JP2004346023A

JP2004346023A - Agent for topically treating prostate cancer

Info

Publication number: JP2004346023A
Application number: JP2003145771A
Authority: JP
Inventors: Nobuyuki Aitani; 信行合谷; Yoshitsugu Koga; 祥嗣古賀
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 2003-05-23
Filing date: 2003-05-23
Publication date: 2004-12-09
Anticipated expiration: 2023-05-23
Also published as: JP4020256B2

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new agent for topically treating prostate cancer. <P>SOLUTION: This agent for topically treating prostate cancer comprises one or more kinds of carcinostatic agents selected from the group consisting of etoposide, camptothecin analogues, doxorubicin analogues, cisplatinum analogues, taxane analogues, bleomycin analogues and fluorouracil analogues combinedly used as active ingredients, and the agent is used after local injection of ethanol. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は前立腺癌の局所治療剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
前立腺癌に対しては様々な治療法が試みられている。その中のひとつである化学療法の効果も一時的または一部に限られ、また放射線療法についても評価は一定しておらず、合併症も頻発する。局所療法としては、非侵襲性の切除術として局所凍結切除術も行なわれ、近年では、遺伝子治療も試みられている。
無水エタノールの局所注入療法は、既に一部の肝腫瘍や副甲状腺腫瘍に行われており、また尿閉をきたした局所浸潤性前立腺癌患者に無水エタノールを注入し排尿状態の改善を得たとの報告もされている（非特許文献１参照）。
【０００３】
また、Ｌｅｖｙらは、正常イヌ前立腺を用いて、無水エタノール単独および無水エタノールとＣａｒｍｕｓｔｉｎｅの混同溶液を経直腸的に注入し、注入１４日目に超音波による画像検査ならびに組織学的検討を行っている（非特許文献２参照）。その結果、前立腺組織には出血と凝固性壊死が見られたが２群間に差はなかったと述べている。しかし、これらはすべて正常イヌ前立腺組織に対する検討であり、前立腺癌に対する効果については何も解明されていない。
また、米国特許５，１６２，１１５においては、ラットの脳に移植した腫瘍に対し、エタノール単独、及びエタノールに溶かしたＢＣＮＵを局注している（特許文献１参照）。その結果、エタノール単独では治癒率は８％で無治療群に比較し有為ではなかったが、エタノールに溶かしたＢＣＮＵ局注すると治癒率が４３％まで向上したことが示されている。しかし、また、エタノールを制癌剤の溶媒として使用する利点としては、溶媒が腫瘍内部に染込む時に一緒に制癌剤を染み渡らせる事にあると述べられている。
【０００４】
【特許文献１】
米国特許第５，１６２，１１５号明細書
【非特許文献１】
天野裕之他：局所浸潤性前立腺癌に対する無水エタノール注入療法の経験，泌尿器外科，２００１年、第１４巻，臨時増刊，ｐ．４８０．
【非特許文献２】
ＬｅｖｙＤＡ．ｅｔａｌ：Ｔｒａｓｒｅｃｔａｌｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ−ｇｕｉｄｅｄｉｎｔｒａｐｒｏｓｔａｔｉｃｉｎｊｅｃｔｉｏｎｏｆａｂｓｏｌｕｔｅｅｔｈａｎｏｌｗｉｔｈａｎｄｗｉｔｈｏｕｔｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ：ａｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙｓｔｕｄｙｉｎｔｈｅｃａｎｉｎｅｍｏｄｅｌ，Ｕｒｏｌｏｇｙ，５３（６），１２４５−１２５１，１９９９．
