JP2004501136A - Amidine derivatives as selective antagonists of the NMDA receptor - Google Patents

Abstract

A class of styryl amidine derivatives which are antagonists of the hum NMDA receptor, being selective for those containing the NR2B subunit, are active in the treatment and/or prevention of neurological and neurodegenerative disorders, in particular neuropathic pain and headache, specifically migraine, whils displaying fewer ataxic and related side-effects associated with other classes of NMDA receptor antagonists.

Description

［式中、Ｒ^１はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ_１−６）アルキルを表し、そのいずれの基も場合により置換されていても良く；
Ｒ^２はＣ_３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も場合により置換されていても良く；
Ｒ^３は水素またはＣ_１−６アルキルを表し；あるいは
Ｒ^１とＲ^３が介在する窒素原子と一体となって、場合により置換されていても良いイソキノリン環を形成している。］
【００１３】
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の基は、未置換であっても、１以上の置換基、好適には１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。存在しても良い置換基の例としては、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、ジハロ（Ｃ_１−６）アルキル、トリハロ（Ｃ_１−６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１−６）アルキル、水酸基、ヒドロキシメチル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−６）アルコキシ、ジハロ（Ｃ_１−６）アルコキシおよびトリハロ（Ｃ_１−６）アルコキシなどがある。代表的な置換基には、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ハロゲン、トリハロ（Ｃ_１−６）アルキル、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシおよびトリハロ（Ｃ_１−６）アルコキシなどがある。
【００１４】
本明細書で使用する場合、「Ｃ_１−６アルキル」という表現には、メチル基およびエチル基、ならびに直鎖もしくは分岐のプロピル基、ブチル基、ペンチル基およびヘキシル基が含まれる。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチルブチルおよびｎ−ペンチルである。「Ｃ_１−６アルコキシ」などの派生表現もそれに従って解釈すべきである。特定のものとしては、メトキシおよびエトキシなどがある。
【００１５】
代表的なＣ_３−７シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがあり、特にはシクロヘキシルである。
【００１６】
代表的なＣ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル基はシクロヘキシルメチルである。
【００１７】
代表的なアリール基には、フェニルおよびナフチルなどがあり、好ましくはフェニルである。
【００１８】
本明細書で使用される「アリール（Ｃ_１−６）アルキル」という表現には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルが含まれる。
【００１９】
好適なヘテロアリール基には、ピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノキサリニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ジベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、ピロリル基、インドリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基およびテトラゾリル基などがある。
【００２０】
好適なヘテロアリール（Ｃ_１−６）アルキル基には、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチルおよびイソキノリニルメチルなどがある。
【００２１】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むものであり、特にはフッ素または塩素である。
【００２２】
医薬で使用する場合、式Ｉの化合物の塩は、製薬上許容される塩である。しかしながら、本発明の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩の製造において、他の塩が有用な場合がある。本発明の化合物の好適な製薬上許容される塩には、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの製薬上許容される酸の溶液と本発明による化合物の溶液とを混合することにより形成することができる酸付加塩などがある。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な製薬上許容される塩には、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩もしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびに４級アンモニウム塩類などの好適な有機配位子で形成される塩などがあり得る。
【００２３】
本発明はその範囲内に、上記式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。一般にそのようなプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで容易に式Ｉの求められる化合物に変換可能な式Ｉの化合物の官能性誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する従来の手順については、例えばバンガードの編著に記載されている（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， ｅｄ． Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５）。
【００２４】
本発明による化合物が少なくとも１個の不斉中心を有する場合、その化合物はそれに応じてエナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物が２個以上の不斉中心を有する場合、その化合物はさらにジアステレオマーとしても存在し得る。理解しておくべき点として、そのような全ての異性体およびそれらのあらゆる割合での混合物が本発明の範囲に包含される。
【００２５】
本発明による化合物における置換基Ｒ^１の好適なものとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチルブチル、ｎ−ペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、インドリル、トリアゾリル、フリルメチル、チエニルメチルおよびピリジニルメチルなどがあり、それらのいずれの基も１以上の置換基で置換されていても良い。Ｒ^１の代表的なものには、ｎ−ブチル、イソブチル、３−メチルブチル、ｎ−ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フリルメチル、チエニルメチルおよびピリジニルメチルなどがあり、それらの基のいずれも１以上の置換基によって置換されていても良い。
【００２６】
Ｒ^１基上の特定の置換基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、フェニル、フッ素、トリフルオロメチル、塩素、トリクロロメチル、臭素、トリブロモメチル、ヨウ素、シアノ、シアノメチル、水酸基、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシなどがある。
【００２７】
Ｒ^１基上の特定の置換基のさらに具体的な例には、メチル、フェニル、フッ素、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、水酸基、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシなどがある。
【００２８】
Ｒ^１の代表的なものには、ｎ−ブチル、イソブチル、３−メチルブチル、ｎ−ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、メチルベンジル、フェニルベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、クロロベンジル、ジクロロベンジル、ブロモベンジル、ヨードベンジル、トリフルオロメチルベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、エトキシベンジル、トリフルオロメトキシベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フリルメチル、チエニルメチルおよびピリジニルメチルなどがある。
【００２９】
本発明による化合物における置換基Ｒ^２の好適なものには、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フリル、チエニルおよびピロリルなどがあり、それらの基のいずれも１以上の置換基によって置換されていても良い。Ｒ^２の代表的なものには、シクロヘキシル、フェニルおよびフリルなどがあり、それらの基のいずれも、１以上の置換基によって置換されていても良い。
【００３０】
Ｒ^２基上の特定の置換基の具体例には、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、水酸基、メトキシおよびエトキシなどがある。
【００３１】
Ｒ^２基上の特定の置換基のより具体的な例には、フッ素、塩素およびメトキシなどがある。
【００３２】
Ｒ^２の代表的なものには、シクロヘキシル、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニルおよびフリルなどがある。Ｒ^２の好ましいものには、フェニル、フルオロフェニルおよびジフルオロフェニルなどがある。
【００３３】
Ｒ^３の好適なものには、水素およびメチルなどがあり、好ましくは水素である。
【００３４】
本発明による化合物の特定のサブクラスは、下記式ＩＩＡの化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩、水和物またはプロドラッグによって表される。
【００３５】
【化１０】

［式中、Ｒ^２およびＲ^３は上記で定義の通りであり；
Ｒ^２１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ハロゲン、トリハロ（Ｃ_１−６）アルキル、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシまたはトリハロ（Ｃ_１−６）アルコキシを表し；
Ｒ^２２は水素またはハロゲンを表す。］
【００３６】
Ｒ^２１の特定のものには、水素、メチル、フェニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、水酸基、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシなどがある。
【００３７】
好適にはＲ^２２は水素または塩素を表し、特には水素である。
【００３８】
本発明による化合物の別のサブクラスは、下記式ＩＩＢの化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩、水和物またはプロドラッグによって表される。
【００３９】
【化１１】

［式中、Ｒ^１およびＲ^３は上記で定義の通りであり；
Ｒ^３１は水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲンまたはＣ_１−６アルコキシを表し；
Ｒ^３２は水素またはハロゲンを表す。］
【００４０】
Ｒ^３１の特定のものには、水素、フッ素、塩素およびメトキシなどがあり、特にはフッ素である。
【００４１】
好適にはＲ^３２は水素またはフッ素を表し、特には水素である。
【００４２】
本発明による化合物のさらに別のサブクラスは、下記式ＩＩＣの化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩、水和物またはプロドラッグによって表される。
【００４３】
【化１２】

［式中、Ｒ^３、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^３１およびＲ^３２は上記で定義の通りである。］
【００４４】
本発明による化合物のさらに別の小群は、下記式ＩＩＤの化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩、水和物またはプロドラッグによって表される。
【００４５】
【化１３】

［式中、Ｒ^３、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^３１は上記で定義の通りである。］
【００４６】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明の範囲に含まれる具体的な化合物には、
（Ｅ）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（ベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（４−メチルベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メチルベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−メチルベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−フェニルエチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（Ｒ）−α−メチルベンジルシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジルシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（イソブチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（ｎ−ブチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３−チエニルメチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ブロモベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−フェニルベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−フリルメチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メチル−１−ブチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−２−（３−フェニル−１−イミノ−２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
（Ｅ）−Ｎ−（ｎ−ペンチル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（３−フェニル−１−プロピル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）シンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−フェニルシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２−クロロシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−クロロシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−クロロシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−フルオロシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−メトキシシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−メトキシシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２−メトキシシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３，４−ジフルオロシンナムアミジン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−シクロヘキサンアクリルアミジン；
ならびにこれら化合物の製薬上許容される塩、水和物およびプロドラッグなどがある。
【００４７】
式Ｉの化合物ならびにその製薬上許容される塩、水和物およびプロドラッグは、疼痛（そして詳細には、神経病性疼痛および頭痛、具体的には片頭痛）、癲癇、卒中、不安、脳虚血、筋肉痙攣、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病などの神経学的障害および神経変性障害の緩和において有用である。
【００４８】
これらの神経疾患および神経変性疾患の治療においては、式Ｉの化合物を、前記疾患または状態を治療もしくは予防する上で有効な量で投与する。この化合物は、従来の無毒性で製薬上許容される希釈剤、補助剤および賊形剤を含む製剤で、経口投与、局所投与、非経口投与、吸入噴霧剤投与または直腸投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下投与、静脈投与、筋肉投与、皮内投与、硬膜外投与および胸骨内注射もしくは注入法を含むものである。
【００４９】
式Ｉの化合物の治療用量は、治療される状態の性質もしくは重篤度、選択される特定の化合物、その投与経路および他の要素によって変動する。それは、個々の患者の年齢、体重および応答によっても変動する。代表的な用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００５０】
別の態様において本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。場合により、他の医薬成分を含有させても良い。製剤の例としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏およびエアロゾルなどがある。
【００５１】
前記組成物は、複数回投与用容器または単位投与形態で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【００５２】
式Ｉの化合物は、従来の医薬調合法に従って有効成分として、医薬担体と組み合わせることができる。担体は、所望の剤型に応じて非常に多様な形態を取ることができる。経口製剤の製造においては、例えば懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば水、アルコール類、オイル類、香味剤、保存剤および着色剤、あるいは例えば粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤などの通常の医薬媒体を用いることができる。液体製剤より、固体経口製剤の方が好ましい。所望に応じて、標準的な水系または非水系法によって錠剤をコーティングすることができる。
【００５３】
好適な投与単位の例は代表的には、有効成分約０．０１ｍｇ〜約１．０ｇの範囲である。
【００５４】
本明細書に記載の疾患または状態は、体重１ｋｇあたり化合物約０．０１〜約５０ｍｇ／日、あるいは別の表現として患者あたり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ／日を投与することで効果的に治療することができる。
【００５５】
有効成分を担体材料と組み合わせて、投与形態を製造することができる。例えば、ヒトへの経口投与用の製剤は、組成物全体の約５〜約９５％の範囲で変動し得る適切かつ使いやすい量の担体材料と混合した、化合物約０．５ｍｇ〜約５ｇを含むことができる。投与単位は通常は、有効成分を約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ含み、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇ含む。
【００５６】
特定の患者における具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治療を受ける特定の疾患もしくは状態の重篤度などの各種要素によって決まることは明らかであろう。
【００５７】
上記で定義の式Ｉの化合物は、下記式ＩＩＩの化合物を下記式ＩＶの化合物と反応させる段階を有する方法によって製造することができる。
【００５８】
【化１４】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は上記で定義の通りであり、Ｒ^ｘはＣ_１−６アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す。］
【００５９】
化合物ＩＩＩとＩＶの間の反応は、好適な溶媒、代表的にはメタノール中で反応物を撹拌することで簡便に行われる。
【００６０】
式ＩＩＩの中間体は、下記式Ｖの化合物を下記式ＶＩの化合物と反応させることで製造することができる。
【００６１】
【化１５】

［式中、Ｒ^２およびＲ^ｘは上記で定義の通りである。］
【００６２】
式Ｖの化合物とＶＩの化合物との間の反応は、好適な溶媒、代表的にはエーテル中、塩化水素存在下に反応物を撹拌することで簡便に行われる。
【００６３】
別の手順では、上記で定義の式ＩＶの化合物を下記式ＶＩＩの化合物と反応させる段階を有する方法によって、上記の式Ｉの化合物を製造することができる。
【００６４】
【化１６】

［式中、Ｒ^２は上記で定義の通りである。］
【００６５】
化合物ＩＶとＶＩＩとの間の反応は、室温で好適な溶媒中、例えばクロロホルムもしくはエタノール中で反応物を撹拌することで簡便に行われる。
【００６６】
上記の式ＶＩＩの中間体は、下記式ＶＩＩＩの化合物を下記式ＩＸの化合物と反応させることで製造することができる。
【００６７】
【化１７】

