JP2004355174A - データ解析方法及びそのシステム - Google Patents
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Abstract
【課題】生体データの解析において、より少ない説明変数の選択で分類能力の高い解析ができるデータ解析方法を提供する。
【解決手段】カテゴリー分類された生体の状態と、複数の遺伝子発現のデータ、細胞内物質のデータの少なくとも一方のデータからなるサンプルの集合をコンピュータの記憶部に記憶しておき、カテゴリー分類された生体の状態を目的変数とし、複数の遺伝子発現のデータ、細胞内物質のデータの少なくとも一方のデータ内の説明変数の候補に基づいてＳＩＭＣＡモデルの適応度をＡＩＣ（赤池情報基準）によって算出し、算出された適応度に基づいて相関モデルを最適化するモデル構築処理を行う。
【選択図】 図１
【解決手段】カテゴリー分類された生体の状態と、複数の遺伝子発現のデータ、細胞内物質のデータの少なくとも一方のデータからなるサンプルの集合をコンピュータの記憶部に記憶しておき、カテゴリー分類された生体の状態を目的変数とし、複数の遺伝子発現のデータ、細胞内物質のデータの少なくとも一方のデータ内の説明変数の候補に基づいてＳＩＭＣＡモデルの適応度をＡＩＣ（赤池情報基準）によって算出し、算出された適応度に基づいて相関モデルを最適化するモデル構築処理を行う。
【選択図】 図１
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体に関する情報を解析するデータ解析方法及びそのシステムに関する。
【０００２】
【従来技術】
２０００年６月のヒトゲノムの解読宣言以降、ゲノムに書かれた遺伝情報がどのように発現して機能しているのかを解明するポストゲノム時代に突入したと言われている。ヒトゲノム計画の進展の中で、ゲノム発現状態を測定する方法論も進展してきた。トランスクリプトーム（ｍＲＮＡ）測定手段としてオリゴヌクレオチドアレイやマイクロチップが知られている。またプロテオーム（蛋白質）測定手段として、以前からある２次元電気泳動に加えて、最近では質量分析の方法が進歩してきた。また抗体チップなどの先進の技術も注目されている。これらの測定技術は、生体の状態パラメータを短時間に一挙に測定できることがそれまでの技術と比較して画期的であると言える。
【０００３】
遺伝子発現状態を効率的に測定する技術として次のものがあげられる。トランスクリプトーム（ｍＲＮＡの総体）を特定するものとして、基盤に複数種のＤＮＡを担持し、それに相補的なｍＲＮＡを検出するＤＮＡチップが知られている。代表的なＤＮＡチップには、遺伝子チップやＤＮＡマイクロアレイがある。また、プロテオーム（蛋白質の総体）を特定するものには、２次元電気泳動、抗体チップ、質量スペクトルを用いるものがある。またメタボローム（代謝中間体を含めた代謝産物の総体）を測定する手法も質量分析などによって試みられており、進展が見られる。
【０００４】
生体内の細胞の状態は遺伝子産物の発現によってよく記述されるため、従来の診断マーカーでは情報が不足している場面でも、精度のより高い診断が可能になるという期待も出てきている。たとえば、次のような研究があげられる。
下記非特許文献１に示すように、Ｐ． Ｏ． Ｂｒｏｗｎらは、ＤＮＡチップによってリンパ腫患者の細胞のトランスクリプトームを測定し、クラスター解析によって悪性と良性のリンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を別クラスターに分離した。しかし、これは因果関係（相関関係）のモデルを得る方法ではなく、どの遺伝子がどの程度重要かを判断できない。
【０００５】
下記非特許文献２に示すように、Ｃ．Ｏｏｉらは、ＧＡ／ＭＬＨＤという線型判別分析に基礎を置いたクラス分類法を提案している。６１細胞の９カテゴリー分類（ＮＣＩ６０）と、１９８細胞の１４カテゴリー分類（ＧＣＭ）とがそれぞれ１３， ３２個の遺伝子の発現量で良好に説明されている。
【０００６】
また、下記非特許文献３及び特許文献１に示すように、Ｎｇｕｙｅｎらは、ＰＬＳが次元圧縮とモデルフィットとを同時に行なう優れた方法であることに注目して、判別分析のための特徴抽出方法としてＰＬＳの利用を提案している。これらの方法はＤＮＡチップによって可能となった遺伝子発現量の測定を利用して、診断を複数カテゴリー分類問題に帰着させることで解決を図ろうとするものである。しかし、以下に述べるように解決すべき課題が残っている。
【０００７】
【特許文献１】国際公開０２／２５４０５号 『ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＣＬＡＳＳＩＦＹＩＮＧ ＨＩＧＨ−ＤＩＭＥＮＳＩＯＮＡＬ ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＤＡＴＡ』
【非特許文献１】Ａ．Ａ．Ａｌｉｚａｄｅｈ， Ｍ．Ｂ．Ｅｉｓｅｎ， Ｒ．Ｅ．Ｄａｖｉｓ， Ｃ．Ｍａ， Ｉ．Ｓ．Ｌｏｓｓｏｓ， Ａ．Ｒｏｓｅｎｗａｌｄ， Ｊ．Ｃ． Ｂｏｌｄｒｉｃｋ， Ｈ．Ｓａｂｅｔ， Ｔ．Ｔｒａｎ， Ｘ．Ｙｕ， Ｊ．Ｉ．Ｐｏｗｅｌｌ， Ｌ．Ｙａｎｇ， Ｇ．Ｅ．Ｍａｒｔｉ， Ｔ．Ｍｏｏｒｅ， Ｊ．Ｈｕｄｓｏｎ．Ｊｒ， Ｌ．Ｌｕ， Ｄ．Ｂ．Ｌｅｗｉｓ， Ｒ．Ｔｉｂｓｈｉｒａｎｉ， Ｇ．Ｓｈｅｒｌｏｃｋ，Ｗ．Ｃ．Ｃｈａｎ， Ｔ．Ｃ．Ｇｒｅｉｎｅｒ， Ｄ．Ｄ．Ｗｅｉｓｅｎｂｕｒｇｅｒ， Ｊ．Ｏ．Ａｒｍｉｔａｇｅ， Ｒ．Ｗａｒｎｋｅ， Ｒ．Ｌｅｖｙ， Ｗ．Ｗｉｌｓｏｎ， Ｍ．Ｒ．Ｇｒｅｖｅｒ， Ｊ．Ｃ．Ｂｙｒｄ， Ｄ．Ｂｏｔｓｔｅｉｎ， Ｐ．Ｏ．Ｂｒｏｗｎ ＆ Ｌ．Ｍ．Ｓｔａｕｄｔ； Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｂｙ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ； Ｎａｔｕｒｅ， ４０３（３） ５０３−１１ ２０００
【非特許文献２】Ｃ．Ｈ．Ｏｏｉ ＆ Ｐ．Ｔａｎ； Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ａｐｐｌｉｅｄ ｔｏ ｍｕｌｔｉ−ｃｌａｓｓ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄａｔａ； Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，１９，３７−４４（２００３）
【非特許文献３】Ｄ．Ｖ．Ｎｇｕｙｅｎ ＆ Ｄ．Ｍ．Ｒｏｃｋｅ； Ｍｕｌｔｉｃｌａｓｓ ｃａｎｃｅｒ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｖｉａ ｐａｒｔｉａｌ ｌｅａｓｔ ｓｑｕａｒｅｓ ｗｉｔｈ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ； Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ， １８，１２１６−２６（２００２）
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
従来の診断マーカーでは情報が不足している場面でも、遺伝子発現情報を活用することで、より精度（解像度）の高い診断が可能になるという期待も出てきている。遺伝子発現状態の測定結果は、膨大な情報量が得られることが従来にはなかった特徴であり、逆に情報量が多いために、効果的なデータ処理なくしてデータの活用はありえない。上述のようにこれを複数カテゴリー分類問題としてとらえ、線型モデルによる解決を目指す方法が報告されている。しかし複雑なデータでは、特徴空間の次元を低くした場合に線型分離不可能な事態に陥るために、線型モデルに基づく限り説明変数の絞込みに限度がある。
【０００９】
遺伝子発現解析において説明変数を効果的に絞り込むことができれば、選抜された説明変数（遺伝子発現）を詳細に研究し、学問レベルを向上させることを容易にする。また診断用ＤＮＡチップなどの設計や製造を容易にし、結果的に安価な診断用機材が普及することで、ゲノム研究の恩恵を受ける患者の範囲を増やすなどの社会的インパクトが期待される。このように、線型分離不可能なデータを解析できる複数カテゴリー分類法が求められていると言える。
【００１０】
線型分離不可能データを解析する方法として階層型人工ニューラルネット（ＡＮＮ）、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）などが用いられている。
代表的なＡＮＮは入力層、中間層、出力層からなる３層構造であり、説明変数が入力層に、目的変数が出力層に、それぞれ対応付けられる。入力層と中間層、中間層と出力層をつなぐ重みは逆伝播アルゴリズムによって機械学習される。しかし、中間層のユニット数などのネットワーク構造そのものは、通常、機械学習に先だって与えられるものである。このようにＡＮＮのモデル構築には任意性が多いと言える。加えて、逆伝播アルゴリズムによる機械学習の場合、学習結果が初期パラメータによって異なる結果に収束するという問題がある。
【００１１】
一方、ＳＶＭでは線型分離不可能問題は非線型写像（カーネルトリック）によって解消される。しかし、ＳＶＭはカテゴリー境界領域に位置するサポートベクターに重きをおいた手法であるため、生体データのように避けることのできない測定誤差が存在する分野では困難であると考えられる。またＳＶＭは本来２群分類に適した方法であり、複数カテゴリーへの拡張は容易ではない。例えばＮｋ個のカテゴリーをｏｎｅ ａｇａｉｎｓｔ ｏｎｅで比較するＳＶＭモデルを構築した場合には、Ｎｋ ×（Ｎｋ −１）／２個の判別面が必要となる。判別面が多くなればなるほど「３すくみ」の問題が発生する危険が増大する。
【００１２】
本発明は上記課題に鑑みてなされたものであり、本発明の目的は、上記課題を解決できる、データ解析方法及びそのシステムを提供することにある。
具体的な目的の一例を示すと、以下の通りである。
（ａ）実験誤差や診断誤差がつきものの生体データの解析に適した方法及びそのシステムを提供する。
（ｂ）生体データの解析において、より少ない説明変数の選択で分類能力の高いデータ解析ができる方法及びそのシステムを提供する。
（ｃ）線型分離不可能なデータを解析できる複数カテゴリー分類法を提供する。
（ｄ）カテゴリー分類される生体の情報を予測する場合に精度の高い予測出力を得ることができるデータ解析方法及びそのシステムを提供する。
なお、上記に記載した以外の発明の課題及びその解決手段は、後述する明細書内の記載において詳しく説明する。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明は、例えば、次のように構成したものである。
第１発明のデータ解析方法は、コンピュータを用いて、カテゴリー分類された生体の状態を目的変数とし、複数の遺伝子発現のデータ、細胞内物質のデータの少なくとも一方のデータを説明変数とする相関モデルを決定するデータ解析方法であって、
前記相関モデルは、多変量特徴空間の各サンプルを主成分分析によって得られた部分空間により複数カテゴリーに分類する相関モデルであり、
カテゴリー分類された生体の状態と、複数の遺伝子発現のデータ、細胞内物質のデータの少なくとも一方のデータからなるサンプルの集合をコンピュータの記憶手段に記憶しておき、
カテゴリー分類された生体の状態を目的変数とし、前記複数の遺伝子発現のデータ、細胞内物質のデータの少なくとも一方のデータ内の説明変数の候補に基づいて相関モデルの尤度を算出する尤度算出処理と、少なくともその算出された尤度に基づいて相関モデルの適応度を算出する適応度算出処理と、その算出された適応度に基づいて相関モデルを最適化する最適化処理と、を含んでモデル構築処理が行なわれることを特徴とする。
第２発明は、第１発明において、前記適応度算出処理が、前記尤度算出処理のみならず、相関モデルのパラメータ数を算出する処理も含んで行われることを特徴とする。
【００１４】
第３発明は、第１発明ないし第２発明のいずれか一つに記載の発明において、前記適応度算出処理がＡＩＣ（Ａｋａｉｋｅ’ｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ：赤池情報基準）に基づいて行われることを特徴とする。
第４発明は、第１発明ないし第３発明のいずれか一つに記載の発明において、前記相関モデルがＳＩＭＣＡ（Ｓｏｆｔ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ Ｃｌａｓｓ Ａｎａｌｏｇｙ）モデルであることを特徴とする。
第５発明は、第２発明ないし第４発明のいずれか一つに記載の発明において、相関モデルのパラメータ数を、カテゴリーの部分空間を表す重心の数と、ローディング行列の係数の数との和に基づいて算出することを特徴とする。
【００１５】
第６発明は、第１発明ないし第５発明のいずれか一つに記載の発明において、前記尤度算出処理が、各サンプルのカテゴリーへの帰属尤度を算出する帰属尤度算出処理を含んで行われ、前記最適化処理が、算出された適応度に基づいて説明変数の採用、不採用を判別する処理を含んで行われることを特徴とする。
