JP2004315373A - Compound having antitumor activity and neovascularization inhibitory activity and method for producing the same - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compound having an antitumor activity and a neovascularization inhibitory activity. <P>SOLUTION: The compound is represented by general formula (I) (wherein, R<SP>1</SP>denotes a ≥3C straight chain, a ≥3C branched chain or a ≥3C cycloalkyl group or an aromatic group; R<SP>2</SP>denotes a hydrogen atom, a straight chain, a branched chain or a cycloalkyl group, a straight chain, a branched chain or a cyclic acyl group or a protecting group of the hydroxy group; R<SP>3</SP>denotes a hydrogen atom, a straight chain, a branched chain or a cycloalkyl group, a straight chain, a branched chain or a cyclic acyl group or a protecting group of the hydroxy group; R<SP>4</SP>denotes a hydrogen atom, a straight chain, a branched chain or a cycloalkyl group; or an OR<SP>3</SP>and the R<SP>4</SP>together may denote an oxo group or an oxime group) or its optically active substance or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate or a solvate thereof. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【０００８】
（式中、Ｒ^１は炭素数３以上の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基または芳香族基を示し；Ｒ^２は水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアシル基またはヒドロキシ基の保護基を示し；Ｒ^３は水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアシル基またはヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ^４は水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基を示すが、−ＯＲ^３， Ｒ^４が一緒になってオキソ基またはオキシム基を示してもよい）で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【０００９】
２） 以下の式（ＩＩ）：
【００１０】
【化１２】

【００１１】
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【００１２】
３） 以下の式（ＩＩＩ）：
【００１３】
【化１３】

【００１４】
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
４） 以下の式（ＩＶ）：
【００１５】
【化１４】

【００１６】
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
５） 以下の一般式（Ｖ）：
【００１７】
【化１５】

【００１８】
（式中、Ｒ^５は水素原子を示し、Ｒ^６はヒドロキシ基または保護基で保護されたヒドロキシ基を示すが、Ｒ^５， Ｒ^６が一緒になってオキソ基またはオキシム基を示してもよく；Ｒ^７は水素原子を示し、Ｒ^８はヒドロキシ基または保護基で保護されたヒドロキシ基を示すが、Ｒ^７， Ｒ^８が一緒になってオキソ基またはオキシム基を示してもよく；Ｒ^９はそれぞれ独立に水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基または直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基を示す）で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【００１９】
６） 以下の式（ＶＩ）：
【００２０】
【化１６】

【００２１】
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
７） 以下の式（ＶＩＩ）：
【００２２】
【化１７】

【００２３】
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
８） 以下の式（ＶＩＩＩ）：
【００２４】
【化１８】

【００２５】
（式中、ｎ−Ｂｕはｎ−ブチル基を示す。）
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
９） 以下の一般式（Ｖ）：
【００２６】
【化１９】

【００２７】
（式中、Ｒ^５〜Ｒ^９は前記と同義である。）で表される化合物の製造方法であって、（１）以下の式（ＩＸ）：
【００２８】
【化２０】

【００２９】
（式中、Ｒ^９は前記と同義である。）で表される化合物を酸化し、
（２）得られた化合物を無溶媒下反応させることを特徴とする方法。
１０） １）〜８）に記載のいずれかの化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
１１） １）〜８）に記載のいずれかの化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
１２） １）〜８）に記載のいずれかの化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する血管新生阻害剤。
【００３０】
【発明の実施の形態】
本発明は以下の一般式（Ｉ）：
【００３１】
【化２１】

【００３２】
（式中、Ｒ^１は炭素数３以上の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基または芳香族基を示し；Ｒ^２は水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアシル基またはヒドロキシ基の保護基を示し；Ｒ^３は水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアシル基またはヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ^４は水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基を示すが、−ＯＲ^３， Ｒ^４が一緒になってオキソ基またはオキシム基を示してもよい）で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物である。
【００３３】
式中、Ｒ^１は炭素数３以上の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基または芳香族基を示すが、例えばアルキル基として、炭素数３〜１８個のアルキル基、好ましくは炭素数３〜１２個の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を用いることができる。より具体的には、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを用いることができる。例えば、芳香族基として、炭素数６〜２２個、好ましくは炭素数６〜１０個の単環式または多環式の芳香族基を挙げることができる。また環中には１個以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子を有してもよい。より具体的にはフェニル基などを用いることができる。
【００３４】
Ｒ^１で示されるアルキル基および芳香族基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１〜６個の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などの炭素数１〜６個の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルコキシ基、フェニル基などの芳香族基、アミノ基、ヒドロキシ基またはオキソ基などが挙げられる。Ｒ^１は好ましくは、ｎ−ブチル基、フェニル基を用いることができる。
【００３５】
式中、Ｒ^２およびＲ^３は水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアシル基またはヒドロキシ基の保護基を示すが、例えば、アルキル基またはアシル基として、炭素数１〜６個のアルキル基またはアシル基、好ましくは直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基またはアシル基を用いることができる。より具体的には、アルキル基としてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基など；アシル基としてホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ヘキサノイル基などを用いることができる。これらのアルキル基またはアシル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、Ｒ^１において前述した置換基と同様である。
【００３６】
ヒドロキシ基の保護基としては当業者に種々知られており、適宜の保護基を選択することが可能である。例えば、ピバロイル基などのアシル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などのアルキルシリル基、イソプロピリデンアセタール基などを用いることができるが、これらに限定されることはない。
【００３７】
式中、Ｒ^４は水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基を示すが、例えば、アルキル基として、炭素数１〜１２個のアルキル基、好ましくは直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を用いることができる。より具体的には、アルキル基としてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを用いることができる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、Ｒ^１において前述した置換基と同様である。また、−ＯＲ^３， Ｒ^４が一緒になってオキソ基またはオキシム基を示してもよい。
【００３８】
本発明の好ましい形態は、以下の式（ＩＩ）：
【００３９】
【化２２】

【００４０】
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物である。
【００４１】
本発明の別の好ましい形態は、以下の式（ＩＩＩ）：
【００４２】
【化２３】

【００４３】
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物である。
【００４４】
本発明の別の好ましい形態は、以下の式（ＩＶ）：
【００４５】
【化２４】

【００４６】
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物である。
【００４７】
化合物（ＩＩ）〜（ＩＶ）の分子内のヒドロキシ基を通常のアルキル化反応、アシル化反応により、アルキル化、アシル化し、対応する任意のアルキル化体、アシル化体を得ることができる。また、通常のアルキル化反応によりシクロヘキセン環に置換基を導入することができる。さらに、通常の分子内のヒドロキシ基を通常のヒドロキシ基の保護化反応により保護化することができる。
【００４８】
さらなる本発明は、以下の一般式（Ｖ）：
【００４９】
【化２５】

【００５０】
（式中、Ｒ^５〜Ｒ^９は前記と同義である。）
で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物である。
【００５１】
式中、Ｒ^５は水素原子を示し、Ｒ^６はヒドロキシ基または保護基で保護されたヒドロキシ基を示すが、Ｒ^５， Ｒ^６が一緒になってオキソ基またはオキシム基を示してもよく；Ｒ^７は水素原子を示し、Ｒ^８はヒドロキシ基または保護基で保護されたヒドロキシ基を示すが、Ｒ^７， Ｒ^８が一緒になってオキソ基またはオキシム基を示してもよく、保護基としてはＲ^２およびＲ^３において前述したアルキル基、アシル基またはヒドロキシ基の保護基と同様である。
【００５２】
式中、Ｒ^９はそれぞれ独立に水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基または直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基を示すが、アルキル基またはアルケニル基として、炭素数１〜１２個のアルキル基またはアルケニル基、好ましくは直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基またはアルケニル基を用いることができる。より具体的には、アルキル基としてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基など；アルケニル基としてビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、スチリル基などを用いることができる。これらのアルキル基またはアルケニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、Ｒ^１において前述した置換基と同様である。Ｒ^９は好ましくは水素原子、メチル基、ｎ−ブチル基を用いることができる。
【００５３】
本発明の好ましい形態は、以下の式（ＶＩ）：
【００５４】
【化２６】

【００５５】
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物である。
【００５６】
本発明の別の好ましい形態は、以下の式（ＶＩＩ）：
【００５７】
【化２７】

【００５８】
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物である。
【００５９】
本発明の別の好ましい形態は、以下の式（ＶＩＩＩ）：
【００６０】
【化２８】

【００６１】
（式中、ｎ−Ｂｕは前記と同義である。）
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物である。
【００６２】
化合物（ＶＩ）〜（ＶＩＩＩ）の分子内のヒドロキシ基を通常のアルキル化反応、アシル化反応により、アルキル化、アシル化し、対応する任意のアルキル化体、アシル化体を得ることができる。また、分子内ヒドロキシ基を通常のヒドロキシ基の保護化反応により保護化することができる。
【００６３】
上記式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）で表される化合物の光学活性体も本発明に含まれる。光学活性体は任意の立体異性体の混合物またはラセミ体から通常の光学分割方法を用いて光学分割を行うことによって得ることができる。
【００６４】
上記式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）で表される化合物の製薬上許容される塩も本発明に含まれ、例えば、塩酸塩、硫酸塩などの鉱酸塩；又はｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの金属塩；アンモニウム塩；メチルアンモニウム塩などの有機アンモニウム塩；グリシン塩などのアミノ酸塩を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００６５】
式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）で表される本発明の化合物は複数の不斉炭素を有しており、また置換基の種類によりさらに１個以上の不斉炭素を有する場合がある。これらの不斉炭素に基づく光学異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体が存在するが、本発明の範囲には純粋な形態の立体異性体のほか、任意の立体異性体の混合物またはラセミ体などが含まれる。また、本発明の化合物にはオレフィン性の二重結合を有する場合も存在し、二重結合に基づく幾何異性体が存在するが、純粋な形態の幾何異性体のほか、任意の幾何異性体の混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物は任意の結晶形として存在することができ、水和物または溶媒和物として存在する場合もある。これらの物質がいずれも本発明の範囲に含まれることはいうまでもない。
【００６６】
また、本発明化合物は、後述する試験例に記載の通り、優れた抗腫瘍活性、血管新生阻害活性を示すため、上記の化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物は医薬組成物、具体的には例えば抗腫瘍剤および血管新生抑制剤として用いる医薬組成物の有効成分として有用である。したがって、本発明により、上記の化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物のいずれかまたはそれらの組み合わせを有効成分として含む医薬組成物が提供される。
【００６７】
このような本発明の医薬組成物は、転移抑制剤、抗リウマチ様関節炎剤、糖尿病性網膜症などをはじめとした過度の血管新生が原因とされている疾病の治療薬・予防薬として用いることができる。さらに、上記化合物の治療有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する行程を含む方法、上記化合物の有効量を細胞に接触させる行程を含む方法が本発明により提供される。
【００６８】
本発明の化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、その使用目的にあわせて投与方法、剤型、投与量を適宜決定することが可能である。例えば治療あるいは予防を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、溶剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量は、その剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体とともに滅菌処理を行って製剤とする。投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、有効成分量として成人に経口で投与する場合、通常、０．１−１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、１−２０ｍｇ／ｋｇ／日、非経口で投与する場合、通常、０．０１−１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．１−２ｍｇ／ｋｇ／日を投与する。これを１回あるいは数回に分割して投与すればよい。
【００６９】
また、本発明化合物を試薬として使用する場合には、有機溶剤又は含水有機溶剤に溶解して用いることができる。例えば、各種培養細胞系へ直接投与すると癌細胞の成長や血管内皮細胞の遊走を抑制することができる。使用可能な有機溶剤としては、例えばメタノールやジメチルスルホキシド等を挙げることができる。剤型としては、例えば、粉末などの固形剤、又は有機溶剤若しくは含水有機溶剤に溶解した液体剤などを挙げることができる。通常、上記の化合物を試薬として用いて細胞成長抑制作用や血管内皮細胞の遊走阻害活性を発揮させるための効果的な使用量は、培養細胞系中において０．１−１００ μｇ／ｍｌであるが、適切な使用量は培養細胞系の種類や使用目的により異なり、適宜選択可能である。また、必要により上記範囲外の量を用いることができる。
【００７０】
本発明の化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）は、以下の参考例および実施例に示す方法などにより製造することができる。例えば、以下のようにして得ることができる。
【００７１】
アクロイルクロリド（ＡＣＲＯＳ社、和光純薬社製など）およびフラン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｍｅｒｃｋ社製など）をＤｉｅｌｄ−Ａｌｄｅｒ（ディールスアルダー）反応させ、得られた化合物に水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液等のアルカリ性溶液を添加し、反応させる。得られた化合物をヨウ素、Ｎ−ヨードスクシミド等のヨウ化剤と反応させる。得られた化合物に水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等のアルカリを加えて反応させる。得られた化合物をヨードメタン、ヨードエタン、ブロモメタン等のエステル化剤と反応させる。得られた化合物にＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラシド）、ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）等の塩基を加えて反応させる。得られたラセミ体化合物に酢酸ビニル、酢酸プロペニル等の酢酸エステルおよびリパーゼを加えて反応させ、得られた化合物を通常の有機合成物の単離・精製方法により単離・精製して光学分割する。光学分割して得られた化合物をＶＯ（ａｃａｃ）_２（ビス（アセチルアセトナート）オキソバナジウム（ＩＶ））、Ｍｏ（ＣＯ）_６等の遷移金属化合物、及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、トリチルヒドロペルオキシド等の過酸化物を加えて反応させてエポキシ化する。光学分割して得られた化合物が保護基を有する場合は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリを加えて反応させて保護基を脱保護する。得られた化合物にＮａＢＨ_４、ＬｉＡｌＨ_４等の還元剤を加え、反応させて還元する。得られた化合物をトリエチルアミン等の塩基存在下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド等のヒドロキシ基の保護基と反応させることによりヒドロキシメチル基に保護基を導入する。得られた化合物をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（デスマーチンペルヨージナン）、ＴＰＡＰ（テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩）存在下Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド等の酸化剤を加えて反応させ、酸化する。得られた化合物にシリカゲル、ピリジニウムパラトルエンスルホナート、トリエチルアミン等の酸性及び塩基性化合物を加えて反応させエポキシ環を開環させる。なお、上記酸化反応およびエポキシ環の開環反応の順序は適宜変更することが可能である。得られた化合物をＤｏｗｅｘ（ダウエックス）（登録商標）５０ＷＸ４、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（アンバーリスト）（登録商標） １５等の陽イオン交換樹脂を加えて反応させ、保護基を脱離する。得られた化合物の遊離のヒドロキシ基をイソプロピデンアセタール基などとして保護し、ヨウ素などのハロゲン化剤を反応させハロゲン化し、（Ｅ）−ヘキセニルボロン酸、フェニルエテニルボロン酸などのアルケニルホウ酸などを反応させ置換基を導入し、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ４、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５等の陽イオン交換樹脂などを作用させ保護基を脱保護する。
【００７２】
得られた化合物に、必要に応じて前述のＲ^４における置換基を通常の有機化合物の合成において使用されるアルキル化手法にて導入することができる。また必要に応じて前述のＲ^２およびＲ^３で示される置換基または保護基を通常の有機化合物の合成において使用されるアルキル化、アシル化、保護基の導入手法にて遊離のヒドロキシ基に導入することができる。また必要に応じて通常の有機化合物の合成において使用されるオキソ化、オキシム化手法にて遊離のヒドロキシ基をオキソ化、オキシム化することができる。上記各反応を組み合わせてもよい。このようにして本発明の化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）が得られる。
【００７３】
上記化合物のヒドロキシ基のオキソ化は、例えば実施例において示すように、対象化合物をトリエチルアミン等の塩基存在下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド等のヒドロキシ基の保護基と反応させることにより遊離のヒドロキシ基に保護基を導入し、得られた化合物をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ等の酸化剤を加えて反応させ、酸化することにより行うことができる。
【００７４】
次に、本発明の化合物（Ｖ）〜（ＶＩＩＩ）の製造方法について説明する。
【００７５】
本発明の製造方法の出発原料となる、以下の式（ＩＸ）：
【００７６】
【化２９】