［式中、Ｒ^２は上記で定義の通りであり、Ｘは臭素などのハロゲン原子を表す。］
【００６８】
化合物ＶＩＩＩとＩＸの間の反応は、好適な溶媒中、代表的にはクロロホルム中で反応物を還流させることで簡便に行われる。
【００６９】
上記の式ＩＸの中間体は、下記式Ｘの化合物を下記式ＸＩの化合物と反応させることで製造することができる。
【００７０】
【化１８】

［式中、Ｒ^２は上記で定義の通りである。］
【００７１】
化合物Ｘと化合物ＸＩの間の反応は、好適な溶媒、代表的にはＴＨＦの存在下に、水素化ナトリウムなどの強塩基で化合物Ｘを処理し、次に化合物ＸＩを加え、反応混合物を０℃〜室温の温度で撹拌することで簡便に行われる。
【００７２】
さらに別の手順では、上記で定義の式ＸＩの化合物を下記式ＸＩＩの化合物と反応させる段階を有する方法によって、上記で定義の式Ｉの化合物を製造することができる。
【００７３】
【化１９】

［式中、Ｒ^１およびＲ^３は上記で定義の通りである。］
【００７４】
化合物ＸＩと化合物ＸＩＩの間の反応は、塩基性条件下で簡便に行われる。例えば、典型的には臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム存在下に、塩化メチレンなどの好適な溶媒中室温で、反応物を水酸化ナトリウムとともに撹拌することができるか、あるいは好適な溶媒中、典型的にはテトラヒドロフラン中、反応物を炭酸カリウムとともに加熱還流することができる。
【００７５】
上記の式ＸＩＩの中間体は、化合物ＩＶと化合物ＶＩＩとの間の反応について前述した条件と同様の条件下で、上記で定義の式ＩＶの化合物を下記式ＸＩＩＩの化合物と反応させることで製造することができる。
【００７６】
【化２０】

