JP2004331593A

JP2004331593A - Sparingly soluble material-containing skin care preparation for external use

Info

Publication number: JP2004331593A
Application number: JP2003130921A
Authority: JP
Inventors: Yuji Sakai; 裕二酒井
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Orbis Holdings Inc
Priority date: 2003-05-09
Filing date: 2003-05-09
Publication date: 2004-11-25
Anticipated expiration: 2023-05-09
Also published as: JP4430889B2

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a means for enhancing the bioavailability of a sparingly soluble material in a skin care preparation for external use. <P>SOLUTION: This skin care preparation for external use is obtained by dispersing a matrix containing the sparingly soluble material containing heterocyclic compounds, a glycoside of a substance having a hydrophobic nucleus, a triterpene or its derivative and alcohols containing a 12-24C aliphatic saturated alcohol or a phytosterol in an amount of 1-5 pts. wt. based on 1 pt. wt. sparingly soluble material into a vehicle. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、化粧料或いは皮膚外用医薬などの皮膚外用剤において、難溶性の素材の生体利用性を高めるのに有益な皮膚外用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬或いは化粧料などの、生体への作用を必須構成要素とする組成物に於いて、該生体への作用を担う物質の中には、水溶性或いは油溶性の低い物質、即ち、難溶性の素材が少なくない。例えば、医薬品であれば、ニフェジピン、ニカルジピン等のジヒドロピリジン系循環器用薬、ベンジルアミン系の抗真菌剤、イミダゾール系の抗真菌剤、インドメタシンなどのノンステロイド抗炎症剤類、ベタメタゾンやベクロメタゾンなどのステロイド系抗炎症剤等の複素環化合物類、化粧品であれば、オキシベンゾンなどのようなベンゾフェノン類、エチニルエストラジオールなどのステロイド類などの複素環化合物、フィトステサイド等のように疎水性の母核を有する物質の配糖体、ウルソール酸、ウルソール酸の塩或いはウルソール酸の芳香族エステル等のトリテルペンとその誘導体などがこの難溶性の素材に該当する。又、これらの物質を含む生薬の有機溶剤による抽出物であって、難溶性を示すものもかかる難溶性物質に該当する。これらの素材は、何れも、一様に溶解した溶液系では優れた作用を発揮するが、通常の乳化系等では、結晶或いは固体の微細分散形態をとり、この為、本来有している作用を発揮できない場合が少なくなかった。即ち、その溶解度の低さという、物理化学的性質故にその有効性が著しく減じられていたと言える。この為、かかる素材の生体利用性を向上させる試みが種々なされている。この様な試みには、例えば、ポリオキシエチレン基が６０モル以上の非イオン界面活性剤を用いて、前記素材を微細な粒子にして分散させる方法（特許文献１）、水分散性のあるポリマーとともにマトリックスを作成し、ポリマーミセルを形成させる方法（特許文献２）或いはトリエチレングリコールとＣ４〜６の二価アルコールなどの溶解性の高いベヒクルを共存させて、その溶剤効果に依存する方法（特許文献３）等が知られている。しかしながら、これらの方法に於いてもその効果は充分ではなく、この様な系においては時として素材の結晶が析出するような場合があり、安定性の面からもその改善が望まれていた。
【０００３】
一方、炭素数１２〜２４の脂肪族飽和アルコール或いはフィトステロールを難溶性の素材と組み合わせる技術としては、この様なアルコール類でコートして難溶性の素材の苦味を減じる方法がしられているが、これを難溶性の素材とともに使用してマトリックスを作り、これにより生体利用性を向上させる試みは為されていない。難溶性の素材に対して、１〜５倍量の次に挙げるアルコール類を含有するマトリックスと言う構成も全く知られていないし、この様な構成を取ることにより難溶性の素材の生体利用性を著しく高めることが出来ることも全く知られていない。
【０００４】
【特許文献１】
特開２００１−１２２７６７号公報
【特許文献２】
特開２００１−２２６２９４号公報
【特許文献３】
特開２０００−３２７５８８号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、皮膚外用剤において、難溶性の素材の生体利用性を高める手段を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題の解決手段】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、皮膚外用剤において、難溶性の素材の生体利用性を高める手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、難溶性の素材を含有する皮膚外用剤用の製剤であって、前記難溶性の素材に対して、１〜５倍量の、炭素数１２〜２４の脂肪族飽和アルコール、フィトステロール等のアルコール類を含有するマトリックスをベヒクルに分散してなる皮膚外用製剤がその様な性質を有していることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す技術に関するものである。
（１）下記に示す難溶性の素材を含有する皮膚外用剤用の製剤であって、前記難溶性の素材に対して、１〜５倍量の次に挙げるアルコール類を含有するマトリックスをベヒクルに分散してなる皮膚外用製剤。
（難溶性素材）
複素環化合物類、疎水性の母核を有する物質の配糖体、トリテルペンとその誘導体
（アルコール類）
炭素数１２〜２４の脂肪族飽和アルコール、フィトステロール
（２）難溶性の素材が、フィトステロールの配糖体、ウルソール酸、ウルソール酸の塩及びウルソール酸の芳香族エステルから選択される１種乃至は２種以上である、（１）に記載の皮膚外用製剤。
（３）更に、ポリグリセリンの脂肪酸エステルを含有することを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用製剤。
（４）ポリグリセリンの脂肪酸エステルが、デカグリセリンのモノ脂肪酸エステルであることを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の皮膚外用製剤。
