JP2004323486A

JP2004323486A - Prophylactic and therapeutic eye lotion for retina and/or uvea disease

Info

Publication number: JP2004323486A
Application number: JP2003124605A
Authority: JP
Inventors: Koichi Yoshida; 康一吉田; Nanako Ito; 奈々子伊藤; Tokio Futaki; 鋭雄二木; Masaki Tanido; 正樹谷戸; Akihiro Ohira; 明弘大平
Original assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 2003-04-30
Filing date: 2003-04-30
Publication date: 2004-11-18

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a prophylactic and therapeutic eye lotion that effectively prevents and improves retina and/or uvea diseases, e.g., age-related macular degeneration or retinopathy of prematurity, or the like. <P>SOLUTION: This prophylactic and therapeutic eye lotion for retina and/or uvea diseases contains tocotrienols. Particularly, a tocotrienol as at least one selected from the group consisting of α-tocotrienol, β-tocotrienol, γ-tocotrienol and δ-tocotrienol is used to prepare the eye lotion for preventing and treating diseases of retina and uvea. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、加齢性黄班変性症、未熟児網膜症などの網膜、ブドウ膜疾患を効果的に予防乃至治療する薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
網膜、ブドウ膜疾患には、加齢性黄斑変性症、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、網膜色素変性症などの遺伝性網膜変性疾患、眼科手術顕微鏡の光源による術中黄斑障害、ブドウ膜炎などの眼内炎症性疾患がある。これらの網膜、ブドウ膜疾患に対しては、通常、薬物、レーザー、手術の組み合わせによる集学的治療が行われるが、しばしば難治であり、本邦における失明原因の主要疾患となっている。また、これらの網膜、ブドウ膜疾患は、いったん発症すると難治であるため、予防医学的見地から、疾患の予防あるいは進行遅延に効果があり、かつ、年余に渡る投与が可能な薬物あるいはその投与法の開発が望まれている。また、発症した際に薬物治療による方法を用いる場合、より少量で効果を発揮する薬物あるいは投与法の開発が、長期薬物投与による副作用の軽減にとって有効である。
【０００３】
これらの網膜、ブドウ膜疾患の発症あるいは増悪に、網膜組織での活性酸素種、フリーラジカルの生成亢進といった「酸化ストレス」が深く関わっていることが、種々のヒトあるいは実験モデルによる検討から示唆されている。たとえば、加齢性黄斑変性症、網膜色素変性症などの遺伝性網膜変性疾患、眼科手術顕微鏡の光源による術中黄斑障害では、その発症あるいは増悪に、慢性あるいは急性の光曝露が関与することが報告されている。即ち、網膜への光曝露は、１）光を感受するという網膜機能の亢進による酸素代謝の亢進と、その結果としての網膜細胞内での活性酸素種の過剰生成、２）網膜内に豊富に含まれるチトクローム、フラビン、レチノイドといった物質の光増感反応による網膜不飽和脂肪酸の過酸化反応がその病態の主因であると考えられている。一方、糖尿病網膜症では高血糖の持続によってひきおこされる網膜毛細血管障害に起因する虚血、未熟児網膜症では網膜血管の未発達に起因する虚血、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症では網膜細動静脈の循環障害による虚血、ブドウ膜炎では、血管炎による循環障害が、網膜局所の病態として知られている。さらに、網膜、ブドウ膜における虚血あるいは低酸素状態は、種々の酸化酵素、アラキドン酸カスケードといった活性酸素種の発生源を活性化させることで、網膜に含まれる不飽和脂肪酸の過酸化を助長すると考えられている。
【０００４】
以上のように、網膜、ブドウ膜疾患では、細胞の脂質成分の過酸化反応とそれによる細胞機能低下が、組織障害の機構として重要であると考えられる。生体過酸化反応の予防薬としてビタミンＥは広く知られている。網膜、ブドウ膜疾患においてもビタミンＥによる疾病の予防、治療に有用である報告が多く、たとえば、ヒトの加齢性黄斑変性症では、ビタミンＥ（４００ＩＵ／日）の内服をビタミンＣ（５００ｍｇ／日）、βカロテン（１５ｍｇ／日）の内服と組み合わせることで、進行を遅延させることができた（非特許文献１）。また、ラットを用いた実験的糖尿病網膜症では、ビタミンＥを含む抗酸化剤の投与が網膜症の重症度を有意に低下させた（非特許文献２）。さらに、糖尿病患者では、ビタミンＥ（１８００ＩＵ／日）の全身投与が網膜血管の血流低下を有意に改善した（非特許文献３）。未熟児網膜症では、ビタミンＥの全身投与を、網膜冷凍凝固療法に組み合わせることで、有意に重症度を低下させることができた（非特許文献４）。網膜色素変性症患者では、ビタミンＥ（４００ｍｇ／日）の内服を、タウリン（１ｇ／日）、ジルチアゼム（３０ｍｇ／日）の内服と組み合わせることで、視野狭窄の進行を有意に遅延させることができた（非特許文献５）。
【０００５】
ラットを用いた実験的ブドウ膜炎では、ビタミンＥ欠乏により、著明な網膜障害が引き起こされるのに対し、ビタミンＥ投与により、網膜障害が抑制された（非特許文献６）。ヒトの急性前部ブドウ膜炎では、ビタミンＥ（２００ｍｇ／日）の内服をビタミンＣ（１ｇ／日）の内服と組み合わせることで、視力低下を抑制することができた（非特許文献７）。
【０００６】
ビタミンＥとして、トコフェロール類やトコトリエノール類が広く知られているが、以上のようにビタミンＥが網膜、ブドウ膜疾患に対して予防あるいは改善の効果を有することは明白である。
【０００７】
しかしながら、これらのいずれの方法も服薬としてビタミンＥを経口吸収することによって網膜、水晶体などの眼球局所へ取り込む方法であり、一日あたり数百ｍｇといった大量の投与が必要である。一方、眼球組織への効率的薬物吸収を目的として点眼による投与方法も試みられている。たとえば、ラット眼に対してリポソーム化α−トコフェロールを９週間投与することで、網膜内ビタミンＥ濃度を約１１％上昇させる報告があるが（非特許文献８）、投与が長期間である割には網膜内のトコフェロール上昇率は１１％と低い。
【０００８】
また、特許文献１によれば、白内障の遅延、治療用剤としてトコトリエノールが有効であるとの報告があるが、水晶体に着目した記載のみで、網膜、ブドウ膜疾患に関する記載はまったくない。
【０００９】
【特許文献１】
特開平９−１５７１６５号公報
【００１０】
【非特許文献１】
Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｏｆｈｉｇｈ−ｄｏｓｅｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｗｉｔｈｖｉｔａｍｉｎｓＣａｎｄＥ，ｂｅｔａｃａｒｏｔｅｎｅ，ａｎｄｚｉｎｃｆｏｒａｇｅ− ｒｅｌａｔｅｄｍａｃｕｌａｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｄｖｉｓｉｏｎｌｏｓｓ：ＡＲＥＤＳｒｅｐｏｒｔｎｏ．８．ＡｒｃｈＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ２００１；１１９（１０）：１４１７−３６．
