JP2004323458A - [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-2-YLAMINE DERIVATIVE, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND ITS APPLICATION - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a production method in which production of a by-product of [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ylamine derivative is suppressed, namely a production method which is readily refinable and capable of carrying out synthesis in large amounts. <P>SOLUTION: The present invention provides a medicine and a medicinal compound each containing the [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-ylamine derivative represented by general formula (I) [wherein D represents an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group containing 1-3 hetero atoms which each may have a substituent group] or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient and effective for treatment and prophylaxis of autoimmune diseases, allergic diseases and inflammatory diseases and long-term take of transplanted organs or transplanted bone marrow and provides a new method for producing the compound. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【０００８】
［式中，Ｙは３−チエニル基，４−チエニル基，２−チエニル基，置換フェニル基（当該置換基はフルオロ基，クロロ基，トリフルオロメチル基又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシル基），Ｚは水素又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を示す。］
【０００９】
又，非特許文献３には，循環器に作用する７−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の記載があり，下記の反応式Ｂに示すように３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾール（ｅ）とアセトフェノン（ｆ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中，塩酸あるいはリン酸を加え加熱還流することにより，副生成物（ｇ）とともに７−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（ｄ）の生成が記載されている。しかしながら，循環器にどの様な作用をするのかも，免疫に関与する活性を有することも，フェニル基以外の置換基についても記載されていない。
【００１０】
【化６】
反応式Ｂ

［式中，Ｐｈは無置換フェニル基を示す。］
【００１１】
【非特許文献１】
Ｌｕｄｅｗｉｇ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００１，ｖｏｌ．１３，ｐ６５７
【非特許文献２】
Ｒａｌｐｈ Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，２００２，ｖｏｌ．９９，ｐ３５１
【非特許文献３】
Ｄｅｓｅｎｋｏ Ｓ．Ｍ．，Ｄｏｋｌａｄｙ Ａｋａｄｅｍｉｉ Ｎａｕｋ，１９９２，ｖｏｌ．３２４，ｎｏ．４，ｐ８０１
【特許文献１】
米国特許第４２０９６２１号明細書
【特許文献２】
米国特許第４４４４７７４号明細書
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
上記のように自己免疫疾患，アレルギー性疾患，炎症性疾患の治療及び予防並びに移植臓器又は移植骨髄の長期生着において，現在，効果と副作用の両面において医療上満足できる免疫抑制剤は存在しない。これらの疾患等に対して高い効果を有し副作用の少ない新規免疫抑制剤が望まれている。
【００１３】
又，自己免疫疾患，アレルギー性疾患，炎症性疾患並びに臓器移植又は骨髄移植の拒絶反応等では，抗原提示細胞による抗原の提示が病態に関与しており，抗原提示分子の発現を阻害すること，又は抗原提示細胞による抗原提示作用を修飾することにより，異常もしくは過剰な免疫応答を抑制できると考えられる。しかし，現在そのような抗原提示阻害又は修飾作用を持つ低分子化合物は知られていない。
【００１４】
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体を特許文献１又は２の実施例に準じて製造すべく，反応式Ａの３−アミノ−１，２，４−トリアゾール誘導体（ｃ）の代わりに３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールを用いて，α，β−不飽和ケトン誘導体（ｂ）と酢酸中加熱還流下縮合すると，目的とする化合物との分離・精製が容易ではないＮ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアセトアミドが副生した。
【００１５】
又，非特許文献３に記載の製法では，７−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（ｄ）とともに５，７−ジフェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（ｇ）が副生する。
従って，［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の副生成物の生成を抑えた製造法，即ち，精製が容易で大量合成可能な製造法が必要とされていた。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果，ＭＨＣ分子の１種であるＭＨＣクラスＩ分子の発現を阻害する［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体を見出した。
更に，該化合物が樹状細胞の抗原提示分子及び抗原提示関連分子の発現を阻害するとともに，樹状細胞の成熟分化を抑制し未熟樹状細胞を増加させ，免疫抑制作用及び免疫寛容誘導作用を発揮し得ることを見出した。
加えて，抗原提示作用は免疫系に特異的な機能であり，抗原提示作用を特異的に阻害する物質は，免疫系以外に対する作用，即ち他の免疫抑制剤で認められるような副作用を有さないことが期待される。
【００１７】
一方，本発明者の化合物［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の製造において，有機溶媒中スルホン酸類を用いて反応を行うことにより，副生成物が少なく，目的の化合物を純度よく容易に得られることを見出した。
【００１８】
即ち，本発明は，
（１）下記一般式（Ｉ）
【００１９】
【化７】

【００２０】
［式中，Ｄは置換基を有していてもよい，芳香族炭化水素基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基を示す］で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬；
（２）一般式（Ｉ）のＤが置換基を有していてもよい，フェニル基又はＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の芳香族複素環基である上記（１）記載の医薬；
【００２１】
（３）一般式（Ｉ）のＤが同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい，フェニル基，ピリジン−３−イル基，ピリジン−４−イル基，チオフェン−２−イル基又はチオフェン−３−イル基である上記（１）記載の医薬；
（４）一般式（Ｉ）のＤの置換基が，ハロゲノ基，水酸基，オキソ基，シアノ基，ハロゲノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，ニトロ基，カルボキシル基，カルバモイル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，ＮＲ１Ｒ２で表されるアミノ基｛Ｒ１，Ｒ２は各々独立して水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を表す｝，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員の飽和環状アミノ基，置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，置換基を有していてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環オキシ基，（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレンオキシ基，若しくはアルキレンジオキシ基である上記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の医薬；
【００２２】
（５）一般式（Ｉ）のＤの置換基において「置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基」の置換基が，ハロゲノ基，水酸基，シアノ基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，無置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基，カルボキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，カルバモイル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，ＮＲ１Ｒ２で表されるアミノ基｛Ｒ１，Ｒ２は各々独立して水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，又はベンジルオキシカルボニル基を表す｝，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基，若しくはオキソ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基である上記（４）記載の医薬；
【００２３】
（６）一般式（Ｉ）のＤの置換基がフルオロ基，クロロ基，水酸基，メチル基，エチル基，ニトロ基，カルボキシル基，エチレンオキシ基，シアノ基，トリフルオロメチル基，メトキシ基，エトキシ基，イソプロポキシ基，シクロプロピルオキシ基，イソブトキシ基，ベンジルオキシ基，２−メトキシエトキシ基，２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ基，２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ基，テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ基，テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ基，テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基，ピペリジン−４−イルオキシ基，１−メチルピペリジン−４−イルオキシ基，ピリジン−３−イルオキシ基，ピリジン−４−イルオキシ基，２［１，３］ジオキサン−２−イルエトキシ基，２−ジメチルアミノエトキシ基，３−ジメチルアミノプロピル基，２−ジエチルアミノエトキシ基，３−ジエチルアミノプロピル基，２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ基，２−ピペリジン−１−イルエトキシ基，３−ピペリジン−１−イルプロポキシ基，２−モルホリン−４−イルエトキシ基，３−モルホリン−４−イルプロポキシ基，２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ基，３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ基，ピリジン−２−イルメトキシ基，ピリジン−３−イルメトキシ基，ピリジン−４−イルメトキシ基，アミノ基，ジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，アセチルアミノ基，ピロリジン−１−イル基，ピペリジン−１−イル基，４−メチルピペラジン−１−イル基，モルホリン−４−イル基，又はメチレンジオキシ基である上記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の医薬；
【００２４】
（７）抗原提示阻害剤として用いる上記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬；
（８）免疫抑制剤又は免疫寛容誘導剤として用いる上記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬；
（９）移植拒絶反応又は移植片対宿主反応の治療剤又は予防剤として用いる上記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬；
【００２５】
（１０）移植臓器又は移植細胞の長期生着用免疫寛容誘導剤として用いる上記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬；
（１１）自己免疫疾患治療剤又は予防剤として用いる上記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬；
（１２）関節リウマチ，多発性硬化症，全身性エリテマトーデス，円板状エリテマトーデス，シェーグレン症候群，クローン病，潰瘍性大腸炎，特発性血小板減少症，再生不良性貧血，自己免疫性肝炎，インスリン依存性糖尿病，重症筋無力症，多発性筋炎，強皮症，混合性結合組織病，強直性脊椎炎，又は慢性甲状腺炎の治療剤若しくは予防剤として用いる上記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬；
【００２６】
（１３）アレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として用いる上記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬；
（１４）アトピー性皮膚疾患，花粉症，接触性過敏症，喘息，乾癬，又はアナフィラキシーの治療剤若しくは予防剤として用いる上記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬；
（１５）炎症性疾患の治療剤又は予防剤として用いる上記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬；
（１６）ベーチェット病，多発動脈炎，サルコイドーシス，糸球体腎炎，ネフローゼ症候群，難治性血管炎，又はウェゲナー症候群の治療剤若しくは予防剤として用いる上記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬；
【００２７】
（１７）下記一般式（ＩＩ）
【００２８】
【化８】

【００２９】
［式中，Ｑは置換基を有するフェニル基，置換基を有するチオフェン−２−イル基，置換基を有していてもよいチオフェン−３−イル基を示す。但し，Ｑが４−メトキシフェニル基，４−フェノキシフェニル基，３−クロロフェニル基，４−クロロフェニル基，及び４−フルオロフェニル基の場合を除く］で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体，又はその医薬上許容される塩；
【００３０】
（１８）一般式（ＩＩ）のＱの置換基がハロゲノ基，水酸基，オキソ基，シアノ基，置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，ニトロ基，カルボキシル基，カルバモイル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，ＮＲ１Ｒ２で表されるアミノ基｛Ｒ１，Ｒ２は各々独立して水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，又はベンジルオキシカルボニル基を表す｝，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員の飽和環状アミノ基，置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，置換基を有していてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環オキシ基，（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレンオキシ基，若しくはアルキレンジオキシ基である上記（１７）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体，又はその医薬上許容される塩；
【００３１】
（１９）一般式（ＩＩ）のＱの置換基において「置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基」の置換基が，ハロゲノ基，水酸基，シアノ基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，無置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基，カルボキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，カルバモイル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，ＮＲ１Ｒ２で表されるアミノ基｛Ｒ１，Ｒ２は各々独立して水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，又はベンジルオキシカルボニル基を表す｝，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基，若しくはオキソ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基である上記（１８）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体，又はその医薬上許容される塩；
【００３２】
（２０）７−（３−メトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−イソプロポキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３−シアノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−シアノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３−ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−ニトロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−アミノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−アセチルアミノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（２，４−ジメトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３，４−ジメトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−（２−モルホリノ−４−イルエトキシ）フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−カルボキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３−カルボキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（ピリジン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（チオフェン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（５−メチルチオフェン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（５−アセチルチオフェン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，又はその医薬上許容される塩；
【００３３】
（２１）下記一般式（ＩＩＩ）
【００３４】
【化９】

【００３５】
［式中，Ｔは置換基を有していてもよい，フェニル基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基であり，Ｒ４及びＲ５はそれぞれ同一でも異なっていてもよく（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を示す］で表されるα，β−不飽和ケトン誘導体と，３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールを有機溶媒中，スルホン酸類とともに室温から溶媒の沸点にて反応させ，必要に応じて置換基の変換反応に付すことを特徴とする上記（１）に記載の一般式（Ｉ）
【００３６】
【化１０】

