JP2004323370A - Combined agent by combining anesthetic and landiolol hydrochloride - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a drug reducing the amount of an anesthetic used by enhancing the anesthetic depth in balanced anesthesia, rapidly awakening after completing administration and ameliorating symptoms. <P>SOLUTION: A combined agent is prepared by combining the anesthetic with landiolol hydrochloride. The landiolol hydrochloride represented by the formula has short-time type β<SB>1</SB>receptor blocking actions and further actions on deepening the depth of the anesthetic. Thereby, since the amount of other anesthetics used can be reduced by using the landiolol hydrochloride, the agent is useful as an anesthetic adjuvant. Since this compound has a short half-life, the awakening time from the anesthesia is short and refreshing awakening can be promoted for patients. Thereby, the symptoms during awakening can be ameliorated. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【０００４】
で示される（−）−［（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル−３−［４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−モルホリノカルボニルアミノ）エチルアミノ］プロポキシ］フェニルプロピオン酸・１塩酸塩（ＣＡＳ登録番号：１４４４８１−９８−１；以下、塩酸ランジオロールという。）は、短時間型β_１受容体遮断薬として、手術時の頻脈性不整脈（心房細動、心房粗動、洞性頻脈）に対する緊急処置に使用されており、手術後の上室性頻脈性不整脈を対象疾患として臨床試験が行なわれている。
【０００５】
麻酔法には全身麻酔法と局所麻酔法があり、これらは意識の有無、麻酔の範囲（全身か局所のみか）、筋弛緩の有無などで異なり、用いる麻酔薬の種類や使用法によっても大きく異なる。全身麻酔法には肺から麻酔薬を吸入する方法や静脈から麻酔薬を注射する方法などがあり、局所麻酔法には脊髄内麻酔、硬膜外麻酔、筋肉麻酔、直腸麻酔などの方法がある。
【０００６】
全身麻酔の必要条件としては、（１）鎮痛、（２）鎮静、（３）筋弛緩および（４）自律神経反射の遮断の４つが挙げられる。１剤でこれら全ての条件を満たすことは困難であるため、最近では、いくつかの麻酔薬を併用して麻酔薬全体の使用量を減らそうとする動きがあり、現在の臨床現場では、これらの条件を満たす数種の薬剤を併用して行うバランス麻酔の方法が主流となっている。
【０００７】
麻酔使用量を減量させる作用、すなわち麻酔補助作用を有する化合物としては、例えばベンゾジアゼピン系抗不安薬であるジアゼパムが挙げられる。
【０００８】
全身麻酔に用いられる吸入麻酔、静脈内麻酔でも（１）〜（４）は期待できるが、症状にあわせて鎮痛、鎮静、筋弛緩、自律神経反射の遮断を期待した薬剤が用いられる。例えば、ジアゼパムは鎮静を期待した麻酔補助剤となる。なお、硬膜外麻酔は意識を消失しないので全身麻酔ではないが、全身麻酔と併用されることもある。
【０００９】
【従来の技術】
一般式（Ｉ）
【００１０】
【化２】

【００１１】
で示される化合物またはその塩がβ受容体遮断作用を有することが知られている（例えば、特許文献１参照）。
【００１２】
また、同じく短時間型β受容体遮断薬である塩酸エスモロールについては、麻酔使用量を減量させることが知られている（例えば、非特許文献１および２参照）。
【００１３】
【特許文献１】
特開平３−７２４７５号公報
【非特許文献１】