【００１１】
【非特許文献２】
ＫｏｗｌｕｒｕＲＡ，ＴａｎｇＪ，ＫｅｒｎＴＳ．Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｏｆｒｅｔｉｎａｌｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｇａｌａｃｔｏｓｅｍｉａ．ＶＩＩ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｌｏｎｇ−ｔｅｒｍａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓｏｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ２００１；５０（８）：１９３８−４２．
【００１２】
【非特許文献３】
ＢｕｒｓｅｌｌＳＥ，ＣｌｅｒｍｏｎｔＡＣ，ＡｉｅｌｌｏＬＰ，ＡｉｅｌｌｏＬＭ，ＳｃｈｌｏｓｓｍａｎＤＫ，ＦｅｅｎｅｒＥＰ，ＬａｆｆｅｌＬ，ＫｉｎｇＧＬ．Ｈｉｇｈ−ｄｏｓｅｖｉｔａｍｉｎＥｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｎｏｒｍａｌｉｚｅｓｒｅｔｉｎａｌｂｌｏｏｄｆｌｏｗａｎｄｃｒｅａｔｉｎｉｎｅｃｌｅａｒａｎｃｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ１ｄｉａｂｅｔｅｓ．ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ１９９９；２２（８）：１２４５−５１．
【００１３】
【非特許文献４】
ＪｏｈｎｓｏｎＬ，ＱｕｉｎｎＧＥ，ＡｂｂａｓｉＳ，ＧｅｒｄｅｓＪ，ＢｏｗｅｎＦＷ，ＢｈｕｔａｎｉＶ．Ｓｅｖｅｒｅｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙｏｆｐｒｅｍａｔｕｒｉｔｙｉｎｉｎｆａｎｔｓｗｉｔｈｂｉｒｔｈｗｅｉｇｈｔｓｌｅｓｓｔｈａｎ１２５０ｇｒａｍｓ：ｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓｏｆｖｉｔａｍｉｎＥｉｎａｄｄｉｔｉｏｎｔｏｃｒｙｏｔｈｅｒａｐｙｆｒｏｍ１９８５ｔｏ１９９１．ＪＰｅｄｉａｔｒ１９９５；１２７（４）：６３２−９．
【００１４】
【非特許文献５】
Ｐａｓａｎｔｅｓ−ＭｏｒａｌｅｓＨ，ＱｕｉｒｏｚＨ，ＱｕｅｓａｄａＯ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｔａｕｒｉｎｅ，ｄｉｌｔｉａｚｅｍ，ａｎｄｖｉｔａｍｉｎＥｒｅｔａｒｄｓｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｖｉｓｕａｌｆｉｅｌｄｒｅｄｕｃｔｉｏｎｉｎｒｅｔｉｎｉｔｉｓｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ：ａ３−ｙｅａｒｆｏｌｌｏｗ−ｕｐｓｔｕｄｙ．ＭｅｔａｂＢｒａｉｎＤｉｓ２００２；１７（３）：１８３−９７．
【００１５】
【非特許文献６】
ＣｉｄＬ，ＰａｒａｒａｊａｓｅｇａｒａｍＧ，ＳｅｖａｎｉａｎＡ，ＧａｕｄｅｒｍａｎＷ，ＲｏｍｅｒｏＪＬ，ＭａｒａｋＧＥ，Ｊｒ．，ＲａｏＮＡ．Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｓｏｆｖｉｔａｍｉｎＥｏｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｅｎｓ−ｉｎｄｕｃｅｄｕｖｅｉｔｉｓ．ＩｎｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ１９９２；１６（１）：２７−３２．
【００１６】
【非特許文献７】
ｖａｎＲｏｏｉｊＪ，ＳｃｈｗａｒｔｚｅｎｂｅｒｇＳＧ，ＭｕｌｄｅｒＰＧ，ＢａａｒｓｍａＳＧ．ＯｒａｌｖｉｔａｍｉｎｓＣａｎｄＥａｓａｄｄｉｔｉｏｎａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅａｎｔｅｒｉｏｒｕｖｅｉｔｉｓ：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｄｏｕｂｌｅｍａｓｋｅｄｓｔｕｄｙｉｎ１４５ｐａｔｉｅｎｔｓ．ＢｒＪＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ１９９９；８３（１１）：１２７７−８２．
【００１７】
【非特許文献８】
丹羽隆史、太田好次、山崎俊、馬嶋慶直、堀口正之、「ガラクトース投与ラットにおけるビタミンＥ点眼の白内障治療効果−網膜での酸化的ストレス抑制との関連性−」、あたらしい眼科、２０００；１７（６）：８８３−７．
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、網膜及び／又はブドウ膜疾患、たとえば、加齢性黄斑変性症、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、網膜色素変性症などの遺伝性網膜変性疾患、眼科手術顕微鏡の光源による術中黄斑障害、ブドウ膜炎などの眼内炎症性疾患に対して、少量の薬物投与によって眼球の疾患部位へ効率的に薬物を取り込ませる薬剤を提供することにある。
【００１９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決することを主な目的として鋭意検討を重ねた結果、網膜及び／又はブドウ膜の関連する疾患を予防乃至治療する際に、トコトリエノール類を含有する点眼薬を投与することによって少量の点眼量で効率的に網膜およびブドウ膜にトコトリエノール類が取り込まれることを見出し、更に鋭意検討を重ねて本発明を完成するに至った。
【００２０】
即ち、本発明は次の事項に係る。
【００２１】
１．トコトリエノール類を含有する、網膜及び／又はブドウ膜疾患の予防乃至治療用点眼薬。
【００２２】
２．トコトリエノール類が、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール及びδ−トコトリエノールからなる群から選ばれる少なくとも１種である項１記載の点眼薬。
【００２３】
３．トコトリエノール類を、ミセル又はリポソーム懸濁水溶液中に存在させて含有する項１記載の点眼薬。
【００２４】
４．更に水溶性のビタミン類及び／又はメルカプト基含有化合物を含有する項１記載の点眼薬。
【００２５】
５．水溶性のビタミン類がアスコルビン酸である項４記載の点眼薬。
【００２６】
６．メルカプト基含有化合物がシステイン又はグルタチオンである項４記載の点眼薬。
【００２７】
本発明は、トコトリエノール類を含有する網膜及び／又はブドウ膜疾患の予防乃至治療のための点眼薬である。特にトコトリエノール類がα−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール及び／又はδ−トコトリエノールである場合に優れた効果が期待できる。
【００２８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００２９】
本発明に用いられるトコトリエノール類とは、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール及びδ−トコトリエノール（以下、それぞれα、β、γ又はδ型トコトリエノールともいう）、デスメチルトコトリエノール、ジデスメチルトコトリエノール、α、β、γ又はδ型トコトリエノールの酢酸エステル、α、β、γ又はδ型トコトリエノールのコハク酸エステル等である。
【００３０】
より詳しくは、α−トコトリエノールは下記一般式（化１）で表される化合物である。
【００３１】
【化１】