【００３７】
［式中，Ｄは置換基を有していてもよい，芳香族炭化水素基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基を示す］で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の製造法；
（２２）一般式（ＩＩＩ）のＴ及び一般式（Ｉ）のＤが，同一でも異なっていてもよく，置換基を有していてもよい，フェニル基又はＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の芳香族複素環基である上記（２１）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の製造法；
【００３８】
（２３）一般式（ＩＩＩ）のＴの置換基がハロゲノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，ハロゲノ基，ニトロ基，トリフルオロメチル基，シアノ基，メチレンジオキシ基，エチレンオキシ基，ベンジルオキシ基である上記（２１）又は（２２）に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の製造法；
（２４）一般式（ＩＩＩ）のＲ４及びＲ５が共にメチル基であり，有機溶媒が芳香族炭化水素であり，スルホン酸類が１０−カンファースルホン酸又はパラトルエンスルホン酸である上記（２１）〜（２３）のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の製造法；
に関する。
【００３９】
【発明の実施の形態】
【００４０】
本発明の医薬は，上記一般式（Ｉ）［式中，Ｄは置換基を有していてもよい，芳香族炭化水素基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基を示す］で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とする。
【００４１】
本発明の医薬において「芳香族炭化水素基」としては，炭素数６〜１４程度の１〜３環式の芳香族炭化水素基が挙げられ，具体的には例えばフェニル基，ナフタレン−１−イル基又はナフタレン−２−イル基等を挙げることができる。好ましくはフェニル基又はナフタレン−１−イル基であり，より好ましくはフェニル基である。
【００４２】
本発明の医薬において「１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基」としては，具体的にはＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の芳香族複素環基が挙げられ，例えば，フラン−２−イル基，フラン−３−イル基，チオフェン−２−イル基，チオフェン−３−イル基，オキサゾール−５−イル基，イソオキサゾール−５−イル基，チアゾール−５−イル基，ピリジン−２−イル基，ピリジン−３−イル基，ピリジン−４−イル基，ピリミジン−４−イル基，ピラジン−２−イル基，［１，３，５］トリアジン−２−イル基等を挙げることができる。好ましくは，フラン−２−イル基，フラン−３−イル基，チオフェン−２−イル基，チオフェン−３−イル基，ピリジン−３−イル基，ピリジン−４−イル基又はピリミジン−４−イル基であり，より好ましくは，チオフェン−２−イル基，チオフェン−３−イル基，ピリジン−３−イル基又はピリジン−４−イル基である。
【００４３】
本発明の医薬の「置換基を有していてもよい，芳香族炭化水素基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基」において置換基とは，ハロゲノ基，水酸基，オキソ基，シアノ基，ハロゲノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，ニトロ基，カルボキシル基，カルバモイル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，ＮＲ１Ｒ２で表されるアミノ基｛Ｒ１，Ｒ２は各々独立して水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を表す｝，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員の飽和環状アミノ基，置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレンオキシ基，若しくはアルキレンジオキシ基等が挙げられる。
【００４４】
本発明の医薬において「ハロゲノ基」とは，フルオロ基，クロロ基，ブロモ基又はヨード基が挙げられ，好ましくはフルオロ基又はクロロ基であり，より好ましくはフルオロ基である。
本発明の医薬において「オキソ基」とは，炭素原子に置換している場合はカルボニル基を形成し，ヘテロ原子に置換している場合にはオキシド体，即ちＮ−オキシド，スルフォキシド等を形成する基である。
【００４５】
本発明の医薬において「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基」とは，炭素数１〜６個の直鎖，分枝鎖又は環状アルキル基を示し，例えば，メチル基，エチル基，ｎ−プロピル基，イソプロピル基，ｎ−ブチル基，イソブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ｎ−ペンチル基，イソペンチル基，２−メチルブチル基，ネオペンチル基，１−エチルプロピル基，ヘキシル基，４−メチルペンチル基，３−メチルペンチル基，２−メチルペンチル基，１−メチルペンチル基，３，３−ジメチルブチル基，２，２−ジメチルブチル基，１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメチルブチル基，１，３−ジメチルブチル基，２，３−ジメチルブチル基，２−エチルブチル基，シクロプロピル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基等を挙げることができる。好ましくはメチル基，エチル基，ｎ−プロピル基，イソプロピル基，ｎ−ブチル基，イソブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基であり，より好ましくはメチル基，エチル基，イソプロピル基である。
本発明の医薬においてハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基とは，上記ハロゲノ基で１個〜置換可能な最大数まで置換された上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が挙げられ，具体的には例えばフルオロメチル基，ジフルオロメチル基，トリフルオロメチル基，２−フルオロエチル基，２，２−ジフルオロエチル基，２，２，２−トリフルオロエチル基，１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基，２−クロロエチル基，３−フルオロプロピル基，２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基，ウンデカフルオロペンチル基，トリデカフルオロヘキシル基，２−フルオロシクロプロピル基，４−フルオロシクロヘキシル基，４−クロロシクロヘキシル基等が挙げられ，好ましくはフルオロメチル基，ジフルオロメチル基，トリフルオロメチル基，２−フルオロエチル基，２，２−ジフルオロエチル基，２，２，２−トリフルオロエチル基であり，より好ましくはトリフルオロメチル基である。
【００４６】
本発明の医薬において「（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基」とは，水素原子又は前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基がカルボニル基に結合した基を示し，例えばホルミル基，アセチル基，プロピオニル基，ブチリル基，イソブチリル基，バレリル基，イソバレリル基，ピバロイル基，ヘキサノイル基，シクロプロピルカルボニル基，シクロペンチルカルボニル基，シクロヘキシルカルボニル基等を挙げることができる。好ましくはアセチル基，プロピオニル基，ピバロイル基であり，より好ましくはアセチル基である。
【００４７】
本発明の医薬において「Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基」としては，窒素原子に上記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が一置換したカルバモイル基であり，例えばメチルカルバモイル基，エチルカルバモイル基，プロピルカルバモイル基，イソプロピルカルバモイル基，ブチルカルバモイル基，イソブチルカルバモイル基，ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基，ペンチルカルバモイル基，イソペンチルカルバモイル基，２−メチルブチルカルバモイル基，ネオペンチルカルバモイル基，１−エチルプロピルカルバモイル基，ヘキシルカルバモイル基，４−メチルペンチルカルバモイル基，３−メチルペンチルカルバモイル基，２−メチルペンチルカルバモイル基，１−メチルペンチルカルバモイル基，３，３−ジメチルブチルカルバモイル基，２，２−ジメチルブチルカルバモイル基，１，１−ジメチルブチルカルバモイル基，１，２−ジメチルブチルカルバモイル基，１，３−ジメチルブチルカルバモイル基，２，３−ジメチルブチルカルバモイル基，２−エチルブチルカルバモイル基，シクロプロピルカルバモイル基，シクロペンチルカルバモイル基，シクロヘキシルカルバモイル基等を挙げることができる。好ましくはメチルカルバモイル基，エチルカルバモイル基，プロピルカルバモイル基，イソプロピルカルバモイル基，ブチルカルバモイル基，イソブチルカルバモイル基，ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基であり，より好ましくはメチルカルバモイル基，エチルカルバモイル基である。
【００４８】
本発明の医薬において「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基」とは，窒素原子に上記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が二置換したカルバモイル基であり，例えばジメチルカルバモイル基，ジエチルカルバモイル基，ジプロピルカルバモイル基，ジイソプロピルカルバモイル基，ジブチルカルバモイル基，ジイソブチルカルバモイル基，ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基，ジペンチルカルバモイル基，ジイソペンチルカルバモイル基，ジ−２−メチルブチルカルバモイル基，ジネオペンチルカルバモイル基，ジ−１−エチルプロピルカルバモイル基，ジヘキシルカルバモイル基，ジ−４−メチルペンチルカルバモイル基，ジ−３−メチルペンチルカルバモイル基，ジ−２−メチルペンチルカルバモイル基，ジ−１−メチルペンチルカルバモイル基，ビス−（３，３−ジメチルブチル）カルバモイル基，ジシクロプロピルカルバモイル基，ジシクロペンチルカルバモイル基，ジシクロヘキシルカルバモイル基等を挙げることができる。好ましくはジメチルカルバモイル基，ジエチルカルバモイル基，ジプロピルカルバモイル基，ジイソプロピルカルバモイル基，ジブチルカルバモイル基であり，より好ましくはジメチルカルバモイル基，ジエチルカルバモイル基である。
【００４９】
本発明の医薬において「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基」とは，炭素数１〜６個の直鎖，分枝鎖又は環状アルキル基が酸素原子を介してカルボニル基と結合している基であり，具体的には例えば，メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，プロポキシカルボニル基，イソプロポキシカルボニル基，ブトキシカルボニル基，イソブトキシカルボニル基，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基，ペンチルオキシカルボニル基，イソペンチルオキシカルボニル基，２−メチルブトキシカルボニル基，ネオペンチルオキシカルボニル基，１−エチルプロポキシカルボニル基，ヘキシルオキシカルボニル基，４−メチルペンチルオキシカルボニル基，３−メチルペンチルオキシカルボニル基，２−メチルペンチルオキシカルボニル基，１−メチルペンチルオキシカルボニル基，３，３−ジメチルブトキシカルボニル基，２，２−ジメチルブトキシカルボニル基，１，１−ジメチルブトキシカルボニル基，１，２−ジメチルブトキシカルボニル基，１，３−ジメチルブトキシカルボニル基，２，３−ジメチルブトキシカルボニル基，２−エチルブトキシカルボニル基，シクロプロピルオキシカルボニル基，シクロペンチルオキシカルボニル基，シクロヘキシルオキシカルボニル基を挙げることができる。好ましくはメトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，プロポキシカルボニル基，イソプロポキシカルボニル基，ブトキシカルボニル基，イソブトキシカルボニル基，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり，より好ましくはエトキシカルボニル基，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００５０】
本発明の医薬における「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員の飽和環状アミノ基」において「Ｎ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員の飽和環状アミノ基」とは，具体的には例えば，ピロリジン−１−イル基，ピペリジン−１−イル基，ピペリジン−４−イル基，アゼパン−１−イル基，モルホリン−４−イル基，チオモルホリン−４−イル基，オキサゾリジン−３−イル基，イソオキサゾリジン−２−イル基，チアゾリジン−３−イル基，イミダゾリジン−１−イル基，ピペラジン−１−イル基等を挙げることができる。好ましくはピロリジン−１−イル基，ピペリジン−１−イル基，モルホリン−４−イル基，オキサゾリジン−３−イル基，ピペラジン−１−イル基であり，より好ましくはピロリジン−１−イル基，ピペリジン−１−イル基，モルホリン−４−イル基である。
【００５１】
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換された前記飽和環状アミノ基としては，具体的には，例えば３−メチルピロリジン−１−イル基，３，４−メチルピロリジン−１−イル基，４−メチルピペリジン−１−イル基，４−エチルピペリジン−１−イル基，２，６−ジメチルピペリジン−１−イル基，１−メチルピペリジン−４−イル基，１−エチルピペリジン−４−イル基，１−プロピルピペリジン−４−イル基，１−ヘキシルピペリジン−４−イル基，２，６−ジメチルピペリジン−４−イル基，２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル基，４−メチルピペラジン−１−イル基，４−エチルピペラジン−１−イル基，４−プロピルピペラジン−１−イル基，４−イソプロピルピペラジン−１−イル基，４−ブチルピペラジン−１−イル基，４−ヘキシルピペラジン−１−イル基等が挙げられ，好ましくは４−メチルピペリジン−１−イル基，４−エチルピペリジン−１−イル基，１−メチルピペリジン−４−イル基，１−エチルピペリジン−４−イル基，４−メチルピペラジン−１−イル基，４−エチルピペラジン−１−イル基であり，より好ましくは４−メチルピペリジン−１−イル基，１−メチルピペリジン−４−イル基，４−メチルピペラジン−１−イル基である。
【００５２】
本発明の医薬における「置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基」において（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基とは，前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が酸素原子に結合した基を示し，例えばメトキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロポキシ基，ブトキシ基，イソブトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，ペンチルオキシ基，イソペンチルオキシ基，２−メチルブトキシ基，ネオペンチルオキシ基，１−エチルプロポキシ基，ヘキシルオキシ基，４−メチルペンチルオキシ基，３−メチルペンチルオキシ基，２−メチルペンチルオキシ基，１−メチルペンチルオキシ基，３，３−ジメチルブトキシ基，２，２−ジメチルブトキシ基，１，１−ジメチルブトキシ基，１，２−ジメチルブトキシ基，１，３−ジメチルブトキシ基，２，３−ジメチルブトキシ基，２−エチルブトキシ基，シクロプロポキシ基，シクロペンチルオキシ基，シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくはメトキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロポキシ基，ブトキシ基，イソブトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基であり，より好ましくはメトキシ基又はエトキシ基である。
【００５３】
「置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基」における置換基としては，ハロゲノ基，水酸基，シアノ基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，無置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基，カルボキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，カルバモイル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，ＮＲ１Ｒ２で表されるアミノ基｛Ｒ１，Ｒ２は各々独立して水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，又はベンジルオキシカルボニル基を表す｝，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基，若しくはオキソ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基である。
【００５４】
該置換基におけるハロゲノ基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，オキソ基としては，前記本発明の医薬におけるハロゲノ基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，オキソ基と同様な基が挙げられ，好ましい基やより好ましい基も同様である。
【００５５】
該置換基における「ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基」とは，前記した本発明の医薬の置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基における（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基で，前記ハロゲノ基で１個〜置換可能な最大数まで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基が挙げられ，具体的には例えばフルオロメトキシ基，ジフルオロメトキシ基，トリフルオロメトキシ基，２−フルオロエトキシ基，２，２−ジフルオロエトキシ基，２，２，２−トリフルオロエトキシ基，１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ基，２−クロロエトキシ基，３−フルオロプロポキシ基，２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエトキシ基，ウンデカフルオロペンチルオキシ基，トリデカフルオロヘキシルオキシ基，２−フルオロシクロプロポキシ基，４−フルオロシクロヘキシルオキシ基，４−クロロシクロヘキシルオキシ基等が挙げられ，好ましくはフルオロメトキシ基，ジフルオロメトキシ基，トリフルオロメトキシ基，２−フルオロエトキシ基，２，２−ジフルオロエトキシ基，２，２，２−トリフルオロエトキシ基であり，より好ましくはトリフルオロメトキシ基である。
該置換基における「無置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基」とは，前記した本発明の医薬の置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基における（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基が挙げられ，好ましい基，より好ましい基も同様な基である。
【００５６】
該置換基における「（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基」とは，炭素数１〜４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシル基の炭素上に，炭素数１〜４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシル基が置換している基を示し，例えばメトキシメトキシ基，エトキシメトキシ基，イソプロポキシメトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ基，１−メトキシエトキシ基，２−メトキシエトキシ基，１−エトキシエトキシ基，２−エトキシエトキシ基，２−イソプロポキシエトキシ基，２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ基，３−メトキシプロポキシ基，３−エトキシプロポキシ基，３−イソプロポキシプロポキシ基，３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロポキシ基，４−メトキシブトキシ基，４−エトキシブトキシ基，４−イソプロポキシブトキシ基，４−ｔｅｒｔ−ブトキシブトキシ基，１−メトキシ−１−メチルエトキシ基，２−メトキシ−１，１−ジメチルエトキシ基，２−メトキシ−２−メチルプロポキシ基等を挙げることができる。好ましくは２−メトキシエトキシ基，２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ基又は２−メトキシ−２−メチルプロポキシ基であり，より好ましくはメトキシエトキシ基である。
【００５７】
該置換基における「（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基」とは，前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基の炭素末端側の炭素数１〜４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシル基の炭素上に，炭素数１〜４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシル基が置換している基を示し，具体的には例えば，２−メトキシエトキシメトキシ基，２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ基，２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ基，２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）エトキシ基，３−（３−メトキシプロポキシ）プロポキシ基，３−（３−エトキシプロポキシ）プロポキシ基，３−（３−プロポキシプロポキシ）プロポキシ基，３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロポキシ）プロポキシ基，４−（４−メトキシブトキシ）ブトキシ基等が挙げられ，好ましくは２−メトキシエトキシメトキシ基，２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ基，３−（３−メトキシプロポキシ）プロポキシ基であり，より好ましくは２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ基である。
該置換基における「（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基」とは，前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基の炭素末端側の炭素数１〜４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシル基の炭素上に，炭素数１〜４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシル基が置換している基を示し，具体的には例えば，２−（２−メトキシエトキシ）エトキシメトキシ基，２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ基，２−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ基，３−［３−（３−メトキシプロポキシ）プロポキシ］プロポキシ基，４−［４−（４−メトキシブトキシ）ブトキシ］ブトキシ基等が挙げられ，好ましくは２−（２−メトキシエトキシ）エトキシメトキシ基，２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ基，３−［３−（３−メトキシプロポキシ）プロポキシ］プロポキシ基であり，より好ましくは２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ基である。
【００５８】
該置換基における「（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ基」とは，前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基が酸素原子に結合した基を示し，例えばホルミルオキシ基，アセトキシ基，プロピオニルオキシ基，ブチリルオキシ基，イソブチリルオキシ基，バレリルオキシ基，イソバレリルオキシ基，ピバロイルオキシ基，ヘキサノイルオキシ基，シクロプロピルカルボニルオキシ基，シクロペンチルカルボニルオキシ基，シクロヘキサンカルボニルオキシ基等を挙げることができる。好ましくはアセトキシ基，プロピオニルオキシ基，ピバロイルオキシ基であり，より好ましくはアセトキシ基である。
【００５９】
該置換基における「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基」とは，前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が硫黄原子に結合した基を示し，例えばメチルスルファニル基，エチルスルファニル基，プロピルスルファニル基，イソプロピルスルファニル基，ブチルスルファニル基，イソブチルスルファニル基，ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基，ペンチルスルファニル基，イソペンチルスルファニル基，２−メチルブチルスルファニル基，ネオペンチルスルファニル基，１−エチルプロピルスルファニル基，ヘキシルスルファニル基，４−メチルペンチルスルファニル基，３−メチルペンチルスルファニル基，２−メチルペンチルスルファニル基，１−メチルペンチルスルファニル基，３，３−ジメチルブチルスルファニル基，２，２−ジメチルブチルスルファニル基，１，１−ジメチルブチルスルファニル基，１，２−ジメチルブチルスルファニル基，１，３−ジメチルブチルスルファニル基，２，３−ジメチルブチルスルファニル基，２−エチルブチルスルファニル基，シクロプロピルスルファニル基，シクロペンチルスルファニル基，シクロヘキシルスルファニル基等を挙げることができる。好ましくはメチルスルファニル基，エチルスルファニル基，プロピルスルファニル基，イソプロピルスルファニル基，ブチルスルファニル基，イソブチルスルファニル基，ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基であり，より好ましくはメチルスルファニル基，エチルスルファニル基である。
【００６０】
該置換基における「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル基」とは，前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基がスルフィニル基の硫黄原子に結合した基を示し，例えばメチルスルフィニル基，エチルスルフィニル基，プロピルスルフィニル基，イソプロピルスルフィニル基，ブチルスルフィニル基，イソブチルスルフィニル基，ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基，ペンチルスルフィニル基，イソペンチルスルフィニル基，２−メチルブチルスルフィニル基，ネオペンチルスルフィニル基，１−エチルプロピルスルフィニル基，ヘキシルスルフィニル基，４−メチルペンチルスルフィニル基，３−メチルペンチルスルフィニル基，２−メチルペンチルスルフィニル基，１−メチルペンチルスルフィニル基，３，３−ジメチルブチルスルフィニル基，２，２−ジメチルブチルスルフィニル基，１，１−ジメチルブチルスルフィニル基，１，２−ジメチルブチルスルフィニル基，１，３−ジメチルブチルスルフィニル基，２，３−ジメチルブチルスルフィニル基，２−エチルブチルスルフィニル基，シクロプロピルスルフィニル基，シクロペンチルスルフィニル基，シクロヘキシルスルフィニル基等を挙げることができる。好ましくはメチルスルフィニル基，エチルスルフィニル基，プロピルスルフィニル基，イソプロピルスルフィニル基，ブチルスルフィニル基，イソブチルスルフィニル基，ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基であり，より好ましくはメチルスルフィニル基，エチルスルフィニル基である。
【００６１】
該置換基における「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基」とは，前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基がスルホニル基の硫黄原子に結合した基を示し，例えばメチルスルホニル基，エチルスルホニル基，プロピルスルホニル基，イソプロピルスルホニル基，ブチルスルホニル基，イソブチルスルホニル基，ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基，ペンチルスルホニル基，イソペンチルスルホニル基，２−メチルブチルスルホニル基，ネオペンチルスルホニル基，１−エチルプロピルスルホニル基，ヘキシルスルホニル基，４−メチルペンチルスルホニル基，３−メチルペンチルスルホニル基，２−メチルペンチルスルホニル基，１−メチルペンチルスルホニル基，３，３−ジメチルブチルスルホニル基，２，２−ジメチルブチルスルホニル基，１，１−ジメチルブチルスルホニル基，１，２−ジメチルブチルスルホニル基，１，３−ジメチルブチルスルホニル基，２，３−ジメチルブチルスルホニル基，２−エチルブチルスルホニル基，シクロプロピルスルホニル基，シクロペンチルスルホニル基，シクロヘキシルスルホニル基等を挙げることができる。好ましくはメチルスルホニル基，エチルスルホニル基，プロピルスルホニル基，イソプロピルスルホニル基，ブチルスルホニル基，イソブチルスルホニル基，ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基であり，より好ましくはメチルスルホニル基，エチルスルホニル基である。
【００６２】
該置換基における「（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基」における芳香族炭化水素基としては，前記本発明の医薬における芳香族炭化水素基と同様な基が挙げられ，好ましい基，より好ましい基も同様である。「（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基」における（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換された芳香族炭化水素基として具体的には例えば，２−アセチルフェニル基，３−アセチルフェニル基，４−アセチルフェニル基，３−プロピオニルフェニル基，４−プロピオニルフェニル基，３−ブチリルフェニル基，４−ブチリルフェニル基，４−イソブチリルフェニル基，４−ペンタノイルフェニル基，４−ヘキサノイルフェニル基，４−シクロヘキシルカルボニルフェニル基，２−トルイル基，３−トルイル基，４−トルイル基，３−エチルフェニル基，４−エチルフェニル基，３−プロピルフェニル基，４−プロピルフェニル基，３−イソプロピルフェニル基，４−イソプロピルフェニル基，３−ブチルフェニル基，４−ブチルフェニル基，３−イソブチルフェニル基，４−イソブチルフェニル基，３−ペンチルフェニル基，４−ペンチルフェニル基，３−ヘキシルフェニル基，４−ヘキシルフェニル基，４−シクロヘキシルフェニル基，２，３−ジメチルフェニル基，２，４−ジメチルフェニル基，３，４−ジメチルフェニル基等が挙げられ，好ましくは３−アセチルフェニル基，４−アセチルフェニル基，３−プロピオニルフェニル基，４−プロピオニルフェニル基，３−トルイル基，４−トルイル基，３−エチルフェニル基，４−エチルフェニル基であり，より好ましくは３−トルイル基，４−トルイル基である。
【００６３】
該置換基における「オキソ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環基」において「Ｎ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環基」とは，例えばテトラヒドロフラン−２−イル基，テトラヒドロフラン−３−イル基，テトラヒドロピラン−４−イル基，［１，３］ジオキソラン−２−イル基，［１，３］ジオキサン−２−イル基，ピロリジン−１−イル基，ピペリジン−１−イル基，ピペリジン−４−イル基，アゼパン−１−イル基，モルホリン−４−イル基，チオモルホリン−４−イル基，オキサゾリジン−３−イル基，イソキサゾリジン−２−イル基，チアゾリジン−３−イル基，イミダゾリジン−１−イル基，ピペラジン−１−イル基等の飽和複素環基及びフラン−２−イル基，フラン−３−イル基，チオフェン−２−イル基，チオフェン−３−イル基，オキサゾール−５−イル基，イソキサゾール−５−イル基，チアゾール−５−イル基，ピロール−１−イル基，ピリジン−２−イル基，ピリジン−３−イル基，ピリジン−４−イル基，ピリミジン−４−イル基，ピラジン−２−イル基，［１，３，５］トリアジン−２−イル基，イミダゾール−１−イル基，イミダゾール−２−イル基，イミダゾール−４−イル基，［１，２，４］トリアゾール−１−イル基，［１，２，４］トリアゾール−３−イル基，テトラゾール−１−イル基，テトラゾール−５−イル基等の不飽和複素環基を挙げることができ，置換基等を有している基としては，例えば４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル基，２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル基，２−メチル［１，３］ジオキサン−２−イル基，５，５−ジメチル［１，３］ジオキサン−２−イル基，２−オキソピロリジン−１−イル基，２，５−ジオキソピロリジン−１−イル基，２−オキソピペリジン−１−イル基，２，６−ジオキソピペリジン−１−イル基，４−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル基，４−イソプロピル−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル基，１−メチルピペリジン−４−イル基，３，５−ジオキソモルホリン−４−イル基，４−メチル−ピペラジン−１−イル基，５−メチルフラン−２−イル基，２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル基，２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル基，１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基，を挙げることができる。好ましくは，テトラヒドロフラン−２−イル基，テトラヒドロピラン−４−イル基，ピロリジン−１−イル基，ピペリジン−１−イル基，モルホリン−４−イル基，ピリジン−２−イル基，ピリジン−３−イル基，ピリジン−４−イル基，２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル基，２−メチル［１，３］ジオキサン−２−イル基，１−メチルピペリジン−４−イル基，４−メチルピペラジン−１−イル基であり，より好ましくは，テトラヒドロフラン−２−イル基，テトラヒドロピラン−４−イル基，モルホリン−４−イル基又はピリジン−３−イル基である。
【００６４】
本発明の医薬における「置換基を有していてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環オキシ基」において，Ｎ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環オキシ基とは，Ｎ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環の環中の炭素原子が酸素原子と結合した基であり，具体的には例えば，テトラヒトロフラン−３−イルオキシ基，テトラヒドロピラン−３−イルオキシ基，テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基，オキセパン−３−イルオキシ基，オキセパン−４−イルオキシ基，［１，３］ジオキサン−５−イルオキシ基，ピロリジン−３−イルオキシ基，ピペリジン−３−イルオキシ基，ピペリジン−４−イルオキシ基，フラン−３−イルオキシ基，チオフェン−２−イルオキシ基，チオフェン−３−イルオキシ基，ピリジン−２−イルオキシ基，ピリジン−３−イルオキシ基，ピリジン−４−イルオキシ基，オキサゾール−２−イルオキシ基，チアゾール−２−イルオキシ基等が挙げられ，好ましくはテトラヒドロピラン−３−イルオキシ基，テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基，ピペリジン−４−イルオキシ基，ピリジン−２−イルオキシ基，ピリジン−３−イルオキシ基，ピリジン−４−イルオキシ基であり，より好ましくはテトラヒドロピラン−４−イルオキシ基，ピペリジン−４−イルオキシ基，ピリジン−３−イルオキシ基である。
【００６５】
本発明の医薬において「（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレンオキシ基」とは，一般式（Ｉ）のＤとして表される芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基と，両末端の酸素原子と炭素原子により環構造をとる置換基であり，具体的には例えばエチレンオキシ基，トリメチレンオキシ基，テトラメチレンオキシ基等が挙げられ，好ましくはエチレンオキシ基，トリメチレンオキシ基である。
【００６６】
本発明の医薬における「アルキレンジオキシ基」とは，一般式（Ｉ）のＤとして表される芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基と，両末端の酸素原子により環構造をとる置換基であり，具体的にはＯ−（ＣＨ_２）ｍ−Ｏ（ｍは１〜４の整数を表す）であり，例えばメチレンジオキシ基，エチレンジオキシ基，トリメチレンジオキシ基，テトラメチレンジオキシ基等が挙げられ，好ましくはメチレンジオキシ基，エチレンジオキシ基である。
一般式（Ｉ）のＤにおける置換基の位置異性体はすべて本発明の医薬に使用され得る。
【００６７】
本発明の医薬において，一般式（Ｉ）におけるＤの具体例としては，例えばフェニル基，２−フルオロフェニル基，２−クロロフェニル基，２−ヒドロキシフェニル基，２−シアノフェニル基，２−トリフルオロメチルフェニル基，２−トリフルオロメトキシフェニル基，２−ニトロフェニル基，２−メチルフェニル基，２−エチルフェニル基，２−メトキシフェニル基，２−エトキシフェニル基，２−アミノフェニル基，２−ジメチルアミノフェニル基，３−フルオロフェニル基，３−クロロフェニル基，３−ヒドロキシフェニル基，３−シアノフェニル基，３−カルボキシフェニル基，３−トリフルオロメチルフェニル基，３−トリフルオロメトキシフェニル基，３−ニトロフェニル基，３−メチルフェニル基，３−エチルフェニル基，３−プロピルフェニル基，３−イソプロピルフェニル基，３−ブチルフェニル基，３−シクロヘキシルフェニル基，３−メトキシフェニル基，３−エトキシフェニル基，３−プロポキシフェニル基，３−イソプロポキシフェニル基，３−イソブトキシフェニル基，３−シクロヘキシルオキシフェニル基，３−（２−フルオロエチル）フェニル基，３−（２，２−ジフルオロエチル）フェニル基，３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル基，３−（２−クロロエチル）フェニル基，３−（２−フルオロエトキシ）フェニル基，３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル基，３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル基，３−（２−クロロエトキシ）フェニル基，３−メトキシメトキシフェニル基，３−（２−メトキシエトキシ）フェニル基，３−（２−メトキシエトキシ）メトキシフェニル基，３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル基，３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル基，３−（２−オキソプロポキシ）フェニル基，３−（２−アセトキシエトキシ）フェニル基，３−（２−ピバロイルオキシエトキシ）フェニル基，３−（２−メチルスルファニルエトキシ）フェニル基，３−（２−メチルスルフェニルエトキシ）フェニル基，３−（２−メチルスルホニルエトキシ）フェニル基，３−（２−エチルスルホニルエトキシ）フェニル基，３−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル基，３−カルボキシメトキシフェニル基，３−メトキシカルボニルメトキシフェニル基，３−エトキシカルボニルメトキシフェニル基，３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシフェニル基，３−（３−メトキシカルボニルプロポキシ）フェニル基，３−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）フェニル基，３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロポキシ）フェニル基，３−ジメチルカルバモイルメトキシフェニル基，３−（２−ジメチルカルバモイルエトキシ）フェニル基，３−（３−ジメチルカルバモイルプロポキシ）フェニル基，３−（２−ピロリジン−１−イル−２−オキソエトキシ）フェニル基，３−（４−ピロリジン−１−イル−４−オキソブトキシ）フェニル基，３−（２−ピペリジン−１−イル−２−オキソエトキシ）フェニル基，３−（４−ピペリジン−１−イル−４−オキソブトキシ）フェニル基，３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）フェニル基，３−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブトキシ）フェニル基，３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル基，３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブトキシ］フェニル基，３−ジメチルアミノエトキシフェニル基，３−ジメチルアミノプロポキシフェニル基，３−ジエチルアミノエトキシフェニル基，３−ジエチルアミノプロポキシフェニル基，３−（２−アセチルアミノエトキシ）フェニル基，３−（３−アセチルアミノプロポキシ）フェニル基，３−［２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］フェニル基，３−［３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］フェニル基，３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）フェニル基，３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）フェニル基，３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ）フェニル基，３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロポキシ）フェニル基，３−ベンジルオキシフェニル基，３−（２−フェニルエトキシ）フェニル基，３−（３−フェニルプロポキシ）フェニル基，３−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル基，３−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル基，３−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エトキシ］フェニル基，３−（［１，３］ジオキソラン−２−イルメトキシ）フェニル基，３−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イルメトキシ）フェニル基，３−［２−（［１，３］ジオキソラン−２−イル）エトキシ］フェニル基，３−［２−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル）エトキシ］フェニル基，３−［２−（［１，３］ジオキサン−２−イル）エトキシ］フェニル基，３−［２−（２−メチル［１，３］ジオキサン−２−イル）エトキシ］フェニル基，３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル基，３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル基，３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル基，３−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル基，３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル基，３−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル基，３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル基，３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル基，３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基，３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル基，３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル基，３−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）フェニル基，３−（２−ピリジン−３−イルエトキシ）フェニル基，３−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）フェニル基，３−（３−ピリジン−２−イルプロポキシ）フェニル基，３−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）フェニル基，３−（３−ピリジン−４−イルプロポキシ）フェニル基，３−ピリミジン−２−イルメトキシフェニル基，３−（２−ピリミジン−２−イルエトキシ）フェニル基，３［１，３，５］トリアジン−２−イルメトキシフェニル基，３−（２［１，３，５］トリアジン−２−イルエトキシ）フェニル基，３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル基，３−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロポキシ］フェニル基，３−アミノフェニル基，３−ジメチルアミノフェニル基，３−ジエチルアミノフェニル基，３−アセチルアミノフェニル基，３−プロピオニルアミノフェニル基，３−ピロリジン−１−イルフェニル基，３−ピペリジン−１−イルフェニル基，３−モルホリン−４−イルフェニル基，３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル基，３−テトラヒドロピラン−４−イルオキシフェニル基，３−ピペリジン−４−イルオキシフェニル基，３−ピリジン−３−イルオキシフェニル基，４−フルオロフェニル基，４−クロロフェニル基，４−ヒドロキシフェニル基，４−シアノフェニル基，４−カルボキシフェニル基，４−トリフルオロメチルフェニル基，４−トリフルオロメトキシフェニル基，４−ニトロフェニル基，４−メチルフェニル基，４−エチルフェニル基，４−プロピルフェニル基，４−イソプロピルフェニル基，４−ブチルフェニル基，４−シクロヘキシルフェニル基，４−メトキシフェニル基，４−エトキシフェニル基，４−プロポキシフェニル基，４−イソプロポキシフェニル基，４−イソブトキシフェニル基，４−シクロヘキシルオキシフェニル基，４−（２−フルオロエチル）フェニル基，４−（２，２−ジフルオロエチル）フェニル基，４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル基，４−（２−クロロエチル）フェニル基，３−（２−フルオロエトキシ）フェニル基，３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル基，３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル基，３−（２−クロロエトキシ）フェニル基，４−メトキシメトキシフェニル基，４−（２−メトキシエトキシ）フェニル基，４−（２−メトキシエトキシ）メトキシフェニル基，４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル基，４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル基，４−（２−オキソプロポキシ）フェニル基，４−（２−アセトキシエトキシ）フェニル基，４−（２−ピバロイルオキシエトキシ）フェニル基，４−（２−メチルスルファニルエトキシ）フェニル基，４−（２−メチルスルフェニルエトキシ）フェニル基，４−（２−メチルスルホニルエトキシ）フェニル基，４−（２−エチルスルホニルエトキシ）フェニル基，４−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル基，４−カルボキシメトキシフェニル基，４−メトキシカルボニルメトキシフェニル基，４−エトキシカルボニルメトキシフェニル基，４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシフェニル基，４−（３−メトキシカルボニルプロポキシ）フェニル基，４−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）フェニル基，４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロポキシ）フェニル基，４−ジメチルカルバモイルメトキシフェニル基，４−（２−ジメチルカルバモイルエトキシ）フェニル基，４−（３−ジメチルカルバモイルプロポキシ）フェニル基，４−（２−ピロリジン−１−イル−２−オキソエトキシ）フェニル基，４−（４−ピロリジン−１−イル−４−オキソブトキシ）フェニル基，４−（２−ピペリジン−１−イル−２−オキソエトキシ）フェニル基，４−（４−ピペリジン−１−イル−４−オキソブトキシ）フェニル基，４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）フェニル基，４−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブトキシ）フェニル基，４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル基，４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブトキシ］フェニル基，４−ジメチルアミノエトキシフェニル基，４−ジメチルアミノプロポキシフェニル基，４−ジエチルアミノエトキシフェニル基，４−ジエチルアミノプロポキシフェニル基，４−（２−アセチルアミノエトキシ）フェニル基，４−（３−アセチルアミノプロポキシ）フェニル基，４−［２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］フェニル基，４−［３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］フェニル基，４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）フェニル基，４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）フェニル基，４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ）フェニル基，４−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロポキシ）フェニル基，４−ベンジルオキシフェニル基，４−（２−フェニルエトキシ）フェニル基，４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル基，４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル基，４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル基，４−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エトキシ］フェニル基，４−（［１，３］ジオキソラン−２−イルメトキシ）フェニル基，４−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イルメトキシ）フェニル基，４−［２−（［１，３］ジオキソラン−２−イル）エトキシ］フェニル基，４−［２−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル）エトキシ］フェニル基，４−［２−（［１，３］ジオキサン−２−イル）エトキシ］フェニル基，４−［２−（２−メチル［１，３］ジオキサン−２−イル）エトキシ］フェニル基，４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル基，４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル基，４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル基，４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル基，４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル基，４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル基，４−［２−（４−メチル）ピペラジン−１−イルエトキシ］フェニル基，４−［３−（４−メチル）ピペラジン−１−イルプロポキシ］フェニル基，４−ピリジン−２−イルメトキシフェニル基，４−ピリジン−３−イルメトキシフェニル基，４−ピリジン−４−イルメトキシフェニル基，４−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）フェニル基，４−（２−ピリジン−３−イルエトキシ）フェニル基，４−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）フェニル基，４−（３−ピリジン−２−イルプロポキシ）フェニル基，４−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）フェニル基，４−（３−ピリジン−４−イルプロポキシ）フェニル基，４−ピリミジン−２−イルメトキシフェニル基，４−（２−ピリミジン−２−イルエトキシ）フェニル基，４［１，３，５］トリアジン−２−イルメトキシフェニル基，４−（２［１，３，５］トリアジン−２−イルエトキシ）フェニル基，４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル基，４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロポキシ］フェニル基，４−アミノフェニル基，４−ジメチルアミノフェニル基，４−ジエチルアミノフェニル基，４−アセチルアミノフェニル基，４−プロピオニルアミノフェニル基，４−ピロリジン−１−イルフェニル基，４−ピペリジン−１−イルフェニル基，４−モルホリン−４−イルフェニル基，４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル基，４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシフェニル基，４−ピペリジン−４−イルオキシフェニル基，４−ピリジン−３−イルオキシフェニル基，３，４−ジヒドロフェニル基，２，４−ジメトキシフェニル基，３，４−ジメトキシフェニル基，３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル基，３，４，５−トリメトキシフェニル基，２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル基，３，４−メチレンジオキシフェニル基，３，４−エチレンジオキシフェニル基，ナフタレン−１−イル基，ナフタレン−２−イル基，フラン−２−イル基，５−メチルフラン−２−イル基，５−アセチルフラン−２−イル基，フラン−３−イル基，チオフェン−２−イル基，５−メチルチオフェン−２−イル基，５−アセチルチオフェン−２−イル基，チオフェン−３−イル基，オキサゾール−５−イル基，イソキサゾール−５−イル基，チアゾール−５−イル基，ピリジン−２−イル基，１−オキソピリジン−２−イル基，６−クロロピリジン−２−イル基，６−メチルピリジン−２−イル基，６−メトキシピリジン−２−イル基，ピリジン−３−イル基，１−オキソピリジン−３−イル基，６−クロロピリジン−３−イル基，６−メチルピリジン−３−イル基，６−メトキシピリジン−３−イル基，ピリジン−４−イル基，１−オキソピリジン−４−イル基，２−クロロピリジン−４−イル基，２−メチルピリジン−４−イル基，２−メトキシピリジン−４−イル基，２，６−ジメトキシピリジン−４−イル基，ピリミジン−４−イル基，ピラジン−２−イル基，［１，３，５］トリアジン−２−イル基等を挙げることができる。
従って，本発明の医薬において一般式（Ｉ）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の具体的な化合物としては，前記のＤの具体例から導き出される化合物が相当する。なお，これらに異性体が存在する場合には，各異性体及びその混合物も本発明に含まれる。即ち，光学異性体の場合は，ラセミ体及び各光学異性体も本発明に含まれる。
【００６８】
本発明の医薬は，抗原提示阻害剤や免疫寛容誘導剤として用いることが可能である。即ち，免疫抑制剤，移植拒絶反応又は移植片対宿主反応の治療剤若しくは予防剤，移植臓器又は移植細胞の長期生着用免疫寛容誘導剤，自己免疫疾患治療剤又は予防剤，アレルギー性疾患の治療剤又は予防剤，炎症性疾患の治療剤又は予防剤として用い得る。
抗原提示阻害作用又は免疫寛容誘導作用は臓器特異的作用ではないので，骨髄，腎臓，肝臓，心臓，膵臓等いずれの臓器移植でも本発明の医薬は有効である。又，供与者宿主間の関係は，異種間移植，異系統間移植，血液不適合間移植等いずれの場合でも使用可能である。癌治療，自己免疫疾患治療，遺伝子治療，再生医療等で用いられる骨髄移植，末梢血幹細胞移植，臍帯血幹細胞移植等の移植においても免疫抑制，移植臓器の長期生着等を目的として使用できる。
【００６９】
更に本発明の医薬は，抗原提示阻害作用又は免疫寛容誘導作用に基づき，自己免疫疾患である関節リウマチ，多発性硬化症，全身性エリテマトーデス，円板状エリテマトーデス，シェーグレン症候群，クローン病，潰瘍性大腸炎，特発性血小板減少症，再生不良性貧血，自己免疫性肝炎，インスリン依存性糖尿病，重症筋無力症，多発性筋炎，強皮症，混合性結合組織病，強直性脊椎炎，又は慢性甲状腺炎等の治療剤若しくは予防剤としても使用可能である。
又，アトピー性皮膚疾患，花粉症，接触性過敏症，喘息，乾癬，アナフィラキシー等のアレルギー性疾患や，ベーチェット病，多発動脈炎，サルコードーシス，糸球体腎炎，ネフローゼ症候群，難治性血管炎，ウェゲナー症候群等の炎症性疾患の治療剤若しくは予防剤としても使用可能である。
【００７０】
本発明の医薬は，［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体又はその医薬上許容される塩をそのまま投与しても，若しくは医薬上許容される担体と混合した薬学的組成物として投与してもよい。医薬上許容される担体とは，例えば液体担体としては水、アルコール類，動植物油（大豆油、ピーナッツ油、ゴマ油、ミネラル油等）、又は合成油が挙げられ，個体担体としてはマルトース等の糖類、アミノ酸類、ステアリン酸マグネシウム等の有機酸塩が挙げられる。
本発明の医薬の剤型はいかなるものでもよいが，好ましくは経口製剤である。本発明の医薬における活性成分の含量は，１〜１００重量％，好ましくは５〜９０重量％程度である。又，本発明の医薬に治療上価値ある他の成分を含有した医薬製剤も本発明に含まれる。
【００７１】
本発明の医薬の投与方法として，経口，注射，直腸内投与，門脈内投与，臓器の灌流液による投与，臓器への局所投与等いずれの投与方法でも可能である。
本発明の医薬の投与量は，投与方法，病態，患者の状態，年齢，体重等により異なるが，通常，［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体又はその医薬上許容される塩として０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ，好ましくは，０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇを１日１回又は数回に分けて投与する。投与は１日，もしくは連日続けて行なうこともできるが，数日から数ヶ月の間をおく反復投与を行なってもよい。必要に応じて前記以外の投与方法，投与量，投与スケジュールを用いることができる。
【００７２】
本発明には，生体内における生理的条件（例えば，「医薬品の開発・第７巻 分子設計」，広川書店，１９９０年，１６３〜１９８頁に記載されているような生理的条件）下，例えば酵素や胃酸等による，酸化反応，還元反応，加水分解反応等により本発明の医薬を生成するプロドラッグも含まれる。プロドラッグとしては例えば，通常の有機反応により製造可能な，活性化合物のアシル化体，アルキル化体，リン酸化体等が挙げられる。
【００７３】
本発明の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体は，前記一般式（ＩＩ）［式中，Ｑは置換基を有するフェニル基，置換基を有するチオフェン−２−イル基，置換基を有していてもよいチオフェン−３−イル基を示す。但し，Ｑが４−メトキシフェニル基，４−フェノキシフェニル基，３−クロロフェニル基，４−クロロフェニル基，及び４−フルオロフェニル基である場合を除く］で表される。
【００７４】
本発明の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体である一般式（ＩＩ）におけるＱの置換基としては，ハロゲノ基，水酸基，オキソ基，シアノ基，置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，ニトロ基，カルボキシル基，カルバモイル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，ＮＲ１Ｒ２で表されるアミノ基｛Ｒ１，Ｒ２は各々独立して水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，又はベンジルオキシカルボニル基を表す｝，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員の飽和環状アミノ基，置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレンオキシ基，若しくはアルキレンジオキシ基等が挙げられる。但し，Ｑがフェニル基の場合，置換基として４−メトキシ基，４−フェノキシ基，３−クロロ基，４−クロロ基，４−フルオロ基を除く。
【００７５】
該置換基においてハロゲノ基，オキソ基，置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員の飽和環状アミノ基，置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレンオキシ基，アルキレンジオキシ基としては，前記本発明の医薬におけるハロゲノ基，オキソ基，置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員の飽和環状アミノ基，置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレンオキシ基，アルキレンジオキシ基と同様な基が挙げられ，好ましい基やより好ましい基も同様である。
【００７６】
更に，置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基における置換基としては，ハロゲノ基，水酸基，シアノ基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，無置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基，カルボキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，カルバモイル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，ＮＲ１Ｒ２で表されるアミノ基｛Ｒ１，Ｒ２は各々独立して水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，又はベンジルオキシカルボニル基を表す｝，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基，若しくはオキソ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基が挙げられる。
【００７７】
該置換基におけるハロゲノ基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，無置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基，オキソ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環基としては，前記本発明の医薬におけるＤの置換基の「置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基」の置換基としてのハロゲノ基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，無置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基，オキソ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環基と同様な基が挙げられ，好ましい基やより好ましい基も同様である。但し，Ｑがフェニル基の場合，４−メトキシ基は除く。
【００７８】
本発明の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体としては，例えば具体的に７−（３−メトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−イソプロポキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３−シアノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−シアノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３−ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−ニトロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−アミノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−アセチルアミノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（２，４−ジメトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３，４−ジメトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−（２−モルホリノ−４−イルエトキシ）フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−カルボキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３−カルボキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（ピリジン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（チオフェン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（５−メチルチオフェン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（５−アセチルチオフェン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン等が挙げられる。
【００７９】
又，本発明には，前記［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の医薬上許容される塩も含まれる。そのような塩としては，例えばナトリウム塩，カリウム塩，リチウム塩等のアルカリ金属塩，カルシウム塩，マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩，アルミニウム塩，鉄塩，亜鉛塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩，モルホリン塩，エチレンジアミン塩，グアニジン塩，ジエチルアミン塩，トリエチルアミン塩，ジシクロヘキシルアミン塩，プロカイン塩，ジエタノールアミン塩，ピペラジン塩，テトラメチルアンモニウム塩等の有機塩等のアミン塩；フッ化水素酸塩，塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩，過塩素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩，トリフルオロメタンスルホン酸塩，エタンスルホン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩，酢酸塩，リンゴ酸塩，コハク酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，シュウ酸塩，マレイン酸塩等の有機酸塩；及び，オルニチン酸塩，グルタミン酸塩，アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができる。好ましくは，ハロゲン化水素酸塩又は有機酸塩である。
【００８０】
本発明には，前記［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体又はその医薬上許容される塩の水和物等の溶媒和物も含まれる。
【００８１】
又，前記［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の塩及びそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬も本発明に含まれる。
【００８２】
前記一般式（ＩＩＩ）［式中，Ｔは置換基を有していてもよい，芳香族炭化水素基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基であり，Ｒ４及びＲ５はそれぞれ同一でも異なっていてもよく（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を示す］で表されるα，β−不飽和ケトン誘導体と３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールを，有機溶媒中スルホン酸類とともに室温から溶媒の沸点にて反応させ，必要に応じて置換基の変換反応に付すことを特徴とする前記一般式（Ｉ）［式中，Ｄは置換基を有していてもよい，芳香族炭化水素基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基を示す］で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の製造法も又，本発明に含まれる。
【００８３】
本発明の製造法に使用される一般式（ＩＩＩ）で表されるα，β−不飽和ケトン誘導体の入手方法は特に限定されず，市販の化合物を用いてもよいし，例えばＣｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１０４，ｐ３４８〜３４９（１９７１）に記載の方法に準じて調製してもよい。
【００８４】
本発明の製造法において，「芳香族炭化水素基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基」としては，前記本発明の医薬における「芳香族炭化水素基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基」と同様な基が挙げられ，即ち「置換基を有していてもよい，フェニル基又はＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の芳香族複素環基」が挙げられ，好ましい基，より好ましい基も同様である。
本発明の製造法におけるＲ４，Ｒ５としての（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては，前記本発明の医薬における「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基」と同様な基が挙げられ，好ましい基，より好ましい基も同様であり，特に好ましい基はメチル基である。
【００８５】
本発明の製造法において「芳香族炭化水素基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基」が有していてもよい置換基としては，前記本発明の医薬における「芳香族炭化水素基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基」が有していてもよい置換基と同様な基が挙げられ，好ましくはハロゲノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，ハロゲノ基，ニトロ基，トリフルオロメチル基，シアノ基，メチレンジオキシ基，エチレンオキシ基，ベンジルオキシ基である。
【００８６】
本発明の製造法はスルホン酸類の存在下行われ，好ましいスルホン酸類としては１０−カンファースルホン酸，パラトルエンスルホン酸である。
当該酸の使用量としては，α，β−不飽和ケトン誘導体に対し，０．１モル等量〜大過剰であり，好ましくは０．２モル等量〜２モル等量である。
市販されている３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールの使用量は，α，β−不飽和ケトン誘導体に対し，０．１モル等量〜１０モル等量程度であり，好ましくは１モル等量〜４モル等量である。
【００８７】
使用される有機溶媒としては，反応が進行する限り特に限定されないが，例えばヘキサン，ヘプタン，リグロイン，石油エーテル等の脂肪族炭化水素類，ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類，塩化メチレン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン，ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類，アセトニトリル，プロピオニトリル等のニトリル類，ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類，Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等のウレア類，酢酸，プロピオン酸等のカルボン酸類，又はこれらの溶媒の混合溶媒等が挙げられ，好ましくはトルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類である。
本製造法の反応温度は，通常室温から溶媒の沸点であるが，好ましくは５０℃〜１５０℃，より好ましくは８０℃〜１２０℃である。反応時間は，通常１０分〜６時間程度である。
【００８８】
本発明には，前記α，β−不飽和ケトン誘導体と３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールとの反応により得られる化合物の置換基を変換して［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体を得る製造法も含まれる。置換基の変換方法は，通常の有機反応に用いられる官能基変換法（例えば，日本化学会編「実験化学講座（１９）〜（２６）」第４版（丸善株式会社）に記載の方法等）が適用でき，例えばエステル化反応，アミド化反応，加水分解反応，酸化反応，還元反応，アルキル化反応，保護基の脱保護反応等が挙げられる。１具体例を以下の反応式に示す。
【００８９】
【化１１】

