JP2004500337A - Use of fluoroquinolone compounds against bacteria - Google Patents

Abstract

The present invention relates, in part, to a novel method for identifying the use of quinolone antibiotics, particularly gemifloxacin compounds, against certain bacteria, especially pathogenic bacteria.

Description

　　　　　　　　　　Ｉ
の無水（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を包含する新規なキノリン（ナフチリジン）カルボン酸誘導体を開示している。
【０００３】
ＰＣＴ／ＫＲ９８／０００５１は、（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホネートおよびセスキ水和物を包含するその水和物を開示している。
本明細書において、ある種の細菌、例えば、限定するものではないが、ＭＴＢ、腸病原菌、ある種のグラム陽性菌、呼吸器病原体、生殖器病原菌、嫌気性病原菌、尿路病原菌、院内グラム陰性菌および腸病原菌に対するジェミフロキサシン化合物を使用してなされる有意な知見が提供される。本明細書において、本発明のジェミフロキサシンの活性が、本明細書でより詳細に記載するように、多くのキノロンよりも優れていることの証明を開示する。したがって、ジェミフロキサシン化合物は、通常の経口治療に耐性のあるものを含む一連の細菌によって引き起こされる臨床状の兆候を治療し、それにより未だ応じられていない医学的要望を満たす有益な化合物である。
【０００４】
発明の概要
本発明の目的は、ＭＴＢ病原菌の代謝の調整方法であって、ＭＴＢ病原菌を、抗菌的に有効量のキノロン、特にジェミフロキサシン化合物、または抗菌的に有効なその誘導体を含んで成る組成物に接触させる工程を特徴とする方法である。
本発明のさらなる目的は、上記ＭＴＢ病原菌が：ＭＴＢ株Ｈ３７Ｒｖ、ＲＭＴＢ株およびＳＭＴＢ株から成る群から選択される方法である。
また、本発明により、ＭＴＢ病原菌による細菌感染症の治療または予防方法であって、抗菌的に有効量のキノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物を、ＭＴＢ病原菌に感染症している疑いのある、または危険性のある哺乳類に投与する工程を特徴とする方法を提供する。
本発明により、上記細菌が：ＭＴＢ株Ｈ３７Ｒｖ、ＲＭＴＢ株およびＳＭＴＢ株から成る群から選択される、さらに好ましい方法が提供される。
本発明の目的は、腸病原菌を、抗菌的に有効量のキノロン、特にジェミフロキサシン化合物、または抗菌的に有効なその誘導体を含んで成る組成物に接触させる工程を特徴とする腸病原菌の代謝の調節方法である。
【０００５】
本発明のさらなる目的は、上記腸病原菌が：サルモネラ種（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）（例えば、エス・ハーダー（Ｓ． ｈａｄａｒ）、エス・ウイルヒョウ（Ｓ． ｖｉｒｃｈｏｗ）、エス・チオンゲ（Ｓ． ｔｓｈｉｏｎｇｗｅ）およびエス・ニューポート（Ｓ． ｎｅｗｐｏｒｔ））、ハフニア・アルベイ（Ｈａｆｎｉａ ａｌｖｅｉ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、シゲラ種（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｐｐ．）、アエロモナス種（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．）およびカンピロバクター・イェユニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）から成る群から選択される方法である。
また、本発明により、腸病原菌による細菌感染症の治療または予防方法であって、抗菌的に有効量の、キノロン、特にジェミフロキサシンを含んで成る組成物を、腸病原菌に感染している疑いのある、または危険性のある哺乳類に投与する工程を特徴とする方法を提供する。
本発明により、上記細菌が：サルモネラ種（例えば、エス・ハーダー、エス・ウイルヒョウ、エス・チオンゲおよびエス・ニューポート）、ハフニア・アルベイ、エルシニア・エンテロコリチカ、シゲラ種、アエロモナス種およびカンピロバクター・イェユニから成る群から選択されるさらなる好ましい方法を提供する。
【０００６】
本発明の目的は、グラム陽性病原菌の代謝の調節方法であって、グラム陽性病原菌を、抗菌的に有効量の、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物、または抗菌的に有効なその誘導体を含んで成る組成物に接触させる工程を特徴とする方法である。
本発明のさらなる目的は、グラム陽性病原菌が：ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｈｅｕｍｏｎｉａｅ）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｇｅｎｅｓ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）およびエンテロコッカス・フェカーリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）から成る群から選択される方法である。
また、本発明により、グラム陽性病原菌による細菌感染症の治療または予防方法であって、抗菌的に有効量の、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物を、グラム陽性病原菌に感染している疑いのある、または危険性のある哺乳類に投与する工程を特徴とする方法を提供する。
本発明により、上記細菌が、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ヘモフィルス・インフルエンゼ、モラクセラ・カタラーリス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、スタフィロコッカス・アウレウスおよびエンテロコッカス・フェカーリスから成る群から選択される、さらに好ましい方法が提供される。
【０００７】
本発明の好ましい目的は、呼吸器病原菌の代謝の調節方法であって、呼吸器病原菌を、抗菌的に有効量のキノロン、特にジェミフロキサシン化合物、または抗菌的に有効なその誘導体を含んで成る組成物に接触させることを特徴とする方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、上記呼吸器病原菌が、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ヘモフィルス・インフルエンゼ、モラクセラ・カタラーリス、スタフィロコッカス・アウレウスおよびクレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）から成る群から選択される方法である。
また、本発明により、呼吸器病原菌による細菌感染症の治療および予防方法であって、抗菌的に有効量のキノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物を、呼吸器病原菌に感染している疑いのある、または危険性のある哺乳類に投与する工程を特徴とする方法が提供される。
本発明により、上記細菌が、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ヘモフィルス・インフルエンゼ、モラクセラ・カタラーリス、スタフィロコッカス・アウレウスおよびクレブシエラ・ニューモニエから成る群から選択されるさらに好ましい方法が提供される。
本発明の目的は、呼吸器病原菌の代謝の調節方法であって、呼吸器病原菌を、抗菌的に有効量のキノロン、特にジェミフロキサシン化合物、または抗菌的に有効なその誘導体を含んで成る組成物に接触させる工程を特徴とする方法である。
本発明のさらなる目的は、上記呼吸器病原菌が、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびヘモフィルス・インフルエンゼから成る群から選択される方法である。
【０００８】
また、本発明により、呼吸器病原菌による細菌感染症の治療または予防方法であって、抗菌的に有効量のキノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物を、呼吸器病原菌に感染している疑いのある、または危険のある哺乳類に投与する工程を特徴とする、方法が提供される。
本発明により、上記細菌が、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびヘモフィルス・インフルエンゼから選択されるさらに好ましい方法が提供される。
本発明の目的は、呼吸器病原菌の代謝の調節方法であって、呼吸器病原菌を、抗菌的に有効量のキノロン、特にジェミフロキサシン化合物、または抗菌的に有効なその誘導体を含んで成る組成物に接触させる工程を特徴とする方法である。
本発明のさらなる態様は、上記呼吸器病原菌が：ヘモフィルス・インフルエンゼ、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、イー・コリ（Ｅ． ｃｏｌｉ）、ピー・アエルギノーザ（Ｐ． ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびモラクセラ・カタラーリスから成る群から選択される方法である。
また、本発明により、呼吸器病原菌による細菌感染症の治療または予防方法であって、抗菌的に有効量のキノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物を、呼吸器病原菌に感染している疑いのある、または危険性のある哺乳類に投与する工程を特徴とする方法が提供される。
本発明により、上記細菌が、ヘモフィルス・インフルエンゼ、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、イー・コリ、ピー・アエルギノーザおよびモラクセラ・カタラーリスから成る群から選択されるさらに好ましい方法が提供される。
【０００９】
本発明の目的は、呼吸器または尿路病原菌の代謝の調節方法であって、呼吸器または尿路病原菌を、抗菌的に有効量のキノロン、特にジェミフロキサシン化合物、または抗菌的に有効なその誘導体を含んで成る組成物に接触させる工程を特徴とする方法である。
本発明のさらなる目的は、呼吸器または尿路病原菌が：スタフィロコッカス・アウレウス（オキサシリン感受性、オキサシリン耐性、およびキノロン耐性株を含有）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（オキサシリン感受性、オキサシリン耐性株を含有）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（キノロン耐性、アモキシシリン感受性、アモキシシリン耐性、エリスロマイシン感受性およびエリスロマイシン耐性株を含有）、ストレプトコッカス・ピオゲネス、エンテロコッカス・フェカーリス（シプロフロキサシン感受性およびシプロフロキサシン耐性株を含有）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）（ｖａｎＡおよびｖａｎＢバンコマイシン耐性株を含有）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ）（ｖａｎＣ１を含有）、エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）（シプロフロキサシン感受性およびシプロフロキサシン耐性株を含有）、シトロバクター・フロインディー（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｎｄｉｉ）、クレブシエラ・ニューモニエ、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、サルモネラ種、シゲラ種、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、セラチア・マルケセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナス・アエルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ブコルデリア・セパシア（Ｂｕｋｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、ステノトロフェモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、アシネトバクター・カルコアセティクス（Ａｃｉｎｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、ヘモフィルス・インフルエンゼ、モラクセラ・カタラーリスおよびナイセリア・ゴノレエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｂｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）から成る群から選択される方法である。
【００１０】
また、本発明は、呼吸器または尿路病原菌による細菌感染症の治療または予防方法であって、抗菌的に有効量の、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物を、呼吸器または尿路病原菌に感染している疑いのある、または危険性のある哺乳類に投与する工程を特徴とする方法を提供する。
本発明は、上記細菌が、スタフィロコッカス・アウレウス（オキサシリン感受性、オキサシリン耐性、およびキノロン耐性株を含む）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（オキサシリン感受性、オキサシリン耐性株を含む）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（キノロン耐性、アモキシシリン感受性、アモキシシリン耐性、エリスロマイシン感受性およびエリスロマイシン耐性株を含む）、ストレプトコッカス・ピオゲネス、エンテロコッカス・フェカーリス（シプロフロキサシン感受性およびシプロフロキサシン耐性株を含む）、エンテロコッカス・フェシウム（ｖａｎＡおよびｖａｎＢバンコマイシン耐性株を含む）、エンテロコッカス・ガリナラム（ｖａｎＣ１を含む）、エシェリヒア・コリ（シプロフロキサシン感受性およびシプロフロキサシン耐性株を含む）、シトロバクター・フロインディー、クレブシエラ・ニューモニエ、クレブシエラ・オキシトカ、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカエ、サルモネラ種、シゲラ種、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス、モルガネラ・モルガニイ、プロビデンシア・レットゲリ、セラチア・マルケセンス、シュードモナス・アエルギノーザ、ブコルデリア・セパシア、ステノトロフェモナス・マルトフィリア、アシネトバクター・カルコアセティクス、ヘモフィルス・インフルエンゼ、モラクセラ・カタラーリスおよびナイセリア・ゴノレエから成る群から選択される、さらに好ましい方法を提供する。
【００１１】
本発明の目的は、嫌気性病原菌の代謝の調節方法であって、嫌気性病原菌を、抗菌的に有効量の、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物、または抗菌的に有効なその誘導体を含んで成る組成物に接触させる工程を特徴とする方法である。
本発明のさらなる態様は、嫌気性病原菌が、ペプトストレプトコッカス・アネロビウス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ）、ペプトストレプトコッカス・アッサカロリティカス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ペプトストレプトコッカス・インドリカス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｄｏｌｉｃｕｓ，）、ペプトストレプトコッカス・マグヌス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍａｇｎｕｓ）、ペプトストレプトコッカス・ミクロス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｉｃｒｏｓ）、ペプトストレプトコカス・プレボティイ（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｒｅｖｏｔｉｉ）、スタフィロコッカス・サッカロリティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ）、アトポビウム・パルブルス（Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｓ）、ストレプトコッカス・コンステラータス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ）、ストレプトコッカス・インターメディウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、ゲメラ・モルビロルム（Ｇｅｍｅｌｌａ ｍｏｒｂｉｌｌｏｒｕｍ）、クロストリジウム・クロストリディイフォルメ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｏｆｏｒｍｅ）、クロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、クロストリジウム・セプチカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｅｐｔｉｃｕｍ）、クロストリジウム・ソルデリイ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｏｒｄｅｌｌｉｉ）、クロストリジウム・ラモーサム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｒａｍｏｓｕｍ）、プロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）、プロピオニバクテリウム・グラヌローサム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍ）、ユウバクテリウム・レンタム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｎｔｕｍ）、アクチノマイセス・オドントリチカス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビフィドバクテリウム・アドレッセンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ）、ビフィドバクテリウム・ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリユム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ）、ビフィドバクテリウム・ロングム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）、ビフィドバクテリウム・シュードロングム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ）、ラクトバシラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、ラクトバシラス・ブレビス亜種ブレビス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ ｓｕｂｓｐ． Ｂｒｅｖｉｓ）、ラクトバシラス・カゼイ亜種カゼイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｓｅｉ ｓｕｂｓｐ． ｃａｓｅｉ）、ラクトバシラス・フェルメンタム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ）、ラクトバシラス・プランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、ラクトバシラス・レウテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ）、ラクトバシラス・サリバリウム亜種サリバリウム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ ｓｕｂｓｐ． ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・ブルガタス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ）、バクテロイデス・ディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス・オバーテス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ）、バクテロイデス・シータイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ユニフォルミス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、バクテロイデス・エガーシイ（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ）、バクテロイデス・ウレオリチカス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｒｅｏｌｙｔｉｃｕｓ）、カンピロバクター・グラシリス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｇｒａｃｉｌｉｓ）、スッテレラ・ワズワーセンシス（Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ ｗａｄｓｗｏｒｔｈｅｎｓｉｓ）、プレボテラ・ビビア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｂｉｖｉａ）、プレボテラ・ブッケ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｂｕｃｃａｅ）、プレボテラ・コルボリス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｃｏｒｐｏｒｉｓ）、プレボテラ・ヘパリノリティカ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｈｅｐａｒｉｎｏｌｙｔｉｃａ）、プレボテラ・インターメディア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、プレボテラ・メラニノゲニア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ）、プレボテラ・オラリス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｏｒａｌｉｓ）、プレボテラ・オリス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｏｒｉｓ）、ポルフィロモナス・アサッカロリチカ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ）、ポルフィロモナス・ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｌｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）、フソバクテリウム・ヌクレアタム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）、フソバクテリウム・バリウム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｖａｒｉｕｍ）、フソバクテリウム・ネクロフォーラム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）、バイオフィラ・ワズワーシア（Ｂｉｌｏｐｈｉｌｌａ ｗａｄｓｗｏｒｔｈｉａ）、デスロホモナス・ピグラ（Ｄｅｓｕｌｆｏｍｏｎａｓ ｐｉｇｒａ）、チャプノサイトファグ・オクラセア（Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ ｏｃｈｒａｃｅａ）、ベイヨネラ・パルビュラ（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ｐａｒｖｕｌａ）、ベイヨネラ・ディスパル（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ｄｉｓｐａｒ）、ペプトストレプトコッカス・アネロビウス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ）、プペトストレプトコッカス・アサッカロリティカス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｓｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ペプトストレプトコッカス・マグヌス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍａｇｎｕｓ）、ペプトストレプトコッカス・ミクロス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｉｃｒｏｓ）、プロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）、アクチノマイセス種（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｓｐｐ．）、クロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、バクテロイデス・ディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・シータイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ユニフォルミス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、ビイ・フラジリス群微生物（Ｂ． ｆｒａｇｉｌｉｓ ｇｒｏｕｐ ｏｒｇａｎｉｓｍｓ）（ビイ・カッケ（Ｂ． ｃａｃｃａｅ）、ビイ・エガーシイ（Ｂ． ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ）、ビイ・オバータス（Ｂ． ｏｖａｔｕｓ ））、イミペネム耐性ビイ・フラジリス群微生物（Ｉｍｉｐｅｎｅｍｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｂ． ｆｒａｇｉｌｉｓ ｇｒｏｕｐ ｏｒｇａｎｉｓｍｓ）（ビイ・ディスタソニス（Ｂ． ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）ビイ・フラジリス、（Ｂ． ｆｒａｇｉｌｉｓ））、プレボテラ・ビビア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｂｉｖｉａ）、プレボテラ・インターメディア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、他のプレボテラ種（Ｏｔｈｅｒ Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ポルフィロモナス種（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．）、フソバクテリウム・ヌクレアタム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）およびベイヨネラ種（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ）を含む、グラム陽性およびグラム陰性嫌気性菌から成る群から選択される方法である。
【００１２】
また、本発明により、抗菌的に有効量の、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物を、嫌気性病原菌に感染している疑いのある、または危険のある哺乳類に投与する工程を特徴とする、嫌気性病原菌による細菌感染症の治療または予防方法を提供する。
本発明は、上記細菌が、ペプトストレプトコッカス・アネロビウス、ペプトストレプトコッカス・アッサカロリティカス、ペプトストレプトコッカス・インドリカス、ペプトストレプトコッカス・マグヌス、ペプトストレプトコッカス・ミクロス、ペプトストレプトコカス・プレボティイ、スタフィロコッカス・サッカロリティカス、アトポビウム・パルブルス、ストレプトコッカス・コンステラータス、ストレプトコッカス・インターメディウス、ゲメラ・モルビロルム、クロストリジウム・クロストリディイフォルメ、クロストリジウム・ディフィシレ、クロストリジウム・パーフリンジェンス、クロストリジウム・セプチカム、クロストリジウム・ソルデリイ、クロストリジウム・ラモーサム、プロピオニバクテリウム・アクネス、プロピオニバクテリウム・グラヌローサム、ユウバクテリウム・レンタム、アクチノマイセス・オドントリチカス、ビフィドバクテリウム・アドレッセンティス、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ビフィドバクテリユム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・ロングム、ビフィドバクテリウム・シュードロングム、ラクトバシラス、ラクトバシラス・ブレビス亜種ブレビス、ラクトバシラス・カゼイ亜種カゼイ、ラクトバシラス・フェルメンタム、ラクトバシラス・プランタルム、ラクトバシラス・レウテリ、ラクトバシラス・サリバリウム亜種サリバリウム、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ブルガタス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・オバーテス、バクテロイデス・シータイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・エガーシイ、バクテロイデス・ウレオリチカス、カンピロバクター・グラシリス、スッテレラ・ワズワーセンシス、プレボテラ・ビビア、プレボテラ・ブッケ、プレボテラ・コルボリス、プレボテラ・ヘパリノリティカ、プレボテラ・インターメディア、プレボテラ・メラニノゲニア、プレボテラ・オラリス、プレボテラ・オリス、ポルフィロモナス・アサッカロリチカ、ポルフィロモナス・ジンジバリス、フソバクテリウム・ヌクレアタム、フソバクテリウム・バリウム、フソバクテリウム・ネクロフォーラム、バイオフィラ・ワズワーシア、デスロホモナス・ピグラ、チャプノサイトファグ・オクラセア、ベイヨネラ・パルビュラ、ベイヨネラ・ディスパル、ペプトストレプトコッカス・アネロビウス、プペトストレプトコッカス・アサッカロリティカス、ペプトストレプトコッカス・マグヌス、ペプトストレプトコッカス・ミクロス、プロピオニバクテリウム・アクネス、アクチノマイセス種、クロストリジウム・ディフィシレ、クロストリジウム・パーフリンジェンス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・シータイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、ビイ・フラジリス群微生物（ビイ・カッケ、ビイ・エガーシイ、ビイ・オバータス）、イミペネム耐性ビイ・フラジリス群微生物（ビイ・ディスタソニス、ビイ・フラジリス）、プレボテラ・ビビア、プレボテラ・インターメディア、他のプレボテラ種、ポルフィロモナス種、フソバクテリウム・ヌクレアタムおよびベイヨネラ種を含む、グラム陽性およびグラム陰性嫌気性菌から成る群から選択される、さらに好ましい方法を提供する。
【００１３】
また、本発明の目的は、尿路病原菌の代謝の調節方法であって、尿路病原菌を、抗菌的に有効量の、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物、または抗菌的に有効なその誘導体を含んで成る組成物に接触させる工程を特徴とする方法である。
本発明のさらなる目的は、上記尿路病原菌が：ケー・ニューモニエ（Ｋ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ピー・ミラビリス（Ｐ． ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、イー・コリ、ピー・アエルギノーザ、エス・アウレウス（Ｓ． ａｕｒｅｕｓ）およびイー・フェカーリス（Ｅ． ｆａｅｃａｌｉｓ）から成る群から選択される方法である。
また、本発明により、尿路病原菌による細菌感染症の治療または予防方法であって、抗菌的に有効量の、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物を、尿路病原菌に感染している疑いのある、または危険性のある哺乳類に投与する工程を特徴とする方法を提供する。
本発明により、上記細菌が：ケー・ニューモニエ、ピー・ミラビリス、イー・コリ、ピー・アエルギノーザ、エス・アウレウスおよびイー・フェカーリスから成る群から選択されるさらに好ましい方法を提供する。
【００１４】
本発明の目的は、院内グラム陰性病原菌の代謝の調節方法であって、院内グラム陰性病原菌を、抗菌的に有効量の、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物、または抗菌的に有効なその誘導体を含んで成る組成物に接触させる工程を特徴とする方法である。
本発明のさらなる目的は、上記院内グラム陰性病原菌が：アシネトバクター種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、エンテロバクター種（ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｐｐ．）、プロテウス・ミラビリス、クレブシエラ・ニューモニエ、エシェリヒア・コリおよびシュードモナス・アエルギノーザから成る群から選択される方法である。
また、本発明により、院内グラム陰性病原菌による細菌感染症の治療または予防方法であって、抗菌的に有効量の、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物を、院内グラム陰性病原菌に感染している疑いのある、または危険性のある哺乳類に投与する工程を特徴とする方法を提供する。
本発明により、上記細菌が：アシネトバクター種、エンテロバクター種、プロテウス・ミラビリス、クレブシエラ・ニューモニエ、エシェリヒア・コリおよびシュードモナス・アエルギノーザから成る群から選択されるさらに好ましい方法を提供する。
本発明の目的は、グラム陽性病原菌の代謝の調節方法であって、グラム陽性病原菌を、抗菌的に有効量の、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物、または抗菌的に有効なその誘導体を含んで成る組成物に接触させる工程を特徴とする方法である。
【００１５】
本発明のさらなる目的は、上記グラム陽性病原菌が：ストレプトコッカス・ニューモニエ、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス（メチシリン感受性およびメチシリン耐性株を含む）およびスタフィロコッカス・エピデルミディス（メチシリン感受性およびメチシリン耐性株を含む）から成る群から選択される方法である。
また、本発明により、グラム陽性病原菌による細菌感染症の治療または予防方法であって、抗菌的に有効量の、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物を、グラム陽性病原菌に感染している疑いのある、または危険性のある哺乳類に投与する工程を特徴とする方法を提供する。
本発明は、上記細菌が、ストレプトコッカス・ニューモニエ、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス（メチシリン感受性およびメチシリン耐性株を含む）およびスタフィロコッカス・エピデルミディス（メチシリン感受性およびメチシリン耐性株を含む）から成る群から選択されるさらに好ましい方法を提供する。
本発明の目的は、腸病原菌の代謝の調節方法であって、腸病原菌を、抗菌的に有効量の、キノロン、特にジェミフロキサシン、または抗菌的に有効なその誘導体を含んで成る組成物に接触させる工程を特徴とする方法である。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、上記腸病原菌が、サルモネラ種（エス・エンテリティディス（Ｓ． ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、エス・ティフィムリウム（Ｓ． ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、エス・ウイルヒョウ、エス・チオンゲ、エス・ニューポート、エス・オヒオ（Ｓ． ｏｈｉｏ）、エス・ハーダーおよびエス・ジェオルジア（Ｓ． ｇｅｏｒｇｉａ）を含む）、ハフニア・アルベイ、エルシニア・エンテロコリチカ、シゲラ種（エス・ソンネイ（Ｓ． ｓｏｎｎｅｉ）、エス・フレクスネリ（Ｓ． ｆｌｅｘｎｅｒｉ）およびエス・ボイディイ（Ｓ． ｂｏｙｄｉｉ）を含む）、アエロモナス種（エー・ヒドロフィラ（Ａ． ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）およびエー・ソブリア（Ａ． ｓｏｂｒｉａ）を含む）およびカンピロバクター・イェユニから成る群から選択される方法である。
また、本発明により、腸病原菌による細菌感染症の治療または予防方法であって、抗菌的に有効量の、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物を、腸病原菌に感染している疑いのある、または危険性のある哺乳類に投与する工程を特徴とする方法を提供する。
【００１７】
本発明は、上記細菌が、サルモネラ種（エス・エンテリティディス、エス・ティフィムリウム、エス・ウイルヒョウ、エス・チオンゲ、エス・ニューポート、エス・オヒオ、エス・ハーダーおよびエス・ジェオルジアを含む）、ハフニア・アルベイ、エルシニア・エンテロコリチカ、シゲラ種（エス・ソンネイ、エス・フレクスネリおよびエス・ボイディイを含む）、アエロモナス種（エー・ヒドロフィラおよびエー・ソブリアを含む）およびカンピロバクター・イェユニから成る群から選択されるさらに好ましい方法を提供する。
上記の代謝の調節が、上記細菌の増殖を阻害する、または上記細菌を死滅する好ましい方法を提供する。
上記細菌との上記接触が、上記組成物を哺乳類、特にヒト中に導入するさらなる工程を含む、さらに好ましい方法を提供する。
よりさらに好ましい方法は、ジェミフロキサシンメシレート、ジェミフロキサシンメシレート水和物、ジェミフロキサシンメシレートヘミ水和物、ジェミフロキサシンメシレートセスキ水和物から成る群から選択されるジェミフロキサシン（ｇｅｍｉｆｌｏｘａｃｉｎ）化合物を含む。
開示される発明の精神および範囲内での種々の変更および修飾は、以下の記載を読み、本開示の他の部分を読むことから当業者に容易に明らかになろう。
【００１８】
発明の記載
本発明は、特に、ＭＴＢに対して、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物を使用する方法を提供する。
本明細書で使用される「ジェミフロキサシン化合物」は、ＷＯ９８／４２７０５として、１９９８年１０月１日付けで公開された特許出願ＰＣＴ／ＫＲ９８／０００５１または特許出願ＥＰ６８８７７２に記載された抗菌活性を有する化合物を意味し、これらの出願を出典明示により本明細書の一部とする。
【００１９】
本発明は、一部、種々のＭＴＢ病原体に拮抗するジェミフロキサシンの比較活性を評価する分析結果に基づいている。これらの分析の目的は、６つのフルオロキノロン：シプロフロキサシン（ｓｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、オフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、レボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、グレパフロキサシン（ｇｒｅｐａｆｌｏｘａｃｉｎ）、トロバフロキサシン（ｔｒｏｖａｆｌｏｘａｃｉｎ）およびジェミフロキサシン（ｇｅｍｉｆｌｏｘａｃｉｎ）のＭＩＣ範囲、ＭＩＣ_５０およびＭＩＣ_９０を測定することであった。　マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（ＭＴＢ）の多薬剤耐性株により引き起こされる結核は、適当な抗菌剤を選択することにおいて治療的攻撃を付与する。キノロンは、これらの感染症の治療に有用な役割を有することができるが、インビトロでの、この群の伝統的および新規薬剤の比較データは不足している。本研究の目的は、インビトロでの、第一線の抗結核剤への異なるレベルの感受性で、ＭＴＢの臨床分離株に対する６つのフルオロキノロンの活性を評価することである。
マイコバクテリウム・ツベルクローシス（ＭＴＢ）の多薬剤耐性株により引き起こされる結核は、医師の抗菌剤の選択に対し、治療的攻撃を与えている。キノロンは、これらの感染症の治療に有用な役割を有することができるが、インビトロでの、この群の伝統的および新規薬剤の比較データは不足している。合計８２のＭＴＢ株を、キノロン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、グレパフロキサシン、トロバフロキサシンおよび新規のジェミフロキサシン化合物（ＳＢ−２６５８０５）に対し、ＮＣＣＬＳ方法（Ｍ２４−Ｔ、１９９５）を使用する割合法で試験した。分析された抗菌剤の濃度範囲は、０．５〜４μｇ／ｍｌ）であり、ＭＴＢ株Ｈ３７Ｒｖを、品質対照として使用した。３７株は、少なくとも１つの最も重要な抗結核剤に耐性（ＲＭＴＢ）であったが、残りは完全に感受性（ＳＭＴＢ）であった。そのＭＩＣ範囲、ＭＩＣ_５０およびＭＩＣ_９０（μｇ／ｍｌ）を試験薬剤に対して得た。
【００２０】
８２のＭＴＢ株のＭＩＣは、ＭＣＣＬＳ判定（Ｍ２４−Ｔ、１９９５）による割合法を使用して評価した。調査したフルオロキノロンは、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、グレパフロキサシン、トロバフロキサシンおよびジェミフロキサシン（ＳＢ−２６５８０５）であった。分析された抗菌剤濃度は、０．５〜４μｇ／ｍｌであった。ＭＴＢ株Ｈ３７Ｒｖを品質対照として使用した。全てのＭＴＢ株は、最も重要な抗結核剤（ピラジンアミドを除く）で、寒天割合法により、すでに試験されている。３７の株は、少なくとも１つの最も重要な抗結核剤に対して耐性（ＲＭＴＢ）であるが、残りは、完全に感受性（ＳＭＴＢ）であった。
レボフロキサシン（ＭＩＣ_９０１μｇ／ｍｌ）は、試験ＭＴＢ株に対して最も大きな活性を示したが、また、シプロフロキサシン、オフロキサシンおよびグレパフロキサシンは、２μｇ／ｍｌのＭＩＣ_９０で良い活性を示した。トロバフロキサシンおよびジェミフロキサシンは、インビトロで、他のキノロンよりもＭＴＢに対して低い活性を示した。一般的には、キノリン活性は、ＭＩＣ_９０の２倍の違いで、ＲＭＴＢ株中よりも、ＳＭＴＢ株中でのほうが高い。
【００２１】
本発明は、ＭＴＢ病原菌の代謝の調節方法を提供する。当業者は、ＭＴＢ病原菌、または、これらの生物に感染した、または感染した疑いのある患者を容易に選択でき、本発明の方法を実行できる。また、本発明の方法に有用な細菌は、本明細書に記載されているものとすることができる。
また、本発明により、ＭＴＢ病原菌による細菌感染症の治療または予防方法であって、抗菌的に有効量の、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物を、ＭＴＢに感染している疑いのある、または危険性のある哺乳類、好ましくはヒトに投与する工程を特徴とする方法が提供される。
本発明の好ましい目的は、上記ＭＴＢ病原菌が：ＭＴＢ株Ｈ３７Ｒｖ、ＲＭＴＢ株およびＳＭＴＢ株から成る群から選択される方法である。また、他のＭＴＢ病原菌もこの方法に含まれる。当業者は、当該分野で公知の他の方法、例えばＭＩＣ試験を使用と同様に、本明細書で与えられたようなこれらの生物を同定できる。
【００２２】
本発明は、特に、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物の、腸病原菌に対する使用方法を提供する。
本発明は、一部、１９９６〜１９９９年に得られた２８８個の臨床分離株に対するジェミフロキサシンの比較活性を評価する分析結果に基づいている。これらの分析の目的は、ジェミフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン（ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、レボフロキサシンおよびナリジクス酸のＭＩＣを、カンピロバクター分離株に関して、５％ヒツジ血液を捕捉したミューラー−ヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）寒天上での寒天希釈法（ＮＣＣＬＳ， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｍ７−Ａ４， Ｖｉｌｌａｎｏｖａ， ＰＡ （１９９７））により、決定することである。
ジェミフロキサシンを、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシンおよびナリジクス酸と比較する。分離株は、好気的に、３５℃で２４時間インキュベートし、カンピロバクター株を除いて、微好気的に、４８時間インキュベートした。サルモネラ種およびシー・イェユニ（Ｃ． ｊｕｊｕｎｉ）の場合を除いて、ＭＩＣ_５０はＭＩＣ_９０と等しく、その場合、ＭＩＣは１ないし２回の希釈で変化する。ナリジクス酸に対する非感受性の割合は０％（エイチ・アルベイ、シゲラ種）〜４．５０％（ワイ．エンテロコリチカ）、６．２５％（アエロモナス種）、２７．００％（サルモネラ種）および６９．２４％（シー・イェユニ）の範囲で評価される。サルモネラ種の１％はグレパフロキサシンに対して非感受性であった。キノロン耐性シー・イェユニは高い割合で検出された。
【００２３】
ジェミフロキサシンは、グラム陰性およびグラム陽性両方の病原体を含む広域抗菌活性スペクトルを有する。腸病原菌分離株に対して使用される伝統的経口抗微生物剤は、近年、インビトロにて活性の乏しいことが明らかにされ、これらの生物に対する新規のキノロンを試験する必要性が強調されている。
急性胃腸炎の患者から由来の、１０６個のサルモネラ種、３２個のハフニア・アルベイ、２２個のエルシニア・エンテロコリチカ、２１個のシゲラ種、１６個のアエロモナス種および９１個のカンピロバクター・イェユニを含む、合計２８８個の腸病原菌分離株を調べた。細菌は、１９９６〜９９年の間に単離され、その分離株は、研究されるまで、−８０℃で、スキムミルク中に保存された。試験される８つのキノロンは、ジェミフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシンおよびナリジクス酸である。シー・イェユニ分離株用に５％ヒツジ血液を捕捉したミューラー−ヒントン寒天上での寒天希釈法（ＮＣＣＬＳ， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｍ７−Ａ４， Ｖｉｌｌａｎｏｖａ， ＰＡ （１９９７））によりＭＩＣを測定した。微好気性雰囲気をカンピーパック（Ｃａｍｐｙ Ｐａｃｋ）を使用して得、４８時間インキュベートする、シー・イェユニ分離株を除き、プレートを好気的に３５℃で２４時間インキュベートした。全ての生物を、約１０^４ＣＦＵ／スポットの接取原で試験した。ＭＩＣは、細菌の増殖が見られない最低の抗菌剤濃度と定義した。エシェリヒア・コリＡＴＣＣ２５９２２、スタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ２９２１３およびシュードモナス・アエルギノーザＡＴＣＣ２７８５３を、対照として使用した。感受性分離株の百分率を定義するために使用される抗微生物感受性休止点（ｂｒｅａｋｐｏｉｎｔ）は次のとおりである；ジェミフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシンおよびシプロフロキサシン１μｇ／ｍｌ；オフロキサシンおよびレボフロキサシン２μｇ／ｍｌ；ノルフロキサシン４μｇ／ｍｌ；およびナリジクス酸１６μｇ／ｍｌ。
【００２４】
表１は２８８個の腸病原菌分離株に対するジェミフロキサシンおよび７つの他のキノロンの活性を示す。表２は、シプロフロキサシンに関するＭＩＣが≧０．２５μｇ／ｍｌである６つのサルモネラ種（エス・ハーダー、ｎ＝２；エス・ウイルヒョウ、ｎ＝２；エス・チオンゲ、ｎ＝１；およびエス・ニューポート、ｎ＝１）に対して試験されたすべてのキノロンのＭＩＣを示し、それは数人の専門化によって臨床的に有意に耐性であると考えられる。本明細書の腸病原菌株の６つの群に対して、ジェミフロキサシンの活性が測定された。
エイチ・アルベイおよびシゲラ種の分離株はすべて、所定の休止点で研究された全てのキノロンに対して、感受的である。研究された１０６のサルモネラ種のうち、２７％の分離株はナリジクス酸に対して感受的ではなく、１％はグレパフロキサシンに対して感受的ではない。全ての株は、他の６つのキノロンに対して感受的である。研究されたワイ・エンテロコリチカおよびアエロモナス種の分離株のうち、１００％は、ただしナリジクス酸を除いては、試験されたキノロンに対して感受的であり、非感受性株の割合は、各々、４．５％および６．３％である。ほんの３１．９％の株が試験したすべての抗微生物剤に対して感受的である、高い発生率のキノロン耐性シー・イェユニが検出される。ＭＩＣが１ないし２回の希釈により異なる、サルモネラ種およびシー・イェユニを除き、ＭＩＣ_５０はＭＩＣ_９０と等しい。ＭＩＣ≧０．２５μｇ／ｍｌ（臨床的に有意に耐性であると数人の専門化により考えられる）のシプロフロキサシンを用いて６種のサルモネラ種に対して、ジェミフロキサシンのＭＩＣは、研究された他のフルオロキノロンのＭＩＣよりも低い１ないし４回の希釈である。ジェミフロキサシンおよびシプロフロキサシンは、重量に対して、本研究において試験された最も活性な化合物である。
【００２５】
表１．インビトロでの、腸病原菌株に対するジェミフロキサシンおよび７つの他のキノロンの活性
【表１】