（５）１）難溶性の素材とアルコール類を含有するマトリックス構成成分を加温して相溶させ、２）しかる後に、予め加温相溶させておいた、界面活性剤と多価アルコールを含有する、マトリックス構成成分以外の非水成分で、希釈し、３）該希釈物に、予め加温しておいた水性成分を加え、冷却することを特徴とする、難溶性の素材とあるコール類を含有するマトリックスの水性担体分散物の製造方法。
（６）難溶性の素材とアルコール類を含有するマトリックス小滴の周囲に界面活性剤が配向し、水性担体に分散した形態であることを特徴とする、（５）に記載の液晶の水性担体分散物の製造方法。
（７）難溶性の素材とアルコール類を含有するマトリックス小滴の周囲に界面活性剤が配向し、水性担体に分散した形態であることを特徴とする、（１）〜（４）何れか１項に記載の皮膚外用製剤。
【０００７】
【発明の実施の形態】
（１）本発明の皮膚外用製剤の必須成分である難溶性の素材
本発明の皮膚外用製剤では、難溶性の素材を必須成分として含有する。本発明で言う難溶性の素材とは、複素環化合物類、疎水性の母核を有する物質の配糖体又はトリテルペンとその誘導体であり、その基本的性質は、水に殆ど溶解せず、且つ、油性成分とも１気圧２０℃の条件では溶解しにくく、微細な結晶或いはアモルファス状の固形物を析出するような性質を有するものである。その皮膚外用剤に於ける配合目的は、保湿作用、清浄化作用、肌荒れ防止・改善作用、美白作用、紫外線防護作用、抗炎症作用である。具体的な化合物としては、医薬品においては、複素環化合物としてのニフェジピン、ニカルジピン等のジヒドロピリジン系循環器用薬、ベンジルアミン系の抗真菌剤、イミダゾール系の抗真菌剤、インドメタシンなどのノンステロイド抗炎症剤類、ベタメタゾンやベクロメタゾンなどのステロイド系抗炎症剤等、化粧品においては、複素環化合物としてのオキシベンゾンなどのようなベンゾフェノン類、エチニルエストラジオールなどのステロイド類など、疎水性の母核を有する物質の配糖体としてのフィトステサイド等、トリテルペンとその誘導体としての、ウルソール酸、ウルソール酸の塩或いはウルソール酸の芳香族エステル等が例示できる。又、これらの物質を含む生薬の有機溶剤による抽出物であって、難溶性を示すものもかかる難溶性物質に該当する。難溶性物質の好ましい具体例としては、カンペステロールグルコシド、シトステロールグルコシド、スティグマスタノールグルコシド、スティグマスタノールマルトシド等のフィトステロールの配糖体、ダイズエニン等のイソフラボン、ダイズイン等のイソフラボンの配糖体、オレアノール酸、アジア酸、ウルソール酸等のトリテルペン酸、それらのナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等その塩及びベンジルエステル、フェネチルエステル等トリテルペン酸の芳香族エステルが好ましく例示でき、中でも、フィトステロールの配糖体、ウルソール酸、ウルソール酸の塩及びウルソール酸の芳香族エステルが例示できる。かかる成分は、適宜選択される１種乃至は２種以上を、その薬理作用に適した量を含有させる。具体的には、皮膚外用製剤全量に対して、総量で０．１〜１０重量％が好ましく、更に好ましくは０．２〜５重量％である。
【０００８】
（２）本発明の皮膚外用製剤の必須成分であるアルコール類
本発明の皮膚外用剤は、必須成分として、アルコール類を必須成分として含有する。該アルコール類としては、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、イソステアリルアルコール等の炭素数１２〜２４の脂肪族飽和アルコール、カンペステロール、スティグマスタノール、シトステロール等のフィトステロールが好適に例示できる。かかるアルコール類は、前記難溶性の素材とともに、液晶、固溶体、溶液状態等が混在する複合的なマトリックスを形成し、前記難溶性の素材の生体利用性を高める作用を発揮する。この様な作用を発揮する為には、アルコール類は、総量で、前記難溶性の素材の総量に対して、１〜５倍量含有させるのが好ましい。従って、皮膚外用製剤全量に対しては、０．１〜５０重量％が好ましく、０．２〜２５重量％が更に好ましい。
【０００９】
（３）本発明の皮膚外用製剤の好ましい成分であるポリグリセリンの脂肪酸エステル
本発明の皮膚外用製剤は、好ましい形態に於いて、ポリグリセリンの脂肪酸エステルを好ましい成分として含有することを特徴とする。ポリグリセリンの脂肪酸エステルとしては、親水性・親油性バランス（Ｈ．Ｌ．Ｂ．）が１０以上のものが好ましい。かかるポリグリセリンの脂肪酸エステルのポリグリセリン基としては、重合度が５以上であることが好ましく、特に好ましくは８〜１２である。又、脂肪酸残基としては、ラウリン酸残基、ミリスチン酸残基、パルミチン酸残基、ステアリン酸残基、ベヘン酸残基、イソステアリン酸残基、オレイン酸残基などの炭素数１２〜２４のものが特に好ましい。又、前記脂肪酸残基の数としては、遊離の水酸基の数より多い方が好ましく、好ましくは脂肪酸残基の数の５〜２０倍遊離の水酸基が存在することが好ましい。特に好ましいものとしては、具体的には、デカグリセリンモノステアレート（ＨＬＢ１３．５）、ペンタグリセリンモノステアレート（ＨＬＢ１１）、デカグリセリンイソステアレート（ＨＬＢ１３．５）、ペンタグリセリンモノイソステアレート（ＨＬＢ１１）、デカグリセリンモノオレート（ＨＬＢ１３）等が好ましく例示できる。かかる成分は、本発明の皮膚外用剤に於いて、親水性界面活性剤として作用する。ポリグリセリンの脂肪酸エステル類は水難溶性成分及びアルコール類とともに液晶構造を作りやすく、かかる液晶構造がマトリックスの少なくとも一部に生成された場合には、前記難溶性成分は経皮吸収されやすいマトリックスとして、皮膚上に存在するようになる。液晶を生成させやすい処理法としては、１）難溶性の素材とアルコール類を含有するマトリックス構成成分を加温して相溶させ、２）しかる後に、予め加温相溶させておいた、界面活性剤であるポリグリセリンの脂肪酸エステルと多価アルコールを含有する、マトリックス構成成分以外の非水成分で、希釈し、３）該希釈物に、予め加温しておいた水性成分を加え、冷却することが、好ましく例示できる。かかる成分は唯一種を含有することも出来るし、二種以上を組み合わせて含有することも出来る。本発明の皮膚外用剤に於ける、かかる成分の好ましい含有量は、総量で、皮膚外用剤全量に対して、０．１〜１０重量％であり、更に好ましくは１〜５重量部である。又、ポリグリセリンの脂肪酸エステルの量は、難溶性成分の総量に対して、７０〜３００重量％であることが好ましい。
【００１０】
（４）本発明の皮膚外用製剤
本発明の皮膚外用製剤は、１）難溶性の素材と、２）アルコール類とを含有し、ポリグリセリンの脂肪酸エステルを好ましい成分として含有し、前記難溶性塩がつくる液晶、溶液（溶解状態の部分）及び結晶が混在するマトリックスが分散した形態であることを特徴とする。これらの成分を用いて、液晶構造を含む製剤を製造するには、例えば、次膿瘍名処理を行うことが好ましく例示できる。１）難溶性の素材とアルコール類を含有するマトリックス構成成分を加温して相溶させ、２）しかる後に、予め加温相溶させておいた、界面活性剤であるポリグリセリンの脂肪酸エステルと多価アルコールを含有する、マトリックス構成成分以外の非水成分で、希釈し、３）該希釈物に、予め加温しておいた水性成分を加え、冷却することが、。前記希釈物を構成する難溶性の素材以外の非水成分としては、例えば、１，３−ブタンジオール、ジプレングリコール、グリセリン。ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキシレングリコール等の多価アルコール類、フェノキシエタノール等の抗菌成分、ポリグリセリンの脂肪酸エステル以外の界面活性剤などが例示できる。