する方法である。
【００９３】
本発明の別の局面は、ドーパミンおよびノルエピネフリンの両方の取り込み阻害剤として機能する式（ＩＡ−Ｆ）の化合物の治療上有効な阻害量を投与することによって、シナプスでのドーパミンおよびノルエピネフリンの取り込みを阻害する段階を含む、それらを必要としている患者の鬱状態を治療する方法である。
【００９４】
本発明の別の局面は、薬学的に有効量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物を、セロトニンの神経伝達を増加させる必要のある哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物におけるセロトニンの取り込みを阻害する方法である。
【００９５】
本発明の別の局面は、薬学的に有効量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物を、ドーパミンの神経伝達を増加させる必要のある哺乳動物に投与する段階を含む、患者におけるドーパミンの取り込みを阻害する方法である。
【００９６】
本発明の別の局面は、薬学的に有効量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物を、ノルエピネフリンの神経伝達を増加させる必要のある哺乳動物に投与する段階を含む、患者におけるノルエピネフリンの取り込みを阻害する方法である。
【００９７】
本発明の別の局面は、喫煙願望を軽減できる有効量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物を、そのような抑制を必要としているヒトに投与する段階を含む、喫煙に対するヒトの願望を抑制する方法である。
【００９８】
本発明の別の局面は、アルコールの摂取願望を軽減できる有効量の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物を、そのような抑制を必要としているヒトに投与する段階を含む、アルコールの摂取に対するヒトの願望を抑制する方法である。
【００９９】
明らかになるように、別個の態様の文脈において記載された本発明の特定の特徴はまた、単一の態様と組み合わせて提供されうる。逆に、簡潔になるように、単一の態様の文脈において記載された本発明のさまざまな特徴はまた、別個に提供されうり、任意の適当な下位の組み合わせで提供されうることもある。
【０１００】
本発明の化合物の調製
本発明による化合物、例えば、出発物質、中間体、または生成物は、本明細書に記載したように、または以前に用いられたか文献に記載された方法を意味する既知の方法の利用もしくは適用により調製される。
【０１０１】
本発明による有用な化合物を、既知の方法の利用または適用によって調製できるが、既知の方法とは、以前に用いられたか文献に記載された方法、例えば包括的有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、ＶＣＨ出版社、１９８９におけるＲ． Ｃ． Ｌａｒｏｃｋによって記載されている方法を意味する。
【０１０２】
１個または複数の窒素環原子を含む基を持つ式（ＩＡ−Ｆ）の化合物は対応する化合物に変換されうるが、この場合、１個または複数の窒素環原子は、好ましくは過酸を用いて反応させることによって、例えば酢酸に含まれる過酢酸や、ジクロロメタンのような不活性な溶媒に含まれるｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用い、ほぼ室温から好ましくは温度を上げて還流させる温度で反応させることによって、Ｎ−オキシドへ酸化される。
【０１０３】
以下に記載する反応においては、例えば水酸基、アミノ基、イミノ基、チオまたはカルボキシル基のような反応性の官能基が最終生成物で望まれるのであれば、その反応で望ましくない関与が起こるのを避けるため、それらを保護する必要がありうる。従来の保護基は標準的な標準的な実施法にしたがって用いればよく、例えば「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９９１におけるＴ． Ｗ． ＧｒｅｅｎおよびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ；「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」 Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３におけるＪ． Ｆ． Ｗ． ＭｃＯｍｉｅを参照されたい。
【０１０４】
本明細書において得られる化合物は、有機合成化学の技術分野で既知の方法、または当業者によって認められているそれに対する変法と共に、例えば下記の方法（図式１−４を参照）を用いて合成される。好ましい方法には、限定されないが下記に記載された方法が含まれる。
【０１０５】
本発明の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物は、例えば図式１によって合成される。任意に置換された式（ＩＩ）のアセトフェノンを、限定されないが、例えば臭素、ＮＢＳ、またはテトラブチルアンモニウムトリブロマイドのような一般的な臭素化試薬で処理することによって、所望の式（ＩＩＩ、Ｘ＝Ｂｒ）のブロモアセトフェノン類が容易に得られる。これらの反応は、トリブロマイド試薬のために共溶媒として用いたメタノールを含む酢酸またはメチレンクロライド中で、室温またはそれ以下の反応温度で任意に誘導される。この方法論の別の態様には、式（ＩＩＩ、Ｘ＝Ｃｌ）の化合物が含まれると考えられる。
【０１０６】
式（ＩＩ）のアセトフェノン類を商業的な供給源から入手でき、またはいくつかの周知の方法、即ちＪｏｒｇｅｎｓｏｎ， Ｍ． Ｊ． （Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１９７０、１８、ｐｇ．１）の総説に綿密に記載されているように、対応する安息香酸中間体を二個のメチリチウムの化学量論的同等物で処理することを含む周知の方法により、簡単に得ることもできる。また、アルキル−グリグナード（例えば、ＭｅＭｇＢｒ）またはアルキル−リチウム（例えば、ＭｅＬｉ）求核剤を用いて対応するベンズアルデヒド類を処理することにより慣例的な酸化反応が起こり、Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ． Ｃ． （「包括的有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９、ｐ．６０４）によって十分に証明されているように、ケトンが得られる。
【０１０７】
式（ＩＩＩ）の中間体を式（Ｒ^３、Ｒ^４−Ｐｈ）−ＣＨ（Ｒ^２）−ＮＨＲ^１の中間体で処理すると、式（Ｖ）のアルキル化生成物を楽々と生じる。このアルキル化反応は、有機合成の当業者には慣れた、広くさまざまな条件下で進行させることができる。代表的な溶媒には、アセトニトリル、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メチレンクロライド、およびエタノールなどの低級アルキルアルコールが含まれる。この反応は、０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲内の温度でうまく進行されうる。反応の進行は、標準的なクロマトグラフィー法およびスペクトル分析法によって簡単に測定できる。このアルキル化反応は、限定されないがピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンのような、非求核性の有機塩基を任意に添加して進行させる。
【０１０８】
式（Ｒ^３、Ｒ^４−Ｐｈ）−ＣＨ（Ｒ^２）−ＮＨＲ^１のＲ^１置換型Ｎ−ベンジルアミン類を、商業的な供給源から購入してもよいし、あるいは簡単な還元的アミノ化プロトコールで入手してもよい。このように式（ＩＶ、図式１）の化合物を含むカルボニルは、室温または室温未満の温度で低級アルキルアルコールからなる溶媒（好ましくはメタノール）中にてＨ_２Ｎ−Ｒ^１を用いて処理するとよい。得られたイミンは、アルカリ土類ボロハイドライド（好ましくはホウ水素化ナトリウム）を用いて最も一般的に還元し、目的のアミン中間体を得ることができる。
【０１０９】
式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）のベンジルアルコールに還元するには、例えばホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、ボラン、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、およびリチウムアルミニウムハイドライドのような多くの還元剤を用いて進行させる。この還元反応は、１時間から３日間の間室温で行なわれるか、または用いた溶媒の還流点まで温度を上げて行われる。ボランを用いる場合には、限定されないが、例えばボラン−メチルサルファイド複合体、ボラン−ピペリジン複合体、ボラン−テトラヒドロフラン複合体といった複合体として用いるとよい。当業者は、必要とされている還元剤と反応条件の最適な組み合わせを理解すると考えられ、またはＬａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ． （「包括的有機変換法（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９、ｐ．５２７）のテキストにある指針を調べてもよい。
【０１１０】
式（ＶＩ）の化合物は、強酸を用いた簡単な処理を行うことで、本発明の式ＩＡ−ＩＦの目的の化合物に環化することができる。適切な酸には濃硫酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸が含まれるが、これらに限定するわけではない。反応をそのまま進行させてもよいし、たとえばメチレンクロライドおよび１，２−ジクロロメタンのような共溶媒を任意で存在させて進行させてもよい。この環化反応は、０℃から用いた溶媒の還流温度までの範囲の温度で誘導できる。ヘテロ環化学の当業者は、これらの条件を容易に理解できるし、またＭｏｎｄｅｓｈｋａら （ＩＩ Ｆａｒｍａｃｏ、１９９４、４９、４７５−４８０）またはＶｅｎｋｏｖら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９０、２５３−２５５）の開示を調べてもよい。環化反応はまた、式（ＶＩ）の化合物を例えばアルミニウムトリクロライドのような強いルイス酸と共に、通常はメチレンクロライドのようなハロゲン化溶媒中で処理することによって行われうる。当業者は、Ｋａｉｓｅｒら（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９８４、２７、２８−３５）およびＷｙｒｉｃｋら（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９８１、２４、１０１３−１０１５）による以前の開示に精通していると考えられる。
【０１１１】
式ＩＡ−ＩＦの化合物を、当業者に周知であるキラルの塩を用いて環化させることによって、鏡像的に純粋な（Ｒ）体および（Ｓ）体を得ることができ、または市販のキラルのカラムを用いたキラルＨＰＬＣによって単離することもできる。
【０１１２】
また式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、図式２に記載されているように達成することができる。このように式のハロアセトフェノン類は、上述したようなアルキル化条件下で式Ｈ_２Ｎ−Ｒ^１の簡単なアミンを用いて処理することによって、式（ＶＩＩ）の化合物を提供することができる。それから第２のアルキル化反応は式（ＶＩＩＩ）の試薬を用いて行うことができ、このときＸは限定されないが、例えばハロゲン、メシレート、またはトシレートのような脱離基を示していて、式（Ｖ）の共通の中間体が得られる。式（ＶＩＩＩ）の試薬はまた、還元反応（上記参照）および活性化を経て式（ＩＶ）の適切に置換されたカルボニル化合物からも入手できる。
【０１１３】
脱離基Ｘへの活性化は、限定されないが、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジンまたはトリエチルアミンのような非求核性塩基の存在下でメタンスルホニルクロライドまたはｐ−トルエンスルホニルクロライドを用いてそのアルコールを処理することによって成すことができる。この反応は一般に、ハロゲン化された有機溶媒である例えばメチレンクロライド中で行われ、７８℃から用いた溶媒の沸点までの温度で行われる。脱離基Ｘへのベンジルの活性化も、限定するわけでないが、ＳＯ_２Ｃｌ_２、Ｃｌ_２、ＰＣｌ_５、Ｂｒ_２、ＣｕＢｒ_２、ＮＢＳ、およびＣＢｒ_４のようなハロゲン化されている試薬を用いて処理することによって成すことができる。この変換を達成するのに必要なさまざまな条件は、有機化学の当業者にとって容易に明らかであると考えられ、ベンジルの活性化についての別の参照は、Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ．（「包括的有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９、ｐ．３１３）から求められる。
【０１１４】
この合成法の自由度は別の順序の反応によってさらに示されていて、そこでは（ＶＩＩ）が還元され（上記参照）、およびｉ）上記のように（ＶＩＩＩ）を用いてアルキル化することによって（ＶＩ）を得るか、またはｉｉ）（ＩＶ）を用いて縮合し、続いてインサイチューでイミン還元を行うことによって（ＶＩ）を得るかのいずれかが行われうる。Ｒ^５＝Ｒ^６＝Ｒ^７＝Ｈの場合、その（メチルアミノメチル）ベンジルアルコール誘導体を商業的な供給源から得ることができる。
【０１１５】
本発明の式ＩＡ−ＩＦの化合物はまた、図式３によって合成することもできる。適切に置換された２−アイオドベンズアルデヒド（または２−ブロモベンズアルデヒド）（Ｘ）を低級アルキルアルコール溶媒中でアミンＨ_２Ｎ−Ｒ^１を用いて処理し、続いて得られたイミンを図式１（上記参照）で上記に記載されたように還元することによって、中間体（２−ＩまたはＢｒ）、Ｒ^２、Ｒ^３−ＰｈＣＨ_２−ＮＨ−Ｒ^１が得られ、任意に置換されたブロモアセトフェノンを用いて処理すると、アルキル化生成物（ＸＩ）が得られる。
【０１１６】
式（ＸＩ）の化合物は、限定するわけでないが低級アルキル（Ｃ_１−６）リチウム塩基（好ましくはｔ−ＢｕＬｉまたはｎ−ＢｕＬｉ）のような強酸を用いて処理することによって予期したハロゲン−金属交換を起こし、続いて分子内バルビエル（Ｂａｒｂｉｅｒ）環化反応を行うことによって式（ＩＡ−ＩＥ。Ｈ^８＝Ｈ）の化合物を形成できる。ジアルキルエーテル（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル（好ましいクロマトグラフィーはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）などのような不活性溶媒が必要であり、かつ反応温度を低く（−７８℃から２５℃）保つことによって副産物の生成を避けることができる。またはハロゲン−金属交換反応は、ゼロ価のニッケルを存在させて成すこともでき、この場合にはＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）が理想的な溶媒として用いられる。有機合成の当業者は最適な条件の組み合わせを理解できると考えられ、Ｋｉｈａｒａら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９２、４８、６７−７８）およびＢｌｏｍｂｅｒｇら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７７、ｐ．１８−３０）に由来する更なる参照を調べてもよい。また、式（ＩＡ−Ｅ、Ｒ^８＝ＯＨ）の化合物は容易にアルキル化（上記参照）することによって、式（ＩＡ−Ｅ、Ｒ^８＝ＯＲ^１１）の化合物が得られる。最後に式（ＩＡ−Ｅ、Ｒ^８＝ＯＲ^１１）の化合物をハロゲン化試薬、または特に、限定されないがジエチルアミノ硫黄トリフロライド（ＤＡＳＴ）のようなフッ素化試薬を用いてさらに処理すると、式（ＩＡ−Ｆ、Ｒ^８＝Ｆ）の化合物が容易に得られる。更なる参照文献は、Ｈｕｄｉｃｋｌｙ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｔｉｏｎｓ、１９８５、３５、ｐ．５１３−６３７）の総説から得られる。
【０１１７】
本発明の式ＩＡ−Ｆの化合物はまた、図式４によっても調製できる。４−ブロモイソキノリン類（ＸＩＩ）は、不活性溶媒中で塩基とともに、または塩基を用いずに金属触媒の存在下で、ＹがＢ（ＯＨ）_２またはＢ（ＯＲ^ａ）（ＯＲ^ｂ）（ここでＲ^ａおよびＯＲ^ｂは低級アルキル、即ちＣ_１−Ｃ_６であるか、共有するＲ^ａおよびＲ^ｂは低級アルキレン、即ちＣ_２−Ｃ_１２である）と同等であるようなアリールホウ素酸またはアリールホウ素酸エステルを用いて処理することによって、式（ＸＩＩＩ）のイソキノリン化合物が得られる。金属触媒には、限定されないが、Ｃｕ、Ｐｄ、もしくはＮｉ（例えば、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、ＮｉＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２）の塩またはホスフィンが含まれる。塩基には、限定されないが、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ土類金属水酸化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ姻族アルコキシド類（好ましくはナトリウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシド）、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属ジアルキルアミド類（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド類（好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、トリアルキルアミン類（好ましくはジイソプロピルエチルアミンもしくはトリエチルアミン）、または芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が含まれる。不活性溶媒には、限定するわけでないがアセトニトリル、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素（好ましくはベンゼンまたはトルエン）、またはハロアルカン類（好ましくはメチレンクロライド）が含まれる。好ましい反応温度は、室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。この反応は、従来のガラス製品中で進行させてもよいし、あるいは数多くの市販の並行型合成装置ユニットのうちの一つで進行させてもよい。非商業的に入手できるホウ素酸またはホウ素酸エステルは、Ｇａｏら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９４、５０、９７９−９８８）によって記載されているように、対応する任意に置換されたアリールハロゲン化物から入手できる。
【０１１８】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、試薬Ｒ^１−ＬＧ、ここでＬＧはＩ、Ｂｒ、Ｏ−トリフレート、Ｏ−トシレート、Ｏ−メタンスルホネートなどの適当な脱離基を表す試薬を用いて、第１のアミン４級化反応を行う二段階段階を経て式の標的のテトラヒドロイソキノリン類に変換される。この反応を、ハロアルカン類（好ましくはメチレンクロライド）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン）、または他の不活性溶媒中で最適なように進行させる。この反応を、室温または室温以下の温度で、そして１０分から２４時間までのさまざまな反応時間で最適なように進行させる。この一連の過程の第二段階には、式ＩＡ−Ｆのテトラヒドロイソキノリン類への還元反応が関与する。最適なように、例えばナトリウムシアノボロハイドライドのような緩和な還元試薬を酸触媒下で用いることによって、反応を容易化できる。この化学反応を効果的に進行させる別の指針は、Ｍｉｌｌｅｒら（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９４、２４、１１８７−１１９３）およびＴｅｒａｓｈｉｍａら（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９８７、２６、１６０３−１６１０）の研究から探し出すことができると考えられる。
図式１
【化４】

図式２
【化５】

図式３
【化６】

図式４
【化７】

【０１１９】
本発明による有用な化合物は、不斉中心を含みうることが評価されると考えられる。これらの不斉中心は独立してＲ配置またはＳ配置のいずれかであればよく、そのような化合物は偏光計で偏光面を回転できる。その化合物によって偏光面が反時計回りに回転するようになっている場合、その化合物は、（−）立体異性体の化合物であると考えられる。その化合物によって偏光面が時計回りに回転するようになっている場合には、その化合物は（＋）立体異性体の化合物であると考えられる。本発明による有用なある種の化合物が幾何学異性を示すことも当業者には明らかであると考えられる。本発明には、上記の式（ＩＡ−Ｆ）の化合物からなる個々の幾何学的異性体および立体異性体、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物が含まれることが理解されるべきである。このような異性体は、既知の方法の適用または適合によって、例えばクロマトグラフィー技術や再結晶技術によってそれらの混合物から分離でき、またはそれらはその中間体の適当な異性体から分離して調製される。
【０１２０】
本発明の放射性標識された化合物は、当業者に周知の多くの方法によって、例えば１個あるいはそれ以上の放射性同位体を導入する出発材料を用いることによって合成される。
【０１２１】
本発明は、本明細書に記載した化合物を含む組成物、特に、治療上有効量の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１２２】
本発明の更なる目的は、本発明の新規の併用治療を行う際に好適にともに用いることのできる複数の活性成分（担体を用いてもよいし、または用いなくてもよい）を持つキットを提供することである。
【０１２３】
本発明のもう一つの目的は、本発明に従って用いることのできる複数の活性成分を含むため、有益な併用治療で利用する際に、自然にかつそれ自体が有効性を示す、新規の薬学的組成物を提供することである。
【０１２４】
本発明はまた、本明細書に記載した障害を治療する際に有効な２つまたはそれ以上の活性成分を組み合わせているキット即ち単一のパッケージも提供する。キットは（薬学的に許容される希釈剤もしくは担体のみ、または組み合わせた）式（ＩＡ−Ｆ）の化合物、ならびにセロトニンＩＡ受容体拮抗剤、ニューロキニン−１受容体拮抗剤、およびノルエピネフリン前駆体から選択された別の活性成分（単独または希釈剤もしくは担体と組み合わせて）を提供できる。
【０１２５】
本発明の化合物を実施する場合、一般に非経口で、静脈内に、皮下に、筋肉内に、結腸内に、鼻腔内に、腹腔内に、直腸内にまたは口内に投与することができる。
【０１２６】
本発明による産物は、最も好適な経路で投与できる形状で呈示され、かつ本発明はヒトの医学や獣医学で利用するのに適した本発明による少なくとも一つの生成物を含む、薬学的組成物にも関する。これらの組成物は、通例の方法によって１つまたは複数の薬学的に許容されるアジュバントまたは添加剤を用いて調製することができる。アジュバントにはとりわけ、希釈剤、滅菌性の水性培地および種々の非毒性の有機溶媒が含まれる。組成物を錠剤、ピル、顆粒剤、粉末剤、水性溶媒もしくは懸濁剤、注射可能な溶液、エリキシル剤またはシロップ剤に呈示させることができ、かつ、薬学的に許容される調製剤を得るために甘味料、風味剤、着色料、または安定化剤からなる群より選択された１つまたは複数の材料を含むこともできる。
【０１２７】
賦形剤の選択および賦形剤に含まれる活性物質の含有量は、その製剤の溶解度や化学的性質、特定の形態の投与および製薬の実施で見られる供給に応じて、一般的には決定される。例えばラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような添加剤、ならびにデンプン、アルギニン酸およびある種の複合シリケートのような崩壊剤が、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクと組み合わされて、錠剤を調製する際に用いることができる。カプセル剤を調製する際には、ラクトースと高分子量のポリエチレングリコールを用いることが好適である。水性懸濁剤が用いられる場合、それには乳化剤または懸濁を容易にする物質が含まれているとよい。ショ糖、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムならびにそれらの混合物のような希釈剤も用いることができる。
【０１２８】
非経口投与では、例えばゴマ油、アメリカホドイモのオイルまたはオリーブオイルのような植物油、エチルオレエートのような注射可能な有機エステル、同様に薬学的に許容される塩の滅菌水溶液中の本発明による生成物の乳化剤、懸濁剤または溶液剤が用いられる。本発明による生成物の塩の溶液は、筋肉内または皮下への注射によって投与する場合にとくに有用である。水溶液はまた、純粋な蒸留水中の塩溶液を含み、それらのｐＨが適切に調節され、グルコースまたは塩化ナトリウムの十分量を用いてうまく緩衝化され、さらに等張にされており、かつ加熱、照射または限外濾過によって滅菌される条件で、静脈内に投与するために用いられる。
【０１２９】
本発明の化合物を含む適切な化合物は、簡便な手段によって調製できる。例えば本発明の化合物は、噴霧器で使用するのに適した担体に溶解したり懸濁されている、即ち懸濁液もしくは溶液状のエアロゾルであってもよいし、または乾燥粉末吸入で用いるのに適した固体担体に吸収させたり吸着させたりしてもよい。
【０１３０】
直腸投与のための固体組成物には既知の方法によって配合される坐剤が含まれ、それには式（ＩＡ−Ｆ）の化合物の少なくとも一つが含まれる。
【０１３１】
本発明の組成物に含まれる活性成分の割合は変化してもよく、適当な投与量が得られるように比率を構成する必要がある。明らかに数ユニットの剤形がほぼ同じ時点に投与されうる。用いられる用量は医者によって決定され、望ましい治療効果、治療の投与経路および期間、ならびに患者の状態に依存する。成人では用量は一般に、吸入では一日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、経口投与では一日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ体重から約７０ｍｇ／ｋｇ体重、より特に、０．５ｍｇ／ｋｇ体重から１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、かつ静脈内投与では一日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。それぞれ特定の場合における用量は、体重、健康の全身状態および医薬品の効力に影響を与える可能性のある他の特徴のような、治療すべき患者により異なる要因にしたがって決定されると考えられる。
【０１３２】
本発明による生成物は、望ましい治療効果を得るために必要とされる頻度で投与するとよい。より高いまたはより低い投与量で急速に反応し、遙かに弱い適切な維持用量を見出す患者もいる。他の患者については、それぞれの患者の生理的な要求に応じて１日あたり１から４回投与するといった速度で長期間治療する必要があろう。一般に活性生成物は１日あたり１回から４回経口投与するとよい。他の患者に対しては、１日あたり１回または２回を上回らない投与を処方する必要があることは言うまでもない。
【０１３３】
本発明は、シナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みを阻害し、したがって、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少によって引き起こされるか、その減少に依存して起こる障害を治療する際に役立つと考えられている化合物を提供する。式（ＩＡ−Ｆ）の化合物はシナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みを阻害するが、個々の化合物においてはこれらの阻害効果は、同じかまたは大きく異なった濃度または用量で現れる。結果として式（ＩＡ−Ｆ）のいくつかの化合物は、シナプスのノルエピネフリンの取り込みが実質的に阻害されるが、シナプスでのセロトニンの取り込みまたはドーパミンの取り込みは実質的に阻害されないか、またはその逆であるような用量でそのような障害を治療する際に役立つ。また、式（ＩＡ−Ｆ）のいくつかの化合物はシナプスでのドーパミンの取り込みは実質的に阻害されるが、シナプスでのノルエピネフリンまたはセロトニンの取り込みは実質的に阻害されないか、またはその逆であるような用量でそのような障害を治療する際にも役立つ。そして反対に式（ＩＡ−Ｆ）のいくつかの化合物はシナプスでのセロトニンの取り込みは実質的に阻害できるが、シナプスでのノルエピネフリンまたはドーパミンの取り込みは実質的に阻害されないか、またはその逆であるような用量でそのような障害を治療する際に役立つ。式（ＩＡ−Ｆ）の他の化合物は、シナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みを実質的に阻害する用量でそのような障害を治療する際に役立つ。
【０１３４】
被験化合物がシナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みを阻害する濃度または用量は、標準的なアッセイ法や、当業者に周知で評価が得られている方法を使用することによって容易に決定される。例えば、ラットで特定の用量で阻害される程度は、参照として組み入れられるＤｕｄｌｅｙら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ２１７、８３４−８４０ （１９８１）の方法によって容易に決定できる。
【０１３５】
治療効果のある阻害用量は、シナプスでのノルエピネフリンの取り込み、シナプスでのドーパミンの取り込み、もしくはシナプスでのセロトニンの取り込みを実質的に阻害したり、またはノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みのうち二つまたはそれ以上のシナプスでの取り込みを阻害したりするのに有効な用量である。治療上有効な用量は、従来の用量反応域検出技術および上記の試験系で得られる類似した結果を用いて、当業者により容易に決定される。
【０１３６】
本発明の化合物は、同様の障害を治療する際に有用な他の化合物と比較して、特に有益な治療指標をもたらす。これは、理論によって制限する意図はないが、化合物のいくつかが、他の神経化学物質に対する輸送体である、例えばドーパミン輸送体タンパク質（「ＤＡＴ」）およびセロトニン輸送体タンパク質（「ＳＥＲＴ」）よりも、ノルエピネフリン輸送体タンパク質（「ＮＥＴ」）に対してより高い結合親和性、例えば選択的である能力を有することに部分的によるものと考えられている。
【０１３７】
結合親和性は、限定されないが、以下実施例の項で記載されたものを含む、当業者に周知の多くの方法によって証明されている。簡単に言うと例えば、輸送体タンパク質を発現する細胞である、例えばＨＥＫ２９３Ｅ細胞から得られるタンパク質含有抽出物を、そのタンパク質に対する放射性標識されたリガンドとともにインキュベートする。そのタンパク質への放射性リガンドの結合性は、他のタンパク質リガンドである、例えば本発明の化合物が存在すると、可逆的である。可逆性によって、下記に記載したようにタンパク質に対するその化合物の結合親和性（Ｋｉ）を測定する手段が提供される。化合物に対するＫｉ値が高いと、タンパク質に対する結合親和性が、低いＫｉを持つ化合物に対するよりも低く、反対にＫｉ値が低いと、結合親和性がより大きいことの指標となる。
【０１３８】
したがってタンパク質に対する化合物の選択性の違いは、化合物がより選択的である場合はタンパク質に対するＫｉがより低く、また化合物の選択性が低い場合はタンパク質に対するＫｉがより高いことによって示される。したがって化合物のＫｉ値におけるタンパク質Ａに対するタンパク質Ｂの比が高いほど、前者よりも後者に対する化合物の選択性が大きい（その化合物に対して前者はより高いＫｉを持っていて、後者はより低いＫｉを持っている）。本明細書において記載された化合物は、ＮＥＴへの結合に関するＫｉの、他の輸送体タンパク質である例えばＤＡＴおよびＳＥＲＴへの結合に関するＫｉに対する比率によって示されるような、ノルエピネフリン輸送体タンパク質に対する選択性により、治療的な使用の際に副作用をほとんど誘導しない。一般的に本発明の化合物のいくつかは、少なくとも２：１のＤＡＴ／ＮＥＴに対するＫｉ比を持っており、また一般には少なくとも約２０：１のＳＥＲＴ／ＮＥＴ比を持っている。
【０１３９】
さらにＮＥおよびＤＡ輸送体での化合物の活性についてのインビボでの評価は、例えばテトラベナジン（ＴＢＺ）の鎮静作用を抑制する能力を測定することによって行われる（例えば、Ｇ． Ｓｔｉｌｌｅ． Ａｒｚｎ． Ｆｏｒｓｃｈ １４： ５３４−５３７、１９６４、その内容は参照として本明細書に組み入れられる）。無作為化されコード化された用量の被験化合物を、その時のテトラベナジンの用量にしたがってマウスに投与する。その後動物を薬物投与後の特定の時間間隔で、テトラベナジン誘導性の探査性の喪失と下垂症の拮抗作用について評価する。探査的活動性は例えば、輪の中心にその動物を置き、続いて動物がその輪の周辺を交差する時間量を評価する段階によって評価される（一般には動物がこの交差を行うのが長いほど探査的活動性の喪失が大きい）。さらに動物は、瞼が少なくとも５０％閉じていると下垂症であると考えられる。対照（賦形剤で処理されている）のマウスの９５％以上は、探査性の喪失および下垂症が引き起こされたと予測され；化合物が関連する活性は、探査性の喪失と下垂症の喪失を減少させるには好適であると予測される、治療上より有効な化合物を用いたテトラベナジンの攻撃用量に応答しないマウスの割合として算出される。
【０１４０】
従って本発明は、種々の神経医学的および精神医学的な障害を持つ被験者を、本明細書において記載された薬学的組成物のある用量を該被験者に投与することによって治療する方法を提供する。その障害には、限定するわけでないが注意欠損過活動性障害、不安、鬱病、心的外傷後ストレス障害、核上麻痺、摂食障害、強迫性障害、痛覚脱失、喫煙停止、パニック発作、パーキンソン症候群および恐怖症が含まれる。本明細書において記載された化合物は、それらおよび他の障害の治療において特に有用であり、これは少なくとも部分的には、他の神経化学物質に対する輸送体タンパク質よりも、ある種の神経化学物質に対する輸送体タンパク質に、より強い親和性を伴って選択的に結合する能力のためである。
【０１４１】
本発明の化合物、それらの方法または調製物およびそれらの生物学的活性は、単なる例示として示され、かつその範囲内で本発明を限定することは考慮されていない以下の実施例の実験から、より明らかになると考えられる。
【０１４２】
実施例
以下の表１に列挙された化合物は、上述した段階によって作成された。２，７−ジメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（実施例１）、２，７−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（実施例４）、２，７−ジメチル−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（実施例６）、２，７−ジメチル−８−フルオロ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（実施例２８）、４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（実施例７０）、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（実施例７８）および４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（実施例８０）の調製のための特異的な反応および過程の条件は、以下の表に示されている。
【化８】