【００７７】
上記の式ＸＩＩＩの中間体は、化合物ＶＩＩＩと化合物ＩＸとの間の反応について前述した条件と同様の条件下に、式ＶＩＩＩの化合物を式Ｘの化合物と反応させることで製造することができる。
【００７８】
市販されていない場合、式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＸおよびＸＩの原料は、添付の実施例または当業界で公知の標準的方法と同様の方法によって製造することができる。
【００７９】
上記のいずれかの方法から最初に得られた式Ｉの化合物を、適宜に次の段階で、当業界で公知の方法によって操作して、別の式Ｉの化合物とすることができることは明らかであろう。
【００８０】
本発明による化合物の製造についての前述の方法で立体異性体の混合物が生じる場合、それらの異性体は、分取クロマトグラフィーまたは結晶化などの従来の方法によって分離することができる。前記の新規な化合物はラセミ体で得られるか、あるいはエナンチオ特異的合成または分割によって個々のエナンチオマーを得ることができる。前記新規化合物は例えば、分取ＨＰＬＣ、または、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学活性酸との塩形成によってジアステレオマー対を形成し、次に分別結晶および遊離塩基再生を行う方法などの標準的な方法によって、構成成分のエナンチオマーに分割することができる。その新規化合物はまた、ジアステレオマーのエステルもしくはアミドの形成と、それに続くクロマトグラフィー分離およびキラル補助部の脱離によって分割することもできる。
【００８１】
上記の合成手順のいずれかの際に、関係する分子上の感受性基もしくは反応性基を保護することが必要ないしは望ましい場合がある。それは、文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｅｄ． Ｊ． Ｆ． Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９７３； ａｎｄ Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９１）に記載のものなどの従来の保護基によって行うことができる。その保護基は、当業界で公知の方法を用いて、適当な後段階で脱離させることができる。
【００８２】
後述の実施例に、本発明による化合物の製造を示す。
【００８３】
下記のアッセイを用いて、式Ｉの化合物についての生理活性および有用性を示す。
【００８４】
組換えヒトＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂ受容体への［ ^３ Ｈ］−イフェンプロジルの結合
イフェンプロジルは、グルタミン酸、グリシンおよびＭＫ−８０１（ジゾシルピン（ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ））の場合とは異なる調節部位を介して作用し、ＮＲ２Ｂ含有受容体に対して選択的なＮＭＤＡ受容体拮抗薬である（Ｇｒｉｍｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．， １９９６， ６６， ２５８９−２５９５）。組換えヒトＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂ受容体を発現する細胞膜への［^３Ｈ］−イフェンプロジルの結合を、実質的にグリムウッドらの報告（Ｇｒｉｍｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．， ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ， １９９９， １０， ４６１−４６５）に記載の方法に従って測定する。
【００８５】
後述の実施例の化合物を上記アッセイで調べたところ、いずれの化合物も、５μＭ以下の濃度で［^３Ｈ］−イフェンプロジル結合の５０％阻害を示すことが認められた。
【００８６】
機能的Ｃａ ^＋＋ 拮抗作用アッセイ−ＦＬＩＰＲ
ヒトＮＲ１ａ／２Ｂ受容体トランスフェクション細胞を、９６ウェル形式で平板培養し、通常の増殖培地で１日間増殖させる（ピルビン酸Ｎａを加えたダルベッコのＭＥＭ）。ケタミン存在下にデキサメタゾンを加えることで、その細胞でのＮＲ１ａ／２Ｂ発現を１６〜２４時間誘発する。受容体誘発後、細胞をアッセイ緩衝液（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、０．１％　ＢＳＡ、２ｍＭ　ＣａＣｌ_２および２５０μＭプロベネシドを含むハンクス平衡塩溶液（Ｍｇを含まないＨＢＳＳ））で洗浄する。各９６ウェル細胞プレートに、アッセイ緩衝液中のＣａ^＋＋感受性色素フルオ−３（Ｆｌｕｏ−３）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ， Ｉｎｃ．）を加える。次に、細胞をアッセイ緩衝液で洗浄し、緩衝液１００μＬ中に入れたままとする。溶液中の被験化合物を、ＦＬＩＰＲ（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）によってピペット注入して、２分間の前処理を行う。その際に、蛍光強度を記録する（４８８ｎｍで励起、５３０ｎｍで発光）。グルタミン酸／グリシン５０μＬ作働薬溶液（最終濃度１μＭ／１μＭ）を、ＦＬＩＰＲによって、すでに緩衝液（被験化合物または媒体を含有）１５０μＬを入れてある各ウェルに加え、１０分間にわたり蛍光を連続的にモニタリングする。拮抗薬存在下での蛍光値を、作働薬単独の場合と比較する。
【００８７】
このアッセイで調べた後述の実施例の化合物においては、いずれの化合物も、１０μＭ以下のＥＣ_５０値を有することが認められた。
【００８８】
ラットにおけるカラギーナン誘発機械的痛覚過敏
被験化合物がカラギーナン誘発痛覚過敏を軽減する能力は、ボイスらの報告（Ｂｏｙｃｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９９４， ３３， １６０９−１６１１）に記載の方法を用いて測定することができる。
【００８９】
実施例１
（Ｅ）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
３−ヨードベンジルアミン（８５μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−シンナムイミデート酸エチル塩酸塩（１１２．９ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）［ロバーツらの報告（Ｅ． Ｃ． Ｒｏｂｅｒｔｓ ａｎｄ Ｙ． Ｆ． Ｓｈｅａｌｙ， Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． １９７４， １１， ５４７）の方法によって製造］のメタノール（１ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で終夜（１８時間）撹拌した。混合物をジエチルエーテル（３ｍＬ）で希釈し、結晶生成物を吸引下に回収し、メタノール−ジエチルエーテル（１：３）および次にジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、標題生成物を白色固体として得た（１７３ｍｇ、７６％）。δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ５．２Ｈｚ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．２２（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．５０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．８３（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．０３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．５２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．２６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３６３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【００９０】
以下の実施例化合物を、上記の方法と同様の方法で製造した。
【００９１】
実施例２
（Ｅ）−Ｎ−（ベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
（実測値：Ｃ、７０．３５；Ｈ、６．１６；Ｎ、１０．３０。Ｃ_１６Ｈ_１７ＣｌＮ_２の理論値：Ｃ、７０．４５；Ｈ、６．２８；Ｎ、１０．２７％）；δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．６４（２Ｈ、ｓ、ＰｈＣＨ_２Ｎ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．３７（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４２（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４９（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．０４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．５４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．３１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２３７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【００９２】
実施例３
（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．６３（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．４８（７Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．０４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．５３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．３０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２７１／２７３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【００９３】
実施例４
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．６８（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．４２〜７．６２（９Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．０８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．５８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．１０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２７１／２７３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【００９４】
実施例５
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．６５（２Ｈ、ｓ、ＰｈＣＨ_２Ｎ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．４７（７Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．０７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．５５（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．３５（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２７１／２７３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【００９５】
実施例６
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．６１（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．２６（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５０（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．０３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．５１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．２６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２５５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【００９６】
実施例７
（Ｅ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．７５（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．５１（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６３（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３０５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【００９７】
実施例８
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．７６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ_３）、４．５４（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、６．９８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．３７（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４９（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２６７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【００９８】
実施例９
（Ｅ）−Ｎ−（４−メチルベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．３１（３Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_３）、４．５７（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．２２（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．３５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．９９（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．５１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．２４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２５１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【００９９】
実施例１０
（Ｅ）−Ｎ−（３−メチルベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．３３（３Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_３）、４．５８（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．１５〜７．３２（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４９（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２５１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１００】
実施例１１
（Ｅ）−Ｎ−（２−メチルベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．３３（３Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_３）、４．６０（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．２６（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２５１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１０１】
実施例１２
（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．６６（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．４７（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６９（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．７７（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．１４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．６１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．４８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３０５／３０７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１０２】
実施例１３
（Ｅ）−Ｎ−（２−フェニルエチル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．９５（２Ｈ、ｔ、ＮＣＨ_２ＣＨ _２Ｐｈ）、３．６１（２Ｈ、ｔ、ＮＣＨ _２ＣＨ_２Ｐｈ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．３４（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．８５（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．３７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．９４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２５１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１０３】
実施例１４
（Ｅ）−Ｎ−（Ｒ）−α−メチルベンジルシンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．５７（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、ＮＣＨ（ＣＨ_３）Ｐｈ）、５．１１（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ（ＣＨ_３）Ｐｈ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．３１〜７．４９（８Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６１（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２５１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１０４】
実施例１５
（Ｅ）−Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジルシンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．５７（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、ＮＣＨ（ＣＨ _３）Ｐｈ）、５．１７（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ（ＣＨ_３）Ｐｈ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．３０〜７．５２（８Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２５１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１０５】
実施例１６
（Ｅ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．７５（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．５０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５９〜７．７７（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８５（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．１３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．６０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．４３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３０５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１０６】
実施例１７
（Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．６７（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．５０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．１３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．６０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．４４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３０５／３０７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１０７】
実施例１８
（Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．８５（３Ｈ、ｓ、ＡｒＯＣＨ _３）、４．５４（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、６．９９（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．３１〜７．３９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４９（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．９１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．５３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．９６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２６７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１０８】
実施例１９
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．７７（３Ｈ、ｓ、ＡｒＯＣＨ _３）、４．５９（２Ｈ、ｄ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．９１〜７．０４（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．３３（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４９（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．０３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．５４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．３３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２６７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１０９】
実施例２０
（Ｅ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．７７（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．５０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６２（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．７７（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８４（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．１８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．６８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．１２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３０５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１１０】
実施例２１
（Ｅ）−Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．６８（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．１Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．５０〜７．５９（８Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．６Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３０５／３０７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１１１】
実施例２２
（Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．６４（２Ｈ、ｄ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．２８〜７．６７（９Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．０８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．５７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．３８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３１５／３１７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１１２】
実施例２３
（Ｅ）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．９９（２Ｈ、ｄ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．５２（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６２（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．８８（２Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、９．３８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．７８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．８６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２３８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１１３】
実施例２４
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルシンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６、３４０Ｋ）３．１１（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ _３）、４．９３（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．０Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．３２〜７．４８（８Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６１〜７．７２（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２５１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１１４】
実施例２５
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．７２（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．４４（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６１（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６８（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．６７（３Ｈ、ｂｒｓ、３×ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３０５／３０７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１１５】
実施例２６
（Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）０．９５〜１．０２（２Ｈ、ｍ）、１．１８〜１．２４（３Ｈ、ｍ）、１．６５〜１．７９（６Ｈ、ｍ）、３．２０（２Ｈ、ｔ、ＣＨ_２Ｎ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．４９（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．７６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．３２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．８３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２４３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１１６】
実施例２７
（Ｅ）−Ｎ−（イソブチル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）０．９５（６Ｈ、ｍ）、１．９５（１Ｈ、ｍ）、３．１８（２Ｈ、ｄ、ＣＨ_２Ｎ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．４９（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２０３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１１７】
実施例２８
（Ｅ）−Ｎ−（ｎ−ブチル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）０．９２（３Ｈ、ｍ）、１．３９（２Ｈ、ｍ）、１．５９（２Ｈ、ｍ）、３．３２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ_２Ｎ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．４９（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．７６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．３４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．８８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２０３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１１８】
実施例２９
（Ｅ）−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．６９（２Ｈ、ｄ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．４５〜７．６２（９Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．１４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．６３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．１１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３２１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１１９】
実施例３０
（Ｅ）−Ｎ−（３−チエニルメチル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．８３（２Ｈ、ｄ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．０７（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．２３（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５６（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、９．４８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．５０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．２２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２４３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１２０】
実施例３１
（Ｅ）−Ｎ−（２−ブロモベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．６４（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．３６（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４９（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０．９Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３１５／３１７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１２１】
実施例３２
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．３５（３Ｈ、ｔ、ＣＨ_２ＣＨ _３）、４．０９（２Ｈ、ｑ、ＣＨ _２ＣＨ_３）、４．５４（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、６．９８（１Ｈ、ｄｔ、ＡｒＨ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．３３（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４９（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．８３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．４２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．８２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２８１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１２２】
実施例３３
（Ｅ）−Ｎ−（２−フェニルベンジル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．４７（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．３４〜７．４６（１２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．８０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．２６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．８３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３１３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１２３】
実施例３４
（Ｅ）−Ｎ−（２−フリルメチル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．６４（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．４９（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、６．５５（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．５０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．７３（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２２６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１２４】
実施例３５
（Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．１９（１Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、１．３３（４Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、１．６１（１Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、１．７５（２Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、１．９１（２Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、３．６５（１Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．５０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．６９（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．２１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．４９（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２２９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１２５】
実施例３６
（Ｅ）−Ｎ−（３−メチル−１−ブチル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_４）１．００（６Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、１．６２（１Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、３．３９（２Ｈ、ｔ、ＡｌｋＨ）、３．８３（２Ｈ、ｓ、ＡｌｋＨ）、６．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．４７（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５４（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６２（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２１７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１２６】
実施例３７
（Ｅ）−２−（３−フェニル−１−イミノ−２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６、３３３Ｋ）３．０１（２Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ、ＡｌｋＨ）、４．７５（２Ｈ、ｂｒｓ、ＡｌｋＨ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．１Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．２３〜７．２９（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．１Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．７６（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．９８（３Ｈ、ｂｒｓ、３×ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２６３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１２７】
実施例３８
（Ｅ）−Ｎ−（ｎ−ペンチル）シンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ、ＣＨ_３）、１．３３（４Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、１．６１（２Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．４９（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．７０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．３０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．８０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２１７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１２８】
実施例３９
（Ｅ）−Ｎ−（３−フェニル−１−プロピル）シンナムアミジンシュウ酸水素塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．９２（２Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、２．６９（２Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、３．３３（２Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、６．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．２６（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．６Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．６５（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．２１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．６７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２６５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１２９】
実施例４０
（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）シンナムアミジン
２−ヒドロキシベンジルアミン（２７６．４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１２３．２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−シンナムイミド酸エチル塩酸塩（４８２．３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）［ロバーツらの報告（Ｅ． Ｃ． Ｒｏｂｅｒｔｓ ａｎｄ Ｙ． Ｆ． Ｓｈｅａｌｙ， Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． １９７４， １１， ５４７）の方法によって製造］のメタノール（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で６．５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に投入し、塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬと次に２５ｍＬで２回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して少量とした。メタノールを加え、沈殿を吸引によって回収し、メタノールで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を淡黄褐色固体として得た（９０．２ｍｇ、１６％）。δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．２５（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、６．６７（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．０８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．３１〜７．４３（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨおよびＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．５１（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２５３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１３０】
実施例４１
（Ｅ）−Ｎ−フェニルシンナムアミジン塩酸塩
段階１：（Ｅ）−Ｓ−（２−ナフチルメチル）チオシンナムイミデート臭化水素酸塩
２−ブロモメチルナフタレン（３７１．２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、チオシンナムアミド（２７３．１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）［バーニッシュらの報告（Ｉ． Ｔ． Ｂａｒｎｉｓｈ， Ｃ． Ｗ． Ｇ． Ｆｉｓｈｗｉｃｋ， Ｄ． Ｒ． Ｈｉｌｌ ａｎｄ Ｃ． Ｓｚａｎｔａｙ， Ｊｒ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８９， ４５， ６７７１）の方法によって製造］のクロロホルム（５ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を１．５時間加熱還流し、放冷し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈した。結晶固体を吸引によって回収し、ジエチルエーテル中５０％クロロホルムで洗浄し、次にジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を淡黄色固体として得た（４３６．６ｍｇ、６８％）。δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）５．１１（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｓ）、７．４１〜７．５５（６Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６６（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．２Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．８３〜７．８８（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．２Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．０２（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、１１．４７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１２．２８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３０４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）、１４１（１００％）。
【０１３１】
段階２：（Ｅ）−Ｎ−フェニルシンナムアミジン塩酸塩
アニリン（５１μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−Ｓ−（２−ナフチルメチル）−チオシンナムイミデート臭化水素酸塩（２１６．１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理し、塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬで２回）。抽出液を合わせて脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、残留物について、塩化メチレン−メタノール−アンモニア（１８０：８：１）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー精製を行った。精製生成物である遊離塩基（５０．２ｍｇ）を塩化メチレンに溶かし、１Ｍ　ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（０．２９ｍＬ）で処理した。混合物を溶媒留去し、残留物をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶して標題化合物を得た（３８．０ｍｇ、２６％）。δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．１Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．４１〜７．４７（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５２〜７．５９（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．１Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、８．７２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．６７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１１．７３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２２３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１３２】
実施例４２
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２−クロロシンナムアミジン塩酸塩
段階１：２−（ジエチルホスホノ）−Ｓ−（２−ナフチルメチル）チオアセトイミデート臭化水素酸塩
２−ブロモメチルナフタレン（５．２３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を、（２−アミノ−２−チオキソエチル）ホスホン酸ジエチル（５．００ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１．５時間加熱還流し、放冷し、減圧下に濃縮した。残留物をアセトンで磨砕し、得られた白色固体を吸引によって回収して標題化合物を得た（７．８４ｇ、７７％）。δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．２２（６Ｈ、ｔ、７．０Ｈｚ、２×ＯＣＨ_２ＣＨ _３）３．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ２２Ｈｚ、ＣＨ_２Ｐ）、４．０９（４Ｈ、ｍ、２×ＯＣＨ _２ＣＨ_３）、４．８５（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｓ）、７．５６（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８９〜７．９８（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．０４（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３５２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１３３】
段階２：Ｎ−ベンジル−２−（ジエチルホスホノ）アセトアミジン臭化水素酸塩
ベンジルアミン（０．５４ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を、２−（ジエチルホスホノ）−Ｓ−（２−ナフチルメチル）チオアセトイミデート臭化水素酸塩（２．１１８７ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、昇温させ、ジエチルエーテルで曇り点まで希釈した。それを放冷して結晶固体を得て、それを吸引によって回収し、ジエチルエーテル中１０％エタノールで洗浄し、次にジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して標題化合物を得た（０．８５２０ｇ、４８％）。δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．２４（６Ｈ、ｔ、７．０Ｈｚ、２×ＯＣＨ_２ＣＨ _３）３．２２（２Ｈ、ｄ、Ｊ２２Ｈｚ、ＣＨ_２Ｐ）、４．０９（４Ｈ、ｍ、２×ＯＣＨ _２ＣＨ_３）、４．５３（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、７．４０（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、９．０４（１Ｈ、ｖｂｒｓ、ＮＨ）、９．２４（１Ｈ、ｖｂｒｓ、ＮＨ）、９．９４（１Ｈ、ｖｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２８５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１３４】
段階３：（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２−クロロシンナムアミジン塩酸塩
Ｎ−ベンジル−２−（ジエチルホスホノ）アセトアミジン臭化水素酸塩（１９６．０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、２−クロロベンズアルデヒド（６３μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２４．２ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中混合物を急速に撹拌しながら６時間加熱還流した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に投入し、塩化メチレンで抽出した（２５ｍＬで２回）。抽出液を合わせて脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、残留物をメタノールに溶かし、１Ｍ　ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（０．６ｍＬ）で処理した。混合物を溶媒留去し、得られた固体をメタノール−ジエチルエーテルから２回再結晶して、標題化合物を得た（５７．５ｍｇ、３５％）。δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．６５（２Ｈ、ｂｒｓ、ＰｈＣＨ_２Ｎ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、７．３８（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４３（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４７〜７．５３（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５９（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．７８（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、９．１０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．６４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．３６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２７１／２７３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１３５】
以下の実施例化合物を、上記の方法と同様の方法で製造した。
【０１３６】
実施例４３
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−クロロシンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ４．４Ｈｚ、ＰｈＣＨ_２ＮＨ）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、７．３５〜７．４３（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５５（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６５（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、９．０８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．５５（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．２７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２７１／２７３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１３７】
実施例４４
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−クロロシンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ５．８Ｈｚ、ＰｈＣＨ_２ＮＨ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、７．３３〜７．４５（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５６〜７．６３（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、８．９８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．４４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．１６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２７１／２７３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１３８】
実施例４５
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−フルオロシンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ５．９Ｈｚ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、７．４０（７Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６７（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、９．４０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．９７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２５５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１３９】
実施例４６
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−メトキシシンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．８３（３Ｈ、ｓ、ＡｒＯＣＨ_３）、４．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ５．９Ｈｚ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．３Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、７．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４１（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２６７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１４０】
実施例４７
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−メトキシシンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．８１（３Ｈ、ｓ、ＡｒＯＣＨ_３）、４．６１（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、７．４１（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．０７（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．１６（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４０（６Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２６７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１４１】
実施例４８
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２−メトキシシンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．９０（３Ｈ、ｓ、ＡｒＯＣＨ_３）、４．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ５．９Ｈｚ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．６Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、７．４１（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．０６（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４５（６Ｈ、ｍ　ＡｒＨ）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．６Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、９．９（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．４０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．１０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２６７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１４２】
実施例４９
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３，４−ジフルオロシンナムアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．６２（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、７．３５〜７．４８（６Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５７（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．７１（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＡｒ）、９．０３（１Ｈ、ｂｒｓＮＨ）、９．４９（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．２２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２７２［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１４３】
実施例５０
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−シクロヘキサンアクリルアミジン塩酸塩
δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．０７〜１．３５（５Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、１．６２〜１．７４（５Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、２．１９〜２．２６（１Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、４．５３（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ_２Ｎ）、１．９１（２Ｈ、ｍ、ＡｌｋＨ）、６．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１６．２Ｈｚ、１．１Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨｃ−Ｈｅｘ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１６．２Ｈｚ、６．６Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨｃ−Ｈｅｘ）、７．３３〜７．４６（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、９．００（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、９．２１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、１０．００（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２４３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。[0001]
(Technical field)
The present invention relates to certain amidine derivatives and their use in treating neurological disorders. In particular, the present invention relates to amidines that are useful as selective antagonists of the human N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor containing the NR2B subunit. Thus, the compounds of the invention are useful in neurology such as pain (and in particular neuropathic pain and headache, especially migraine), epilepsy, stroke, anxiety, cerebral ischemia, muscle spasm, Alzheimer's disease, Huntington's disease and Parkinson's disease Useful in alleviating, treating or preventing neurological and neurodegenerative disorders.
[0002]
(Background technology)
Glutamate plays an important role in processes related to chronic pain and painful neurotoxicity that act primarily through the NMDA receptor. Much evidence indicates that NMDA receptors are involved in the development and maintenance of neuropathic pain. NMDA receptor antagonists such as ketamine, dextromethorphan and CPP (3- (2-carboxypiperazin-4-yl) propyl-1-phosphonic acid) are useful for postherpetic neuralgia, central pain due to spinal cord injury and phantom limbs Many neurological disorders such as pain have been reported to produce symptomatic relief (Kristensen et al., Pain, 1992, 51, 249-253; Eide et al., Pain, 1995, 61, 221-228; Knox). et al., Intensive Care, 1995, 23, 620-622; Max et al., Clin. Neuropharmacol., 1995, 18, 360-368). However, at the time of analgesic dose, it cannot be widely used due to psychotic manifestation effects such as dizziness, headache, hallucinations, discomfort and impairment of cognitive and motor functions. To take advantage of NMDA receptor antagonists as a possible treatment option for neuropathic pain, there is a need to develop new drugs with a lower side effect profile.
[0003]
The natural NMDA receptor is a heterodimer consisting of the NMDA R1 (NR1) subunit and at least one NMDA R2 (NR2) subunit. Depending on the receptor cloning strategy, the NR1 subfamily (there are eight isoforms derived from alternate splicing of a single gene) and the four NR2 subunits (A, B, C) each encoded by a single gene And D), and a plurality of NMDA receptor subunits have been identified in the CNS (for a complete review, see Whiting & Priestley, Frontiers of Neurobiology 3, Amino Acid Neurotransmission, Portland 19, Press 15, 1963). Functional receptors have different physiological and pharmacological properties, have different distributions in the mammalian CNS, and exhibit functional heterogeneity of the NMDA receptor (Ishii et al., J. Biol. Chem., 1993, 268, 2836-2843; Wenzel et al., NeuroReport, 1995, 7, 45-48; Laurie et al., Brain Res. Mol. Brain Res., 1997, 51, 23-32.
[0004]
While NR1 is found throughout the brain, the NR2 subunit shows a different distribution. Specifically, NR2C is highly expressed in the cerebellum, with moderate expression of NR2A, but negligible expression of NR2B in that tissue. Immunocytochemical studies with moderate labeling of fibers in dorsal horn lamina I and II revealed a limited distribution of NR2B subunits, presynaptic placement and pain transmission on primary afferent fibers Is suggested to be involved (Boyce et al., Neuropharmacology, 1999, 38, 611-623). Along with data showing that NR2B expression in the cerebellum is negligible, the pattern of staining observed in the spinal cord indicates that the NR2B antagonist has an antinociceptive effect, but the non-competitive NMDA antagonist or glycine site antagonist Suggests that it may have a lower side effect profile as compared to.
[0005]
The NR1 / 2B selective antagonist CP-101606 has been reported to have antinociceptive activity in animal assays of inflammatory hyperalgesia (Taniguchi et al., Br. J. Pharmacol., 1997, 122). Sakurada et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1998, 59, 339-345). In an animal assay for inflammatory hyperalgesia (carrageenan-induced mechanical hyperalgesia), the NR1 / 2B antagonists CP-101606 and Ro256981 have antinociceptive activity, with significant differences between the analgesic dose and the dyskinetic dose. (Boyce et al., Neuropharmacology, 1999, 38, 611-623). NR1 / 2B antagonists are active in a wide range of animal nociceptive assays, suggesting clinical utility in other painful conditions besides those caused by nerve injury. In addition, these compounds may have a reduced tendency to induce the undesirable side effects (hallucination, sedation and ataxia) of ketamine, dextromethorphan and other NMDA ion channel antagonists.
[0006]
In vitro and animal model data suggesting that changes in the glutamatergic system (receptors, uptake, release) increase neuronal sensitivity to past physiological stimuli, thereby inducing secondary neuronal damage There are many. The primary pathology underlying the manifestations in Parkinson's disease is the degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra striatal pathway (Hornykiewcz, Pharmacol. Rev., 1966, 18, 925-964). Following the loss of striatal dopamine, a series of changes in the activity of the basal ganglion circuit occur, such as hyperactivity in striatal output to the lateral compartment of the pallidum. Overactivity of the striatal pallidal pathway is believed to be responsible for the development of Parkinson's disease-like symptoms. Selective blockade of the NR2B-containing NMDA receptor by the polyamine antagonists ifenprodil and eliprodil has been shown to result in a significant increase in locomotor activity in rodent models (Nash et al., Experimental). Neurology, 1999, 155, 42-48), ifenprodil has shown activity in primate models of Parkinson's disease (Mitchell et al., Behav. Pharmacol., 1995, 6, 492-507).
[0007]
The present invention provides a group of styryl amidine derivatives that are human NMDA receptor antagonists that are selective for receptors that include the NR2B subunit. Thus, the derivatives are active in the treatment of neurological and neurodegenerative disorders, especially neuropathic pain, and have few ataxic and related side effects associated with other types of NMDA receptor antagonists. There will be.
[0008]
In addition, compounds according to the present invention may be useful as radioligands in assays for detecting compounds capable of binding to the NR2B subunit of the human NMDA receptor.
[0009]
In the literature (Bio. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 199), NR1 was assayed for antagonism at the NMDA receptor subtype._AA series of N- (2-phenethyl) cinnamides that have been shown to be potent and selective antagonists of the / 2B subtype have been disclosed.
[0010]
WO 98/37068 discloses certain benzoic acid derivatives and related compounds used in the treatment of arrhythmias.
[0011]
(Disclosure of the Invention)
The present invention provides a compound of Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or prodrug thereof.
[0012]
Embedded image