ポリグリセリンの脂肪酸エステル以外の界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤が好ましく例示でき、中でも、ポリオキシエチレン骨格を有しない界面活性剤が特に好適に例示できる。この様な界面活性剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリルポリオキシブチレンアルキル（アルケニル）エーテルが好ましく例示できる。ショ糖脂肪酸エステルには既に市販されているものが多数存在するのでそれらを利用することができる。ポリグリセリルポリオキシブチレンアルキル（アルケニル）エーテルは例えば、特開昭５９−１４０３に記載されている方法で製造することが出来る。即ち、高級アルコール、グリシドール及びテトラヒドロフランを、ルイス酸又はアルカリを触媒として反応させることにより得ることが出来る。ポリグリセリルポリオキシブチレンアルキル（アルケニル）エーテルにおけるグリセリル基の好ましい付加モル数は、５〜２５であり、更に好ましくは１０〜２０である。オキシブチレン基の好ましい付加モル数は、５〜２５であり、更に好ましくは１０〜２０である。又、アルキル（アルケニル）基としては、炭素数１０〜３０のものが好ましく、例えば、ラウリル基、セチル基、ステアリル基、オレイル基、イソステアリル基、ドデシルデシル基等が好適に例示できる。かかるポリグリセリルポリオキシブチレンアルキル（アルケニル）エーテルとしては、前記の如くに製造して用いることも出来るが、既に市販されているものがあり、この様な市販品を用いることも出来る。好ましい市販品としては、例えば、日光ケミカルズ株式会社より市販されている、「ハイグリオール−Ｓ２６」（ポリグリセリル（１３）ポリオキシブチレン（１４）ステアリルエーテル）が好ましく例示できる。かかるショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリルポリオキシブチレンアルキル（アルケニル）エーテルの好ましい含有量は、総量で、皮膚外用剤全量に対して、０．０５〜１０重量％であり、０．１〜５重量％が更に好ましい。
【００１１】
本発明の皮膚外用製剤では、前記本発明の効果を損なわない範囲において、通常化粧料或いは皮膚外用医薬のような皮膚外用剤で、通常使用される任意成分を、液晶生成成分の相、液晶生成成分以外の非水成分の相、水の相の何れかの相に分けて、含有させることが出来る。かかる任意成分としては、例えば、スクワラン、流動パラフィン、軽質流動イソパラフィン、重質流動イソパラフィン、マイクロクリスタリンワックス、固形パラフィンなどの炭化水素類、ジメチコン、フェメチコン、シクロメチコン、アモジメチコン、ポリエーテル変性シリコーンなどのシリコーン類、ホホバ油、カルナウバワックス、モクロウ、ミツロウ、ゲイロウ、オレイン酸オクチルドデシル、イソプロピルミリステート、ネオペンチルグリコールジイソステアレート、リンゴ酸ジイソステアレートなどのエステル類、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、イソステアリン酸、イソパルミチン酸、ベヘン酸、オレイン酸などの脂肪酸類、ヒマシ油、椰子油、水添椰子油、椿油、小麦胚芽油、イソステアリン酸トリグリセライド、イソオクタン酸トリグリセライド、オリーブオイル等のトリグリセライド類、１，３−ブタンジオール、グリセリン、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキシレングリコール、イソプレングリコールなどの多価アルコール、結晶セルロースや架橋型メチルポリシロキサン、ポリエチレン粉末、アクリル樹脂粉体等の有機粉体類、タルク、マイカ、セリサイト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、二酸化チタン、酸化鉄、紺青、群青、チタンマイカ、チタンセリサイト、シリカ等の表面処理されていても良い粉体類、アクリル酸・メタクリル酸アルキルコポリマー及び／又はその塩、カルボキシビニルポリマー及び／又はその塩、キサンタンガムやヒドロキシプロピルセルロースなどの増粘剤、レチノール、レチノイン酸、トコフェロール、リボフラビン、ピリドキシン、アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステル塩などのビタミンやエストラジオール、エチニルエストラジオール、エストリオールなどのステロイド類などの有効成分、フェノキシエタノール、パラベン類、ヒビテングルコネート、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤、ジメチルアミノ安息香酸エステル類、桂皮酸エステル類、ベンゾフェノン類などの紫外線吸収剤などが好ましく例示できる。尚、本発明の皮膚外用製剤は、化粧料用の製剤、皮膚外用医薬品の製剤の何れの製剤としても適用できるが、化粧料に適用することが、特に好ましい。
【００１２】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００１３】
＜実施例１＞
以下に示す処方に従って、難溶性の素材として、スティグマスタノールマルトシド（植物性ステロールの配糖体）を含有する、本発明の皮膚外用製剤を作成した。即ち、イ、ロ及びハをそれぞれ９５℃に温調し、それぞれが一様になったことを確認した。イにロを加えて希釈し、更に、攪拌下これにハを徐々に加え、攪拌冷却し乳液状の本発明の皮膚外用製剤１を得た。このものを偏光顕微鏡下観察したところ、図３（図面代用写真）に示す如く、液晶を構造有する部分とそうでは無い部分とが混然と存在する小粒子が、一様に分散した形態であることがわかった。又、一様の状態になったイは液晶を部分的に形成していること、イにロを加えて希釈したものの状態は、溶液状態の部分と液晶とベヒクルが共存する多相状態であることもわかった。比較例１として、同じ処方成分を用いて、添加順序を変えて乳液を作成した。このものを偏光顕微鏡下観察しても、蛍光は認められず、液晶構造が存在していないことがわかった。これらの安定性（４０℃１ヶ月保存条件）も調べた。結果は、皮膚外用製剤１が安定に存在しているのに対して、比較例１は分離が認められ、液晶構造が部分的に存在するマトリックスを構成することにより安定性が向上することが確認された。
イ
小麦胚芽由来フィトステロール混合物２重量部
セタノール５重量部
スティグマスタノールマルトシド３重量部
δ−トコフェロール０．１重量部
ロ
デカグリセリンモノステアレート５重量部
ジプロピレングリコール１０重量部
グリセリン５重量部
フェノキシエタノール１重量部
ハ
水６８．９重量部
（比較例１）
イ
小麦胚芽由来フィトステロール混合物２重量部
セタノール５重量部
スティグマスタノールマルトシド３重量部
δ−トコフェロール０．１重量部
デカグリセリンモノステアレート５重量部
フェノキシエタノール１重量部
ロ
ジプロピレングリコール１０重量部
グリセリン５重量部
水６８．９重量部
製法）イ、ロをそれぞれ９５℃に温調し、攪拌下イに徐々にロを加え、攪拌下冷却し、乳化物を得た。
【００１４】
＜実施例２＞
実施例の皮膚外用製剤１と比較例１とを用いて、専門パネラーによる使用感の比較を行った。使用感はのびの良さ、塗布後のしっとり感の良さ、塗布後の肌のなめらかさで、スコア５：非常によい、スコア４：良い、スコア３：やや良い、スコア２：やや悪い、スコア１：悪いの基準で評価は行った。結果を表１に示す。これより、本発明の皮膚外用製剤が優れた使用感を有していることがわかる。又、この使用感の良さは、スティグマスタノールマルトシドを部分液晶が存在するマトリックス状態で分散されていることにあることがわかる。
【００１５】
【表１】