【０１４３】
【表１】

実施例の塩型について、表１のための脚注：
ａ：一塩酸塩
ｂ：一マレイン酸塩、
ｃ：一塩酸塩・０．２水和物
ｄ：一フマル酸塩
ｅ：一遊離塩基−質量スペクトルは分子イオンを示す
ｆ：一塩酸塩・０．２５水和物
ｇ：一塩酸塩・０．１０水和物
ｈ：一塩酸塩・０．７５水和物
ｉ：１．５フマル酸塩・０．２５水和物
ｊ：一フマル酸塩・０．５ジエチルエテル
ｋ：一臭化水素塩・０．２５水和物
ｌ：一塩酸塩・０．３３水和物
ｍ：一フマル酸塩・０．２５水和物
ｎ：一臭化水素塩
ｏ：一マレイン酸塩・０．２５水和物
ｐ：一塩酸塩・０．５水和物
ｑ：０．２５水和物
ｒ：一マレイン酸塩・０．２５水和物・０．１３エタノール
ｓ：一硫酸塩
ｔ：二塩酸塩・０．５水和物
ｕ：ビスマレイン酸塩
【０１４４】
実施例 １
２，７− ジメチル −４− フェニル −１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリンの調製
段階 Ａ：
ｍ−トルアルデヒド（５００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液、（メチルアミノメチル）ベンジルアルコール（６３０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）からなる溶液をメタノール（１６ｍｌ）中、窒素気流下０℃で攪拌し、ナトリウムシアノボロハイドライド（７８４ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を少量に分けて添加した。この反応混合液を５分間、０℃で攪拌し、それから環境温度で２日間攪拌した。その反応混合液を２Ｎの水酸化ナトリウムを用いてｐＨ １２に合わせ、水で希釈してからジエチルエーテル（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥してから溶媒を真空で除去することによって、望ましい中間体（１．２４ｇ）：

が得られた。
【０１４５】
段階 Ｂ：
段階Ａから得られた生成物（１．２４ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド（２０８ｍｌ）中で攪拌し、３分間かけて濃硫酸（９８％、１０ｍｌ）を滴下して処理した。２０分間攪拌した後、その反応液を氷片を用いて希釈し、２５％の水性水酸化アンモニウムを用いて塩基性にした。この反応混合液をメチレンクロライド（３×）を用いて抽出し、有機性の抽出物を合わせてから無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから減圧して濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（５／１）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して望ましいテトラヒドロイソキノリン（０．２３ｇ）：

が得られた。
【０１４６】
段階 Ｃ：
段階Ｂから得られた生成物（０．２３ｇ）をメタノールに入れたエーテル性のＨＣｌ（５ｍｌ）を用いて処理することによって沈殿物が生成した。溶媒と過剰なＨＣｌを減圧して除去し、得られた固体をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶することによって、標的物のＨＣｌ塩（０．２１ｇ）が白色固体として得られた。融点 ２４５−２５０℃。

【０１４７】
実施例 ４
２，７− ジメチル −４−（３− フルオロフェニル ）−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリンの調製
段階 Ａ：
ｍ−トルアルデヒド（１．６６ｇ、１４．０ｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に入れたメチルアミン（４０％水溶液、１．３９ｍｌ、１８．０ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。この反応液を２０分間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を分割方式で用いて処理した。この反応液を１時間攪拌し、３’−フルオロ−２−ブロモアセトフェノン（３．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて４５分間室温で攪拌した。この反応液を水素化ホウ素ナトリウム（０．５２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を分割して用いて最終的に処理し、一晩攪拌を続けた。その反応液を水（１００ｍｌ）で希釈してからメチレンクロライド（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水を用いて洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥してから濾過し、真空にして濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３／１）を用いて溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを行って精製することにより、黄色オイルとしてアミノアルコール（４．３ｇ）が得られた。

【０１４８】
段階 Ｂ：
段階Ａから得られた生成物（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド（１００ｍｌ）中で攪拌し、３分間かけて濃硫酸（９８％、７．０ｍｌ）を滴下して処理した。１時間間攪拌した後、その反応液を氷片を用いて希釈し、２５％の水性水酸化アンモニウムを用いて塩基性にした。この反応混合液をメチレンクロライド（３×１００ｍｌ）を用いて抽出し、有機系の抽出物を合わせてから無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空にして濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３／１）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、望ましいテトラヒドロイソキノリンが黄色オイルとして得られ：

が得られた。
【０１４９】
段階 Ｃ：　段階Ｂから得られた生成物を、ヘキサン／イソプロパノール（９／１）を用いて溶出するキラルテクノロジー用キラセル（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｃｅｌ）（登録商標）ＡＤカラム（５ｃｍ×５０ｃｍ）を使用するキラルＨＰＬＣ分離法にかけることで、溶出の順に（Ｒ）型、

（ｃ＝０．４７６、ＭｅＯＨ）鏡像異性体が得られた。（Ｓ）−（＋）鏡像異性体はマレイン酸（１．０等量）で処理し、得られるマレイン酸塩を濾過してから一定重量になるまで乾燥した。（Ｓ）−（＋）−２，７−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩：融点１７２−１７３．５℃。
【０１５０】
実施例 ６
２，７− ジメチル −４−（４− フルオロ −３− メチルフェニル ）−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリンの調製
段階 Ａ：
ｍ−トルアルデヒド（４．０ｇ、３３．０ｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に入れたメチルアミン（４０％水溶液、３．３６ｍｌ、４３．０ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。この反応液を２０分間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（０．６４ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を分割方式で用いて処理した。この反応液を１時間攪拌し、４’−フルオロ−３’−ブロモアセトフェノン（７．６９ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて４５分間室温で攪拌した。この反応液を水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）を分割して用いて最終的に処理し、一晩攪拌を続けた。その反応液を水（１００ｍｌ）で希釈してからメチレンクロライド（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水を用いて洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥してから濾過し、真空にして濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（２／１）を用いて溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを行って精製することにより、黄色オイルとしてアミノアルコール（６５．３ｇ）が得られた；ＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２８６［Ｃ_１８Ｈ_２２ＮＦＯ＋Ｈ］^＋。
【０１５１】
段階 Ｂ：
段階Ａから得られた生成物（０．５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド（２０ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（９８％、３ｍｌ）を滴下して処理した。その反応液を一晩室温で攪拌し、続いて氷片を用いて希釈してから２５％の水性水酸化アンモニウムを用いて塩基性にした。この反応混合液をメチレンクロライド（３×５０ｍｌ）を用いて抽出し、有機系の抽出物を合わせてから無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空にして濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３／１）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、望ましいテトラヒドロイソキノリン（０．０８ｇ）が得られた。

【０１５２】
実施例 ２８
２，７− ジメチル −８− フルオロ −４− フェニル −１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリンの調製
段階 Ａ：
（メチルアミノメチル）ベンジルアルコール（７４５ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７９ｍｌ、５．６６ｍｍｏｌ）からなる窒素気流下０℃のアセトニトリル（４５ｍｌ）溶液は、２−フルオロ−３−メチルベンジルブロマイド（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液として滴下して処理した。この反応液を０℃で１時間攪拌し、室温で１．５時間攪拌してから続いて水を用いて希釈し、メチレンクロライド（３×）により抽出した。合わせた有機抽出物を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過してから真空で濃縮することによって、アルキル化生成物（１．３５ｇ）が得られた。

【０１５３】
段階 Ｂ：
段階Ａから得られた生成物（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を硫酸（３．７ｍｌ）を用いて処理し、実施例１の段階Ｂについて記載したのと同様のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、望ましい生成物（０．３３ｇ）がオイルとして得られた。

【０１５４】
段階 Ｃ：
段階Ｂから得られた生成物（０．３３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、実施例１の段階Ｃで記載したのと同様にエーテル性のＨＣｌを用いて処理することによって、沈殿した塩酸塩（０．３０ｇ）が得られた；融点２１５−２１６℃。

【０１５５】
実施例 ７０
４−（４− クロロ −３− フルオロフェニル ）−２− メチル −１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリンの調製
段階 Ａ：
メチルマグネシウムブロマイドを、無水のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に入れた４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（１０．８６ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７８℃で窒素気流下、５分間かけて滴下して添加した。１５分間攪拌した後冷却浴を除去し、その溶液を室温まで温まるままにした。３時間の攪拌を行った後、溶液を攪拌しながらゆっくりと飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）に注入し、続いて水（５０ｍｌ）を用いて希釈してからジエチルエーテルを用いて抽出した。その有機抽出物を水と飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥してから濾過し、溶媒を真空で除去することによってベンジルアルコール（１１．８９ｇ）が透明な黄色オイルとして得られた。

【０１５６】
段階 Ｂ：
窒素気流下、無水のメチレンクロライド（６０ｍｌ）に入れた段階Ａから得られた生成物（９．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を、ピリジニウムクロロクロメート（１６．７ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）とケイソウ土（１５ｇ）を窒素気流下０℃で無水メチレンクロライド（１５０ｍｌ）に入れたの攪拌懸濁液にカニューレによって添加した。２６時間攪拌した後、その異種の混合物をジエチルエーテル（３００ｍｌ）で希釈し、１時間攪拌してから濾過した。その濾過物を真空で濃縮し、揮発性の生成物をヘキサン／酢酸エチル（９／１）を用いて溶出するシリカゲル（６０ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーを行って精製することにより、望ましいアセトフェノンが定量的な粗の収率で得られた。

【０１５７】
段階 Ｃ：
段階Ｂから得られた生成物（５２ｍｍｏｌ）を、窒素気流下、メタノール／メチレンクロライド（１／３、２４０ｍｌ）に入れたテトラブチルアンモニウムトリブロマイドで処理した。３日間室温で攪拌した後で溶媒を真空にて除去し、残渣をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に溶解し、水（４×５０ｍｌ）で洗浄してから無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過を行ってから真空で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３０／１）を用いて溶出するシリカゲル（１２０ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、望ましい　−ブロモアセトフェノン（６．２３ｇ）が結晶性の固体として得られ；

が得られた。
【０１５８】
段階 Ｄ：
メチルアミン（４０重量％水溶液、１８．０ｍｍｏｌ）を、窒素気流下でメタノール（２０ｍｌ）に入れたベンズアルデヒド（１．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。１０分間室温で攪拌した後、その溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．３２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を分割して用いて処理した。その反応液を１５分間攪拌し、室温にまで温度が上昇してからさらに１時間攪拌し、そこに段階Ｃ由来の生成物（４．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間攪拌し、０℃に冷却してから水素化ホウ素ナトリウム（０．３２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）で再び処理し、室温にまで温めて一晩攪拌したままにした。その溶液を水（１００ｍｌ）を用いて希釈し、メチレンクロライド（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空にして濃縮することによって、望ましい生成物が透明の黄色オイル（１．７７ｇ）として得られた。

【０１５９】
段階 Ｅ：
段階Ｄから得られた生成物（１．７７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（４．０ｍｌ）とメチレンクロライド（４０ｍｌ）中、室温で１５分間攪拌した。その反応液を氷に注入し、濃水酸化アンモニウムを用いてアルカリ性にしてからジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過してから真空で濃縮することによって、粗の生成物が濁った黄色オイル（１．７ｇ）として得られた。

【０１６０】
段階 Ｆ：
段階Ｅから得られた生成物（１．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍｌ）に入れたエーテル性ＨＣｌ（１．０Ｍ、１２．０ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を用いて処理することによって、沈殿物が得られた。溶媒と過剰のＨＣｌを真空下除去し、得られた固体をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶することによって、白色固体として標的物のＨＣｌ塩（１．１ｇ）が得られた；融点２３０−２３５℃。

【０１６１】
段階 Ｇ：
段階Ｅから得られた生成物を、ヘキサン／イソプロパノール（９／１）を用いて溶出するキラルテクノロジー用キラセル（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｃｅｌ）（登録商標）ＯＤカラム（２ｃｍ×２０ｃｍ）を使用するキラルＨＰＬＣ分離法にかけることで、溶出の順に（Ｓ）型と（Ｒ）型の鏡像異性体が得られた。それぞれの鏡像異性体はマレイン酸（１．０等量）で処理し、得られたマレイン酸塩を濾過してから一定重量になるまで乾燥した。（Ｓ）−（＋）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩：融点１７１−１７２℃、

（ｃ＝０．２００、ＭｅＯＨ）。（Ｒ）−（−）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩：融点１７１−１７２℃、

（ｃ＝０．２００、ＭｅＯＨ）。
【０１６２】
実施例 ７８
４−（３，４− ジフルオロフェニル ）−２− メチル −１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリンの調製
段階 Ａ：
３，４−ジフルオロアセトフェノン（２５．０ｇ、１６０．０ｍｍｏｌ）を、窒素気流下室温で酢酸（２５０ｍｌ）と臭素（８．２３ｍｌ、１６０．０ｍｍｏｌ、１３ｍｌの酢酸溶液）を用いて処理した。その反応液を室温で１時間攪拌し、真空で濃縮することによって酢酸を除去した。その残渣を飽和炭酸ナトリウムに懸濁し、メチレンクロライドを用いて数回抽出した。合わせた有機抽出物を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空で濃縮することによって望ましいブロモアセトフェノン誘導体（３７．０ｇ）が黄色の結晶性固体として得られた。

【０１６３】
段階 Ｂ：
段階Ａから得られた生成物（３７．０ｇ、１５８．０ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド（２９０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン（２０．３ｍｌ、１５８．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２２．０ｍｌ、１５８．０ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（３１２ｍｌ）溶液に滴下して添加した。この添加は０℃で４５分間かけて行い、室温にまで加温してからさらに４時間攪拌したままにした。この反応液を水（３００ｍｌ）を用いて希釈し、メチレンクロライドで抽出した。合わせた有機抽出物を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空で濃縮した。その生成物は、ヘキサン／酢酸エチル（７／３）を用いて溶出するシリカゲル（６００ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーを行って精製することによって、望ましいアルキル化生成物が透明な明るい茶色のオイル（３０．２ｇ）として得られた。

【０１６４】
段階 Ｃ：
段階Ｂから得られた生成物（１５．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）をメタノール（６５ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却してから水素化ホウ素ナトリウム（１．３８ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応液を０℃で１時間攪拌してから室温で１時間攪拌し、続いて水で反応を止めてからメチレンクロライドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空で濃縮することによって、純粋なベンジルアルコール（１４．４ｇ）が黄色オイルとして直接的に得られた。

【０１６５】
段階 Ｄ：
段階Ｃから得られた生成物（１４．４ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２７．０ｍｌ）とメチレンクロライド（３３３ｍｌ）中、１５分間室温で攪拌した。その反応液を氷に注入し、濃水酸化アンモニウムを用いてアルカリ性にしてから、ジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空で濃縮した。その生成物は、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）を用いて溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを行って精製することによって、純粋なテトラヒドロイソキノリン（１１．４ｇ）が得られた。

【０１６６】
段階 Ｅ：
段階Ｄから得られた生成物（０．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、実施例１の段階Ｆに記載したようにエーテル性ＨＣｌを用いて処理することによって、沈殿した塩酸塩（０．６ｇ）が得られた；融点２００℃（昇華）。

【０１６７】
段階 Ｆ：
段階Ｄから得られた生成物を、ヘキサン／イソプロパノール（９／１）を用いて溶出するキラルテクノロジー用キラセル（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｃｅｌ）（登録商標）ＯＤカラム（２ｃｍ×２０ｃｍ）を使用するキラルＨＰＬＣ分離法にかけることで、溶出の順に（Ｓ）型と（Ｒ）型の鏡像異性体が得られた。それぞれの鏡像異性体はマレイン酸（１．０等量）で処理し、得られたマレイン酸塩を濾過してから一定重量になるまで乾燥した。（Ｓ）−（−）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩：融点１３８−１３９℃、

（ｃ＝０．３６６、ＭｅＯＨ）。（Ｒ）−（＋）−４−（３，４−ジロロフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩：融点１３８−１３９℃、

（ｃ＝０．３８６、ＭｅＯＨ）。
【０１６８】
実施例 ８０
４−（３，５− ジフルオロフェニル ）−２− メチル −１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリンの調製
段階 Ａ：
テトラブチルアンモニウムトリブロマイド（１８．６ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を、窒素気流下メタノール／メチレンクロライド（１／３、１８０ｍｌ）に入れた３，５−ジフルオロアセトフェノン（６．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。室温で７２時間攪拌した後、その溶媒を真空で除去した。その残渣をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に溶解し、水（４×５０ｍｌ）で洗浄を行ってから無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後その溶媒を真空で除去することによってα−ブロモアセトフェノンと対応するジメチルケタールの混合物（９．０ｇ）が得られた。

【０１６９】
段階 Ｂ：
メチレンクロライド（１５ｍｌ）に入れた段階Ａから得られた混合生成物（３．５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）とＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン（１．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応液を室温で５．５時間攪拌し、続いて水で洗浄してから無水の硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過を行って真空で濃縮した後、その物質をヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（９／１／０．１）を用いて溶出するシリカゲル（１４０ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーを行って精製することによって、望ましいアルキル化生成物（１．２ｇ）が橙黄色のオイルとして得られた。

【０１７０】
段階 Ｃ：
段階Ｂから得られた生成物（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、氷浴中で冷却してから水素化ホウ素ナトリウム（０．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応液を０℃で１時間攪拌してから室温で１時間攪拌し、続いて水で反応を止めてからメチレンクロライドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空で濃縮することによってベンジルアルコール（０．８ｇ）が橙黄色のオイルとして得られた。

【０１７１】
段階 Ｄ：
段階Ｃから得られた生成物（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１．５ｍｌ）とメチレンクロライド（１０ｍｌ）中、１５分間室温で攪拌した。その反応液を氷に注入し、濃水酸化アンモニウムを用いてアルカリ性にしてから、ジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（９／１／０．１）を用いて溶出するシリカゲル（１５ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーを行って精製することによって、標的物質（７０ｍｇ）が得られた。

【０１７２】
段階 Ｅ：
段階Ｄから得られた生成物（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．４ｍｌ）に入れたエーテル性ＨＣｌ（１．０Ｍ、０．６ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を用いて処理することによって、沈殿物が得られた。溶媒と過剰のＨＣｌを真空で除去し、得られた固体をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶することによって、標的物質のＨＣｌ塩（５３ｍｇ）が白色固体として得られた；融点２３０−２３３℃。

【０１７３】
実施例 ８５
（３，５− ジフルオロ ）−４− フェニル −１，２，７− トリメチル −１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリンの調製
段階 Ａ：
ニトロメタン（１．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、テトラブチルアンモニウムフロライド（７．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れた氷冷溶液に滴下して添加した。３．５−ジフルオロベンズアルデヒド（２．８５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れた溶液を滴下して添加した。続いてトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（４．５４ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れた溶液を滴下して添加し、白色沈殿物が形成できるようにした。その反応液を０℃で３０分間攪拌し、それから濾過した。その固体をエーテル／ヘキサンを用いて洗浄した。その濾過物を水で（２×）洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過してから減圧下で濃縮することによって黄色のオイルを生じた。その黄色オイルを、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル（３００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、無色のオイルとして生成物の化合物（２．６５ｇ、６５％）が得られた。

【０１７４】
段階 Ｂ：
段階Ａから得られる生成物（２．３５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）と酸化白金（０．２０ｇ）を無水エタノール（２０ｍＬ）に入れたスラリーを、４時間４０ｐｓｉｇでハロゲン化した。その反応液をセライト栓を通して濾過し、それを別の無水エタノールで洗浄した。その溶媒を真空で除去したことで白色固体としてのアミン生成物（１．９７ｇ、９８％）が生じた；融点５４−５８℃。

【０１７５】
段階 Ｃ：
３−メチルアセトフェノン（１．３６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）と段階Ｂから得られた生成物（１．７５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）とをトルエン（２０ｍＬ）に入れた溶液を、窒素気流下で４時間、共沸混合して水を除去する加熱還流を行った。そのトルエンを真空で除去すると橙黄色のオイルが残った。メタノール（１０ｍＬ）に入れた橙黄色のオイルの氷冷溶液にＮａＨＢＨ_４（０．４４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応液を０℃で１時間攪拌し、続いて４時間かけて室温にまでゆっくりと温度を上昇させた。その反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を水中に取り上げて、エーテルで抽出（３×）した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過を行ってから真空で濃縮することによって黄色のオイルであるジアステレオマー（３．００ｇ＞１００％）の混合物として生成物が得られた。

【０１７６】
段階 Ｄ：
濃縮されたＨ_２ＳＯ_４（１２．０ｍＬ）は、段階Ｃから得られる粗の生成物（３．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２ＣＨ_２（１０５ｍＬ）に入れ、攪拌しつつ氷冷した溶液に添加した。１５分間の攪拌を行った後でその混合液を氷に注入し、過剰の濃ＮＨ_４ＯＨを用いて強くアルカリ性にしてからＥｔ_２Ｏを用いて抽出した（２×）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過を行ってから溶媒を真空で除去した。残渣（１．７５ｇ）を、１％のＥｔ_３Ｎを含む１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出し、続いて１％のＥｔ_３Ｎを含む２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出を行うシリカゲル（１４５ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色オイルとしてジアステレオマーの混合物（４２６ｍｇ、１５％）である生成物が得られた。

【０１７７】
段階 Ｅ：
ホルムアルデヒド（３７重量％、０．７０ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を、段階Ｄから得られる生成物（４２６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（１６ｍＬ）溶液に添加した。１．５時間後、ラーネイニッケル（Ｒａｎｅｙ ｎｉｋｅｌ）（０．５１ｇ）を添加し、そしてその反応液を２１時間３５ｐｓｉｇでハロゲン化した。その反応液をセライト栓を通して濾過し、それをメタノールで洗浄した。濾過液を真空でエバポレートすることによって、乳状の液体が得られ、それをエーテルで抽出した。このエーテル抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過を行ってから真空で溶媒を除去した。残渣（３９２ｍｇ）を、１％のＥｔ_３Ｎを含む１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル（１５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色のオイルとして望ましい化合物（８２ｍｇ、１８％）が得られた。

【０１７８】
段階 Ｆ：
１Ｍ ＨＣｌのエーテル溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、段階Ｅから得られる生成物（８２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に入れた攪拌溶液に滴下して添加した。３０分後にその溶媒と過剰のＨＣｌを真空で除去し、残渣をエーテルから沈殿させて３０分間超音波処理した。オフホワイトの固体を濾過して単離し、それから真空で２４時間室温で乾燥することによってオフホワイトの固体である生成物（７８ｍｇ、８３％）が得られた；融点１９４−１９７℃（分解を伴う）。

【０１７９】
実施例 ８９
（８− フルオロ −２− メチル −４− フェニル −１，２，３，４− テトラヒドロ −７− イソキノリニル ）−Ｎ− メチルメタンアミンの調製
段階 Ａ：
メチルアミン（１５．３ｍＬ、４０％水溶液、１７７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に入れた３−フルオロベンズアルデヒド（２０．０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加した。６時間攪拌した後その反応液を０℃に冷却し、続いてＮａＢＨ_４（６．１０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を分割して添加した。冷却浴を除去し、その反応液を室温にまで温め、１６．５時間攪拌した。その反応液をＨ_２Ｏを用いて反応を止め、２ＮのＨＣｌを添加して注意深く酸性にしてからＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×）。次にその水相を６ＮのＮａＯＨを用いて塩基性にし、その後ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（４×）。後の有機抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥してから濾過し、真空下で濃縮することによって無色のオイルとして生成物（２１．５１ｇ、９６％）が得られた。