[Wherein, R¹Is C_1-6Alkyl, C_3-7Cycloalkyl, C_3-7Cycloalkyl (C_1-6) Alkyl, aryl, aryl (C_1-6) Alkyl or heteroaryl (C_1-6) Represents alkyl, any of which groups may be optionally substituted;
R²Is C_3-7Represents cycloalkyl, aryl or heteroaryl, any of which groups may be optionally substituted;
R³Is hydrogen or C_1-6Represents alkyl; or
R¹And R³Together with the intervening nitrogen atom form an optionally substituted isoquinoline ring. ]
[0013]
R¹, R²And R³May be unsubstituted or substituted with one or more substituents, preferably one or two substituents. Examples of substituents that may be present include C_1-6Alkyl, aryl, halogen, halo (C_1-6) Alkyl, dihalo (C_1-6) Alkyl, trihalo (C_1-6) Alkyl, cyano, cyano (C_1-6) Alkyl, hydroxyl, hydroxymethyl, C_1-6Alkoxy, halo (C_1-6) Alkoxy, dihalo (C_1-6) Alkoxy and trihalo (C_1-6) Alkoxy and the like. Representative substituents include C_1-6Alkyl, aryl, halogen, trihalo (C_1-6) Alkyl, hydroxyl, C_1-6Alkoxy and trihalo (C_1-6) Alkoxy and the like.
[0014]
As used herein, "C_1-6The expression "alkyl" includes methyl and ethyl groups, as well as straight-chain or branched propyl, butyl, pentyl and hexyl groups. Particular alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 3-methylbutyl and n-pentyl. "C_1-6Derived expressions such as "alkoxy" should be construed accordingly. Specific include methoxy and ethoxy.
[0015]
Representative C_3-7Cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl, especially cyclohexyl.
[0016]
Representative C_3-7Cycloalkyl (C_1-6) The alkyl group is cyclohexylmethyl.
[0017]
Representative aryl groups include phenyl and naphthyl, and is preferably phenyl.
[0018]
As used herein, "aryl (C_1-6The expression ") alkyl" includes benzyl, phenylethyl, phenylpropyl and naphthylmethyl.
[0019]
Preferred heteroaryl groups include pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, quinoxalinyl, furyl, benzofuryl, dibenzofuryl, thienyl, benzothienyl, pyrrolyl, indolyl Group, pyrazolyl group, indazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, imidazolyl group, benzimidazolyl group, oxadiazolyl group, thiadiazolyl group, triazolyl group and tetrazolyl group.
[0020]
Suitable heteroaryl (C_1-6) Alkyl groups include furylmethyl, furylethyl, thienylmethyl, thienylethyl, pyrazolylmethyl, pyrazolylethyl, oxazolylmethyl, isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, isothiazolylmethyl, imidazolylmethyl, benzimidazolylmethyl, oxa Examples include diazolylmethyl, thiadiazolylmethyl, triazolylmethyl, triazolylethyl, tetrazolylmethyl, pyridinylmethyl, pyridinylethyl, pyridazinylmethyl, pyrimidinylmethyl, pyrazinylmethyl, quinolinylmethyl, and isoquinolinylmethyl.
[0021]
The term "halogen" as used herein includes fluorine, chlorine, bromine and iodine, especially fluorine or chlorine.
[0022]
For use in medicine, the salts of the compounds of formula I will be pharmaceutically acceptable salts. However, other salts may be useful in preparing the compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts of the compounds. Suitable pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, acetic acid, benzoic acid, oxalic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid or Acid addition salts and the like which can be formed by mixing a solution of a pharmaceutically acceptable acid such as phosphoric acid with a solution of the compound according to the present invention. In addition, when the compound of the present invention has an acidic moiety, suitable pharmaceutically acceptable salts thereof include alkali metal salts such as sodium or potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium salts; There may be salts formed with suitable organic ligands, such as quaternary ammonium salts.
[0023]
The present invention includes within its scope prodrugs of the compounds of formula I above. In general, such prodrugs will be functional derivatives of the compounds of formula I which are readily convertible in vivo into the required compound of formula I. Conventional procedures for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in Vanguard's compilation (Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985).
[0024]
If the compounds according to the invention have at least one asymmetric center, they may accordingly exist as enantiomers. If the compounds according to the invention have more than one asymmetric center, they may also exist as diastereomers. It should be understood that all such isomers and mixtures thereof in all proportions are included in the scope of the present invention.
[0025]
The substituent R in the compounds according to the invention¹Preferred are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 3-methylbutyl, n-pentyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, phenyl, Naphthyl, benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, pyridinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, indolyl, triazolyl, furylmethyl, thienylmethyl, pyridinylmethyl, etc. good. R¹Representatives of n-butyl, isobutyl, 3-methylbutyl, n-pentyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, phenyl, benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, furylmethyl, thienylmethyl and pyridinylmethyl, and the like. Any of the groups may be substituted by one or more substituents.
[0026]
R¹Specific examples of the specific substituent on the group include methyl, ethyl, n-propyl, phenyl, fluorine, trifluoromethyl, chlorine, trichloromethyl, bromine, tribromomethyl, iodine, cyano, cyanomethyl, hydroxyl, hydroxymethyl , Methoxy, ethoxy and trifluoromethoxy.
[0027]
R¹More specific examples of particular substituents on a group include methyl, phenyl, fluorine, chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifluoromethyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy and trifluoromethoxy.
[0028]
R¹Representative of n-butyl, isobutyl, 3-methylbutyl, n-pentyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, phenyl, benzyl, methylbenzyl, phenylbenzyl, fluorobenzyl, difluorobenzyl, chlorobenzyl, dichlorobenzyl, bromo Examples include benzyl, iodobenzyl, trifluoromethylbenzyl, hydroxybenzyl, methoxybenzyl, ethoxybenzyl, trifluoromethoxybenzyl, phenylethyl, phenylpropyl, furylmethyl, thienylmethyl and pyridinylmethyl.
[0029]
The substituent R in the compounds according to the invention²Preferred are cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, pyridinyl, furyl, thienyl and pyrrolyl, any of which may be substituted by one or more substituents. R²Representatives include cyclohexyl, phenyl and furyl, and any of those groups may be substituted by one or more substituents.
[0030]
R²Specific examples of particular substituents on a group include methyl, ethyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxyl, methoxy and ethoxy.
[0031]
R²More specific examples of particular substituents on a group include fluorine, chlorine and methoxy.
[0032]
R²Representatives include cyclohexyl, phenyl, fluorophenyl, difluorophenyl, chlorophenyl, methoxyphenyl, and furyl. R²Are preferred such as phenyl, fluorophenyl and difluorophenyl.
[0033]
R³Preferred are hydrogen and methyl, preferably hydrogen.
[0034]
Particular subclasses of the compounds according to the present invention are represented by compounds of formula IIA below, and pharmaceutically acceptable salts, hydrates or prodrugs thereof.
[0035]
Embedded image

[Wherein, R²And R³Is as defined above;
R²¹Is hydrogen, C_1-6Alkyl, aryl, halogen, trihalo (C_1-6) Alkyl, hydroxyl, C_1-6Alkoxy or trihalo (C_1-6) Represents alkoxy;
R²²Represents hydrogen or halogen. ]
[0036]
R²¹Specific examples include hydrogen, methyl, phenyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy and trifluoromethoxy.
[0037]
Preferably R²²Represents hydrogen or chlorine, particularly hydrogen.
[0038]
Another subclass of the compounds according to the present invention is represented by compounds of formula IIB below, and pharmaceutically acceptable salts, hydrates or prodrugs thereof.
[0039]
Embedded image

[Wherein, R¹And R³Is as defined above;
R³¹Is hydrogen, C_1-6Alkyl, halogen or C_1-6Represents alkoxy;
R³²Represents hydrogen or halogen. ]
[0040]
R³¹Particular ones include hydrogen, fluorine, chlorine and methoxy, especially fluorine.
[0041]
Preferably R³²Represents hydrogen or fluorine, particularly hydrogen.
[0042]
Yet another subclass of the compounds according to the present invention is represented by the compounds of formula IIC and pharmaceutically acceptable salts, hydrates or prodrugs thereof.
[0043]
Embedded image