【００１６】
＜実施例３＞
皮膚外用製剤１と比較例１について、スティギング抑制作用を調べた。即ち、メチルパラベンに対して、閾値０．０１％でスティギングを感じる（メチルパラベン溶液を接触させると刺激を感じる最低濃度が０．０１％である）パネラーを用いて、下腕内側部に４ｃｍ×４ｃｍの部位を作成し、サンプル３０μｌを塗布して処理した後、各種濃度のメチルパラベン１０％ｉｎ１，３−ブタンジオール水溶液を綿棒に含浸させて接触させ、スティギングを感じる閾値を調べた。結果を表２に示す。これより、皮膚外用製剤１は比較例１に比して２０倍以上スティギングを抑制する作用を有することがわかる。（表中○はスティギングなし、×はスティギングあり、△はスティギングの有無が不明瞭）
【００１７】
【表２】

【００１８】
＜実施例４〜１０＞
皮膚外用剤１の難溶性の素材を変えて、液晶分散系が出来るか否かの検討を行った。結果を表３に示す。これより、何れの難溶性の素材も部分的に液晶が存在するマトリックス分散系を生成することがわかった。尚、製法は皮膚外用製剤１に準じた。
イ
小麦胚芽由来フィトステロール混合物２重量部
セタノール５重量部
表３記載の難溶性の成分３重量部
δ−トコフェロール０．１重量部
ロ
デカグリセリンモノステアレート５重量部
ジプロピレングリコール１０重量部
グリセリン５重量部
フェノキシエタノール１重量部
ハ
水６８．９重量部
【００１９】
【表３】

【００２０】
＜実施例１１〜１４＞
皮膚外用製剤１のデカグリセリンモノステアレートを他のポリグリセリン脂肪酸エステルに変えて、液晶分散系が出来るか否かの検討を行った。結果を表４に示す。これより、本発明の皮膚外用製剤では、ＨＬＢ１０以上のポリグリセリン脂肪酸エステルが何れも使用可能であることがわかる。
イ
小麦胚芽由来フィトステロール混合物２重量部
セタノール５重量部
スティグマスタノールマルトシド３重量部
δ−トコフェロール０．１重量部
ロ
表４記載のポリグリセリン脂肪酸エステル５重量部
ジプロピレングリコール１０重量部
グリセリン５重量部
フェノキシエタノール１重量部
ハ
水６８．９重量部
【００２１】
【表４】