【０１８０】
段階 Ｂ：
トリエチルアミン（８．４０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）に入れた段階Ａから得られた生成物（８．３５ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）とフェナシルブロマイド（１１．９４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）とからなる攪拌溶液に、Ｎ_２気流下で室温にて添加した。１８時間の攪拌を行った後、その反応液を、１０：１のＨ_２Ｏ／６Ｎ ＮａＯＨからなる混合液（３３ｍＬ）を用いて反応を止め、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥してから濾過し、真空下で溶媒を蒸発させた後、黄色オイルとして粗生成物（１７．０８ｇ、理論上＝１５．４４ｇ）を得た：

この物質をさらに操作することなく利用した。
【０１８１】
段階 Ｃ：
水素化ホウ素ナトリウム（４．５４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２気流下、０℃に冷却したＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に入れた段階Ｂから得られた生成物（１７．１ｇ、〜６０．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。４．５時間室温で攪拌を行った後その反応液をＨ_２Ｏ（３００ｍｌ）を用いて希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（４×）。その有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥してから濾過し、真空下で溶媒を蒸発させた。シリカ（２００ｇ）を用い、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーを、残渣の黄色オイル（１５．８１ｇ）について行うと、黄色オイルとして生成物（１４．８１ｇ、２段階で９５％）が得られた。

【０１８２】
段階 Ｄ：
濃硫酸（２４ｍＬ）を、氷−水槽を用いて０℃に冷却したＣＨ_２Ｃｌ_２（２８０ｍＬ）に入れた段階Ｃから得られた生成物（１４．８ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。添加し終えた後その冷却浴を除去し、その反応液を室温で２０分間激しく攪拌した。続いてその反応液を氷／水混合液（４００ｍＬ）に注入し、得られた混合液を濃ＮＨ_４ＯＨ溶液で塩基性にしてｐＨ〜１０にした。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×）。その有機抽出物を合わせて飽和ＮａＣｌ／１Ｎ ＮａＯＨの２：１混合液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥してから濾過し、それから真空下で濃縮した。残渣（１３．９１ｇ）のシリカ（４５０ｇ）上でのクロマトグラフィーを、３３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して行うと、黄色オイルとして生成物（１２．６６ｇ、９２％）が得られた。

【０１８３】
段階 Ｅ：
ｔ−ブチルリチウム（３０ｍＬ、ペンタンに１．７Ｍを含む、５０．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２気流下で−６０℃に冷却されているＥｔ_２Ｏ（１２０ｍＬ）に入れた段階Ｄから得られた生成物（５．５０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）とＴＭＥＤＡ（７．６ｍＬ、９１．２ｍｍｏｌ）とからなる攪拌溶液に滴下して添加した。４５分間の攪拌を行った後ＤＭＦ（７．０ｍＬ、９１．２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合液を−６０℃で１．５時間攪拌した。その反応液をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を用いて反応を止め、室温に加温してからＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（４×）。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２抽出液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過を行ってから真空下で濃縮した。残渣（９．０５ｇ）のシリカ（３５０ｇ）上でのクロマトグラフィーを、３３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して行うと、茶色のオイルとして生成物（１．２１ｇ、２０％）が得られた。

【０１８４】
段階 Ｆ：
メチルアミン（０．０５ｍＬ、４０％の水溶液、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に入れた不純なアルデヒド１４７（０．１５ｇ、〜０．４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加した。６時間攪拌を行った後その反応液を０℃に冷却し、続いてＮａＢＨ_４（０．０２２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。その冷却浴を除去し、その反応液を室温に温めてから１８時間攪拌した。その反応液をＨ_２Ｏを用いて反応を止め、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（４×）。有機抽出液を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥してから濾過を行い、そして真空下で濃縮した。残渣（０．１８ｇ）のシリカ（１０ｇ）上でのクロマトグラフィーを８８：１２：１のＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ_４ＯＨで溶出して行うと、茶色のオイルとしてメチルアミン１４７（１．１０ｇ）が得られた。

【０１８５】
段階 Ｇ：
エーテル性ＨＣｌ溶液（１．８０ｍＬ、１Ｎ、１．８０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）に入れた段階Ｆから得られた生成物（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加することによって、結果的にオフホワイトの固体が形成した。この固体を単離し、続いてＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから再結晶（３×）した後その固体を真空で乾燥する（５４℃）ことによって、淡緑色の固体として塩（０．０８３ｇ、６６％）が得られた；融点１８５−２０５℃。

【０１８６】
実施例 ９０
（２− メチル −４− フェニル −７− イソキノリニル ）−Ｎ− メチルメタンアミンの調製
段階 Ａ：
メチルアミン（４０重量％の水溶液、２．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に入れた３−ブロモベンズアルデヒド（５．４４ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ_２気流下で添加した。１時間攪拌した後その無色の溶液を０℃に冷却し、続いてＮａＢＨ_４（０．６０ｇ、１６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。１時間攪拌した後で冷却浴を除去した。９０分間の攪拌を行った後、その反応液を０℃に冷却し、続いてフェナシルブロマイド（５．９０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を３０分間かけて分割して添加した。反応液を室温まで温まるままにした。室温で２時間攪拌した後その溶液を０℃に冷却し、続いてＮａＢＨ_４（１．２０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて分割して添加した。その溶液を２４時間攪拌し、その間の温度を０℃から２５℃に上昇させた。その反応液をＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）を用いて希釈し、エーテルで抽出した（４×）。そのエーテル抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥してから濾過し、溶媒を真空下で除去することによって黄色オイルとして生成物（９．２１ｇ、９８％）が得られた。

【０１８７】
段階 Ｂ：
濃Ｈ_２ＳＯ_４（４０．０ｍＬ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）に入れた段階Ａから得られた生成物（９．１８ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１５分かけて滴下して添加した。４５分間攪拌した後その混合液を氷に注入し、過剰の濃ＮＨ_４ＯＨを用いて強いアルカリ性にしてからＥｔ_２Ｏで抽出した（３×）。そのエーテル抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥してから濾過し、真空下で溶媒を除去した後、その残渣（７．２９ｇ）を１％のＥｔ_３Ｎを含む１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル（３００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、橙黄色のオイルとして生成物（２．０５ｇ、２４％）が得られた。

【０１８８】
段階 Ｃ：
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に入れた段階Ｂから得られる生成物（１．１５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）である臭化物、シアン化亜鉛（２７１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６６ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）からなるスラリーを２４時間８３℃で加熱した。その反応液を室温にまで冷却するままにした後、その反応液をトルエンで希釈し、２ＮのＮａＯＨで洗浄した。そのトルエン抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過してから真空下で濃縮した。残渣（１．２０ｇ）を１％のＥｔ_３Ｎを含む２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル（９５ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、黄色オイルとして生成物（６７３ｍｇ、７１％）が得られた；融点１０３−１０４℃。

【０１８９】
段階 Ｄ：
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に入れた段階Ｃから得られた生成物（２０１ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に入れたリチウムアルミニウムハイドライド（６１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の氷冷スラリーに滴下して添加した。その反応液を冷却しつつ９０分間攪拌し、その後室温まで温まるままにした。その反応液を５時間攪拌し、続いてＥｔＯＡｃを用いて、それから飽和Ｎａ_２ＳＯ_４溶液を用いてクエンチした。その反応液をエーテルで希釈し、固体のＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥してから濾過し、そして真空にして濃縮した。残渣を１％の濃ＮＨ_４ＯＨを含む１２％のメタノール／クロロホルムを用いて溶出するシリカゲル（２６ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、無色のオイルとして生成物（１３４ｍｇ、６６％）が得られた。

【０１９０】
段階 Ｅ：
無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に入れた段階Ｄから得られる生成物（５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とマレイン酸（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のスラリーを、固体が全て溶解するまで４０℃の水浴で加温した。１時間後その反応液を真空で濃縮した。その残渣をエタノール／エーテルから再結晶させて緑色の固体としてのビスマレイン酸塩（４３ｍｇ、４２％）を生じさせた；融点１７６−１７７℃（分解を伴う）。

【０１９１】
実施例 ９１
Ｎ− メチル （２− メチル −４− フェニル −７− イソキノリニル ）−Ｎ− メチルメタンアミンの調製
段階 Ａ：
エーテルに入れた１Ｍ ＨＣｌ溶液（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（６ｍＬ）に入れた実施例９０の段階Ｃから得られた生成物（８２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。溶媒と過剰のＨＣｌを真空で除去すると、緑色の固体が残った。メタノール（１ｍＬ）とアセトン（６ｍＬ）に入れたこの緑色の固体、炭酸カリウム（１９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、およびエチルクロロホルメート（０．２０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）からなるスラリーを２０時間５０℃で加熱した。その反応液を室温に冷却するままに放置した後、その反応液を塩水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（４×）。合わせた有機抽出液を固体のＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥してから濾過し、真空にして濃縮すると橙黄色のオイルとしてカルバメート生成物（９９ｍｇ、８８％）が残った。

【０１９２】
段階 Ｂ：
リチウムアルミニウム水素化物（６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れた段階Ａから得られた生成物（９９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に分割して添加した。その反応液を６時間加熱還流し、続いて室温にまで冷却するままにした。その反応液をＥｔＯＡｃを用いて、それから飽和Ｎａ_２ＳＯ_４溶液を用いてクエンチした。その反応液をエーテルで希釈し、固体のＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥してから濾過し、そして真空にして濃縮した。残渣（８１ｍｇ）を１％の濃ＮＨ_４ＯＨを含む１２％のメタノール／クロロホルムを用いて溶出するシリカゲル（８ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、無色のオイルとして生成物（４９ｍｇ、６１％）の化合物が得られた。

【０１９３】
段階 Ｃ：
無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に入れた段階Ｂから得られた生成物（２０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）とマレイン酸（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のスラリーを、固体が全て溶解するまで４０℃の水槽で加温した。２時間後その反応液を真空で濃縮した。その残渣をエタノール／エーテルから再結晶して黄褐色の固体としてのビスマレイン酸塩生成物（１３ｍｇ、３５％）を生じさせた；融点１６０−１６３℃（分解を伴う）。

【０１９４】
実施例 ９２
８− ヒドロキシ −２− メチル −４− フェニル −１，２，３，４− テトラヒドロ −７− イソキノリンカルボニトリルの調製
段階Ａ：
ジクロロメタン（１００ｍＬ）に入れたＮ−メチル−２−メトキシアミン（８．００ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．４０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水浴にて冷却した。２−ブロモアセトフェノン（１０．５ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応液を室温まで温まるままにした。その反応混合液を水（２００ｍＬ）とＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、その有機層をＨ_２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＭａＳＯ_４上で乾燥し、濾過を行ってから濃縮すると赤色オイルが得られ、それをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると黄色オイルとして望ましいアミノケトン（１２．６ｇ、８９％）が得られた。

【０１９５】
段階 Ｂ：
段階Ａから得られた生成物（１２．６ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍＬ）で取り上げ、氷−水浴で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．７６ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を分割して添加した。その反応液を環境温度で１時間攪拌した。その反応液を当初の容量の半分に濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、その混合液をジクロロメタンで抽出した（３×）。合わせた有機層をＭａＳＯ_４上で乾燥し、濾過を行ってから濃縮することによって、淡黄色オイルとして望ましいアミノアルコール（１０．０ｇ、７９％）が得られた。

【０１９６】
段階 Ｃ：
メタンスルホン酸（４７．７ｍＬ、７３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）に入れた段階Ｂから得られる生成物（４．２０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で添加した。その反応混合液を窒素気流下、室温で２４時間攪拌した。その反応が完遂した後、その反応液を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ〜１１）にし、メチレンクロライドを用いて抽出した（３×）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥してから真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２／３）によって精製すると、黄色オイルとして望ましい生成物（５．６７ｇ、６１％）が得られた。

【０１９７】
段階 Ｄ：
４８％の臭化水素酸（６０ｍＬ）に入れた段階Ｃから得られた生成物（５．６０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で３時間環流した。その反応混合液を真空で濃縮し、エタノールから再結晶することによって、望ましい生成物（４．７４ｇ、６７）が得られた。

【０１９８】
段階 Ｅ：
トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）に入れた段階Ｄから得られる生成物（４．７０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）とヘキサメチレンテトラアミン（２．０６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）との混合液を、７時間８０℃に加熱した。その反応混合液を真空で濃縮し、続いて水で希釈した（１００ｍＬ）。その溶液を固体のＮａ_２ＣＯ_３を用いて塩基性にした。得られた溶液をエチルエーテルを用いて抽出し（３×）、合わせた有機層を真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４／１）によって精製すると、オフホワイトの固体として望ましい生成物（２．４７ｍｇ、４９％）が得られた。

【０１９９】
段階 Ｆ：
段階Ｅで得られた生成物（１．００ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を、硫酸ナトリウム（１００ｍｇ）とヒドロキシアミンスルホネート（０．３２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）とを用いて処理する前に水（２０ｍＬ）に溶解した。反応液を２時間攪拌した。反応液を氷−水浴で冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で処理した。炭酸水素ナトリウム（６００ｍｇ）を添加してからその反応液を周囲温度まで温まるままにした。その固体を濾過して分離し、有機層と合わせた。その混合液を濃縮してクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／１）を行った。二個の化合物が同時に溶出した。その混合物をエタノール（５ｍＬ）を用いて処理し、その後濾過した。濾過液を濃縮することにより、オフホワイトの粉末として望ましいニトリル（１３０ｍｇ、１７％）が得られた；融点２３４−２３８℃（分解した）。

【０２００】
実施例 ９３
（２− メチル −４− フェニル −１，２，３，４− テトラヒドロ −７− イソキノリニル ） メタノールの調製
段階 Ａ：
乾燥トルエン（１３ｍＬ）に入れた実施例９０の段階Ｃの溶液（１２７ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を−１６℃に冷却し、それからトルエン（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）に入れた１ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈを滴下して添加した。その反応液を冷却しながら４５分間攪拌し、続いてＥｔＯＡｃ（１．１ｍＬ）を添加した。その反応液を室温にまで温まるままにした。その反応液を４５分阿寒攪拌し、続いて１ＮのＨ_２ＳＯ_４（１２ｍＬ）を添加した。その反応液を３０分間、加熱還流した。反応液を室温にまで冷却させた後、その反応液を水で希釈し、２ＮのＮａＯＨで塩基性にしてからＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２×）。そのＣＨ_２Ｃｌ_２抽出液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥してから濾過し、真空にして濃縮すると黄色オイルとして望ましい生成物（１１２ｍｇ、８７％）が得られた。

【０２０１】
段階 Ｂ：
メタノール（２０ｍＬ）に入れた段階Ａから得られた生成物（１１０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮａＢＨ_４（３６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応液を一晩かけて室温にまでゆっくりと温度上昇させた。その反応液を水と塩水でクエンチし、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×）。合わせた有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥してから濾過し、減圧下で濃縮した。残渣（１０６ｍｇ）をＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカゲル（３１ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、黄色オイルとして望ましいアルコール（４４ｍｇ、４０％）が得られた。

【０２０２】
段階 Ｃ：
エーテルに入れた１ＭのＨＣｌ溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に入れた段階Ｂから得られた生成物（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。その溶媒と過剰のＨＣｌを真空で除去し、残渣をＭｅＯＨ−Ｅｔ_３Ｏから再結晶することによって緑色の固体として塩（３２ｍｇ、６２％）が得られた；融点２３７−２４０℃（分解を伴う）。

【０２０３】
実施例 ９４
２− エチル −４− フェニル −１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリンの調製
段階 Ａ：
エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）と２ＮのＮａ_２ＣＯ_３（１２．２ｍＬ）にＮ_２を散布し、４−ブロモイソキノリン（２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．７６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ）_３（１．１１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに充填した。その全溶液にＮ_２を噴霧した。得られた反応混合液をＮ_２気流下、一晩加熱還流した。その溶液を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２３０ｍＬ）を用いてクエンチし、エチルエーテルを用いて５回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥してから濾過し、真空にして溶媒を除去することによって橙黄色のオイルが得られた。カラムクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／ヘキサン）によって、冷却により結晶化する黄色オイルとして純粋なイソキノリン（２．２１ｇ）が得られた。

【０２０４】
段階 Ｂ：
エチルトリフレート（３８３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２気流下０℃にしたＣＨ_２Ｃｌ_２（２４ｍＬ）に入れた段階Ａから得られた生成物（４００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。その溶液を１５分間、室温で攪拌した。溶媒を真空にして除去すると、白色固体としてイソキノリンのトリフレート塩（４２０ｍｇ、５６％の収率）が得られた。このトリフレート塩（４２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１６ｍＬ）に溶解し、ＮａＣＮＢＨ_３（１５９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をその溶液に添加した。得られた反応混合液を５分間攪拌し、数滴のブロモクレゾールグリーンをＭｅＯＨに入れて添加した。メタノール性ＨＣｌを、黄色が観察されるまでその溶液に添加した。黄色を維持するのに必要とされるメタノール性ＨＣｌを添加しつつ、その反応混合液を室温で３０分間攪拌した。その反応混合液をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）を用いてクエンチし、青色が観察されるまで５％のＮａＯＨを用いて塩基性にした。得られる溶液をエチルエーテルで４回抽出した。合わせた有機相を塩水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥してから濾過し、溶媒を真空にして除去すると透明オイルとしてテトラヒドロイソキノリン生成物（１４０ｍｇ、収率３０％）が得られた。
【０２０５】
段階 Ｃ：
マレイン酸塩は、マレイン酸（６８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（２ｍＬ）を段階Ｂから得られた生成物に添加することによって調製した。冷却してＥｔＯＨを除去した後、白色固体が得られた（１３０ｍｇ）。融点１７２−１７４℃、遊離の塩基：

【０２０６】
結合アッセイ法
一次結合アッセイ法
ＮＥ、ＤＡおよび５ＨＴ輸送体での種々の化合物の相対的な親和性を評価するために、ＨＥＫ２９３Ｅ細胞系を、３つのヒト輸送体のそれぞれを発現するように開発した。それぞれの輸送体の完全なコード領域を含むｃＤＮＡを、ヒトの脳のライブラリーからＰＣＲによって増幅させた。ｐＣＲＩＩベクターに含まれたｃＤＮＡを、その同一性を照合できるように配列決定した後、続いてエプスタイン−バー（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ）ウイルスに基づいた発現プラスミド（Ｅ． Ｓｈｅｎ、ＧＭ Ｃｏｏｋｅ、ＲＡ Ｈｏｒｌｉｃｋ、Ｇｅｎｅ １５６： ２３５−２３９、１９９５）にサブクローニングした。ヒト輸送体の一つに対するコード配列を含むこのプラスミドを、ＨＥＫ２９３Ｅ細胞にトランスフェクトした。首尾よくトランスフェクションが行われたことは、トリチウム標識したＮＥ、ＤＡまたは５ＨＴの取り込みを阻害するための既知の再取り込み遮断薬の能力によって証明された。
【０２０７】
結合のために細胞を均質化し、遠心分離してからインキュベーション緩衝液（５０ｍＭのトリス、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、ｐＨ７．４）に再懸濁した。次に適当な放射性リガンドを結合した。ＮＥＴ結合性については、［^３Ｈ］ニソキセチン（Ｎｉｓｏｘｅｔｉｎ）（８６．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ／ＤｕＰｏｎｔ）を添加して最終濃度を約５ｎＭにした。ＤＡＴ結合のため、１５ｎＭで［^３Ｈ］ＷＩＮ ３５，４２８（８４．５ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を添加した。５ＨＴＴ結合性については、１ｎＭで［^３Ｈ］シトラプラム（Ｃｉｔｏｌａｐｒａｍ）（８５．０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を添加した。続いて種々の濃度（１０＾−５から１０＾−１１Ｍ）の関心対象の化合物を添加して放射性リガンドに置換した。インキュベーションを９６穴プレートで１時間、室温で行った。インキュベーションした後そのプレートをハーベスターに載せて素速く４回、（５０ｍＭのトリス、０．９％のＮａＣｌ、ｐＨ７．４）を用いて洗浄し、そこで結合性の放射活性標識を含む細胞膜がワットマンＧＦ／Ｂフィルターに捕捉された。シンチレーションカクテルをそのフィルターに添加し、続いてパッカードトップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）で計数した。関心対象の化合物の結合親和性は、グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ） ２．０１ソフトウェアを用いて非線形曲線の回帰によって決定された。
【０２０８】
ＴＢＺ アッセイ法：
ＮＥおよびＤＡ輸送体での化合物のインビボにおける活性を評価するために、テトラベナジン（ＴＢＺ）が鎮静作用を抑制する能力を測定した（Ｇ． Ｓｔｉｌｌｅ、Ａｒｚｎ． Ｆｏｒｓｃｈ １４： ５３４−５３７、１９６４）。試験時に体重１８ｇｍ−２５ｇｍの雄のＣＦ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を注意深く調節した環境条件（２２．２＋１．１Ｃ、平均湿度５０％、１２時間の採光周期／２４時間）で、最短６日間飼育ケースに閉じこめた。テストを行う前の一晩（１６時間−２２時間）、マウスを絶食させる。マウスを透明なポリカーボネート製の「靴」箱（１７ｃｍ×２８．５ｃｍ×１２ｃｍ）に入れる。無作為化されコード化された用量の被験化合物を経口（ｐ．ｏ．）投与する。４５ｍｇ／ｋｇの用量のテトラベナジンを、時間を記録する３０分前に腹腔内（ｉ．ｐ．）投与する。全ての化合物は、０．１ｍｌ／１０ｇｍ体重の容量で投与する。動物を、薬物投与後の特定の時間間隔で探査性の喪失と下垂症を誘導したテトラベナジンの拮抗作用について評価する。設計した時間間隔でマウスを、探査性の喪失と下垂症について調べる。探査性の喪失は、５インチの輪の中心に動物を置くことによって評価する。１５秒間動物が動いたり、また周囲を交差したりするのをそのままにする。これはテトラベナジンの拮抗作用を考慮しているのであって、スコア０にする。輪を離れないことは探査性の喪失と見なされ、スコア４が与えられる。動物は、瞼が少なくとも５０％閉じている場合は下垂症が引き起こされていると考えられ、完全に閉じているとスコア４が与えられる。閉じていない場合にはスコア０である。対照（賦形剤で処理されている）の９５％以上のマウスは、探査性の喪失と下垂症が引き起こされたと予測される。薬物の活性は、テトラベナジンの攻撃用量に応答しないマウスの割合として算出される。
【０２０９】
統計的評価：
半有効用量（ＥＤ_５０ｓ）および９５％信頼限界は、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ（１９４７）の方法、ならびにＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄおよびＷｉｌｃｏｘｏｎ（１９４９）の方法によって数値的に測定される。[0001]
Field of the invention
The present invention relates to compounds, compositions, methods for treating various neurological and psychiatric disorders, and the use of the compounds in combination therapy. In particular, the present invention relates to compounds, compositions and methods wherein the compounds are derivatives of the novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines.
[0002]
Background of the Invention
Serotonin, dopamine and norepinephrine are known to be important chemical mediators involved in the transmission of nerve impulses in the brain. These transmitters are released at specific sites in presynaptic cells and are received at specific sites in postsynaptic cells for complete impulse transmission. These effects are then terminated by metabolism or by being taken up by presynaptic cells. Drugs capable of blocking presynaptosome uptake of any of these chemical mediators in the brain will help alleviate the disorders associated with reduced levels of these chemical mediators. For example, duloxetine and fluoxetine, known as serotonin reuptake inhibitors, have been found to be useful in treating depression, obesity and obsessive-compulsive disorder (Wong et al., US Patent No. 5,532,244). ). No. 5,444,070 to Moldt et al. Discloses a dopamine reuptake inhibitor in the treatment of depression, Parkinson's syndrome, drug addiction and / or abuse, cocaine and / or amphetamine addiction and / or abuse. The use is disclosed. US Pat. No. 6,136,803 to Freedman et al. Also discloses inhibitors of synaptic norepinephrine or serotonin uptake useful in treating depressed patients. Further, Norden, US Pat. No. 5,789,449, describes the use of serotonin reuptake inhibitors in treating psychiatric conditions consisting of anger, rejection susceptibility, and lack of mental or physical energy. Has been disclosed. No. 4,902,710 to Foster et al. Discloses the use of inhibitors of serotonin and norepinephrine uptake in suppressing human cravings for smoking and alcohol consumption. Thus, there remains a need to develop new compounds that block reuptake of norepinephrine, dopamine or serotonin.
[0003]
Compounds that inhibit serotonin or norepinephrine reuptake have also been utilized in combination therapy. For example, US Pat. No. 6,121,261 to Glatt et al. Discloses a selective serotonin reuptake inhibitor or norepinephrine uptake in combination with a neurokinin-1 receptor antagonist to treat a patient's attention deficit disorder. The use of inhibitors is disclosed.
[0004]
No. 4,843,071 to Hohenwarter discloses the use of norepinephrine reuptake inhibitors and norepinephrine precursors in treating patients with obesity, substance abuse, or sleep attacks. No. 5,532,244 to Wong et al. Discloses a serotonin reuptake inhibitor in combination with a serotonin 1A receptor antagonist to increase the availability of serotonin, norepinephrine and dopamine in the brain. Use is disclosed.
[0005]
Treatment of various neurological and psychiatric disorders has many side effects that are thought to be due to the compound's inability to selectively block certain neurochemicals and not others There is a feature. For example, ADHD is a disease that affects 3% to 6% of school-age children, and is also recognized in a percentage of adults. In addition to reduced behavioral behavior at school and at work, ADHD is a significant risk factor that continues to develop into anxiety disorders, depression, behavioral disorders and substance abuse. Treat ADHD and treat tolerance or side effects because current treatment regimens require psychostimulants and because substantially more patients (30%) are resistant or unable to tolerate side effects There is a need for new drugs or new types of drugs that do not have this problem. In addition, methylphenidate, which is currently the drug of choice for treating ADHD, causes many side effects. That is, side effects include anorexia, insomnia and jittery feelings and tics, as well as increases in blood pressure and heart rate secondary to excitement of the sympathetic nervous system. However, methylphenidate also has a higher selectivity for dopamine transport proteins over norepinephrine transport proteins (DAT / NET Ki ratio of 0.1), causing a tendency for addiction and obtaining optimal efficacy. Need to be administered several times a day. Thus, there remains a need to develop new compounds that block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin with a specific selectivity ratio.
[0006]
U.S. Pat. No. 3,947,456 discloses tetrahydroisoquinolines believed to have utility as antidepressants. U.S. Pat. No. 3,666,763 describes the use of phenyltetrahydroisoquinoline derivatives as antidepressants and antihypertensives. Canadian Patent Application No. 2,015,114 discloses the use of phenyltetrahydroisoquinoline derivatives as antidepressants; furthermore, there is a clear indication of uptake of norepinephrine, serotonin and dopamine. It is described as being optional. UK Patent Application No. 2,271,566 discloses the use of phenyltetrahydroisoquinoline derivatives as anti-HIV agents. International Publication No. WO 98/40358 discloses the use of phenyltetrahydroisoquinoline derivatives to help treat disorders of the glucose metabolic pathway. International Publication No. 97/36876 discloses the use of phenyltetrahydroisoquinolines as anticancer agents. WO 97/23458 also describes 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines as NMDA receptor ligands useful for conditions associated with neuronal death. Phenyl-substituted tetrahydroisoquinolines are also described in Mondeshka et al. II Farmaco, 1994, 49 pp. 475-481.
[0007]
Nomofensine®, a 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinoline derivative, is known to inhibit neuronal uptake of dopamine and other catecholamines and has shown clinical efficacy against ADHD. ing. However, long-term administration of Nomofensin® results in fatal immunohemolytic anemia. Thus, there remains a need to develop new compounds that can treat ADHD, but do not have the serious side effects associated with Nomofensin® or currently prescribed psychostimulants.
[0008]
The present invention blocks the reuptake of norepinephrine, dopamine, or serotonin and serves as an alternative to methylphenidate and known psychostimulants in the treatment of ADHD and other neurological and psychiatric disorders Discloses novel aryl and heteroaryl substituted tetrahydroisoquinoline derivatives.
[0009]
We claim that compounds that block norepinephrine, dopamine, and serotonin reuptake at specific selectivity ratios, for example, norepinephrine transport (NET) over dopamine transport (DAT) or serotonin transport (SERT) proteins ) Found to be more selective for proteins (lower Ki for NET than for DAT and SERT). Therefore, it is envisioned that this compound will be effective in treating ADHD while reducing the addiction propensity profile. In particular, some of the compounds of the present invention are surprising and particularly selective for NET over SERT protein, and thus the known side effect profile of selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) class compounds Are also provided.
[0010]
Summary of the Invention
The present invention is directed to compounds of formula (IA-IF):
Embedded image