【００３２】
（ここで、Ｒは下記一般式（化２）で表される構造を有する。）
【００３３】
【化２】

【００３４】
また、β−トコトリエノールは下記一般式（化３）で表される化合物である。
【００３５】
【化３】

【００３６】
（Ｒは上記と同じ。）
また、γ−トコトリエノールは下記一般式（化４）で表される化合物である。
【００３７】
【化４】

【００３８】
（Ｒは上記と同じ。）
また、δ−トコトリエノールは下記一般式（化５）で表される化合物である。
【００３９】
【化５】

【００４０】
（Ｒは上記と同じ。）
また、デスメチルトコトリエノールは下記一般式（化６）で表される化合物である。
【００４１】
【化６】

【００４２】
（Ｒは上記と同じ。）
また、ジデスメチルトコトリエノールは下記一般式（化７）で表される化合物である。
【００４３】
【化７】

【００４４】
（Ｒは上記と同じ。）
α、β、γ又はδ型トコトリエノール、デスメチルトコトリエノール、ジデスメチルトコトリエノールはパーム油、米糠等の植物油脂から常法に従い抽出、精製、濃縮を行って得ることができる。α、β、γ又はδ型トコトリエノールの酢酸エステルおよびα、β、γ又はδ型トコトリエノールのコハク酸エステルはα、β、γ又はδ型トコトリエノールから常法のエステル化法によって容易に合成することができる。
【００４５】
本発明の点眼薬に含有されるトコトリエノール類としては、上記各化合物を、純度が９９％以上の単一成分として用いても良く、混合物として用いても良い。
【００４６】
本発明のトコトリエノール類を含有した点眼薬の調製方法は特に制限されない。例えば、トコトリエノール類を、流動パラフィン、コーンオイルなどの脂溶性化合物又は脂溶性化合物および水からなるミセル懸濁液、或いはフォスファチジルコリン類から調製できるリポソーム懸濁液中に存在させて調製することができる。
【００４７】
トコトリエノール類をミセル懸濁液及び／又はリポソーム懸濁液に存在させて用いる場合には、水溶性のビタミン類および／またはメルカプト基含有化合物を同時に含有させることができ、トコトリエノール類と水溶性化合物との相乗的な効果により、より高い治療効果や生体過酸化反応に対する高い抑制効果が期待できる点で好ましい。水溶性の化合物である水溶性のビタミン類および／またはメルカプト基含有化合物と脂溶性のトコトリエノール類とが脂質と水相の界面で酸化還元反応をおこし、酸化抑制によって消費されたトコトリエノール（クロマノキシルラジカル）を水溶性化合物が還元してトコトリエノールを再生し、効果の持続及び／又は向上がみられる。
【００４８】
水溶性ビタミンとしてはアスコルビン酸、メルカプト基含有化合物としてはシステイン又はグルタチオンがより効果的な相乗効果が期待できる点で好ましい。
【００４９】
本発明の点眼薬には、トコトリエノール類とともに通常点眼薬に配合されている各種成分を添加することもできる。そのような成分としては、例えば、イプシロンアミノカプロン酸、マレイン酸クロルフェニラミン、アスパラギン酸カリウム、アラントイン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸、ホウ酸、マンニトールなどが挙げられる。
【００５０】
点眼薬におけるトコトリエノール類の配合割合は適宜設定することができる。通常トコトリエノール類が０．００１〜１００重量％、好ましくは０．０１〜１００重量％の割合で配合される。
【００５１】
また、点眼薬のｐＨも適宜設定し得る。水懸濁液で投与する場合には４〜９の範囲にあることが好ましく、より好ましくは６〜８である。
【００５２】
点眼薬の投与量も特に限定されないが、一回の点眼投与においてトコトリエノール類が０．００１〜１０ｍｇを投与される量とすることが好ましい。
【００５３】
また、投与回数も特に限定されないが一日あたり１〜１０回程度が好ましい。
【００５４】
【実施例】
以下、実施例及び比較例をあげて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００５５】
実施例及び比較例において、高速液体クロマトグラフィーによるビタミンＥ類の分析は、カラムとしてＯＤＳカラムを移動相として５０ｍＭの過塩素酸ナトリウムを含有したｔ−ブチルアルコール／メタノール（５／９５、体積比）を用い、電気化学的分析法によって行った。また、眼球は摘出後、角膜、水晶体、虹彩、神経網膜、眼杯（網膜色素上皮細胞、ブドウ膜の主要部分である脈絡膜と毛様体、強膜を含む）の各組織に分画し、分析に供した。
【００５６】
実施例１
１２週齢Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットの両眼へα−トコトリエノールをそれぞれ２．０２ｍｇ無麻酔状態で添加した。２４時間後、ラットおよびその眼球の状態を目視によって異常のない事を確認し再度両眼へα−トコトリエノールをそれぞれ２．０２ｍｇ無麻酔状態で添加した。４日間同様な目視による確認および点眼を行った後、２４時間経過した時点でラットから眼球の摘出を行い、その眼球を角膜、水晶体、虹彩、神経網膜、眼杯の各組織に分画した。それぞれの組織画分に約１０倍（重量／体積比）のリン酸−塩化ナトリウム緩衝液を加え、物理的接触によって十分に細片化した。細片化したホモジネート液に３倍溶液量のクロロホルム／メタノール（２／１、体積比）混合液を添加して激しく攪拌した後、遠心法によって分液しクロロホルム層を高速液体クロマトグラフィーによる分析へ供した。