【００２２】
＜実施例１５＞
下記処方に従って、本発明の皮膚外用製剤１５を作成した。作成方法は皮膚外用製剤１に準じた。このものは、クリーム状で、４０℃２ヶ月保存でも安定であり、取り分け優れた安定性を有していた。
イ
小麦胚芽由来フィトステロール混合物２重量部
セタノール５重量部
ウルソール酸ベンジル３重量部
δ−トコフェロール０．１重量部
ロ
デカグリセリンモノステアレート４重量部
「ハイグリオール−Ｓ２６」１重量部
ジプロピレングリコール１０重量部
グリセリン５重量部
フェノキシエタノール１重量部
ハ
水６８．９重量部
【００２３】
【発明の効果】
本発明によれば、皮膚外用剤において、難溶性の素材の生体利用性を高める手段を提供することができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a skin external preparation useful for enhancing the bioavailability of a poorly soluble material in a skin external preparation such as a cosmetic or a skin external medicine.
[0002]
[Prior art]
In a composition having an action on a living body as an essential component, such as a medicine or a cosmetic, among the substances having an action on the living body, substances having low water or oil solubility, that is, poorly soluble Not many materials. For example, in the case of pharmaceuticals, dihydropyridine-based cardiovascular drugs such as nifedipine and nicardipine, benzylamine-based antifungal agents, imidazole-based antifungal agents, nonsteroidal anti-inflammatory agents such as indomethacin, and steroids such as betamethasone and beclomethasone. Heterocyclic compounds such as anti-inflammatory agents, in cosmetics, benzophenones such as oxybenzone, heterocyclic compounds such as steroids such as ethinylestradiol, and substances having a hydrophobic core such as phytosteside. Glycosides, ursolic acid, salts of ursolic acid or triterpenes such as aromatic esters of ursolic acid and derivatives thereof, etc., fall under this poorly soluble material. In addition, an extract of a crude drug containing these substances by an organic solvent, which exhibits poor solubility, also corresponds to such a poorly soluble substance. Each of these materials exerts an excellent effect in a uniformly dissolved solution system, but in a normal emulsified system or the like, it takes a finely dispersed form of crystals or solids. In many cases, it was not possible to demonstrate the performance. That is, it can be said that its effectiveness has been remarkably reduced due to its low solubility and physicochemical properties. For this reason, various attempts have been made to improve the bioavailability of such materials. Such attempts include, for example, a method of dispersing the material into fine particles using a nonionic surfactant having a polyoxyethylene group of 60 mol or more (Patent Document 1), a water-dispersible polymer Together with a matrix to form polymer micelles (Patent Document 2) or a method in which triethylene glycol and a highly soluble vehicle such as a C4-6 dihydric alcohol coexist and rely on the solvent effect (Patent Reference 3) is known. However, even in these methods, the effect is not sufficient, and in such a system, the crystal of the raw material sometimes precipitates, and the improvement has been desired from the viewpoint of stability.
[0003]
On the other hand, as a technique for combining an aliphatic saturated alcohol having 12 to 24 carbon atoms or phytosterol with a hardly soluble material, a method of coating with such alcohols to reduce the bitterness of the hardly soluble material has been used. No attempt has been made to use this with a poorly soluble material to form a matrix and thereby improve bioavailability. There is no known structure of a matrix containing the following alcohols in an amount of 1 to 5 times the amount of the hardly soluble material, and by adopting such a structure, the bioavailability of the hardly soluble material is reduced. It is not known at all that it can be significantly increased.
[0004]
[Patent Document 1]
JP 2001-122767 A [Patent Document 2]
JP 2001-226294 A [Patent Document 3]
JP 2000-327588 A
[Problems to be solved by the invention]
The present invention has been made under such circumstances, and it is an object of the present invention to provide a means for enhancing the bioavailability of a poorly soluble material in a skin external preparation.
[0006]
[Means for solving the problem]
In view of such a situation, the present inventors have sought a means for enhancing the bioavailability of a poorly soluble material in a skin external preparation, and as a result of intensive research efforts, the skin containing a poorly soluble material A formulation for an external preparation, wherein a matrix containing an alcohol such as an aliphatic saturated alcohol having 12 to 24 carbon atoms and phytosterol in an amount of 1 to 5 times the amount of the hardly soluble material is dispersed in a vehicle. The present inventors have found that such a skin external preparation has such properties, and have completed the invention. That is, the present invention relates to the following technology.
(1) A preparation for an external preparation for skin containing a poorly soluble material shown below, wherein a matrix containing 1 to 5 times the amount of the following alcohols based on the poorly soluble material is added to a vehicle. An external preparation for skin that is dispersed.
(Poorly soluble material)
Heterocyclic compounds, glycosides of substances having a hydrophobic core, triterpenes and their derivatives (alcohols)
An aliphatic saturated alcohol having 12 to 24 carbon atoms, phytosterol (2) wherein the hardly soluble material is one or two selected from phytosterol glycosides, ursolic acid, salts of ursolic acid and aromatic esters of ursolic acid The topical skin preparation according to (1), which is at least one species.
(3) The external preparation for skin according to (1) or (2), further comprising a fatty acid ester of polyglycerin.
(4) The external preparation for skin according to any one of (1) to (3), wherein the fatty acid ester of polyglycerin is a monofatty acid ester of decaglycerin.
(5) 1) A matrix component containing a poorly soluble material and an alcohol is heated to be compatible with each other, and 2) After that, a surfactant and a polyhydric alcohol, which have been heated and made compatible in advance, are contained. 3) diluting with a non-aqueous component other than the matrix component, 3) adding a pre-heated aqueous component to the diluted product, and cooling the mixture; A process for producing a matrix-containing aqueous carrier dispersion.
(6) The aqueous liquid crystal carrier according to (5), wherein the surfactant is oriented around the matrix droplets containing the hardly soluble material and the alcohol and dispersed in the aqueous carrier. A method for producing a dispersion.
(7) The surfactant according to any one of (1) to (4), wherein the surfactant is oriented around a matrix droplet containing a poorly soluble material and alcohols and dispersed in an aqueous carrier. 2. The external preparation for skin according to item 1.
[0007]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
(1) Poorly soluble material which is an essential component of the external preparation for skin of the present invention The external preparation for skin of the present invention contains a poorly soluble material as an essential component. The hardly soluble material referred to in the present invention is a heterocyclic compound, a glycoside of a substance having a hydrophobic mother nucleus or a triterpene and a derivative thereof, whose basic properties are almost insoluble in water, and The oily components are hardly dissolved under the condition of 1 atm and 20 ° C., and have a property of precipitating fine crystals or amorphous solids. The purpose of the formulation in the external preparation for skin is to have a moisturizing action, a cleansing action, a skin roughening prevention / improvement action, a whitening action, an ultraviolet protection action, and an anti-inflammatory action. As specific compounds, in pharmaceuticals, nifedipine as a heterocyclic compound, dihydropyridine-based cardiovascular drugs such as nicardipine, benzylamine-based antifungal agents, imidazole-based antifungal agents, nonsteroidal anti-inflammatory agents such as indomethacin And steroidal anti-inflammatory agents such as betamethasone and beclomethasone, and in cosmetics, glycosylation of substances having a hydrophobic mother nucleus such as benzophenones such as oxybenzone as a heterocyclic compound and steroids such as ethinylestradiol. Examples include phytosteide as a body, ursolic acid, salts of ursolic acid, and aromatic esters of ursolic acid as triterpenes and derivatives thereof. In addition, an extract of a crude drug containing these substances by an organic solvent, which exhibits poor solubility, also corresponds to such a poorly soluble substance. Preferred specific examples of the hardly soluble substance include campesterol glucoside, sitosterol glucoside, stigmastanol glucoside, phytosterol glycosides such as stigmastanol maltoside, isoflavones such as soyenin, isoflavones such as soyenin, oleanolic acid, Asian acids, triterpenic acids such as ursolic acid, alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts thereof, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, triethanolamine salts, and organic amine salts such as triethylamine salts; Preferred examples thereof include basic amino acid salts such as lysine salts and arginine salts, and salts thereof, and aromatic esters of triterpene acids such as benzyl ester and phenethyl ester. Among them, glycosides of phytosterol, urso Le acids, aromatic ester salts of ursolic acid and ursolic acid can be exemplified. One or two or more of these components are appropriately contained in an amount suitable for its pharmacological action. Specifically, the total amount is preferably 0.1 to 10% by weight, more preferably 0.2 to 5% by weight, based on the total amount of the external preparation for skin.
[0008]
(2) Alcohols as an essential component of the skin external preparation of the present invention The skin external preparation of the present invention contains alcohols as an essential component. Preferable examples of the alcohols include aliphatic saturated alcohols having 12 to 24 carbon atoms such as lauryl alcohol, myristyl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, behenyl alcohol, and isostearyl alcohol, campesterol, stigmasterol, and sitosterol. it can. Such alcohols form, together with the hardly soluble material, a complex matrix in which liquid crystals, solid solutions, solution states, and the like are mixed, and exhibit an effect of increasing the bioavailability of the hardly soluble material. In order to exhibit such an effect, it is preferable that the total amount of the alcohol is 1 to 5 times the total amount of the hardly soluble material. Therefore, it is preferably 0.1 to 50% by weight, more preferably 0.2 to 25% by weight, based on the total amount of the external preparation for skin.
[0009]