【００７７】
（式中、Ｒ^９は前記と同義である。）で表される化合物は、上記の化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）の製造方法などにより製造することができる。Ｒ^９がアルケニル基である化合物は、前述の化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）の製造方法において、置換基を導入する際にアルケニルホウ酸、アルケニルスズなどのアルケニル化合物と、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの遷移金属化合物を用いることにより同様に製造することができる。なお、アルケニル化合物と遷移金属化合物の組み合わせは適宜変更可能である。
【００７８】
化合物（Ｖ）〜（ＶＩＩＩ）の製造方法における各工程について説明する。
工程（１）
化合物（ＩＸ）を通常の酸化方法により酸化する。例えば同化合物をジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ヘキサン等の脂肪族炭化水素、酢酸エチル等のエステル等の溶媒に溶解し、二酸化マンガン、酸素−塩化銅（Ｉ）−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニロキシ等の酸化剤存在下、０〜３０℃で、５分〜２時間反応させる。得られた化合物を通常の有機合成物の単離・精製方法により単離・精製する。
【００７９】
工程（２）
得られた化合物を無溶媒下、０〜３０℃で、０．５〜１２時間反応させる。得られた化合物を必要に応じて通常の有機合成物の単離・精製方法により単離・精製する。
【００８０】
以上のようにして得られた化合物に、必要に応じて前述のＲ^６， Ｒ^８における保護基を通常の有機化合物の合成において使用されるアルキル化、アシル化、保護基の導入手法にて遊離のヒドロキシ基に導入することができる。また必要に応じて通常の有機化合物の合成において使用されるオキソ化、オキシム化手法にて遊離のヒドロキシ基をオキソ化、オキシム化することができる。上記各反応を組み合わせてもよい。このようにして一般式（Ｖ）〜（ＶＩＩＩ）で表される本発明の化合物が得られる。
【００８１】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
【００８２】
以下、本発明の化合物の製造に用いられる化合物の合成方法を参考例として示す。なお、化合物（＋）−５を用いた参考例において化合物（−）−５を使用することにより対応する光学活性化合物を得ることができ、以下、対応する化合物を得ることができる。合成経路を以下に示す。
【００８３】
【化３０】