【００５７】
両眼の各組織画分におけるα−トコトリエノールの組織重量あたりの含有量（ｎｍｏｌ／ｇ）は、角膜、水晶体、虹彩、神経網膜、眼杯に対してそれぞれ右眼１．１７／左眼２．４４、右眼０．０８／左眼０．３０、右眼４．０９／左眼６．５１、右眼１．９６／左眼２．１４、右眼０．１８／左眼０．３２であった。
【００５８】
実施例２
ラットの個体差を判定するため、実施例１と全く同様に、異なるラットを用いてα−トコトリエノールの取り込みを検討した。
【００５９】
両眼の各組織画分におけるα−トコトリエノールの組織重量あたりの含有量（ｎｍｏｌ／ｇ）は、角膜、水晶体、虹彩、神経網膜、眼杯に対してそれぞれ右眼１．２６／左眼０．６５、右眼０．０８／左眼０．０６、右眼５．２０／左眼６．２６、右眼２．１９／左眼１．５６、右眼０．３８／左眼０．１６であった。
【００６０】
個体差の影響は少なく、各組織へα−トコトリエノールが取り込まれることがわかった。
【００６１】
比較例１
α−トコトリエノールを添加しないこと以外は、実施例１とまったく同様に飼育したラットについて、眼球を角膜、水晶体、虹彩、神経網膜、眼杯の各組織に分画した。実施例１と全く同様の操作によって各組織のα−トコフェロールおよびα−トコトリエノール量を測定した。
【００６２】
両眼の各組織画分におけるα−トコフェロールおよびα−トコトリエノールの組織重量あたりの含有量（ｎｍｏｌ／ｇ）は、角膜、水晶体、虹彩、神経網膜、眼杯に対してそれぞれα−トコフェロールは右眼３．７６／左眼２．７０、右眼０．５０／左眼０．４８、右眼３２．８／左眼４０．１、右眼４４．３／左眼５０．５、右眼０．５０／左眼０．５２であり、α−トコトリエノールは網膜で右眼０．１０／左眼０．１２と検出されたが、その他はいずれの組織も検出限界以下であった。
【００６３】
実施例１と比較例１の数値を比較した結果から、α−トコトリエノールは、点眼によって、眼球の表面だけでなく、眼球後部の神経網膜、眼杯まで取り込まれることがわかった。
【００６４】
比較例２
ラットの個体差を判定するため、比較例１と全く同様に、異なるラットを用いて無点眼での各組織におけるα−トコフェロールおよびα−トコトリエノール量を測定した。
【００６５】
両眼の各組織画分におけるα−トコフェロールおよびα−トコトリエノールの組織重量あたりの含有量（ｎｍｏｌ／ｇ）は、角膜、水晶体、虹彩、神経網膜、眼杯に対してそれぞれα−トコフェロールは右眼４．９３／左眼２．７３、右眼０．４９／左眼０．４６、右眼３８．４／左眼３４．０、右眼４９．５／左眼４８．２、右眼０．６２／左眼０．６９であり、α−トコトリエノールは神経網膜で右眼０．１６／左眼０．０９と検出されたが、その他はいずれの組織も検出限界以下であった。
【００６６】
比較例３
実施例１において、α−トコトリエノールの代わりにα−トコフェロールを用いた事以外は全く同様に眼球各組織のα−トコフェロール量を測定した。
【００６７】
両眼の各組織画分におけるα−トコフェロールの組織重量あたりの含有量（ｎｍｏｌ／ｇ）は、角膜、水晶体、虹彩、神経網膜、眼杯に対してそれぞれ右眼１．７３／左眼５．５６、右眼０．４２／左眼０．３６、右眼３３．４／左眼２２．６、右眼４０．２／左眼３６．７、右眼０．８３／左眼１．２３であった。
【００６８】
α−トコフェロールの点眼によっては各組織のα−トコフェロール量は影響を受けず、点眼によってα−トコフェロールが眼球組織へ取り込まれることはほとんどないことがわかった。
【００６９】
比較例４
ラットの個体差を判定するため、比較例３と全く同様に、異なるラットを用いてα−トコフェロールの眼球各組織への取り込みを検討した。
【００７０】
両眼の各組織画分におけるα−トコフェロールの組織重量あたりの含有量（ｎｍｏｌ／ｇ）は、角膜、水晶体、虹彩、神経網膜、眼杯に対してそれぞれ右眼３．９８／左眼３．７８、右眼０．４４／左眼０．５６、右眼３５．６／左眼５１．１、右眼３１．９／左眼３９．２、右眼０．６９／左眼０．８６であった。
【００７１】
トコトリエノール類の眼球各組織への取り込みを明確にするために、無点眼の場合と対比して表１に示した。表１において、α−トコトリエノール点眼の値は、実施例１及び２の各組織におけるα−トコトリエノール量の平均値を示す。また、無点眼の値は比較例１及び２の各組織におけるα−トコトリエノール量の平均値を示す。
【００７２】
【表１】

【００７３】
ＮＤは定量限界（０．０１ｎｍｏｌ／ｇ）以下を示す。
【００７４】
また、比較のため、トコフェロール点眼の場合についても無点眼の場合と対比して表２に示した。表２において、α−トコフェロール点眼の値は、比較例３及び４の各組織におけるα−トコフェロール量の平均値を示す。また無点眼の値は、比較例１及び２における各組織のα−トコフェロール量の平均値を示す。
【００７５】
【表２】

