JP2004307457A - Imidazole compound, method for producing the same and use thereof - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compound having excellent acid stability, converted to a proton pump inhibitor in vivo to develop an antiulcer action (especially a treating action on gastric ulcer, duodenal ulcer, etc.), its intermediate, methods for producing the substances and use of the compound. <P>SOLUTION: The imidazole compound is expressed by general formula (I). The compound of general formula (V) is one of the intermediates of the imidazole compound. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【００１２】
〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいピリジン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環を、Ｘ_１、Ｘ_２はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を、Ｗは置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基、あるいは式：
あるいは式：
【００１３】
【化１１】

【００１４】
（式中、Ｗ_１、Ｗ_２はそれぞれ二価の鎖状炭化水素基または結合手を示し、Ｚは置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基、置換基を有していてもよい二価の複素環基、酸素原子、ＳＯ_ｎ（式中、ｎは０、１または２を示す）または＞Ｎ−Ｅ（式中、Ｅは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、チオカルバモイル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、モノ−低級アルキルスルファモイル基、ジ−低級アルキルスルファモイル基、アリールスルファモイル基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基を示す）を示し、Ｚが酸素原子、ＳＯ_ｎまたは＞Ｎ−Ｅである場合、Ｗ_１、Ｗ_２はそれぞれ二価の鎖状炭化水素基を示す）で表わされる二価の基を、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、また、ＲはＷと結合していてもよく、Ｄ_１、Ｄ_２はそれぞれ結合手、酸素原子、硫黄原子または＞ＮＲ_１（式中、Ｒ_１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）（但し、Ｄ_１およびＤ_２が共に結合手である場合を除く）を、Ｙは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕
で表わされるイミダゾール化合物またはその塩。
〔２〕 Ｚが置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基または置換基を有していてもよい二価の複素環基である上記〔１〕記載の化合物。
〔３〕 Ｂ環が置換基を有していてもよいベンゼン環である上記〔１〕記載の化合物。
〔４〕 式（ＩＩ）：
【００１５】
【化１２】

【００１６】
〔式中の各記号は上記〔１〕と同意義を示す。〕である上記〔１〕記載の化合物。
〔５〕 Ｘ_１およびＸ_２が酸素原子である上記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物。
〔６〕 Ｄ_１、Ｄ_２がそれぞれ結合手または酸素原子（但し、Ｄ_１およびＤ_２が共に結合手である場合を除く）である上記〔１〕記載の化合物。
〔７〕 Ｗが置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基である、上記〔１〕記載の化合物。
〔８〕 Ｗがエチレン基である、上記〔１〕記載の化合物。
〔９〕 Ｒが置換基を有していてもよいＣ_１−６炭化水素基である上記〔１〕記載の化合物。
〔１０〕 Ｙが置換基を有していてもよいＣ_１−６炭化水素基、または置換基を有していてもよく、環構成原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する飽和複素環基である上記〔１〕記載の化合物。
〔１１〕 Ｘ_１およびＸ_２が酸素原子であり、Ｄ_１およびＤ_２がそれぞれ結合手または酸素原子であり（但し、Ｄ_１およびＤ_２が共に結合手である場合を除く）、Ｗがエチレン基であり、ＲがＣ_１−６アルキル基であり、Ｙが置換基を有していてもよいＣ_１−６炭化水素基、または置換基を有していてもよく、環構成原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子をさらに１ないし３個含有していてもよい飽和含酸素複素環基である上記〔１〕記載の化合物。
〔１２〕 ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル アセテート、
エチル ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル テトラヒドロピラン−４−イル カーボネート、
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル テトラヒドロピラン−４−イル カーボネート、
エチル ２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート、
エチル ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル カーボネート、
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル アセテート、
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル アセテート、
エチル ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル カーボネート、
エチル ２−［［［（Ｓ）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル カーボネート、
エチル ２−［［［２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル カーボネート、および
２−［［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル エチル カーボネート
から選ばれる化合物またはその塩である上記〔１〕記載の化合物。
〔１３〕 式（Ｖ）：
【００１７】
【化１３】

【００１８】
〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいピリジン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環を、Ｘ_１、Ｘ_２はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を、Ｗは置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基、あるいは式：
【００１９】
【化１４】

【００２０】
（式中、Ｗ_１、Ｗ_２はそれぞれ二価の鎖状炭化水素基または結合手を示し、Ｚは置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基、置換基を有していてもよい二価の複素環基、酸素原子、ＳＯ_ｎ（式中、ｎは０、１または２を示す）または＞Ｎ−Ｅ（式中、Ｅは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、チオカルバモイル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、モノ−低級アルキルスルファモイル基、ジ−低級アルキルスルファモイル基、アリールスルファモイル基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基を示す）を示し、Ｚが酸素原子、ＳＯ_ｎまたは＞Ｎ−Ｅである場合、Ｗ_１、Ｗ_２はそれぞれ二価の鎖状炭化水素基を示す）で表わされる二価の基を、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、また、ＲはＷと結合していてもよく、Ｄ_１、Ｄ_２はそれぞれ結合手、酸素原子、硫黄原子または＞ＮＲ_１（式中、Ｒ_１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）（但し、Ｄ_１およびＤ_２が共に結合手である場合を除く）を、Ｙは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕
で表わされる化合物またはその塩。
〔１４〕 （１）式（ＩＩＩ）：
【００２１】
【化１５】

【００２２】
〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいピリジン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環を、Ｍは水素原子、金属陽イオンまたは第４級アンモニウムイオンを示す。〕で表わされる化合物またはその塩と、式（ＩＶ）：
【００２３】
【化１６】

【００２４】
〔式中、Ｘは脱離基を、Ｘ_１、Ｘ_２はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を、Ｗは置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基、あるいは式：
【００２５】
【化１７】

【００２６】
（式中、Ｗ_１、Ｗ_２はそれぞれ二価の鎖状炭化水素基または結合手を示し、Ｚは置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基、置換基を有していてもよい二価の複素環基、酸素原子、ＳＯ_ｎ（式中、ｎは０、１または２を示す）または＞Ｎ−Ｅ（式中、Ｅは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、チオカルバモイル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、モノ−低級アルキルスルファモイル基、ジ−低級アルキルスルファモイル基、アリールスルファモイル基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基を示す）を示し、Ｚが酸素原子、ＳＯ_ｎまたは＞Ｎ−Ｅである場合、Ｗ_１、Ｗ_２はそれぞれ二価の鎖状炭化水素基を示す）で表わされる二価の基を、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、また、ＲはＷと結合していてもよく、Ｄ_１、Ｄ_２はそれぞれ結合手、酸素原子、硫黄原子または＞ＮＲ_１（式中、Ｒ_１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）（但し、Ｄ_１およびＤ_２が共に結合手である場合を除く）を、Ｙは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表わされる化合物またはその塩とを縮合させるか、
（２）式（Ｖ）：
【００２７】
【化１８】

【００２８】
〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩を酸化反応に付すことを特徴とする上記〔１〕記載の化合物の製造方法。
〔１５〕 上記〔１〕記載の化合物を含有してなる医薬。
〔１６〕 消化性潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ Ｒｅｆｌｕｘ Ｄｉｓｅａｓｅ （Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ＧＥＲＤ））、ＮＵＤ、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉ ｓｏｎ）症候群、胃酸過多または上部消化管出血の予防または治療剤である上記
〔１５〕記載の医薬。
〔１７〕 上記〔１６〕記載の医薬、及び該医薬を消化性潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ Ｒｅｆｌｕｘ Ｄｉｓｅａｓｅ （Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ＧＥＲＤ））、ＮＵＤ、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃酸過多または上部消化管出血の予防または治療用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した該医薬に関する記載物を含む商業パッケージ。
〔１８〕 ヘリコバクター・ピロリ除菌剤である上記〔１５〕記載の医薬。
〔１９〕 上記〔１８〕記載の医薬、及び該医薬をヘリコバクター・ピロリの除菌用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した該医薬に関する記載物を含む商業パッケージ。
〔２０〕 上記〔１〕記載の化合物の有効量を動物に投与することを含む、該動物における消化性潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ Ｒｅｆｌｕｘ Ｄｉｓｅａｓｅ （Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ＧＥＲＤ））、ＮＵＤ、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃酸過多または上部消化管出血の予防または治療方法。
〔２１〕 上記〔１〕記載の化合物の有効量をヘリコバクター・ピロリ感染動物に投与することを含む、該動物からのヘリコバクター・ピロリの除菌方法。
〔２２〕 消化性潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ Ｒｅｆｌｕｘ Ｄｉｓｅａｓｅ （Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ＧＥＲＤ））、ＮＵＤ、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃酸過多または上部消化管出血の予防または治療剤を製造するための上記〔１〕記載の化合物の使用。
〔２３〕 ヘリコバクター・ピロリ除菌剤を製造するための上記〔１〕記載の化合物の使用。
〔２４〕 合剤にするか、または別々に製剤化して、同じ患者に同時にもしくは間をおいて投与される、上記〔１〕記載の化合物と、少なくとも１種の抗菌剤とを組み合わせてなる請求項１５記載の医薬。
【００２９】
【発明の実施の形態】
本発明において、Ａ環は「置換基を有していてもよいピリジン環」を示す。
Ａ環で示される「置換基を有していてもよいピリジン環」のピリジン環はその置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよい。置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、置換基を有していてもよい炭化水素基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等の炭素数１ないし６のアルキル基等）、置換基を有していてもよいアミノ基（例えば、アミノ；メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ基等の炭素数１ないし６のアルキル基でモノ−置換ないしジ−置換されたアミノ基等）、アミド基（例えば、ホルムアミド、アセトアミド等のＣ_１−３アシルアミノ基等）、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３−メトキシプロポキシ基等の炭素数１ないし６のアルコキシ基等）、低級アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ_１−３アルキレンジオキシ基等）等が挙げられる。
Ａ環で示される「置換基を有していてもよいピリジン環」の置換基が有し得る置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル基等の炭素数１ないし６のアルキル基等）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル基等の炭素数２ないし６のアルケニル基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギル基等の炭素数２ないし６のアルキニル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等の炭素数３ないし８のシクロアルキル基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ基等の炭素数１ないし６のアルコキシ基等）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル基等の炭素数１ないし６のアルキル−カルボニル基等）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ基等の炭素数１ないし６のアルキル−カルボニルオキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基等の炭素数１ないし６のアルコキシ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等の炭素数７ないし１１のアラルキルオキシ−カルボニル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル基等の炭素数６ないし１４のアリール基等）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ基等の炭素数６ないし１４のアリールオキシ基等）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル基等の炭素数６ないし１４のアリール−カルボニル基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ基等の炭素数６ないし１４のアリール−カルボニルオキシ基等）、置換基を有していてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル；メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル基等の炭素数１ないし６のアルキル基でモノ−置換ないしジ−置換されたカルバモイル基等）、置換基を有していてもよいアミノ基（例えば、アミノ；メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ基等の炭素数１ないし６のアルキル基でモノ−置換ないしジ−置換されたアミノ基等）等が挙げられ、置換基の数および置換位置に特に限定はない。
Ａ環で示される「置換基を有していてもよいピリジン環」の置換基の数および置換位置に特に限定はないが、１ないし３個の上記置換基がピリジン環の３、４、および５位のいずれかに置換しているのが好ましい。
Ａ環で示される「置換基を有していてもよいピリジン環」としては、３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジルが好ましい。
【００３０】
本発明において、Ｂ環はイミダゾール部分と縮合する「置換基を有していてもよいベンゼン環」または「置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環」を示し、なかでも前者が好ましい。
Ｂ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の該ベンゼン環はその置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、置換基を有していてもよい炭化水素基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等の炭素数１ないし６のアルキル基等）、置換基を有していてもよいアミノ基（例えば、アミノ；メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ基等の炭素数１ないし６のアルキル基でモノ−置換ないしジ−置換されたアミノ基等）、アミド基（例えば、ホルムアミド、アセトアミド等のＣ_１−３アシルアミノ基等）、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ基等の炭素数１ないし６のアルコキシ基等）、低級アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ_１−３アルキレンジオキシ基等）等が挙げられる。
Ｂ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の置換基が有し得る置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル基等の炭素数１ないし６のアルキル基等）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル基等の炭素数２ないし６のアルケニル基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギル基等の炭素数２ないし６のアルキニル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等の炭素数３ないし８のシクロアルキル基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ基等の炭素数１ないし６のアルコキシ基等）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル基等の炭素数１ないし６のアルキル−カルボニル基等）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ基等の炭素数１ないし６のアルキル−カルボニルオキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基等の炭素数１ないし６のアルコキシ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等の炭素数７ないし１７のアラルキルオキシ−カルボニル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル基等の炭素数６ないし１４のアリール基等）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ基等の炭素数６ないし１４のアリールオキシ基等）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル基等の炭素数６ないし１４のアリール−カルボニル基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ基等の炭素数６ないし１４のアリール−カルボニルオキシ基等）、置換基を有していてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル；メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル基等の炭素数１ないし６のアルキル基でモノ−置換ないしジ−置換されたカルバモイル基等）、置換基を有していてもよいアミノ基（例えば、アミノ；メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ基等の炭素数１ないし６のアルキル基でモノ−置換ないしジ−置換されたアミノ基等）等が挙げられ、置換基の数および置換位置に特に限定はない。
Ｂ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」としては、ベンゼン環が好ましい。
【００３１】
Ｂ環で示される「置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環」の「芳香族単環式複素環」としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の５ないし６員の芳香族単環式複素環等が挙げられる。これらＢ環で示される「芳香族単環式複素環」としては、とりわけ、ピリジン環が好ましい。Ｂ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」と同様の置換基をその置換可能な位置に１ないし４個有していてもよい。
「置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環」の「芳香族単環式複素環」がイミダゾール部分と縮合する位置に特に限定はない。
本発明において、Ｘ_１、Ｘ_２はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を示す。Ｘ_１およびＸ_２がともに酸素原子を示す場合が好ましい。
【００３２】
本発明において、Ｗは「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」、あるいは式：
【００３３】
【化１９】

