【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、（Ｄ，Ｌ）−ｍｙｏ−イノシトール誘導体のｃｉｓ―２，３−ジオール部分の片方の水酸基のみをカルボン酸ハライド化合物によって選択的に保護することで２種類の異性体を分割し、光学活性ｍｙｏ−イノシトール誘導体を得る方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
糖類、イノシトールなどのポリオール化合物は、脂質や蛋白質などと並ぶ生命現象を担う鍵物質であり、ポリオール化合物及びその誘導体は生命科学の分野およびそれと関連ずる各種工業分野で重要な役割を担っている。しかし、ポリオール化合物には複数の水酸基が存在するため、特定の水酸基に置換基が導入されたポリオール誘導体を取得するためには、水酸基の保護−脱保護という有機合成的手法を繰り返して行うことにより所期の水酸基に置換基を導入する必要がある。このため、目的のポリオール誘導体を少ない反応工程で取得する手法の開発は、有機合成化学上極めて重要な課題の一つとなっている。また、同一の分子式で表される化合物でもその立体配座の違いにより生理活性や薬理活性が異なることは良く知られており、ポリオール化合物又はその誘導体においても複数の光学異性体が存在する場合には、一方の光学異性体を選択的に得ることは重要である。
【０００３】
このような背景のもと、本発明者らのグループは、ポリオール化合物の特定の水酸基を認識する触媒系を見出すことができれば、特定の水酸基に選択的に保護基等を導入することができ、結果としてＤＬ体のポリオール化合物又はその誘導体からＤ体あるいはＬ体のみを簡単に分離することができると考え、種々検討を行っている。そして、ポリオール化合物の中でも１，２−ジオール化合物についてはルイス酸型の触媒を用いることにより不斉アシル化が可能であることを見出している（非特許文献１および２参照）。
【０００４】
【非特許文献１】
Ｉｗａｓａｋｉ Ｆ．、外４名、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９９年、第１巻、ｐ．９６９−９７２
【非特許文献２】
Ｉｗａｓａｋｉ Ｆ．、外４名、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００年、第６５巻、ｐ．９９６−１００２
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、ポリオール化合物又はその誘導体の中で水酸基を３個以上有する化合物、特に細胞内でのシグナル伝達において重要な役割を担うことが知られているｍｙｏ−イノシトール又はその誘導体ついての触媒的不斉反応について検討された例は知られていない。
【０００６】
そこで、本発明は、ｍｙｏ−イノシトール又はその誘導体ついての触媒的不斉反応を起し得る触媒系を見出し、Ｄ体及びＬ体の混合物からなる（Ｄ，Ｌ）−ｍｙｏ−イノシトール誘導体の一方の光学異性体（エナンチオマー）を選択的に反応させることにより、簡便に両者を分離する方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成すべくｍｙｏ−イノシトール又はその誘導体の不斉アシル化について種々検討を行った。その結果、未保護のｍｙｏ−イノシトールについては溶媒に対する溶解性が低いため不斉アシル化を行なうことが困難であること及び１位の水酸基がアシル基で保護された特定の（Ｄ，Ｌ）−ｍｙｏ−イノシトール誘導体に対して特定の光学活性オキサゾリン−銅錯体触媒および塩基の存在下にカルボン酸ハライド化合物を用いてアシル化反応を行った場合にはｃｉｓ―２，３−ジオール部分の３位の水酸基のみが選択的に保護され、光学活性ｍｙｏ−イノシトール誘導体を得ることができることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、下記式（Ｉ）
【０００９】
【化５】
【００１０】
（式中、Ｒ１は炭素数１〜１５のアシル基であり、Ｂｎはベンジル基である。）で示される２種のエナンチオマーの混合物からなる（Ｄ，Ｌ）−ｍｙｏ−イノシトール誘導体とカルボン酸ハライド化合物とを、下記式（ＩＩ）
【００１１】
【化６】
【００１２】
（式中、Ｒ２はアルキル基、アリール基又はアラルキル基であり、Ｒ３は水素原子、アルキル基又はアリール基である。）
で示される光学活性オキサゾリン−銅錯体触媒及び塩基の存在下に反応させて前記ｍｙｏ−イノシトール誘導体の一方の光学異性体を選択的にアシル化し、次いで得られたアシル化された光学活性なｍｙｏ−イノシトール誘導体又は未反応の光学活性なｍｙｏ−イノシトール誘導体を分離することを特徴とする光学活性ｍｙｏ−イノシトール誘導体の製造方法である。
【００１３】
また、他の本発明は、前記式（Ｉ）で示される２種のエナンチオマーの混合物からなる（Ｄ，Ｌ）−ｍｙｏ−イノシトール誘導体を含む試料中に含まれる上記２種のエナンチオマーを分離する方法であって、前記試料中の一方のエナンチオマーを前記式（ＩＩ）で示される光学活性オキサゾリン−銅錯体触媒を用いて選択的にアシル化し、次いで得られたアシル化されたｍｙｏ−イノシトール誘導体と未反応のｍｙｏ−イノシトール誘導体を分離する工程を含むことを特徴とする前記分離方法である。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法では、前記式（Ｉ）で示される示される２種のエナンチオマー（Ｄ体及びＬ体）の混合物からなる（Ｄ，Ｌ）−ｍｙｏ−イノシトール誘導体中の一方の光学異性体（エナンチオマー）を選択的にアシル化する。
【００１５】
前記式（Ｉ）中のＲ１は、炭素数１〜１５のアシル基を意味する。当該炭素数１〜１５のアシル基を具体的に例示すれば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロリル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、シクロヘキシルカルボニル基等の脂肪族アシル基、ベンゾイル基、２−メチルベンゾイル基、３−メチルベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、２−フェニルベンゾイル基、３−フェニルベンゾイル基、４−フェニルベンゾイル基、１−ナフチルカルボニル基、２−ナフチルカルボニル基、ベンジルカルボニル基、ジフェニルメチルカルボニル基等の芳香族アシル基を挙げることができる。これらのアシル基の中でも、特に高い不斉収率が期待できるという観点から、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロリル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、シクロヘキシルカルボニル基等の脂肪族アシル基、２−フェニルベンゾイル基、３−フェニルベンゾイル基、４−フェニルベンゾイル基、１−ナフチルカルボニル基、２−ナフチルカルボニル基、ベンジルカルボニル基、ジフェニルメチルカルボニル基等の芳香族アシル基が好適に採用される。また、前記式（Ｉ）中のＢｎはベンジル基を意味する。