(3) Fatty acid ester of polyglycerin which is a preferable component of the external preparation for skin of the present invention The external preparation for skin of the present invention is characterized in that, in a preferred form, the fatty acid ester of polyglycerin is contained as a preferable component. As the fatty acid ester of polyglycerin, those having a hydrophilic-lipophilic balance (HLB) of 10 or more are preferable. The polyglycerol group of the polyglycerol fatty acid ester preferably has a degree of polymerization of 5 or more, particularly preferably 8 to 12. Examples of the fatty acid residue include lauric acid residue, myristic acid residue, palmitic acid residue, stearic acid residue, behenic acid residue, isostearic acid residue and oleic acid residue having 12 to 24 carbon atoms. Those are particularly preferred. Further, the number of the fatty acid residues is preferably larger than the number of free hydroxyl groups, and it is preferable that a free hydroxyl group exists 5 to 20 times the number of the fatty acid residues. Particularly preferred are decaglycerin monostearate (HLB13.5), pentaglycerin monostearate (HLB11), decaglycerin isostearate (HLB13.5), and pentaglycerin monoisostearate (HLB11). ), Decaglycerin monooleate (HLB13) and the like. Such a component acts as a hydrophilic surfactant in the skin external preparation of the present invention. Fatty acid esters of polyglycerin are easy to form a liquid crystal structure together with poorly water-soluble components and alcohols, and when such a liquid crystal structure is formed in at least a part of the matrix, the poorly soluble component is a matrix that is easily transdermally absorbed. Becomes present on the skin. As a treatment method that easily generates liquid crystals, 1) a matrix component containing a poorly soluble material and an alcohol is heated to be compatible with each other, and 2) after that, a surfactant that has been heated and made compatible in advance. 3) diluting with a non-aqueous component other than the matrix component containing a fatty acid ester of polyglycerin and a polyhydric alcohol, and 3) adding a pre-heated aqueous component to the diluted product and cooling. Can be preferably exemplified. Such components may contain only one kind or two or more kinds in combination. The preferred content of such components in the skin external preparation of the present invention is 0.1 to 10% by weight, more preferably 1 to 5 parts by weight, based on the total amount of the skin external preparation. The amount of the fatty acid ester of polyglycerin is preferably 70 to 300% by weight based on the total amount of the hardly soluble component.
[0010]
(4) The external preparation for skin of the present invention The external preparation for skin of the present invention contains 1) a sparingly soluble material and 2) alcohols, contains a fatty acid ester of polyglycerin as a preferable component, and contains the sparingly soluble salt. It is characterized in that a matrix in which liquid crystal, a solution (a part in a dissolved state) and a crystal are mixed is formed. In order to produce a preparation containing a liquid crystal structure using these components, for example, the following abscess treatment is preferably exemplified. 1) The matrix component containing the alcohol and the sparingly soluble material is heated to be compatible with each other. 2) Thereafter, the fatty acid ester of polyglycerin as a surfactant, which has been heated and made compatible in advance, is multivalent. 3) diluting with a non-aqueous component other than the matrix component containing alcohol, and 3) adding a pre-warmed aqueous component to the diluted product and cooling. Examples of the non-aqueous component other than the hardly soluble material constituting the diluent include 1,3-butanediol, diprene glycol, and glycerin. Examples include polyhydric alcohols such as diglycerin, isoprene glycol, 1,2-pentanediol, and 1,2-hexylene glycol, antibacterial components such as phenoxyethanol, and surfactants other than fatty acid esters of polyglycerin. As the surfactant other than the fatty acid ester of polyglycerin, a nonionic surfactant can be preferably exemplified, and among them, a surfactant having no polyoxyethylene skeleton can be particularly preferably exemplified. Preferred examples of such surfactants include sucrose fatty acid esters and polyglyceryl polyoxybutylene alkyl (alkenyl) ether. Many sucrose fatty acid esters are already commercially available and can be used. Polyglyceryl polyoxybutylene alkyl (alkenyl) ether can be produced, for example, by the method described in JP-A-59-1403. That is, it can be obtained by reacting a higher alcohol, glycidol and tetrahydrofuran with a Lewis acid or alkali as a catalyst. The preferred number of moles of the glyceryl group in the polyglyceryl polyoxybutylene alkyl (alkenyl) ether is 5 to 25, and more preferably 10 to 20. The preferred number of moles of the oxybutylene group is 5 to 25, more preferably 10 to 20. The alkyl (alkenyl) group is preferably a group having 10 to 30 carbon atoms, and examples thereof include a lauryl group, a cetyl group, a stearyl group, an oleyl group, an isostearyl group, and a dodecyldecyl group. Such polyglyceryl polyoxybutylene alkyl (alkenyl) ethers can be produced and used as described above, but there are already commercially available ones, and such commercially available products can also be used. Preferred examples of the commercially available product include “Higlycol-S26” (polyglyceryl (13) polyoxybutylene (14) stearyl ether) commercially available from Nikko Chemicals Co., Ltd. The preferred content of the sucrose fatty acid ester and the polyglyceryl polyoxybutylene alkyl (alkenyl) ether is 0.05 to 10% by weight, and 0.1 to 5% by weight based on the total amount of the external preparation for skin. More preferred.
[0011]
In the preparation for external use on the skin of the present invention, an optional component usually used in an external preparation for skin such as a cosmetic or an external preparation for skin may be used as a liquid crystal-forming component, in a range not impairing the effects of the present invention. The non-aqueous component other than the component and the aqueous phase can be contained separately. Such optional components include, for example, squalane, liquid paraffin, light liquid isoparaffin, heavy liquid isoparaffin, microcrystalline wax, hydrocarbons such as solid paraffin, dimethicone, femethicone, cyclomethicone, amodimethicone, and polyether-modified silicone. Silicones, jojoba oil, carnauba wax, mokuro, beeswax, gay wax, octyldodecyl oleate, isopropyl myristate, neopentyl glycol diisostearate, esters such as malic acid diisostearate, stearic acid, lauric acid, Fatty acids such as myristic acid, palmitic acid, isostearic acid, isopalmitic acid, behenic acid, oleic acid, castor oil, coconut oil, hydrogenated coconut oil, camellia oil, wheat germ oil, isostearate Triglycerides such as glyceride, isooctanoic acid triglyceride, olive oil, 1,3-butanediol, glycerin, diglycerin, dipropylene glycol, polyethylene glycol, 1,2-pentanediol, 1,2-hexylene glycol, isoprene glycol, etc. Polyhydric alcohols, organic powders such as crystalline cellulose, cross-linked methylpolysiloxane, polyethylene powder, acrylic resin powder, talc, mica, sericite, magnesium carbonate, calcium carbonate, titanium dioxide, iron oxide, navy blue, ultramarine , Titanium mica, titanium sericite, silica or other powders which may be surface-treated, alkyl acrylate / alkyl methacrylate copolymers and / or their salts, carboxyvinyl polymers and / or their salts, xanthan gum and arsenic Thickeners such as roxypropylcellulose, active ingredients such as vitamins such as retinol, retinoic acid, tocopherol, riboflavin, pyridoxine, ascorbic acid, and ascorbic acid phosphate, and steroids such as estradiol, ethinylestradiol, and estriol; phenoxyethanol And preservatives such as parabens, hibitene gluconate and benzalkonium chloride, and ultraviolet absorbers such as dimethylaminobenzoate, cinnamate and benzophenone. In addition, the external preparation for skin of the present invention can be applied as any of a preparation for cosmetics and a preparation for external medicine for skin, but it is particularly preferable to apply to cosmetics.
[0012]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but it goes without saying that the present invention is not limited to only these Examples.
[0013]
<Example 1>
According to the following formulation, an external preparation for skin of the present invention containing stigmastanol maltoside (glycoside of vegetable sterol) as a hardly soluble material was prepared. That is, the temperature of each of A, B and C was adjusted to 95 ° C., and it was confirmed that each was uniform. B was added to the mixture to dilute it, and C was gradually added thereto with stirring, and the mixture was stirred and cooled to obtain a milky external preparation 1 for skin of the present invention. Observation of this under a polarizing microscope revealed that, as shown in FIG. 3 (a photograph as a substitute for a drawing), small particles having a portion having a liquid crystal structure and a portion not having the liquid crystal were uniformly dispersed. I understand. In addition, the uniform state a is that the liquid crystal is partially formed, and the state of the liquid state obtained by diluting the liquid state is a multiphase state in which the liquid crystal and the vehicle coexist. I understood that. As Comparative Example 1, an emulsion was prepared using the same formulation components and changing the order of addition. When this was observed under a polarizing microscope, no fluorescence was observed, indicating that no liquid crystal structure was present. Their stability (storage conditions at 40 ° C. for one month) was also examined. As a result, it was confirmed that the preparation 1 for external use of the skin was stably present, whereas the separation was observed in the comparative example 1 and the stability was improved by forming a matrix in which the liquid crystal structure was partially present. Was done.
Wheat germ-derived phytosterol mixture 2 parts by weight cetanol 5 parts by weight Stigmastanol maltoside 3 parts by weight δ-tocopherol 0.1 part by weight Rodecaglycerin monostearate 5 parts by weight dipropylene glycol 10 parts by weight glycerin 5 parts by weight phenoxyethanol 1 part by weight 68.9 parts by weight of water (Comparative Example 1)
Wheat germ-derived phytosterol mixture 2 parts by weight cetanol 5 parts by weight Stigmasteranol maltoside 3 parts by weight δ-tocopherol 0.1 part by weight decaglycerin monostearate 5 parts by weight phenoxyethanol 1 part by weight rosipropylene glycol 10 parts by weight glycerin 5 parts by weight (Water 68.9 parts by weight) Method (a) and (b) were each adjusted to 95 ° C., and (b) was gradually added to (a) with stirring, followed by cooling with stirring to obtain an emulsion.
[0014]
<Example 2>
Using the external preparation 1 for skin of the example and the comparative example 1, the feeling of use was compared by specialized panelists. The feeling of use is good spreadability, good moist feeling after application, and smoothness of the skin after application. Score 5: Very good, Score 4: Good, Score 3: Somewhat good, Score 2: Somewhat bad, Score 1 : Evaluation was made based on the bad criteria. Table 1 shows the results. This indicates that the external preparation for skin of the present invention has an excellent feeling in use. Also, it can be seen that this good usability is due to the dispersion of stigmastanol maltoside in a matrix state in which partial liquid crystals are present.
[0015]
[Table 1]