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
新たな前立腺癌の治療法において、患者に負担の少ない低侵襲性の治療法が望まれている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討の結果、ホルモン抵抗性の前立腺癌の治療法において低侵襲性の治療法として、無水エタノール局所投与することによって腫瘍血管の変性及び塞栓を生じさせた後に、制癌剤を局注することにより治療効果が飛躍的に向上することを見いだした。
すなわち、本発明は次の（１）〜（６）に関するものである。
【０００７】
（１）エタノール局所注入した後に併用されるための、エトポシド、カンプトテシン類縁体、ドキソルビシン類縁体、シスプラチン類縁体、タキサン類縁体、ビンカアルカロイド類縁体、ブレオマイシン類縁体及びフルオロウラシル類縁体からなる群から選択される１種以上の制癌剤を有効成分とする前立腺癌の局所治療剤。
（２）制癌剤がエトポシドである（１）に記載の治療剤。
（３）エタノールが無水エタノールである（１）に記載の治療剤。
（４）制癌剤がエタノール局所注入してから３０秒〜１０分後に局所投与される、前記（１）に記載の治療剤。
（５）エタノールおよび、エタノール局所注入した後に併用されるための、エトポシド、カンプトテシン類縁体、ドキソルビシン類縁体、シスプラチン類縁体、タキサン類縁体、ビンカアルカロイド類縁体、ブレオマイシン類縁体及びフルオロウラシル類縁体からなる群から選択される１種以上の制癌剤とを含む前立腺癌の局所治療用キット。
（６）エタノールが無水エタノールであり、制癌剤がエトポシド製剤である（５）に記載のキット。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明で用いられる制癌剤としては、医薬品として許可されているエトポシド、カンプトテシン類として塩酸イリノテカン、塩酸ノギテカンなど、ドキソルビシン類として塩酸ドキソルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸アムルビシンなど、シスプラチン類としてシスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチンなど、タキサン類縁体としてパクリタキセル、ドセタキセルなど、ビンカアルカロイド類として硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、酒石酸ピノレルビンなど、ブレオマイシン類として塩酸ブレオマイシン、硫酸ぺプロマイシンなど、フルオロウラシル類として、フルオロウラシル、塩酸ゲムシタビン、リン酸フルダラビン等が挙げられる。本発明においては、これらの制癌剤の中で特に好ましくはエトポシドである。
これら本発明で用いられる制癌剤は、いずれも市販されており購入して得ることが出来る。
【０００９】
また、本発明において、腫瘍内に局所注入するエタノールは無水エタノールが好ましく局方のものをそのまま用いることができる。
無水エタノールの腫瘍内への適用量は、その腫瘍の大きさにより適宜増減されるが、通常、投与される量はおおよそ１回当り１〜５０ｍＬの範囲内で行なわれる。投与回数は、重篤な副作用が発現しない、または治療が有効と判断されている限り繰り返して継続して行なうことができる。
【００１０】
本発明においては、無水エタノールを局注した後に一定間隔をおいてから制癌剤を局注することが望ましく、その間隔は通常３０秒〜３０分程度である。無水エタノールを腫瘍に局注することにより、腫瘍組織は変性壊死を起こし、また腫瘍血管内の赤血球が凝集することにより血管閉塞を起こすことが認められた。このエタノールの血管閉塞を起こす現象により、一定間隔を経てから制癌剤を局注すれば、制癌剤は全身移行することなく、また腫瘍内の局所滞留性を増すことができることを見いだした。すなわち本発明は、副作用の軽減、治療効果の増大を図るうえで合理的、かつ効率的に目的が達成されるものである。
特に、本発明においては試験例で示されているように、無水エタノール＋エトポシド併用群は、無水エタノール単独群およびエトポシド単独群に比較して、腫瘍体積増加の点から期待値以上の増殖抑制効果が得られ、相乗的効果が得られたものである。この点については、前記した何れの文献からも全く示唆されないものである。
【００１１】