【００１６】
上記（Ｄ，Ｌ）−ｍｙｏ−イノシトール誘導体中に含まれるＤ体とＬ体の割合は特に限定されないが、入手が容易であるという理由からラセミ体であるのが好適である。このような（Ｄ，Ｌ）−ｍｙｏ−イノシトール誘導体は、下記式（ＩＩＩ）で示すような合成ルートで容易に得ることができる。
【００１７】
【化７】
【００１８】
即ち、先ず、工業原料としても試薬としても入手可能なｍｙｏ−イノシトールを出発原料として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと称す。）を溶媒として用い、酸触媒ｐ−トルエンホン酸一水和物存在下、オルトギ酸エチルと反応させて化合物（１）を合成する。次に、同じくＤＭＦ溶媒中で化合物１に水素化ハイドライドを作用させた後ベンジルブロマイドを添加して、化合物（２）に変換した後、塩化水素／メタノール溶液と接触させることで化合物（３）を合成する。最後に、化合物（３）を塩化メチレンに溶解させ、ジメチル錫ジクロライド触媒、ジイソプロピルエチルアミン存在下、アシルクロライドを反応させることにより前記式（Ｉ）で示される（Ｄ，Ｌ）−ｍｙｏ−イノシトール誘導体を合成することができる。
【００１９】
本発明で使用は上記（Ｄ，Ｌ）−ｍｙｏ−イノシトール誘導体を、カルボン酸ハライド化合物を用いてアシル化するが、当該カルボン酸ハライド化合物としては、通常、試薬として入手可能なカルボン酸ハライド化合物が何等制限なく使用できる。本発明で好適に使用できるカルボン酸ハライド化合物を具体的に例示すると、アセチルクロライド、プロピオニルクロライド、ブチリルクロライド、バレリルクロライド、ピバロイルクロライド等の好適には炭素数２〜７の脂肪族カルボン酸ハライド化合物、ベンゾイルクロライド、ベンゾイルブロマイド、２−メチルベンゾイルクロライド、３−メチルベンゾイルクロライド、４−メチルベンゾイルクロライド、４−エチルベンゾイルクロライド、４−ブチルベンゾイルムロライド、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライド等の好適には炭素数７〜１１の芳香族カルボン酸ハライド化合物を挙げることができる。これらの中でも高い選択性を発現するという理由から、プロピオニルクロライド、ピバロイルクロライド等の脂肪族カルボン酸ハライド化合物、ベンゾイルクロライド、４−メチルベンゾイルクロライド等の芳香族カルボン酸ハライド化合物を用いるのが特に好適である。
【００２０】
上記カルボン酸ハライド化合物の使用量は特に限定されないが、量が少ないと未反応物が残り効率的でない。本発明におけるアシル化反応は化学量論的に進行するため、理論的に必要なカルボン酸ハライド化合物の量は前記式（Ｉ）で示される（Ｄ，Ｌ）−ｍｙｏ−イノシトール誘導体のうちアシル化したいエナンチオマー１モルに対して１モルであり、反応効率及びカルボン酸ハライド化合物の過剰使用量を避けるという観点から、上記エナンチオマー１モルに対し０．８〜１．５モル、特に０．９〜１．２モル使用するのが好適である。
【００２１】
本発明の製造方法においては、前記式（Ｉ）で示される（Ｄ，Ｌ）−ｍｙｏ−イノシトール誘導体の一方のエナンチオマーを選択的にアシル化するために、上記誘導体とカルボン酸ハライド化合物との反応は、前記式（ＩＩ）で示される光学活性オキサゾリン−銅錯体触媒｛（ＩＩ）式の触媒ともいう｝及び塩基の存在下で行なう必要がある。該触媒を用いることにより、上記一般式（Ｉ）で示される（Ｄ，Ｌ）−ｍｙｏ−イノシトール誘導体における一方の異性体の３位の水酸基のみを選択的にアシル化することが可能となり、容易に光学活性なｍｙｏ−イノシトール誘導体を得ることができる。上記（Ｄ，Ｌ）−ｍｙｏ−イノシトール誘導体のＤ体をアシル化する場合には前記式（ＩＩ）中の右側の化合物を用いればよく、Ｌ体をアシル化する場合には前記式（ＩＩ）中の左側の化合物を用いればよい。なお、Ｄ体の選択的アシル化触媒となる前者の化合物は、その前駆体となる光学活性オキサゾリン誘導体｛後述する式（ＩＶ）で示される化合物｝として、４Ｓ体及び（４Ｓ，５Ｒ）体の化合物を用いたときに得られるものであり、Ｌ体の選択的アシル化触媒となる前者の化合物は、その前駆体となる光学活性オキサゾリン誘導体として４Ｒ体及び（４Ｒ，５Ｓ）体の化合物を用いたときに得られるものである。
【００２２】
前記式（ＩＩ）中のＲ２は、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を意味する。これら基の中でも高い活性を示すという点から、上記アルキルキ基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｔｅｒｔ−アミル基等の炭素数１〜５のアルキル基を、上記アリール基としては、フェニル基、４−メチルフェニル基、２−ナフチル基等の炭素数６〜１０のアリール基を、上記アラルキル基としてはベンジル基を採用するのが好適である。
【００２３】
また、前記式（ＩＩ）中のＲ３は、水素原子、アルキル基又はアリール基で意味する。これら基の中でも高い活性を示すという点から、上記アルキルキ基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜３のアルキル基を、上記アリール基としては、フェニル基を採用するのが好適である。さらに、合成の容易さという観点から、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチル基、フェニル基、４−メチルフェニル基であり、Ｒ３が水素原子、メチル基、フェニル基であるものが特に好適である。
【００２４】
これらの光学活性オキサゾリン−銅錯体触媒は、下記式（ＩＶ）で示される光学活性オキサゾリン誘導体と塩化銅（ＩＩ）を塩化メチレン中で反応させた後、未反応の塩化銅（ＩＩ）を濾別し、残渣を再結晶することで容易に合成することができる。
【００２５】
【化８】
【００２６】