Where:
^*Is in the R or S configuration;
R¹Is C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₂-C₆Alkynyl, C₃-C₆Cycloalkyl or C₄-C₇Cycloalkylalkyl, each of which is C₁-C₃Alkyl, halogen, aryl, -CN, -OR⁹And -NR⁹R¹⁰More optionally substituted with one to three independently selected substituents as each occurs;
R²Is H, C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₂-C₆Alkynyl, C₃-C₆Cycloalkyl, C₄-C₇Cycloalkylalkyl or C₁-C₆Haloalkyl;
R³Is H, halogen, -OR¹¹, -S (O)_nR¹², -S (O)_nNR¹¹R¹², -CN, -C (O) R¹², -C (O) NR¹¹R¹², C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₂-C₆Alkynyl, C₃-C₆Cycloalkyl, C₄-C₇Cycloalkylalkyl, -O (phenyl) or -O (benzyl), wherein each of -O (phenyl) and -O (benzyl) is halogen, cyano, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl, or C₁-C₄Each occurrence of alkoxy is optionally substituted one to three times with independently selected substituents, or R³Is C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₂-C₆Alkynyl, C₃-C₆Cycloalkyl or C₄-C₇A cycloalkylalkyl group, wherein the group is C₁-C₃Alkyl, halogen, aryl, -CN, -OR⁹And -NR⁹R¹⁰More optionally substituted with one to three independently selected substituents as each occurs;
For compounds of formula IA, R³Is C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₂-C₆Alkynyl, C₃-C₆Cycloalkyl or C₄-C₇Provided that each is C₁-C₃Alkyl, halogen, aryl, -CN, -OR⁹And -NR⁹R¹⁰More optionally substituted with one to three independently selected substituents as each occurs;
For compounds of formula IB, R³Is -O (phenyl), -O (benzyl), -OC (O) R^ThirteenOr -S (O)_nR¹²Each of -O (phenyl) and -O (benzyl) are halogen, cyano, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl, or C₁-C₄Each occurrence of alkoxy is optionally substituted one to three times with independently selected substituents;
R⁴Is H, halogen, -OR¹¹, -S (O)_nR¹², -S (O) NR¹¹R¹², -CN, -C (O) R¹², -C (O) NR¹¹R¹², -NR¹¹R¹², C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₂-C₆Alkynyl, C₃-C₆Cycloalkyl, C₄-C₇Cycloalkylalkyl, -O (phenyl) or -O (benzyl), wherein each of -O (phenyl) and -O (benzyl) is halogen, cyano, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl, or C₁-C₄Each occurrence of an alkoxy is optionally substituted one to three times with independently selected substituents, and R⁴Is C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₂-C₆Alkynyl, C₃-C₆Cycloalkyl or C₄-C₇A cycloalkylalkyl group, wherein the group is C₁-C₃Alkyl, halogen, aryl, -CN, -OR⁹And -NR⁹R¹⁰More optionally substituted with one to three independently selected substituents when each occurs,
For compounds of formula IC, R⁴Is C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₂-C₆Alkynyl, C₃-C₆Cycloalkyl, or C₄-C₇Each being a cycloalkylalkyl, provided that₁-C₃Alkyl, halogen, aryl, -CN, -OR⁹And -NR⁹R¹⁰More optionally substituted with one to three independently selected substituents as each occurs, or R⁵And R⁶Or R⁶And R⁷Is -OC (R¹²)₂-O-;
For compounds of formula ID, R⁴Is -O (phenyl), -O (benzyl), -OC (O) R^Thirteen, -NR¹¹R¹²Or -S (O)_nR¹²Is -O (phenyl) and -O (benzyl) are each halogen, cyano, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl, or C₁-C₄Each occurrence of alkoxy is optionally substituted one to three times with independently selected substituents;
R in each compound of formulas IA, IB, IC, ID, IE and IF⁵, R⁶And R⁷Is independently H, halogen, -OR¹¹, -S (O)_nR¹², -CN, -C (O) R¹², -NR¹¹R¹², -C (O) NR¹¹R¹², -NR¹¹C (O) R¹², -NR¹¹C (O)₂R¹², -NR¹¹C (O) NR¹²R^Thirteen, C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₂-C₆Alkynyl, C₃-C₆Cycloalkyl or C₄-C₇A cycloalkylalkyl, wherein R⁵, R⁶And R⁷Each of C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₂-C₆Alkynyl, C₃-C₆Cycloalkyl or C₄-C₇A cycloalkylalkyl group, wherein the group is₁-C₃Alkyl, halogen, aryl, -CN, -OR⁹And -NR⁹R¹⁰More optionally substituted with one to three independently selected substituents as each occurs, or R⁵And R⁶Or R⁶And R⁷Is -OC (R¹²)₂-O-;
For compounds of formula IE, R⁵Or R⁷Is at least one of the following is fluorine, chlorine, or methyl;
Or R in the compound of formula IE⁵And R⁶Are each independently -OC (R¹²)₂-O-, but only then⁷Is fluorine, chlorine or methyl;
Or R in the compound of formula IE⁷And R⁶Are each independently -OC (R¹²)₂-O-, but only then⁵Is fluorine, chlorine or methyl;
R⁸Is H, halogen, or OR¹¹And for a compound of formula IF, R⁸Is halogen;
R⁹And R¹⁰Are independently H and C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl, C₁-C₄Alkoxyalkyl, C₃-C₆Cycloalkyl, C₄-C₇Cycloalkylalkyl, -C (O) R^ThirteenPhenyl or benzyl, wherein phenyl or benzyl is halogen, cyano, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl, or C₁-C₄Is optionally substituted one to three times with independently selected substituents when each arises from alkoxy;
Or R⁹And R¹⁰Are linked by a nitrogen added to form piperidine, pyrrolidine, piperazine, N-methylpiperazine, morpholine, or thiomorpholine;
R¹¹Is H, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl, C₁-C₄Alkoxyalkyl, C₃-C₆Cycloalkyl, C₄-C₇Cycloalkylalkyl, -C (O) R^Thirteen, Phenyl or benzyl, R¹¹Is C₁-C₄An alkyl, phenyl or benzyl group, wherein the group is halogen, cyano, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl or C₁-C₄Each occurrence of alkoxy is optionally substituted one to three times with independently selected substituents;
R¹²Is H, amino, C₁-C₄Alkyl, (C₁-C₄Alkyl) amino, C₁-C₄Haloalkyl, C₁-C₄Alkoxyalkyl, C₃-C₆Cycloalkyl, C₄-C₇Cycloalkylalkyl, phenyl or benzyl, wherein phenyl or benzyl is halogen, cyano, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl and C₁-C₄Optionally substituted one to three times with a substituent independently selected from alkoxy;
Or R¹¹And R¹²Are linked by a nitrogen added to form piperidine, pyrrolidine, piperazine, N-methylpiperazine, morpholine, or thiomorpholine;
R⁹And R¹⁰Only one or R⁹And R¹⁰Is linked by a nitrogen added to form piperidine, pyrrolidine, piperazine, N-methylpiperazine, morpholine, or thiomorpholine;
R^ThirteenIs C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl or phenyl;
n is 0, 1, or 2; and
Aryl is halogen, cyano, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl and C₁-C₄Phenyl optionally substituted one to three times with alkoxy, or
Their oxides, their pharmaceutically acceptable salts, their solvates, or their prodrugs.
[0011]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
As used above and throughout the description of the present invention, the following terms, unless otherwise indicated, shall be understood to have the following meanings.
[0012]
The term "alkyl" means an aliphatic hydrocarbon which may be straight or branched having about 1 to about 6 carbon atoms in the chain. Branched means that one or more lower alkyl groups such as methyl, ethyl or propyl, are attached to a linear alkyl chain. Representative alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, and 3-pentyl.
[0013]
The term "alkenyl" means an aliphatic hydrocarbon group containing a carbon-carbon double bond, which may be straight-chain having about 2 to about 6 carbon atoms in the chain, or It may be branched. Preferred alkenyl groups have 2 to about 4 carbon atoms in the chain. Branched means that one or more lower alkyl groups such as methyl, ethyl or propyl, are attached to a linear alkenyl chain. Representative alkenyl groups include ethenyl, propenyl, n-butenyl, and i-butenyl.
[0014]
The term "alkynyl" means an aliphatic hydrocarbon group containing a carbon-carbon triple bond, which may be straight-chain having about 2 to about 6 carbon atoms in the chain, or It may be branched. Preferred alkynyl groups have 2 to about 4 carbon atoms in the chain. Branched means that one or more lower alkyl groups such as methyl, ethyl or propyl, are attached to a linear alkynyl chain. Representative alkynyl groups include ethynyl, propynyl, n-butynyl, 2-butynyl, 3-methylbutynyl, and n-pentynyl.
[0015]
The term "aryl" means an aromatic mono- or polycyclic ring system comprising 6 to about 14 carbon atoms, preferably 6 to about 10 carbon atoms. Representative aryl groups include phenyl and naphthyl.
[0016]
The term "heteroaryl" means an aromatic mono- or polycyclic ring system comprising about 5 to about 14 ring atoms, preferably about 5 to about 10 ring atoms, wherein the ring is Is one or more atoms other than carbon, such as nitrogen, oxygen or sulfur. Preferred heteroaryls contain about 5 to 6 ring atoms. Aza, oxa or thia before heteroaryl means that at least a nitrogen, oxygen or sulfur atom respectively is present as a ring atom. The nitrogen atom of the heteroaryl is optionally oxidized to the corresponding N-oxide. Representative heteroaryls include pyrazinyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, 1 (2H) -phthalazinonyl, imidazo [1,2-a] pyridine, imidazo [2,1-b] thiazolyl, benzofurazanyl, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothienyl, quinolinyl, imidazolyl, thienopyridyl, quinazolinyl, thienopyrimidyl, pyrrolopyridyl , Imidazopyridyl, isoquinolinyl, benzoazaindolyl, azabenzimidazolyl, 1,2,4-triazinyl, benzothiazolyl and the like Include those.
[0017]
The term "alkoxy" refers to an alkyl-O- group, wherein the alkyl group is as described herein. Representative alkoxy groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy and heptoxy.
[0018]
The term "compounds of the invention" and equivalent expressions are meant to include the compounds of general formula (IA-F), as described above, and this expression may include, where the context so permits, It includes drugs, pharmaceutically acceptable salts, and solvates, such as hydrates. Similarly, whether or not claimed, with respect to intermediates, where the situation allows, it is intended to include their salts and solvates. For the sake of clarity, specific examples where circumstances permit are often provided herein, but these examples are purely illustrative and are intended to exclude other instances where circumstances permit. There is no.
[0019]
The term "cycloalkyl" means a non-aromatic mono- or polycyclic ring system consisting of about 3 to about 7 carbon atoms, preferably about 5 to about 7 carbon atoms. . Exemplary monocyclic cycloalkyls include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and the like.
[0020]
The term "cycloalkylalkyl" means a cycloalkyl-alkyl- group in which cycloalkyl and alkyl are as defined herein. Exemplary cycloalkylalkyl groups include cyclopropylmethyl and cyclopentylmethyl.
[0021]
The terms "halo" or "halogen" mean fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
[0022]
The term "haloalkyl" means both branched and straight-chain alkyl substituted with one or more halogens, wherein the alkyl group is as described herein.
[0023]
The term "haloalkoxy" refers to a C halo substituted by at least one halogen atom._1-4Means an alkoxy group, wherein the alkoxy group is as described herein.
[0024]
The term "substituted" or "substituted" for an atom means that one or more hydrogens on the designed atom is selected from the indicated group, provided that they do not exceed the normal valency of the designed atom. Means to be replaced by "Unsubstituted" atoms have all the hydrogen atoms dictated by their valency. When the substituent is keto (ie, = 0), two hydrogens on the atom are replaced. Combinations of substituents and / or variations are permissible only if such combinations result in stable compounds; "stable compound" or "stable structure" Is a compound that is sufficiently strong to survive even if formed into a potent therapeutic agent when isolated to useful purity.
[0025]
The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to the relatively non-toxic, inorganic and organic acid addition salts, and base addition salts of compounds of the present invention. These salts can be synthesized in situ during the final isolation and purification of the compound. In particular, acid addition salts can be synthesized by separately reacting the purified compound in its free base form with a suitable organic or inorganic acid and isolating the salt so formed. Typical acid addition salts include hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate. , Lactate, phosphate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mesylate, glucoheptonate, lacthiobionate, sulfamates, malonates, salicylates, propionates, methylene-bis-b-hydroxy Naphthoates, genrisates, isethionates, di-p-toluoyl tartrate, methane-sulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates, cyclohexylsulfame And quinate lauryl sulfonate salts and the like (eg, SM Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66: p, incorporated herein by reference). 1-19 (1977) and "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17th Edition, Mark Publishing Company, Easton, PA. 1985, p. Base addition salts can also be synthesized by separately reacting the purified compound in its acid form with a suitable organic or inorganic base and isolating the salt so formed. Base addition salts include pharmaceutically acceptable salts of metals and amines. Suitable metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, and aluminum salts. Sodium and potassium salts are preferred. Suitable addition salts of inorganic bases are synthesized from metal salts including sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, aluminum hydroxide, lithium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. Preferred amine base addition salts are synthesized from amines with sufficient basicity to form stable salts, which are often preferred in medicinal chemistry due to their low toxicity and acceptable medical use. These include the amines used, i.e., ammonia, ethylenediamine, N-methyl-glucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, diethanolamine, procaine, N-benzylphenethylamine, diethylamine. , Piperazine, tris (hydroxymethyl) -aminomethane, tetramethylammonium hydroxide, triethylamine, dibenzylamine, ephenamine, dihydroabiethylamine, N-ethylpiperidine, benzylamine, tetramethylammonium Arm, tetraethylammonium, and the like methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, basic amino acids such as lysine and arginine, and dicyclohexylamine.
[0026]
As used herein, the term "pharmaceutically acceptable prodrug" means a prodrug of a useful compound according to the present invention, which, within sound medical judgment, is not toxic, irritating, It is suitable for use in contact with tissues of humans and lower-grade animals having allergic reactions, etc., has a reasonable effect / risk ratio, and is effective for the intended use; Where possible, they are in the form of zwitterions of the compounds of the invention. The term "prodrug" means a compound that can rapidly transform in vivo, for example, by hydrolysis in blood, to yield the parent compound of the above formula. Functional groups that can be rapidly transformed by metabolic cleavage form a class of substituents that can react with the carboxyl groups of the compounds of the invention in vivo. These include, but are not limited to, alkanoyl (acetyl, propionyl, butyryl, etc.), unsubstituted and substituted aroyl (benzoyl and substituted benzoyl), alkoxycarbonyl (such as ethoxycarbonyl), trialkylsilyl ( Substituents such as trimethyl- and triethylsilyl), monoesters formed with dicarboxylic acids (such as succinyl) and the like are included. The metabolically cleavable substituents of the useful compounds according to the invention are easy to cleave in vivo, so that compounds with such substituents act as prodrugs. Compounds having metabolically cleavable substituents have improved bioavailability as a result of the increased solubility and / or absorption rate imparted to the parent compound due to the presence of the metabolically cleavable substituent. Have the advantage of being A series of discussions on prodrugs is provided below: “Design of Prodrugs”, H.C. Bundgaard et al. Eds., Elsevier, 1985; "Methods in Enzymology", K. et al. Widder et al., Academic Press, 42, p. 309-396, 1985; "A Textbook of Drug and Development", Krogsgaard-Larsen and H.S. Bundgaard, eds., Chapter 5, "Design and Applications of Prodrugs," p. 113-191, 1991; "Advanced Drug Delivery Reviews", H. H .; Bundgard, 8, p. 1-38, 1992; "Journal of Pharmaceutical Sciences", 77, p285, 1988, Chem. Pharm. Bull. , N .; Nakaya et al., 32, p. 692, 1984; "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", T.A. Higuchi and V.M. Stella, A .; C. S. Symposium Series Vol. 14; and "Bioreversible Carriers in Drug Design", Edward B. et al. Roche eds., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Examples of prodrugs include, but are not limited to, acetate, formate and benzoate derivatives of the alcohol and amine functions in the compounds of the present invention.
[0027]
The term "therapeutically effective amount" is meant to describe an amount of a compound of the invention that is effective in increasing the level of serotonin, norepinephrine or dopamine at the synapse, thereby achieving the desired therapeutic effect. Such amounts generally vary well due to a number of factors within the purview of those skilled in the art, given the description provided herein so that they can be determined and calculated. These include, but are not limited to: age, weight, height, general condition and medical history, and the particular patient; the carrier to be formulated and the route of administration selected therefor, and the particular compound used. And the nature and severity of the condition being treated.
[0028]
The term "pharmaceutical composition" refers to preservatives, fillers, disintegrants, wetting agents, emulsifying agents, suspending agents, depending on the compound of formula (IA-F) and the mode of administration and characteristics of the dosage form. At least one selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable carriers such as sweeteners, flavors, flavors, antibacterial agents, antifungal agents, lubricants and dispersants, diluents, adjuvants, additives, or excipients. A composition comprising one component is meant. Examples of suspending agents include ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar, and tragacanth, or mixtures of these substances. The blocking of the action of microorganisms can be ensured by using various antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, and the like. It may also be desirable to include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride, and the like. To prolong the absorption of the injectable pharmaceutical form, substances which delay the absorption, for example aluminum monostearate or gelatin, can be used. Examples of suitable carriers, diluents, solvents or excipients include water, ethanol, polyols, suitable mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organics such as ethyl oleate. Esters are included. Examples of additives include lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, dicalcium phosphate. Examples of disintegrants include starch, arginic acid and certain complex silicates. Examples of lubricants include high molecular weight polyethylene glycols, as well as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, and talc.
[0029]
The term "pharmaceutically acceptable" is used within the scope of sound medical judgment in contact with cells of humans and lower animals without undue toxicity, inflammation, allergic reactions, etc. It means that it is suitable and has a reasonable effect / risk ratio.
[0030]
The term "pharmaceutically acceptable dosage forms" refers to dosage forms of the compounds of the present invention, for example, tablets, dragees, powders, elixirs, as well as injectable liquid preparations, including liposome preparations. It includes syrups, liquid preparations including suspensions, suspensions, sprays, tablets for inhalation, troches, emulsions, solutions, granules, capsules and suppositories. Techniques and formulations are generally described in "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co. Easton, PA, final version.
[0031]
Preferred embodiment
Another aspect of the invention is a compound of formula IA-IF:
Where:^*Is the R configuration or the S configuration.
[0032]
Another aspect of the invention is a compound of formula IA, IB, IC, ID, IE and IF,
Where R¹Is C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₂-C₆Alkynyl, C₃-C₆Cycloalkyl or C₄-C₇Cycloalkylalkyl, each of which is C₁-C₃Alkyl, halogen, aryl, -CN, -OR⁹And -NR⁹R¹⁰More optionally, they are optionally substituted with one to three independently selected substituents.
[0033]
Another aspect of the invention is a compound of formula IA, IB, IC, ID, IE and IF,
Where R²Is H, C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₂-C₆Alkynyl, C₃-C₆Cycloalkyl, C₄-C₇Cycloalkylalkyl or C₁-C₆Haloalkyl.
[0034]
Another aspect of the invention is a compound of formula IA:
Where R³Is C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₂-C₆Alkynyl, C₃-C₆Cycloalkyl or C₄-C₇Cycloalkylalkyl, each of which is C₁-C₃Alkyl, halogen, aryl, -CN, -OR⁹And -NR⁹R¹⁰More optionally, they are optionally substituted with one to three independently selected substituents.
[0035]
Another aspect of the invention is a compound of formula IB:
Where R³Is -O (phenyl), -O (benzyl), -OC (O) R^ThirteenOr -S (O)_nR¹²Wherein each of -O (phenyl) and -O (benzyl) is halogen, cyano, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl or C₁-C₄When each is derived from alkoxy, it is optionally substituted with one to three independently selected substituents.
[0036]
Another aspect of the invention is a compound of formula IC, ID, IE and IF,
Where R³Is H, halogen, -OR¹¹, -S (O) nR¹², -S (O)_nNR¹¹R¹², -CN, -C (O) R¹², -C (O) NR¹¹R¹², -O (phenyl), -O (benzyl), -OC (O) R^ThirteenOr -S (O)_nR¹², C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₂-C₆Alkynyl, C₃-C₆Cycloalkyl and C₄-C₇A cycloalkylalkyl, wherein C is₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₂-C₆Alkynyl, C₃-C₆Cycloalkyl and C₄-C₇Each of the cycloalkylalkyl is C₁-C₃Alkyl, halogen, aryl, -CN, -OR⁹And -NR⁹R¹⁰And each is optionally substituted with one to three independently selected substituents when each occurs and R³Is -O (phenyl) or -O (benzyl), wherein the group is halogen, cyano, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl or C₁-C₄When each is derived from alkoxy, it is optionally substituted with one to three independently selected substituents.
[0037]
Another aspect of the invention is a compound of formula IC:
Where R⁴Is C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₂-C₆Alkynyl, C₃-C₆Cycloalkyl, or C₄-C₇Cycloalkylalkyl, each of which is optionally substituted;₁-C₃Alkyl, halogen, aryl, -CN, -OR⁹And -NR⁹R¹⁰More optionally, they are optionally substituted with one to three independently selected substituents.
[0038]
Another aspect of the invention is a compound of formula ID:
Where R⁴Is -O (phenyl), -O (benzyl), -OC (O) R^Thirteen, -NR¹¹R¹²Or -S (O)_nR¹²Wherein -O (phenyl) or -O (benzyl) is halogen, cyano, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl and C₁-C₄When each is derived from alkoxy, it is optionally substituted with one to three independently selected substituents.
[0039]
Another aspect of the invention are compounds of Formulas IA, IB, IE and IF,
Where R⁴Is H, halogen, -OR¹¹, -S (O)_nR¹², -S (O) NR¹¹R¹², -CN, -O (phenyl), -O (benzyl), -OC (O) R^Thirteen, -C (O) R¹², -C (O) NR¹¹R¹², -NR¹¹R¹², C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₂-C₆Alkynyl, C₃-C₆Cycloalkyl and C₄-C₇Cycloalkylalkyl, where R⁴Is C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₂-C₆Alkynyl, C₃-C₆Cycloalkyl or C₄-C₇A cycloalkylalkyl group, wherein the group is C₁-C₃Alkyl, halogen, aryl, -CN, -OR⁹And -NR⁹R¹⁰And each is optionally substituted one to three times with independently selected substituents when each occurs and R⁴Is a -O (phenyl) or -O (benzyl) group, which is a halogen, cyano, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl and C₁-C₄Each occurrence of alkoxy is optionally substituted one to three times with independently selected substituents.
[0040]
Another aspect of the invention are compounds of Formulas IA, IB, IC, ID and IF,
Where R⁵, R⁶And R⁷Is H, halogen, -OR¹¹, -S (O)_nR¹², -CN, -C (O) R¹², -NR¹¹R¹², -C (O) NR¹¹R¹², -NR¹¹C (O) R¹², -NR¹¹C (O)₂R¹², -NR¹¹C (O) NR¹²R^Thirteen, C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₂-C₆Alkynyl, C₃-C₆Cycloalkyl or C₄-C₇A cycloalkylalkyl, wherein R⁵, R⁶And R⁷Are each independently C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₂-C₆Alkynyl, C₃-C₆Cycloalkyl or C₄-C₇A cycloalkylalkyl group, wherein the group is₁-C₃Alkyl, halogen, aryl, -CN, -OR⁹And -NR⁹R¹⁰More or less optionally substituted one to three times with independently selected substituents as each occurs, or R⁵And R⁶Or R⁶And R⁷Is -OC (R¹²)₂—O— may be used.
[0041]
Another aspect of the invention is a compound of formula IE:
Where R⁵Is fluorine, chlorine or methyl; R⁷And R⁶Is independently H, halogen, -OR¹¹, -S (O)_nR¹², -CN, -C (O) R¹², -NR¹¹R¹², -C (O) NR¹¹R¹², -NR¹¹C (O) R¹², -NR¹¹C (O)₂R¹², -NR¹¹C (O) NR¹²R^Thirteen, C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₂-C₆Alkynyl, C₃-C₆Cycloalkyl or C₄-C₇A cycloalkylalkyl, wherein R⁷And R⁶Each of C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₂-C₆Alkynyl, C₃-C₆Cycloalkyl or C₄-C₇A cycloalkylalkyl group, wherein the group is₁-C₃Alkyl, halogen, aryl, -CN, -OR⁹And -NR⁹R¹⁰Are optionally substituted with one to three independently selected substituents as each occurs.⁷Is not fluorine, chlorine and methyl.
[0042]
Another aspect of the invention is a compound of formula IE
Where R⁷Is fluorine, chlorine or methyl, wherein R⁵And R⁶Are both -OC (R¹²)₂—O—.
[0043]
Another aspect of the invention is a compound of formula IE
Where R⁵Is fluorine, chlorine or methyl, wherein R⁷And R⁶Are both -OC (R¹²)₂—O—.
[0044]
Another aspect of the invention is of formula IA-IE:
Where R⁸Is H, halogen, or OR¹¹It is.
[0045]
Another aspect of the invention is a compound of formula IF:
Where R⁸Is halogen.
[0046]
Another aspect of the invention is a compound of formula IA-F:
Where R⁹And R¹⁰Are independently H and C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl, C₁-C₄Alkoxyalkyl, C₃-C₆Cycloalkyl, C₄-C₇Cycloalkylalkyl, -C (O) R^Thirteen, Phenyl or benzyl, wherein the phenyl or benzyl is halogen, cyano, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl, or C₁-C₄Optionally substituted one to three times with independently selected substituents at each occurrence from alkoxy; or
R⁹And R¹⁰Are linked by a nitrogen added to form a piperidine, pyrrolidine, piperazine, N-methylpiperazine, morpholine, or thiomorpholine ring.
[0047]
Another aspect of the invention is a compound of formula IA-F:
Where R¹¹Is H, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl, C₁-C₄Alkoxyalkyl, C₃-C₆Cycloalkyl, C₄-C₇Cycloalkylalkyl, -C (O) R^Thirteen, Phenyl or benzyl, wherein the phenyl or benzyl is halogen, cyano, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl, or C₁-C₄Each occurrence of alkoxy is optionally substituted one to three times with independently selected substituents.
[0048]
Another aspect of the invention is a compound of formula IA-F:
Where R¹²Is H, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl, C₁-C₄Alkoxyalkyl, C₃-C₆Cycloalkyl, C₄-C₇Cycloalkylalkyl, phenyl or benzyl, wherein phenyl or benzyl is halogen, cyano, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl and C₁-C₄Each is optionally substituted one to three times with substituents independently selected on each occurrence from alkoxy, or
R¹¹And R¹²Are linked by nitrogen added to form a piperidine, pyrrolidine, piperazine, N-methylpiperazine, morpholine or thiomorpholine ring.
[0049]
Another aspect of the invention is a compound of formula IA-F:
Where R^ThirteenIs C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl or phenyl, and n is 0, 1, or 2.
[0050]
Another aspect of the invention is a compound of formula IA-F:
Where the substituent R¹-R⁸Are as listed in the table below.
[0051]
[Table A]