[Wherein, R³, R²¹, R²², R³¹And R³²Is as defined above. ]
[0044]
Yet another sub-group of compounds according to the present invention is represented by compounds of formula IID and pharmaceutically acceptable salts, hydrates or prodrugs thereof.
[0045]
Embedded image

[Wherein, R³, R²¹, R²²And R³¹Is as defined above. ]
[0046]
(Best Mode for Carrying Out the Invention)
Specific compounds included within the scope of the present invention include:
(E) -N- (3-iodobenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (benzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (4-chlorobenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (2-chlorobenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (3-chlorobenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (4-fluorobenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (4-trifluoromethylbenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (4-methoxybenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (4-methylbenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (3-methylbenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (2-methylbenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (3,4-dichlorobenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (2-phenylethyl) cinnamamidine;
(E) -N- (R) -α-methylbenzylcinnamamidine;
(E) -N- (S) -α-methylbenzylcinnamamidine;
(E) -N- (3-trifluoromethylbenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (3,5-dichlorobenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (2-methoxybenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (3-methoxybenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (2-trifluoromethylbenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (2,5-dichlorobenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (3-bromobenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (4-pyridylmethyl) cinnamamidine;
(E) -N-methyl-N-benzylcinnamamidine;
(E) -N- (2,3-dichlorobenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (cyclohexylmethyl) cinnamamidine;
(E) -N- (isobutyl) cinnamamidine;
(E) -N- (n-butyl) cinnamamidine;
(E) -N- (2-trifluoromethoxybenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (3-thienylmethyl) cinnamamidine;
(E) -N- (2-bromobenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (2-ethoxybenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (2-phenylbenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (2-furylmethyl) cinnamamidine;
(E) -N- (cyclohexyl) cinnamamidine;
(E) -N- (3-methyl-1-butyl) cinnamamidine;
(E) -2- (3-phenyl-1-imino-2-propenyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
(E) -N- (n-pentyl) cinnamamidine;
(E) -N- (3-phenyl-1-propyl) cinnamamidine;
(E) -N- (2-hydroxybenzyl) cinnamamidine;
(E) -N-phenylcinnamamidine;
(E) -N-benzyl-2-chlorocinnamamidine;
(E) -N-benzyl-3-chlorocinnamamidine;
(E) -N-benzyl-4-chlorocinnamamidine;
(E) -N-benzyl-4-fluorocinnamamidine;
(E) -N-benzyl-4-methoxycinnamamidine;
(E) -N-benzyl-3-methoxycinnamamidine;
(E) -N-benzyl-2-methoxycinnamamidine;
(E) -N-benzyl-3,4-difluorocinnamamidine;
(E) -N-benzyl-3-cyclohexaneacrylamidine;
And pharmaceutically acceptable salts, hydrates and prodrugs of these compounds.
[0047]
Compounds of Formula I and pharmaceutically acceptable salts, hydrates and prodrugs thereof are useful for treating pain (and in particular neuropathic pain and headache, specifically migraine), epilepsy, stroke, anxiety, brain It is useful in alleviating neurological and neurodegenerative disorders such as ischemia, muscle spasm, Alzheimer's disease, Huntington's disease and Parkinson's disease.
[0048]
In treating these neurological and neurodegenerative diseases, the compounds of formula I are administered in an amount effective to treat or prevent said disease or condition. The compounds can be administered orally, topically, parenterally, by inhalation spray or rectally in a formulation containing conventional non-toxic pharmaceutically acceptable diluents, adjuvants and excipients. The term “parenteral” as used herein includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, intradermal, epidural and intrasternal injection or infusion.
[0049]
The therapeutic dose of the compound of formula I will vary depending on the nature or severity of the condition being treated, the particular compound selected, its route of administration and other factors. It also varies with the age, weight and response of the individual patient. Typical doses range from about 0.001 mg / kg / day to about 100 mg / kg / day.
[0050]
In another aspect, the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or prodrug thereof, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. In some cases, other pharmaceutical ingredients may be contained. Examples of formulations include tablets, troches, dispersions, suspensions, solutions, capsules, creams, ointments and aerosols.
[0051]
The compositions can be provided in multi-dose containers or unit dosage forms, and can be prepared by methods known in the art of pharmacy.
[0052]
The compounds of the formula I can be combined with the pharmaceutical carriers as active ingredients according to conventional pharmaceutical compounding methods. The carrier can take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired. In the manufacture of oral preparations, for example, in the case of oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and liquids, for example, water, alcohols, oils, flavoring agents, preservatives and coloring agents, or for example, powders, capsules and In the case of oral solid preparations such as tablets, usual pharmaceutical media such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders and disintegrants can be used. Solid oral formulations are preferred over liquid formulations. If desired, tablets can be coated by standard aqueous or non-aqueous methods.
[0053]
Examples of suitable dosage units typically range from about 0.01 mg to about 1.0 g of the active ingredient.
[0054]
The diseases or conditions described herein are efficacious by administering from about 0.01 to about 50 mg / kg of body weight of the compound per day, or alternatively, from about 0.5 mg to about 3.5 g / day of the patient. Can be treated.
[0055]
The active ingredient can be combined with a carrier material to produce a dosage form. For example, a formulation for oral administration to humans contains from about 0.5 mg to about 5 g of the compound, mixed with a suitable and convenient amount of carrier material which can vary from about 5 to about 95% of the total composition. be able to. Dosage units will usually contain about 1 mg to about 1000 mg of an active ingredient, typically 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg or 1000 mg.
[0056]
Specific dosage levels for a particular patient may include age, weight, general health, gender, diet, time of administration, route of administration, excretion rate, concomitant medication and the severity of the particular disease or condition being treated. It will be clear that it depends on various factors.
[0057]
Compounds of formula I as defined above can be prepared by a method comprising reacting a compound of formula III below with a compound of formula IV below.
[0058]
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[Wherein, R¹, R²And R³Is as defined above, and R^xIs C_1-6Represents alkyl, preferably methyl or ethyl. ]
[0059]
The reaction between compounds III and IV is conveniently effected by stirring the reactants in a suitable solvent, typically methanol.
[0060]
The intermediate of Formula III can be prepared by reacting a compound of Formula V with a compound of Formula VI.
[0061]
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[Wherein, R²And R^xIs as defined above. ]
[0062]
The reaction between the compound of formula V and the compound of VI is conveniently effected by stirring the reaction in the presence of hydrogen chloride in a suitable solvent, typically ether.
[0063]
In another procedure, the compound of formula I described above can be prepared by a method comprising reacting a compound of formula IV as defined above with a compound of formula VII below.
[0064]
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[Wherein, R²Is as defined above. ]
[0065]
The reaction between compounds IV and VII is conveniently carried out at room temperature by stirring the reaction in a suitable solvent, for example, chloroform or ethanol.
[0066]
The intermediate of the above formula VII can be prepared by reacting a compound of the following formula VIII with a compound of the following formula IX.
[0067]
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[Wherein, R²Is as defined above, and X represents a halogen atom such as bromine. ]
[0068]
The reaction between compounds VIII and IX is conveniently effected by refluxing the reaction in a suitable solvent, typically in chloroform.
[0069]
The above intermediate of formula IX can be prepared by reacting a compound of formula X below with a compound of formula XI below.
[0070]
Embedded image