【００８４】
【参考例１】化合物３の合成
室温でアクリロイルクロリド１（３０ ｍＬ）にフラン２（２２５ ｍＬ）を加え、五時間撹拌する。反応液にＮａＯＨ水溶液を加え、溶液をアルカリ性にして、１時間撹拌する。水層を分液後、水層にＣＨ_２Ｃｌ_２ （３５０ ｍＬ）、ヨウ素（４６．８ ｇ）を加え、激しく撹拌する。２時間後、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を過剰のヨウ素の色が消えるまで加えた後、低沸点物を減圧下留去すると固体が析出する。固体をろ別し、乾燥させ、ヨードラクトン体３が４１ ｇ， ４２％収率で得られる。
【００８５】
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ ２．１５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ３．２ Ｈｚ）， ２．２０ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， １０．４， ４．７ Ｈｚ）， ２．７７ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ４．７， ３．２ Ｈｚ）， ３．９４ （１Ｈ， ｓ）， ４．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ）， ５．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ）， ５．３８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ ２５．０， ３６．１， ３８．０， ８１．９， ８４．２， ８７．５， １７５．８．ＩＲ （ＫＢｒ） ２９９５， １７８７， １３２４， １１８９， １０２２， ６６１， ４３３ ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｉ： ２６６．９５１８， ｆｏｕｎｄ ２６６．９５１４．
【００８６】
【参考例２】化合物４の合成
ヨードラクトン３ （１７．９ ｇ， ６７．２ ｍｍｏｌ） のＤＭＦ（ジメチルホルムアミド） （５２０ ｍＬ） 溶液にＫＯＨ （９．４２ ｇ， １６８ ｍｍｏｌ） を加え、６０℃で２７時間加熱環流する。室温でヨードメタン （１２．５ ｍＬ， ２０２ ｍｍｏｌ） を加えた後、超音波を２時間照射する。減圧下溶媒を留去後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１８ｍＬ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５０ ｍＬ）を加える。有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を食塩水で３回洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥する。溶媒留去後、カラムクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）により精製を行い、９．２５ ｇの４を得る（収率８１％）。
【００８７】
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ １．９７ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．１ Ｈｚ）， ２．０８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ４．２ Ｈｚ）， ２．９１ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ １１．６， ４．６ Ｈｚ）， ３．７４ （３Ｈ， ｓ）， ４．０１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， ２．５ Ｈｚ）， ４．１０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， ２．３ Ｈｚ）， ４．５１ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ５．０， ２．５ Ｈｚ）， ４．６９ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ５．１， ２．０ Ｈｚ）
^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ ２９．２， ４４．６， ５１．５， ６６．２， ６６．４， ７７．４， ７８．０， １７１．８．
ＩＲ （ＫＢｒ） ３０３９， ２９２１， １７３１， １４４４， １３４２， １３０５， １０９７， ９５６， ６０９ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_１１Ｏ_４： １７７．０６５７， ｆｏｕｎｄ １７１．０６６３．
Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ： Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_１１Ｏ_４： Ｃ ５６．４７， Ｈ ５．９２， ｆｏｕｎｄ Ｃ ５６．５５， Ｈ ５．８８．
【００８８】
【参考例３】化合物５の合成
ジイソプロピルアミン （１１．７ ｍＬ， ８３．２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（テトラヒドロフラン） （６３ ｍＬ） 溶液に０℃でＢｕＬｉ（ブチルリチウム） （１．５８ Ｍ， ４２．１ ｍＬ， ６６．６ ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間撹拌し、ＬＤＡを調製する。４ （９．４４ｇ， ５５．５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （８４ ｍＬ）溶液に−９０℃で上記のＬＤＡ溶液を加える。滴下終了後１０分間撹拌し、リン酸緩衝液を加え、反応を停止する。有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を食塩水で１回洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥する。溶媒留去後、カラムクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）により精製を行い、６．３２ ｇの５を得る（収率６７％）。
【００８９】
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ １．８５ （１Ｈ， ｂｓ）， ２．３６ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， ５．１， ３．４ Ｈｚ）， ２．８２ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ １７．６， １．８ Ｈｚ）， ３．４８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ３．５７−３．６２ （１Ｈ， ｍ）， ４．５５−４．６１ （１Ｈ， ｍ）， ７．１５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ ２９．２， ４６．２， ５２．１， ５６．０， ６３．３， １３０．７， １３３．４， １６６．６．
ＩＲ （ｎｅａｔ） ３４４４， ２９５４， １７１６， １４３８， １２０７， ８１９， ６０９， ５０９ ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ （ＥＩ）： ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_１０Ｏ_４： １７０．０５７９， ｆｏｕｎｄ １７０．０６１９．
【００９０】
【参考例４】化合物（＋）−５および（−）−６の合成
ラセミ体５ （２．８ ｇ， １６．５ ｍｍｏｌ）の酢酸ビニル溶液 （３０ ｍＬ） にＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ（シュードモナス・スタッツェリ） ｌｉｐａｓｅ （Ｍｅｉｔｏ ＴＬ） （２７８ ｍｇ） を加え、４０時間室温で撹拌する。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ ｌｉｐａｓｅ （Ｍｅｉｔｏ ＴＬ）をろ別し、低沸点化合物を減圧下留去する。カラムクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜１：１）により精製を行い、（＋）−５ １．３５ ｇ ［収率４９％， 光学純度９９％ ｅｅ］， （−）−６ １．６５ ｇ ［収率４８％， 光学純度（９６％ ｅｅ）］ を得る。
【００９１】
（＋）−５： ［α］_Ｄ ^２６ ＋２１３ （ｃ＝０．５６， ＭｅＯＨ）
５ の光学純度の決定：ＨＰＬＣ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ： Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ｃｏｌｕｍｎ， ２−ｐｒｏｐａｎｏｌ ： ｈｅｘａｎｅ ＝ １ ： ２０， １．５ ｍＬ／ｍｉｎ， ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅｓ， ２８．７ ｍｉｎ （ｍａｊｏｒ）， １１．１ ｍｉｎ （ｍｉｎｏｒ）．
【００９２】
（−）−６： ［α］_Ｄ ^２２ −２２６ （ｃ＝０．４６， ＭｅＯＨ）
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ ２．０４ （３Ｈ， ｓ）， ２．３６ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， ５．３， ３．３ Ｈｚ）， ２．８２ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊｔ ＝ １８．１ Ｈｚ， Ｊｄ ＝ １．８ Ｈｚ）， ３．４９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ）， ３．６０−３．６３ （１Ｈ， ｍ）， ３．７７ （３Ｈ， ｓ）， ５．６２ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ５．４， ２．７ Ｈｚ）， ７．１４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ ２０．９， ２６．４， ４６．５， ５２．１， ５３．９， ６５．６， １３１．０， １３３．０， １６６．１， １７０．３．
ＩＲ （ｎｅａｔ） ２９６４， ２８５０， １７３９， １７１４， １６４９， １２６５， １０２８， ８１８， ６００， １４３９ ｃｍ^−１
【００９３】
６ の光学純度の決定：ＨＰＬＣ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ： Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ｃｏｌｕｍｎ， ２−ｐｒｏｐａｎｏｌ ： ｈｅｘａｎｅ ＝ １ ： ２０， １．５ ｍＬ／ｍｉｎ， ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅｓ， ５．６ ｍｉｎ （ｍａｊｏｒ）， ６．０ ｍｉｎ （ｍｉｎｏｒ）．
【００９４】
【参考例５】化合物（−）−５の合成
（−）−６ （９６ ％ ｅｅ， １９８ ｍｇ， ０．９３ ｍｍｏｌ） のメタノール溶液 （１ ｍＬ）に０ ℃で炭酸カリウム（１３ ｍｇ， ０．０９３ ｍｍｏｌ） を加え、１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止後、減圧下、溶媒を留去する。有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥する。溶媒留去後、カラムクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜１：１）により精製を行い、１５４ ｍｇの（−）−５を得る（収率９７％）。
【００９５】
【参考例６】化合物（＋）−７の合成
エポキシエステル（＋）−５ （２８２ ｍ， １．６５ ｍｍｏｌ） のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１５ ｍＬ）にＶＯ（ａｃａｃ）_２ （２２．０ ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドのトルエン溶液 （４．２ Ｍ， ２．０ ｍＬ）を加え、反応溶液を７０℃で９時間撹拌する。反応溶液にＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を加え反応を停止した後に、有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を食塩水で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥する。溶媒留去後、薄層クロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜１：１）により精製を行い、２９７ ｍｇの（＋）− ７を得る（収率９６％）。
【００９６】
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ ２．３１（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝１５．５ Ｈｚ）， ２．３９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝１６．０， ４．４ Ｈｚ）， ２．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝１２．０ Ｈｚ）， ３．２５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝３．４ Ｈｚ）， ３．４９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝３．９， ２．８ Ｈｚ）， ３．６９ （３Ｈ， ｓ）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝２．５ Ｈｚ）， ４．１３−４．２１ （１Ｈ， ｍ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ ２７．４， ５０．４， ５３．０， ５３．８， ５６．１， ５７．４， ６４．４， １６８．６．
ＩＲ （ｎｅａｔ） ３５２１， ２９５６， １７４３， １４４４， １３６３， １２９４， １２５７， １０６８， ８６３， ７８４ ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_８Ｈ_１０Ｏ_５ ＋ Ｈ］： １８７．０６０６， ｆｏｕｎｄ １８７．０６２２．
［α］_Ｄ ^２６ ＋６０．９ （ｃ＝０．５４， ＭｅＯＨ）
【００９７】
【参考例７】化合物（＋）−８の合成
（＋）− ７ （３６７ ｍｇ）のＭｅＯＨ（メタノール）溶液（３ ｍＬ）にＮａＢＨ_４ （２２３ ｍｇ， ５．９１ ｍｍｏｌ） を０℃で加え、室温で３０分間撹拌する。有機溶媒を減圧下留去後、カラムクロマトグラフ（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３＝１：１０）により精製を行い、３００ ｍｇの（＋）− ８を得る（収率９６％）。
【００９８】
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ ２．０５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝１５．６， ２．６ Ｈｚ）， ２．０８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝１５．６， ４．４ Ｈｚ）， ３．２２ （１Ｈ， ｂｔ， Ｊ ＝３．５ Ｈｚ）， ３．４３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝１２．４ Ｈｚ）， ３．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝２．５ Ｈｚ）， ３．５３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝３．２ Ｈｚ）， ３．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝１２．４ Ｈｚ）， ４．１４ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝４．４， ３．０ Ｈｚ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ ２９．３， ５２．２， ５５．２， ５５．４， ６２．１， ６５．４， ６５．５
ＩＲ （ｎｅａｔ） ３３９９， ３３６９， ２９２７， １４２３， １０７４， １０４７， ８０９， ６１９ ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_７Ｈ_１０Ｏ_４ ＋ Ｈ］： １５９．０６５７， ｆｏｕｎｄ １５９．０６５０．
［α］_Ｄ ^２６ ＋１１．１ （ｃ＝０．７７， ＭｅＯＨ）
【００９９】
【参考例８】化合物（＋）−９の合成
（＋）− ８ （１３４ ｍｇ， ０．８５ ｍｍｏｌ） のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（２ ｍＬ）にトリエチルアミン（０．１９ ｍＬ， １．３８ ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン） （１０．３ ｍｇ， ０．０８５ ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１８３ ｍｇ， １．２１ ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１５時間撹拌する。リン酸緩衝液を加え、反応を停止した後に、有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を食塩水で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥する。溶媒留去後、カラムクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：１）により精製を行い、３３９ ｍｇの（＋）− ９を得る（収率８４％）。
【０１００】
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ ０．０３ （６Ｈ， ｓ）， ０．８７ （９Ｈ， ｓ）， ２．０２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝１５．４， ４．２ Ｈｚ）， ２．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ）， ２．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝１２．０ Ｈｚ）， ３．２７ （１Ｈ， ｂｓ）， ３．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ）， ３．４８ （２Ｈ， ｓ）， ３．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝１２．０ Ｈｚ）， ４．１０−４．１８ （１Ｈ， ｍ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ −５．５， １８．２， ２５．７， ２７．８， ５０．９， ５４．３， ５４．５， ６２．２， ６４．９， ６５．０， ７７．３．
ＩＲ （ｎｅａｔ） ３５１７， ２９５４， ２９２９， ２８５７， １１１６， ８６９， ６８８ ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_１３Ｈ_２４Ｏ_４Ｓｉ ＋ Ｈ］： ２７３．１５２２， ｆｏｕｎｄ ２７３．１４９１．
［α］_Ｄ ^２６ ＋１４．０ （ｃ＝０．８９， ＭｅＯＨ）
【０１０１】
【参考例９】化合物（＋）−１０の合成
シリルエーテル （＋）−９ （７００ ｍｇ， １．７７ ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２ （１０ ｍＬ） 溶液に０℃でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１．０３ ｇ， ２．４３ ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分撹拌する。飽和重曹水を加え、反応を停止する。有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を飽和重曹水で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥する。溶媒留去後、シリカゲルでろ過（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）し、溶媒を留去する。これにトルエン（１５ ｍＬ）、シリカゲル （７．０ ｇ） を加え、７０℃で４．５時間撹拌する。室温に冷却後、シリカゲルをろ過して６８６ ｍｇの（＋）− １０を得る（収率９９％）。
【０１０２】
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ ０．１０ （６Ｈ， ｓ）， ０．９１ （９Ｈ， ｓ）， ３．２９ （１Ｈ， ｂｓ）， ３．４３ （１Ｈ， ｓ）， ３．７８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ０．９ Ｈｚ）， ４．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝１５．６ Ｈｚ）， ４．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝１５．６， １．６ Ｈｚ）， ４．６３ （１Ｈ， ｂｓ）， ５．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ −５．５， １８．２， ５２．７， ５６．４， ６４．１， ７７．２， ６５．０， １２１．１， １５６．９， １９３．６．
ＩＲ （ｎｅａｔ） ３４１９， ２９５４， ２９３１， ２８８４， １６８７， １３４４， １２２６， １０４９， ８７９， ７８１ ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_１３Ｈ_２２Ｏ_４Ｓｉ ＋ Ｈ］： ２７１．１３６６， ｆｏｕｎｄ ２７１．１３６８．
［α］_Ｄ ^２５ ＋１４９ （ｃ＝０．５６， ＭｅＯＨ）
【０１０３】
【参考例１０】化合物（＋）−１１の合成
エポキシケトン（＋）−１０ （３８．７ ｍｇ）のＭｅＯＨ （１ ｍＬ）溶液にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ １５ （１１．３ ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌する。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５をろ別後、溶媒を減圧下留去しジオールを得る。このジオールのＣＨ_２Ｃｌ_２ （０．５ ｍＬ） 溶液にジメトキシプロパン （０．３５ ｍＬ）， ＰＰＴＳ（ピリジンパラトルエンスルホン酸） （３．６ ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌する。飽和重曹水を加え、反応を停止する。有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を食塩水で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥する。溶媒留去後、フロリジルゲルを用いたカラムクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）により精製を行い、１８．０ ｍｇのエポキシアセタール（＋）−１１を得る（収率６４ ％）。
【０１０４】
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ １．４６ （３Ｈ， ｓ）， １．６２ （３Ｈ， ｓ）， ３．４４−３．４７ （１Ｈ， ｍ）， ３．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝３．２ Ｈｚ）， ４．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ）， ４．６０ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝１４．６， １．３ Ｈｚ）， ４．８３ （１Ｈ， ｓ）， ５．８５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ ２１．４， ２７．１， ５２．４， ５７．３， ６３．８， ６４．０， １０１．２， １２０．１， １５４．０， １９０．９
ＩＲ （ｎｅａｔ） １６７３， １２６８， １０７８， １０２０， ７７９， ５３９ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_１０Ｈ_１２Ｏ_４ ＋ Ｈ］： １９７．０８１４， ｆｏｕｎｄ １９７．０８１８．
Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ： Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１２Ｏ_４： Ｃ ６１．２２， Ｈ ６．１６， ｆｏｕｎｄ Ｃ ６１．３８， Ｈ ６．２３．
［α］_Ｄ ^２５ ＋３４８．４ （ｃ＝０．１０， ＣＨＣｌ_３）
ｍｐ． ９３．０−９４．０ ℃
【０１０５】
【参考例１２】化合物（＋）−１２の合成
アルミ箔で遮光した１０ ｍＬナスフラスコにＣＨ_２Ｃｌ_２ （０．３ ｍＬ）， Ｉ_２ （２３．４ ｍｇ）， ピリジン１１．２ μＬ， ＰｈＩ（ＯＣＯＣＦ_３）_２ （ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン）（３９．７ ｍｇ） を加え、室温で１５分撹拌する。ＢＨＴ（３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシトルエン） （１．０ ｍｇ）、（＋）−１１ （１８．１ ｍｇ） を加え、２２時間撹拌する。飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を食塩水で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥する。溶媒留去後、フロリジルゲルを用いたカラムクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５０）により精製を行い、１９．９ ｍｇのエポキシアセタール（＋）−１２を得る（収率６７％）。
【０１０６】
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ １．３７ （３Ｈ， ｓ）， １．５２ （３Ｈ， ｓ）， ３．６０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝３．４， １．４ Ｈｚ）， ３．７４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝３．２ Ｈｚ）， ４．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝１８．３， １．４ Ｈｚ）， ４．３８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １８．３， １．４ Ｈｚ）， ４．４８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １８．３， １．４ Ｈｚ）， ４．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝０．８ Ｈｚ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ ２３．９， ２５．７， ５１．３， ５７．４， ６５．３， ６９．５， ９８．０， １０２．８， １６２．２， １８４．３．
ＩＲ （ｎｅａｔ） ２９８９， ２８５８， １６８３， １３８４， １２２８， １０９７， ８４８， ５１８ ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_１０Ｈ_１１Ｏ_４Ｉ ＋ Ｈ］： ３２２．９７８０， ｆｏｕｎｄ ３２２．９７９１．
【０１０７】
以下、本発明の化合物の合成方法を実施例として示す。本発明の化合物の合成経路を以下に示す。
【０１０８】
【化３１】

