【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アドレナリンα１受容体拮抗作用を有する新たな化合物、その医薬的に許容される塩またはこれらの溶媒和物を有効成分として含有する高血圧治療剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
高血圧は、脳卒中などの脳疾患あるいは心筋梗塞や心不全などの心臓疾患を引き起こす主な原因の１つであることがよく知られている。したがって、各種の高血圧治療剤は、高血圧に伴う不快な症状の改善を目的とするばかりではなく、むしろ、上記の脳・心臓疾患の発症予防を目的として投与されている。高血圧治療剤は、血管拡張剤、利尿剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、アドレナリンα１受容体拮抗剤、アドレナリンβ２受容体拮抗剤、カルシウムチャンネル遮断剤などに分類されるが、いずれの薬剤も長所と短所を併せ持つことから、高血圧を引き起こしている原因、高血圧の程度、併発している疾患、副作用など各種の要因を考慮して選択されている。例えば、副作用に関して言うならば、利尿剤では低カリウム血漿、アンジオテンシン変換酵素阻害剤では空咳、アドレナリンα１受容体拮抗剤では起立性低血圧、アドレナリンβ２受容体拮抗剤では除脈、カルシウムチャンネル遮断剤では頭痛などの副作用を挙げることができる。
【０００３】
ところで、アドレナリンα１受容体拮抗剤は、上記の起立性低血圧を引き起こす可能性があることから、過去にはあまり好まれる高血圧治療剤ではなかったが、最近の臨床研究から、この薬剤は血圧を低下させるだけではなく、コレステロールやトリグリセリドの低下作用、血小板凝集抑制作用、インシュリン抵抗性改善作用などの好ましい作用を併せ持つことが明らかとなり、高血圧治療剤として脚光を浴びつつある。すなわち、コレステロールやトリグリセリドの上昇は、上記の脳・心臓疾患を引き起こす危険因子であり、それぞれ低下させることが好ましい。また、血小板凝集が進み易くなると血栓が生成し易くなり、上記の脳・心臓疾患を引き起こす要因となることから、血小板凝集を抑制することが好ましい。さらに、高血圧治療剤の投与は、インシュリン抵抗性を高めるということが指摘されてきたが、アドレナリンα１受容体拮抗剤はインシュリン抵抗性を低下することから、糖尿病の発症予防という観点からも優れた特性を有する高血圧治療剤であるということができる。このように、アドレナリンα１受容体拮抗剤は、現在では優れた高血圧治療剤として注目されている（例えば、非特許文献１および２参照）。
【０００４】
【非特許文献１】
「臨床と薬物治療」、第１６巻、１９９７年、９５４−９５７頁
【非特許文献２】
「ジャーナル・クリニカル・ファマコロジ−（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．）」、３９巻、１９９９年、８−１６頁
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記の観点から、優れたアドレナリンα１受容体拮抗作用を有する新たな化合物とその作用に基づく新たな高血圧治療剤を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、従来のアドレナリンα１受容体拮抗剤とは異なる新たな化学構造式を有するアドレナリンα１受容体拮抗剤について探索した結果、
一般式（１）
【０００７】
【化２】
【０００８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはアルキル基を表し、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のジアルキルアミノ基および置換基を有していてもよい４〜６員環の環状アミノ基を表し、Ｒ７は、炭素数４〜６の環状アルキル基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｇは置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい５〜６員環の複素環基を表す。］で表される化合物がアドレナリンα１受容体拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成させたのである。
すなわち本願発明は、下記の一般式（１）
【０００９】
【化３】
【００１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはアルキル基を表し、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のジアルキルアミノ基および置換基を有していてもよい４〜６員環の環状アミノ基を表し、Ｒ７は、炭素数４〜６の環状アルキル基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｇは置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい５〜６員環の複素環基を表す。］で表される化合物、その医薬的に許容される塩またはこれらの溶媒和物を含有するアドレナリンα１受容体拮抗剤に関するものである。
また、本発明は、下記の各々に関するものである。すなわち、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子、Ｒ２がメチル基、Ｇは置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい６員環の複素環基である上記の化合物、その医薬的に許容される塩またはこれらの溶媒和物を含有するアドレナリンα１受容体拮抗剤；
Ｇが置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基または置換基を有していてもよいピリミジニル基である上記の化合物、その医薬的に許容される塩またはこれらの溶媒和物を含有するアドレナリンα１受容体拮抗剤；
上記の化合物、その医薬的に許容される塩またはこれらの溶媒和物を有効成分として含有する高血圧治療剤；
上記の化合物、その医薬的に許容される塩またはこれらの溶媒和物を有効成分として含有する腎不全、脳卒中、狭心症、心筋梗塞等の防止剤又は治療剤にも関するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
まず、本発明で用いられる化合物（１）の置換基について、以下に説明する。
【００１２】
ハロゲン原子とは、弗素原子、クロル原子、臭素原子および沃素原子を意味する。
【００１３】
アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基を有するアルコキシ基を意味し、具体例としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基等を挙げることができる。
【００１４】
アルキル基とは、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、スルフヒドリル基およびアルキルチオ基から選ばれる１または複数個の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基、あるいはそれらのアルキル基に炭素数３〜６の環状のアルキル基が１個置換したアルキル基を意味し、具体例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第三級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、クロロエチル基、ブロモエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、アミノメチル基、アミノエチル基、メチルアミノメチル基、メチルアミノエチル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、スルフヒドリルメチル基、メチルチオメチル基等を挙げることができる。
【００１５】
アルキルアミノ基とは、１または２個の上記のアルキル基で置換されたアミノ基を意味し、具体例としてはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、第三級ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基、フルオロメチルアミノ基、クロロメチルアミノ基、ブロモメチルアミノ基、トリフルオロメチルアミノ基、フルオロエチルアミノ基、クロロエチルアミノ基、ブロモエチルアミノ基、ヒドロキシメチルアミノ基、ヒドロキシエチルアミノ基、ヒドロキシプロピルアミノ基、アミノエチルアミノ基、メチルアミノエチルアミノ基、ジメチルアミノエチルアミノ基、メトキシメチルアミノ基、メトキシエチルアミノ基、エトキシメチルアミノ基、メトキシエチルアミノ基、メチルチオメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基等を挙げることができる。
【００１６】
置換基を有していてもよいフェニル基とは、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基１ないし２個で置換されたアミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状または環状のアルコキシ基、スルフヒドリル基および炭素数１〜６の直鎖状、分枝状または環状のアルキルチオ基から選ばれる１または複数個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を意味し、具体例としてはフェニル基の他に、メチルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メトキシフェニル基、アミノフェニル基、ヒドロキシフェニル基、メチルチオフェニル基、メチルアミノフェニル基、ジメチルアミノフェニル基、シアノフェニル基等のモノ置換フェニル基、およびシアノ−フルオロフェニル基、シアノ−クロロフェニル基、メトキシ−シアノフェニル基、ジメトキシフェニル基、ジメチルフェニル基、メチル−フルオロフェニル基、メチル−クロロフェニル基、ジフルオロフェニル基、ジクロロフェニル基、メトキシ−フルオロフェニル基、メチル−メトキシフェニル基等のジ置換フェニル基を代表的なものとして挙げることができる。
【００１７】
炭素数１〜６のジアルキルアミノ基とは、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、メチル−エチルアミノ基、メチル−プロピルアミノ基等を挙げることができる。
【００１８】
置換基を有していてもよい４〜６員環の環状アミノ基とは、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基およびそれらに水酸基、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる１もしくは２個の置換基が置換した基を意味し、具体例としてはアゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基の他に、３−ヒドロキシアゼチジノ基、３−メチルアゼチジノ基、３−メトキシゼチジノ基、３−ヒドロキシピロリジノ基、３−メチルピロリジノ基、３−メトキシピロリジノ基、２−メチルピペリジノ基、３−メチルピペリジノ基、４−メチルピペリジノ基、２−メチルモルホリノ基、３−メチルモルホリノ基等を挙げることができる。
【００１９】
炭素数４〜６の環状アルキル基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基等を挙げることができる。
【００２０】