[Wherein, R²Is as defined above. ]
[0071]
The reaction between compound X and compound XI is accomplished by treating compound X with a strong base such as sodium hydride in the presence of a suitable solvent, typically THF, then adding compound XI, and adding 0% of the reaction mixture. It is easily performed by stirring at a temperature of from ℃ to room temperature.
[0072]
In yet another procedure, a compound of formula I as defined above can be prepared by a method comprising reacting a compound of formula XI as defined above with a compound of formula XII below.
[0073]
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[Wherein, R¹And R³Is as defined above. ]
[0074]
The reaction between compound XI and compound XII is conveniently performed under basic conditions. For example, the reaction can be stirred with sodium hydroxide in a suitable solvent such as methylene chloride at room temperature, typically in the presence of tetra-n-butylammonium bromide, or Specifically, the reaction product can be heated to reflux with potassium carbonate in tetrahydrofuran.
[0075]
The intermediate of formula XII above is prepared by reacting a compound of formula IV as defined above with a compound of formula XIII below under conditions similar to those described above for the reaction between compound IV and compound VII. can do.
[0076]
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[0077]
The intermediate of formula XIII above can be prepared by reacting a compound of formula VIII with a compound of formula X under conditions similar to those described above for the reaction between compound VIII and compound IX.
[0078]
If not commercially available, the starting materials of formulas IV, V, VI, VIII, X and XI can be prepared by methods analogous to the appended examples or standard methods known in the art.
[0079]
Obviously, the compound of formula I initially obtained from any of the above methods can be manipulated, optionally at the next stage, by methods known in the art to another compound of formula I. There will be.
[0080]
Where mixtures of the stereoisomers result from the methods described above for the preparation of the compounds according to the invention, the isomers can be separated by conventional methods such as preparative chromatography or crystallization. The new compounds can be obtained in racemic form or the individual enantiomers can be obtained by enantiospecific synthesis or resolution. The novel compounds can be prepared, for example, by preparative HPLC or by salt formation with optically active acids such as (-)-di-p-toluoyl-d-tartaric acid and / or (+)-di-p-toluoyl-1-tartaric acid. Can form diastereomeric pairs, which can then be separated into the constituent enantiomers by standard methods, such as by fractional crystallization and free base regeneration. The novel compounds can also be resolved by formation of diastereomeric esters or amides, followed by chromatographic separation and elimination of the chiral auxiliary.
[0081]
During any of the above synthetic procedures, it may be necessary or desirable to protect sensitive or reactive groups on the molecule concerned. It is described in the literature (Protective Groups in Organic Chemistry, ed. JFW McOmie, Plenum Press, 1973; , 1991), using conventional protecting groups. The protecting group can be removed at an appropriate later stage using methods known in the art.
[0082]
The examples below show the preparation of the compounds according to the invention.
[0083]
The following assays are used to demonstrate the biological activity and utility for compounds of Formula I.
[0084]
[Recombinant human NR1a / NR2B receptor ³ H] -Ifenprodil binding
Ifenprodil acts through a different regulatory site than glutamate, glycine and MK-801 (dizocilpine) and is a selective NMDA receptor antagonist for NR2B-containing receptors (Grimwood et al. , J. Neurochem., 1996, 66, 2589-2595). [Remote human NR1a / NR2B receptor expressing cell membrane [³H] -Ifenprodil binding is measured substantially according to the method described by Grimwood et al. (Grimwood et al., NeuroReport, 1999, 10, 461-465).
[0085]
When the compounds of Examples described later were examined in the above assay, all the compounds were detected at a concentration of 5 μM or less [³H] -ifenprodil binding was found to show 50% inhibition.
[0086]
Functional Ca ⁺⁺ Antagonistic assay-FLIPR
Human NR1a / 2B receptor transfected cells are plated in a 96-well format and grown for 1 day in normal growth media (Dulbecco's MEM with Na pyruvate). Addition of dexamethasone in the presence of ketamine induces NR1a / 2B expression in the cells for 16-24 hours. After receptor induction, cells were assayed in assay buffer (20 mM HEPES, 0.1% BSA, 2 mM CaCl2).₂And Hanks balanced salt solution containing 250 μM probenecid (HBSS without Mg). Each 96-well cell plate contains Ca in assay buffer.⁺⁺Add the sensitive dye Fluo-3 (Molecular Probes, Inc.). The cells are then washed with assay buffer and left in 100 μL of buffer. The test compound in the solution is pipetted by FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Dynamics) to perform a pretreatment for 2 minutes. At that time, the fluorescence intensity is recorded (excitation at 488 nm, emission at 530 nm). 50 μL of glutamic acid / glycine agonist solution (final concentration 1 μM / 1 μM) is added by FLIPR to each well already containing 150 μL of buffer (containing test compound or vehicle) and fluorescence is continuously monitored for 10 minutes. I do. The fluorescence value in the presence of the antagonist is compared to that of the agonist alone.
[0087]
In the compounds of the following Examples examined in this assay, all compounds had ECs of 10 μM or less.₅₀Values.
[0088]
Carrageenan-induced mechanical hyperalgesia in rats
The ability of a test compound to reduce carrageenan-induced hyperalgesia can be measured using the method described by Boyce et al. (Neuropharmacology, 1994, 33, 1609-1611).
[0089]
Example 1
(E) -N- (3-iodobenzyl) cinnamamidine hydrochloride
3-Iodobenzylamine (85 μL, 0.64 mmol) was added to (E) -ethyl cinnamimidate acid hydrochloride (112.9 mg, 0.571 mmol) [Report by Roberts and Y.F. Sheary, J. Het. Chem. 1974, 11, 547)] in methanol (1 mL) and the mixture was stirred at room temperature overnight (18 hours). Dilute the mixture with diethyl ether (3 mL), collect the crystalline product under suction, wash with methanol-diethyl ether (1: 3) and then with diethyl ether, and dry in vacuo to give the title product as a white solid. (173 mg, 76%). δ_H(360 MHz, DMSO-d₆4.60 (2H, d, J5.2Hz, ArCH)₂N), 6.89 (1H, d, J16.5 Hz, CH = CHPh), 7.22 (1H, t, J7.8 Hz, ArH), 7.46 (1H, d, J7.8 Hz, ArH), 7.50 (3H, m, ArH), 7.60 (2H, m, ArH), 7.73 (1H, d, J7.9 Hz, ArH), 7.83 (1H, s, ArH), 7.92 (1H, d, J16.5 Hz, CH= CHPh), 9.03 (1H, brs, NH), 9.52 (1H, brs, NH), 10.26 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 363 ([M + H]⁺).
[0090]
The following example compounds were prepared in a manner similar to that described above.
[0091]
Example 2
(E) -N- (benzyl) cinnamamidine hydrochloride
(Measured value: C, 70.35; H, 6.16; N, 10.30. C₁₆H₁₇ClN₂Theory: C, 70.45; H, 6.28; N, 10.27%);_H(360 MHz, DMSO-d₆) 4.64 (2H, s, PhCH)₂N), 6.93 (1H, d, J16.5 Hz, CH = CHPh), 7.37 (1H, m, ArH), 7.42 (4H, m, ArH), 7.49 (3H, m, ArH), 7.60 (2H, m, ArH), 7.96 (1H, d, J16.5Hz, CH= CHPh), 9.04 (1H, brs, NH), 9.54 (1H, brs, NH), 10.31 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 237 ([M + H]⁺).
[0092]
Example 3
(E) -N- (4-chlorobenzyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 4.63 (2H, s, ArCH)₂N), 6.90 (1H, d, J16.4 Hz, CH = CHPh), 7.48 (7H, m, ArH), 7.60 (2H, m, ArH), 7.93 (1H, d, J16.4 Hz, CH= CHPh), 9.04 (1H, brs, NH), 9.53 (1H, brs, NH), 10.30 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 271/273 ([M + H]⁺).
[0093]
Example 4
(E) -N- (2-chlorobenzyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆4.68 (2H, s, ArCH)₂N), 6.91 (1H, d, J16.5 Hz, CH = CHPh), 7.42 to 7.62 (9H, m, ArH), 7.94 (1H, d, J16.5 Hz, CH= CHPh), 9.08 (1H, brs, NH), 9.58 (1H, brs, NH), 10.10 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 271/273 ([M + H]⁺).
[0094]
Example 5
(E) -N- (3-chlorobenzyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 4.65 (2H, s, PhCH₂N), 6.91 (1H, d, J16.5 Hz, CH = CHPh), 7.47 (7H, m, ArH), 7.60 (2H, m, ArH), 7.95 (1H, d, J16.5 Hz, CH= CHPh), 9.07 (1H, brs, NH), 9.55 (1H, brs, NH), 10.35 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 271/273 ([M + H]⁺).
[0095]
Example 6
(E) -N- (4-fluorobenzyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 4.61 (2H, s, ArCH)₂N), 6.89 (1H, d, J 16.4 Hz, CH = CHPh), 7.26 (2H, m, ArH), 7.50 (5H, m, ArH), 7.59 (2H, m, ArH), 7.92 (1H, d, J16.5 Hz, CH= CHPh), 9.03 (1H, brs, NH), 9.51 (1H, brs, NH), 10.26 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 255 ([M + H]⁺).
[0096]
Example 7
(E) -N- (4-trifluoromethylbenzyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 4.75 (2H, s, ArCH)₂N), 6.91 (1H, d, J16.5 Hz, CH = CHPh), 7.51 (3H, m, ArH), 7.63 (4H, m, ArH), 7.80 (2H, m, ArH), 7.94 (1H, d, J16.5 Hz, CH= CHPh); m / z (ES⁺) 305 ([M + H]⁺).
[0097]
Example 8
(E) -N- (4-methoxybenzyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 3.76 (3H, s, OCH₃), 4.54 (2H, s, ArCH₂N), 6.88 (1H, d, J16.5 Hz, CH = CHPh), 6.98 (2H, m, ArH), 7.37 (2H, m, ArH), 7.49 (3H, m, ArH), 7.59 (2H, m, ArH), 7.92 (1H, d, J16.5Hz, CH= CHPh); m / z (ES⁺) 267 ([M + H]⁺).
[0098]
Example 9
(E) -N- (4-methylbenzyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 2.31 (3H, s, ArCH)₃), 4.57 (2H, s, ArCH)₂N), 6.91 (1H, d, J16.5 Hz, CH = CHPh), 7.22 (2H, m, ArH), 7.35 (2H, m, ArH), 7.50 (3H, m, ArH), 7.59 (2H, m, ArH), 7.94 (1H, d, J16.5Hz, CH= CHPh), 8.99 (1H, brs, NH), 9.51 (1H, brs, NH), 10.24 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 251 ([M + H]⁺).
[0099]
Example 10
(E) -N- (3-methylbenzyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 2.33 (3H, s, ArCH₃), 4.58 (2H, s, ArCH)₂N), 6.91 (1H, d, J16.4 Hz, CH = CHPh), 7.15 to 7.32 (4H, m, ArH), 7.49 (3H, m, ArH), 7.60 (2H, m, ArH), 7.91 (1H, d, J16. 5Hz, CH= CHPh); m / z (ES⁺) 251 ([M + H]⁺).
[0100]
Example 11
(E) -N- (2-methylbenzyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 2.33 (3H, s, ArCH₃), 4.60 (2H, s, ArCH)₂N), 6.99 (1H, d, J16.5 Hz, CH = CHPh), 7.26 (4H, m, ArH), 7.50 (3H, m, ArH), 7.60 (2H, m, ArH), 8.00 (1H, d, J16.5 Hz, CH= CHPh); m / z (ES⁺) 251 ([M + H]⁺).
[0101]
Example 12
(E) -N- (3,4-dichlorobenzyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆4.66 (2H, s, ArCH)₂N), 6.94 (1H, d, J16.5 Hz, CH = CHPh), 7.47 (4H, m, ArH), 7.60 (2H, m, ArH), 7.69 (1H, m, ArH), 7.77 (1H, m, ArH), 7.98 (1H, d, J16.5Hz, CH= CHPh), 9.14 (1H, brs, NH), 9.61 (1H, brs, NH), 10.48 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 305/307 ([M + H]⁺).
[0102]
Example 13
(E) -N- (2-phenylethyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 2.95 (2H, t, NCH)₂CH ₂Ph), 3.61 (2H, t, NCH ₂CH₂Ph), 6.86 (1H, d, J16.5 Hz, CH = CHPh), 7.34 (5H, m, ArH), 7.50 (3H, m, ArH), 7.58 (2H, m, ArH), 7.86 (1H, d, J16.5 Hz, CH= CHPh), 8.85 (1H, brs, NH), 9.37 (1H, brs, NH), 9.94 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 251 ([M + H]⁺).
[0103]
Example 14
(E) -N- (R) -α-methylbenzylcinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 1.57 (3H, d, J 6.7 Hz, NCH (CH₃) Ph), 5.11 (1H, m, NCH(CH₃) Ph), 6.96 (1H, d, J16.5 Hz, CH = CHPh), 7.31 to 7.49 (8H, m, ArH), 7.61 (2H, m, ArH), 7.91 (1H, d, J16.5 Hz, CH= CHPh); m / z (ES⁺) 251 ([M + H]⁺).
[0104]
Example 15
(E) -N- (S) -α-methylbenzylcinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 1.57 (3H, d, J 6.7 Hz, NCH (CH ₃) Ph), 5.17 (1H, m, NCH(CH₃) Ph), 7.05 (1H, d, J16.5 Hz, CH = CHPh), 7.30 to 7.52 (8H, m, ArH), 7.60 (2H, m, ArH), 7.99 (1H, d, J16.5 Hz, CH= CHPh); m / z (ES⁺) 251 ([M + H]⁺).
[0105]
Example 16
(E) -N- (3-trifluoromethylbenzyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 4.75 (2H, s, ArCH)₂N), 6.93 (1H, d, J16.5 Hz, CH = CHPh), 7.50 (3H, m, ArH), 7.59 to 7.77 (5H, m, ArH), 7.85 (1H, m, ArH), 7.97 (1H, d, J16. 5Hz, CH= CHPh), 9.13 (1H, brs, NH), 9.60 (1H, brs, NH), 10.43 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 305 ([M + H]⁺).
[0106]
Example 17
(E) -N- (3,5-dichlorobenzyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆4.67 (2H, s, ArCH)₂N), 6.92 (1H, d, J16.5 Hz, CH = CHPh), 7.50 (3H, m, ArH), 7.55 (2H, m, ArH), 7.60 (3H, m, ArH), 7.96 (1H, d, J16.5 Hz, CH= CHPh), 9.13 (1H, brs, NH), 9.60 (1H, brs, NH), 10.44 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 305/307 ([M + H]⁺).
[0107]
Example 18
(E) -N- (2-methoxybenzyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 3.85 (3H, s, ArOC)H ₃), 4.54 (2H, s, ArCH₂N), 6.92 (1H, d, J16.5 Hz, CH = CHPh), 6.99 (1H, m, ArH), 7.09 (1H, d, ArH), 7.31 to 7.39 (2H, m, ArH), 7.49 (3H, m, ArH) , 7.59 (2H, m, ArH), 7.94 (1H, d, J16.5 Hz, CH= CHPh), 8.91 (1H, brs, NH), 9.53 (1H, brs, NH), 9.96 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 267 ([M + H]⁺).
[0108]
Example 19
(E) -N- (3-methoxybenzyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 3.77 (3H, s, ArOC)H ₃), 4.59 (2H, d, ArCH)₂N), 6.91 to 7.04 (4H, m, ArH, CH = CHPh), 7.33 (1H, m, ArH), 7.49 (3H, m, ArH), 7.59 (2H, m, ArH), 7.96 (1H, d, J16.5 Hz, CH= CHPh), 9.03 (1H, brs, NH), 9.54 (1H, brs, NH), 10.33 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 267 ([M + H]⁺).
[0109]
Example 20
(E) -N- (2-trifluoromethylbenzyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 4.77 (2H, s, ArCH)₂N), 6.93 (1H, d, J16.5 Hz, CH = CHPh), 7.50 (3H, m, ArH), 7.62 (4H, m, ArH), 7.77 (1H, m, ArH), 7.84 (1H, m, ArH), 7.96 (1H, d, J16.5Hz, CH= CHPh), 9.18 (1H, brs, NH), 9.68 (1H, brs, NH), 10.12 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 305 ([M + H]⁺).
[0110]
Example 21
(E) -N- (2,5-dichlorobenzyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆4.68 (2H, s, ArCH)₂N), 6.98 (1H, d, J16.1 Hz, CH = CHPh), 7.50 to 7.59 (8H, m, ArH), 8.01 (1H, d, J16.6 Hz, CH= CHPh); m / z (ES⁺) 305/307 ([M + H]⁺).
[0111]
Example 22
(E) -N- (3-bromobenzyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆4.64 (2H, d, ArCH)₂N), 6.92 (1H, d, J16.5 Hz, CH = CHPh), 7.28 to 7.67 (9H, m, ArH), 7.96 (1H, d, J16.5 Hz, CH= CHPh), 9.08 (1H, brs, NH), 9.57 (1H, brs, NH), 10.38 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 315/317 ([M + H]⁺).
[0112]
Example 23
(E) -N- (4-pyridylmethyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 4.99 (2H, d, ArCH)₂N), 7.03 (1H, d, J16.4 Hz, CH = CHPh), 7.52 (3H, m, ArH), 7.62 (2H, m, ArH), 7.95 (2H, m, ArH), 8.08 (1H, d, J16.4 Hz, CH= CHPh), 8.88 (2H, d, ArH), 9.38 (1H, brs, NH), 9.78 (1H, brs, NH), 10.86 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 238 ([M + H]⁺).