次に、本発明で用いられる制癌剤について、エトポシド、カンプトテシン類（塩酸イリノテカン、塩酸ノギテカン等）、ドキソルビシン類（塩酸ドキソルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸アムルビシン等）、シスプラチン類（シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン等）、タキサン類（パクリタキセル、ドセタキセル等）、ビンカアルカロイド類（硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、酒石酸ピノレルビン等）、ブレオマイシン類（塩酸ブレオマイシン、硫酸ぺプロマイシン等）、フルオロウラシル類（フルオロウラシル、テガフール、塩酸ゲムシタビン、リン酸フルダラビン等）は各々注射用製剤もしくは溶液製剤が市販しておりこれらを用いることが可能である。
【００１２】
または、上記の各々の活性成分又はその薬理学上許容される塩を用いて、注射用製剤もしくは溶液製剤を作成することも可能である。製剤化の際は、医薬用に用いられる種々の医薬用添加剤、すなわち、担体やその他の助剤、例えば安定化剤、防腐剤、無痛化剤、乳化剤等が必要に応じて使用され得る。制癌剤の活性成分の含量は製剤形態等により広範囲に変えることが可能であり、一般的には０．０１〜７０％（重量）、好ましくは０．１〜５０％（重量）含有する。
【００１３】
制癌剤の活性成分またはその薬理学上許容される塩の投与量は、腫瘍の大きさ、症状によって異なるが、成人１人１日あたりエトポシドは１０〜５００ｍｇ程度、カンプトテシン類（塩酸イリノテカン、塩酸ノギテカン等）は１〜５００ｍｇ程度、ドキソルビシン類（塩酸ドキソルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸アムルビシン等）は５〜５００ｍｇ程度、シスプラチン類（シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン等）は１０〜１０００ｍｇ程度、タキサン類（パクリタキセル、ドセタキセル等）は５〜１０００ｍｇ程度、ビンカアルカロイド類（硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、酒石酸ピノレルビン等）は５〜１０００ｍｇ程度、ブレオマイシン類（塩酸ブレオマイシン、硫酸ぺプロマイシン等）３〜８００ｍｇ程度、及びフルオロウラシル類（フルオロウラシル、テガフール、塩酸ゲムシタビン、リン酸フルダラビン等）は１〜５０００ｍｇ程度である。
【００１４】
また、本発明では、本発明での前記構成での治療法に適応される、エタノール及び前記した各制癌剤とのキットの形態も含まれる。好ましくは、無水エタノールとエトポシド製剤とのキットの形態が好ましい。
【００１５】
【実施例】
次に本発明の実施例として試験例および製剤例を示すが、本発明はこれらには特に限定されないものである。
試験例１
ヒトの抗腫瘍効果を評価するモデルとして、ヌードマウスの皮下にヒト腫瘍培養細胞株を移植し、治療するという系がある。そこで、本モデルを用いて、腫瘍に無水エタノール局所注入後に制癌剤であるエトポシドを局所注入するという併用治療を行ない、その併用効果を調べた。
【００１６】
（実験方法）
ヒト前立腺癌培養細胞ＰＣ−３の１×１０^７個をヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ、♂、１０週齢）の背側部皮下に移植し、ＰＣ−３の腫瘍塊を径約１．５ｃｍ大に発育させた。この腫瘍を約２ｍｍ角に細切して、１０週齢の同様のマウスに皮下移植し、３週後に増殖した腫瘍に対し、無水エタノールおよびエトポシド（２０ｍｇ／ｍＬ静注用製剤、溶剤：ポリエチレングリコール４００、トゥイーン８０等を含む）を針付き注射筒を用いて直接注入した。ヌードマウスは、腫瘍の大きさがほぼ同等になるように４群に群分けした。第１群には対照群（コントロール群）として、生理食塩液を１００μＬ局所注入した（ｎ＝７）。第２群には無水エタノール１００μＬを（ｎ＝６）、第３群にはエトポシドの静注用製剤（薬剤濃度：２０ｍｇ／ｍＬ）８０μＬ（１．６ｍｇ）を投与した（ｎ＝５）。第４群には無水エタノール１００μＬを注入し、その約１分後にエトポシドの静注用製剤８０μＬを注入した（ｎ＝４）。
注入前、注入１日後、４日後、１週後、２週後、３週後まで観察し、各群の腫瘍の長径（Ｌｍｍ）及び短径（Ｗｍｍ）をキャリパーを用いて測定し、腫瘍体積（ｍｍ^３）はＬＷ^２／２（ｍｍ^３）で計算した。また、一部の腫瘍については、病理標本を作製し病理学的検討も行なった。
【００１７】
（実験結果）
コントロール群、無水エタノール単独局注群、エトポシド単独局注群、及び無水エタノール局所注入後にエトポシドを局所注入するという併用群の平均腫瘍体積の変化を表１及び図１に示す。また、投与群の平均腫瘍体積をコントロール群の平均腫瘍体積で除してＴ／Ｃ値を求め、表１に記した。
【００１８】
【表１】