[0052]
A preferred embodiment of the present invention is a compound of formula IA-IF,
Where R¹Is C₁-C₃Alkyl;
R²Is H, C₁-C₄Alkyl or C₁-C₆Haloalkyl.
[0053]
Preferred embodiments of the present invention are compounds of formula IA, IC, ID, IE and IF,
Where R³Is C₁-C₄Alkyl, C₃-C₆Cycloalkyl or C₄-C₇Cycloalkylalkyl, each of these groups being C₁-C₃Alkyl, halogen, aryl, -CN, OR⁹And NR⁹R¹⁰More optionally, they are optionally substituted with one to three independently selected substituents.
[0054]
A preferred embodiment of the present invention is a compound of formula IB,
Where R³Is -O (phenyl) or -O-CH₂-(Phenyl), each of which is halogen, cyano, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl, or C₁-C₄Each occurrence of alkoxy is optionally substituted one to three times with independently selected substituents.
[0055]
A preferred embodiment of the present invention is a compound of formula IC, ID, IE and IF,
Where R³Is -O (phenyl) or -O-CH₂-(Phenyl), each of which is halogen, cyano, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl, and C₁-C₄Each occurrence of alkoxy is optionally substituted one to three times with independently selected substituents.
[0056]
A preferred embodiment of the present invention is a compound of formula IC-IF,
Where R³Is H.
[0057]
Preferred embodiments of the present invention are compounds of formulas IA, IB, IC, IE and IF,
Where R⁴Is C₁-C₄Alkyl, C₁-C₆Cycloalkyl, or C₄-C₇Cycloalkylalkyl wherein each of these groups is₁-C₃Alkyl, halogen, aryl, -CN, -OR⁹And -NR⁹R¹⁰More optionally, they are optionally substituted with one to three independently selected substituents.
[0058]
Preferred embodiments of the present invention are compounds of formulas IA, IB, IE and IF,
Where R⁴Is H.
[0059]
Preferred embodiments of the present invention are compounds of formulas IA, IB, IE and IF,
Where R⁴Is -NR¹¹R¹², -O (phenyl) or -O-CH₂-(Phenyl) wherein each of these aryl groups is halogen, cyano, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl, or C₁-C₄Each occurrence of alkoxy is optionally substituted one to three times with independently selected substituents.
[0060]
A preferred embodiment of the present invention is a compound of formula IE and IF,
Where R³And R⁴Are both halogen.
[0061]
A preferred embodiment of the invention are compounds of formulas IA, IB, IC, ID and IF,
Where R⁵, R⁶And R⁷Are H, halogen, -OR¹¹, -NR¹¹R¹², C₁-C₆Alkyl, or C₁-C₃Alkyl, halogen, aryl, -CN, -OR⁹And -NR⁹R¹⁰Each independently selected as they occur, optionally substituted with one to three substituents₁-C₆Alkyl.
[0062]
Preferred embodiments of the present invention are compounds of the following formulas IA, IB, IC, ID, IE and IF:
Where R⁵Is fluorine, chlorine or methyl;
R⁶Or R⁷One of H is H; and
R not H⁶Or R⁷Is halogen, -OR¹¹, -NR¹¹R¹², C₁-C₆Alkyl or C₁-C₆Alkyl, each of which is C₁-C₃Alkyl, halogen, aryl, -CN, -OR⁹And -NR⁹R¹⁰And each is optionally substituted with one to three substituents independently selected as each occurs.
[0063]
Preferred embodiments of the present invention are compounds of formulas IA, IB, IC, ID and IE,
Where R⁸Is H or halogen.
[0064]
A preferred embodiment of the present invention is a compound of formula IF,
Where R⁸Is halogen.
[0065]
Preferred embodiments of the present invention are compounds of formulas IA, IB, IC, ID, IE and IF,
Where the substituent R¹-R⁸Are as listed in Table B below.
[0066]
[Table B]

[0067]
More preferred embodiments of the present invention are the following compounds:
Where R¹Is C₁-C₃Alkyl;
R²Is H or C₁-C₃Alkyl;
R³Is H, C₁-C₄Alkyl, -O (phenyl) or optionally substituted -O (phenyl), more preferably halogen;
R⁴Is H, C₁-C₄Alkyl, -O (phenyl) or optionally substituted -O (phenyl), more preferably halogen;
R⁵Is F, Cl or Me, more preferably OR¹¹, Where R¹¹Is C₁-C₃Alkyl;
R⁶Is H, or more preferably Cl, F, C₁-C₃Alkyl, halo substituted C₁-C₃Alkyl or OR¹¹And;
R¹¹Is C₁-C₃Alkyl or -NR¹¹R¹²And;
R⁷Is H or more preferably Cl, F, C₁-C₃Alkyl or OR¹¹Where R¹¹Is C₁-C₃Alkyl.
[0068]
An even more preferred embodiment of the present invention is the following compound:
Where R¹Is CH₃And;
R²Is H or CH₃And;
R³Is H, CH₃Or —O (phenyl) or —O—CH₂-(Phenyl), which is -O (phenyl) or -O-CH₂Each of-(phenyl) is halogen, cyano, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl, or C₁-C₄Each occurrence of alkoxy is optionally substituted one to three times with independently selected substituents;
R⁴Is H, F, CH₃, SH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH₂CH (CH₃) CH₃, -O (phenyl) or -O-CH₂-(Phenyl), which is -O (phenyl) or -O-CH₂Each of-(phenyl) is halogen, cyano, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Haloalkyl, or C₁-C₄Each occurrence of alkoxy is optionally substituted one to three times with independently selected substituents;
R⁵Is H, CH₃, -OCH₃, F or Cl;
R⁶Is H, CH₃, -OCH₃, F, Cl or CF₃And;
R⁷Is H, F, Cl, CH₃Or OCH₃And;
R⁸Is halogen.
[0069]
An even more preferred embodiment of the invention is a compound of formula IA-IF,
Where R¹-R⁸Is as follows.
[0070]
[Table C]

[0071]
That is, the following compounds are particularly preferred:
2,7-dimethyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (4-methoxy) phenyl-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
2,7-dimethyl-4- (4-fluoro) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
2,7-dimethyl-4- (3-fluoro) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3,4-difluoro) phenyl-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
2,7-dimethyl-4- (4-fluoro-3-methyl) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3-chloro-4-fluoro) phenyl-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3-chloro) phenyl-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
2,7-dimethyl-4- (4-methyl) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
2,7-dimethyl-4- (3-fluoro-4-methyl) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (4-chloro) phenyl-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (4-chloro-3-fluoro) phenyl-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3,4-dichloro) phenyl-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
7-ethyl-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3,4-difluoro) phenyl-7-ethyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
7-fluoro-4- (4-methoxy) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
7-fluoro-4- (3-fluoro-4-methoxy) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
7-fluoro-4- (3-fluoro-4-methyl) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
7-fluoro-4- (4-chloro-3-fluoro) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3,4-difluoro) phenyl-7-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3-chloro) phenyl-7-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
7-cyano-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
2-methyl-4-phenyl-7-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4-phenyl-1,2,7-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (4-chloro) phenyl-1,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3,4-difluoro) phenyl-1,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4-phenyl-2,7,8-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
2,7-dimethyl-8-fluoro-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
2,8-dimethyl-7-fluoro-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
2,7-dimethyl-8-methoxy-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
2,7-dimethyl-8-hydroxy-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
2-methyl-4-phenyl-7-trifluoromethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3,4-difluoro) phenyl-7-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (4-fluoro-3-methyl) phenyl-7-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3-fluoro-4-methyl) phenyl-7-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
7-methoxy-4- (3-methyl) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
2-methyl-7-phenoxy-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
7- (4-methoxy) phenoxy-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
7-benzyloxy-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
7-hydroxy-2-methyl-4- (3-methyl) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3-fluoro-4-methyl) phenyl-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (4-fluoro-3-methyl) phenyl-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3,4-difluoro) phenyl-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3-cyano) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
2,8-dimethyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
2,8-dimethyl-4- (4-fluoro) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3,4-difluoro) phenyl-2,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3,5-difluoro) phenyl-2,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
2,8-dimethyl-4- (3-fluoro) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
2,8-dimethyl-4- (4-fluoro-3-methyl) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3-chloro-4-fluoro) phenyl-2,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3,4-dichloro) phenyl-2,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3-chloro) phenyl-2,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (4-chloro) phenyl-2,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (4-chloro-3-fluoro) phenyl-2,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
2,8-dimethyl-4- (4-methoxy) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (4-cyano) phenyl-2,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
2,8-dimethyl-4- (4-trifluoromethyl) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
2,8-dimethyl-4- (4-methyl) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
2-methyl-8- (N-methylamino) methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
8- (hydroxy) methyl-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
2-methyl-4-phenyl-8-sulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
2-methyl-8- (N-methyl) sulfonamido-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
8-methoxy-2-methyl-4- (4-methyl) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3,5-difluoro) phenyl-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3-chloro) phenyl-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3,4-dichloro) phenyl-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (4-chloro-3-fluoro) phenyl-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3-chloro-4-fluoro) phenyl-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3,5-difluoro) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3-chloro-5-fluoro) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3,5-difluoro) phenyl-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3-chloro-5-fluoro) phenyl-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
2-methyl-4- (3,4,5-trifluoro) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3-fluoro) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3-fluoro-4-methyl) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (4-fluoro-3-methyl) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3,4-difluoro) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3-chloro) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (4-chloro-3-fluoro) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3-chloro-4-fluoro) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (3-cyano) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (4-acetanilide) -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4- (4-chloro) phenyl-4-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
(3,5-difluoro) -4-phenyl-1,2,7-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline,
(8-fluoro-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-isoquinolinyl) -N-methylmethanamine,
(2-methyl-4-phenyl-7-isoquinolinyl) -N-methylmethanamine,
N-methyl (2-methyl-4-phenyl-7-isoquinolinyl) -N-methylmethanamine;
8-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-isoquinolinecarbonitrile,
(2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-isoquinolinyl) methanol, and
2-ethyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, or their oxides, their pharmaceutically acceptable salts, their solvates, or their prodrugs.
[0072]
Even more preferred compounds of the invention include the (+) enantiomer of a compound of Formula IA-IF selected from Table D.
Embedded image

[0073]
[Table D]

[0074]
Another preferred aspect of the invention is a mixture of compounds of formula (IA-F), wherein the compound of formula (IA-F) is radiolabeled, wherein one or more atoms described herein Is replaced by a radioactive isotope of the atom (eg,¹⁴C substituted by C, and³H substituted by H). Such compounds have a variety of potential uses, for example, as standards and reagents in determining the ability of a potential pharmaceutical to bind to a neurotransmitter protein.
[0075]
Another aspect of the invention is a therapeutically effective amount of a compound of formula (IA-F) and a pharmaceutically acceptable carrier.
[0076]
Another aspect of the invention is a method of treating a disorder caused by or dependent on reduced availability of serotonin, norepinephrine or dopamine, comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (IA-F) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a patient in need of such treatment.
[0077]
Another aspect of the invention is a method of treating a disorder caused by or dependent on reduced availability of serotonin, norepinephrine or dopamine, comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (IA-F) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a therapeutically effective amount of a serotonin IA receptor antagonist, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered to a patient in need of such treatment. Includes stages.
[0078]
Another aspect of the invention is a method of treating a disorder caused by or dependent on reduced availability of serotonin, norepinephrine or dopamine, comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (IA-F) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a therapeutically effective amount of a compound selected from the group consisting of WAY 100135 and spiperone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in need of such treatment. And administering the drug to a patient.
[0079]
WAY 100135 (N- (t-butyl) -3- [a- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] -2-phenylpropanamide) is 5-HT_IAIt is disclosed in U.S. Pat. No. 4,988,814 to Abou-Gharbia et al. As having affinity for the receptor. Also, Cliffe et al. Med. Chem. 36, 1509-10 (1993) also discloses that the compound is 5-HT_IAIt has been shown to be an antagonist. Spiperone (8- [4- (4-fluorophenyl) -4-oxobutyl] -1-phenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5] decane-4-one) is a well-known compound, which is described in the US It is disclosed in patents 3,155,669 and 3,155,670. 5-HT_IAThe effect of spiperone as an antagonist is described in Middlemiss et al., Neurosci. and Biobehav. Rev .. 16, 75-82 (1992).
[0080]
Another aspect of the invention is a method of treating a disorder caused by or dependent on reduced availability of serotonin, norepinephrine or dopamine, comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (IA-F) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a therapeutically effective amount of a selective neurokinin-1 receptor antagonist, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in need of such treatment. Administration to certain patients.
[0081]
Antagonists of the neurokinin-1 receptor when the compounds of formula (IA-F) of the present invention are used in combination include, for example, U.S. Patent Nos. 5,373,003, 5,387,595, 5, Nos. 459,270, 5,494,926, 5,162,339, 5,232,929, 5,242,930, 5,496,833, 5,637, No. 699; PCT filed International Publication No.