第７発明は、第１発明ないし第６発明のいずれか一つに記載の発明において、前記最適化処理が遺伝子アルゴリズムを含んで行われることを特徴とする。
第８発明は、第１発明ないし第６発明のいずれか一つに記載の発明において、前記最適化処理がステップワイズな方法を含んで行われることを特徴とする。
【００１６】
第９発明は、第６発明ないし第８発明のいずれか一つに記載の発明において、前記尤度算出処理が、前記帰属尤度算出処理によって算出された各サンプルの帰属尤度を全サンプルについて乗算することにより得られた尤度に基づいて行われることを特徴とする。
第１０発明は、第９発明において、前記尤度算出処理が、前記帰属尤度算出処理によって算出された帰属尤度の中で各サンプルが一番大きな帰属尤度を有するカテゴリーに帰属すると決定する処理を含むことを特徴とする。
【００１７】
第１１発明は、第６発明ないし第１０発明のいずれか一つに記載の発明において、前記最適化処理が、説明変数の相関モデルへの採用、不採用を判別することに加えて、部分空間次元の決定も行うことを特徴とする。
第１２発明は、第６発明ないし第１１発明のいずれか一つに記載の発明において、前記最適化処理が、説明変数の相関モデルへの採用、不採用を判別する処理に遺伝子アルゴリズムを用い、部分空間次元の決定にステップワイズな方法を用いることを特徴とする。
第１３発明のデータ解析方法は、第１発明ないし第１２発明のいずれか一つに記載のデータ解析方法を使用して構築された相関モデルに、選抜された説明変数を入力してカテゴリー分類された生体の状態を予測する出力を得ることを特徴とする。
【００１８】
第１４発明のデータ解析システムは、コンピュータを用いて、カテゴリー分類された生体の状態を目的変数とし、複数の遺伝子発現のデータ、細胞内物質のデータの少なくとも一方のデータを説明変数とする相関モデルを決定するデータ解析システムであって、
前記相関モデルは、多変量特徴空間の各サンプルを主成分分析によって得られた部分空間により複数カテゴリーに分類する相関モデルであり、
カテゴリー分類された生体の状態と、複数の遺伝子発現のデータ、細胞内物質のデータの少なくとも一方のデータからなるサンプルの集合を記憶した記憶手段と、
カテゴリー分類された生体の状態を目的変数とし、前記複数の遺伝子発現のデータ、細胞内物質のデータの少なくとも一方のデータ内の説明変数の候補に基づいて相関モデルの尤度を算出する尤度算出手段と、少なくともその算出された尤度に基づいて相関モデルの適応度を算出する適応度算出手段と、その算出された適応度に基づいて相関モデルを最適化する最適化処理手段と、を備えていることを特徴とする。
【００１９】
第１５発明は、第１４発明において、前記適応度算出手段が、前記尤度算出手段によって算出された尤度を使用するのみならず、相関モデルのパラメータ数を算出する処理も含んで適応度の算出を行うことを特徴とする。
第１６発明は、第１４発明ないし第１５発明のいずれか一つに記載の発明において、前記適応度算出手段がＡＩＣに基づいて適応度の算出を行うことを特徴とする。
第１７発明は、第１４発明ないし第１６発明のいずれか一つに記載の発明において、前記相関モデルがＳＩＭＣＡモデルであることを特徴とする。
【００２０】
第１８発明は、第１５発明ないし第１７発明のいずれか一つに記載の発明において、相関モデルのパラメータ数を、カテゴリーの部分空間を表す重心の数と、ローディング行列の係数の数との和に基づいて算出することを特徴とする。
第１９発明は、第１４発明ないし第１８発明のいずれか一つに記載の発明において、前記尤度算出手段が、各サンプルのカテゴリーへの帰属尤度を算出する帰属尤度算出手段を含んで尤度の算出を行い、前記最適化処理手段が、算出された適応度に基づいて説明変数の採用、不採用を判別する処理を含んで最適化処理を行うことを特徴とする。
【００２１】
第２０発明は、第１４発明ないし第１９発明のいずれか一つに記載の発明において、前記最適化処理手段が遺伝子アルゴリズムを含んで最適化処理を行うことを特徴とする。
第２１発明は、第１４発明ないし第１９発明のいずれか一つに記載の発明において、前記最適化処理手段がステップワイズな方法を含んで最適化処理を行うことを特徴とする。
第２２発明は、第１９発明ないし第２１発明のいずれか一つに記載の発明において、前記尤度算出手段の算出する尤度が、前記帰属尤度算出手段によって算出された各サンプルの帰属尤度を全サンプルについて乗算することにより得られた尤度に基づいていることを特徴とする。
【００２２】
第２３発明は、第２２発明において、前記尤度算出手段の行う処理が、前記帰属尤度算出手段によって算出された帰属尤度の中で各サンプルが一番大きな帰属尤度を有するカテゴリーに帰属すると決定する処理を含んでいることを特徴とする。
第２４発明は、第１９発明ないし第２３発明のいずれか一つに記載の発明において、前記最適化処理手段が、説明変数の相関モデルへの採用、不採用を判別することに加えて、部分空間次元の決定も行うことを特徴とする。
【００２３】
第２５発明は、第１９発明ないし第２４発明のいずれか一つに記載の発明において、前記最適化処理手段が、説明変数の相関モデルへの採用、不採用を判別する処理に遺伝子アルゴリズムを用い、部分空間次元の決定にステップワイズな方法を用いることを特徴とする。
第２６発明のデータ解析システムは、第１４発明ないし第２５発明のいずれか一つに記載のデータ解析システムを使用して構築された相関モデルに、選抜された説明変数を入力してカテゴリー分類された生体の状態を予測する出力を得ることを特徴とする。
【００２４】
以下、上記の各発明について説明する。
第１発明などにおいて、記憶手段に記憶される『カテゴリー分類された生体の状態』には、カテゴリー分類された生体の状態を記憶する形態のみならず、その生体の状態を導出する元になるデータを入力し、各種の処理を行った結果として、記憶手段にカテゴリー分類された生体の状態を記憶させる形態も含まれる。また、『細胞内物質のデータ』としては、例えば細胞内タンパク質の量が挙げられる。
第１発明などに記載した『適応度』は少なくとも相関モデルの当てはまりの良さを計量する要素を含んで算出される。本発明では相関モデルの当てはまりの良さを計量する要素として相関モデルの尤度を用いる。尤度を算出する場合には第６発明などに記載したように各サンプルのカテゴリーへの帰属尤度を算出することが好ましい。
【００２５】
第４発明などに記載したＳＩＭＣＡでは、各サンプルの帰属尤度としては、Ｆ検定などで求めることのできる帰属の信頼度や、帰属の信頼度をスケーリングしたものなどを用いることができる。また分類が正解か不正解かを判断してそれを尤度の計算に反映させることも考えられる。あるいはＳＩＭＣＡにおいて識別力やモデリング力を計算する際に用いられる量を尤度の計算に反映させることも考えられる。さらに、相関モデルの尤度の具体的な求め方の一つとしては、第９発明などに記載したように各サンプルの帰属尤度の積を求める方法がある。
【００２６】
『適応度』は、相関モデルの当てはまりの良さが増加すれば増加し、相関モデルの複雑さに依存する場合には複雑さが増せば減少する量として定義することもできる。
相関モデルの複雑さに依存する場合に複雑さが増せば減少する量の要素としては、第２発明のように相関モデルのパラメータ数を用いることができる。これは、モデルに用いる説明変数の数であったり、第５発明で述べるものであってもよい。あるいは、『パラメータ数』という表現に束縛されることなく、例えば相関モデルを伝達する情報量などであっても良い。
【００２７】
上記２つの要素を含む『適応度』の定義の仕方はさまざまに考えられるが、モデルの対数尤度とパラメータ数の重みつきの差、あるいは商、あるいはさらにそれらの複雑な関数でも採用することができる。これは、上記２つの要素のバランスを取ることにより、与えられたデータに適応した相関モデルを構築できる可能性を高められるからである。
【００２８】
第４発明などに記載したＳＩＭＣＡは、ケモメトリクスと呼ばれる研究分野で紹介されてきた多変量解析方法であり、複数カテゴリー分類向きの方法である。ＳＩＭＣＡでは各カテゴリー毎に、特徴ベクトルが主成分分析され、そのカテゴリーの部分空間モデルが構築される。
ＳＩＭＣＡはパラメトリックな方法であり、実験誤差（診断誤差）がつきものの生体データ解析に適した方法であると考えられる。本発明者はこのようなＳＩＭＣＡの特徴に注目して遺伝子発現解析による複数カテゴリー分類法について検討を進め、上記各発明に至った。
【００２９】
ＤＮＡチップなどの遺伝子発現データは膨大な次元数である。ＳＩＭＣＡは次元によらず実行可能な方法であり、モデル構築において計算不能の事態に陥ることは無い。しかし計算量を減らすという観点では特徴空間の次元数を絞ることが望ましい。それ以外にも、次元数を絞ることは、診断用の簡易測定キットの設計などの実用上の観点や、重要遺伝子を絞り込んで生化学的考察を容易にするなどのメリットが考えられる。一般にモデルの複雑さが増すほど訓練集合のデータの説明度合いが向上するが、テスト集合への予測力は限度を越すと逆に低下することが知られており、オーバーフィットと呼ばれている。
【００３０】
遺伝子発現データのように膨大な次元数のデータではオーバーフィットを回避しながら如何に有効なモデルを構築するかが課題となる。
本発明者はモデル選抜の基準として上記適応度を算出するようにした。上記適応度としては、例えば第３発明などに記載されるように赤池情報基準（ＡＩＣ）あるいはその応用をモデル選抜の基準にすることで良好なモデルが得られること確認した。
モデル選抜の最適化処理方法としては第７発明、第８発明などに記載したように、遺伝的アルゴリズムやステップワイズな方法の他に、シミュレーテッドアニーリングなどが考えられる。
【００３１】
第１発明〜第２６発明は、サーバー型コンピュータで構成される場合や、デスクトップ型コンピュータで構成される場合を問わずに適用できる。
サーバー型コンピュータで構成される場合は、前記モデル構築処理手段をモデル構築処理サーバーで構成することもできる。
また、本発明においては、遺伝子発現データなどをコンピュータに手軽に入力する入力手段（例えば、入力装置、入力ソフトウエア等）と、データを選択する選択手段（例えば、選択装置、選択ソフトウエア等）を備えることが好ましい。上記選択手段はキーボード、マウス等を用いてオペレータがデータを選択する形態や、コンピュータが選択ソフトウエアによって自動的に選択する形態が考えられる。
【００３２】
以下、上記発明の効果等について説明する。
第１発明および第１４発明であれば、相関モデルの当てはまりの良さを計量するために相関モデルの尤度を用い、少なくとも算出された相関モデルの尤度に基づいて相関モデルの適応度を算出し、その算出された適応度に基づいて相関モデルを最適化してモデル構築処理を行うので、分類能力の高いデータ解析ができる可能性を高めることができる。
第２発明および第１５発明であれば、適応度の算出において、相関モデルの尤度のみならず、相関モデルの複雑さに起因する要素として相関モデルのパラメータ数も考慮しているので、より少ない説明変数の選択で優れた相関モデル構築の可能性を高めることができる。
【００３３】
第３発明および第１６発明であれば、前記適応度の算出がＡＩＣに基づいて算出されるので、データの情報量に見合う最適な相関モデルを選定することが期待できる。
第４発明および第１７発明であれば、ＳＩＭＣＡはパラメトリックな方法であるので、実験誤差（診断誤差）が生じやすい生体情報データに適した解析を行うことができる。
第１３発明および第２６発明であれば、より少ない説明変数の選択で分類能力の高いデータ解析ができる相関モデルを使用しているので、少ない説明変数の選抜であっても生体の情報を予測する場合に精度の高い出力を得ることができる。
【００３４】
【発明の実施の形態】
以下、上記各発明について数式、図面などを用いて、より具体的に説明する。
下記実施形態では、本発明のデータ解析方法を複数カテゴリー分類のための遺伝子発現解析法に適用する。また、相関モデルとしてＳＩＭＣＡを採用するとともに、最適化処理として主に遺伝子アルゴリズムを採用した場合を例に取り、説明する。
【００３５】
まず、ＳＩＭＣＡに関する予備的説明を行う。
ＳＩＭＣＡは多変量特徴空間の各サンプルを部分空間によって複数カテゴリー分類するパターン認識方法である。図８にＳＩＭＣＡによる部分空間分類のイメージを示す。図８では、黒点で示された線状の部分空間と白点で示された面状の部分空間が存在する場合が示されており、２つの部分空間はカテゴリーとして分類できるものである。
ＳＩＭＣＡを説明した文献としては、（宮下芳勝， 佐々木慎一著；ケモメトリクス−化学パターン認識と多変量解析；共立（１９９５））などがある。
【００３６】
以下、次の記号を用いて簡単に説明する。
ｊは説明変数（遺伝子発現量）のインデックス
Ｎｊは説明変数の個数
ｋはカテゴリーのインデックス
Ｎｋはカテゴリーの個数
ｉはサンプルのインデックス
Ｎｉはサンプルの個数
Ｎｉ ｋ はカテゴリーｋに属するサンプルの個数
ａは主成分のインデックス（ａ＝１〜Ｎａ）
Ｘｉｊは各サンプルの特徴変数（説明変数）
Ｙｉは各サンプルのカテゴリー（目的変数）