【００７６】
表１及び２の結果から明らかなように、α−トコトリエノールは、点眼によって、有意に眼球各組織へα−トコトリエノールが取り込まれることがわかった。
【００７７】
これに対して、α−トコフェロールは点眼による各組織への取り込みはほとんど認められなかった。トコフェロールは、もともと眼球中に存在するため、引き算するとマイナスになるものもあるが、すべての組織において、トコトリエノール類の上昇に比べて低い値となった。
【００７８】
このように、α−トコトリエノールが、眼球表面だけでなく、目の奥の組織に有意に取り込まれること、特に虹彩、網膜、眼杯などの網膜及び／ブドウ膜疾患に関わる組織において有意に取り込まれることが明らかとなった。
【００７９】
実施例３
トコトリエノール類として、α−トコトリエノールを用いて以下のように、点眼薬を調製した。フォスファチジルコリンを用いて調製したリポソーム懸濁液３ｇに、α−トコトリエノール０．５ｇを加えて加温溶解した。これにクエン酸１．３ｇ、アスコルビン酸０．２ｇ、グルタチオン０．３ｇ、プロピレングリコール５ｇを混合し、精製水で全量を１０００ｍｌ（ｐＨ＝６．０）とし、無菌ろ過して、点眼容器に充填して、点眼薬を調製した。
【００８０】
実施例４
トコトリエノール類として、γ−トコトリエノールを用いて以下のように、点眼薬を調製した。流動パラフィンと水から調製したミセル懸濁液３ｇに、γ−トコトリエノール０．６ｇを加えて加温溶解した。これにマレイン酸クロルフェニラミン０．２ｇ、アスコルビン酸０．１ｇ、システイン０．４ｇ、ポリエチレングリコール５ｇを混合し、精製水で全量を１０００ｍｌ（ｐＨ＝７．４）とし、無菌ろ過して、点眼容器に充填して、点眼剤を調製した。
【００８１】
【発明の効果】
本発明の点眼薬によれば、トコトリエノール類が、網膜及びブドウ膜に有意に到達する。トコトリエノール類は、網膜及び／又はブドウ膜の予防乃至治療に有効とされる成分であって、本発明により、該疾患の予防乃至治療に対する優れた効果が奏され得る。また従来、水晶体より奥に存在する組織への有効成分への取り込みは経口投与により行われていたのに対し、本発明によれば点眼により有効成分を取り込むことができ、これにより、生体内での分解による損失の抑制や、投与手段としての利便性の向上などの効果も奏される。
【００８２】
このように、本願発明は、網膜及び／又はブドウ膜疾患の予防乃至治療において優れた技術手段を提供するものである。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a drug for effectively preventing or treating retinal and uveal diseases such as age-related macular degeneration and retinopathy of prematurity.
[0002]
[Prior art]
Retinal and uveal diseases include age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, prematurity retinopathy, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, hereditary retinal degenerative diseases such as retinitis pigmentosa, ophthalmic surgery microscopes There are intraocular inflammatory diseases such as intraoperative macular disorder and uveitis caused by light sources. For these retinal and uveal diseases, multidisciplinary treatment is usually performed using a combination of drugs, lasers and surgery, but it is often intractable and is a major cause of blindness in Japan. In addition, since these retinal and uveal diseases are incurable once they develop, from a preventive medical point of view, they are effective in preventing or delaying the progress of the disease, and can be administered for more than a year or can be administered. The development of a law is desired. In addition, when a method based on drug treatment is used at the onset, development of a drug or an administration method that exerts an effect with a smaller amount is effective for reducing side effects due to long-term drug administration.
[0003]
Various human and experimental studies suggest that the onset or exacerbation of these retinal and uveal diseases is closely related to "oxidative stress" such as enhanced production of reactive oxygen species and free radicals in retinal tissues. ing. For example, it has been reported that chronic or acute light exposure is involved in the onset or exacerbation of hereditary retinal degenerative diseases such as age-related macular degeneration and retinitis pigmentosa, and intraoperative macular disorders caused by the light of an ophthalmic surgical microscope. Have been. That is, light exposure to the retina is caused by 1) enhancement of oxygen metabolism due to enhancement of retinal function of receiving light, and consequent excessive production of reactive oxygen species in retinal cells, and 2) abundant increase in the retina. It is considered that the peroxidation reaction of retinal unsaturated fatty acids by the photosensitization reaction of the contained substances such as cytochrome, flavin and retinoid is the main cause of the pathological condition. On the other hand, in diabetic retinopathy, ischemia due to retinal capillary disorder caused by the persistence of hyperglycemia, in retinopathy of prematurity, ischemia due to retinal vascular underdevelopmental, retinal artery occlusion, and retinal vein occlusion In ischemia and uveitis due to circulatory disturbance of retinal fibrillation veins, circulatory disturbance due to vasculitis is known as a local retinal pathological condition. In addition, ischemia or hypoxia in the retina and uvea promotes the peroxidation of unsaturated fatty acids contained in the retina by activating various oxidases, sources of reactive oxygen species such as the arachidonic acid cascade. It is considered.
[0004]
As described above, in retinal and uveal diseases, the peroxidation reaction of lipid components of cells and the resulting decrease in cell function are considered to be important as a mechanism of tissue damage. Vitamin E is widely known as a preventive agent for a biological peroxidation reaction. There are many reports that it is useful for prevention and treatment of diseases caused by vitamin E also in retinal and uveal diseases. For example, in age-related macular degeneration in humans, oral administration of vitamin E (400 IU / day) and vitamin C (500 mg / day) Day), and in combination with oral administration of β-carotene (15 mg / day), the progress could be delayed (Non-Patent Document 1). In experimental diabetic retinopathy using rats, administration of an antioxidant containing vitamin E significantly reduced the severity of retinopathy (Non-Patent Document 2). Furthermore, in diabetic patients, systemic administration of vitamin E (1800 IU / day) significantly improved hypoperfusion of retinal vessels (Non-Patent Document 3). In retinopathy of prematurity, systemic administration of vitamin E combined with retinal cryocoagulation therapy could significantly reduce the severity (Non-Patent Document 4). In patients with retinitis pigmentosa, combining vitamin E (400 mg / day) with taurine (1 g / day) and diltiazem (30 mg / day) can significantly delay the progression of visual field stenosis. (Non-Patent Document 5).
[0005]
In experimental uveitis in rats, vitamin E deficiency caused marked retinal damage, whereas administration of vitamin E suppressed retinal damage (Non-Patent Document 6). In acute anterior uveitis in humans, a decrease in visual acuity was able to be suppressed by combining oral administration of vitamin E (200 mg / day) with oral administration of vitamin C (1 g / day) (Non-Patent Document 7).