【００２６】
【表２】

【００２７】
【表３】

【００２８】
表２．シプロフロキサシンに関するＭＩＣが≧０．２５μｇ／ｍｌであった、６つのサルモネラ種に対して試験されたキノロンのＭＩＣ
【表４】

【００２９】
本発明は、腸病原菌の代謝の調節方法を提供する。当業者は、容易に腸病原菌、またはこれらの生物に感染した、または感染した疑いのある患者を選択することができ、本発明の方法を実行できる。また、本発明の方法に有用な細菌は、本明細書に記載されたものとすることができる。
また、本発明は、腸病原菌による細菌感染症の治療または予防方法であって、抗菌的に有効量のキノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物を、腸病原菌に感染している疑いのある、または危険性のある哺乳類、特にヒトに投与する工程を特徴とする方法を提供する。
【００３０】
本発明の好ましい態様は、上記腸病原菌が：サルモネラ種（例えば、エス・ハーダー、エス・ウイルヒョウ、エス・チオンゲおよびエス・ニューポート）ハフニア・アルベイ、エルシニア・エンテロコリチカ、シゲラ種、アエロモナス種およびカンピロバクター・イェユニから成る群から選択される方法を提供する。また、他の腸病原菌は、この方法に含まれる。当業者は、当該分野において公知の他の方法、例えばＭＩＣ試験の使用と同様に、本明細書で提供されるようにこれらの生物を同定できる。
本発明は、特に、グラム陽性菌に対する、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物の使用方法を提供する。
本発明は、一部、種々のグラム陽性球菌病原体に対するジェミフロキサシンの比較活性を評価する分析結果に基づいた。これらの分析の目的は、ジェミフロキサシンおよび比較キノロンのＭＩＣを測定することであった。
【００３１】
ジェミフロキサシンを、他のキノロン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシンおよびトロバフロキサシン（ＣＩＰ＝シプロフロキサシン、ＯＦＬ＝オフロキサシン、ＬＥＶ＝レボフロキサシン、ＴＲＯ＝トロバフロキサシン、ＧＥＭ＝ジェミフロキサシン）と、および他の一般に使用される抗菌剤（ペニシリン、アモキシシリン／クラブラナート、セフロキシム、セフトリアキソン、コ・トリモキサゾールおよびアジトロマイシン）と比較した。研究された生物は、１９９８〜９９年の間に、アルゼンチンのブエノスアイレスの医療センターで単離されたストレプトコッカス・ニューモニエ、ヘモフィルス・インフルエンゼ、モラクセラ・カタラーリス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、スタフィロコッカス・アウレウスおよびエンテロコッカス・フェカーリスの株であった。大量希釈寒天法をＮＣＣＬＳの指針に従って使用した。９０個の実験したエス・ニューモニエ分離株のうち、７６．７％はペニシリン感受性であり、１８．９％は、ペニシリン中間性であり、４．４％は、ペニシリン耐性であった。エイチ・インフルエンゼ（Ｈ． ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）分離株の合計１８．５％はβ−ラクタマーゼ陽性であり、エス・アウレウス分離株の１７％はメチシリン耐性であった。本研究の特定の結果は、ジェミフロキサシンが、試験した他のキノロンと比較して、グラム陽性菌に対する活性を増加することを示している。
【００３２】
ジェミフロキサシンは、グラム陽性微生物、特に他のキノロンに対して耐性のある肺炎球菌の株を含むエス・ニューモニエに対して活性を増加する。本研究は、インビトロでの、ジェミフロキサシンの活性を、他のキノロンおよび一般に使用される抗微生物剤の活性と比較する。
１９９８〜９９年の間に得られ、臨床的に有意と判断された４１１個の全ての新たな臨床細菌分離株を調査した。以下の抗微生物剤、ジェミフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、トロバフロキサシン、シプロフロキサシン、ペニシリン、コ・トリモキサゾール、アジトロマイシン、アモキシシリン／クラブラナート、セフロキシムおよびセフトリアキソンを試験した。
ＭＩＣは、ＮＣＣＬＳが指示する操作に従って、寒天希釈法を使用して測定した。ニトロセフィン法（ｎｉｔｒｏｃｅｆｉｎ ｍｅｔｈｏｄ）を、エイチ・インフルエンゼおよびエム・カタラーリス中のβ−ラクタマーゼ生成物の測定に使用した。エス・アウレウスのメチシリン耐性は、オキサシリンディスクを有するバービー−バウアー（Ｋｉｒｂｙ−Ｂａｕｅｒ）ディスク希釈法を使用して増加された。
【００３３】
研究した生物の分布を表３に示す。ジェミフロキサシンおよび比較キノロンの抗微生物剤活性を表４に示す。エス・ニューモニエに対するキノロンの活性を表５および６に与え、エス・アウレウスに対するキノロンの活性を表７に示す。
ジェミフロキサシンは、インビトロで、グラム陽性球菌に対して有意な活性を有する。ジェミフロキサシンは、エス・ニューモニエのペニシリン感受性およびペニシリン耐性株について０．０３μｇ／ｍｌのＭＩＣ_９０と、該微生物に対する活性を増加させた。ジェミフロキサシンは、エス・ニューモニエのシプロフロキサシン耐性株（ＭＩＣ≧４μｇ／ｍｌ）に対して著しい活性を維持する。ジェミフロキサシンは、エス・アウレウスのメチシリン感受性株について０．０３μｇ／ｍｌのＭＩＣ_９０と、該部生物に対して有意な活性を示した。ジェミフロキサシンは、インビトロでの、エイチ・インフルエンゼ（ＭＩＣ_９００．００８μｇ／ｍｌ）およびエム・カタラーリス（ＭＩＣ_９００．００８μｇ／ｍｌ）の全ての分離株に対して有意な活性を示す。
【００３４】
表３．試験した生物の分布
【表５】

【００３５】
表４．インビトロでの、ジェミフロキサシンおよび比較キノロンの活性
【表６】

【００３６】
【表７】

【００３７】
表５．インビトロでの、エス・ニューモニエ株に対する抗微生物剤の活性
【表８】

【００３８】
表６．シプロフロキサシン耐性エス・ニューモニエ株に対するキノロンの比較インビトロ活性（ＮＣＣＬＳ休止点基準のない場合に、ＭＩＣ≧４μｇ／ｍｌを耐性と判断した）
【表９】

【００３９】
表７．エス・アウレウス株中のフルオロキノロンの比較インビトロ活性
【表１０】

【００４０】
本発明は、グラム陽性病原菌の代謝の調節方法を提供する。当業者は、容易にグラム陽性病原菌、またはこれらの生物に感染した、または感染した疑いのある患者を選択することができ、本発明の方法を実行できる。また、本発明の方法に有用な細菌は、本明細書に記載されたものとすることができる。
また、本発明により、グラム陽性病原菌による細菌感染症の治療または予防方法であって、抗菌的に有効量のキノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物を、グラム陽性病原菌に感染している疑いのある、または危険のある哺乳類、特にヒトに投与する工程を特徴とする方法を提供する。
本発明の好ましい目的は、上記グラム陽性菌が、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ヘモフィルス・インフルエンゼ、モラクセラ・カタラーリス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、スタフィロコッカス・アウレウスおよびエンテロコッカス・フェカーリスから成る群から選択される方法を提供する。また、他のグラム陽性病原菌も、この方法に含まれる。当業者は、当該分野において公知の他の方法、例えばＭＩＣ試験の使用と同様に、本明細書で提供されるようにこれらの生物を同定できる。
本発明は、特に、呼吸器病原菌に対する、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物の使用方法を提供する。
本発明は、一部、種々の呼吸器病原菌に対するジェミフロキサシンの比較活性を評価する分析結果に基づいた。これらの分析の目的は、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ヘモフィルス・インフルエンゼ、モラクセラ・カタラーリス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、スタフィロコッカス・アウレウスおよびエンテロコッカス・フェカーリスに対するジェミフロキサシンおよび比較剤のＭＩＣ_９０を測定することであった。
【００４１】
ジェミフロキサシンを、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン（ｃｌｉｎａｆｌｏｘａｃｉｎ）、レボフロキサシン、モキシフロキサシン（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、スパルフロキサシン（ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、トロバフロキサシンおよびセフロキサシン（ＧＥＭ＝ジェミフロキサシン、ＣＩＰ＝シプロフロキサシン、ＣＬＩ＝クリナフロキサシン、ＬＥＶ＝レボフロキサシン、ＭＯＸ＝モキシフロキサシン、ＳＰＡ＝スパルフロキサシン、ＴＲＯ＝トロバフロキサシン、ＣＥＦ＝セフロキサシン）と４５０個の呼吸器病原菌について比較した。
ＮＣＣＬＳ対照ブロス微希釈方法を使用して、１００個のストレプトコッカス・ニューモニエの株（１８個のペニシリン耐性、１６個のペニシリン中間性、２０個のペニシリン感受性、３０個のエリスロマイシン耐性、１６個の多薬剤耐性）、１００個のストレプトコッカス・ピオゲネス（６０個のエリスロマイシン耐性、２０個の多薬剤耐性、２０個の完全感受性）、１００個のヘモフィルス・インフルエンゼ（２０個のβ−ラクタマーゼ陽性）、５０個のモラクセラ・カタラーリス（３７個のβ−ラクタマーゼ陽性）、５０個のスタフィロコッカス・アウレウス（２０個のβ−ラクタマーゼ陽性、１０個のエリスロマイシン耐性）および５０個のクレブシエラ・ニューモニエ（２０個の広域β−ラクタマーゼ陽性）を試験した。ジェミフロキサシンおよび比較薬剤のＭＩＣ_９０を表８〜１３に示す。
【００４２】
ジェミフロキサシンは、エス・ニューモニエに対して、全ての比較薬剤よりも４〜６４倍を超える効果がある。エス・ピオゲネスに対するジェミフロキサシン活性は、他の試験されたフルオロキノロンよりも２〜３２倍高い。ジェミフロキサシンおよびクリナフロキサシンは、他の試験薬剤よりも、エイチ・インフルエンゼおよびエム・カタラーリスに対して、優れた活性を有する。エス・アウレウスおよびケー・ニューモニエに対して、新規フルオロキノロンは、最も低いＭＩＣ_９０を示す。これらの結果は地域獲得呼吸器感染症の治療におけるジェミフロキサシンの役割を示している。
【００４３】
抗微生物剤に対する細菌活性は、広範囲にわたった場合、感染症のいずれかの型の治療の失敗となりうる。したがって、新規薬剤の登場は、特に、新規分子が抗菌活性の関連スペクトルおよび耐性に打ち勝つ能力の両方を示す場合、大きな期待を受けている。世界中での、過去数年に立証された抗菌剤に耐性のある呼吸器病原菌の数の増加は、これらの微生物を治療する、より有用な薬剤の発達が重大になる。
【００４４】
ジェミフロキサシンは、グラム陽性およびグラム陰性、好気性および嫌気性種に対する殺菌活性スペクトルを示し、３段階臨床試験において、調査されている（Ｐａｅｋ， ｅｔ ａｌ．， ３８ｔｈ ＩＣＡＡＣ， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｆ−０９２（１９９８）； Ｋｅｌｌｙ， ｅｔ ａｌ．， ３８ｔｈ ＩＣＡＡＣ， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｆ−０８７（１９９８））。細菌耐性の発生率は抗微生物剤を利用する型により決定され、これは異なる地理的な環境で広く変化することが知られているため、種々の環境適性におけるその有用性を確立するため、いずれかの新規の開発された化合物の有効性を調査することが重要である。この目的のため、ジェミフロキサシンを、４５０個の最近単離された呼吸器病原体に対して試験した。
以下の微生物：１００個のストレプトコッカス・ニューモニエ（１８個のペニシリン−耐性、１６個のペニシリン−中間性、２０個のペニシリン感受性、３０個のエリスロマイシン耐性および１６個の多薬剤耐性株）、１００個のストレプトコッカス・ピオゲネス（６０個のエリスロマイシン耐性、２０個の多成分耐性および２０個の完全感受性株）、１００個のヘモフィルス・インフルエンゼ（２０個のβ−ラクタマーゼ生産株）、５０個のモラクセラ・カタラーリス（３７個のβ−ラクタマーゼ生産株）、５０個のスタフィロコッカス・アウレウス（２０個のβ−ラクタマーゼ生産株および１０個のエリスロマイシン耐性株）および５０個のクレブシエラ・ニューモニエ（２０個の広域、β−ラクタマーゼ−生産株）を試験した。
【００４５】
ジェミフロキサシンの活性は、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシンおよびセフロキサシンの活性と、ＮＣＣＬＳ対照ブロス微希釈方法（ＮＣＣＬＳ， ４ｔｈ ｅｄ．， ｐａｇｅｓ Ｍ７−Ａ３ ａｎｄ Ｍ１００−Ｓ８， Ｗａｙｎｅ， ＰＡ （１９９８））を使用して比較した。
ジェミフロキサシンおよび比較薬剤の、１００個のエス・ニューモニエ株に対するインビトロ感受性を、表８に報告する。ジェミフロキサシンは、研究された抗菌剤の中で最も有効なものであることが明らかになった（ＭＩＣ_９００．０３μｇ／ｍｌ）。クリナフロキサシンおよびトロバフロキサシンは同一のＭＩＣ_９０（０．１２μｇ／ｍｌ）を有し、一方、モキシフロキサシン、スパルフロキサシンおよびレボフロキサシンは、各々、０．２５、０．５および１μｇ／ｍｌのＭＩＣ_９０を有した。シプロフロキサシンおよびセフロキサシムは、最も高いＭＩＣ_９０（２μｇ／ｍｌ）を示した。エス・ニューモニエの株がペニシリン感受性のそのレベルによると考えると、ジェミフロキサシンは、この場合もやはり、ペニシリン中間性およびペニシリン耐性微生物に対して、最も有力な薬剤である。
【００４６】
ジェミフロキサシンおよびセフロキサシムは、ペニシリン感受性エス・ニューモニエに対する活性を比較できる（各々、ＭＩＣ_９００．０３および０．０１５μｇ／ｍｌ）。マクロライド耐性肺炎球菌が評価される場合、同一性は真実であり、ジェミフロキサシンは、最低のＭＩＣ_９０を有する。
ジェミフロキサシンおよび他の薬剤の、１００個のエス・ピオゲネス株に対するＭＩＣを、表９に示す。ジェミフロキサシン（ＭＩＣ_９００．０３μｇ／ｍｌ）およびセフロキサシム（ＭＩＣ_９００．０１５μｇ／ｍｌ）は、最も低いＭＩＣ_９０を有し、ついで、クリナフロキサシン（０．０６μｇ／ｍｌ）、モキシフロキサシンおよびトロバフロキサシン（０．２５μｇ／ｍｌ）、レボフロキサシンおよびシプロフロキサシン（０．５μｇ／ｍｌ）およびスパルフロキサシン（１μｇｍｌ）であった。細菌の有するマクロライド耐性の機構と関わりなく、エス・ピオゲネスに対して、ジェミフロキサシンおよびセフロキサシムが最も効果的な薬剤として出現した。
表１０は、１００個のエイチ・インフルエンゼ株に対する薬剤の活性を報告している。ジェミフロキサシンおよびクリナフロキサシンは、最も強力な薬剤であった（ＭＩＣ_９０≦０．０００７５μｇ／ｍｌ）。シプロフロキサシン、スパルフロキサシンおよびレボフロキサシンは、優れた活性（ＭＩＣ_９００．０３μｇ／ｍｌ）を有していた。トロバフロキサシンおよびモキシフロキサシンは、０．０６μｇ／ｍｌのＭＩＣ_９０を有していた。セフロキサシムは、効力の小さい薬剤であった（ＭＩＣ_９０１μｇ／ｍｌ）。
【００４７】
表８．１００個のエス・ニューモニエの株に対するジェミフロキサシンおよび比較薬剤のＭＩＣ
【表１１】

【００４８】
【表１２】

【００４９】
【表１３】

【００５０】
【表１４】

＊多薬剤耐性＝エリスロマイシン、コ・トリモキサゾール、テトラサイクリンおよびクロラムフェニコールに対して同時に耐性がある。
【００５１】
表９．１００個のエス・ピオゲネスの株に対するジェミフロキサシンおよび比較薬剤のＭＩＣ
【表１５】

【００５２】
【表１６】

【００５３】
【表１７】

＊多成分耐性＝エリスロマイシン、クリンダマイシンおよびテトラサイクリンに同時に耐性がある。
【００５４】
表１０．１００個のエイチ・インフルエンゼの株に対するジェミフロキサシンおよび比較薬剤のＭＩＣ
【表１８】

【００５５】
【表１９】

【００５６】
表１１．５０個のエム・カタラーリスの株に対するジェミフロキサシンおよび他の比較薬剤のＭＩＣ
【表２０】

【００５７】
【表２１】

【００５８】
表１２．５０個のエス・アウレウスの株に対するジェミフロキサシンおよび比較薬剤のＭＩＣ。
【表２２】

【００５９】
【表２３】

【００６０】
表１３．５０個のＫ．ニューモニエの株に対するジェミフロキサシンおよび比較薬剤のＭＩＣ
【表２４】

【００６１】
【表２５】

【００６２】
β−ラクタマーゼ陽性株に対して、β−ラクタマーゼ陰性株と比較して、試験された全てのフルオロキノロンのＭＩＣ範囲の有意な違いはない。
エム・カタラーリスに対して、ジェミフロキサシン（ＭＩＣ_９００．０１５μｇ／ｍｌ）は、シプロフロキサシン（０．０３μｇ／ｍｌ）、スパルフロキサシン（０．０３μｇ／ｍｌ）、レボフロキサシン（０．０３μｇ／ｍｌ）、トロバフロキサシン（０．０６μｇ／ｍｌ）、モキシフロキサシン（０．０６μｇ／ｍｌ）およびセフロキシム（１μｇ／ｍｌ）の活性に対して優れており、クリナフロキサシン（０．０１５μｇ／ｍｌ）の活性に匹敵する。β−ラクタマーゼ生成によってエム・カタラーリスを群別した場合、活性に大きな違いがないことが示された。エス・アウレウスおよびケー・ニューモニエのオキサシリン感受性株に対する、ジェミフロキサシンおよび他の抗菌剤のＭＩＣを、表１２および１３に与える。ジェミフロキサシンは、これらの微生物に対し最も低いＭＩＣ_９０を有していた。
エス・ニューモニエ株に対するジェミフロキサシンの活性は、本研究の全ての比較剤の活性よりも４〜６４倍大きい。エス・ピオゲネスの株に対するジェミフロキサシンの有用性は、試験された他のフルオロキノロンの有用性よりも２〜３２倍高い。ジェミフロキサシンおよびクリナフロキサシンは、比較剤と比較して、エイチ・インフルエンゼおよびエム・カタラーリスに対し優れた活性を示す。ジェミフロキサシンは、エス・アウレウスおよびケー・ニューモニエに対して、試験された化合物の最も低いＭＩＣ_９０を有する。これらの結果は地域獲得呼吸器感染症の治療におけるジェミフロキサシンの役割を示している。
【００６３】
本発明は、呼吸器病原菌の代謝の調節方法を提供する。当業者は、容易に呼吸器病原菌、またはこれらの生物に感染した、または感染した疑いのある患者を選択することができ、本発明の方法を実行できる。また、本発明の方法に有用な細菌は本明細書に記載されたものとすることができる。
また、本発明により、呼吸器病原菌による細菌感染症の治療または予防方法であって、抗菌的に有効量のキノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物を、呼吸器病原菌に感染している疑いのある、または危険のある哺乳類、特にヒトに投与する工程を特徴とする方法を提供する。
本発明は、上記呼吸器病原菌が：ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ヘモフィルス・インフルエンゼ、モラクセラ・カタラーリス、スタフィロコッカス・アウレウスおよびクレブシエラ・ニューモニエから成る群から選択される方法を提供する。また、他の呼吸器病原菌も、当該方法に含むことができる。当業者は、当該分野において公知の他の方法、例えばＭＩＣ試験の使用と同様に、本明細書で提供されるようにこれらの生物を同定できる。
本発明は、特に、呼吸器病原菌に対する、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物の使用方法を提供する。
本発明は、一部、種々の呼吸器病原菌に対するジェミフロキサシンの比較活性を評価する分析結果に基づいた。これらの分析の目的は、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびヘモフィルス・インフルエンゼに対するジェミフロキサシンのインビボ活性を測定し、他のフルオロキノロンの活性と比較することであった。
【００６４】
新規フルオロキノロンジェミフロキサシン（ＧＥＭ）のインビボ活性を、ストレプトコッカス・ニューモニエの２３５個の臨床分離株（６５個のペニシリン感受性（ＰＳＰ）、１１１個のペニシリン中間性（ＰＩＰ）および５９個のペニシリン耐性（ＰＲＰ））およびヘモフィルス・インフルエンゼの１４５個の分離株（１１５個のβ−ラクタマーゼ陰性（ＨｉＢｌａ−）および３０個のβ−ラクタマーゼ陽性（ＨｉＢｌａ＋））に対する、トロバフロキサシン（ＴＲＯ）、グレパフロキサシン（ＧＲＥ）、レボフロキサシン（ＬＥＶ）、オフロキサシン（ＯＦＸ）およびシプロフロキサシン（ＣＩＰ）と比較した。ブロス微希釈試験を、ＮＣＣＬＳ指針に従って、肺炎球菌用の血液を捕捉したカチオン−調節ミューラー−ヒントンブロスおよびエイチ・インフルエンゼ用のＨＴＭブロス中で行った。全ての微生物は、０．０６μｇ／ｍｌで、ジェミフロキサシンにより阻害された。ＧＥＭ、ＴＲＯ、ＧＲＥおよびＬＥＶの、全て（３８０個）の試験分離株に対するＭＩＣ_９０は、各々、０．０３、０．１２、０．１２および１μｇ／ｍｌであった。ジェミフロキサシンは、現行治療に対して耐性を有する株を含む呼吸器病原体に対して、強力な薬剤である。
【００６５】
呼吸器病原体の中での抗菌剤への耐性の増加は不安の原因であり、これらの病原体に対する活性を有する新規抗菌剤の必要性が増加している。ジェミフロキサシン（ＳＢ−２６５８０５）は強力な新規キノロンであり、Ｃ−７位に、グラム陽性およびグラム陰性病原体両方に対して著しい活性を与える、オキシム−誘導（アミノ−メチル）ピロリジン置換基を有する。ジェミフロキサシンの好ましい薬物動力学は、現在市販されているキノロン抗微生物剤が、例えば、呼吸器感染症の治療において、その役割が制限されるのに対して、ジェミフロキサシンを感染症の治療用の有望な薬剤とする。
エス・ニューモニエの３０２個の最近の臨床分離株の全て（１９９８〜１９９９年）を研究した。これらの中の９８個は、ペニシリン感受性（ＰＳＰ）、１２４個は、ペニシリン中間性（ＰＩＰ）および８０個は、ペニシリン耐性（ＰＲＰ）であった。また、分離株の２８％は、エリスロマイシン耐性であった。また、エイチ・インフルエンゼの８００個の最近の分離株（１９９８〜１９９９年）も、研究した。これらの中で、２３４個は、β−ラクタマーゼ陰性であり、６６個はβ−ラクタマーゼ陽性であった。
【００６６】
感受性試験を、この研究のために製造された市販の乾燥微希釈パネル（ＳＢ−２６５８０５調査ＭＩＣ１およびＭＩＣ２、バクスター（Ｂａｘｔｅｒ）、マイクロスキャンＲＵＯ／ＩＵＯ、サクラメント（Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ）、ＣＡ）を使用するブロス微希釈法（ＮＣＣＬＳ）により行った。パネルは、０．００１〜２５６μｇ／ｍｌの２倍濃度のジェミフロキサシン；０．０１５〜１６μｇ／ｍｌの２倍濃度のトロバフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシンおよびシプロフロキサシン；および０．０６〜６４μｇ／ｍｌの２倍濃度のオフロキサシンを含む。パネルを、適当なブロス（エス・ニューモニエ用の３％溶解ウマ血液を含むカチオン−調節ミューラー−ヒントンブロスおよびエイチ・インフルエンゼ用のヘモフィルス試験媒体）中に懸濁した分離株を播き、４〜７×１０^５ＣＦＵｍｌの最終濃度を得た。ＭＩＣ読みこみを、非ＣＯ_２インキュベーター中で３５℃で２０〜２４時間インキュベーション後に行った。
【００６７】
エシェリヒア・コリＡＴＣＣ２５９２２、スタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ２９２１３、エンテロコッカス・フェカーリスＡＴＣＣ２９２１２、ヘモフィルス・インフルエンゼＡＴＣＣ４９２４７およびストレプトコッカス・ニューモニエＡＴＣＣ４９６１９を、各実験の対照株として使用した。
ジェミフロキサシンおよび他のキノロンの比較インビトロ抗菌活性を、表１４〜１７に示す。ジェミフロキサシンは、エス・ニューモニエおよびエイチ・インフルエンゼに対して試験されたキノロンの中で最も強力な抗微生物活性を示した。全ての６０２個の分離株は、０．１２μｇ／ｍｌで、ジェミフロキサシンにより阻害された。ジェミフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシンおよびレボフロキサシンの試験された分離株全てに対するＭＩＣ_９０は、各々０．０６、０．２５、０．１２および１μｇ／ｍｌであった。
ジェミフロキサシンは、エス・ニューモニエおよびエイチ・インフルエンゼに対して試験された全てのキノロンの中で、最も強力な活性を有する。ジェミフロキサシンは、ペニシリン感受性およびペニシリン耐性エス・ニューモニエ、エリスロマイシン耐性エス・ニューモニエおよびβ−ラクタマーゼ陽性およびβ−ラクタマーゼ陰性エイチ・インフルエンゼに対して同等に活性である。エス・ニューモニエに対して、ジェミフロキサシンは、グレパフロキサシンよりも２倍以上の活性、トロバフロキサシンよりも４倍以上の活性およびレボフロキサシンよりも１６倍以上の活性である。エイチ・インフルエンゼに対して、ジェミフロキサシンの活性は、グレパフロキサシンおよびトロバフロキサシンの活性と同様であり、レボフロキサシンの活性よりも４倍優れている。ジェミフロキサシンは、現在の抗菌剤に対する耐性を有する株を含む、呼吸器病原体に対する著しい活性を有する有力な新規キノロンである。
【００６８】
表１４．ジェミフロキサシンおよび他のフルオロキノロンの、ストレプトコッカス・ニューモニエ（３０２個の分離株）に対する比較インビトロ活性
【表２６】