但し、上記Ｎａはカテゴリーｋ毎に変化する値なので、そのカテゴリー毎に変化することを明示的に表示する場合は、以下に記述する数式及び添付するフローチャートにおいてＮａ （ｋ）と表示する。
まず、特徴変数Ｘｉｊからカテゴリーｋに属するサンプルの重心Ｘｋｊを差し引いたものをＸ’ｉｊとする。
【００３７】
【数１】
【００３８】
ここでΣ（ｉ ∈ ｋ）はカテゴリーｋに属するサンプルｉについての総和を意味している。ｋに限定した主成分分析を行なうことにより、次のような主成分モデルが得られる。
【００３９】
【数２】
【００４０】
ここではＴｉａはスコア行列、Ｐａｊはローディング行列、Ｅｉｊは残差行列と呼ばれる。ａ＝１が第１主成分、ａ＝２が第２主成分、以下同様である。主成分モデルのａ＝１〜Ｎａの各段階ごとに、残差行列が小さくなるようにＴ， Ｐが決定される。そのため、上式はカテゴリーｋに属するサンプルが特徴空間内で占有する部分空間を表現したものとなる。
【００４１】
あるカテゴリーがほぼ直線上に並んでいる場合にはＮａ＝１でＸ’が十分表現されて｜Ｅ｜が小さくなる。また平面上に位置する場合にはＮａ＝２で十分である。このようにＳＩＭＣＡでは各カテゴリーを部分空間で表現する。主成分モデルを得る方法としてＮＩＰＡＬＳアルゴリズムなどが知られている。またＮａを決定する方法としては予め一定数（例えばＮａ＝３）に固定する方法、｜Ｅ｜／｜Ｘ｜が一定値より小さくなることを基準とする方法、ｌｅａｖｅ−ｏｎｅ−ｏｕｔなどのＰＲＥＳＳ値を基準とする方法などが知られている。
カテゴリーｋの部分空間の広がりは下記（３）式で求められる。
【００４２】
【数３】
【００４３】
特徴空間内の任意のサンプルベクトルＸｉｊがカテゴリーｋに属するかどうかは（１）式、（２）式よりＥｉｊを求め、下記（４）式によってベクトルと部分空間との距離Ｄｉ ｋを求めて、（３）式より求められるＲＳＤｋを用いてＦ検定を行なうことによって判定することができる。ＳＩＭＣＡによる分類結果は、図９に示すようなＣｏｏｍａｎｓプロットなどによって分り易く表示することができる。
【００４４】
【数４】
【００４５】
また、カテゴリーｋ１のサンプルｋ２との重心Ｘｋ２ｊとの距離を反映した量（下記（５−１）式を参照）や、カテゴリーｋ１のサンプルｋ２との部分空間との距離を反映した量（下記（５−２）式， （５−３）式を参照）などを用いてカテゴリー間の識別力やモデリング力を評価することができる。
【００４６】
【数５】
【００４７】
次に、遺伝子アルゴリズムについての予備的説明を行う。
遺伝的アルゴリズム（ＧＡ； Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）は、進化論をヒントとした非線型最適化手法であり、ここ数年間、頻繁に用いられて定着してきた。遺伝子アルゴリズムを説明した文献としては、伊庭斉志；「遺伝的アルゴリズムの基礎」；オーム社；（１９９４）などがある。
ＧＡでは最適化対象がビット列などで表現される。このような表現の形式を遺伝型（ｇｅｎｏｔｙｐｅ）と呼び、ひとつひとつの遺伝型の具体的な文字列を染色体（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ）と呼ぶ。最適化の指標である適応度（ｆｉｔｎｅｓｓ）は遺伝型より一義的に決定される。
【００４８】
（処理１） 初期染色体プールの準備
ランダムに染色体の集合を準備する。染色体の数はプールサイズと呼ばれる。
（処理２） 交叉、突然変異、選択による最適化
［２−１］ 交叉（ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ）
集合より２つの染色体を選抜し、ビット列のランダムな交叉によって新しい染色体を創生する。交叉を１個所に限る一点交叉（ｏｎｅ ｐｏｉｎｔ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ）と全ビット間で交叉を行なう一様交叉（ｕｎｆｏｒｍ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ，ＵＸ）などがあり、一般的にはＵＸ法が優れているとされている。
［２−２］ 突然変異
集合あるいは新しい染色体の任意のビットをランダムに選んで反転させる。
［２−３］ 選択（ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ）
各染色体の適応度を計算し、染色体プールを次世代のものに置き換える。適応度に比例した確率で染色体を選抜するルーレット方式や親世代と子世代との間で適応度の対決を行なうトーナメント方式などがある。これらいずれにおいても乱数が用いられることが多く、一度得られた最適染色体が失なわれることもある。このようなことが無いよう、プール内の最適染色体は必ず次世代に選抜されるとするエリート戦略なども用いられる。
【００４９】
（処理３） 終了
世代数がある回数に達した場合や、最適適応度に変化が見られなくなった場合に処理２は終了し、最適解は最適染色体の遺伝型およびその適応度として出力される。ＧＡは基本的には乱数を用いた方法であるため、処理１〜処理３が何回か試みられ（Ｒｕｎ）、その中の最適染色体が用いられることが多い。
【００５０】
次に、相関モデルの適応度を算出する方法について説明する。
本実施形態では、前記適応度としてＡＩＣ（赤池情報基準）を最適化したＳＩＭＣＡモデルを得ることを特徴とする
ここでＡＩＣとは、例えば、（６）式で計算される量であり、相関モデルの複雑さに依存する場合にその複雑さを表す第１項と、相関モデルの当てはまりの良さを表す第２項とのバランスを取った量である。
なお、この実施形態ではＡＩＣ値が小さいほど優れたモデルとなる。
【００５１】
【数６】
【００５２】
ここでｋは両項のバランスを取るための調節パラメータであり、任意に設定できるものとする。ｋ＝０という特別なケースは最尤法に相当し、ｋ＝１は通常のＡＩＣの計算方法である。（６）式を使用する場合にｋ≠０の時は、前記第２発明のようにモデルのパラメータ数も考慮して適応度を算出することになる。
ＳＩＭＣＡモデルのパラメータ数は例えば（７）式、（８）式で定義することとした。この（８）式は前記第５発明の一形態を示したものである。
【００５３】
【数７】
【００５４】
【数８】
【００５５】
ここで、（８）式に示すΣｋ＝１ 〜 Ｎｋはカテゴリーｋについての和を取ることを意味し、Ｎａはカテゴリーｋの部分空間次元、ＮｊはＳＩＭＣＡモデル構築に用いられた特徴空間次元数である。上式において、右辺は各カテゴリーの部分空間を表す重心とローディングの係数の数の和を意味している。
ＳＩＭＣＡモデルの尤度は例えば下記（９）式で定義することとした。これは前記第９発明の一形態を示すものである。
【００５６】
【数９】
【００５７】
但し、Ｌｉは訓練サンプルｉの尤度であり、Πｉは訓練集合の全サンプルｉ＝１〜Ｎｉについての積を表す。Ｌｉｋはｉがカテゴリーｋに帰属する信頼度としての帰属尤度であり、次の（１０）式の関係式を満たす量である。
【００５８】
【数１０】
【００５９】
ここでＦ（Ｎｆ，Ｐ）は自由度Ｎｆ、危険率ＰのＦ検定の限界値である。このようなＬｉｋを求めることは、公知のＦ分布表あるいはアルゴリズムを利用することによって可能である。あるサンプルｉに対して最大のＬｉｋを与えるカテゴリーｋ＝ｋｍａｘが最尤帰属カテゴリーであり、ｋｍａｘと実測カテゴリーが一致する場合を識別正解、そうでない場合を不正解と呼ぶ。
（９）式を用いた場合には識別正解と不正解との区別が鮮明ではない。そこで敢えて鮮明にするために、各ｉごとにＬｉｋ （ｋ＝１〜Ｎｋ）を全て計算し、一番大きなカテゴリーに帰属するとして（１１）式のようにＬｉを定義することもできる。これは前記第１０発明の一形態である。ここでｐｅｎａｌｔｙは十分小さな量であり、例えば１０−６である。
【００６０】
【数１１】
【００６１】
本実施形態では、ＡＩＣ値が小さくなるようにＳＩＭＣＡモデルを決定することを特徴とする。モデルに用いられる説明変数が決定され、各カテゴリーの部分空間次元Ｎａが決定された時のＡＩＣ値の計算方法は既に述べた。通常の主成分分析やＳＩＭＣＡにおいては次元Ｎａを決定する方法としては予め一定数（例えばＮａ＝３）に固定する方法、｜Ｅ｜が一定値より小さくなることを基準とする方法、ｌｅａｖｅ−ｏｎｅ−ｏｕｔなどのＰＲＥＳＳ値を基準とする方法などが知られている。本発明の一つの適応形態で、ＡＩＣ値が小さくなるように各Ｎａを決定することで良好な複数カテゴリー分類モデルが得られることが見出された。
【００６２】
各遺伝子発現量の説明変数への採否、および各Ｎａというモデルパラメータを決定する方法は種々考えられるが、例えば、前記したような遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）を用いることができる。ＧＡは汎用性の高い組合せ最適化アルゴリズムである。モデルパラメータの全てをＧＡで最適化する代わりに、各Ｎａの決定に下記のようなステップワイズな方法を用いるとともに、説明変数採否にＧＡを用いるハイブリッド最適化手法を用いることもできる。これは前記第１２発明の一形態でもある。
【００６３】
【数１２】
【００６４】
ここで上記ステップワイズな方法において、第２工程はＡＩＣが改善する限りＮａを１づつ増加させること、第３工程はいかなる改善もなくなるまで第２工程を繰り返すことを意味している。別の最適化方法として、後述する図５に示したように、説明変数の採否もステップワイズに行なう方法が考えられる。
【００６５】
以下、上記発明の内容を限定するものではないが、データ解析方法の一例のフローチャートを図１〜図５に示す。
図１はデータ解析処理の全体を示すフローチャートであり、ステップ（１）において、カテゴリーデータ（目的変数Ｙｉ）および遺伝子発現データ（説明変数の候補Ｘｉｊ）からなる訓練データを入力した後、ステップ（２）において最適ＡＩＣの前記相関モデルの一例としてのＳＩＭＣＡモデルを構築し、ステップ（３）においてそのＳＩＭＣＡモデルを出力する。
また、ステップ（４）において、遺伝子発現データ（選抜された説明変数Ｘｉｊ）を入力し、ステップ（５）において前記ＳＩＭＣＡモデルに基づいて診断予測結果を出力する。入出力データは必ずしも図１に厳密に従ったものである必要はなく、よく定義された加工方法による加工前あるいは加工後のものでもよい。
診断予測とモデル構築は必ずしも時間的、空間的に連続した処理である必要はない。例えば、胃癌、肺癌、肝臓癌、……と診断された多数の患者の各遺伝子発現データを使用して図１のステップ（１）〜ステップ（３）の処理により、各癌診断の相関モデルの構築をデータ解析センターにおいて集中的に行い、そのデータ解析の成果として構築された癌診断用の相関モデルを世界各地の病院において診断に利用する形態などが考えられる。
【００６６】
図２、図３は共に図１のモデル構築部を遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）で行なった場合のフローチャートである。
図２は説明変数選抜だけをＧＡで行なった場合を示し、図３は説明変数選抜に加えて部分空間次元Ｎａの決定もＧＡで行なった場合である。図２に示すフローチャートは前記第６発明の一形態と言え、図３に示すフローチャートは前記第１１発明の一形態と言えるものである。図２、図３において、フローは通常のＧＡ適用に準拠しており、当該分野の研究者であれば、容易に理解できるものである。
図４、図５はそれぞれ前記最適化処理手段の一例として適応度の評価による最適化を示したもので、このフローチャートでは、適応度として赤池情報基準（−ＡＩＣ）を用いた場合の、その計算方法のフローチャートの一例である。
【００６７】
図４、図５に示すようにステップ（２−３−１’）においてサンプル毎に各カテゴリーの部分空間からのスケールされた距離（ＲＳＤｋ）を計算し、ステップ（２−３−２’）においてＦ検定によって帰属尤度Ｌｉｋを計算する。そして、ステップ（２−３−４’）において最尤帰属カテゴリーｋｍａｘが実測カテゴリーｋ（ｉ）と一致するかどうかの条件判定も行ないながらモデル尤度の計算を行なう。
一方、ステップ（２−３−５’）においてモデルの自由度（パラメータ数）の計算も行ない、ステップ（２−３−６’）においてＡＩＣ値を求める。
【００６８】
図４、図５に示すフローチャートは前記（１１）式に準拠したものであり、前記（９）式に準拠する場合には最尤帰属の判定は不要であり、フローチャートは簡素なものになる。
図６は図３のフローを用いた場合に、適応度を基準に部分空間次元をステップワイズに決定する場合のフローチャートである。初期値として各カテゴリーの部分空間の次元をゼロにセットし、適応度が改善する限り、次元を増加させていくものである。
【００６９】
図７はデータ解析システムの一例を示す概略的なブロック図である。
本実施形態に係るデータ解析システムは、例えば、相関モデル構築処理部１と、複数の遺伝子発現のデータ、細胞内物質のデータの少なくとも一方のデータを記憶する前記記憶手段としての記憶部２と、カテゴリー分類された生体の状態や遺伝子発現データなどを記憶した生体関係情報記憶部３と、生体関係情報記憶部３のデータを記憶部２に入力する入力部４と、相関モデル構築処理部１の処理を行う際に、説明変数の候補などを選択する選択部５と、構築された相関モデルを出力する出力部６と、前述の各機能部を接続・連携させる接続連携部７と、を含んで構成してある。