[0016]
<Example 3>
With respect to the preparation 1 for external use on skin and Comparative Example 1, the effect of suppressing stinging was examined. That is, using a paneler who senses stinging at a threshold of 0.01% with respect to methylparaben (the lowest concentration at which stimulation is felt when the methylparaben solution is brought into contact is 0.01%), a 4 cm × 4 cm inner part of the lower arm is used. After a site was prepared and a sample of 30 μl was applied and processed, a cotton swab was impregnated with a 10% aqueous solution of methylparaben in various concentrations and brought into contact with the cotton swab to make contact therewith, and a threshold value at which stigging was felt was examined. Table 2 shows the results. From this, it can be seen that the preparation 1 for external use on the skin has an effect of suppressing stinging by 20 times or more as compared with Comparative Example 1. (In the table, ○ indicates no stigging, × indicates stinging, and Δ indicates whether or not stinging is unclear.)
[0017]
[Table 2]

[0018]
<Examples 4 to 10>
A study was made as to whether or not a liquid crystal dispersion could be formed by changing the hardly soluble material of the external preparation 1 for skin. Table 3 shows the results. From this, it was found that any of the hardly soluble materials produced a matrix dispersion in which liquid crystal was partially present. In addition, the manufacturing method conformed to the preparation 1 for external use on the skin.
Wheat germ-derived phytosterol mixture 2 parts by weight Cetanol 5 parts by weight Insoluble components listed in Table 3 3 parts by weight δ-tocopherol 0.1 part by weight Rodecaglycerin monostearate 5 parts by weight Dipropylene glycol 10 parts by weight Glycerin 5 parts by weight Part phenoxyethanol 1 part by weight C water 68.9 parts by weight
[Table 3]