【００３４】
（式中、Ｗ_１、Ｗ_２はそれぞれ「二価の鎖状炭化水素基」または結合手を示し、Ｚは「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」、「置換基を有していてもよい二価の複素環基」、酸素原子、ＳＯ_ｎ（式中、ｎは０、１または２を示す）または＞Ｎ−Ｅ（式中、Ｅは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、チオカルバモイル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、モノ−低級アルキルスルファモイル基、ジ−低級アルキルスルファモイル基、アリールスルファモイル基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基を示す）を示し、Ｚが酸素原子、ＳＯ_ｎまたは＞Ｎ−Ｅである場合、Ｗ_１、Ｗ_２はそれぞれ「二価の鎖状炭化水素基」を示す）で表わされる二価の基を示す。なかでも、Ｗとしては「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」が好ましい。
Ｗで示される「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」の「二価の鎖状炭化水素基」および、Ｗ_１、Ｗ_２で示される「二価の鎖状炭化水素基」としては、例えば、Ｃ_１−６アルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン等）、Ｃ_２−６アルケニレン基（例えば、エテニレン等）、Ｃ_２−６アルキニレン基（例えば、エチニレン等）等が挙げられる。Ｗの二価の鎖状炭化水素基は、Ｂ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」と同様の置換基をその置換可能な位置に１ないし６個有していてもよい。
Ｗで示される「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」の「二価の鎖状炭化水素基」および、Ｗ_１、Ｗ_２で示される「二価の鎖状炭化水素基」としては、メチレン基、エチレン基が好ましい。Ｗとしては、エチレン基が特に好ましい。Ｚが酸素原子、ＳＯ_ｎまたは＞Ｎ−Ｅ（ｎ及びＥは前義の通り）のとき、Ｗ_１で示される「二価の鎖状炭化水素基」としては、炭素数２以上の炭化水素基が好ましい。
【００３５】
Ｚで示される「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」の「炭化水素環」としては、例えば、脂環式炭化水素環および芳香族炭化水素環等が挙げられ、炭素数３ないし１６のものが好ましく、Ｂ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」と同様の置換基をその置換可能な位置に１ないし４個有していてもよい。炭化水素環としては、例えば、シクロアルカン、シクロアルケンおよびアレーン等が用いられる。
Ｚで示される「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」の「シクロアルカン」としては、例えば、低級シクロアルカン等が好ましく、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびアダマンタン等のＣ_３−１０シクロアルカン等が汎用される。
Ｚで示される「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」の「シクロアルケン」としては、例えば低級シクロアルケンが好ましく、例えばシクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等のＣ_４−９シクロアルケン等が汎用される。
Ｚで示される「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」の「アレーン」としては、例えばベンゼン、ナフタレン、フェナントレン等のＣ_６−１４アレーン等が好ましく、例えばフェニレン等が汎用される。
【００３６】
Ｚで示される「置換基を有していてもよい二価の複素環基」の「複素環」としては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれるヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む、５〜１２員の「芳香族複素環」あるいは「飽和または不飽和の非芳香族複素環」等が挙げられ、Ｂ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」と同様の置換基をその置換可能な位置に１ないし４個有していてもよい。
Ｚで示される「置換基を有していてもよい二価の複素環基」の「芳香族複素環」としては、芳香族単環式複素環または芳香族縮合複素環等が挙げられる。
該「芳香族単環式複素環」としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の５ないし６員の芳香族単環式複素環等が挙げられる。
該「芳香族縮合複素環」としては、例えば、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、フェノキサチイン、チアントレン、フェナントリジン、フェナントロリン、インドリジン、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン等の８〜１２員の芳香族縮合複素環等が挙げられる。
【００３７】
Ｚで示される「置換基を有していてもよい二価の複素環基」の「飽和または不飽和の非芳香族複素環」としては、例えば、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、オキセパン、チエン、オキサゼパン、チアゼパン、アゾカン、オキソカン、チオカン、オキサゾカン、チアゾカン等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環（脂肪族複素環）などが挙げられる。これらは、オキソ置換されていてもよく、例えば、２−オキソアゼチジン、２−オキソピロリジン、２−オキソピペリジン、２−オキソアゼパン、２−オキソアゾカン、２−オキソテトラヒドロフラン、２−オキソテトラヒドロピラン、２−オキソテトラヒドロチオフェン、２−オキソチアン、２−オキソピペラジン、２−オキソオキセパン、２−オキソオキサゼパン、２−オキソチエパン、２−オキソチアゼパン、２−オキソオキソカン、２−オキソチオカン、２−オキソオキサゾカン、２−オキソチアゾカン等でもよい。
Ｚで示される「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」の「炭化水素環基」あるいは「置換基を有していてもよい二価の複素環基」の「複素環基」からの２本の結合手は可能な位置であればどこでもよい。
【００３８】
Ｅで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」は、後述で定義する通りである。
Ｅで示される「低級アルカノイル基」として、例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ_１−６アルキル−カルボニル基等が用いられる。
Ｅで示される「低級アルコキシカルボニル基」として、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基等が用いられる。
Ｅで示される「アラルキルオキシカルボニル」として、例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ_７−１１アラルキルオキシ−カルボニル基等が用いられる。
Ｅで示される「低級アルキルスルフィニル基」として、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等のＣ_１−６アルキルスルフィニル基等が用いられる。
Ｅで示される「低級アルキルスルホニル基」として、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ_１−６アルキルスルホニル基等が用いられる。
Ｅで示される「モノ−低級アルキルスルファモイル基」として、例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル等のモノ−Ｃ_１−６アルキルスルファモイル基等が用いられる。
Ｅで示される「ジ−低級アルキルスルファモイル基」として、例えば、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル等のジ−Ｃ_１−６アルキルスルファモイル基等が用いられる。
Ｅで示される「アリールスルファモイル基」として、例えば、フェニルスルファモイル、ナフチルスルファモイル等のＣ_６−１０アリールスルファモイル基等が用いられる。
Ｅで示される「アリールスルフィニル基」として、例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ_６−１０アリールスルフィニル基等が用いられる。
Ｅで示される「アリールスルホニル基」として、例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ_６−１０アリールスルホニル基等が用いられる。
Ｅで示される「アリールカルボニル基」として、例えば、ベンゾイル、ナフトイル等のＣ_６−１０アリール−カルボニル基等が用いられる。
Ｅで示される「置換基を有していてもよいカルバモイル基」として、例えば、式−ＣＯＮＲ_２Ｒ_３（式中、Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは置換基を有していてもよい複素環基を示す。また、式−ＣＯＮＲ_２Ｒ_３において、Ｒ_２とＲ_３は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい。）で表わされる基等が用いられる。
【００３９】
本発明において、Ｒは「置換基を有していてもよい炭化水素基」または「置換基を有していてもよい複素環基」を示し、また、ＲはＷと結合することができ、なかでも、置換基を有していてもよいＣ_１−６炭化水素基、とりわけ低級（Ｃ_１−６）アルキル基が好ましい。Ｒで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」は、後述で定義する通りである。また、ＲがＷと結合する場合については後述にて詳説する。
【００４０】
本発明において、Ｄ_１、Ｄ_２は、それぞれ、結合手、酸素原子、硫黄原子または＞ＮＲ_１を示し、式中、Ｒ_１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。ただし、本発明においては、Ｄ_１とＤ_２がともに結合手である場合は除かれる。なかでも、Ｄ_１、Ｄ_２がそれぞれ結合手または酸素原子であるのが好ましく、特に、Ｄ_１が酸素原子であり、かつＤ_２が酸素原子または結合手であるのが好ましい。Ｒ_１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、後述で定義する通りである。
【００４１】
本発明において、Ｙは「置換基を有していてもよい炭化水素基」または「置換基を有していてもよい複素環基」を示し、なかでも置換基を有していてもよいＣ_１−６炭化水素基、または置換基を有していてもよく、環構成原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する飽和複素環基が好ましい。とりわけ、Ｙとしては、置換基を有していてもよいＣ_１−６炭化水素基、または置換基を有していてもよく、環構成原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子をさらに１ないし３個含有していてもよい飽和含酸素複素環基が好ましい。Ｙで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」または「置換基を有していてもよい複素環基」は、下記に定義する通りである。
【００４２】
上記Ｅ、Ｒ、Ｒ_１、Ｙで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基、飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、飽和または不飽和の脂環式−脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族−飽和または不飽和の脂環式炭化水素基等が挙げられ、好ましくは炭素数１ないし１６、より好ましくは炭素数１ないし６のものが挙げられる。具体的には、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基およびアリールアルキル基等が用いられる。「アルキル基」は、例えば、低級アルキル基（Ｃ_１−６アルキル基）等が好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−エチルプロピルおよびヘキシル等のＣ_１−６アルキル基等が汎用される。Ｒにおいては低級アルキル基（Ｃ_１−６アルキル基）が好ましく、特にメチル基が好ましい。
「アルケニル基」は、例えば、低級アルケニル基等が好ましく、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルおよび２，２−ジメチル−ペント−４−エニル等のＣ_２−７アルケニル基等が汎用される。
「アルキニル基」は、例えば、低級アルキニル基等が好ましく、例えばエチニル、プロパルギルおよび１−プロピニル等のＣ_２−６アルキニル基等が汎用される。
「シクロアルキル基」は、例えば、低級シクロアルキル基等が好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルおよびアダマンチル等のＣ_３−１０シクロアルキル基等が汎用される。
「シクロアルケニル基」は、例えば、低級シクロアルケニル基等が好ましく、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル等のＣ_３−１０シクロアルケニル基等が汎用される。
「シクロアルキルアルキル基」は、例えば、低級シクロアルキルアルキル基等が好ましく、例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチル等のＣ_４−９シクロアルキルアルキル基等が汎用される。
「シクロアルケニルアルキル基」は、例えば、低級シクロアルケニルアルキル基等が好ましく、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキセニルプロピル、シクロヘプテニルメチル、シクロヘプテニルエチルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルメチル等などのＣ_４−９シクロアルケニルアルキル等が汎用される。
「アリール基」は、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリルおよび２−アンスリル等のＣ_６−１４アリール基等が好ましく、例えばフェニル基等が汎用される。
「アリールアルキル基」は、アリール部分としては上記で定義した「アリール基」を有し、アルキル部分としては上記で定義した「アルキル基」を有する。なかでも、例えば、Ｃ_６−１４アリール−Ｃ_１−６アルキル基が好ましく、例えば、ベンジル、フェネチル等が汎用される。
【００４３】
上記Ｅ、Ｒ、Ｒ_１、Ｙで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−エチルプロピルおよびヘキシル等のＣ_１−６アルキル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ_１−６アルキル基等）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ_１−３アルキレンジオキシ基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ_１−６アルコキシ基等）、ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基（例えば、クロロメチルオキシ、ジクロロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシ、フルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、２−ブロモエチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ、ペンタフルオロエチルオキシ、３，３，３−トリフルオロプロピルオキシ、４，４，４−トリフルオロブチルオキシ、５，５，５−トリフルオロペンチルオキシ、６，６，６−トリフルオロヘキシルオキシ等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ_１−６アルコキシ基等）、低級アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等のＣ_１−６アルキルチオ基等）、カルボキシル基、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ_１−６アルキル−カルボニル基等）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ_７−１１アラルキルオキシ−カルボニル基等）、チオカルバモイル基、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等のＣ_１−６アルキルスルフィニル基等）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ_１−６アルキルスルホニル基等）、スルファモイル基、モノ−低級アルキルスルファモイル基（例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル等のモノ−Ｃ_１−６アルキルスルファモイル基等）、ジ−低級アルキルスルファモイル基（例えば、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル等のジ−Ｃ_１−６アルキルスルファモイル基等）、アリールスルファモイル基（例えば、フェニルスルファモイル、ナフチルスルファモイル等のＣ_６−１０アリールスルファモイル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル等のＣ_６−１０アリール基等）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等のＣ_６−１０アリールオキシ基等）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ_６−１０アリールチオ基等）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ_６−１０アリールスルフィニル基等）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ_６−１０アリールスルホニル基等）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル等のＣ_６−１０アリール−カルボニル基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ_６−１０アリール−カルボニルオキシ基等）、ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ等のハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基等）、置換基を有していてもよいカルバモイル基（例えば、式−ＣＯＮＲ_２Ｒ_３（式中、Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは置換基を有していてもよい複素環基を示す。また、式−ＣＯＮＲ_２Ｒ_３において、Ｒ_２とＲ_３は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい。）で表わされる基）、置換基を有していてもよいアミノ基（例えば、式−ＮＲ_２Ｒ_３（式中、Ｒ_２およびＲ_３は前記と同意義を示す。また、式−ＮＲ_２Ｒ_３において、Ｒ_２とＲ_３は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい。）で表わされる基）、置換基を有していてもよいウレイド基（例えば、式−ＮＨＣＯＮＲ_２Ｒ_３（式中、Ｒ_２およびＲ_３は前記と同意義を示す。また、式−ＮＨＣＯＮＲ_２Ｒ_３において、Ｒ_２とＲ_３は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい。）で表わされる基）、置換基を有していてもよいカルボキサミド基（例えば、式−ＮＲ_２ＣＯＲ_３（式中、Ｒ_２およびＲ_３は前記と同意義を示す）で表わされる基）、置換基を有していてもよいスルホンアミド基（例えば、式−ＮＲ_２ＳＯ_２Ｒ_３（式中、Ｒ_２およびＲ_３は前記と同意義を示す）で表わされる基）、置換基を有していてもよい複素環基（Ｒ_２およびＲ_３で示されるものと同意義である）等が用いられる。
Ｒ_２およびＲ_３における「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル基等の炭素数１ないし６のアルキル基等）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル基等の炭素数２ないし６のアルケニル基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギル基等の炭素数２ないし６のアルキニル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等の炭素数３ないし８のシクロアルキル基等）、シクロアルケニル基（例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル基等の炭素数３ないし８のシクロアルケニル基等）、シクロアルキルアルキル基（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル基等の炭素数３ないし８のシクロアルキル−炭素数１ないし６のアルキル基等）、シクロアルケニルアルキル基（例えば、シクロブテニルメチル、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル基等の炭素数３ないし８のシクロアルケニル−炭素数１ないし６のアルキル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル基等の炭素数６ないし１４のアリール基等）、アリールアルキル基（例えば、ベンジル、ナフチルメチル基等の炭素数６ないし１４のアリール−炭素数１ないし６のアルキル基等）等が挙げられる。
Ｒ_２およびＲ_３で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、ピリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２−オキソアゼピニル、フリル、デカヒドロイソキノリル、キノリニル、インドリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、モルホリニル等の窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する、５〜１２員の、単環式または縮合複素環基等が挙げられる。Ｒ_２およびＲ_３における「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基としては、それぞれ、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル基等の炭素数１ないし６のアルキル基等）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル基等の炭素数２ないし６のアルケニル基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギル基等の炭素数２ないし６のアルキニル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等の炭素数３ないし８のシクロアルキル基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ基等の炭素数１ないし６のアルコキシ基等）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル基等の炭素数１ないし６のアルキル−カルボニル基等）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ基等の炭素数１ないし６のアルキル−カルボニルオキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基等の炭素数１ないし６のアルコキシ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等の炭素数７ないし１７のアラルキルオキシ−カルボニル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル基等の炭素数６ないし１４のアリール基等）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ基等の炭素数６ないし１４のアリールオキシ基等）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル基等の炭素数６ないし１４のアリール−カルボニル基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ基等の炭素数６ないし１４のアリール−カルボニルオキシ基等）、置換基を有していてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル；メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル基等の炭素数１ないし６のアルキル基でモノ−置換ないしジ−置換されたカルバモイル基等）、置換基を有していてもよいアミノ基（例えば、アミノ；メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ基等の炭素数１ないし６のアルキル基でモノ−置換ないしジ−置換されたアミノ基等）等が挙げられる。置換基の数および位置に特に限定はない。
Ｒ_２とＲ_３が隣接する窒素原子とともに形成する環としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等が挙げられる。
上記Ｅ、Ｒ、Ｒ_１、Ｙで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、それぞれ前記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００４４】
上記Ｅ、Ｒ、Ｙで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれるヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし３個）含む、５〜１２員の、芳香族複素環基あるいは飽和または不飽和の非芳香族複素環基等が挙げられる。Ｙで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、上述のように、環原子として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれるヘテロ原子１ないし４個、さらに好ましくは１ないし３個含む飽和含酸素複素環基等が好ましく、とりわけ５〜１２員の、飽和含酸素複素環基等が好ましい。
【００４５】
該「芳香族複素環基」としては、芳香族単環式複素環基または芳香族縮合複素環基等が挙げられる。
「芳香族単環式複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５ないし６員の芳香族単環式複素環基等が挙げられる。
「芳香族縮合複素環基」としては、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル等の８〜１２員の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環または前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環）等が挙げられる。
【００４６】
該「飽和または不飽和の非芳香族複素環基」としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル、オキソカニル、チオカニル、オキサゾカニル、チアゾカニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）などが挙げられる。これらは、オキソ置換されていてもよく、例えば、２−オキソアゼチジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソアゼパニル、２−オキソアゾカニル、２−オキソテトラヒドロフリル、２−オキソテトラヒドロピラニル、２−オキソチオラニル、２−オキソチアニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソオキセパニル、２−オキソオキサゼパニル、２−オキソチエパニル、２−オキソチアゼパニル、２−オキソオキソカニル、２−オキソチオカニル、２−オキソオキサゾカニル、２−オキソチアゾカニル等が挙げられる。好ましくは２−オキソピロリジニル等の５員非芳香族複素環基である。
【００４７】
上記Ｅ、Ｒ、Ｙで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例えば、前記Ｅ、Ｒ、Ｒ_１、Ｙで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のもの等が用いられる。
Ｅ、Ｒ、Ｙで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、それぞれ前記の置換基を、複素環基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００４８】
本発明化合物において、ＲがＷと結合する場合について説明する。ＲとＷが結合する場合、ＲとＷが結合する位置は、それぞれＲおよびＷにおける結合可能な位置であれば特に限定はない。
Ｒにおける結合可能な位置としては、上記Ｒで定義される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」および「置換基」における結合可能な位置、ならびに上記Ｒで定義される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」および「置換基」における結合可能な位置が挙げられる。
Ｗにおける結合可能な位置としては、上記Ｗで定義される「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」の「二価の鎖状炭化水素基」における結合可能な位置、上記Ｗ_１、Ｗ_２で定義される「二価の鎖状炭化水素基」における結合可能な位置、ならびに上記Ｚ環で定義される「置換基を有していてもよい炭化水素環」の「炭化水素環」における結合可能な位置および上記Ｚ環で定義される「置換基を有していてもよい複素環」の「複素環」における結合可能な位置が挙げられる。
ＲとＷは互いの結合可能な位置で結合し、隣接する窒素原子と一緒になって環を形成し得る。該環としては、例えば、飽和含窒素環（例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン等）、不飽和含窒素環（例えば、テトラヒドロピリジン等）、芳香族含窒素環（例えば、ピロール等）、ＲおよびＷが隣接している窒素原子以外に窒素、酸素、硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含むヘテロ環（例えば、ピペラジン、モルホリン等）、縮合環（例えば、インドール、インドリン、イソインドール、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等）等が挙げられる。なかでも４〜７員環が好ましい。
ＲとＷが互いの結合可能な位置で結合し、隣接する窒素原子と一緒になって形成する環は、その置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよい。置換基数が２以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。置換基としては、Ｒで定義される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基、ならびにＷで定義される「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」の置換基が挙げられる。具体的には、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−エチルプロピルおよびヘキシル等のＣ_１−６アルキル基等の置換基が挙げられる。
【００４９】
ＲとＷが結合することによって例えば、
【００５０】
【化２０】

【００５１】
等が形成されるがこれらに限定されない。これらは、上記で定義するように置換基を有していてもよく、また、異性体を含み得ることは当業者に理解されるべきである。
本発明において、Ｘは、例えば、ハロゲン原子、ベンゾトリアゾリル基、（２，５−ジオキシピロリジン−１−イル）オキシ基等の脱離基を示し、中でもフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子が好ましく、塩素が特に好ましい。
【００５２】
本発明において、Ｍは水素原子、金属陽イオンまたは第４級アンモニウムイオンを示す。
本発明における「金属陽イオン」としては、アルカリ金属イオン（例えば、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｌｉ^＋、Ｃｓ^＋など）が挙げられ、中でもＮａ^＋が好ましい。
本発明における「第４級アンモニウムイオン」としては、例えば、テトラメチルアンモニウムイオン、テトラエチルアンモニウムイオン、テトラプロピルアンモニウムイオン、テトラブチルアンモニウムイオンなどが挙げられ、中でもテトラブチルアンモニウムイオンが好ましい。
【００５３】
化合物（Ｉ）では、分子中の酸性基と無機塩基または有機塩基等とが薬理学的に許容され得る塩基塩を形成することができ、また分子中の塩基性基と無機酸または有機酸等とが薬理学的に許容され得る酸付加塩を形成することができる。
化合物（Ｉ）の無機塩基塩としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム等）、アンモニア等との塩等が、また化合物（Ｉ）の有機塩基塩としては、例えば、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、２−フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピリジン、コリジン等との塩等が挙げられる。
【００５４】
化合物（Ｉ）の酸付加塩としては、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）等が挙げられる。
本発明の化合物（Ｉ）としては、水和物を包含している。該「水和物」としては、０．５水和物〜５．０水和物が挙げられる。このうち、０．５水和物、１．０水和物、１．５水和物、２．０水和物が好ましい。
【００５５】
本発明の化合物（Ｉ）としては、ラセミ体および光学的に活性な化合物を包含している。光学的に活性な化合物としては、一方のエナンチオマーが９０％以上のエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）のものが好ましく、より好ましくは９９％以上のエナンチオマー過剰率のものが挙げられる。光学活性体としては、一般式
【００５６】
【化２１】

【００５７】
〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる（Ｒ）体が好ましい。
化合物（Ｉ）に含まれる好ましい化合物としては、具体的には例えば次のような化合物が挙げられる。
【００５８】
すなわち、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル アセテート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル トリメチルアセテート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル シクロヘキサンカルボキシレート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル ベンゾエート、
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル ベンゾエート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル ４−メトキシベンゾエート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル ３−クロロベンゾエート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル ３，４−ジフルオロベンゾエート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル ４−トリフルオロメトキシベンゾエート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル ４−フルオロベンゾエート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル ３，４，５−トリメトキシベンゾエート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル ２−ピリジンカルボキシレート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル メトキシアセテート、
エチル ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート、
イソプロピル ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート、
イソプロピル ２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート、
ベンジル ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル テトラヒドロピラン−４−イル カーボネート、
２−メトキシエチル ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート、
２−［エチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル アセテート、
２−［イソプロピル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル アセテート、
エチル ２−［イソプロピル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート、
２−［シクロヘキシル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル アセテート、
２−［シクロヘキシル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル エチル カーボネート、
２−［［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル アセテート、
２−［［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル ［２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジル］メチル カーボネート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］ベンジル アセテート、
２−［［２−（アセチルオキシ）エチル］［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル アセテート、
［（２Ｓ）−１−［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］−２−ピロリジニル］メチル アセテート、
エチル ［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］アセテート、
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル ベンゾエート、
３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロピル ベンゾエート、
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル テトラヒドロピラン−４−イル カーボネート、
エチル ２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート、
エチル ２−［メチル［［（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート、
エチル ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル カーボネート、
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル アセテート、
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル アセテート、
４−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］ブチル アセテート、
エチル ４−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］ブチル カーボネート、
エチル ３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロピル カーボネート、
３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロピル アセテート、
３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロパン−１，２−ジイル ジアセテート、
ジエチル ３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロパン−１，２−ジイル
ビスカーボネート、
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル ３−クロロベンゾエート、
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル アセテート、
２−エトキシエチル ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート、
３−メトキシプロピル ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
Ｓ−［２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル］ チオアセテート、
エチル ２−［２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エトキシ］エチル カーボネート、
エチル ２−［メチル［［２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エトキシ］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート、
エチル ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル カーボネート、
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル アセテート、
エチル ２−［［［（Ｓ）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル カーボネート、
エチル ２−［［［２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル カーボネート、
２−［［［２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル アセテート、
２−［［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル エチル カーボネート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル １−メチルピペリジン−４−カルボキシレート、
２−［［４−（アミノカルボニル）フェニル］［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル アセテート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル １−メチル−４−ピペリジニル カーボネート、
２−［［４−（アミノカルボニル）フェニル］［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル アセテート、
（−）−エチル ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル カーボネートおよび
（＋）−エチル ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル カーボネートおよびその塩等が挙げられる。
【００５９】
とりわけ、下記の化合物及びその塩が好ましい。
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル アセテート、
エチル ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル テトラヒドロピラン−４−イル カーボネート、
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル テトラヒドロピラン−４−イル カーボネート、
エチル ２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート、
エチル ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル カーボネート、
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル アセテート、
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル アセテート、
エチル ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル カーボネート、
エチル ２−［［［（Ｓ）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル カーボネート、
エチル ２−［［［２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル カーボネート、および
２−［［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル エチル カーボネート。
【００６０】
化合物（Ｉ）は、以下の方法ＡまたはＢにより製造できる。
（方法Ａ）
化合物（ＩＩＩ）またはその塩と、化合物（ＩＶ）またはその塩とを塩基の存在下、あるいは非存在下で縮合させることによって化合物（Ｉ）またはその塩を得ることができる。化合物（ＩＩＩ）の塩、化合物（ＩＶ）の塩としては、上記化合物（Ｉ）の塩と同様の塩が挙げられる。例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）等の酸付加塩を挙げることができる。
【００６１】
【化２２】

【００６２】
（式中の各記号は前記と同意義を示す。） 方法Ａにおける反応は一般に溶媒中で行われ、方法Ａの反応を阻害しない溶媒が適宜に選択される。このような溶媒としては、例えば、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等）、エステル類（例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクレン、１，２−ジクロロエタン等）、炭化水素類（例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、アミド類（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）等の他、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が挙げられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。これらの溶媒の使用量は、反応混合物を撹拌できる量であれば特に限定はなく、化合物（ＩＩＩ）またはその塩１モルに対して、通常２〜１００倍重量、好ましくは５〜５０倍重量である。
【００６３】
化合物（ＩＶ）またはその塩の使用量は、化合物（ＩＩＩ）またはその塩１モルに対して、通常１モル〜１０モル、好ましくは１モル〜３モルである。
方法Ａの反応は、通常０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８０℃の温度範囲で行われる。
方法Ａの反応時間は化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）またはそれらの塩および溶媒の種類や反応温度等により異なるが、通常１分〜９６時間、好ましくは１分〜７２時間、より好ましくは１５分〜２４時間である。
方法Ａの塩基としては、例えば、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等）、３級アミン（例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等）、アルキレンオキシド類（例えば、プロピレンオキシド、エピクロルヒドリン等）等が挙げられる。当該塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）またはその塩１モルに対して、通常０．０１モル〜１０モル、好ましくは１モル〜３モルである。
【００６４】
化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、特開昭６１−５０９７８号公報、ＵＳＰ４，６２８，０９８等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。
化合物（ＩＶ）またはその塩は、自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる。例えば、Ｘが塩素原子の場合、脱酸剤の存在下、溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン等）で、式（ＶＩ）：
【００６５】
【化２３】

【００６６】
（式中、各記号は前記と同義である）で表わされる化合物またはその塩にホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、炭酸ビス（トリクロロメチル）、チオホスゲン等を作用させることにより得ることができる。あるいは、化合物（ＶＩ）またはその塩とクロロギ酸エチルを作用させることにより得られるエチルカルバメート体を、シンセティック コミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ） 第１７巻、１８８７頁（１９８７年）に記載の方法またはこれに準じた方法に従い、オキシ塩化リンで処理することによっても得ることができる。化合物（ＶＩ）の塩としては、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）等の酸付加塩等が挙げられる。
【００６７】
ここでいう脱酸剤としては、例えば、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等）、３級アミン（例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等）等が挙げられる。
【００６８】
化合物（ＶＩ）またはその塩は、自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる。例えば、Ｄ_１が結合手以外の場合は、適切な溶媒（例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、式（ＶＩＩ）：
【００６９】
【化２４】

【００７０】
（式中、Ｒ_４は水素原子あるいは窒素原子の保護基、他の記号は前記と同義である）で表わされる化合物またはその塩と、式（ＶＩＩＩ）：
【００７１】
【化２５】

【００７２】
（式中、各記号は前記と同義である）で表わされるカルボン酸もしくはチオン酸またはそれらの反応性誘導体（例えば、無水物、ハロゲン化物等）、あるいはそれらの塩とを縮合させた後、必要に応じて脱保護することにより得ることができる。化合物（ＶＩＩ）の塩としては、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）等の酸付加塩等が挙げられる。
あるいは、Ｄ_１が結合手の場合は、適切な溶媒（例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、式（ＩＸ）：
【００７３】
【化２６】

【００７４】
（式中、各記号は前記と同義である）で表わされるカルボン酸またはチオン酸もしくはそれらの反応性誘導体（例えば、無水物、ハロゲン化物等）、あるいはそれらの塩と、Ｙ−Ｄ_２−Ｈで表わされる化合物とを縮合させた後、必要に応じて脱保護することにより得ることができる。化合物（ＩＸ）の塩としては、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）等の酸付加塩、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム等）、アンモニア等との塩等、及び例えば、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、２−フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピリジン、コリジン等との有機塩基塩等が挙げられる。
【００７５】
式（ＶＩＩ）、式（ＩＸ）中、Ｒ_４で示される保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニル等）、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル等）、トリチル基等が用いられる。これらの基は１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等）、ニトロ基等で置換されていてもよい。
これらの保護基の除去方法としては、自体公知又はこれに準じる方法が用いられ、例えば酸、塩基、還元、紫外光、酢酸パラジウム等を使用する方法等が用いられる。
【００７６】
（方法Ｂ）
化合物（Ｖ）またはその塩を酸化反応に付すことによって、化合物（Ｉ）またはその塩を得ることができる。
【００７７】
【化２７】

【００７８】
（式中、各記号は前記と同義である）
方法Ｂにおける反応は、例えば、硝酸、過酸化水素、過酸類、過エステル、オゾン、四酸化二窒素、ヨードソベンゼン、Ｎ−ハロスクシンイミド、１−クロロベンゾトリアゾール、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン臭素錯体、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、二酸化セレン、二酸化マンガン、クロム酸、硝酸セリウムアンモニウム、臭素、塩素、スルフリルクロライド、モノパーオキシフタル酸マグネシウム塩等の酸化剤を用いて行うことができる。酸化剤の使用量は、化合物（Ｖ）またはその塩１モルに対して、通常０．５モル〜２モル、好ましくは０．８モル〜１．２モルである。上記過酸化水素や過酸類の酸化剤を用い、さらにバナジウムアセテート、酸化バナジウムアセチルアセトナート、チタンテトライソプロポキシド等の触媒存在下に酸化を行うこともできる。
【００７９】
方法Ｂの反応は、通常、上記酸化反応に不活性な溶媒中で行う。該「不活性な溶媒」としては、例えば、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、アミド類（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）、極性溶媒（例えば、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド等）が挙げられ、これらは単独または二種以上の混合溶媒として用いる。該「不活性な溶媒」は、化合物（Ｖ）またはその塩に対して、通常１倍重量〜１００倍重量用いられる。
反応温度は、通常−８０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜３０℃である。
反応時間は、通常１分〜６時間、好ましくは１５分〜１時間である。
【００８０】
方法Ｂの原料である化合物（Ｖ）は、例えば、化合物（ＩＩＩ）の替わりに以下の式（Ｘ）：
【００８１】
【化２８】