Ｊａｙ Ｗ． Ｊｏｈａｎｓｅｎなど，「Ａｎｅｓｔｈｅｓｌｏｌｏｇｙ」，１９９７年，第８６巻，第２号，ｐ．３６４−３７１
【非特許文献２】
Ｊａｙ Ｗ． Ｊｏｈａｎｓｅｎなど，「Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ＆ Ａｎａｌｇｅｓｉａ」，２００１年，第９３巻，ｐ．１５２６−１５３１
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
バランス麻酔において麻酔深度を増強することで麻酔薬の使用量を減量し、かつ投与終了後速やかに覚醒し、症状を改善することができる薬剤が切望されていた。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、塩酸ランジオロールの役割を解明すべく麻酔薬との併用について検討を行った結果、本化合物が麻酔薬の使用量を減量することおよび麻酔薬との併用で麻酔作用を増強することを見出した。
【００１６】
すなわち、本発明は麻酔薬と塩酸ランジオロールを組み合わせてなる、
（１）麻酔薬の使用量を減量すること、
（２）麻酔薬の麻酔深度を増強することおよび／または
（３）麻酔からの覚醒時における症状を改善すること
を目的とする併用剤に関する。
【００１７】
また、本発明は塩酸ランジオロールを含有してなる
（１） 麻酔作用深度増強剤、
（２） 麻酔覚醒時の症状改善剤および／または
麻酔補助剤
に関する。とりわけ、短時間作用型麻酔作用深度増強剤、麻酔覚醒時の症状改善剤および／または麻酔補助剤に関する。
【００１８】
本発明において、麻酔補助剤とは、それ自身では麻酔作用を有しないものの、麻酔薬と併用することによって麻酔薬の作用を増強し、麻酔薬の使用量を減量する作用を有する薬剤をいう。
【００１９】
塩酸ランジオロールはβ_１受容体遮断作用を有し、その作用が短時間型であることから、麻酔からの覚醒時間が短く、患者にとって爽やかな目覚めを促すことができ、それにより覚醒時における症状を改善することができる。
【００２０】
実施例から明らかなように、塩酸ランジオロールは塩酸エスモロールと比較して、麻酔深度をより増強することから、麻酔薬の使用量を減量することができ、バランス麻酔療法において非常に有用である。
【００２１】
実施例１に示すイヌでの実験結果から、塩酸ランジオロールはヒトにおいても麻酔補助作用が期待できる。すなわち、吸入麻酔、静脈内麻酔下での麻酔剤の減量効果が期待できる。
【００２２】
また実施例２に示す結果から、塩酸ランジオロールは投与後のＢＩＳ値の回復が顕著であり、麻酔からの覚醒が爽やかであり、患者のＱＯＬ向上に有益である。
【００２３】
本発明において、塩酸ランジオロールと併用するにあたり好ましい麻酔薬としては、全身麻酔薬および局所麻酔薬が挙げられるが、特に全身麻酔薬が好ましい。
【００２４】
全身麻酔薬としては、吸入麻酔薬、静脈麻酔薬などが好適に用いられる。
【００２５】
吸入麻酔薬としては、亜酸化窒素（笑気）、ハロゲン化エーテル（イソフルレン、セボフルレン、エンフルレンなど）、ハロセンなどが挙げられる。
【００２６】
静脈麻酔薬としては、バルビツール系薬（バルビタール、フェノバルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、ヘキソバルビタール、チアミラールなど）、デクスメデトミディン、プロポフォール、ミダゾラム、塩酸ケタミン、ドロペリドール、合成鎮痛薬（クエン酸フェンタニルなど）などが挙げられる。
【００２７】
全身麻酔を導入するにあたって、患者の不安を取り除き、興奮を鎮め、副交感神経系を抑制して心機能および気道内分泌を防ぐなどの目的で用いられる麻酔前投薬および麻酔補助剤として、抗コリン薬、鎮静薬、鎮痛薬、筋弛緩薬などが挙げられる。
【００２８】
抗コリン薬としては、アトロピン、スコポラミンなどが挙げられる。
【００２９】
鎮静薬としては、短時間作用型バルビツール系薬（ペントバルビタール、セコバルビタールなど）やベンゾジアゼンピン系薬（トリアゾラム、ミダゾラム、ジアゼパム、フルニトラゼパムなど）や抗ヒスタミン剤（プロメタジン）や塩酸クロルプロマジンなどが挙げられる。
【００３０】
鎮痛薬としては、アヘンアルカロイド（塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸エチルモルヒネ、塩酸オキシコドンなど）、合成鎮痛薬（塩酸ペチジン、クエン酸フェンタニルなど）、麻薬拮抗性鎮痛薬（塩酸ブプレノルフィン、ペンダゾシン、酒石酸ブトルファノールなど）や抗ヒスタミン剤（プロメタジン）などが挙げられる。
【００３１】
筋弛緩薬としては、臭化ベクロニウム、塩酸スキサメトニウム、塩化ツボクラリン、臭化パンクロニウムなどが挙げられる。
【００３２】
【毒性】