【００９０】
例えば，式中，Ｗはフェノール性水酸基の保護基となり得る基を示し，該保護基としては，例えばメチル基，イソプロピル基，ベンジル基，メトキシメチル基，２−メトキシエチル基等が挙げられ，Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基，例えばテトラヒドロピラン−４−イルメチル基，２−ジメチルアミノエチル基，２−モルホリン−４−イルエチル基，３−モルホリン−４−イルプロピル基，２−メトキシエトキシ基，２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル基，ピリジン−２−イルメチル基，ピリジン−３−イルメチル基，ピリジン−４−イルメチル基，２−ピリジン−３−イルエチル基等を示し，Ｖは脱離基を示し，該脱離基としては，例えばハロゲノ基，メタンスルホニルオキシ基，クロロメタンスルホニルオキシ基，トリフルオロメタンスルホニルオキシ基，ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
【００９１】
化合物（１ａ）をフェノール性水酸基の保護基の脱保護反応に付すことにより化合物（１ｂ）を得る。該脱保護反応としては，公知の方法（例えば，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ら「ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ」第二版，ＷＩＬＥＹ・ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ（米国）に記載の方法等）により行うことができる。例えばＷがメチル基の場合，三臭化ホウ素，ヨウ化トリメチルシリル等のルイス酸，あるいは塩酸，臭化水素酸等のブレーンステッド酸にて処理することにより化合物（１ｂ）が得られ，Ｗがベンジル基の場合，水素雰囲気下パラジウム触媒等による接触水素化分解，あるいは塩酸，臭化水素酸等の鉱酸による加水分解反応により化合物（１ｂ）が得られる。
【００９２】
次に，化合物（１ｂ）を化合物（ｖ）にてアルキル化することにより化合物（１ｃ）を得る。本反応は，通常，塩基の存在下で行われる。当該塩基としては，例えば炭酸リチウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類，炭酸水素リチウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩類，水素化リチウム，水素化ナトリウム，水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類，水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物類，リチウムメトキシド，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類，トリエチルアミン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，ピリジン，４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ），１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミン類等が挙げられ，好ましくは，アルカリ金属炭酸塩類，アルカリ金属水素化物類又は有機アミン類である。
【００９３】
当該塩基の使用量は，化合物（１ｂ）に対して０．５〜２０モル当量であり，好ましくは，１〜５モル当量である。化合物（ｖ）の使用量は，化合物（１ｂ）に対して０．５〜２０モル当量であり，好ましくは，１〜５モル当量である。本反応は，溶媒の存在下で行われ，当該溶媒としては，反応が進行する限り特に限定されないが，例えば，ヘキサン，ヘプタン，リグロイン，石油エーテル等の脂肪族炭化水素類，ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類，塩化メチレン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン，ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類，アセトニトリル，プロピオニトリル等のニトリル類，アセトン，メチルエチルケトン等のケトン類，酢酸エチル，酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル類，ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類，Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等のウレア類，又はこれらの溶媒の混合溶媒等が挙げられ，好ましくはケトン類，アミド類又はウレア類である。反応温度は，通常，０℃〜１５０℃，好ましくは室温〜１００℃である。反応時間は，通常３０分〜４８時間である。化合物（ｖ）は，市販されている場合には市販品を用いてもよく，公知の方法又はそれに準じた方法等に従って製造してもよい。
【００９４】
前記本発明の製造法により得られた［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体が遊離型の場合には，通常知られた方法あるいはそれに準じる方法によって塩に変換することができ，逆に塩で得られた場合には，通常知られた方法あるいはそれに準じる方法によって遊離型又は他の塩に変換することができる。塩としては，前記の塩と同様な塩が挙げられる。
【００９５】
【実施例】
以下に，実施例，参照例，及び試験例より本発明を更に説明するが，本発明はこれらに限定されるものではない。
【００９６】
実施例１：７−（チオフェン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１９７１，（１０４），ｐ３４８−３４９の方法に準じて，市販の２−アセチルチオフェン（８．２０ｇ）と市販のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（１３．６ｍＬ）をキシレン（１３ｍＬ）中１３０℃にて２日間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し，更にトルエンを用いて共沸操作した後，トルエン−ヘキサン混合溶媒にて結晶化して３−ジメチルアミノ−１−チオフェン−２−イルプロペノン（１１．５２ｇ，収率９８％）を得た。
得られた３−ジメチルアミノ−１−チオフェン−２−イルプロペノン（１０．７８ｇ）をトルエン（１６０ｍＬ）に溶解し，３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾール（１４．１５ｇ）を加えて１００℃にて撹拌しながら１０−カンファースルホン酸（１３．８２ｇ）を加えた後，１．５時間加熱還流した。室温まで放冷した後，上清を除去した（デカント）。残渣を５％炭酸ナトリウム−１０％エタノール水溶液，１０％エタノール水，エタノール，塩化メチレンの順で懸濁洗浄を繰り返した後に減圧下乾燥して標記化合物（８．５５ｇ，収率６６％）を得た。
【００９７】
実施例２：７−（４−ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに４’−ベンジルオキシアセトフェノンを用いて同様の反応操作により１−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ジメチルアミノプロペノン（収率９６％）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率６７％）を得た。
【００９８】
実施例３：７−（４−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例２で得られた７−（４−ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（５．７０ｇ）に，酢酸（４０ｍＬ）及び濃塩酸（４０ｍＬ）を加え８０℃にて３時間撹拌した。減圧下濃縮後，残渣をアセトン（２００ｍＬ），次いで５０％エタノール水（１００ｍＬ）にて懸濁洗浄して標記化合物（２．６０ｇ，収率６４％）を得た。
【００９９】
実施例４：７−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例３で得られた７−（４−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（２９５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し，ｐ−トルエンスルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルメチルエステル（４６０ｍｇ）及び炭酸セシウム（５５６ｍｇ）を加えて９０℃にて一晩撹拌した。室温まで冷却後，蒸留水（１８ｍＬ）を加えて生じた沈殿物をろ取し，２０％エタノール水，エタノール，アセトンの順に懸濁洗浄して標記化合物（３１０ｍｇ，収率７３％）を得た。
【０１００】
実施例５：７−（４−ニトロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに４’−ニトロアセトフェノンを用いて同様の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−（４−ニトロフェニル）プロペノン（定量的）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率８２％）を得た。
【０１０１】
実施例６：７−（４−アミノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例５で得られた７−（４−ニトロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（６２．０ｍｇ）を酢酸（０．８ｍＬ）に懸濁し，塩化すず（ＩＩ）二水和物（２００ｍｇ）及び濃塩酸（０．６ｍＬ）を加えて室温にて一晩攪拌した。反応液を６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にて中和し，析出した沈殿物をろ取した。蒸留水，エタノール，塩化メチレンの順にて懸濁洗浄して標記化合物（４２．３ｍｇ，収率７７％）を得た。
【０１０２】
実施例７：７−（４−アセチルアミノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例６で得られた７−（４−アミノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（２０．１ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し，無水酢酸（１６．９μＬ）を加えて一昼夜撹拌した。反応液に５％炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた後，遠心分離（２０００ｒｐｍ，１０分間）した。上清を除き，沈殿物をエタノール，塩化メチレンにて懸濁洗浄して標記化合物（１９．２ｍｇ，収率８１％）を得た。
【０１０３】
実施例８：７−（４−メトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに４’−メトキシアセトフェノンを用いて同様の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）プロペノン（収率９９％）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率６１％）を得た。
【０１０４】
実施例９：７−（ピリジン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに４−アセチルピリジンを用いて同様の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−４−イルプロペノン（定量的）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率７８％）を得た。
【０１０５】
実施例１０：７−（３−クロロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに３’−クロロアセトフェノンを用いて同様の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−（３−クロロフェニル）プロペノン（定量的）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率４４％）を得た。
【０１０６】
実施例１１：７−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりにアセトフェノンを用いて同様の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−フェニルプロペノン（収率４１％）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率６３％）を得た。
【０１０７】
実施例１２：７−（２，４−ジメトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに２’，４’−ジメトキシアセトフェノンを用いて同様の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）プロペノン（定量的）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率４９％）を得た。
【０１０８】
実施例１３：７−（３，４−ジメトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに３’，４’−ジメトキシアセトフェノンを用いて同様の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）プロペノン（定量的）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率４２％）を得た。
【０１０９】
実施例１４：７−（３−メトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに３’−メトキシアセトフェノンを用いて同様の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシフェニル）プロペノン（定量的）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率６５％）を得た。
【０１１０】
実施例１５：７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに３’，４’−メチレンジオキシアセトフェノンを用いて道央の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロペノン（定量的）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率６４％）を得た。
【０１１１】
実施例１６：７−（４−イソプロポキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに４’−イソプロポキシアセトフェノンを用いて同様の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−（４−イソプロポキシフェニル）プロペノン（定量的）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率４９％）を得た。
【０１１２】
実施例１７：７−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−エタノンを用いて同様の反応操作により１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−ジメチルアミノ−エタノン（収率５６％）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物を得た。
【０１１３】
実施例１８：７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに３’，４’，５’−トリメトキシアセトフェノンを用いて同様の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロペノン（定量的）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率７５％）を得た。
【０１１４】
実施例１９：７−（３−ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに３’−ベンジルオキシアセトフェノンを用いて同様の反応操作により１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−ジメチルアミノプロペノン（定量的）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率７０％）を得た。
【０１１５】
実施例２０：７−（３−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１４で得られた７−（３−メトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（１８４ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に懸濁し，−７０℃にて冷却撹拌しながら三臭化ホウ素（１Ｍ塩化メチレン溶液，６．０８ｍＬ）を加えた。一晩かけて室温まで昇温した後，メタノール（１０ｍＬ）を加えて室温にて３０分間撹拌した。減圧下濃縮後，０．４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍＬ）を加えて溶解した。５％メタノール−塩化メチレン（８ｍＬ×２）にて洗浄後，水層を１Ｍ塩酸水溶液にて中和した。析出した沈殿物をろ取後，蒸留水，エタノール及び塩化メチレンにて懸濁洗浄して標記化合物（１４８ｍｇ，収率８６％）を得た。
【０１１６】
実施例２１：７−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例３で得られる７−（４−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（２５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．３ｍＬ）に溶解し，２−ブロモエチルメチルエーテル（１６５μＬ）及び炭酸カリウム（２４３ｍｇ）を加えて８０℃にて４時間半撹拌した。室温まで冷却後，蒸留水（３０ｍＬ）を加えて生じた沈殿物をろ取し，アセトンにて懸濁洗浄して標記化合物（１７５ｍｇ，５６％）を得た。
【０１１７】
実施例２２：７−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例２０で得られる７−（３−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（１．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し，３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（０．７４７ｇ）及び炭酸カリウム（１．７３ｇ）を加えて５０℃にて一晩撹拌した。室温まで冷却後，蒸留水を加え，酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後，減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し標記化合物（０．７７８ｇ，６５％）を得た。
【０１１８】
実施例２３：７−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例２１における２−ブロモエチルメチルエーテルの代わりに４−（２−クロロエチル）モルホリン・塩酸塩を用いて反応させ，同様の操作により標記化合物（収率８１％）を得た。
【０１１９】
実施例２４：７−（４−シアノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに４’−シアノアセトフェノンを用いて同様の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−（４−シアノフェニル）プロペノン（定量的）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率６２％）を得た。
【０１２０】
実施例２５：７−（４−カルボキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例２４で得られた７−（４−シアノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（５０．０ｍｇ）に６Ｍ塩酸水溶液（３ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）を加え，封管中１１０℃にて加熱した。５時間後，反応液を減圧下濃縮し，得られた残渣をゲルろ過カラムクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０，２．１φ×１１０ｃｍ，メタノールにて溶出）にて精製し，標記化合物（１０．２ｍｇ）を得た。
【０１２１】
実施例２６：７−（３−シアノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに３’−シアノアセトフェノンを用いて同様の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−（３−シアノフェニル）プロペノン（定量的）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率５５％）を得た。
【０１２２】
実施例２７：７−（３−カルボキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例２６で得られた７−（３−シアノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（５０．３ｍｇ）に６Ｍ塩酸水溶液（３ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）を加え，封管中１１０℃にて加熱した。５時間後，反応液を減圧下濃縮し，得られた残渣をゲルろ過カラムクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０，２．１φ×１１０ｃｍ，メタノールにて溶出）にて精製し，標記化合物を得た。
【０１２３】
比較例１：７−チオフェン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１に記載した３−ジメチルアミノ−１−チオフェン−２−イルプロペノン（０．１８３ｇ）と３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾール（０．１ｇ）を酢酸（４ｍＬ）に溶解し，４時間３０分加熱還流した。室温に冷却後，飽和重曹水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え分液操作し，有機層を分離後，飽和食塩水で洗浄した。溶媒を流去後，標記化合物と副生した７−チオフェン−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル−）−アセトアミドをシリカゲルカラム（酢酸エチル−メタノール）を用いて分離・精製し標記化合物（０．０７４４ｇ，収率３４％）を得た。
【０１２４】
以下に実施例１〜２２で得られる化合物について物理化学的データ等を表１として示す。表中のＤは一般式（Ｉ）におけるＤと同じ意味を示す。
【０１２５】
表１