【００８２】
（式中、各記号は前記と同義である）で表わされる化合物を用い、方法Ａと同様の反応によって得ることができる。
化合物（Ｘ）は、以下の文献に記載の方法またはそれに準じた方法に従って合成することができる：特開昭６１−５０９７８号、特開昭５４−１４１７８３号、特開昭６１−２２０７９号、特開平１−６２７０号、特開昭６３−１４６８８２号。
【００８３】
化合物（Ｖ）の塩としては、上記化合物（Ｉ）の塩と同様の塩が挙げられ、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）等の酸付加塩を挙げることができる。
【００８４】
上記方法ＡまたはＢで得られた化合物（Ｉ）またはその塩は、自体公知の分離手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等）により、反応混合物から単離、精製することができる。また、上記方法ＡまたはＢで得られた化合物（Ｉ）またはその塩はそのあらゆる異性体を包含するため、化合物（Ｉ）またはその塩を光学分割に付すか、あるいは化合物（Ｖ）またはその塩を不斉酸化することにより光学的に純粋な化合物（Ｉ）またはその塩を得ることができる。
光学分割の方法としては、自体公知の方法が挙げられ、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。不斉酸化は、自体公知の方法、例えば、ＷＯ９６／０２５３５に記載の方法等を用いてもよい。
「分別再結晶法」としては、ラセミ体と光学活性な化合物〔例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等〕とで塩を形成させ、これを分別再結晶法等によって分離し、所望により中和工程に付し、フリーの光学異性体を得る方法が挙げられる。
【００８５】
「キラルカラム法」としては、ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）に付す方法が挙げられる。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）またはダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズ等のキラルカラムにラセミ体を添加し、水、緩衝液（例えば、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例えば、ヘキサン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン、トリエチルアミン等）、またはこれらの混合溶媒で展開して光学異性体を分離する方法が挙げられる。例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイセンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する方法が挙げられる。
【００８６】
「ジアステレオマー法」としては、ラセミ体と光学活性な試薬を反応させてジアステレオマーの混合物を得、次いで通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）により一方のジアステレオマーを得た後、化学反応（例えば、酸加水分解反応、塩基性加水分解反応、加水素分解反応等）に付して光学活性な試薬部位を切り離し、目的とする光学異性体を得る方法が挙げられる。該「光学活性な試薬」としては、例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等の光学活性な有機酸；（１Ｒ−エンド）−２−（クロロメトキシ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン等の光学活性なアルコキシメチルハライド等が挙げられる。
【００８７】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、生体内に投与後、優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ作用等を有し、また毒性が低いため、医薬として有用である。しかも、酸に安定なので、経口投与する際に腸溶製剤にする必要がなく、腸溶製剤化の費用を削減し、また、錠剤が小さくなることにより嚥下力の弱い病人、特に老人や小人が服用しやすくなる。しかも、腸溶製剤よりも吸収が速いので胃酸分泌抑制作用が速く発現し、また生体内で徐々に元の化合物に変換されるので持続性があり、抗潰瘍剤等として有用である。さらに、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、プロドラッグとして、置換基の種類にもよるが、元の化合物に比べ、吸収性の改善、薬理作用強度の調節、副作用の軽減、不快な味の改善、刺激性の軽減、製剤処方の選択性の拡大、投薬経路の改良等の効果が期待できる。上述のように腸溶被覆を要しない場合、製剤の小型化と製剤の低コスト化等が達成され、工業的生産の利点が大きい。このように、化合物（Ｉ）またはその塩は、プロドラッグとして種々の優れた効果を有するが、とりわけ化学的安定性が改善され、加えて薬理作用の持続化が可能になる点で、抗潰瘍剤等として特に有用である。
【００８８】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）において、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、手術後ストレスによる胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍等）；胃炎；逆流性食道炎；食道炎を伴わない胃食道逆流症（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ Ｒｅｆｌｕｘ Ｄｉｓｅａｓｅ （Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ＧＥＲＤ））；ＮＵＤ（Ｎｏｎ Ｕｌｃｅｒ Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）；胃癌（インターロイキン−１の遺伝子多形によるインターロイキン−１βの産生促進に伴う胃癌を含む）；胃ＭＡＬＴ（Ｍｕｃｏｓａ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｌｙｍｐｈｏｉｄ Ｔｉｓｓｕｅ）リンパ腫；ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群；胃酸過多（例、手術後ストレスによる胃酸過多）；急性ストレス潰瘍、出血性胃炎または侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）等による上部消化管出血等の治療および予防、麻酔前投与、ヘリコバクター・ピロリ除菌等に有用である。
【００８９】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体とともに混合した医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、口腔内崩壊錠、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤等の製剤として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
【００９０】
本発明の医薬組成物中の、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の含有量は、組成物全体の約０．０１重量％〜１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えば、抗潰瘍剤として、成人（６０ｋｇ）に対し経口的に投与する場合、有効成分として約０．５〜１５００ｍｇ／日、好ましくは約５〜１５０ｍｇ／日である。本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、１日１回または２〜３回に分けて投与してもよい。
本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等があげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
該「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、でんぷん、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等が挙げられる。
該「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。
【００９１】
該「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
該「崩壊剤」としては、（１）クロスポビドン、（２）クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）等スーパー崩壊剤と称される崩壊剤、（３）カルボキシメチルスターチナトリウム（例、松谷化学（株）製）、（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、信越化学（株）製）、（５）コーンスターチ等が挙げられる。該「クロスポビドン」としては、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具体例としては、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）、ポリプラスドンＸＬ（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（ＩＳＰ社製）等である。
【００９２】
該「水溶性高分子」としては、例えば、エタノール可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと記載することがある）等のセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン等〕、エタノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと記載することがある）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガム等〕等が挙げられる。
該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩である。さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩である。該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等が挙げられる。該カリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。該マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Ｍｇ_６Ａｌ_２（ＯＨ）_１６・ＣＯ_３・４Ｈ_２Ｏ〕および水酸化アルミナ・マグネシウム、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。該カルシウムの塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。
【００９３】
該「溶剤」としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
該「溶解補助剤」としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００９４】
該「懸濁化剤」としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
該「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
該「緩衝剤」としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
【００９５】
該「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
該「防腐剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
【００９６】
該「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
該「着色剤」としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号等の食用色素；食用レーキ色素、ベンガラ等が挙げられる。
該「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。
該「酸味剤」としては、例えば、クエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。
該「発泡剤」としては、例えば、重曹等が挙げられる。
該「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えば、レモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリー等が挙げられる。
【００９７】
本発明の化合物は、自体公知の方法に従い、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤等の上記担体を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。腸溶性製剤とする場合、腸溶層と薬剤含有層との間に両層の分離を目的として、自体公知の方法により中間層を設けることもできる。
【００９８】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を例えば口腔内崩壊錠とする場合、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核を、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩および必要により塩基性無機塩で被覆し、さらに水溶性高分子含有被覆層で被覆して組成物を得、得られた組成物をポリエチレングリコール含有腸溶性被覆層で被覆し、次にクエン酸トリエチル含有腸溶性被覆層で被覆し、さらにポリエチレングリコール含有腸溶性被覆層で被覆し、最後にマンニトールで被覆して細粒を得、得られた細粒と添加剤とを混合し、成形する方法によって製造することができる。
【００９９】
上記「腸溶性被覆層」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ） Ｌ３０Ｄ−５５（商品名；レーム社製）、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名；ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名；三洋化成社製）等〕、カルボキシメチルエチルセルロース、セラック等の水系腸溶性高分子基剤；メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名）等〕等の徐放性基剤；水溶性高分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油等の可塑剤等の一種または二種以上混合したもの等からなる層が挙げられる。
【０１００】
上記「添加剤」としては、例えば、水溶性糖アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトール等）、結晶セルロース（例えば、セオラスＫＧ ８０１、アビセルＰＨ １０１、アビセルＰＨ １０２、アビセルＰＨ ３０１、アビセルＰＨ ３０２、アビセルＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）等）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２、ＬＨ−２３、ＬＨ−３３（信越化学（株））およびこれらの混合物等）等が挙げられ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤等も用いられる。
【０１０１】
本発明の化合物は、さらに１〜３種の他の活性成分と併用してもよい。
該「他の活性成分」としては、例えば、抗菌剤（例えば、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物、ビスマス塩、キノロン系化合物等）、制酸剤、抗がん剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）などの抗炎症剤等が挙げられる。「他の活性成分」としては、抗菌剤が好ましく、抗菌剤のうち、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物等が好ましい。
該「抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質」としては、例えば、ペニシリン系抗生物質（例えば、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン、メシリナム等）、セフェム系抗生物質（例えば、セフィキシム、セファクロル等）、マクロライド系抗生物質（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン等）、テトラサイクリン系抗生物質（例えば、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシン等）、アミノグリコシド系抗生物質（例えば、ゲンタマイシン、アミカシン等）、イミペネム等が挙げられる。中でも、ペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質等が好ましい。とりわけ、本発明化合物（Ｉ）またはその塩と、ペニシリン系抗生物質（特に、アモキシシリン）およびマクロライド系抗生物質（特に、クラリスロマイシン）との併用が好ましい。
【０１０２】
該「イミダゾール系化合物」としては、例えば、メトロニダゾール、ミコナゾール等が挙げられる。特にメトロニダゾールとの併用が好ましい。
該「ビスマス塩」としては、例えば、ビスマス酢酸塩、ビスマスクエン酸塩等が挙げられる。
該「キノロン系化合物」としては、例えば、オフロキサシン、シプロキサシン等が挙げられる。
とりわけ、本発明化合物と抗菌剤との併用が好ましい。より具体的には、本発明化合物とクラリスロマイシン及び／またはメトロニダゾールとの併用が好ましい。
該「他の活性成分」と本発明の化合物（Ｉ）またはその塩とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化すなわち合剤にして併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。
【０１０３】
【実施例】
以下に、参考例および実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
以下の参考例、実施例において、室温は、約１５〜３０℃を意味する。
^１Ｈ−ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−２００またはＭｅｒｃｕｒｙ−３００を用いて測定し、ＣＤＣｌ_３、ＤＭＳＯ−ｄ_６、ＣＤ_３ＯＤを溶媒として用い、内部標準のテトラメチルシランからのケミカルシフトδ（ｐｐｍ）を示した。
その他の本明細書中の記号は以下の意味を示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｓ：ブロードシングレット
ｂｍ：ブロードマルチプレット
Ｊ：結合定数
【０１０４】
参考例１
【０１０５】
【化２９】

【０１０６】
２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（メチルアミノ）エタノール（３０．０４ｇ）と酢酸エチル（９０ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８７．３０ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物を滴下した。室温で２時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（６６．１９ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７２−３．８０（２Ｈ，ｍ）．
【０１０７】
参考例２
【０１０８】
【化３０】

【０１０９】
２−（メチルアミノ）エチル アセテート塩酸塩
２−（メチルアミノ）エタノール（１．５０ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．３７ｇ）を添加した。氷冷下、１．５時間攪拌後、無水酢酸（２．０８ｍＬ）、ピリジン（１．７８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（２．９３ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．０７（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．１７（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．３０（２Ｈ，ｍ），９．２９（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１１０】
参考例３
【０１１１】
【化３１】

【０１１２】
２−（メチルアミノ）エチル トリメチルアセテート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）の混合物にトリエチルアミン（１．６７ｍＬ）を添加した後、トリメチルアセチルクロリド（１．３５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の混合物を滴下した。室温で２時間攪拌後、ピリジン（１．６２ｍＬ）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（１．６５ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．１８（９Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．２２−４．２８（２Ｈ，ｍ），９．１９（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１１３】
参考例４
【０１１４】
【化３２】

【０１１５】
２−（メチルアミノ）エチル シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物にピリジン（０．９７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加した後、シクロヘキサンカルボニルクロリド（１．６０ｍＬ）を滴下した。室温で２時間攪拌後、ピリジン（０．６５ｍＬ）、シクロヘキサンカルボニルクロリド（０．５８ｍＬ）を追加し、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（１．８８ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．１０−１．４５（５Ｈ，ｍ），１．５４−１．７３（３Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．１８（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．２９（２Ｈ，ｍ），９．２３（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１１６】
参考例５
【０１１７】
【化３３】

【０１１８】
２−（メチルアミノ）エチル ベンゾエート塩酸塩
２−（メチルアミノ）エタノール（３０．０４ｇ）と酢酸エチル（９０ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８７．３０ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物を滴下した。室温で１時間攪拌後、塩化ベンゾイル（６１．８ｇ）、ピリジン（３８．８ｍＬ）を氷冷下添加した。室温で１時間攪拌後、固体を濾去した。固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液と洗浄液を合わせ、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２００ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加後、固体を濾取した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧下６０℃で乾燥し、標題化合物（５７．４ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．６２（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．５１−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２６（２Ｈ，ｂｓ）．
【０１１９】
参考例６
【０１２０】
【化３４】

【０１２１】
２−（メチルアミノ）エチル ４−メトキシベンゾエート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に４−メトキシベンゾイルクロリド（１．８８ｇ）、ピリジン（０．９７ｍＬ）を添加した。室温で１４時間攪拌後、４−メトキシベンゾイルクロリド（０．７０ｇ）、ピリジン（０．９７ｍＬ）を追加し、室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で１時間攪拌後、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧下６０℃で乾燥し、標題化合物（１．９９ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．６２（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．０４（２Ｈ，ｂｓ）．
【０１２２】
参考例７
【０１２３】
【化３５】

【０１２４】
２−（メチルアミノ）エチル ３−クロロベンゾエート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に３−クロロベンゾイルクロリド（１．９２ｇ）、ピリジン（０．９７ｍＬ）を添加した。室温で１時間攪拌後、６０℃で６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で２２時間攪拌後、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧下６０℃で乾燥し、標題化合物（２．０１ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．６３（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），９．０７（２Ｈ，ｂｓ）．
【０１２５】
参考例８
【０１２６】
【化３６】

【０１２７】
２−（メチルアミノ）エチル ３，４−ジフルオロベンゾエート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（１．７７ｇ）、ピリジン（０．９７ｍＬ）を添加した。室温で３日間攪拌後、反応液に酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で４時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄後、減圧下６０℃で乾燥し、標題化合物（２．０５ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．６２（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，ｂｓ）．
【０１２８】
参考例９
【０１２９】
【化３７】

【０１３０】
２−（メチルアミノ）エチル ４−トリフルオロメトキシベンゾエート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に４−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド（１．８３ｇ）、ピリジン（０．７２ｍＬ）を添加した。６０℃で２５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で１４．５時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧下６０℃で乾燥し、標題化合物（１．８３ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．６３（３Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．０２（２Ｈ，ｂｓ）．
【０１３１】
参考例１０
【０１３２】
【化３８】

【０１３３】
２−（メチルアミノ）エチル ４−フルオロベンゾエート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に４−フルオロベンゾイルクロリド（１．７４ｇ）、ピリジン（０．９７ｍＬ）を添加した。室温で６．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で１時間攪拌後、析出した固体を濾取した。酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧下６０℃で乾燥し、標題化合物（１．８９ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．６２（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３４−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．１６−８．２４（２Ｈ，ｍ），９．１８（２Ｈ，ｂｓ）．
【０１３４】
参考例１１
【０１３５】
【化３９】

【０１３６】
２−（メチルアミノ）エチル ３，４，５−トリメトキシベンゾエート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド（２．５４ｇ）、ピリジン（０．９７ｍＬ）を添加した。６０℃で１４時間攪拌後、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド（１．３０ｇ）、ピリジン（０．９７ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）を追加し、６０℃で２４時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液に酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）を添加した。分液後、酢酸エチル層を１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、硫酸銅（ＩＩ）水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で４時間攪拌後、減圧濃縮した。トルエン（１０ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに懸濁させ、固体を濾取した。酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄した後、減圧下乾燥し、標題化合物（１．７９ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．６１（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８７（６Ｈ，ｓ），４．４８−４．５４（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｓ），９．４３（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１３７】
参考例１２
【０１３８】
【化４０】

【０１３９】
２−（メチルアミノ）エチル ２−ピリジンカルボキシレート二塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）、２−ピリジンカルボニルクロリド塩酸塩（２．６７ｇ）、ピリジン（１．２１ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１２２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に、氷冷下、トリエチルアミン（２．０９ｍＬ）を滴下し、室温で６時間攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を５％硫酸銅（ＩＩ）水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）、エタノール（１００ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧下６０℃で乾燥し、標題化合物（１．０８ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．６２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｂｓ），７．７７−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．１４−８．１８（１Ｈ，ｍ），８．３６−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．７０−８．９０（１Ｈ，ｍ），９．４８（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１４０】
参考例１３
【０１４１】
【化４１】

【０１４２】
２−（メチルアミノ）エチル メトキシアセテート
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物にメトキシアセチルクロリド（１．２０ｇ）、ピリジン（０．９７ｍＬ）を添加した。室温で３時間攪拌後、反応液に酢酸エチル（７０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で１時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物に水（６０ｍＬ）とジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、攪拌した後、水層を分取した。水層を炭酸水素ナトリウムで塩基性にした後、酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物（１．００ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．４０（１Ｈ，ｂｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７５−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｓ）．
【０１４３】
参考例１４
【０１４４】
【化４２】

【０１４５】
エチル ２−（メチルアミノ）エチル カーボネート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物にピリジン（０．９７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加した後、クロロ炭酸エチル（１．２５ｍＬ）を滴下した。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（１．６６ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．２２（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３２−４．３７（２Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１４６】
参考例１５
【０１４７】
【化４３】

【０１４８】
イソプロピル ２−（メチルアミノ）エチル カーボネート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５０ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物に氷冷下、クロロ炭酸イソプロピル（１．３５ｇ）、ピリジン（１．９４ｍＬ）を添加した。氷冷下、３．５時間攪拌後、クロロ炭酸イソプロピル（１．８４ｇ）を追加し、室温で２．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１２０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌後、析出した固体を濾取した。酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄した後、減圧下６０℃で乾燥し、標題化合物（１．３８ｇ）を白色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｍ），８．９５（２Ｈ，ｂｓ）．
【０１４９】
参考例１６
【０１５０】
【化４４】

【０１５１】
ベンジル ２−（メチルアミノ）エチル カーボネート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物にピリジン（０．９７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加した後、クロロ炭酸ベンジル（１．５７ｍＬ）を滴下した。室温で２時間攪拌後、ピリジン（０．６５ｍＬ）、クロロ炭酸ベンジル（１．２８ｍＬ）を追加した。室温で５日間攪拌後、氷冷下、ピリジン（０．８１ｍＬ）を追加し、さらにクロロ炭酸ベンジル（１．４３ｍＬ）の酢酸エチル溶液（５ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温で２時間攪拌後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（１．９９ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．５５（３Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ），９．０７（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１５２】
参考例１７
【０１５３】
【化４５】

【０１５４】
２−（メチルアミノ）エチル テトラヒドロピラン−４−イル カーボネート塩酸塩
炭酸ビス（トリクロロメチル）（２．９７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（２．４３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１０分間攪拌後、テトラヒドロピラン−４−オール（１．９１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温で２時間攪拌後、減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル層を分取し、０．２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して、クロロ炭酸テトラヒドロピラン−４−イル（１．５３ｇ）を得た。参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４０ｇ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物にピリジン（０．７８ｍＬ）を添加した後、上記で得られたクロロ炭酸テトラヒドロピラン−４−イル（１．５３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１、続いて３：２で溶出）で精製した。得られた無色油状物（２．０３ｇ）をジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を添加した。室温で３０分間攪拌後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、終夜攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して、標題化合物（１．２０ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．５０−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７２−４．８３（１Ｈ，ｍ），９．３２（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１５５】
参考例１８
【０１５６】
【化４６】

【０１５７】
２−メトキシエチル ２−（メチルアミノ）エチル カーボネート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物にピリジン（１．６２ｍＬ）を添加した後、クロロ炭酸２−メトキシエチル（２．７７ｇ）の酢酸エチル溶液（５ｍＬ）をゆっくり滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を添加した。室温で３０分間攪拌後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、終夜攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して、標題化合物（１．５６ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．５４（３Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．５７（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．３９（２Ｈ，ｍ），９．２６（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１５８】
参考例１９
【０１５９】
【化４７】

【０１６０】
エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（エチルアミノ）エタノール（８．９１ｇ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１．８ｇ）を添加した。室温で３日間攪拌後、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（１９．０ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．
【０１６１】
参考例２０
【０１６２】
【化４８】

【０１６３】
２−（エチルアミノ）エチル アセテート塩酸塩
参考例１９で得られたエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８９ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物に無水酢酸（１．０４ｍＬ）、ピリジン（０．８９ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０６１ｇ）を添加した。室温で３時間攪拌後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（１．５４ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２４−４．３０（２Ｈ，ｍ），９．１７（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１６４】
参考例２１
【０１６５】
【化４９】

【０１６６】
２−ヒドロキシエチル（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（イソプロピルアミノ）エタノール（１０．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２２．２ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで、標題化合物（２１．２１ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．８０−４．３０（１Ｈ，ｍ）．
【０１６７】
参考例２２
【０１６８】
【化５０】

【０１６９】
２−（イソプロピルアミノ）エチル アセテート塩酸塩
参考例２１で得られた２−ヒドロキシエチル（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）にピリジン（６．０ｍＬ）と無水酢酸（２．７９ｍＬ）を加え室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた無色油状物を４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥することで、標題化合物（３．１４ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０８（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．４０（３Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．１１（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１７０】
参考例２３
【０１７１】
【化５１】

【０１７２】
エチル ２−（イソプロピルアミノ）エチル カーボネート塩酸塩
参考例２１で得られた２−ヒドロキシエチル（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）にピリジン（６．０ｍＬ）とクロロ炭酸エチル（２．８１ｍＬ）を加え室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた無色油状物を４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥することで、標題化合物（３．３４ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２０−１．３０（９Ｈ，ｍ），３．１０−３．４０（３Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．１３（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１７３】
参考例２４
【０１７４】
【化５２】

【０１７５】
シクロヘキシル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（シクロヘキシルアミノ）エタノール（１４．３ｇ）のエタノール溶液（２００ｍＬ）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１．８ｇ）を滴下した。室温で２日間攪拌後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（２４．２ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．２６−１．３９（４Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６１−１．８１（６Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６６−３．９０（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１７６】
参考例２５
【０１７７】
【化５３】

【０１７８】
２−（シクロヘキシルアミノ）エチル アセテート塩酸塩
参考例２４で得られたシクロヘキシル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（１．０５ｍＬ）、無水酢酸（１．２３ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１２２ｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、５％硫酸銅（ＩＩ）水溶液（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）を添加した。室温で３時間攪拌後、ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取することにより、標題化合物（１．７８ｇ）を白色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．０５−２．０３（１０Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．１９（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１７９】
参考例２６
【０１８０】
【化５４】

【０１８１】
２−（シクロヘキシルアミノ）エチル エチル カーボネート塩酸塩
参考例２４で得られたシクロヘキシル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（１．４５ｍＬ）、クロロ炭酸エチル（１．７１ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１２２ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、５％硫酸銅（ＩＩ）水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）を添加した。室温で３時間攪拌後、ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取することにより、標題化合物（２．１２ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．０１−２．０８（１０Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９０−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．２７（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１８２】
参考例２７
【０１８３】
【化５５】