なお、相関モデル構築処理部１は、前記適応度算出手段としての適応度算出部８と、前記帰属尤度算出手段としての帰属尤度算出部９と、前記最適化処理手段としての最適化処理部１０と、を含んで構成してある。
【００７０】
本システムはスタンドアロン型のコンピュータでも、クライアントサーバー型のコンピュータでも構成できる。
スタンドアロン型のコンピュータの場合は、接続連携部７はバス線などで構成し、主にソフトウエア処理で相関モデル構築処理部１を構成し、記憶部２を内部記憶装置や外部記憶装置で構成する。生体関係情報記憶部３は、光学的、磁気的記憶装置などの大容量記録媒体で構成されることが多い。入力部４、選択部５、出力部６はコンピュータに付随する入力装置、出力装置を利用するとともに、必要に応じて、入力、選択、出力を効率化する各種のソフトウエアで構成することもできる。内部記憶装置などに記憶されたサンプルの集合としてデータを選択する方法としては、データが記憶された少なくとも一つのファイルを指定する方法や、データが記憶されたファイル内の特定データを個別に指定する方法などが考えられる。
【００７１】
クライアントサーバー型のコンピュータの場合は、例えば、接続連携部７をインターネットなどのネットワークで構成し、相関モデル構築処理部１をモデル構築処理サーバーとし、生物関係情報記憶部３を大学、研究所が提供する生物ゲノム関連ウエブサイトなどで構成することも可能である。選択部５、出力部６などはクライアントコンピュータ側に設ける場合が一般的であるが、記憶部３、入力部４、選択部５は、クライアントコンピュータ内に設ける形態の他、ネットワーク上の記憶装置、機能実現プログラムで構成しても良い。
【００７２】
【実施例】
以下、上記実施形態のデータ解析方法と従来のデータ解析方法を比較した実施例について説明する。
［実施例１］ 癌細胞分類１
１２７細胞の１６カテゴリーへの分類を行なった。ホワイトヘッド研究所／ＭＩＴゲノム研究センターのＷｅｂ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ−ｇｅｎｏｍｅ．ｗｉ．ｍｉｔ．ｅｄｕ／ｍｐｒ／ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／Ｇｌｏｂａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｍａｐ／）よりデータを入手し、発現の変動が大きい上位１０００遺伝子を説明変数の候補として解析を行なった。なお、前処理方法については省略する。
ＳＩＭＣＡモデルの部分空間の次元は上記（１２）式の方法で決定した。またＳＩＭＣＡモデルの尤度は（１１）式に基づいて計算し、Ｐｅｎａｌｔｙ値＝１０−６とした。
【００７３】
ＳＩＭＣＡモデルの最適化に用いたＧＡは次のとおりである。
（１）ｇｅｎｏｔｙｐｅ＝［ｂ１，ｂ２，ｂ３，，，，，，ｂＮｇ］
遺伝子発現量ｇｊを説明変数に用いる場合にはｂｊ＝ＯＮ状態、
用いない場合にはｂｊ＝ＯＦＦ状態とする。
Ｎｇは説明変数候補の数
（２）ｆｉｔｎｅｓｓ＝−ＡＩＣ
（３）プールサイズ＝１００
（４）初期染色体は、平均でｍｉｎ ｏｆ（Ｎｉ， Ｎｇ， ３００）／２個のビットがＯＮ状態となるように乱数を用いて準備する。ここで３００は実装の都合上設定された定数である。
（５）交叉は、２つの染色体を乱数にて抽出し、各ビットをそれぞれ１／２の確率でいずれかの親染色体から引き継いだ子染色体を作成する。
【００７４】
（６）突然変異は、ＯＮ状態ビット数が増加する変異と減少する変異とが同じ確率で発生するように乱数でビット反転を行なった。
（ｉ）ＯＮ状態ビットの反転確率＝１．１／ＯＮ状態ビット数
（ｉｉ）ＯＦＦ状態ビットの反転確率＝１．１／ＯＦＦ状態ビット数
（７）選抜は、子染色体を作成する毎にトーナメント方式でプールを置換する。
（ｉ）子染色体が新たな最適解となる場合は無条件で置換
（ｉｉ）トーナメント相手が最適解の場合には無置換
（ｉｉｉ）子染色体のｆｉｔｎｅｓｓ＜トーナメント相手のｆｉｔｎｅｓｓの場合には０．２５の確率で置換
（ｉｖ）子染色体のｆｉｔｎｅｓｓ＞トーナメント相手のｆｉｔｎｅｓｓの場合には０．７５の確率で置換
（８）終了は、交叉→突然変異→選抜の繰り返し回数の上限を最初１００００とし、最適解が見出される毎に１０００追加されるものとした。
【００７５】
１２回行なったＧＡによる最適化を表１に示した。２回目のＲｕｎが最良の結果となり、ＡＩＣ＝１３１８．７２， 誤分類数（Ｎｍｉｓ）＝２１であった。得られたモデルでは部分空間が１次元のカテゴリーは３個、２次元が５個、３次元が８個であった。
【００７６】
【表１】
【００７７】
比較のため、部分空間次元を０に固定した解析（ＳＩＭＣＡ０）を行なった。ＳＩＭＣＡ０は線形分離可能な場合のみにおいて有効な方法である。１５回のＲｕｎを行なった。
更に比較のため、ｋＮＮ法（ｋ−最近接法、ただしｋ＝１とした）による解析を行なった。距離の計算にはユークリッド距離を用い、
【００７８】
【数１３】
【００７９】
を最適化するＧＡを１３回のＲｕｎを行なった。
これらの方法の最良の結果を表２に比較する。ｋＮＮの結果はＳＩＭＣＡ，ＳＩＭＣＡ０と比較して明らかに劣るものである。またＳＩＭＣＡとＳＩＭＣＡ０を比較すると、線形分離の方法であるＳＩＭＣＡ０では１６個の説明変数を用いることで漸くＮｍｉｓ＝２６の結果となっているが、ＳＩＭＣＡでは僅か６個の説明変数でＡＩＣ値、識別率ともに、優れたモデルが得られている。これは、ＳＩＭＣＡで用いられている部分空間法が、カテゴリー分類をする上で有効に機能していることの結果である。なお、表２においてＳｕｂｓｐａｃｅ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎの欄は１６個あるカテゴリーのそれぞれが分類される部分空間の次元をカンマで区切って示したものである。
【００８０】
本実施例によって、ＳＩＭＣＡモデルを用い、ＡＩＣが最適化するように部分空間の次元や説明変数の採否を決定する方法の有効性が示された。
なお、本実施例１のデータでは実施例２で述べるようなステップワイズな説明変数選択は有効ではなかった。
【００８１】
【表２】
【００８２】
［実施例２］ 癌細胞分類２
スタンフォード大学ゲノムソースが提供するＷｅｂ（ｈｔｔｐ：／／ｇｅｎｏｍｅ−ｗｗｗ．ｓｔａｎｆｏｒｄ．ｅｄｕ／ｓｕｔｅｅｈ／ｄｏｗｎｌｏａｄ／ｎｃｉ６０）よりデータを入手し、５８細胞の８カテゴリーへの分類を行なった。
ＧＡによるモデル最適化は実施例１と同様の方法で行なった（表３参照）。また、ＳＩＭＣＡ、ＳＩＭＣＡ０， ｋＮＮでそれぞれ１０，１４，１１回のＲｕｎを行なった。最良の結果を表４に比較する。ここではＳＩＭＣＡ０モデルの識別正解率がＳＩＭＣＡを上回った。
次にＮｊ＝０から開始して、逐次最良のｆｉｔｎｅｓｓを与える説明変数を１つずつ追加するステップワイズな処理によって最適モデルを求めたところ、ＳＩＭＣＡ、ＳＩＭＣＡ０ともにＧＡより優れたモデルが得られ、しかもＳＩＭＣＡモデルが最良の結果となった。ここでもＳＩＭＣＡモデルの説明変数は７個と少なく、部分空間法の有効性が示されている。
【００８３】
ＳＩＭＣＡモデルはＳＩＭＣＡ０モデルを特殊例として含むため、厳密最適解はＳＩＭＣＡが勝る。有限の探索の中でより適応度の高いモデルを得ることができるかどうかという実際上の問題についても、最適化が十分であれば、ＳＩＭＣＡモデルが優れた結果を収めることが、実施例１，２より明らかとなった。
【００８４】
【表３】
【表４】
【００８５】
上記実施例ではＡＩＣ最適化を行なうＧＡやステップワイズな説明変数選択によって良好なＳＩＭＣＡモデルが見出されることが示されている。得られたＳＩＭＣＡモデルのカテゴリー分類能力は、よく用いられるパターン分類手法であるｋＮＮと比較して優れたものであることが示されている。また、線形分離の方法（実施例ではＳＩＭＣＡ０と呼んでいる）との比較でも、より少ない説明変数でより優れたカテゴリー分類能力を有していることが示されている。
【００８６】
単純パーセプトロンや線形判別分析、ＰＬＳはＳＩＭＣＡ０と同じく線型モデルに基づく方法である。これらの方法では、線型分離不可能問題の解決のためには特徴空間の次元を大きくする必要がある。実際、実施例でもＳＩＭＣＡ０はＳＩＭＣＡと比べて多くの説明変数を必要とし、しかも分類能力が劣るという傾向が示されている。
ＡＮＮに見られるモデル構築上の任意性の問題はＳＩＭＣＡモデルには存在しない。またＳＶＭと異なり、ＳＩＭＣＡはパラメトリックな方法であり、実験誤差（診断誤差）がつきものの生体データ解析に適した方法であると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は本発明の一実施形態を示す、データ解析処理の全体を示すフローチャートである。
【図２】図２はモデル構築処理を遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）による説明変数選抜で行なった場合のフローチャートの一例である。
【図３】図３はモデル構築処理を説明変数選抜のみならず、部分空間次元の決定も遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）で行なった場合のフローチャートの一例である。
【図４】図４は適応度の評価を示したもので、適応度として赤池情報基準（−ＡＩＣ）を用いた場合のフローチャートの一例である。
【図５】図５は適応度の評価を示したもので、適応度として赤池情報基準（−ＡＩＣ）を用いた場合のフローチャートの一例である。
【図６】図６は図３のフローを用いた場合に、適応度を基準に部分空間次元をステップワイズに決定する場合のフローチャートの一例である。
【図７】図７は本実施形態に係るデータ解析システムの一例を示す概略的なブロック図である。
【図８】図８はＳＩＭＣＡによる部分空間分類のイメージを示す図である。
【図９】図９はＳＩＭＣＡによる分類結果をＣｏｏｍａｎｓプロットで示した図である。
【符号の説明】
１…相関モデル構築処理部、２…記憶部、３…生体関係情報記憶部、８…適応度算出部、９…帰属尤度算出部、１０…最適化処理部。
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体に関する情報を解析するデータ解析方法及びそのシステムに関する。
【０００２】
【従来技術】
２０００年６月のヒトゲノムの解読宣言以降、ゲノムに書かれた遺伝情報がどのように発現して機能しているのかを解明するポストゲノム時代に突入したと言われている。ヒトゲノム計画の進展の中で、ゲノム発現状態を測定する方法論も進展してきた。トランスクリプトーム（ｍＲＮＡ）測定手段としてオリゴヌクレオチドアレイやマイクロチップが知られている。またプロテオーム（蛋白質）測定手段として、以前からある２次元電気泳動に加えて、最近では質量分析の方法が進歩してきた。また抗体チップなどの先進の技術も注目されている。これらの測定技術は、生体の状態パラメータを短時間に一挙に測定できることがそれまでの技術と比較して画期的であると言える。
【０００３】
遺伝子発現状態を効率的に測定する技術として次のものがあげられる。トランスクリプトーム（ｍＲＮＡの総体）を特定するものとして、基盤に複数種のＤＮＡを担持し、それに相補的なｍＲＮＡを検出するＤＮＡチップが知られている。代表的なＤＮＡチップには、遺伝子チップやＤＮＡマイクロアレイがある。また、プロテオーム（蛋白質の総体）を特定するものには、２次元電気泳動、抗体チップ、質量スペクトルを用いるものがある。またメタボローム（代謝中間体を含めた代謝産物の総体）を測定する手法も質量分析などによって試みられており、進展が見られる。
【０００４】
生体内の細胞の状態は遺伝子産物の発現によってよく記述されるため、従来の診断マーカーでは情報が不足している場面でも、精度のより高い診断が可能になるという期待も出てきている。たとえば、次のような研究があげられる。
下記非特許文献１に示すように、Ｐ． Ｏ． Ｂｒｏｗｎらは、ＤＮＡチップによってリンパ腫患者の細胞のトランスクリプトームを測定し、クラスター解析によって悪性と良性のリンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を別クラスターに分離した。しかし、これは因果関係（相関関係）のモデルを得る方法ではなく、どの遺伝子がどの程度重要かを判断できない。
【０００５】
下記非特許文献２に示すように、Ｃ．Ｏｏｉらは、ＧＡ／ＭＬＨＤという線型判別分析に基礎を置いたクラス分類法を提案している。６１細胞の９カテゴリー分類（ＮＣＩ６０）と、１９８細胞の１４カテゴリー分類（ＧＣＭ）とがそれぞれ１３， ３２個の遺伝子の発現量で良好に説明されている。
【０００６】
また、下記非特許文献３及び特許文献１に示すように、Ｎｇｕｙｅｎらは、ＰＬＳが次元圧縮とモデルフィットとを同時に行なう優れた方法であることに注目して、判別分析のための特徴抽出方法としてＰＬＳの利用を提案している。これらの方法はＤＮＡチップによって可能となった遺伝子発現量の測定を利用して、診断を複数カテゴリー分類問題に帰着させることで解決を図ろうとするものである。しかし、以下に述べるように解決すべき課題が残っている。