【０１２６】
試験例１：Ｔ１細胞（ヒトリンパ球系細胞株１７４×ＣＥＭ．）のＭＨＣクラスＩ発現に対する作用
９６穴平底マイクロプレートを用い，４００μＭから公比ルート１０で希釈した各濃度の被験化合物存在下又は非存在下，１０％牛血清（以下ＦＢＳと略す，Ｉｒｕｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（岩城硝子社）中，５．７×１０^３個／２００μＬ／ウェルのＴ１細胞を５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で３日間培養した。培養後，細胞をフルオロイソチオシアネート標識マウス抗ヒトＭＨＣクラスＩモノクローナル抗体（細胞株Ｗ６／３２（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＲＬ１９９１）の産生抗体）で染色した。フローサイトメトリーＦＡＣＳｃａｎ（ＢＤ社）を用いて，染色細胞の平均蛍光強度（以下ＭＦＩと略す）を測定し，これをＭＨＣクラスＩ分子発現量とした。下記の式（１）より，ＭＨＣクラスＩ分子の発現抑制率を算出し，発現を２０％抑制する被験化合物濃度（ＥＣ_２０値）を求めた。
式（１）

Ｅｅｘｐ：被験化合物添加培養細胞の抗体染色後のＭＦＩ
Ｃｅｘｐ：被験化合物非添加培養細胞の抗体染色後のＭＦＩ
結果を表２に示す。これより本発明化合物は，Ｔ１細胞のＭＨＣクラスＩ発現を抑制することが示された。
以上の結果から，本発明の一般式（Ｉ）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体，そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容される塩は抗原提示阻害作用を有する。従って，該化合物は自己免疫疾患，移植拒絶反応，アレルギー疾患及び炎症性疾患の治療用もしくは予防用の医薬として有用である。
【０１２７】
表２

【０１２８】
試験例２：ヒト末梢血由来樹状細胞の抗原提示分子及び表面マーカーの発現に対する作用
ヒト末梢血単核球から分化した樹状細胞を用いて、抗原提示分子であるＭＨＣクラスＩ分子及びＭＨＣクラスＩＩ分子、抗原提示共刺激分子ＣＤ８６，及び樹状細胞の成熟マーカーであるＣＤ８３の細胞表面発現に対する作用について検討した。比重遠心法を用いてヒト末梢血より単核球を分離し，更にマウス抗ヒトＣＤ１４抗体結合マイクロビーズ及び磁気細胞分離システム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ社）を用いて末梢血単核球よりＣＤ１４陽性細胞を分離した。分離したＣＤ１４陽性細胞を１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地に浮遊させて，６穴プレートに１穴あたり１．０×１０^６個となるよう播種し，５％炭酸ガス含有の３７℃培養器中で２０分間培養後，非接着細胞を除去した。これに，５００Ｕ／ｍＬのヒトリコンビナント顆粒球コロニー刺激因子（以下ＧＭ−ＣＳＦと略す，Ａｎａｐｕｒｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社），５０ｎｇ／ｍＬのヒトリコンビナントインターロイキン４（以下ＩＬ−４と略す，Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ社）及び１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０を１穴あたり２ｍＬ加え，５％炭酸ガス含有の３７℃培養器中で培養した。接着性のあるＣＤ１４陽性細胞は，ＧＭ−ＣＳＦ及びＩＬ−４存在下で培養すると非接着性の未成熟樹状細胞に分化する。７日間培養後，非接着性の細胞を回収することにより未成熟樹状細胞を得た。１００Ｕ／ｍＬヒトリコンビナント腫瘍壊死因子−α（以下ＴＮＦ−αと略す，Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ社）を加えた前記培地中に，未成熟樹状細胞を２．５×１０^６個／ｍＬになるよう浮遊させ，６穴プレートに２．０ｍＬずつ播種し，被験化合物を添加後，３日間５％炭酸ガス含有の３７℃培養器中で培養した。浮遊細胞を回収し，ＭＨＣクラスＩ（Ｂｅｃｋｍａｎ ｃｏｕｌｔｅｒ社），ＭＨＣクラスＩＩ（Ｂｅｃｋｍａｎ ｃｏｕｌｔｅｒ社），ＣＤ８６（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ社）及びＣＤ８３（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ社）の各々に対するフルオロイソチオシアネート標識マウスモノクローナル抗体を用いて染色し，フローサイトメトリーによりＭＨＣクラスＩ，ＭＨＣクラスＩＩ，ＣＤ８３，ＣＤ８６の高発現細胞率を測定した。結果を表３に示す。
【０１２９】
表３

【０１３０】
これより本発明化合物は，ヒト抗原提示細胞である樹状細胞において，抗原提示分子であるＭＨＣクラスＩ分子及びＭＨＣクラスＩＩ分子の発現を抑制することが示された。又，同時に共刺激分子であるＣＤ８６及び樹状細胞の成熟マーカーであるＣＤ８３の発現も抑制した。したがって、本発明化合物は樹状細胞の分化成熟を抑制する作用を有する。又，抗原提示共刺激分子の発現低下及び未成熟樹状細胞が免疫寛容を誘導することが知られており，本発明化合物は免疫寛容を誘導する作用も有する。
【０１３１】
【発明の効果】
本発明の一般式（Ｉ）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体，又はそれらの医薬上許容される塩は，ｉｎ ｖｉｔｒｏの免疫抑制活性試験において優れた活性を示し，抗原の提示を阻害することにより，臓器・骨髄移植における拒絶反応，自己免疫疾患，アレルギー性疾患，又は炎症性疾患の治療薬若しくは予防薬，並びに移植臓器・移植骨髄の免疫寛容誘導剤として有用である。又，本発明の方法に従って一般式（Ｉ）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体を製造することにより，副生成物を生成することなく目的の化合物を純度よく容易に得ることができ，本発明の製造法は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の製造法として有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a medicament containing a [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative, particularly an antigen presentation inhibitor, an immunosuppressant or an immune tolerance inducer, transplant rejection or transplantation A therapeutic or preventive agent for one-to-host reaction, an agent for inducing tolerance for long-term survival of transplanted organs or transplanted cells, a therapeutic or preventive agent for autoimmune diseases, a therapeutic or preventive agent for allergic diseases, a therapeutic agent for inflammatory diseases Or a prophylactic agent. The present invention also relates to the derivative and a method for producing the derivative.
[0002]
[Prior art]
At present, steroids, cyclosporin A, tacrolimus, mycophenolate mofetil, misorbin, deoxyspagarin are used as immunosuppressants for the treatment or prevention of rejection and autoimmune diseases in organ transplantation and bone marrow transplantation. And the like. However, these immunosuppressive drugs markedly suppress acute rejection in transplantation, but have insufficient long-term organ survival rates. In addition, a sufficient therapeutic effect cannot be obtained for various autoimmune diseases, and long-term administration is required for these diseases. In allergic diseases and inflammatory diseases, side effects due to general use of steroids have become a serious problem.
[0003]
On the other hand, it has been reported that in immunological diseases such as autoimmune diseases, transplant rejection, allergic diseases, and inflammatory diseases, the onset and progression of the disease state involve the antigen presenting action of antigen presenting cells. Antigen-presenting cells stimulate a T cell by expressing a complex of a major histocompatibility antigen (hereinafter referred to as MHC) having an antigen-presenting action and an antigen peptide on the cell surface. The stimulated T cells proliferate and differentiate into activated T cells, damage cells expressing the same peptide as the presented antigenic peptide, and induce an immune response by inducing the production of antibodies against this antigen. cause. Usually, antigen peptides are peptides derived from macromolecules, bacteria, viruses and cells that are harmful to self, and the immune response to this antigen destroys or eliminates harmful macromolecules, bacteria, viruses and cells .
[0004]
However, in the above-mentioned diseases, self-harmful immune phenomena occur through presentation of antigens, causing pathological conditions. For example, in an autoimmune disease, a self-antigen or a foreign antigen similar to a self-antigen is presented by dendritic cells, which are one of the antigen-presenting cells, and an immune response to the self-antigen is induced to cause destruction of self-tissue. (Non-Patent Document 1)
[0005]
It has also been reported that tolerance is induced by the difference in the maturation stage of dendritic cells presenting antigen. While mature dendritic cells induce effector T lymphocytes with cytotoxic activity and cytokine-producing ability, immature dendritic cells induce regulatory or inhibitory T cells, which are important for inducing and maintaining immune tolerance. Has a role. (Non-Patent Document 2)
[0006]
Patent Documents 1 and 2 disclose compounds having a [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine skeleton having activity as an anxiolytic drug. As shown in A, as a method for synthesizing the compound (a), an α, β-unsaturated ketone derivative (b) and a 3-amino-1,2,4-triazole derivative (c) are heated under reflux in acetic acid. A method for condensation is described. However, neither a compound having an activity relating to immunity nor a compound in which Z is an amino group is described.
[0007]
Embedded image
Reaction formula A

[0008]
[Wherein, Y represents a 3-thienyl group, a 4-thienyl group, a 2-thienyl group, a substituted phenyl group (the substituent is a fluoro group, a chloro group, a trifluoromethyl group or a (C1 to C3) alkoxyl group), Z Represents hydrogen or a (C1-C3) alkyl group. ]
[0009]
In addition, Non-Patent Document 3 describes a 7-phenyl [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine derivative acting on the circulatory organ. 5-Diamino-1,2,4-triazole (e) and acetophenone (f) are added to hydrochloric acid or phosphoric acid in N, N-dimethylformamide and heated to reflux to form 7-gamma with by-product (g). The formation of phenyl [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine (d) is described. However, it does not describe what effects it has on the circulatory system, nor does it have any activity relating to immunity, nor does it describe a substituent other than a phenyl group.
[0010]
Embedded image
Reaction formula B

[In the formula, Ph represents an unsubstituted phenyl group. ]
[0011]
[Non-patent document 1]
Ludewig B. et al. , Current opinion in Immunology, 2001, vol. 13, p657
[Non-patent document 2]
Ralph M. S. et al. , Proceedings of National Academy of Sciences of the United States of America, 2002, vol. 99, p351
[Non-Patent Document 3]
Desenko S. et al. M. , Doklady Akademii Nauk, 1992, vol. 324, no. 4, p801
[Patent Document 1]
U.S. Pat. No. 4,209,621
[Patent Document 2]
U.S. Pat. No. 4,444,774
[0012]
[Problems to be solved by the invention]
As described above, in the treatment and prevention of autoimmune diseases, allergic diseases, and inflammatory diseases and long-term engraftment of transplanted organs or bone marrow, no immunosuppressive agent that is medically satisfactory in terms of both effects and side effects exists at present. There is a demand for a novel immunosuppressant that has a high effect on these diseases and has few side effects.
[0013]
In addition, in autoimmune diseases, allergic diseases, inflammatory diseases, and rejection of organ transplantation or bone marrow transplantation, the presentation of antigen by antigen presenting cells is involved in the pathology, inhibiting the expression of antigen presenting molecules. Alternatively, it is considered that abnormal or excessive immune response can be suppressed by modifying the antigen presenting action by antigen presenting cells. However, a low-molecular compound having such an antigen presentation inhibiting or modifying action is not known at present.
[0014]
In order to prepare a [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative according to the examples of Patent Documents 1 and 2, 3-amino-1,2,4 of the reaction formula A When the 3,5-diamino-1,2,4-triazole is used in place of the triazole derivative (c) and the α, β-unsaturated ketone derivative (b) is condensed in acetic acid under reflux with heating, the desired compound is obtained. N- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylacetamide, which is not easy to separate and purify from, was by-produced.
[0015]
Further, according to the production method described in Non-Patent Document 3, 5,7-diphenyl [1,2,4] is used together with 7-phenyl [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine (d). Triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine (g) is by-produced.
Therefore, there is a need for a production method that suppresses the generation of by-products of [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative, that is, a production method that is easy to purify and that can be synthesized in large quantities. It had been.
[0016]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine inhibits the expression of MHC class I molecule, which is one of MHC molecules. Derivatives have been found.
Furthermore, the compound inhibits the expression of antigen-presenting molecules and antigen-presenting-related molecules in dendritic cells, suppresses the maturation and differentiation of dendritic cells, increases immature dendritic cells, and has an immunosuppressive action and an immune tolerance-inducing action. It has been found that it can be demonstrated.
In addition, the antigen-presenting action is a function specific to the immune system, and substances that specifically inhibit the antigen-presenting action have an effect on other than the immune system, that is, side effects that can be seen with other immunosuppressants. Not expected.
[0017]
On the other hand, in the production of the compound [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative of the present inventor, by-products are produced by performing a reaction using sulfonic acids in an organic solvent. It has been found that the desired compound can be easily obtained with high purity.
[0018]
That is, the present invention
(1) The following general formula (I)
[0019]
Embedded image

[0020]
[Wherein, D represents an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms which may have a substituent] A pharmaceutical comprising a triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;
(2) 5 to 7 members containing 1 to 3 hetero atoms independently selected from phenyl group or N, O and S, wherein D in the general formula (I) may have a substituent. The pharmaceutical according to the above (1), which is an aromatic heterocyclic group represented by the formula:
[0021]
(3) A phenyl group, a pyridin-3-yl group, a pyridin-4-yl group, a thiophene-2-yl group in which D in the general formula (I) may have the same or different 1 to 3 substituents. The medicament according to the above (1), which is an yl group or a thiophen-3-yl group;
(4) a substituent of D in the general formula (I) may be substituted with a halogeno group, a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group or a halogeno group; , Nitro group, carboxyl group, carbamoyl group, N- (C1-C6) alkylcarbamoyl group, N, N-di (C1-C6) alkylcarbamoyl group, (C1-C6) alkoxycarbonyl group, amino represented by NR1R2 The groups {R1 and R2 each independently represent a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl group, a (C1-C6) acyl group, a (C1-C6) alkoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group}, (C1-C6 A) a 5- to 7-membered saturated cyclic amino group which may be substituted with an alkyl group and which may contain 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O and S; A 5- to 7-membered (C1-C6) alkoxyl group which may have a 5- to 7-membered group which may have a substituent and contains 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O and S The medicament according to any one of the above (1) to (3), which is a saturated or unsaturated heterocyclic oxy group, a (C2 to C4) alkyleneoxy group, or an alkylenedioxy group;
[0022]
(5) In the substituent of D in the general formula (I), the substituent of the "(C1 to C6) alkoxyl group optionally having substituent (s)" is substituted with a halogeno group, a hydroxyl group, a cyano group, or a halogeno group. (C1-C6) alkyl group, (C1-C6) alkoxyl group substituted with halogeno group, unsubstituted (C1-C6) alkoxyl group, (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkoxyl group, C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxyl groups, (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxyl groups, (C1 to C6) Acyl group, (C1-C6) acyloxy group, (C1-C6) alkylsulfanyl group, (C1-C6) alkylsulfinyl group, (C1-C6) alkyl Ruphonyl group, carboxyl group, (C1-C6) alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, N- (C1-C6) alkylcarbamoyl group, N, N-di (C1-C6) alkylcarbamoyl group, amino group represented by NR1R2 {R1 and R2 each independently represent a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl group, a (C1-C6) acyl group, a (C1-C6) alkoxycarbonyl group, or a benzyloxycarbonyl group}, (C1-C6 A) an aromatic hydrocarbon group which may be substituted with an acyl group or a (C1-C6) alkyl group, or an oxo group, a (C1-C6) acyl group, or a (C1-C6) alkyl group; The same or different selected from 5-7 membered saturated or unsaturated heterocyclic groups containing 1-4 heteroatoms independently selected from good N, O and S; The pharmaceutical according to (4), wherein the 1 to 3 groups that;
[0023]
(6) The substituent of D in the general formula (I) is a fluoro group, a chloro group, a hydroxyl group, a methyl group, an ethyl group, a nitro group, a carboxyl group, an ethyleneoxy group, a cyano group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group. Group, isopropoxy group, cyclopropyloxy group, isobutoxy group, benzyloxy group, 2-methoxyethoxy group, 2- (2-methoxyethoxy) ethoxy group, 2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethoxy group , Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy group, tetrahydropyran-4-ylmethoxy group, tetrahydropyran-4-yloxy group, piperidin-4-yloxy group, 1-methylpiperidin-4-yloxy group, pyridin-3-yloxy group, pyridine- 4-yloxy group, 2 [1,3] dioxan-2-ylethoxy group, -Dimethylaminoethoxy group, 3-dimethylaminopropyl group, 2-diethylaminoethoxy group, 3-diethylaminopropyl group, 2-morpholin-4-yl-2-oxoethoxy group, 2-piperidin-1-ylethoxy group, 3- Piperidin-1-ylpropoxy group, 2-morpholin-4-ylethoxy group, 3-morpholin-4-ylpropoxy group, 2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethoxy group, 3- (1-methylpiperidine- 4-yl) propoxy group, pyridin-2-ylmethoxy group, pyridin-3-ylmethoxy group, pyridin-4-ylmethoxy group, amino group, dimethylamino group, diethylamino group, acetylamino group, pyrrolidin-1-yl group, piperidine -1-yl group, 4-methylpiperazin-1-yl group, morpholine- - yl group, or a methylenedioxy group (1) to according to any one of (3) a pharmaceutical;
[0024]
(7) the medicament according to any one of the above (1) to (6), which is used as an antigen presentation inhibitor;
(8) The medicament according to any one of (1) to (6) above, which is used as an immunosuppressant or an immune tolerance inducer;
(9) The medicament according to any one of (1) to (6) above, which is used as a therapeutic or preventive agent for transplant rejection or graft-versus-host reaction;
[0025]
(10) The medicament according to any one of (1) to (6) above, which is used as an agent for inducing immune tolerance for long-term survival of transplanted organs or transplanted cells;
(11) the medicament according to any one of the above (1) to (6), which is used as a therapeutic or preventive agent for an autoimmune disease;
(12) Rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, discoid lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, Crohn's disease, ulcerative colitis, idiopathic thrombocytopenia, aplastic anemia, autoimmune hepatitis, insulin dependence Any one of (1) to (6) above as a therapeutic or preventive agent for diabetes, myasthenia gravis, polymyositis, scleroderma, mixed connective tissue disease, ankylosing spondylitis, or chronic thyroiditis. The medicament according to item;
[0026]
(13) The medicament according to any one of the above (1) to (6), which is used as a therapeutic or preventive agent for an allergic disease;
(14) The medicament according to any one of (1) to (6) above, which is used as a therapeutic or prophylactic agent for atopic skin disease, hay fever, contact hypersensitivity, asthma, psoriasis, or anaphylaxis;
(15) The medicament according to any one of the above (1) to (6), which is used as a therapeutic or preventive agent for an inflammatory disease;
(16) The method according to any one of (1) to (6) above, which is used as a therapeutic or prophylactic agent for Behcet's disease, polyarteritis, sarcoidosis, glomerulonephritis, nephrotic syndrome, intractable vasculitis, or Wegener syndrome. Medicines;
[0027]
(17) The following general formula (II)
[0028]
Embedded image