【０１０９】
【実施例１】化合物（＋）−ＲＫＴＳ−１７の合成
化合物（＋）−１２ （５２．０ ｍｇ， ０．１６１ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ（０．７２ ｍＬ， ０．０９ ｍＬ）混合溶液中に（Ｅ）−ヘキセニルボロン酸（３３．１ ｍｇ， ０．２５８ ｍｍｏｌ）、Ａｇ_２Ｏ （６３．７ ｍｇ）、Ｐｈ_３Ａｓ（トリフェニルアルシン） （４．９ ｍｇ， ０．０１６ ｍｍｏｌ） 、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）_２Ｃｌ_２（ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）） （３．１ ｍｇ， ０．００８１ ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間撹拌する。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を加えた後に１時間撹拌し、反応を停止する。有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥する。溶媒留去後、フロリジルゲルを用いた濾過（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５０）を行い、（＋）−１３を得る。（＋）−１３はそのまま次の反応に用いた。
（＋）−１３のＭｅＯＨ （１ ｍＬ）溶液にＤｏｗｅｘ ５０Ｗ−Ｘ４ （１０ ｍｇ） を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を脱脂綿で濾過し、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）により精製を行い、ジオール （＋）−ＲＫＴＳ−１７ （１９．５ ｍｇ， ２段階 ５１％）を得る。
【０１１０】
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ ０．９１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝７．１ Ｈｚ）， １．２５−１．４７ （４Ｈ， ｍ）， ２．１８ （２Ｈ， ｂｑ， Ｊ ＝６．８ Ｈｚ）， ２．７９ （１Ｈ， ｂｓ）， ３．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝３．８ Ｈｚ）， ３．６８ （１Ｈ， ｂｓ）， ３．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝３．８ Ｈｚ）， ４．４６ （１Ｈ， ｂｄ， Ｊ ＝１４．４ Ｈｚ）， ４．７１ （１Ｈ， ｂｄ， Ｊ ＝１４．４ Ｈｚ）， ４．９８ （１Ｈ， ｂｓ）， ５．９５ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝１６．０， ６．４ Ｈｚ）， ６．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝１６．０ Ｈｚ）
^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ １３．８， ２２．２， ３１．１， ３３．４， ５３．５， ５５．７， ６２．５， ６５．０， １２０．１， １３１．０， １４０．７， １４６．９， １９５．０．
【０１１１】
【実施例２】化合物（＋）−ＲＫＴＳ−３６の合成
アルゴン雰囲気下、１０ ｍｌナスフラスコにジオール （＋）−ＲＫＴＳ−１７ （４．０ ｍｇ， ０．０１７ ｍｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２ （０．２ ｍｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（トリエチルアミン） （２１ μｌ， ０．１５ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ （０．２ ｍｇ， ０．００２ ｍｍｏｌ） を加え、０ ℃に冷却した。これにＴＢＳＣｌ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド） （１５ ｍｇ， ０．１０ ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止したのち、ＡｃＯＥｔを加え、室温に昇温した。有機層を分離後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ＝１／１）で精製し、シリルエーテルを無色油状物として得た。
【０１１２】
アルゴン雰囲気下、１０ ｍｌナスフラスコに先のアルコール （５．０ ｍｇ， ０．０１４ ｍｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２ （０．４ ｍｌ）、を加え、０ ℃に冷却した。これにＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ （２５ ｍｇ， ０．０５９ ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温した後４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した後、ＡｃＯＥｔを加えた。有機層を分離後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をフロリジルゲルで濾過し（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ＝１／１）、粗生成物のジケトンを得た。これにＴＨＦ （７５μｌ）， Ｈ_２Ｏ （３．３μｌ）， ＡｃＯＨ （１８μｌ）， ＮＨ_４Ｆ （３９ ｍｇ， １．０ ｍｍｏｌ） を加え、室温で１０時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した後、ＡｃＯＥｔを加えた。有機層を分離後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ＝１／１）で精製し、アルコール （＋）−ＲＫＴＳ−３６ （０．８ ｍｇ， １８％）を無色油状物として得た。
【０１１３】
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ０．９２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．２３−１．５０ （４Ｈ， ｍ）， ２．２６ （２Ｈ， ｂｒ−ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ２．３０ （１Ｈ， ｂｒ−ｓ）， ３．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．１ Ｈｚ）， ３．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．１ Ｈｚ）， ４．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．７ Ｈｚ）， ４．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．７ Ｈｚ）， ６．３１ （１Ｈ， ｂｒ−ｄ， Ｊ＝１５．９ Ｈｚ）， ６．５６ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１５．９， ７．１ Ｈｚ）．
【０１１４】
【実施例３】化合物（＋）−ＲＫＴＳ−３５の合成
アルゴン雰囲気下、２０ ｍｌナスフラスコにヨウ化物（＋）−１２ （４０．８ ｍｇ， ０．１２７ ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ （０．８ ｍｌ）、Ｈ_２Ｏ （０．１ ｍｌ）、アルケニルホウ酸 （９３．７ ｍｇ， ０．６３３ ｍｍｏｌ）、Ａｇ_２Ｏ （１５０ ｍｇ， ０．６４６ ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３Ａｓ （３．９ ｍｇ， ０．０１３ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）_２Ｃｌ_２ （２．４ ｍｇ， ０．００６３ ｍｍｏｌ）を加え、遮光して室温で４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて１時間撹拌したのち、ＡｃＯＥｔを加え、セライトで濾過した。有機層を分離後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。残渣にＭｅＯＨ （１ ｍｌ）， Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ４ （２０ ｍｇ） を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下溶媒を留去した後、残渣を薄層クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ＝１／１）で精製し、ジオール （＋）− ＲＫＴＳ−３５ （９．９ ｍｇ， ３０％）を黄色油状物として得た。
【０１１５】
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ２．２８ （１Ｈ， ｂｒ−ｓ）， ３．２９ （１Ｈ， ｂｒ−ｓ）， ３．６３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．９， ０．８ Ｈｚ）， ３．８６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．９， １．６ Ｈｚ）， ４．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ）， ４．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ）， ５．０６ （１Ｈ， ｂｒ−ｓ）， ６．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ６．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．２７−７．３７ （３Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．４４ （２Ｈ， ｍ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ５３．５８， ５５．７０， ６２．７４， ６５．１９， １１８．９０， １２６．８０， １２８．５７， １２８．７１， １３０．６８， １３６．５６， １３７．２１， １４７．８９， １９４．６５； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ） ν ３３８４， ３０５７， ３０２６， ２９２４， １６８４， １４４８， １３３８， １０４７， ９６８， ７３８， ６９２ ｃｍ^−１．
【０１１６】
【実施例４】化合物（＋）−１６の合成
アルゴン雰囲気下、２０ ｍｌナスフラスコにヨウ化物（＋）−１２ （８２．３ ｍｇ， ０．２５６ ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ （１．６ ｍｌ）、Ｈ_２Ｏ （０．２ ｍｌ）、ビニルホウ酸 （９１．８ ｍｇ， １．２８ ｍｍｏｌ）、Ａｇ_２Ｏ （３０８ ｍｇ， １．３３ ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３Ａｓ （７．８ ｍｇ， ０．０２６ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）_２Ｃｌ_２ （４．９ ｍｇ， ０．０１３ ｍｍｏｌ）を加え、遮光して室温で１１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて１時間撹拌したのち、ＡｃＯＥｔを加え、セライトで濾過した。有機層を分離後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。残渣にＭｅＯＨ （２ ｍｌ）， Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ４ （３０ ｍｇ） を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下溶媒を留去した後、残渣を薄層クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ＝１／３〜１／１）で精製し、ジオール（＋）−１６ （１５．０ ｍｇ， ３２％）を無色油状物として得た。
【０１１７】
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ２．７６ （１Ｈ， ｂｒ−ｓ）， ３．５６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．８， ０．７ Ｈｚ）， ３．６６ （１Ｈ， ｂｒ−ｓ）， ３．８３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．８， １．６ Ｈｚ）， ４．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．６ Ｈｚ）， ４．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．６ Ｈｚ）， ４．９９ （１Ｈ， ｂｒ−ｓ）， ５．４６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１７．７， １．４ Ｈｚ）， ５．５３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．６， １．４ Ｈｚ）， ６．３５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１７．７， １１．６ Ｈｚ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ５３．３４， ５５．７０， ６２．４３， ６４．８４， １２３．２７， １２７．６４， １３０．９０， １４８．６８， １９４．３４．
【０１１８】
【実施例５】化合物１８， １９の合成
ジオール（＋）−１７ （５．８ ｍｇ， ０．０３０ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ ｍｌ） 溶液を０ ℃に冷却し、二酸化マンガン （７５％， ４４ ｍｇ， ０．３８ ｍｍｏｌ） を加え、１５ 分間撹拌する。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄する。溶媒留去後、重クロロホルム （０．５ ｍｌ） を加え、アルミ箔で遮光して室温で１８ 時間静置した。溶媒留去後、薄層クロマトグラフにより精製を行い、エポキシキノール Ａ １８ （２．３ ｍｇ， ４０％） とエポキシキノール Ｂ １９ （１．５ ｍｇ， ２５％） を得る。
【０１１９】
【実施例６】化合物ＲＫＴＳ−１８， １９の合成
ジオール（＋）−ＲＫＴＳ−１７ （１３．０ ｍｇ， ０．０５５ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．６ ｍｌ） 溶液を０ ℃に冷却し、二酸化マンガン （７５％， ６３．２ ｍｇ， ０．５５ ｍｍｏｌ）を加え、１５ 分間撹拌する。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄する。溶媒留去後、室温で１１ 時間静置した後、薄層クロマトグラフ（メタノール：クロロホルム＝１：１０）により精製を行い、ＲＫＴＳ−１８ （Ｒ＝Ｃ_４Ｈ_９， ３．８ ｍｇ， ３１％）とＲＫＴＳ−１９ （Ｒ＝Ｃ_４Ｈ_９， ３．２ ｍｇ， ２５％）を得る。
【０１２０】
ＲＫＴＳ−１８： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ ０．８３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝７．１ Ｈｚ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝６．４ Ｈｚ）， １．０６−１．４８ （１２Ｈ， ｍ）， １．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝９．５ Ｈｚ）， ２．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝７．９ Ｈｚ）， ２．５３ （１Ｈ， ｂｓ）， ３．２２ （１Ｈ， ｂｓ）， ３．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝３．５ Ｈｚ）， ３．４８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝３．５， ０．８ Ｈｚ）， ３．７３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝３．５， ０．９ Ｈｚ）， ３．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝３．５ Ｈｚ）， ４．１２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝９．２， ４．９ Ｈｚ）， ４．１７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝６．３ Ｈｚ）， ４．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝９．５ Ｈｚ）， ５．０８ （１Ｈ， ｂｄ， Ｊ ＝７．９ Ｈｚ）， ５．１４ （１Ｈ， ｓ）， ６．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝２．０ Ｈｚ）．
【０１２１】
ＲＫＴＳ−１９： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ ０．８３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝７．０ Ｈｚ）， ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝７．０ Ｈｚ）， １．１８−１．４１ （１２Ｈ， ｍ）， １．５６ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．７８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝５．１， ２．７ Ｈｚ）， ３．１６−３．２０ （１Ｈ， ｍ）， ３．４７−３．５６ （３Ｈ， ｍ）， ３．６３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝３．０， ２．２ Ｈｚ）， ３．８１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝３．５， １．１ Ｈｚ）， ３．９８ （１Ｈ， ｂｔ， Ｊ ＝６．５ Ｈｚ）， ４．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝１．７ Ｈｚ）， ４．８１ （１Ｈ， ｓ）， ５．０４ （１Ｈ， ｓ）， ６．４４ （１Ｈ， ｓ）．
【０１２２】
【実施例７】化合物ＲＫＴＳ−２０の合成
化合物（＋）−１６を用いて実施例６と同様な行程で、化合物ＲＫＴＳ−２０を得た。
【０１２３】
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ２．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ２．６３ （１Ｈ， ｂｒ−ｓ）， ３．１２ （１Ｈ， ｂｒ−ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ３．２９ （１Ｈ， ｂｒ−ｓ）， ３．５０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝３．４ Ｈｚ）， ３．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．９， ４．７ Ｈｚ）， ３．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ）， ３．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ）， ４．０８−４．１８ （３Ｈ， ｍ）， ４．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ）， ５．０７ （１Ｈ， ｂｒ−ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ５．２０ （１Ｈ， ｓ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ） ν３４１７， ２９２３， ２８５２， １７１４， １６８４， １４５８， １２５４， １０５１， ７３７ ｃｍ^−１．
【０１２４】
【試験例１】ＲＫＴＳ−１７， ＲＫＴＳ−３５， ＲＫＴＳ−３６によるヒト白血病細胞株Ｊｕｒｋａｔ細胞における増殖抑制効果
ヒト白血病細胞株Ｊｕｒｋａｔ細胞は、１０％子牛血清を含むＲＰＭＩ培地にて５％炭酸ガスと水蒸気を飽和させた培養器内で培養した。対数増殖期にあるＪｕｒｋａｔ細胞に一連の希釈系列の（＋）−ＲＫＴＳ−１７， ３５， ３６を添加し８時間培養し、細胞の生存率をＭＴＴ（３−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）法により検定した。
【０１２５】
化合物（＋）−ＲＫＴＳ−１７， （＋）−ＲＫＴＳ−３５， （＋）−ＲＫＴＳ−３６は、それぞれ２０， ２０， １０ μｇ／ｍｌの濃度で、対数増殖期にあるＪｕｒｋａｔ細胞の増殖を５０％阻害した。このことは、本発明のＲＫＴＳ−１７， ＲＫＴＳ−３５， ＲＫＴＳ−３６が抗腫瘍剤として有効であることを示している。
【０１２６】
【試験例２】ＲＫＴＳ−１７， ＲＫＴＳ−３５， ＲＫＴＳ−３６， ＲＫＴＳ−１８， ＲＫＴＳ−１９， ＲＫＴＳ−２０による血管内皮細胞の走化性の阻害
ＨｕＭｅｄｉａ−ＥＧ２ （ＫＵＲＡＢＯ）培地を用いて培養維持された正常ヒトさい帯静脈血管内皮細胞ＨＵＶＥＣ細胞をケモタキセルチャンバーを用いた３次元培養の上層にまいた。下層に内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を含むＨｕＭｅｄｉａ−ＥＧ２を充填させることでＨＵＶＥＣ細胞の走化性を誘導した。（＋）−ＲＫＴＳ−１７， （＋）−ＲＫＴＳ−３５， （＋）−ＲＫＴＳ−３６， ＲＫＴＳ−１８， ＲＫＴＳ−１９， ＲＫＴＳ−２０は、それぞれ、１−３０μｇ／ｍｌの濃度で、ＶＥＧＦによって誘導されるＨＵＶＥＣ細胞の走化性を抑制した。この結果は、本発明化合物ＲＫＴＳ−１７， ＲＫＴＳ−３５， ＲＫＴＳ−３６， ＲＫＴＳ−１８， ＲＫＴＳ−１９， ＲＫＴＳ−２０が抗ＶＥＧＦ作用、血管内皮細胞の走化性の阻害、すなわち血管新生阻害剤、抗腫瘍剤などとして有効であることを示している。
【０１２７】
【製剤例１】注射・点滴剤
本発明化合物 １０ ｍｇを含有するように、粉末ブドウ糖５ ｇを加えてバイアルに無菌的に分配して密封し、窒素、ヘリウムなどの不活性ガスを封入して冷暗所に保存した。使用前にエタノールに溶解し、０．８５％生理的食塩水１００ ｍｌを添加して静脈内注射剤とし、一日あたり１０〜１００ ｍｌを症状に応じて静脈内注射または点滴で投与する。
【０１２８】
【製剤例２】顆粒剤
本発明化合物 １ ｇ、乳糖９８ ｇ、およびヒドロキシプロピルセルロース１ ｇをそれぞれ取り、よく混和した後、定法にしたがって粒状に成形し、それをよく乾燥して、瓶やヒートシール包装などに適した顆粒剤を製造した。一日あたり１００〜１０００ ｍｇを症状に応じて経口投与できる。
【０１２９】
【発明の効果】
本発明化合物は、抗腫瘍剤、血管新生阻害剤として有効であり、さらには、転移抑制剤、抗リウマチ様関節炎剤、糖尿病性網膜症などをはじめとした過度の血管新生が原因とされている疾病の治療薬・予防薬などとして有効である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a compound having antitumor activity and angiogenesis inhibitory activity, and a method for producing the same.
[0002]
[Prior art]
Alongside surgery and radiation therapy, cancer chemotherapy plays an important role in "treatment of cancer." Various types of anticancer drugs have been developed during the past 60 years, including the clinical use of nitrogen mustard-related compounds as anticancer drugs in the 1940s. Problems encountered by anticancer drugs used clinically include side effects and the appearance of acquired resistant cells. Since the biological activity of a chemical substance largely depends on its chemical structure, it can be said that there is a constant need for a novel compound having antitumor activity.
[0003]
In order to overcome these, in addition to antitumor agents that directly suppress the growth of tumor cells, so-called angiogenesis inhibitors that inhibit angiogenesis essential for tumor growth are considered to be effective (non-patented). Reference 1).
[0004]
[Non-patent document 1]
Nat. Med. , 1, 27-31 (1995)
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention meets the above-mentioned demands, and aims to provide a compound having an antitumor activity and an angiogenesis inhibitory activity, a method for producing the same, an antitumor agent and an angiogenesis inhibitor containing the compound as an active ingredient. The compound of the present invention is effective as an antitumor agent and an angiogenesis inhibitor, and is caused by excessive angiogenesis including a metastasis inhibitor, an antirheumatic arthritis agent, and diabetic retinopathy. It is effective as a drug for treating or preventing diseases.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, have found a novel compound having antitumor activity and angiogenesis inhibitory activity, and have completed the present invention.
That is, the gist of the present invention is as follows.
1) The following general formula (I):
[0007]
Embedded image