なお、上記式（ＩＶ）中のＲ２及びＲ３は、前記式（ＩＩ）中におけるＲ２及びＲ３とそれぞれ同義である。
【００２７】
上記反応で使用する（ＩＶ）式の光学活性オキサゾリン誘導体としては、試薬として入手できる光学活性オキサゾリン誘導体が何等制限なく使用することができる。好適に使用できる化合物を具体的に例示すると、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メチルフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ，５Ｒ）−４−フェニル−５−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ，５Ｒ）−４−フェニル−５−メチル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ，５Ｓ）−４−フェニル−５−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メチルフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ，５Ｓ）−４−フェニル−５−メチル−２−オキサゾリン］等を挙げることができる。
【００２８】
これらの中でも特に、最終的に得られる銅錯体｛（ＩＩ）式の触媒｝が高い選択性を発現するという理由から、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メチルフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ，５Ｒ）−４−フェニル−５−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ，５Ｓ）−４−フェニル−５−メチル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ，５Ｓ）−４−フェニル−５−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メチルフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ，５Ｓ）−４−フェニル−５−メチル−２−オキサゾール）］等を用いるのが特に好適である。
【００２９】
本発明の製造方法において使用する（ＩＩ）式の触媒の量は特に限定されないが、通常、（Ｄ，Ｌ）−ｍｙｏ−イノシトール誘導体１モルに対して０．００１〜０．５モル、好ましくは０．００５〜０．１モルの範囲から選択すればよい。
【００３０】
また、本発明では反応時に塩基を共存させるが、当該塩基は反応で発生する塩化水素の捕捉剤として作用するばかりでなく助触媒としても作用する。塩基としては、公知の塩基が何等制限なく使用できが、好適なものを具体的に例示すると次のようなものが挙げられる。即ち、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルプロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルプロパンジアミン等の脂肪族３級アミン化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピロール、Ｎ−エチルピロール、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−エチルイミダゾール等の芳香族三級アミン化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等の無機炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化物を挙げることができる。これらの中でも、高い選択性と収率を与えるという理由から、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の脂肪族３級アミン化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の芳香族三級アミン化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等の無機炭酸塩を使用するのが特に好適である。
【００３１】
本発明で使用する塩基の量は特に制限はないが、あまり量が多いと後処理工程が煩雑となる上に、生成物の分解反応に寄与する可能性が高くなり、あまり量が少ないと反応の転化率が低くなるため、通常、（Ｄ，Ｌ）−ｍｙｏ−イノシトール中のアシル化したいエナンチオマー１モルに対して１〜１０モル、特に１〜８モルの範囲から選択するのが好適である。
【００３２】
本発明の製造方法において、アシル化反応は有機溶媒中で行なうのが好適である。本発明で使用される有機溶媒としては、上記一般式（Ｉ）で示される（Ｄ，Ｌ）−ｍｙｏ−イノシトール誘導体及びカルボン酸ハライド化合物等に対して不活性な溶媒であれば何等制限なく使用できる。これらの有機溶媒を具体的に例示すれば、テトラハイドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルカーボネート等のカーボネート類、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類、へキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類等を挙げることができる。
【００３３】
これらの有機溶媒の中でも特に、高い収率と反応速度が期待できるという理由から、テトラハイドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類等を使用するのが特に好適である。
【００３４】
本発明で使用する有機溶媒の量は特に制限されない、あまり量が多いとバッチあたりの収量が減少するため経済的ではなく、あまり量が少ないと攪拌等に支障をきたすため、通常、反応溶媒中の（Ｄ，Ｌ）−ｍｙｏ−イノシトール誘導体の濃度が０．１〜７０重量％、さらには１〜６０重量％となるような量を使用するのが好ましい。
【００３５】
本発明における反応方法は特に限定されず、例えば反応器に（Ｄ，Ｌ）−ｍｙｏ−イノシトール誘導体、塩基、光学活性オキサゾリン−銅錯体触媒、有機溶媒を仕込み、攪拌しながらカルボン酸ハライド化合物を添加することにより好適に行うことができる。
【００３６】