[0029]
[In the formula, Q represents a phenyl group having a substituent, a thiophen-2-yl group having a substituent, or a thiophen-3-yl group optionally having a substituent. However, unless Q is a 4-methoxyphenyl group, a 4-phenoxyphenyl group, a 3-chlorophenyl group, a 4-chlorophenyl group, or a 4-fluorophenyl group, the [1,2,4] triazolo [ 1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
[0030]
(18) The substituent of Q in the general formula (II) is a halogeno group, a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, a (C1-C6) alkyl group which may have a substituent, a (C1-C6) acyl group, Nitro group, carboxyl group, carbamoyl group, N- (C1-C6) alkylcarbamoyl group, N, N-di (C1-C6) alkylcarbamoyl group, (C1-C6) alkoxycarbonyl group, amino group represented by NR1R2 {R1 and R2 each independently represent a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl group, a (C1-C6) acyl group, a (C1-C6) alkoxycarbonyl group, or a benzyloxycarbonyl group}, (C1-C6 A) a 5- to 7-membered saturated cyclic amino group which may be substituted with an alkyl group and may contain 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O and S; (C1-C6) alkoxyl group, which may have a substituent, may be a 5- to 7-membered saturated group containing 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O and S, or [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative according to the above (17), which is an unsaturated heterocyclic oxy group, a (C2-C4) alkyleneoxy group or an alkylenedioxy group. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
[0031]
(19) In the substituent of Q in the general formula (II), the substituent of the "(C1-C6) alkoxyl group optionally having substituent (s)" is substituted with a halogeno group, a hydroxyl group, a cyano group, or a halogeno group. (C1-C6) alkyl group, (C1-C6) alkoxyl group substituted with halogeno group, unsubstituted (C1-C6) alkoxyl group, (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkoxyl group, C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxyl groups, (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxyl groups, (C1 to C6) Acyl group, (C1-C6) acyloxy group, (C1-C6) alkylsulfanyl group, (C1-C6) alkylsulfinyl group, (C1-C6) alkyl Rusulfonyl group, carboxyl group, (C1-C6) alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, N- (C1-C6) alkylcarbamoyl group, N, N-di (C1-C6) alkylcarbamoyl group, amino represented by NR1R2 The groups {R1, R2 each independently represent a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl group, a (C1-C6) acyl group, a (C1-C6) alkoxycarbonyl group, or a benzyloxycarbonyl group}, (C1- C6) an aromatic hydrocarbon group which may be substituted with an acyl group or a (C1-C6) alkyl group, or an oxo group, a (C1-C6) acyl group, or a (C1-C6) alkyl group; And the same or a 5 or 7 membered saturated or unsaturated heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, O and S. [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-amine derivatives of a different 1 to 3 groups (18), wherein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
[0032]
(20) 7- (3-methoxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (4-isopropoxyphenyl) [1,2,4] triazolo [ 1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (3-cyanophenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (4-cyanophenyl) [ 1,2,4] Triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (3,4-methylenedioxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine-2 -Ylamine, 7- (4-hydroxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (3-hydroxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pyrimidine 2-ylamine, 7- (4-benzyloxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (3-benzyloxyphenyl) [1,2,4] Triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (4-benzyloxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- [4- ( Tetrahydropyran-4-ylmethoxy) phenyl] [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- [3- (pyridin-3-ylmethoxy) phenyl] [1,2,4 ] Triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (4-nitrophenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (4-amido Phenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (4-acetylaminophenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine-2 -Ylamine, 7- (3,4,5-trimethoxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (2,4-dimethoxyphenyl) [1, 2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (3,4-dimethoxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7 -(2,3-dihydrobenzo [b] furan-5-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (4- (2-morpholino-4- Ilethoxy) phenyl) [1,2, 4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (4-carboxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (3- Carboxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- [4- (2-methoxyethoxy) phenyl] [1,2,4] triazolo [1,5- a] Pyrimidin-2-ylamine, 7- (pyridin-4-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (thiophen-3-yl) [1, 2,4] Triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (5-methylthiophen-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine , 7- (5-acetyl Thiophene-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine-2-ylamine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
[0033]
(21) The following general formula (III)
[0034]
Embedded image

[0035]
[Wherein T is a phenyl group or an aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms which may have a substituent, and R4 and R5 may be the same or different ( C1-C6) represents an alkyl group] and an α, β-unsaturated ketone derivative and 3,5-diamino-1,2,4-triazole in an organic solvent together with sulfonic acids from room temperature to the boiling point of the solvent. Wherein the compound is subjected to a conversion reaction of a substituent, if necessary.
[0036]
Embedded image