【０１８４】
２−アニリノエチル アセテート塩酸塩
２−アニリノエタノール（１３７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７００ｍＬ）に氷冷下でピリジン（９７．１ｍＬ）、無水酢酸（１１３．２ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１２．２２ｇ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１Ｌ）を加え、水（１Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）、５％硫酸銅（ＩＩ）水溶液（１Ｌ）及び飽和食塩水（１Ｌ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残留物の酢酸エチル（７００ｍＬ）溶液に氷冷下、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２５０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取することにより、標題化合物（１５６ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：２．１１（３Ｈ，ｓ），３．７１−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．３７（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．６４（５Ｈ，ｍ）．
【０１８５】
参考例２８
【０１８６】
【化５６】

【０１８７】
ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（メチルアミノ）−３−ピリジル］メチル カーボネート
［２−（メチルアミノ）−３−ピリジル］メタノール（２ｇ：ＷＯ ０１／３２６５２に記載の方法で合成）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．４８ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１８ｇ）を加え、１時間還流した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得た残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．５１ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．４９（９Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｂｓ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ）．
【０１８８】
参考例２９
【０１８９】
【化５７】

【０１９０】
２−（メチルアミノ）ベンジル アセテート
［２−（メチルアミノ）フェニル］メタノール（１．３７ｇ：ＷＯ ０１／３２６５２に記載の方法で合成）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）にピリジン（１．０５ｍＬ）、無水酢酸（１．２３ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１８ｇ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を５％硫酸銅（ＩＩ）水溶液（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５、続いて１：３で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．３８ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．０８（３Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｂｒ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．６４−６．７４（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．３２（２Ｈ，ｍ）．
【０１９１】
参考例３０
【０１９２】
【化５８】

【０１９３】
２−［（２−アセチルオキシエチル）アミノ］エチル アセテート塩酸塩
２，２’−イミノジエタノール（２．１０ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．３７ｇ）を添加した。氷冷下、１．５時間攪拌後、無水酢酸（２．０８ｍＬ）、ピリジン（１．７８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（６．１８ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．０７（６Ｈ，ｓ），３．２３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２７−４．３３（４Ｈ，ｍ），９．４０（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１９４】
参考例３１
【０１９５】
【化５９】

【０１９６】
（Ｓ）−２−ピロリジニルメチル アセテート塩酸塩
（Ｓ）−２−ピロリジニルメタノール（１．０１ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１８ｇ）を添加した。氷冷下、１時間攪拌後、無水酢酸（１．０４ｍＬ）、ピリジン（０．８９ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０６１ｇ）を添加した。室温で１時間攪拌後、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（１．６８ｇ）を微褐色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．５６−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．１Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．１Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｂｒ），９．８７（１Ｈ，ｂｒ）．
【０１９７】
参考例３２
【０１９８】
【化６０】

【０１９９】
３−（メチルアミノ）プロピル ベンゾエート塩酸塩
３−アミノ−１−プロパノ−ル（０．７５ｇ）と酢酸エチル（２．２５ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１８ｇ）の酢酸エチル溶液（０．２５ｍＬ）を添加した。室温で２１．５時間攪拌後、塩化ベンゾイル（１．３０ｍＬ）、ピリジン（０．９８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ）を添加した。室温で５時間攪拌後、反応液に酢酸エチル（３２．５ｍＬ）を加え、水（１２．５ｍＬ）、飽和食塩水（１２．５ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチル（５ｍＬ）を添加した。氷冷下、６０％水素化ナトリウム（０．４ｇ）を添加した。室温で３時間攪拌後、反応液を氷冷した塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）に注いだ。ジエチルエーテル（８０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１、続いて酢酸エチル、続いてアセトン：酢酸エチル＝１：９）で精製し、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル ベンゾエート（２．５２ｇ）を無色油状物として得た。４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加して析出した固体を濾取した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥し、標題化合物（１．７３ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．０２−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７３（１Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．９５（２Ｈ，ｂｒ）．
【０２００】
参考例３３
【０２０１】
【化６１】

【０２０２】
２−［（エトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル エチル カーボネート
２−（メチルアミノ）エタノール（１００ｇ）の酢酸エチル溶液（１０００ｍＬ）にピリジン（２２２ｍＬ）を加え、氷冷下、クロロ炭酸エチル（２４０ｍＬ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液を室温で１８時間攪拌した。水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル層を分離した後、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）と飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物を減圧蒸留することにより、標題化合物（１８０ｇ）を沸点９５−１００℃（圧力：０．１−０．２ｍｍＨｇ）の無色留分として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．２０−１．４０（６Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．３５（６Ｈ，ｍ）．
【０２０３】
参考例３４
【０２０４】
【化６２】

【０２０５】
２−［（クロロカルボニル）（メチル）アミノ］エチル エチル カーボネート参考例３３で得た２−［（エトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル エチル カーボネート（１５０ｇ）のアセトニトリル溶液（１５００ｍＬ）にオキシ塩化リン（２００ｍＬ）を加え、４日間還流した。反応液を減圧濃縮した後、残留物を水（５００ｍＬ）−氷（７００ｇ）−酢酸エチル（３００ｍＬ）の混合物に少しずつ攪拌しながら加えた。１分間攪拌した後、飽和食塩水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）、飽和食塩水（３００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物を減圧蒸留することにより、標題化合物（７７ｇ）を沸点１００−１０５℃（圧力：０．１−０．２ｍｍＨｇ）の無色留分として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１２（３Ｈ×０．４，ｓ），３．２２（３Ｈ×０．６，ｓ），３．６８（２Ｈ×０．６，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７８（２Ｈ×０．４，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３０−４．４０（２Ｈ，ｍ）．
【０２０６】
参考例３５
【０２０７】
【化６３】

【０２０８】
４−ヒドロキシブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−アミノブタノール（３．５７ｇ）と酢酸エチル（９ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．７３ｇ）と酢酸エチル（１ｍＬ）の混合物を滴下した。室温で２４時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（４０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（７．５４ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．６１（４Ｈ，ｍ），３．０７−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｂｓ）．
【０２０９】
参考例３６
【０２１０】
【化６４】

【０２１１】
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル アセテート
参考例３５で得られた４−ヒドロキシブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８３ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物にピリジン（１．８０ｍＬ）、無水酢酸（２．２７ｇ）を添加した後、室温で１９時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、硫酸銅水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（４．５５ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５１−１．６９（４Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｂｓ）．
【０２１２】
参考例３７
【０２１３】
【化６５】

【０２１４】
４−（メチルアミノ）ブチル アセテート塩酸塩
参考例３６で得られた４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル アセテート（４．５０ｇ）とヨウ化メチル（４．８５ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性，０．９４ｇ）を添加した。室温で４時間攪拌後、反応液を氷−塩化アンモニウム水溶液に注入した後、ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）で抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（２．２８ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．５８−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９０（２Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．９０（２Ｈ，ｂｒ）．
【０２１５】
参考例３８
【０２１６】
【化６６】

【０２１７】
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル エチル カーボネート
参考例３５で得られた４−ヒドロキシブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７１ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物に氷冷下、ピリジン（１．７１ｍＬ）、クロロ炭酸エチル（２．５５ｇ）を添加した後、室温で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、硫酸銅水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（４．９２ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．８０（４Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．２５（４Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｂｓ）．
【０２１８】
参考例３９
【０２１９】
【化６７】

【０２２０】
エチル ４−（メチルアミノ）ブチル カーボネート塩酸塩
参考例３８で得られた４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル エチル カーボネート（４．９０ｇ）とヨウ化メチル（４．６７ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性，０．９０ｇ）を添加した。室温で６時間攪拌後、反応液を氷−塩化アンモニウム水溶液に注入した後、ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）で抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（２．８６ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５１−１．７３（４Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９４（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（４Ｈ，ｍ），８．８８（２Ｈ，ｂｒ）．
【０２２１】
参考例４０
【０２２２】
【化６８】

【０２２３】
３−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−アミノプロパノール（７．５１ｇ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１．８ｇ）と酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を滴下した。室温で２２時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（８０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（６０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（１６．０１ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６２−１．７０（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｂｓ）．
【０２２４】
参考例４１
【０２２５】
【化６９】

【０２２６】
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル アセテート
参考例４０で得られた３−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．００ｇ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合物にピリジン（４．０６ｍＬ）、無水酢酸（５．１３ｇ）を添加した後、室温で２１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）、硫酸銅水溶液（４０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（８．３４ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７７−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｂｓ）．
【０２２７】
参考例４２
【０２２８】
【化７０】

【０２２９】
３−（メチルアミノ）プロピル アセテート塩酸塩
参考例４１で得られた３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル アセテート（１７．２８ｇ）とヨウ化メチル（１９．８ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８０ｍＬ）に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性，３．８２ｇ）を添加した。室温で１５時間攪拌後、反応液を氷−塩化アンモニウム水溶液に注入した後、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（２．９３ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．８５−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．８７−２．９６（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．８７（２Ｈ，ｂｒ）．
【０２３０】
参考例４３
【０２３１】
【化７１】

【０２３２】
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル エチル カーボネート
参考例４０で得られた３−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．００ｇ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合物に氷冷下、ピリジン（４．０６ｍＬ）、クロロ炭酸エチル（５．９５ｇ）を添加した後、室温で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、硫酸銅水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（９．３１ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．９０（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１５−４．２３（４Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｂｓ）．
【０２３３】
参考例４４
【０２３４】
【化７２】

【０２３５】
エチル ３−（メチルアミノ）プロピル カーボネート塩酸塩
参考例４３で得られた３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル エチル カーボネート（９．３１ｇ）とヨウ化メチル（９．００ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４０ｍＬ）に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性，１．８２ｇ）を添加した。室温で１２時間攪拌後、反応液を氷−塩化アンモニウム水溶液に注入した後、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（４．９８ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９１−２．００（２Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．８８−２．９８（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１６（４Ｈ，ｍ），８．９０（２Ｈ，ｂｒ）．
【０２３６】
参考例４５
【０２３７】
【化７３】

【０２３８】
（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（メチルアミノ）−１，２−プロパンジオール（２４．５ｇ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５１．４ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物を滴下した。室温で１５時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水（８０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（６０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（２６．９ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｂｓ），３．５０−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８８（１Ｈ，ｍ）．
【０２３９】
参考例４６
【０２４０】
【化７４】

【０２４１】
３−（メチルアミノ）プロパン−１，２−ジイル ジアセテート塩酸塩
参考例４５で得られた（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．２６ｇ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合物にピリジン（１０．１１ｍＬ）、無水酢酸（１２．７６ｇ）を添加した後、室温で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、水（１５０ｍＬ）、硫酸銅水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（２．７６ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．２２（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．２８（２Ｈ，ｍ），５．２０−５．２７（１Ｈ，ｍ），９．０１（２Ｈ，ｂｒ）．
【０２４２】
参考例４７
【０２４３】
【化７５】

【０２４４】
ジエチル ３−（メチルアミノ）プロパン−１，２−ジイル ビスカーボネート塩酸塩
参考例４５で得られた（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．５３ｇ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合物に氷冷下、ピリジン（１８．３５ｍＬ）、クロロ炭酸エチル（２４．６２ｇ）を添加した後、室温で９６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、水（１５０ｍＬ）、硫酸銅水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（８０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（５．９３ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２０−１．２８（６Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．２８（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．４３（６Ｈ，ｍ），５．１３−５．２２（１Ｈ，ｍ），９．１４（２Ｈ，ｂｒ）．
【０２４５】
参考例４８
【０２４６】
【化７６】

【０２４７】
２−エトキシエチル ２−（メチルアミノ）エチル カーボネート塩酸塩
炭酸ビス（トリクロロメチル）（２．９７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、２−エトキシエタノール（１．８０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下した。続いてピリジン（２．４３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下した後、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を０．２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、クロロ炭酸２−エトキシエチル（１．２９ｇ）を得た。参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）にピリジン（０．６８ｍＬ）を添加した後、上記で得られたクロロ炭酸２−エトキシエチルのテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、室温で３日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５、続いて２：３で溶出）で精製した。精製物（１．６０ｇ）をジエチルエーテル（３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を添加した。室温で終夜攪拌した後、析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して、標題化合物（０．９４ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５６−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．３７（２Ｈ，ｍ），８．７９（２Ｈ，ｂｒ）．
【０２４８】
参考例４９
【０２４９】
【化７７】

【０２５０】
３−メトキシプロピル ２−（メチルアミノ）エチル カーボネート塩酸塩
水素化リチウムアルミニウム（２．８５ｇ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）の混合物に氷冷下、メチル ３−メトキシプロパノエート（１１．８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温で１時間攪拌後、再び氷冷し、水（３ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を滴下した。室温に戻し、水（９ｍＬ）を滴下した後、しばらく攪拌した。析出物を濾別し、濾液を減圧濃縮することにより、３−メトキシプロパノール（７．６４ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．８３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
炭酸ビス（トリクロロメチル）（４．４５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に氷冷下、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５．７５ｍＬ）を滴下した。しばらく攪拌した後、上記で得られた３−メトキシプロパノール（２．７０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を滴下した。氷冷下で３０分間、室温で１日間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に希塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を０．２Ｎ塩酸（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、クロロ炭酸３−メトキシプロピル（４．３９ｇ）を得た。参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）にピリジン（０．９７ｍＬ）を添加した後、上記で得られたクロロ炭酸３−メトキシプロピル（１．８３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。ピリジン（０．６５ｍＬ）、クロロ炭酸３−メトキシプロピル（１．２２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を追加して更に１時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９、続いて３：７で溶出）で精製した。精製物（３．４０ｇ）をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を添加した。室温で終夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。ジエチルエーテルを加えて結晶化することにより、標題化合物（２．０６ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．７８−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．３３−３．４２（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．２７（２Ｈ，ｂｒ）．
【０２５１】
参考例５０
【０２５２】
【化７８】

【０２５３】
２−（メチルアミノ）エチル Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート二塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（５．２９ｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（７．６７ｇ）、トリエチルアミン（５．５８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．２２ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝５：９５、続いて２０：８０で溶出）で精製した。精製物（２．４６ｇ）に１Ｎ塩酸（２４ｍＬ）を添加して、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより、標題化合物（２．１４ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．５２（３Ｈ，ｓ），２．８５（６Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｓ），４．４３−４．４９（２Ｈ，ｍ），９．６０（２Ｈ，ｂｒ），１０．８１（１Ｈ，ｂｒ）．
【０２５４】
参考例５１
【０２５５】
【化７９】

【０２５６】
Ｓ−［２−（メチルアミノ）エチル］ チオアセテート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５０ｇ）、チオ酢酸（１．７２ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（７．８７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に氷冷下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５．９１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）をゆっくり滴下した。氷冷下で１時間、室温で２時間攪拌した。再度反応液を氷冷し、トリフェニルホスフィン（７．８７ｇ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５．９１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を追加して、氷冷下で３０分間攪拌した。チオ酢酸（１．１４ｍＬ）を追加して、氷冷下で３０分間、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物にヘキサン、ジイソプロピルエーテルを加え、析出物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。この操作を再度繰り返した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５、続いて１５：８５で溶出）で精製した。精製物（４．４７ｇ）に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加して、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル、ジエチルエーテルを加えて結晶化することにより、標題化合物（１．７９ｇ）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．９６−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２０（２Ｈ，ｍ），９．３５（２Ｈ，ｂｒ）．
【０２５７】
参考例５２
【０２５８】
【化８０】

【０２５９】
エチル ２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル カーボネート塩酸塩
２−（２−アミノエトキシ）エタノール（９９．５２ｇ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０８．５７ｇ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合物を滴下した。室温で６０時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６９．２ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．４５（９Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．５４−３．５９（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｂｓ）．
上記で得られた［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３．９３ｇ）と酢酸エチル（３５０ｍＬ）の混合物に氷冷下、ピリジン（５３．７８ｍＬ）、クロロ炭酸エチル（７０．５７ｇ）を添加した後、室温で９６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、水（５００ｍＬ）、硫酸銅水溶液（２００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ］エチル エチル カーボネート（９３．１９ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．６７−３．７４（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２６−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｂｓ）．
上記で得られた２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ］エチル エチル カーボネート（９３．１５ｇ）とヨウ化メチル（８３．６ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３５０ｍＬ）に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性，１６．１２ｇ）を添加した。室温で２４時間攪拌後、反応液を氷―塩化アンモニウム水溶液に注入した後、ジエチルエーテル（８００ｍＬ）で抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（３００ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（３３．２１ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．０２−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７２（４Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），９．０６（２Ｈ，ｂｒ）．
【０２６０】
参考例５３
【０２６１】
【化８１】

【０２６２】
エチル ２−［メチル［［２−（メチルアミノ）エトキシ］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート塩酸塩
炭酸ビス（トリクロロメチル）（１１．８７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（９．７１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．５２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を滴下後、室温で１５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５００ｍＬ）および無水硫酸ナトリウムを加え、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物に、氷冷下、２−（メチルアミノ）エタノール（５．００ｇ）の酢酸エチル溶液（５０ｍＬ）とトリエチルアミン（１０．０ｍＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、水（１５０ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物と酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合物に氷冷下、ピリジン（２．９１ｍＬ）、クロロ炭酸エチル（３．４４ｇ）を添加した後、室温で４８時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）、硫酸銅水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（２．９０ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，ｂｓ），２．８６（１．５Ｈ，ｓ），２．９３（１．５Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｂｓ），３．３４（１Ｈ，ｂｓ），３．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１６−４．２４（４Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｂｒ）．
【０２６３】
参考例５４
【０２６４】
【化８２】

【０２６５】
２−（メチルアミノ）エチル １−メチルピペリジン−４−カルボキシレート二塩酸塩
エチル ピペリジン−４−カルボキシレート（４．７２ｇ）、ヨウ化メチル（２．２４ｍＬ）、炭酸カリウム（８．２９ｇ）及びアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物（２．６４ｇ）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えて中和した後、減圧濃縮した。残留物にエタノールを加え、析出物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。この操作を再度繰り返した後、残留物にエタノール、酢酸エチルを加えて結晶化することにより、１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（１．７９ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：１．８０−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．０４（２Ｈ．ｍ），３．３２−３．４４（２Ｈ．ｍ）．
上記で得られた１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（１．７２ｇ）、参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（２．３０ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２４ｇ）及びアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０、続いて８０：２０で溶出）で精製した。精製物（２．７３ｇ）に１Ｎ塩酸（２５ｍＬ）を添加して、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、イソプロパノールを加え、再度減圧濃縮した。析出した固体を濾取することにより、標題化合物（１．７２ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．７０−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．４０−３．５０（１３Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，ｂｒ），１０．７７（１Ｈ，ｂｒ）．
【０２６６】
参考例５５
【０２６７】
【化８３】

【０２６８】
２−［［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ］エチル アセテート
４−フルオロベンゾニトリル（６．０６ｇ）、２−アミノエタノール（３．７１ｇ）、炭酸カリウム（８．２９ｇ）及びジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）の混合物を１００℃で終夜攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×４）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０、続いて５０：５０、続いて８０：２０、続いて酢酸エチルで溶出）で精製することにより、４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゾニトリル（５．８９ｇ）を黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｂｒ），６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
上記で得た４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゾニトリル（０．８１ｇ）、水酸化カリウム（１．１２ｇ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物（０．８３ｇ）、ピリジン（０．４９ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０６１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、無水酢酸（０．５７ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。室温で１時間攪拌した後、水（８０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０、続いて６０：４０で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．６８ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．０８（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｂｒ），６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
【０２６９】
参考例５６
【０２７０】
【化８４】

【０２７１】
２−（メチルアミノ）エチル １−メチル−４−ピペリジニル カーボネート二塩酸塩
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３．３６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に、参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を氷冷下、ゆっくり滴下した。氷冷下で４０分間、室温で２時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．３１ｇ）を加え、更に３日間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）、水（５０ｍＬ×３）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレ−ト（５．２４ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３９（９Ｈ×０．５，ｓ），１．４２（９Ｈ×０．５，ｓ），２．９４（３Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ）．
上記で得た２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレ−ト（１．３５ｇ）、１−メチル−４−ピペリジノール（１．３８ｇ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。１−メチル−４−ピペリジノール（０．９２ｇ）を加えて更に終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物（１．６０ｇ）に１Ｎ塩酸（１２ｍＬ）を添加して、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水、イソプロパノール、酢酸エチルを加えて、析出した固体を濾取することにより、標題化合物（１．０９ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．８５−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．７０（３Ｈ×０．５，ｓ），２．７３（３Ｈ×０．５，ｓ），２．９０−３．５０（６Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｍ），４．６５−５．００（１Ｈ，ｍ），９．２１（２Ｈ，ｂｒ），１１．１０（１Ｈ，ｂｒ）．
【０２７２】
実施例１
【０２７３】
【化８５】

【０２７４】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２で得られた２−（メチルアミノ）エチル アセテート塩酸塩（０．７７ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１、続いて酢酸エチル、続いてアセトン：酢酸エチル＝１：４、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．１３ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．１０（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｂｓ），３．６０−４．００（２Ｈ，ｂｒ），４．２５−４．５０（４Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．３５−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
【０２７５】
実施例２
【０２７６】
【化８６】

【０２７７】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル トリメチルアセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例３で得られた２−（メチルアミノ）エチル トリメチルアセテート塩酸塩（０．９８ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：３、続いて３：２で溶出）で精製した。アセトン−ジイソプロピルエーテルより結晶化し、アセトン−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（１．０１ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．２３（９Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｂｓ），３．４０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），４．３０−４．５０（４Ｈ，ｍ），４．８０−５．２０（２Ｈ，ｂｒ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０２７８】
実施例３
【０２７９】
【化８７】

【０２８０】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル シクロヘキサンカルボキシレート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例４で得られた２−（メチルアミノ）エチル シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（１．１１ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：３、続いて３：２で溶出）で精製した。アセトン−ジイソプロピルエーテルより結晶化し、アセトン−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（１．１１ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．１０−１．５５（５Ｈ，ｍ），１．５５−１．８２（３Ｈ，ｍ），１．８４−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２７−２．４０（１Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｂｓ），３．４０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），４．３０−４．５０（４Ｈ，ｍ），４．８０−５．１５（２Ｈ，ｂｒ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．３５−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
【０２８１】
実施例４
【０２８２】
【化８８】

【０２８３】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル ベンゾエート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例５で得られた２−（メチルアミノ）エチル ベンゾエート塩酸塩（１．０８ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：３、続いて３：２で溶出）で精製した。アセトン−ジエチルエーテルより結晶化し、アセトン−ジエチルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（１．０９ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｂｓ），３．５０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．２０（２Ｈ，ｂｒ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２６−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．５３−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０２８４】
実施例５
【０２８５】
【化８９】

【０２８６】
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル ベンゾエート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．９９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．８１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例５で得られた２−（メチルアミノ）エチル ベンゾエート塩酸塩（２．１６ｇ）を添加した。トリエチルアミン（１．３９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を添加後、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２．９０ｇ）、トリエチルアミン（２．２０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０９６ｇ）を添加し、６０℃で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製した。アセトンから再結晶することにより、標題化合物（２．６２ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｂｓ），３．６８−３．９８（２Ｈ，ｂｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１０（２Ｈ，ｂｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２７−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０２８７】
実施例６
【０２８８】
【化９０】