【００１９】
表１及び図１に示されているように、コントロール群の腫瘍体積の増加率は４週間で約４．５倍増加したのに対して、無水エタノール単独投与群及びエトポシド単独投与群の４週間での腫瘍体積の増加率は約３倍及び約１．５倍であり、腫瘍増殖抑制効果が認められた。一方、無水エタノール局注後エトポシドを局注する併用群では腫瘍体積が初期値に比べて減少し、４週間で約１／３倍になった。その抗腫瘍効果は無水エタノール単独投与群及びエトポシド単独投与群に比べて明らかに増強していることが判る。
これを経時変化として、Ｍｉｘｅｄｍｏｄｅｌａｎａｌｙｓｉｓ（Ｇ．Ｖｅｒｂｅｋｅ他編（松山裕他編訳）：医学統計のための線形混合モデル−ＳＡＳによるアプローチ，サンエンティスト社，２００１年）で統計的に解析すると、無水エタノール単独投与群と併用群のｐ値は０．００１未満、また、エトポシド単独投与群と併用群のｐ値も０．００１未満であり、統計学的有意差をもって無水エタノール単独群またはエトポシド単独群では得られない強い腫瘍縮小効果が無水エタノール局注後エトポシドを局注する併用によって得られた。
【００２０】
さらに、表１に示すように無水エタノール単独群、エトポシド単独群のコントロール群に対する第４週目の腫瘍増殖抑制率〔（１−Ｔ／Ｃ）×１００〕は各々３３％、６７％であり、これを乗じて期待値を算出すると、併用群では７８％程度の腫瘍抑制率が得られることになる。ところが、本発明での無水エタノール＋エトポシド併用群では実際にはコントロール群に対して９２％の腫瘍抑制率が得られ、このことは相乗的効果として発揮されたと判断される。
また、注入直後（０日）の無水エタノール局注群の病理学的検査では、腫瘍細胞の核の濃縮、消失、変性がみられ、組織の変性および壊死が存在した。また腫瘍血管内の赤血球凝集がみられ、血管閉塞が生じていた。したがって、無水エタノール局注後には、腫瘍血管の正常な働きが阻害されており、その後に、薬剤を局注することは、薬剤の全身への移行性を妨げ、薬剤の局所への滞留性を増し、更に全身に対する副作用発現も起こしにくいと判断される。
【００２１】
製剤例１（エトポシド注射剤）
下記液状組成物をバイアルに窒素ガスとともに充填し、１バイアル５ｍＬのエトポシド溶液製剤を得た。
エトポシド１００ｍｇ
ポリソルベート８０４００ｍｇ
ポリエチレングリコール４００３０００ｍｇ
無水エタノール適量
【００２２】
【発明の効果】
本発明は、局所治療可能な前立腺癌に対して飛躍的な腫瘍効果が達成され、更には全身への副作用軽減がより一層期待される有用な治療剤を提供できるというものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】対照群及び各投与群の腫瘍体積の経時変化を図示している。
【符号の説明】生理食塩液１００μＬ局注群（■）、無水エタノール１００μＬ局注群（◆）エトポシド８０μＬ局注群（▲）及び無水エタノール１００μＬ＋エトポシド８０μＬ併用局注群（●）。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a local therapeutic agent for prostate cancer.
[0002]
[Prior art]
Various treatments have been attempted for prostate cancer. The effect of chemotherapy, one of them, is temporary or limited, and the evaluation of radiation therapy is not constant, and complications are frequent. As a local therapy, a non-invasive resection is also performed, and in recent years, gene therapy has been attempted.
Local injection of absolute ethanol has already been applied to some liver tumors and parathyroid tumors, and patients with locally invasive prostate cancer who have had urinary retention have been reported to improve their urination status by injecting absolute ethanol. It has also been reported (see Non-Patent Document 1).
[0003]
In addition, Levy et al. Used a normal dog prostate to transrectally inject absolute ethanol alone or a mixed solution of absolute ethanol and Carmustine, and performed ultrasound imaging and histological examination on day 14 of the injection. (See Non-Patent Document 2). He noted that prostate tissue showed hemorrhage and coagulative necrosis, but there was no difference between the two groups. However, these are all studies on normal canine prostate tissue, and nothing is known about their effects on prostate cancer.
In US Pat. No. 5,162,115, ethanol alone or BCNU dissolved in ethanol is locally injected into a tumor transplanted into the brain of a rat (see Patent Document 1). As a result, although the cure rate was 8% with ethanol alone, which was not significant as compared with the non-treated group, it was shown that the cure rate was improved to 43% by injection into the BCNU station dissolved in ethanol. However, it is also stated that the advantage of using ethanol as a solvent for an anticancer drug is that when the solvent penetrates into a tumor, the anticancer drug permeates together.
[0004]
[Patent Document 1]
US Patent No. 5,162,115 [Non-Patent Document 1]
Hiroyuki Amano et al .: Experience of absolute ethanol infusion therapy for locally invasive prostate cancer, Urological Surgery, 2001, Vol. 14, extra edition, p. 480.
[Non-patent document 2]
Levy DA. et al: Trasectal ultrasound-guided intraprostatic injection of absolute ethanol with and with out carustine, a five-year ed.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
In a new treatment method for prostate cancer, a less invasive treatment method with less burden on the patient is desired.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies and found that as a minimally invasive treatment in the treatment of hormone-resistant prostate cancer, degeneration and embolization of tumor blood vessels was caused by local administration of absolute ethanol, and then anticancer drugs were locally administered. It was found that the effect of the injection significantly improved the therapeutic effect.
That is, the present invention relates to the following (1) to (6).
[0007]