このとき、反応温度としては、用いる（Ｄ，Ｌ）−ｍｙｏ−イノシトール誘導体、塩基及びカルボン酸ハライド化合物の種類によって異なるため、一概には言えないが、あまり温度が低いと反応温度が著しく小さくなり、あまり温度が高いと副反応を助長するため、通常、−５０〜３０℃、好ましくは、−３０〜１０℃の範囲で実施するのが良い。また、反応時間としては特に制限はないが、０．１〜４０時間も有れば充分である。さらに、本発明における上記反応は、常圧、減圧、加圧のいずれの状態でも実施可能である。また、該反応は、空気中でもよいし、あるいは窒素、ヘリウム、アルゴン等の不活性気体雰囲気下で実施してもよい。
【００３７】
上記アシル化反応では、アシル化反応が一方のエナンチオマーに対して選択的に起こるので、アシル化されたｍｙｏ−イノシトール誘導体は光学活性を有することになる。また、未反応のｍｙｏ−イノシトール誘導体においては必然的にアシル化されないもう一方のエナンチオマーの量が多くなり、光学活性が発現する。
【００３８】
本発明の製造方法では、このようにしてアシル化反応を行なった後、反応液からアシル化された光学活性なｍｙｏ−イノシトール誘導体又は未反応の光学活性なｍｙｏ−イノシトール誘導体を分離する。アシル化された光学活性なｍｙｏ−イノシトール誘導体が有用である場合には、目的物としてアシル化された光学活性なｍｙｏ−イノシトール誘導体を単離すればよいし、未反応のｍｙｏ−イノシトール誘導体が有用な場合には、未反応の光学活性なｍｙｏ−イノシトール誘導体を単離すればよい。また、アシル化された光学活性なｍｙｏ−イノシトール誘導体を単離した場合には、脱保護等の手法を用いてアシル化により導入されたアシル基をもとの水酸基にもどすことにより、未反応の光学活性なｍｙｏ−イノシトール誘導体とは別のタイプのエナンチオマーを得ることもできる。
【００３９】
反応液からアシル化された光学活性なｍｙｏ−イノシトール誘導体又は未反応の光学活性なｍｙｏ−イノシトール誘導体を分離する方法は特に限定されず、例えば反応溶液を水にあけた後、塩化メチレン等の抽出溶媒を用いて有機成分を抽出し、これを硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥した後、溶媒留去を行なって、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー等により目的物を分離精製することにより好適に行なうことができる。
【００４０】
【実施例】
以下、実施例を掲げて本反応を具体的に説明するが、本発明は、これらによって何等制限されるものではない。なお、実施例においては、原料として用いたラセミ体の（Ｄ，Ｌ）−ｍｙｏ−イノシトール誘導体を用いた。したがって、該原料１モルから導かれる光学活性ｍｙｏ−イノシトール誘導体の理論量は０．５モルであり、５０％が最高収率となる。
【００４１】
実施例１
３０ｍｌの茄子型フラスコに、（Ｄ，Ｌ）−４，６−ジベンジル−１−（４−フェニルベンゾイル）−ｍｙｏ−イノシトール０．５４０ｇ（１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン０．１２９ｇ（１ｍｍｏｌ）、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］塩化銅錯体０．０２５ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を加え、５ｍｌの塩化メチレンに溶解し、攪拌した。この溶液を０℃に冷却し、ベンゾイルクロライド０．７ｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を１０ｍｌの水にあけ、塩化メチレン５ｍｌで３回抽出した。抽出液を集め、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、塩化メチレンを減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製したところ、（Ｌ）−３−ベンゾイル−４，６−ジベンジル−１−（４−フェニルベンゾイル）−ｍｙｏ−イノシトールを０．９２ｇ（収率３５％）取得した。また、本化合物を光学分割カラム（ダイセル化学工業製キラルパックＯＪ）を用いて液体クロマトグラフィーで光学純度を測定したところ、９１％ｅｅであった。
【００４２】
実施例２〜６
表１に示した、（Ｄ，Ｌ）−ｍｙｏ−イノシトール誘導体を用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果を、表１に示した。
【００４３】
【表１】
【００４４】
実施例７〜１１
表２に示した光学活性オキサゾリン誘導体を配位子とした塩化銅錯体を触媒に用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果を表２に示した。
【００４５】
【表２】
【００４６】
実施例１２〜１３
表３に示した塩基を用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果を表３に示した。
【００４７】
【表３】
【００４８】
実施例１４〜１５
表４に示したカルボン酸ハライド化合物を用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果を表４に示した。
【００４９】
【表４】
【００５０】
【発明の効果】
本発明によれば、前記式（Ｉ）で示されるＤ体及びＬ体の混合物からなる（Ｄ，Ｌ）−ｍｙｏ−イノシトール誘導体の中から一方のエナンチオマーをそのまま或いはアシル化された形で、容易且つ簡便に分離することができる。そして、該分離方法を採用した本発明の製造方法によれば、生命科学において重要な役割を担う化合物群の一つであり、産業的にも有用な化合物である光学活性ｍｙｏ−イノシトール誘導体を効率よく簡便に製造することができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention separates two isomers by selectively protecting only one hydroxyl group of the cis-2,3-diol portion of the (D, L) -myo-inositol derivative with a carboxylic acid halide compound, The present invention relates to a method for obtaining an optically active myo-inositol derivative.