[0037]
[Wherein, D represents an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms which may have a substituent] A method for producing a triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative;
(22) T in the general formula (III) and D in the general formula (I) may be the same or different and may have a substituent, independently of a phenyl group or N, O and S. [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine-2- described in (21), which is a selected 5 to 7-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms. A method for producing an ylamine derivative;
[0038]
(23) (C1 to C6) alkyl group, (C1 to C6) alkoxyl group, halogeno group, nitro group, trifluoromethyl group, the substituent of T in the general formula (III) which may be substituted with a halogeno group; The [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative according to the above (21) or (22), which is a cyano group, a methylenedioxy group, an ethyleneoxy group, or a benzyloxy group. Manufacturing method;
(24) The above (21) to (21) wherein R4 and R5 in the general formula (III) are both methyl groups, the organic solvent is an aromatic hydrocarbon, and the sulfonic acids are 10-camphorsulfonic acid or paratoluenesulfonic acid. 23) The method for producing a [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative according to any one of the above items;
About.
[0039]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0040]
The medicament of the present invention has the general formula (I) wherein D is an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or an aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms. [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[0041]
In the medicament of the present invention, examples of the "aromatic hydrocarbon group" include a 1 to 3 cyclic aromatic hydrocarbon group having about 6 to 14 carbon atoms, and specific examples include a phenyl group and naphthalen-1-yl. Group or naphthalen-2-yl group. Preferably it is a phenyl group or a naphthalen-1-yl group, more preferably a phenyl group.
[0042]
In the medicament of the present invention, the “aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms” specifically includes 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O and S. 5- to 7-membered aromatic heterocyclic groups such as furan-2-yl, furan-3-yl, thiophen-2-yl, thiophen-3-yl, oxazol-5-yl Group, isoxazol-5-yl group, thiazol-5-yl group, pyridin-2-yl group, pyridin-3-yl group, pyridin-4-yl group, pyrimidin-4-yl group, pyrazin-2-yl And a [1,3,5] triazin-2-yl group. Preferably, furan-2-yl, furan-3-yl, thiophen-2-yl, thiophen-3-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl And more preferably a thiophen-2-yl group, a thiophen-3-yl group, a pyridin-3-yl group or a pyridin-4-yl group.
[0043]
The substituent in the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group or aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms” of the medicament of the present invention is a halogeno group, a hydroxyl group, an oxo group or a oxo group. A (C1-C6) alkyl group, a (C1-C6) acyl group, a nitro group, a carboxyl group, a carbamoyl group, an N- (C1-C6) alkylcarbamoyl group which may be substituted with a group, a cyano group or a halogeno group; N, N-di (C1-C6) alkylcarbamoyl group, (C1-C6) alkoxycarbonyl group, amino group represented by NR1R2 {R1, R2 are each independently a hydrogen atom, (C1-C6) alkyl group, (C1-C6) represents an acyl group, a (C1-C6) alkoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, which may be substituted with a (C1-C6) alkyl group, N, O and A 5- to 7-membered saturated cyclic amino group which may independently contain 1 to 3 heteroatoms, an optionally substituted (C1-C6) alkoxyl group, (C2- C4) An alkyleneoxy group or an alkylenedioxy group.
[0044]
The “halogeno group” in the medicine of the present invention includes a fluoro group, a chloro group, a bromo group and an iodo group, preferably a fluoro group or a chloro group, and more preferably a fluoro group.
In the medicament of the present invention, the "oxo group" forms a carbonyl group when substituted on a carbon atom, and forms an oxide form, i.e., N-oxide, sulfoxide, etc. when substituted on a hetero atom. Group.
[0045]
In the medicament of the present invention, the “(C1 to C6) alkyl group” refers to a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, Isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl, 3-methyl Pentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3 -Dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. Preferred are a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group and a tert-butyl group, and more preferred are a methyl group, an ethyl group and an isopropyl group.
The (C1 to C6) alkyl group substituted with a halogeno group in the medicament of the present invention includes the above (C1 to C6) alkyl group substituted with one to the maximum substitutable number with the above halogeno group, Specifically, for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a 1,1,2,2 , 2-pentafluoroethyl group, 2-chloroethyl group, 3-fluoropropyl group, 2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethylethyl group, undecafluoropentyl group, tridecafluorohexyl group, 2- Examples thereof include a fluorocyclopropyl group, a 4-fluorocyclohexyl group and a 4-chlorocyclohexyl group, preferably a fluoromethyl group and a difluoro group. Methyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, more preferably a trifluoromethyl group.
[0046]
In the medicament of the present invention, "(C1-C6) acyl group" refers to a group in which a hydrogen atom or the (C1-C6) alkyl group is bonded to a carbonyl group, such as a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, and a butyryl group. , Isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, cyclopropylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl and the like. Preferred are acetyl, propionyl and pivaloyl, more preferred are acetyl.
[0047]
In the medicament of the present invention, the “N- (C1-C6) alkylcarbamoyl group” is a carbamoyl group in which the above-mentioned (C1-C6) alkyl group is monosubstituted on a nitrogen atom, such as a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, Propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyl, pentylcarbamoyl, isopentylcarbamoyl, 2-methylbutylcarbamoyl, neopentylcarbamoyl, 1-ethylpropylcarbamoyl, Hexylcarbamoyl group, 4-methylpentylcarbamoyl group, 3-methylpentylcarbamoyl group, 2-methylpentylcarbamoyl group, 1-methylpentylcarbamoyl group, 3,3-dimethylbutylcarbamo 1,2-dimethylbutylcarbamoyl, 1,1-dimethylbutylcarbamoyl, 1,2-dimethylbutylcarbamoyl, 1,3-dimethylbutylcarbamoyl, 2,3-dimethylbutylcarbamoyl, 2- Examples thereof include an ethylbutylcarbamoyl group, a cyclopropylcarbamoyl group, a cyclopentylcarbamoyl group, and a cyclohexylcarbamoyl group. Preferred are a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a propylcarbamoyl group, an isopropylcarbamoyl group, a butylcarbamoyl group, an isobutylcarbamoyl group, and a tert-butylcarbamoyl group, and more preferred are a methylcarbamoyl group and an ethylcarbamoyl group.
[0048]
In the medicament of the present invention, the “N, N-di (C1-C6) alkylcarbamoyl group” is a carbamoyl group in which the above-mentioned (C1-C6) alkyl group is disubstituted on the nitrogen atom, such as a dimethylcarbamoyl group and diethyl Carbamoyl group, dipropylcarbamoyl group, diisopropylcarbamoyl group, dibutylcarbamoyl group, diisobutylcarbamoyl group, di-tert-butylcarbamoyl group, dipentylcarbamoyl group, diisopentylcarbamoyl group, di-2-methylbutylcarbamoyl group, dineopenti Rucarbamoyl group, di-1-ethylpropylcarbamoyl group, dihexylcarbamoyl group, di-4-methylpentylcarbamoyl group, di-3-methylpentylcarbamoyl group, di-2-methylpentylcarbamoyl group, di-1-methylpen Carbamoyl group, bis - (3,3-dimethylbutyl) carbamoyl group, di-cyclopropylcarbamoyl group, dicyclopentyl carbamoyl group and a dicyclohexyl carbamoyl group. Preferred are dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, dipropylcarbamoyl, diisopropylcarbamoyl, and dibutylcarbamoyl, and more preferred are dimethylcarbamoyl and diethylcarbamoyl.
[0049]
The “(C1 to C6) alkoxycarbonyl group” in the medicament of the present invention is a group in which a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is bonded to a carbonyl group via an oxygen atom. There are specifically, for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group , 2-methylbutoxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, 1-ethylpropoxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, 4-methylpentyloxycarbonyl group, 3-methylpentyloxycarbonyl group, 2-methylpentyloxycarbonyl group, 1-me Rupentyloxycarbonyl group, 3,3-dimethylbutoxycarbonyl group, 2,2-dimethylbutoxycarbonyl group, 1,1-dimethylbutoxycarbonyl group, 1,2-dimethylbutoxycarbonyl group, 1,3-dimethylbutoxycarbonyl group , 2,3-dimethylbutoxycarbonyl group, 2-ethylbutoxycarbonyl group, cyclopropyloxycarbonyl group, cyclopentyloxycarbonyl group and cyclohexyloxycarbonyl group. Preferred are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, and tert-butoxycarbonyl, and more preferred are ethoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl. .
[0050]
In the medicament of the present invention, a "5- to 7-membered 5- to 7-membered member which may be substituted with a (C1 to C6) alkyl group and may contain 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O and S In the "saturated cyclic amino group", the "5- to 7-membered saturated cyclic amino group which may contain 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O and S" is specifically exemplified by, for example, , Pyrrolidin-1-yl group, piperidin-1-yl group, piperidin-4-yl group, azepan-1-yl group, morpholin-4-yl group, thiomorpholin-4-yl group, oxazolidin-3-yl group , Isoxazolidine-2-yl group, thiazolidine-3-yl group, imidazolidine-1-yl group, piperazin-1-yl group and the like. Preferred are a pyrrolidin-1-yl group, a piperidin-1-yl group, a morpholin-4-yl group, an oxazolidin-3-yl group, and a piperazin-1-yl group, and more preferred are a pyrrolidin-1-yl group and a piperidine. -1-yl group and morpholin-4-yl group.
[0051]
Specific examples of the saturated cyclic amino group substituted with a (C1-C6) alkyl group include, for example, 3-methylpyrrolidin-1-yl group, 3,4-methylpyrrolidin-1-yl group, 4-methyl Piperidin-1-yl group, 4-ethylpiperidin-1-yl group, 2,6-dimethylpiperidin-1-yl group, 1-methylpiperidin-4-yl group, 1-ethylpiperidin-4-yl group, 1 -Propylpiperidin-4-yl group, 1-hexylpiperidin-4-yl group, 2,6-dimethylpiperidin-4-yl group, 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl group, 4- Methylpiperazin-1-yl group, 4-ethylpiperazin-1-yl group, 4-propylpiperazin-1-yl group, 4-isopropylpiperazin-1-yl group, 4-butylpiperazin-1-yl And a 4-hexylpiperazin-1-yl group, preferably a 4-methylpiperidin-1-yl group, a 4-ethylpiperidin-1-yl group, a 1-methylpiperidin-4-yl group, -Ethylpiperidin-4-yl group, 4-methylpiperazin-1-yl group and 4-ethylpiperazin-1-yl group, more preferably 4-methylpiperidin-1-yl group, 1-methylpiperidin-4 -Yl group and 4-methylpiperazin-1-yl group.
[0052]
In the “(C1-C6) alkoxyl group optionally having substituent (s)” in the medicament of the present invention, the (C1-C6) alkoxyl group means a group in which the (C1-C6) alkyl group is bonded to an oxygen atom. For example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, 2-methylbutoxy, neopentyloxy, 1-ethyl Propoxy, hexyloxy, 4-methylpentyloxy, 3-methylpentyloxy, 2-methylpentyloxy, 1-methylpentyloxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy 1,1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-dimethylbutoxy group, 1,3-dimethylbutoxy group, , 3-dimethyl-butoxy group, 2-ethylbutoxy group, cyclopropoxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group and the like. Preferred are a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group and a tert-butoxy group, and more preferred are a methoxy group and an ethoxy group.
[0053]
Examples of the substituent in the “(C1-C6) alkoxyl group optionally having substituent (s)” include a halogeno group, a hydroxyl group, a cyano group, a (C1-C6) alkyl group and a halogeno group substituted with a halogeno group. Substituted (C1-C6) alkoxyl group, unsubstituted (C1-C6) alkoxyl group, (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkoxyl group, (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkoxy (C1 To C4) alkoxyl group, (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxyl group, (C1 to C6) acyl group, (C1 to C6) acyloxy group, (C1 To C6) alkylsulfanyl group, (C1 to C6) alkylsulfinyl group, (C1 to C6) alkylsulfonyl group, carboxyl , (C1-C6) alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, N- (C1-C6) alkylcarbamoyl group, N, N-di (C1-C6) alkylcarbamoyl group, amino group {R1, R2 represented by NR1R2 Each independently represents a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl group, a (C1-C6) acyl group, a (C1-C6) alkoxycarbonyl group, or a benzyloxycarbonyl group, a (C1-C6) acyl group or ( A C1-C6) aromatic hydrocarbon group which may be substituted with an alkyl group, or an oxo group, a (C1-C6) acyl group or a (C1-C6) alkyl group which may be substituted with an alkyl group; 1 to 3 identical or different groups selected from a 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms independently selected from S.
[0054]
A halogeno group, a (C1-C6) alkyl group substituted with a halogeno group, a (C1-C6) acyl group, a (C1-C6) alkoxycarbonyl group, an N- (C1-C6) alkylcarbamoyl group, The N, N-di (C1 to C6) alkylcarbamoyl group, (C1 to C6) alkyl group and oxo group include a halogeno group and a (C1 to C6) alkyl group substituted with a halogeno group in the medicament of the present invention. , (C1-C6) acyl group, (C1-C6) alkoxycarbonyl group, N- (C1-C6) alkylcarbamoyl group, N, N-di (C1-C6) alkylcarbamoyl group, (C1-C6) alkyl group And oxo groups, and preferred and more preferred groups are also the same.
[0055]
The “(C1 to C6) alkoxyl group substituted with a halogeno group” in the substituent means the (C1 to C6) alkoxyl group which may have a substituent of the above-mentioned medicament of the present invention. C6) an alkoxyl group, such as a (C1 to C6) alkoxyl group substituted with one to the maximum number of substitutable by the above-mentioned halogeno group, specifically, for example, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group , 2-fluoroethoxy group, 2,2-difluoroethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, 1,1,2,2,2-pentafluoroethoxy group, 2-chloroethoxy group, 3-fluoro Propoxy group, 2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethylethoxy group, undecafluoropentyloxy group, tridecafluorohexyl Oxy, 2-fluorocyclopropoxy, 4-fluorocyclohexyloxy, 4-chlorocyclohexyloxy, etc., preferably fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, , 2-difluoroethoxy group and 2,2,2-trifluoroethoxy group, more preferably trifluoromethoxy group.
The “unsubstituted (C1 to C6) alkoxyl group” in the substituent means the (C1 to C6) alkoxyl group in the (C1 to C6) alkoxyl group which may have a substituent of the medicament of the present invention described above. Preferred and more preferred groups are the same groups.
[0056]
The “(C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxyl group” in the substituent means a straight or branched chain alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms and a straight chain having 1 to 4 carbon atoms. A group substituted by a chain or branched alkoxyl group, such as methoxymethoxy, ethoxymethoxy, isopropoxymethoxy, tert-butoxymethoxy, 1-methoxyethoxy, 2-methoxyethoxy, Ethoxyethoxy group, 2-ethoxyethoxy group, 2-isopropoxyethoxy group, 2-tert-butoxyethoxy group, 3-methoxypropoxy group, 3-ethoxypropoxy group, 3-isopropoxypropoxy group, 3-tert-butoxypropoxy Group, 4-methoxybutoxy group, 4-ethoxybutoxy group, 4-isopropoxybutoxy group, 4- ert- Butokishibutokishi group, 1-methoxy-1-methylethoxy group, 2-methoxy-1,1-dimethylethoxy group, and 2-methoxy-2-methyl-propoxy group or the like. Preferred is a 2-methoxyethoxy group, 2-tert-butoxyethoxy group or 2-methoxy-2-methylpropoxy group, and more preferred is a methoxyethoxy group.
[0057]
The “(C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxyl group” in the substituent means the number of carbon atoms on the carbon terminal side of the (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxyl group of 1 Represents a group in which a straight-chain or branched-chain alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms is substituted on carbons of 1 to 4 straight-chain or branched-chain alkoxyl groups, specifically, for example, 2-methoxy An ethoxymethoxy group, a 2- (2-methoxyethoxy) ethoxy group, a 2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy group, a 2- (2-tert-butoxyethoxy) ethoxy group, a 3- (3-methoxypropoxy) propoxy group, 3- (3-ethoxypropoxy) propoxy group, 3- (3-propoxypropoxy) propoxy group, 3- (3-tert-butoxypropoxy) propoxy group, 4 (4-methoxybutoxy) butoxy group and the like, preferably 2-methoxyethoxymethoxy group, 2- (2-methoxyethoxy) ethoxy group and 3- (3-methoxypropoxy) propoxy group, more preferably — (2-methoxyethoxy) ethoxy group.
The “(C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxyl group” in the substituent refers to the above (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) C4) A group in which a straight-chain or branched-chain alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms is substituted on the carbon of a straight-chain or branched-chain alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms on the carbon terminal side of the alkoxyl group. Specifically, for example, 2- (2-methoxyethoxy) ethoxymethoxy group, 2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethoxy group, 2- [2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy] An ethoxy group, a 3- [3- (3-methoxypropoxy) propoxy] propoxy group, a 4- [4- (4-methoxybutoxy) butoxy] butoxy group, and the like are preferable. 2-methoxyethoxy) ethoxymethoxy group, 2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethoxy group and 3- [3- (3-methoxypropoxy) propoxy] propoxy group, more preferably 2- [2 -(2-methoxyethoxy) ethoxy] ethoxy group.
[0058]
The “(C1 to C6) acyloxy group” in the substituent means a group in which the (C1 to C6) acyl group is bonded to an oxygen atom, such as a formyloxy group, an acetoxy group, a propionyloxy group, a butyryloxy group, Examples include an isobutyryloxy group, a valeryloxy group, an isovaleryloxy group, a pivaloyloxy group, a hexanoyloxy group, a cyclopropylcarbonyloxy group, a cyclopentylcarbonyloxy group, and a cyclohexanecarbonyloxy group. Preferred are acetoxy, propionyloxy and pivaloyloxy, more preferred are acetoxy.
[0059]
The "(C1-C6) alkylsulfanyl group" in the substituent means a group in which the (C1-C6) alkyl group is bonded to a sulfur atom, such as a methylsulfanyl group, an ethylsulfanyl group, a propylsulfanyl group, and an isopropyl group. Sulfanyl group, butylsulfanyl group, isobutylsulfanyl group, tert-butylsulfanyl group, pentylsulfanyl group, isopentylsulfanyl group, 2-methylbutylsulfanyl group, neopentylsulfanyl group, 1-ethylpropylsulfanyl group, hexylsulfanyl group, 4 -Methylpentylsulfanyl group, 3-methylpentylsulfanyl group, 2-methylpentylsulfanyl group, 1-methylpentylsulfanyl group, 3,3-dimethylbutylsulfanyl group, 2,2-dimethylbutane Rusulfanyl, 1,1-dimethylbutylsulfanyl, 1,2-dimethylbutylsulfanyl, 1,3-dimethylbutylsulfanyl, 2,3-dimethylbutylsulfanyl, 2-ethylbutylsulfanyl, cyclopropylsulfanyl Group, cyclopentylsulfanyl group, cyclohexylsulfanyl group and the like. Preferred are a methylsulfanyl group, an ethylsulfanyl group, a propylsulfanyl group, an isopropylsulfanyl group, a butylsulfanyl group, an isobutylsulfanyl group, and a tert-butylsulfanyl group, and more preferred are a methylsulfanyl group and an ethylsulfanyl group.
[0060]
The "(C1-C6) alkylsulfinyl group" in the substituent means a group in which the (C1-C6) alkyl group is bonded to a sulfur atom of a sulfinyl group, for example, a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, a propylsulfinyl group. Group, isopropylsulfinyl group, butylsulfinyl group, isobutylsulfinyl group, tert-butylsulfinyl group, pentylsulfinyl group, isopentylsulfinyl group, 2-methylbutylsulfinyl group, neopentylsulfinyl group, 1-ethylpropylsulfinyl group, hexylsulfinyl Group, 4-methylpentylsulfinyl group, 3-methylpentylsulfinyl group, 2-methylpentylsulfinyl group, 1-methylpentylsulfinyl group, 3,3-dimethylbutylsulfinyl group, 2 2-dimethylbutylsulfinyl, 1,1-dimethylbutylsulfinyl, 1,2-dimethylbutylsulfinyl, 1,3-dimethylbutylsulfinyl, 2,3-dimethylbutylsulfinyl, 2-ethylbutylsulfinyl, Examples thereof include a cyclopropylsulfinyl group, a cyclopentylsulfinyl group, and a cyclohexylsulfinyl group. Preferred are a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, a propylsulfinyl group, an isopropylsulfinyl group, a butylsulfinyl group, an isobutylsulfinyl group, and a tert-butylsulfinyl group, and more preferred are a methylsulfinyl group and an ethylsulfinyl group.
[0061]
The term "(C1-C6) alkylsulfonyl group" as used herein refers to a group in which the (C1-C6) alkyl group is bonded to a sulfur atom of a sulfonyl group, such as a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, or a propylsulfonyl group. Group, isopropylsulfonyl group, butylsulfonyl group, isobutylsulfonyl group, tert-butylsulfonyl group, pentylsulfonyl group, isopentylsulfonyl group, 2-methylbutylsulfonyl group, neopentylsulfonyl group, 1-ethylpropylsulfonyl group, hexylsulfonyl Group, 4-methylpentylsulfonyl group, 3-methylpentylsulfonyl group, 2-methylpentylsulfonyl group, 1-methylpentylsulfonyl group, 3,3-dimethylbutylsulfonyl group, 2,2-dimethylbutylsulfonyl group, 1, 1 Dimethylbutylsulfonyl, 1,2-dimethylbutylsulfonyl, 1,3-dimethylbutylsulfonyl, 2,3-dimethylbutylsulfonyl, 2-ethylbutylsulfonyl, cyclopropylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl And the like. Preferred are methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, and tert-butylsulfonyl, and more preferred are methylsulfonyl and ethylsulfonyl.
[0062]
The aromatic hydrocarbon group in the “aromatic hydrocarbon group which may be substituted with a (C1 to C6) acyl group or a (C1 to C6) alkyl group” in the substituent is an aromatic hydrocarbon group in the medicament of the present invention. Examples include the same groups as the hydrocarbon groups, and preferred and more preferred groups are also the same. Aromatic substituted with (C1-C6) acyl group or (C1-C6) alkyl group in "aromatic hydrocarbon group optionally substituted with (C1-C6) acyl group or (C1-C6) alkyl group" Specific examples of the aromatic hydrocarbon group include 2-acetylphenyl, 3-acetylphenyl, 4-acetylphenyl, 3-propionylphenyl, 4-propionylphenyl, 3-butyrylphenyl, and 4-acetylphenyl. Butyrylphenyl group, 4-isobutyrylphenyl group, 4-pentanoylphenyl group, 4-hexanoylphenyl group, 4-cyclohexylcarbonylphenyl group, 2-toluyl group, 3-toluyl group, 4-toluyl group, 3 -Ethylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 3-propylphenyl group, 4-propylphenyl group, 3-isopropylphenyl , 4-isopropylphenyl, 3-butylphenyl, 4-butylphenyl, 3-isobutylphenyl, 4-isobutylphenyl, 3-pentylphenyl, 4-pentylphenyl, 3-hexylphenyl, 4, -Hexylphenyl group, 4-cyclohexylphenyl group, 2,3-dimethylphenyl group, 2,4-dimethylphenyl group, 3,4-dimethylphenyl group and the like, and preferably, 3-acetylphenyl group, 4-acetyl A phenyl group, a 3-propionylphenyl group, a 4-propionylphenyl group, a 3-toluyl group, a 4-toluyl group, a 3-ethylphenyl group, and a 4-ethylphenyl group, and more preferably a 3-toluyl group, 4-toluyl Group.
[0063]
1 to 4 heteroatoms independently selected from N, O and S which may be substituted with an oxo group, a (C1 to C6) acyl group or a (C1 to C6) alkyl group And a 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, O and S. The "ring group" is, for example, a tetrahydrofuran-2-yl group, a tetrahydrofuran-3-yl group, a tetrahydropyran-4-yl group, a [1,3] dioxolan-2-yl group, or a [1,3] dioxane-2-yl group. Yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperidin-4-yl, azepan-1-yl, morpholin-4-yl, thiomorpholin-4-yl, oxazolidin-3- Il group, isoki Saturated heterocyclic groups such as azolidin-2-yl group, thiazolidin-3-yl group, imidazolidine-1-yl group, piperazin-1-yl group and furan-2-yl group, furan-3-yl group, thiophene -2-yl group, thiophen-3-yl group, oxazol-5-yl group, isoxazol-5-yl group, thiazol-5-yl group, pyrrol-1-yl group, pyridin-2-yl group, pyridine- 3-yl group, pyridin-4-yl group, pyrimidin-4-yl group, pyrazin-2-yl group, [1,3,5] triazin-2-yl group, imidazol-1-yl group, imidazole-2 -Yl group, imidazol-4-yl group, [1,2,4] triazol-1-yl group, [1,2,4] triazol-3-yl group, tetrazol-1-yl group, tetrazol-5 Il group Examples of the group having a substituent or the like include a 4-methyltetrahydropyran-4-yl group and a 2-methyl [1,3] dioxolan-2-yl group. , 2-Methyl [1,3] dioxan-2-yl group, 5,5-dimethyl [1,3] dioxan-2-yl group, 2-oxopyrrolidin-1-yl group, 2,5-dioxopyrrolidine -1-yl group, 2-oxopiperidin-1-yl group, 2,6-dioxopiperidin-1-yl group, 4-methyl-2,6-dioxopiperidin-1-yl group, 4-isopropyl- 2,6-dioxopiperidin-1-yl group, 1-methylpiperidin-4-yl group, 3,5-dioxomorpholin-4-yl group, 4-methyl-piperazin-1-yl group, 5-methyl Furan-2-yl group, 2,5-dio Oxo-2,5-dihydropyrrol-1-yl group, 2-oxo-2H-pyridin-1-yl group, 1-methyl-1H-imidazol-2-yl group. Preferably, a tetrahydrofuran-2-yl group, a tetrahydropyran-4-yl group, a pyrrolidin-1-yl group, a piperidin-1-yl group, a morpholin-4-yl group, a pyridine-2-yl group, a pyridine-3-yl group An yl group, a pyridin-4-yl group, a 2-methyl [1,3] dioxolan-2-yl group, a 2-methyl [1,3] dioxan-2-yl group, a 1-methylpiperidin-4-yl group, It is a 4-methylpiperazin-1-yl group, more preferably a tetrahydrofuran-2-yl group, a tetrahydropyran-4-yl group, a morpholin-4-yl group or a pyridin-3-yl group.
[0064]
In the medicament of the present invention, a "5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic oxy group containing 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O and S which may have a substituent. ", A 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic oxy group containing 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O and S, independently of N, O and S A group in which a carbon atom in a 5 to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected is bonded to an oxygen atom. 3-yloxy group, tetrahydropyran-3-yloxy group, tetrahydropyran-4-yloxy group, oxepan-3-yloxy group, oxepan-4-yloxy group, [1,3] dioxan-5-yloxy group, pyrrolidin-3 -Iloxy , Piperidin-3-yloxy group, piperidin-4-yloxy group, furan-3-yloxy group, thiophen-2-yloxy group, thiophen-3-yloxy group, pyridin-2-yloxy group, pyridin-3-yloxy group, Examples include a pyridin-4-yloxy group, an oxazol-2-yloxy group, a thiazol-2-yloxy group and the like, preferably a tetrahydropyran-3-yloxy group, a tetrahydropyran-4-yloxy group, a piperidin-4-yloxy group, A pyridin-2-yloxy group, a pyridin-3-yloxy group and a pyridin-4-yloxy group, more preferably a tetrahydropyran-4-yloxy group, a piperidin-4-yloxy group and a pyridin-3-yloxy group;
[0065]
In the medicament of the present invention, “(C2 to C4) alkyleneoxy group” means an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group represented by D in the general formula (I), and oxygen atoms and carbon atoms at both terminals. Is a substituent having a ring structure, specifically, for example, an ethyleneoxy group, a trimethyleneoxy group, a tetramethyleneoxy group and the like, and preferably an ethyleneoxy group and a trimethyleneoxy group.
[0066]
The “alkylenedioxy group” in the medicament of the present invention is an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group represented by D in the general formula (I) and a substituent having a ring structure by oxygen atoms at both terminals. And specifically, O- (CH ₂ ) M-O (m represents an integer of 1 to 4), for example, a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, a trimethylenedioxy group, a tetramethylenedioxy group, etc., and preferably methylenedioxy And an ethylenedioxy group.
All positional isomers of the substituent in D of the general formula (I) can be used in the medicament of the present invention.
[0067]
In the medicament of the present invention, specific examples of D in the general formula (I) include, for example, phenyl, 2-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 2-hydroxyphenyl, 2-cyanophenyl, 2-trifluoro Methylphenyl group, 2-trifluoromethoxyphenyl group, 2-nitrophenyl group, 2-methylphenyl group, 2-ethylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 2-ethoxyphenyl group, 2-aminophenyl group, 2- Dimethylaminophenyl group, 3-fluorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 3-hydroxyphenyl group, 3-cyanophenyl group, 3-carboxyphenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 3-trifluoromethoxyphenyl group, 3-nitrophenyl group, 3-methylphenyl group, 3-ethylphenyl group, -Propylphenyl group, 3-isopropylphenyl group, 3-butylphenyl group, 3-cyclohexylphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3-ethoxyphenyl group, 3-propoxyphenyl group, 3-isopropoxyphenyl group, 3- Isobutoxyphenyl group, 3-cyclohexyloxyphenyl group, 3- (2-fluoroethyl) phenyl group, 3- (2,2-difluoroethyl) phenyl group, 3- (2,2,2-trifluoroethyl) phenyl Group, 3- (2-chloroethyl) phenyl group, 3- (2-fluoroethoxy) phenyl group, 3- (2,2-difluoroethoxy) phenyl group, 3- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl Group, 3- (2-chloroethoxy) phenyl group, 3-methoxymethoxyphenyl group, 3- (2-methoxy Toxi) phenyl group, 3- (2-methoxyethoxy) methoxyphenyl group, 3- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] phenyl group, 3- {2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethoxy @Phenyl group, 3- (2-oxopropoxy) phenyl group, 3- (2-acetoxyethoxy) phenyl group, 3- (2-pivaloyloxyethoxy) phenyl group, 3- (2-methylsulfanylethoxy) phenyl Group, 3- (2-methylsulfonylethoxy) phenyl group, 3- (2-methylsulfonylethoxy) phenyl group, 3- (2-ethylsulfonylethoxy) phenyl group, 3- (3-methylsulfonylpropoxy) phenyl group , 3-carboxymethoxyphenyl group, 3-methoxycarbonylmethoxyphenyl group, 3-ethoxycarbo Nylmethoxyphenyl group, 3-tert-butoxycarbonylmethoxyphenyl group, 3- (3-methoxycarbonylpropoxy) phenyl group, 3- (3-ethoxycarbonylpropoxy) phenyl group, 3- (3-tert-butoxycarbonylpropoxy) Phenyl group, 3-dimethylcarbamoylmethoxyphenyl group, 3- (2-dimethylcarbamoylethoxy) phenyl group, 3- (3-dimethylcarbamoylpropoxy) phenyl group, 3- (2-pyrrolidin-1-yl-2-oxoethoxy) ) Phenyl group, 3- (4-pyrrolidin-1-yl-4-oxobutoxy) phenyl group, 3- (2-piperidin-1-yl-2-oxoethoxy) phenyl group, 3- (4-piperidin-1) -Yl-4-oxobutoxy) phenyl group, 3- (2-morpholy -4-yl-2-oxoethoxy) phenyl group, 3- (4-morpholin-4-yl-4-oxobutoxy) phenyl group, 3- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) -2- Oxoethoxy] phenyl group, 3- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutoxy] phenyl group, 3-dimethylaminoethoxyphenyl group, 3-dimethylaminopropoxyphenyl group, 3-diethylaminoethoxy Phenyl group, 3-diethylaminopropoxyphenyl group, 3- (2-acetylaminoethoxy) phenyl group, 3- (3-acetylaminopropoxy) phenyl group, 3- [2- (N-acetyl-N-methylamino) ethoxy ] Phenyl group, 3- [3- (N-acetyl-N-methylamino) propoxy] phenyl group, 3- (2-ter -Butoxycarbonylaminoethoxy) phenyl group, 3- (3-tert-butoxycarbonylaminopropoxy) phenyl group, 3- (2-benzyloxycarbonylaminoethoxy) phenyl group, 3- (3-benzyloxycarbonylaminopropoxy) phenyl Group, 3-benzyloxyphenyl group, 3- (2-phenylethoxy) phenyl group, 3- (3-phenylpropoxy) phenyl group, 3- (tetrahydrofuran-2-ylmethoxy) phenyl group, 3- (tetrahydropyran-4) -Ylmethoxy) phenyl group, 3- [2- (tetrahydropyran-4-yl) ethoxy] phenyl group, 3-([1,3] dioxolan-2-ylmethoxy) phenyl group, 3- (2-methyl [1, 3] dioxolan-2-ylmethoxy) phenyl group, 3- [ 2-([1,3] dioxolan-2-yl) ethoxy] phenyl group, 3- [2- (2-methyl [1,3] dioxolan-2-yl) ethoxy] phenyl group, 3- [2- ( [1,3] dioxan-2-yl) ethoxy] phenyl group, 3- [2- (2-methyl [1,3] dioxan-2-yl) ethoxy] phenyl group, 3- (2-pyrrolidin-1-) Ilethoxy) phenyl group, 3- (3-pyrrolidin-1-ylpropoxy) phenyl group, 3- (2-piperidin-1-ylethoxy) phenyl group, 3- (3-piperidin-1-ylpropoxy) phenyl group, 3 -(2-morpholin-4-ylethoxy) phenyl group, 3- (3-morpholin-4-ylpropoxy) phenyl group, 3- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethoxy] phenyl group, -[3- (4-methylpiperazin-1-yl) propoxy] phenyl group, 3- (pyridin-2-ylmethoxy) phenyl group, 3- (pyridin-3-ylmethoxy) phenyl group, 3- (pyridin-4- Ylmethoxy) phenyl group, 3- (2-pyridin-2-ylethoxy) phenyl group, 3- (2-pyridin-3-ylethoxy) phenyl group, 3- (2-pyridin-4-ylethoxy) phenyl group, 3- ( 3-pyridin-2-ylpropoxy) phenyl group, 3- (3-pyridin-3-ylpropoxy) phenyl group, 3- (3-pyridin-4-ylpropoxy) phenyl group, 3-pyrimidin-2-ylmethoxy Phenyl group, 3- (2-pyrimidin-2-ylethoxy) phenyl group, 3 [1,3,5] triazin-2-ylmethoxyphenyl group, 3 (2 [1,3,5] triazin-2-ylethoxy) phenyl group, 3- [2- (1H-tetrazol-5-yl) ethoxy] phenyl group, 3- [3- (1H-tetrazol-5-yl) ) Propoxy] phenyl, 3-aminophenyl, 3-dimethylaminophenyl, 3-diethylaminophenyl, 3-acetylaminophenyl, 3-propionylaminophenyl, 3-pyrrolidin-1-ylphenyl, 3 -Piperidin-1-ylphenyl group, 3-morpholin-4-ylphenyl group, 3- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl group, 3-tetrahydropyran-4-yloxyphenyl group, 3-piperidin- 4-yloxyphenyl group, 3-pyridin-3-yloxyphenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl Group, 4-hydroxyphenyl group, 4-cyanophenyl group, 4-carboxyphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 4-trifluoromethoxyphenyl group, 4-nitrophenyl group, 4-methylphenyl group, 4 -Ethylphenyl group, 4-propylphenyl group, 4-isopropylphenyl group, 4-butylphenyl group, 4-cyclohexylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-ethoxyphenyl group, 4-propoxyphenyl group, 4-iso Propoxyphenyl group, 4-isobutoxyphenyl group, 4-cyclohexyloxyphenyl group, 4- (2-fluoroethyl) phenyl group, 4- (2,2-difluoroethyl) phenyl group, 4- (2,2,2 -Trifluoroethyl) phenyl group, 4- (2-chloroethyl) phenyl group, 3- (2- (Fluoroethoxy) phenyl group, 3- (2,2-difluoroethoxy) phenyl group, 3- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl group, 3- (2-chloroethoxy) phenyl group, 4-methoxymethoxyphenyl Group, 4- (2-methoxyethoxy) phenyl group, 4- (2-methoxyethoxy) methoxyphenyl group, 4- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] phenyl group, 4- {2- [2- ( 2-methoxyethoxy) ethoxy] ethoxy} phenyl group, 4- (2-oxopropoxy) phenyl group, 4- (2-acetoxyethoxy) phenyl group, 4- (2-pivaloyloxyethoxy) phenyl group, 4- (2-methylsulfanylethoxy) phenyl group, 4- (2-methylsulfenylethoxy) phenyl group, 4- (2-methylsulfo Ruethoxy) phenyl group, 4- (2-ethylsulfonylethoxy) phenyl group, 4- (3-methylsulfonylpropoxy) phenyl group, 4-carboxymethoxyphenyl group, 4-methoxycarbonylmethoxyphenyl group, 4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl Group, 4-tert-butoxycarbonylmethoxyphenyl group, 4- (3-methoxycarbonylpropoxy) phenyl group, 4- (3-ethoxycarbonylpropoxy) phenyl group, 4- (3-tert-butoxycarbonylpropoxy) phenyl group, 4-dimethylcarbamoylmethoxyphenyl group, 4- (2-dimethylcarbamoylethoxy) phenyl group, 4- (3-dimethylcarbamoylpropoxy) phenyl group, 4- (2-pyrrolidin-1-yl-2-oxoethoxy) phenyl 4- (4-pyrrolidin-1-yl-4-oxobutoxy) phenyl group, 4- (2-piperidin-1-yl-2-oxoethoxy) phenyl group, 4- (4-piperidin-1- Yl-4-oxobutoxy) phenyl group, 4- (2-morpholin-4-yl-2-oxoethoxy) phenyl group, 4- (4-morpholin-4-yl-4-oxobutoxy) phenyl group, 4- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] phenyl group, 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutoxy] phenyl group, 4-dimethylamino Ethoxyphenyl group, 4-dimethylaminopropoxyphenyl group, 4-diethylaminoethoxyphenyl group, 4-diethylaminopropoxyphenyl group, 4- (2-acetylaminoethoxy B) phenyl group, 4- (3-acetylaminopropoxy) phenyl group, 4- [2- (N-acetyl-N-methylamino) ethoxy] phenyl group, 4- [3- (N-acetyl-N-methyl) Amino) propoxy] phenyl group, 4- (2-tert-butoxycarbonylaminoethoxy) phenyl group, 4- (3-tert-butoxycarbonylaminopropoxy) phenyl group, 4- (2-benzyloxycarbonylaminoethoxy) phenyl group 4,4- (3-benzyloxycarbonylaminopropoxy) phenyl group, 4-benzyloxyphenyl group, 4- (2-phenylethoxy) phenyl group, 4- (3-phenylpropoxy) phenyl group, 4- (tetrahydrofuran-2) -Ylmethoxy) phenyl group, 4- (tetrahydropyran-4-ylmethoate) C) phenyl group, 4- [2- (tetrahydropyran-4-yl) ethoxy] phenyl group, 4-([1,3] dioxolan-2-ylmethoxy) phenyl group, 4- (2-methyl [1,3 ] Dioxolan-2-ylmethoxy) phenyl group, 4- [2-([1,3] dioxolan-2-yl) ethoxy] phenyl group, 4- [2- (2-methyl [1,3] dioxolan-2-) Yl) ethoxy] phenyl group, 4- [2-([1,3] dioxan-2-yl) ethoxy] phenyl group, 4- [2- (2-methyl [1,3] dioxan-2-yl) ethoxy Phenyl group, 4- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) phenyl group, 4- (3-pyrrolidin-1-ylpropoxy) phenyl group, 4- (2-piperidin-1-ylethoxy) phenyl group, 4- ( 3- Piperidin-1-ylpropoxy) phenyl group, 4- (2-morpholin-4-ylethoxy) phenyl group, 4- (3-morpholin-4-ylpropoxy) phenyl group, 4- [2- (4-methyl) piperazine -1-ylethoxy] phenyl group, 4- [3- (4-methyl) piperazin-1-ylpropoxy] phenyl group, 4-pyridin-2-ylmethoxyphenyl group, 4-pyridin-3-ylmethoxyphenyl group, 4-pyridin-4-ylmethoxyphenyl group, 4- (2-pyridin-2-ylethoxy) phenyl group, 4- (2-pyridin-3-ylethoxy) phenyl group, 4- (2-pyridin-4-ylethoxy) phenyl group Phenyl group, 4- (3-pyridin-2-ylpropoxy) phenyl group, 4- (3-pyridin-3-ylpropoxy) phenyl group, 4 (3-pyridin-4-ylpropoxy) phenyl group, 4-pyrimidin-2-ylmethoxyphenyl group, 4- (2-pyrimidin-2-ylethoxy) phenyl group, 4 [1,3,5] triazine-2- Ylmethoxyphenyl group, 4- (2 [1,3,5] triazin-2-ylethoxy) phenyl group, 4- [2- (1H-tetrazol-5-yl) ethoxy] phenyl group, 4- [3- ( 1H-tetrazol-5-yl) propoxy] phenyl group, 4-aminophenyl group, 4-dimethylaminophenyl group, 4-diethylaminophenyl group, 4-acetylaminophenyl group, 4-propionylaminophenyl group, 4-pyrrolidine- 1-ylphenyl group, 4-piperidin-1-ylphenyl group, 4-morpholin-4-ylphenyl group, 4- (4-methyl Perazin-1-yl) phenyl group, 4-tetrahydropyran-4-yloxyphenyl group, 4-piperidin-4-yloxyphenyl group, 4-pyridin-3-yloxyphenyl group, 3,4-dihydrophenyl group , 2,4-dimethoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3,4-bis (2-methoxyethoxy) phenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 2,3-dihydrobenzo [b ] Furan-5-yl group, 3,4-methylenedioxyphenyl group, 3,4-ethylenedioxyphenyl group, naphthalen-1-yl group, naphthalen-2-yl group, furan-2-yl group, 5 -Methylfuran-2-yl group, 5-acetylfuran-2-yl group, furan-3-yl group, thiophen-2-yl group, 5-methylthiophen-2-yl group, 5 -Acetylthiophen-2-yl group, thiophen-3-yl group, oxazol-5-yl group, isoxazol-5-yl group, thiazol-5-yl group, pyridin-2-yl group, 1-oxopyridin-2 -Yl group, 6-chloropyridin-2-yl group, 6-methylpyridin-2-yl group, 6-methoxypyridin-2-yl group, pyridin-3-yl group, 1-oxopyridin-3-yl group , 6-chloropyridin-3-yl, 6-methylpyridin-3-yl, 6-methoxypyridin-3-yl, pyridin-4-yl, 1-oxopyridin-4-yl, 2- Chloropyridin-4-yl group, 2-methylpyridin-4-yl group, 2-methoxypyridin-4-yl group, 2,6-dimethoxypyridin-4-yl group, pyrimidin-4-yl group, pyrazin- - yl group, and a [1,3,5] triazin-2-yl group.
Accordingly, specific examples of the [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative represented by the general formula (I) in the medicament of the present invention include the above-mentioned D. The compounds derived from the examples correspond. When isomers exist in these, each isomer and a mixture thereof are also included in the present invention. That is, in the case of optical isomers, the racemate and each optical isomer are also included in the present invention.
[0068]
The medicament of the present invention can be used as an antigen presentation inhibitor or an immune tolerance inducer. That is, immunosuppressants, therapeutic or prophylactic agents for transplant rejection or graft-versus-host reaction, immunotolerants for long-term survival of transplanted organs or transplanted cells, therapeutic or preventive agents for autoimmune diseases, treatment of allergic diseases Agent or prophylactic agent, or a therapeutic or prophylactic agent for inflammatory diseases.
Since the action of inhibiting antigen presentation or inducing immune tolerance is not an organ-specific action, the medicament of the present invention is effective for transplantation of any organ such as bone marrow, kidney, liver, heart, and pancreas. The relationship between donor hosts can be used in any case such as xenotransplantation, interstrain transplantation, and blood-incompatible transplantation. In transplantation such as bone marrow transplantation, peripheral blood stem cell transplantation, and umbilical cord blood stem cell transplantation used in cancer treatment, autoimmune disease treatment, gene therapy, regenerative medicine, etc., it can be used for the purpose of immunosuppression, long-term survival of transplanted organs, and the like.
[0069]
Further, the medicament of the present invention is based on an antigen presentation inhibitory action or an immune tolerance inducing action, which is an autoimmune disease such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, discoid lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, Crohn's disease, and ulcerative colon. Inflammation, idiopathic thrombocytopenia, aplastic anemia, autoimmune hepatitis, insulin-dependent diabetes mellitus, myasthenia gravis, polymyositis, scleroderma, mixed connective tissue disease, ankylosing spondylitis, or chronic thyroid It can also be used as a therapeutic or prophylactic agent for inflammation and the like.
In addition, allergic diseases such as atopic dermatosis, pollinosis, contact hypersensitivity, asthma, psoriasis, anaphylaxis, Behcet's disease, polyarteritis, sarcosis, glomerulonephritis, nephrotic syndrome, intractable vasculitis, Wegener It can also be used as a therapeutic or preventive agent for inflammatory diseases such as syndrome.
[0070]
The medicament of the present invention can be administered with a [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as it is, or with a pharmaceutically acceptable carrier. It may be administered as a mixed pharmaceutical composition. Pharmaceutically acceptable carriers include, for example, water, alcohols, animal and vegetable oils (soy oil, peanut oil, sesame oil, mineral oil, etc.) or synthetic oils as liquid carriers, and saccharides such as maltose as solid carriers. , Amino acids, and organic acid salts such as magnesium stearate.
The pharmaceutical form of the present invention may be in any form, but is preferably an oral preparation. The content of the active ingredient in the medicament of the present invention is about 1 to 100% by weight, preferably about 5 to 90% by weight. Pharmaceutical preparations containing other therapeutically valuable components of the medicament of the present invention are also included in the present invention.
[0071]
As the administration method of the medicament of the present invention, any administration method such as oral, injection, rectal administration, intraportal administration, perfusion with an organ, and local administration to an organ is possible.
The dose of the medicament of the present invention varies depending on the administration method, disease state, patient condition, age, body weight, etc., but is usually [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative or The pharmaceutically acceptable salt is administered at a dose of 0.01 mg / kg to 500 mg / kg, preferably 0.05 mg / kg to 50 mg / kg once or several times a day. The administration can be carried out one day or continuously, but may be repeated several days to several months apart. If necessary, other administration methods, dosage amounts and administration schedules can be used.
[0072]
In the present invention, physiological conditions in vivo (for example, physiological conditions as described in “Development of Drugs, Vol. 7, Molecular Design”, Hirokawa Shoten, 1990, pp. 163-198) can be used. A prodrug that produces the medicament of the present invention by an oxidation reaction, a reduction reaction, a hydrolysis reaction, or the like by an enzyme, gastric acid, or the like is also included. Examples of the prodrug include acylated, alkylated, phosphorylated compounds of the active compound which can be produced by a usual organic reaction.
[0073]
The [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative of the present invention is a compound of the general formula (II) wherein Q is a substituted phenyl group and a substituted thiophene A 2-yl group and a thiophen-3-yl group which may have a substituent. Provided that Q is a 4-methoxyphenyl group, a 4-phenoxyphenyl group, a 3-chlorophenyl group, a 4-chlorophenyl group, and a 4-fluorophenyl group].
[0074]
The substituent of Q in the general formula (II) which is the [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative of the present invention includes a halogeno group, a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, (C1-C6) alkyl group which may have a substituent, (C1-C6) acyl group, nitro group, carboxyl group, carbamoyl group, N- (C1-C6) alkylcarbamoyl group, N, N-di (C1 to C6) alkylcarbamoyl group, (C1 to C6) alkoxycarbonyl group, amino group represented by NR1R2 {R1 and R2 are each independently a hydrogen atom, (C1 to C6) alkyl group, (C1 to C6) It may be substituted with a {, (C1-C6) alkyl group representing an acyl group, a (C1-C6) alkoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group; A 5- to 7-membered saturated cyclic amino group optionally containing 1 to 3 heteroatoms, an optionally substituted (C1 to C6) alkoxyl group, (C2 to C4) Examples thereof include an alkyleneoxy group and an alkylenedioxy group. However, when Q is a phenyl group, 4-methoxy, 4-phenoxy, 3-chloro, 4-chloro, and 4-fluoro groups are excluded as substituents.
[0075]
In the substituent, a halogeno group, an oxo group, an optionally substituted (C1 to C6) alkyl group, a (C1 to C6) acyl group, an N- (C1 to C6) alkylcarbamoyl group, N, N- A di (C1-C6) alkylcarbamoyl group, a (C1-C6) alkoxycarbonyl group, and a C1-C6alkyl group which may be substituted with one to three independently selected from N, O and S Examples of the 5- to 7-membered saturated cyclic amino group which may contain a hetero atom, a (C1 to C6) alkoxyl group which may have a substituent, a (C2 to C4) alkyleneoxy group and an alkylenedioxy group include A halogeno group, an oxo group, an optionally substituted (C1-C6) alkyl group, a (C1-C6) acyl group, an N- (C1-C6) alkylcarbamoyl group, An N-di (C1-C6) alkylcarbamoyl group, a (C1-C6) alkoxycarbonyl group, a (C1-C6) alkyl group which may be substituted with 1-3 independently selected from N, O and S 5- to 7-membered saturated cyclic amino group which may contain two heteroatoms, (C1-C6) alkoxyl group which may have a substituent, (C2-C4) alkyleneoxy group, alkylenedioxy group The same groups as described above can be mentioned, and preferred and more preferred groups are also the same.
[0076]
Further, the substituent in the (C1 to C6) alkoxyl group which may have a substituent includes a halogeno group, a hydroxyl group, a cyano group, a (C1 to C6) alkyl group and a halogeno group substituted with a halogeno group. Substituted (C1-C6) alkoxyl group, unsubstituted (C1-C6) alkoxyl group, (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkoxyl group, (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkoxy (C1 To C4) alkoxyl group, (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxyl group, (C1 to C6) acyl group, (C1 to C6) acyloxy group, (C1 To C6) alkylsulfanyl group, (C1 to C6) alkylsulfinyl group, (C1 to C6) alkylsulfonyl group, carboxy Group, (C1-C6) alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, N- (C1-C6) alkylcarbamoyl group, N, N-di (C1-C6) alkylcarbamoyl group, amino group represented by NR1R2 {R1, R2 Each independently represents a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl group, a (C1-C6) acyl group, a (C1-C6) alkoxycarbonyl group, or a benzyloxycarbonyl group, a (C1-C6) acyl group or N, O which may be substituted with an aromatic hydrocarbon group which may be substituted with a (C1-C6) alkyl group, or an oxo group, a (C1-C6) acyl group, or a (C1-C6) alkyl group; And 1 to 3 identical or different groups selected from 5 to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms independently selected from S. That.
[0077]
In the substituent, a halogeno group, a (C1-C6) alkyl group substituted with a halogeno group, a (C1-C6) alkoxyl group substituted with a halogeno group, an unsubstituted (C1-C6) alkoxyl group, C4) alkoxy (C1-C4) alkoxyl group, (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkoxyl group, (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkoxy ( (C1-C4) alkoxyl group, (C1-C6) acyl group, (C1-C6) acyloxy group, (C1-C6) alkylsulfanyl group, (C1-C6) alkylsulfinyl group, (C1-C6) alkylsulfonyl group, (C1-C6) alkoxycarbonyl group, N- (C1-C6) alkylcarbamoyl group, N, N-di (C -C6) alkylcarbamoyl group, (C1-C6) alkyl group, (C1-C6) acyl group, (C1-C6) alkoxycarbonyl group, (C1-C6) acyl group or (C1-C6) alkyl group 1 independently selected from N, O and S which may be substituted with an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, an oxo group, a (C1-C6) acyl group, or a (C1-C6) alkyl group. As the 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group containing four heteroatoms, the "substituted (C1-C6) alkoxyl which may be substituted" of the substituent D in the medicament of the present invention is mentioned. A halogeno group, a (C1-C6) alkyl group substituted with a halogeno group, a (C1-C6) alkoxyl group substituted with a halogeno group, an unsubstituted (C1-C6) alkoxyl group, C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxyl groups, (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxyl groups, (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) Alkoxy (C1-C4) alkoxyl group, (C1-C6) acyl group, (C1-C6) acyloxy group, (C1-C6) alkylsulfanyl group, (C1-C6) alkylsulfinyl group, (C1-C6) alkylsulfonyl Group, (C1-C6) alkoxycarbonyl group, N- (C1-C6) alkylcarbamoyl group, N, N-di (C1-C6) alkylcarbamoyl group, (C1-C6) alkyl group, (C1-C6) acyl Group, (C1-C6) alkoxycarbonyl group, (C1-C6) acyl group or (C1-C6) alkyl group Independently selected from N, O and S which may be substituted with an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, oxo group, (C1-C6) acyl group or (C1-C6) alkyl group; Examples include the same groups as the 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms, and preferred and more preferred groups are also the same. However, when Q is a phenyl group, a 4-methoxy group is excluded.
[0078]
As the [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative of the present invention, for example, specifically, 7- (3-methoxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (4-isopropoxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (3-cyanophenyl) [1 , 2,4] Triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (4-cyanophenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (3,4-methylenedioxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (4-hydroxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine- -Ylamine, 7- (3-hydroxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (4-benzyloxyphenyl) [1,2,4] triazolo [ 1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (3-benzyloxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (4-benzyloxyphenyl ) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- [4- (tetrahydropyran-4-ylmethoxy) phenyl] [1,2,4] triazolo [1,5- a] pyrimidin-2-ylamine, 7- [3- (pyridin-3-ylmethoxy) phenyl] [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (4-d Lophenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (4-aminophenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine-2-yl Ylamine, 7- (4-acetylaminophenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (3,4,5-trimethoxyphenyl) [1,2, 4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (2,4-dimethoxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- ( 3,4-dimethoxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (2,3-dihydrobenzo [b] furan-5-yl) [1,2 , 4] triazolo [1,5-a] Pyrimidin-2-ylamine, 7- (4- (2-morpholino-4-ylethoxy) phenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (4-carboxyphenyl ) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (3-carboxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine , 7- [4- (2-Methoxyethoxy) phenyl] [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (pyridin-4-yl) [1,2,4 ] Triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (thiophen-3-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (5- Methylthiophene- -Yl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (5-acetylthiophen-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-a ] Pyrimidin-2-ylamine and the like.
[0079]
The present invention also includes a pharmaceutically acceptable salt of the [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative. Examples of such salts include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; metal salts such as aluminum salt, iron salt and zinc salt; Amine salts such as inorganic salts such as morpholine salts, ethylenediamine salts, guanidine salts, diethylamine salts, triethylamine salts, dicyclohexylamine salts, procaine salts, diethanolamine salts, piperazine salts, tetramethylammonium salts and the like; hydrofluoric acid Hydrohalides such as salts, hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides; inorganic salts such as nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates; methanesulfonates, trifluoromethane Sulfonate, ethane sulfonate, benzene sulfonate, p-toluene sulfonate, etc. Organic salts such as phosphate, acetate, malate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, and maleate; and amino acids such as ornithate, glutamate, and aspartate Salts may be mentioned. Preferably, it is a hydrohalide salt or an organic acid salt.
[0080]
The present invention also includes a solvate such as a hydrate of the above [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0081]
Further, the present invention also includes a medicament comprising the above [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative salt and a solvate thereof as an active ingredient.
[0082]
Wherein T is an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or an aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms, wherein R4 and R5 are An α, β-unsaturated ketone derivative represented by the formula (I) and a 3,5-diamino-1,2,4-triazole represented by the following formula: Reacting with an acid at room temperature to the boiling point of the solvent and subjecting the compound to a conversion reaction of a substituent, if necessary, wherein the compound (D) may have a substituent, [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative represented by an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms. The production method is also included in the present invention.
[0083]
The method for obtaining the α, β-unsaturated ketone derivative represented by the general formula (III) used in the production method of the present invention is not particularly limited, and a commercially available compound may be used. For example, Chemische Berichte, 104 , Pp. 348-349 (1971).
[0084]
In the production method of the present invention, the term “aromatic hydrocarbon group or aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms” refers to the “aromatic hydrocarbon group or 1 to 3 aromatic And the same group as the "heteroatom-containing aromatic heterocyclic group", that is, "a phenyl group which may have a substituent or 1 to 3 independently selected from N, O and S" And a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group containing one hetero atom, and preferred and more preferred groups are also the same.
As the (C1 to C6) alkyl group as R4 and R5 in the production method of the present invention, the same groups as the “(C1 to C6) alkyl group” in the medicament of the present invention can be mentioned. Is the same, and a particularly preferred group is a methyl group.
[0085]
In the production method of the present invention, the “aromatic hydrocarbon group or the aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms” which may be possessed by the “aromatic hydrocarbon group or the aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms” The same may be mentioned as the substituent which the "hydrocarbon group or the aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms" may have, and may be preferably substituted with a halogeno group (C1 To C6) alkyl group, (C1 to C6) alkoxyl group, halogeno group, nitro group, trifluoromethyl group, cyano group, methylenedioxy group, ethyleneoxy group and benzyloxy group.
[0086]
The production method of the present invention is carried out in the presence of sulfonic acids, and preferred sulfonic acids include 10-camphorsulfonic acid and paratoluenesulfonic acid.
The acid is used in an amount of 0.1 molar equivalent to a large excess, preferably 0.2 molar equivalent to 2 molar equivalents, based on the α, β-unsaturated ketone derivative.
The amount of commercially available 3,5-diamino-1,2,4-triazole is about 0.1 mol equivalent to 10 mol equivalent with respect to the α, β-unsaturated ketone derivative. 1 to 4 molar equivalents.
[0087]
The organic solvent used is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and methylene chloride. , Chloroform, 1,2-dichloroethane, etc., halogenated hydrocarbons, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, etc., nitriles such as acetonitrile, propionitrile, dimethylformamide, dimethyl Examples include amides such as acetamide and hexamethylphosphoric triamide, ureas such as N, N-dimethylimidazolidinone, carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid, and mixed solvents of these solvents. Properly toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene.
The reaction temperature of this production method is usually from room temperature to the boiling point of the solvent, but is preferably from 50 ° C to 150 ° C, more preferably from 80 ° C to 120 ° C. The reaction time is usually about 10 minutes to 6 hours.
[0088]
In the present invention, [1,2,4] triazolo is obtained by converting a substituent of a compound obtained by reacting the α, β-unsaturated ketone derivative with 3,5-diamino-1,2,4-triazole. Production methods for obtaining [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivatives are also included. The method for converting the substituent is the same as the method described in the 4th edition (Maruzen Co., Ltd.) of the functional group conversion method used in ordinary organic reactions (for example, “Experimental Chemistry Course (19) to (26)” edited by The Chemical Society of Japan). ) Can be applied, and examples thereof include an esterification reaction, an amidation reaction, a hydrolysis reaction, an oxidation reaction, a reduction reaction, an alkylation reaction, and a deprotection reaction of a protecting group. One specific example is shown in the following reaction formula.
[0089]
Embedded image