【０００７】
【特許文献１】国際公開０２／２５４０５号 『ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＣＬＡＳＳＩＦＹＩＮＧ ＨＩＧＨ−ＤＩＭＥＮＳＩＯＮＡＬ ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＤＡＴＡ』
【非特許文献１】Ａ．Ａ．Ａｌｉｚａｄｅｈ， Ｍ．Ｂ．Ｅｉｓｅｎ， Ｒ．Ｅ．Ｄａｖｉｓ， Ｃ．Ｍａ， Ｉ．Ｓ．Ｌｏｓｓｏｓ， Ａ．Ｒｏｓｅｎｗａｌｄ， Ｊ．Ｃ． Ｂｏｌｄｒｉｃｋ， Ｈ．Ｓａｂｅｔ， Ｔ．Ｔｒａｎ， Ｘ．Ｙｕ， Ｊ．Ｉ．Ｐｏｗｅｌｌ， Ｌ．Ｙａｎｇ， Ｇ．Ｅ．Ｍａｒｔｉ， Ｔ．Ｍｏｏｒｅ， Ｊ．Ｈｕｄｓｏｎ．Ｊｒ， Ｌ．Ｌｕ， Ｄ．Ｂ．Ｌｅｗｉｓ， Ｒ．Ｔｉｂｓｈｉｒａｎｉ， Ｇ．Ｓｈｅｒｌｏｃｋ，Ｗ．Ｃ．Ｃｈａｎ， Ｔ．Ｃ．Ｇｒｅｉｎｅｒ， Ｄ．Ｄ．Ｗｅｉｓｅｎｂｕｒｇｅｒ， Ｊ．Ｏ．Ａｒｍｉｔａｇｅ， Ｒ．Ｗａｒｎｋｅ， Ｒ．Ｌｅｖｙ， Ｗ．Ｗｉｌｓｏｎ， Ｍ．Ｒ．Ｇｒｅｖｅｒ， Ｊ．Ｃ．Ｂｙｒｄ， Ｄ．Ｂｏｔｓｔｅｉｎ， Ｐ．Ｏ．Ｂｒｏｗｎ ＆ Ｌ．Ｍ．Ｓｔａｕｄｔ； Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｂｙ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ； Ｎａｔｕｒｅ， ４０３（３） ５０３−１１ ２０００
【非特許文献２】Ｃ．Ｈ．Ｏｏｉ ＆ Ｐ．Ｔａｎ； Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ａｐｐｌｉｅｄ ｔｏ ｍｕｌｔｉ−ｃｌａｓｓ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄａｔａ； Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，１９，３７−４４（２００３）
【非特許文献３】Ｄ．Ｖ．Ｎｇｕｙｅｎ ＆ Ｄ．Ｍ．Ｒｏｃｋｅ； Ｍｕｌｔｉｃｌａｓｓ ｃａｎｃｅｒ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｖｉａ ｐａｒｔｉａｌ ｌｅａｓｔ ｓｑｕａｒｅｓ ｗｉｔｈ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ； Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ， １８，１２１６−２６（２００２）
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
従来の診断マーカーでは情報が不足している場面でも、遺伝子発現情報を活用することで、より精度（解像度）の高い診断が可能になるという期待も出てきている。遺伝子発現状態の測定結果は、膨大な情報量が得られることが従来にはなかった特徴であり、逆に情報量が多いために、効果的なデータ処理なくしてデータの活用はありえない。上述のようにこれを複数カテゴリー分類問題としてとらえ、線型モデルによる解決を目指す方法が報告されている。しかし複雑なデータでは、特徴空間の次元を低くした場合に線型分離不可能な事態に陥るために、線型モデルに基づく限り説明変数の絞込みに限度がある。
【０００９】
遺伝子発現解析において説明変数を効果的に絞り込むことができれば、選抜された説明変数（遺伝子発現）を詳細に研究し、学問レベルを向上させることを容易にする。また診断用ＤＮＡチップなどの設計や製造を容易にし、結果的に安価な診断用機材が普及することで、ゲノム研究の恩恵を受ける患者の範囲を増やすなどの社会的インパクトが期待される。このように、線型分離不可能なデータを解析できる複数カテゴリー分類法が求められていると言える。
【００１０】
線型分離不可能データを解析する方法として階層型人工ニューラルネット（ＡＮＮ）、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）などが用いられている。
代表的なＡＮＮは入力層、中間層、出力層からなる３層構造であり、説明変数が入力層に、目的変数が出力層に、それぞれ対応付けられる。入力層と中間層、中間層と出力層をつなぐ重みは逆伝播アルゴリズムによって機械学習される。しかし、中間層のユニット数などのネットワーク構造そのものは、通常、機械学習に先だって与えられるものである。このようにＡＮＮのモデル構築には任意性が多いと言える。加えて、逆伝播アルゴリズムによる機械学習の場合、学習結果が初期パラメータによって異なる結果に収束するという問題がある。
【００１１】
一方、ＳＶＭでは線型分離不可能問題は非線型写像（カーネルトリック）によって解消される。しかし、ＳＶＭはカテゴリー境界領域に位置するサポートベクターに重きをおいた手法であるため、生体データのように避けることのできない測定誤差が存在する分野では困難であると考えられる。またＳＶＭは本来２群分類に適した方法であり、複数カテゴリーへの拡張は容易ではない。例えばＮｋ個のカテゴリーをｏｎｅ ａｇａｉｎｓｔ ｏｎｅで比較するＳＶＭモデルを構築した場合には、Ｎｋ ×（Ｎｋ −１）／２個の判別面が必要となる。判別面が多くなればなるほど「３すくみ」の問題が発生する危険が増大する。
【００１２】
本発明は上記課題に鑑みてなされたものであり、本発明の目的は、上記課題を解決できる、データ解析方法及びそのシステムを提供することにある。
具体的な目的の一例を示すと、以下の通りである。
（ａ）実験誤差や診断誤差がつきものの生体データの解析に適した方法及びそのシステムを提供する。
（ｂ）生体データの解析において、より少ない説明変数の選択で分類能力の高いデータ解析ができる方法及びそのシステムを提供する。
（ｃ）線型分離不可能なデータを解析できる複数カテゴリー分類法を提供する。
（ｄ）カテゴリー分類される生体の情報を予測する場合に精度の高い予測出力を得ることができるデータ解析方法及びそのシステムを提供する。
なお、上記に記載した以外の発明の課題及びその解決手段は、後述する明細書内の記載において詳しく説明する。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明は、例えば、次のように構成したものである。
第１発明のデータ解析方法は、コンピュータを用いて、カテゴリー分類された生体の状態を目的変数とし、複数の遺伝子発現のデータ、細胞内物質のデータの少なくとも一方のデータを説明変数とする相関モデルを決定するデータ解析方法であって、
前記相関モデルは、多変量特徴空間の各サンプルを主成分分析によって得られた部分空間により複数カテゴリーに分類する相関モデルであり、
カテゴリー分類された生体の状態と、複数の遺伝子発現のデータ、細胞内物質のデータの少なくとも一方のデータからなるサンプルの集合をコンピュータの記憶手段に記憶しておき、
カテゴリー分類された生体の状態を目的変数とし、前記複数の遺伝子発現のデータ、細胞内物質のデータの少なくとも一方のデータ内の説明変数の候補に基づいて相関モデルの尤度を算出する尤度算出処理と、少なくともその算出された尤度に基づいて相関モデルの適応度を算出する適応度算出処理と、その算出された適応度に基づいて相関モデルを最適化する最適化処理と、を含んでモデル構築処理が行なわれることを特徴とする。
第２発明は、第１発明において、前記適応度算出処理が、前記尤度算出処理のみならず、相関モデルのパラメータ数を算出する処理も含んで行われることを特徴とする。
【００１４】
第３発明は、第１発明ないし第２発明のいずれか一つに記載の発明において、前記適応度算出処理がＡＩＣ（Ａｋａｉｋｅ’ｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ：赤池情報基準）に基づいて行われることを特徴とする。
第４発明は、第１発明ないし第３発明のいずれか一つに記載の発明において、前記相関モデルがＳＩＭＣＡ（Ｓｏｆｔ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ Ｃｌａｓｓ Ａｎａｌｏｇｙ）モデルであることを特徴とする。
第５発明は、第２発明ないし第４発明のいずれか一つに記載の発明において、相関モデルのパラメータ数を、カテゴリーの部分空間を表す重心の数と、ローディング行列の係数の数との和に基づいて算出することを特徴とする。
【００１５】
第６発明は、第１発明ないし第５発明のいずれか一つに記載の発明において、前記尤度算出処理が、各サンプルのカテゴリーへの帰属尤度を算出する帰属尤度算出処理を含んで行われ、前記最適化処理が、算出された適応度に基づいて説明変数の採用、不採用を判別する処理を含んで行われることを特徴とする。
第７発明は、第１発明ないし第６発明のいずれか一つに記載の発明において、前記最適化処理が遺伝子アルゴリズムを含んで行われることを特徴とする。
第８発明は、第１発明ないし第６発明のいずれか一つに記載の発明において、前記最適化処理がステップワイズな方法を含んで行われることを特徴とする。
【００１６】
第９発明は、第６発明ないし第８発明のいずれか一つに記載の発明において、前記尤度算出処理が、前記帰属尤度算出処理によって算出された各サンプルの帰属尤度を全サンプルについて乗算することにより得られた尤度に基づいて行われることを特徴とする。
第１０発明は、第９発明において、前記尤度算出処理が、前記帰属尤度算出処理によって算出された帰属尤度の中で各サンプルが一番大きな帰属尤度を有するカテゴリーに帰属すると決定する処理を含むことを特徴とする。
【００１７】
第１１発明は、第６発明ないし第１０発明のいずれか一つに記載の発明において、前記最適化処理が、説明変数の相関モデルへの採用、不採用を判別することに加えて、部分空間次元の決定も行うことを特徴とする。
第１２発明は、第６発明ないし第１１発明のいずれか一つに記載の発明において、前記最適化処理が、説明変数の相関モデルへの採用、不採用を判別する処理に遺伝子アルゴリズムを用い、部分空間次元の決定にステップワイズな方法を用いることを特徴とする。
第１３発明のデータ解析方法は、第１発明ないし第１２発明のいずれか一つに記載のデータ解析方法を使用して構築された相関モデルに、選抜された説明変数を入力してカテゴリー分類された生体の状態を予測する出力を得ることを特徴とする。
【００１８】
第１４発明のデータ解析システムは、コンピュータを用いて、カテゴリー分類された生体の状態を目的変数とし、複数の遺伝子発現のデータ、細胞内物質のデータの少なくとも一方のデータを説明変数とする相関モデルを決定するデータ解析システムであって、
前記相関モデルは、多変量特徴空間の各サンプルを主成分分析によって得られた部分空間により複数カテゴリーに分類する相関モデルであり、
カテゴリー分類された生体の状態と、複数の遺伝子発現のデータ、細胞内物質のデータの少なくとも一方のデータからなるサンプルの集合を記憶した記憶手段と、
カテゴリー分類された生体の状態を目的変数とし、前記複数の遺伝子発現のデータ、細胞内物質のデータの少なくとも一方のデータ内の説明変数の候補に基づいて相関モデルの尤度を算出する尤度算出手段と、少なくともその算出された尤度に基づいて相関モデルの適応度を算出する適応度算出手段と、その算出された適応度に基づいて相関モデルを最適化する最適化処理手段と、を備えていることを特徴とする。
【００１９】
第１５発明は、第１４発明において、前記適応度算出手段が、前記尤度算出手段によって算出された尤度を使用するのみならず、相関モデルのパラメータ数を算出する処理も含んで適応度の算出を行うことを特徴とする。
第１６発明は、第１４発明ないし第１５発明のいずれか一つに記載の発明において、前記適応度算出手段がＡＩＣに基づいて適応度の算出を行うことを特徴とする。
第１７発明は、第１４発明ないし第１６発明のいずれか一つに記載の発明において、前記相関モデルがＳＩＭＣＡモデルであることを特徴とする。
【００２０】
第１８発明は、第１５発明ないし第１７発明のいずれか一つに記載の発明において、相関モデルのパラメータ数を、カテゴリーの部分空間を表す重心の数と、ローディング行列の係数の数との和に基づいて算出することを特徴とする。
第１９発明は、第１４発明ないし第１８発明のいずれか一つに記載の発明において、前記尤度算出手段が、各サンプルのカテゴリーへの帰属尤度を算出する帰属尤度算出手段を含んで尤度の算出を行い、前記最適化処理手段が、算出された適応度に基づいて説明変数の採用、不採用を判別する処理を含んで最適化処理を行うことを特徴とする。
【００２１】
第２０発明は、第１４発明ないし第１９発明のいずれか一つに記載の発明において、前記最適化処理手段が遺伝子アルゴリズムを含んで最適化処理を行うことを特徴とする。
第２１発明は、第１４発明ないし第１９発明のいずれか一つに記載の発明において、前記最適化処理手段がステップワイズな方法を含んで最適化処理を行うことを特徴とする。
第２２発明は、第１９発明ないし第２１発明のいずれか一つに記載の発明において、前記尤度算出手段の算出する尤度が、前記帰属尤度算出手段によって算出された各サンプルの帰属尤度を全サンプルについて乗算することにより得られた尤度に基づいていることを特徴とする。