[0008]
(Where R¹Represents a linear, branched or cyclic alkyl group or aromatic group having 3 or more carbon atoms;²Represents a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic alkyl group, a linear, branched or cyclic acyl group or a protecting group for a hydroxy group;³Represents a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic alkyl group, a linear, branched or cyclic acyl group or a protecting group for a hydroxy group;⁴Represents a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic alkyl group;³, R⁴May together represent an oxo group or an oxime group) or an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
[0009]
2) The following formula (II):
[0010]
Embedded image

[0011]
Or a optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
[0012]
3) The following formula (III):
[0013]
Embedded image

[0014]
Or a optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
4) The following formula (IV):
[0015]
Embedded image

[0016]
Or a optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
5) The following general formula (V):
[0017]
Embedded image

[0018]
(Where R⁵Represents a hydrogen atom;⁶Represents a hydroxy group or a hydroxy group protected by a protecting group,⁵, R⁶May together represent an oxo or oxime group;⁷Represents a hydrogen atom;⁸Represents a hydroxy group or a hydroxy group protected by a protecting group,⁷, R⁸May together represent an oxo or oxime group;⁹Independently represents a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic alkyl group or a linear or branched alkenyl group) or an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Or a hydrate or solvate thereof.
[0019]
6) The following formula (VI):
[0020]
Embedded image

[0021]
Or a optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
7) The following formula (VII):
[0022]
Embedded image

[0023]
Or a optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
8) The following formula (VIII):
[0024]
Embedded image

[0025]
(In the formula, n-Bu represents an n-butyl group.)
Or a optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
9) The following general formula (V):
[0026]
Embedded image

[0027]
(Where R⁵~ R⁹Is as defined above. A method for producing a compound represented by the following formula (IX):
[0028]
Embedded image

[0029]
(Where R⁹Is as defined above. ) Oxidizes the compound represented by
(2) A method characterized by reacting the obtained compound without solvent.
10) A pharmaceutical composition containing any of the compounds according to 1) to 8) or an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, as an active ingredient.
11) An antitumor agent comprising any of the compounds according to 1) to 8) or an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
12) An angiogenesis inhibitor comprising as an active ingredient any of the compounds according to 1) to 8) or an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
[0030]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The present invention provides the following general formula (I):
[0031]
Embedded image

[0032]
(Where R¹Represents a linear, branched or cyclic alkyl group or aromatic group having 3 or more carbon atoms;²Represents a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic alkyl group, a linear, branched or cyclic acyl group or a protecting group for a hydroxy group;³Represents a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic alkyl group, a linear, branched or cyclic acyl group or a protecting group for a hydroxy group;⁴Represents a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic alkyl group;³, R⁴May together represent an oxo group or an oxime group) or an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
[0033]
Where R¹Represents a linear, branched or cyclic alkyl group having 3 or more carbon atoms or an aromatic group, for example, an alkyl group having 3 to 18 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms. A linear or branched alkyl group can be used. More specifically, an n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group and the like can be used. For example, examples of the aromatic group include a monocyclic or polycyclic aromatic group having 6 to 22 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms. The ring may have one or more nitrogen, oxygen, and sulfur atoms. More specifically, a phenyl group or the like can be used.
[0034]
R¹The alkyl group and the aromatic group represented by may have a substituent, such substituents include a fluorine atom, a chlorine atom, a halogen atom such as a bromine atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, A linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group A linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, a pentyloxy group, and a hexyloxy group; Examples thereof include an aromatic group such as a phenyl group, an amino group, a hydroxy group, and an oxo group. R¹Preferably, an n-butyl group or a phenyl group can be used.
[0035]
Where R²And R³Represents a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic alkyl group, a linear, branched or cyclic acyl group or a protecting group for a hydroxy group. An alkyl group or acyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a linear or branched alkyl group or acyl group having 1 to 6 carbon atoms can be used. More specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl as alkyl groups And the like; as the acyl group, a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, a hexanoyl group and the like can be used. These alkyl groups or acyl groups may have a substituent, and such substituents include R¹Is the same as the substituent described above.
[0036]
Various protecting groups for the hydroxy group are known to those skilled in the art, and an appropriate protecting group can be selected. For example, an acyl group such as a pivaloyl group, an alkylsilyl group such as a tert-butyldimethylsilyl group and a tert-butyldiphenylsilyl group, an isopropylidene acetal group, and the like can be used, but are not limited thereto.
[0037]
Where R⁴Represents a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic alkyl group. For example, as the alkyl group, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 1 carbon atoms. Six alkyl groups can be used. More specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl as alkyl groups Etc. can be used. These alkyl groups may have a substituent, and such substituents include R¹Is the same as the substituent described above. Also, -OR³, R⁴May together represent an oxo group or an oxime group.
[0038]
A preferred embodiment of the present invention has the following formula (II):
[0039]
Embedded image

[0040]
Or an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
[0041]
Another preferred embodiment of the present invention has the following formula (III):
[0042]
Embedded image

[0043]
Or an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
[0044]
Another preferred embodiment of the present invention has the following formula (IV):
[0045]
Embedded image

[0046]
Or an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
[0047]
The hydroxy groups in the molecules of the compounds (II) to (IV) can be alkylated or acylated by a usual alkylation reaction or acylation reaction to obtain any corresponding alkylated product or acylated product. Further, a substituent can be introduced into the cyclohexene ring by a usual alkylation reaction. Furthermore, a hydroxyl group in a normal molecule can be protected by a normal hydroxy group protection reaction.
[0048]
Further, the present invention provides the following general formula (V):
[0049]
Embedded image

[0050]
(Where R⁵~ R⁹Is as defined above. )
Or an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
[0051]
Where R⁵Represents a hydrogen atom;⁶Represents a hydroxy group or a hydroxy group protected by a protecting group,⁵, R⁶May together represent an oxo or oxime group;⁷Represents a hydrogen atom;⁸Represents a hydroxy group or a hydroxy group protected by a protecting group,⁷, R⁸May together represent an oxo group or an oxime group, and the protecting group may be R²And R³And the same as the above-described protective group for the alkyl group, acyl group or hydroxy group.
[0052]
Where R⁹Each independently represents a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic alkyl group or a linear or branched alkenyl group, and as the alkyl group or the alkenyl group, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms Alternatively, an alkenyl group, preferably a linear or branched alkyl or alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, can be used. More specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl as alkyl groups Etc .; As an alkenyl group, a vinyl group, a propenyl group, an isopropenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group, a styryl group and the like can be used. These alkyl groups or alkenyl groups may have a substituent.¹Is the same as the substituent described above. R⁹Preferably, a hydrogen atom, a methyl group or an n-butyl group can be used.
[0053]
A preferred embodiment of the present invention has the following formula (VI):
[0054]
Embedded image

[0055]
Or an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
[0056]
Another preferred embodiment of the present invention has the following formula (VII):
[0057]
Embedded image

[0058]
Or an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
[0059]
Another preferred embodiment of the present invention has the following formula (VIII):
[0060]
Embedded image