[0113]
Example 24
(E) -N-methyl-N-benzylcinnamamidine hydrochloride
δ_H(400 MHz, DMSO-d₆340K) 3.11 (3H, s, NCH ₃), 4.93 (2H, s, ArCH₂N), 7.17 (1H, d, J16.0 Hz, CH = CHPh), 7.32 to 7.48 (8H, m, ArH), 7.61 to 7.72 (3H, m, ArH, CH= CHPh); m / z (ES⁺) 251 ([M + H]⁺).
[0114]
Example 25
(E) -N- (2,3-dichlorobenzyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 4.72 (2H, s, ArCH)₂N), 6.97 (1H, d, J16.4 Hz, CH = CHPh), 7.44 (2H, m, ArH), 7.50 (3H, m, ArH), 7.61 (2H, m, ArH), 7.68 (1H, m, ArH), 8.00 (1H, d, J16.5Hz, CH= CHPh), 9.67 (3H, brs, 3xNH); m / z (ES⁺) 305/307 ([M + H]⁺).
[0115]
Example 26
(E) -N- (cyclohexylmethyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 0.95 to 1.02 (2H, m), 1.18 to 1.24 (3H, m), 1.65 to 1.79 (6H, m), 3.20 (2H, t, CH₂N), 6.92 (1H, d, J16.4 Hz, CH = CHPh), 7.49 (3H, m, ArH), 7.59 (2H, m, ArH), 7.88 (1H, d, J16.5 Hz, CH= CHPh), 8.76 (1H, brs, NH), 9.32 (1H, brs, NH), 9.83 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 243 ([M + H]⁺).
[0116]
Example 27
(E) -N- (isobutyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 0.95 (6H, m), 1.95 (1H, m), 3.18 (2H, d, CH₂N), 6.98 (1H, d, J16.5 Hz, CH = CHPh), 7.49 (3H, m, ArH), 7.59 (2H, m, ArH), 7.92 (1H, d, J16.5 Hz, CH= CHPh); m / z (ES⁺) 203 ([M + H]⁺).
[0117]
Example 28
(E) -N- (n-butyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 0.92 (3H, m), 1.39 (2H, m), 1.59 (2H, m), 3.32 (2H, s, CH₂N), 6.90 (1H, d, J16.5 Hz, CH = CHPh), 7.49 (3H, m, ArH), 7.58 (2H, m, ArH), 7.89 (1H, d, J16.5 Hz, CH= CHPh), 8.76 (1H, brs, NH), 9.34 (1H, brs, NH), 9.88 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 203 ([M + H]⁺).
[0118]
Example 29
(E) -N- (2-trifluoromethoxybenzyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆4.69 (2H, d, ArCH)₂N), 6.91 (1H, d, J16.5 Hz, CH = CHPh), 7.45 to 7.62 (9H, m, ArH), 7.94 (1H, d, J16.5 Hz, CH= CHPh), 9.14 (1H, brs, NH), 9.63 (1H, brs, NH), 10.11 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 321 ([M + H]⁺).
[0119]
Example 30
(E) -N- (3-thienylmethyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 4.83 (2H, d, ArCH)₂N), 6.84 (1H, d, J16.4 Hz, CH = CHPh), 7.07 (2H, m, ArH), 7.23 (2H, m, ArH), 7.56 (4H, m, ArH), 7.87 (1H, d, J16.5 Hz, CH= CHPh), 9.48 (1H, brs, NH), 9.50 (1H, brs, NH), 10.22 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 243 ([M + H]⁺).
[0120]
Example 31
(E) -N- (2-bromobenzyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(250 MHz, DMSO-d₆4.64 (2H, s, ArCH)₂N), 6.90 (1H, d, J16.5 Hz, CH = CHPh), 7.36 (1H, m, ArH), 7.49 (5H, m, ArH), 7.60 (2H, m, ArH), 7.74 (1H, d, J10.9Hz, ArH) , 7.92 (1H, d, J16.5 Hz, CH= CHPh); m / z (ES⁺) 315/317 ([M + H]⁺).
[0121]
Example 32
(E) -N- (2-ethoxybenzyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 1.35 (3H, t, CH₂CH ₃), 4.09 (2H, q, CH ₂CH₃), 4.54 (2H, s, ArCH₂N), 6.87 (1H, d, J16.4 Hz, CH= CHPh), 6.98 (1H, dt, ArH), 7.07 (1H, d, ArH), 7.33 (2H, m, ArH), 7.49 (3H, m, ArH), 7. 58 (2H, m, ArH), 7.88 (1H, d, J16.5 Hz, CH= CHPh), 8.83 (1H, brs, NH), 9.42 (1H, brs, NH), 9.82 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 281 ([M + H]⁺).
[0122]
Example 33
(E) -N- (2-phenylbenzyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 4.47 (2H, s, ArCH₂N), 6.79 (1H, d, J16.4 Hz, CH = CHPh), 7.34 to 7.46 (12H, m, ArH), 7.58 (2H, m, ArH), 7.77 (1H, d, J16.4Hz, CH= CHPh), 8.80 (1H, brs, NH), 9.26 (1H, brs, NH), 9.83 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 313 ([M + H]⁺).
[0123]
Example 34
(E) -N- (2-furylmethyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆4.64 (2H, s, ArCH)₂N), 6.49 (1H, m, ArH), 6.55 (1H, m, ArH), 6.80 (1H, d, J16.4 Hz, CH = CHPh), 7.50 (2H, m, ArH), 7.59 (2H, m, ArH), 7.73 (1H, m, ArH), 7.83 (1H, d, J16.5 Hz, CH= CHPh); m / z (ES⁺) 226 ([M + H]⁺).
[0124]
Example 35
(E) -N- (cyclohexyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 1.19 (1H, m, AlkH), 1.33 (4H, m, AlkH), 1.61 (1H, m, AlkH), 1.75 (2H, m, AlkH), 1.91 (2H) , M, AlkH), 3.65 (1H, m, AlkH), 6.84 (1H, d, J16.5 Hz, CH = CHPh), 7.50 (3H, m, ArH), 7.58 (2H, m, ArH), 7.83 (1H, d, J16.5 Hz, CH= CHPh), 8.69 (1H, brs, NH), 9.21 (1H, brs, NH), 9.49 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 229 ([M + H]⁺).
[0125]
Example 36
(E) -N- (3-methyl-1-butyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, MeOH-d₄) 1.00 (6H, m, AlkH), 1.62 (1H, m, AlkH), 3.39 (2H, t, AlkH), 3.83 (2H, s, AlkH), 6.70 (1H) , D, J16.5 Hz, CH = CHPh), 7.47 (2H, m, ArH), 7.54 (1H, m, ArH), 7.62 (2H, m, ArH), 7.70 (2H, d, J16.4 Hz, CH= CHPh); m / z (ES⁺) 217 ([M + H]⁺).
[0126]
Example 37
(E) -2- (3-phenyl-1-imino-2-propenyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
δ_H(400 MHz, DMSO-d₆333K) 3.01 (2H, m, AlkH), 3.70 (2H, brs, AlkH), 4.75 (2H, brs, AlkH), 7.20 (1H, d, J16.1 Hz, CH = CHPh), 7.23 to 7.29 (4H, m, ArH), 7.50 (3H, m, ArH), 7.62 (1H, d, J16.1 Hz, CH= CHPh), 7.76 (2H, m, ArH), 8.98 (3H, brs, 3xNH); m / z (ES⁺) 263 ([M + H]⁺).
[0127]
Example 38
(E) -N- (n-pentyl) cinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 0.90 (3H, t, J 7.1 Hz, CH₃), 1.33 (4H, m, AlkH), 1.61 (2H, m, AlkH), 6.85 (1H, d, J16.5 Hz, CH = C)HPh), 7.49 (3H, m, ArH), 7.59 (2H, m, ArH), 7.83 (1H, d, J16.5 Hz, CH= CHPh), 8.70 (1H, brs, NH), 9.30 (1H, brs, NH), 9.80 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 217 ([M + H]⁺).
[0128]
Example 39
(E) -N- (3-phenyl-1-propyl) cinnamamidine hydrogen oxalate
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 1.92 (2H, m, AlkH), 2.69 (2H, m, AlkH), 3.33 (2H, m, AlkH), 6.79 (1H, d, J16.4 Hz, CH = C)HPh), 7.26 (5H, m, ArH), 7.50 (3H, m, ArH), 7.60 (2H, m, ArH), 7.76 (1H, d, J16.6 Hz, CH= CHPh), 8.65 (1H, brs, NH), 9.21 (1H, brs, NH), 9.67 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 265 ([M + H]⁺).
[0129]
Example 40
(E) -N- (2-hydroxybenzyl) cinnamamidine
2-hydroxybenzylamine (276.4 mg, 2.24 mmol) and sodium methoxide (123.2 mg, 2.28 mmol) were added to (E) -ethyl cinnamimidate hydrochloride (482.3 mg, 2.28 mmol) [Roberts et al. (Produced by the method of EC Roberts and YF Sheary, J. Het. Chem. 1974, 11, 547)] in methanol (10 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 6.5 hours. did. The reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted with methylene chloride (2 x 50 mL and then 25 mL). The combined extracts are dried (MgSO 4₄) And concentrated to a small volume. Methanol was added and the precipitate was collected by suction, washed with methanol and dried in vacuo to give the title compound as a light tan solid (90.2mg, 16%). δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 4.25 (2H, s, ArCH)₂N), 6.61 (1H, d, J16.5 Hz, CH = CHPh), 6.67 (2H, m, ArH), 7.08 (2H, m, ArH), 7.31 to 7.43 (4H, m, ArH and CH= CHPh), 7.51 (2H, m, ArH); m / z (ES⁺) 253 ([M + H]⁺).
[0130]
Example 41
(E) -N-phenylcinnamamidine hydrochloride
Step 1: (E) -S- (2-naphthylmethyl) thiocinnamimidate hydrobromide
2-Bromomethylnaphthalene (371.2 mg, 1.68 mmol) was added to thiocinnamamide (273.1 mg, 1.67 mmol) [Varnish et al. (IT Barnish, C. W. G. Fishwick, D. R. Hill and C. Szantay, Jr., Tetrahedron, 1989, 45, 6771)] in chloroform (5 mL). The mixture was heated at reflux for 1.5 hours, allowed to cool, and diluted with diethyl ether (5 mL). The crystalline solid was collected by suction, washed with 50% chloroform in diethyl ether, then with diethyl ether and dried in vacuo to give the title compound as a pale yellow solid (436.6mg, 68%). δ_H(360 MHz, CDCl₃5.11 (2H, s, ArCH)₂S), 7.41 to 7.55 (6H, m, ArH), 7.66 (2H, m, ArH), 7.76 (1H, d, J16.2 Hz, CH = CHPh), 7.83 to 7.88 (3H, m, ArH), 7.96 (1H, d, J16.2 Hz, CH= CHPh), 8.02 (1H, s, ArH), 11.47 (1H, brs, NH), 12.28 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 304 ([M + H]⁺), 141 (100%).
[0131]
Step 2: (E) -N-phenylcinnamamidine hydrochloride
Add aniline (51 μL, 0.56 mmol) to a solution of (E) -S- (2-naphthylmethyl) -thiocinnamimidate hydrobromide (216.1 mg, 0.56 mmol) in chloroform (4 mL). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, treated with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (20 mL) and extracted with methylene chloride (2 x 10 mL). The extracts are combined and dehydrated (MgSO 4₄), Concentrated and the residue was purified by flash chromatography using methylene chloride-methanol-ammonia (180: 8: 1) as eluent. The purified product, free base (50.2 mg), was dissolved in methylene chloride and treated with 1 M HCl in diethyl ether (0.29 mL). The mixture was evaporated and the residue was recrystallized from methanol-diethyl ether to give the title compound (38.0 mg, 26%). δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 7.04 (1H, d, J16.1 Hz, CH = C)HPh), 7.41 to 7.47 (3H, m, ArH), 7.52 to 7.59 (5H, m, ArH), 7.65 (2H, m, ArH), 8.06 (1H, d, J16.1Hz, CH= CHPh), 8.72 (1H, brs, NH), 9.67 (1H, brs, NH), 11.73 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 223 ([M + H]⁺).
[0132]
Example 42
(E) -N-benzyl-2-chlorocinnamamidine hydrochloride
Step 1: 2- (diethylphosphono) -S- (2-naphthylmethyl) thioacetimidate hydrobromide
2-Bromomethylnaphthalene (5.23 g, 23.7 mmol) was added to a solution of diethyl (2-amino-2-thioxoethyl) phosphonate (5.00 g, 23.7 mmol) in chloroform (50 mL). The mixture was heated at reflux for 1.5 hours, allowed to cool, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with acetone and the resulting white solid was collected by suction to give the title compound (7.84g, 77%). δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 1.22 (6H, t, 7.0 Hz, 2 × OCH)₂CH ₃) 3.81 (2H, d, J22Hz, CH₂P), 4.09 (4H, m, 2 × OCH ₂CH₃), 4.85 (2H, s, ArCH₂S), 7.56 (3H, m, ArH), 7.89-7.98 (3H, m, ArH), 8.04 (1H, s, ArH); m / z (ES⁺) 352 ([M + H]⁺).
[0133]
Step 2: N-benzyl-2- (diethylphosphono) acetamidine hydrobromide
Benzylamine (0.54 mL, 4.95 mmol) was added to 2- (diethylphosphono) -S- (2-naphthylmethyl) thioacetimidate hydrobromide (2.1187 g, 4.90 mmol) in ethanol ( 10 mL). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, allowed to warm, and diluted to the cloud point with diethyl ether. It was allowed to cool to give a crystalline solid, which was collected by suction, washed with 10% ethanol in diethyl ether, then with diethyl ether and dried in vacuo to give the title compound (0.8520 g , 48%). δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 1.24 (6H, t, 7.0 Hz, 2 × OCH)₂CH ₃) 3.22 (2H, d, J22Hz, CH₂P), 4.09 (4H, m, 2 × OCH ₂CH₃), 4.53 (2H, s, ArCH₂N), 7.40 (5H, m, ArH), 9.04 (1H, vbrs, NH), 9.24 (1H, vbrs, NH), 9.94 (1H, vbrs, NH); m / z (ES⁺) 285 ([M + H]⁺).
[0134]
Step 3: (E) -N-benzyl-2-chlorocinnamamidine hydrochloride
N-benzyl-2- (diethylphosphono) acetamidine hydrobromide (196.0 mg, 0.537 mmol), 2-chlorobenzaldehyde (63 μL, 0.56 mmol) and potassium carbonate (324.2 mg, 2.35 mmol) ) In tetrahydrofuran (10 mL) was heated to reflux for 6 hours with rapid stirring. The reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted with methylene chloride (2 x 25 mL). The extracts are combined and dehydrated (MgSO 4₄), Concentrated, the residue dissolved in methanol and treated with 1 M HCl in diethyl ether (0.6 mL). The mixture was evaporated and the resulting solid was recrystallized twice from methanol-diethyl ether to give the title compound (57.5 mg, 35%). δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 4.65 (2H, brs, PhCH₂N), 6.96 (1H, d, J16.4 Hz, CH = CHAr), 7.38 (1H, m, ArH), 7.43 (4H, m, ArH), 7.47 to 7.53 (2H, m, ArH), 7.59 (1H, m, ArH) , 7.78 (1H, m, ArH), 8.09 (1H, d, J16.4 Hz, CH= CHAr), 9.10 (1H, brs, NH), 9.64 (1H, brs, NH), 10.36 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 271/273 ([M + H]⁺).
[0135]
The following example compounds were prepared in a manner similar to that described above.
[0136]
Example 43
(E) -N-benzyl-3-chlorocinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 4.63 (2H, d, J4.4Hz, PhCH)₂NH), 6.97 (1H, d, J16.4 Hz, CH = CHAr), 7.35 to 7.43 (5H, m, ArH), 7.55 (3H, m, ArH), 7.65 (1H, s, ArH), 7.89 (1H, d, J16. 4Hz, CH= CHAr), 9.08 (1H, brs, NH), 9.55 (1H, brs, NH), 10.27 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 271/273 ([M + H]⁺).
[0137]
Example 44
(E) -N-benzyl-4-chlorocinnamamidine hydrochloride
δ_H(400 MHz, DMSO-d₆) 4.61 (2H, d, J 5.8 Hz, PhCH₂NH), 6.86 (1H, d, J16.4 Hz, CH = CHAr), 7.33 to 7.45 (5H, m, ArH), 7.56 to 7.63 (4H, m, ArH), 7.85 (1H, d, J16.4 Hz, CH= CHAr), 8.98 (1H, brs, NH), 9.44 (1H, brs, NH), 10.16 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 271/273 ([M + H]⁺).
[0138]
Example 45
(E) -N-benzyl-4-fluorocinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 4.61 (2H, d, J 5.9 Hz, ArCH)₂N), 6.80 (1H, d, J16.4Hz, CH= CHAr), 7.40 (7H, m, ArH), 7.67 (2H, m, ArH), 7.86 (1H, d, J16.5 Hz, CH = CHAr), 9.40 (1H, brs, NH), 9.97 (1H, brs, NH), 10.1 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 255 ([M + H]⁺).
[0139]
Example 46
(E) -N-benzyl-4-methoxycinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 3.83 (3H, s, ArOCH)₃), 4.60 (2H, d, J 5.9 Hz, ArCH₂N), 6.69 (1H, d, J16.3Hz, CH= CHAr), 7.06 (2H, d, J8.8 Hz, ArH), 7.41 (5H, m, ArH), 7.56 (2H, d, J8.8 Hz, ArH), 7.82 (1H) , D, J16.4 Hz, CH = CHAr); m / z (ES⁺) 267 ([M + H]⁺).
[0140]
Example 47
(E) -N-benzyl-3-methoxycinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 3.81 (3H, s, ArOCH)₃), 4.61 (2H, s, ArCH)₂N), 6.88 (1H, d, J16.5 Hz, CH= CHAr), 7.41 (5H, m, ArH), 7.07 (1H, m, ArH), 7.16 (2H, m, ArH), 7.40 (6H, m, ArH), 7. 83 (1H, d, J16.4 Hz, CH = CHAr); m / z (ES⁺) 267 ([M + H]⁺).
[0141]
Example 48
(E) -N-benzyl-2-methoxycinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 3.90 (3H, s, ArOCH)₃), 4.60 (2H, d, J 5.9 Hz, ArCH₂N), 6.95 (1H, d, J16.6 Hz, CH= CHAr), 7.41 (5H, m, ArH), 7.06 (1H, t, J7.4Hz, ArH), 7.16 (1H, d, J8.3Hz, ArH), 7.45 (6H , M ArH), 7.98 (1H, d, J16.6 Hz, CH = CHAr), 9.9 (1H, brs, NH), 9.40 (1H, brs, NH), 10.10 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 267 ([M + H]⁺).
[0142]
Example 49
(E) -N-benzyl-3,4-difluorocinnamamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 4.62 (2H, s, ArCH)₂N), 6.87 (1H, d, J16.4 Hz, CH= CHAr), 7.35-7.48 (6H, m, ArH), 7.57 (1H, m, ArH), 7.71 (1H, m, ArH), 7.82 (1H, d, J16). .4 Hz, CH = CHAr), 9.03 (1H, brsNH), 9.49 (1H, brs, NH), 10.22 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 272 [M + H]⁺).
[0143]
Example 50
(E) -N-benzyl-3-cyclohexaneacrylamidine hydrochloride
δ_H(360 MHz, DMSO-d₆) 1.07 to 1.35 (5H, m, AlkH), 1.62 to 1.74 (5H, m, AlkH), 2.19 to 2.26 (1H, m, AlkH), 4.53 ( 2H, s, ArCH₂N), 1.91 (2H, m, AlkH), 6.06 (1H, dd, J16.2 Hz, 1.1 Hz, CH= CHc-Hex), 7.04 (1H, dd, J16.2 Hz, 6.6 Hz, CH = CHc-Hex), 7.33-7.46 (5H, m, ArH), 9.00 (1H, brs, NH), 9.21 (1H, brs, NH), 10.00 (1H, brs, NH); m / z (ES⁺) 243 ([M + H]⁺).