【００６９】
表１５．ストレプトコッカス・ニューモニエ（３０２個の株）に対するジェミフロキサシンの他のフルオロキノロンとの比較インビトロ活性：全ての分離株は、０．１２μｇ／ｍｌのジェミフロキサシンにより阻害されている
【表２７】

【００７０】
表１６．ジェミフロキサシンおよび他のフルオロキノロンのヘモフィルス・インフルエンゼ（３００個の株）に対する比較インビトロ活性
【表２８】

【００７１】
表１７．ヘモフィルス・インフルエンゼ（３００分離株）に対するジェミフロキサシンの他のフルオロキノロンとの比較インビトロ活性：全ての分離株は、ジェミフロキサシン０．１２μｇ／ｍｌにより阻害された
【表２９】

【００７２】
本発明は、呼吸器病原菌の代謝の調節方法を提供する。当業者は、容易に呼吸器病原菌、またはこれらの生物に感染した、または感染した疑いのある患者を選択することができ、本発明の方法を実行できる。また、本発明の方法に有用な細菌は本明細書に記載されたものとすることができる。
また、本発明により、呼吸器病原菌による細菌感染症の治療または予防方法であって、抗菌的に有効量のキノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物を、呼吸器病原菌に感染している疑いのある、または危険性のある哺乳類、特にヒトに投与する工程を特徴とする方法を提供する。
【００７３】
本発明は、上記呼吸器病原菌が：ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネスおよびヘモフィルス・インフルエンゼから成る群から選択される方法を提供する。また、他の呼吸器病原菌も、当該方法に含むことができる。当業者は、当該分野において公知の他の方法、例えばＭＩＣ試験の使用と同様に、本明細書で提供されるようにこれらの生物を同定できる。
本発明は、特に、呼吸器病原菌に対する、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物の使用方法を提供する。
本発明は、一部、種々の呼吸器病原菌に対するジェミフロキサシンの比較活性を評価する分析結果に基づいた。これらの分析の目的は、キノロン耐性株を含む一般的な呼吸器病原体の代表的な分離株に対する、ジェミフロキサシンのインビトロ活性を決定することであった。ジェミフロキサシンのインビトロ活性を、スパルフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、セフジトレン、セファクラーおよびアモキシシリンの活性を比較した。ＭＩＣ値は、寒天希釈法により測定した。
グラム陽性菌に対する活性を改善したある種のキノロン、例えばスパルフロキサシンおよびトスフロキサシンは、日本で、臨床使用に利用されている。しかし、これらの薬剤は、ブドウ球菌および連鎖球菌による呼吸器感染症の治療のためには、グラム陽性菌に対して十分に有力ではないが、呼吸器病原菌ヘモフィルス・インフルエンゼおよびモラクセラ・カタラーリスに対して効果的である。
【００７４】
呼吸器感染症の治療におけるジェミフロキサシンの可能性は、エイチ・インフルエンゼおよびエム・カタラーリスと同様にエス・ニューモニエに対するその活性の明らかにすることによる。これは、これら細菌種が、地域獲得肺炎および慢性気管支炎の急性増悪を含む呼吸器感染症に伴う最も一般的な病原体であるからである。さらに、エス・ニューモニエのいよいよ一般的な抗微生物耐性株に対する活性は、さらに、呼吸器感染症での経験的使用に関する薬剤としてのジェミフロキサシンの可能性が増加している。
本研究は、シプロフロキサシン耐性エス・ニューモニエを含み、呼吸器感染症を含む病原体に対する、他のキノロンと比較されるジェミフロキサシンのインビトロ活性を調査する。
臨床分離株およびキノロン耐性株を日本の神奈川県にある北里医科大学で収集した。ＭＩＣを連鎖球菌用に５％ウマ脱線維素血液、およびヘモフィルス用に５％フィルデスエンリッチメント（Ｆｉｌｄｅｓ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ （Ｄｆｃｏ））を捕捉した、感受性ディスク寒天−Ｎ（Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ Ｄｉｓｋ ａｇａｒ−Ｎ）を用いる二倍連続寒天希釈法により測定した。約１０^４ＣＦＵに対応する１のループ（ｌｏｏｐｆｕｌ）の接種物を、接種装置（Ｍｉｃｒｏｐｌａｎｔｅｒ； サクマ製作所）を用いて薬剤含有プレートに塗布し、プレートを３７℃で１８時間インキュベーションした。
呼吸器病原体に対するジェミフロキサシンの比較インビトロ活性を、表１８〜２０に、キノロン耐性株に対する比較インビトロ活性を、表２１に示す。
【００７５】
ジェミフロキサシンは、一般的な呼吸器病原体に対して高活性を示し、呼吸器感染症の治療に関する可能性を示す。ジェミフロキサシンは、シプロフロキサシン感受性エス・ニューモニエならびにシプロフロキサシン耐性エス・ニューモニエについて試験した中で最も活性な化合物である。ジェミフロキサシンに対して高い耐性を示した細菌株は、単一変異のため容易に発育しなかった。
エイチ・インフルエンゼおよびエム・カタラーリスのグラム陰性臨床分離株に対して、ジェミフロキサシンの活性は、シプロフロキサシンを含む他のキノロンと同様であった。ジェミフロキサシンは、トロバフロキサシンに相当する活性を示すが、ＭＳＳＡおよびＭＲＳＡに対して他の試験キノロンよりも優れている。エス・ニューモニエに対するジェミフロキサシンの活性（ＭＩＣ_９００．０３１μｇ／ｍｌ）は、トロバフロキサシンおよびスパルフロキサシンよりも、それぞれ４倍および８倍強力であり、他の試験キノロンよりも相当に強力である。ジェミフロキサシン（ＭＩＣ_９００．０６３μｇ／ｍｌ）は、エス・ニューモニエのペニシリン耐性株、エリスロマイシン耐性株およびミノサイクリン耐性株に対して最も強力な薬剤である。
エス・ニューモニエのキノロン耐性臨床分離株（シプロフロキサシンＭＩＣ≧８μｇ／ｍｌ）に対して、ジェミフロキサシンは、全ての試験薬剤の中で最も強力な活性（ＭＩＣ_９００．５μｇ／ｍｌ）を示す。また、ジェミフロキサシンは、ＤＮＡジャイレース（ｇｙｒａｓｅ）中で変異したイー・コリに対して、０．０３２μｇ／ｍｌのＭＩＣ_５０および０．２５μｇ／ｍｌのＭＩＣ_９０で、最も強力な活性を示す。ジェミフロキサシンのＭＩＣ（０．０３１μｇ／ｍｌ）は、エス・アウレウスＫＵ２２４０に対して、ＮｏｒＡ、ＤＮＡジャイレースまたはトポイソメラーゼＩＶ中での単変異で、２〜４倍だけ増加した。ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶの両方で二重変異する同様の株に対して、ＭＩＣは、それぞれ２μｇ／ｍｌおよび３２μｇ／ｍｌ）に増加した。
ジェミフロキサシンは、呼吸器感染症の治療についての可能性を含め、キノロン耐性株を含む一般的な呼吸器病原体に対して強力な抗菌活性を示す。さらに、これらの分析結果は、ジェミフロキサシンに対して高い耐性を示す細菌株が単変異により容易に発育できないことを示している。
【００７６】
表１８．ヘモフィルス・インフルエンゼおよびモラクセラ・カタラーリスの臨床分離株に対するジェミフロキサシンの比較インビトロ活性
【表３０】

【００７７】
表１９．スタフィロコッカス・アウレウスの臨床分離株に対するジェミフロキサシンの比較インビトロ活性
【表３１】

【００７８】
表２０．ストレプトコッカス・ニューモニエの臨床分離株に対するジェミフロキサシンの比較インビトロ活性
【表３２】

【００７９】
【表３３】

【００８０】
表２１．エス・アウレウス、イー・コリおよびピー・アエルギノーザのキノロン耐性株に対するジェミフロキサシンの比較インビトロ活性
【表３４】

＊Ｗｉｌｄ＝野生株；ＮｏｒＡ＝排出媒介キノロン耐性株；ＳＰ＝ＤＮＡジャイレース中の自発変異体；Ｇ＝ＤＮＡジャイレース中の変異体；ＧＡ＝ＤＮＡジャイレースＡ中の変異体；ＧＢ＝ＤＮＡジャイレースＢ中の変異体；Ｔ＝ＴＮＡトポイソメラーゼＩＶ中の変異体；Ｇ＋Ｔ＝ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶ中の変異体
【００８１】
本発明は、呼吸器病原菌の代謝の調節方法を提供する。当業者は、容易に呼吸器病原菌、またはこれらの生物に感染した、または感染した疑いのある患者を選択することができ、本発明の方法を実行できる。また、本発明の方法に有用な細菌は、本明細書に記載されたものとすることができる。
また、本発明により、呼吸器病原菌による細菌感染症の治療または予防方法であって、抗菌的に有効量のキノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物を、呼吸器病原菌に感染している疑いのある、または危険性のある哺乳類、特にヒトに投与する工程を特徴とする方法を提供する。
本発明の目的は、上記呼吸器病原菌が：ヘモフィルス・インフルエンゼ、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、イー・コリ、ピー・アエルギノーザおよびモラクセラ・カタラーリスから成る群から選択される方法を提供する。また、他の呼吸器病原菌も、当該方法に含むことができる。当業者は、当該分野において公知の他の方法、例えばＭＩＣ試験の使用と同様に、本明細書で提供されるようにこれらの生物を同定できる。
【００８２】
本発明は、特に、呼吸器および生殖器病原菌に対する、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物の使用方法を提供する。
本発明は、一部、種々の呼吸器および生殖器病原菌に対するジェミフロキサシンの比較活性を評価する分析結果に基づいた。これらの分析の目的は、ブロス微希釈法により測定され、一般的な呼吸器病原体および１９９７および１９９８年の間に日本で単離された臨床株から得た尿路病原体に対するトロバフロキサシン（ＴＲＯ）、スパルフロキサシン（ＳＰＡ）、シプロフロキサシン（ＣＩＰ）、レボフロキサシン（ＬＥＶ）およびトスフロキサシン（ＴＯＳ）を比較するジェミフロキサシンのＭＩＣを測定することであった。ジェミフロキサシンは、エス・ニューモニエ、エス・ピオゲネス、エイチ・インフルエンゼおよびエム・カタラーリスの一般的な呼吸器病原体に対する試験キノロンの中で最も強力である。ジェミフロキサシンは、バンコマイシン耐性腸球菌を含むイー・コリおよびエンテロコッカス株のような尿路病原体に対して、最も強力なインビトロ活性を有する。結果はまた、ＣＩＰ−Ｒイー・コリに対する他のキノロンとの比較活性を示した。これらの結果は、ジェミフロキサシンは、呼吸器および尿路病原体に対して非常に強力な薬剤であるということを示唆している。
【００８３】
ジェミフロキサシンは、米国、ヨーロッパおよび韓国で評価され、グラム陰性およびグラム陽性病原体、特にストレプトコッカス・ニューモニエおよび他の呼吸器病原体の多くに対して強力なインビトロ活性を示している。
この研究の目的は、呼吸器および尿路病原体を含む多種の日本の臨床分離株に対する、ジェミフロキサシン、スパルフロキサシン、シプロフロキサシン、トロバフロキサシン、レボフロキサシンおよびトスフロキサシンのＭＩＣを測定し比較することであった。
全部で１１００個の臨床分離株を試験した。ほとんどの株が、１９９７および１９９８の間に日本の東京の東邦医科大学のオオモリ病院で単離された。
ＭＩＣは、ナイセリア・ゴノレエを除いて、ＮＣＣＬＳ（ＮＣＣＬＳ， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｍ７−Ａ４， Ｗａｙｎｅ， ＰＡ（１９９７））が指示するブロス微希釈のための方法を使用して測定した。ストレプトコッカス株、ヘモフィルス・インフルエンゼおよびモラクセラ・カタラーリスを、５％溶解ウマ血液、ＮＡＤおよび酵母抽出物を捕捉したカチオン調節ミューラー−ヒントンブロスで試験した。Ｎ．ゴノロエエ分離株をＧＣＩＩ寒天および１％の定義された増殖捕捉を使用する寒天希釈法により測定した。
ジェミフロキサシンおよび他のキノロンのインビトロ活性を表２２〜２５に要約する。また、各々の細菌種の分離株の数も示している。分離株は、唾液または気管支洗浄液から、またはＲＴＩを有する患者の咽頭または鼻腔のスワブ（ｓｗａｂｓ）から；ＵＴＩを有する患者の導尿カテーテルまたは泌尿排出から得られた。いくつかのグラム陽性球菌の薬剤耐性株に対する比較活性を表２６に別々に記載している。
【００８４】
ジェミフロキサシンは、アモキシシリン耐性およびマクロライド耐性株を含む、ストレプトコッカス・ピオゲネス、エイチ・インフルエンゼ、エム・カタラーリスおよびエス・ニューモニエの一般的な呼吸器病原体に対して、全ての試験抗菌剤の中で最も強力な活性を示した。
尿路病原体、シプロフロキサシン耐性および感受性エンテロコッカス・フェカーリスに対して、ジェミフロキサシンは、試験した抗微生物剤の中で最も強力な活性を示している。また、ジェミフロキサシンは、シプロフロキサシン感受性エシェリヒア・コリおよび他の腸内細菌に対する活性も有する。しかし、エンテロコッカス・フェシウムおよびシプロフロキサシン耐性イー．コリに対して、ジェミフロキサシンおよび他のキノロンジェミフロキサシンは、同様に制限された活性を有する。キノロン耐性エス・ニューモニエに対して、ジェミフロキサシンの活性は、他のキノロンの活性よりも２〜１２８倍高い。ほとんどのキノロン耐性ストレプトコッカス・ピオゲネスおよびバンコマイシン耐性腸球菌株に対して、ジェミフロキサシンは、他のキノロンよりもより強力である。
この研究で試験された一般的な日本の呼吸器および尿路病原体に対するジェミフロキサシンの抗菌活性は、ジェミフロキサシンが日本のＲＴＩおよびＵＴＩの治療用の非常に強力な薬剤であり得ることを示している。
【００８５】
表２２．グラム陽性に対するジェミフロキサシンおよび他のキノロンの抗菌活性。
【表３５】

【００８６】
【表３６】

【００８７】
表２３．好気性グラム陰性病原体に対するジェミフロキサシンおよび他のキノロンの抗菌活性
【表３７】

【表３８】

【表３９】

【００８８】
表２４．嫌気性グラム陰性菌に対するジェミフロキサシンおよび他のキノロンの抗菌活性。
【表４０】

【００８９】
表２５．選好性グラム陰性呼吸器および生殖器病原体に対するジェミフロキサシンおよび他のキノロンの抗菌活性
【表４１】

【００９０】
表２６．グラム陽性球菌の薬剤耐性株に対するジェミフロキサシンおよび他のキノロンの抗菌活性
【表４２】

＊シプロフロキサシン耐性自発変異体。バンコマイシン耐性；ＭＩＣ≧８μｇ／ｍｌ
【００９１】
本発明は、呼吸器または尿路病原菌の代謝の調節方法を提供する。当業者は、容易に呼吸器または尿路病原菌、またはこれらの生物に感染した、または感染した疑いのある患者を選択することができ、本発明の方法を実行できる。また、本発明の方法に有用な細菌は、本明細書に記載されたものとすることができる。
また、本発明により、呼吸器または尿路病原菌による細菌感染症の治療または予防方法であって、抗菌的に有効量のキノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物を、呼吸器または尿路病原菌に感染している疑いのある、または危険のある哺乳類、特にヒトに投与する工程を特徴とする方法を提供する。
【００９２】
本発明の好ましい目的は、上記呼吸器または尿路病原菌が：スタフィロコッカス・アウレウス（オキサシリン感受性、オキサシリン耐性、およびキノロン耐性株を含む）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（オキサシリン感受性、オキサシリン耐性株を含む）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（キノロン耐性、アモキシシリン感受性、アモキシシリン耐性、エリスロマイシン感受性およびエリスロマイシン耐性株を含む）、ストレプトコッカス・ピオゲネス、エンテロコッカス・フェカーリス（シプロフロキサシン感受性およびシプロフロキサシン耐性株を含む）、エンテロコッカス・フェシウム（ｖａｎＡおよびｖａｎＢバンコマイシン耐性株を含む）、エンテロコッカス・ガリナラム（ｖａｎＣ１を含む）、エシェリヒア・コリ（シプロフロキサシン感受性およびシプロフロキサシン耐性株を含む）、シトロバクター・フロインディー、クレブシエラ・ニューモニエ、クレブシエラ・オキシトカ、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカエ、サルモネラ種、シゲラ種、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス、モルガネラ・モルガニイ、プロビデンシア・レットゲリ、セラチア・マルケセンス、シュードモナス・アエルギノーザ、ブコルデリア・セパシア、ステノトロフェモナス・マルトフィリア、アシネトバクター・カルコアセティクス、ヘモフィルス・インフルエンゼ、モラクセラ・カタラーリスおよびナイセリア・ゴノレエから成る群から選択される方法を提供する。また、他の呼吸器または尿路病原菌も、当該方法に含むことができる。当業者は、当該分野において公知の他の方法、例えばＭＩＣ試験の使用と同様に、本明細書で提供されるようにこれらの生物を同定できる。
【００９３】
本発明は、特に、嫌気性病原菌に対する、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物の使用方法を提供する。
本発明は、一部、種々の嫌気性病原体に対するジェミフロキサシンの比較活性を評価する分析に基づいている。これらの分析の目的は、種々の嫌気性菌に対する、トロバフロキサシン、スパルフロキサシン、シプロフロキサシンおよびイミペネムのインビトロ活性と比較される、ジェミフロキサシンのインビトロ活性を測定することであった。
ジェミフロキサシンのインビトロ活性を、６８個の嫌気性参考株および４９１個の最近の臨床分離株に対して、トロバフロキサシン、スパルフロキサシン、シプロフロキサシンおよびイミペネムと比較した。ＭＩＣを、５％レーキヒツジ血液を捕捉したＢｒｕｃｅｌｌａ ＨＫ寒天を使用する、ＮＣＣＬＳの指示する寒天希釈法により測定した。対照株に対して、ジェミフロキサシンは、スパルフロキサシンおよびシプロフロキサシンより強力な活性を示す。ジェミフロキサシンは、グラム陽性病原体に対して、トロバフロキサシンより活性であるが、グラム陰性病原体に対しては、トロバフロキサシンよりも活性が劣る。臨床分離株に対して、バクテロイデス種、プレボテラ・ビビアおよび他のプレボテラ種に対する有効性の順位は、トロバフロキサシン＞ジェミフロキサシン≒スパルフロキサシン＞シプロフロキサシンであった。これらのグラム陰性病原体に対する、ジェミフロキサシン、トロバフロキサシン、スパルフロキサシンおよびシプロフロキサシンのＭＩＣ_９０値は、各々、８〜３２μｇ／ｍｌ、１〜８μｇ／ｍｌ、４〜３２μｇ／ｍｌ、３２〜２５６μｇ／ｍｌであった。しかし、ジェミフロキサシンは、他のグラム陰性病原体（プレボテラ・インターメディア、ポルフィロモナス種およびフソバクテリウム・ヌクレアタム）に対して、０．１２５〜０．５μｇ／ｍｌのＭＩＣ_９０で、強力な活性を示す。ほとんどの嫌気性球菌およびグラム陽性病原体に対して、ジェミフロキサシンは、最も活性な試験キノロンである。これらの分離株（ペプトストレプトコッカス・マグヌスおよびクロストリジウム・ディフィシレを除く）に対するジェミフロキサシンのＭＩＣ_９０は、０．１２５〜２μｇ／ｍｌである。
【００９４】
ジェミフロキサシンはシー・ディフィシレに対してあまり活性でない。交差耐性がキノロン類の中で観測される。これらの結果は、ジェミフロキサシンがグラム陽性嫌気性感染症の治療に対して良好な臨床的な可能性を有するが、グラム陰性嫌気性菌に対してはその活性が制限されることを示す。
ジェミフロキサシンは、この薬剤がグラム陽性およびグラム陰性病原体に対して高い活性であることが報告されている（Ｃｏｒｍｉｃａｌら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ４１： ２０４−２１１（１９９７）；Ｈｏｈｌら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｅ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ， ４： ２８０−２８４ （１９０８））。対照的にジェミフロキサシンの嫌気性病原体に対する抗微生物活性はあまり知られていない。この研究は、種々の嫌気性菌に対する、トロバフロキサシン、スパルフロキサシン、シプロフロキサシンおよびイミペネムのインビトロ活性と比較して、ジェミフロキサシンのインビトロ活性を調査する。
総数６８個の嫌気性病原体および選好性の微好気性嫌気性菌のグラム陽性およびグラム陰性参考株を調査した。加えて、１９９４年と１９９７年の間に単離した４９１個の臨床株も試験した。主に化膿性標本から単離したプロピオニバクテリウム・アクネス株をこの研究に含める。公知の有効性のジェミフロキサシン、トロバフロキサシン、スパルフロキサシン、シプロフロキサシンおよびイミペネムを使用した。
【００９５】
ＭＩＣを寒天希釈法により測定した。５％レークヒツジ血液を捕捉したＢｒｕｃｅｌｌａ ＨＫ寒天（Ｋｙｏｋｕｔｏ、東京、日本）を試験媒体として使用した。試験株の１０^５ＣＦＵ／スポットを接種し、嫌気性チャンバー（８２％のＮ_２、１０％のＣＯ_２、８％のＨ_２）中で、３７℃で４８時間インキュベーションした。バクテロイデス・フラジリスＡＴＣＣ２５２８５およびＧＡＩ５５６２を対照株として使用した。
ＭＩＣデータを表２７−２９に示す。
全体として、ジェミフロキサシンは、スパルフロキサシンおよびシプロフロキサシンよりも強力な活性を示す。ジェミフロキサシンは、大部分のグラム陽性およびいくらかのグラム陰性病原体に対して、トロバフロキサシンよりも活性であるが、バクテロイデス種、プレボテラ種（プレボテラ・インターメディアを除く）に対してトロバフロキサシンよりも活性が劣る。バクテロイデス種、プレボテラ・ビビアおよびクロストリジウム・ディフィシレは、ジェミフロキサシンに対してあまり感受的ではない。ジェミフロキサシンは、他のグラム陽性およびグラム陰性嫌気性菌に対して有力な活性を示す。結果は、ジェミフロキサシンは、グラム陽性嫌気性菌感染症の治療に臨床的な可能性のあることを示している。
【００９６】
表２７．グラム陽性嫌気性および通性嫌気性病原体に対するジェミフロキサシンおよび他の薬剤の抗菌活性
【表４３】