[0090]
For example, in the formula, W represents a group that can serve as a protecting group for a phenolic hydroxyl group. Examples of the protecting group include a methyl group, an isopropyl group, a benzyl group, a methoxymethyl group, and a 2-methoxyethyl group. Is an alkyl group which may have a substituent, for example, a tetrahydropyran-4-ylmethyl group, a 2-dimethylaminoethyl group, a 2-morpholin-4-ylethyl group, a 3-morpholin-4-ylpropyl group, Methoxyethoxy group, 2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethyl group, pyridin-2-ylmethyl group, pyridin-3-ylmethyl group, pyridin-4-ylmethyl group, 2-pyridin-3-ylethyl group, etc. And V represents a leaving group. Examples of the leaving group include a halogeno group, a methanesulfonyloxy group, and a chloromethanesulfonyloxy group. Shi group, trifluoromethanesulfonyloxy group, etc. p- toluenesulfonyloxy group.
[0091]
Compound (1b) is obtained by subjecting compound (1a) to a deprotection reaction of a protecting group for a phenolic hydroxyl group. The deprotection reaction can be carried out by a known method (for example, the method described in Greene, TW, et al., "PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS", 2nd edition, WILEY INTERSCIENCE (USA), etc.). For example, when W is a methyl group, compound (1b) is obtained by treating with a Lewis acid such as boron tribromide or trimethylsilyl iodide, or a Bronsted acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid. In the case of a group, the compound (1b) is obtained by catalytic hydrogenolysis with a palladium catalyst or the like in a hydrogen atmosphere, or hydrolysis reaction with a mineral acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid.
[0092]
Next, compound (1c) is obtained by alkylating compound (1b) with compound (v). This reaction is usually performed in the presence of a base. Examples of the base include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, lithium hydride, sodium hydride and hydride. Alkali metal hydrides such as potassium, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide , Triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4 . .0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU) and the like. Examples thereof include organic amines, and preferred are alkali metal carbonates, alkali metal hydrides, and organic amines.
[0093]
The amount of the base to be used is 0.5 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to compound (1b). The amount of compound (v) to be used is 0.5 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to compound (1b). This reaction is carried out in the presence of a solvent, and the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether, benzene, toluene, and xylene Aromatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc., ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, acetonitrile, propio Nitriles such as nitriles; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; esters such as ethyl acetate and tert-butyl acetate; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide; Urea such as chill imidazolidinone, or a mixed solvent of these solvents and the like, preferably ketones, amides or ureas. The reaction temperature is usually 0 ° C to 150 ° C, preferably room temperature to 100 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 48 hours. When the compound (v) is commercially available, a commercially available product may be used, or the compound (v) may be produced according to a known method or a method analogous thereto.
[0094]
When the [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative obtained by the production method of the present invention is in a free form, the salt may be prepared by a generally known method or a method analogous thereto. When it is obtained in the form of a salt, it can be converted to a free form or another salt by a generally known method or a method analogous thereto. Examples of the salt include the same salts as those described above.
[0095]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be further described with reference to Examples, Reference Examples, and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.
[0096]
Example 1 Synthesis of 7- (thiophen-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
Chemische Berichte, 1971, (104), p348-349, commercially available 2-acetylthiophene (8.20 g) and commercially available N, N-dimethylformamide diethyl acetal (13.6 mL) in xylene (13 mL). The mixture was heated under reflux at 130 ° C. for 2 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, azeotropically operated with toluene, and crystallized with a mixed solvent of toluene and hexane to give 3-dimethylamino-1-thiophen-2-ylpropenone (11.52 g, yield 98%). ) Got.
The obtained 3-dimethylamino-1-thiophen-2-ylpropenone (10.78 g) was dissolved in toluene (160 mL), and 3,5-diamino-1,2,4-triazole (14.15 g) was added. After adding 10-camphorsulfonic acid (13.82 g) with stirring at 100 ° C., the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. After allowing to cool to room temperature, the supernatant was removed (decant). The residue was repeatedly subjected to suspension washing in the order of 5% sodium carbonate-10% aqueous ethanol solution, 10% aqueous ethanol, ethanol and methylene chloride, and then dried under reduced pressure to obtain the title compound (8.55 g, yield 66%). Was.
[0097]
Example 2: Synthesis of 7- (4-benzyloxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
1- (4-Benzyloxyphenyl) -3-dimethylaminopropenone (96% yield) was obtained by the same reaction operation using 4′-benzyloxyacetophenone instead of 2-acetylthiophene in Example 1. . Subsequently, by reacting with 3,5-diamino-1,2,4-triazole in the same manner as in Example 1, the title compound (67% yield) was obtained.
[0098]
Example 3: Synthesis of 7- (4-hydroxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
To the 7- (4-benzyloxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine (5.70 g) obtained in Example 2, acetic acid (40 mL) and concentrated hydrochloric acid (40 mL) and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours. After concentration under reduced pressure, the residue was suspended and washed with acetone (200 mL) and then with 50% aqueous ethanol (100 mL) to obtain the title compound (2.60 g, yield 64%).
[0099]
Example 4: Synthesis of 7- [4- (tetrahydropyran-4-ylmethoxy) phenyl] [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
7- (4-Hydroxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine (295 mg) obtained in Example 3 was dissolved in N, N-dimethylformamide (8 mL). Then, p-toluenesulfonic acid tetrahydropyran-4-ylmethyl ester (460 mg) and cesium carbonate (556 mg) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. overnight. After cooling to room temperature, distilled water (18 mL) was added and the resulting precipitate was collected by filtration, suspended and washed with 20% aqueous ethanol, ethanol and acetone in this order to obtain the title compound (310 mg, yield 73%). .
[0100]
Example 5: Synthesis of 7- (4-nitrophenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
3-Dimethylamino-1- (4-nitrophenyl) propenone (quantitative) was obtained by the same reaction operation using 4′-nitroacetophenone instead of 2-acetylthiophene in Example 1. Subsequently, by reacting with 3,5-diamino-1,2,4-triazole in the same manner as in Example 1, the title compound (82% yield) was obtained.
[0101]
Example 6: Synthesis of 7- (4-aminophenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
The 7- (4-nitrophenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine (62.0 mg) obtained in Example 5 was suspended in acetic acid (0.8 mL). , Tin (II) chloride dihydrate (200 mg) and concentrated hydrochloric acid (0.6 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was neutralized with a 6 M aqueous sodium hydroxide solution, and the deposited precipitate was collected by filtration. The suspension was washed with distilled water, ethanol and methylene chloride in that order to obtain the title compound (42.3 mg, yield: 77%).
[0102]
Example 7: Synthesis of 7- (4-acetylaminophenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
7- (4-Aminophenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine (20.1 mg) obtained in Example 6 was suspended in methanol (2 mL) and dried. Acetic acid (16.9 μL) was added and the mixture was stirred overnight. After adding a 5% aqueous potassium carbonate solution (5 mL) to the reaction solution, the mixture was centrifuged (2,000 rpm, 10 minutes). The supernatant was removed, and the precipitate was suspended and washed with ethanol and methylene chloride to obtain the title compound (19.2 mg, yield 81%).
[0103]
Example 8: Synthesis of 7- (4-methoxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
3-Dimethylamino-1- (4-methoxyphenyl) propenone (yield 99%) was obtained by the same reaction using 4'-methoxyacetophenone instead of 2-acetylthiophene in Example 1. Subsequently, by reacting with 3,5-diamino-1,2,4-triazole in the same manner as in Example 1, the title compound (61% yield) was obtained.
[0104]
Example 9: Synthesis of 7- (pyridin-4-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
3-Dimethylamino-1-pyridin-4-ylpropenone (quantitative) was obtained by a similar reaction operation using 4-acetylpyridine instead of 2-acetylthiophene in Example 1. Subsequently, by reacting with 3,5-diamino-1,2,4-triazole in the same manner as in Example 1, the title compound (78% yield) was obtained.
[0105]
Example 10: Synthesis of 7- (3-chlorophenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
3-Dimethylamino-1- (3-chlorophenyl) propenone (quantitative) was obtained by the same reaction operation using 3′-chloroacetophenone instead of 2-acetylthiophene in Example 1. Subsequently, the reaction was carried out with 3,5-diamino-1,2,4-triazole in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (44% yield).
[0106]
Example 11: Synthesis of 7-phenyl [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
The same reaction operation was performed using acetophenone instead of 2-acetylthiophene in Example 1 to obtain 3-dimethylamino-1-phenylpropenone (yield 41%). Subsequently, by reacting with 3,5-diamino-1,2,4-triazole in the same manner as in Example 1, the title compound (63% yield) was obtained.
[0107]
Example 12: Synthesis of 7- (2,4-dimethoxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
3-Dimethylamino-1- (2,4-dimethoxyphenyl) propenone (quantitative) was obtained by the same reaction operation using 2 ′, 4′-dimethoxyacetophenone instead of 2-acetylthiophene in Example 1. . Subsequently, by reacting with 3,5-diamino-1,2,4-triazole in the same manner as in Example 1, the title compound (49% yield) was obtained.
[0108]
Example 13: Synthesis of 7- (3,4-dimethoxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
3-Dimethylamino-1- (3,4-dimethoxyphenyl) propenone (quantitative) was obtained by the same reaction operation using 3 ′, 4′-dimethoxyacetophenone instead of 2-acetylthiophene in Example 1. . Subsequently, by reacting with 3,5-diamino-1,2,4-triazole in the same manner as in Example 1, the title compound (42% yield) was obtained.
[0109]
Example 14: Synthesis of 7- (3-methoxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
3-Dimethylamino-1- (3-methoxyphenyl) propenone (quantitative) was obtained by the same reaction operation using 3′-methoxyacetophenone instead of 2-acetylthiophene in Example 1. Subsequently, by reacting with 3,5-diamino-1,2,4-triazole in the same manner as in Example 1, the title compound (65% yield) was obtained.
[0110]
Example 15: Synthesis of 7- (3,4-methylenedioxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
3-Dimethylamino-1- (3,4-methylenedioxyphenyl) propenone (quantitative) by using the reaction procedure at the center using 3 ', 4'-methylenedioxyacetophenone instead of 2-acetylthiophene in Example 1. ) Got. Subsequently, by reacting with 3,5-diamino-1,2,4-triazole in the same manner as in Example 1, the title compound (64% yield) was obtained.
[0111]
Example 16: Synthesis of 7- (4-isopropoxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
3-Dimethylamino-1- (4-isopropoxyphenyl) propenone (quantitative) was obtained by the same reaction operation using 4′-isopropoxyacetophenone instead of 2-acetylthiophene in Example 1. Subsequently, by reacting with 3,5-diamino-1,2,4-triazole in the same manner as in Example 1, the title compound (49% yield) was obtained.
[0112]
Example 17: Synthesis of 7- (2,3-dihydrobenzo [b] furan-5-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
1- (2,3-dihydrobenzo [b] was obtained in the same manner as in Example 1 except that 1- (2,3-dihydrobenzo [b] furan-5-yl) -ethanone was used instead of 2-acetylthiophene. Furan-5-yl) -2-dimethylamino-ethanone (56% yield). Subsequently, the title compound was obtained by reacting with 3,5-diamino-1,2,4-triazole in the same manner as in Example 1.
[0113]
Example 18: Synthesis of 7- (3,4,5-trimethoxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
3-Dimethylamino-1- (3,4,5-trimethoxyphenyl) propenone by the same reaction operation using 3 ′, 4 ′, 5′-trimethoxyacetophenone instead of 2-acetylthiophene in Example 1. (Quantitative). Subsequently, the title compound (75% yield) was obtained by reacting with 3,5-diamino-1,2,4-triazole in the same manner as in Example 1.
[0114]
Example 19: Synthesis of 7- (3-benzyloxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
1- (3-Benzyloxyphenyl) -3-dimethylaminopropenone (quantitative) was obtained by the same reaction operation using 3′-benzyloxyacetophenone instead of 2-acetylthiophene in Example 1. Then, it was made to react with 3,5-diamino-1,2,4-triazole in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (70% yield).
[0115]
Example 20: Synthesis of 7- (3-hydroxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
The 7- (3-methoxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine (184 mg) obtained in Example 14 was suspended in methylene chloride (10 mL), and the suspension was added at -70. Boron tribromide (1 M methylene chloride solution, 6.08 mL) was added while cooling and stirring at ℃. After warming to room temperature overnight, methanol (10 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After concentration under reduced pressure, a 0.4 M aqueous sodium hydroxide solution (16 mL) was added to dissolve. After washing with 5% methanol-methylene chloride (8 mL × 2), the aqueous layer was neutralized with a 1M aqueous hydrochloric acid solution. The precipitated precipitate was collected by filtration and suspended and washed with distilled water, ethanol and methylene chloride to obtain the title compound (148 mg, yield 86%).
[0116]
Example 21: Synthesis of 7- [4- (2-methoxyethoxy) phenyl] [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
7- (4-Hydroxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine (250 mg) obtained in Example 3 was added to N, N-dimethylformamide (3.3 mL). After dissolution, 2-bromoethyl methyl ether (165 μL) and potassium carbonate (243 mg) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 4.5 hours. After cooling to room temperature, distilled water (30 mL) was added, and the resulting precipitate was collected by filtration and suspended and washed with acetone to give the title compound (175 mg, 56%).
[0117]
Example 22: Synthesis of 7- [3- (pyridin-3-ylmethoxy) phenyl] [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
7- (3-Hydroxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine (1.00 g) obtained in Example 20 was added to N, N-dimethylformamide (10 mL). After dissolution, 3- (chloromethyl) pyridine hydrochloride (0.747 g) and potassium carbonate (1.73 g) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. After cooling to room temperature, distilled water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 10: 1) to obtain the title compound (0.778 g, 65%).
[0118]
Example 23: Synthesis of 7- [4- (2-morpholin-4-ylethoxy) phenyl] [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
The reaction was carried out using 4- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride instead of 2-bromoethyl methyl ether in Example 21, and the title compound (yield 81%) was obtained by the same operation.
[0119]
Example 24: Synthesis of 7- (4-cyanophenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
3-Dimethylamino-1- (4-cyanophenyl) propenone (quantitative) was obtained by the same reaction operation using 4′-cyanoacetophenone instead of 2-acetylthiophene in Example 1. Subsequently, the reaction was carried out with 3,5-diamino-1,2,4-triazole in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (yield: 62%).
[0120]
Example 25: Synthesis of 7- (4-carboxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
7- (4-Cyanophenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine (50.0 mg) obtained in Example 24 was mixed with a 6 M aqueous hydrochloric acid solution (3 mL) and methanol ( 1 mL) and heated at 110 ° C. in a sealed tube. After 5 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by gel filtration column chromatography (Sephadex LH-20, 2.1φ × 110 cm, eluted with methanol) to give the title compound (10.2 mg). ) Got.
[0121]
Example 26: Synthesis of 7- (3-cyanophenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
3-Dimethylamino-1- (3-cyanophenyl) propenone (quantitative) was obtained by the same reaction operation using 3′-cyanoacetophenone instead of 2-acetylthiophene in Example 1. Then, it was made to react with 3,5-diamino-1,2,4-triazole in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (55% yield).
[0122]
Example 27: Synthesis of 7- (3-carboxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
7- (3-Cyanophenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine (50.3 mg) obtained in Example 26 was treated with a 6 M aqueous hydrochloric acid solution (3 mL) and methanol ( 1 mL) and heated at 110 ° C. in a sealed tube. After 5 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by gel filtration column chromatography (Sephadex LH-20, 2.1φ × 110 cm, eluted with methanol) to obtain the title compound.
[0123]
Comparative Example 1: Synthesis of 7-thiophen-2-yl [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine
3-dimethylamino-1-thiophen-2-ylpropenone (0.183 g) and 3,5-diamino-1,2,4-triazole (0.1 g) described in Example 1 were dissolved in acetic acid (4 mL). And refluxed for 4 hours and 30 minutes. After cooling to room temperature, aqueous saturated sodium bicarbonate (100 mL) and ethyl acetate (100 mL) were added to carry out a liquid separation operation. The organic layer was separated, and washed with saturated saline. After the solvent was removed, the title compound and 7-thiophene-N-([1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-yl-)-acetamide by-produced were added to a silica gel column (ethyl acetate-ethyl acetate). Separation and purification using methanol) gave the title compound (0.0744 g, yield 34%).
[0124]
The physicochemical data and the like of the compounds obtained in Examples 1 to 22 are shown in Table 1 below. D in the table has the same meaning as D in the general formula (I).
[0125]
Table 1