(1) selected from the group consisting of etoposide, camptothecin analogs, doxorubicin analogs, cisplatin analogs, taxane analogs, vinca alkaloid analogs, bleomycin analogs, and fluorouracil analogs for combined use after local injection of ethanol. A local therapeutic agent for prostate cancer, comprising one or more anticancer agents as active ingredients.
(2) The therapeutic agent according to (1), wherein the anticancer agent is etoposide.
(3) The therapeutic agent according to (1), wherein the ethanol is anhydrous ethanol.
(4) The therapeutic agent according to (1), wherein the anticancer agent is locally administered 30 seconds to 10 minutes after the local injection of ethanol.
(5) a group consisting of etoposide, camptothecin analogs, doxorubicin analogs, cisplatin analogs, taxane analogs, vinca alkaloid analogs, bleomycin analogs, and fluorouracil analogs for use after ethanol and ethanol local injection A kit for local treatment of prostate cancer, which comprises one or more anticancer agents selected from the group consisting of:
(6) The kit according to (5), wherein the ethanol is anhydrous ethanol and the anticancer agent is an etoposide preparation.
[0008]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
As anticancer agents used in the present invention, etoposide, irinotecan hydrochloride as a camptothecin, noxitecan hydrochloride, etc., doxorubicin hydrochloride as doxorubicin, epirubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, idarubicin hydrochloride, daunorubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, amrubicin hydrochloride Cisplatin, cisplatin, carboplatin, nedaplatin, etc., taxane analogs such as paclitaxel, docetaxel, vinca alkaloids, vincristine sulfate, vindesine sulfate, pinorelbine tartrate, etc., bleomycins such as bleomycin hydrochloride, 、 promycin sulfate, fluorouracils, etc. , Fluorouracil, gemcitabine hydrochloride, fludarabine phosphate and the like. In the present invention, etoposide is particularly preferred among these anticancer agents.
All of these anticancer agents used in the present invention are commercially available and can be purchased and obtained.
[0009]
In the present invention, ethanol to be locally injected into the tumor is preferably anhydrous ethanol, and the local ethanol can be used as it is.
The amount of anhydrous ethanol to be applied to the tumor is appropriately increased or decreased depending on the size of the tumor, and the amount to be administered is usually in the range of 1 to 50 mL per administration. The administration can be repeated repeatedly as long as no serious side effects occur or the treatment is determined to be effective.
[0010]
In the present invention, it is preferable that the anticancer agent is locally injected after a certain interval after the anhydrous ethanol is locally injected, and the interval is usually about 30 seconds to 30 minutes. By injecting absolute ethanol into the tumor, the tumor tissue was found to undergo degenerative necrosis, and vascular occlusion was caused by aggregation of red blood cells in the tumor blood vessels. Due to this phenomenon of ethanol vaso-occlusion, it has been found that if an anti-cancer drug is locally injected after a certain interval, the anti-cancer drug can be transferred to the whole body and increase local retention in the tumor. That is, the present invention achieves the object reasonably and efficiently in reducing the side effects and increasing the therapeutic effect.
In particular, in the present invention, as shown in the test examples, the combination of anhydrous ethanol and etoposide combined with the ethanol-free group and the etoposide alone group exhibited a growth inhibitory effect that exceeded the expected value in terms of tumor volume increase. And a synergistic effect was obtained. This point is not suggested at all from any of the aforementioned documents.
[0011]
Next, regarding the anticancer agents used in the present invention, etoposide, camptothecins (irinotecan hydrochloride, nogitecan hydrochloride, etc.), doxorubicins (doxorubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, idarubicin hydrochloride, daunorubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, amrubicin hydrochloride, etc.), Cisplatines (cisplatin, carboplatin, nedaplatin, etc.), taxanes (paclitaxel, docetaxel, etc.), vinca alkaloids (vincristine sulfate, vindesine sulfate, pinorelbine tartrate, etc.), bleomycins (bleomycin hydrochloride, ぺ promycin sulfate, etc.), fluorouracils (Fluorouracil, tegafur, gemcitabine hydrochloride, fludarabine phosphate, etc.) are commercially available as injectable or solution preparations, respectively. Bets are possible.