【００９７】
表２８．グラム陰性嫌気性病原体および通性嫌気性病原体に対するジェミフロキサシンおよび他の薬剤の抗微生物活性。
【表４４】

【００９８】
表２９．嫌気性病原体の臨床分離株に対するジェミフロキサシンおよび他の薬剤のインビトロ活性。
【表４５】

【００９９】
【表４６】

【０１００】
本発明は、嫌気性病原菌の代謝の調節方法を提供する。当業者は、容易に嫌気性病原菌、またはこれらの生物に感染した、または感染した疑いのある患者を選択することができ、本発明の方法を実行できる。また、本発明の方法に有用な細菌は、本明細書に記載されたものとすることができる。
また、本発明により、嫌気性病原菌による細菌感染症の治療または予防方法であって、抗菌的に有効量のキノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物を、嫌気性病原菌に感染している疑いのある、または危険のある哺乳類、特にヒトに投与する工程を特徴とする方法を提供する。
【０１０１】
本発明の目的は、上記嫌気性病原菌が：ペプトストレプトコッカス・アネロビウス、ペプトストレプトコッカス・アッサカロリティカス、ペプトストレプトコッカス・インドリカス、ペプトストレプトコッカス・マグヌス、ペプトストレプトコッカス・ミクロス、ペプトストレプトコカス・プレボティイ、スタフィロコッカス・サッカロリティカス、アトポビウム・パルブルス、ストレプトコッカス・コンステラータス、ストレプトコッカス・インターメディウス、ゲメラ・モルビロルム、クロストリジウム・クロストリディイフォルメ、クロストリジウム・ディフィシレ、クロストリジウム・パーフリンジェンス、クロストリジウム・セプチカム、クロストリジウム・ソルデリイ、クロストリジウム・ラモーサム、プロピオニバクテリウム・アクネス、プロピオニバクテリウム・グラヌローサム、ユウバクテリウム・レンタム、アクチノマイセス・オドントリチカス、ビフィドバクテリウム・アドレッセンティス、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ビフィドバクテリユム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・ロングム、ビフィドバクテリウム・シュードロングム、ラクトバシラス、ラクトバシラス・ブレビス亜種ブレビス、ラクトバシラス・カゼイ亜種カゼイ、ラクトバシラス・フェルメンタム、ラクトバシラス・プランタルム、ラクトバシラス・レウテリ、ラクトバシラス・サリバリウム亜種サリバリウム、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ブルガタス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・オバーテス、バクテロイデス・シータイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・エガーシイ、バクテロイデス・ウレオリチカス、カンピロバクター・グラシリス、スッテレラ・ワズワーセンシス、プレボテラ・ビビア、プレボテラ・ブッケ、プレボテラ・コルボリス、プレボテラ・ヘパリノリティカ、プレボテラ・インターメディア、プレボテラ・メラニノゲニア、プレボテラ・オラリス、プレボテラ・オリス、ポルフィロモナス・アサッカロリチカ、ポルフィロモナス・ジンジバリス、フソバクテリウム・ヌクレアタム、フソバクテリウム・バリウム、フソバクテリウム・ネクロフォーラム、バイオフィラ・ワズワーシア、デスロホモナス・ピグラ、チャプノサイトファグ・オクラセア、ベイヨネラ・パルビュラ、ベイヨネラ・ディスパル、ペプトストレプトコッカス・アネロビウス、プペトストレプトコッカス・アサッカロリティカス、ペプトストレプトコッカス・マグヌス、ペプトストレプトコッカス・ミクロス、プロピオニバクテリウム・アクネス、アクチノマイセス種、クロストリジウム・ディフィシレ、クロストリジウム・パーフリンジェンス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・シータイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、ビイ・フラジリス群微生物（ビイ・カッケ、ビイ・エガーシイ、ビイ・オバータス）、イミペネム耐性ビイ・フラジリス群微生物（ビイ・ディスタソニス、ビイ・フラジリス）、プレボテラ・ビビア、プレボテラ・インターメディア、他のプレボテラ種、ポルフィロモナス種、フソバクテリウム・ヌクレアタムおよびベイヨネラ種を含む、グラム陽性およびグラム陰性嫌気性菌から成る群から選択される方法を提供する。当業者は、当該分野において公知の他の方法、例えばＭＩＣ試験の使用と同様に、本明細書で提供されるようにこれらの生物を同定できる。
【０１０２】
本発明は、特に、種々の尿路病原菌に対する、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物の使用方法を提供する。
本発明は、一部、種々の尿病原体に対するジェミフロキサシンの比較活性を評価する分析結果に基づいた。これらの分析の目的は、ボランティアのうちで、３２０ｍｇのジェミフロキサシンｖｓ４００ｍｇのオフロキサシンの尿中排泄および殺菌価（ｕｒｉｎａｒｙ ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ ｔｉｔｅｒｓ）（ＵＢＡ）を測定することであった。
無作為の交差実験にて、１６人のボランティア（８人の男性、８人の女性）は３２０ｍｇのジェミフロキサシンｖｓ４００ｍｇのオフロキサシンの単回経口用量を服用し、尿中排泄および殺菌価（ＵＢＴ）を、１４４時間までの間に一定間隔で評価した。オフロキサシンは、ジェミフロキサシンと比較して、高い尿濃度を示した。ジェミフロキサシンの累積排泄（平均、範囲）は、投与された親薬剤の２９．７％（８．４〜４８．７％）であり、オフロキサシンの場合、８４．３％（４６．５〜９５．２％）であった。ＵＢＴ、すなわち、なおも尿殺菌性である最高２倍希釈価（希釈剤としての抗生物質不含尿）を、ジェミフロキサシン／オフロキサシンについて以下のＭＩＣを有する対照株および９個の尿病原体について測定した：イー・コリＡＴＣＣ２５９２２（０．０１６／０．０６）、ケー・ニューモニエ（０．０３／０．０６）、ピー・ミラビリス（０．１２５／０．１２５）、イー・コリ（０．０６／０．５）、ピー・アエルギノーザ（１／４）、エス・アウレウス（０．０．００８／０．２５）、イー・フェカーリス（０．０６／２）、エス・アウレウス（０．２５／４）、イー・フェカーリス（０．５／３２）およびエス・アウレウス（２／３２）。一般に、グラム陰性尿病原体の場合のＵＢＴは、ジェミフロキサシンよりもオフロキサシンの方が高く、グラム陽性尿病原体の場合のＵＢＴは、オフロキサシンよりもジェミフロキサシンの方が高い。腸内細菌科および感受性グラム陽性尿病原体の場合、初期のＵＢＴは、全て、どちらの薬剤に対しても、少なくとも１：８であり、したがって、その違いは臨床に関係するものでは無いらしい。しかし、少なくとも１：４のピークＵＢＴが悪化したＵＴＩの治療に望ましいと考えると、ジェミフロキサシンの３２０ｍｇ投与量は、ピー・アエルギノーザまたはフルオロキノロン耐性株に対しては少なすぎるようである。ジェミフロキサシン３２０ｍｇおよびオフロキサシン４００ｍｇの両方でも、エス・アウレウス（ＭＩＣ０．５／３２）およびイー・フェカーリス（ＭＩＣ０．５／／３２）に関して十分であるとは言えない。この研究は、ジェミフロキサシンの３２０ｍｇの投与量が、一般にＵＴＩ臨床試験に推薦できることを示している。
【０１０３】
ジェミフロキサシン、新規フルオロキノロンは、インビトロで、グラム陰性菌、例えば、エシェリヒア・コリ、プロテウス・ミラビリス、シュードモナス・アエルギノーザおよびクレブシエラ・ニューモニエに対して、広域抗菌スペクトルを有する。ジェミフロキサシンは、血漿中での半減期（ｔ_１／２）が長く、約２０〜３０％が尿中に変化することなく排泄され、それにより、ＵＴＩの発病に関与する多くの細菌に拮抗する十分な抗菌活性を提供する尿中濃度が得られる。ジェミフロキサシンの単回経口用量（３２０ｍｇ）を、オフロキサシン（４００ｍｇ）と、健康なボランティアで、各々の血漿および尿中濃度および多くの一般的な尿病原菌種の分離株に対する尿路細菌活性を決定する複合的薬物動力学／薬力学実験で比較した。
１つの研究は、１６人の健康なボランティア（８人の男性、８人の女性）、平均年齢（範囲）：３１．５歳（１８〜４０）；平均体重：６６．５ｋｇ（５３．３〜９６．７）；平均伸長：１７３．５ｃｍ（１６０〜１７９）を含む、開放的な、無作為の交差設計試験である。対象に、投与間隔１４日で、ジェミフロキサシン３２０ｍｇまたはオフロキサシン４００ｍｇの単回用量を投与した。
採尿は、投与前−１２〜０時間、および投与後０〜６、６〜１２、１２〜２４、２４〜４８、４８〜７２、７２〜９６、９６〜１２０および１２０〜１４４時間に行った。ジェミフロキサシンを、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（血漿および尿中のＬＬＱは、０．０１００μｇ／ｍｌであった）により分析した。オフロキサシンを、ＨＰＬＣ（血漿中のＬＬＱは０．００３６３μｇ／ｍｌであり、尿中で０．２０８μｇ／ｍｌであった）により分析した。
【０１０４】
ＭＩＣおよびＭＢＣを、ミューラー・ヒントンブロスを用いる微希釈法により測定した。１ｍｌ毎に１．３〜９．４×１０^５のコロニー形成ユニット（ＣＦＵ）接種材料を使用した。ＭＩＣを、３７℃で１８時間インキュベーションした後、視覚的増殖を阻害する最低濃度として、ＭＢＣを、３７℃で１８時間さらにインキュベーションした後、５％血液を捕捉した抗生物質不含コロンビア（Ｃｏｌｕｍｂｉａ）寒天上で計数するＣＦＵにより定義した。
殺菌活性を９９．９％（＞３ｌｏｇｓ）のＣＦＵの減少として定義した。１：２〜１：１０２４の範囲の連続希釈を、薬剤不含尿を使用して調製し、ＵＢＴを、最終接種材料＝１０^５ＣＦＵ／ｍｌでのマイクロプレート上の微希釈により測定した。殺菌活性を、ＮＣＣＬＳ（ＮＣＣＬＳ， １２ （１９）， Ｍ２６−Ｔ， Ｖｉｌｌａｎｏｖａ， ＰＡ （１９９２））の指示する指針に従って測定した。ＵＢＴが０とは殺菌活性がないとして扱い、１：１のＵＢＴを、非希釈尿が殺菌活性を示した場合にのみ使用した。
菌株は、ナリジクス酸に感受性（Ｎａｌ−Ｓ）の対照株イー・コリＡＴＣＣ２５９２２、および悪化したＵＴＩ患者から得られた以下の臨床分離株：イー・コリ（ナリジクス酸耐性）、ケー・ニューモニエ、ピー・ミラビリス、ピー・ニューモニエ、ストレプトコッカス・アウレウス（３株）およびエンテロコッカス・フェカーリス（２株）を含む。
ＵＢＴをＵＢＴ＝０の場合に１からＵＢＴ≧１０２４の場合に１２までの順序尺度のデーターに変換した。時間に対するＵＢＴの下の面積を、台形法則により計算した。非形式的な統計分析を行った。
研究所パラメータは臨床的に関連する変化はなく、研究段階で、臨床的に有意な違いはない。ジェミフロキサシンおよびオフロキサシンは、健康な男性および女性のボランティアで、十分に許容された。
【０１０５】
２つの研究段階で、尿ｐＨおよび量は同じであった。平均尿中薬剤濃度を測定した。１４４時間までの、平均（範囲）腎臓排泄は、オフロキサシンについて投与量の８４．３％（４６．５〜９５．２％）であり、ジェミフロキサシンについて投与量の２９．７％（８．４〜８４．７％）であった。
各々の試験生物のジェミフロキサシンおよびオフロキサシンについてのＭＩＣおよびＭＢＣを表３０に示す。試験生物に対する両方の研究薬剤の平均ＵＢＴを測定した。グラム陰性尿病原体に関して、ＵＢＴは、一般的に、ジェミフロキサシンに関するよりもオフロキサシンに関する方が高い。グラム陽性尿病原体に関して、ＵＢＴは、オフロキサシンに関するよりも、ジェミフロキサシンの方が高い。ジェミフロキサシンの平均ＵＢＴは、対照株の場合、５日で０を超え、１：≧１０２４から１：１に減少する。オフロキサシンの平均ＵＢＴは、対照株の場合、４日で０を超え、１：≧１０２４から１：２に減少する。研究所方法の変数の係数は低いことが証明されたが、広範囲のＵＢＴがある（Ｗｅｌｌ， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ， １０： ３１−３８（１９９８））。全ての処理個体で効能に達するように抗菌処理を行うことを目的としているため、ＵＢＴ結果の下限が臨床投与量提案にと関係していると考えることができる。両方の薬剤について、腸内細菌科および感受性グラム陽性尿病原体についての初期ＵＢＴは少なくとも１：８である。観察された違いは臨床的に関連していないらしい。
【０１０６】
少なくとも１：４のピークＵＢＴを、悪化したＵＴＩの治療に価値があると考えると、ジェミフロキサシンの３２０ｍｇ投与量は、ピー・アエルギノーザまたはフルオロキノロン耐性株に対しては少なすぎるようである。ジェミフロキサシン３２０ｍｇおよびオフロキサシン４００ｍｇの両方でも、エス・アウレウス（ＭＩＣ０．５／３２）およびイー・フェカーリス（ＭＩＣ０．５／／３２）に関して十分であるとは言えない。
両方の研究薬剤のＡＵＢＴＣを表３１に示す。オフロキサシンおよびジェミフロキサシンのＡＵＢＴＣは、対照株と同じである。他の試験生物のＡＵＢＴＣは、グラム陰性生物でオフロキサシンに対して高く、グラム陽性生物でジェミフロキサシンに対して高い（ＵＢＴデータに対応する）。
尿中濃度および腎臓排泄は、ジェミフロキサシンに対するよりもオフロキサシンに対する方が高い。試験株に対するインビトロ活性は、一般には、ジェミフロキサシンに対して高い（ピー・ミラビリスを除く）。
ＵＢＴは、グラム陽性株で、ジェミフロキサシンに対して高く、グラム陰性株では、オフロキサシンに対して高い。しかし、ほとんどのＵＢＴは、ほとんど臨床的な効果を生じるに十分である。１日１回のジェミフロキサシンの３２０ｍｇの経口投与は、一般には、ＵＴＩ臨床試験に推奨できる。
【０１０７】
表３０．イー・コリＡＴＣＣ２５９２２および９つの臨床分離株に対するオフロキサシンｖｓジェミフロキサシンの最小阻害濃度／最小抗菌濃度。
【表４７】

【０１０８】
表３１．ジェミフロキサシンおよびオフロキサシンの尿路細菌試験曲線下の面積（ＡＵＢＴＣ）。
【表４８】

【０１０９】
本発明は、尿路病原菌の代謝の調節方法を提供する。当業者は、容易に尿路病原菌、またはこれらの生物に感染した、または感染した疑いのある患者を選択することができ、本発明の方法を実行できる。また、本発明の方法に有用な細菌は、本明細書に記載されたものとすることができる。
また、本発明により、尿路病原菌による細菌感染症の治療または予防方法であって、抗菌的に有効量のキノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物を、尿路病原菌に感染している疑いのある、または危険のある哺乳類、特にヒトに投与する工程を特徴とする方法を提供する。
本発明の好ましい目的は、上記尿路病原菌が：ケー・ニューモニエ、ピー・ミラビリス、イー・コリ、ピー・アエルギノーザ、エス・アウレウスおよびイー・フェカーリスから成る群から選択される方法を提供する。また、他の尿路病原菌も、当該方法に含むことができる。当業者は、当該分野において公知の他の方法、例えばＭＩＣ試験の使用と同様に、本明細書で提供されるようにこれらの生物を同定できる。
【０１１０】
本発明は、特に、院内グラム陰性菌に対する、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物の使用方法を提供する。
本発明は、一部、種々の院内グラム陰性病原体に対するジェミフロキサシンの比較活性を評価する分析結果に基づいた。これらの分析の目的は、１９９８年にアセンズの６つの第３病院から集められた３２２個のグラム陰性臨床院内分離株に対するジェミフロキサシンのインビトロ活性をトロバフロキサシンおよびグレパフロキサシンと比較して測定することであった。
新規キノロンは、グラム陽性菌に対して広域活性スペクトルを有することが知られている。分離株は、異なる患者および種々の源（尿、膿、血液）から得る腸内細菌科およびシュードモナス・アエルギノーザを含む。インビトロ活性を、寒天希釈法により試験し、シプロフロキサシン、第２および第３世代セファロスポリン、カルバペネムおよびピペラシリンを比較剤として使用した。結果を表３２〜３７に示す。ジェミフロキサシンは、シプロフロキサシンの活性と比較できる院内グラム陰性株に対する活性を保持し、その間、イミペネムの活性に比較できるＭＩＣ_５０で、多耐性アシネトバクター種に対するより良い活性を示す。ジェミフロキサシン（ＳＢ−２６５８０５）は、グラム陽性およびグラム陰性微生物に対する広域スペクトルを有する有望なフルオロキノロンである。院内グラム陰性分離株の高い耐性率は、ギリシャで、実際に甚大な被害をもたらし、院内獲得およびＩＣＵ感染の管理および結果を複雑にする。この研究の目的は、ギリシャの院内グラム陰性分離株に対するジェミフロキサシンのインビトロ活性と、他の抗微生物剤の活性とを比較することであった。
３２２個のグラム陰性分離株を、１９９８年（３〜１０月）に、アセンズの６つの第３病院（１つの小児病院、１つの軍病院、１つの癌病院および３つの一般の病院）から収集した。分離株は、異なる感染患者および種々の供給源（尿、膿、血液）から得られた腸内細菌科およびシュードモナス・アエルギノーザを含む。
【０１１１】
ジェミフロキサシンのインビトロ活性を、ＮＣＣＬＳ方法に従って寒天希釈法により試験し、以下の化合物を比較物として使用した：シプロフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、オフロキサシン、セフォキシチン、ピペラシリン、セフタジジム、イミペネム、メロペネム、セフェピム。結果をＭＩＣ_５０およびＭＩＣ_９０として、および各々の病原体に関するＭＩＣ分布で示した。
表３２〜３７は、試験生物の範囲に対する試験抗微生物剤の各々のＭＩＣ分布、範囲、ＭＩＣ_５０およびＭＩＣ_９０を示す。
ジェミフロキサシンは、シプロフロキサシンの活性と比較できる、院内グラム陰性株に対する活性を示す。ジェミフロキサシンは、シプロフロキサシンで、多耐性アシネトバクター種（カルバペネムのものと比較できるＭＩＣ_５０）に対する改善された活性を示す。ジェミフロキサシンは、深刻な感染した病院およびＩＣＵ感染において、さらなる重要な役割を担う可能性を有する。
【０１１２】
表３２．シュードモナス・アエルギノーザ（ｎ＝５７）に対する試験抗微生物剤の活性。
【表４９】

【０１１３】
表３３．エシェリヒア・コリ（ｎ＝５７）に対する試験抗微生物剤の活性
【表５０】

【０１１４】
表３４．クレブシエラ・ニューモニエ（ｎ＝５６）に対する試験抗微生物剤の活性。
【表５１】

【０１１５】
表３５．プロテウス・ミラビリス（ｎ＝５７）に対する試験抗微生物剤の活性
【表５２】

【０１１６】
表３６．エンテロバクター種（ｎ＝５７）に対する試験抗微生物剤の活性
【表５３】

【０１１７】
表３７．アシネトバクター種（ｎ＝３８）に対する試験抗微生物剤の活性
【表５４】

【０１１８】
本発明は、院内グラム陰性病原菌の代謝の調節方法を提供する。当業者は、容易に院内グラム陰性病原菌、またはこれらの生物に感染した、または感染した疑いのある患者を選択することができ、本発明の方法を実行できる。代わりに、本発明の方法に有用な細菌は、本明細書に記載されたものであってもよい。
また、本発明により、院内グラム陰性病原菌による細菌感染症の治療または予防方法であって、抗菌的に有効量のキノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物を、院内グラム陰性病原菌に感染している疑いのある、または危険のある哺乳類、特にヒトに投与する工程を特徴とする方法を提供する。
本発明の好ましい目的は、上記院内グラム陰性病原菌が：アシネトバクター種、エンテロバクター種、プロテウス・ミラビリス、クレブシエラ・ニューモニエ、エシェリヒア・コリおよびシュードモナス・アエルギノーザから成る群から選択される方法を提供する。また、他の院内グラム陰性病原菌も、当該方法に含むことができる。当業者は、当該分野において公知の他の方法、例えばＭＩＣ試験の使用と同様に、本明細書で提供されるようにこれらの生物を同定できる。
本発明は、特に、グラム陽性菌に対する、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物の使用方法を提供する。
本発明は、一部、種々のグラム陽性病原体に対するジェミフロキサシンの比較活性を評価する分析に基づいている。これらの分析の目的は、グラム陽性球菌の範囲に対するジェミフロキサシンと、他のキノロン（オフロキサシン、シプロフロキサシン、グレパフロキサシンおよびトロバフロキサシン）および異なる抗微生物剤群（グリコペプチド、マクロライド、アザライド）との比較インビトロ活性を決定することであった。
【０１１９】
ジェミフロキサシンは、グラム陽性菌を含むブロードな活性スペクトルを有するフルオロキノロン抗微生物剤である。ジェミフロキサシン活性を、１９９８年にアセンズメトロポリタンエリアで収集された３７３個のグラム陽性臨床分離株に対して、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシンおよびバンコマイシンの活性と比較した。感受性試験を、ＮＣＣＬＳ推奨の寒天希釈またはエプシロメーター法により行った。培養液微量希釈法を、肺炎球菌に対するジェミフロキサシンの試験に使用した。結果を表３８〜４４に示す。これらの結果は、ジェミフロキサシンおよびトロバフロキサシンは、グラム陽性菌、具体的には、肺炎球菌に対して比較キノロンよりもより有用であることを示している。
【０１２０】
グラム陽性生物の耐性の問題は、世界的な脅威となってきていることを示す証拠量が増加している。マクロライド、β−ラクタムおよびキノロン耐性肺炎球菌と同様に見られるバンコマイシン（ＶＩＳＡ）に対してある程度の感受性を有する、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）の報告（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｐｉｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ３４１： ２３３−２３９（１９９９））、および耐性（高レベルバンコマイシンおよびテイコプラニン耐性）のＶａｎＡ表現型を有するエンテロコッカス・フェシウムの報告がある。強まった耐性株の出現が続くと考えると、新規薬剤の発達は、急を要する。ジェミフロキサシン（ＳＢ−２６５８０５）は、非常にブロードな抗菌スペクトルおよび抗微生物剤の他の異なる群に耐性である株に対して活性を有する、抗菌剤のキノロン群の利点−優れた経口生体利用能、少ない薬剤相互作用および長い半減期−を兼ね備えることが報告されている。を有する
【０１２１】
合計３７３個ののグラム陽性の最近の臨床分離株を試験した。これらの中で、１０７個の肺炎球菌株は、健康なキャリア、全てアセンズに住むメトロポリタン領域の住民で、子供（３〜７歳）および大人（１８〜９０歳）の両方から由来の鼻咽分離株であった。試料は１９９８年の冬の間に収集した。株の感受性プロファイルを、エプシロメーター法（Ｅ−ｔｅｓｔ）を使用して評価した。分離株を、ペニシリン感受性型により２つの群（ペニシリン感受性およびペニシリン中間性）に分割した。
全ての他の試験グラム陽性菌を種々の供給源（血液、尿、膿、唾液、前立腺液）から単離した。これらの菌は、アセンズ医大の内科の第４学科の感染症外来診察室の外来患者、またはアセンズおよびギリシャの首都エリアの第３病院の種々の病棟の入院患者から得た。
ブドウ球菌のメチシリンに対する感受性を、オキサシリン含有（６μｇ／ｍｌの濃度で）マコンキー寒天プレート（ＭｃＣｏｎｋｅｙ ａｇｅｒ ｐｌａｔｅ）に接種し、３０℃で４８時間インキュベートして試験した。腸球菌株をサブタイプに付すのに、ＡＰＩ ＩＤ３２ラピッド・ストレプ・イデンティフィケーション・システム（Ｒａｐｉｄ Ｓｔｒｅｐ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ）（ＢｉｏＭｅｒｉｅｕｘ， パリ， フランス）を利用した。これらすべての株の感受性型を、ＮＣＣＬＳにより指示される寒天大希釈法により評価した。
【０１２２】
結果を表３８〜４４に示す。
ジェミフロキサシンは、ペニシリン感受性および中間性株（ペニシリンのＭＩＣが≧２である株は分析に含まれない）の両方に対して最も抗肺炎球菌を有するキノロンである。ブドウ球菌株に対するジェミフロキサシンの活性は、中程度であったが、イー・フェシウムおよびイー・フェカーリス株に対する特別な識別はなかった。ジェミフロキサシンおよびトロバフロキサシンは、エス・アウレウス株に対して、これらのメチシリン感受性には関係せず、有用であると思われる。また、ジェミフロキサシンは、エス・エピデルミディスに対して、メチシリン感受性には関係せず、有意にインビトロ活性を保持する（最もよい比較物質）。
【０１２３】
表３８．Ｅ−ｔｅｓｔにより測定したペニシリン感受性および中間性ストレプトコッカス・ニューモニエに対する活性
【表５５】

【０１２４】
表３９．エンテロコッカス・フェカーリス（ｎ＝８１）に対する活性
【表５６】

【０１２５】
表４０．エンテロコッカス・フェシウム（ｎ＝１４）に対する活性
【表５７】

【０１２６】
表４１．メチシリン感受性スタフィロコッカス・アウレウス（ｎ＝８５）に対する活性
【表５８】

【０１２７】
表４２．メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ｎ＝４３）に対する活性
【表５９】

【０１２８】
表４３．メチシリン感受性スタフィロコッカス・エピデルミディス（ｎ＝２６）に対する活性
【表６０】

【０１２９】
表４４．メチシリン耐性スタフィロコッカス・エピデルミディス（ｎ＝１７）に対する活性
【表６１】

【０１３０】
本発明は、グラム陽性病原菌の代謝の調節方法を提供する。当業者は、容易にグラム陽性病原菌、またはこれらの生物に感染した、または感染した疑いのある患者を選択することができ、本発明の方法を実行できる。また、本発明の方法に有用な細菌は、本明細書に記載されたものとすることができる。
また、本発明により、グラム陽性病原菌による細菌感染症の治療または予防方法であって、抗菌的に有効量のキノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物を、グラム陽性病原菌に感染している疑いのある、または危険性のある哺乳類、特にヒトに投与する工程を特徴とする方法を提供する。
本発明の好ましい目的は、上記グラム陽性病原菌が：ストレプトコッカス・フェカーリス、ヘモフィルス・インフルエンゼ、モラクセラ・カタラーリス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、スタフィロコッカス・アウレウスおよびエンテロコッカス・フェカーリスから成る群から選択される方法を提供する。また、他のグラム陽性病原菌も、当該方法に含むことができる。当業者は、当該分野において公知の他の方法、例えばＭＩＣ試験の使用と同様に、本明細書で提供されるようにこれらの生物を同定できる。
本発明は、特に、腸病原菌に対する、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物の使用方法を提供する。
本発明は、一部、種々の腸病原菌に対するジェミフロキサシンの比較活性を評価する分析結果に基づいた。これらの分析の目的は、他の腸病原菌株に対するジェミフロキサシンおよび他の抗生物質のインビトロ活性を測定することであった。ジェミフロキサシンを、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、ナリジクス酸、アムピシリン、アモキシシリン、セフォタキシム、ゲンタミシン、ドキシサイクリン、コリスチン、コ・トリモキサゾールおよびシー・イェユニ・エリスロマイシンと比較した。
【０１３１】
腸病原菌分離株と拮抗するように用いられる特定の古典的な経口用抗生物質は、近年、インビトロ活性が乏しいことが明らかにされ（Ａａｒｅｓｔｒｕｐ， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．， ４１： ２２４４−２２５０（１９９７）； Ｒａｍｏｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ．， １５： ８５−８８（１９９６）； Ｓｊｏｇｒｅｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．， ４０： ２５７−２６１（１９９７）； Ｓｏｒｉａｎｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．， ３４： １５７−１６０（１９９４）； Ｓｔｏｃｋ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．， ４３： ３７−４５（１９９９）； Ｓｔｏｌｋ−Ｅｎｇｅｌａａｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．， ３６： ８３９−８４３（１９９５））、このことがこれらの生物に対する抗生物質の試験を促した。ここで、ジェミフロキサシンおよび１５個の他の抗微生物剤のインビトロ活性を認知されている細菌性腸病原体およびハフニア・アルベイ、推定腸病原体能力を有する細菌に対して比較した（Ｉｓｍａｉｌｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．， ３４： ２９７３−２９７９（１９９７））。
急性胃腸炎を患っている患者由来の総数２８８の腸病原菌分離株を研究し、これらは、１０６個のサルモネラ種［エス・エンテリティディス（７５）、エス・ティフィムリウム（１９）、エス・ウイルヒョウ（５）、エス・チオンゲ（２）、エス・ニューポート（１）、エス・オシオ（１）、エス・ハーダー（２）およびエス・ボイディイ（１）］、３２個のハフニア・アルベイ、２２個のエルシニア・エンテロコリチカ、２１個のシゲラ種［エス・ソンネイ（１５）、エス・フレクスネリ（５）およびエス・ボイディイ（１）］、１６個のアエロモナス種［エー・ヒドロフィラおよびエー・ソブリア］および９１個のカンピロバクター・イェユニを含む。
【０１３２】
試験抗生物質は、ジェミフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、ナリジクス酸、アムピシリン、アモキシシリン、セフォタキシム、ゲンタミシン、ドキシサイクリン、コリスチン、コ・トリモキサゾールおよびシー・イェユニに対して、エリスロマイシンであった。
ＭＩＣをカンピロバクター・イェユニ分離株用に５％ヒツジ血液を捕捉したミューラー−ヒントン寒天上で寒天希釈法により測定した（ＮＣＣＬＳ， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｍ７−Ａ４， Ｖｉｌｌａｎｏｖａ， ＰＡ（１９９７））。微好気性雰囲気をカンピーパック（Ｃａｍｐｙ Ｐａｃｋ）（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ， Ｃｏｃｌｅｙｓｖｉｌｌｅ， ＭＤ， ＵＳＡ）を使用して得、４８時間インキュベートする、カンピロバクター・イェユニ分離株を除き、プレートを好気的に３５℃で２４時間インキュベートした。全ての生物を、約１０^４ＣＦＵ／スポットの接取材料で試験した。ＭＩＣを、視覚的な増殖のない、低抗微生物剤濃度として定義した。エシェリヒア・コリＡＴＣＣ２５９２２、スタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ２９２１３およびシュードモナス・アエルギノーザＡＴＣＣ２７８５３を、対照として使用した。感受性分離株のパーセントの定義に使用される抗微生物剤感受性休止点（ｍｇ／Ｌ）は、以下のようであった：エリスロマイシン：０．５ｍｇ／Ｌ、ジェミフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシンおよびシプロフロキサシン：１ｍｇ／Ｌ、コリスチン、コ・トリモキサゾール、オフロキサシンおよびレボフロキサシン：２ｍｇ／Ｌ、ノルフロキサシン、ゲンタミシンおよびドキシサイクリン：４ｍｇ／Ｌ、アムピシリン、アモキシシリンおよびセフォタキシム：８ｍｇ／Ｌおよびナリジクス酸：１６ｍｇ／Ｌ。
【０１３３】
表４５は２８８個の腸病原菌株に対するジェミフロキサシンおよび他の抗生物質の活性を示す。フルオロキノロンは、シー・イェユニを除いて、全ての微生物に対して非常に活性であり、３２％の株だけが感受性であった。ナリジクス酸について非感受性の微生物の割合は、サルモネラ種、エルシニア・エンテロコリチカおよびアエロモナス種、各々について、２７％、５％および６％であった。試験した１０６個のサルモネラ種中、１％だけがグレパフロキサシンに対して非感受性（ＭＩＣ＝２ｍｇ／Ｌ）であった。表４６は、６個のサルモネラ種に対する、シプロフロキサシン≧０．２５ｍｇ／ＬのＭＩＣでの、研究されたキノロンのＭＩＣを示す。
セフォタキシムは１００％の生物に対して活性であった；ただし、シー・イェユニは、わずか５７％だけがこの抗生物質に対して感受性であった。アムピシリンおよびアモキシシリンの活性は変動し、エルシニア・エンテロコリチカおよびアエロモナス種分離株は、これらのベータラクタムに対して非感受性であり、シゲラ種の４３％および７７％は、各々、両方の抗生物質に感受性であった。アムピシリンは、ハフニア・アルベイに対してアモキシシリンよりもより活性であった。シー・イェユニに対するこれらの活性は同等であった。
ジェミフロキサシンは、最も活性な試験抗生物質であった。サルモネラ種分離株の４％だけが、それに対して耐性であった。
コリスチンは、エルシニア・エンテロコリチカ、シゲラ種およびアエロモナス種に対して活性であり、サルモネラ分離株の３２％だけがコリスチンに感受性であり、また、これらの活性は、ハフニア・アルベイおよびシー・イェユニに対しては乏しかった。
シゲラ種を除いて、コ・トリモキサゾールは非常に活性であり、サルモネラ種およびシー・イェユニの４％だけが耐性であった。
【０１３４】
ドキシサイクリンは、アエロモナス種に対して非常に活性であり、他の試験生物に対するその活性は可変的であり、カンピロバクター・イェユニでは４０％、シゲラ種では４３％、サルモネラ種では２２％、ハフニア・アルベイでは２２％およびエルシニア・エンテロコリチカでは５％だけがドキシサイクリンに対して感受性でなかった。
シー・イェユニの分離株の７７％は、≦０．５ｍｇ／Ｌの濃度のエリスロマイシンにより阻害されるが、ただ１個の株だけは、この抗微生物剤に高い耐性（ＭＩＣ＝１２８ｍｇ／Ｌ）であった。他の分離株は≦４ｍｇ／Ｌの濃度のエリスロマイシンにより、全て阻害された。
シー・イェユニを除いて、ジェミフロキサシンは、最も活性な試験化合物であり、重量で、分離株の１００％が、０．２５ｍｇ／Ｌの濃度により阻害された。
【０１３５】
抗生物質は、細菌性下痢の治療に用いることができ、また、疾患および感染症の蔓延を予防できる（Ｒｅｖｅｓ， ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． Ｉｎｔ． Ｍｅｄ．， １４８： ２４２１−２４２７（１９８８））。最近単離された細菌性腸病原体に対する多くの古典的な経口抗生物質のインビトロ活性は乏しい。１９８８年以来、サルモネラ種の古典的な抗微生物剤、例えばアムピシリン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、コ・トリモキサゾールに対する耐性の増加は、エス・ティフィムリウムおよびエス・ウイルヒョウで詳しく述べられている（Ｒａｍｏｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ．， １５： ８５−８８（１９９６）； Ｓｏｒｉａｎｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．， ３４： １５７−１６０（１９９４）； Ｔｈｒｅｌｆａｌｌ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． Ｉｎｆｅｃｔ．， ５： １３０−１３４（１９９９））。アムピシリン、ドキシサイクリンおよびコ・トリモキサゾールに対する非感受性サルモネラ種の割合が各々２３％、２２％および４％であるというデータがこの事実を支持している。サルモネラ種分離株にしてシプロフロキサシンのＭＩＣが≧０．２５ｍｇ／Ｌであることは、臨床的に有意であると判断される（Ｔｈｒｅｌｆａｌｌ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． Ｉｎｆｅｃｔ．， ５： １３０−１３４ （１９９９））。エス・ウイルヒョウ、エス・ハーダー、エス・チオンゲおよびエス・ニューポートの６個の分離株が研究され、これらのシプロフロキサシンに関するＭＩＣは、≧０．２５ｍｇ／Ｌであり、ジェミフロキサシンは、これらの分離株に対して最も活性なキノロンであった。多くのシゲラ種は、これらの種がアムピシリン、コ・トリモキサゾールおよびドキシサイクリンに対して高い割合で耐性を示すデータから明らかなように、上記の３種の抗生物質に対して耐性である（Ｓｏｒｉａｎｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．， ３４： １５７−１６０ （１９９４））。そのビルレンス因子がある表現型のイー・コリと類似すると記載されている（Ｉｓｍａｉｌｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．， ３４： ２９７３−２９７９， １９９７））ハフニア・アルベイは、通常、キノロン、新規セファロスポリン、カルバペネムおよびピペラシリンに対して感受性である。データは、キノロン、セフォタキシム、ゲンタミシンおよびコ・トリモキサゾール、およびあまり大きくない程度でドキシサイクリンが、この微生物により引き起こされる感染症の治療に使用できることを示している。アエロモナス種に対して、データは、キノロン、ドキシサイクリン、コ・トリモキサゾール、ゲンタミシンおよびセフォタキシムの活性、およびアミノペニシリンの無効能を支持している（Ｂｕｒｇｏｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ．， ９： ４１３−４１７ （１９９７））。エルシニア・エンテロコリチカは、ベータラクタムを不活性とし、他の抗生物質に対する耐性が記載されている（Ｓｔｏｃｋ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．， ４３： ３７−４５ （１９９９）； Ｓｔｏｌｋ−Ｅｎｇｅｌａａｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．， ３６： ８３９−８４３ （１９９５））ベータラクタマーゼを産生する。アミノペニシリンを除き、試験抗生物質は、この微生物に非常に活性であった。
【０１３６】
シー・イェユニのうちで、キノロンに対して高い割合の耐性が記載されている（Ａａｒｅｓｔｒｕｐ， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．， ４１： ２２４４−２２５０ （１９９７）； Ｓｊｏｇｒｅｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．， ４０： ２５７−２６１ （１９９７）； Ｓｏｒｉａｎｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．， ３４： １５７−１６０ （１９９４））が、エリスロマイシンおよび他のマクロライドはこの微生物に対して活性である。１９９６年からの分離株と比較して、データはシー・イェユニのキノロン耐性が増加していることを示している（Ｓｏｒｉａｎｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．， ３４： １５７−１６０ （１９９４））。対照的に、エリスロマイシンに対しては、１個のシー・イェユニ株だけが高い耐性を示したにすぎない。
キノロンは、指摘されるように、胃腸感染症の治療に使用できる。シー・イェユニに関して、エリスロマイシンのような他の抗生物質を考慮すべきである。ジェミフロキサシンは重要な胃腸病原体に対して良好なインビトロ活性を有する新規キノロンであり、これらの感染症の優れた選択肢でありうる。これらの結果は、この新規フルオロキノロンの臨床的役割を測定できる以前に、インビボ試験との関連で評価されるべきである。
【０１３７】
表４５．腸病原菌株に対するジェミフロキサシンおよび他の１４個の抗生物質のインビトロ活性
【表６２】