[0061]
(In the formula, n-Bu is as defined above.)
Or an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
[0062]
The hydroxy groups in the molecules of the compounds (VI) to (VIII) can be alkylated or acylated by a usual alkylation reaction or acylation reaction to obtain any corresponding alkylated product or acylated product. Further, the intramolecular hydroxy group can be protected by a usual hydroxy group protection reaction.
[0063]
Optically active forms of the compounds represented by the above formulas (I) to (VIII) are also included in the present invention. The optically active substance can be obtained by performing optical resolution from a mixture of arbitrary stereoisomers or a racemate using an ordinary optical resolution method.
[0064]
Pharmaceutically acceptable salts of the compounds represented by the above formulas (I) to (VIII) are also included in the present invention, and include, for example, mineral salts such as hydrochloride and sulfate; and p-toluenesulfonate and the like. Organic acid salts; metal salts such as sodium, potassium and calcium salts; ammonium salts; organic ammonium salts such as methylammonium salts; and amino acid salts such as glycine salts, but are not limited thereto. .
[0065]
The compounds of the present invention represented by the formulas (I) to (VIII) have a plurality of asymmetric carbons, and may further have one or more asymmetric carbons depending on the type of the substituent. There exist stereoisomers such as optical isomers or diastereomers based on these asymmetric carbons, and the scope of the present invention includes not only stereoisomers in pure form but also mixtures or racemates of any stereoisomers And so on. Further, the compound of the present invention may have an olefinic double bond, and there are geometric isomers based on the double bond.In addition to the pure form of the geometric isomer, any of the geometric isomers Mixtures are also within the scope of the present invention. The compounds of the present invention can exist in any crystalline form, and may exist as hydrates or solvates. It goes without saying that all of these substances are included in the scope of the present invention.
[0066]
In addition, the compound of the present invention exhibits excellent antitumor activity and angiogenesis inhibitory activity, as described in the test examples described later, and therefore, the above compound or its optically active form, or a pharmaceutically acceptable salt or a salt thereof. The hydrate or solvate of is useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition, specifically, for example, a pharmaceutical composition used as an antitumor agent and an angiogenesis inhibitor. Therefore, according to the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, any of the above-mentioned compounds or optically active forms thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, or a combination thereof. Provided.
[0067]
Such a pharmaceutical composition of the present invention is used as a therapeutic / prophylactic agent for a disease caused by excessive angiogenesis such as a metastasis inhibitor, an anti-rheumatic arthritis agent, and diabetic retinopathy. Can be. Further, the present invention provides a method comprising the step of administering a therapeutically effective amount of the compound to a mammal, including a human, and the method comprising contacting a cell with an effective amount of the compound.
[0068]
The administration method, dosage form, and dosage of a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient can be appropriately determined according to the purpose of use. For example, when administered to humans for the purpose of treatment or prevention, orally, as powders, granules, tablets, capsules, pills, solvents, etc., or as injections, suppositories, transdermal absorbents, inhalants, etc. It can be administered parenterally. In addition, the effective amount of the compound may be, if necessary, mixed with excipients, binders, wetting agents, disintegrating agents, and other pharmaceutical additives such as lubricants suitable for the dosage form to form a pharmaceutical preparation. Can be. In the case of an injection, the preparation is prepared by sterilizing with an appropriate carrier. The dose varies depending on the disease state, administration route, age or weight of the patient, and is ultimately left to the discretion of the physician. 100 mg / kg / day, preferably 1-20 mg / kg / day, when administered parenterally, usually 0.01-10 mg / kg / day, preferably 0.1-2 mg / kg / day I do. This may be administered once or in several divided doses.
[0069]
When the compound of the present invention is used as a reagent, it can be used by dissolving it in an organic solvent or a water-containing organic solvent. For example, direct administration to various cultured cell lines can inhibit cancer cell growth and vascular endothelial cell migration. Examples of usable organic solvents include, for example, methanol and dimethyl sulfoxide. Examples of the dosage form include a solid agent such as a powder, and a liquid agent dissolved in an organic solvent or a water-containing organic solvent. Usually, the effective amount of the compound used as a reagent to exert a cell growth inhibitory activity or a vascular endothelial cell migration inhibitory activity is 0.1 to 100 μg / ml in a cultured cell system. The appropriate amount depends on the type of the cultured cell system and the purpose of use, and can be appropriately selected. If necessary, an amount outside the above range can be used.
[0070]
Compounds (I) to (IV) of the present invention can be produced by the methods shown in the following Reference Examples and Examples. For example, it can be obtained as follows.
[0071]
Acroyl chloride (made by ACROS, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and furan (made by Aldrich, Merck, etc.) are reacted with Field-Alder (Diels-Alder), and the resulting compound is subjected to aqueous sodium hydroxide solution and aqueous potassium hydroxide solution. , An alkaline solution such as an aqueous solution of sodium carbonate or an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate is added and reacted. The obtained compound is reacted with an iodinating agent such as iodine and N-iodosuccinimide. An alkali such as potassium hydroxide, lithium hydroxide or sodium hydroxide is added to the obtained compound to cause a reaction. The obtained compound is reacted with an esterifying agent such as iodomethane, iodoethane, bromomethane and the like. A base such as LDA (lithium diisopropylamide), LiHMDS (lithium hexamethyldisilazide), and KHMDS (potassium hexamethyldisilazide) is added to the obtained compound and reacted. The obtained racemic compound is reacted with an acetate ester such as vinyl acetate or propenyl acetate and a lipase, and the obtained compound is isolated and purified by a conventional method for isolating and purifying an organic compound, followed by optical resolution. . The compound obtained by optical resolution is converted to VO (acac)₂(Bis (acetylacetonato) oxovanadium (IV)), Mo (CO)₆Epoxidation by adding a transition metal compound such as tert-butyl hydroperoxide and trityl hydroperoxide. When the compound obtained by optical resolution has a protecting group, the protecting group is deprotected by adding an alkali such as potassium carbonate or sodium carbonate to react. NaBH was added to the obtained compound.₄, LiAlH₄, Etc., and react to reduce. The resulting compound is reacted with a protecting group for a hydroxy group such as tert-butyldimethylsilyl chloride in the presence of a base such as triethylamine to introduce a protecting group into the hydroxymethyl group. The obtained compound is oxidized by adding an oxidizing agent such as N-methylmorpholine-N-oxide in the presence of Dess-Martin periodinane and TPAP (tetrapropylammonium perruthenate) in the presence of the compound. Acidic and basic compounds such as silica gel, pyridinium paratoluenesulfonate, triethylamine and the like are added to the obtained compound and reacted to open the epoxy ring. The order of the oxidation reaction and the ring opening reaction of the epoxy ring can be changed as appropriate. The obtained compound is reacted by adding a cation exchange resin such as Dowex (registered trademark) 50WX4 and Amberlyst (registered trademark) 15 to remove the protecting group. The free hydroxy group of the obtained compound is protected as an isopropylidene acetal group or the like, and halogenated by reacting with a halogenating agent such as iodine or the like. To introduce a substituent, and act on a cation exchange resin such as Dowex 50WX4 or Amberlyst 15 to deprotect the protecting group.
[0072]
The obtained compound is optionally added with the above-mentioned R.⁴Can be introduced by an alkylation technique used in the synthesis of ordinary organic compounds. Also, if necessary, the aforementioned R²And R³Can be introduced into a free hydroxy group by the alkylation, acylation, or introduction of a protecting group used in the synthesis of ordinary organic compounds. If necessary, a free hydroxy group can be oxo- or oxime-produced by an oxo-formation or oxime-formation technique used in the synthesis of ordinary organic compounds. The above reactions may be combined. Thus, the compounds (I) to (IV) of the present invention are obtained.
[0073]
The oxo-formation of the hydroxy group of the above compound is carried out, for example, by reacting the target compound with a protecting group for a hydroxy group such as tert-butyldimethylsilyl chloride in the presence of a base such as triethylamine as shown in Examples. The resulting compound can be oxidized by adding an oxidizing agent such as Dess-Martin periodinane and reacting the resulting compound.
[0074]
Next, methods for producing the compounds (V) to (VIII) of the present invention will be described.
[0075]
The following formula (IX) as a starting material for the production method of the present invention:
[0076]
Embedded image

[0077]
(Where R⁹Is as defined above. The compound represented by the formula (1) can be produced by the method for producing the compounds (I) to (IV) described above. R⁹Is an alkenyl group, an alkenyl compound such as alkenyl boric acid or alkenyl tin when introducing a substituent and dichlorobis (benzonitrile) palladium (II) in the method for producing the compounds (I) to (IV) described above. ) And tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0). Note that the combination of the alkenyl compound and the transition metal compound can be appropriately changed.
[0078]
Each step in the method for producing the compounds (V) to (VIII) will be described.
Process (1)
Compound (IX) is oxidized by a usual oxidation method. For example, the compound is dissolved in a solvent such as a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, an aliphatic hydrocarbon such as hexane, an ester such as ethyl acetate, and the like, and manganese dioxide, oxygen-copper (I) -2,2,6,6 The reaction is carried out at 0 to 30 ° C for 5 minutes to 2 hours in the presence of an oxidizing agent such as tetramethyl-1-piperidinyloxy. The obtained compound is isolated and purified by a general organic compound isolation and purification method.
[0079]
Step (2)
The obtained compound is reacted at 0 to 30 ° C. for 0.5 to 12 hours without solvent. The obtained compound is isolated and purified as necessary by a conventional organic compound isolation and purification method.
[0080]
The compound obtained as described above may, if necessary,⁶, R⁸Can be introduced into a free hydroxy group by the alkylation, acylation, and introduction of a protecting group used in the synthesis of ordinary organic compounds. If necessary, a free hydroxy group can be oxo- or oxime-produced by an oxo-formation or oxime-formation technique used in the synthesis of ordinary organic compounds. The above reactions may be combined. Thus, the compounds of the present invention represented by formulas (V) to (VIII) are obtained.
[0081]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, but the scope of the present invention is not limited to the following Examples.
[0082]
Hereinafter, a method for synthesizing a compound used for producing the compound of the present invention will be described as a reference example. In the reference example using compound (+)-5, the corresponding optically active compound can be obtained by using compound (-)-5, and the corresponding compound can be obtained hereinafter. The synthesis route is shown below.
[0083]
Embedded image