塩酸ランジオロールは臨床適応に広く用いられる化合物であり、毒性は低く、医薬として使用するために十分に安全である。
【００３３】
【医薬品への適用】
本発明において使用される塩酸ランジオロールは、手術時の頻脈性不整脈（心房細動、心房粗動、洞性頻脈）に対する緊急処置に用いられるが、本化合物は半減期が短く、短時間作用型の麻酔補助剤として有用である。半減期が短いことによる利点としては、調節性に優れることから、患者の急激な状態の変化に応じて麻酔深度を速やかに制御できること、短時間の施術において麻酔からの覚醒時間が短いこと、それにより麻酔からの覚醒が爽快であることなどが挙げられる。
【００３４】
本化合物は短時間作用型β_１受容体遮断作用を有するため、術中または術後の不整脈の治療に使用されている。
【００３５】
本発明に用いられる塩酸ランジオロールを上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、非経口投与される。
【００３６】
本発明化合物を投与する際には、非経口投与のための注射剤などとして用いられる。
【００３７】
非経口投与のための注射剤としては、溶液および用時溶剤に溶解して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、一つまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、エタノールのようなアルコール類など、およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）など）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などを含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【００３８】
臨床現場での投与形態としては、術中の頻脈治療においては、塩酸ランジオロールとして０．１２５ｍｇ／ｋｇ／分の速度で１分間静脈内持続投与したあと、０．０４ｍｇ／ｋｇ／分の速度で静脈内持続投与するのが好ましい。投与中は心拍数、血圧を測定し、０．０１〜０．０４ｍｇ／ｋｇ／分の用量で適宜調節するのが好ましい。
【００３９】
【実施例】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４０】
本実施例に用いられる塩酸ランジオロールおよび以下の式
【００４１】
【化３】

【００４２】
で示される塩酸エスモロール（メチル ３−［４−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニル］プロピオン酸・塩酸塩）は、公知の方法に従って製造した。
実施例１
ＧＯＩ麻酔下イヌにおけるＢＩＳ（Ｂｉｓｐｅｃｔｒａｌ Ｉｎｄｅｘ）値におよぼす塩酸ランジオロールおよび塩酸エスモロールの効果
（方法）
麻酔剤イソフルランは、０．８〜１．２％の濃度を、実験動物用麻酔器（シナノ製作所、ＳＮ−４８７）のイソフルラン気化器により使用濃度に設定の上、気化させ、イヌ（雄性ビーグル、体重１０．０ｋｇ）に装着した人工呼吸器により、笑気：酸素の流量３：１、換気量約２０ｍｌ／ｋｇ、呼吸回数約１５回／分でＧＯＩ麻酔として吸入させた。
【００４３】
塩酸ランジオロールおよび塩酸エスモロールは静脈内持続投与とし、右橈側皮静脈に留置した翼付静注針を通してシリンジポンプを用いて投与した。なお、対照群は、塩酸ランジオロールおよび塩酸エスモロールと同様に投与した。
【００４４】
塩酸ランジオロールは、０．００５、０．０５ｍｇ／ｋｇおよび０．５ｍｇ／ｋｇの用量を０．０２５ｍｌ／ｋｇの容量で１分間かけて静脈内投与した。その後、それぞれ０．００１、０．０１ｍｇ／ｋｇ／分および０．１ｍｇ／ｋｇ／分の用量を０．００５ｍｌ／ｋｇ／分の容量で２９分間静脈内持続投与した。
【００４５】
塩酸エスモロールは、０．００５、０．０５ｍｇ／２５μｌ／ｋｇの量を１分間かけて静脈内投与した。その後、それぞれ０．００１、０．０１ｍｇ／ｋｇ／分および１ｍｇ／ｋｇ／分の用量を５μＬ／ｋｇ／分の容量で２９分間静脈内持続投与した。
【００４６】
結果を図１および図２に示す。
（考察）
ＢＩＳ値は、臨床において麻酔深度の指標とされ、脳波より算出される。ＢＩＳ値は０〜１００の値を示し、１００が覚醒状態、７０前後が鎮静状態、４０〜６０が最適な麻酔状態とされ、一般に、４０〜６０が術中での最適な麻酔深度とされている。
【００４７】
本実験においては、塩酸ランジオロールを用いた場合、０．００１、０．０１、０．１ｍｇ／ｋｇ／分のいずれの投与量においてもＢＩＳ値が４０〜６０と、術中での最適麻酔深度を呈することが見出された。一方、塩酸エスモロールにおいては、０．０１、１ｍｇ／ｋｇ／分の投与量では最適麻酔深度を呈するが、０．００１ｍｇ／ｋｇ／分の投与量においてはｖｅｈｉｃｌｅ群との有意な差が見出せなかった。従って、塩酸ランジオロールが低用量で麻酔補助作用を示すことから、麻酔の深度を深める作用としては優位であることは明らかである。