【００２２】
第２３発明は、第２２発明において、前記尤度算出手段の行う処理が、前記帰属尤度算出手段によって算出された帰属尤度の中で各サンプルが一番大きな帰属尤度を有するカテゴリーに帰属すると決定する処理を含んでいることを特徴とする。
第２４発明は、第１９発明ないし第２３発明のいずれか一つに記載の発明において、前記最適化処理手段が、説明変数の相関モデルへの採用、不採用を判別することに加えて、部分空間次元の決定も行うことを特徴とする。
【００２３】
第２５発明は、第１９発明ないし第２４発明のいずれか一つに記載の発明において、前記最適化処理手段が、説明変数の相関モデルへの採用、不採用を判別する処理に遺伝子アルゴリズムを用い、部分空間次元の決定にステップワイズな方法を用いることを特徴とする。
第２６発明のデータ解析システムは、第１４発明ないし第２５発明のいずれか一つに記載のデータ解析システムを使用して構築された相関モデルに、選抜された説明変数を入力してカテゴリー分類された生体の状態を予測する出力を得ることを特徴とする。
【００２４】
以下、上記の各発明について説明する。
第１発明などにおいて、記憶手段に記憶される『カテゴリー分類された生体の状態』には、カテゴリー分類された生体の状態を記憶する形態のみならず、その生体の状態を導出する元になるデータを入力し、各種の処理を行った結果として、記憶手段にカテゴリー分類された生体の状態を記憶させる形態も含まれる。また、『細胞内物質のデータ』としては、例えば細胞内タンパク質の量が挙げられる。
第１発明などに記載した『適応度』は少なくとも相関モデルの当てはまりの良さを計量する要素を含んで算出される。本発明では相関モデルの当てはまりの良さを計量する要素として相関モデルの尤度を用いる。尤度を算出する場合には第６発明などに記載したように各サンプルのカテゴリーへの帰属尤度を算出することが好ましい。
【００２５】
第４発明などに記載したＳＩＭＣＡでは、各サンプルの帰属尤度としては、Ｆ検定などで求めることのできる帰属の信頼度や、帰属の信頼度をスケーリングしたものなどを用いることができる。また分類が正解か不正解かを判断してそれを尤度の計算に反映させることも考えられる。あるいはＳＩＭＣＡにおいて識別力やモデリング力を計算する際に用いられる量を尤度の計算に反映させることも考えられる。さらに、相関モデルの尤度の具体的な求め方の一つとしては、第９発明などに記載したように各サンプルの帰属尤度の積を求める方法がある。
【００２６】
『適応度』は、相関モデルの当てはまりの良さが増加すれば増加し、相関モデルの複雑さに依存する場合には複雑さが増せば減少する量として定義することもできる。
相関モデルの複雑さに依存する場合に複雑さが増せば減少する量の要素としては、第２発明のように相関モデルのパラメータ数を用いることができる。これは、モデルに用いる説明変数の数であったり、第５発明で述べるものであってもよい。あるいは、『パラメータ数』という表現に束縛されることなく、例えば相関モデルを伝達する情報量などであっても良い。
【００２７】
上記２つの要素を含む『適応度』の定義の仕方はさまざまに考えられるが、モデルの対数尤度とパラメータ数の重みつきの差、あるいは商、あるいはさらにそれらの複雑な関数でも採用することができる。これは、上記２つの要素のバランスを取ることにより、与えられたデータに適応した相関モデルを構築できる可能性を高められるからである。
【００２８】
第４発明などに記載したＳＩＭＣＡは、ケモメトリクスと呼ばれる研究分野で紹介されてきた多変量解析方法であり、複数カテゴリー分類向きの方法である。ＳＩＭＣＡでは各カテゴリー毎に、特徴ベクトルが主成分分析され、そのカテゴリーの部分空間モデルが構築される。
ＳＩＭＣＡはパラメトリックな方法であり、実験誤差（診断誤差）がつきものの生体データ解析に適した方法であると考えられる。本発明者はこのようなＳＩＭＣＡの特徴に注目して遺伝子発現解析による複数カテゴリー分類法について検討を進め、上記各発明に至った。
【００２９】
ＤＮＡチップなどの遺伝子発現データは膨大な次元数である。ＳＩＭＣＡは次元によらず実行可能な方法であり、モデル構築において計算不能の事態に陥ることは無い。しかし計算量を減らすという観点では特徴空間の次元数を絞ることが望ましい。それ以外にも、次元数を絞ることは、診断用の簡易測定キットの設計などの実用上の観点や、重要遺伝子を絞り込んで生化学的考察を容易にするなどのメリットが考えられる。一般にモデルの複雑さが増すほど訓練集合のデータの説明度合いが向上するが、テスト集合への予測力は限度を越すと逆に低下することが知られており、オーバーフィットと呼ばれている。
【００３０】
遺伝子発現データのように膨大な次元数のデータではオーバーフィットを回避しながら如何に有効なモデルを構築するかが課題となる。
本発明者はモデル選抜の基準として上記適応度を算出するようにした。上記適応度としては、例えば第３発明などに記載されるように赤池情報基準（ＡＩＣ）あるいはその応用をモデル選抜の基準にすることで良好なモデルが得られること確認した。
モデル選抜の最適化処理方法としては第７発明、第８発明などに記載したように、遺伝的アルゴリズムやステップワイズな方法の他に、シミュレーテッドアニーリングなどが考えられる。
【００３１】
第１発明〜第２６発明は、サーバー型コンピュータで構成される場合や、デスクトップ型コンピュータで構成される場合を問わずに適用できる。
サーバー型コンピュータで構成される場合は、前記モデル構築処理手段をモデル構築処理サーバーで構成することもできる。
また、本発明においては、遺伝子発現データなどをコンピュータに手軽に入力する入力手段（例えば、入力装置、入力ソフトウエア等）と、データを選択する選択手段（例えば、選択装置、選択ソフトウエア等）を備えることが好ましい。上記選択手段はキーボード、マウス等を用いてオペレータがデータを選択する形態や、コンピュータが選択ソフトウエアによって自動的に選択する形態が考えられる。
【００３２】
以下、上記発明の効果等について説明する。
第１発明および第１４発明であれば、相関モデルの当てはまりの良さを計量するために相関モデルの尤度を用い、少なくとも算出された相関モデルの尤度に基づいて相関モデルの適応度を算出し、その算出された適応度に基づいて相関モデルを最適化してモデル構築処理を行うので、分類能力の高いデータ解析ができる可能性を高めることができる。
第２発明および第１５発明であれば、適応度の算出において、相関モデルの尤度のみならず、相関モデルの複雑さに起因する要素として相関モデルのパラメータ数も考慮しているので、より少ない説明変数の選択で優れた相関モデル構築の可能性を高めることができる。
【００３３】
第３発明および第１６発明であれば、前記適応度の算出がＡＩＣに基づいて算出されるので、データの情報量に見合う最適な相関モデルを選定することが期待できる。
第４発明および第１７発明であれば、ＳＩＭＣＡはパラメトリックな方法であるので、実験誤差（診断誤差）が生じやすい生体情報データに適した解析を行うことができる。
第１３発明および第２６発明であれば、より少ない説明変数の選択で分類能力の高いデータ解析ができる相関モデルを使用しているので、少ない説明変数の選抜であっても生体の情報を予測する場合に精度の高い出力を得ることができる。
【００３４】
【発明の実施の形態】
以下、上記各発明について数式、図面などを用いて、より具体的に説明する。
下記実施形態では、本発明のデータ解析方法を複数カテゴリー分類のための遺伝子発現解析法に適用する。また、相関モデルとしてＳＩＭＣＡを採用するとともに、最適化処理として主に遺伝子アルゴリズムを採用した場合を例に取り、説明する。
【００３５】
まず、ＳＩＭＣＡに関する予備的説明を行う。
ＳＩＭＣＡは多変量特徴空間の各サンプルを部分空間によって複数カテゴリー分類するパターン認識方法である。図８にＳＩＭＣＡによる部分空間分類のイメージを示す。図８では、黒点で示された線状の部分空間と白点で示された面状の部分空間が存在する場合が示されており、２つの部分空間はカテゴリーとして分類できるものである。
ＳＩＭＣＡを説明した文献としては、（宮下芳勝， 佐々木慎一著；ケモメトリクス−化学パターン認識と多変量解析；共立（１９９５））などがある。
【００３６】
以下、次の記号を用いて簡単に説明する。
ｊは説明変数（遺伝子発現量）のインデックス
Ｎｊは説明変数の個数
ｋはカテゴリーのインデックス
Ｎｋはカテゴリーの個数
ｉはサンプルのインデックス
Ｎｉはサンプルの個数
Ｎｉ ｋ はカテゴリーｋに属するサンプルの個数
ａは主成分のインデックス（ａ＝１〜Ｎａ）
Ｘｉｊは各サンプルの特徴変数（説明変数）
Ｙｉは各サンプルのカテゴリー（目的変数）
但し、上記Ｎａはカテゴリーｋ毎に変化する値なので、そのカテゴリー毎に変化することを明示的に表示する場合は、以下に記述する数式及び添付するフローチャートにおいてＮａ （ｋ）と表示する。
まず、特徴変数Ｘｉｊからカテゴリーｋに属するサンプルの重心Ｘｋｊを差し引いたものをＸ’ｉｊとする。
【００３７】
【数１】
ここでΣ（ｉ ∈ ｋ）はカテゴリーｋに属するサンプルｉについての総和を意味している。ｋに限定した主成分分析を行なうことにより、次のような主成分モデルが得られる。
【００３９】
【数２】
ここではＴｉａはスコア行列、Ｐａｊはローディング行列、Ｅｉｊは残差行列と呼ばれる。ａ＝１が第１主成分、ａ＝２が第２主成分、以下同様である。主成分モデルのａ＝１〜Ｎａの各段階ごとに、残差行列が小さくなるようにＴ， Ｐが決定される。そのため、上式はカテゴリーｋに属するサンプルが特徴空間内で占有する部分空間を表現したものとなる。
【００４１】
あるカテゴリーがほぼ直線上に並んでいる場合にはＮａ＝１でＸ’が十分表現されて｜Ｅ｜が小さくなる。また平面上に位置する場合にはＮａ＝２で十分である。このようにＳＩＭＣＡでは各カテゴリーを部分空間で表現する。主成分モデルを得る方法としてＮＩＰＡＬＳアルゴリズムなどが知られている。またＮａを決定する方法としては予め一定数（例えばＮａ＝３）に固定する方法、｜Ｅ｜／｜Ｘ｜が一定値より小さくなることを基準とする方法、ｌｅａｖｅ−ｏｎｅ−ｏｕｔなどのＰＲＥＳＳ値を基準とする方法などが知られている。
カテゴリーｋの部分空間の広がりは下記（３）式で求められる。
【００４２】
【数３】
特徴空間内の任意のサンプルベクトルＸｉｊがカテゴリーｋに属するかどうかは（１）式、（２）式よりＥｉｊを求め、下記（４）式によってベクトルと部分空間との距離Ｄｉ ｋを求めて、（３）式より求められるＲＳＤｋを用いてＦ検定を行なうことによって判定することができる。ＳＩＭＣＡによる分類結果は、図９に示すようなＣｏｏｍａｎｓプロットなどによって分り易く表示することができる。
【００４４】
【数４】
また、カテゴリーｋ１のサンプルｋ２との重心Ｘｋ２ｊとの距離を反映した量（下記（５−１）式を参照）や、カテゴリーｋ１のサンプルｋ２との部分空間との距離を反映した量（下記（５−２）式， （５−３）式を参照）などを用いてカテゴリー間の識別力やモデリング力を評価することができる。
【００４６】
【数５】
次に、遺伝子アルゴリズムについての予備的説明を行う。
遺伝的アルゴリズム（ＧＡ； Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）は、進化論をヒントとした非線型最適化手法であり、ここ数年間、頻繁に用いられて定着してきた。遺伝子アルゴリズムを説明した文献としては、伊庭斉志；「遺伝的アルゴリズムの基礎」；オーム社；（１９９４）などがある。
ＧＡでは最適化対象がビット列などで表現される。このような表現の形式を遺伝型（ｇｅｎｏｔｙｐｅ）と呼び、ひとつひとつの遺伝型の具体的な文字列を染色体（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ）と呼ぶ。最適化の指標である適応度（ｆｉｔｎｅｓｓ）は遺伝型より一義的に決定される。
【００４８】
（処理１） 初期染色体プールの準備
ランダムに染色体の集合を準備する。染色体の数はプールサイズと呼ばれる。
（処理２） 交叉、突然変異、選択による最適化
［２−１］ 交叉（ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ）
集合より２つの染色体を選抜し、ビット列のランダムな交叉によって新しい染色体を創生する。交叉を１個所に限る一点交叉（ｏｎｅ ｐｏｉｎｔ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ）と全ビット間で交叉を行なう一様交叉（ｕｎｆｏｒｍ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ，ＵＸ）などがあり、一般的にはＵＸ法が優れているとされている。
［２−２］ 突然変異
集合あるいは新しい染色体の任意のビットをランダムに選んで反転させる。
［２−３］ 選択（ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ）