置換基を有していてもよい５〜６員環の複素環基とは、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基１ないし２個で置換されたアミノ基、ヒドロキシ基、および炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されていてもよいチエニル基、フリール基、ピロリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基およびピリミジニル基を意味し、具体例としてはチエニル基、フリール基、ピロリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基の他に、メチルチエニル基、エチルチエニル基、フルオロチエニル基、クロロチエニル基、メトキシチエニル基、メチルフリール基、エチルフリール基、フルオロフリール基、クロロフリール基、メチルピロリル基、エチルピロリル基、フルオロピロリル基、クロロピロリル基、トリフルオメチルピロリル基、メチルチアゾリル基、エチルチアゾリル基、フルオロチアゾリル基、クロロチアゾリル基、メトキシチアゾリル基、メチルイミダゾリル基、エチルイミダゾリル基、フルオロイミダゾリル基、クロロイミダゾリル基、メトキシイミダゾリル基、メチルイミダゾリル基、エチルイミダゾリル基、フルオロイミダゾリル基、クロロイミダゾリル基、トリフルオメチルイミダゾリル基、メトキシイミダゾリル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、イソプロピルピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、ヒドロキシピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、アミノピリジル基、メチルアミノピリジル基、エチルアミノピリジル基、プロピルアミノピリジル基、イソプロピルアミノピリジル基、シクロプロピルアミノピリジル基、ジメチルアミノピリジル基、ジエチルアミノピリジル基等のモノ置換ピリジル基、メチルピリミジニル基、エチルピリミジニル基、プロピルピリミジニル基、イソプロピルピリミジニル基、フルオロピリミジニル基、クロロピリミジニル基、ブロモピリミジニル基、ヒドロキシピリミジニル基、メトキシピリミジニル基、エトキシピリミジニル基、アミノピリミジニル基、メチルアミノピリミジニル基、エチルアミノピリミジニル基、プロピルアミノピリミジニル基、ジメチルアミノピリミジニル基、ジエチルアミノピリミジニル基等のモノ置換ピリミジニル基を挙げることができる。
【００２１】
以下に、Ｒ１〜Ｒ７およびＧについて述べる。
【００２２】
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはアルキル基を意味するが、水素原子またはアルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。なお、アルキル基としては、メチル基、エチル基およびイソプロピル基が好ましく、メチル基およびエチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００２３】
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはアルキル基を意味するが、水素原子またはアルキル基が好ましく、アルキル基がより好ましい。アルキル基としては、メチル基、エチル基およびイソプロピル基が好ましく、メチル基およびエチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００２４】
Ｒ３およびＲ４は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはアルキル基を意味するが、水素原子またはアルキル基が好ましい。Ｒ３およびＲ４の両方がアルキル基である場合、Ｒ３およびＲ４のいずれか１つがアルキル基である場合、Ｒ３およびＲ４の両方が水素原子である場合を比較すると、Ｒ３およびＲ４の両方が水素原子である場合が最も好ましい。なお、アルキル基としては、メチル基、エチル基およびイソプロピル基が好ましく、メチル基およびエチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００２５】
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはアルキル基を意味するが、水素原子またはアルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
【００２６】
Ｒ６は水素原子、弗素原子、クロル原子、臭素原子、沃素原子、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、メチル−エチルアミノ基、メチル−プロピルアミノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、３−ヒドロキシアゼチジノ基、３−メチルアゼチジノ基、３−メトキシゼチジノ基、３−ヒドロキシピロリジノ基、３−メチルピロリジノ基、３−メトキシピロリジノ基、２−メチルピペリジノ基、３−メチルピペリジノ基、４−メチルピペリジノ基、２−メチルモルホリノ基、３−メチルモルホリノ基等の置換基を意味するが、水素原子、弗素原子、クロル原子、臭素原子、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、４−メチルピペリジノ基が好ましく、水素原子、弗素原子、クロル原子、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基がより好ましく、クロル原子、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基が特に好ましい。
【００２７】
Ｒ７はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、クロロエチル基、ブロモエチル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基等のアルキル基を意味するが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、フルオロエチル基、クロロエチル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、フルオロエチル基、クロロエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基がより好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基が特に好ましい。
【００２８】
Ｇは、各々独立に置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい５〜６員環の複素環基であるが、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい６員環の複素環基が好ましい。置換基を有していてもよいフェニル基としては、フェニル基の他に、メチルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メトキシフェニル基、アミノフェニル基、ヒドロキシフェニル基、メチルチオフェニル基、メチルアミノフェニル基、ジメチルアミノフェニル基、シアノフェニル基等のモノ置換フェニル基、シアノ−フルオロフェニル基、シアノ−クロロフェニル基、メトキシ−シアノフェニル基、ジメトキシフェニル基、ジメチルフェニル基、メチル−フルオロフェニル基、メチル−クロロフェニル基、ジフルオロフェニル基、ジクロロフェニル基、メトキシ−フルオロフェニル基、メチル−メトキシフェニル基等のジ置換フェニル基のいずれも好ましい。なお、これらのモノ置換フェニル基における置換位置は、２位または３位が好ましい。また、ジ置換フェニル基においては、３，５−ジ置換が好ましい。
【００２９】
置換基を有していてもよい５〜６員環の複素環基としては、チエニル基、フリール基、ピロリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、イソプロピルピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、ヒドロキシピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、アミノピリジル基、メチルアミノピリジル基、エチルアミノピリジル基、プロピルアミノピリジル基、イソプロピルアミノピリジル基、シクロプロピルアミノピリジル基、ジメチルアミノピリジル基、ジエチルアミノピリジル基、メチルピリミジニル基、エチルピリミジニル基、プロピルピリミジニル基、イソプロピルピリミジニル基、フルオロピリミジニル基、クロロピリミジニル基、ブロモピリミジニル基、ヒドロキシピリミジニル基、メトキシピリミジニル基、エトキシピリミジニル基、アミノピリミジニル基、メチルアミノピリミジニル基、エチルアミノピリミジニル基、プロピルアミノピリミジニル基、ジメチルアミノピリミジニル基、ジエチルアミノピリミジニル基等を好ましいものとして挙げることができるが、ピリジル基、ピリミジニル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、アミノピリジル基、メチルアミノピリジル基、エチルアミノピリジル基、ジメチルアミノピリジル基、ジエチルアミノピリジル基、メチルピリミジニル基、エチルピリミジニル基、フルオロピリミジニル基、クロロピリミジニル基、ブロモピリミジニル基、メトキシピリミジニル基、エトキシピリミジニル基、アミノピリミジニル基、メチルアミノピリミジニル基、エチルアミノピリミジニル基、ジメチルアミノピリミジニル基、ジエチルアミノピリミジニル基がより好ましく、ピリジル基、ピリミジニル基、メチルピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、アミノピリジル基、メチルアミノピリジル基、ジメチルアミノピリジル基、メチルピリミジニル基、エチルピリミジニル基、フルオロピリミジニル基、クロロピリミジニル基、メトキシピリミジニル基、エトキシピリミジニル基、アミノピリミジニル基、メチルアミノピリミジニル基、ジメチルアミノピリミジニル基、ジエチルアミノピリミジニル基が特に好ましい。
【００３０】
なお、これらのモノ置換ピリジル基における置換位置は、３位が好ましく、モノ置換ピリミジニル基における置換位置は、４位が好ましく、ジ置換ピリミジニル基における置換位置は、４，６位が好ましい。
【００３１】
以下に、本発明中の化合物の製造法について述べる。
化合物（１）は、コンビナトリアルケミストリーとして知られている固相合成法を用いて製造することができる。例えば、下記の経路で化合物（１）
に相当する一連の誘導体を一挙に製造することができる。
【００３２】
【化４】
【００３３】
［式中、ＰＭはポリマー残基を示し、Ｒ６１およびＲ６２は各々独立に水素原子またはアルキル基を示し、ＺはＣＨ２、ＮＲ６３（Ｒ６３は水素原子または炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基を示す。）またはＯを示し、ｎは０〜２の整数を示す。］
【００３４】
すなわち、本法は、ＡｒｇｏＧｅｌ−Ｗａｎｇ−Ｃｌとして市販（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）されている固相合成用の樹脂（２）に各種のアミンを置換させた後、得られたアミノ基を有する樹脂（３）にジクロロピリミジン誘導体（４）を反応させて、ＡｒｇｏＧｅｌ−Ｗａｎｇ樹脂残基（上記反応式中のＰＭ）を有するクロロピリミジン誘導体（５）を得る。クロロピリミジン誘導体（５）は、アミン類と反応させることにより化合物（６）に変換され、さらにアミン類で処理することにより化合物（７）に導くことができる。得られた化合物（７）は、トリフルオロ酢酸で処理することにより、ＡｒｇｏＧｅｌ−Ｗａｎｇ樹脂残基を切り離すことができ、樹脂を濾去することにより、化合物（１）を得ることができる。これらの一連の反応は、一般に固相合成で使用される溶媒や反応条件を用いることにより達成できる。また、ここで使用したＡｒｇｏＧｅｌ−Ｗａｎｇ−Ｃｌ以外にも、化合物（１）の製造に使用できる固相合成用の樹脂は数多く知られているので、それらを用いてもよい。
【００３５】
また、化合物（６）をトリフルオロ酢酸で処理すれば、化合物（１）のピリミジン環４位が塩素原子である化合物（１）を得ることができる。
【００３６】
なお、上記の製造工程で用いたクロロピリミジン誘導体（４）は、下記の方法で製造することができる。
【００３７】
【化５】
【００３８】