実施例２
ＧＯＩ麻酔下イヌにおけるＢＩＳ値に及ぼす塩酸ランジオロールの効果
（方法）
ＧＯＩ麻酔は、イソフルラン濃度０．９〜１．０％、笑気：酸素＝３：１の流量、換気量２０．３〜２２．１ｍｌ／ｋｇ、呼吸回数１５回／分で維持した。
【００４８】
イヌ（雄性ビーグル、体重１１．６〜１４．１ｋｇ）に、塩酸ランジオロール高用量投与群は５０μｇ／ｋｇの用量で１分間静脈投与後、１０μｇ／ｋｇ／分の用量で２９分間静脈内持続投与した。塩酸ランジオロール低用量投与群は５μｇ／ｋｇ／分の用量で１分間静脈内投与後、１μｇ／ｋｇ／分の用量で２９分間静脈内持続投与した。塩酸ランジオロール投与開始時を０分とし、投与開始１５分前から０分を投与前、投与開始１５分後から３０分後を投与中、投与終了３０分後から４５分後を投与後とし、この時間内で２〜８分の間隔で３または４時点測定した測定値の平均値をそれぞれ投与前、投与中、および投与後におけるＢＩＳ値とした。結果は平均値±標準偏差で示した（図３）。投与前と投与中、投与前と投与後についてＷｉｌｃｏｘｏｎ符号付順位検定を行った。塩酸ランジオロール高用量投与中のＢＩＳ値は投与前と比較して統計学的に有意に低値であった。塩酸ランジオロールの１、１０μｇ／ｋｇ／分投与終了の３０分後のＢＩＳ値はほぼ投与前値にまで回復し、その作用は速やかに回復することも明らかである。
（考察）
塩酸ランジオロールの投与の場合、速やかにＢＩＳ値が回復することから、術中の患者の麻酔深度は正常に戻り、爽やかな目覚めを促すことができる。また、ヒトでは塩酸エスモロールよりも血中半減期が短い（塩酸ランジオロールが４分、塩酸エスモロールは９分）ことより、その優位性は明らかである。
【００４９】
【製剤例】
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中５０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
・塩酸ランジオロール ・・・５．０ｇ
・Ｄ−マンニトール ・・・５．０ｇ
・水酸化ナトリウム ・・・適量
・蒸留水 ・・・適量（全量６０ｍｌ）
調製時の目標ｐＨは５．８から６．２
【図面の簡単な説明】
【図１】塩酸ランジオロールによるＢＩＳ値の変化を表わすグラフである。括弧内の数は、実験に供した例数を表わす。
【図２】塩酸エスモロールによるＢＩＳ値の変化を表わすグラフである。括弧内の数は、実験に供した例数を表わす。
【図３】塩酸ランジオロールによるＢＩＳ値の変化（回復）を表わすグラフである。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a medicine comprising a combination of an anesthetic and landiolol hydrochloride. More particularly, it relates to combination agent comprising a combination of hydrochloric acid Landiolol a anesthetic and a short-acting beta ₁ receptor blocker.
[0002]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The following formula:
Embedded image

[0004]
(-)-[(S) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl] methyl-3- [4-[(S) -2-hydroxy-3- (2-morpholino) carbonylamino) ethyl amino] propoxy] phenylpropionic acid monohydrochloride (CAS registry number:. 144481-98-1; hereinafter referred landiolol hydrochloride) as a short-acting beta ₁ receptor blocker, frequent at surgery It is used for emergency treatment of pulse arrhythmias (atrial fibrillation, atrial flutter, sinus tachycardia), and clinical trials are being conducted for supraventricular tachyarrhythmias after surgery.