[0002]
[Prior art]
Polyol compounds such as saccharides and inositol are key substances responsible for life phenomena like lipids and proteins, and polyol compounds and derivatives thereof play an important role in the field of life sciences and various industrial fields related thereto. However, since a polyol compound has a plurality of hydroxyl groups, in order to obtain a polyol derivative in which a substituent has been introduced into a specific hydroxyl group, it is necessary to repeatedly perform an organic synthetic technique of protecting and deprotecting a hydroxyl group. It is necessary to introduce a substituent into the desired hydroxyl group. For this reason, development of a technique for obtaining a target polyol derivative in a small number of reaction steps is one of extremely important issues in synthetic organic chemistry. It is well known that even compounds represented by the same molecular formula have different physiological activities and pharmacological activities due to differences in their conformations, even when a polyol compound or a derivative thereof has a plurality of optical isomers. It is important to selectively obtain one optical isomer.
[0003]
Under such a background, the group of the present inventors can selectively introduce a protecting group or the like to a specific hydroxyl group if a catalyst system that recognizes a specific hydroxyl group of a polyol compound can be found, As a result, various studies have been made on the assumption that only the D-form or L-form can be easily separated from the DL-form polyol compound or its derivative. And it has been found that asymmetric acylation of 1,2-diol compounds among polyol compounds can be performed by using a Lewis acid type catalyst (see Non-Patent Documents 1 and 2).
[0004]
[Non-patent document 1]
Iwasaki F.I. , Et al., Organic Letters, 1999, Volume 1, p. 969-972
[Non-patent document 2]
Iwasaki F.I. , Et al., Journal of organic chemistry, 2000, Vol. 65, p. 996-1002
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
However, a catalytic asymmetric reaction of a polyol compound or a derivative thereof having three or more hydroxyl groups, particularly myo-inositol or a derivative thereof, which is known to play an important role in signal transduction in cells. There are no known examples studied.
[0006]
Thus, the present invention has found a catalyst system capable of causing a catalytic asymmetric reaction with respect to myo-inositol or a derivative thereof, and one of (D, L) -myo-inositol derivatives comprising a mixture of D-form and L-form. An object of the present invention is to provide a method for easily separating both by selectively reacting optical isomers (enantiomers).
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted various studies on asymmetric acylation of myo-inositol or a derivative thereof to achieve the above object. As a result, unprotected myo-inositol has a low solubility in a solvent, so that it is difficult to carry out asymmetric acylation, and a specific (D, L)-having a hydroxyl group at the 1-position protected with an acyl group. When an acylation reaction is performed on a myo-inositol derivative using a carboxylic acid halide compound in the presence of a specific optically active oxazoline-copper complex catalyst and a base, the 3-position of the cis-2,3-diol moiety is It has been found that only the hydroxyl group is selectively protected, and an optically active myo-inositol derivative can be obtained, and the present invention has been completed.
[0008]
That is, the present invention relates to the following formula (I)
[0009]
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(Wherein, R 1 is an acyl group having 1 to 15 carbon atoms and Bn is a benzyl group.) A (D, L) -myo-inositol derivative comprising a mixture of two enantiomers represented by the formula: A halide compound is represented by the following formula (II)
[0011]
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[0012]
(In the formula, R 2 is an alkyl group, an aryl group or an aralkyl group, and R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group.)
Is reacted in the presence of an optically active oxazoline-copper complex catalyst and a base to selectively acylate one optical isomer of the myo-inositol derivative, and then obtain the resulting acylated optically active myo- A method for producing an optically active myo-inositol derivative, comprising separating an inositol derivative or an unreacted optically active myo-inositol derivative.
[0013]
Another aspect of the present invention is a method for separating the two enantiomers contained in a sample containing a (D, L) -myo-inositol derivative comprising a mixture of the two enantiomers represented by the formula (I). Wherein one of the enantiomers in the sample is selectively acylated using the optically active oxazoline-copper complex catalyst represented by the formula (II), and then the obtained acylated myo-inositol derivative is combined with the resulting acylated myo-inositol derivative. The above separation method, comprising a step of separating a myo-inositol derivative in the reaction.
[0014]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
In the production method of the present invention, one of the optical isomers (D, L) -myo-inositol derivative comprising a mixture of two enantiomers (D-form and L-form) represented by the formula (I) ( Enantiomer) is selectively acylated.
[0015]
R 1 in the formula (I) means an acyl group having 1 to 15 carbon atoms. Specific examples of the acyl group having 1 to 15 carbon atoms include formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, pivalolyl group, hexanoyl group, octanoyl group, and fatty acids such as cyclohexylcarbonyl group. Group acyl, benzoyl, 2-methylbenzoyl, 3-methylbenzoyl, 4-methylbenzoyl, 2-phenylbenzoyl, 3-phenylbenzoyl, 4-phenylbenzoyl, 1-naphthylcarbonyl, 2 -An aromatic acyl group such as a naphthylcarbonyl group, a benzylcarbonyl group and a diphenylmethylcarbonyl group. Among these acyl groups, from the viewpoint that a particularly high asymmetric yield can be expected, an aliphatic acyl group such as a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a valeryl group, a pivalolyl group, a hexanoyl group, an octanoyl group, and a cyclohexylcarbonyl group. And aromatic acyl groups such as 2-phenylbenzoyl, 3-phenylbenzoyl, 4-phenylbenzoyl, 1-naphthylcarbonyl, 2-naphthylcarbonyl, benzylcarbonyl, and diphenylmethylcarbonyl are preferably employed. You. Bn in the formula (I) means a benzyl group.