Nos. 2,266,529, 2,268,931, 2,269,170, 2,269,590, 2,271,774, 2,292,144, 2,293,168, Nos. 293 169 and 2302 689, EP 0 360 390, 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913, 0 590 152, 0 599 538, 0 610 No. 793, No. 0 634 402, No. 0 686 629, No. 0 693 489, No. 0 694 535, No. 0 699 655, No. 0 39 No. 989, No. 0 428 434, No. 0 429 366, No. 0 430 771, No. 0 436 334, No. 0 443 132, No. 0 482 539, No. 0 498 069, No. 0 499 313 No. 0 512 901, No. 0 512 902, No. 0 514 273, No. 0 514 274, No. 0 514 275, No. 0 514 276, No. 0 515 681, No. 0 699 674, No. Nos. 0 707 006, 0 708 101, 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891, 0 723 959, 0 733 632 and 0 776 893 are fully described. Have been. The preparation of such compounds is fully described in the aforementioned patents and publications.
[0082]
Another aspect of the invention is a method of treating a disorder caused by or dependent on reduced availability of serotonin, norepinephrine or dopamine, comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (IA-F) Or administering a therapeutically effective amount of a norepinephrine precursor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a patient in need of such treatment. In.
[0083]
Another aspect of the invention is a method of treating a disorder caused by or dependent on reduced availability of serotonin, norepinephrine or dopamine, comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (IA-F) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a therapeutically effective amount of a compound selected from L-tyrosine and L-phenylalanine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in need of such treatment. And administering the drug to a patient.
[0084]
Another aspect of the present invention is a method of treating the disorder mentioned in the above embodiments, wherein the disorder is attention deficit disorder, overactive disorder, anxiety, depression, post-traumatic stress disorder, supranuclear palsy, Eating disorders, obsessive-compulsive disorder, analgesia, nicotine addiction, panic attacks, Parkinson's syndrome and phobia, obesity, late luteal syndrome or sleep attacks, cocaine addiction, amphetamine addiction, and susceptibility to rejection, and mental or physical Selected from the group consisting of anger for psychiatric symptoms such as lack of energy.
[0085]
Another aspect of the invention is a method of inhibiting synaptic norepinephrine uptake in a patient in need thereof, comprising administering a therapeutically effective inhibitory amount of a compound of formula (IA-F).
[0086]
Another aspect of the invention is a method of inhibiting synaptic serotonin uptake in a patient in need thereof, comprising administering a therapeutically effective inhibitory amount of a compound of formula (IA-F).
[0087]
Another aspect of the invention is a method of inhibiting synaptic dopamine uptake in a patient in need thereof, comprising administering a therapeutically effective inhibitory amount of a compound of formula (IA-F).
[0088]
Another aspect of the invention is the method of treatment described herein wherein the (+) stereoisomer of the compound of formula (IA-F) is used.
[0089]
Another aspect of the invention is the method of treatment described herein wherein the (-) stereoisomer of the compound of formula (IA-F) is used.
[0090]
Another aspect of the present invention is selected from the group consisting of a compound of formula (IA-F), a serotonin 1A receptor antagonistic compound, a selective neurokinin-1 receptor antagonistic compound, and a norepinephrine precursor compound. And at least one compound.
[0091]
Another aspect of the invention is to increase the uptake of serotonin and norepinephrine at the synapse by administering a therapeutically effective inhibitory amount of a compound of formula (IA-F) that functions as an inhibitor of both serotonin and norepinephrine uptake. A method of treating depression in a patient in need thereof, including the step of inhibiting.
[0092]
Another aspect of the invention is to reduce the uptake of serotonin and dopamine at the synapse by administering a therapeutically effective inhibitory amount of a compound of formula (IA-F) that functions as an inhibitor of both serotonin and dopamine uptake. A method of treating depression in a patient in need thereof, including the step of inhibiting.
[0093]
Another aspect of the present invention provides for the uptake of dopamine and norepinephrine at the synapse by administering a therapeutically effective inhibitory amount of a compound of formula (IA-F) that functions as an inhibitor of both dopamine and norepinephrine uptake. A method of treating depression in a patient in need thereof, including the step of inhibiting.
[0094]
Another aspect of the invention is a method of measuring the uptake of serotonin in a mammal, comprising administering a pharmaceutically effective amount of a compound of formula (IA-F) to the mammal in need of increasing serotonin neurotransmission. It is a method of inhibiting.
[0095]
Another aspect of the present invention is to inhibit dopamine uptake in a patient, comprising administering a pharmaceutically effective amount of a compound of formula (IA-F) to a mammal in need of increasing dopamine neurotransmission. How to
[0096]
Another aspect of the present invention is a method of inhibiting norepinephrine uptake in a patient, comprising administering a pharmaceutically effective amount of a compound of formula (IA-F) to a mammal in need of increasing norepinephrine neurotransmission. How to
[0097]
Another aspect of the present invention is to suppress a human desire for smoking, comprising administering to a human in need of such suppression an effective amount of a compound of formula (IA-F) that is capable of reducing the desire to smoke. Is the way.
[0098]
Another aspect of the invention relates to a method of treating a human in need of alcohol, comprising administering to a human in need of such suppression an effective amount of a compound of formula (IA-F) that can reduce the desire to consume alcohol. It is a way to suppress the desire.
[0099]
As will be apparent, certain features of the invention, which are set forth in the context of separate embodiments, may also be provided in combination with the single embodiment. Conversely, various features of the invention that are, for brevity, described in the context of a single embodiment, may also be provided separately or in any suitable sub-combination.
[0100]
Preparation of Compounds of the Invention
Compounds according to the present invention, e.g., starting materials, intermediates, or products, may be prepared as described herein, or by the use or application of known methods, which means methods previously used or described in the literature. Be prepared.
[0101]
Useful compounds according to the invention can be prepared by the use or application of known methods, which include those previously used or described in the literature, such as Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989. C. Means the method described by Larock.
[0102]
Compounds of formula (IA-F) having a group containing one or more nitrogen ring atoms may be converted to the corresponding compounds, wherein one or more nitrogen ring atoms are preferably converted using peracids. For example, by using peracetic acid contained in acetic acid or m-chloroperoxybenzoic acid contained in an inert solvent such as dichloromethane, the reaction is carried out at a temperature at which the temperature is raised from substantially room temperature to a temperature which is preferably increased to a reflux temperature. Thus, it is oxidized to N-oxide.
[0103]
In the reactions described below, if reactive functional groups such as, for example, hydroxyl, amino, imino, thio or carboxyl groups are desired in the final product, undesired participation in the reaction should occur. To avoid them they may need to be protected. Conventional protecting groups may be used according to standard standard practices, such as those described in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991; W. Green and P.M. G. FIG. M. Wuts; "Protective Groups in Organic Chemistry", J. Plunum Press, 1973. F. W. See McOmie.
[0104]
The compounds obtained herein can be synthesized using methods known in the art of synthetic organic chemistry, or variations thereon as recognized by those skilled in the art, for example, using the methods described below (see Schemes 1-4). Is done. Preferred methods include, but are not limited to, those described below.
[0105]
The compounds of formula (IA-F) of the present invention are synthesized, for example, according to Scheme 1. Treatment of an optionally substituted acetophenone of formula (II) with a common brominating reagent such as, but not limited to, bromine, NBS, or tetrabutylammonium tribromide provides the desired formula (III, X = Br) bromoacetophenones are easily obtained. These reactions are optionally induced in acetic acid or methylene chloride with methanol used as a co-solvent for the tribromide reagent at room temperature or lower reaction temperatures. Another aspect of this methodology is believed to include compounds of formula (III, X = Cl).
[0106]
The acetophenones of formula (II) are available from commercial sources or are known in several well-known methods, eg, Jorgenson, M .; J. (Organic Reactions, 1970, 18, pg. 1), including the treatment of the corresponding benzoic acid intermediate with a stoichiometric equivalent of two methyllithiums, as described in detail in the review. Depending on the method, it can also be obtained easily. Also, treatment of the corresponding benzaldehydes with an alkyl-glignade (e.g., MeMgBr) or alkyl-lithium (e.g., MeLi) nucleophile causes a conventional oxidation reaction to occur, as described in Larock, R .; C. Ketones are obtained, as is well documented by ("Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, New York, 1989, p. 604).
[0107]
The intermediate of formula (III) is converted to a compound of formula (R³, R⁴-Ph) -CH (R²) -NHR¹Readily affords the alkylated product of formula (V). This alkylation reaction can proceed under a wide variety of conditions familiar to those skilled in organic synthesis. Representative solvents include lower alkyl alcohols such as acetonitrile, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, methylene chloride, and ethanol. The reaction can be successfully run at a temperature in the range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used. The progress of the reaction can be easily measured by standard chromatographic and spectral analysis methods. The alkylation reaction proceeds with the optional addition of a non-nucleophilic organic base such as, but not limited to, pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine.
[0108]
The formula (R³, R⁴-Ph) -CH (R²) -NHR¹R¹Substituted N-benzylamines may be purchased from commercial sources or obtained by a simple reductive amination protocol. Thus, a carbonyl containing a compound of formula (IV, Scheme 1) can be converted to H at room temperature or below room temperature in a solvent consisting of a lower alkyl alcohol, preferably methanol.₂NR¹It is good to process using. The resulting imine can be most commonly reduced using an alkaline earth borohydride (preferably sodium borohydride) to give the desired amine intermediate.
[0109]
Reduction of the compound of formula (V) to the benzyl alcohol of formula (VI) employs a number of reducing agents such as, for example, sodium borohydride, lithium borohydride, borane, diisobutylaluminum hydride, and lithium aluminum hydride. To advance. The reduction reaction is carried out at room temperature for 1 hour to 3 days or by raising the temperature to the reflux point of the solvent used. When borane is used, the borane is not limited, but may be used as a complex such as a borane-methylsulfide complex, a borane-piperidine complex, and a borane-tetrahydrofuran complex. One skilled in the art will understand the optimal combination of reducing agent and reaction conditions required, or see Larock, R.A. C. ("Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, New York, 1989, p. 527).
[0110]
The compound of formula (VI) can be cyclized to the target compound of formula IA-IF of the present invention by a simple treatment using a strong acid. Suitable acids include, but are not limited to, concentrated sulfuric acid, polyphosphoric acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid. The reaction may proceed as it is or may proceed in the optional presence of a co-solvent such as methylene chloride and 1,2-dichloromethane. This cyclization reaction can be induced at temperatures ranging from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent used. One skilled in the art of heterocyclic chemistry will readily understand these conditions and will consult the disclosures of Mondeshka et al. (II Pharmaco, 1994, 49, 475-480) or Venkov et al. (Synthesis, 1990, 253-255). Is also good. The cyclization reaction can also be carried out by treating a compound of formula (VI) with a strong Lewis acid such as aluminum trichloride, usually in a halogenated solvent such as methylene chloride. Those skilled in the art are familiar with previous disclosures by Kaiser et al. (J. Med. Chem., 1984, 27, 28-35) and Wyrick et al. (J. Med. Chem., 1981, 24, 1013-1015). it is conceivable that.
[0111]
The compounds of formula IA-IF can be cyclized using chiral salts well known to those skilled in the art to give the enantiomerically pure (R) and (S) forms, or to obtain commercially available chiral forms Can also be isolated by chiral HPLC using a column described above.
[0112]
Compounds of formulas (V) and (VI) can also be achieved as described in Scheme 2. Thus, the haloacetophenones of the formula can be converted to the formula H under alkylation conditions as described above.₂NR¹Treatment with a simple amine of formula (II) can provide compounds of formula (VII). The second alkylation reaction can then be carried out using a reagent of formula (VIII), wherein X is a leaving group such as, but not limited to, for example, halogen, mesylate, or tosylate; A common intermediate of V) is obtained. The reagent of formula (VIII) is also available from an appropriately substituted carbonyl compound of formula (IV) via a reduction reaction (see above) and activation.
[0113]
Activation to the leaving group X is not limited, but in the presence of a non-nucleophilic base such as 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), pyridine or triethylamine. It can be achieved by treating the alcohol with methanesulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride. The reaction is generally carried out in a halogenated organic solvent, for example methylene chloride, at a temperature from 78 ° C. to the boiling point of the solvent used. The activation of benzyl on the leaving group X is also, but not limited to, SO 2₂Cl₂, Cl₂, PCl₅, Br₂, CuBr₂, NBS, and CBr₄By treating with a halogenated reagent such as The various conditions required to effect this transformation will be readily apparent to those skilled in organic chemistry, and another reference to benzyl activation may be found in Larock, R .; C. ("Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, New York, 1989, p. 313).
[0114]
The flexibility of this synthesis is further illustrated by another sequence of reactions, in which (VII) is reduced (see above), and i) by alkylating with (VIII) as described above. Either obtain (VI) or ii) condense with (IV) followed by in situ imine reduction to obtain (VI). R⁵= R⁶= R⁷When = H, the (methylaminomethyl) benzyl alcohol derivative can be obtained from commercial sources.
[0115]
Compounds of Formula IA-IF of the present invention can also be synthesized according to Scheme 3. Appropriately substituted 2-iodobenzaldehyde (or 2-bromobenzaldehyde) (X) is reacted with amine H in a lower alkyl alcohol solvent.₂NR¹, Followed by reduction of the resulting imine as described above in Scheme 1 (see above) to give the intermediate (2-I or Br), R², R³-PhCH₂-NH-R¹And treatment with an optionally substituted bromoacetophenone gives the alkylated product (XI).
[0116]
Compounds of formula (XI) include, but are not limited to, lower alkyl (C_1-6) The expected halogen-metal exchange is achieved by treatment with a strong acid such as a lithium base (preferably t-BuLi or n-BuLi), followed by an intramolecular Barbier cyclization reaction. (IA-IE.H⁸ＨH). An inert solvent such as a dialkyl ether (preferably diethyl ether), a cyclic ether (preferably chromatography is tetrahydrofuran or 1,4-dioxane) is required, and the reaction temperature is kept low (−78 ° C. to 25 ° C.). This avoids the formation of by-products. Alternatively, the halogen-metal exchange reaction can be carried out in the presence of zero-valent nickel. In this case, N, N-dialkylformamides (preferably dimethylformamide) are used as an ideal solvent. It is believed that those skilled in the art of organic synthesis will be able to understand the optimal combination of conditions, and further derived from Kihara et al. (Tetrahedron, 1992, 48, 67-78) and Blomberg et al. (Synthesis, 1977, p. 18-30). You may look up the reference. Further, the formula (IA-E, R⁸= OH) can be easily alkylated (see above) to give a compound of formula (IA-E, R⁸= OR¹¹) Is obtained. Finally, the formula (IA-E, R⁸= OR¹¹The compound of formula (IA-F, R) can be further treated with a halogenating reagent or a fluorinating reagent such as, but not limited to, diethylaminosulfur trifluoride (DAST).⁸= F) is easily obtained. Further references can be taken from the review of Hudickly (Organic Relations, 1985, 35, pp. 513-637).
[0117]
Compounds of Formula IA-F of the invention can also be prepared according to Scheme 4. 4-bromoisoquinolines (XII) can be prepared by converting Y to B (OH) in an inert solvent with or without a base in the presence of a metal catalyst.₂Or B (OR^a) (OR^b) (Where R^aAnd OR^bIs lower alkyl, ie, C₁-C₆Or R to share^aAnd R^bIs a lower alkylene, ie, C₂-C₁₂Treatment with an arylboronic acid or an arylboronic ester which is equivalent to the above gives an isoquinoline compound of formula (XIII). Metal catalysts include, but are not limited to, Cu, Pd, or Ni (eg, Cu (OAc)₂, PdCl₂(PPh₃)₂, NiCl₂(PPh₃)₂)) Or phosphines. Examples of the base include, but are not limited to, alkali metal carbonates, alkali metal bicarbonates, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkali metal bicarbonates, alkali metal hydroxides, and alkali metal hydrides. (Preferably sodium hydride), alkali alkoxides (preferably sodium methoxide or sodium ethoxide), alkali metal hydrides, alkali metal dialkylamides (preferably lithium diisopropylamide), alkali metal bis (trialkyl (Silyl) amides (preferably sodium bis (trimethylsilyl) amide), trialkylamines (preferably diisopropylethylamine or triethylamine), or aromatic amines (preferably pyridine). Inert solvents include, but are not limited to, acetonitrile, dialkyl ethers (preferably diethyl ether), cyclic ethers (preferably tetrahydrofuran or 1,4-dioxane), N, N-dialkylacetamides (preferably dimethylacetamide) ), N, N-dialkylformamides (preferably methylformamide), dialkylsulfoxides (preferably dimethylsulfoxide), aromatic hydrocarbons (preferably benzene or toluene), or haloalkanes (preferably methylene chloride). . Preferred reaction temperatures range from room temperature to the boiling point of the solvent used. The reaction may proceed in conventional glassware or in one of a number of commercially available parallel synthesizer units. Non-commercially available boronic acids or borate esters are available from the corresponding optionally substituted aryl halides, as described by Gao et al. (Tetrahedron, 1994, 50, 979-988).
[0118]
The compound of formula (XIII) is¹-LG, where LG is a two-step of performing a first amine quaternization reaction using a reagent representing a suitable leaving group such as I, Br, O-triflate, O-tosylate, O-methanesulfonate, etc. Through the steps are converted to the target tetrahydroisoquinolines of the formula. The reaction is optimally carried out in haloalkanes (preferably methylene chloride), dialkyl ethers (preferably diethyl ether), cyclic ethers (preferably tetrahydrofuran or 1,4-dioxane), or other inert solvents. Let go. The reaction is allowed to proceed optimally at or below room temperature and with various reaction times from 10 minutes to 24 hours. The second step in this series involves the reduction reaction of the formula IA-F to the tetrahydroisoquinolines. Optimally, the reaction can be facilitated by using a mild reducing reagent such as sodium cyanoborohydride under acid catalysis. Another guide to making this chemical reaction work effectively can be found in studies by Miller et al. (Synthetic Communications, 1994, 24, 1187-1193) and Terashima et al. (Heterocycles, 1987, 26, 1603-1610). Conceivable.
Scheme 1
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Scheme 2
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Scheme 3
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Scheme 4
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[0119]
It will be appreciated that useful compounds according to the present invention may contain asymmetric centers. These asymmetric centers may independently be in either the R or S configuration, and such compounds can rotate the plane of polarization with a polarimeter. If the compound causes the plane of polarization to rotate counterclockwise, the compound is considered to be a (-) stereoisomer compound. If the compound causes the plane of polarization to rotate clockwise, the compound is considered to be a (+) stereoisomer compound. It will also be apparent to those skilled in the art that certain compounds useful according to the present invention exhibit geometric isomerism. It is to be understood that the present invention includes the individual geometric and stereoisomers consisting of the compounds of formula (IA-F) above, and mixtures thereof, including racemic mixtures. Such isomers can be separated from their mixtures by the application or adaptation of known methods, for example by chromatography or recrystallization techniques, or they are prepared separately from the appropriate isomer of its intermediate .
[0120]
The radiolabeled compounds of the present invention are synthesized by a number of methods well known to those skilled in the art, for example, by using a starting material that introduces one or more radioisotopes.
[0121]
The invention provides compositions comprising the compounds described herein, particularly pharmaceutical compositions comprising a therapeutically effective amount of the compound and a pharmaceutically acceptable carrier.
[0122]
A further object of the present invention is to provide a kit having a plurality of active ingredients (either with or without a carrier) that can be suitably used together when performing the novel combination therapy of the present invention. To provide.
[0123]
Another object of the present invention is a novel pharmaceutical composition comprising a plurality of active ingredients which can be used according to the present invention, so that it is naturally and in itself effective when used in a beneficial combination therapy. It is to provide things.
[0124]
The present invention also provides kits or single packages that combine two or more active ingredients that are effective in treating the disorders described herein. The kit comprises a compound of formula (IA-F) (alone or in combination with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier) and a serotonin IA receptor antagonist, a neurokinin-1 receptor antagonist, and a norepinephrine precursor Another selected active ingredient (alone or in combination with a diluent or carrier) can be provided.
[0125]
In practicing the compounds of the present invention, they will generally be administered parenterally, intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intracolonically, intranasally, intraperitoneally, rectally or buccally.
[0126]
A pharmaceutical composition comprising the product according to the invention in a form which can be administered by the most suitable route, and comprising at least one product according to the invention suitable for use in human or veterinary medicine. Related to These compositions can be prepared according to the customary methods, using one or more pharmaceutically acceptable adjuvants or additives. Adjuvants include, inter alia, diluents, sterile aqueous media and various non-toxic organic solvents. The compositions can be presented in tablets, pills, granules, powders, aqueous solvents or suspensions, injectable solutions, elixirs or syrups, and obtain a pharmaceutically acceptable preparation Can also include one or more ingredients selected from the group consisting of sweeteners, flavoring agents, coloring agents, or stabilizers.
[0127]
The choice of excipient and the content of active substance in the excipient will generally be determined by the solubility and chemistry of the formulation, the particular form of administration and the supply seen in the practice of the pharmaceutical. Is done. Additives such as lactose, sodium citrate, calcium carbonate, dicalcium phosphate, and disintegrants such as starch, arginic acid and certain complex silicates are combined with magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc. Thus, it can be used in preparing tablets. When preparing a capsule, lactose and high molecular weight polyethylene glycol are preferably used. If an aqueous suspension is used, it may contain emulsifiers or substances which facilitate suspension. Diluents such as sucrose, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol and chloroform and mixtures thereof can also be used.
[0128]
For parenteral administration, the products of the invention may be produced in sterile aqueous solutions of, for example, vegetable oils, such as sesame oil, oil or olive oil, injectable organic esters such as ethyl oleate, as well as pharmaceutically acceptable salts. A product emulsifier, suspension or solution is used. Solutions of the salts of the products according to the invention are particularly useful when administered by intramuscular or subcutaneous injection. Aqueous solutions also include salt solutions in pure distilled water, the pH of which has been appropriately adjusted, buffered well with sufficient amounts of glucose or sodium chloride, and further made isotonic, and heated, irradiated. Alternatively, it is used for intravenous administration under conditions that are sterilized by ultrafiltration.
[0129]
Suitable compounds, including compounds of the present invention, can be prepared by any convenient means. For example, the compounds of the present invention can be dissolved or suspended in a carrier suitable for use in a nebulizer, ie, an aerosol in a suspension or solution, or for use in dry powder inhalation. It may be absorbed or adsorbed on a suitable solid support.
[0130]
Solid compositions for rectal administration include suppositories formulated by known methods, including at least one compound of formula (IA-F).
[0131]
The proportion of active ingredient contained in the composition of the present invention may vary, and it is necessary to make up the proportion so that an appropriate dose can be obtained. Obviously, several units of the dosage form can be administered at about the same time. The dosage employed will be determined by the physician, and will depend on the desired therapeutic effect, on the route and duration of treatment, and on the condition of the patient. For adults, the dosage will generally be from about 0.01 mg / kg to about 100 mg / kg body weight per day for inhalation, preferably about 0.01 mg / kg to about 10 mg / kg body weight per day for oral administration, 0.01 mg / kg body weight to about 100 mg / kg body weight, preferably about 0.1 mg / kg body weight to about 70 mg / kg body weight, more particularly 0.5 mg / kg body weight to 10 mg / kg body weight, and intravenous administration Is about 0.01 mg / kg body weight to about 50 mg / kg body weight, preferably about 0.01 mg / kg body weight to about 10 mg / kg body weight per day. The dose in each particular case will be determined according to factors which vary according to the patient to be treated, such as body weight, general state of health and other characteristics which may influence the efficacy of the medicament.
[0132]
The products according to the invention may be administered as frequently as required to obtain the desired therapeutic effect. Some patients respond rapidly at higher or lower doses and find a much weaker appropriate maintenance dose. Other patients may need to be treated for an extended period of time, such as at one to four doses per day, depending on the physiological needs of each patient. Generally, the active product may be administered orally one to four times daily. It goes without saying that other patients need to be prescribed no more than once or twice a day.
[0133]
The present invention inhibits the uptake of norepinephrine, dopamine and serotonin at the synapse, and thus is useful in treating disorders caused by or dependent on reduced availability of serotonin, norepinephrine or dopamine. Provide the contemplated compounds. While the compounds of formula (IA-F) inhibit the uptake of norepinephrine, dopamine and serotonin at the synapse, in individual compounds these inhibitory effects appear at the same or very different concentrations or doses. As a result, some compounds of formula (IA-F) substantially inhibit synaptic norepinephrine uptake but do not substantially inhibit synaptic uptake of serotonin or dopamine, or vice versa. It is useful in treating such disorders at doses that are. Also, some compounds of formula (IA-F) substantially inhibit dopamine uptake at synapses, but do not substantially inhibit norepinephrine or serotonin uptake at synapses, or vice versa. Such doses are also useful in treating such disorders. And conversely, some compounds of formula (IA-F) can substantially inhibit serotonin uptake at synapses, but do not substantially inhibit norepinephrine or dopamine uptake at synapses, or vice versa. Such doses are useful in treating such disorders. Other compounds of formula (IA-F) are useful in treating such disorders at doses that substantially inhibit norepinephrine, dopamine and serotonin uptake at synapses.
[0134]
The concentration or dose at which a test compound inhibits synaptic norepinephrine, dopamine, and serotonin uptake is readily determined using standard assays and methods well known and appreciated by those skilled in the art. . For example, the degree of inhibition at a particular dose in rats is described by Dudley et al., J. Am. Pharmacol. Exp. Ther. 217, 834-840 (1981).
[0135]
A therapeutically effective inhibitory dose may substantially inhibit norepinephrine uptake at synapses, dopamine uptake at synapses, or uptake of serotonin at synapses, or two or nouptake of norepinephrine, dopamine and serotonin. This is an effective dose to inhibit further synaptic uptake. Therapeutically effective doses are readily determined by those skilled in the art using conventional dose response area detection techniques and similar results obtained with the test systems described above.
[0136]
The compounds of the present invention provide a particularly beneficial therapeutic index as compared to other compounds useful in treating similar disorders. This is not intended to be limited by theory, although some of the compounds are more transporters for other neurochemicals, such as dopamine transporter protein ("DAT") and serotonin transporter protein ("SERT"). Are also believed to be due in part to having a higher binding affinity for the norepinephrine transporter protein ("NET"), for example, the ability to be selective.
[0137]
Binding affinities have been demonstrated by a number of methods well known to those skilled in the art, including but not limited to those described in the Examples section below. Briefly, a protein-containing extract obtained, for example, from a cell that expresses a transporter protein, eg, HEK293E cells, is incubated with a radiolabeled ligand for the protein. The binding of the radioligand to the protein is reversible in the presence of other protein ligands, for example the compounds of the invention. Reversibility provides a means to determine the binding affinity (Ki) of the compound for the protein, as described below. A high Ki value for a compound indicates that the binding affinity for the protein is lower than for a compound having a low Ki; conversely, a low Ki value indicates a higher binding affinity.
[0138]
Thus, differences in the selectivity of a compound for a protein are indicated by a lower Ki for the protein when the compound is more selective and a higher Ki for the protein when the compound is less selective. Thus, the higher the ratio of protein B to protein A in the Ki value of a compound, the greater the selectivity of the compound for the latter over the former (the former has a higher Ki for the compound and the latter has a lower Ki. have). The compounds described herein exhibit selectivity for the norepinephrine transporter protein as indicated by the ratio of Ki for binding to NET to Ki for binding to other transporter proteins, eg, DAT and SERT. Induces few side effects during therapeutic use. In general, some of the compounds of the present invention have a Ki ratio for DAT / NET of at least 2: 1 and generally have a SERT / NET ratio of at least about 20: 1.
[0139]
In vivo evaluation of the activity of the compounds at the NE and DA transporters is further performed by measuring, for example, the ability of tetrabenazine (TBZ) to suppress the sedative effects (eg, G. Stille. Arzn. Forsch 14: 534-537, 1964, the contents of which are incorporated herein by reference). A randomized and coded dose of the test compound is administered to the mice according to the current dose of tetrabenazine. Animals are then evaluated at specific time intervals after drug administration for antagonism of tetrabenazine-induced loss of probing and pituitary. Exploratory activity is assessed, for example, by placing the animal in the center of the annulus and then evaluating the amount of time the animal crosses around the annulus (in general, the longer the animal makes this intersection, Large loss of exploratory activity). In addition, the animal is considered pituitary if the eyelids are at least 50% closed. More than 95% of control (vehicle-treated) mice are expected to have lost exploration and pituitary; compound-related activity indicates loss of exploration and loss of pituitary Calculated as the percentage of mice that do not respond to the challenge dose of tetrabenazine with a therapeutically more effective compound, which is predicted to be suitable for reduction.
[0140]
Accordingly, the present invention provides a method of treating a subject having various neurological and psychiatric disorders by administering to the subject a dose of a pharmaceutical composition described herein. The disorders include, but are not limited to, attention deficit hyperactivity disorder, anxiety, depression, post-traumatic stress disorder, supranuclear palsy, eating disorders, obsessive-compulsive disorder, analgesia, smoking cessation, panic attacks, Includes Parkinson's syndrome and phobia. The compounds described herein are particularly useful in the treatment of these and other disorders, which at least in part are directed toward certain neurochemicals over transport proteins for other neurochemicals. Due to the ability to selectively bind to the transporter protein with stronger affinity.
[0141]
The compounds of the present invention, their methods or preparations, and their biological activities are illustrated by way of example only and are not considered to limit the invention within its scope. It is expected to become more apparent.
[0142]
Example
The compounds listed in Table 1 below were made by the steps described above. 2,7-dimethyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (Example 1), 2,7-dimethyl-4- (3-fluorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro Isoquinoline (Example 4), 2,7-dimethyl-4- (4-fluoro-3-methylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (Example 6), 2,7-dimethyl-8- Fluoro-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (Example 28), 4- (4-chloro-3-fluorophenyl) -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ( Example 70), 4- (3,4-difluorophenyl) -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (Example 78) and 4- (3,5-difluorophenyl) -2-methyl Specific conditions for the reactions and processes for the preparation of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (example 80) are shown in the following table.
Embedded image

[0143]
[Table 1]

Footnotes for Table 1 for example salt forms:
a: monohydrochloride
b: monomaleate,
c: monohydrochloride 0.2 hydrate
d: monofumarate
e: free base-mass spectrum indicates molecular ion
f: monohydrochloride 0.25 hydrate
g: monohydrochloride 0.10 hydrate
h: monohydrochloride 0.75 hydrate
i: 1.5 fumarate / 0.25 hydrate
j: Monofumarate 0.5 diethyl ether
k: hydrogen monobromide salt / 0.25 hydrate
1: monohydrochloride 0.33 hydrate
m: monofumarate / 0.25 hydrate
n: hydrogen monobromide
o: Monomaleate 0.25 hydrate
p: monohydrochloride / 0.5 hydrate
q: 0.25 hydrate
r: monomaleate 0.25 hydrate 0.13 ethanol
s: monosulfate
t: dihydrochloride / 0.5 hydrate
u: bismaleate
[0144]
Example 1
2,7- Dimethyl -4- Phenyl -1,2,3,4- Preparation of tetrahydroisoquinoline
Stage A:
A solution consisting of a solution of m-tolualdehyde (500 mg, 4.16 mmol), (methylaminomethyl) benzyl alcohol (630 mg, 4.16 mmol) and acetic acid (0.5 ml) in methanol (16 ml) at 0 ° C. under a nitrogen stream. And sodium cyanoborohydride (784 mg, 12.5 mmol) was added in small portions. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 5 minutes and then at ambient temperature for 2 days. The reaction mixture was adjusted to pH 12 with 2N sodium hydroxide, diluted with water and extracted with diethyl ether (3X). Wash the combined organic extracts with brine, dry over anhydrous magnesium sulfate and remove the solvent in vacuo to give the desired intermediate (1.24 g):

was gotten.
[0145]
Stage B:
The product from Step A (1.24 g, 4.90 mmol) was stirred in methylene chloride (208 ml) and treated dropwise over 3 minutes with concentrated sulfuric acid (98%, 10 ml). After stirring for 20 minutes, the reaction was diluted with ice chips and made basic with 25% aqueous ammonium hydroxide. The reaction mixture was extracted with methylene chloride (3 ×), and the combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. Purified by column chromatography eluting with hexane / ethyl acetate (5/1) to give the desired tetrahydroisoquinoline (0.23 g):

was gotten.
[0146]
Stage C:
A precipitate was formed by treating the product from Step B (0.23 g) with ethereal HCl in methanol (5 ml). The solvent and excess HCl were removed under reduced pressure, and the resulting solid was recrystallized from ethanol / diethyl ether to give the HCl salt of the target (0.21 g) as a white solid. 245-250 ° C.

[0147]
Example 4
2,7- Dimethyl -4- (3- Fluorophenyl ) -1,2,3,4- Preparation of tetrahydroisoquinoline
Stage A:
m-Tolualdehyde (1.66 g, 14.0 mol) was treated at room temperature with methylamine (40% aqueous solution, 1.39 ml, 18.0 mmol) in methanol (20 ml). The reaction was stirred for 20 minutes and treated with sodium borohydride (0.26 g, 7.0 mmol) in a split mode. The reaction was stirred for 1 hour, treated with 3'-fluoro-2-bromoacetophenone (3.0 g, 14.0 mmol), followed by stirring at room temperature for 45 minutes. The reaction was finally treated with sodium borohydride (0.52 g, 14.0 mmol) in portions and stirring was continued overnight. The reaction was diluted with water (100 ml) and extracted with methylene chloride (3 × 100 ml). The combined organic extracts were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. Purification by column chromatography on silica gel, eluting with hexane / ethyl acetate (3/1), gave the amino alcohol (4.3 g) as a yellow oil.

[0148]
Stage B:
The product from Step A (1.0 g, 4.0 mmol) was stirred in methylene chloride (100 ml) and treated dropwise over 3 minutes with concentrated sulfuric acid (98%, 7.0 ml). After stirring for 1 hour, the reaction was diluted with ice chips and made basic with 25% aqueous ammonium hydroxide. The reaction mixture was extracted with methylene chloride (3 × 100 ml), and the combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. Purification by column chromatography eluting with hexane / ethyl acetate (3/1) gives the desired tetrahydroisoquinoline as a yellow oil:

was gotten.
[0149]
Stage C: Chiral HPLC separation using a Chiral Technologies Chiracel® AD column (5 cm × 50 cm) eluting the product obtained from step B with hexane / isopropanol (9/1) The (R) form in the order of elution,

(C = 0.476, MeOH) enantiomer was obtained. The (S)-(+) enantiomer was treated with maleic acid (1.0 equivalent) and the resulting maleate was filtered and dried to constant weight. (S)-(+)-2,7-Dimethyl-4- (3-fluorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, maleate: mp 172-13.5 ° C.
[0150]
Example 6
2,7- Dimethyl -4- (4- Fluoro -3- Methylphenyl ) -1,2,3,4- Preparation of tetrahydroisoquinoline
Stage A:
m-Tolualdehyde (4.0 g, 33.0 mol) was treated at room temperature with methylamine (40% aqueous solution, 3.36 ml, 43.0 mmol) in methanol (40 ml). The reaction was stirred for 20 minutes and treated with sodium borohydride (0.64 g, 33.0 mmol) in a split mode. The reaction was stirred for 1 hour, treated with 4'-fluoro-3'-bromoacetophenone (7.69g, 33.0mmol), followed by stirring at room temperature for 45 minutes. The reaction was finally treated with sodium borohydride (1.0 g, 33 mmol) in portions and stirring was continued overnight. The reaction was diluted with water (100 ml) and extracted with methylene chloride (3 × 100 ml). The combined organic extracts were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. Purification by column chromatography on silica gel, eluting with hexane / ethyl acetate (2/1) gave the amino alcohol (65.3 g) as a yellow oil; CI MS m / z = 286 [C₁₈H₂₂NFO + H]⁺.
[0151]
Stage B:
The product from Step A (0.52 g, 2.0 mmol) was dissolved in methylene chloride (20 ml) and treated dropwise with concentrated sulfuric acid (98%, 3 ml). The reaction was stirred overnight at room temperature, then diluted with ice chips and made basic with 25% aqueous ammonium hydroxide. The reaction mixture was extracted with methylene chloride (3 × 50 ml), and the combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. Purification by column chromatography, eluting with hexane / ethyl acetate (3/1) gave the desired tetrahydroisoquinoline (0.08 g).

[0152]
Example 28
2,7- Dimethyl -8- Fluoro -4- Phenyl -1,2,3,4- Preparation of tetrahydroisoquinoline
Stage A:
A solution of (methylaminomethyl) benzyl alcohol (745 mg, 4.9 mmol) and triethylamine (0.79 ml, 5.66 mmol) in acetonitrile (45 ml) at 0 ° C. under a nitrogen stream is 2-fluoro-3-methylbenzyl bromide ( 1.0 g, 4.9 mmol) was treated dropwise as a solution in acetonitrile (25 ml). The reaction was stirred at 0 ° C. for 1 hour, at room temperature for 1.5 hours, then diluted with water and extracted with methylene chloride (3 ×). The combined organic extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to give the alkylated product (1.35 g).

[0153]
Stage B:
Treating the product from Step A (0.5 g, 1.8 mmol) with sulfuric acid (3.7 ml) and purifying by column chromatography as described for Step B of Example 1 The desired product (0.33 g) was obtained as an oil.

[0154]
Stage C:
The product from Step B (0.33 g, 1.3 mmol) was treated with ethereal HCl as described in Step C of Example 1 to precipitate the precipitated hydrochloride salt (0. .30 g) were obtained; mp 215-216 ° C.

[0155]
Example 70
4- (4- Chloro -3- Fluorophenyl ) -2- Methyl -1,2,3,4- Preparation of tetrahydroisoquinoline
Stage A:
Methyl magnesium bromide was added dropwise to a stirred solution of 4-chloro-3-fluorobenzaldehyde (10.86 g, 68.5 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (100 ml) at -78 ° C over 5 minutes under a nitrogen stream. Was added. After stirring for 15 minutes, the cooling bath was removed and the solution was allowed to warm to room temperature. After stirring for 3 hours, the solution was slowly poured into saturated ammonium chloride (100 ml) with stirring, followed by dilution with water (50 ml) and extraction with diethyl ether. The organic extract was washed with water and saturated sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was removed in vacuo to give benzyl alcohol (11.89 g) as a clear yellow oil. Obtained.

[0156]
Stage B:
The product from Step A (9.0 g, 52.0 mmol) in anhydrous methylene chloride (60 ml) under a stream of nitrogen was combined with pyridinium chlorochromate (16.7 g, 77.0 mmol) and diatomaceous earth (15 g). Was added to a stirred suspension of anhydrous methylene chloride (150 ml) at 0 ° C. under a stream of nitrogen by cannula. After stirring for 26 hours, the heterogeneous mixture was diluted with diethyl ether (300 ml), stirred for 1 hour, and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo and the volatile product purified by column chromatography on silica gel (60 g) eluting with hexane / ethyl acetate (9/1) to give the desired acetophenone. Obtained in quantitative crude yield.

[0157]
Stage C:
The product from Step B (52 mmol) was treated with tetrabutylammonium tribromide in methanol / methylene chloride (1/3, 240 ml) under a stream of nitrogen. After stirring at room temperature for 3 days, the solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in diethyl ether (200 ml), washed with water (4 × 50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. And concentrated in vacuo. Purification by column chromatography on silica gel (120 g) eluting with hexane / ethyl acetate (30/1) gives the desired -bromoacetophenone (6.23 g) as a crystalline solid;

was gotten.
[0158]
Stage D:
Methylamine (40 wt% aqueous solution, 18.0 mmol) was added to a stirred solution of benzaldehyde (1.8 g, 17 mmol) in methanol (20 ml) under a stream of nitrogen. After stirring at room temperature for 10 minutes, the solution was cooled to 0 ° C. and treated with sodium borohydride (0.32 g, 8.5 mmol) in portions. The reaction was stirred for 15 minutes, allowed to warm to room temperature, and stirred for an additional hour, to which the product from Step C (4.3 g, 17 mmol) was added. The reaction was stirred for 1 hour, cooled to 0 ° C. and treated again with sodium borohydride (0.32 g, 8.5 mmol), warmed to room temperature and left stirring overnight. The solution was diluted with water (100ml) and extracted with methylene chloride (3x50ml). The organic extract was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to give the desired product as a clear yellow oil (1.77g).