[0005]
There are two types of anesthesia: general anesthesia and local anesthesia. These differ depending on the presence or absence of consciousness, the range of anesthesia (whether general or local), and the presence or absence of muscle relaxation. different. Methods of general anesthesia include methods of inhaling anesthetic from the lungs and methods of injecting anesthetic from the vein, and methods of local anesthesia include methods of intraspinal, epidural, muscle, and rectal anesthesia .
[0006]
The prerequisites for general anesthesia include four conditions: (1) analgesia, (2) sedation, (3) muscle relaxation, and (4) blocking the autonomic reflex. Since it is difficult to satisfy all of these conditions with one agent, recently, there has been a movement to reduce the total amount of anesthetic used by using several anesthetics in combination. The method of balanced anesthesia performed by using several kinds of drugs satisfying the above conditions is predominant.
[0007]
As a compound having an action to reduce the amount of anesthesia used, that is, an anesthesia assisting action, for example, diazepam which is a benzodiazepine-based anxiolytic drug can be mentioned.
[0008]
Although inhalation anesthesia and intravenous anesthesia used for general anesthesia can be expected from (1) to (4), drugs that are expected to provide analgesia, sedation, muscle relaxation, and blocking autonomic reflex according to the symptoms are used. For example, diazepam may be an anesthetic adjuvant in hopes of sedation. In addition, epidural anesthesia is not general anesthesia because it does not lose consciousness, but it may be used together with general anesthesia.
[0009]
[Prior art]
General formula (I)
[0010]
Embedded image

[0011]
It is known that the compound represented by or a salt thereof has a β-receptor blocking action (for example, see Patent Document 1).
[0012]
Esmolol hydrochloride, which is also a short-acting β-receptor blocker, is known to reduce the amount of anesthesia used (for example, see Non-Patent Documents 1 and 2).
[0013]
[Patent Document 1]
JP-A-3-72475 [Non-Patent Document 1]
Jay W. Johansen et al., "Anesshesology", 1997, Vol. 86, No. 2, p. 364-371
[Non-patent document 2]
Jay W. Johansen et al., "Anesthesia &Analgesia", 2001, Vol. 93, p. 1526-1531
[0014]
[Problems to be solved by the invention]
There has been a long-felt need for a drug capable of reducing the amount of anesthetic used in balanced anesthesia by increasing the depth of anesthesia, awakening immediately after administration and improving symptoms.
[0015]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have studied the use of landiolol hydrochloride in combination with an anesthetic in order to elucidate the role thereof. As a result, the present compound reduces the amount of anesthetic used and enhances the anesthetic effect in combination with an anesthetic. I found that.
[0016]
That is, the present invention combines an anesthetic and landiolol hydrochloride,
(1) reducing the amount of anesthetic used;
The present invention relates to a combination drug for the purpose of (2) enhancing the depth of anesthesia of an anesthetic and / or (3) improving symptoms at the time of awakening from anesthesia.
[0017]
The present invention also comprises landiolol hydrochloride (1) an anesthetic depth of action enhancer,
(2) The present invention relates to a symptom ameliorating agent and / or an anesthetic aid at the time of anesthesia awakening. In particular, the present invention relates to a short-acting anesthetic depth-of-effect enhancer, a symptom improving agent at the time of anesthesia awakening, and / or an anesthetic aid.
[0018]
In the present invention, the auxiliary anesthetic agent refers to a drug which does not have an anesthetic effect by itself, but has an effect of enhancing the effect of an anesthetic by using it in combination with an anesthetic and reducing the amount of the anesthetic used.
[0019]
Landiolol hydrochloride has a β ₁ receptor blocking action, and its action is short-lived, so that the wake-up time from anesthesia is short, and the patient can be encouraged to wake up freshly, thereby reducing the symptoms at the time of wake-up. Can be improved.
[0020]
As is clear from the examples, landiolol hydrochloride enhances the depth of anesthesia more than esmolol hydrochloride, so that the amount of anesthetic used can be reduced, which is very useful in balanced anesthesia therapy.
[0021]
From the experimental results in dogs shown in Example 1, landiolol hydrochloride can be expected to have an anesthesia assisting action even in humans. That is, the effect of reducing the amount of anesthetic under inhalation anesthesia and intravenous anesthesia can be expected.
[0022]
In addition, from the results shown in Example 2, landiolol hydrochloride has a remarkable recovery of the BIS value after administration, is awake from anesthesia, and is useful for improving the QOL of patients.