[0016]
The ratio of the D-form and the L-form in the (D, L) -myo-inositol derivative is not particularly limited, but is preferably a racemic form because it is easily available. Such a (D, L) -myo-inositol derivative can be easily obtained by a synthetic route represented by the following formula (III).
[0017]
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[0018]
That is, first, myo-inositol, which can be obtained as an industrial raw material or a reagent, is used as a starting material, N, N-dimethylformamide (hereinafter, referred to as DMF) is used as a solvent, and an acid catalyst p-toluenefonic acid monohydrate is used. Compound (1) is synthesized by reacting with ethyl orthoformate in the presence of the hydrate. Next, hydride is allowed to act on compound 1 in the same DMF solvent, benzyl bromide is added to convert the compound into compound (2), and then contacted with a hydrogen chloride / methanol solution to convert compound (3). Combine. Finally, the compound (3) is dissolved in methylene chloride and reacted with acyl chloride in the presence of dimethyltin dichloride catalyst and diisopropylethylamine to give the (D, L) -myo-inositol derivative represented by the formula (I). Can be synthesized.
[0019]
For use in the present invention, the above (D, L) -myo-inositol derivative is acylated using a carboxylic acid halide compound, and the carboxylic acid halide compound usually includes a carboxylic acid halide compound available as a reagent. Can be used without any restrictions. Specific examples of the carboxylic acid halide compound that can be suitably used in the present invention include aliphatic carboxylic acids having preferably 2 to 7 carbon atoms such as acetyl chloride, propionyl chloride, butyryl chloride, valeryl chloride, and pivaloyl chloride. Acid halide compounds, benzoyl chloride, benzoyl bromide, 2-methylbenzoyl chloride, 3-methylbenzoyl chloride, 4-methylbenzoyl chloride, 4-ethylbenzoyl chloride, 4-butylbenzoyl chloride, 4-tert-butylbenzoyl chloride, etc. A preferable example is an aromatic carboxylic acid halide compound having 7 to 11 carbon atoms. Among these, it is particularly preferable to use an aromatic carboxylic acid halide compound such as an aliphatic carboxylic acid halide compound such as propionyl chloride and pivaloyl chloride, benzoyl chloride, and 4-methylbenzoyl chloride because of expressing high selectivity. It is suitable.
[0020]
The amount of the carboxylic acid halide compound to be used is not particularly limited, but if the amount is small, unreacted substances remain and the method is not efficient. Since the acylation reaction in the present invention proceeds stoichiometrically, the theoretically required amount of the carboxylic halide compound is the acylation of the (D, L) -myo-inositol derivative represented by the formula (I). 1 mol per 1 mol of the desired enantiomer, and 0.8 to 1.5 mol, particularly 0.9 to 1 mol, per 1 mol of the enantiomer from the viewpoint of reaction efficiency and avoiding excessive use of the carboxylic acid halide compound. It is preferred to use .2 mol.
[0021]
In the production method of the present invention, in order to selectively acylate one of the enantiomers of the (D, L) -myo-inositol derivative represented by the formula (I), the reaction of the derivative with a carboxylic acid halide compound is performed. Must be carried out in the presence of an optically active oxazoline-copper complex catalyst represented by the formula (II) {also referred to as the catalyst of the formula (II)} and a base. The use of the catalyst makes it possible to selectively acylate only the hydroxyl group at the 3-position of one of the isomers of the (D, L) -myo-inositol derivative represented by the above general formula (I). And an optically active myo-inositol derivative can be obtained. When the D-form of the (D, L) -myo-inositol derivative is acylated, the compound on the right side of the formula (II) may be used. When the L-form is acylated, the compound of the formula (II) may be used. The left compound in the middle may be used. The former compound which is a catalyst for selective acylation of the D-form is a 4S-form and (4S, 5R) -form as an optically active oxazoline derivative {a compound represented by the formula (IV) described below} as a precursor thereof. The former compound, which is obtained when a compound is used and is a catalyst for selective acylation of L-form, uses 4R-form and (4R, 5S) -form compounds as optically active oxazoline derivatives as precursors thereof. It is obtained when you are.
[0022]
R 2 in the formula (II) means an alkyl group, an aryl group or an aralkyl group. From the viewpoint of exhibiting high activity among these groups, examples of the alkyl group include an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, and a tert-amyl group. As the group, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms such as a phenyl group, a 4-methylphenyl group, or a 2-naphthyl group is preferably used, and as the aralkyl group, a benzyl group is preferably used.
[0023]
R 3 in the above formula (II) means a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group. From the viewpoint of exhibiting high activity among these groups, the alkyl group is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an isopropyl group, and the aryl group is a phenyl group. It is preferred to employ a group. Further, from the viewpoint of ease of synthesis, it is particularly preferable that R 2 is a tert-butyl group, a phenyl group, or a 4-methylphenyl group, and R 3 is a hydrogen atom, a methyl group, or a phenyl group.
[0024]
These optically active oxazoline-copper complex catalysts are obtained by reacting an optically active oxazoline derivative represented by the following formula (IV) with copper (II) chloride in methylene chloride and then filtering off unreacted copper (II) chloride. Then, the residue can be easily synthesized by recrystallization.
[0025]
Embedded image
[0026]
Incidentally, R 2 and R 3 in the formula (IV) are the same meanings as R 2 and R 3 in the formula (II).