[0012]
Alternatively, an injectable preparation or a solution preparation can be prepared using each of the above active ingredients or a pharmacologically acceptable salt thereof. At the time of formulation, various pharmaceutical additives used for pharmaceuticals, that is, carriers and other auxiliaries, such as stabilizers, preservatives, soothing agents, emulsifiers, and the like can be used as necessary. The content of the active ingredient of the anticancer drug can be varied widely depending on the form of the preparation and the like, and is generally contained at 0.01 to 70% (weight), preferably 0.1 to 50% (weight).
[0013]
The dosage of the active ingredient of the anticancer drug or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the size and symptoms of the tumor. ) Is about 1-500 mg, doxorubicin (doxorubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, idarubicin hydrochloride, daunorubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, amrubicin hydrochloride, etc.) is about 5-500 mg, and cisplatin (cisplatin, carboplatin, nedaplatin, etc.) is about 10 mg. About 1000 mg, taxanes (paclitaxel, docetaxel, etc.) about 5 to 1000 mg, vinca alkaloids (vincristine sulfate, vindesine sulfate, pinorelbine tartrate, etc.) about 5 to 1000 mg, bleomy Emissions such (bleomycin hydrochloride, sulfate Bae puromycin, etc.) 3～800Mg about, and fluorouracil compound (fluorouracil, tegafur, gemcitabine hydrochloride, fludarabine phosphate, etc.) is about 5000 mg.
[0014]
The present invention also includes the form of a kit of ethanol and each of the above-mentioned anticancer agents, which is adapted to the method of treatment according to the present invention. Preferably, a kit form of absolute ethanol and an etoposide preparation is preferred.
[0015]
【Example】
Next, Test Examples and Formulation Examples are shown as Examples of the present invention, but the present invention is not particularly limited thereto.
Test example 1
As a model for evaluating human antitumor effects, there is a system in which a human tumor culture cell line is transplanted subcutaneously into nude mice and treated. Therefore, using this model, we performed a combination treatment of local injection of etoposide, an anticancer drug, after local injection of absolute ethanol into the tumor, and examined the combined effect.
[0016]
(experimental method)
1 × 10 ⁷ human prostate cancer cultured cells PC-3 were implanted subcutaneously in the dorsal part of nude mice (BALB / c-nu, ♂, 10 weeks old), and the tumor mass of PC-3 was about 1. They grew to 5 cm in size. The tumor was cut into approximately 2 mm squares, and subcutaneously implanted into a similar mouse at the age of 10 weeks, and after 3 weeks, the tumor that grew was treated with absolute ethanol and etoposide (20 mg / mL intravenous formulation, solvent: (Including polyethylene glycol 400, Tween 80, etc.) was directly injected using a syringe with a needle. Nude mice were grouped into four groups so that tumor sizes were approximately equal. In the first group, 100 μL of a physiological saline was locally injected as a control group (control group) (n = 7). The second group received 100 μL of absolute ethanol (n = 6), and the third group received 80 μL (1.6 mg) of an intravenous formulation of etoposide (drug concentration: 20 mg / mL) (n = 5). The fourth group was injected with 100 μL of absolute ethanol, and about 1 minute later, with 80 μL of an intravenous formulation of etoposide (n = 4).
Before the injection, 1 day, 4 days, 1 week, 2 weeks and 3 weeks after the injection, the long diameter (L mm) and short diameter (W mm) of the tumor in each group were measured using calipers. tumor volume (mm ³⁾ was calculated by the ^{^{LW 2/2 (mm 3)}} . For some tumors, pathological specimens were prepared for pathological examination.
[0017]
(Experimental result)
Table 1 and FIG. 1 show changes in the average tumor volume of the control group, the group of local injection of absolute ethanol alone, the group of local injection of etoposide alone, and the combined group of local injection of etoposide after local injection of absolute ethanol. Further, the T / C value was determined by dividing the average tumor volume of the administration group by the average tumor volume of the control group, and is shown in Table 1.
[0018]
[Table 1]