[0023]
In the present invention, preferred anesthetics used in combination with landiolol hydrochloride include general anesthetics and local anesthetics, and particularly preferred are general anesthetics.
[0024]
As the general anesthetic, an inhalation anesthetic, an intravenous anesthetic and the like are preferably used.
[0025]
Examples of the inhalation anesthetic include nitrous oxide (laughter), halogenated ethers (such as isoflurane, sevoflurane, and enflurene), and halothane.
[0026]
Intravenous anesthetics include barbiturates (barbital, phenobarbital, amobarbital, pentobarbital, sodium thiopental, hexobarbital, thiamylal, etc.), dexmedetomidine, propofol, midazolam, ketamine hydrochloride, dropamine, synthetic analgesics (Such as fentanyl citrate).
[0027]
In the introduction of general anesthesia, anticholinergic drugs, as anesthetic premedication and anesthetic adjuvants used for the purpose of eliminating anxiety of patients, calming excitement, suppressing the parasympathetic nervous system and preventing cardiac function and airway endocrine secretion, Sedatives, analgesics, muscle relaxants and the like.
[0028]
Anticholinergics include atropine, scopolamine and the like.
[0029]
Sedatives include short-acting barbiturates (such as pentobarbital and secobarbital), benzodiazepines (such as triazolam, midazolam, diazepam, and flunitrazepam), antihistamines (promethazine), and chlorpromazine hydrochloride. .
[0030]
As analgesics, opiate alkaloids (morphine hydrochloride, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, ethyl morphine hydrochloride, oxycodone hydrochloride, etc.), synthetic analgesics (petidine hydrochloride, fentanyl citrate, etc.), narcotic antagonist analgesics (buprenorphine hydrochloride, Pendazosin, butorphanol tartrate) and antihistamines (promethazine).
[0031]
Muscle relaxants include vecuronium bromide, suxamethonium hydrochloride, tubocurarine chloride, pancuronium bromide and the like.
[0032]
【toxicity】
Landiolol hydrochloride is a compound widely used in clinical applications, has low toxicity, and is sufficiently safe for use as a medicament.
[0033]
[Application to pharmaceutical products]
Landiolol hydrochloride used in the present invention is used for emergency treatment of tachyarrhythmia (atrial fibrillation, atrial flutter, sinus tachycardia) during surgery, but the compound has a short half-life and a short-acting action. It is useful as a type of anesthetic adjuvant. The advantages of the short half-life are that, because of its excellent adjustability, the depth of anesthesia can be quickly controlled in response to a sudden change in the patient's state, and the time required for awakening from anesthesia in a short treatment is short. And that awakening from anesthesia is refreshing.
[0034]
Since with the present compounds short-acting beta ₁ receptor blocking action, have been used for the treatment of intraoperative or postoperative arrhythmias.
[0035]
In order to use the landiolol hydrochloride used in the present invention for the above purpose, it is usually administered systemically or locally parenterally.
[0036]
When the compound of the present invention is administered, it is used as an injection for parenteral administration.
[0037]
Injections for parenteral administration include solutions and solid injections that are dissolved in a solvent before use. Injectables are used by dissolving one or more active substances in a solvent. As the solvent, for example, distilled water for injection, physiological saline, alcohols such as ethanol, and the like, and a combination thereof are used. Further, this injection may contain a stabilizer, a solubilizer (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. . These are prepared by sterilization or aseptic operation in the final step. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be manufactured and dissolved in aseptic or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
[0038]
As a dosage form at the clinical site, in intraoperative tachycardia treatment, landiolol hydrochloride is intravenously administered at a rate of 0.125 mg / kg / min for 1 minute and then intravenously at a rate of 0.04 mg / kg / min. It is preferably administered continuously. During administration, the heart rate and blood pressure are measured, and it is preferable to adjust appropriately at a dose of 0.01 to 0.04 mg / kg / min.
[0039]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
[0040]
Landiolol hydrochloride used in this example and the following formula:
Embedded image

[0042]
Esmolol hydrochloride (methyl 3- [4- [2-hydroxy-3- (isopropylamino) propoxy] phenyl] propionic acid.hydrochloride) represented by is produced according to a known method.