[0027]
As the optically active oxazoline derivative of the formula (IV) used in the above reaction, an optically active oxazoline derivative available as a reagent can be used without any limitation. Specific examples of compounds that can be suitably used include 2,2′-isopropylidenebis [(4R) -4-phenyl-2-oxazoline] and 2,2′-isopropylidenebis [(4R) -4-methyl -2-oxazoline], 2,2'-isopropylidenebis [(4R) -4-isopropyl-2-oxazoline], 2,2'-isopropylidenebis [(4R) -4-tert-butyl-2-oxazoline ], 2,2'-isopropylidenebis [(4S) -4-phenyl-2-oxazoline], 2,2'-isopropylidenebis [(4S) -4-methyl-2-oxazoline], 2,2 ' -Isopropylidenebis [(4S) -4-isopropyl-2-oxazoline], 2,2′-isopropylidenebis [(4S) -4-tert-butyl-2-oxazoline], 2, '-Isopropylidenebis [(4S, 5R) -4- (4-methylphenyl) -5-methyl-2-oxazoline], 2,2'-isopropylidenebis [(4S, 5R) -4-phenyl-5 -Phenyl-2-oxazoline], 2,2′-isopropylidenebis [(4S, 5R) -4-phenyl-5-methyl-2-oxazoline], 2,2′-isopropylidenebis [(4R, 5S) -4-phenyl-5-phenyl-2-oxazoline], 2,2'-isopropylidenebis [(4R, 5S) -4- (4-methylphenyl) -5-methyl-2-oxazoline], 2,2 '-Isopropylidenebis [(4R, 5S) -4-phenyl-5-methyl-2-oxazoline] and the like.
[0028]
Among these, particularly, the copper complex {catalyst of the formula (II)} finally obtained exhibits high selectivity, and therefore, 2,2′-isopropylidenebis [(4R) -4-phenyl-2-phenyl] is preferred. Oxazoline], 2,2′-isopropylidenebis [(4R) -4-isopropyl-2-oxazoline], 2,2′-isopropylidenebis [(4S) -4-phenyl-2-oxazoline], 2,2 '-Isopropylidenebis [(4S) -4-isopropyl-2-oxazoline], 2,2'-isopropylidenebis [(4S, 5R) -4- (4-methylphenyl) -5-methyl-2-oxazoline ], 2,2'-isopropylidenebis [(4S, 5R) -4-phenyl-5-phenyl-2-oxazoline], 2,2'-isopropylidenebis [(4R, 5S) -4-phenyl -5-methyl-2-oxazoline], 2,2'-isopropylidenebis [(4R, 5S) -4-phenyl-5-phenyl-2-oxazoline], 2,2'-isopropylidenebis [(4R, 5S) -4- (4-methylphenyl) -5-methyl-2-oxazoline], 2,2′-isopropylidenebis [(4R, 5S) -4-phenyl-5-methyl-2-oxazole)] and the like It is particularly preferred to use
[0029]
The amount of the catalyst of the formula (II) used in the production method of the present invention is not particularly limited, but it is usually 0.001 to 0.5 mol, preferably 1 to 1 mol of the (D, L) -myo-inositol derivative. What is necessary is just to select from the range of 0.005 to 0.1 mol.
[0030]
In the present invention, a base is allowed to coexist during the reaction, and the base acts not only as a scavenger for hydrogen chloride generated in the reaction but also as a cocatalyst. As the base, known bases can be used without any limitation, and preferred examples include the following. That is, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine, N, N, N', N'-tetraethylethylenediamine, N, N, N ', N'-tetramethylpropanediamine, N, N, N', N'-tetraethylpropane Aliphatic tertiary amine compounds such as diamine, pyridine, N, N-dimethylbenzylamine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, N-methylpyrrole, N-ethylpyrrole, N-methylimidazole, N-ethylimidazole, etc. Aromatic tertiary amine compounds, sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, charcoal Lithium, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, inorganic carbonates lithium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, magnesium hydroxide, and hydroxides such as calcium hydroxide. Among them, aliphatic tertiary amine compounds such as triethylamine, tripropylamine, tributylamine and diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylbenzylamine, 4-N, Use of aromatic tertiary amine compounds such as N-dimethylaminopyridine, and inorganic carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, lithium hydrogencarbonate, and the like. Particularly preferred.
[0031]
The amount of the base used in the present invention is not particularly limited, but if the amount is too large, the post-treatment step becomes complicated, and the possibility of contributing to the decomposition reaction of the product increases. Usually, it is preferable to select from the range of 1 to 10 mol, particularly 1 to 8 mol, per 1 mol of the enantiomer to be acylated in (D, L) -myo-inositol, since the conversion of the compound becomes low. .
[0032]
In the production method of the present invention, the acylation reaction is preferably performed in an organic solvent. As the organic solvent used in the present invention, any solvent can be used without any limitation as long as it is an inert solvent for the (D, L) -myo-inositol derivative represented by the above general formula (I), a carboxylic acid halide compound and the like. it can. Specific examples of these organic solvents include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether and tert-butyl methyl ether; and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride. , Acetonitrile, nitriles such as propionitrile, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, carbonates such as dimethyl carbonate, and esters such as ethyl acetate and propyl acetate. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as xane and heptane.
[0033]
Among these organic solvents, particularly, tetrahydrofuran, ethers such as 1,4-dioxane, methylene chloride, halogenated hydrocarbons of chloroform, benzene, toluene, and the like, because high yield and reaction rate can be expected. It is particularly preferable to use aromatic hydrocarbons such as xylene and esters such as ethyl acetate and propyl acetate.