本発明の化合物（１）には、シス／トランスの幾何異性体、光学異性体及びジアステレオマーが存在し得る。また、化合物（１）は、塩としても存在し得、医薬的に許容し得る塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩および硫酸塩等の鉱酸塩類、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩類、並びに酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩およびマンデル酸塩等の有機カルボン酸塩類等を挙げることができる。また、化合物（１）及びその塩は、溶媒和物となっていてもよく、溶媒としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等を挙げることができる。水和物には、再結晶溶媒等として使用した水を由来とするものばかりではなく、空気中の水を吸収して水和物を形成したものも含まれる。
【００３９】
本発明の化合物（１）は、強力なアドレナリンα１受容体拮抗作用を有することから、ヒトを含む哺乳類の高血圧の治療剤及び高血圧を危険因子とする腎不全、脳卒中、狭心症、心筋梗塞等の防止剤又は治療剤として有用である。
【００４０】
本発明中の化合物（１）を製剤とする場合には、製剤の形態として錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤又は散剤が挙げられるが、カプセル剤及び錠剤が最も好ましい。製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えればよい。製剤添加物としては、滑沢剤、崩壊剤、賦形剤、結合剤等を挙げることができる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、硬化油等を挙げることができる。
崩壊剤としては、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、トラガント末、クロスポピドン、カンテン末、ベントナイト等を挙げることができる。
賦形剤としては、デンプン、結晶セルロース、糖アルコール（例えば、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール）、乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、乳酸カルシウム等を挙げることができる。
結合剤としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルホリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、プルラン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
【００４１】
また、投与量については、１ｍｇ〜１５００ｍｇ／人／日が好ましく、特に５ｍｇ〜３００ｍｇ／人／日が好ましい。この投与量は、１日１回でもよく、２〜３回に分けてもよい。
【００４２】
【実施例】
次に、実施例および試験例を挙げて本発明を説明するが本発明はこれに限定されるものではない。以下に、本発明中の化合物（１）の製造方法とアドレナリンα１受容体拮抗作用について具体的に示す。
【００４３】
［実施例１］イソブチル−（２−｛５−メチル−４−［３−（４−フェニルピペラチン−１−イル）プロペニル］ピラゾール−１−イル｝−６−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミン
【００４４】
【化６】
【００４５】
１）１−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸 エチル（９）
【００４６】
【化７】
【００４７】
市販の４，６−ジクロロ−２−メチルチオピリミジン（８）（７．３１ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム５０ｍＬに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（純度７０〜７５％，１８．５ｇ）を３０分かけて加えた。反応液に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍＬを加えた後、クロロホルム２００ｍＬにて３回抽出した。有機層を合わせ、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬ、飽和食塩水２００ｍＬの順に洗浄した。得られた溶液を硫酸マグネシウムで脱水した後、濾過し、溶媒を留去した。得られた成績体をテトラヒドロフランに溶解し、氷浴にて冷却しながらヒドラジン１水和物１．８ｍＬを加えた。反応液に酢酸エチル２００ｍＬを加えた後、水洗し、得られた溶液を乾燥、濃縮した。得られた残渣にエタノール１５０ｍＬを加えて懸濁し、２−（２−エトキシメチレン）アセト酢酸 エチル（６．９８ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分室温で攪拌し、さらに６時間加熱還流した。反応液を酢酸 エチル４００ｍＬで希釈後、３００ｍＬで２回水洗し、有機層を脱水後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）に付し、標記化合物（９）（６．２１ｇ，収率５５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０２（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋
２）（１−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）−５−メチルピラゾール−４−イル）メタノール（１０）
【００４８】
【化８】
【００４９】
化合物（９）（１．５１ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、ドライアイス−アセトン浴にて−７８℃に冷却下に、０．９５ｍｏｌ／Ｌ水素化ジイソブチルアルミニウムヘキサン溶液２１ｍＬを加えた。反応液にメタノール２．１ｍＬ加えた後、０℃まで昇温し、０．５Ｎ塩酸を２００ｍＬ加えて３０分室温攪拌した。この混合物にジクロロメタン１５０ｍＬを加えて抽出し、水層からさらにジクロロメタン５０ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水５０ｍＬで２回洗浄した。得られた有機層を乾燥し、濃縮することにより標記化合物（１０）（１．１５ｇ）を得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７１（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５０】
３）１−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）−５−メチルピラゾール−４−カルバルデヒド（１１）
【００５１】
【化９】
【００５２】
化合物（１０）（１．１５ｇ）を１，４−ジオキサンに溶解し、二酸化マンガン（純度８５％、２．２７ｇ）を加え、５０℃にて１．５時間攪拌した。さらに二酸化マンガン（１．１３ｇ）を加え、２．５時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製して標記化合物（１１）（６３５．８ｍｇ、収率４９．３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０３（ｓ，３Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５３】
４）１−（１−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）−５−メチルピラゾール−４−イル）−２−プロペン−１−オール（１２）
【００５４】
【化１０】
【００５５】
化合物（１１）（１５２．８ｍｇ，５９．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６ｍＬに溶解した後、ドライアイス−アセトン浴にて−７８℃に冷却下に０．９５ｍｏｌ／Ｌビニルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン溶液０．９４ｍＬを加えた。同温にて３０分攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍＬを加え、室温まで昇温した。この混合物に酢酸エチル５０ｍＬを加えて抽出し、抽出液を飽和食塩水５０ｍＬにて洗浄した。得られた有機層を乾燥、濃縮することにより標記化合物（１２）（１１８．４ｍｇ）を得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７０（ｓ，３Ｈ），５．２−５．４（ｍ，３Ｈ），６．０４−６．１６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）
【００５６】
５）酢酸 １−（１−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）−５−メチルピラゾール−４−イル）−２−プロペン−１−イル（４）
【００５７】
【化１１】
【００５８】
化合物（１２）（１１８．４ｍｇ）をピリジン２ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５．１ｍｇ）を加え、０℃にて冷却下に塩化アセチル６６ｍＬを加えた。反応液を酢酸エチル１００ｍＬで希釈後、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）の順に洗浄し、有機層を乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶媒：ヘキサン／酢酸 エチル＝５：２）で精製して標記化合物（４）（７４．４ｍｇ、収率５４．７％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０９（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），５．２７−５．３４（ｍ，２Ｈ），５．９７−６．０９（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．３１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５９】
６）化合物（３）
【００６０】
【化１２】
【００６１】
ＡｒｇｏＧｅｌ−Ｗａｎｇ−Ｃｌ（２）（４０ｍｇ，０３９ｍｍｏｌ／ｇ）をイソブチルアミンの１ｍｏｌ／Ｌ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液２ｍＬに懸濁し、室温にて１０時間振とうした。反応液を濾過後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４×２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４×２ｍＬ）、Ｎ−メチルピロリドン（４×２ｍＬ）にて洗浄し、化合物（３）を得た。
【００６２】
７）化合物（５）
【００６３】
【化１３】
【００６４】
化合物（３）に、化合物（４）の１４６ｍｍｏｌ／Ｌ−Ｎ−メチルピロリドン溶液５００μＬとジイソプロピルエチルアミン１２．７μＬを加え、６０℃にて１２時間振とうした。反応液を濾過後、Ｎ−メチルピロリドン（４×２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４×２ｍＬ）にて洗浄し、化合物（５）を得た。
【００６５】
８）化合物（６）
【００６６】
【化１４】
【００６７】
化合物（５）に、テトラヒドロフラン２００μＬ、１−フェニルピペラジンの１５０ｍｍｏｌ／Ｌ−テトラヒドロフラン溶液５００μＬおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）の１０ｍｍｏｌ／Ｌ−テトラヒドロフラン溶液３００μＬを加え、室温にて４時間振とうした。反応液を濾過後、テトラヒドロフラン（４×２ｍＬ）、ジメチルジチオカルバミン酸ナトリウムの５％ＤＭＦ溶液（４×２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２×２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４×２ｍＬ）、ジクロロメタン（２×２ｍＬ）にて洗浄し、化合物（６）を得た。
【００６８】
９）化合物（７）
【００６９】
【化１５】