【０１３８】
【表６３】

【０１３９】
【表６４】

【０１４０】
表４６．シプロフロキサシンに対するＭＩＣが、≧０．２５ｍｇ／Ｌである６個のサルモネラ種に対する試験キノロンのＭＩＣ
【表６５】

【０１４１】
本発明は、腸病原菌の代謝の調節方法を提供する。当業者は、容易に腸病原菌、またはこれらの生物に感染した、または感染した疑いのある患者を選択することができ、本発明の方法を実行できる。また、本発明の方法に有用な細菌は、本明細書に記載されたものとすることができる。
本発明の好ましい態様は、上記腸病原菌が：サルモネラ種（例えば、エス・ハーダー、エス・ウイルヒョウ、エス・チオンゲおよびエス・ニューポート、ハフニア・アルベイ、エルシニア・エンテロコリチカ、シゲラ種、アエロモナス種およびカンピロバクター・イェユニから成る群から選択される方法を提供する。
【０１４２】
本発明の方法における接触工程は、当業者にとって明白であろう多くの方法で行うことができる。しかし、接触工程は、ジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物を、このような組成物を必要とするヒト患者に供給するか、または直接、培養培地またはバッファー中の細菌に供給することが好ましい。
例えば、ヒト患者を接触させるか、または、ヒト患者中またはインビトロで上記細菌を接触させる場合、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んで成る組成物、好ましくは医薬組成物を、例えば、とりわけ局所、経口、肛門、経膣、静脈内、筋内、皮下、鼻腔内または皮内経路による投与を含む、いずれか有効および便利な方法で投与してもよい。
また、細胞、組織、または生物で使用するための非滅菌または滅菌担体（複数でも可）、例えば、対象に投与するのに適当な医薬担体と組み合わせてこれらの組成物を用いることが好ましい。このような組成物は、例えば、培地添加量または治療上有効量の本発明の化合物、キノロン、好ましくはジェミフロキサシン化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含んでなる。このような担体は、セーライン、緩衝化セーライン、デキストロース、水、グリセロール、エタノールおよびそれらを組み合わせたものを包含するが、限定されるものではない。処方は、投与方法に適応させるべきである。
本発明の方法のキノロン化合物、特にジェミフロキサシン化合物および組成物は、単独で用いるかまたは細菌性流出ポンプ阻害剤または抗生物質、特に非キノロン化合物、例えば、ベータ−ラクタム抗生物質などの他の化合物と併用してもよい。
【０１４３】
治療において、または予防薬として、本発明の方法の活性薬剤を、好ましくは、注射用組成物、例えば、滅菌水性分散液、好ましくは、当張性の水性分散液として個体に投与する。
別法として、本発明の方法におけるジェミフロキサシン化合物または組成物を局所塗布のために、例えば、軟膏、クリーム、ローション、眼軟膏、目薬、点耳剤、口内洗浄剤、含浸外傷用医薬材料および縫糸およびエーロゾルの形態で処方してもよく、例えば、保存剤、薬物浸透を補助するための溶媒および軟膏およびクリーム中の皮膚軟化薬を包含する適当な常用の添加剤を含有してもよい。このような局所製剤は、また、融和性の常用の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤、およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有してもより、このような担体は、製剤の約１重量％〜約９８重量％を構成し；より一般的には、製剤の約８０重量％を構成する。
哺乳動物、特にヒトに対する投与の場合、活性薬剤の抗菌的に有効量が１日に０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、典型的には約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇの投与レベルであることが予想される。いずれにしても、顧問医が個人に最も適当な実際の投与量を決定し、特定の個人の年齢、体重および応答によって変更するであろう。前記の投与量は、平均的ケースの例である。もちろん、より多量またはより少量の投与量範囲が適当な個々の例もあり、かかる例は本発明の範囲内である。細菌の増殖を阻害または停止させるような方法で、または該細菌を死滅させることによって該細菌の代謝を調節するような投与量を選択することが好ましい。当業者は、本明細書に提供されるように、または当該分野で既知の他の方法を用いて、例えば、ＭＩＣ試験法によって、該量を同定してもよい。
【０１４４】
本発明のさらなる具体例は、さらに内在デバイスを患者中において接触させることからなる、接触工程の方法を提供することである。内在デバイスは、外科的インプラント、補綴デバイスおよびカテーテル、すなわち、個体の体に導入され、長時間、所定の位置にとどまるデバイスを包含するが、それらに限定されるわけではない。かかるデバイスは、例えば、人工関節、心臓弁、ペースメーカー、管移植片、管カテーテル、脳脊髄液シャント、尿道カテーテルおよび連続歩行腹膜透析（ＣＡＰＤ）カテーテルを包含する。
内在デバイスの挿入直前に、本発明のキノロン、特にジェミフロキサシン化合物または組成物を注射によって投与して、関連する細菌、好ましくは嫌気性病原菌に対する全身性の効果を達成してもよい。治療は、手術後、デバイスが体内にある間継続してもよい。さらに、組成物はまた、嫌気性病原菌によって引き起こされるか、または嫌気性病原菌に関連する細菌性創傷感染症を防ぐために、いずれの手術での術前術後の管理を拡張するのに用いてもよい。
前記の治療に加えて、本発明の方法に使用されるジェミフロキサシン化合物または組成物を一般に、マトリックスタンパク質への細菌、特に嫌気性病原菌の接着を防ぐための創傷治療薬として使用し、創傷組織中に曝露してもよく、別法として、歯科治療における予防的使用に用いてもよく、また、抗生物質予防法と共に使用してもよい。
【０１４５】
別法として、本発明のキノロン、特にジェミフロキサシン化合物または組成物を用いて、内在デバイスを挿入直前に曝してもよい。活性薬剤は、好ましくは、創傷または内在デバイスの暴露のために１μｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ濃度で存在する。
また、他の細菌も、本発明の方法に包含される。当業者は、本明細書に提供されるように、ならびに当該分野で既知の他の方法、例えば、ＭＩＣ試験を用いて、これらの微生物を同定できる。
また、本発明によって、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含んでなる抗菌的に有効量の組成物を腸病原菌に感染している疑いのある、または感染する危険性のある哺乳動物、特にヒトに投与する工程からなる、腸病原菌による細菌感染症の治療または予防法が提供される。
【０１４６】
本発明の好ましい具体例は、とりわけ、該組成物がジェミフロキサシンまたはその医薬上許容される誘導体を含んでなる方法を包含する。
本明細書に提供される全ての研究は、別に詳細な記載がある場合を除き、当業者によく知られた慣例の標準的技術を用いて行った。以下の実施例において示される部または量は、特に明記しない限り、重量によるものである。
本明細書に挙げる各参考文献は、出典明示によりそのすべてを本明細書の一部とする。さらに、本出願が優先権を主張している特許出願も、出典明示によりそのすべてを本明細書の一部とする。[0001]
The present invention relates, in part, to newly identified methods of using gemifloxacin compounds against quinolone antibiotics, particularly bacteria, especially bacterial pathogens.
[0002]
Background of the Invention
Quinolones have been shown to be effective at various rates against a range of bacterial pathogens. However, the diseases caused by these pathogens are on the rise and there is a need for more potent antibacterial compounds than the existing group of quinolones.
Gemifloxacin mesylate (SB-265805) is a novel fluoroquinolone useful as a potent antimicrobial agent. Gemifloxacin compounds are described in detail in patent application PCT / KR98 / 00051, published as WO 98/42705. Patent application EP 688772 has the formula I
Embedded image

I
Anhydrous (R, S) -7- (3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8- Novel quinoline (naphthyridine) carboxylic acid derivatives including naphthyridine-3-carboxylic acid are disclosed.
[0003]
PCT / KR98 / 00051 is (R, S) -7- (3-aminomethyl-4-syn-methoxyimino-pyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1, Disclosed are 4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid methanesulfonate and hydrates thereof, including sesquihydrate.
As used herein, certain bacteria, such as, but not limited to, MTB, enteric pathogens, certain gram-positive bacteria, respiratory pathogens, genital pathogens, anaerobic pathogens, urinary tract pathogens, hospital gram-negative bacteria And significant findings made using gemifloxacin compounds against enteropathogens. Disclosed herein is the demonstration that the activity of the gemifloxacin of the present invention is superior to many quinolones, as described in more detail herein. Thus, gemifloxacin compounds are valuable compounds that treat clinical signs caused by a range of bacteria, including those that are resistant to normal oral treatment, thereby meeting an unmet medical need. is there.
[0004]
Summary of the Invention
An object of the present invention is a method for regulating the metabolism of MTB pathogens, said composition comprising an MTB pathogen comprising an antibacterial effective amount of a quinolone, in particular a gemifloxacin compound, or an antibacterial effective derivative thereof. The method is characterized by the step of contacting with.
A further object of the present invention is a method wherein said MTB pathogen is selected from the group consisting of: MTB strain H37Rv, RMTB strain and SMTB strain.
According to the present invention, there is also provided a method for treating or preventing a bacterial infection caused by an MTB pathogen, the method comprising the step of infecting an MTB pathogen with a composition comprising an antibacterially effective amount of a quinolone, particularly a gemifloxacin compound. Administering to a mammal suspected of being at risk or at risk.
The present invention provides a further preferred method, wherein said bacterium is selected from the group consisting of: MTB strain H37Rv, RMTB strain and SMTB strain.
It is an object of the present invention to provide a method for treating enteropathogenic bacteria, comprising the step of contacting the enteropathogenic bacteria with a composition comprising an antimicrobial effective amount of a quinolone, particularly a gemifloxacin compound, or an antimicrobial effective derivative thereof. It is a method of regulating metabolism.
[0005]
It is a further object of the present invention that the enteropathogenic bacteria include: Salmonella spp. (Eg, S. hadar, S. virchow, S. tshiongwe, and S. tshiongwe). Newport (S. newport), Hafnia alvei, Yersinia enterocolitica, Shigella spp., Aeromonas sp. ) Is selected from the group consisting of:
Also, according to the present invention, there is provided a method of treating or preventing a bacterial infection caused by an enteropathogenic bacterium, wherein the composition comprising an antibacterial effective amount of a quinolone, particularly gemifloxacin, is infected with the enteropathogenic bacterium. Administering to a suspected or at risk mammal is provided.
According to the invention, the bacteria are: Salmonella sp. (Eg, S. Harder, S. willev, S. thiongea and S. Newport), Hafnia albay, Yersinia enterocolitica, Shigella sp., Aeromonas sp. And Campylobacter jeuni. A further preferred method selected from the group consisting of:
[0006]
An object of the present invention is a method of regulating the metabolism of Gram-positive pathogens, comprising the step of: containing an antimicrobial-effective amount of a quinolone, especially a gemifloxacin compound, or an antimicrobial-effective derivative thereof. And contacting the composition with the composition.
It is a further object of the present invention that the gram-positive pathogens are: Streptococcus pheumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarr. (Staphylococcus aureus) and Enterococcus faecalis.
Also, according to the present invention, there is provided a method for treating or preventing a bacterial infection caused by a Gram-positive pathogen, the method comprising infecting a composition comprising an antibacterially effective amount of a quinolone, particularly a gemifloxacin compound, with the Gram-positive pathogen. Administering to a mammal suspected of being at risk or at risk.
The present invention provides a further preferred method, wherein the bacterium is selected from the group consisting of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, and Enterococcus faecalis.
[0007]
A preferred object of the present invention is a method for regulating the metabolism of respiratory pathogens, comprising respiratory pathogens comprising an antimicrobial effective amount of a quinolone, in particular a gemifloxacin compound, or an antimicrobial active derivative thereof. And contacting the composition with the composition.
It is a further object of the present invention that the respiratory pathogen is selected from the group consisting of Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus and Klebsiella pneumoniae. Is the way.
Also, according to the present invention, there is provided a method for treating and preventing a bacterial infection caused by a respiratory pathogen, comprising the step of infecting a respiratory pathogen with a composition comprising an antibacterially effective amount of a quinolone, particularly a gemifloxacin compound. Provided to a mammal suspected of being at risk or at risk.
According to the present invention, there is provided a further preferred method wherein the bacterium is selected from the group consisting of Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus and Klebsiella pneumoniae.
An object of the present invention is a method of regulating the metabolism of respiratory pathogens, said respiratory pathogen comprising an antibacterial effective amount of a quinolone, especially a gemifloxacin compound, or an antibacterial effective derivative thereof. It is a method characterized by the step of contacting the composition.
A further object of the present invention is a method wherein said respiratory pathogen is selected from the group consisting of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae.
[0008]
Also, according to the present invention, there is provided a method for treating or preventing a bacterial infection caused by a respiratory pathogen, the method comprising infecting a respiratory pathogen with a composition comprising an antibacterially effective amount of a quinolone, particularly a gemifloxacin compound. Provided to a mammal suspected of being at risk or at risk.
According to the present invention, there is provided a further preferred method wherein the bacterium is selected from Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae.
An object of the present invention is a method of regulating the metabolism of respiratory pathogens, said respiratory pathogen comprising an antibacterial effective amount of a quinolone, especially a gemifloxacin compound, or an antibacterial effective derivative thereof. It is a method characterized by the step of contacting the composition.
A further aspect of the present invention is that the respiratory pathogen is from Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, E. coli, P. aeruginosa and Moraxella catarrhalis. A method selected from the group consisting of:
Also, according to the present invention, there is provided a method for treating or preventing a bacterial infection caused by a respiratory pathogen, the method comprising infecting a respiratory pathogen with a composition comprising an antibacterially effective amount of a quinolone, particularly a gemifloxacin compound. Provided to a mammal suspected of being at risk or at risk.
According to the present invention there is provided a further preferred method wherein said bacterium is selected from the group consisting of Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, E. coli, P. aeruginosa and Moraxella catarrhalis.
[0009]
An object of the present invention is a method of regulating the metabolism of respiratory or urinary tract pathogens, comprising the step of respiratory or urinary tract pathogen metabolism, wherein the antimicrobial effective amount of a quinolone, especially a gemifloxacin compound, Contacting a composition comprising a derivative thereof.
It is a further object of the invention that the respiratory or urinary tract pathogens include: Staphylococcus aureus (including oxacillin-sensitive, oxacillin-resistant, and quinolone-resistant strains), Staphylococcus epidermidis (oxacillin-sensitive, oxacillin-resistant) Strains), Streptococcus pneumoniae (including quinolone-resistant, amoxicillin-sensitive, amoxicillin-resistant, erythromycin-sensitive and erythromycin-resistant strains), Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis (including ciprofloxacin-sensitive and ciprofloxacin-resistant strains) ), Enterococcus faecium (vanA and vanB) Ncomycin-resistant strains), Enterococcus gallinarum (Enterococcus gallinarum) (containing vanC1), Escherichia coli (Escherichia coli) (containing ciprofloxacin-sensitive and ciprofloxacin-resistant strains), Citrobacter frothic acid frendii), Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Enterobacteriaceae, Salmonella sp., Salmonella sp. Us Bulgaris (Proteus vulgaris), Morganella morganii, Providencia retgeri (Providencia retgeri), Serratia cesa usa genus de Pseudomonas sensuas, Pseudoaunas esugonas, and Pseudomonas de Pseudomonas. Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter calcoaceticus, Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis and Neisseria gonorrhoeae ( Neisseria bonorrhoeae).
[0010]
The present invention also relates to a method for treating or preventing a bacterial infection caused by respiratory or urinary tract pathogens, comprising the step of: comprising a composition comprising an antibacterial effective amount of a quinolone, especially a gemifloxacin compound. Alternatively, a method is provided which comprises administering to a mammal suspected or at risk of being infected with a urinary tract pathogen.
The present invention relates to the present invention, wherein the bacterium is Staphylococcus aureus (including oxacillin-sensitive, oxacillin-resistant and quinolone-resistant strains), Staphylococcus epidermidis (including oxacillin-sensitive and oxacillin-resistant strains), Streptococcus pneumoniae (quinolone-resistant strain). , Amoxicillin-sensitive, amoxicillin-resistant, erythromycin-sensitive and erythromycin-resistant strains), Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis (including ciprofloxacin-sensitive and ciprofloxacin-resistant strains), Enterococcus faecium (vanA and vanB vancomycin-resistant) Strains), Enterococcus gallinarum (including vanC1), Escherichia coli (ciprofloxacin sensitive and Ciprofloxacin-resistant strains), Citrobacter freundii, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter erogenes, Enterobacter cloacae, Salmonella spp., Shigella spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella Morgani, Providencia Lettgeri, Serratia Marchesens, Pseudomonas aeruginosa, Bucorderia cepacia, Stenotrophemonas maltophilia, Acinetobacter calcoacetics, Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis and Neisseria gonorrhoeae A more preferred method of choice is provided.
[0011]
An object of the present invention is a method for regulating the metabolism of anaerobic pathogens, comprising the step of: containing the anaerobic pathogen with an antibacterial effective amount of a quinolone, especially a gemifloxacin compound, or an antibacterial effective derivative thereof. And contacting the composition with the composition.
In a further aspect of the present invention, the anaerobic pathogen is Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus assarocaricus (Peptostreptococcus asacharolyticus), Peptostreptocoptococcus, Peptostreptococcus, P. Magnus (Peptostreptococcus magnus), Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus prevotii, Staphylococcus saccaro Kas (Staphylococcus saccharolyticus), Atopobiumu-parvulus (Atopobium parvulus), Streptococcus con Suterata scan (Streptococcus constellatus), Streptococcus intermedius (Streptococcus intermedius), Gemera-Morubirorumu (Gemella morbillorum), Clostridium cross bird di Lee formestane (Clostridium Clostridium form, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostridium se Petrica (Clostridium septicum), Clostridium sordellii, Clostridium ramosum, Propionibacterium umulium, Propionibacterium operonium ropigne, piponium geronium ropigne, piponium geronium rob, and piponium geronium rob. Eubacterium lentum), Actinomyces odontolyticus, Bifidobacterium adressentis, Bifidobacterium bifidida. (Bifidobacterium bifidum), Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum, Bifidobacter bractobacillus, Bifidobacter bractobacillus, Bifidobacter bractobacillus, Bifidobacter bractobacillus (Lactobacillus brevis subsp. Brevis), Lactobacillus casei subsp. Casei (Lactobacillus casei subsp. Casei), Lactobacillus fermentum (Lactobacillus fermentum), Lactobacillus plantarum Lactobacillus plantarum (Lactobacillus plantarum Lactobacillus plantarum) salivarius subsp. salivarius, Bacteroides fragilis, Bacteroides bulgatas, Bacteroides vistatus, Bacteroides subtilis. s distasonis), Bacteroides Obatesu (Bacteroides ovatus), Bacteroides thetaiotaomicron (Bacteroides thetaiotaomicron), Bacteroides Yuniforumisu (Bacteroides uniformis), Bacteroides Egashii (Bacteroides eggerthii), Bacteroides Ureorichikasu (Bacteroides ureolyticus), Campylobacter gracilis ( Campylobacter gracilis, Sutterella wadsworthensis, Prevotella bivia, Prevotella bucce tella buccae), Prevotella Koruborisu (Prevotella corporis), Prevotella Heparinoritika (Prevotella heparinolytica), Prevotella intermedia (Prevotella intermedia), Prevotella Meraninogenia (Prevotella melaninogenica), Prevotella oralis (Prevotella oralis), Prevotella Oris (Prevotella oris), Porphyromonas asaccharolytica, Porphyromonas gingivalis, Fusobacterium nucleatum erium nucleatum, Fusobacterium barium, Fusobacterium necrophorum, Biophila wagasworthia, Deslohomonas phigos pgura gnogras piglas puglas puglas puglas puglas puglas puglas puglas puglas puglas puglas puglas puglas puglas puglas puglas puglas puglas puglas puglas puglas puglas puglas.・ Veillonella parvula, Veylonella dispar, Peptostreptococcus anerobius, Peptostreptococcus A Saccharomyces Lori Atlantica scan (Peptostreptococcus asccharolyticus), Peptostreptococcus Magnus (Peptostreptococcus magnus), Peptostreptococcus micros (Peptostreptococcus micros), Propionibacterium acnes (Propionibacterium acnes), Actinomyces species (Actinomyces spp. ), C. difficile (Clostridium difficile), Clostridium perfringens (Clostridium perfringens), Bacteroides Disutasonisu (Bacteroides Distasonis), Bacteroides fragilis (Bacteroides fragilis), Bacteroides thetaiotaomicron (Bacteroides thetaiotaomicron), Bacteroides Yuniforumisu ( Bacteroides uniformis, B. fragilis group organisms (B. caccae), B. eggerthii, B. overta (B. ovatus)), Imipenem-resistant B. fragilis group organisms (B. distasonis), (B. fravivi, (B. fravivi), (B. fragile), B. fragilis group (B. fragilis) Prevotella intermedia, other Prevotella spp., Porphyromonas spp., Fusobacterium nucleatum (Fusobacterium nuellanum, and Pos. Gram-negative anaerobic This is a method selected from the group consisting of sex bacteria.
[0012]
Also according to the present invention, administering an antibacterial effective amount of a quinolone, particularly a gemifloxacin compound, to a mammal suspected of being infected with or at risk of anaerobic pathogens, Provided is a method for treating or preventing a bacterial infection caused by sexual pathogens.
The present invention relates to the above-mentioned bacterium, wherein the bacterium is Peptostreptococcus anerobius, Peptostreptococcus assaccharolyticus, Peptostreptococcus indolicus, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Peptstreptococcus prevotiii, Filococcus saccharolyticus, Atopodium parvulus, Streptococcus consteratas, Streptococcus intermedius, Gemera morbirolum, Clostridium clostridiumforme, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostridium septicium,・ Solderii, Clostridium ramousum, Propionibacterium acnes, P. bacteria granulosum, E. bacteria rentum, Actinomyces odontricis, Bifidobacterium adressentis, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum, Bifid Bacterium pseudolongum, Lactobacillus, Lactobacillus brevis subsp. Brevis, Lactobacillus casei subsp. Bacteroides Distasonis, Bacteroides Obertes, Bacteroides Sitaio Taomicron, Bacte Ides Uniformis, Bacteroides Egersii, Bacteroides ureoliticus, Campylobacter grasilis, Suterera wadsworthensis, Prevoterra Vivia, Prebotera bouquet, Prevoterra corvolis, Prevoterra heparinolika, Prevoterra intermedia, Prevoterra lapreterranella, Prevoterra lapreterranella・ Oris, Porphyromonas assaccharolytica, Porphyromonas gingivalis, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium barium, Fusobacterium necroforum, Biophyla wadsworthia, Deslohomonas pigra, Chapnositefag okrasea, Bayonela parbyra, Dispal, Peptostreptococcus ane Robius, P. streptococcus assaccharolyticus, P. streptococcus magnus, P. streptococcus micros, Propionibacterium acnes, Actinomyces sp., Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides schiotaiomicrons, Bacteroides uniformis, B. fragilis group microorganisms (Bi Kakke, B. Egersii, B. oververtus), imipenem-resistant B. fragilis group microorganisms (B. distazonis, B. fragilis), Prevotella vivia, Prevotella intermedia, other Prevotella species, Porphyromonas species, Fusobacterium nucleatum and Including fine Veillonella species is selected from the group consisting of gram-positive and gram-negative anaerobes, it provides a further preferred method.
[0013]
Another object of the present invention is a method for regulating the metabolism of uropathogenic bacteria, comprising the steps of: producing an antibacterial effective amount of a quinolone, particularly a gemifloxacin compound, or an antibacterial effective derivative thereof. Contacting a composition comprising the composition.
It is a further object of the invention that the urinary tract pathogens are: K. pneumoniae, P. mirabilis, E. coli, P. aeruginosa, S. aureus and S. aureus. A method selected from the group consisting of E. faecalis.
Also, according to the present invention, there is provided a method for treating or preventing a bacterial infection caused by a uropathogenic bacterium, wherein the composition comprising an antibacterial effective amount of a quinolone, particularly a gemifloxacin compound, is infected with the uropathogenic bacterium. Administering to a mammal suspected of being at risk or at risk.
According to the present invention there is provided a further preferred method wherein said bacterium is selected from the group consisting of: K. pneumoniae, P. mirabilis, E. coli, P. aeruginosa, S. aureus and E. faecalis.
[0014]
An object of the present invention is a method of regulating the metabolism of hospital-acquired Gram-negative pathogens, comprising the steps of: isolating an in-hospital Gram-negative pathogen with an antibacterial-effective amount of a quinolone, especially a gemifloxacin compound, or an antibacterial-effective derivative thereof. Contacting a composition comprising the composition.
It is a further object of the present invention that the hospital-acquired gram-negative pathogen comprises the group consisting of: Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa. This is the method of choice.
Also, according to the present invention, there is provided a method for treating or preventing a bacterial infection caused by a hospital-acquired Gram-negative pathogen, comprising a composition comprising an antibacterially effective amount of a quinolone, particularly a gemifloxacin compound. Administering to a mammal suspected of being or at risk of being infected with a.
According to the present invention there is provided a further preferred method wherein said bacterium is selected from the group consisting of: Acinetobacter species, Enterobacter species, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa.
An object of the present invention is a method of regulating the metabolism of Gram-positive pathogens, comprising the step of: containing an antimicrobial-effective amount of a quinolone, especially a gemifloxacin compound, or an antimicrobial-effective derivative thereof. And contacting the composition with the composition.
[0015]
It is a further object of the present invention that the Gram-positive pathogens include: Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus (including methicillin-sensitive and methicillin-resistant strains) and Staphylococcus epidermidis (methicillin-sensitive and Methicillin-resistant strains).
Also, according to the present invention, there is provided a method for treating or preventing a bacterial infection caused by a Gram-positive pathogen, the method comprising infecting a composition comprising an antibacterially effective amount of a quinolone, particularly a gemifloxacin compound, with the Gram-positive pathogen. Administering to a mammal suspected of being at risk or at risk.
The present invention provides that the bacterium comprises Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus (including methicillin-sensitive and methicillin-resistant strains) and Staphylococcus epidermidis (methicillin-sensitive and methicillin-resistant strain). A) a further preferred method selected from the group consisting of:
An object of the present invention is a method of regulating the metabolism of enteropathogens, comprising a composition comprising an antimicrobial-effective amount of a quinolone, in particular gemifloxacin, or an antimicrobial-effective derivative thereof. The method is characterized by the step of contacting with.
[0016]
It is a further object of the present invention that the enteropathogenic bacteria are Salmonella sp. (S. enteritidis, S. typhimurium, S. willev, S. thiongea, S. newport, Including S. ohio, S. Harder and S. georgia, Hafnia Albay, Yersinia enterocolitica, Shigella species (S. sonnei, S. flexneri) (Including S. flexneri and S. boyidi), Aeromonas species (including A. hydrophila and A. sobria) and Campylobacter jeuni. It is the method of choice from.
Also, according to the present invention, there is provided a method for treating or preventing a bacterial infection caused by an enteropathogenic bacterium, the method comprising infecting an enteropathogenic bacterium with a composition comprising an antibacterially effective amount of a quinolone, particularly a gemifloxacin compound. Administering to a mammal suspected of being at risk or at risk.
[0017]
In the present invention, the bacterium is preferably a Salmonella species (including S. enteritidis, S. typhimurium, S. willeop, S. thionghe, S. Newport, S. Ohio, S. Harder and S. Georgia). , Hafnia Albay, Yersinia enterocolitica, Shigella spp. (Including S. Sonnay, S. flexneri and Es Boydii), Aeromonas spp. (Including A. hydrophila and A. sobria) and Campylobacter jeuni A further preferred method is provided.
The modulation of metabolism provides a preferred method of inhibiting the growth of or killing the bacterium.
The contacting with the bacterium provides a further preferred method, comprising the further step of introducing the composition into a mammal, especially a human.
An even more preferred method is selected from the group consisting of gemifloxacin mesylate, gemifloxacin mesylate hydrate, gemifloxacin mesylate hemihydrate, gemifloxacin mesylate sesquihydrate Gemifloxacin compounds.
Various changes and modifications within the spirit and scope of the disclosed invention will become readily apparent to those skilled in the art from reading the following description and reading other portions of the present disclosure.
[0018]
Description of the invention
The present invention particularly provides a method of using a composition comprising a quinolone, especially a gemifloxacin compound, against MTB.
“Gemifloxacin compound” as used herein has the antibacterial activity described in patent application PCT / KR98 / 00051 or patent application EP688872, published on October 1, 1998, as WO 98/42705. And these applications are hereby incorporated by reference.
[0019]
The present invention is based, in part, on assays that evaluate the comparative activity of gemifloxacin to antagonize various MTB pathogens. The purpose of these analyzes was to determine the six fluoroquinolones: siprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, grepafloxacin, grepafloxacin, trovafloxacin and gemifloxacin. MIC range, MIC of (gemifloxacin) ₅₀ And MIC ₉₀ Was to be measured. Tuberculosis caused by a multidrug resistant strain of Mycobacterium tuberculosis (MTB) confers a therapeutic attack in selecting an appropriate antimicrobial agent. Although quinolones can have a useful role in treating these infections, there is a lack of in vitro comparative data for this group of traditional and new agents. The purpose of this study is to evaluate the activity of six fluoroquinolones against clinical isolates of MTB at different levels of sensitivity to first-line antituberculosis drugs in vitro.
Tuberculosis caused by a multidrug resistant strain of Mycobacterium tuberculosis (MTB) presents a therapeutic attack on physicians' choice of antimicrobial agents. Although quinolones can have a useful role in treating these infections, there is a lack of in vitro comparative data for this group of traditional and new agents. A total of 82 MTB strains were tested against the quinolone, ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, grepafloxacin, trovafloxacin and a novel gemifloxacin compound (SB-265805) using the NCCLS method (M24-T, 1995). The analyzed antimicrobial agent concentration range was 0.5-4 μg / ml) and MTB strain H37Rv was used as a quality control. Thirty-seven strains were resistant to at least one of the most important anti-tuberculosis agents (RMTB), while the rest were completely susceptible (SMTB). MIC range, MIC ₅₀ And MIC ₉₀ (Μg / ml) was obtained for the test drug.
[0020]
The MIC of the 82 MTB strains was evaluated using the percentage method according to MCCLS determination (M24-T, 1995). The fluoroquinolones investigated were ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, grepafloxacin, trovafloxacin and gemifloxacin (SB-265805). The analyzed antimicrobial agent concentration was 0.5-4 μg / ml. MTB strain H37Rv was used as a quality control. All MTB strains are the most important anti-tuberculosis agents (except pyrazinamide) and have already been tested by the agar ratio method. Thirty-seven strains were resistant (RMTB) to at least one of the most important anti-tuberculosis agents, while the rest were completely susceptible (SMTB).
Levofloxacin (MIC ₉₀ 1 μg / ml) showed the greatest activity against the test MTB strain, while ciprofloxacin, ofloxacin and grepafloxacin also showed MICs of 2 μg / ml. ₉₀ Showed good activity. Trobafloxacin and gemifloxacin showed lower activity on MTB than other quinolones in vitro. Generally, quinoline activity is determined by the MIC ₉₀ Is twice higher in the SMTB strain than in the RMTB strain.
[0021]
The present invention provides a method for regulating the metabolism of MTB pathogen. One of skill in the art can readily select a patient infected or suspected of being infected with the MTB pathogen or these organisms and can practice the methods of the present invention. Bacteria useful in the methods of the present invention may also be those described herein.
Also, according to the present invention, there is provided a method for treating or preventing a bacterial infection caused by an MTB pathogen, wherein the composition comprising an antibacterial effective amount of a quinolone, particularly a gemifloxacin compound, is infected with MTB. A method is provided which comprises administering to a suspected or at risk mammal, preferably a human.
A preferred object of the present invention is a method wherein said MTB pathogen is selected from the group consisting of: MTB strain H37Rv, RMTB strain and SMTB strain. Other MTB pathogens are also included in the method. One skilled in the art can identify these organisms as provided herein, as well as using other methods known in the art, for example, the MIC test.
[0022]
The invention particularly provides a method of using a composition comprising a quinolone, especially a gemifloxacin compound, against enteropathogenic bacteria.
The present invention is based, in part, on the results of an assay evaluating the comparative activity of gemifloxacin against 288 clinical isolates obtained from 1996-1999. The purpose of these analyzes was to determine the MICs of gemifloxacin, trovafloxacin, grepafloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin, levofloxacin and nalidixic acid, for the Campylobacter isolates with 5% sheep. It is determined by the agar dilution method (MCCLS, 4th ed., M7-A4, Villanova, PA (1997)) on Mueller-Hinton agar capturing blood.
Gemifloxacin is compared with trovafloxacin, grepafloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin, levofloxacin and nalidixic acid. The isolates were incubated aerobically for 24 hours at 35 ° C. and, except for the Campylobacter strain, were incubated aerobically for 48 hours. MIC, except in the case of Salmonella species and C. jujuni ₅₀ Is MIC ₉₀ Where the MIC changes in one or two dilutions. The percentage of insensitivity to nalidixic acid is 0% (H. albay, Shigella sp.) To 4.50% (Y. enterocolitica), 6.25% (Aeromonas sp.), 27.00% (Salmonella sp.) And 69 .24% (Sh Yeuni). 1% of Salmonella species were insensitive to grepafloxacin. Quinolone-resistant Shi Yeuni was detected at a high rate.
[0023]
Gemifloxacin has a broad spectrum of antibacterial activity, including both gram-negative and gram-positive pathogens. Traditional oral antimicrobial agents used against enteropathogenic isolates have recently been shown to be poorly active in vitro, highlighting the need to test new quinolones against these organisms.
106 Salmonella spp., 32 Hafnia albay, 22 Yersinia enterocolitica, 21 Shigella spp., 16 Aeromonas spp. And 91 Campylobacter jeuny from patients with acute gastroenteritis A total of 288 enteropathogenic isolates were tested, including: Bacteria were isolated between 1996 and 1999, and the isolates were stored in skim milk at -80 ° C until studied. The eight quinolones tested are gemifloxacin, trovafloxacin, grepafloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin, levofloxacin and nalidixic acid. The MIC was determined by the agar dilution method (NCCLS, 4th ed., M7-A4, Villanova, PA (1997)) on Mueller-Hinton agar capturing 5% sheep blood for the Shi Yuni isolate. A microaerobic atmosphere was obtained using a Campy Pack and the plates were incubated aerobically at 35 ° C. for 24 hours, except for the Shi Yeuni isolate, which was incubated for 48 hours. About 10 creatures ⁴ Tested at CFU / spot interface. The MIC was defined as the lowest antimicrobial concentration at which no bacterial growth was seen. Escherichia coli ATCC 25922, Staphylococcus aureus ATCC 29213 and Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 were used as controls. The antimicrobial susceptibility breakpoints used to define the percentage of susceptible isolates are: gemifloxacin, trovafloxacin, grepafloxacin and ciprofloxacin 1 μg / ml Ofloxacin and levofloxacin 2 μg / ml; norfloxacin 4 μg / ml; and nalidixic acid 16 μg / ml.
[0024]
Table 1 shows the activity of gemifloxacin and seven other quinolones against 288 enteropathogenic isolates. Table 2 shows that six Salmonella species with an MIC for ciprofloxacin ≧ 0.25 μg / ml (Es Harder, n = 2; Es Will Leopard, n = 2; Es Thionge, n = 1; • Shows the MIC of all quinolones tested against Newport, n = 1), which are considered clinically significantly more resistant by some specializations. The activity of gemifloxacin was measured for six groups of enteropathogenic strains herein.
All isolates of H. albay and Shigella species are susceptible to all quinolones studied at a given breakpoint. Of the 106 Salmonella species studied, 27% of the isolates are not sensitive to nalidixic acid and 1% are not sensitive to grepafloxacin. All strains are sensitive to the other six quinolones. Of the isolates of the Y. enterocolitica and Aeromonas species studied, 100%, except for nalidixic acid, were susceptible to the quinolones tested and the percentages of insensitive strains were respectively 4.5% and 6.3%. Only 31.9% of the strains detect a high incidence of quinolone-resistant C. yeuni, which is sensitive to all antimicrobial agents tested. MIC, except for Salmonella spp. And C. Yeuni, whose MICs differ by one or two dilutions ₅₀ Is MIC ₉₀ Is equal to For six Salmonella species using ciprofloxacin at MIC ≧ 0.25 μg / ml (considered by several professionals to be clinically significantly resistant), the MIC of gemifloxacin is 1 to 4 dilutions lower than the MIC of the other fluoroquinolones studied. Gemifloxacin and ciprofloxacin are the most active compounds tested in this study, by weight.
[0025]
Table 1. Activity of gemifloxacin and seven other quinolones against enteropathogenic strains in vitro
[Table 1]

