【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、免疫能が低下した生体にＢＣＧワクチンを接種することにより、該生体において細胞性免疫を賦活化させる方法に関する。本発明の方法は、高齢者において肺炎の発生を予防するのに有用である。
【０００２】
【従来の技術】
近年の高齢化社会の到来と共に、寝たきり高齢者の数は増加しており、そのために、合併症として起こる難治性、再発性肺炎が大きな問題となっている。これまでの検討により、寝たきり高齢者では細胞性免疫能が低下しており、これが重症肺炎の引き金となっている事が明らかにされてきた（Ｎａｋａｙａｍａ Ｋ． ｅｔ ａｌ．， “Ｔｕｂｅｒｃｕｌｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ｉｎ ｉｍｍｏｂｉｌｅ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ”Ｔｈｏｒａｘ， ２０００； ５５： ８６７−８６９：非特許文献１）。肺炎の発症に対しては、抗生物質による治療などが広範に行われており一定の成果が上がっている。しかし、抗生物質による治療も対症療法であり、寝たきり高齢者の免疫能を根本的に高める方法というものは存在していなかった。
【０００３】
【非特許文献１】
Ｎａｋａｙａｍａ Ｋ． ｅｔ ａｌ．， “Ｔｕｂｅｒｃｕｌｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ｉｎ ｉｍｍｏｂｉｌｅ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ”， Ｔｈｏｒａｘ， ２０００； ５５： ８６７−８６９
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明の課題は、免疫能が低下した寝たきり高齢者において、その免疫能を高めることにより、肺炎の発症を予防することができる新たな方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
従来、乳児期、小学校１年生、中学校１年生でツベルクリン検査が行われている。そして、ツベルクリン反応の陰性者を対象として、結核の予防薬としてＢＣＧワクチンの接種が行われている。本発明者はこのＢＣＧワクチンに注目し、該ＢＣＧワクチンを接種することにより、免疫能が低下した寝たきり高齢者において、免疫能を賦活化することができるのではないかと考えた。そのように考えて鋭意検討を行ったところ、ＢＣＧワクチンを接種することにより高齢者の細胞性免疫が増強され、高齢者肺炎の発生を予防できることが見出された。そこで本発明は、免疫能が低下した高齢者にＢＣＧワクチンを接種することにより、細胞性免疫を高めて、高齢者肺炎の発生を予防する方法を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
下記の実施例において示すように、ＢＣＧワクチンの接種が、寝たきり老人における肺炎の発症を予防する効果を検討した。高齢者介護施設に入所中の高齢者を対象として、ツベルクリン検査を施行した。その結果により、ツベルクリン反応陽性（ＰＴ）群と陰性群に分け、更に陰性群を無作為にＢＣＧ接種群と非接種（ＮＴ）群に振り分けをした。ＢＣＧを接種して４週間後に再びツベルクリン検査を施行し、陽転者をＣＴ群とした。その結果、ＣＴ群においては、ＮＴ群と比して、肺炎の発症率が有意に抑制されることが観察された。この結果より、ＢＣＧ接種は細胞性免疫の低下した寝たきり高齢者において、肺炎発症の予防効果を有することが明らかにされた。
【０００７】
よって本発明の方法は、高齢者の生命予後に深く関与している肺炎を予防する新たな方法を提供するものであって、高齢者の健康管理に大いに役立つものと考えられる。本発明の方法が普及すれば、高齢者の結核の予防のみならず、通常の肺炎発症も予防され、入院率の低下および生命予後の改善も得られ、ひいては、老人医療費の増加を抑制することにも貢献するものと考えられる。
【０００８】
本発明において「免疫能が低下した」とは、免疫能を完全に失った訳ではないが、正常の状態と比較して明らかに免疫能が低下していることを意味する。よって本発明は、例えば免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染することにより、免疫機能の大部分が破壊されたような状態を改善することを意図している訳ではない。免疫能の低下が認められる寝たきりの状態の高齢者において、本発明の方法は特に有効である。しかし、本発明の対象はそれのみに限定されるものではない。また本発明において「高齢者」とは好ましくは６５歳以上を、より好ましくは７０歳以上を意味する。しかし、本発明は高齢者以外の肺炎の予防にも有効であると考えられ、その範囲の年齢に限定されるものではない。
【０００９】