[0006]
As vitamin E, tocopherols and tocotrienols are widely known. As described above, it is apparent that vitamin E has a preventive or ameliorating effect on retinal and uveal diseases.
[0007]
However, any of these methods is a method in which vitamin E is taken orally and taken into the retina, the lens and other local parts of the eye by oral absorption, and a large amount of several hundred mg per day is required. On the other hand, administration methods by eye drops have been attempted for the purpose of efficient drug absorption into eyeball tissues. For example, it has been reported that administration of liposome-form α-tocopherol to rat eyes for 9 weeks increases the intraretinal vitamin E concentration by about 11% (Non-Patent Document 8). Shows that the tocopherol rise rate in the retina is as low as 11%.
[0008]
Further, according to Patent Document 1, there is a report that tocotrienol is effective as a therapeutic agent for delaying and treating cataracts, but there is no description relating to retinal or uveal diseases at all, focusing only on the lens.
[0009]
[Patent Document 1]
Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 9-157165
[Non-patent document 1]
Randomized, placebo-controlled, clinically trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carte rene der reg one reg one reg one reg one reg one reg one reg one g 8. Arch Ophthalmol 2001; 119 (10): 1417-36.
[0011]
[Non-patent document 2]
Kowluru RA, Tang J, Kern TS. Abnormalities of retinal metabolism in diabetes and experimental galactosemia. VII. Effect of long-term administration of antioxidants on the development of retinopathy. Diabetes 2001; 50 (8): 1938-42.
[0012]
[Non-Patent Document 3]
Bursell SE, Clermont AC, Aiello LP, Aiello LM, Schlossman DK, Feener EP, Laffel L, King GL. High-dose vitamin E supplementation normalize restained blood flow and creatinine cleanup in patents with type 1 diabetes. Diabetes Care 1999; 22 (8): 1245-51.
[0013]
[Non-patent document 4]
Johnson L, Quinn GE, Abbasi S, Gerdes J, Bowen FW, Bhutani V. Severe retinopathy of prematurity in infants with birth weights less than 1250 grams: incidence and outcome of treatment with pharmacologic serum levels of vitamin E in addition to cryotherapy from 1985 to 1991. J Pediatr 1995; 127 (4): 632-9.
[0014]
[Non-Patent Document 5]
Pasantes-Morales H, Quiroz H, Quesada O.S. Treatment with taurine, diltizem, and vitamin E retards the progress visual visual reduction in retinitis pigmentosa: a 3-year Metab Brain Dis 2002; 17 (3): 183-97.
[0015]
[Non-Patent Document 6]
Cid L, Parajasegaram G, Sevenian A, Gauderman W, Romero JL, Marak GE, Jr. , Rao NA. Anti-inflammatory effects of vitamin E on experimental lens-induced uvitidis. Int Ophthalmol 1992; 16 (1): 27-32.
[0016]
[Non-Patent Document 7]
van Rooij J, Schwartzenberg SG, Mulder PG, Baarsma SG. Oral vitamins C and Eas additional treatment in patients with the activator eveitis: a randomized double made in 145 patents. Br J Ophthalmol 1999; 83 (11): 1277-82.
[0017]
[Non-Patent Document 8]
Takashi Niwa, Koji Ota, Shun Yamazaki, Yoshinao Majima, Masayuki Horiguchi, "Effect of Vitamin E on Cataracts in Galactose-Fed Rats -Relationship with Suppression of Oxidative Stress in Retina", New Ophthalmology, 2000; 17 (6): 883-7.
[0018]
[Problems to be solved by the invention]
It is an object of the present invention to provide for inherited retinal and / or uveal diseases such as age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, retinitis pigmentosa, etc. To provide a drug that can efficiently take a drug into the diseased part of the eyeball by administering a small amount of the drug for retinal degenerative disease, intraoperative macular disorder caused by the light source of an ophthalmic surgery microscope, intraocular inflammatory disease such as uveitis, etc. It is in.
[0019]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies with the main object of solving the above-mentioned problems, and as a result, when preventing or treating diseases related to the retina and / or the uvea, administer an eye drop containing tocotrienols. As a result, it has been found that tocotrienols are efficiently incorporated into the retina and the uvea with a small amount of eye drops, and the present inventors have further made intensive studies and completed the present invention.
[0020]
That is, the present invention relates to the following matters.
[0021]
1. An ophthalmic solution containing tocotrienols for preventing or treating retinal and / or uveal diseases.
[0022]
2. Item 2. The eye drop according to item 1, wherein the tocotrienol is at least one selected from the group consisting of α-tocotrienol, β-tocotrienol, γ-tocotrienol and δ-tocotrienol.
[0023]
3. Item 2. The ophthalmic solution according to item 1, wherein the tocotrienol is contained in the micelle or liposome suspension aqueous solution.
[0024]
4. Item 4. The ophthalmic solution according to Item 1, further comprising a water-soluble vitamin and / or a compound containing a mercapto group.
[0025]
5. Item 5. The eye drop according to Item 4, wherein the water-soluble vitamin is ascorbic acid.
[0026]
6. Item 5. The eye drop according to Item 4, wherein the mercapto group-containing compound is cysteine or glutathione.
[0027]
The present invention is an eye drop containing tocotrienols for preventing or treating retinal and / or uveal diseases. In particular, when the tocotrienols are α-tocotrienol, β-tocotrienol, γ-tocotrienol and / or δ-tocotrienol, excellent effects can be expected.
[0028]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[0029]
The tocotrienols used in the present invention include α-tocotrienol, β-tocotrienol, γ-tocotrienol and δ-tocotrienol (hereinafter also referred to as α, β, γ or δ-type tocotrienol, respectively), desmethyltocotrienol, didesmethyltocotrienol , Α, β, γ or δ-type tocotrienol acetate; α, β, γ or δ-type tocotrienol succinate.
[0030]
More specifically, α-tocotrienol is a compound represented by the following general formula (Formula 1).
[0031]
Embedded image