【０２８９】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル ４−メトキシベンゾエート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１８ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、４０分間攪拌後、参考例６で得られた２−（メチルアミノ）エチル ４−メトキシベンゾエート塩酸塩（１．４８ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を添加後、室温で８０分間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．５５ｇ）、トリエチルアミン（１．１７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５１ｇ）を添加し、６０℃で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、標題化合物（１．０８ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｂｓ），３．６８−３．９０（２Ｈ，ｂｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．５８−４．７２（２Ｈ，ｍ），４．８２−５．１４（２Ｈ，ｂｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２７−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｍ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０２９０】
実施例７
【０２９１】
【化９１】

【０２９２】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル ３−クロロベンゾエート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例７で得られた２−（メチルアミノ）エチル ３−クロロベンゾエート塩酸塩（１．５０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を添加後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．４４ｇ）、トリエチルアミン（１．０９ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４８ｇ）を添加し、６０℃で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製し、標題化合物（０．８４ｇ）を無色シロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．２１（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｂｓ），３．７８−４．０８（２Ｈ，ｂｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６４−５．０８（４Ｈ，ｂｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．３４−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．
【０２９３】
実施例８
【０２９４】
【化９２】

【０２９５】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル ３，４−ジフルオロベンゾエート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例８で得られた２−（メチルアミノ）エチル ３，４−ジフルオロベンゾエート塩酸塩（１．５１ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を添加後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．７１ｇ）、トリエチルアミン（１．２９ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５６ｇ）を添加し、６０℃で１７時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて２：１で溶出）で精製し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で溶出）で精製した。アセトン−ジイソプロピルエーテルより結晶化し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、標題化合物（１．３７ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．２１（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｂｓ），３．８２−４．０８（２Ｈ，ｂｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６０−５．１４（４Ｈ，ｂｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．９２（３Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０２９６】
実施例９
【０２９７】
【化９３】

【０２９８】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル ４−トリフルオロメトキシベンゾエート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例９で得られた２−（メチルアミノ）エチル ４−トリフルオロメトキシベンゾエート塩酸塩（１．７９ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を添加後、室温で１．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．５７ｇ）、トリエチルアミン（１．１８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５２ｇ）を添加し、６０℃で４．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で溶出）で精製し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．４４ｇ）を無色シロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｂｓ），３．８５−４．０５（２Ｈ，ｂｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６０−５．１２（４Ｈ，ｂｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０２９９】
実施例１０
【０３００】
【化９４】

【０３０１】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル ４−フルオロベンゾエート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例１０で得られた２−（メチルアミノ）エチル ４−フルオロベンゾエート塩酸塩（１．４０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を添加後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．３２ｇ）、トリエチルアミン（１．００ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４９ｇ）を添加し、６０℃で１４．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル：ヘキサン＝１：１から結晶化し、濾取した。続いてアセトンから再結晶することにより、標題化合物（１．３９ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｂｓ），３．７８−４．２０（２Ｈ，ｂｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５８−５．０８（４Ｈ，ｂｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．８１−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．０３−８．１１（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０３０２】
実施例１１
【０３０３】
【化９５】

【０３０４】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル ３，４，５−トリメトキシベンゾエート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．６０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１０分間攪拌後、参考例１１で得られた２−（メチルアミノ）エチル ３，４，５−トリメトキシベンゾエート塩酸塩（１．２２ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を希塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で３時間、室温で２日間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：３、続いて３：２で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．５６ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．２１（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｂｓ），３．５０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），３．８３（６Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１５（２Ｈ，ｂｒ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．７８−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０３０５】
実施例１２
【０３０６】
【化９６】

【０３０７】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル ２−ピリジンカルボキシレート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．４２２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．３４５ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例１２で得られた２−（メチルアミノ）エチル ２−ピリジンカルボキシレート二塩酸塩（１．０８ｇ）を添加し、トリエチルアミン（１．１９ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。析出した固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．３１ｇ）、トリエチルアミン（０．９９ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０４３ｇ）を添加し、６０℃で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１で溶出）で精製した。アセトン−ジエチルエーテルから結晶化することにより、標題化合物（０．９ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．８０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６０−５．１０（４Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．２９−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．７５−８．７９（１Ｈ，ｍ）．
【０３０８】
実施例１３
【０３０９】
【化９７】

【０３１０】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル メトキシアセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．６５２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．５５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例１３で得られた２−（メチルアミノ）エチル メトキシアセテート（０．９９ｇ）を添加した。室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１３ｇ）、トリエチルアミン（０．８６ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で４日間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、続いてアセトン：酢酸エチル＝１：３で溶出）で精製し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて３：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．５８８ｇ）を無色シロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．６９−４．０２（４Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０３１１】
実施例１４
【０３１２】
【化９８】

【０３１３】
エチル ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（１．３１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（１．０７ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１０分間攪拌後、参考例１４で得られたエチル ２−（メチルアミノ）エチル カーボネート塩酸塩（２．０２ｇ）を添加した。トリエチルアミン（１．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を０．２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３．６９ｇ）、トリエチルアミン（２．０９ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ）を添加し、６０℃で６時間、室温で８時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて酢酸エチルで溶出）で精製した。ジエチルエーテルより結晶化し、ジエチルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（３．８４ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｂｓ），３．５０−４．２０（２Ｈ，ｂｒ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１５（２Ｈ，ｂｒ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３６−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０３１４】
実施例１５
【０３１５】
【化９９】

【０３１６】
イソプロピル ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例１５で得られたイソプロピル ２−（メチルアミノ）エチル カーボネート塩酸塩（０．９９ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を順次追加し、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で１２時間、室温で３日間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：３、続いて３：２で溶出）で精製し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて酢酸エチルで溶出）で精製した。ジエチルエーテルより結晶化し、アセトン−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（０．５８ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｂｓ），３．４０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．３２−４．５３（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．２０（３Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０３１７】
実施例１６
【０３１８】
【化１００】

【０３１９】
イソプロピル ２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例１５で得られたイソプロピル ２−（メチルアミノ）エチル カーボネート塩酸塩（１．１８ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を添加後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した。２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．７３ｇ）、トリエチルアミン（１．３１ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５７ｇ）を添加し、６０℃で５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で溶出）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて２：１で溶出）で精製した。ジイソプロピルエーテル−ヘキサンより結晶化し、ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（１．２０ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｂｓ），３．５０−３．９０（２Ｈ，ｂｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３６−４．５８（２Ｈ，ｂｍ），４．７９−５．１５（３Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３５−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０３２０】
実施例１７
【０３２１】
【化１０１】

【０３２２】
ベンジル ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例１６で得られたベンジル ２−（メチルアミノ）エチル カーボネート塩酸塩（１．０８ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：３、続いて３：２で溶出）で精製した。アセトン−ジエチルエーテルより結晶化し、アセトン−ジエチルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（１．１７ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｂｓ），３．５０−４．２０（２Ｈ，ｂｒ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１０（２Ｈ，ｂｒ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２６−７．４８（８Ｈ，ｍ），７．７７−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０３２３】
実施例１８
【０３２４】
【化１０２】

【０３２５】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル テトラヒドロピラン−４−イル カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．４８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．３９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、２０分間攪拌後、参考例１７で得られた２−（メチルアミノ）エチル テトラヒドロピラン−４−イル カーボネート塩酸塩（０．９６ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．６７ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を０．２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．２６ｇ）、トリエチルアミン（０．７１ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４２ｇ）を添加し、６０℃で６時間、室温で８時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて酢酸エチルで溶出）で精製した。ジエチルエーテルより結晶化し、アセトン−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（１．４５ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．６４−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｂｓ），３．４０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），３．４５−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｍ），４．７７−５．１５（３Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０３２６】
実施例１９
【０３２７】
【化１０３】

【０３２８】
２−メトキシエチル ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１０分間攪拌後、参考例１８で得られた２−メトキシエチル ２−（メチルアミノ）エチル カーボネート塩酸塩（１．０７ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を０．２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．８５ｇ）、トリエチルアミン（１．０５ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０６１ｇ）を添加し、６０℃で６時間、室温で８時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて酢酸エチルで溶出）で精製した。酢酸エチル−ジエチルエーテルより結晶化し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（１．３９ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｂｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．５０−４．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．５９−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１５（２Ｈ，ｂｒ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３５−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０３２９】
実施例２０
【０３３０】
【化１０４】

【０３３１】
２−［エチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１０分間攪拌後、参考例２０で得られた２−（エチルアミノ）エチル アセテート塩酸塩（０．６７ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題化合物（１．５８ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．２５（３Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．３０−４．１０（４Ｈ，ｂｒ），４．２３−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７５−５．２０（２Ｈ，ｂｒ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３５−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０３３２】
実施例２１
【０３３３】
【化１０５】

【０３３４】
２−［イソプロピル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５４３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４４５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。反応液に参考例２２で得られた２−（イソプロピルアミノ）エチル アセテート塩酸塩（１．０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８０５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を添加後、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．７３ｇ）、トリエチルアミン（１．５３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１３４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に加え、４０℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物（１．５０ｇ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．２０−１．４０（６Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ×０．４，ｓ），２．１１（３Ｈ×０．６，ｓ），２．１８（３Ｈ×０．６，ｓ），２．２７（３Ｈ×０．４，ｓ），３．４０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７０−４．６０（６Ｈ，ｍ），４．７０−５．２５（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．３０−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
【０３３５】
実施例２２
【０３３６】
【化１０６】

【０３３７】
エチル ２−［イソプロピル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．４６７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．３８１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。反応液に参考例２３で得られたエチル ２−（イソプロピルアミノ）エチル カーボネート塩酸塩（１．０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．６９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を添加後、０℃で１５分間、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．４８ｇ）、トリエチルアミン（１．３２ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１１５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に加え、４０℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物（１．２０ｇ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．２０−１．４０（９Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ×０．６，ｓ），２．２７（３Ｈ×０．４，ｓ），３．４０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７５−４．６５（８Ｈ，ｍ），４．７０−５．３０（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．３５−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
【０３３８】
実施例２３
【０３３９】
【化１０７】

【０３４０】
２−［シクロヘキシル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４８５ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２５で得られた２−（シクロヘキシルアミノ）エチル アセテート塩酸塩（１．３３ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．６１ｇ）、トリエチルアミン（１．２１ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０５３ｇ）を添加し、６０℃で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４、続いて酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題化合物（２．１２ｇ）を薄黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．００−２．４２（１６Ｈ，ｍ），３．３０−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．７８（１Ｈ×０．５，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．９７（２Ｈ×０．５，ｓ），５．２０（１Ｈ×０．５，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．３６−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８１−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
【０３４１】
実施例２４
【０３４２】
【化１０８】

【０３４３】
２−［シクロヘキシル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル エチル カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．２３８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．２０ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２６で得られた２−（シクロヘキシルアミノ）エチル エチル カーボネート塩酸塩（０．６０５ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．３３５ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．６０ｇ）、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ）を添加し、６０℃で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４、続いて酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題化合物（０．９２ｇ）を薄黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．０２−２．２７（１６Ｈ，ｍ），３．４０−４．６０（９Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ×０．５，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．９７（２Ｈ×０．５，ｓ），５．４４（１Ｈ×０．５，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３２−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．６Ｈｚ）．
【０３４４】
実施例２５
【０３４５】
【化１０９】

【０３４６】
２−［［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（１３．４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３５０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（１０．３８ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２７で得られた２−アニリノエチル アセテート塩酸塩（２５．９ｇ）を添加した。トリエチルアミン（１８．４ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、２−［（クロロカルボニル）（フェニル）アミノ］エチル アセテートを得た。これをテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４１．２ｇ）、トリエチルアミン（１５．６ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．３６３ｇ）を添加し、６０℃で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（８００ｍＬ）を加え、水（８００ｍＬ）で２回、さらに飽和食塩水（８００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて１：１で溶出）で精製した。ジエチルエーテルから結晶化することにより、標題化合物（５４．１ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．００（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．４８（６Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０３−７．４５（８Ｈ，ｍ），７．６４−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
【０３４７】
実施例２６
【０３４８】
【化１１０】

【０３４９】
２−［［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル アセテート
実施例２５と同様にして調製した２−［（クロロカルボニル）（フェニル）アミノ］エチル アセテート（０．５８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．７３９ｇ）、トリエチルアミン（０．５５８ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０２４ｇ）を添加し、６０℃で１５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：４、続いて３：２で溶出）で精製した。ジエチルエーテルから結晶化することにより、標題化合物（０．７７９ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．９９（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），４．２０−４．４８（６Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．０３−７．４５（８Ｈ，ｍ），７．６４−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
【０３５０】
実施例２７
【０３５１】
【化１１１】

【０３５２】
ｔｅｒｔ−ブチル ［２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジル］メチル カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．３０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．２４ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２８で得られたｔｅｒｔ−ブチル ［２−（メチルアミノ）−３−ピリジル］メチル カーボネート（０．７１ｇ）を添加し、室温で２時間攪拌した。析出した固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．９２ｇ）、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０３１ｇ）を添加し、６０℃で１時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：２で溶出）で精製し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題化合物（０．３８ｇ）を薄黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．９５（２Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２６−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６９−７．８７（３Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４４−８．４６（１Ｈ，ｍ）．
【０３５３】
実施例２８
【０３５４】
【化１１２】

【０３５５】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］ベンジル アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（１．４６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（１．１６ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２９で得られた２−（メチルアミノ）ベンジル アセテート（２．５７ｇ）を添加し、室温で３時間攪拌した。析出した固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４．４１ｇ）、トリエチルアミン（３．３３ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ）を添加し、６０℃で１８時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：４、続いて１：２で溶出）で精製した。酢酸エチル−ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（２．７６ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．１０（３Ｈ，ｓ），２．００−２．３０（３Ｈ，ｂｒ），３．２０−３．５０（３Ｈ，ｂｒ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．７０−５．２０（２Ｈ，ｍ），５．２０−５．５０（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１０−７．８２（８Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
【０３５６】
実施例２９
【０３５７】
【化１１３】

【０３５８】
２−［［２−（アセチルオキシ）エチル］［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１０分間攪拌後、参考例３０で得られた２−［（２−アセチルオキシエチル）アミノ］エチル アセテート塩酸塩（１．１３ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。析出した固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．４８ｇ）、トリエチルアミン（１．１２ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製した。酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、活性炭を加えて終夜攪拌した。活性炭を濾別し、濾液を減圧濃縮することにより、標題化合物（１．６０ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．０６（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．４０−４．４５（８Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３８−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０３５９】
実施例３０
【０３６０】
【化１１４】

【０３６１】
［（２Ｓ）−１−［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］−２−ピロリジニル］メチル アセテート炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例３１で得られた（Ｓ）−２−ピロリジニルメチル アセテート塩酸塩（０．９０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で１日間、室温で２日間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１、続いて酢酸エチル、続いてアセトン：酢酸エチル＝１：４、続いて２：３で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．８０ｇ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．８０−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６２（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．４５（４Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３６−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
【０３６２】
実施例３１
【０３６３】
【化１１５】

【０３６４】
エチル ［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、サルコシンエチルエステル塩酸塩（０．７７ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（３３ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム塩（１．３７ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題化合物（０．４０ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｂｓ），３．７０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８２−５．１０（２Ｈ，ｂｒ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．３４−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
【０３６５】
実施例３２
【０３６６】
【化１１６】

【０３６７】
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル ベンゾエート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．３４４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．２８１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。反応液に参考例５で得られた２−（メチルアミノ）エチル ベンゾエート塩酸塩（０．７５０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．４８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を添加後、０℃で１時間、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．０ｇ）、トリエチルアミン（０．８０８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０７１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に加え、４０℃で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物と２−［［［６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル ベンゾエートの１：１混合物（１．５０ｇ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．０５−２．３５（６Ｈ，ｍ），３．００−３．３０（３Ｈ，ｂｒ），３．６０−４．４０（８Ｈ，ｍ），４．６０−５．１０（４Ｈ，ｍ），６．８０−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．９５−８．２５（３Ｈ，ｍ）．
【０３６８】
実施例３３
【０３６９】
【化１１７】

【０３７０】
３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロピル ベンゾエート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例３２で得られた３−（メチルアミノ）プロピル ベンゾエート塩酸塩（１．３８ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．６３ｇ）、トリエチルアミン（１．２３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５４ｇ）を添加し、６０℃で４時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．２６ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．３０（２Ｈ，ｂｍ），３．０６（３Ｈ，ｂｓ），３．６０−３．７５（２Ｈ，ｂｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３０−４．５０（２Ｈ，ｂｍ），４．８０−５．１５（２Ｈ，ｂｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２６−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｍ），７．９３−８．０３（２Ｈ，ｂｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０３７１】
実施例３４
【０３７２】
【化１１８】

【０３７３】
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル テトラヒドロピラン−４−イル カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、２０分間攪拌後、参考例１７で得られた２−（メチルアミノ）エチル テトラヒドロピラン−４−イル カーボネート塩酸塩（１．４３ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．６３ｇ）、トリエチルアミン（１．２３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２７ｇ）を添加し、６０℃で１７．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製した。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて２：１で溶出）で精製した。ジエチルエーテルより結晶化することにより、標題化合物（１．２３ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．６４−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｂｓ），３．４０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），３．４６−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｍ），４．７７−５．１５（３Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
【０３７４】
実施例３５
【０３７５】
【化１１９】

【０３７６】
エチル ２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例１４で得られたエチル ２−（メチルアミノ）エチル カーボネート塩酸塩（１．１０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．６３ｇ）、トリエチルアミン（１．２３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５４ｇ）を添加し、６０℃で１４時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製した。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて２：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．２７ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｂｓ），３．５０−４．７６（４Ｈ，ｂｒ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．８４−５．１４（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３６−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０３７７】
実施例３６
【０３７８】
【化１２０】

【０３７９】
エチル ２−［メチル［［（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例１４で得られたエチル ２−（メチルアミノ）エチル カーボネート塩酸塩（１．１０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１５ｇ）、トリエチルアミン（０．８７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３５ｇ）を添加し、６０℃で１２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製した。ジエチルエーテルより結晶化することにより、標題化合物（０．４０ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｂｓ），３．５０−４．５６（４Ｈ，ｂｒ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．８４−５．１４（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３４−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０３８０】
実施例３７
【０３８１】
【化１２１】

【０３８２】
エチル ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例１４で得られたエチル ２−（メチルアミノ）エチル カーボネート塩酸塩（１．１０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。特開昭６３−１４６８８２に記載の方法で合成した５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．４４ｇ）、トリエチルアミン（１．１６ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４９ｇ）を添加し、６０℃で６時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製した。ジエチルエーテルより結晶化することにより、標題化合物（０．７２１ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．２５−１．３４（３Ｈ，ｍ），２．２３（６Ｈ，ｓ），３．１５，３．３２（合計３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．５３（９Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
【０３８３】
実施例３８
【０３８４】
【化１２２】

【０３８５】
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２で得られた２−（メチルアミノ）エチル アセテート塩酸塩（０．９２２ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。特開昭６３−１４６８８２に記載の方法で合成した５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．８５ｇ）、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２５ｇ）を添加し、６０℃で５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（９０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製した。ジエチルエーテルより結晶化することにより、標題化合物（０．１７３ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．０４，２．０９（合計３Ｈ，ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ），３．１３，３．３０（合計３Ｈ，ｓ），３．４５−３．９７（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
【０３８６】
実施例３９
【０３８７】
【化１２３】

【０３８８】
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．２９１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．２４３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２７で得られた２−アニリノエチル アセテート塩酸塩（０．６４７ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．４１９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。特開昭６３−１４６８８２に記載の方法で合成した５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．８６７ｇ）、トリエチルアミン（０．６９７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２０ｇ）を添加し、６０℃で１０時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で溶出）で精製した。ジエチルエーテルより結晶化することにより、標題化合物（０．３１１ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．９６（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．１２−４．５２（４Ｈ，ｍ），４．７８−５．２２（２Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０２−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．
【０３８９】
実施例４０
【０３９０】
【化１２４】

【０３９１】
４−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］ブチル アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例３７で得られた４−（メチルアミノ）ブチル アセテート塩酸塩（１．０８ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．０２ｇ）、トリエチルアミン（０．７７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．９３ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．６５−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｂｓ），３．４５−３．６３（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８５−５．１３（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３６−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０３９２】
実施例４１
【０３９３】
【化１２５】

【０３９４】
エチル ４−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］ブチル カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例３９で得られたエチル ４−（メチルアミノ）ブチル カーボネート塩酸塩（１．２７ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．２６ｇ）、トリエチルアミン（０．９５ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．０８ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７３−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｂｓ），３．５０−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２２（４Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８７−５．１３（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．３５−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
【０３９５】
実施例４２
【０３９６】
【化１２６】

【０３９７】
エチル ３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロピル カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例４４で得られたエチル ３−（メチルアミノ）プロピル カーボネート塩酸塩（１．１８ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１０ｇ）、トリエチルアミン（０．８３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．８８ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｂｓ），３．５５−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．３０（４Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８３−５．１３（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３５−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０３９８】
実施例４３
【０３９９】
【化１２７】

【０４００】
３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロピル アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（１．１９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．９５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例４２で得られた３−（メチルアミノ）プロピル アセテート塩酸塩（１．９０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（１．６８ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．９９ｇ）、トリエチルアミン（１．５０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．２２ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．９７（３Ｈ，ｓ），２．０５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｂｓ），３．４２−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８５−５．１３（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２４−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０４０１】
実施例４４
【０４０２】
【化１２８】

【０４０３】
３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロパン−１，２−ジイル ジアセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例４６で得られた３−（メチルアミノ）プロパン−１，２−ジイル ジアセテート塩酸塩（１．３５ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．２７ｇ）、トリエチルアミン（０．９６ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．６４ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｂｓ），３．４２−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８５−５．０５（２Ｈ，ｍ），５．４２−５．５０（１Ｈ，ｍ），６．６３−６．６６（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．３３−８．３６（１Ｈ，ｍ）．
【０４０４】
実施例４５
【０４０５】
【化１２９】

【０４０６】
ジエチル ３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロパン−１，２−ジイル
ビスカーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例４７で得られたジエチル ３−（メチルアミノ）プロパン−１，２−ジイル ビスカーボネート塩酸塩（１．７１ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．５３ｇ）、トリエチルアミン（１．１６ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．４２ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．２８−１．３４（６Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｂｓ），３．４２−４．６０（１０Ｈ，ｍ），４．８５−５．０８（２Ｈ，ｍ），５．３０−５．４２（１Ｈ，ｍ），６．６２−６．６４（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．３５（１Ｈ，ｍ）．
【０４０７】
実施例４６
【０４０８】
【化１３０】

【０４０９】
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル ３−クロロベンゾエート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．１９４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．１６２ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例７で得られた２−（メチルアミノ）エチル ３−クロロベンゾエート塩酸塩（０．５０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．２７９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。特開昭６３−１４６８８２に記載の方法で合成した５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．４４５ｇ）、トリエチルアミン（０．３５７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ）を添加し、６０℃で１４時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．３６０ｇ）を無色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．３２，３．３８（合計３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．７３（２Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．８０−８．０３（３Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
【０４１０】
実施例４７
【０４１１】
【化１３１】

【０４１２】
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例２で得られた２−（メチルアミノ）エチル アセテート塩酸塩（０．９２２ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１０ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３６ｇ）を添加し、６０℃で４．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて２：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．１８ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．１０（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｂｓ），３．６０−４．００（２Ｈ，ｂｒ），４．２５−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ、ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８４−５．１８（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３６−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０４１３】
実施例４８
【０４１４】
【化１３２】