[0019]
As shown in Table 1 and FIG. 1, the increase rate of the tumor volume in the control group increased about 4.5-fold in 4 weeks, whereas the increase rate in the absolute ethanol alone group and the etoposide alone administration group was 4 weeks. The increase rate of the tumor volume was about 3 times and about 1.5 times, and a tumor growth inhibitory effect was observed. On the other hand, in the combined group in which etoposide was locally injected after the absolute ethanol was locally injected, the tumor volume was reduced as compared with the initial value, and became about 1/3 times in 4 weeks. It can be seen that the antitumor effect is clearly enhanced as compared with the absolute ethanol alone administration group and the etoposide single administration group.
Assuming that this is a change over time, a statistical analysis using Mixed model analysis (G. Verbeke et al. (Edited by Yutaka Matsuyama et al.): Linear Mixed Model for Medical Statistics-Approach by SAS, Sanentist, 2001) The p value of the group administered with anhydrous ethanol alone and the combination group was less than 0.001, and the p value of the group administered with etoposide alone and the combination group was also less than 0.001, indicating a statistically significant difference between the absolute ethanol alone group and etoposide. A strong tumor shrinkage effect, which cannot be obtained in the single group, was obtained by the combined injection of etoposide after the local injection of absolute ethanol.
[0020]
Furthermore, as shown in Table 1, the tumor growth inhibition rate [(1-T / C) × 100] at week 4 of the control group of the absolute ethanol alone group and the etoposide alone group was 33% and 67%, respectively. When the expected value is calculated by multiplying this, the combined group can obtain a tumor suppression rate of about 78%. However, in the absolute ethanol + etoposide combination group of the present invention, a tumor suppression rate of 92% was actually obtained as compared with the control group, and it is judged that this was exhibited as a synergistic effect.
In addition, pathological examination of the absolute ethanol local injection group immediately after injection (day 0) revealed that the nuclei of tumor cells were concentrated, disappeared, and degenerated, and tissue degeneration and necrosis were present. Hemagglutination in the tumor blood vessels was observed, and vascular occlusion occurred. Therefore, the normal function of the tumor blood vessels is impaired after the administration of anhydrous ethanol locally. Therefore, it is judged that side effects on the whole body hardly occur.
[0021]
Formulation Example 1 (Etoposide injection)
The vial was filled with the following liquid composition together with nitrogen gas to obtain an etoposide solution preparation of 5 mL per vial.
Etoposide 100mg
Polysorbate 80 400mg
Polyethylene glycol 400 3000mg
Absolute absolute ethanol [0022]
【The invention's effect】
An object of the present invention is to provide a useful therapeutic agent that achieves a remarkable tumor effect on prostate cancer that can be treated locally and further reduces systemic side effects.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 illustrates the time course of tumor volume in a control group and each administration group.
[Explanation of symbols] 100 μL local saline injection group (■), 100 μL absolute ethanol injection group (◆) etoposide 80 μL local injection group (▲), and 100 μL absolute ethanol + 80 μL etoposide combined injection group (●).

Claims

One selected from the group consisting of etoposide, camptothecin analog, doxorubicin analog, cisplatin analog, taxane analog, vinca alkaloid analog, bleomycin analog and fluorouracil analog for use after topical ethanol injection A topical therapeutic agent for prostate cancer comprising the above anticancer agent as an active ingredient.

The topical therapeutic agent according to claim 1, wherein the anticancer agent is etoposide.

The topical therapeutic agent according to claim 1, wherein the ethanol is anhydrous ethanol.

The topical therapeutic agent according to claim 1, wherein the anticancer agent is locally administered within 30 seconds to 30 minutes after the local injection of ethanol.

Selected from the group consisting of etoposide, camptothecin analogs, doxorubicin analogs, cisplatin analogs, taxane analogs, vinca alkaloid analogs, bleomycin analogs and fluorouracil analogs for use after ethanol and ethanol local injection. A kit for local treatment of prostate cancer, comprising one or more anticancer agents.

The kit according to claim 5, wherein the ethanol is anhydrous ethanol, and the anticancer agent is an etoposide preparation.