各染色体の適応度を計算し、染色体プールを次世代のものに置き換える。適応度に比例した確率で染色体を選抜するルーレット方式や親世代と子世代との間で適応度の対決を行なうトーナメント方式などがある。これらいずれにおいても乱数が用いられることが多く、一度得られた最適染色体が失なわれることもある。このようなことが無いよう、プール内の最適染色体は必ず次世代に選抜されるとするエリート戦略なども用いられる。
【００４９】
（処理３） 終了
世代数がある回数に達した場合や、最適適応度に変化が見られなくなった場合に処理２は終了し、最適解は最適染色体の遺伝型およびその適応度として出力される。ＧＡは基本的には乱数を用いた方法であるため、処理１〜処理３が何回か試みられ（Ｒｕｎ）、その中の最適染色体が用いられることが多い。
【００５０】
次に、相関モデルの適応度を算出する方法について説明する。
本実施形態では、前記適応度としてＡＩＣ（赤池情報基準）を最適化したＳＩＭＣＡモデルを得ることを特徴とする
ここでＡＩＣとは、例えば、（６）式で計算される量であり、相関モデルの複雑さに依存する場合にその複雑さを表す第１項と、相関モデルの当てはまりの良さを表す第２項とのバランスを取った量である。
なお、この実施形態ではＡＩＣ値が小さいほど優れたモデルとなる。
【００５１】
【数６】
ここでｋは両項のバランスを取るための調節パラメータであり、任意に設定できるものとする。ｋ＝０という特別なケースは最尤法に相当し、ｋ＝１は通常のＡＩＣの計算方法である。（６）式を使用する場合にｋ≠０の時は、前記第２発明のようにモデルのパラメータ数も考慮して適応度を算出することになる。
ＳＩＭＣＡモデルのパラメータ数は例えば（７）式、（８）式で定義することとした。この（８）式は前記第５発明の一形態を示したものである。
【００５３】
【数７】
【数８】
ここで、（８）式に示すΣｋ＝１ 〜 Ｎｋはカテゴリーｋについての和を取ることを意味し、Ｎａはカテゴリーｋの部分空間次元、ＮｊはＳＩＭＣＡモデル構築に用いられた特徴空間次元数である。上式において、右辺は各カテゴリーの部分空間を表す重心とローディングの係数の数の和を意味している。
ＳＩＭＣＡモデルの尤度は例えば下記（９）式で定義することとした。これは前記第９発明の一形態を示すものである。
【００５６】
【数９】
但し、Ｌｉは訓練サンプルｉの尤度であり、Πｉは訓練集合の全サンプルｉ＝１〜Ｎｉについての積を表す。Ｌｉｋはｉがカテゴリーｋに帰属する信頼度としての帰属尤度であり、次の（１０）式の関係式を満たす量である。
【００５８】
【数１０】
ここでＦ（Ｎｆ，Ｐ）は自由度Ｎｆ、危険率ＰのＦ検定の限界値である。このようなＬｉｋを求めることは、公知のＦ分布表あるいはアルゴリズムを利用することによって可能である。あるサンプルｉに対して最大のＬｉｋを与えるカテゴリーｋ＝ｋｍａｘが最尤帰属カテゴリーであり、ｋｍａｘと実測カテゴリーが一致する場合を識別正解、そうでない場合を不正解と呼ぶ。
（９）式を用いた場合には識別正解と不正解との区別が鮮明ではない。そこで敢えて鮮明にするために、各ｉごとにＬｉｋ （ｋ＝１〜Ｎｋ）を全て計算し、一番大きなカテゴリーに帰属するとして（１１）式のようにＬｉを定義することもできる。これは前記第１０発明の一形態である。ここでｐｅｎａｌｔｙは十分小さな量であり、例えば１０−６である。
【００６０】
【数１１】
本実施形態では、ＡＩＣ値が小さくなるようにＳＩＭＣＡモデルを決定することを特徴とする。モデルに用いられる説明変数が決定され、各カテゴリーの部分空間次元Ｎａが決定された時のＡＩＣ値の計算方法は既に述べた。通常の主成分分析やＳＩＭＣＡにおいては次元Ｎａを決定する方法としては予め一定数（例えばＮａ＝３）に固定する方法、｜Ｅ｜が一定値より小さくなることを基準とする方法、ｌｅａｖｅ−ｏｎｅ−ｏｕｔなどのＰＲＥＳＳ値を基準とする方法などが知られている。本発明の一つの適応形態で、ＡＩＣ値が小さくなるように各Ｎａを決定することで良好な複数カテゴリー分類モデルが得られることが見出された。
【００６２】
各遺伝子発現量の説明変数への採否、および各Ｎａというモデルパラメータを決定する方法は種々考えられるが、例えば、前記したような遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）を用いることができる。ＧＡは汎用性の高い組合せ最適化アルゴリズムである。モデルパラメータの全てをＧＡで最適化する代わりに、各Ｎａの決定に下記のようなステップワイズな方法を用いるとともに、説明変数採否にＧＡを用いるハイブリッド最適化手法を用いることもできる。これは前記第１２発明の一形態でもある。
【００６３】
【数１２】
ここで上記ステップワイズな方法において、第２工程はＡＩＣが改善する限りＮａを１づつ増加させること、第３工程はいかなる改善もなくなるまで第２工程を繰り返すことを意味している。別の最適化方法として、後述する図５に示したように、説明変数の採否もステップワイズに行なう方法が考えられる。
【００６５】
以下、上記発明の内容を限定するものではないが、データ解析方法の一例のフローチャートを図１〜図５に示す。
図１はデータ解析処理の全体を示すフローチャートであり、ステップ（１）において、カテゴリーデータ（目的変数Ｙｉ）および遺伝子発現データ（説明変数の候補Ｘｉｊ）からなる訓練データを入力した後、ステップ（２）において最適ＡＩＣの前記相関モデルの一例としてのＳＩＭＣＡモデルを構築し、ステップ（３）においてそのＳＩＭＣＡモデルを出力する。
また、ステップ（４）において、遺伝子発現データ（選抜された説明変数Ｘｉｊ）を入力し、ステップ（５）において前記ＳＩＭＣＡモデルに基づいて診断予測結果を出力する。入出力データは必ずしも図１に厳密に従ったものである必要はなく、よく定義された加工方法による加工前あるいは加工後のものでもよい。
診断予測とモデル構築は必ずしも時間的、空間的に連続した処理である必要はない。例えば、胃癌、肺癌、肝臓癌、……と診断された多数の患者の各遺伝子発現データを使用して図１のステップ（１）〜ステップ（３）の処理により、各癌診断の相関モデルの構築をデータ解析センターにおいて集中的に行い、そのデータ解析の成果として構築された癌診断用の相関モデルを世界各地の病院において診断に利用する形態などが考えられる。
【００６６】
図２、図３は共に図１のモデル構築部を遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）で行なった場合のフローチャートである。
図２は説明変数選抜だけをＧＡで行なった場合を示し、図３は説明変数選抜に加えて部分空間次元Ｎａの決定もＧＡで行なった場合である。図２に示すフローチャートは前記第６発明の一形態と言え、図３に示すフローチャートは前記第１１発明の一形態と言えるものである。図２、図３において、フローは通常のＧＡ適用に準拠しており、当該分野の研究者であれば、容易に理解できるものである。
図４、図５はそれぞれ前記最適化処理手段の一例として適応度の評価による最適化を示したもので、このフローチャートでは、適応度として赤池情報基準（−ＡＩＣ）を用いた場合の、その計算方法のフローチャートの一例である。
【００６７】
図４、図５に示すようにステップ（２−３−１’）においてサンプル毎に各カテゴリーの部分空間からのスケールされた距離（ＲＳＤｋ）を計算し、ステップ（２−３−２’）においてＦ検定によって帰属尤度Ｌｉｋを計算する。そして、ステップ（２−３−４’）において最尤帰属カテゴリーｋｍａｘが実測カテゴリーｋ（ｉ）と一致するかどうかの条件判定も行ないながらモデル尤度の計算を行なう。
一方、ステップ（２−３−５’）においてモデルの自由度（パラメータ数）の計算も行ない、ステップ（２−３−６’）においてＡＩＣ値を求める。
【００６８】
図４、図５に示すフローチャートは前記（１１）式に準拠したものであり、前記（９）式に準拠する場合には最尤帰属の判定は不要であり、フローチャートは簡素なものになる。
図６は図３のフローを用いた場合に、適応度を基準に部分空間次元をステップワイズに決定する場合のフローチャートである。初期値として各カテゴリーの部分空間の次元をゼロにセットし、適応度が改善する限り、次元を増加させていくものである。
【００６９】
図７はデータ解析システムの一例を示す概略的なブロック図である。
本実施形態に係るデータ解析システムは、例えば、相関モデル構築処理部１と、複数の遺伝子発現のデータ、細胞内物質のデータの少なくとも一方のデータを記憶する前記記憶手段としての記憶部２と、カテゴリー分類された生体の状態や遺伝子発現データなどを記憶した生体関係情報記憶部３と、生体関係情報記憶部３のデータを記憶部２に入力する入力部４と、相関モデル構築処理部１の処理を行う際に、説明変数の候補などを選択する選択部５と、構築された相関モデルを出力する出力部６と、前述の各機能部を接続・連携させる接続連携部７と、を含んで構成してある。
なお、相関モデル構築処理部１は、前記適応度算出手段としての適応度算出部８と、前記帰属尤度算出手段としての帰属尤度算出部９と、前記最適化処理手段としての最適化処理部１０と、を含んで構成してある。
【００７０】
本システムはスタンドアロン型のコンピュータでも、クライアントサーバー型のコンピュータでも構成できる。
スタンドアロン型のコンピュータの場合は、接続連携部７はバス線などで構成し、主にソフトウエア処理で相関モデル構築処理部１を構成し、記憶部２を内部記憶装置や外部記憶装置で構成する。生体関係情報記憶部３は、光学的、磁気的記憶装置などの大容量記録媒体で構成されることが多い。入力部４、選択部５、出力部６はコンピュータに付随する入力装置、出力装置を利用するとともに、必要に応じて、入力、選択、出力を効率化する各種のソフトウエアで構成することもできる。内部記憶装置などに記憶されたサンプルの集合としてデータを選択する方法としては、データが記憶された少なくとも一つのファイルを指定する方法や、データが記憶されたファイル内の特定データを個別に指定する方法などが考えられる。
【００７１】
クライアントサーバー型のコンピュータの場合は、例えば、接続連携部７をインターネットなどのネットワークで構成し、相関モデル構築処理部１をモデル構築処理サーバーとし、生物関係情報記憶部３を大学、研究所が提供する生物ゲノム関連ウエブサイトなどで構成することも可能である。選択部５、出力部６などはクライアントコンピュータ側に設ける場合が一般的であるが、記憶部３、入力部４、選択部５は、クライアントコンピュータ内に設ける形態の他、ネットワーク上の記憶装置、機能実現プログラムで構成しても良い。
【００７２】
【実施例】
以下、上記実施形態のデータ解析方法と従来のデータ解析方法を比較した実施例について説明する。
［実施例１］ 癌細胞分類１
１２７細胞の１６カテゴリーへの分類を行なった。ホワイトヘッド研究所／ＭＩＴゲノム研究センターのＷｅｂ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ−ｇｅｎｏｍｅ．ｗｉ．ｍｉｔ．ｅｄｕ／ｍｐｒ／ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／Ｇｌｏｂａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｍａｐ／）よりデータを入手し、発現の変動が大きい上位１０００遺伝子を説明変数の候補として解析を行なった。なお、前処理方法については省略する。
ＳＩＭＣＡモデルの部分空間の次元は上記（１２）式の方法で決定した。またＳＩＭＣＡモデルの尤度は（１１）式に基づいて計算し、Ｐｅｎａｌｔｙ値＝１０−６とした。
【００７３】
ＳＩＭＣＡモデルの最適化に用いたＧＡは次のとおりである。
（１）ｇｅｎｏｔｙｐｅ＝［ｂ１，ｂ２，ｂ３，，，，，，ｂＮｇ］
遺伝子発現量ｇｊを説明変数に用いる場合にはｂｊ＝ＯＮ状態、
用いない場合にはｂｊ＝ＯＦＦ状態とする。
Ｎｇは説明変数候補の数
（２）ｆｉｔｎｅｓｓ＝−ＡＩＣ
（３）プールサイズ＝１００
（４）初期染色体は、平均でｍｉｎ ｏｆ（Ｎｉ， Ｎｇ， ３００）／２個のビットがＯＮ状態となるように乱数を用いて準備する。ここで３００は実装の都合上設定された定数である。
（５）交叉は、２つの染色体を乱数にて抽出し、各ビットをそれぞれ１／２の確率でいずれかの親染色体から引き継いだ子染色体を作成する。
【００７４】
（６）突然変異は、ＯＮ状態ビット数が増加する変異と減少する変異とが同じ確率で発生するように乱数でビット反転を行なった。
（ｉ）ＯＮ状態ビットの反転確率＝１．１／ＯＮ状態ビット数
（ｉｉ）ＯＦＦ状態ビットの反転確率＝１．１／ＯＦＦ状態ビット数
（７）選抜は、子染色体を作成する毎にトーナメント方式でプールを置換する。
（ｉ）子染色体が新たな最適解となる場合は無条件で置換
（ｉｉ）トーナメント相手が最適解の場合には無置換
（ｉｉｉ）子染色体のｆｉｔｎｅｓｓ＜トーナメント相手のｆｉｔｎｅｓｓの場合には０．２５の確率で置換
（ｉｖ）子染色体のｆｉｔｎｅｓｓ＞トーナメント相手のｆｉｔｎｅｓｓの場合には０．７５の確率で置換
（８）終了は、交叉→突然変異→選抜の繰り返し回数の上限を最初１００００とし、最適解が見出される毎に１０００追加されるものとした。
【００７５】
１２回行なったＧＡによる最適化を表１に示した。２回目のＲｕｎが最良の結果となり、ＡＩＣ＝１３１８．７２， 誤分類数（Ｎｍｉｓ）＝２１であった。得られたモデルでは部分空間が１次元のカテゴリーは３個、２次元が５個、３次元が８個であった。