【００７０】
化合物（６）に、ピペリジンの１．０ｍｏｌ／Ｌエタノール溶液２ｍＬを加え、４８時間加熱還流した。反応液を濾過後、ＤＭＦ（４×２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４×２ｍＬ）、ジクロロメタン（２×２ｍＬ）にて洗浄し、化合物（７）を得た。
【００７１】
１０）化合物（１）
【００７２】
【化１６】
【００７３】
化合物（７）にトリフルオロ酢酸１．５ｍＬを加え、２時間加熱還流した。室温まで放冷した後反応液を濾過し、溶液を回収した。樹脂をジクロロメタン（２×２ｍＬ）で洗浄し、洗液を切り出し溶液とあわせて濃縮して、化合物（１）を得た（１２．６ｍｇ、モノトリフルオロ酢酸塩としての理論収量：９．８ｍｇ、ＨＰＬＣ（ＵＶ：２５４ｎｍ）による検出でのピーク面積：９１％）。
【００７４】
［実施例２〜９］実施例１と同様にして、実施例２〜９の化合物を得た。
【００７５】
【化１７】
【００７６】
【表１】
【００７７】
［実施例１０〜１７］同様にして、実施例１０〜１７の化合物を得た。
【００７８】
【化１８】
【００７９】
【表２】
【００８０】
［実施例１８〜２５］同様にして、実施例１８〜２５の化合物を得た。
【００８１】
【化１９】
【００８２】
【表３】
【００８３】
［実施例２６〜３３］同様にして、実施例２６〜３３の化合物を得た。
【００８４】
【化２０】
【００８５】
【表４】
【００８６】
［実施例３４〜４１］同様にして、実施例３４〜４１の化合物を得た。
【００８７】
【化２１】
【００８８】
【表５】
【００８９】
［実施例４２〜４９］同様にして、実施例４２〜４９の化合物を得た。
【００９０】
【化２２】
【００９１】
【表６】
【００９２】
［実施例５０〜５７］同様にして、実施例５０〜５７の化合物を得た。
【００９３】
【化２３】
【００９４】
【表７】
【００９５】
［実施例５８〜６５］同様にして、実施例５８〜６５の化合物を得た。
【００９６】
【化２４】
【００９７】
【表８】
【００９８】
［実施例６６〜７３］同様にして、実施例６６〜７３の化合物を得た。
【００９９】
【化２５】
【０１００】
【表９】
【０１０１】
［実施例７４〜８１］同様にして、実施例７４〜８１の化合物を得た。
【０１０２】
【化２６】
【０１０３】
【表１０】
【０１０４】
［実施例８２〜８９］同様にして、実施例８２〜８９の化合物を得た。
【０１０５】
【化２７】
【０１０６】
【表１１】
【０１０７】
［実施例９０〜９７］同様にして、実施例９０〜９７の化合物を得た。
【０１０８】
【化２８】
【０１０９】
【表１２】
【０１１０】
［実施例９８〜１０５］同様にして、実施例９８〜１０５の化合物を得た。
【０１１１】
【化２９】
【０１１２】
【表１３】
【０１１３】
［実施例１０６〜１１３］同様にして、実施例１０６〜１１３の化合物を得た。
【０１１４】
【化３０】
【０１１５】
【表１４】
【０１１６】
［実施例１１４〜１２１］同様にして、実施例１１４〜１２１の化合物を得た。
【０１１７】
【化３１】
【０１１８】
【表１５】
【０１１９】
［実施例１２２〜１２９］同様にして、実施例１２２〜１２９の化合物を得た。
【０１２０】
【化３２】
【０１２１】
【表１６】
【０１２２】
［実施例１３０〜１３７］同様にして、実施例１３０〜１３７の化合物を得た。
【０１２３】
【化３３】
【０１２４】
【表１７】
【０１２５】
［実施例１３８〜１４５］同様にして、実施例１３８〜１４５の化合物を得た。
【０１２６】
【化３４】
【０１２７】
【表１８】
【０１２８】
［実施例１４６〜１５３］同様にして、実施例１４６〜１５３の化合物を得た。
【０１２９】
【化３５】
【０１３０】
【表１９】
【０１３１】
［実施例１５４〜１６１］同様にして、実施例１５４〜１６１の化合物を得た。
【０１３２】
【化３６】
【０１３３】
【表２０】
【０１３４】
［試験例］アドレナリンα１受容体結合試験
１）アドレナリンα１受容体の調製
ラットを断頭放血致死させ大脳皮質を摘出後、５０ｍＭトリス・ＨＣｌバッファ（ｐＨ７．４）でホモジナイズし、４℃、５０，０００×ｇで２０分間遠心分離した。さらに、同一遠心条件で１回洗浄し、得られた粗膜画分を使用時まで−８０℃で保存した。
２）アドレナリンα１受容体結合試験
５０ｍＭトリス・ＨＣｌバッファ（ｐＨ７．４）０．３ｍＬ、被検薬物溶液０．１ｍＬ、トレーサー１２５Ｉ−２−［β−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノメチル］テトラロン（１２５Ｉ−ＨＥＡＴ）０．１ｍＬおよびアドレナリンα１受容体０．５ｍＬを加え、合計１ｍＬとしてインキュベートした後、反応液を吸引ろ過した（ろ紙：Ｗａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ）。ろ紙（トレーサー・受容体結合体：総重量）をγ−ウェルカウンター（ＣＯＢＡ，Ｐａｃｋａｒｄ）で放射能を測定した。非特異的結合量は大過剰の薬物を加え、同様に行うことによって求め、特異的結合量は総結合量より非特異的結合量を差し引いたものとし、特異的結合率は特異的結合量と加えたトレーサーの比で求めた。
３）データ処理
用量反応曲線は、薬物存在下での特異的結合放射能（Ｂ−Ｎ）と非薬物存在下での特異的結合放射能（Ｂｏ−Ｎ）との比（Ｂ−Ｎ／Ｂｏ−Ｎ）をｌｏｇｉｔ変換した後、標準溶液濃度の常用対数値に対してプロットする。ｌｏｇｉｔ−ｌｏｇモデルに当てはめ作成した。標準曲線の回帰は、ｌｏｇｉｔ−ｌｏｇ多項式（Ｙ＝ΣＣｉＸｉ、ただし、ｉ＝０〜ｎ、１＜＝ｎ＜＝３、Ｙ＝ｌｏｇｉｔ ｙ＝ｌｎ（ｙ／１−ｙ）、ｙ＝（Ｂ−Ｎ／Ｂｏ−Ｎ）、Ｘ＝ｌｏｇ ｘ（ただし、ｘは標準溶液濃度））を用いた。得られた回帰式よりＩＣ５０値を算出した。
４）結果
下表に代表的な化合物のアドレナリンα１受容体結合活性を示す。
【０１３５】
【表２１】
【０１３６】
【発明の効果】
本発明に係る化合物は、優れたアドレナリンα１受容体拮抗作用と高い安全性を有する新たな化合物であり、新たな高血圧治療剤として有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to adrenaline α1The present invention relates to a therapeutic agent for hypertension containing a novel compound having a receptor antagonism, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
It is well known that hypertension is one of the main causes of brain diseases such as stroke or heart diseases such as myocardial infarction and heart failure. Therefore, various therapeutic agents for hypertension are administered not only for the purpose of ameliorating unpleasant symptoms associated with hypertension, but also for the purpose of preventing the above-mentioned brain and heart diseases. Antihypertensives include vasodilators, diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, adrenaline α1Receptor antagonist, adrenaline beta2Classified into receptor antagonists, calcium channel blockers, etc.Each drug has both advantages and disadvantages, so various factors such as the cause of hypertension, the degree of hypertension, concurrent diseases, side effects, etc. It is selected in consideration of. For example, in terms of side effects, diuretics have low potassium plasma, angiotensin converting enzyme inhibitors have dry cough, and adrenaline α.1Orthostatic hypotension, adrenaline beta2Receptor antagonists can cause side effects such as anticardia, and calcium channel blockers can cause side effects such as headache.
[0003]
By the way, adrenaline α1Receptor antagonists have not been a popular antihypertensive agent in the past because they may cause the above-mentioned orthostatic hypotension, but recent clinical studies have shown that this drug can only reduce blood pressure. In addition, it has been revealed that they have favorable actions such as a cholesterol and triglyceride lowering action, a platelet aggregation suppressing action, and an insulin resistance improving action, and are being spotlighted as therapeutic agents for hypertension. That is, an increase in cholesterol or triglyceride is a risk factor for causing the above-mentioned brain / heart disease, and it is preferable to decrease each of them. In addition, when platelet aggregation proceeds easily, a thrombus is likely to be formed, which causes the above-mentioned brain / heart disease. Therefore, it is preferable to suppress platelet aggregation. Furthermore, it has been pointed out that administration of a therapeutic agent for hypertension increases insulin resistance.1Since the receptor antagonist reduces insulin resistance, it can be said that the receptor antagonist is a therapeutic agent for hypertension having excellent characteristics also from the viewpoint of preventing the onset of diabetes. Thus, adrenaline α1Receptor antagonists are currently attracting attention as excellent therapeutic agents for hypertension (see, for example, Non-Patent Documents 1 and 2).