Example 1
Effect of Landiolol Hydrochloride and Esmolol Hydrochloride on BIS (Bispectral Index) Value in Dogs Under GOI Anesthesia (Method)
The anesthetic agent isoflurane was vaporized at a concentration of 0.8 to 1.2% to a working concentration using an isoflurane vaporizer of a laboratory animal anesthesia machine (Shinano Seisakusho, SN-487), and a dog (male beagle, The inhaler was inhaled as GOI anesthesia with a laughter: oxygen flow rate of 3: 1, a ventilation volume of about 20 ml / kg, and a respiratory frequency of about 15 times / minute by a ventilator attached to the subject (body weight: 10.0 kg).
[0043]
Landiolol hydrochloride and esmolol hydrochloride were continuously administered intravenously, and administered using a syringe pump through a winged intravenous needle placed in the right cephalic vein. The control group was administered similarly to landiolol hydrochloride and esmolol hydrochloride.
[0044]
Landiolol hydrochloride was administered intravenously at a dose of 0.005, 0.05 mg / kg and 0.5 mg / kg in a volume of 0.025 ml / kg for 1 minute. Thereafter, doses of 0.001, 0.01 mg / kg / min and 0.1 mg / kg / min were continuously administered intravenously at a volume of 0.005 ml / kg / min for 29 minutes.
[0045]
Esmolol hydrochloride was intravenously administered at a dose of 0.005, 0.05 mg / 25 μl / kg over 1 minute. Thereafter, doses of 0.001, 0.01 mg / kg / min and 1 mg / kg / min, respectively, were continuously administered intravenously in a volume of 5 μL / kg / min for 29 minutes.
[0046]
The results are shown in FIG. 1 and FIG.
(Discussion)
The BIS value is used as an index of the depth of anesthesia in clinical practice, and is calculated from brain waves. The BIS value indicates a value of 0 to 100, 100 is awake state, 70 is a sedation state, 40 to 60 is an optimal anesthesia state, and generally 40 to 60 is an optimal anesthesia depth during operation. .
[0047]
In this experiment, when landiolol hydrochloride was used, the BIS value was 40 to 60 at any dose of 0.001, 0.01, and 0.1 mg / kg / min, indicating an optimal intraoperative anesthetic depth. Was found. On the other hand, in the case of esmolol hydrochloride, the dose of 0.01 and 1 mg / kg / min exhibited the optimal depth of anesthesia, but the dose of 0.001 mg / kg / min did not show a significant difference from the vehicle group. . Therefore, since landiolol hydrochloride exhibits an anesthesia assisting action at a low dose, it is clear that it is superior as an action for increasing the depth of anesthesia.
Example 2
Effect of Landiolol Hydrochloride on BIS Value in Dogs Under GOI Anesthesia (Method)
The GOI anesthesia was maintained at an isoflurane concentration of 0.9 to 1.0%, a laughter: oxygen = 3: 1 flow rate, a ventilation volume of 20.3 to 22.1 ml / kg, and a respiratory rate of 15 times / min.
[0048]
In the dog (male beagle, body weight 11.6 to 14.1 kg), the high-dose landiolol hydrochloride group was intravenously administered at a dose of 50 μg / kg for 1 minute, and then continuously administered intravenously at a dose of 10 μg / kg / min for 29 minutes. . The low-dose landiolol hydrochloride administration group was intravenously administered at a dose of 5 μg / kg / min for 1 minute and then continuously administered intravenously at a dose of 1 μg / kg / min for 29 minutes. Landiolol hydrochloride administration was started at 0 minutes, 15 minutes before administration, 0 minutes before administration, 15 minutes after administration, 30 minutes after administration, and 30 minutes after administration, 45 minutes after administration. The BIS values before, during, and after administration were the average values of the measured values measured at 3 or 4 time points at intervals of 2 to 8 minutes within the time. The results were shown as the mean ± standard deviation (FIG. 3). Wilcoxon signed rank tests were performed before and during, before and after administration. The BIS value during the high dose administration of landiolol hydrochloride was statistically significantly lower than before administration. It is also clear that the BIS value 30 minutes after the end of the administration of landiolol hydrochloride at 1, 10 μg / kg / min almost reaches the pre-administration value, and that the effect is rapidly restored.