また、本発明において「細胞性免疫」とは、本技術分野における通常の意味に解されるものであって、細胞性免疫は体液性免疫と共に生体の免疫系を担っているシステムである。細胞性免疫の反応は主としてＴリンパ球（Ｔ細胞）によって伝達され、その効果の発現において、ＣＤ４陽性細胞から放出されるリンホカインによって起こる細胞・組織の反応と、ＣＤ８陽性細胞による細胞障害が主要な役割を果たす。よって、ＣＤ４陽性細胞やＣＤ８陽性細胞の数は、細胞性免疫の指標となる。なお下記の実施例において述べるように、ＢＣＧワクチンの接種によって、ＣＤ４陽性細胞の数が実際に増加していた。
【００１０】
また、本発明において使用されるＢＣＧワクチンとして、結核の発症を防ぐ目的で通常に使用されているものを使用することができる。即ち、例えばＢＣＧのＴｏｋｙｏ−１７２株などの無毒化された結核菌の菌株を凍結乾燥して製品化されたワクチンなどを、本発明の目的で使用することが可能である。また、ＢＣＧワクチンを接種する回数も特に制限されるものではない。なお、一回のＢＣＧワクチン接種により、目的とする効果を十分に得ることが可能であるが、複数回の接種を行うことも当然に可能である。
なお、下記の実施例により本発明を更に詳しく解説するが、本発明の範囲を何ら制限するものではない。
【００１１】
【実施例】
ツベルクリン反応が陰性でワクチン接種を受けていない高齢者、ＢＣＧワクチン接種により陽性に転換した高齢者、及びツベルクリン反応が当初から陽性の高齢者を被験者として、肺炎の発生率を評価した。なお、活性状態の悪性疾患を有する患者、血液透析患者、コルチコステロイドによる治療を受けている患者、ＨＩＶ感染などの免疫不全を有する高齢者は、被験者から除外した。全ての被験者は過去においてツベルクリン反応が陽性であったが、この調査の間に結核に罹患するということはなかった。被験者は毎年インフルエンザワクチンの接種を受けていたが、肺炎球菌の予防接種を受けている者はいなかった。
【００１２】
この調査を行う前に、全ての被験者について、胸部Ｘ線検査とツベルクリン皮膚試験を行った。１９９９年４月に１６４人の患者を登録し、全ての患者について２年間の追跡調査を行った。肺炎の診断は、この調査に関与していない二人の放射線医師によって行われた。
【００１３】
追跡調査の間に９人の被験者は肺炎以外の理由によって死亡したため、解析から除外した。残った１５５人の被験者の中で、６７人はツベルクリン反応が陽性であった（ＰＴ群）。他の８８人の被験者をＢＣＧ接種群と非接種群（ＮＴ群）とに分けた。ワクチンを接種して４週間後、ＢＣＧ接種を受けた４４人の中の４１人（９３％）が、ツベルクリン反応が陰性から陽性に転換した。なおこの陽転者をＣＴ群とした。
【００１４】
追跡調査において、ＮＴ群では４４名中１９名（４２％）に、ＣＴ群では４１名中６名（１５％）に、ＰＴ群では６７名中９名（１３％）に新たな肺炎の発症が確認され、ＣＴ群ではＮＴ群に比して肺炎の発症率が有意（ｐ＝０．０３）に抑制された。コックスの回帰モデルにおいて、ワクチンを接種してツベルクリン反応が陽転した群に対する、非接種群における肺炎に罹患する危険率は３．２２であった（９５％ＣＩ １．０３−９．９６）。ツベルクリン反応が陽転した群とツベルクリン陽性群において、肺炎に罹患する危険性に差はなかった。
【００１５】
図１に、肺炎を発症していない被験者の割合の経時変化を示す。図１において、●はＮＴ群、○はＣＴ群、□はＰＴ群を示す。なお、ＰＴ群については、ＮＴ群との比較において有意差は認められなかった（ｐ＝０．７）。図１において、＋のマークは有意差があることを、＊のマークは有意差がないことを示す。
【００１６】
更に、ＢＣＧの免疫賦活化効果を評価するために、末梢血中のＣＤ４陽性リンパ球数を測定した。ＢＣＧ接種の前後において比較を行ったところ、ＢＣＧの接種前においてＣＤ４陽性リンパ球数は平均５２６個／μｌ であったが、接種後においては平均６０４個／μｌに増加していた。またＣＤ４陽性リンパ球のうち、細胞性免疫の指標であるＴｈ１リンパ球数についても、ＢＣＧの接種前においては平均１４４個／μｌ であったが、接種後においては平均１８０個／μｌに増加していた。これらのデータは、ＢＣＧの接種により細胞性免疫を担う細胞数が増加し、免疫が賦活化されていることを示している。
【００１７】
【発明の効果】
本発明により、免疫能が低下した生体にＢＣＧワクチンを接種することにより、該生体において細胞性免疫を賦活化させる方法が提供された。本発明の方法は、高齢者において肺炎の発生を予防するのに有用であり、高齢者の健康管理に役立つものであると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、肺炎を発症していない被験者の割合の経時変化を示すグラフである。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for activating cell-mediated immunity in a living body having reduced immunity by inoculating the living body with a reduced immunity with a BCG vaccine. The method of the present invention is useful for preventing the occurrence of pneumonia in the elderly.