[0004]
[Non-patent document 1]
"Clinic and Pharmaceutical Therapy", Vol. 16, 1997, pp. 954-957.
[Non-patent document 2]
"Journal Clinical Pharmacol. (J. Clin. Pharmcol.)", 39, 1999, pp. 8-16.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
The object of the present invention is to provide an excellent adrenaline α1It is an object of the present invention to provide a new compound having a receptor antagonistic action and a new therapeutic agent for hypertension based on the action.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have developed a conventional adrenaline α1Adrenaline α with new chemical formula different from receptor antagonist1As a result of searching for receptor antagonists,
General formula (1)
[0007]
Embedded image
[0008]
[Wherein, R1, R2, R3, R4And R5Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an alkyl group;6Represents a hydrogen atom, a halogen atom, a dialkylamino group having 1 to 6 carbon atoms and a 4- to 6-membered cyclic amino group which may have a substituent,7Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by a cyclic alkyl group having 4 to 6 carbon atoms, and G represents a phenyl group which may have a substituent or a group having a substituent. Represents a 5- to 6-membered heterocyclic group. Is a compound represented by adrenaline α1They have found that they have receptor antagonism, and have completed the present invention.
That is, the present invention provides the following general formula (1)
[0009]
Embedded image
[0010]
[Wherein, R1, R2, R3, R4And R5Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an alkyl group;6Represents a hydrogen atom, a halogen atom, a dialkylamino group having 1 to 6 carbon atoms and a 4- to 6-membered cyclic amino group which may have a substituent,7Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by a cyclic alkyl group having 4 to 6 carbon atoms, and G represents a phenyl group which may have a substituent or a group having a substituent. Represents a 5- to 6-membered heterocyclic group. And a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an adrenaline α-containing solvate thereof.1It relates to a receptor antagonist.
Further, the present invention relates to each of the following. That is,
R1, R3, R4And R5Is a hydrogen atom, R2Is a methyl group, G is a phenyl group which may have a substituent or a 6-membered heterocyclic group which may have a substituent, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Adrenaline α containing a solvate of1Receptor antagonists;
The above compound, wherein G is an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted pyridyl group or an optionally substituted pyrimidinyl group, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Adrenaline α containing salts or solvates of these1Receptor antagonists;
An antihypertensive agent comprising the above compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient;
The present invention also relates to a preventive or therapeutic agent for renal failure, stroke, angina pectoris, myocardial infarction, etc., containing the above compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
[0011]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
First, the substituent of the compound (1) used in the present invention will be described below.
[0012]
The halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
[0013]
The alkoxy group means an alkoxy group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, and a cyclopropyl group. Oxy groups, cyclopentyloxy groups and the like can be mentioned.
[0014]
An alkyl group is a straight-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents selected from halogen atoms, amino groups, alkylamino groups, hydroxy groups, alkoxy groups, sulfhydryl groups and alkylthio groups. A chain, branched, or cyclic alkyl group, or an alkyl group in which one alkyl group having 3 to 6 carbon atoms is substituted on the alkyl group, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. Group, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl Group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, fluoromethyl group, Methyl group, bromomethyl group, trifluoromethyl group, fluoroethyl group, chloroethyl group, bromoethyl group, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, hydroxypropyl group, aminomethyl group, aminoethyl group, methylaminomethyl group, methylaminoethyl group Dimethylaminomethyl group, dimethylaminoethyl group, methoxymethyl group, methoxyethyl group, ethoxymethyl group, methoxyethyl group, sulfhydrylmethyl group, methylthiomethyl group and the like.
[0015]
The alkylamino group means an amino group substituted with one or two of the above alkyl groups, and specific examples include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, and an isobutyl group. Amino group, tertiary butylamino group, pentylamino group, hexylamino group, cyclopropylamino group, cyclobutylamino group, cyclopentylamino group, cyclohexylamino group, cyclopropylmethylamino group, cyclobutylmethylamino group, cyclopentylmethyl Amino group, cyclohexylmethylamino group, fluoromethylamino group, chloromethylamino group, bromomethylamino group, trifluoromethylamino group, fluoroethylamino group, chloroethylamino group, bromoethylamino group, hydroxymethylamino group, Roxyethylamino, hydroxypropylamino, aminoethylamino, methylaminoethylamino, dimethylaminoethylamino, methoxymethylamino, methoxyethylamino, ethoxymethylamino, methoxyethylamino, methylthiomethylamino Groups, dimethylamino group, diethylamino group, diisopropylamino group, methylethylamino group and the like.
[0016]
The optionally substituted phenyl group includes a halogen atom, an amino group, an amino group substituted with one or two linear, branched or cyclic alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, cyano, Group, hydroxy group, C1-C6 linear, branched or cyclic alkoxy group, sulfhydryl group and C1-C6 linear, branched or cyclic alkylthio group or It means a phenyl group which may be substituted with a plurality of substituents. Specific examples include a phenyl group, a methylphenyl group, a fluorophenyl group, a chlorophenyl group, a methoxyphenyl group, an aminophenyl group, and a hydroxyphenyl group. Mono-substituted phenyl groups such as methylthiophenyl group, methylaminophenyl group, dimethylaminophenyl group, cyanophenyl group, and cyano-fluorophenyl Group, cyano-chlorophenyl group, methoxy-cyanophenyl group, dimethoxyphenyl group, dimethylphenyl group, methyl-fluorophenyl group, methyl-chlorophenyl group, difluorophenyl group, dichlorophenyl group, methoxy-fluorophenyl group, methyl-methoxyphenyl group And the like. Representative examples thereof include disubstituted phenyl groups.
[0017]
The dialkylamino group having 1 to 6 carbon atoms includes a dimethylamino group, a diethylamino group, a dipropylamino group, a dibutylamino group, a dipentylamino group, a dihexylamino group, a methyl-ethylamino group, a methyl-propylamino group, and the like. be able to.
[0018]
The 4- to 6-membered cyclic amino group which may have a substituent is an azetidino group, a pyrrolidino group, a piperidino group, a piperazino group, a morpholino group, and one or more selected from a hydroxyl group, an alkyl group, and an alkoxy group. It means a group in which two substituents are substituted. Specific examples thereof include an azetidino group, a pyrrolidino group, a piperidino group, a piperazino group, a morpholino group, a 3-hydroxyazetidino group, a 3-methylazetidino group, and a 3-methoxyzetidino group. Group, 3-hydroxypyrrolidino group, 3-methylpyrrolidino group, 3-methoxypyrrolidino group, 2-methylpiperidino group, 3-methylpiperidino group, 4-methylpiperidino group, 2-methylmorpholino group, 3-methylmorpholino group, etc. Can be mentioned.
[0019]
An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by a cyclic alkyl group having 4 to 6 carbon atoms means a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a pentyl group, a hexyl group , Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylethyl, etc. Can be mentioned.
[0020]
The 5- or 6-membered heterocyclic group which may have a substituent includes a halogen atom, an amino group, a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a carbon atom having 1 to 6 carbon atoms. An amino group, a hydroxy group, and a thienyl group, a freel group, which may be substituted with one or two linear, branched or cyclic alkyl groups having 1 to 2 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; A pyrrolyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a pyridyl group, and a pyrimidinyl group; specific examples include a thienyl group, a freel group, a pyrrolyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a pyridyl group, and a pyrimidinyl group; A methylthienyl group, an ethylthienyl group, a fluorothienyl group, a chlorothienyl group, a methoxythienyl group, a methylfreel group, an ethylfreel group, Freel group, chlorofreel group, methylpyrrolyl group, ethylpyrrolyl group, fluoropyrrolyl group, chloropyrrolyl group, trifluoromethylpyrrolyl group, methylthiazolyl group, ethylthiazolyl group, fluorothiazolyl group, chlorothiazolyl group, methoxythiazolyl group, methylimidazolyl Group, ethylimidazolyl group, fluoroimidazolyl group, chloroimidazolyl group, methoxyimidazolyl group, methylimidazolyl group, ethylimidazolyl group, fluoroimidazolyl group, chloroimidazolyl group, trifluoromethylimidazolyl group, methoxyimidazolyl group, methylpyridyl group, ethylpyridyl group , Propylpyridyl, isopropylpyridyl, fluoropyridyl, chloropyridyl, hydroxypyridyl, methoxypyridyl, ethoxy Mono-substituted pyridyl groups such as lysyl group, aminopyridyl group, methylaminopyridyl group, ethylaminopyridyl group, propylaminopyridyl group, isopropylaminopyridyl group, cyclopropylaminopyridyl group, dimethylaminopyridyl group, diethylaminopyridyl group, and methylpyrimidinyl Group, ethylpyrimidinyl, propylpyrimidinyl, isopropylpyrimidinyl, fluoropyrimidinyl, chloropyrimidinyl, bromopyrimidinyl, hydroxypyrimidinyl, methoxypyrimidinyl, ethoxypyrimidinyl, aminopyrimidinyl, methylaminopyrimidinyl, ethylaminopyrimidinyl Group, propylaminopyrimidinyl group, dimethylaminopyrimidinyl group, monosubstituted pyrimidinyl such as diethylaminopyrimidinyl group Groups can be mentioned.