(Discussion)
In the case of the administration of landiolol hydrochloride, since the BIS value is quickly restored, the depth of anesthesia of the patient during the operation returns to normal, and a refreshing awakening can be promoted. In addition, the superiority is apparent in humans since the half-life in blood is shorter than that of esmolol hydrochloride (landiolol hydrochloride is 4 minutes and esmolol hydrochloride is 9 minutes).
[0049]
[Formulation example]
Formulation Example 1
After mixing the following components by a conventional method, the solution was sterilized by a conventional method, filled into ampoules of 5 ml each, and freeze-dried by a conventional method to obtain 100 ampoules containing 50 mg of the active ingredient in one ampule. .
・ Landiolol hydrochloride ・ ・ ・ 5.0g
・ D-mannitol 5.0g
・ Sodium hydroxide ・ ・ ・ appropriate amount ・ Distilled water ・ ・ ・ appropriate amount (total amount 60ml)
Target pH during preparation is 5.8 to 6.2
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing a change in BIS value by landiolol hydrochloride. The number in parentheses indicates the number of cases subjected to the experiment.
FIG. 2 is a graph showing a change in a BIS value by esmolol hydrochloride. The number in parentheses indicates the number of cases subjected to the experiment.
FIG. 3 is a graph showing a change (recovery) of a BIS value by landiolol hydrochloride.

Claims (36)

A combination drug comprising a combination of an anesthetic and landiolol hydrochloride. The combination according to claim 1, wherein the anesthetic is a general anesthetic. The combination according to claim 1, for reducing the amount of an anesthetic used. The agent according to claim 3, wherein the anesthetic is an inhalation anesthetic. The agent according to claim 4, wherein the inhalation anesthetic is a halogenated ether. The agent according to claim 4, wherein the inhalation anesthetic is laughing. The agent according to claim 3, wherein the anesthetic is an intravenous anesthetic. The agent according to claim 7, wherein the intravenous anesthetic is a barbiturate. The agent according to claim 7, wherein the intravenous anesthetic is propofol. The agent according to claim 7, wherein the intravenous anesthetic is ketamine hydrochloride. The combination according to claim 1, for enhancing the depth of anesthesia of an anesthetic. The agent according to claim 11, wherein the anesthetic is an inhalation anesthetic. 13. The agent according to claim 12, wherein the inhalation anesthetic is a halogenated ether. 13. The agent according to claim 12, wherein the inhalation anesthetic is laughing. The agent according to claim 11, wherein the anesthetic is an intravenous anesthetic. The agent according to claim 15, wherein the intravenous anesthetic is a barbiturate. The agent according to claim 15, wherein the intravenous anesthetic is propofol. The agent according to claim 15, wherein the intravenous anesthetic is ketamine hydrochloride. The concomitant drug according to claim 1, which is used for improving symptoms at the time of waking from an anesthetic. The agent according to claim 19, wherein the anesthetic is an inhalation anesthetic. 21. The agent according to claim 20, wherein the inhalation anesthetic is a halogenated ether. 21. The agent according to claim 20, wherein the inhalation anesthetic is laughing. The agent according to claim 19, wherein the anesthetic is an intravenous anesthetic. 24. The agent according to claim 23, wherein the intravenous anesthetic is a barbiturate. The agent according to claim 23, wherein the intravenous anesthetic is propofol. The agent according to claim 23, wherein the intravenous anesthetic is ketamine hydrochloride. An anesthetic depth of action enhancer containing landiolol hydrochloride. An agent for improving symptoms at the time of awakening of anesthesia, comprising landiolol hydrochloride. An anesthetic aid containing landiolol hydrochloride. 30. The agent according to claims 27 to 29, wherein the action is short-acting. A method for enhancing the depth of anesthetic action, which comprises administering an effective amount of an anesthetic and landiolol hydrochloride to a mammal. A method for improving symptoms at the time of awakening of anesthesia, which comprises administering an effective amount of an anesthetic and landiolol hydrochloride to a mammal. A method for assisting anesthesia, comprising administering an effective amount of landiolol hydrochloride to a mammal. Use of landiolol hydrochloride for the production of an anesthetic depth-of-effect enhancer used in combination with an anesthetic. Use of landiolol hydrochloride for the manufacture of a ameliorating agent for awakening of anesthesia used in combination with an anesthetic. Use of landiolol hydrochloride for the production of anesthesia adjuvants.

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