[0026]
[Table 2]

[0027]
[Table 3]

[0028]
Table 2. Quinolone MICs tested against six Salmonella species, the MIC for ciprofloxacin was ≧ 0.25 μg / ml
[Table 4]

[0029]
The present invention provides a method for regulating the metabolism of enteropathogenic bacteria. One of skill in the art can readily select patients infected or suspected of having enteric pathogens, or these organisms, and can practice the methods of the present invention. Bacteria useful in the method of the present invention can also be those described herein.
The present invention is also a method of treating or preventing a bacterial infection caused by an enteropathogenic bacterium, wherein the composition comprising an antibacterially effective amount of a quinolone, particularly a gemifloxacin compound, is infected with the enteropathogenic bacterium. A method is provided which comprises administering to a suspected or at risk mammal, especially a human.
[0030]
In a preferred embodiment of the present invention, the enteropathogenic bacteria include: Salmonella spp. (Eg, S. Harder, S. willev, S. thiongea and S. Newport), Hafnia albay, Yersinia enterocolitica, Shigella sp., Aeromonas sp. A method selected from the group consisting of Campylobacter Yeuni is provided. Other enteric pathogens are also included in the method. One skilled in the art can identify these organisms as provided herein, as well as using other methods known in the art, for example, the MIC test.
The present invention provides a method of using a composition comprising a quinolone, particularly a gemifloxacin compound, particularly against Gram-positive bacteria.
The present invention was based, in part, on assays that evaluated the comparative activity of gemifloxacin against various gram-positive cocci pathogens. The purpose of these analyzes was to determine the MIC of gemifloxacin and the comparative quinolone.
[0031]
Gemifloxacin can be used as other quinolone, ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin and trovafloxacin (CIP = ciprofloxacin, OFL = ofloxacin, LEV = levofloxacin, TRO = trobafloxacin, GEM = gemiflox Xacin) and other commonly used antimicrobial agents (penicillin, amoxicillin / clavranate, cefuroxime, ceftriaxone, co-trimoxazole and azithromycin). The organisms studied were Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus and Enterococcus isolated from a medical center in Buenos Aires, Argentina between 1998 and 1999. Fechalis. The large dilution agar method was used according to NCCLS guidelines. Of the 90 tested S. pneumoniae isolates, 76.7% were penicillin-sensitive, 18.9% were penicillin-neutral, and 4.4% were penicillin-resistant. A total of 18.5% of H. influenzae isolates were β-lactamase positive, and 17% of S. aureus isolates were methicillin resistant. The specific results of this study indicate that gemifloxacin increases activity against Gram-positive bacteria compared to the other quinolones tested.
[0032]
Gemifloxacin has increased activity against Gram-positive microorganisms, especially S. pneumoniae, including strains of pneumococci that are resistant to other quinolones. This study compares the activity of gemifloxacin in vitro with the activity of other quinolones and commonly used antimicrobial agents.
All 411 new clinical bacterial isolates obtained between 1998 and 1999 and considered clinically significant were investigated. The following antimicrobial agents were tested: gemifloxacin, ofloxacin, levofloxacin, trovafloxacin, ciprofloxacin, penicillin, co-trimoxazole, azitromycin, amoxicillin / clavranate, cefuroxime and ceftriaxone.
MIC was measured using the agar dilution method according to the procedure instructed by NCCLS. The nitrocefin method was used to measure β-lactamase products in H. influenzae and M. catarrhalis. S. aureus methicillin resistance was increased using the Kirby-Bauer disk dilution method with oxacillin disks.
[0033]
Table 3 shows the distribution of the studied organisms. Table 4 shows the antimicrobial activity of gemifloxacin and comparative quinolone. The activity of quinolones against S. pneumoniae is given in Tables 5 and 6, and the activity of quinolones against S. aureus is shown in Table 7.
Gemifloxacin has significant activity against Gram-positive cocci in vitro. Gemifloxacin has a MIC of 0.03 μg / ml for penicillin-sensitive and penicillin-resistant strains of S. pneumoniae. ₉₀ Increased the activity against the microorganism. Gemifloxacin maintains significant activity against ciprofloxacin resistant strains of S. pneumoniae (MIC ≧ 4 μg / ml). Gemifloxacin has a MIC of 0.03 μg / ml for the methicillin-sensitive strain of S. aureus. ₉₀ And showed significant activity against the organism. Gemifloxacin is used in vitro by H. influenza (MIC). ₉₀ 0.008 μg / ml) and M. catarrhalis (MIC ₉₀ 0.008 μg / ml) of all isolates.
[0034]
Table 3. Distribution of tested organisms
[Table 5]

[0035]
Table 4. In vitro activity of gemifloxacin and comparative quinolones
[Table 6]

[0036]
[Table 7]

[0037]
Table 5. Antimicrobial activity against S. pneumoniae strains in vitro
[Table 8]

[0038]
Table 6. Comparative in vitro activity of quinolone against ciprofloxacin-resistant S. pneumoniae strain (MIC ≧ 4 μg / ml was judged to be resistant in the absence of NCCLS breakpoint criteria)
[Table 9]

[0039]
Table 7. Comparative in vitro activity of fluoroquinolones in S. aureus strains
[Table 10]

[0040]
The present invention provides a method for regulating the metabolism of Gram-positive pathogenic bacteria. One of skill in the art can readily select patients infected or suspected of being infected with Gram-positive pathogens, or these organisms, and can practice the methods of the present invention. Bacteria useful in the method of the present invention can also be those described herein.
Also, according to the present invention, there is provided a method for treating or preventing a bacterial infection caused by a Gram-positive pathogen, comprising infecting a composition comprising an antibacterially effective amount of a quinolone, particularly a gemifloxacin compound, with the Gram-positive pathogen. Administering to a suspected or at risk mammal, especially a human.
A preferred object of the present invention provides a method wherein the Gram-positive bacterium is selected from the group consisting of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus and Enterococcus faecalis. . Other Gram-positive pathogens are also included in the method. One skilled in the art can identify these organisms as provided herein, as well as using other methods known in the art, for example, the MIC test.
The present invention provides a method of using a composition comprising a quinolone, especially a gemifloxacin compound, against respiratory pathogens.
The present invention was based, in part, on assays that evaluated the comparative activity of gemifloxacin against various respiratory pathogens. The purpose of these analyzes was to determine the MIC of gemifloxacin and the comparator against Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus and Enterococcus faecalis. ₉₀ Was to be measured.
[0041]
Gemifloxacin may be ciprofloxacin, clinafloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, sparfloxacin, trovafloxacin, tolofloxacin and sefloxacin (GEM = gemifloxacin). , CIP = ciprofloxacin, CLI = clinafloxacin, LEV = levofloxacin, MOX = moxifloxacin, SPA = sparfloxacin, TRO = trobafloxacin, CEF = cefloxacin) and 450 respirators The pathogenic bacteria were compared.
Using the NCCLS control broth microdilution method, 100 strains of Streptococcus pneumoniae (18 penicillin-resistant, 16 penicillin-intermediate, 20 penicillin-sensitive, 30 erythromycin-resistant, 16 multidrugs Resistance), 100 Streptococcus pyogenes (60 erythromycin resistance, 20 multidrug resistance, 20 fully sensitive), 100 hemophilus influenzae (20 β-lactamase positive), 50 Moraxella catarrhalis (37 β-lactamase positive), 50 Staphylococcus aureus (20 β-lactamase positive, 10 erythromycin resistance) and 50 Klebsiella pneumoniae (20 broad β-lactamase) Lactamase positive) was tested. MIC of gemifloxacin and comparative drug ₉₀ Are shown in Tables 8 to 13.
[0042]
Gemifloxacin is more than 4- to 64-fold more effective against S. pneumoniae than all comparison drugs. Gemifloxacin activity against S. pyogenes is 2-32-fold higher than other tested fluoroquinolones. Gemifloxacin and clinafloxacin have better activity against H. influenzae and M. catarrhalis than other test agents. For S. aureus and K. pneumoniae, new fluoroquinolones have the lowest MIC ₉₀ Is shown. These results indicate a role for gemifloxacin in the treatment of community acquired respiratory infections.
[0043]
Bacterial activity against antimicrobial agents, when widespread, can result in failure to treat any type of infection. Thus, the emergence of new drugs has received great promise, especially if the new molecules exhibit both the relevant spectrum of antimicrobial activity and the ability to overcome resistance. The increasing number of respiratory pathogens resistant to antimicrobial agents around the world that has been established in the last few years has weighed on the development of more useful drugs to treat these microorganisms.
[0044]
Gemifloxacin shows a spectrum of bactericidal activity against Gram-positive and Gram-negative, aerobic and anaerobic species and has been investigated in three-stage clinical trials (Paek, et al., 38th ICAAC, Abstract F-092 ( 1998); Kelly, et al., 38th ICAAC, Abstract F-087 (1998)). The incidence of bacterial resistance is determined by the type of application of antimicrobial agents, which are known to vary widely in different geographical environments, so to establish their usefulness in various environmental suits, It is important to investigate the efficacy of such newly developed compounds. For this purpose, gemifloxacin was tested against 450 recently isolated respiratory pathogens.
The following microorganisms: 100 Streptococcus pneumoniae (18 penicillin-resistant, 16 penicillin-neutral, 20 penicillin-sensitive, 30 erythromycin-resistant and 16 multidrug-resistant strains), 100 Streptococcus pyogenes (60 erythromycin resistant, 20 multicomponent resistant and 20 fully sensitive strains), 100 Haemophilus influenzae (20 β-lactamase producing strains), 50 Moraxella catarrhalis ( 37 β-lactamase producing strains, 50 Staphylococcus aureus (20 β-lactamase producing strains and 10 erythromycin resistant strains) and 50 Klebsiella pneumoniae (20 broad-range, β-lactamase-producing strains). Lactamase-producing strain).
[0045]
The activity of gemifloxacin is determined by the activities of ciprofloxacin, clinafloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, sparfloxacin, trovafloxacin and cefloxacin, and the NCCLS control broth microdilution method (NCCLS, 4th ed., pages M7-A3 and M100-S8, Wayne, PA (1998)).
The in vitro sensitivity of gemifloxacin and the comparative drug to 100 S. pneumoniae strains is reported in Table 8. Gemifloxacin proved to be the most effective antimicrobial agent studied (MIC ₉₀ 0.03 μg / ml). Clinafloxacin and trovafloxacin have the same MIC ₉₀ (0.12 μg / ml), while moxifloxacin, sparfloxacin and levofloxacin have MICs of 0.25, 0.5 and 1 μg / ml, respectively. ₉₀ It had. Ciprofloxacin and Cefloxasim have the highest MIC ₉₀ (2 μg / ml). Given that S. pneumoniae strains are due to their level of penicillin sensitivity, gemifloxacin is again the most potent drug against penicillin-intermediate and penicillin-resistant microorganisms.
[0046]
Gemifloxacin and cefloxasim can compare their activity against penicillin-sensitive S. pneumoniae (MIC each ₉₀ 0.03 and 0.015 μg / ml). When macrolide-resistant pneumococci are evaluated, identity is true and gemifloxacin has the lowest MIC ₉₀ Having.
The MICs of gemifloxacin and other drugs against 100 S. pyogenes strains are shown in Table 9. Gemifloxacin (MIC ₉₀ 0.03 μg / ml) and Cefloxasim (MIC ₉₀ 0.015 μg / ml) is the lowest MIC ₉₀ And then clinafloxacin (0.06 μg / ml), moxifloxacin and trovafloxacin (0.25 μg / ml), levofloxacin and ciprofloxacin (0.5 μg / ml) and sparfloxacin Floxacin (1 μg ml). Regardless of the mechanism of bacterial macrolide resistance, gemifloxacin and cefloxasim have emerged as the most effective drugs against S. pyogenes.
Table 10 reports the activity of the drug on 100 H. influenzae strains. Gemifloxacin and clinafloxacin were the most potent drugs (MIC ₉₀ ≤ 0.00075 g / ml). Ciprofloxacin, sparfloxacin and levofloxacin have excellent activity (MIC ₉₀ 0.03 μg / ml). Trobafloxacin and moxifloxacin have a MIC of 0.06 μg / ml ₉₀ Had. Cefloxasim was a less potent drug (MIC ₉₀ 1 μg / ml).
[0047]
Table 8. MIC of gemifloxacin and comparative drug against 100 S. pneumoniae strains
[Table 11]

[0048]
[Table 12]

[0049]
[Table 13]

[0050]
[Table 14]

* Multidrug resistance = Simultaneous resistance to erythromycin, co-trimoxazole, tetracycline and chloramphenicol.
[0051]
Table 9. MIC of gemifloxacin and comparative drug against 100 strains of S. pyogenes
[Table 15]

[0052]
[Table 16]

[0053]
[Table 17]

* Multi-component resistance = resistant to erythromycin, clindamycin and tetracycline simultaneously.
[0054]
Table 10. MIC of gemifloxacin and comparative drug against 100 strains of H. influenzae
[Table 18]

[0055]
[Table 19]

[0056]
Table 11. MICs of gemifloxacin and other comparative drugs against 50 M. catarrhalis strains
[Table 20]

[0057]
[Table 21]

[0058]
Table 12. MICs of gemifloxacin and comparative drug against 50 S. aureus strains.
[Table 22]

[0059]
[Table 23]

[0060]
Table 13.50 K.F. MIC of gemifloxacin and comparative drugs against strains of Pneumoniae
[Table 24]

[0061]
[Table 25]