[0034]
The amount of the organic solvent used in the present invention is not particularly limited. If the amount is too large, it is not economical because the yield per batch is reduced.If the amount is too small, stirring is hindered. It is preferable to use an amount such that the concentration of the (D, L) -myo-inositol derivative becomes 0.1 to 70% by weight, more preferably 1 to 60% by weight.
[0035]
The reaction method in the present invention is not particularly limited. For example, a (D, L) -myo-inositol derivative, a base, an optically active oxazoline-copper complex catalyst, and an organic solvent are charged into a reactor, and a carboxylic acid halide compound is added with stirring. This can be suitably performed.
[0036]
At this time, since the reaction temperature differs depending on the type of the (D, L) -myo-inositol derivative, the base and the carboxylic acid halide compound to be used, it cannot be said unconditionally, but if the temperature is too low, the reaction temperature becomes extremely low. If the temperature is too high, a side reaction is promoted. Therefore, the temperature is usually in the range of −50 to 30 ° C., preferably in the range of −30 to 10 ° C. Further, the reaction time is not particularly limited, but 0.1 to 40 hours is sufficient. Further, the above-mentioned reaction in the present invention can be carried out under any of normal pressure, reduced pressure, and increased pressure. Further, the reaction may be carried out in the air or under an atmosphere of an inert gas such as nitrogen, helium, or argon.
[0037]
In the above acylation reaction, the acylation reaction occurs selectively to one of the enantiomers, so that the acylated myo-inositol derivative has optical activity. Further, in the unreacted myo-inositol derivative, the amount of the other enantiomer that is not acylated necessarily increases, and the optical activity is exhibited.
[0038]
In the production method of the present invention, after the acylation reaction is performed as described above, the acylated optically active myo-inositol derivative or the unreacted optically active myo-inositol derivative is separated from the reaction solution. When an acylated optically active myo-inositol derivative is useful, an acylated optically active myo-inositol derivative may be isolated as a target substance, and an unreacted myo-inositol derivative is useful. In such a case, the unreacted optically active myo-inositol derivative may be isolated. Further, when the acylated optically active myo-inositol derivative is isolated, the acyl group introduced by acylation is returned to the original hydroxyl group by using a technique such as deprotection, so that unreacted unreacted myo-inositol derivative is obtained. It is also possible to obtain a different type of enantiomer from the optically active myo-inositol derivative.
[0039]
The method for separating the acylated optically active myo-inositol derivative or unreacted optically active myo-inositol derivative from the reaction solution is not particularly limited. For example, after pouring the reaction solution into water, extracting methylene chloride or the like. The organic component is extracted using a solvent, dried using a desiccant such as magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off.The obtained residue is separated and purified by silica gel chromatography or the like to separate and purify the desired product. It can be suitably performed.
[0040]
【Example】
Hereinafter, the present reaction will be described specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto. In the examples, the racemic (D, L) -myo-inositol derivative used as a raw material was used. Therefore, the theoretical amount of the optically active myo-inositol derivative derived from 1 mol of the starting material is 0.5 mol, and 50% is the highest yield.
[0041]
Example 1
0.540 g (1 mmol) of (D, L) -4,6-dibenzyl-1- (4-phenylbenzoyl) -myo-inositol, 0.129 g (1 mmol) of diisopropylethylamine, 2,2 in a 30 ml eggplant-shaped flask '-Isopropylidenebis [(4R) -4-phenyl-2-oxazoline] 0.025 g (0.05 mmol) of copper chloride complex was added, dissolved in 5 ml of methylene chloride, and stirred. The solution was cooled to 0 ° C., 0.7 g (0.5 mmol) of benzoyl chloride was added, and the mixture was further reacted at 0 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into 10 ml of water and extracted three times with 5 ml of methylene chloride. The extract was collected, dried over magnesium sulfate, methylene chloride was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was separated and purified by silica gel chromatography to give (L) -3-benzoyl-4,6-dibenzyl. 0.91 g (yield 35%) of -1- (4-phenylbenzoyl) -myo-inositol was obtained. Further, the optical purity of this compound was measured by liquid chromatography using an optical resolution column (Chiral Pack OJ manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.) and found to be 91% ee.
[0042]
Examples 2 to 6
The same operation as in Example 1 was performed except that the (D, L) -myo-inositol derivative shown in Table 1 was used. The results are shown in Table 1.
[0043]
[Table 1]
[0044]
Examples 7 to 11
The same operation as in Example 1 was performed except that a copper chloride complex having an optically active oxazoline derivative shown in Table 2 as a ligand was used as a catalyst. The results are shown in Table 2.
[0045]
[Table 2]
[0046]
Examples 12 to 13
The same operation as in Example 1 was performed except that the bases shown in Table 3 were used. Table 3 shows the results.
[0047]
[Table 3]
[0048]
Examples 14 to 15
The same operation as in Example 1 was performed except that the carboxylic acid halide compounds shown in Table 4 were used. Table 4 shows the results.
[0049]
[Table 4]
[0050]
【The invention's effect】
According to the present invention, one of the (D, L) -myo-inositol derivatives comprising a mixture of the D-form and the L-form of the formula (I) can be easily used as it is or in an acylated form. And it can be easily separated. According to the production method of the present invention employing the separation method, an optically active myo-inositol derivative, which is one of a group of compounds that play an important role in life science and is an industrially useful compound, can be efficiently produced. It can be manufactured easily and conveniently.