[0032]
(Here, R has a structure represented by the following general formula (Formula 2).)
[0033]
Embedded image

[0034]
Β-tocotrienol is a compound represented by the following general formula (Formula 3).
[0035]
Embedded image

[0036]
(R is the same as above.)
Further, γ-tocotrienol is a compound represented by the following general formula (Formula 4).
[0037]
Embedded image

[0038]
(R is the same as above.)
Δ-Tocotrienol is a compound represented by the following general formula (Formula 5).
[0039]
Embedded image

[0040]
(R is the same as above.)
Also, desmethyltocotrienol is a compound represented by the following general formula (Formula 6).
[0041]
Embedded image

[0042]
(R is the same as above.)
Further, didesmethyl tocotrienol is a compound represented by the following general formula (Formula 7).
[0043]
Embedded image

[0044]
(R is the same as above.)
α, β, γ or δ-type tocotrienol, desmethyltocotrienol, didesmethyltocotrienol can be obtained by extracting, purifying and concentrating from vegetable oils such as palm oil and rice bran in accordance with ordinary methods. Acetates of α, β, γ or δ-type tocotrienol and succinic esters of α, β, γ or δ-type tocotrienol can be easily synthesized from α, β, γ or δ-type tocotrienol by a conventional esterification method. it can.
[0045]
As the tocotrienols contained in the eye drops of the present invention, each of the above compounds may be used as a single component having a purity of 99% or more, or may be used as a mixture.
[0046]
The method for preparing the eye drops containing the tocotrienols of the present invention is not particularly limited. For example, tocotrienols are prepared in the form of a lipid-soluble compound such as liquid paraffin or corn oil or a micelle suspension composed of a lipid-soluble compound and water, or a liposome suspension that can be prepared from phosphatidylcholines. Can be.
[0047]
When tocotrienols are used in the micelle suspension and / or liposome suspension, water-soluble vitamins and / or a mercapto group-containing compound can be contained at the same time. The synergistic effect is preferable in that a higher therapeutic effect and a higher inhibitory effect on a biological peroxidation reaction can be expected. The water-soluble vitamins and / or mercapto group-containing compounds, which are water-soluble compounds, and the fat-soluble tocotrienols undergo an oxidation-reduction reaction at the interface between the lipid and the aqueous phase, and the tocotrienols (chromonoxyl) consumed by the oxidation suppression The radical is reduced by a water-soluble compound to regenerate tocotrienol, and the effect is maintained and / or improved.
[0048]
Ascorbic acid is preferred as the water-soluble vitamin, and cysteine or glutathione is preferred as the mercapto group-containing compound, since a more effective synergistic effect can be expected.
[0049]
To the eye drops of the present invention, it is possible to add various components usually blended in eye drops together with tocotrienols. Examples of such components include epsilon aminocaproic acid, chlorpheniramine maleate, potassium aspartate, allantoin, sodium chloride, potassium chloride, propylene glycol, polyethylene glycol, citric acid, boric acid, mannitol and the like.
[0050]
The mixing ratio of tocotrienols in the eye drops can be set as appropriate. Usually, tocotrienols are blended at a ratio of 0.001 to 100% by weight, preferably 0.01 to 100% by weight.
[0051]
Also, the pH of the eye drops can be set appropriately. When administered as an aqueous suspension, it is preferably in the range of 4 to 9, more preferably 6 to 8.
[0052]
The dose of the eye drops is not particularly limited, either, but it is preferable that the amount of the tocotrienol administered is 0.001 to 10 mg in a single eye drop administration.
[0053]
The number of administrations is not particularly limited, but is preferably about 1 to 10 times per day.
[0054]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
[0055]
In Examples and Comparative Examples, analysis of vitamin Es by high performance liquid chromatography was performed using t-butyl alcohol / methanol (5/95, volume ratio) containing 50 mM sodium perchlorate as an ODS column as a mobile phase as a column. Was carried out by electrochemical analysis. In addition, after excision, the eyeballs are fractionated into tissues of the cornea, lens, iris, neural retina, eye cup (including retinal pigment epithelial cells, choroid and ciliary body, which are the main parts of the uvea, and sclera), It was subjected to analysis.
[0056]
Example 1
To each eye of a 12-week-old Wistar male rat, α-tocotrienol was added in an anesthetized state at 2.02 mg each. Twenty-four hours later, the condition of the rat and its eyeball was visually confirmed to confirm that there was no abnormality, and 2.02 mg of α-tocotrienol was added to both eyes again without anesthesia. After the same visual confirmation and eye drop for 4 days, the eyeball was excised from the rat after 24 hours, and the eyeball was fractionated into tissues of cornea, lens, iris, neural retina and optic cup. An approximately 10-fold (weight / volume ratio) phosphate-sodium chloride buffer solution was added to each tissue fraction, and the fragments were sufficiently fragmented by physical contact. A three-fold amount of a chloroform / methanol (2/1, volume ratio) mixed solution was added to the fragmented homogenate solution, and the mixture was vigorously stirred. Then, the mixture was separated by centrifugation, and the chloroform layer was analyzed by high performance liquid chromatography. Provided.
[0057]
The content (nmol / g) of α-tocotrienol per tissue weight in each tissue fraction of both eyes was 1.17 for the right eye and 2.17 for the left eye for the cornea, lens, iris, neural retina, and optic cup, respectively. 44, right eye 0.08 / left eye 0.30, right eye 4.09 / left eye 6.51, right eye 1.96 / left eye 2.14, right eye 0.18 / left eye 0.32 there were.
[0058]
Example 2
In order to determine the individual difference between rats, the uptake of α-tocotrienol was examined using different rats, just as in Example 1.
[0059]
The content of α-tocotrienol per tissue weight (nmol / g) in each tissue fraction of both eyes was 1.26 for the right eye / 0.5 for the left eye for the cornea, lens, iris, neural retina, and optic cup, respectively. 65, right eye 0.08 / left eye 0.06, right eye 5.20 / left eye 6.26, right eye 2.19 / left eye 1.56, right eye 0.38 / left eye 0.16 there were.
[0060]
The influence of individual differences was small, and it was found that α-tocotrienol was taken into each tissue.
[0061]
Comparative Example 1
For rats bred exactly as in Example 1 except that α-tocotrienol was not added, the eyeball was fractionated into tissues of the cornea, lens, iris, neural retina, and optic cup. The amount of α-tocopherol and α-tocotrienol in each tissue was measured in exactly the same manner as in Example 1.
[0062]
The contents (nmol / g) of α-tocopherol and α-tocotrienol per tissue weight in each tissue fraction of both eyes are as follows: α-tocopherol is the right eye for the cornea, lens, iris, neural retina, and optic cup. 3.76 / left eye 2.70, right eye 0.50 / left eye 0.48, right eye 32.8 / left eye 40.1, right eye 44.3 / left eye 50.5, right eye 0. 50 / left eye 0.52, α-tocotrienol was detected in the retina as right eye 0.10 / left eye 0.12, but in all other tissues the detection level was below the detection limit.
[0063]
From the result of comparing the numerical values of Example 1 and Comparative Example 1, it was found that α-tocotrienol was taken up not only into the surface of the eyeball but also into the neural retina and the optic cup at the rear of the eyeball by instillation.
[0064]
Comparative Example 2
In order to determine the individual differences of the rats, the amount of α-tocopherol and α-tocotrienol in each tissue was measured using different rats in exactly the same manner as in Comparative Example 1.
[0065]
The contents (nmol / g) of α-tocopherol and α-tocotrienol per tissue weight in each tissue fraction of both eyes are as follows: α-tocopherol is the right eye for the cornea, lens, iris, neural retina, and optic cup. 4.93 / left eye 2.73, right eye 0.49 / left eye 0.46, right eye 38.4 / left eye 34.0, right eye 49.5 / left eye 48.2, right eye 0. The ratio was 62 / 0.69 for the left eye, and α-tocotrienol was detected in the neural retina as 0.16 for the right eye / 0.09 for the left eye, but all other tissues were below the detection limit.
[0066]
Comparative Example 3
The amount of α-tocopherol in each tissue of the eyeball was measured in the same manner as in Example 1, except that α-tocopherol was used instead of α-tocotrienol.
[0067]
The content of α-tocopherol per tissue weight (nmol / g) in each tissue fraction of both eyes was 1.73 for the right eye and 5.73 for the left eye for the cornea, lens, iris, neural retina, and optic cup, respectively. 56, right eye 0.42 / left eye 0.36, right eye 33.4 / left eye 22.6, right eye 40.2 / left eye 36.7, right eye 0.83 / left eye 1.23 there were.
[0068]
It was found that the amount of α-tocopherol in each tissue was not affected by the instillation of α-tocopherol, and that α-tocopherol was hardly taken into eye tissues by the instillation.
[0069]
Comparative Example 4
In order to determine the individual differences of rats, the uptake of α-tocopherol into each tissue of the eyeball was examined using different rats, just as in Comparative Example 3.
[0070]
The content of α-tocopherol per tissue weight (nmol / g) in each tissue fraction of both eyes was 3.98 for the right eye and 3.98 for the left eye for the cornea, lens, iris, neural retina, and optic cup, respectively. 78, right eye 0.44 / left eye 0.56, right eye 35.6 / left eye 51.1, right eye 31.9 / left eye 39.2, right eye 0.69 / left eye 0.86 there were.
[0071]
In order to clarify the incorporation of tocotrienols into each eyeball tissue, the results are shown in Table 1 in comparison with the case of no eye drops. In Table 1, the value of α-tocotrienol instillation indicates the average value of the amount of α-tocotrienol in each tissue of Examples 1 and 2. In addition, the value of no eye drops shows the average value of the amount of α-tocotrienol in each tissue of Comparative Examples 1 and 2.
[0072]
[Table 1]