[0062]
There is no significant difference in the MIC range of all fluoroquinolones tested against β-lactamase positive strains as compared to β-lactamase negative strains.
Gemifloxacin (MIC) ₉₀ 0.015 μg / ml) are ciprofloxacin (0.03 μg / ml), sparfloxacin (0.03 μg / ml), levofloxacin (0.03 μg / ml), trovafloxacin (0.06 μg / ml). ml), moxifloxacin (0.06 μg / ml) and cefloxime (1 μg / ml), which is comparable to the activity of clinafloxacin (0.015 μg / ml). When M. catarrhalis was grouped by β-lactamase production, no significant difference in activity was shown. The MICs of gemifloxacin and other antibacterials against oxacillin-sensitive strains of S. aureus and K. pneumoniae are given in Tables 12 and 13. Gemifloxacin has the lowest MIC against these microorganisms. ₉₀ Had.
The activity of gemifloxacin against S. pneumoniae strains is 4-64 times greater than the activity of all comparators in this study. The utility of gemifloxacin against S. pyogenes strains is 2-32 times higher than the utility of other fluoroquinolones tested. Gemifloxacin and clinafloxacin show superior activity against H. influenzae and M. catarrhalis compared to comparators. Gemifloxacin has the lowest MIC of the compounds tested against S. aureus and K. pneumoniae ₉₀ Having. These results indicate a role for gemifloxacin in the treatment of community acquired respiratory infections.
[0063]
The present invention provides a method for regulating the metabolism of respiratory pathogens. One of skill in the art can readily select a patient infected or suspected of being infected with a respiratory pathogen, or these organisms, and can practice the methods of the present invention. In addition, bacteria useful in the method of the present invention can be those described herein.
According to the present invention, there is also provided a method for treating or preventing a bacterial infection caused by a respiratory pathogen, the method comprising: Administering to a suspected or at risk mammal, especially a human.
The present invention provides a method wherein the respiratory pathogen is selected from the group consisting of: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus and Klebsiella pneumoniae. Also, other respiratory pathogens can be included in the method. One skilled in the art can identify these organisms as provided herein, as well as using other methods known in the art, for example, the MIC test.
The present invention provides a method of using a composition comprising a quinolone, especially a gemifloxacin compound, against respiratory pathogens.
The present invention was based, in part, on assays that evaluated the comparative activity of gemifloxacin against various respiratory pathogens. The purpose of these assays was to determine the in vivo activity of gemifloxacin against Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae and compare it to the activity of other fluoroquinolones.
[0064]
The in vivo activity of the novel fluoroquinolone gemifloxacin (GEM) was demonstrated in 235 clinical isolates of Streptococcus pneumoniae (65 penicillin sensitive (PSP), 111 penicillin intermediate (PIP) and 59 penicillin resistant). (PRP)) and 145 isolates of Haemophilus influenzae (115 β-lactamase negative (HiBla−) and 30 β-lactamase positive (HiBla +)) against trovafloxacin (TRO), gre Comparison with pafloxacin (GRE), levofloxacin (LEV), ofloxacin (OFX) and ciprofloxacin (CIP). Broth microdilution tests were performed in cation-regulated Muller-Hinton broth and HTM broth for H. influenza with blood trapped for pneumococci according to NCCLS guidelines. All microorganisms were inhibited by gemifloxacin at 0.06 μg / ml. MIC for all (380) test isolates of GEM, TRO, GRE and LEV ₉₀ Were 0.03, 0.12, 0.12 and 1 μg / ml, respectively. Gemifloxacin is a potent drug against respiratory pathogens, including strains that are resistant to current therapies.
[0065]
Increased resistance to antimicrobial agents among respiratory pathogens is a cause of anxiety, and the need for new antimicrobial agents with activity against these pathogens is increasing. Gemifloxacin (SB-265805) is a potent new quinolone with an oxime-derived (amino-methyl) pyrrolidine substituent at position C-7 that confers significant activity against both Gram-positive and Gram-negative pathogens. Have. The preferred pharmacokinetics of gemifloxacin is that currently marketed quinolone antimicrobials have a limited role in, for example, the treatment of respiratory infections, while Promising drug for the treatment of
All of the 302 recent clinical isolates of S. pneumoniae (1998-1999) were studied. Of these, 98 were penicillin sensitive (PSP), 124 were penicillin intermediate (PIP) and 80 were penicillin resistant (PRP). Also, 28% of the isolates were resistant to erythromycin. Also, 800 recent isolates of H. influenzae (1998-1999) were studied. Of these, 234 were β-lactamase negative and 66 were β-lactamase positive.
[0066]
The susceptibility test was performed using a commercially available dry microdilution panel (SB-265805 Survey MIC1 and MIC2, Baxter, Microscan RUO / IUO, Sacramento, CA) manufactured for this study. This was performed by a dilution method (NCCLS). The panel comprises gemifloxacin at a double concentration of 0.001 to 256 μg / ml; trovafloxacin, grepafloxacin, levofloxacin and ciprofloxacin at a double concentration of 0.015 to 16 μg / ml; and It contains twice concentration of ofloxacin at 0.06-64 μg / ml. Panels were plated with isolates suspended in appropriate broth (cation-regulated Mueller-Hinton broth containing 3% lysed horse blood for S. pneumoniae and Haemophilus test medium for H. influenzae), 4-7. × 10 ⁵ A final concentration of CFU ml was obtained. Read MIC, non-CO ₂ Performed after incubation for 20-24 hours at 35 ° C. in an incubator.
[0067]
Escherichia coli ATCC 25922, Staphylococcus aureus ATCC 29213, Enterococcus faecalis ATCC 29212, Haemophilus influenzae ATCC 49247 and Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 were used as control strains in each experiment.
Comparative in vitro antibacterial activities of gemifloxacin and other quinolones are shown in Tables 14-17. Gemifloxacin showed the most potent antimicrobial activity of the quinolones tested against S. pneumoniae and H. influenzae. All 602 isolates were inhibited by gemifloxacin at 0.12 μg / ml. MICs for all tested isolates of gemifloxacin, trovafloxacin, grepafloxacin and levofloxacin ₉₀ Were 0.06, 0.25, 0.12 and 1 μg / ml, respectively.
Gemifloxacin has the most potent activity of all quinolones tested against S. pneumoniae and H. influenzae. Gemifloxacin is equally active against penicillin-sensitive and penicillin-resistant S. pneumoniae, erythromycin-resistant S. pneumoniae and β-lactamase positive and β-lactamase negative H. influenzae. On S. pneumoniae, gemifloxacin is more than twice as active as grepafloxacin, more than 4 times more active than trovafloxacin and more than 16 times more active than levofloxacin. For H. influenzae, the activity of gemifloxacin is similar to that of grepafloxacin and trovafloxacin and is 4 times better than the activity of levofloxacin. Gemifloxacin is a potent new quinolone with significant activity against respiratory pathogens, including strains that are resistant to current antimicrobial agents.
[0068]
Table 14. Comparative in vitro activity of gemifloxacin and other fluoroquinolones against Streptococcus pneumoniae (302 isolates)
[Table 26]

[0069]
Table 15. Gemifloxacin compared to other fluoroquinolones against Streptococcus pneumoniae (302 strains) In vitro activity: All isolates are inhibited by 0.12 μg / ml gemifloxacin
[Table 27]

[0070]
Table 16. Comparative in vitro activity of gemifloxacin and other fluoroquinolones against Haemophilus influenzae (300 strains)
[Table 28]

[0071]
Table 17. Comparison of gemifloxacin with other fluoroquinolones against Haemophilus influenzae (300 isolates) In vitro activity: All isolates were inhibited by gemifloxacin 0.12 μg / ml
[Table 29]

[0072]
The present invention provides a method for regulating the metabolism of respiratory pathogens. One of skill in the art can readily select a patient infected or suspected of being infected with a respiratory pathogen, or these organisms, and can practice the methods of the present invention. In addition, bacteria useful in the method of the present invention can be those described herein.
According to the present invention, there is also provided a method for treating or preventing a bacterial infection caused by a respiratory pathogen, the method comprising: Administering to a suspected or at risk mammal, especially a human.
[0073]
The present invention provides a method wherein the respiratory pathogen is selected from the group consisting of: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes and Haemophilus influenzae. Also, other respiratory pathogens can be included in the method. One skilled in the art can identify these organisms as provided herein, as well as using other methods known in the art, for example, the MIC test.
The present invention provides a method of using a composition comprising a quinolone, especially a gemifloxacin compound, against respiratory pathogens.
The present invention was based, in part, on assays that evaluated the comparative activity of gemifloxacin against various respiratory pathogens. The purpose of these analyzes was to determine the in vitro activity of gemifloxacin against representative isolates of common respiratory pathogens, including quinolone resistant strains. The in vitro activity of gemifloxacin was compared to that of sparfloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin, tosfloxacin, trovafloxacin, cefditoren, cefacler and amoxicillin. The MIC value was measured by the agar dilution method.
Certain quinolones with improved activity against Gram-positive bacteria, such as sparfloxacin and tosfloxacin, have been utilized for clinical use in Japan. However, these drugs are not sufficiently potent against Gram-positive bacteria for the treatment of respiratory infections due to staphylococci and streptococci, but against the respiratory pathogens Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis. And effective.
[0074]
The potential of gemifloxacin in the treatment of respiratory infections is due to the demonstration of its activity on S. pneumoniae as well as H. influenzae and M. catarrhalis. This is because these bacterial species are the most common pathogens associated with respiratory infections, including acute exacerbations of community acquired pneumonia and chronic bronchitis. In addition, the activity of S. pneumoniae against more and more common antimicrobial resistant strains further increases the potential of gemifloxacin as an agent for empirical use in respiratory infections.
This study investigates the in vitro activity of gemifloxacin compared to other quinolones against pathogens, including ciprofloxacin-resistant S. pneumoniae, including respiratory infections.
Clinical isolates and quinolone-resistant strains were collected at Kitasato Medical University in Kanagawa, Japan. MICs were captured using 5% equine defibrinated blood for streptococci and 5% fildes enrichment (Dfco) for Haemophilus using Sensitive Disk Agar-N (Sensitivity Disk agar-N). It was measured by the continuous agar dilution method. About 10 ⁴ One loopful inoculum corresponding to CFU was applied to the drug-containing plate using an inoculator (Microplanter; Sakuma Seisakusho) and the plate was incubated at 37 ° C for 18 hours.
Comparative in vitro activities of gemifloxacin against respiratory pathogens are shown in Tables 18-20, and comparative in vitro activities against quinolone resistant strains are shown in Table 21.
[0075]
Gemifloxacin has high activity against common respiratory pathogens, indicating potential for treatment of respiratory infections. Gemifloxacin is the most active compound tested for ciprofloxacin-sensitive S. pneumoniae as well as for ciprofloxacin-resistant S. pneumoniae. Bacterial strains that showed high resistance to gemifloxacin did not grow easily due to a single mutation.
The activity of gemifloxacin against Gram-negative clinical isolates of H. influenzae and M. catarrhalis was similar to other quinolones, including ciprofloxacin. Gemifloxacin shows activity comparable to trovafloxacin but is superior to other test quinolones for MSSA and MRSA. Gemifloxacin activity against S pneumoniae (MIC ₉₀ 0.031 μg / ml) is 4 and 8 times more potent than trovafloxacin and sparfloxacin, respectively, and is significantly more potent than the other test quinolones. Gemifloxacin (MIC ₉₀ 0.063 μg / ml) is the most potent drug against penicillin, erythromycin and minocycline resistant strains of S. pneumoniae.
Against the quinolone-resistant clinical isolate of S pneumoniae (ciprofloxacin MIC ≧ 8 μg / ml), gemifloxacin has the most potent activity (MIC) of all test drugs. ₉₀ 0.5 μg / ml). Further, gemifloxacin is used in a MIC of 0.032 μg / ml against E. coli mutated in DNA gyrase. ₅₀ And MIC of 0.25 μg / ml ₉₀ Shows the strongest activity. The MIC of gemifloxacin (0.031 μg / ml) was increased by 2- to 4-fold relative to S. aureus KU2240 with a single mutation in NorA, DNA gyrase or topoisomerase IV. For a similar strain that double-mutates with both DNA gyrase and topoisomerase IV, the MIC increased to 2 μg / ml and 32 μg / ml, respectively.
Gemifloxacin has potent antibacterial activity against common respiratory pathogens, including quinolone-resistant strains, including potential for treatment of respiratory infections. In addition, the results of these analyzes indicate that bacterial strains that exhibit high resistance to gemifloxacin cannot grow easily due to single mutations.
[0076]
Table 18. Comparative in vitro activity of gemifloxacin against clinical isolates of Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis
[Table 30]

[0077]
Table 19. Comparative in vitro activity of gemifloxacin against clinical isolates of Staphylococcus aureus
[Table 31]

[0078]
Table 20. Comparative in vitro activity of gemifloxacin against clinical isolates of Streptococcus pneumoniae
[Table 32]

[0079]
[Table 33]

[0080]
Table 21. Comparative in vitro activity of gemifloxacin against quinolone-resistant strains of S. aureus, E. coli and P. aeruginosa
[Table 34]

* Wild = wild type; NorA = efflux-mediated quinolone resistant strain; SP = spontaneous mutant in DNA gyrase; G = mutant in DNA gyrase; GA = mutant in DNA gyrase A; GB = DNA gyr Mutants in race B; T = mutants in TNA topoisomerase IV; G + T = mutants in DNA gyrase and topoisomerase IV
[0081]
The present invention provides a method for regulating the metabolism of respiratory pathogens. One of skill in the art can readily select a patient infected or suspected of being infected with a respiratory pathogen, or these organisms, and can practice the methods of the present invention. Bacteria useful in the method of the present invention can also be those described herein.
According to the present invention, there is also provided a method for treating or preventing a bacterial infection caused by a respiratory pathogen, the method comprising: Administering to a suspected or at risk mammal, especially a human.
It is an object of the present invention to provide a method wherein the respiratory pathogen is selected from the group consisting of: Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, E. coli, P. aeruginosa and Moraxella catarrhalis. Also, other respiratory pathogens can be included in the method. One skilled in the art can identify these organisms as provided herein, as well as using other methods known in the art, for example, the MIC test.
[0082]
The present invention provides a method of using a composition comprising a quinolone, particularly a gemifloxacin compound, particularly against respiratory and genital pathogens.
The present invention was based, in part, on assays evaluating the comparative activity of gemifloxacin against various respiratory and genital pathogens. The purpose of these assays was to measure trovafloxacin (TRO) against common respiratory pathogens and urinary tract pathogens obtained from clinical strains isolated in Japan between 1997 and 1998, as measured by the broth microdilution method. ), Sparfloxacin (SPA), Ciprofloxacin (CIP), Levofloxacin (LEV) and Tomifloxacin (TOS) to determine the MIC of gemifloxacin. Gemifloxacin is the most potent of the test quinolones against common respiratory pathogens of S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae and M. catarrhalis. Gemifloxacin has the strongest in vitro activity against urinary tract pathogens such as E. coli and Enterococcus strains, including vancomycin-resistant enterococci. The results also showed comparative activity against other quinolones against CIP-R E. coli. These results suggest that gemifloxacin is a very potent drug against respiratory and urinary tract pathogens.
[0083]
Gemifloxacin has been evaluated in the United States, Europe and South Korea and has shown potent in vitro activity against Gram-negative and Gram-positive pathogens, especially Streptococcus pneumoniae and many other respiratory pathogens.
The purpose of this study was to determine the MIC of gemifloxacin, sparfloxacin, ciprofloxacin, trovafloxacin, levofloxacin and tosfloxacin against various Japanese clinical isolates, including respiratory and urinary tract pathogens Was to compare.
A total of 1100 clinical isolates were tested. Most strains were isolated between 1997 and 1998 at Ohmori Hospital of Toho Medical University in Tokyo, Japan.
MIC was measured using the method for fine dilution of broth indicated by NCCLS (NCCLS, 4th ed., M7-A4, Wayne, PA (1997)), except for Neisseria gonorrhoeae. Streptococcus strains, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis were tested on a cation-regulated Mueller-Hinton broth that captured 5% lysed horse blood, NAD and yeast extract. N. Gonoloe isolates were determined by agar dilution using GCII agar and 1% defined growth capture.
The in vitro activities of gemifloxacin and other quinolones are summarized in Tables 22-25. It also shows the number of isolates of each bacterial species. Isolates were obtained from saliva or bronchial lavage, or from pharyngeal or nasal swabs of patients with RTI; from urinary catheters or urinary drainage of patients with UTI. The comparative activities of several gram-positive cocci against drug-resistant strains are listed separately in Table 26.
[0084]
Gemifloxacin is a common antimicrobial agent against all common respiratory pathogens of Streptococcus pyogenes, H. influenzae, M. catarrhalis and S. pneumoniae, including amoxicillin and macrolide resistant strains. Showed the strongest activity.
Gemifloxacin shows the most potent activity of the antimicrobial agents tested against the urinary tract pathogen, ciprofloxacin resistance and susceptibility Enterococcus faecalis. Gemifloxacin also has activity against ciprofloxacin-sensitive Escherichia coli and other enteric bacteria. However, Enterococcus faecium and ciprofloxacin resistant E. coli. Against E. coli, gemifloxacin and other quinolone gemifloxacin have similarly limited activity. On quinolone-resistant S. pneumoniae, the activity of gemifloxacin is 2-128 times higher than that of other quinolones. Gemifloxacin is more potent than other quinolones against most quinolone-resistant Streptococcus pyogenes and vancomycin-resistant Enterococcus strains.
The antimicrobial activity of gemifloxacin against common Japanese respiratory and urinary tract pathogens tested in this study indicates that gemifloxacin may be a very potent drug for the treatment of Japanese RTI and UTI Is shown.
[0085]
Table 22. Antimicrobial activity of gemifloxacin and other quinolones against Gram-positive.
[Table 35]

[0086]
[Table 36]

[0087]
Table 23. Antimicrobial activity of gemifloxacin and other quinolones against aerobic Gram-negative pathogens
[Table 37]

[Table 38]

[Table 39]

[0088]
Table 24. Antimicrobial activity of gemifloxacin and other quinolones against anaerobic gram-negative bacteria.
[Table 40]

[0089]
Table 25. Antimicrobial activity of gemifloxacin and other quinolones against preferred gram-negative respiratory and genital pathogens
[Table 41]

[0090]
Table 26. Antimicrobial activity of gemifloxacin and other quinolones against drug-resistant strains of Gram-positive cocci
[Table 42]

* Ciprofloxacin resistant spontaneous mutant. Vancomycin resistance; MIC ≧ 8 μg / ml
[0091]
The present invention provides a method for regulating the metabolism of respiratory or urinary tract pathogens. One of ordinary skill in the art can readily select patients infected or suspected of being infected with respiratory or urinary tract pathogens, or these organisms, and can practice the methods of the present invention. Bacteria useful in the method of the present invention can also be those described herein.
Also, according to the present invention, there is provided a method for treating or preventing bacterial infections caused by respiratory or urinary tract pathogens, comprising a composition comprising an antibacterially effective amount of a quinolone, particularly a gemifloxacin compound, comprising the steps of: A method is provided which comprises administering to a mammal, particularly a human, suspected or at risk of being infected with a urinary tract pathogen.
[0092]
It is a preferred object of the present invention that the respiratory or urinary tract pathogens include: Staphylococcus aureus (including oxacillin-sensitive, oxacillin-resistant, and quinolone-resistant strains), Staphylococcus epidermidis (including oxacillin-sensitive and oxacillin-resistant strains) ), Streptococcus pneumoniae (including quinolone-resistant, amoxicillin-sensitive, amoxicillin-resistant, erythromycin-sensitive and erythromycin-resistant strains), Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis (including ciprofloxacin-sensitive and ciprofloxacin-resistant strains), Enterococcus -Fecesium (including vanA and vanB vancomycin-resistant strains), Enterococcus gallinarum (including vanC1), Escherichia coli (Including ciprofloxacin-sensitive and ciprofloxacin-resistant strains), Citrobacter freundii, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter erogenes, Enterobacter cloacae, Salmonella species, Shigella species, Proteus mirabilis , Proteus Bulgaris, Morganella Morgani, Providencia Lettgeri, Serratia Marchesens, Pseudomonas aeruginosa, Bucorderia cepacia, Stenotrophemonas maltophilia, Acinetobacter calcoacetics, Haemophilus influenza, Moraxella catarralis and There is provided a method selected from the group consisting of Neisseria gonorre. Other respiratory or urinary tract pathogens can also be included in the method. One skilled in the art can identify these organisms as provided herein, as well as using other methods known in the art, for example, the MIC test.
[0093]
The present invention particularly provides a method of using a composition comprising a quinolone, particularly a gemifloxacin compound, against anaerobic pathogens.
The present invention is based, in part, on assays evaluating the comparative activity of gemifloxacin against various anaerobic pathogens. The purpose of these assays was to determine the in vitro activity of gemifloxacin against various anaerobic bacteria compared to the in vitro activity of trovafloxacin, sparfloxacin, ciprofloxacin and imipenem. there were.
The in vitro activity of gemifloxacin was compared to trovafloxacin, sparfloxacin, ciprofloxacin and imipenem against 68 anaerobic reference strains and 491 recent clinical isolates. The MIC was measured by NCCLS indicated agar dilution using Brucella HK agar with 5% lake sheep blood. Gemifloxacin shows stronger activity than sparfloxacin and ciprofloxacin against control strains. Gemifloxacin is more active than trobafloxacin against Gram-positive pathogens, but less active than trobafloxacin against Gram-negative pathogens. For clinical isolates, the ranking of efficacy against Bacteroides, Prevotella vivia and other Prevotella species was trovafloxacin> gemifloxacin ≒ sparfloxacin> ciprofloxacin. MIC of gemifloxacin, trovafloxacin, sparfloxacin and ciprofloxacin against these Gram-negative pathogens ₉₀ The values were 8-32 μg / ml, 1-8 μg / ml, 4-32 μg / ml and 32-256 μg / ml, respectively. However, gemifloxacin has a MIC of 0.125-0.5 μg / ml against other gram-negative pathogens (Prevotella intermedia, Porphyromonas sp. And Fusobacterium nucleatum). ₉₀ Shows strong activity. For most anaerobic and gram-positive pathogens, gemifloxacin is the most active test quinolone. MIC of gemifloxacin against these isolates (excluding Peptostreptococcus magnus and Clostridium difficile) ₉₀ Is 0.125 to 2 μg / ml.
[0094]
Gemifloxacin is not very active against C. difficile. Cross resistance is observed among the quinolones. These results indicate that gemifloxacin has good clinical potential for the treatment of Gram-positive anaerobic infections but has limited activity against Gram-negative anaerobic bacteria .
Gemifloxacin has been reported to have high activity of this drug against Gram-positive and Gram-negative pathogens (Cormical et al., Antimicrobial Agent Chemotherapy, 41: 204-211 (1997); Hohl et al., Clinical Microbiology). Infections, 4: 280-284 (1908)). In contrast, little is known about the antimicrobial activity of gemifloxacin against anaerobic pathogens. This study investigates the in vitro activity of gemifloxacin against various anaerobic bacteria compared to the in vitro activities of trovafloxacin, sparfloxacin, ciprofloxacin and imipenem.
A total of 68 anaerobic pathogens and gram-positive and gram-negative reference strains of preferential microaerobic anaerobic bacteria were investigated. In addition, 491 clinical strains isolated between 1994 and 1997 were also tested. Included in this study are Propionibacterium acnes strains, primarily isolated from purulent specimens. Gemifloxacin, trovafloxacin, sparfloxacin, ciprofloxacin and imipenem of known efficacy were used.
[0095]
MIC was measured by the agar dilution method. Brucella HK agar (Kyokuto, Tokyo, Japan) capturing 5% lake sheep blood was used as the test medium. 10 of test strains ⁵ CFU / spot was inoculated into an anaerobic chamber (82% N ₂ , 10% CO ₂ , 8% H ₂ ) At 37 ° C. for 48 hours. Bacteroides fragilis ATCC 25285 and GAI5562 were used as control strains.
The MIC data is shown in Tables 27-29.
Overall, gemifloxacin shows more potent activity than sparfloxacin and ciprofloxacin. Gemifloxacin is more active than Trobafloxacin against most Gram-positive and some Gram-negative pathogens, but Trobuff against Bacteroides and Prevotella species (excluding Prevotella intermedia). Less active than loxacin. Bacteroides species, Prevotella vivia and Clostridium difficile are less sensitive to gemifloxacin. Gemifloxacin shows potent activity against other Gram-positive and Gram-negative anaerobic bacteria. The results indicate that gemifloxacin has clinical potential for treating Gram-positive anaerobic infections.
[0096]
Table 27. Antimicrobial activity of gemifloxacin and other drugs against gram-positive anaerobic and facultative anaerobic pathogens
[Table 43]

[0097]
Table 28. Antimicrobial activity of gemifloxacin and other drugs against gram-negative and facultative anaerobic pathogens.
[Table 44]

[0098]
Table 29. In vitro activity of gemifloxacin and other agents on clinical isolates of anaerobic pathogens.
[Table 45]

[0099]
[Table 46]

[0100]
The present invention provides a method for regulating the metabolism of anaerobic pathogens. One of skill in the art can readily select anaerobic pathogens, or patients infected or suspected of being infected with these organisms, and can practice the methods of the present invention. Bacteria useful in the method of the present invention can also be those described herein.
Also, according to the present invention, there is provided a method for treating or preventing a bacterial infection caused by an anaerobic pathogen, wherein the composition comprising an antibacterial effective amount of a quinolone, particularly a gemifloxacin compound, is infected with the anaerobic pathogen. Administering to a suspected or at risk mammal, especially a human.
[0101]
It is an object of the present invention that the anaerobic pathogens described above include: Peptostreptococcus anerobius, Peptostreptococcus athacarolicus, Peptostreptococcus indricus, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus -Prevotii, Staphylococcus saccharolyticus, Atopodium parvulus, Streptococcus constellatas, Streptococcus intermedius, Gemera morbirolum, Clostridium clostridiiforme, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostridium・ Septicum, Clostridium sordellii, Clostridium ramoussum, Propionibacterium Acnes, Propionibacterium granulosum, Eubacterium rentum, Actinomyces odoronticus, Bifidobacterium adressentis, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum , Bifidobacterium pseudolongum, Lactobacillus, Lactobacillus brevis subsp. Brevis, Lactobacillus casei subsp.・ Burgatas, Bacteroides distasonis, Bacteroides overtes, Bacteroides Sitaiotaomi Ron, Bacteroides Uniformis, Bacteroides Egersii, Bacteroides ureoliticus, Campylobacter grasilis, Suterera wadsworthensis, Prevoterra vivia, Prevoterra bucce, Prevoterra corvolis, Prevoterra heparinolytica, Prevoterra premelera, Prevoterra interera prenia , Prevoterra oris, Porphyromonas assaccharolytica, Porphyromonas gingivalis, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium barium, Fusobacterium necroforum, Biophylla wadsworthia, Deslohomonas pigula, Chapnositefag ocracea, Bayonera Bayonella Dispal, Peptostrepto Coccus anerobius, P. streptococcus assaccharolyticus, P. streptococcus magnus, P. streptococcus micros, Propionibacterium acnes, Actinomyces sp., Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Bacteroides Disasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, B. fragilis-group microorganisms (Bi Kakke, B. Egersii, B. ovatas), imipenem-resistant B. fragilis group microorganisms (B. distazonis, B. fragilis) ), Prevotella vivia, Prevotella intermedia, other Prevotella species, Porphyromonas species, Fusobacterium. Including Kureatamu and Veillonella species, to provide a method selected from the group consisting of gram-positive and gram-negative anaerobes. One skilled in the art can identify these organisms as provided herein, as well as using other methods known in the art, for example, the MIC test.
[0102]
The present invention provides, inter alia, methods of using a composition comprising a quinolone, particularly a gemifloxacin compound, against various urinary tract pathogens.
The present invention was based, in part, on assays that evaluated the comparative activity of gemifloxacin against various urinary pathogens. The purpose of these analyzes was to determine the urinary excretion and bactericidal titers (UBA) of 320 mg of gemifloxacin vs 400 mg ofloxacin in volunteers.
In a randomized crossover study, 16 volunteers (8 males, 8 females) received a single oral dose of 320 mg gemifloxacin vs 400 mg ofloxacin and showed urinary excretion and bactericidal titers (UBT). ) Were evaluated at regular intervals for up to 144 hours. Ofloxacin showed higher urine concentrations compared to gemifloxacin. Cumulative excretion of gemifloxacin (mean, range) is 29.7% (8.4-48.7%) of the parent drug administered, and 84.3% (46.5-5%) of ofloxacin. 95.2%). UBT, the highest two-fold dilution (urine free of antibiotics as diluent), which is still bactericidal in urine, was determined for the control strain and the nine urinary pathogens with the following MICs for gemifloxacin / ofloxacin: Measured: E. coli ATCC 25922 (0.016 / 0.06), K. pneumoniae (0.03 / 0.06), P. mirabilis (0.125 / 0.125), E. coli (0.06) /0.5), P. Aeruginosa (1/4), S. Aureus (0.0.008 / 0.25), E. Fécaris (0.06 / 2), S. Aureus (0.25 / 4) ), E. Fechalis (0.5 / 32) and S. Aureus (2/32). In general, UBT for gram-negative urinary pathogens is higher for ofloxacin than for gemifloxacin, and UBT for gram-positive urinary pathogens is higher for gemifloxacin than ofloxacin. In the case of Enterobacteriaceae and susceptible Gram-positive urinary pathogens, the initial UBTs are all at least 1: 8 for both drugs, and thus the difference does not appear to be clinically relevant. However, the 320 mg dose of gemifloxacin appears to be too low for P. aeruginosa or fluoroquinolone resistant strains, considering it desirable for the treatment of UTIs with a worsened peak UBT of at least 1: 4. Neither 320 mg of gemifloxacin and 400 mg of ofloxacin are sufficient for S. aureus (MIC 0.5 / 32) and E. faecalis (MIC 0.5 // 32). This study indicates that a dose of 320 mg of gemifloxacin can generally be recommended for UTI clinical trials.
[0103]
Gemifloxacin, a novel fluoroquinolone, has a broad antibacterial spectrum in vitro against Gram-negative bacteria such as Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa and Klebsiella pneumoniae. Gemifloxacin has a half-life in plasma (t _1/2 ) Is long and about 20-30% is excreted unchanged in the urine, thereby obtaining urinary concentrations that provide sufficient antibacterial activity to antagonize many bacteria involved in the pathogenesis of UTI. A single oral dose of gemifloxacin (320 mg) was administered in combination with ofloxacin (400 mg) in healthy volunteers to determine the plasma and urinary concentrations of each and urinary bacterial activity against many common uropathogenic isolates. Determined combined pharmacokinetic / pharmacodynamic experiments.
One study included 16 healthy volunteers (8 men, 8 women), mean age (range): 31.5 years (18-40); mean weight: 66.5 kg (53.3- 96.7); an open, randomized cross-design study, including average elongation: 173.5 cm (160-179). Subjects received a single dose of 320 mg of gemifloxacin or 400 mg of ofloxacin at 14 day intervals.
Urine collection was performed -12 to 0 hours before administration and 0 to 6, 6 to 12, 12 to 24, 24 to 48, 48 to 72, 72 to 96, 96 to 120, and 120 to 144 hours after administration. Gemifloxacin was analyzed by HPLC / MS / MS (LLQ in plasma and urine was 0.0100 μg / ml). Ofloxacin was analyzed by HPLC (LLQ in plasma was 0.00363 μg / ml and in urine was 0.208 μg / ml).
[0104]
MIC and MBC were measured by the microdilution method using Mueller Hinton Broth. 1.3 to 9.4 × 10 per 1 ml ⁵ Colony forming unit (CFU) inoculum was used. MIC was incubated at 37 ° C. for 18 hours, followed by MBC as the lowest concentration to inhibit visual growth, followed by an additional 18 hours at 37 ° C., followed by 5% blood-captured antibiotic-free Columbia agar. Defined by CFU counting above.
Bactericidal activity was defined as a 99.9% (> 3 logs) reduction in CFU. Serial dilutions in the range of 1: 2 to 1: 1024 were prepared using drug-free urine and UBT was prepared with a final inoculum = 10 ⁵ It was determined by microdilution on a microplate at CFU / ml. Bactericidal activity was measured according to the guidelines indicated by NCCLS (NCCLS, 12 (19), M26-T, Villanova, PA (1992)). A UBT of 0 was treated as having no bactericidal activity and 1: 1 UBT was used only if undiluted urine showed bactericidal activity.
The strains were a control strain E. coli ATCC 25922 sensitive to nalidixic acid (Nal-S) and the following clinical isolates obtained from patients with worse UTI: E. coli (nalidixic acid resistant), K. pneumoniae, P. Mirabilis, P. pneumoniae, Streptococcus aureus (3 strains) and Enterococcus faecalis (2 strains).
The UBT was converted to data on an ordinal scale from 1 when UBT = 0 to 12 when UBT ≧ 1024. The area under the UBT with respect to time was calculated by the trapezoidal rule. An informal statistical analysis was performed.
Laboratory parameters have no clinically relevant changes, and there are no clinically significant differences at the study stage. Gemifloxacin and ofloxacin were well tolerated in healthy male and female volunteers.
[0105]
Urine pH and volume were the same in the two study phases. The average urine drug concentration was measured. The mean (range) renal excretion by 144 hours is 84.3% (46.5-95.2%) of the dose for ofloxacin and 29.7% (8.8) of the dose for gemifloxacin. 4-84.7%).
The MIC and MBC for gemifloxacin and ofloxacin for each test organism are shown in Table 30. The average UBT of both study drugs on the test organism was determined. For Gram-negative urinary pathogens, UBT is generally higher for ofloxacin than for gemifloxacin. For gram-positive urinary pathogens, UBT is higher for gemifloxacin than for ofloxacin. The mean UBT of gemifloxacin is greater than 0 at 5 days for the control strain and decreases from 1: ≧ 1024 to 1: 1. The mean UBT for ofloxacin is greater than 0 at 4 days for the control strain and decreases from 1: ≧ 1024 to 1: 2. The coefficients of the laboratory method variables have proven to be low, but there is a wide range of UBTs (Well, et al., Int. J. Antimicrob. Agents, 10: 31-38 (1998)). Since the aim is to perform antimicrobial treatment to reach efficacy in all treated individuals, the lower limit of UBT results can be considered to be related to the clinical dose proposal. For both drugs, the initial UBT for Enterobacteriaceae and susceptible Gram-positive urinary pathogens is at least 1: 8. The differences observed do not appear to be clinically relevant.
[0106]
Given that a peak UBT of at least 1: 4 is of value in treating exacerbated UTI, the 320 mg dose of gemifloxacin appears to be too low for P. aeruginosa or fluoroquinolone resistant strains. Neither 320 mg of gemifloxacin and 400 mg of ofloxacin are sufficient for S. aureus (MIC 0.5 / 32) and E. faecalis (MIC 0.5 // 32).
AUBTC for both study drugs is shown in Table 31. AUBTC for ofloxacin and gemifloxacin is the same as the control strain. AUBTC in other test organisms is higher for ofloxacin in Gram-negative organisms and higher for gemifloxacin in Gram-positive organisms (corresponding to UBT data).
Urinary concentrations and renal excretion are higher for ofloxacin than for gemifloxacin. In vitro activity against test strains is generally high for gemifloxacin (except for P. mirabilis).
UBT is higher for gemifloxacin in Gram-positive strains and higher for ofloxacin in Gram-negative strains. However, most UBTs are sufficient to produce almost clinical effects. Oral administration of 320 mg of gemifloxacin once daily can generally be recommended for UTI clinical trials.
[0107]
Table 30. Minimum inhibitory concentration / minimum antibacterial concentration of ofloxacin vs gemifloxacin against E. coli ATCC 25922 and 9 clinical isolates.
[Table 47]