[0084]
Reference Example 1 Synthesis of Compound 3
At room temperature, furan 2 (225 mL) is added to acryloyl chloride 1 (30 mL) and stirred for 5 hours. An aqueous NaOH solution is added to the reaction solution to make the solution alkaline, and the mixture is stirred for 1 hour. After separating the aqueous layer, the aqueous layer₂Cl₂(350 mL) and iodine (46.8 g) are added and stirred vigorously. After 2 hours, Na₂S₂O₃After adding the aqueous solution until the color of the excess iodine disappears, low-boiling substances are distilled off under reduced pressure to precipitate a solid. The solid is filtered off and dried, giving 41 g of iodolactone 3 in a 42% yield.
[0085]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 2.15 (1H, dd, J = 13.5, 3.2 Hz), 2.20 (1H, ddd, J = 13.5, 10.4, 4.7 Hz), 2.77 (1H, ddd, J = 10.4, 4.7, 3.2 Hz), 3.94 (1H, s), 4.80 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.12 ( 1H, d, J = 4.9 Hz), 5.38 (1H, t, J = 4.9 Hz).
^ThirteenC NMR (100 MHz, CDCl₃) = 25.0, 36.1, 38.0, 81.9, 84.2, 87.5, 175.8. IR (KBr) 2995, 1787, 1324, 1189, 1022, 661, 433 cm^-1
HRMS (FAB): calcd for C₇H₈O₃I: 266.9518, found 266.9514.
[0086]
Reference Example 2 Synthesis of Compound 4
To a solution of iodolactone 3 (17.9 g, 67.2 mmol) in DMF (dimethylformamide) (520 mL) is added KOH (9.42 g, 168 mmol), and the mixture is heated under reflux at 60 ° C. for 27 hours. After adding iodomethane (12.5 mL, 202 mmol) at room temperature, it is irradiated with ultrasonic waves for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, 1N HCl aqueous solution (18 mL), saturated NH₄Aqueous Cl solution (150 mL) is added. After the organic matter was extracted three times with ethyl acetate, the organic layer was washed three times with a saline solution,₂SO₄And dry. After evaporating the solvent, purification is carried out by column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) to obtain 9.25 g of 4 (yield 81%).
[0087]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 1.97 (1H, td, J = 11.6, 5.1 Hz), 2.08 (1H, dd, J = 11.6, 4.2 Hz), 2.91 (1H, dt) , J = 11.6, 4.6 Hz), 3.74 (3H, s), 4.01 (1H, dd, J = 4.5, 2.5 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 4.5, 2.3 Hz), 4.51 (1H, dt, J = 5.0, 2.5 Hz), 4.69 (1H, dt, J = 5.1, 2.0 Hz) )
^ThirteenC NMR (100 MHz, CDCl₃) Δ = 29.2, 44.6, 51.5, 66.2, 66.4, 77.4, 78.0, 171.8.
IR (KBr) 3039, 2921, 1731, 1444, 1342, 1305, 1097, 956, 609 cm^-1
HRMS (FAB): calcd for C₈H₁₁O₄: 177.0657, found 171.0663.
Elemental analysis: Calcd for C₈H₁₁O₄: C 56.47, H 5.92, found C 56.55, H 5.88.
[0088]
Reference Example 3 Synthesis of Compound 5
BuLi (butyllithium) (1.58 M, 42.1 mL, 66.6 mmol) was added dropwise to a solution of diisopropylamine (11.7 mL, 83.2 mmol) in THF (tetrahydrofuran) (63 mL) at 0 ° C. And stir for 10 minutes to prepare LDA. 4 To a solution of (9.44 g, 55.5 mmol) in THF (84 mL) at -90 ° C is added the above LDA solution. After completion of the dropwise addition, the mixture is stirred for 10 minutes, and a phosphate buffer is added to stop the reaction. After the organic matter was extracted three times with ethyl acetate, the organic layer was washed once with a saline solution and extracted with Na.₂SO₄And dry. After evaporating the solvent, the residue is purified by column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 3) to obtain 6.32 g of 5 (yield 67%).
[0089]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 1.85 (1H, bs), 2.36 (1H, ddd, J = 17.6, 5.1, 3.4 Hz), 2.82 (1H, dt, J = 17.6, 1.8 Hz), 3.48 (1H, t, J = 4.8 Hz), 3.57-3.62 (1H, m), 4.55-4.61 (1H, m), 7. 15 (1H, t, J = 3.4 Hz).
^ThirteenC NMR (100 MHz, CDCl₃) = 29.2, 46.2, 52.1, 56.0, 63.3, 130.7, 133.4, 166.6.
IR (neat) 3444, 2954, 1716, 1438, 1207, 819, 609, 509 cm^-1
HRMS (EI): calcd for C₈H₁₀O₄: 170.0579, found 170.0619.
[0090]
Reference Example 4 Synthesis of Compounds (+)-5 and (-)-6
Pseudomonas stutzeri (Pseudomonas stutzeri) lipase (Meito TL) (278 mg) is added to a vinyl acetate solution (30 mL) of racemic body 5 (2.8 g, 16.5 mmol), and the mixture is stirred at room temperature for 40 hours. Pseudomonas stutzeri lipase (Meito TL) is filtered off, and low-boiling compounds are distilled off under reduced pressure. Purification was performed by column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 3 to 1: 1), and (+)-5 1.35 g [yield 49%, optical purity 99% ee], (-)-6 1 0.65 g [yield 48%, optical purity (96% ee)] is obtained.
[0091]
(+)-5: [α]_D ²⁶+213 (c = 0.56, MeOH)
Determination of optical purity of 5: HPLC conditions: Chiralcel OD-H column, 2-propanol: hexane = 1: 20, 1.5 mL / min, retention times, 28.7 min (major), 11.1 min ).
[0092]
(-)-6: [α]_D ²²-226 (c = 0.46, MeOH)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 2.04 (3H, s), 2.36 (1H, ddd, J = 18.1, 5.3, 3.3 Hz), 2.82 (1H, dt, Jt = 18.1 Hz) , Jd = 1.8 Hz), 3.49 (1H, t, J = 3.9 Hz), 3.60-3.63 (1H, m), 3.77 (3H, s), 5.62 (1H, dt, J = 5.4, 2.7 Hz), 7.14 (1H, t, J = 3.6 Hz).
^ThirteenC NMR (100 MHz, CDCl₃) = 20.9, 26.4, 46.5, 52.1, 53.9, 65.6, 131.0, 133.0, 166.1, 170.3.
IR (neat) 2964, 2850, 1739, 1714, 1649, 1265, 1028, 818, 600, 1439 cm^-1
[0093]
Determination of optical purity of 6: HPLC conditions: Chiralcel OD-H column, 2-propanol: hexane = 1: 20, 1.5 mL / min, retention times, 5.6 min (major), 6.0 min ).
[0094]
Reference Example 5 Synthesis of Compound (-)-5
Potassium carbonate (13 mg, 0.093 mmol) was added to a methanol solution (1 mL) of (−)-6 (96% ee, 198 mg, 0.93 mmol) at 0 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. After terminating the reaction with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, the solvent is distilled off under reduced pressure. After the organic matter was extracted three times with ethyl acetate, the organic layer was washed with Na.₂SO₄And dry. After evaporating the solvent, the residue is purified by column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 3 to 1: 1) to obtain 154 mg of (-)-5 (yield: 97%).
[0095]
Reference Example 6 Synthesis of Compound (+)-7
Epoxy ester (+)-5 (282 m, 1.65 mmol) CH₂Cl₂VO (acac) in solution (15 mL)₂  (22.0 mg) and a toluene solution of tert-butyl hydroperoxide (4.2 M, 2.0 mL) are added, and the reaction solution is stirred at 70 ° C. for 9 hours. Na is added to the reaction solution.₂S₂O₃After the reaction was stopped by adding an aqueous solution, the organic matter was extracted three times with ethyl acetate.₂SO₄And dry. After distilling off the solvent, the residue is purified by thin-layer chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 3 to 1: 1) to obtain 297 mg of (+)-7 (yield: 96%).
[0096]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 2.31 (1H, d, J = 15.5 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 16.0, 4.4 Hz), 2.53 (1H, d, J = 12) 3.0 Hz), 3.25 (1H, t, J = 3.4 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 3.9, 2.8 Hz), 3.69 (3H, s), 3.78 (1H, d, J = 2.5 Hz), 4.13-4.21 (1H, m).
^ThirteenC NMR (100 MHz, CDCl₃) = 27.4, 50.4, 53.0, 53.8, 56.1, 57.4, 64.4, 168.6.
IR (neat) 3521, 2956, 1743, 1444, 1363, 1294, 1257, 1068, 863, 784 cm^-1
HRMS (FAB): calcd for [C₈H₁₀O₅  + H]: 187.0606, found 187.0622.
[Α]_D ²⁶+60.9 (c = 0.54, MeOH)
[0097]
Reference Example 7 Synthesis of Compound (+)-8
NaBH was added to a solution of (+)-7 (367 mg) in MeOH (methanol) (3 mL).₄(223 mg, 5.91 mmol) at 0 ° C. and stir at room temperature for 30 minutes. After evaporating the organic solvent under reduced pressure, column chromatography (MeOH: CHCl)₃= 1:10) to obtain 300 mg of (+)-8 (96% yield).
[0098]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 2.05 (1H, dd, J = 15.6, 2.6 Hz), 2.08 (1H, dd, J = 15.6, 4.4 Hz), 3.22 (1H, bt) , J = 3.5 Hz), 3.43 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.49 (1H, d, J = 2.5 Hz), 3.53 (1H, t, J). = 3.2 Hz), 3.55 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.14 (1H, dt, J = 4.4, 3.0 Hz).
^ThirteenC NMR (100 MHz, CDCl₃) Δ = 29.3, 52.2, 55.2, 55.4, 62.1, 65.4, 65.5
IR (neat) 3399, 3369, 2927, 1423, 1074, 1047, 809, 619 cm^-1
HRMS (FAB): calcd for [C₇H₁₀O₄  + H]: 159.0657, found 159.0650.
[Α]_D ²⁶+11.1 (c = 0.77, MeOH)
[0099]
Reference Example 8 Synthesis of Compound (+)-9
(+)-8 (134 mg, 0.85 mmol) CH₂Cl₂Triethylamine (0.19 mL, 1.38 mmol), DMAP (4-dimethylaminopyridine) (10.3 mg, 0.085 mmol), tert-butyldimethylsilyl chloride (183 mg, 1) were added to the solution (2 mL). .21 mmol) at 0 ° C. and stir at room temperature for 15 hours. After adding a phosphate buffer and terminating the reaction, the organic matter was extracted three times with ethyl acetate.₂SO₄And dry. After distilling off the solvent, the residue is purified by column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 10 to 1: 1) to obtain 339 mg of (+)-9 (yield 84%).
[0100]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 0.03 (6H, s), 0.87 (9H, s), 2.02 (1H, dd, J = 15.4, 4.2 Hz), 2.10 (1H, d, J) = 15.4 Hz), 2.82 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.27 (1H, bs), 3.47 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3. 48 (2H, s), 3.64 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.10-4.18 (1H, m).
^ThirteenC NMR (100 MHz, CDCl₃) Δ = −5.5, 18.2, 25.7, 27.8, 50.9, 54.3, 54.5, 62.2, 64.9, 65.0, 77.3.
IR (neat) 3517, 2954, 2929, 2857, 1116, 869, 688 cm^-1
HRMS (FAB): calcd for [C_ThirteenH₂₄O₄Si + H]: 273.1522, found 273.11491.
[Α]_D ²⁶+14.0 (c = 0.89, MeOH)
[0101]
Reference Example 9 Synthesis of Compound (+)-10
Silyl ether (+)-9 (700 mg, 1.77 mmol) in CH₂Cl₂  (10 mL) Dess-Martin periodinane (1.03 g, 2.43 mmol) is added to the solution at 0 ° C, and the mixture is stirred at room temperature for 50 minutes. The reaction is stopped by adding saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. After the organic matter was extracted three times with ethyl acetate, the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.₂SO₄And dry. After distilling off the solvent, the residue is filtered through silica gel (ethyl acetate: hexane = 1: 3), and the solvent is distilled off. Toluene (15 mL) and silica gel (7.0 g) are added thereto, and the mixture is stirred at 70 ° C. for 4.5 hours. After cooling to room temperature, the silica gel is filtered to obtain 686 mg of (+)-10 (99% yield).
[0102]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 0.10 (6H, s), 0.91 (9H, s), 3.29 (1H, bs), 3.43 (1H, s), 3.78 (1H, dd, J = 3) .4, 0.9 Hz), 4.28 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 15.6, 1.6 Hz), 4.63 (1H) , Bs), 5.96 (1H, d, J = 1.4 Hz).
^ThirteenC NMR (100 MHz, CDCl₃) =-5.5, 18.2, 52.7, 56.4, 64.1, 77.2, 65.0, 121.1, 156.9, 193.6.
IR (neat) 3419, 2954, 2931, 2884, 1687, 1344, 1226, 1049, 879, 781 cm^-1
HRMS (FAB): calcd for [C_ThirteenH₂₂O₄Si + H]: 271.1366, found 271.1368.
[Α]_D ²⁵+149 (c = 0.56, MeOH)
[0103]
Reference Example 10 Synthesis of Compound (+)-11
Amberlyst 15 (11.3 mg) is added to a solution of epoxy ketone (+)-10 (38.7 mg) in MeOH (1 mL), and the mixture is stirred at room temperature for 5 hours. After filtering Amberlyst 15, the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain a diol. CH of this diol₂Cl₂(0.5 mL) Dimethoxypropane (0.35 mL) and PPTS (pyridine paratoluenesulfonic acid) (3.6 mg) are added to the solution, and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours. The reaction is stopped by adding saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. After the organic matter was extracted three times with ethyl acetate, the organic layer was washed with brine and extracted with Na.₂SO₄And dry. After evaporating the solvent, the residue is purified by column chromatography using florisil gel (ethyl acetate: hexane = 1: 10) to obtain 18.0 mg of epoxyacetal (+)-11 (yield: 64%).
[0104]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 1.46 (3H, s), 1.62 (3H, s), 3.44-3.47 (1H, m), 3.68 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.28 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.60 (1H, dt, J = 14.6, 1.3 Hz), 4.83 (1H, s), 5.85 (1H) , T, J = 1.1 Hz).
^ThirteenC NMR (100 MHz, CDCl₃) = 21.4, 27.1, 52.4, 57.3, 63.8, 64.0, 101.2, 120.1, 154.0, 190.9
IR (neat) 1673, 1268, 1078, 1020, 779, 539 cm^-1
HRMS (FAB): calcd for [C₁₀H₁₂O₄  + H]: 197.0814, found 197.0818.
Elemental analysis: Calcd for C₁₀H₁₂O₄: C 61.22, H 6.16, found C 61.38, H 6.23.
[Α]_D ²⁵+348.4 (c = 0.10, CHCl₃)
mp. 93.0-94.0 ° C
[0105]
Reference Example 12 Synthesis of compound (+)-12
CH into a 10 mL eggplant flask protected from light by aluminum foil₂Cl₂  (0.3 mL), I₂  (23.4 mg), pyridine 11.2 μL, PhI (OCOCF₃)₂  (Bis (trifluoroacetoxy) iodobenzene) (39.7 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. BHT (3,5-bis (tert-butyl) -4-hydroxytoluene) (1.0 mg) and (+)-11 (18.1 mg) are added, and the mixture is stirred for 22 hours. Saturated Na₂S₂O₃The reaction was stopped by adding an aqueous solution, and the organic matter was extracted three times with ethyl acetate.₂SO₄And dry. After evaporating the solvent, the residue is purified by column chromatography using florisil gel (ethyl acetate: hexane = 1: 50) to obtain 19.9 mg of epoxyacetal (+)-12 (yield 67%).
[0106]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 1.37 (3H, s), 1.52 (3H, s), 3.60 (1H, dd, J = 3.4, 1.4 Hz), 3.74 (1H, d, J) = 3.2 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 18.3, 1.4 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 18.3, 1.4 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 18.3, 1.4 Hz), 4.70 (1H, d, J = 0.8 Hz).
^ThirteenC NMR (100 MHz, CDCl₃) Δ = 23.9, 25.7, 51.3, 57.4, 65.3, 69.5, 98.0, 102.8, 162.2, 184.3.
IR (neat) 2989, 2858, 1683, 1384, 1228, 1097, 848, 518 cm^-1
HRMS (FAB): calcd for [C₁₀H₁₁O₄I + H]: 322.9780, found 322.97971.
[0107]
Hereinafter, a method for synthesizing the compound of the present invention will be described as an example. The synthetic route of the compound of the present invention is shown below.
[0108]
Embedded image