[0159]
Stage E:
The product from Step D (1.77 g, 6.0 mmol) was stirred in concentrated sulfuric acid (4.0 ml) and methylene chloride (40 ml) at room temperature for 15 minutes. The reaction was poured onto ice, made alkaline with concentrated ammonium hydroxide and extracted with diethyl ether. The combined ether extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give the crude product as a cloudy yellow oil (1.7g).

[0160]
Stage F:
By treating the product from Step E (1.7 g, 6.0 mmol) with ethereal HCl (1.0 M, 12.0 ml, 12.0 mmol) in methanol (20 ml), A precipitate was obtained. The solvent and excess HCl were removed under vacuum and the resulting solid was recrystallized from methanol / diethyl ether to give the HCl salt of the target (1.1 g) as a white solid; mp 230-235 ° C. .

[0161]
Stage G:
A chiral HPLC separation method using a Chiral Technologies Chiracel (R) OD column (2 cm x 20 cm) eluting the product from Step E with hexane / isopropanol (9/1). The enantiomers of the (S) type and the (R) type were obtained in the order of elution. Each enantiomer was treated with maleic acid (1.0 equivalent) and the resulting maleate was filtered and dried to constant weight. (S)-(+)-4- (4-chloro-3-fluorophenyl) -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, maleate: mp 171-172 ° C,

(C = 0.200, MeOH). (R)-(-)-4- (4-chloro-3-fluorophenyl) -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, maleate: melting point 171-172 ° C,

(C = 0.200, MeOH).
[0162]
Example 78
4- (3,4- Difluorophenyl ) -2- Methyl -1,2,3,4- Preparation of tetrahydroisoquinoline
Stage A:
3,4-Difluoroacetophenone (25.0 g, 160.0 mmol) was treated with acetic acid (250 ml) and bromine (8.23 ml, 160.0 mmol, 13 ml of acetic acid solution) at room temperature under a nitrogen stream. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour and the acetic acid was removed by concentration in vacuo. The residue was suspended in saturated sodium carbonate and extracted several times with methylene chloride. The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to give the desired bromoacetophenone derivative (37.0 g) as a yellow crystalline solid.

[0163]
Stage B:
The product from Step A (37.0 g, 158.0 mmol) was dissolved in methylene chloride (290 ml) and N-benzyl-N-methylamine (20.3 ml, 158.0 mmol) and triethylamine (22.0 ml) , 158.0 mmol) in methylene chloride (312 ml). The addition was made at 0 ° C. over 45 minutes, warmed to room temperature and left stirring for another 4 hours. This reaction solution was diluted with water (300 ml) and extracted with methylene chloride. The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The product is purified by column chromatography on silica gel (600 g) eluting with hexane / ethyl acetate (7/3) to give the desired alkylated product as a clear light brown oil ( 30.2 g).

[0164]
Stage C:
The product from Step B (15.0 g, 54.0 mmol) was dissolved in methanol (65 ml), cooled in an ice bath and treated with sodium borohydride (1.38 g, 36.0 mmol). . The reaction was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 1 hour, then quenched with water and extracted with methylene chloride. The combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to give pure benzyl alcohol (14.4 g) directly as a yellow oil.

[0165]
Stage D:
The product from Step C (14.4 g, 52.0 mmol) was stirred in concentrated sulfuric acid (27.0 ml) and methylene chloride (333 ml) for 15 minutes at room temperature. The reaction was poured onto ice, made alkaline with concentrated ammonium hydroxide, and extracted with diethyl ether. The combined ether extracts were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The product was purified by column chromatography on silica gel, eluting with hexane / ethyl acetate (1/1) to give pure tetrahydroisoquinoline (11.4 g).

[0166]
Stage E:
Precipitated hydrochloride (0.6 g) by treating the product from Step D (0.8 g, 3.0 mmol) with ethereal HCl as described in Step F of Example 1 Was obtained; melting point 200 ° C. (sublimation).

[0167]
Stage F:
A chiral HPLC separation method using a Chiral Technologies Chiracel (R) OD column (2 cm x 20 cm) eluting the product from Step D with hexane / isopropanol (9/1). The enantiomers of the (S) type and the (R) type were obtained in the order of elution. Each enantiomer was treated with maleic acid (1.0 equivalent) and the resulting maleate was filtered and dried to constant weight. (S)-(−)-4- (3,4-difluorophenyl) -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, maleate: mp 138-139 ° C.

(C = 0.366, MeOH). (R)-(+)-4- (3,4-dichlorophenyl) -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, maleate: mp 138-139 ° C.

(C = 0.386, MeOH).
[0168]
Example 80
4- (3,5- Difluorophenyl ) -2- Methyl -1,2,3,4- Preparation of tetrahydroisoquinoline
Stage A:
Stirring of 3,5-difluoroacetophenone (6.0 g, 38.6 mmol) in tetrabutylammonium tribromide (18.6 g, 38.6 mmol) in methanol / methylene chloride (1/3, 180 ml) under a nitrogen stream. Added to the solution. After stirring at room temperature for 72 hours, the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in diethyl ether (200 ml), washed with water (4 × 50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was removed in vacuo to give α-bromoacetophenone. A mixture of dimethyl ketals (9.0 g) was obtained.

[0169]
Stage B:
The mixed product (3.5 g, 14.7 mmol) obtained from Step A in methylene chloride (15 ml) and N-methyl-N-benzylamine (1.8 g, 14.7 mmol) were added to diisopropylethylamine (3 .0 ml, 17 mmol) was added. The reaction was stirred at room temperature for 5.5 hours, then washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration in vacuo, the material is purified by column chromatography on silica gel (140 g), eluting with hexane / ethyl acetate / triethylamine (9/1 / 0.1). The desired alkylated product (1.2 g) was obtained as an orange-yellow oil.

[0170]
Stage C:
The product from Step B (1.1 g, 4.0 mmol) was dissolved in methanol, cooled in an ice bath and treated with sodium borohydride (0.1 g, 2.7 mmol). The reaction was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 1 hour, then quenched with water and extracted with methylene chloride. The combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to give benzyl alcohol (0.8 g) as an orange-yellow oil.

[0171]
Stage D:
The product from Step C (0.4 g, 1.4 mmol) was stirred in concentrated sulfuric acid (1.5 ml) and methylene chloride (10 ml) for 15 minutes at room temperature. The reaction was poured onto ice, made alkaline with concentrated ammonium hydroxide, and extracted with diethyl ether. The combined ether extracts were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. Purification by column chromatography on silica gel (15 g) eluting with hexane / ethyl acetate / triethylamine (9/1 / 0.1) yielded the target material (70 mg).

[0172]
Stage E:
By treating the product from Step D (70 mg, 0.27 mmol) with ethereal HCl (1.0 M, 0.6 ml, 0.6 mmol) in methanol (1.4 ml), A precipitate was obtained. The solvent and excess HCl were removed in vacuo and the resulting solid was recrystallized from methanol / diethyl ether to give the HCl salt of the target material (53 mg) as a white solid; mp 230-233 ° C.

[0173]
Example 85
(3,5- Difluoro ) -4- Phenyl -1,2,7- Trimethyl -1,2,3,4- Preparation of tetrahydroisoquinoline
Stage A:
Nitromethane (1.6 mL, 30 mmol) was added dropwise to an ice-cold solution of tetrabutylammonium fluoride (7.5 mmol) in dry THF (20 mL). A solution of 3.5-difluorobenzaldehyde (2.85 g, 20.1 mmol) in dry THF (5 mL) was added dropwise. Subsequently, triethylamine (2.8 mL, 20 mmol) was added dropwise. A solution of tert-butyldimethylsilyl chloride (4.54 g, 30.1 mmol) in dry THF (15 mL) was added dropwise to allow the formation of a white precipitate. The reaction was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then filtered. The solid was washed with ether / hexane. The filtrate was washed with water (2x). Organic layer MgSO₄Drying over, filtering and concentrating under reduced pressure gave a yellow oil. The yellow oil was purified by column chromatography on silica gel (300 g), eluting with 30% EtOAc / hexane to give the product compound (2.65 g, 65%) as a colorless oil.

[0174]
Stage B:
A slurry of the product from Step A (2.35 g, 11.6 mmol) and platinum oxide (0.20 g) in absolute ethanol (20 mL) was halogenated at 40 psig for 4 hours. The reaction was filtered through a plug of celite, which was washed with additional anhydrous ethanol. The solvent was removed in vacuo to give the amine product as a white solid (1.97 g, 98%); mp 54-58 ° C.

[0175]
Stage C:
A solution of 3-methylacetophenone (1.36 g, 10.1 mmol) and the product obtained from Step B (1.75 g, 10.1 mmol) in toluene (20 mL) was placed under a stream of nitrogen for 4 hours. Heating reflux was performed to remove water by azeotropic mixing. The toluene was removed in vacuo, leaving an orange-yellow oil. NaHBH was added to an ice-cold solution of orange-yellow oil in methanol (10 mL).₄(0.44 g, 12 mmol) was added. The reaction was stirred at 0 ° C. for 1 hour, then slowly warmed to room temperature over 4 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in water and extracted (3x) with ether. The combined organic extracts are₂SO₄Drying over, filtration and concentration in vacuo gave the product as a mixture of diastereomers (3.00 g> 100%) as a yellow oil.

[0176]
Stage D:
H concentrated₂SO₄(12.0 mL) was added to the crude product (3.00 g, 10.3 mmol) obtained from Step C in CH₂CH₂(105 mL) and added to the ice-cooled solution with stirring. After stirring for 15 minutes, the mixture was poured onto ice and excess concentrated NH4 was added.₄After making it strongly alkaline with OH, Et₂Extracted with O (2x). The combined organic extracts are₂SO₄Dry over, filter and remove the solvent in vacuo. The residue (1.75 g) was treated with 1% Et₃Elution with 10% EtOAc / hexane containing N, followed by 1% Et₃Purification by column chromatography on silica gel (145 g) eluting with 20% EtOAc / hexane containing N afforded the product as a mixture of diastereomers (426 mg, 15%) as a yellow oil. Was done.

[0177]
Stage E:
Formaldehyde (37 wt%, 0.70 mL, 9.4 mmol) was added to a solution of the product from Step D (426 mg, 1.56 mmol) in methanol (16 mL). After 1.5 hours, Raney nickel (0.51 g) was added and the reaction was halogenated at 35 psig for 21 hours. The reaction was filtered through a plug of celite, which was washed with methanol. Evaporation of the filtrate in vacuo gave a milky liquid, which was extracted with ether. This ether extract is₂SO₄Dry over, filter and remove the solvent in vacuo. The residue (392 mg) was treated with 1% Et₃Purification by column chromatography on silica gel (150 g) eluting with 10% EtOAc / hexanes containing N gave the desired compound (82 mg, 18%) as a colorless oil.

[0178]
Stage F:
1M HCl in ether (1.0 mL, 1.0 mmol) was added dropwise to a stirred solution of the product from Step E (82 mg, 0.28 mmol) in methanol (3 mL). After 30 minutes, the solvent and excess HCl were removed in vacuo, and the residue was precipitated from ether and sonicated for 30 minutes. The off-white solid was isolated by filtration and then dried in vacuo at room temperature for 24 hours to give the product as an off-white solid (78 mg, 83%); mp 194-197 ° C. (with decomposition) ).

[0179]
Example 89
(8- Fluoro -2- Methyl -4- Phenyl -1,2,3,4- Tetrahydro -7- Isoquinolinyl ) -N- Preparation of methylmethanamine
Stage A:
Methylamine (15.3 mL, 40% aqueous solution, 177 mmol) was added to a stirred solution of 3-fluorobenzaldehyde (20.0 g, 161 mmol) in MeOH (150 mL) at room temperature. After stirring for 6 hours, the reaction was cooled to 0 ° C followed by NaBH₄(6.10 g, 161 mmol) were added in portions. The cooling bath was removed and the reaction was warmed to room temperature and stirred for 16.5 hours. The reaction solution is H₂The reaction was quenched with O and carefully acidified with the addition of 2N HCl before CH 2₂Cl₂(3x). The aqueous phase is then made basic with 6N NaOH and then CH 2₂Cl₂(4x). The combined organic extracts are combined and₂SO₄Dry over, filter and concentrate under vacuum to obtain the product (21.51 g, 96%) as a colorless oil.

[0180]
Stage B:
Triethylamine (8.40 mL, 60.0 mmol) was added to CH₂Cl₂(200 mL) in a stirred solution consisting of the product from Step A (8.35 g, 60.0 mmol) and phenacyl bromide (11.94 g, 60.0 mmol).₂Added at room temperature under a stream of air. After stirring for 18 hours, the reaction was quenched with 10: 1 H₂The reaction was quenched with a mixture of O / 6N NaOH (33 mL) and the organic layer was washed with Na₂SO₄After drying over and filtration and evaporation of the solvent under vacuum, the crude product was obtained as a yellow oil (17.08 g, theoretical = 15.44 g):

This material was used without further manipulation.
[0181]
Stage C:
Sodium borohydride (4.54 g, 120 mmol) was added to N₂To a stirred solution of the product from Step B (17.1 g, ６60.0 mmol) in MeOH (150 mL) cooled to 0 ° C. under a stream of air. After stirring at room temperature for 4.5 hours, the reaction solution was washed with H₂Diluted with O (300 ml), CH₂Cl₂(4x). The organic extracts were combined, washed with sat.₂SO₄Dry over, filter and evaporate the solvent under vacuum. Chromatography on silica (200 g), eluting with 50% EtOAc / hexane, on the residual yellow oil (15.81 g) gave the product (14.81 g, 95% over two steps) as a yellow oil. Obtained.

[0182]
Stage D:
Concentrated sulfuric acid (24 mL) was added to CH cooled to 0 ° C. using an ice-water bath.₂Cl₂(280 mL) was added to a stirred solution of the product from Step C (14.8 g, 57.1 mmol). After the addition was completed, the cooling bath was removed and the reaction was stirred vigorously at room temperature for 20 minutes. Subsequently, the reaction solution was poured into an ice / water mixture (400 mL), and the obtained mixture was concentrated with NH.sub.3.₄Basified with OH solution to pH-10. The aqueous layer is CH₂Cl₂(3x). The combined organic extracts were washed with a 2: 1 mixture of saturated NaCl / 1N NaOH,₂SO₄Dried over, filtered and then concentrated in vacuo. Chromatography of the residue (13.91 g) on silica (450 g) eluting with 33% EtOAc / hexane gave the product (12.66 g, 92%) as a yellow oil.

[0183]
Stage E:
t-Butyllithium (30 mL, 50.5 mmol containing 1.7 M in pentane) was added to N₂Et cooled to -60 ° C under airflow₂It was added dropwise to a stirred solution of the product from Step D (5.50 g, 22.8 mmol) and TMEDA (7.6 mL, 91.2 mmol) in O (120 mL). After stirring for 45 minutes, DMF (7.0 mL, 91.2 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at -60 C for 1.5 hours. The reaction was quenched with MeOH (10 ml), warmed to room temperature,₂Dilute with O (200 mL) and wash the aqueous layer with CH₂Cl₂(4x). CH combined₂Cl₂Extract the Na₂SO₄Dried over, filtered and concentrated in vacuo. Chromatography of the residue (9.05 g) on silica (350 g) eluting with 33% EtOAc / hexane provided the product (1.21 g, 20%) as a brown oil.

[0184]
Stage F:
Methylamine (0.05 mL, 40% aqueous solution, 0.62 mmol) was added to a stirred solution of impure aldehyde 147 (0.15 g, -0.47 mmol) in MeOH (3 mL) at room temperature. After stirring for 6 hours, the reaction was cooled to 0 ° C., followed by NaBH₄(0.022 g, 0.57 mmol) was added. The cooling bath was removed and the reaction was warmed to room temperature and stirred for 18 hours. The reaction solution is H₂The reaction is quenched with O and CH₂Cl₂(4x). Combine the organic extracts and add Na₂SO₄Dried on top, filtered and concentrated in vacuo. The residue (0.18 g) was chromatographed on silica (10 g) with 88: 12: 1 CHCl.₃: MeOH: concentrated NH₄Elution with OH gave methylamine 147 (1.10 g) as a brown oil.

[0185]
Stage G:
An ethereal HCl solution (1.80 mL, 1 N, 1.80 mmol) was added to MeOH (0.5 mL) and Et.₂Addition of a solution of the product from Step F (0.10 g, 0.35 mmol) in O (5 mL) at room temperature resulted in the formation of an off-white solid. This solid was isolated, followed by MeOH / Et₂After recrystallization from O (3 ×), the solid was dried in vacuo (54 ° C.) to give the salt (0.083 g, 66%) as a pale green solid; mp 185-205 ° C.

[0186]
Example 90
(2- Methyl -4- Phenyl -7- Isoquinolinyl ) -N- Preparation of methylmethanamine
Stage A:
Methylamine (40 wt% aqueous solution, 2.6 mL, 30 mmol) was added to a stirred solution of 3-bromobenzaldehyde (5.44 g, 29.4 mmol) in MeOH (30 mL) with N.₂It was added under a stream of air. After stirring for 1 hour, the colorless solution was cooled to 0 ° C., followed by NaBH₄(0.60 g, 16 mmol) were added in portions. After stirring for 1 hour, the cooling bath was removed. After stirring for 90 minutes, the reaction was cooled to 0 ° C., and then phenacyl bromide (5.90 g, 29.6 mmol) was added in portions over 30 minutes. The reaction was allowed to warm to room temperature. After stirring for 2 hours at room temperature, the solution was cooled to 0 ° C., followed by NaBH₄(1.20 g, 31.7 mmol) were added in portions over 10 minutes. The solution was stirred for 24 hours, during which time the temperature was raised from 0 ° C to 25 ° C. The reaction solution is H₂Dilute with O (400 mL) and extract with ether (4 ×). The ether extract was extracted with Na₂SO₄Drying over, filtration and removal of the solvent under vacuum gave the product (9.21 g, 98%) as a yellow oil.

[0187]
Stage B:
Dark H₂SO₄(40.0 mL) in CH₂Cl₂(300 mL) was added dropwise over 15 minutes to a stirred solution of the product from Step A (9.18 g, 28.7 mmol) in 15 minutes. After stirring for 45 minutes, the mixture was poured onto ice and excess concentrated NH₄Etch strongly alkaline with OH and Et₂Extracted with O (3x). The ether extract was extracted with Na₂SO₄After drying over and filtering and removing the solvent under vacuum, the residue (7.29 g) was treated with 1% Et.₃Purification by column chromatography on silica gel (300 g) eluting with 10% EtOAc / hexane containing N gave the product (2.05 g, 24%) as an orange-yellow oil.

[0188]
Stage C:
Bromide, the product from Step B (1.15 g, 3.81 mmol) in dry DMF (5 mL), zinc cyanide (271 mg, 2.31 mmol), and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (266 mg, 0.230 mmol) was heated at 83 ° C. for 24 hours. After allowing the reaction to cool to room temperature, the reaction was diluted with toluene and washed with 2N NaOH. The toluene extract is₂SO₄Dried over, filtered and concentrated in vacuo. The residue (1.20 g) was treated with 1% Et₃Purification by column chromatography on silica gel (95 g) eluting with 20% EtOAc / hexanes containing N gave the product (673 mg, 71%) as a yellow oil; mp 103-104 ° C.

[0189]
Stage D:
A solution of the product from Step C (201 mg, 0.809 mmol) in dry THF (4 mL) was added to an ice-cooled slurry of lithium aluminum hydride (61 mg, 1.6 mmol) in dry THF (2 mL). It was added dropwise. The reaction was stirred with cooling for 90 minutes and then allowed to warm to room temperature. The reaction was stirred for 5 hours, followed by EtOAc and then saturated Na₂SO₄Quenched with the solution. The reaction was diluted with ether and solid Na₂SO₄Dried over, filtered and concentrated in vacuo. The residue was concentrated to 1% concentrated NH₄Purification by column chromatography on silica gel (26 g) eluting with 12% methanol / chloroform with OH provided the product (134 mg, 66%) as a colorless oil.

[0190]
Stage E:
A slurry of the product from Step D (53 mg, 0.21 mmol) and maleic acid (25 mg, 0.22 mmol) in anhydrous EtOH (10 mL) was warmed in a 40 ° C. water bath until all solids were dissolved. . After 1 hour, the reaction was concentrated in vacuo. The residue was recrystallized from ethanol / ether to give the bismaleate salt as a green solid (43 mg, 42%); mp 176-177 ° C. (with decomposition).

[0191]
Example 91
N- Methyl (2- Methyl -4- Phenyl -7- Isoquinolinyl ) -N- Preparation of methylmethanamine
Stage A:
A 1M HCl solution in ether (3.0 mL, 3.0 mmol) in ether was added dropwise to a solution of the product from Step C of Example 90 (82 mg, 0.32 mmol) in methanol (6 mL). Was added. The solvent and excess HCl were removed in vacuo, leaving a green solid. A slurry of this green solid, potassium carbonate (199 mg, 1.44 mmol), and ethyl chloroformate (0.20 mL, 2.1 mmol) in methanol (1 mL) and acetone (6 mL) was added at 50 ° C. for 20 hours. Heated. After allowing the reaction to cool to room temperature, the reaction was diluted with brine and extracted with EtOAc (4 ×). The combined organic extracts are washed with solid Na₂SO₄Dry over, filter and concentrate in vacuo to leave the carbamate product (99 mg, 88%) as an orange-yellow oil.

[0192]
Stage B:
Lithium aluminum hydride (60 mg, 1.6 mmol) was added in portions to a solution of the product from Step A (99 mg, 0.30 mmol) in dry THF (5 mL). The reaction was heated at reflux for 6 hours, then allowed to cool to room temperature. The reaction was washed with EtOAc and then with saturated Na₂SO₄Quenched with the solution. The reaction was diluted with ether and solid Na₂SO₄Dried over, filtered and concentrated in vacuo. The residue (81 mg) was treated with 1% concentrated NH₄Purification by column chromatography on silica gel (8 g) eluting with 12% methanol / chloroform with OH provided the product (49 mg, 61%) as a colorless oil.

[0193]
Stage C:
A slurry of the product from Step B (20 mg, 0.075 mmol) and maleic acid (9 mg, 0.08 mmol) in anhydrous EtOH (5 mL) was heated in a 40 ° C. water bath until all solids were dissolved. did. After 2 hours, the reaction was concentrated in vacuo. The residue was recrystallized from ethanol / ether to give the bismaleate product (13 mg, 35%) as a tan solid; mp 160-163 ° C. with decomposition.

[0194]
Example 92
8- Hydroxy -2- Methyl -4- Phenyl -1,2,3,4- Tetrahydro -7- Preparation of isoquinolinecarbonitrile
Stage A:
A solution of N-methyl-2-methoxyamine (8.00 g, 52.9 mmol) and triethylamine (5.40 g, 53.0 mmol) in dichloromethane (100 mL) was cooled in an ice-water bath. 2-Bromoacetophenone (10.5 g, 53.0 mmol) was added and the reaction was allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was diluted with water (200 mL) and MTBE (200 mL). The layers are separated and the organic layer is separated₂Washed with O and brine. Organic layer₄Dry over, filter and concentrate to give a red oil which is chromatographed (SiO2, 20% EtOAc / hexanes) to give the desired aminoketone (12.6 g, 89%) as a yellow oil. Was done.

[0195]
Stage B:
The product from Step A (12.6 g, 46.8 mmol) was taken up in methanol (120 mL) and cooled in an ice-water bath. Sodium borohydride (1.76 g, 46.8 mmol) was added in portions. The reaction was stirred at ambient temperature for 1 hour. The reaction was concentrated to half its original volume. Water (100 mL) was added and the mixture was extracted with dichloromethane (3x). The combined organic layers are₄Drying over, filtration, and concentration provided the desired amino alcohol (10.0 g, 79%) as a pale yellow oil.

[0196]
Stage C:
Methanesulfonic acid (47.7 mL, 735 mmol) was added at ambient temperature to a solution of the product from Step B (4.20 g, 13.7 mmol) in dichloromethane (250 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours under a nitrogen stream. After the reaction was completed, the reaction was made basic (pH 〜11) with 2N NaOH and extracted with methylene chloride (3 ×). The combined organic layers were washed with brine, Na₂SO₄Dry over and concentrate under vacuum. The residue was chromatographed (SiO₂, EtOAc / hexanes, 2/3) to give the desired product as a yellow oil (5.67 g, 61%).

[0197]
Stage D:
A solution of the product from Step C (5.60 g, 22.1 mmol) in 48% hydrobromic acid (60 mL) was refluxed at 100 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and recrystallized from ethanol to give the desired product (4.74 g, 67).

[0198]
Stage E:
A mixture of the product from Step D (4.70 g, 14.7 mmol) and hexamethylenetetraamine (2.06 g, 14.7 mmol) in trifluoroacetic acid (50 mL) was heated at 80 ° C. for 7 hours. Heated. The reaction mixture was concentrated in vacuo, followed by dilution with water (100 mL). The solution is solid Na₂CO₃And made basic. The resulting solution was extracted with ethyl ether (3x) and the combined organic layers were concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (SiO₂, EtOAc / hexanes, 4/1) to give the desired product as an off-white solid (2.47 mg, 49%).

[0199]
Stage F:
The product from Step E (1.00 g, 2.87 mmol) was added to water (20 mL) before treatment with sodium sulfate (100 mg) and hydroxyamine sulfonate (0.32 mg, 2.87 mmol). Dissolved. The reaction was stirred for 2 hours. The reaction was cooled in an ice-water bath and CH₂Cl₂(20 mL). Sodium bicarbonate (600 mg) was added and the reaction was allowed to warm to ambient temperature. The solid was separated by filtration and combined with the organic layer. The mixture is concentrated and chromatographed (SiO 2₂, EtOAc / hexane, 1/1). Two compounds eluted simultaneously. The mixture was treated with ethanol (5 mL) and then filtered. Concentration of the filtrate provided the desired nitrile (130 mg, 17%) as an off-white powder; mp 234-238 ° C. (dec.).

[0200]
Example 93
(2- Methyl -4- Phenyl -1,2,3,4- Tetrahydro -7- Isoquinolinyl ) Preparation of methanol
Stage A:
A solution of Step C of Example 90 (127 mg, 0.511 mmol) in dry toluene (13 mL) was cooled to −16 ° C., and then 1M DIBAL-H in toluene (1.7 mL, 1.7 mmol). Was added dropwise. The reaction was stirred with cooling for 45 minutes, followed by the addition of EtOAc (1.1 mL). The reaction was allowed to warm to room temperature. The reaction solution was stirred in Akan for 45 minutes, followed by 1N H₂SO₄(12 mL) was added. The reaction was heated to reflux for 30 minutes. After allowing the reaction to cool to room temperature, the reaction was diluted with water, basified with 2N NaOH, and₂Cl₂(2x). That CH₂Cl₂Extract the Na₂SO₄Dry over, filter and concentrate in vacuo to give the desired product (112 mg, 87%) as a yellow oil.