【００７６】
【表１】
比較のため、部分空間次元を０に固定した解析（ＳＩＭＣＡ０）を行なった。ＳＩＭＣＡ０は線形分離可能な場合のみにおいて有効な方法である。１５回のＲｕｎを行なった。
更に比較のため、ｋＮＮ法（ｋ−最近接法、ただしｋ＝１とした）による解析を行なった。距離の計算にはユークリッド距離を用い、
【００７８】
【数１３】
を最適化するＧＡを１３回のＲｕｎを行なった。
これらの方法の最良の結果を表２に比較する。ｋＮＮの結果はＳＩＭＣＡ，ＳＩＭＣＡ０と比較して明らかに劣るものである。またＳＩＭＣＡとＳＩＭＣＡ０を比較すると、線形分離の方法であるＳＩＭＣＡ０では１６個の説明変数を用いることで漸くＮｍｉｓ＝２６の結果となっているが、ＳＩＭＣＡでは僅か６個の説明変数でＡＩＣ値、識別率ともに、優れたモデルが得られている。これは、ＳＩＭＣＡで用いられている部分空間法が、カテゴリー分類をする上で有効に機能していることの結果である。なお、表２においてＳｕｂｓｐａｃｅ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎの欄は１６個あるカテゴリーのそれぞれが分類される部分空間の次元をカンマで区切って示したものである。
【００８０】
本実施例によって、ＳＩＭＣＡモデルを用い、ＡＩＣが最適化するように部分空間の次元や説明変数の採否を決定する方法の有効性が示された。
なお、本実施例１のデータでは実施例２で述べるようなステップワイズな説明変数選択は有効ではなかった。
【００８１】
【表２】
［実施例２］ 癌細胞分類２
スタンフォード大学ゲノムソースが提供するＷｅｂ（ｈｔｔｐ：／／ｇｅｎｏｍｅ−ｗｗｗ．ｓｔａｎｆｏｒｄ．ｅｄｕ／ｓｕｔｅｅｈ／ｄｏｗｎｌｏａｄ／ｎｃｉ６０）よりデータを入手し、５８細胞の８カテゴリーへの分類を行なった。
ＧＡによるモデル最適化は実施例１と同様の方法で行なった（表３参照）。また、ＳＩＭＣＡ、ＳＩＭＣＡ０， ｋＮＮでそれぞれ１０，１４，１１回のＲｕｎを行なった。最良の結果を表４に比較する。ここではＳＩＭＣＡ０モデルの識別正解率がＳＩＭＣＡを上回った。
次にＮｊ＝０から開始して、逐次最良のｆｉｔｎｅｓｓを与える説明変数を１つずつ追加するステップワイズな処理によって最適モデルを求めたところ、ＳＩＭＣＡ、ＳＩＭＣＡ０ともにＧＡより優れたモデルが得られ、しかもＳＩＭＣＡモデルが最良の結果となった。ここでもＳＩＭＣＡモデルの説明変数は７個と少なく、部分空間法の有効性が示されている。
【００８３】
ＳＩＭＣＡモデルはＳＩＭＣＡ０モデルを特殊例として含むため、厳密最適解はＳＩＭＣＡが勝る。有限の探索の中でより適応度の高いモデルを得ることができるかどうかという実際上の問題についても、最適化が十分であれば、ＳＩＭＣＡモデルが優れた結果を収めることが、実施例１，２より明らかとなった。
【００８４】
【表３】
上記実施例ではＡＩＣ最適化を行なうＧＡやステップワイズな説明変数選択によって良好なＳＩＭＣＡモデルが見出されることが示されている。得られたＳＩＭＣＡモデルのカテゴリー分類能力は、よく用いられるパターン分類手法であるｋＮＮと比較して優れたものであることが示されている。また、線形分離の方法（実施例ではＳＩＭＣＡ０と呼んでいる）との比較でも、より少ない説明変数でより優れたカテゴリー分類能力を有していることが示されている。
【００８６】
単純パーセプトロンや線形判別分析、ＰＬＳはＳＩＭＣＡ０と同じく線型モデルに基づく方法である。これらの方法では、線型分離不可能問題の解決のためには特徴空間の次元を大きくする必要がある。実際、実施例でもＳＩＭＣＡ０はＳＩＭＣＡと比べて多くの説明変数を必要とし、しかも分類能力が劣るという傾向が示されている。
ＡＮＮに見られるモデル構築上の任意性の問題はＳＩＭＣＡモデルには存在しない。またＳＶＭと異なり、ＳＩＭＣＡはパラメトリックな方法であり、実験誤差（診断誤差）がつきものの生体データ解析に適した方法であると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は本発明の一実施形態を示す、データ解析処理の全体を示すフローチャートである。
【図２】図２はモデル構築処理を遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）による説明変数選抜で行なった場合のフローチャートの一例である。
【図３】図３はモデル構築処理を説明変数選抜のみならず、部分空間次元の決定も遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）で行なった場合のフローチャートの一例である。
【図４】図４は適応度の評価を示したもので、適応度として赤池情報基準（−ＡＩＣ）を用いた場合のフローチャートの一例である。
【図５】図５は適応度の評価を示したもので、適応度として赤池情報基準（−ＡＩＣ）を用いた場合のフローチャートの一例である。
【図６】図６は図３のフローを用いた場合に、適応度を基準に部分空間次元をステップワイズに決定する場合のフローチャートの一例である。
【図７】図７は本実施形態に係るデータ解析システムの一例を示す概略的なブロック図である。
【図８】図８はＳＩＭＣＡによる部分空間分類のイメージを示す図である。
【図９】図９はＳＩＭＣＡによる分類結果をＣｏｏｍａｎｓプロットで示した図である。
【符号の説明】
１…相関モデル構築処理部、２…記憶部、３…生体関係情報記憶部、８…適応度算出部、９…帰属尤度算出部、１０…最適化処理部。
Claims (26)
- コンピュータを用いて、カテゴリー分類された生体の状態を目的変数とし、複数の遺伝子発現のデータ、細胞内物質のデータの少なくとも一方のデータを説明変数とする相関モデルを決定するデータ解析方法であって、
前記相関モデルは、多変量特徴空間の各サンプルを主成分分析によって得られた部分空間により複数カテゴリーに分類する相関モデルであり、
カテゴリー分類された生体の状態と、複数の遺伝子発現のデータ、細胞内物質のデータの少なくとも一方のデータからなるサンプルの集合をコンピュータの記憶手段に記憶しておき、
カテゴリー分類された生体の状態を目的変数とし、前記複数の遺伝子発現のデータ、細胞内物質のデータの少なくとも一方のデータ内の説明変数の候補に基づいて相関モデルの尤度を算出する尤度算出処理と、少なくともその算出された尤度に基づいて相関モデルの適応度を算出する適応度算出処理と、その算出された適応度に基づいて相関モデルを最適化する最適化処理と、を含んでモデル構築処理が行なわれることを特徴とする、データ解析方法。 - 前記請求項１に記載のデータ解析方法において、前記適応度算出処理が、前記尤度算出処理のみならず、相関モデルのパラメータ数を算出する処理も含んで行われる、データ解析方法。
- 請求項１ないし請求項２のいずれか一項に記載のデータ解析方法において、前記適応度算出処理がＡＩＣに基づいて行われる、データ解析方法。
- 請求項１ないし請求項３のいずれか一項に記載のデータ解析方法において、前記相関モデルがＳＩＭＣＡモデルである、データ解析方法。
- 請求項２ないし請求項４のいずれか一項に記載のデータ解析方法において、相関モデルのパラメータ数を、カテゴリーの部分空間を表す重心の数と、ローディング行列の係数の数との和に基づいて算出する、データ解析方法。
- 請求項１ないし請求項５のいずれか一項に記載のデータ解析方法において、前記尤度算出処理が、各サンプルのカテゴリーへの帰属尤度を算出する帰属尤度算出処理を含んで行われ、前記最適化処理が、算出された適応度に基づいて説明変数の採用、不採用を判別する処理を含んで行われる、データ解析方法。
- 請求項１ないし請求項６のいずれか一項に記載のデータ解析方法において、前記最適化処理が遺伝子アルゴリズムを含んで行われる、データ解析方法。
- 請求項１ないし請求項６のいずれか一項に記載のデータ解析方法において、前記最適化処理がステップワイズな方法を含んで行われる、データ解析方法。
- 請求項６ないし請求項８のいずれか一項に記載のデータ解析方法において、前記尤度算出処理が、前記帰属尤度算出処理によって算出された各サンプルの帰属尤度を全サンプルについて乗算することにより得られた尤度に基づいて行われる、データ解析方法。
- 請求項９に記載のデータ解析方法において、前記尤度算出処理が、前記帰属尤度算出処理によって算出された帰属尤度の中で各サンプルが一番大きな帰属尤度を有するカテゴリーに帰属すると決定する処理を含む、データ解析方法。
- 請求項６ないし請求項１０のいずれか一項に記載のデータ解析方法において、前記最適化処理が、説明変数の相関モデルへの採用、不採用を判別することに加えて、部分空間次元の決定も行う、データ解析方法。
- 請求項６ないし請求項１１のいずれか一項に記載のデータ解析方法において、前記最適化処理が、説明変数の相関モデルへの採用、不採用を判別する処理に遺伝子アルゴリズムを用い、部分空間次元の決定にステップワイズな方法を用いる、データ解析方法。
- 請求項１ないし請求項１２のいずれか一項に記載のデータ解析方法を使用して構築された相関モデルに、選抜された説明変数を入力してカテゴリー分類された生体の状態を予測する出力を得ることを特徴とする、データ解析方法。
- コンピュータを用いて、カテゴリー分類された生体の状態を目的変数とし、複数の遺伝子発現のデータ、細胞内物質のデータの少なくとも一方のデータを説明変数とする相関モデルを決定するデータ解析システムであって、
前記相関モデルは、多変量特徴空間の各サンプルを主成分分析によって得られた部分空間により複数カテゴリーに分類する相関モデルであり、
カテゴリー分類された生体の状態と、複数の遺伝子発現のデータ、細胞内物質のデータの少なくとも一方のデータからなるサンプルの集合を記憶した記憶手段と、
カテゴリー分類された生体の状態を目的変数とし、前記複数の遺伝子発現のデータ、細胞内物質のデータの少なくとも一方のデータ内の説明変数の候補に基づいて相関モデルの尤度を算出する尤度算出手段と、少なくともその算出された尤度に基づいて相関モデルの適応度を算出する適応度算出手段と、その算出された適応度に基づいて相関モデルを最適化する最適化処理手段と、を備えていることを特徴とする、データ解析システム。 - 請求項１４に記載のデータ解析システムにおいて、前記適応度算出手段が、前記尤度算出手段によって算出された尤度を使用するのみならず、相関モデルのパラメータ数を算出する処理も含んで適応度の算出を行う、データ解析システム。
- 請求項１４ないし請求項１５のいずれか一項に記載のデータ解析システムにおいて、前記適応度算出手段がＡＩＣに基づいて適応度の算出を行う、データ解析システム。
- 請求項１４ないし請求項１６のいずれか一項に記載のデータ解析システムにおいて、前記相関モデルがＳＩＭＣＡモデルである、データ解析システム。
- 請求項１５ないし請求項１７のいずれか一項に記載のデータ解析システムにおいて、相関モデルのパラメータ数を、カテゴリーの部分空間を表す重心の数と、ローディング行列の係数の数との和に基づいて算出する、データ解析システム。
- 請求項１４ないし請求項１８のいずれか一項に記載のデータ解析システムにおいて、前記尤度算出手段が、各サンプルのカテゴリーへの帰属尤度を算出する帰属尤度算出手段を含んで尤度の算出を行い、前記最適化処理手段が、算出された適応度に基づいて説明変数の採用、不採用を判別する処理を含んで最適化処理を行う、データ解析システム。
- 請求項１４ないし請求項１９のいずれか一項に記載のデータ解析システムにおいて、前記最適化処理手段が遺伝子アルゴリズムを含んで最適化処理を行う、データ解析システム。
- 請求項１４ないし請求項１９のいずれか一項に記載のデータ解析システムにおいて、前記最適化処理手段がステップワイズな方法を含んで最適化処理を行う、データ解析システム。
- 請求項１９ないし請求項２１のいずれか一項に記載のデータ解析システムにおいて、前記尤度算出手段の算出する尤度が、前記帰属尤度算出手段によって算出された各サンプルの帰属尤度を全サンプルについて乗算することにより得られた尤度に基づいている、データ解析システム。
- 請求項２２に記載のデータ解析システムにおいて、前記尤度算出手段の行う処理が、前記帰属尤度算出手段によって算出された帰属尤度の中で各サンプルが一番大きな帰属尤度を有するカテゴリーに帰属すると決定する処理を含んでいる、データ解析システム。
- 請求項１９ないし請求項２３のいずれか一項に記載のデータ解析システムにおいて、前記最適化処理手段が、説明変数の相関モデルへの採用、不採用を判別することに加えて、部分空間次元の決定も行う、データ解析システム。
- 請求項１９ないし請求項２４のいずれか一項に記載のデータ解析システムにおいて、前記最適化処理手段が、説明変数の相関モデルへの採用、不採用を判別する処理に遺伝子アルゴリズムを用い、部分空間次元の決定にステップワイズな方法を用いる、データ解析システム。
- 請求項１４ないし請求項２５のいずれか一項に記載のデータ解析システムを使用して構築された相関モデルに、選抜された説明変数を入力してカテゴリー分類された生体の状態を予測する出力を得ることを特徴とする、データ解析システム。
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