【０４１５】
エチル ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１３０ｇ）、トリエチルアミン（６３．８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．８６ｇ）、参考例３４で得た２−［（クロロカルボニル）（メチル）アミノ］エチル エチル カーボネート（８４．８ｇ）のテトラヒドロフラン（８１３ｍＬ）溶液を４５−５０℃で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３００ｍＬ）で３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム（１３０ｇ）と活性炭（１３ｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮した後、残留物をトリエチルアミン（０．４９ｍＬ）を含むジエチルエーテル（６００ｍＬ）に溶かし、減圧濃縮した。この操作をさらに２回繰り返した。得られた油状物をトリエチルアミン（２．４５ｍＬ）を含むエタノール（２００ｍＬ）に溶かし、氷冷下、水（１２０ｍＬ）を滴下した。析出した結晶を濾取し、氷冷したエタノール−水（体積比１：１，１５０ｍＬ）で３回洗浄し、乾燥することにより、標題化合物（１７２．２ｇ）を無色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）は実施例１４で得られた化合物と同一のチャートを示した。
【０４１６】
実施例４９
【０４１７】
【化１３３】

【０４１８】
２−エトキシエチル ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．４３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．３５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１０分間攪拌後、参考例４８で得られた２−エトキシエチル ２−（メチルアミノ）エチル カーボネート塩酸塩（０．８２ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．６０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３日間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を０．２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で６時間、室温で１１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて酢酸エチル：ヘキサン＝７：３で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．３９ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｂｓ），３．４０−４．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６３−３．６９（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．２０（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３０−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０４１９】
実施例５０
【０４２０】
【化１３４】

【０４２１】
３−メトキシプロピル ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、５分間攪拌後、参考例４９で得られた３−メトキシプロピル ２−（メチルアミノ）エチル カーボネート塩酸塩（０．８２ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を０．２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で６時間、室温で６時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて酢酸エチル：ヘキサン＝７：３で溶出）で精製した。ジエチルエーテルから結晶化することにより、標題化合物（０．７０ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．９４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｂｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．４０−４．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．２０（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３５−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０４２２】
実施例５１
【０４２３】
【化１３５】

【０４２４】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート
参考例５０で得られた２−（メチルアミノ）エチル Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート二塩酸塩（１．０６ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に加えてしばらく攪拌した後、炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．７７ｇ）を加えた。氷冷した後、トリエチルアミン（２．１７ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、室温で３時間攪拌した。析出した固体を濾別した後、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で６時間、室温で３日間攪拌した。４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃でさらに６時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチル、続いてメタノール：酢酸エチル＝１：１９で溶出）で精製した。ジエチルエーテルから結晶化することにより、標題化合物（０．４１ｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３５（６Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｂｓ），３．２１（２Ｈ，ｓ），３．５０−４．２０（２Ｈ，ｂｒ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１８（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３６−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０４２５】
実施例５２
【０４２６】
【化１３６】

【０４２７】
Ｓ−［２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル］ チオアセテート
参考例５１で得られたＳ−［２−（メチルアミノ）エチル］ チオアセテート塩酸塩（０．７５ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加えてしばらく攪拌した後、炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．６６ｇ）を加えた。氷冷した後、トリエチルアミン（１．８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、氷冷下で３０分間、室温で３０分間攪拌した。析出した固体を濾別し、濾液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、氷冷した０．２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．９６ｇ）、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３２ｇ）を添加し、６０℃で６時間、室温で８時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝３：７、続いてアセトン：ヘキサン＝７：３で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．１９ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｂｓ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８０−５．２０（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０４２８】
実施例５３
【０４２９】
【化１３７】

【０４３０】
エチル ２−［２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エトキシ］エチル カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（１．１９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．９５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例５２で得られたエチル ２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル カーボネート塩酸塩（２．７３ｇ）を添加した。トリエチルアミン（１．６８ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２．８０ｇ）、トリエチルアミン（２．１１ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（２．１９ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｂｓ），３．３８−３．８０（６Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２７−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８３−５．３０（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０４３１】
実施例５４
【０４３２】
【化１３８】

【０４３３】
エチル ２−［メチル［［２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エトキシ］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例５３で得られたエチル ２−［メチル［［２−（メチルアミノ）エトキシ］カルボニル］アミノ］エチル カーボネート塩酸塩（１．７１ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．５９ｇ）、トリエチルアミン（１．２０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．６２ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．２４−１．３１（３Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｂｓ），２．９７−２．９９（３Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｂｓ），３．５５−３．５８（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．５０（１０Ｈ，ｍ），４．８８−５．０８（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３６−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０４３４】
実施例５５
【０４３５】
【化１３９】

【０４３６】
エチル ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．２９１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．２４３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例１４で得られたエチル ２−（メチルアミノ）エチル カーボネート塩酸塩（０．５５１ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．４１８ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．８１７ｇ）、トリエチルアミン（０．６６１ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ）を添加し、６０℃で１２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物とエチル ２−［［［６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル カーボネートの３：２の混合物（０．９２ｇ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．２７−１．３４（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．９９−３．２３（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．６９（６／５Ｈ，ｓ），３．７１（９／５Ｈ，ｓ），３．８６（６／５Ｈ，ｓ），３．８８（９／５Ｈ，ｓ），４．１４−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．８２−５．０６（２Ｈ，ｍ），６．９２−７．０８（７／５Ｈ，ｍ），７．３３（３／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
【０４３７】
実施例５６
【０４３８】
【化１４０】

【０４３９】
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．２９１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．２４３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２７で得られた２−アニリノエチル アセテート塩酸塩（０．６４７ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．４１９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．８２９ｇ）、トリエチルアミン（０．６６９ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ）を添加し、６０℃で１４時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２で溶出）で精製することにより、標題化合物と２−［［［６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル アセテートの１：１の混合物（１．１０ｇ）を無色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．９９（３Ｈ，ｓ），２．１９（１．５Ｈ．ｓ），２．２１（１．５Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．７０（１．５Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７８（１．５Ｈ，ｓ），３．８４（１．５Ｈ，ｓ），４．１５−４．５６（４Ｈ，ｍ），４．７４−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．９１−４．９８（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．９１（１．５Ｈ，ｍ），７．０４−７．１９（３．５Ｈ，ｍ），７．２５−７．５３（２．５Ｈ，ｍ），７．５１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ）．
【０４４０】
実施例５７
【０４４１】
【化１４１】

【０４４２】
エチル ２−［［［（Ｓ）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル カーボネート
特表平１０−５０４２９０の実施例１に記載の方法で合成した（Ｓ）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．３４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に参考例３４で得られた２−［（クロロカルボニル）（メチル）アミノ］エチル エチル カーボネート（０．９ｍＬ）、トリエチルアミン（１．０８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１０ｇ）を添加し、６０℃で６時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物とエチル ２−［［［（Ｓ）−６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル カーボネートの３：２の混合物（０．９２ｇ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．２５−１．３４（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．９９−３．２３（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．６９（６／５Ｈ，ｓ），３．７１（９／５Ｈ，ｓ），３．８６（６／５Ｈ，ｓ），３．８８（９／５Ｈ，ｓ），４．１４−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．７９−５．０５（２Ｈ，ｍ），６．９２−７．０８（７／５Ｈ，ｍ），７．３３（３／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
【０４４３】
実施例５８
【０４４４】
【化１４２】

【０４４５】
エチル ２−［［［２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．２９１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．２４３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例１４で得られたエチル ２−（メチルアミノ）エチル カーボネート塩酸塩（０．５５１ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．４１８ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．７２３ｇ）、トリエチルアミン（０．５２８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ）を添加し、６０℃で１７時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２で溶出）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１続いて酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題化合物（０．４４ｇ）を無色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｂｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６１−４．０１（２Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３８−４．５４（２Ｈ，ｍ），４．８１−５．１２（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３４−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０４４６】
実施例５９
【０４４７】
【化１４３】

【０４４８】
２−［［［２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．２９１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．２４３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２７で得られた２−アニリノエチル アセテート塩酸塩（０．６４７ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．４１９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．８７７ｇ）、トリエチルアミン（０．６４１ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ）を添加し、６０℃で１６時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２で溶出）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題化合物（０．９３ｇ）を無色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．９９（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ．ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１４−４．４０（４Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．０３−７．３４（７Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０４４９】
実施例６０
【０４５０】
【化１４４】

【０４５１】
２−［［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル エチル カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．１７４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．１４６ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例１４で得られたエチル ２−（メチルアミノ）エチル カーボネート塩酸塩（０．３３０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．２５０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解した。５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．４３２ｇ）、トリエチルアミン（０．２７９ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．００８ｇ）を添加し、６０℃で１７．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題化合物と２−［［［６−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］メチルアミノ］エチル エチル カーボネートの１：１の混合物（０．０９ｇ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３６−４．５４（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．５４（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ），６．６１（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．１５−７．２５（１．５Ｈ，ｍ），７．４４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５９（０．５Ｈ，ｓ），７．８０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．
【０４５２】
実施例６１
【０４５３】
【化１４５】

【０４５４】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル １−メチルピペリジン−４−カルボキシレート
参考例５４で得られた２−（メチルアミノ）エチル １−メチルピペリジン−４−カルボキシレート二塩酸塩（０．９８ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に加えてしばらく攪拌した後、炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５３ｇ）を加えた。氷冷した後、トリエチルアミン（２．０１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を滴下し、室温で３時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．７４ｇ）、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４９ｇ）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝７：３、続いて酢酸エチル、続いてメタノール：酢酸エチル＝１：１９で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．７８ｇ）を黄緑色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．６５−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．２４−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｂｓ），３．４０−４．１０（２Ｈ，ｂｒ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１０（２Ｈ，ｂｒ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３６−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０４５５】
実施例６２
【０４５６】
【化１４６】

【０４５７】
２−［［４−（アミノカルボニル）フェニル］［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．４５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、参考例５５で得られた２−［［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ］エチル アセテート（０．６７ｇ）とトリエチルアミン（０．６３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を０．２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で３０分間、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：６、続いて６：４、続いて８：２で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．２６ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．９９（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．５５（４Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．８０−５．２０（２Ｈ，ｂｒ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２６−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６６−７．７３（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０４５８】
実施例６３
【０４５９】
【化１４７】

【０４６０】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル １−メチル−４−ピペリジニル カーボネート
参考例５６で得られた２−（メチルアミノ）エチル １−メチル−４−ピペリジニル カーボネート二塩酸塩（１．０１ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加えてしばらく攪拌した後、氷冷した。炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．６９ｇ）を添加後、トリエチルアミン（１．９５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下した。氷冷下１時間、室温で１時間攪拌した後、析出した固体を濾別した。減圧濃縮後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチル、続いてメタノール：酢酸エチル＝１：１９で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．７０ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．７０−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｂｓ），３．４０−４．２０（２Ｈ，ｂｒ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．７４（１Ｈ，ｍ），４．８０−５．１５（２Ｈ，ｂｒ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３５−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
【０４６１】
実施例６４
【０４６２】
【化１４８】

【０４６３】
２−［［４−（アミノカルボニル）フェニル］［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．１２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に氷冷下、参考例５５で得られた２−［［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ］エチル アセテート（０．２２ｇ）とトリエチルアミン（０．１７ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、室温で３０分間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．３７ｇ）、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ）を添加し、６０℃で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて５：５、続いて８：２で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．３４ｇ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．９９（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．５５（４Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．８０−５．２０（２Ｈ，ｂｒ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２６−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６５−７．７４（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
【０４６４】
実施例６５
【０４６５】
【化１４９】

【０４６６】
（−）−エチル ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル カーボネート
特開昭６３−１４６８８２に記載の方法で合成した５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを分取ＨＰＬＣで光学分割して得た（−）エナンチオマー体（０．１０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、参考例３４で得た２−［（クロロカルボニル）（メチル）アミノ］エチル エチル カーボネート（０．０８１ｇ）、トリエチルアミン（０．０８０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．００７ｇ）を添加し、５０℃で１８時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．０５３ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２４（６Ｈ，ｓ），３．１５，３．３２（合計３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．５５（９Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
【０４６７】
実施例６６
【０４６８】
【化１５０】

【０４６９】
（＋）−エチル ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル カーボネート
特開昭６３−１４６８８２に記載の方法で合成した５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを分取ＨＰＬＣで光学分割して得た（＋）エナンチオマー体（０．１０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、参考例３４で得た２−［（クロロカルボニル）（メチル）アミノ］エチル エチル カーボネート（０．０８１ｇ）、トリエチルアミン（０．０８０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．００７ｇ）を添加し、５０℃で１８時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１で溶出）で精製することにより、標題化合物と（＋）−エチル ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル カーボネートの２：１の混合物（０．１１５ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．２０−１．３８（３Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，ｓ），３．０８，３．１５，３．３３（合計３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８８−４．５５（９Ｈ，ｍ），４．７８−５．０５（２Ｈ，ｍ），６．８０，６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７６，７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２１，８．２２（合計１Ｈ，ｓ）．
【０４７０】
製剤例
下記処方に従い、遠心転動造粒機を用いて、白糖・でんぷん球状顆粒を、ヒドロキシプロピルセルロース溶液を噴霧しながら、残りの成分からなる散布剤をコーティングし球形顆粒を得、該球形顆粒を真空乾燥し、丸篩で篩過し顆粒を得る。

【０４７１】
【発明の効果】
本発明の化合物は、生体内でプロトンポンプ阻害薬に変換されて、優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ作用等を示し、また毒性は低いため、医薬品として有用である。しかも、酸に安定なので、腸溶製剤にする必要がなく、腸溶製剤化の費用を削減し、また、錠剤が小さくなることにより嚥下力の弱い病人、特に老人や小人が服用しやすくなる。しかも、腸溶製剤よりも吸収が速いので、胃酸分泌抑制作用が速く発現し、また生体内で徐々に従来公知のプロトンポンプ阻害薬に変換されるので持続性があり、抗潰瘍剤等として有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
TECHNICAL FIELD The present invention relates to an imidazole compound which is converted into a proton pump inhibitor in vivo and exhibits an anti-ulcer effect and the like, a method for producing the same, and a use thereof.
[0002]
[Prior art]
Various substituted 2- (pyridylmethylsulfinyl) -1H-benzimidazole derivatives which inhibit the proton pump and exhibit an anti-ulcer effect and the like, and structurally related sulfoxides are known. For example, a compound having the general name lansoprazole (2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole) or a salt thereof is And Patent Document 1 and the like. Further, a compound having the general name omeprazole (5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) -methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole) or a salt thereof is disclosed in Patent Document 2. For example, a compound having the general name pantoprazole (5-difluoromethoxy-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) -methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole) or a salt thereof is disclosed in Patent Document 3, etc. A compound having the general name rabeprazole (2-[[[4- (3-methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole) or a salt thereof is disclosed in Patent Document 4 and the like. , A compound having the general name tenatoprazole (5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pi Jill) methyl] sulfinyl] imidazo [4,5-b] pyridine) or a salt thereof is described in Patent Document 5 or the like.
[0003]
However, since the compound is unstable to acids, when administered orally, it is administered as an enteric-coated preparation and filled into an enteric capsule to prevent decomposition by gastric acid, or administered as an enteric-coated capsule, or It is administered as enteric tablets.
[0004]
For this reason, development of a prodrug of the above compound which is stable to an acid and hardly decomposed by gastric acid is desired, and the prodrug is reported in Patent Document 6. Prodrugs of proton pump inhibitors other than those described above are disclosed in Patent Documents 7 to 12 and the like.
[0005]
In view of the above, development of a prodrug of a proton pump inhibitor having excellent acid stability has been desired.
[0006]
[Patent Document 1]
JP-A-61-50978
[Patent Document 2]
JP-A-54-141783
[Patent Document 3]
JP-A-61-22079
[Patent Document 4]
JP-A-1-27070
[Patent Document 5]
JP-A-63-146882
[Patent Document 6]
U.S. Pat. No. 6,093,734
[Patent Document 7]
U.S. Pat. No. 4,045,563
[Patent Document 8]
U.S. Pat. No. 4,686,230
[Patent Document 9]
U.S. Pat. No. 4,873,337
[Patent Document 10]
U.S. Pat. No. 4,965,269
[Patent Document 11]
U.S. Pat. No. 5,021,433
[Patent Document 12]
U.S. Pat. No. 5,039,806
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a compound having excellent acid stability, which is converted into a proton pump inhibitor in a living body to exhibit an anti-ulcer effect and the like, an intermediate thereof, and a production method and use thereof. is there.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have synthesized, for the first time, a compound represented by the following general formula (I), which compound has unexpectedly excellent acid stability, and gradually substitutes a substituent on the nitrogen atom of the imidazole ring. It has been found for the first time that it exerts an inhibitory action on acid secretion by detachment, and as a result of further studies based on these findings, the present invention has been completed.
[0009]
According to the present invention, variously substituted 2- (pyridylmethylsulfinyl) -1H-imidazole compounds and structurally related sulfoxides are modified into acid-stable prodrugs (compounds of general formula (I)). Thus, it can be orally administered as a normal tablet or the like without forming an enteric preparation. For this reason, the cost of making an enteric preparation can be reduced, and the preparation such as a tablet can be made smaller. Smaller formulations have the advantage that sick people with weak swallowing power, especially elderly and dwarf, can easily take them. In addition, since there is no sustained release effect unlike enteric preparations, absorption is fast, the onset of gastric acid secretion inhibitory action is fast, and symptoms such as pain are improved quickly. In addition, since the compound is gradually converted into a proton pump inhibitor in vivo, a persistent anti-ulcer agent or the like can be provided.
[0010]
That is, the present invention is as follows.
[1] General formula (I):
[0011]
Embedded image

[0012]
[In the formula, ring A is a pyridine ring which may have a substituent, and ring B is a benzene ring which may have a substituent or an aromatic monocyclic heterocyclic group which may have a substituent. Ring X ₁ , X ₂ Represents an oxygen atom or a sulfur atom, W represents a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent, or a formula:
Or the formula:
[0013]
Embedded image

[0014]
(Where W ₁ , W ₂ Each represents a divalent chain hydrocarbon group or a bond, and Z represents a divalent hydrocarbon ring group which may have a substituent, or a divalent heterocyclic group which may have a substituent. , Oxygen atom, SO _n (Wherein n represents 0, 1 or 2) or> NE (wherein E is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent which may have a substituent) Heterocyclic group, lower alkanoyl group, lower alkoxycarbonyl group, aralkyloxycarbonyl group, thiocarbamoyl group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, sulfamoyl group, mono-lower alkylsulfamoyl group, di-lower alkylsulfa A moyl group, an arylsulfamoyl group, an arylsulfinyl group, an arylsulfonyl group, an arylcarbonyl group, or a carbamoyl group which may have a substituent), wherein Z is an oxygen atom, SO _n Or> NE, W ₁ , W ₂ Each represents a divalent chain hydrocarbon group), and R represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. And R may be bonded to W; ₁ , D ₂ Is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom or> NR ₁ (Where R ₁ Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. ₁ And D ₂ And Y are a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. ]
Or an imidazole compound represented by the formula:
[2] The compound of the above-mentioned [1], wherein Z is a divalent hydrocarbon ring group which may have a substituent or a divalent heterocyclic group which may have a substituent.
[3] The compound of the above-mentioned [1], wherein the ring B is a benzene ring which may have a substituent.
[4] Formula (II):
[0015]
Embedded image

[0016]
[Each symbol in the formula has the same meaning as in the above [1]. ] The compound according to [1] above.
[5] X ₁ And X ₂ Is a compound according to any one of the above [1] to [4], wherein is an oxygen atom.
[6] D ₁ , D ₂ Is a bond or an oxygen atom (however, D ₁ And D ₂ Is a bond except when both are a bond).
[7] The compound of the above-mentioned [1], wherein W is a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent.
[8] The compound of the above-mentioned [1], wherein W is an ethylene group.
[9] C wherein R may have a substituent _1-6 The compound according to the above [1], which is a hydrocarbon group.
[10] C wherein Y may have a substituent _1-6 The above-mentioned [1], which is a saturated heterocyclic group which may have a hydrocarbon group or a substituent and has 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms as ring-constituting atoms. Compound.
[11] X ₁ And X ₂ Is an oxygen atom, and D ₁ And D ₂ Is a bond or an oxygen atom (provided that D ₁ And D ₂ Are the same as a bond), W is an ethylene group, and R is C _1-6 C is an alkyl group, wherein Y may have a substituent; _1-6 A saturated oxygen-containing heterocyclic group which may have a hydrocarbon group or a substituent and may further contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms as ring-constituting atoms The compound according to the above [1], which is:
[12] 2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole- 1-yl] carbonyl] amino] ethyl acetate;
Ethyl 2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole-1- Yl] carbonyl] amino] ethyl carbonate,
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl tetrahydropyran-4-yl carbonate,
2- [methyl [[2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] amino ] Ethyl tetrahydropyran-4-yl carbonate,
Ethyl 2- [methyl [[2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] Amino] ethyl carbonate,
Ethyl 2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl] Carbonyl] (methyl) amino] ethyl carbonate,
2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl] carbonyl ] (Methyl) amino] ethyl acetate,
2- [methyl [[2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] amino ] Ethyl acetate,
Ethyl 2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (methyl) amino] Ethyl carbonate,
Ethyl 2-[[[(S) -5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] ( Methyl) amino] ethyl carbonate,
Ethyl 2-[[[[2-[[[4- (3-methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (methyl) amino] ethyl Carbonate, and
2-[[[5- (difluoromethoxy) -2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (methyl) amino] ethyl ethyl Carbonate
Or the salt thereof, or a salt thereof.
[13] Formula (V):
[0017]
Embedded image

[0018]
[In the formula, ring A is a pyridine ring which may have a substituent, and ring B is a benzene ring which may have a substituent or an aromatic monocyclic heterocyclic group which may have a substituent. Ring X ₁ , X ₂ Represents an oxygen atom or a sulfur atom, W represents a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent, or a formula:
[0019]
Embedded image

[0020]
(Where W ₁ , W ₂ Each represents a divalent chain hydrocarbon group or a bond, and Z represents a divalent hydrocarbon ring group which may have a substituent, or a divalent heterocyclic group which may have a substituent. , Oxygen atom, SO _n (Wherein n represents 0, 1 or 2) or> NE (wherein E is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent which may have a substituent) Heterocyclic group, lower alkanoyl group, lower alkoxycarbonyl group, aralkyloxycarbonyl group, thiocarbamoyl group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, sulfamoyl group, mono-lower alkylsulfamoyl group, di-lower alkylsulfa A moyl group, an arylsulfamoyl group, an arylsulfinyl group, an arylsulfonyl group, an arylcarbonyl group, or a carbamoyl group which may have a substituent), wherein Z is an oxygen atom, SO _n Or> NE, W ₁ , W ₂ Each represents a divalent chain hydrocarbon group), and R represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. And R may be bonded to W; ₁ , D ₂ Is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom or> NR ₁ (Where R ₁ Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. ₁ And D ₂ And Y are a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. ]
Or a salt thereof.
[14] (1) Formula (III):
[0021]
Embedded image