[0021]
Below, R1~ R7And G will be described.
[0022]
R1Represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group or an alkyl group, preferably a hydrogen atom or an alkyl group, more preferably a hydrogen atom. In addition, as an alkyl group, a methyl group, an ethyl group, and an isopropyl group are preferable, a methyl group and an ethyl group are more preferable, and a methyl group is especially preferable.
[0023]
R2Represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group or an alkyl group, preferably a hydrogen atom or an alkyl group, more preferably an alkyl group. As the alkyl group, a methyl group, an ethyl group and an isopropyl group are preferable, a methyl group and an ethyl group are more preferable, and a methyl group is particularly preferable.
[0024]
R3And R4Represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group or an alkyl group, preferably a hydrogen atom or an alkyl group. R3And R4Is an alkyl group, R3And R4Is an alkyl group.3And R4Are hydrogen atoms, R3And R4Are most preferably hydrogen atoms. In addition, as an alkyl group, a methyl group, an ethyl group, and an isopropyl group are preferable, a methyl group and an ethyl group are more preferable, and a methyl group is especially preferable.
[0025]
R5Represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group or an alkyl group, preferably a hydrogen atom or an alkyl group, more preferably a hydrogen atom.
[0026]
R6Is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, dipentylamino, dihexylamino, methyl-ethylamino, methyl-propylamino Group, azetidino group, pyrrolidino group, piperidino group, piperazino group, morpholino group, 3-hydroxyazetidino group, 3-methylazetidino group, 3-methoxyzetidino group, 3-hydroxypyrrolidino group, 3-methylpyrrolidino group, 3- It means a substituent such as a methoxypyrrolidino group, a 2-methylpiperidino group, a 3-methylpiperidino group, a 4-methylpiperidino group, a 2-methylmorpholino group, a 3-methylmorpholino group, and is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chloro atom, a bromine. Atom, dimethylamino group, diethylamino group, dip Pillamino group, dibutylamino group, dipentylamino group, dihexylamino group, azetidino group, pyrrolidino group, piperidino group, morpholino group, 4-methylpiperidino group is preferable, hydrogen atom, fluorine atom, chloro atom, dimethylamino group, diethylamino group, A dipropylamino group, a pyrrolidino group, a piperidino group, and a morpholino group are more preferred, and a chloro atom, a dimethylamino group, a diethylamino group, a pyrrolidino group, a piperidino group, and a morpholino group are particularly preferred.
[0027]
R7Is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopropyl Butylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, cyclopropylethyl group, cyclobutylethyl group, cyclopentylethyl group, cyclohexylethyl group, fluoromethyl group, chloromethyl group, bromomethyl group, trifluoromethyl group, fluoroethyl group, Means an alkyl group such as a chloroethyl group, a bromoethyl group, a dimethylaminomethyl group, a dimethylaminoethyl group, a methoxymethyl group, a methoxyethyl group, and an ethoxymethyl group. , Isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl Methyl group, cyclopropylethyl group, cyclobutylethyl group, cyclopentylethyl group, cyclohexylethyl group, fluoromethyl group, chloromethyl group, fluoroethyl group, chloroethyl group, dimethylaminomethyl group, dimethylaminoethyl group, methoxymethyl group, Methoxyethyl group, ethoxymethyl group is preferred, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl group, isohexyl group, Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylethyl, fluoro Methyl group, chloromethyl group, fluoroethyl group, chloroethyl group, methoxymethyl group, methoxyethyl group, ethoxymethyl group is more preferable, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, pentyl group, Isopentyl, hexyl, isohexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclopentyl Hexylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylethyl, methoxymethyl, methoxyethyl and ethoxymethyl are particularly preferred.
[0028]
G is independently a phenyl group which may have a substituent or a 5- or 6-membered heterocyclic group which may have a substituent, and a phenyl group which may have a substituent A 6-membered heterocyclic group which may have a group or a substituent is preferable. Examples of the phenyl group which may have a substituent include, in addition to the phenyl group, a methylphenyl group, a fluorophenyl group, a chlorophenyl group, a methoxyphenyl group, an aminophenyl group, a hydroxyphenyl group, a methylthiophenyl group, a methylaminophenyl Group, dimethylaminophenyl group, monosubstituted phenyl group such as cyanophenyl group, cyano-fluorophenyl group, cyano-chlorophenyl group, methoxy-cyanophenyl group, dimethoxyphenyl group, dimethylphenyl group, methyl-fluorophenyl group, methyl- Any of disubstituted phenyl groups such as chlorophenyl group, difluorophenyl group, dichlorophenyl group, methoxy-fluorophenyl group, and methyl-methoxyphenyl group are preferred. The substitution position in these mono-substituted phenyl groups is preferably the 2-position or 3-position. In the disubstituted phenyl group, 3,5-disubstitution is preferred.
[0029]
Examples of the 5- or 6-membered heterocyclic group which may have a substituent include a thienyl group, a freel group, a pyrrolyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a methylpyridyl group, and ethyl. Pyridyl group, propylpyridyl group, isopropylpyridyl group, fluoropyridyl group, chloropyridyl group, hydroxypyridyl group, methoxypyridyl group, ethoxypyridyl group, aminopyridyl group, methylaminopyridyl group, ethylaminopyridyl group, propylaminopyridyl group, Isopropylaminopyridyl, cyclopropylaminopyridyl, dimethylaminopyridyl, diethylaminopyridyl, methylpyrimidinyl, ethylpyrimidinyl, propylpyrimidinyl, isopropylpyrimidinyl, fluoropyrimidinyl , Chloropyrimidinyl group, bromopyrimidinyl group, hydroxypyrimidinyl group, methoxypyrimidinyl group, ethoxypyrimidinyl group, aminopyrimidinyl group, methylaminopyrimidinyl group, ethylaminopyrimidinyl group, propylaminopyrimidinyl group, dimethylaminopyrimidinyl group, diethylaminopyrimidinyl group, etc. Preferred examples include pyridyl, pyrimidinyl, methylpyridyl, ethylpyridyl, propylpyridyl, fluoropyridyl, chloropyridyl, methoxypyridyl, ethoxypyridyl, aminopyridyl, and methylaminopyridyl. Group, ethylaminopyridyl group, dimethylaminopyridyl group, diethylaminopyridyl group, methylpyrimidinyl group, ethylpyrimidinyl group, fluoropyridinyl group Midinyl group, chloropyrimidinyl group, bromopyrimidinyl group, methoxypyrimidinyl group, ethoxypyrimidinyl group, aminopyrimidinyl group, methylaminopyrimidinyl group, ethylaminopyrimidinyl group, dimethylaminopyrimidinyl group, diethylaminopyrimidinyl group is more preferable, pyridyl group, pyrimidinyl group , Methylpyridyl, fluoropyridyl, chloropyridyl, methoxypyridyl, ethoxypyridyl, aminopyridyl, methylaminopyridyl, dimethylaminopyridyl, methylpyrimidinyl, ethylpyrimidinyl, fluoropyrimidinyl, chloropyrimidinyl , Methoxypyrimidinyl group, ethoxypyrimidinyl group, aminopyrimidinyl group, methylaminopyrimidinyl group, dimethylaminopyrimidinyl group, The diethylaminopyrimidinyl group is particularly preferred.
[0030]
In addition, the substitution position in these mono-substituted pyridyl groups is preferably 3-position, the substitution position in mono-substituted pyrimidinyl group is preferably 4-position, and the substitution position in di-substituted pyrimidinyl group is preferably at 4-position.