[0020]
<Examples 11 to 14>
The decaglycerin monostearate of the external preparation 1 for skin was changed to another polyglycerin fatty acid ester to examine whether or not a liquid crystal dispersion system could be formed. Table 4 shows the results. This indicates that any of the polyglycerol fatty acid esters having an HLB of 10 or more can be used in the external preparation for skin of the present invention.
Wheat germ-derived phytosterol mixture 2 parts by weight cetanol 5 parts by weight Stigmastanol maltoside 3 parts by weight δ-tocopherol 0.1 part by weight b Polyglycerin fatty acid ester described in Table 4 5 parts by weight Dipropylene glycol 10 parts by weight Glycerin 5 parts by weight Phenoxyethanol 1 part by weight C Water 68.9 parts by weight
[Table 4]

[0022]
<Example 15>
According to the following formulation, a skin external preparation 15 of the present invention was prepared. The preparation method was based on the preparation 1 for external use on the skin. This product was creamy, stable even after storage at 40 ° C. for 2 months, and had particularly excellent stability.
Wheat germ-derived phytosterol mixture 2 parts by weight Cetanol 5 parts by weight Benzyl ursolic acid 3 parts by weight δ-tocopherol 0.1 part by weight Rodecaglycerin monostearate 4 parts by weight “Higlycol-S26” 1 part by weight Dipropylene glycol 10 parts by weight Part by weight glycerin 5 parts by weight phenoxyethanol 1 part by weight C water 68.9 parts by weight
【The invention's effect】
According to the present invention, it is possible to provide a means for enhancing the bioavailability of a poorly soluble material in a skin external preparation.

Claims

A preparation for an external preparation for skin containing a hardly soluble material shown below, wherein a matrix containing 1 to 5 times the amount of the following alcohol is dispersed in a vehicle with respect to the hardly soluble material. External preparation for skin.
(Poorly soluble material)
Heterocyclic compounds, glycosides of substances having a hydrophobic core, triterpenes and their derivatives (alcohols)
C12-24 aliphatic saturated alcohol, phytosterol

The external preparation for skin according to claim 1, wherein the poorly soluble material is one or more selected from phytosterol glycosides, ursolic acid, ursolic acid salts and aromatic esters of ursolic acid.

The external preparation for skin according to claim 1 or 2, further comprising a fatty acid ester of polyglycerin.

The skin external preparation according to any one of claims 1 to 3, wherein the fatty acid ester of polyglycerin is a monofatty acid ester of decaglycerin.

1) a matrix component containing a poorly soluble material and an alcohol is heated to be compatible with each other; 2) a matrix configuration containing a surfactant and a polyhydric alcohol which has been heated and made compatible in advance. A matrix containing a hardly soluble material and certain coals, wherein the matrix is diluted with a non-aqueous component other than the component, and 3) a pre-warmed aqueous component is added to the diluted product, followed by cooling. A method for producing an aqueous carrier dispersion of

The liquid crystal aqueous carrier dispersion according to claim 5, characterized in that the surfactant is oriented around a matrix droplet containing a poorly soluble material and alcohols and is dispersed in the aqueous carrier. Production method.

The skin according to any one of claims 1 to 4, wherein the surfactant is oriented around a matrix droplet containing a poorly soluble material and an alcohol, and is dispersed in an aqueous carrier. External preparation.