[0108]
Table 31. Area under the urinary bacterium test curve for gemifloxacin and ofloxacin (AUBTC).
[Table 48]

[0109]
The present invention provides a method for regulating metabolism of uropathogenic bacteria. One of skill in the art can readily select a patient infected or suspected of being infected with a uropathogen or these organisms and can carry out the methods of the present invention. Bacteria useful in the method of the present invention can also be those described herein.
Further, according to the present invention, there is provided a method for treating or preventing a bacterial infection caused by a uropathogenic bacterium, wherein the composition comprising an antibacterial effective amount of a quinolone, particularly a gemifloxacin compound, is infected with the uropathogenic bacterium. Administering to a suspected or at risk mammal, especially a human.
A preferred object of the present invention provides a method wherein the uropathogen is selected from the group consisting of: K. pneumoniae, P. mirabilis, E. coli, P. aeruginosa, S. aureus and E. faecalis. Also, other urinary tract pathogens can be included in the method. One skilled in the art can identify these organisms as provided herein, as well as using other methods known in the art, for example, the MIC test.
[0110]
The present invention provides a method of using a composition comprising a quinolone, especially a gemifloxacin compound, against hospital-acquired Gram-negative bacteria.
The present invention was based, in part, on assays that evaluated the comparative activity of gemifloxacin against various nosocomial gram-negative pathogens. The purpose of these analyzes was to compare the in vitro activity of gemifloxacin with trovafloxacin and grepafloxacin against 322 gram-negative clinical in-hospital isolates collected from six third hospitals in Athens in 1998. It was to measure.
Novel quinolones are known to have a broad spectrum of activity against Gram-positive bacteria. Isolates include Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa obtained from different patients and various sources (urine, pus, blood). In vitro activity was tested by the agar dilution method and ciprofloxacin, second and third generation cephalosporins, carbapenem and piperacillin were used as comparators. The results are shown in Tables 32-37. Gemifloxacin retains activity against nosocomial Gram-negative strains comparable to the activity of ciprofloxacin, while MIC comparable to the activity of imipenem ₅₀ Shows better activity against multiresistant Acinetobacter species. Gemifloxacin (SB-265805) is a promising fluoroquinolone with a broad spectrum against Gram-positive and Gram-negative microorganisms. The high rate of resistance of hospital-acquired Gram-negative isolates is actually severe in Greece, complicating the management and consequences of hospital acquisition and ICU infection. The purpose of this study was to compare the in vitro activity of gemifloxacin against a hospital-acquired Gram-negative isolate in Greece with the activity of other antimicrobial agents.
322 gram-negative isolates were collected in 1998 (March to October) from six third hospitals in Athens (one pediatric hospital, one military hospital, one cancer hospital and three general hospitals) did. Isolates include Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa obtained from different infected patients and various sources (urine, pus, blood).
[0111]
The in vitro activity of gemifloxacin was tested by agar dilution according to the NCCLS method and the following compounds were used as comparisons: ciprofloxacin, trovafloxacin, grepafloxacin, ofloxacin, cefoxitin, piperacillin, Ceftazidime, imipenem, meropenem, cefepime. MIC results ₅₀ And MIC ₉₀ And the MIC distribution for each pathogen.
Tables 32-37 show the MIC distribution, range, MIC for each of the test antimicrobial agents against the range of test organisms. ₅₀ And MIC ₉₀ Is shown.
Gemifloxacin shows activity against in-hospital gram-negative strains that can be compared to the activity of ciprofloxacin. Gemifloxacin is ciprofloxacin, a multi-resistant Acinetobacter species (MIC that can be compared to that of carbapenem) ₅₀ ) Shows improved activity. Gemifloxacin has the potential to play an additional important role in seriously infected hospitals and ICU infections.
[0112]
Table 32. Activity of test antimicrobial agent against Pseudomonas aeruginosa (n = 57).
[Table 49]

[0113]
Table 33. Activity of test antimicrobial agent against Escherichia coli (n = 57)
[Table 50]

[0114]
Table 34. Test antimicrobial activity against Klebsiella pneumoniae (n = 56).
[Table 51]

[0115]
Table 35. Activity of test antimicrobial agents against Proteus mirabilis (n = 57)
[Table 52]

[0116]
Table 36. Activity of test antimicrobial agents against Enterobacter species (n = 57)
[Table 53]

[0117]
Table 37. Activity of test antimicrobial agents against Acinetobacter species (n = 38)
[Table 54]

[0118]
The present invention provides a method for regulating the metabolism of in-hospital gram-negative pathogens. One of skill in the art can readily select hospital-acquired Gram-negative pathogens, or patients infected or suspected of being infected with these organisms, and can practice the methods of the present invention. Alternatively, bacteria useful in the methods of the invention may be those described herein.
Further, according to the present invention, there is provided a method for treating or preventing a bacterial infection caused by a hospital-acquired Gram-negative pathogen, wherein the composition comprising an antibacterially effective amount of a quinolone, particularly a gemifloxacin compound, is converted into a hospital-acquired Gram-negative pathogen. A method is provided which comprises administering to a mammal suspected of being infected or at risk, particularly a human.
A preferred object of the present invention provides a method wherein the hospital-acquired Gram-negative pathogen is selected from the group consisting of: Acinetobacter species, Enterobacter species, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa. Other nosocomial gram-negative pathogens can also be included in the method. One skilled in the art can identify these organisms as provided herein, as well as using other methods known in the art, for example, the MIC test.
The present invention provides a method of using a composition comprising a quinolone, particularly a gemifloxacin compound, particularly against Gram-positive bacteria.
The present invention is based, in part, on assays that evaluate the comparative activity of gemifloxacin against various gram-positive pathogens. The purpose of these analyzes was to determine gemifloxacin for the range of Gram-positive cocci, other quinolones (ofloxacin, ciprofloxacin, grepafloxacin and trovafloxacin) and different groups of antimicrobial agents (glycopeptides, Macrolides, azalides).
[0119]
Gemifloxacin is a fluoroquinolone antimicrobial agent with a broad spectrum of activity, including Gram-positive bacteria. Gemifloxacin activity was compared to that of trovafloxacin, grepafloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin and vancomycin against 373 gram-positive clinical isolates collected in the Athens Metropolitan Area in 1998. Compared. The susceptibility test was performed by the agar dilution recommended by NCCLS or by the epsilon method. The culture microdilution method was used for testing gemifloxacin against pneumococci. The results are shown in Tables 38 to 44. These results indicate that gemifloxacin and trovafloxacin are more useful against Gram-positive bacteria, specifically pneumococci, than comparative quinolones.
[0120]
There is increasing evidence that the problem of resistance of Gram-positive organisms is becoming a global threat. A report from a methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) with some sensitivity to vancomycin (VISA), which also appears to be macrolide, β-lactam and quinolone-resistant pneumococci (New England Jirnal of Medicine, 341: 233-239 (1999)), and Enterococcus faecium with a resistant (high level of vancomycin and teicoplanin resistance) VanA phenotype. Given the continued emergence of resistant strains, the development of new drugs is urgent. Gemifloxacin (SB-265805) is a benefit of the quinolone family of antimicrobial agents, which have a very broad antibacterial spectrum and activity against strains that are resistant to other different groups of antimicrobial agents-excellent oral biologics It has been reported to combine availability, low drug interaction and long half-life. Having
[0121]
A total of 373 recent Gram-positive clinical isolates were tested. Among these, 107 pneumococcal strains are healthy carriers, all residents of the metropolitan area living in Athens, nasopharyngeal isolates from both children (3-7 years) and adults (18-90 years) Was a strain. Samples were collected during the winter of 1998. The sensitivity profile of the strain was evaluated using the epsilon method (E-test). Isolates were divided into two groups (penicillin-sensitive and penicillin-neutral) by penicillin-sensitive type.
All other test Gram-positive bacteria were isolated from various sources (blood, urine, pus, saliva, prostate fluid). These organisms were obtained from outpatients in the Infectious Diseases Outpatient Clinic of the fourth department of the internal medicine department of Athens Medical College, or from inpatients in various wards at the Third Hospital in the Athens and Greek capital area.
The susceptibility of staphylococci to methicillin was tested by inoculating oxacillin-containing (at a concentration of 6 μg / ml) MacConkey agar plates and incubating at 30 ° C. for 48 hours. The Enterococcus strain was subtyped using the API ID32 Rapid Strep identification system (BioMerieux, Paris, France). The sensitive forms of all these strains were evaluated by the agar dilution method indicated by NCCLS.
[0122]
The results are shown in Tables 38 to 44.
Gemifloxacin is the quinolone with the most anti-pneumococci against both penicillin-sensitive and intermediate strains (strains with a MIC of penicillin ≧ 2 are not included in the analysis). The activity of gemifloxacin against staphylococcal strains was moderate, but there was no specific distinction between E. faecium and E. faecalis strains. Gemifloxacin and trovafloxacin appear to be useful against S. aureus strains, regardless of their methicillin sensitivity. Gemifloxacin also retains significant in vitro activity against S. epidermidis independently of methicillin sensitivity (best comparator).
[0123]
Table 38. Penicillin sensitivity measured by E-test and activity against intermediate Streptococcus pneumoniae
[Table 55]

[0124]
Table 39. Activity against Enterococcus faecalis (n = 81)
[Table 56]

[0125]
Table 40. Activity against Enterococcus faecium (n = 14)
[Table 57]

[0126]
Table 41. Activity against methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (n = 85)
[Table 58]

[0127]
Table 42. Activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (n = 43)
[Table 59]

[0128]
Table 43. Activity against methicillin-sensitive Staphylococcus epidermidis (n = 26)
[Table 60]

[0129]
Table 44. Activity against methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis (n = 17)
[Table 61]

[0130]
The present invention provides a method for regulating the metabolism of Gram-positive pathogenic bacteria. One of skill in the art can readily select patients infected or suspected of being infected with Gram-positive pathogens, or these organisms, and can practice the methods of the present invention. Bacteria useful in the method of the present invention can also be those described herein.
Further, according to the present invention, there is provided a method for treating or preventing a bacterial infection caused by a Gram-positive pathogen, comprising the step of infecting a composition comprising an antibacterially effective amount of a quinolone, particularly a gemifloxacin compound, with the Gram-positive pathogen. Administering to a suspected or at risk mammal, especially a human.
A preferred object of the present invention provides a method wherein the Gram-positive pathogen is selected from the group consisting of: Streptococcus faecalis, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus and Enterococcus faecalis. . Also, other Gram-positive pathogens can be included in the method. One skilled in the art can identify these organisms as provided herein, as well as using other methods known in the art, for example, the MIC test.
The present invention provides a method of using a composition comprising a quinolone, especially a gemifloxacin compound, against enteric pathogens.
The present invention was based, in part, on assays that evaluated the comparative activity of gemifloxacin against various enteric pathogens. The purpose of these assays was to determine the in vitro activity of gemifloxacin and other antibiotics against other enteropathogenic strains. Gemfloxacin is obtained from trovafloxacin, grepafloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin, levofloxacin, nalidixic acid, ampicillin, amoxicillin, cefotaxime, gentamicin, doxycycline, colistin, co-trimoxazole and C. yeuni. Compared to erythromycin.
[0131]
Certain classical oral antibiotics used to antagonize enteropathogenic isolates have recently been shown to have poor in vitro activity (Aarestrup, et al., Antimicrob. Agents Chemother., 41: 2244). 2250 (1997); Ramos, et al., Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 15: 85-88 (1996); Sjogren, et al., J. Antimicrob. Chemother. 261 (1997); Soriano, et al., J. Antimicrob. Chemother., 34: 157-160 (1994); Stock, et al., J. Antimicrob. Ch. emother., 43: 37-45 (1999); Stokk-Engelaar, et al., J. Antimicrob. Chemother., 36: 839-843 (1995)), which facilitates the testing of antibiotics against these organisms. did. Here, the in vitro activities of gemifloxacin and 15 other antimicrobial agents were compared against recognized bacterial enteric pathogens and Hafnia albay, a bacterium with putative enteropathogenic potential (Ismaili, et al.). , J. Clin. Microbiol., 34: 2973-2979 (1997)).
A total of 288 enteropathogenic isolates from patients suffering from acute gastroenteritis were studied, and these included 106 Salmonella species [S. enteritidis (75), S. typhimurium (19), S. Will Leopard (5), Es Jionge (2), Es Newport (1), Es Oscio (1), Es Harder (2) and Es Boydii (1)], 32 Hafnia Albay, 22 Y. enterocolitica, 21 Shigella species [Es Sonnei (15), Es flexneri (5) and Es Boydii (1)], 16 Aeromonas species [A hydrophila and A soveria] And 91 Campylobacter Jeuni.
[0132]
The test antibiotics were gemifloxacin, trovafloxacin, grepafloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin, levofloxacin, nalidixic acid, ampicillin, amoxicillin, cefotaxime, gentamicin, doxycycline, colistin, co-trimoxazole and Erythromycin against Shi Yeuni.
The MIC was measured by the agar dilution method on Mueller-Hinton agar capturing 5% sheep blood for Campylobacter Yeuni isolates (NCCLS, 4th ed., M7-A4, Villanova, PA (1997)). A microaerobic atmosphere was obtained using a Campy Pack (Becton Dickinson, Coclesville, MD, USA) and incubated for 48 hours, except for the Campylobacter Yeuni isolate, where the plates were aerobically incubated at 35 ° C. for 24 hours. Incubated for hours. About 10 creatures ⁴ Tested with CFU / spot material. MIC was defined as low antimicrobial concentration without visual growth. Escherichia coli ATCC 25922, Staphylococcus aureus ATCC 29213 and Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 were used as controls. Antimicrobial susceptibility breakpoints (mg / L) used to define the percentage of susceptible isolates were as follows: erythromycin: 0.5 mg / L, gemifloxacin, trovafloxacin, gray Pafloxacin and ciprofloxacin: 1 mg / L, colistin, co-trimoxazole, ofloxacin and levofloxacin: 2 mg / L, norfloxacin, gentamicin and doxycycline: 4 mg / L, ampicillin, amoxicillin and cefotaxime: 8 mg / L and nalidixic acid: 16 mg / L.
[0133]
Table 45 shows the activity of gemifloxacin and other antibiotics against 288 enteropathogenic strains. Fluoroquinolones were very active against all microorganisms except C. Yeuni, with only 32% of the strains susceptible. The proportion of microorganisms insensitive to nalidixic acid was 27%, 5% and 6% for Salmonella spp., Yersinia enterocolitica and Aeromonas spp., Respectively. Of the 106 Salmonella species tested, only 1% was insensitive to grepafloxacin (MIC = 2 mg / L). Table 46 shows the MICs of the studied quinolones at a MIC of ciprofloxacin ≧ 0.25 mg / L against six Salmonella species.
Cefotaxime was active on 100% of the organisms; however, C. Yeuni was only 57% sensitive to this antibiotic. Ampicillin and amoxicillin activities vary, Yersinia enterocolitica and Aeromonas sp. Isolates are insensitive to these beta-lactams, and 43% and 77% of Shigella spp., Respectively, are exposed to both antibiotics. Sensitive. Ampicillin was more active against Hafnia and Albay than amoxicillin. These activities against Shi Yeuni were comparable.
Gemifloxacin was the most active test antibiotic. Only 4% of Salmonella sp. Isolates were resistant to it.
Colistin is active against Yersinia enterocolitica, Shigella spp. And Aeromonas spp., Only 32% of Salmonella isolates are susceptible to colistin, and these activities are associated with Hafnia Albay and Shi Yeuni. It was scarce.
With the exception of Shigella species, co trimoxazole was very active, with only 4% of Salmonella species and Shi Yeuni being resistant.
[0134]
Doxycycline is very active against Aeromonas species and its activity against other test organisms is variable, 40% in Campylobacter jeuni, 43% in Shigella species, 22% in Salmonella species and 22% in Hafnia albay. Only 22% and 5% of Yersinia enterocolitica were not sensitive to doxycycline.
77% of C. Yeuni isolates are inhibited by erythromycin at a concentration of ≤0.5 mg / L, but only one strain has high resistance to this antimicrobial (MIC = 128 mg / L). there were. All other isolates were inhibited by erythromycin at a concentration of ≦ 4 mg / L.
With the exception of C. Yeuni, Gemifloxacin was the most active test compound and 100% of the isolates were inhibited by weight at a concentration of 0.25 mg / L.
[0135]
Antibiotics can be used to treat bacterial diarrhea and prevent the spread of disease and infectious diseases (Reves, et al., Arch. Int. Med., 148: 2421-2427 (1988)). The in vitro activity of many classical oral antibiotics against recently isolated bacterial enteric pathogens is poor. Since 1988, increased resistance to classical antimicrobial agents of the species Salmonella, such as ampicillin, chloramphenicol, tetracycline, co-trimoxazole, has been detailed in S. typhimurium and S. willeop (Ramos). , Et al., Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 15: 85-88 (1996); Soriano, et al., J. Antimicrob. Chemother., 34: 157-160th (1994); , Et al., Clin. Microbiol. Infect., 5: 130-134 (1999)). Data supporting the 23%, 22% and 4% proportions of insensitive Salmonella species to ampicillin, doxycycline and co-trimoxazole, respectively, support this fact. The MIC of ciprofloxacin ≧ 0.25 mg / L for Salmonella sp. Isolates is considered clinically significant (Threlfall, et al., Clin. Microbiol. Infect., 5: 130-134 (1999)). Six isolates of S. wil leopard, S. harder, S. thionge and S. newport were studied, the MIC for these ciprofloxacin was ≧ 0.25 mg / L and gemifloxacin was Was the most active quinolone against these isolates. Many Shigella species are resistant to the above three antibiotics, as evidenced by the data that these species show high rates of resistance to ampicillin, co-trimoxazole and doxycycline (Soriano, et al. al., J. Antimicrob. Chemother., 34: 157-160 (1994)). It has been described that the virulence factor is similar to the phenotype of E. coli (Ismaili, et al., J. Clin. Microbiol., 34: 2973-2797, 1997). Sensitive to new cephalosporins, carbapenems and piperacillin. The data indicate that quinolones, cefotaxime, gentamicin and co-trimoxazole, and to a lesser extent doxycycline, can be used to treat infections caused by this microorganism. For Aeromonas species, data support the activity of quinolones, doxycycline, co-trimoxazole, gentamicin and cefotaxime, and the ineffectiveness of aminopenicillin (Burgos, et al., Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 9: 413-417 (1997)). Yersinia enterocolitica inactivates beta-lactams and has been described to be resistant to other antibiotics (Stock, et al., J. Antimicrob. Chemother., 43: 37-45 (1999); Stalk- Engelaar, et al., J. Antimicrob. Chemother., 36: 839-843 (1995)) Produces beta-lactamases. With the exception of aminopenicillin, the test antibiotics were very active on this microorganism.
[0136]
Among C. Yeuni, a high percentage of resistance to quinolones has been described (Aarestrup, et al., Antimicrob. Agents Chemother., 41: 2244-2250 (1997); Sjogren, et al., J. et al. Antimicrob. Chemother., 40: 257-261 (1997); Soriano, et al., J. Antimicrob. Chemother., 34: 157-160 (1994)), but erythromycin and other macrolides can be used against this microorganism. Active. Compared to isolates from 1996, the data indicate that C. yeuni has increased quinolone resistance (Soriano, et al., J. Antimicrob. Chemother., 34: 157-160 (1994). )). In contrast, only one strain of Yeuni was highly resistant to erythromycin.
Quinolones can be used to treat gastrointestinal infections, as indicated. With respect to C. Yeuni, other antibiotics such as erythromycin should be considered. Gemifloxacin is a novel quinolone with good in vitro activity against important gastrointestinal pathogens and may be an excellent choice for these infections. These results should be evaluated in the context of in vivo studies before the clinical role of this novel fluoroquinolone can be measured.
[0137]
Table 45. In vitro activity of gemifloxacin and 14 other antibiotics against enteropathogenic strains
[Table 62]

[0138]
[Table 63]

[0139]
[Table 64]

[0140]
Table 46. Test quinolone MIC against 6 Salmonella species with MIC against ciprofloxacin ≧ 0.25 mg / L
[Table 65]

[0141]
The present invention provides a method for regulating the metabolism of enteropathogenic bacteria. One of skill in the art can readily select patients infected or suspected of having enteric pathogens, or these organisms, and can practice the methods of the present invention. Bacteria useful in the method of the present invention can also be those described herein.
In a preferred embodiment of the present invention, the enteropathogenic bacterium is selected from the group consisting of: Salmonella spp. A method selected from the group consisting of Campylobacter Yeuni is provided.
[0142]
The contacting step in the method of the present invention can be performed in many ways that will be apparent to those skilled in the art. However, the contacting step can provide a composition comprising a gemifloxacin compound to a human patient in need of such a composition, or directly to a bacterium in a culture medium or buffer. preferable.
For example, when contacting a human patient or contacting the bacterium in a human patient or in vitro, a composition comprising a quinolone, especially a gemifloxacin compound, preferably a pharmaceutical composition, for example, especially a topical It may be administered in any effective and convenient manner, including by the oral, anal, vaginal, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intranasal or intradermal routes.
It is also preferable to use these compositions in combination with a non-sterile or sterile carrier (s) for use in cells, tissues or organisms, for example, a pharmaceutical carrier suitable for administration to a subject. Such compositions comprise, for example, a media supplement or a therapeutically effective amount of a compound of the invention, a quinolone, preferably a gemifloxacin compound, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. Such carriers include, but are not limited to, saline, buffered saline, dextrose, water, glycerol, ethanol and combinations thereof. The formulation should suit the mode of administration.
The quinolone compounds, particularly gemifloxacin compounds and compositions, of the methods of the present invention may be used alone or with other bacterial efflux pump inhibitors or antibiotics, especially non-quinolone compounds, such as beta-lactam antibiotics. You may use together with a compound.
[0143]
In treatment or as a prophylactic, the active agent of the method of the invention is preferably administered to an individual as an injectable composition, for example a sterile aqueous dispersion, preferably an isotonic aqueous dispersion.
Alternatively, the gemifloxacin compound or composition in the method of the invention may be applied topically, e.g., ointments, creams, lotions, eye ointments, eye drops, ear drops, mouth washes, impregnated wound dressings And may be formulated in the form of sutures and aerosols, and may contain suitable conventional additives including, for example, preservatives, solvents to aid drug penetration and emollients in ointments and creams. . Such topical formulations may also contain compatible conventional carriers, such as cream or ointment bases, and ethanol or oleyl alcohol for lotions, where such carriers comprise about 1% by weight of the formulation. % To about 98% by weight; more usually, about 80% by weight of the formulation.
For administration to mammals, especially humans, an antimicrobial effective amount of active agent per day of from 0.001 mg / kg to 10 mg / kg, typically from about 0.1 mg / kg to 1 mg / kg, preferably about A dosage level of 1 mg / kg is expected. In any event, the consulting physician will determine the actual dosage which will be most suitable for an individual and will vary with the age, weight and response of the particular individual. The above dosages are examples of the average case. Of course, there are individual examples where higher or lower dosage ranges are appropriate and such examples are within the scope of the invention. It is preferred to choose a dosage that modulates the metabolism of the bacterium in a manner that inhibits or arrests the growth of the bacterium, or by killing the bacterium. One of skill in the art may identify the amount as provided herein or using other methods known in the art, for example, by a MIC test.
[0144]
A further embodiment of the present invention is to provide a method of contacting, further comprising contacting an indwelling device in a patient. Indwelling devices include, but are not limited to, surgical implants, prosthetic devices and catheters, ie, devices that are introduced into an individual's body and remain in place for an extended period of time. Such devices include, for example, artificial joints, heart valves, pacemakers, vascular grafts, vascular catheters, cerebrospinal fluid shunts, urethral catheters and continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD) catheters.
Immediately prior to insertion of the indwelling device, a quinolone, particularly a gemifloxacin compound or composition, of the present invention may be administered by injection to achieve a systemic effect on the relevant bacteria, preferably anaerobic pathogens. Treatment may continue after surgery, while the device is in the body. In addition, the composition may also be used to extend preoperative and postoperative management in any surgery to prevent bacterial wound infections caused by or associated with anaerobic pathogens. Good.
In addition to the above treatments, the gemifloxacin compounds or compositions used in the methods of the invention are generally used as wound healing agents to prevent the attachment of bacteria, especially anaerobic pathogens, to matrix proteins, It may be exposed into the tissue and, alternatively, may be used for prophylactic use in dental treatment and may be used in conjunction with antibiotic prophylaxis.
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Alternatively, the quinolone of the invention, particularly the gemifloxacin compound or composition, may be used to expose the indwelling device immediately prior to insertion. The active agent is preferably present at a concentration of 1 μg / ml to 10 mg / ml for exposure of a wound or indwelling device.
Other bacteria are also included in the method of the invention. One of skill in the art can identify these microorganisms as provided herein, as well as using other methods known in the art, for example, the MIC test.
Also, according to the present invention, a mammal, especially a human, suspected of or at risk of being infected with an enteropathogenic bacterium with a quinolone, particularly an antibacterial effective amount of a composition comprising a gemifloxacin compound. And a method for treating or preventing a bacterial infection caused by enteropathogenic bacteria, comprising the step of administering to a subject.
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Preferred embodiments of the present invention include, inter alia, methods wherein the composition comprises gemifloxacin or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
All studies provided herein were performed using routine standard techniques well known to those skilled in the art, unless otherwise described in detail. Parts or amounts given in the following examples are by weight unless otherwise indicated.
Each reference cited herein is hereby incorporated by reference in its entirety. In addition, patent applications for which the present application claims priority are all incorporated herein by reference.

Claims (11)

A method of regulating the metabolism of a respiratory pathogen, the method comprising contacting the respiratory pathogen with an antimicrobial effective amount of a gemifloxacin compound or a composition comprising an antimicrobial effective derivative thereof. Method. The method of claim 1, wherein the respiratory pathogen is selected from the group consisting of Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, and Klebsiella pneumoniae. A method of treating or preventing a bacterial infection caused by a respiratory pathogen, comprising: a composition comprising an antimicrobial effective amount of a gemifloxacin compound, wherein the composition comprises an antimicrobial agent suspected or associated with a respiratory pathogen. A method comprising administering to a mammal. 4. The method of claim 3, wherein said respiratory pathogen is selected from the group consisting of Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, and Klebsiella pneumoniae. 4. The method according to claim 3, wherein the mammal is a human. 2. The method of claim 1, wherein said modulating metabolism is inhibiting the growth of said bacterium. 2. The method of claim 1, wherein said modulating metabolism is killing said bacterium. 2. The method of claim 1, wherein said contacting said bacteria comprises a further step of introducing said composition into a mammal. 9. The method according to claim 8, wherein said mammal is a human. 2. The method of claim 1, wherein said bacterium is selected from the group consisting of Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus and Klebsiella pneumoniae. 2. The method of claim 1, wherein said bacterium is selected from the group consisting of Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes and Streptococcus pneumoniae.