[0031]
The method for producing the compound of the present invention is described below.
Compound (1) can be produced using a solid phase synthesis method known as combinatorial chemistry. For example, compound (1)
Can be produced at once.
[0032]
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[0033]
[Wherein PM represents a polymer residue;61And R62Each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group, and Z represents CH2, NR63(R63Represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. ) Or O, and n represents an integer of 0 to 2. ]
[0034]
That is, in the present method, a resin (3) having an amino group obtained by substituting various amines into a resin (2) for solid phase synthesis commercially available as ArgoGel-Wang-Cl (Argonaut Technologies). Is reacted with a dichloropyrimidine derivative (4) to obtain a chloropyrimidine derivative (5) having an ArgoGel-Wang resin residue (PM in the above reaction formula). The chloropyrimidine derivative (5) is converted into a compound (6) by reacting with an amine, and can be converted into a compound (7) by further treating with an amine. By treating the obtained compound (7) with trifluoroacetic acid, the ArgoGel-Wang resin residue can be cut off, and the resin (1) can be obtained by filtering off the resin. These series of reactions can be achieved by using solvents and reaction conditions generally used in solid phase synthesis. Further, besides ArgoGel-Wang-Cl used here, many resins for solid phase synthesis that can be used for the production of compound (1) are known, and they may be used.
[0035]
Further, if the compound (6) is treated with trifluoroacetic acid, the compound (1) in which the 4-position of the pyrimidine ring of the compound (1) is a chlorine atom can be obtained.
[0036]
In addition, the chloropyrimidine derivative (4) used in the above manufacturing process can be manufactured by the following method.
[0037]
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[0038]
Compound (1) of the present invention may exist as cis / trans geometric isomers, optical isomers and diastereomers. Compound (1) can also exist as a salt, and is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. Specifically, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, Mineral salts such as phosphate, nitrate and sulfate, organic sulfonic acid salts such as benzoate, methanesulfonic acid salt, 2-hydroxyethanesulfonic acid salt and p-toluenesulfonic acid salt, and acetate, propanoate And organic carboxylate salts such as oxalate, malonate, succinate, glutarate, adipate, tartrate, maleate, malate and mandelate. Further, the compound (1) and a salt thereof may be in the form of a solvate, and the solvent is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. Japanese products and the like can be mentioned. Hydrates include not only those derived from water used as a recrystallization solvent or the like, but also those that have absorbed water in the air to form hydrates.
[0039]
The compound (1) of the present invention is a powerful adrenaline α1Since it has a receptor antagonism, it is useful as a therapeutic agent for hypertension in mammals including humans and as a preventive or therapeutic agent for renal failure, stroke, angina pectoris, myocardial infarction, etc., where hypertension is a risk factor.
[0040]
When the compound (1) of the present invention is prepared as a preparation, the preparation may be in the form of a tablet, granule, fine granule, capsule or powder, but capsules and tablets are most preferred. Formulation can be performed by a known formulation technique, and an appropriate formulation additive can be added to the formulation. Pharmaceutical additives may be appropriately added as long as the effects of the present invention are not impaired. Pharmaceutical additives include lubricants, disintegrants, excipients, binders and the like.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, talc, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, and hardened oil.
Examples of the disintegrant include alginic acid, calcium alginate, tragacanth powder, crospopidone, agar powder, bentonite and the like.
Examples of the excipient include starch, crystalline cellulose, sugar alcohol (eg, xylitol, mannitol, sorbitol, erythritol), lactose, sucrose, glucose, fructose, light anhydrous silicic acid, calcium silicate, calcium lactate, and the like. .
Examples of the binder include gum arabic, sodium alginate, carboxyvinyl polymer, gelatin, dextrin, pectin, sodium polyacrylate, pullulan, methylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, macrogol and the like.
[0041]
The dose is preferably 1 mg to 1500 mg / person / day, particularly preferably 5 mg to 300 mg / person / day. This dose may be once a day or may be divided into two or three times a day.
[0042]
【Example】
Next, the present invention will be described with reference to examples and test examples, but the present invention is not limited thereto. Hereinafter, a method for producing the compound (1) of the present invention and adrenaline α1The receptor antagonism will be specifically described.
[0043]
Example 1 isobutyl- (2- {5-methyl-4- [3- (4-phenylpiperatin-1-yl) propenyl] pyrazol-1-yl} -6-piperidin-1-ylpyrimidine-4 -Yl) amine
[0044]
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[0045]
1) Ethyl 1- (4,6-dichloropyrimidin-2-yl) -5-methylpyrazole-4-carboxylate (9)
[0046]
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[0047]
Commercially available 4,6-dichloro-2-methylthiopyrimidine (8) (7.31 g, 37.5 mmol) was dissolved in chloroform (50 mL), and m-chloroperbenzoic acid (purity 70-75%, 18.5 g) was added to 30. Added over a minute. After adding 150 mL of 10% aqueous sodium bisulfite solution to the reaction solution, extraction was performed three times with 200 mL of chloroform. The organic layers were combined, and washed sequentially with 200 mL of a 10% aqueous sodium hydrogen sulfite solution, 200 mL of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and 200 mL of a saturated saline solution. After the obtained solution was dehydrated with magnesium sulfate, the solution was filtered and the solvent was distilled off. The obtained product was dissolved in tetrahydrofuran, and 1.8 mL of hydrazine monohydrate was added while cooling in an ice bath. After 200 mL of ethyl acetate was added to the reaction solution, the mixture was washed with water, and the obtained solution was dried and concentrated. The obtained residue was suspended by adding 150 mL of ethanol, and ethyl 2- (2-ethoxymethylene) acetoacetate (6.98 g, 37.5 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and further heated under reflux for 6 hours. The reaction solution was diluted with 400 mL of ethyl acetate, washed twice with 300 mL of water, and the organic layer was dehydrated and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 5: 1) to give the title compound (9) (6.21 g, yield 55%) as a white solid.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.39 (t, 3H, J = 7 Hz), 3.02 (s, 3H), 4.34 (q, 2H, J = 7 Hz), 7.37 (s, 1H), 8.13 (S, 1H)
MS (ESI) m / z: 301 (M + H)+
2) (1- (4,6-dichloropyrimidin-2-yl) -5-methylpyrazol-4-yl) methanol (10)
[0048]
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[0049]
Compound (9) (1.51 g, 5.01 mmol) was dissolved in 50 mL of dichloromethane, and 21 mL of 0.95 mol / L hexane solution of diisobutylaluminum hydride was added thereto while cooling to -78 ° C in a dry ice-acetone bath. . After adding 2.1 mL of methanol to the reaction solution, the temperature was raised to 0 ° C., 200 mL of 0.5N hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was extracted by adding 150 mL of dichloromethane, and the aqueous layer was further extracted three times with 50 mL of dichloromethane. The organic layers were combined and washed twice with 50 mL of saturated saline. The obtained organic layer was dried and concentrated to obtain the title compound (10) (1.15 g). The obtained compound was used for the next reaction without purification.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 2.71 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.81 (s, 1H).
MS (ESI) m / z: 259 (M + H)+
[0050]
3) 1- (4,6-dichloropyrimidin-2-yl) -5-methylpyrazole-4-carbaldehyde (11)
[0051]
Embedded image
[0052]
Compound (10) (1.15 g) was dissolved in 1,4-dioxane, manganese dioxide (85% purity, 2.27 g) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1.5 hours. Further, manganese dioxide (1.13 g) was added, and the mixture was stirred for 2.5 hours. The reaction solution was filtered through celite, concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 2: 1) to give the title compound (11) (635.8 mg, 49.3% yield). Was obtained as a yellow solid.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 3.03 (s, 3H), 7.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 10.05 (s, 1H)
MS (ESI) m / z: 257 (M + H)+
[0053]
4) 1- (1- (4,6-dichloropyrimidin-2-yl) -5-methylpyrazol-4-yl) -2-propen-1-ol (12)
[0054]
Embedded image
[0055]
After dissolving Compound (11) (152.8 mg, 59.4 mmol) in 6 mL of tetrahydrofuran, 0.94 mL of a 0.95 mol / L vinylmagnesium bromide / tetrahydrofuran solution was cooled to −78 ° C. in a dry ice-acetone bath. added. After stirring at the same temperature for 30 minutes, 50 mL of a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the temperature was raised to room temperature. The mixture was extracted by adding 50 mL of ethyl acetate, and the extract was washed with 50 mL of saturated saline. The obtained organic layer was dried and concentrated to obtain the title compound (12) (118.4 mg). The obtained compound was used for the next reaction without purification.