[0073]
ND indicates a limit of quantification (0.01 nmol / g) or less.
[0074]
For comparison, Table 2 also shows the results of tocopherol eye drops in comparison with the case of no eye drops. In Table 2, the value of α-tocopherol instillation indicates the average value of the amount of α-tocopherol in each tissue of Comparative Examples 3 and 4. In addition, the value of no eye drops shows the average value of the amount of α-tocopherol in each tissue in Comparative Examples 1 and 2.
[0075]
[Table 2]

[0076]
As is clear from the results in Tables 1 and 2, it was found that α-tocotrienol was significantly incorporated into each eyeball tissue by instillation of α-tocotrienol.
[0077]
On the contrary, almost no uptake of α-tocopherol into each tissue by instillation was observed. Since tocopherol was originally present in the eyeball, there were some which were negative when subtracted, but in all tissues, the value was lower than the rise in tocotrienols.
[0078]
As described above, α-tocotrienol is significantly taken up not only on the surface of the eyeball but also in tissues behind the eyes, particularly in tissues involved in retinal and / or uveal diseases such as the iris, retina, and optic cup. It became clear.
[0079]
Example 3
Eye drops were prepared as follows using α-tocotrienol as tocotrienols. 0.5 g of α-tocotrienol was added to 3 g of the liposome suspension prepared using phosphatidylcholine and dissolved by heating. 1.3 g of citric acid, 0.2 g of ascorbic acid, 0.3 g of glutathione, and 5 g of propylene glycol were mixed with the mixture, and the total amount was made up to 1000 ml (pH = 6.0) with purified water. Thus, eye drops were prepared.
[0080]
Example 4
Eye drops were prepared as follows using γ-tocotrienol as tocotrienols. To 3 g of a micelle suspension prepared from liquid paraffin and water, 0.6 g of γ-tocotrienol was added and dissolved by heating. This was mixed with 0.2 g of chlorpheniramine maleate, 0.1 g of ascorbic acid, 0.4 g of cysteine, and 5 g of polyethylene glycol, adjusted to a total volume of 1000 ml (pH = 7.4) with purified water, and sterile-filtered. The solution was filled in a container to prepare an eye drop.
[0081]
【The invention's effect】
According to the eye drops of the present invention, tocotrienols significantly reach the retina and the uvea. Tocotrienols are components that are effective for the prevention or treatment of the retina and / or the uvea, and the present invention can exert an excellent effect on the prevention or treatment of the disease. Conventionally, the incorporation of the active ingredient into a tissue located deeper than the lens has been performed by oral administration, but according to the present invention, the active ingredient can be incorporated by instillation, and thereby, in vivo. In addition, effects such as suppression of loss due to decomposition of the compound and improvement of convenience as an administration means are also exhibited.
[0082]
Thus, the present invention provides excellent technical means in preventing or treating retinal and / or uveal diseases.

Claims

Eye drops containing tocotrienols for preventing or treating retinal and / or uveal diseases.

The eye drop according to claim 1, wherein the tocotrienol is at least one selected from the group consisting of α-tocotrienol, β-tocotrienol, γ-tocotrienol and δ-tocotrienol.

The ophthalmic solution according to claim 1, wherein the tocotrienol is contained in a micelle or liposome suspension.

The eye drop according to claim 1, further comprising a water-soluble vitamin and / or a compound containing a mercapto group.

The ophthalmic solution according to claim 4, wherein the water-soluble vitamin is ascorbic acid.

The eye drop according to claim 4, wherein the mercapto group-containing compound is cysteine or glutathione.