[0109]
Example 1 Synthesis of Compound (+)-RKTS-17
Compound (+)-12 (52.0 mg, 0.161 mmol) in THF-H₂(E) -Hexenylboronic acid (33.1 mg, 0.258 mmol) in a mixed solution of O (0.72 mL, 0.09 mL) and Ag₂O (63.7 mg), Ph₃As (triphenylarsine) (4.9 mg, 0.016 mmol), Pd (PhCN)₂Cl₂(Dichlorobis (benzonitrile) palladium (II)) (3.1 mg, 0.0081 mmol) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 7 hours. Saturated NH₄Stir for 1 hour after adding the Cl solution to stop the reaction. After the organic matter was extracted three times with ethyl acetate, the organic layer was washed with a saturated saline solution,₂SO₄And dry. After evaporating the solvent, filtration (ethyl acetate: hexane = 1: 50) using florisil gel is performed to obtain (+)-13. (+)-13 was used for the next reaction as it was.
To a solution of (+)-13 in MeOH (1 mL) was added Dowex 50W-X4 (10 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was filtered through cotton wool, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1). Get).
[0110]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.25-1.47 (4H, m), 2.18 (2H, bq, J = 6.8 Hz), 2. 79 (1H, bs), 3.57 (1H, d, J = 3.8 Hz), 3.68 (1H, bs), 3.82 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4. 46 (1H, bd, J = 14.4 Hz), 4.71 (1H, bd, J = 14.4 Hz), 4.98 (1H, bs), 5.95 (1H, dt, J = 16) 6.0, 6.4 Hz), 6.03 (1H, d, J = 16.0 Hz)
^ThirteenC NMR (100 MHz, CDCl₃) Δ = 13.8, 22.2, 31.1, 33.4, 53.5, 55.7, 62.5, 65.0, 120.1, 131.0, 140.7, 146.9. , 195.0.
[0111]
Example 2 Synthesis of Compound (+)-RKTS-36
Under an argon atmosphere, diol (+)-RKTS-17 (4.0 mg, 0.017 mmol), CH₂Cl₂  (0.2 ml), Et₃N (triethylamine) (21 μl, 0.15 mmol) and DMAP (0.2 mg, 0.002 mmol) were added, and the mixture was cooled to 0 ° C. To this, TBSCl (tert-butyldimethylsilyl chloride) (15 mg, 0.10 mmol) was added and stirred for 4 hours. After terminating the reaction with a saturated aqueous ammonium chloride solution, AcOEt was added and the temperature was raised to room temperature. The organic layer was separated, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering off the drying agent, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by thin-layer chromatography (AcOEt / Hexane = 1/1) to obtain silyl ether as a colorless oil.
[0112]
In an argon atmosphere, the alcohol (5.0 mg, 0.014 mmol), CH₂Cl₂  (0.4 ml), and cooled to 0 ° C. Dess-Martin periodinane (25 mg, 0.059 mmol) was added thereto, and the mixture was heated to room temperature and stirred for 4 hours. After terminating the reaction with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, AcOEt was added. The organic layer was separated, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering off the drying agent, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was filtered through Florisil gel (AcOEt / Hexane = 1/1) to obtain a crude diketone. Add THF (75 μl), H₂O (3.3 μl), AcOH (18 μl), NH₄F (39 mg, 1.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. After terminating the reaction with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, AcOEt was added. The organic layer was separated, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering off the drying agent, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by thin-layer chromatography (AcOEt / Hexane = 1/1) to give alcohol (+)-RKTS-36 (0.8 mg, 18%) as a colorless oil.
[0113]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃1.) δ 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23-1.50 (4H, m), 2.26 (2H, br-q, J = 7.1 Hz), 30 (1H, br-s), 3.85 (1H, d, J = 4.1 Hz), 3.89 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.45 (1H, d, J) = 12.7 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.7 Hz), 6.31 (1H, br-d, J = 15.9 Hz), 6.56 (1H, dt, J) = 15.9, 7.1 Hz).
[0114]
Example 3 Synthesis of Compound (+)-RKTS-35
Under an argon atmosphere, iodide (+)-12 (40.8 mg, 0.127 mmol), THF (0.8 ml), H₂O (0.1 ml), alkenyl boric acid (93.7 mg, 0.633 mmol), Ag₂O (150 mg, 0.646 mmol), Ph₃As (3.9 mg, 0.013 mmol), Pd (PhCN)₂Cl₂  (2.4 mg, 0.0063 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours under light shielding. After adding a saturated ammonium chloride aqueous solution and stirring for 1 hour, AcOEt was added and the mixture was filtered through celite. The organic layer was separated, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering off the drying agent, the solvent was distilled off under reduced pressure. MeOH (1 ml) and Dowex 50WX4 (20 mg) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After the reaction mixture was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by thin-layer chromatography (AcOEt / Hexane = 1/1) to give diol (+)-RKTS-35 (9.9 mg, 30% ) Was obtained as a yellow oil.
[0115]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 2.28 (1H, br-s), 3.29 (1H, br-s), 3.63 (1H, dd, J = 3.9, 0.8 Hz), 3.86 (1H, dd) , J = 3.9, 1.6 Hz), 4.60 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.87 (1H, d, J = 14.5 Hz), 5.06 (1H) , Br-s), 6.77 (1H, d, J = 16.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.27-7.37 (3H, m) , 7.40-7.44 (2H, m);^ThirteenC NMR (100 MHz, CDCl₃) 53.58, 55.70, 62.74, 65.19, 118.90, 126.80, 128.57, 128.71, 130.68, 136.56, 137.21, 147.89, 194. .65; FT-IR (neat) ν 3384, 3057, 3026, 2924, 1684, 1448, 1338, 1047, 968, 738, 692 cm^-1.
[0116]
Example 4 Synthesis of Compound (+)-16
Under an argon atmosphere, iodide (+)-12 (82.3 mg, 0.256 mmol), THF (1.6 ml), H₂O (0.2 ml), vinyl boric acid (91.8 mg, 1.28 mmol), Ag₂O (308 mg, 1.33 mmol), Ph₃As (7.8 mg, 0.026 mmol), Pd (PhCN)₂Cl₂  (4.9 mg, 0.013 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 11 hours under light shielding. After adding a saturated ammonium chloride aqueous solution and stirring for 1 hour, AcOEt was added and the mixture was filtered through celite. The organic layer was separated, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering off the drying agent, the solvent was distilled off under reduced pressure. MeOH (2 ml) and Dowex 50WX4 (30 mg) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After the reaction mixture was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by thin-layer chromatography (AcOEt / Hexane = 1/3 to 1/1) to give diol (+)-16 (15.0 mg, 32%) as a colorless oil.
[0117]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 2.76 (1H, br-s), 3.56 (1H, dd, J = 3.8, 0.7 Hz), 3.66 (1H, br-s), 3.83 (1H, dd) , J = 3.8, 1.6 Hz), 4.49 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.71 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.99 (1H) , Br-s), 5.46 (1H, dd, J = 17.7, 1.4 Hz), 5.53 (1H, dd, J = 11.6, 1.4 Hz), 6.35 ( 1H, dd, J = 17.7, 11.6 Hz);^ThirteenC NMR (100 MHz, CDCl₃) 53.34, 55.70, 62.43, 64.84, 123.27, 127.64, 130.90, 148.68, 194.34.
[0118]
Example 5 Synthesis of Compounds 18 and 19
A solution of diol (+)-17 (5.8 mg, 0.030 mmol) in dichloromethane (0.5 ml) was cooled to 0 ° C., and manganese dioxide (75%, 44 mg, 0.38 mmol) was added. Stir for 15 minutes. The reaction mixture is filtered through celite and washed with ethyl acetate. After the solvent was distilled off, heavy chloroform (0.5 ml) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 18 hours while shielding light from aluminum foil. After distilling off the solvent, purification is performed by thin-layer chromatography to obtain epoxyquinol A 18 (2.3 mg, 40%) and epoxyquinol B19 (1.5 mg, 25%).
[0119]
Example 6 Synthesis of Compounds RKTS-18 and RKTS-18
A solution of diol (+)-RKTS-17 (13.0 mg, 0.055 mmol) in dichloromethane (0.6 ml) was cooled to 0 ° C and manganese dioxide (75%, 63.2 mg, 0.55 mmol). ) And stir for 15 minutes. The reaction mixture is filtered through celite and washed with ethyl acetate. After evaporating the solvent, the mixture was allowed to stand at room temperature for 11 hours, and then purified by thin-layer chromatography (methanol: chloroform = 1: 10) to obtain RKTS-18 (R = C₄H₉, 3.8 mg, 31%) and RKTS-19 (R = C₄H₉, 3.2 mg, 25%).
[0120]
RKTS-18:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 0.83 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.87 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.06-1.48 (12H, m), 79 (1H, d, J = 9.5 Hz), 2.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 2.53 (1H, bs), 3.22 (1H, bs), 46 (1H, d, J = 3.5 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 3.5, 0.8 Hz), 3.73 (1H, dd, J = 3.5, 0.5). 9 Hz), 3.79 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 4.17 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.73 (1H, d, J = 9.5 Hz), 5.08 (1H, bd, J = 7.9 Hz), 5.14 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[0121]
RKTS-19:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 0.83 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.18-1.41 (12H, m), 1. 56 (2H, bs), 2.78 (1H, dd, J = 5.1, 2.7 Hz), 3.16-3.20 (1H, m), 3.47-3.56 (3H, m), 3.63 (1H, dd, J = 3.0, 2.2 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 3.5, 1.1 Hz), 3.98 (1H, bt) , J = 6.5 Hz), 4.67 (1H, d, J = 1.7 Hz), 4.81 (1H, s), 5.04 (1H, s), 6.44 (1H, s) ).
[0122]
Example 7 Synthesis of Compound RKTS-20
Compound RKTS-20 was obtained in the same manner as in Example 6 using compound (+)-16.
[0123]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 2.17 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.63 (1H, br-s), 3.12 (1H, br-d, J = 8.2 Hz), 3.29 ( 1H, br-s), 3.50 (2H, t, J = 3.4 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 11.9, 4.7 Hz), 3.73 (1H, d) , J = 3.3 Hz), 3.77 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.08-4.18 (3H, m), 4.75 (1H, d, J = 9. FT-IR; 2 Hz), 5.07 (1H, br-d, J = 6.8 Hz), 5.20 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 1.9 Hz); (Neat) ν 3417, 2923, 2852, 1714, 1684, 1458, 1254, 1 51, 737 cm^-1.
[0124]
[Test Example 1] RKTS-17, RKTS-35, and RKTS-36 suppress the growth of human leukemia cell line Jurkat cells
The human leukemia cell line Jurkat cells were cultured in an RPMI medium containing 10% calf serum in an incubator saturated with 5% carbon dioxide and water vapor. Serial dilution series of (+)-RKTS-17, 35, and 36 were added to Jurkat cells in the logarithmic growth phase, and cultured for 8 hours. The viability of the cells was measured by MTT (3- (4,5-dimethyl-thiazole- 2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide).
[0125]
Compounds (+)-RKTS-17 and (+)-RKTS-35 and (+)-RKTS-36 at concentrations of 20, 20, and 10 μg / ml, respectively, inhibited proliferation of Jurkat cells in logarithmic growth phase by 50. % Inhibition. This indicates that RKTS-17, RKTS-35, and RKTS-36 of the present invention are effective as antitumor agents.
[0126]
[Test Example 2] Inhibition of chemotaxis of vascular endothelial cells by RKTS-17, RKTS-35, RKTS-36, RKTS-18, RKTS-19, and RKTS-20
Normal human umbilical vein vascular endothelial cells HUVEC cells cultured and maintained using HuMedia-EG2 (KURABO) medium were plated on the upper layer of three-dimensional culture using a chemotaxel chamber. HUVEC cell chemotaxis was induced by filling the lower layer with HuMedia-EG2 containing endothelial cell growth factor (VEGF). (+)-RKTS-17, (+)-RKTS-35, (+)-RKTS-36, RKTS-18, RKTS-19, and RKTS-20 were each at a concentration of 1-30 μg / ml by VEGF. Induced HUVEC cell chemotaxis was suppressed. This result indicates that the compounds RKTS-17, RKTS-35, RKTS-36, RKTS-18, RKTS-19, and RKTS-20 of the present invention exhibit anti-VEGF action and inhibition of vascular endothelial cell chemotaxis, ie, an angiogenesis inhibitor. It is shown to be effective as an antitumor agent and the like.
[0127]
[Formulation Example 1] Injection and infusion
5 g of powdered glucose was added to contain 10 mg of the compound of the present invention, aseptically distributed and sealed in vials, sealed with an inert gas such as nitrogen or helium, and stored in a cool dark place. Before use, it is dissolved in ethanol, and 100 ml of 0.85% physiological saline is added to give an intravenous injection, and 10 to 100 ml per day is administered by intravenous injection or infusion depending on symptoms.
[0128]
[Formulation Example 2] Granules
Take 1 g of the compound of the present invention, 98 g of lactose, and 1 g of hydroxypropylcellulose, mix well, form into granules according to a standard method, dry it well, and obtain granules suitable for bottles, heat seal packaging, etc. An agent was manufactured. 100 to 1000 mg per day can be administered orally depending on the condition.
[0129]
【The invention's effect】
The compound of the present invention is effective as an antitumor agent and an angiogenesis inhibitor, and is caused by excessive angiogenesis including a metastasis inhibitor, an antirheumatic arthritis agent, and diabetic retinopathy. It is effective as a drug for treating or preventing diseases.

Claims (12)

The following general formula (I):

(Wherein, R ¹ represents a linear, branched or cyclic alkyl group or aromatic group having 3 or more carbon atoms; R ² represents a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic alkyl group, A linear, branched or cyclic acyl group or a protecting group for a hydroxy group; R ³ represents a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic alkyl group, a linear, branched or cyclic alkyl group; R ⁴ represents a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic alkyl group, and —OR ³ and R ⁴ together form an oxo group or an oxime group; Or an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. The following formula (II):

Or a optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. The following formula (III):

Or a optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. The following formula (IV):

Or a optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. The following general formula (V):

(In the formula, R ⁵ represents a hydrogen atom, R ⁶ represents a hydroxy group or a hydroxy group protected by a protecting group, but R ⁵ and R ⁶ may together represent an oxo group or an oxime group. ; R ⁷ represents a hydrogen atom, R ⁸ is a hydroxy group protected with a hydroxy group or a protecting group, it may represent oxo group or oxime group R ^7, R ⁸ together; R ⁹ Independently represents a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic alkyl group or a linear or branched alkenyl group) or an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Or a hydrate or solvate thereof. The following formula (VI):

Or a optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. The following formula (VII):

Or a optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. The following formula (VIII):

(In the formula, n-Bu represents an n-butyl group.)
Or a optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. The following general formula (V):

(Wherein, R ^{5 to} R ⁹ have the same meanings as described above). (1) The following method (IX)

(Wherein R ⁹ has the same meaning as described above),
(2) A method characterized by reacting the obtained compound without solvent. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 8 or an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, as an active ingredient. An antitumor agent comprising any one of the compounds according to claims 1 to 8 or an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient. An angiogenesis inhibitor comprising, as an active ingredient, any of the compounds according to claims 1 to 8 or an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.