[0201]
Stage B:
To an ice-cold solution of the product from Step A (110 mg, 0.438 mmol) in methanol (20 mL) was added NaBH₄(36 mg, 0.95 mmol) was added. The reaction was allowed to slowly warm to room temperature overnight. The reaction is quenched with water and brine, followed by CH₂Cl₂(3x). The combined organic extracts were washed with Na₂SO₄Dry over, filter and concentrate under reduced pressure. The residue (106 mg) was purified by column chromatography on silica gel (31 g) eluting with EtOAc to give the desired alcohol (44 mg, 40%) as a yellow oil.

[0202]
Stage C:
A 1 M HCl solution in ether (1.0 mL, 1.0 mmol) was added dropwise to a solution of the product from Step B (44 mg, 0.17 mmol) in MeOH (2 mL). The solvent and excess HCl were removed in vacuo and the residue was washed with MeOH-Et₃Recrystallization from O gave the salt (32 mg, 62%) as a green solid; mp 237-240 ° C. with decomposition.

[0203]
Example 94
2- ethyl -4- Phenyl -1,2,3,4- Preparation of tetrahydroisoquinoline
Stage A:
Ethylene glycol dimethyl ether (20 mL) and 2N Na₂CO₃(12.2 mL) to N₂And 4-phenylisoquinoline (2 g, 9.6 mmol), phenylboronic acid (1.76 g, 14.4 mmol), and Pd (PPh)₃(1.11 g, 0.96 mmol) was charged into a round bottom flask. N to all the solution₂Was sprayed. The obtained reaction mixture is₂The mixture was heated under reflux in an air stream overnight. The solution was cooled and saturated NaHCO₃(230 mL) and extracted five times with ethyl ether. The combined organic layers are₂SO₄Dry over and filter, remove the solvent in vacuo to give an orange-yellow oil. Column chromatography (1: 1 ethyl acetate / hexane) provided pure isoquinoline (2.21 g) as a yellow oil that crystallized on cooling.

[0204]
Stage B:
Ethyl triflate (383 mg, 2.15 mmol) was added to N₂CH set to 0 ° C under air flow₂Cl₂(24 mL) was added dropwise to a solution of the product from Step A (400 mg, 1.95 mmol) in (24 mL). The solution was stirred for 15 minutes at room temperature. The solvent was removed in vacuo to give the triflate salt of isoquinoline (420 mg, 56% yield) as a white solid. This triflate salt (420 mg, 1.09 mmol) was dissolved in MeOH (16 mL) and NaCNBH₃(159 mg, 2.53 mmol) was added to the solution. The resulting reaction mixture was stirred for 5 minutes and a few drops of bromocresol green in MeOH were added. Methanolic HCl was added to the solution until a yellow color was observed. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes while adding the methanolic HCl needed to maintain a yellow color. The reaction mixture is₂Quenched with O (100 mL) and basified with 5% NaOH until a blue color was observed. The resulting solution was extracted four times with ethyl ether. The combined organic phases are washed with brine and dried over MgSO₄Dry over and filter and remove the solvent in vacuo to give the tetrahydroisoquinoline product (140 mg, 30% yield) as a clear oil.
[0205]
Stage C:
The maleate salt was prepared by adding maleic acid (68 mg, 0.59 mmol) and EtOH (2 mL) to the product from Step B. After cooling to remove EtOH, a white solid was obtained (130 mg). 172-174 ° C, free base:

[0206]
Binding assay
Primary binding assay
To evaluate the relative affinities of various compounds at the NE, DA and 5HT transporters, the HEK293E cell line was developed to express each of the three human transporters. CDNA containing the complete coding region of each transporter was amplified by PCR from a human brain library. The cDNA contained in the pCRII vector was sequenced so that its identity could be verified, followed by an Epstein-Barr virus-based expression plasmid (E. Shen, GM Cooke, RA Horrick, Gene). 156: 235-239, 1995). This plasmid containing the coding sequence for one of the human transporters was transfected into HEK293E cells. Successful transfection was demonstrated by the ability of known reuptake blockers to inhibit the uptake of tritiated NE, DA or 5HT.
[0207]
Cells were homogenized for binding, centrifuged and then resuspended in incubation buffer (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, pH 7.4). The appropriate radioligand was then bound. For NET binding, see [³[H] Nisoxetine (86.0 Ci / mmol, NEN / DuPont) was added to a final concentration of about 5 nM. At 15 nM for DAT binding [³H] WIN 35,428 (84.5 Ci / mmol) was added. For 5HTT binding at 1 nM [³[H] Citolapram (85.0 Ci / mmol) was added. Subsequently, various concentrations (10-5 to 10-11 M) of the compound of interest were added to displace the radioligand. Incubation was for 1 hour at room temperature in a 96-well plate. After the incubation, the plate was washed on the harvester four times quickly using (50 mM Tris, 0.9% NaCl, pH 7.4), where the cell membrane containing the radioactive label was bound to Whatman GF. / B filter. Scintillation cocktail was added to the filter, followed by counting on a Packard Topcount. The binding affinity of the compound of interest was determined by non-linear curve regression using GraphPad Prism 2.01 software.
[0208]
TBZ Assay method:
To assess the in vivo activity of compounds at the NE and DA transporters, the ability of tetrabenazine (TBZ) to suppress sedation was measured (G. Stille, Arzn. Forsch 14: 534-537, 1964). Male CF1 mice (Charles River Breeding Laboratories) weighing 18 gm-25 gm at the time of the test were bred for at least 6 days under carefully controlled environmental conditions (22.2 + 1.1 C, average humidity 50%, 12 hours light cycle / 24 hours). Trapped in the case. Mice are fasted overnight (16-22 hours) before testing. The mouse is placed in a clear polycarbonate “shoe” box (17 cm × 28.5 cm × 12 cm). A randomized, coded dose of the test compound is administered orally (po). A dose of 45 mg / kg of tetrabenazine is administered intraperitoneally (ip) 30 minutes before the time is recorded. All compounds are administered in a volume of 0.1 ml / 10 gm body weight. Animals are evaluated at specific time intervals after drug administration for antagonism of tetrabenazine, which induced loss of exploration and ptosis. At designed time intervals, mice are examined for loss of exploration and ptosis. Loss of exploration is assessed by placing the animal in the center of a 5-inch hoop. Leave the animal moving and crossing around for 15 seconds. This is because the antagonism of tetrabenazine is taken into account, and the score is set to 0. Failure to leave the ring is considered a loss of exploration and is given a score of 4. An animal is considered to have ptosis if the eyelids are at least 50% closed, and a score of 4 is given when fully closed. If not closed, the score is zero. More than 95% of the control (vehicle treated) mice are expected to have lost exploration and ptosis. Drug activity is calculated as the percentage of mice that do not respond to the challenge dose of tetrabenazine.
[0209]
Statistical evaluation:
Semi-effective dose (ED₅₀s) and 95% confidence limits are measured numerically by the method of Thompson (1947) and the method of Litchfield and Wilcoxon (1949).

Claims (49)

A compound of formula IA-IF having the structure:

Wherein the carbon atom indicated by ^* is in the R or S configuration;
R ¹ is C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl or C ₄ -C ₇ cycloalkylalkyl, each of which is C ₁ -C ₆ -alkyl. Each occurrence of C ₃ alkyl, halogen, aryl, —CN, —OR ⁹ and —NR ⁹ R ¹⁰ , optionally substituted with one to three independently selected substituents;
R ² is _H, C 1 -C _{6 alkyl,} C 2 -C _{6 alkenyl,} C 2 -C _{6 alkynyl,} C 3 -C _{6 cycloalkyl,} in C 4 -C ₇ cycloalkylalkyl or _C 1 -C ₆ haloalkyl Yes;
R ³ is H, _{^{halogen, -OR 11, -S (O)}} n R 12, -S (O) n NR 11 R 12, -CN, -C (O) R 12, -C (O) NR 11 R ^12, _C 1 -C _{6 alkyl,} C 2 -C _{6 alkenyl,} C 2 -C _{6 alkynyl,} C 3 -C _{6 cycloalkyl,} C 4 -C ₇ cycloalkylalkyl, -O (phenyl) or -O (benzyl Wherein each of —O (phenyl) and —O (benzyl) is derived from halogen, cyano, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ haloalkyl, or C ₁ -C ₄ alkoxy Optionally substituted one to three times with independently selected substituents, or R ³ is C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, C ₃ -C _6. Also cycloalkyl Ku is a _C 4 -C ₇ cycloalkylalkyl group, the substituent _C 1 -C ₃ alkyl, halogen, aryl, -CN, independently in each from -OR ⁹ and ^-NR 9 ^{R 10} occurs Optionally substituted with one to three substituents selected from
With respect to compounds of formula IA, provided that R ³ is C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl or C ₄ -C ₇ cycloalkylalkyl. Is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected when each is derived from C ₁ -C ₃ alkyl, halogen, aryl, —CN, —OR ⁹ and —NR ⁹ R ¹⁰ And
For compounds of formula IB, ^{R 3} is -O (phenyl), - O (benzyl), - OC ^(O) with the proviso that ^{R 13} or -S _(O) ^{n R 12,} -O (phenyl) and - Each occurrence of O (benzyl) is from one time with a substituent independently selected upon each occurrence from halogen, cyano, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ haloalkyl, or C ₁ -C ₄ alkoxy; Optionally substituted up to three times;
R ⁴ is H, _{^{halogen, -OR 11, -S (O)}} n R 12, -S (O) NR 11 R 12, -CN, -C (O) R 12, -C (O) NR 11 R 12 , —NR ¹¹ R ¹² , C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₄ -C ₇ cycloalkylalkyl, —O (phenyl) or a -O (benzyl), each of -O (phenyl) and -O (benzyl) is halogen, _cyano, C 1 -C _{4 alkyl,} more C 1 -C ₄ haloalkyl or _C 1 -C ₄ alkoxy, Each is optionally substituted one to three times with independently selected substituents, and R ⁴ is C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, C ₃ -C ₆ Sik Or a C ₄ -C ₇ cycloalkylalkyl group, wherein the group is independently selected from the group consisting of C ₁ -C ₃ alkyl, halogen, aryl, —CN, —OR ⁹ and —NR ⁹ R ^10. Optionally substituted with one to three selected substituents;
For compounds of formula IC, R ⁴ is C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, or C ₄ -C ₇ cycloalkylalkyl , Each of which is optionally substituted;
For compounds of formula ID, ^{R 4} is -O (phenyl), - O ^{(benzyl), - OC (O) R} 13, -NR 11 R 12 or -S _(O) ⁿ -O, with the proviso that ^R is ¹² (Phenyl) and -O (benzyl) are each optionally substituted;
R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ in the compounds of formulas IA, IB, IC, ID, IE and IF are each independently H, halogen, —OR ¹¹ , —S (O) _n R ¹² , —CN ^{, -C (O) R 12,} -NR 11 R 12, -C (O) NR 11 R 12, -NR 11 C (O) R 12, -NR 11 C (O) 2 R 12, -NR 11 C (O) NR ¹² R ¹³ , C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl or C ₄ -C ₇ cycloalkylalkyl, ⁵ , each of R ⁶ and R ⁷ is a C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl or C ₄ -C ₇ cycloalkylalkyl group. , The group is optionally substituted with one to three independently selected substituents upon each occurrence from C ₁ -C ₃ alkyl, halogen, aryl, —CN, —OR ⁹ and —NR ⁹ R ^10. Or R ⁵ and R ⁶ or R ⁶ and R ⁷ may be —OC (R ¹² ) ₂ —O—;
With respect to compounds of formula IE, provided that at least one of R ⁵ or R ⁷ is fluorine, chlorine or methyl;
Or in the compound of formula IE, R ⁵ and R ⁶ are each independently —OC (R ¹² ) ₂ —O—, but only where R ⁷ is fluorine, chlorine or methyl;
Or in the compound of formula IE, R ⁷ and R ⁶ can also each independently be —OC (R ¹² ) ₂ —O—, but only where R ⁵ is fluorine, chlorine or methyl;
R ⁸ is H, halogen, or OR ¹¹ , provided that R ⁸ is halogen with respect to the compound of formula IF;
R ⁹ and R ¹⁰ are each independently H, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ haloalkyl, C ₁ -C ₄ alkoxyalkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₄ -C ₇ cycloalkylalkyl , —C (O) R ¹³ , phenyl or benzyl, wherein phenyl or benzyl is derived from halogen, cyano, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ haloalkyl, or C ₁ -C ₄ alkoxy, respectively. Optionally substituted one to three times with independently selected substituents;
Or R ⁹ and R ¹⁰ are linked by a nitrogen added to form piperidine, pyrrolidine, piperazine, N-methylpiperazine, morpholine, or thiomorpholine;
R ¹¹ is H, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ haloalkyl, C ₁ -C ₄ alkoxyalkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₄ -C ₇ cycloalkylalkyl, —C (O) R ^{13 is} phenyl or benzyl, wherein R ¹¹ is a C ₁ -C ₄ alkyl, phenyl or benzyl group, wherein the group is halogen, cyano, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ haloalkyl or As each occurrence from C ₁ -C ₄ alkoxy is optionally substituted one to three times with independently selected substituents;
R ¹² is H, amino, C ₁ -C ₄ alkyl, (C ₁ -C ₄ alkyl) amino, C ₁ -C ₄ haloalkyl, C ₁ -C ₄ alkoxyalkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₄ -C ₇ cycloalkylalkyl, phenyl or benzyl, selected wherein the phenyl or benzyl, halogen, _cyano, C 1 -C _{4 alkyl,} independently from C 1 -C ₄ haloalkyl and _C 1 -C ₄ alkoxy Optionally substituted one to three times with a substituted substituent;
Or R ¹¹ and R ¹² are linked by a nitrogen added to form piperidine, pyrrolidine, piperazine, N-methylpiperazine, morpholine, or thiomorpholine;
One of R ⁹ and R ^{1 0} only, or R ⁹ and R ^{1 0} is piperidine, pyrrolidine, piperazine, N- methylpiperazine, morpholine or conditions linked by the added nitrogen to form a thiomorpholine;
R ¹³ is C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ haloalkyl or phenyl;
n is 0, 1, or 2, and;
Aryl is phenyl optionally substituted once to three times with halogen, cyano, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ haloalkyl and C ₁ -C ₄ alkoxy, or an oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Acceptable salts, their solvates, or their prodrugs. The compound of claim 1, wherein R ¹ is C ₁ -C ₃ alkyl. R ¹ is CH _3, compound of claim 2. R ² is _H, C 1 -C ₄ alkyl or _C 1 -C ₆ haloalkyl, The compound of claim 1 wherein. R ² is H or CH _3, claim 4 compounds described. R ³ is H or R ³ is C ₁ -C ₄ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl or C ₄ -C ₇ cycloalkylalkyl, each being C ₁ -C ₃ alkyl, halogen, aryl, When each occurrence from —CN, OR ⁹ and NR ⁹ R ¹⁰ is optionally substituted with one to three independently selected substituents, or R ³ is halogen, cyano, C ₁ — -O (phenyl) optionally substituted one to three times with a substituent independently selected on each occurrence from C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ haloalkyl, or C ₁ -C ₄ alkoxy, or The compound according to claim 1, which is -O (benzyl). R ³ is methyl, ethyl, propyl or isopropyl, 7. The compound of claim 6, wherein. R ³ is -O (phenyl) or -O-CH ₂ - a (phenyl), each of which halogen, _cyano, C 1 -C _{4 alkyl,} C 1 -C ₄ haloalkyl or _C 1 -C ₄ alkoxy, 7. The compound of claim 6, wherein each occurrence is optionally substituted one to three times with independently selected substituents. R ³ is H, compound of claim 6. _C 1 -C ₄ alkyl or or R ⁴ is H, or ^{R 4} is ^-NR 11 ^{R 12,} or ^{R 4} is optionally substituted, _{respectively,} C 3 -C ₆ cycloalkyl or _{C 4} - Is C ₇ cycloalkylalkyl or R ⁴ is independently selected at each occurrence from halogen, cyano, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ haloalkyl, or C ₁ -C ₄ alkoxy The compound according to claim 1, wherein the compound is -O (phenyl) or -O (benzyl) optionally substituted one to three times with a substituent. R ⁴ is methyl, ethyl, propyl or isopropyl, claim 10 A compound according. R ⁴ is —O (phenyl) or —O (CH ₂ ) phenyl, each being selected from halogen, cyano, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ haloalkyl, or C ₁ -C ₄ alkoxy; 11. The compound of claim 10, wherein the compound is optionally substituted one to three times with independently selected substituents as it occurs. The compound according to claim 10, wherein R ⁴ is H. R ³ and ^{R 4} are each H or halogen and ^{R 3} and ^{R 4} are each a compound according to claim 1. The compound of claim 1, wherein one of R ³ and R ⁴ is H and the other is CH ₃ . The compound of claim 1, wherein R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ are each H, halogen, —OR ¹¹ , —NR ¹¹ R ¹² , C ₁ -C ₆ alkyl and substituted C ₁ -C ₆ alkyl. R ^{5, R 6} and ^{R 7} are each H, 16. A compound according. One of R ⁵ or R ⁷ is F, Cl, or Me, and the other of R ⁵ or R ⁷ and R ⁶ are H, halogen, —OR ¹¹ , —NR ¹¹ R ¹² , or optionally substituted _C 1 -C ₆ alkyl, 16. a compound according was. R ⁵ is located at F, Cl or Me; and ^{R 7} is H, claim 18 A compound according. R ⁵ is located at F, Cl or Me; and ^{R 6} is H, claim 18 A compound according. The compound of claim 1, wherein R ⁸ is halogen. R ⁸ is fluoro, 21. A compound according. R ¹ is C ₁ -C ₃ alkyl;
R ² is H, C ₁ -C ₄ alkyl or C ₁ -C ₆ haloalkyl;
R ³ is C ₁ -C ₄ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl or C ₄ -C ₇ cycloalkylalkyl, each of which is optionally substituted; or —O, wherein R ³ is each optionally substituted (Phenyl) or —O (benzyl), or R ³ is H;
R ⁴ is _H, C 1 -C _{4 alkyl,} a C 3 -C ₆ cycloalkyl or _C 4 -C ₇ cycloalkylalkyl, each _C 1 -C ₃ alkyl, halogen, aryl, -CN, -OR ⁹ and —NR ⁹ R ¹⁰ , are each optionally substituted with one to three independently selected substituents, or R ⁴ is —NR ¹¹ R ¹² , —O (phenyl) or a -O (benzyl), -O (phenyl) or -O (benzyl) is halogen, _cyano, C 1 -C _{4 alkyl,} C 1 -C ₄ haloalkyl, or _C 1 -C _4, respectively from alkoxy Optionally substituted one to three times with independently selected substituents as they occur;
Or R ³ and R ⁴ are each halogen;
R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ are each H, halogen, —OR ¹¹ , —NR ¹¹ R ¹² , optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl, or one of R ⁵ and R ⁷ is Cl; F or Me, and the other of R ⁵ and R ⁷ and R ⁶ are H, halogen, —OR ¹¹ , —NR ¹¹ R ¹² , C ₁ -C ₆ alkyl or substituted C ₁ -C ₆ alkyl. 2. The compound according to claim 1, which is present. R ¹ is CH ₃ ;
R ² is H or CH ₃ ;
R ³ is H, F, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -O (phenyl) or -O-CH ₂ - a (phenyl), -O (phenyl) or -O-CH ₂ - (phenyl) is Each occurrence of halogen, cyano, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ haloalkyl, or C ₁ -C ₄ alkoxy, optionally substituted one to three times with a substituent independently selected. ;
R ⁴ is H, F, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -O (phenyl) or -O-CH ₂ - a (phenyl), -O (phenyl) or -O-CH ₂ - (phenyl) is Each occurrence of halogen, cyano, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ haloalkyl, or C ₁ -C ₄ alkoxy, optionally substituted one to three times with a substituent independently selected. ;
R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ are each H, or R ⁵ is F, Cl or Me, or one of R ⁶ or R ⁷ is H and R ⁶ and R ⁷ are the other is ^halogen, -OR ^11, a ^-NR 11 ^{R 12} or _C 1 -C ₆ alkyl optionally substituted, claim 23 a compound according. R ⁸ is halogen, 23. A compound according. The compound according to claim 1, wherein the carbon atom indicated by ^* is in the R configuration. The compound according to claim 1, wherein the carbon atom indicated by ^* has the S configuration. ^The composition comprising a mixture of stereoisomeric compounds according to claim 1, wherein the carbon atom indicated by ^* is in the S configuration or the R configuration. A radiolabeled compound according to claim 1. 2. The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from the following group:
2,7-dimethyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (4-methoxy) phenyl-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
2,7-dimethyl-4- (4-fluoro) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
2,7-dimethyl-4- (3-fluoro) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3,4-difluoro) phenyl-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
2,7-dimethyl-4- (4-fluoro-3-methyl) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3-chloro-4-fluoro) phenyl-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3-chloro) phenyl-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
2,7-dimethyl-4- (4-methyl) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
2,7-dimethyl-4- (3-fluoro-4-methyl) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (4-chloro) phenyl-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (4-chloro-3-fluoro) phenyl-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3,4-dichloro) phenyl-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
7-ethyl-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3,4-difluoro) phenyl-7-ethyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
7-fluoro-4- (4-methoxy) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
7-fluoro-4- (3-fluoro-4-methoxy) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
7-fluoro-4- (3-fluoro-4-methyl) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
7-fluoro-4- (4-chloro-3-fluoro) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3,4-difluoro) phenyl-7-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3-chloro) phenyl-7-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
7-cyano-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
2-methyl-4-phenyl-7-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4-phenyl-1,2,7-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (4-chloro) phenyl-1,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3,4-difluoro) phenyl-1,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4-phenyl-2,7,8-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
2,7-dimethyl-8-fluoro-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
2,8-dimethyl-7-fluoro-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
2,7-dimethyl-8-methoxy-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
2,7-dimethyl-8-hydroxy-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
2-methyl-4-phenyl-7-trifluoromethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3,4-difluoro) phenyl-7-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (4-fluoro-3-methyl) phenyl-7-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3-fluoro-4-methyl) phenyl-7-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
7-methoxy-4- (3-methyl) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
2-methyl-7-phenoxy-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
7- (4-methoxy) phenoxy-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
7-benzyloxy-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
7-hydroxy-2-methyl-4- (3-methyl) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3-fluoro-4-methyl) phenyl-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (4-fluoro-3-methyl) phenyl-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3,4-difluoro) phenyl-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3-cyano) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
2,8-dimethyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
2,8-dimethyl-4- (4-fluoro) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3,4-difluoro) phenyl-2,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3,5-difluoro) phenyl-2,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
2,8-dimethyl-4- (3-fluoro) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
2,8-dimethyl-4- (4-fluoro-3-methyl) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3-chloro-4-fluoro) phenyl-2,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3,4-dichloro) phenyl-2,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3-chloro) phenyl-2,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (4-chloro) phenyl-2,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (4-chloro-3-fluoro) phenyl-2,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
2,8-dimethyl-4- (4-methoxy) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (4-cyano) phenyl-2,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
2,8-dimethyl-4- (4-trifluoromethyl) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
2,8-dimethyl-4- (4-methyl) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
2-methyl-8- (N-methylamino) methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
8- (hydroxy) methyl-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
2-methyl-4-phenyl-8-sulfonamide-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
2-methyl-8- (N-methyl) sulfonamido-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
8-methoxy-2-methyl-4- (4-methyl) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3,5-difluoro) phenyl-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3-chloro) phenyl-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3,4-dichloro) phenyl-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (4-chloro-3-fluoro) phenyl-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3-chloro-4-fluoro) phenyl-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3,5-difluoro) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3-chloro-5-fluoro) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3,5-difluoro) phenyl-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3-chloro-5-fluoro) phenyl-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
2-methyl-4- (3,4,5-trifluoro) phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3-fluoro) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3-fluoro-4-methyl) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (4-fluoro-3-methyl) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3,4-difluoro) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3-chloro) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (4-chloro-3-fluoro) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3-chloro-4-fluoro) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (3-cyano) phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (4-acetanilide) -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
4- (4-chloro) phenyl-4-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
(3,5-difluoro) -4-phenyl-1,2,7-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
(8-fluoro-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-isoquinolinyl) -N-methylmethanamine;
(2-methyl-4-phenyl-7-isoquinolinyl) -N-methylmethanamine;
N-methyl (2-methyl-4-phenyl-7-isoquinolinyl) -N-methylmethanamine;
8-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-isoquinolinecarbonitrile;
(2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-isoquinolinyl) methanol; and 2-ethyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline; and oxides thereof , Their pharmaceutically acceptable salts, their solvates, or their prodrugs. The compound of claim 1, selected from Table C. The compound of claim 1, wherein the enantiomer is selected from Table D. 31. The compound according to claim 30, which is a (+) stereoisomer. 31. The compound according to claim 30, which is a (-) stereoisomer. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of the compound of claim 1. A method for treating a disorder caused by or dependent on reduced availability of serotonin, norepinephrine or dopamine, comprising treating a therapeutically effective amount of a compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Administering to a patient in need of such treatment. 37. The method of claim 36, further comprising administering a therapeutically effective amount of a serotonin 1A receptor antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 38. The method of claim 37, wherein the serotonin 1A receptor antagonist is selected from the group consisting of WAY 100135 and spiperone. 37. The method of claim 36, further comprising administering a therapeutically effective amount of a selective neurokinin-1 receptor antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 37. The method of claim 36, further comprising administering a therapeutically effective amount of a norepinephrine precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 41. The method of claim 40, wherein the norepinephrine precursor is selected from the group consisting of L-tyrosine and L-phenylalanine. 37. The method of claim 36, wherein the disorder is selected from the group consisting of:
Attention deficit disorder, hyperactivity disorder, anxiety, depression, post-traumatic stress disorder, supranuclear palsy, eating disorders, obsessive-compulsive disorder, analgesia, nicotine addiction, panic attacks, parkinsonism and phobias, Anger, an obesity, late luteal phase syndrome or sleep attack, cocaine addiction, amphetamine addiction, and psychiatric symptoms such as rejection sensitivity and lack of mental or physical energy. A method of inhibiting synaptic norepinephrine uptake in a patient in need thereof, comprising administering a therapeutically effective inhibitory amount of the compound of claim 1. A method of inhibiting synaptic serotonin uptake in a patient in need thereof, comprising administering a therapeutically effective inhibitory amount of a compound of claim 1. A method of inhibiting synaptic dopamine uptake in a patient in need thereof, comprising administering a therapeutically effective inhibitory amount of the compound of claim 1. 37. The method of claim 36, wherein the (+) stereoisomer of the compound is used. 37. The method of claim 36, wherein the (-) stereoisomer of the compound is used. A kit comprising the compound of claim 1 and at least one compound selected from the group consisting of:
Serotonin 1A receptor antagonistic compounds, selective neurokinin-1 receptor antagonistic compounds, and norepinephrine precursor compounds. 37. The method of claim 36 for treating attention deficit / hyperactivity disorder.