Claims (11)

A compound of the following formula I or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or prodrug of said compound.

[Where,
R ¹ is C _1-6 alkyl, C _3-7 cycloalkyl, C _3-7 cycloalkyl (C _1-6 ) alkyl, aryl, aryl (C _1-6 ) alkyl or heteroaryl (C _1-6 ) alkyl Represents any of the groups optionally substituted;
R ² represents C _3-7 cycloalkyl, aryl or heteroaryl; any of which groups may be substituted;
R ³ represents hydrogen or C _1-6 alkyl; or R ¹ and R ³ together with the intervening nitrogen atom form an optionally substituted isoquinoline ring. ] 2. A compound according to claim 1 represented by formula IIA and pharmaceutically acceptable salts, hydrates or prodrugs of said compound.

[Where,
R ² and R ³ are as defined in claim 1;
R ²¹ represents _{hydrogen, C 1-6} alkyl, aryl, halogen, trihalo _{(C 1- 6)} alkyl, _hydroxyl, a _{C 1-6} alkoxy or trihalo _{(C 1-6)} alkoxy;
R ²² represents hydrogen or halogen. ] 2. A compound according to claim 1 represented by formula IIB and pharmaceutically acceptable salts, hydrates or prodrugs of said compound.

[Where,
R ¹ and R ³ are as defined in claim 1;
R ³¹ represents hydrogen, C _1-6 alkyl, halogen or C _1-6 alkoxy;
R ³² represents hydrogen or halogen. ] 4. A compound according to any one of claims 1 to 3 represented by the following formula IIC: and a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or prodrug of said compound.

[Where,
R ³ is as defined in claim 1;
R ²¹ and R ²² are as defined in claim 2;
R ³¹ and R ³² are as defined in claim 3. ] 5. The compound of claim 4, represented by the following formula IID: and a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or prodrug of said compound.

[Where,
R ³ is as defined in claim 1;
R ²¹ and R ²² are as defined in claim 2;
R ³¹ is as defined in claim 3. ] (E) -N- (3-iodobenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (benzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (4-chlorobenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (2-chlorobenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (3-chlorobenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (4-fluorobenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (4-trifluoromethylbenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (4-methoxybenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (4-methylbenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (3-methylbenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (2-methylbenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (3,4-dichlorobenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (2-phenylethyl) cinnamamidine;
(E) -N- (R) -α-methylbenzylcinnamamidine;
(E) -N- (S) -α-methylbenzylcinnamamidine;
(E) -N- (3-trifluoromethylbenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (3,5-dichlorobenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (2-methoxybenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (3-methoxybenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (2-trifluoromethylbenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (2,5-dichlorobenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (3-bromobenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (4-pyridylmethyl) cinnamamidine;
(E) -N-methyl-N-benzylcinnamamidine;
(E) -N- (2,3-dichlorobenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (cyclohexylmethyl) cinnamamidine;
(E) -N- (isobutyl) cinnamamidine;
(E) -N- (n-butyl) cinnamamidine;
(E) -N- (2-trifluoromethoxybenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (3-thienylmethyl) cinnamamidine;
(E) -N- (2-bromobenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (2-ethoxybenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (2-phenylbenzyl) cinnamamidine;
(E) -N- (2-furylmethyl) cinnamamidine;
(E) -N- (cyclohexyl) cinnamamidine;
(E) -N- (3-methyl-1-butyl) cinnamamidine;
(E) -2- (3-phenyl-1-imino-2-propenyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
(E) -N- (n-pentyl) cinnamamidine;
(E) -N- (3-phenyl-1-propyl) cinnamamidine;
(E) -N- (2-hydroxybenzyl) cinnamamidine;
(E) -N-phenylcinnamamidine;
(E) -N-benzyl-2-chlorocinnamamidine;
(E) -N-benzyl-3-chlorocinnamamidine;
(E) -N-benzyl-4-chlorocinnamamidine;
(E) -N-benzyl-4-fluorocinnamamidine;
(E) -N-benzyl-4-methoxycinnamamidine;
(E) -N-benzyl-3-methoxycinnamamidine;
(E) -N-benzyl-2-methoxycinnamamidine;
(E) -N-benzyl-3,4-difluorocinnamamidine;
(E) -N-benzyl-3-cyclohexaneacrylamidine;
And pharmaceutically acceptable salts, hydrates and prodrugs of these compounds. A pharmaceutical composition comprising a compound of formula I as defined in claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or prodrug of said compound in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. 7. A compound according to any one of claims 1 to 6 for use in therapy. Use of a compound according to any one of claims 1 to 6 in the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of neurological and neurodegenerative disorders. It is a manufacturing method of the compound of Claim 1, Comprising:
(A) reacting a compound of formula III with a compound of formula IV:

Wherein R ¹ , R ² and R ³ are as defined in claim 1, and R ^x represents C _1-6 alkyl. Or (B) reacting a compound of formula IV with a compound of formula VII:

Wherein R ¹ , R ² and R ³ are as defined in claim 1. Or (C) reacting a compound of formula XI with a compound of formula XII:

Wherein R ¹ , R ² and R ³ are as defined in claim 1. And (D) then, if desired, converting the compound of formula I initially obtained into another compound of formula I by standard methods. A method for the treatment and / or prevention of neurological and neurodegenerative disorders, comprising administering to a patient in need of such treatment an effective amount of a compound of formula I as defined in claim 1 or a pharmaceutical preparation of said compound. Administering a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or prodrug.