1H-NMR (CDCl3) [Delta]: 2.70 (s, 3H), 5.2-5.4 (m, 3H), 6.04-6.16 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.77. (S, 1H)
[0056]
5) 1- (1- (4,6-Dichloropyrimidin-2-yl) -5-methylpyrazol-4-yl) -2-propen-1-yl acetate (4)
[0057]
Embedded image
[0058]
Compound (12) (118.4 mg) was dissolved in pyridine (2 mL), N, N-dimethylaminopyridine (5.1 mg) was added, and acetyl chloride (66 mL) was added at 0 ° C. while cooling. The reaction solution was diluted with 100 mL of ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid (100 mL), saturated sodium bicarbonate (100 mL), and saturated saline (100 mL) in that order, and the organic layer was dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 5: 2) to give the title compound (4) (74.4 mg, yield 54.7%) as a yellow oil.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 2.09 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 5.27-5.34 (m, 2H), 5.97-6.09 (m, 1H), 6.28 -6.31 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.77 (s, 1H)
MS (ESI) m / z: 327 (M + H)+
[0059]
6) Compound (3)
[0060]
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[0061]
ArgoGel-Wang-Cl (2) (40 mg, 039 mmol / g) was suspended in 2 mL of a 1 mol / L-N, N-dimethylformamide solution of isobutylamine and shaken at room temperature for 10 hours. After filtering the reaction solution, it was washed with N, N-dimethylformamide (4 × 2 mL), tetrahydrofuran (4 × 2 mL), and N-methylpyrrolidone (4 × 2 mL) to obtain compound (3).
[0062]
7) Compound (5)
[0063]
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[0064]
To the compound (3), 500 μL of a 146 mmol / L-N-methylpyrrolidone solution of the compound (4) and 12.7 μL of diisopropylethylamine were added, and the mixture was shaken at 60 ° C. for 12 hours. After filtering the reaction solution, it was washed with N-methylpyrrolidone (4 × 2 mL) and tetrahydrofuran (4 × 2 mL) to obtain compound (5).
[0065]
8) Compound (6)
[0066]
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[0067]
200 μL of tetrahydrofuran, 500 μL of a 150 mmol / L-tetrahydrofuran solution of 1-phenylpiperazine and 300 μL of a 10 mmol / L-tetrahydrofuran solution of tetrakistriphenylphosphine palladium (0) were added to the compound (5), and the mixture was shaken at room temperature for 4 hours. After filtering the reaction solution, tetrahydrofuran (4 × 2 mL), a 5% DMF solution of sodium dimethyldithiocarbamate (4 × 2 mL), N, N-dimethylformamide (2 × 2 mL), tetrahydrofuran (4 × 2 mL), dichloromethane (2 × 2 mL) × 2 mL) to obtain a compound (6).
[0068]
9) Compound (7)
[0069]
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[0070]
To the compound (6), 2 mL of a 1.0 mol / L ethanol solution of piperidine was added, and the mixture was heated under reflux for 48 hours. After filtering the reaction solution, it was washed with DMF (4 × 2 mL), tetrahydrofuran (4 × 2 mL), and dichloromethane (2 × 2 mL) to obtain a compound (7).
[0071]
10) Compound (1)
[0072]
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[0073]
1.5 mL of trifluoroacetic acid was added to the compound (7), and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After allowing to cool to room temperature, the reaction solution was filtered to recover the solution. The resin was washed with dichloromethane (2 × 2 mL), the washings were cut out and combined with the solution and concentrated to obtain compound (1) (12.6 mg, theoretical yield as monotrifluoroacetate: 9.8 mg, Peak area detected by HPLC (UV: 254 nm): 91%).
[0074]
[Examples 2 to 9] The compounds of Examples 2 to 9 were obtained in the same manner as in Example 1.
[0075]
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[0076]
[Table 1]
[0077]
[Examples 10 to 17] The compounds of Examples 10 to 17 were obtained in the same manner.
[0078]
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[0079]
[Table 2]
[0080]
[Examples 18 to 25] Similarly, compounds of Examples 18 to 25 were obtained.
[0081]
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[0082]
[Table 3]
[0083]
[Examples 26 to 33] The compounds of Examples 26 to 33 were obtained in the same manner.
[0084]
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[0085]
[Table 4]
[0086]
[Examples 34 to 41] The compounds of Examples 34 to 41 were obtained in the same manner.
[0087]
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[0088]
[Table 5]
[0089]
[Examples 42 to 49] In the same manner, the compounds of Examples 42 to 49 were obtained.
[0090]
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[0091]
[Table 6]
[0092]
[Examples 50 to 57] In the same manner, the compounds of Examples 50 to 57 were obtained.
[0093]
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[0094]
[Table 7]
[0095]
[Examples 58 to 65] In the same manner, the compounds of Examples 58 to 65 were obtained.
[0096]
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[0097]
[Table 8]
[0098]
[Examples 66 to 73] In the same manner, the compounds of Examples 66 to 73 were obtained.
[0099]
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[0100]
[Table 9]
[0101]
[Examples 74 to 81] The compounds of Examples 74 to 81 were obtained in the same manner.
[0102]
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[0103]
[Table 10]
[0104]
[Examples 82 to 89] The compounds of Examples 82 to 89 were obtained in the same manner.
[0105]
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[0106]
[Table 11]
[0107]
[Examples 90 to 97] The compounds of Examples 90 to 97 were obtained in the same manner.
[0108]
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[0109]
[Table 12]
[0110]
[Examples 98 to 105] In the same manner, the compounds of Examples 98 to 105 were obtained.
[0111]
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[0112]
[Table 13]
[0113]
[Examples 106 to 113] In the same manner, the compounds of Examples 106 to 113 were obtained.
[0114]
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[0115]
[Table 14]
[0116]
[Examples 114 to 121] In the same manner, the compounds of Examples 114 to 121 were obtained.
[0117]
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[0118]
[Table 15]
[0119]
[Examples 122 to 129] In the same manner, the compounds of Examples 122 to 129 were obtained.
[0120]
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[0121]
[Table 16]
[0122]
[Examples 130 to 137] The compounds of Examples 130 to 137 were obtained in the same manner.
[0123]
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[0124]
[Table 17]
[0125]
[Examples 138 to 145] In the same manner, the compounds of Examples 138 to 145 were obtained.
[0126]
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[0127]
[Table 18]
[0128]
[Examples 146 to 153] In the same manner, the compounds of Examples 146 to 153 were obtained.
[0129]
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[0130]
[Table 19]
[0131]
[Examples 154 to 161] The compounds of Examples 154 to 161 were obtained in the same manner.
[0132]
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[0133]
[Table 20]
[0134]
[Test Example] Adrenaline α1Receptor binding test
1) Adrenaline α1Preparation of receptor
The rats were killed by decapitation and extirpated from the cerebral cortex, homogenized with 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4), and centrifuged at 50,000 xg for 20 minutes at 4 ° C. Further, the membrane was washed once under the same centrifugation conditions, and the obtained crude membrane fraction was stored at -80 ° C until use.
2) Adrenaline α1Receptor binding test
0.3 mL of 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4), 0.1 mL of test drug solution, tracer125I-2- [β- (3-iodo-4-hydroxyphenyl) ethylaminomethyl] tetralone (125I-HEAT) 0.1 mL and adrenaline α1After adding 0.5 mL of the receptor and incubating to a total of 1 mL, the reaction solution was subjected to suction filtration (filter paper: Watman GF / B). The radioactivity of the filter paper (tracer / receptor conjugate: total weight) was measured with a γ-well counter (COBA, Packard). The amount of non-specific binding was determined by adding a large excess of the drug and performing the same procedure.The amount of specific binding was obtained by subtracting the amount of non-specific binding from the total amount of binding. It was determined by the ratio of the tracer added.
3) Data processing
The dose-response curve shows the ratio (BN / Bo-N) between the specific binding radioactivity in the presence of the drug (BN) and the specific binding radioactivity in the absence of the drug (Bo-N). After the logit conversion, the data is plotted against the common logarithm of the standard solution concentration. A fit was made to the logit-log model. The regression of the standard curve is the logit-log polynomial (Y = ΣCiXiWhere i = 0 to n, 1 <= n <= 3, Y = log y = ln (y / 1−y), y = (B−N / Bo−N), X = log x (where x is a standard solution concentration)). IC from the obtained regression equation50Values were calculated.
4) Results
Adrenaline α of typical compounds in the table below1Shows receptor binding activity.
[0135]
[Table 21]
[0136]
【The invention's effect】
The compound according to the present invention has excellent adrenaline α1It is a new compound having receptor antagonism and high safety, and is useful as a new therapeutic agent for hypertension.