[0002]
[Prior art]
With the advent of the aging society in recent years, the number of bedridden elderly people has increased, and as a result, intractable and recurrent pneumonia occurring as a complication has become a major problem. Previous studies have shown that cell-mediated immunity is impaired in bedridden elderly people, which triggers severe pneumonia (Nakayama K. et al., “Tuberculin responses and risk of risk”. pneumonia in immobileelderly patents "Thorax, 2000; 55: 867-869: Non-Patent Document 1). For the development of pneumonia, treatment with antibiotics and the like has been widely performed, and certain results have been achieved. However, treatment with antibiotics is also a symptomatic treatment, and there is no method to fundamentally enhance the immune ability of bedridden elderly people.
[0003]
[Non-patent document 1]
Nakayama K. et al. et al. 55: 867-869, "Tuberculin responses and risk of pneumonia in immobileelderly patents", Thorax, 2000;
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, an object of the present invention is to provide a new method capable of preventing the onset of pneumonia by improving the immune ability of a bedridden elderly with reduced immune ability.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
Conventionally, tuberculin tests have been performed in infants, first graders in elementary schools, and first graders in junior high schools. In addition, BCG vaccination has been performed as a preventive drug against tuberculosis for individuals with a negative tuberculin reaction. The present inventor paid attention to this BCG vaccine, and thought that inoculation of the BCG vaccine could activate immune ability in bedridden elderly people with reduced immune ability. As a result of intensive studies based on such considerations, it was found that vaccination with the BCG vaccine enhanced the cellular immunity of the elderly and prevented the development of pneumonia in the elderly. Accordingly, the present invention provides a method for preventing the occurrence of pneumonia in the elderly by increasing cell-mediated immunity by inoculating the BCG vaccine to the elderly with reduced immunity.
[0006]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
As shown in the Examples below, the effect of inoculation of the BCG vaccine on the onset of pneumonia in bedridden elderly persons was examined. A tuberculin test was performed on elderly patients who were in nursing homes. Based on the results, the tuberculin reaction positive (PT) group and the negative group were divided, and the negative group was randomly divided into a BCG inoculated group and a non-inoculated (NT) group. Four weeks after the inoculation of BCG, tuberculin test was performed again, and the succulents were assigned to the CT group. As a result, it was observed that the incidence of pneumonia was significantly suppressed in the CT group as compared with the NT group. From these results, it was revealed that BCG inoculation has a preventive effect on the development of pneumonia in bedridden elderly people with reduced cellular immunity.
[0007]
Therefore, the method of the present invention provides a new method for preventing pneumonia, which is deeply involved in the prognosis of the life of the elderly, and is considered to be greatly useful for the health management of the elderly. If the method of the present invention spreads, not only prevention of tuberculosis in the elderly, but also prevention of the development of normal pneumonia, a reduction in hospitalization rate and improvement in life prognosis can be obtained, and thus, an increase in medical expenses for the elderly can be suppressed. It is thought to contribute to this.
[0008]
In the present invention, “reduced immunity” does not mean that immunity is completely lost, but means that immunity is clearly reduced as compared with a normal state. Thus, the invention is not intended to ameliorate a condition in which the majority of immune function has been destroyed, for example, by infection with the immunodeficiency virus (HIV). The method of the present invention is particularly effective for elderly people who are bedridden and have a reduced immune capacity. However, the subject of the present invention is not limited thereto. In the present invention, the term "elderly person" means preferably 65 years or older, and more preferably 70 years or older. However, it is considered that the present invention is also effective for prevention of pneumonia in non-elderly people, and the present invention is not limited to the age in that range.