[0022]
[In the formula, ring A is a pyridine ring which may have a substituent, and ring B is a benzene ring which may have a substituent or an aromatic monocyclic heterocyclic group which may have a substituent. In the ring, M represents a hydrogen atom, a metal cation or a quaternary ammonium ion. And a salt thereof, and a compound represented by the formula (IV):
[0023]
Embedded image

[0024]
Wherein X is a leaving group, X ₁ , X ₂ Represents an oxygen atom or a sulfur atom, W represents a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent, or a formula:
[0025]
Embedded image

[0026]
(Where W ₁ , W ₂ Each represents a divalent chain hydrocarbon group or a bond, and Z represents a divalent hydrocarbon ring group which may have a substituent, or a divalent heterocyclic group which may have a substituent. , Oxygen atom, SO _n (Wherein n represents 0, 1 or 2) or> NE (wherein E is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent which may have a substituent) Heterocyclic group, lower alkanoyl group, lower alkoxycarbonyl group, aralkyloxycarbonyl group, thiocarbamoyl group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, sulfamoyl group, mono-lower alkylsulfamoyl group, di-lower alkylsulfa A moyl group, an arylsulfamoyl group, an arylsulfinyl group, an arylsulfonyl group, an arylcarbonyl group, or a carbamoyl group which may have a substituent), wherein Z is an oxygen atom, SO _n Or> NE, W ₁ , W ₂ Each represents a divalent chain hydrocarbon group), and R represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. And R may be bonded to W; ₁ , D ₂ Is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom or> NR ₁ (Where R ₁ Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. ₁ And D ₂ And Y are a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. Or a compound represented by the formula
(2) Formula (V):
[0027]
Embedded image

[0028]
[Each symbol in the formula is as defined above. ] The compound represented by the above-mentioned [1], or a salt thereof, is subjected to an oxidation reaction.
[15] A pharmaceutical comprising the compound of the above-mentioned [1].
[16] Peptic ulcer, gastritis, reflux esophagitis, gastroesophageal reflux disease without esophagitis (Symptomistic GARD), NUD, gastric cancer, gastric MALT lymphoma, Zollinger-Zollinger-Zollinger-Zollinger ) Above, which is an agent for preventing or treating syndrome, gastric hyperacidity or upper gastrointestinal bleeding
[15] The medicament according to [15].
[17] The medicament according to the above [16], and the medicament comprising peptic ulcer, gastritis, reflux esophagitis, gastroesophageal reflux disease without esophagitis (Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease (Symptomatic GERD)), NUD, gastric cancer, Includes a description of the medicament that can or should be used for the prevention or treatment of gastric MALT lymphoma, Zollinger-Ellison syndrome, hyperacidity or upper gastrointestinal bleeding Commercial package.
[18] The medicament according to the above [15], which is a Helicobacter pylori eradication agent.
[19] A commercial package containing the medicament according to the above [18], and a description of the medicament that states that the medicament can be or should be used for eradication of Helicobacter pylori.
[20] Peptic ulcer, gastritis, reflux esophagitis, gastroesophageal reflux disease without esophagitis (Symptomatic Gastroesophageal Reflex Disease) in the animal, comprising administering to the animal an effective amount of the compound of the above-mentioned [1]. (Symptomatic GERD)), NUD, gastric cancer, gastric MALT lymphoma, Zollinger-Ellison syndrome, hyperacidity or upper gastrointestinal bleeding.
[21] A method for eradication of Helicobacter pylori from a Helicobacter pylori-infected animal, comprising administering an effective amount of the compound according to [1] to the animal.
[22] Peptic ulcer, gastritis, reflux esophagitis, gastroesophageal reflux disease without esophagitis (Symptomistic GARD), NUD, gastric cancer, gastric MALT lymphoma, Zollinger-Zollinger-Zollinger-Zollinger Use of the compound of the above-mentioned [1] for producing a prophylactic or therapeutic agent for syndrome, hyperacidity or upper gastrointestinal bleeding.
[23] Use of the compound of the above-mentioned [1] for producing a Helicobacter pylori eradication agent.
[24] a compound comprising the compound of [1] and at least one antibacterial agent, which is administered in the form of a mixture or separately formulated and administered to the same patient simultaneously or at intervals. Item 16. The medicament according to Item 15.
[0029]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
In the present invention, the ring A represents a “pyridine ring which may have a substituent”.
The pyridine ring of the “pyridine ring optionally having substituent (s)” represented by ring A may have 1 to 4 substituents at substitutable positions. Examples of the substituent include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) and a hydrocarbon group which may have a substituent (eg, a carbon number such as a methyl group, an ethyl group, and an n-propyl group). Mono-substituted by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as an amino group which may have a substituent (for example, amino; methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino group, etc.) Or di-substituted amino group, etc.), amide group (for example, C _1-3 An acylamino group and the like, and a lower alkoxy group which may have a substituent (for example, a C1-C6 alkoxy group such as methoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 3-methoxypropoxy, etc.) ), Lower alkylenedioxy groups (for example, C 2 such as methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.) _1-3 Alkylenedioxy group, etc.).
Examples of the substituent which the substituent of the “pyridine ring optionally having” represented by ring A may have include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a lower alkyl group (E.g., an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl and propyl groups), a lower alkenyl group (e.g., an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms such as vinyl and allyl group), and a lower alkynyl group (e.g., Alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms such as ethynyl, propargyl group, etc.), cycloalkyl group (eg, cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl group), lower alkoxy group (For example, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy and ethoxy groups), nitro group, cyano group, hydroxy group, thio- Group, carboxyl group, lower alkanoyl group (for example, formyl; C1-C6 alkyl-carbonyl group such as acetyl, propionyl and butyryl group), lower alkanoyloxy group (for example, formyloxy; acetyloxy, propionyloxy group) A lower alkoxycarbonyl group (e.g., a C1-C6 alkoxy-carbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl group, etc.), aralkyloxycarbonyl Groups (for example, aralkyloxy-carbonyl groups having 7 to 11 carbon atoms such as benzyloxycarbonyl group), aryl groups (for example, aryl groups having 6 to 14 carbon atoms such as phenyl and naphthyl groups), and aryloxy groups (for example, For example, An aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms such as enyloxy and naphthyloxy group, an arylcarbonyl group (eg, an aryl-carbonyl group having 6 to 14 carbon atoms such as benzoyl and naphthoyl group), and an arylcarbonyloxy group (eg. C6 to C14 aryl-carbonyloxy groups such as benzoyloxy and naphthoyloxy groups, etc., and carbamoyl groups which may have a substituent (for example, carbamoyl; carbon numbers such as methylcarbamoyl and dimethylcarbamoyl groups) A carbamoyl group mono-substituted or di-substituted with 1 to 6 alkyl groups, and an amino group optionally having a substituent (eg, amino; methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, etc.) A mono-substituted or di-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; And the number and position of substituents are not particularly limited.
The number and positions of the substituents in the “pyridine ring optionally having substituent (s)” represented by ring A are not particularly limited, but 1 to 3 of the above substituents are 3, 4 and Substitution at any of the 5-positions is preferred.
As the “pyridine ring optionally having substituent (s)” represented by ring A, 3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl is preferable.
[0030]
In the present invention, the ring B represents a “benzene ring which may have a substituent” or an “aromatic monocyclic hetero ring which may have a substituent” condensed with an imidazole moiety. Is preferred.
The benzene ring of the "optionally substituted benzene ring" represented by ring B may have 1 to 4 substituents at substitutable positions. Examples of the substituent include A halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) and a hydrocarbon group which may have a substituent (for example, alkyl having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, etc.) Group), an amino group which may have a substituent (for example, amino; mono-substituted or di-substituted by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino group, etc.) Amino groups, etc.), amide groups (for example, C such as formamide, acetamide, etc.) _1-3 An acylamino group, etc.), a lower alkoxy group which may have a substituent (for example, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, difluoromethoxy and the like), a lower alkylenedioxy group (for example, methylenedioxy) C such as oxy and ethylenedioxy _1-3 Alkylenedioxy group, etc.).
Examples of the substituent which the substituent of the “benzene ring optionally having” represented by ring B may have include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a lower alkyl group (E.g., an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl and propyl groups), a lower alkenyl group (e.g., an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms such as vinyl and allyl group), and a lower alkynyl group (e.g., Alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms such as ethynyl, propargyl group, etc.), cycloalkyl group (eg, cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl group), lower alkoxy group (For example, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy and ethoxy groups), nitro group, cyano group, hydroxy group, thio- Group, carboxyl group, lower alkanoyl group (for example, formyl; C1-C6 alkyl-carbonyl group such as acetyl, propionyl and butyryl group), lower alkanoyloxy group (for example, formyloxy; acetyloxy, propionyloxy group) A lower alkoxycarbonyl group (e.g., a C1-C6 alkoxy-carbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl group, etc.), aralkyloxycarbonyl Group (for example, an aralkyloxy-carbonyl group having 7 to 17 carbon atoms such as a benzyloxycarbonyl group), an aryl group (for example, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms such as a phenyl or naphthyl group), an aryloxy group (for example, For example, An aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms such as enyloxy and naphthyloxy group, an arylcarbonyl group (eg, an aryl-carbonyl group having 6 to 14 carbon atoms such as benzoyl and naphthoyl group), and an arylcarbonyloxy group (eg. C6 to C14 aryl-carbonyloxy groups such as benzoyloxy and naphthoyloxy groups, etc., and carbamoyl groups which may have a substituent (for example, carbamoyl; carbon numbers such as methylcarbamoyl and dimethylcarbamoyl groups) A carbamoyl group mono-substituted or di-substituted with 1 to 6 alkyl groups, and an amino group optionally having a substituent (eg, amino; methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, etc.) A mono-substituted or di-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; And the number and position of substituents are not particularly limited.
As the “benzene ring optionally having substituent (s)” represented by ring B, a benzene ring is preferable.
[0031]
Examples of the "aromatic monocyclic heterocycle" of the "aromatic monocyclic heterocycle optionally having substituent (s)" represented by ring B include, for example, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole , Isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, furazane, 1,2,3-thiadiazole, 1, 5- or 6-membered aromatics such as 2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, and triazine Monocyclic heterocycles and the like can be mentioned. As the “aromatic monocyclic heterocycle” represented by the ring B, a pyridine ring is particularly preferable. It may have 1 to 4 substituents at the substitutable position, which are the same as the “optionally substituted benzene ring” represented by ring B.
The position where the “aromatic monocyclic heterocycle” of the “aromatic monocyclic heterocycle optionally having substituent (s)” condenses with the imidazole moiety is not particularly limited.
In the present invention, X ₁ , X ₂ Represents an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. X ₁ And X ₂ Preferably both represent an oxygen atom.
[0032]
In the present invention, W is “a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent”, or a formula:
[0033]
Embedded image