[0126]
Test Example 1: Effect of T1 cells (human lymphoid cell line 174 × CEM.) On MHC class I expression
Using a 96-well flat-bottomed microplate, an RPMI 1640 medium (Iwaki Glass) containing 10% bovine serum (hereinafter abbreviated as FBS, Iruvine Scientific) in the presence or absence of each concentration of the test compound diluted from 400 μM by the common route 10 using a 96-well flat bottom microplate 5.7 × 10 ³ Individual / 200 μL / well T1 cells were cultured at 37 ° C. for 3 days in an incubator containing 5% carbon dioxide. After the culture, the cells were stained with a fluoroisothiocyanate-labeled mouse anti-human MHC class I monoclonal antibody (antibody produced by cell line W6 / 32 (ATCC No. CRL1991)). Using a flow cytometry FACScan (BD), the average fluorescence intensity (hereinafter abbreviated as MFI) of the stained cells was measured, and this was defined as the MHC class I molecule expression level. The expression inhibition rate of the MHC class I molecule was calculated from the following formula (1), and the concentration of the test compound that inhibited the expression by 20% (EC ₂₀ Value).
Equation (1)

Eexp: MFI after antibody staining of test compound-added cultured cells
Cexp: MFI after antibody staining of cultured cells without added test compound
Table 2 shows the results. This indicates that the compound of the present invention suppresses MHC class I expression in T1 cells.
From the above results, the [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative represented by the general formula (I) of the present invention, its prodrug or their pharmaceutically acceptable Salt has an antigen presentation inhibitory action. Therefore, the compound is useful as a medicament for treating or preventing autoimmune diseases, transplant rejection, allergic diseases and inflammatory diseases.
[0127]
Table 2

[0128]
Test Example 2: Effects of dendritic cells derived from human peripheral blood on the expression of antigen-presenting molecules and surface markers
Using dendritic cells differentiated from human peripheral blood mononuclear cells, cells of MHC class I molecule and MHC class II molecule which are antigen presenting molecules, antigen presenting costimulatory molecule CD86, and CD83 which is a mature marker of dendritic cells are used. The effect on surface expression was studied. Mononuclear cells are separated from human peripheral blood using specific gravity centrifugation, and CD14-positive cells are separated from peripheral blood mononuclear cells using mouse anti-human CD14 antibody-bound microbeads and a magnetic cell separation system (Miltenyi Biotec). did. The separated CD14-positive cells were suspended in RPMI1640 medium containing 10% FBS, and 1.0 × 10 6 cells / well were placed in a 6-well plate. ⁶ The cells were seeded to give individual cells, and cultured in a 37 ° C. incubator containing 5% carbon dioxide for 20 minutes, and then non-adherent cells were removed. To this, 500 U / mL of human recombinant granulocyte colony stimulating factor (hereinafter abbreviated as GM-CSF, Anapeo Bioscience), 50 ng / mL of human recombinant interleukin 4 (hereinafter abbreviated as IL-4, Pepro Tech) and 10 2 mL of RPMI1640 containing% FBS was added per well, and the cells were cultured in a 37 ° C. incubator containing 5% carbon dioxide. Adherent CD14-positive cells differentiate into non-adherent immature dendritic cells when cultured in the presence of GM-CSF and IL-4. After culturing for 7 days, immature dendritic cells were obtained by collecting non-adherent cells. In the medium supplemented with 100 U / mL human recombinant tumor necrosis factor-α (hereinafter abbreviated as TNF-α, Pepro Tech), 2.5 × 10 ⁶ The cells were suspended at a concentration of 2.0 mL / ml, and seeded in a 6-well plate at 2.0 mL each. After adding the test compound, the cells were cultured for 3 days in a 37 ° C. incubator containing 5% carbon dioxide gas. The suspended cells were collected and stained with a fluoroisothiocyanate-labeled mouse monoclonal antibody against each of MHC class I (Beckman coulter), MHC class II (Beckman coulter), CD86 (Pharmingen) and CD83 (Immunotech). The percentage of highly expressing cells of MHC class I, MHC class II, CD83 and CD86 was measured by flow cytometry. Table 3 shows the results.
[0129]
Table 3

[0130]
This indicates that the compound of the present invention suppresses the expression of MHC class I molecules and MHC class II molecules, which are antigen presenting molecules, in dendritic cells, which are human antigen presenting cells. At the same time, the expression of the costimulatory molecule CD86 and the dendritic cell maturation marker CD83 was also suppressed. Therefore, the compound of the present invention has an effect of suppressing the differentiation and maturation of dendritic cells. It is also known that the expression of co-stimulatory molecules for antigen presentation is reduced and immature dendritic cells induce immune tolerance, and the compound of the present invention also has an action of inducing immune tolerance.
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【The invention's effect】
The [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used for immunosuppression in vitro. It shows excellent activity in activity tests and inhibits the presentation of antigen, so it can be used as a remedy or prophylactic agent for rejection, autoimmune disease, allergic disease, or inflammatory disease in organ / bone marrow transplantation, and transplanted organ / transplant It is useful as an agent for inducing tolerance of bone marrow. Further, by-producing a [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative represented by the general formula (I) according to the method of the present invention to produce a by-product. Therefore, the target compound can be easily obtained with high purity, and the production method of the present invention is useful as a method for producing a [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative.

Claims (24)

The following general formula (I)

[Wherein, D represents an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms which may have a substituent] ] A medicament comprising a triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 5 to 7-membered aromatic group containing 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein D in the general formula (I) may have a substituent. The medicament according to claim 1, which is a heterocyclic group. D in the general formula (I) may have the same or different 1 to 3 substituents, such as a phenyl group, a pyridin-3-yl group, a pyridin-4-yl group, a thiophen-2-yl group or The medicament according to claim 1, which is a thiophen-3-yl group. The substituent of D in the general formula (I) may be substituted with a halogeno group, a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, a halogeno group, a (C1-C6) alkyl group, a (C1-C6) acyl group, or a nitro group. , A carboxyl group, a carbamoyl group, an N- (C1-C6) alkylcarbamoyl group, an N, N-di (C1-C6) alkylcarbamoyl group, a (C1-C6) alkoxycarbonyl group, an amino group represented by NR1R2 {R1 , R2 each independently represent a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl group, a (C1-C6) acyl group, a (C1-C6) alkoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, and a (C1-C6) alkyl group Having a 5- to 7-membered saturated cyclic amino group, which may contain 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O and S; (C1-C6) alkoxyl group, which may have a substituent, and may be a 5- to 7-membered saturated or unsaturated group containing 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O and S. The medicament according to any one of claims 1 to 3, which is a saturated heterocyclic oxy group, a (C2 to C4) alkyleneoxy group, or an alkylenedioxy group. In the substituent of D in the general formula (I), the substituent of the "(C1 to C6) alkoxyl group optionally having substituent (s)" is substituted with a halogeno group, a hydroxyl group, a cyano group, or a halogeno group ( (C1 to C6) alkyl group, (C1 to C6) alkoxyl group substituted with a halogeno group, unsubstituted (C1 to C6) alkoxyl group, (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxyl group, (C1 to C4) ) Alkoxy (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkoxyl groups, (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkoxyl groups, (C1-C6) acyl groups, (C1-C6) acyloxy group, (C1-C6) alkylsulfanyl group, (C1-C6) alkylsulfinyl group, (C1-C6) alkylsulfo Carboxy group, carbamoyl group, N- (C1-C6) alkylcarbamoyl group, N, N-di (C1-C6) alkylcarbamoyl group, amino group represented by NR1R2 {R1 and R2 each independently represent a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl group, a (C1-C6) acyl group, a (C1-C6) alkoxycarbonyl group, or a benzyloxycarbonyl group}, (C1-C6 A) an aromatic hydrocarbon group which may be substituted with an acyl group or a (C1-C6) alkyl group, or an oxo group, a (C1-C6) acyl group, or a (C1-C6) alkyl group; The same or different 1 selected from a 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms independently selected from good N, O and S; 3 is a group claim 4 medicament according. The substituent of D in the general formula (I) is a fluoro group, a chloro group, a hydroxyl group, a methyl group, an ethyl group, a nitro group, a carboxyl group, an ethyleneoxy group, a cyano group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, Propoxy group, cyclopropyloxy group, isobutoxy group, benzyloxy group, 2-methoxyethoxy group, 2- (2-methoxyethoxy) ethoxy group, 2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethoxy group, tetrahydrofuran 2-ylmethoxy group, tetrahydropyran-4-ylmethoxy group, tetrahydropyran-4-yloxy group, piperidin-4-yloxy group, 1-methylpiperidin-4-yloxy group, pyridin-3-yloxy group, pyridin-4-yloxy Group, 2- [1,3] dioxan-2-ylethoxy group, 2- Methylaminoethoxy group, 3-dimethylaminopropyl group, 2-diethylaminoethoxy group, 3-diethylaminopropyl group, 2-morpholin-4-yl-2-oxoethoxy group, 2-piperidin-1-ylethoxy group, 3-piperidine -1-ylpropoxy group, 2-morpholin-4-ylethoxy group, 3-morpholin-4-ylpropoxy group, 2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethoxy group, 3- (1-methylpiperidine-4) -Yl) propoxy group, pyridin-2-ylmethoxy group, pyridin-3-ylmethoxy group, pyridin-4-ylmethoxy group, amino group, dimethylamino group, diethylamino group, acetylamino group, pyrrolidin-1-yl group, piperidine- 1-yl group, 4-methylpiperazin-1-yl group, morpholin-4- The medicament according to any one of claims 1 to 3 group, or a methylenedioxy group. The medicament according to any one of claims 1 to 6, which is used as an antigen presentation inhibitor. The medicament according to any one of claims 1 to 6, which is used as an immunosuppressant or an immune tolerance inducer. The medicament according to any one of claims 1 to 6, which is used as a therapeutic or preventive agent for transplant rejection or graft-versus-host reaction. The medicament according to any one of claims 1 to 6, which is used as an agent for inducing tolerance for long-term survival of transplanted organs or transplanted cells. The medicament according to any one of claims 1 to 6, which is used as an agent for treating or preventing an autoimmune disease. Rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, discoid lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, Crohn's disease, ulcerative colitis, idiopathic thrombocytopenia, aplastic anemia, autoimmune hepatitis, insulin-dependent diabetes, severe disease The medicament according to any one of claims 1 to 6, which is used as a therapeutic or preventive agent for myasthenia, polymyositis, scleroderma, mixed connective tissue disease, ankylosing spondylitis, or chronic thyroiditis. The medicament according to any one of claims 1 to 6, which is used as a therapeutic or prophylactic agent for an allergic disease. The medicament according to any one of claims 1 to 6, which is used as a therapeutic or prophylactic agent for atopic dermatosis, hay fever, contact hypersensitivity, asthma, psoriasis, or anaphylaxis. The medicament according to any one of claims 1 to 6, which is used as a therapeutic or prophylactic agent for an inflammatory disease. The medicament according to any one of claims 1 to 6, which is used as a therapeutic or preventive agent for Behcet's disease, polyarteritis, sarcoidosis, glomerulonephritis, nephrotic syndrome, intractable vasculitis, or Wegener's syndrome. The following general formula (II)

[In the formula, Q represents a phenyl group having a substituent, a thiophen-2-yl group having a substituent, or a thiophen-3-yl group optionally having a substituent. However, unless Q is a 4-methoxyphenyl group, a 4-phenoxyphenyl group, a 3-chlorophenyl group, a 4-chlorophenyl group, or a 4-fluorophenyl group, the [1,2,4] triazolo [ [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof. The substituent of Q in the general formula (II) is a halogeno group, a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, a (C1-C6) alkyl group which may have a substituent, a (C1-C6) acyl group, a nitro group, Carboxyl group, carbamoyl group, N- (C1-C6) alkylcarbamoyl group, N, N-di (C1-C6) alkylcarbamoyl group, (C1-C6) alkoxycarbonyl group, amino group represented by NR1R2 {R1, R2 each independently represents a hydrogen atom, a (C1 to C6) alkyl group, a (C1 to C6) acyl group, a (C1 to C6) alkoxycarbonyl group, or a benzyloxycarbonyl group, and a (C1 to C6) alkyl group Having a 5- to 7-membered saturated cyclic amino group, which may contain 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O and S; A good (C1-C6) alkoxyl group, a 5- to 7-membered saturated or unsaturated complex containing 1 to 3 heteroatoms optionally selected from N, O and S which may have a substituent; The [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative according to claim 17, which is a ring oxy group, a (C2 to C4) alkyleneoxy group, or an alkylenedioxy group, or a medicament thereof. Above acceptable salts. In the substituent of Q in the general formula (II), the substituent of the “(C1-C6) alkoxyl group optionally having substituent (s)” is substituted with a halogeno group, a hydroxyl group, a cyano group, or a halogeno group ( (C1 to C6) alkyl group, (C1 to C6) alkoxyl group substituted with a halogeno group, unsubstituted (C1 to C6) alkoxyl group, (C1 to C4) alkoxy (C1 to C4) alkoxyl group, (C1 to C4) ) Alkoxy (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkoxyl groups, (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkoxyl groups, (C1-C6) acyl groups, (C1-C6) acyloxy group, (C1-C6) alkylsulfanyl group, (C1-C6) alkylsulfinyl group, (C1-C6) alkylsulfur Nyl group, carboxyl group, (C1-C6) alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, N- (C1-C6) alkylcarbamoyl group, N, N-di (C1-C6) alkylcarbamoyl group, amino group represented by NR1R2 {R1 and R2 each independently represent a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl group, a (C1-C6) acyl group, a (C1-C6) alkoxycarbonyl group, or a benzyloxycarbonyl group}, (C1-C6 A) an aromatic hydrocarbon group which may be substituted with an acyl group or a (C1-C6) alkyl group, or an oxo group, a (C1-C6) acyl group, or a (C1-C6) alkyl group; Same or different selected from 5-7 membered saturated or unsaturated heterocyclic groups containing 1-4 heteroatoms independently selected from good N, O and S To three groups according to claim 18 wherein the the [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-amine derivatives, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 7- (3-methoxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (4-isopropoxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5 -A] pyrimidin-2-ylamine, 7- (3-cyanophenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (4-cyanophenyl) [1,2 , 4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (3,4-methylenedioxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (4-hydroxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (3-hydroxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5- a] Pyrimidine-2-i Amine, 7- (4-benzyloxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (3-benzyloxyphenyl) [1,2,4] triazolo [ 1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (4-benzyloxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- [4- (tetrahydropyran -4-ylmethoxy) phenyl] [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- [3- (pyridin-3-ylmethoxy) phenyl] [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (4-nitrophenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (4-aminophenyl ) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (4-acetylaminophenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine-2- Ylamine, 7- (3,4,5-trimethoxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (2,4-dimethoxyphenyl) [1,2 , 4] Triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (3,4-dimethoxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (2,3-dihydrobenzo [b] furan-5-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (4- (2-morpholino-4-ylethoxy) ) Phenyl) [1,2,4] tri Azolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (4-carboxyphenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (3-carboxyphenyl ) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- [4- (2-methoxyethoxy) phenyl] [1,2,4] triazolo [1,5-a] Pyrimidin-2-ylamine, 7- (pyridin-4-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (thiophen-3-yl) [1,2, 4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7- (5-methylthiophen-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine, 7 -(5-acetylthiophene 2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine-2-ylamine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The following general formula (III)

[Wherein T is an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms which may have a substituent, and R4 and R5 are the same or different. Α, β-unsaturated ketone derivative represented by the general formula (1) and 3,5-diamino-1,2,4-triazole in an organic solvent together with sulfonic acids in a solvent at room temperature. 2. The general formula (I) according to claim 1, wherein the reaction is carried out at the boiling point of

[Wherein, D represents an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms which may have a substituent] A method for producing a triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative. T in the general formula (III) and D in the general formula (I) may be the same or different and may have a substituent, and are independently selected from a phenyl group or N, O and S The production of a [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative according to claim 21, which is a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms. Law. (C1 to C6) alkyl group, (C1 to C6) alkoxyl group, halogeno group, nitro group, trifluoromethyl group, cyano group, and the like. The method for producing a [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative according to claim 21 or 22, which is a methylenedioxy group, an ethyleneoxy group, or a benzyloxy group. 24. Any one of claims 21 to 23, wherein R4 and R5 in the general formula (III) are both methyl groups, the organic solvent is an aromatic hydrocarbon, and the sulfonic acids are 10-camphorsulfonic acid or paratoluenesulfonic acid. The method for producing a [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylamine derivative according to the above item.