[0009]
In the present invention, “cellular immunity” is to be understood in the ordinary sense in the technical field, and cellular immunity is a system that plays a role in the immune system of a living body together with humoral immunity. The response of cell-mediated immunity is mainly transmitted by T lymphocytes (T cells), and in the expression of its effects, cell-tissue reactions caused by lymphokines released from CD4-positive cells and cytotoxicity by CD8-positive cells are major. Play a role. Therefore, the number of CD4-positive cells and CD8-positive cells is an indicator of cellular immunity. As described in the examples below, the number of CD4-positive cells was actually increased by the inoculation of the BCG vaccine.
[0010]
In addition, as the BCG vaccine used in the present invention, those commonly used for preventing tuberculosis from developing can be used. That is, for example, a vaccine produced by freeze-drying a detoxified Mycobacterium tuberculosis strain such as the BCG Tokyo-172 strain can be used for the purpose of the present invention. Further, the number of times of inoculating the BCG vaccine is not particularly limited. It should be noted that a single BCG vaccination can sufficiently achieve the intended effect, but it is of course possible to perform multiple vaccinations.
The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, which do not limit the scope of the present invention.
[0011]
【Example】
The incidence of pneumonia was evaluated for elderly patients who had a negative tuberculin response and had not been vaccinated, elderly people who turned positive by BCG vaccination, and elderly people who had a positive tuberculin reaction from the beginning. Patients with active malignancies, patients on hemodialysis, patients treated with corticosteroids, and elderly with immunodeficiency such as HIV infection were excluded from the subjects. All subjects had a positive tuberculin response in the past, but did not develop tuberculosis during the study. Subjects were vaccinated annually with the influenza vaccine, but none were vaccinated against pneumococci.
[0012]
Prior to conducting this survey, all subjects underwent a chest radiograph and a tuberculin skin test. In April 1999, 164 patients were enrolled and all patients were followed up for 2 years. The diagnosis of pneumonia was made by two radiologists who were not involved in the study.
[0013]
During follow-up, nine subjects died for reasons other than pneumonia and were excluded from the analysis. Of the remaining 155 subjects, 67 had a positive tuberculin reaction (PT group). Another 88 subjects were divided into a BCG inoculated group and a non-inoculated group (NT group). Four weeks after vaccination, 41 out of 44 (93%) BCG vaccinations converted from negative to positive tuberculin response. In addition, this person who turned around was designated as CT group.
[0014]
At follow-up, new pneumonia developed in 19 of 44 (42%) in the NT group, 6 of 41 (15%) in the CT group, and 9 of 13 (13%) in the PT group. Was confirmed, and the incidence of pneumonia was significantly (p = 0.03) suppressed in the CT group as compared with the NT group. In the Cox regression model, the risk of developing pneumonia in the non-vaccinated group was 3.22 (95% CI 1.03-9.96) relative to the group vaccinated and the tuberculin response was reversed. There was no difference in the risk of developing pneumonia between the tuberculin-reversed group and the tuberculin-positive group.
[0015]
FIG. 1 shows the change over time in the proportion of subjects who have not developed pneumonia. In FIG. 1, ● represents the NT group, ○ represents the CT group, and □ represents the PT group. Note that no significant difference was observed in the PT group as compared with the NT group (p = 0.7). In FIG. 1, a mark + indicates that there is a significant difference, and a mark * indicates that there is no significant difference.
[0016]
Furthermore, in order to evaluate the immunostimulatory effect of BCG, the number of CD4-positive lymphocytes in peripheral blood was measured. A comparison was made before and after BCG inoculation. As a result, the number of CD4 positive lymphocytes before BCG inoculation was 526 cells / μl on average, but increased to 604 cells / μl after inoculation. Also, among CD4-positive lymphocytes, the number of Th1 lymphocytes, an indicator of cellular immunity, averaged 144 cells / μl before BCG inoculation, but increased to 180 cells / μl after inoculation. I was These data indicate that inoculation of BCG increased the number of cells bearing cell-mediated immunity and activated the immunity.
[0017]
【The invention's effect】
According to the present invention, there has been provided a method for activating cellular immunity in a living body having a reduced immunity by inoculating the living body with a BCG vaccine. The method of the present invention is useful for preventing the occurrence of pneumonia in the elderly and is considered to be useful for the health management of the elderly.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing the change over time in the proportion of subjects who have not developed pneumonia.