[0034]
(Where W ₁ , W ₂ Represents a “divalent chain hydrocarbon group” or a bond, respectively, and Z represents a “divalent hydrocarbon ring group optionally having a substituent”, and “a divalent hydrocarbon group optionally having a substituent”. Valent heterocyclic group ", oxygen atom, SO _n (Wherein n represents 0, 1 or 2) or> NE (wherein E is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent which may have a substituent) Heterocyclic group, lower alkanoyl group, lower alkoxycarbonyl group, aralkyloxycarbonyl group, thiocarbamoyl group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, sulfamoyl group, mono-lower alkylsulfamoyl group, di-lower alkylsulfa A moyl group, an arylsulfamoyl group, an arylsulfinyl group, an arylsulfonyl group, an arylcarbonyl group, or a carbamoyl group which may have a substituent), wherein Z is an oxygen atom, SO _n Or> NE, W ₁ , W ₂ Each represents a “divalent chain hydrocarbon group”). Among them, W is preferably a "divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent".
A “divalent chain hydrocarbon group” of a “divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent” represented by W, and W ₁ , W ₂ Examples of the “divalent chain hydrocarbon group” represented by _1-6 Alkylene groups (eg, methylene, ethylene, trimethylene, etc.), C _2-6 Alkenylene group (for example, ethenylene etc.), C _2-6 Alkynylene groups (eg, ethynylene) and the like. The divalent chain hydrocarbon group represented by W has 1 to 6 substituents at the substitutable position similar to those of the “optionally substituted benzene ring” represented by ring B. Is also good.
A “divalent chain hydrocarbon group” of a “divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent” represented by W, and W ₁ , W ₂ As the “divalent chain hydrocarbon group” represented by, a methylene group and an ethylene group are preferable. As W, an ethylene group is particularly preferred. Z is an oxygen atom, SO _n Or> NE (n and E are as defined above), W ₁ Is preferably a hydrocarbon group having 2 or more carbon atoms.
[0035]
Examples of the "hydrocarbon ring" of the "optionally substituted bivalent hydrocarbon ring group" represented by Z include, for example, an alicyclic hydrocarbon ring and an aromatic hydrocarbon ring, It preferably has 3 to 16 carbon atoms, and may have 1 to 4 substituents at the substitutable position similar to the “optionally substituted benzene ring” represented by ring B. . As the hydrocarbon ring, for example, cycloalkane, cycloalkene, arene and the like are used.
As the "cycloalkane" of the "divalent hydrocarbon ring group optionally having substituent (s)" for Z, for example, lower cycloalkane and the like are preferable, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane , Cycloheptane, cyclooctane, bicyclo [2.2.1] heptane and adamantane _3-10 Cycloalkanes and the like are widely used.
As the "cycloalkene" of the "optionally substituted bivalent hydrocarbon ring group" for Z, for example, lower cycloalkene is preferable, for example, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclo C such as octene _4-9 Cycloalkenes and the like are widely used.
Examples of the “arene” of the “optionally substituted bivalent hydrocarbon ring group” represented by Z include C 4 such as benzene, naphthalene, and phenanthrene. _6-14 Arene and the like are preferable, and phenylene and the like are generally used.
[0036]
The “heterocycle” of the “divalent heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by Z includes oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom and the like as an atom (ring atom) constituting a ring system. A 5- to 12-membered “aromatic heterocycle” containing at least one (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) heteroatoms selected from the group consisting of 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms Or a "saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic ring" or the like, and the same substituent as the "optionally substituted benzene ring" represented by the ring B may be substituted with 1 to You may have four.
Examples of the “aromatic heterocycle” of the “divalent heterocyclic group optionally having substituent (s)” for Z include an aromatic monocyclic heterocycle and an aromatic condensed heterocycle.
The "aromatic monocyclic heterocycle" includes, for example, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4 -Oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, furazane, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-triazole, 1 And 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocycles such as 1,2,4-triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine and triazine.
As the “aromatic fused heterocycle”, for example, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indole, isoindole, 1H-indazole, benzimidazole, benzoxazole, 1,2-benzisoxazole, benzothiazole , 1,2-benzisothiazole, 1H-benzotriazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, quinazoline, quinoxaline, phthalazine, naphthyridine, purine, pteridine, carbazole, carbolin, acridine, phenoxazine, phenothiazine, phenazine, phenoxatiin, thianthrene , Phenanthridine, phenanthroline, indolizine, pyrrolo [1,2- b ] Pyridazine, pyrazolo [1,5- a Pyridine, imidazo [1,2- a Pyridine, imidazo [1,5- a Pyridine, imidazo [1,2- b ] Pyridazine, imidazo [1,2- a ] Pyrimidine, 1,2,4-triazolo [4,3- a Pyridine, 1,2,4-triazolo [4,3- b And an 8- to 12-membered condensed aromatic heterocycle such as pyridazine.
[0037]
Examples of the “saturated or unsaturated non-aromatic heterocycle” of the “divalent heterocyclic group which may have a substituent” represented by Z include, for example, oxirane, azetidine, oxetane, thietane, pyrrolidine, tetrahydrofuran , 3 to 8 members (preferably 5 to 5) 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocycle (aliphatic heterocycle). These may be oxo-substituted, for example, 2-oxoazetidine, 2-oxopyrrolidine, 2-oxopiperidine, 2-oxoazepane, 2-oxoazocan, 2-oxotetrahydrofuran, 2-oxotetrahydropyran, 2-oxotetrahydro Thiophene, 2-oxothian, 2-oxopiperazine, 2-oxooxepane, 2-oxooxazepane, 2-oxothiepane, 2-oxothiazepane, 2-oxooxocan, 2-oxothiocan, 2-oxooxazocan, 2-oxothiazocan And so on.
Z represents a “divalent hydrocarbon ring group which may have a substituent”, a “hydrocarbon ring group” or a “divalent heterocyclic group which may have a substituent”. The two bonds from the “ring group” may be at any possible position.
[0038]
The “hydrocarbon group which may have a substituent” and the “heterocyclic group which may have a substituent” represented by E are as defined below.
Examples of the "lower alkanoyl group" represented by E include, for example, formyl; C such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl and the like. _1-6 An alkyl-carbonyl group or the like is used.
As the “lower alkoxycarbonyl group” represented by E, for example, a methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc. _1-6 An alkoxy-carbonyl group and the like are used.
As the “aralkyloxycarbonyl” represented by E, for example, C _7-11 An aralkyloxy-carbonyl group or the like is used.
The “lower alkylsulfinyl group” represented by E includes, for example, Cs such as methylsulfinyl and ethylsulfinyl. _1-6 An alkylsulfinyl group or the like is used.
Examples of the “lower alkylsulfonyl group” represented by E include Cs such as methylsulfonyl and ethylsulfonyl. _1-6 An alkylsulfonyl group or the like is used.
Examples of the “mono-lower alkylsulfamoyl group” represented by E include, for example, mono-C such as methylsulfamoyl and ethylsulfamoyl. _1-6 An alkylsulfamoyl group or the like is used.
Examples of the “di-lower alkylsulfamoyl group” represented by E include di-C such as dimethylsulfamoyl and diethylsulfamoyl. _1-6 An alkylsulfamoyl group or the like is used.
As the “arylsulfamoyl group” represented by E, for example, phenylsulfamoyl, naphthylsulfamoyl, etc. _6-10 An arylsulfamoyl group or the like is used.
Examples of the “arylsulfinyl group” represented by E include, for example, phenylsulfinyl, naphthylsulfinyl and the like. _6-10 An arylsulfinyl group or the like is used.
Examples of the “arylsulfonyl group” represented by E include, for example, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl, etc. _6-10 An arylsulfonyl group or the like is used.
Examples of the “arylcarbonyl group” represented by E include, for example, benzoyl, naphthoyl and the like. _6-10 An aryl-carbonyl group or the like is used.
As the “carbamoyl group optionally having substituent (s)” represented by E, for example, a group represented by the formula —CONR ₂ R ₃ (Where R ₂ And R ₃ Represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, respectively. Also, the formula -CONR ₂ R ₃ In, R ₂ And R ₃ May form a ring with an adjacent nitrogen atom. And the like are used.
[0039]
In the present invention, R represents a "hydrocarbon group which may have a substituent" or a "heterocyclic group which may have a substituent", and R can be bonded to W; Among them, C which may have a substituent _1-6 Hydrocarbon groups, especially lower (C _1-6 ) Alkyl groups are preferred. The “hydrocarbon group which may have a substituent” and the “heterocyclic group which may have a substituent” represented by R are as defined below. The case where R is combined with W will be described later in detail.
[0040]
In the present invention, D ₁ , D ₂ Is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom or> NR ₁ Where R is ₁ Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. However, in the present invention, D ₁ And D ₂ Are excluded when both are bonds. Above all, D ₁ , D ₂ Is preferably a bond or an oxygen atom. ₁ Is an oxygen atom, and D ₂ Is preferably an oxygen atom or a bond. R ₁ The “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” is as defined below.
[0041]
In the present invention, Y represents a "hydrocarbon group which may have a substituent" or a "heterocyclic group which may have a substituent". _1-6 It may have a hydrocarbon group or a substituent, and is preferably a saturated heterocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms as ring-constituting atoms. In particular, as Y, C may have a substituent. _1-6 A saturated oxygen-containing heterocyclic group which may have a hydrocarbon group or a substituent and may further contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms as ring-constituting atoms Is preferred. The “optionally substituted hydrocarbon group” or the “optionally substituted heterocyclic group” represented by Y is as defined below.
[0042]
E, R, R ₁ As the "hydrocarbon group" of the "hydrocarbon group optionally having substituent (s)" for Y, for example, a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group, a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon Examples include a hydrogen group, a saturated or unsaturated alicyclic-aliphatic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, an aromatic-saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group, and preferably have 1 to 16 carbon atoms. And more preferably those having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, for example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkylalkyl group, a cycloalkenylalkyl group, an aryl group and an arylalkyl group are used. An “alkyl group” is, for example, a lower alkyl group (C _1-6 Alkyl group) and the like, for example, C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-ethylpropyl and hexyl. _1-6 Alkyl groups and the like are commonly used. R represents a lower alkyl group (C _1-6 Alkyl group) is preferable, and a methyl group is particularly preferable.
The "alkenyl group" is preferably, for example, a lower alkenyl group or the like, for example, C, such as vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl and 2,2-dimethyl-pent-4-enyl. _2-7 Alkenyl groups and the like are commonly used.
The “alkynyl group” is preferably, for example, a lower alkynyl group or the like, for example, a C 2 such as ethynyl, propargyl and 1-propynyl. _2-6 Alkynyl groups and the like are commonly used.
The “cycloalkyl group” is preferably, for example, a lower cycloalkyl group or the like. For example, C cycloalkyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl and adamantyl _3-10 Cycloalkyl groups and the like are commonly used.
The “cycloalkenyl group” is preferably, for example, a lower cycloalkenyl group or the like, for example, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-. C such as Il _3-10 Cycloalkenyl groups and the like are widely used.
The "cycloalkylalkyl group" is preferably, for example, a lower cycloalkylalkyl group or the like, for example, a cycloalkyl group such as cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and cyclohexylethyl. _4-9 Cycloalkylalkyl groups and the like are widely used.
The “cycloalkenylalkyl group” is preferably, for example, a lower cycloalkenylalkyl group or the like, and is preferably cyclopentenylmethyl, cyclohexenylmethyl, cyclohexenylethyl, cyclohexenylpropyl, cycloheptenylmethyl, cycloheptenylethyl, and bicyclo [2.2 .1] C such as hept-5-en-2-ylmethyl and the like _4-9 Cycloalkenylalkyl and the like are widely used.
An “aryl group” is, for example, a phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl and the like C _6-14 An aryl group and the like are preferable, and for example, a phenyl group and the like are generally used.
An “arylalkyl group” has the above-defined “aryl group” as the aryl moiety and the above-defined “alkyl group” as the alkyl moiety. Among them, for example, C _6-14 Aryl-C _1-6 Alkyl groups are preferred, for example, benzyl, phenethyl and the like are commonly used.
[0043]
E, R, R ₁ And the substituent which the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having” represented by Y may have, for example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, Iodine, etc.), nitro group, cyano group, hydroxy group, thiol group, sulfo group, sulfino group, phosphono group, lower alkyl group which may be halogenated (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, C such as sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-ethylpropyl and hexyl _1-6 Alkyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl, Mono-, di- or tri-halogeno-C such as 4,4,4-trifluorobutyl, 5,5,5-trifluoropentyl, 6,6,6-trifluorohexyl _1-6 Alkyl group, etc.), oxo group, amidino group, imino group, alkylenedioxy group (for example, C such as methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.) _1-3 Alkylenedioxy group and the like, lower alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc. _1-6 An optionally halogenated lower alkoxy group (for example, chloromethyloxy, dichloromethyloxy, trichloromethyloxy, fluoromethyloxy, difluoromethyloxy, trifluoromethyloxy, 2-bromoethyloxy, , 2,2-trifluoroethyloxy, pentafluoroethyloxy, 3,3,3-trifluoropropyloxy, 4,4,4-trifluorobutyloxy, 5,5,5-trifluoropentyloxy, 6, Mono-, di- or tri-halogeno-C such as 6,6-trifluorohexyloxy _1-6 An alkoxy group), a lower alkylthio group (for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, pentylthio, hexylthio, etc.) _1-6 Alkylthio group, etc.), carboxyl group, lower alkanoyl group (eg, formyl; C such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.) _1-6 Alkyl-carbonyl group, etc.), lower alkanoyloxy group (for example, formyloxy; C such as acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy) _1-6 Alkyl-carbonyloxy group, etc.) and lower alkoxycarbonyl group (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc. _1-6 Alkoxy-carbonyl group, etc.), aralkyloxycarbonyl group (for example, C _7-11 Aralkyloxy-carbonyl group, etc.), thiocarbamoyl group, lower alkylsulfinyl group (for example, C such as methylsulfinyl, ethylsulfinyl, etc.) _1-6 Alkylsulfinyl group, etc.), lower alkylsulfonyl group (for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc. _1-6 Alkylsulfonyl group, etc.), sulfamoyl group, mono-lower alkylsulfamoyl group (for example, mono-C such as methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, etc.) _1-6 Alkyl-sulfamoyl group), di-lower alkylsulfamoyl group (for example, di-C such as dimethylsulfamoyl and diethylsulfamoyl) _1-6 An alkylsulfamoyl group, an arylsulfamoyl group (eg, phenylsulfamoyl, naphthylsulfamoyl, etc. _6-10 Arylsulfamoyl group, etc.), aryl group (for example, C such as phenyl, naphthyl, etc.) _6-10 Aryl groups) and aryloxy groups (for example, C such as phenyloxy, naphthyloxy, etc.) _6-10 Aryloxy group and the like, and arylthio group (for example, C such as phenylthio and naphthylthio) _6-10 Arylthio group), arylsulfinyl group (for example, phenylsulfinyl, naphthylsulfinyl, etc. _6-10 Arylsulfinyl group, etc.), arylsulfonyl group (for example, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl, etc. _6-10 Arylsulfonyl group, etc.), arylcarbonyl group (for example, benzoyl, naphthoyl, etc. _6-10 Aryl-carbonyl group, etc., arylcarbonyloxy group (e.g., benzoyloxy, naphthoyloxy, etc. _6-10 An optionally halogenated lower alkylcarbonylamino group (for example, acetylamino, trifluoroacetylamino, etc., optionally halogenated C) _1-6 Carbamoyl group which may have a substituent (eg, an alkyl-carbonylamino group, etc.) ₂ R ₃ (Where R ₂ And R ₃ Represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, respectively. Also, the formula -CONR ₂ R ₃ In, R ₂ And R ₃ May form a ring with an adjacent nitrogen atom. )), An amino group which may have a substituent (for example, a group represented by the formula -NR ₂ R ₃ (Where R ₂ And R ₃ Is as defined above. Also, the formula -NR ₂ R ₃ In, R ₂ And R ₃ May form a ring with an adjacent nitrogen atom. )), A ureido group which may have a substituent (for example, a formula -NHCONR ₂ R ₃ (Where R ₂ And R ₃ Is as defined above. Also, the formula -NHCONR ₂ R ₃ In, R ₂ And R ₃ May form a ring with an adjacent nitrogen atom. )), A carboxamide group which may have a substituent (for example, a formula -NR ₂ COR ₃ (Where R ₂ And R ₃ Is a group represented by the same meaning as described above), and a sulfonamide group which may have a substituent (for example, a group represented by the formula -NR ₂ SO ₂ R ₃ (Where R ₂ And R ₃ Is a group represented by the same meaning as described above), and a heterocyclic group (R ₂ And R ₃ And the like) are used.
R ₂ And R ₃ Examples of the "hydrocarbon group" of the "hydrocarbon group optionally having substituent (s)" include a lower alkyl group (for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl, ethyl and propyl group). A lower alkenyl group (for example, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms such as vinyl or allyl group), a lower alkynyl group (for example, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms such as ethynyl or propargyl group), a cycloalkyl group (E.g., C3-C8 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) and cycloalkenyl (e.g., C3-C8 cycloalkenyl such as cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, etc.) Group), a cycloalkylalkyl group (eg, cyclopropylmethyl, cyclobutyl C3-C8 cycloalkyl-C1-C6 alkyl group such as tyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl group, etc., cycloalkenylalkyl group (for example, cyclobutenylmethyl, cyclopentenylmethyl, cyclohexenylmethyl group) A cycloalkenyl having 3 to 8 carbon atoms such as an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group (for example, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms such as phenyl and naphthyl group), an arylalkyl group (for example, A C6-C14 aryl-C1-C6 alkyl group such as a benzyl group and a naphthylmethyl group).
R ₂ And R ₃ As the `` heterocyclic group '' of the `` heterocyclic group optionally having substituent (s) '', pyridyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, 2-oxoazepinyl, furyl, decahydroisoquinolyl, quinolinyl, indolyl, 5- to 12-membered monocyclic or fused heterocyclic group containing 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen, such as isoquinolyl, thienyl, imidazolyl and morpholinyl And the like. R ₂ And R ₃ Examples of the substituent of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” and the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” include, for example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine , Iodine and the like), lower alkyl groups (for example, alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl and propyl groups) and lower alkenyl groups (for example, alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms such as vinyl and allyl group). Etc.), lower alkynyl groups (eg, alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms such as ethynyl and propargyl groups), and cycloalkyl groups (eg, cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl). Alkyl groups, etc.), lower alkoxy groups (for example, C1-C6 alkoxy groups such as methoxy and ethoxy groups), nitro groups, Ano group, hydroxy group, thiol group, carboxyl group, lower alkanoyl group (for example, formyl; C1-C6 alkyl-carbonyl group such as acetyl, propionyl, butyryl group, etc.), lower alkanoyloxy group (for example, formyloxy An alkyl-carbonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms such as acetyloxy and propionyloxy group, and a lower alkoxycarbonyl group (for example, alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and propoxycarbonyl group); Group), an aralkyloxycarbonyl group (for example, an aralkyloxy-carbonyl group having 7 to 17 carbon atoms such as a benzyloxycarbonyl group), an aryl group (for example, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms such as a phenyl or naphthyl group). etc An aryloxy group (for example, an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms such as phenyloxy and naphthyloxy group); an arylcarbonyl group (for example, an aryl-carbonyl group having 6 to 14 carbon atoms such as benzoyl and naphthoyl group) ), An arylcarbonyloxy group (for example, an aryl-carbonyloxy group having 6 to 14 carbon atoms such as benzoyloxy and naphthoyloxy group), and a carbamoyl group which may have a substituent (for example, carbamoyl; methylcarbamoyl) , A carbamoyl group mono-substituted or di-substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a dimethylcarbamoyl group, etc., and an amino group optionally having a substituent (eg, amino; methylamino, dimethylamino C1 to C6 alkyl such as ethylamino, diethylamino, etc. A mono-substituted or di-substituted amino group). There is no particular limitation on the number and position of the substituents.
R ₂ And R ₃ Examples of the ring formed with the adjacent nitrogen atom include pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, morpholine, piperazine, tetrahydroquinoline, and tetrahydroisoquinoline.
E, R, R ₁ , The “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by Y is such that each of the above-mentioned substituents is 1 to 5 at a substitutable position of the hydrocarbon group, preferably It may have 1 to 3 substituents, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
[0044]
As the “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by E, R, and Y, an oxygen atom, a sulfur atom, 5- to 12-membered aromatic containing at least 1 (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3) heteroatoms of 1 to 3 (preferably 1 to 2) selected from nitrogen atoms and the like Examples include a heterocyclic group or a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group. As described above, the “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” for Y is, as described above, a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like as a ring atom. A saturated oxygen-containing heterocyclic group containing 1 to 4, more preferably 1 to 3, and the like are preferable, and a 5 to 12-membered saturated oxygen-containing heterocyclic group and the like are particularly preferable.
[0045]
Examples of the “aromatic heterocyclic group” include an aromatic monocyclic heterocyclic group and an aromatic condensed heterocyclic group.
Examples of the "aromatic monocyclic heterocyclic group" include, for example, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, , 3,4-oxadiazolyl, furazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl And a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group such as pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and triazinyl.
As the "aromatic condensed heterocyclic group", for example, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzothienyl, isobenzothienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzoisoxyl Zolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzoisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, prinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ -Carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathiinyl, thianthrenyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2- b ] Pyridazinyl, pyrazolo [1,5- a ] Pyridyl, imidazo [1,2- a ] Pyridyl, imidazo [1,5- a ] Pyridyl, imidazo [1,2- b ] Pyridazinyl, imidazo [1,2- a ] Pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3- a ] Pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3- b An 8- to 12-membered aromatic condensed heterocyclic group such as pyridazinyl (preferably, a 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group condensed with a benzene ring or a 5- or 6-membered heterocyclic group described above) A heterocyclic ring in which two identical or different heterocyclic rings of an aromatic monocyclic heterocyclic group are condensed).
[0046]
Examples of the `` saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group '' include, for example, oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, thianyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, azepanyl, A 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) saturated or unsaturated (preferably 5- to 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group (fatty) such as oxepanyl, tiepanyl, oxazepanyl, thiazepanyl, azocanyl, oxocanyl, thiocanyl, oxazocanyl, thiazocanyl and the like Group heterocyclic group). These may be oxo-substituted, for example, 2-oxoazetidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxoazepanyl, 2-oxoazocanyl, 2-oxotetrahydrofuryl, 2-oxotetrahydrofuryl, Oxotetrahydropyranyl, 2-oxothiolanyl, 2-oxothianyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxooxepanyl, 2-oxooxazepanyl, 2-oxothiepanyl, 2-oxothiazepanyl, 2-oxo Oxocanyl, 2-oxothiocanyl, 2-oxooxazocanyl, 2-oxothiazocanyl and the like. Preferred is a 5-membered non-aromatic heterocyclic group such as 2-oxopyrrolidinyl.
[0047]
Examples of the substituent that the “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having” represented by E, R, and Y may include, for example, the aforementioned E, R, and R ₁ And the same as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by Y or the like.
The “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by E, R, and Y is such that each of the above substituents is 1 to 5 at a substitutable position of the heterocyclic group. , Preferably 1 to 3, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
[0048]
The case where R binds to W in the compound of the present invention will be described. When R and W are bonded, the position at which R and W are bonded is not particularly limited as long as they can be bonded at R and W, respectively.
The bondable positions in R include the bondable positions in the “hydrocarbon group” and “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” defined in the above R, and The bondable position in the "heterocyclic group" and the "substituent" of the "heterocyclic group which may have a substituent" as defined is mentioned.
The bondable position in W is a bondable position in the “divalent chain hydrocarbon group” of the “divalent chain hydrocarbon group optionally having substituent (s)” defined in the above W. , Above W ₁ , W ₂ Bondable position in the “divalent chain hydrocarbon group” defined in the above, and the bond in the “hydrocarbon ring” of the “optionally substituted hydrocarbon ring” defined in the above Z ring Possible positions and bondable positions in the “heterocycle” of the “heterocycle optionally having substituent (s)” defined for the above-mentioned Z ring are exemplified.
R and W may be bonded to each other at a bondable position, and may form a ring together with an adjacent nitrogen atom. Examples of the ring include a saturated nitrogen-containing ring (eg, azetidine, pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, etc.), an unsaturated nitrogen-containing ring (eg, tetrahydropyridine, etc.), an aromatic nitrogen-containing ring (eg, pyrrole, etc.), A heterocycle (eg, piperazine, morpholine, etc.) or a condensed ring (eg, indole, indoline) containing at least one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur in addition to the nitrogen atom to which R and W are adjacent , Isoindole, isoindoline, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, etc.). Among them, a 4- to 7-membered ring is preferable.
The ring formed by R and W bonded to each other at a bondable position and formed together with an adjacent nitrogen atom may have 1 to 4 substituents at the substitutable position. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different. As the substituent, the substituents of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” and the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” defined by R, and “ A substituent of a "divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent". Specifically, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-ethylpropyl and hexyl C _1-6 Substituents such as an alkyl group are exemplified.
[0049]
By combining R and W, for example,
[0050]
Embedded image

[0051]
Are formed, but not limited to these. It should be understood by those skilled in the art that these may have substituents as defined above and may include isomers.
In the present invention, X represents a leaving group such as, for example, a halogen atom, a benzotriazolyl group, a (2,5-dioxypyrrolidin-1-yl) oxy group, among which fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc. Is preferred, and chlorine is particularly preferred.
[0052]
In the present invention, M represents a hydrogen atom, a metal cation or a quaternary ammonium ion.
As the “metal cation” in the present invention, an alkali metal ion (for example, Na ⁺ , K ⁺ , Li ⁺ , Cs ⁺ Etc.), among which Na ⁺ Is preferred.
Examples of the “quaternary ammonium ion” in the present invention include a tetramethylammonium ion, a tetraethylammonium ion, a tetrapropylammonium ion, a tetrabutylammonium ion and the like, and among them, a tetrabutylammonium ion is preferable.
[0053]
In the compound (I), an acidic group in the molecule and an inorganic base or an organic base or the like can form a pharmacologically acceptable base salt, and the basic group in the molecule and an inorganic or organic acid or the like can be formed. Can form a pharmacologically acceptable acid addition salt.
Examples of the inorganic base salt of compound (I) include salts with alkali metals (eg, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (eg, calcium, etc.), ammonia and the like, and organic compounds of compound (I). Examples of the base salt include salts with dimethylamine, triethylamine, piperazine, pyrrolidine, piperidine, 2-phenylethylamine, benzylamine, ethanolamine, diethanolamine, pyridine, collidine and the like.
[0054]
Examples of the acid addition salt of compound (I) include inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.) and organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate) Succinate, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.).
The compound (I) of the present invention includes a hydrate. Examples of the “hydrate” include 0.5 hydrate to 5.0 hydrate. Of these, 0.5 hydrate, 1.0 hydrate, 1.5 hydrate and 2.0 hydrate are preferred.
[0055]
The compound (I) of the present invention includes racemates and optically active compounds. As the optically active compound, those having one enantiomer having an enantiomeric excess (ee) of 90% or more are preferable, and those having an enantiomeric excess of 99% or more are more preferable. As the optically active substance, a general formula
[0056]
Embedded image

[0057]
The (R) form represented by the formula [wherein the symbols have the same meanings as described above] is preferable.
Specific examples of preferred compounds contained in the compound (I) include the following compounds.
[0058]
That is,
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl acetate,
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl trimethyl acetate,
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl cyclohexanecarboxylate,
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl benzoate,
2- [methyl [[2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] amino ] Ethyl benzoate,
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl 4-methoxybenzoate,
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl 3-chlorobenzoate,
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl 3,4-difluorobenzoate,
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl 4-trifluoromethoxybenzoate,
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl 4-fluorobenzoate,
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl 3,4,5-trimethoxybenzoate,
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl 2-pyridinecarboxylate,
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl methoxyacetate,
Ethyl 2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole-1- Yl] carbonyl] amino] ethyl carbonate,
Isopropyl 2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole-1- Yl] carbonyl] amino] ethyl carbonate,
Isopropyl 2- [methyl [[2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] Amino] ethyl carbonate,
Benzyl 2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole-1- Yl] carbonyl] amino] ethyl carbonate,
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl tetrahydropyran-4-yl carbonate,
2-methoxyethyl 2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole -1-yl] carbonyl] amino] ethyl carbonate,
2- [ethyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl acetate,
2- [isopropyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl acetate,
Ethyl 2- [isopropyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole-1- Yl] carbonyl] amino] ethyl carbonate,
2- [cyclohexyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl acetate,
2- [cyclohexyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl ethyl carbonate,
2-[[[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] Carbonyl] (phenyl) amino] ethyl acetate,
2-[[[2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (phenyl ) Amino] ethyl acetate,
tert-butyl [2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole -1-yl] carbonyl] amino] -3-pyridyl] methyl carbonate,
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] benzyl acetate,
2-[[2- (acetyloxy) ethyl] [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl]- 1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] amino] ethyl acetate,
[(2S) -1-[[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole- 1-yl] carbonyl] -2-pyrrolidinyl] methyl acetate;
Ethyl [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] Carbonyl] amino] acetate,
2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (methyl) amino] ethyl Benzoate,
3- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] propyl benzoate,
2- [methyl [[2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] amino ] Ethyl tetrahydropyran-4-yl carbonate,
Ethyl 2- [methyl [[2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] Amino] ethyl carbonate,
Ethyl 2- [methyl [[(S) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole-1- Yl] carbonyl] amino] ethyl carbonate,
Ethyl 2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl] Carbonyl] (methyl) amino] ethyl carbonate,
2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl] carbonyl ] (Methyl) amino] ethyl acetate,
2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl] carbonyl ] (Phenyl) amino] ethyl acetate,
4- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] butyl acetate;
Ethyl 4- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole-1- Yl] carbonyl] amino] butyl carbonate,
Ethyl 3- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole-1- Yl] carbonyl] amino] propyl carbonate,
3- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] propyl acetate,
3- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] propane-1,2-diyl diacetate,
Diethyl 3- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole-1- Yl] carbonyl] amino] propane-1,2-diyl
Biscarbonate,
2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl] carbonyl ] (Methyl) amino] ethyl 3-chlorobenzoate,
2- [methyl [[2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] amino ] Ethyl acetate,
2-ethoxyethyl 2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole -1-yl] carbonyl] amino] ethyl carbonate,
3-methoxypropyl 2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole -1-yl] carbonyl] amino] ethyl carbonate,
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl N, N-dimethylglycinate,
S- [2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole- 1-yl] carbonyl] amino] ethyl] thioacetate,
Ethyl 2- [2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole -1-yl] carbonyl] amino] ethoxy] ethyl carbonate,
Ethyl 2- [methyl [[2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H -Benzimidazol-1-yl] carbonyl] amino] ethoxy] carbonyl] amino] ethyl carbonate,
Ethyl 2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (methyl) amino] Ethyl carbonate,
2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (phenyl) amino] ethyl acetate,
Ethyl 2-[[[(S) -5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] ( Methyl) amino] ethyl carbonate,
Ethyl 2-[[[[2-[[[4- (3-methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (methyl) amino] ethyl Carbonate,
2-[[[2-[[[4- (3-Methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (phenyl) amino] ethyl acetate ,
2-[[[5- (Difluoromethoxy) -2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (methyl) amino] ethyl ethyl Carbonate,
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl 1-methylpiperidine-4-carboxylate,
2-[[4- (aminocarbonyl) phenyl] [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl]- 1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] amino] ethyl acetate,
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl 1-methyl-4-piperidinyl carbonate,
2-[[4- (aminocarbonyl) phenyl] [[2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole -1-yl] carbonyl] amino] ethyl acetate,
(-)-Ethyl 2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine- 3-yl] carbonyl] (methyl) amino] ethyl carbonate and
(+)-Ethyl 2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine- 3-yl] carbonyl] (methyl) amino] ethyl carbonate and salts thereof.
[0059]
Particularly, the following compounds and salts thereof are preferable.
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl acetate,
Ethyl 2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole-1- Yl] carbonyl] amino] ethyl carbonate,
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl tetrahydropyran-4-yl carbonate,
2- [methyl [[2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] amino ] Ethyl tetrahydropyran-4-yl carbonate,
Ethyl 2- [methyl [[2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] Amino] ethyl carbonate,
Ethyl 2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl] Carbonyl] (methyl) amino] ethyl carbonate,
2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl] carbonyl ] (Methyl) amino] ethyl acetate,
2- [methyl [[2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] amino ] Ethyl acetate,
Ethyl 2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (methyl) amino] Ethyl carbonate,
Ethyl 2-[[[(S) -5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] ( Methyl) amino] ethyl carbonate,
Ethyl 2-[[[[2-[[[4- (3-methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (methyl) amino] ethyl Carbonate, and
2-[[[5- (difluoromethoxy) -2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (methyl) amino] ethyl ethyl Carbonate.
[0060]
Compound (I) can be produced by the following method A or B.
(Method A)
Compound (I) or a salt thereof can be obtained by condensing compound (III) or a salt thereof with compound (IV) or a salt thereof in the presence or absence of a base. Examples of the salt of the compound (III) and the salt of the compound (IV) include the same salts as the salt of the compound (I). For example, inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.), organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumaric acid) Acid addition salts such as salts, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate and the like.
[0061]
Embedded image

[0062]
(Each symbol in the formula has the same meaning as described above.) The reaction in Method A is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction in Method A is appropriately selected. Examples of such a solvent include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, etc.) and esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, butyl acetate, etc.). ), Halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tricrene, 1,2-dichloroethane, etc.), hydrocarbons (eg, n-hexane, benzene, toluene, etc.), amides (eg, formamide) , N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.), and the like. Sulfoxide, sulfolane, hexamethylphosphoramide, water and the like, which may be used alone or as a mixed solvent. The amount of these solvents to be used is not particularly limited as long as the reaction mixture can be stirred, and is usually 2 to 100-fold weight, preferably 5 to 50-fold weight, per 1 mol of compound (III) or a salt thereof. is there.
[0063]
The amount of compound (IV) or a salt thereof to be used is generally 1 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 3 mol, per 1 mol of compound (III) or a salt thereof.
The reaction of the method A is carried out usually at a temperature of 0 ° C to 100 ° C, preferably 20 ° C to 80 ° C.
The reaction time of Method A varies depending on the type of compound (III), (IV) or a salt thereof and the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 1 minute to 96 hours, preferably 1 minute to 72 hours, more preferably 15 minutes. ~ 24 hours.
Examples of the base in the method A include, for example, an inorganic base (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.) and a tertiary amine (eg, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, Lutidine, γ-collidine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, etc., alkylene oxides (eg, propylene oxide, epichlorohydrin, etc.) and the like. No. The amount of the base to be used is generally 0.01 mol-10 mol, preferably 1 mol-3 mol, per 1 mol of compound (IV) or a salt thereof.
[0064]
Compound (III) or a salt thereof is produced by the method described in JP-A-61-50978, US Pat. No. 4,628,098, or a method analogous thereto.
Compound (IV) or a salt thereof can be produced by a method known per se or a method analogous thereto. For example, when X is a chlorine atom, in a solvent (eg, tetrahydrofuran, acetonitrile, dichloromethane, etc.) in the presence of a deoxidizing agent, the compound represented by the formula (VI):
[0065]
Embedded image

[0066]
(Wherein each symbol is as defined above) or a salt thereof, which is obtained by reacting phosgene, trichloromethyl chloroformate, bis (trichloromethyl) carbonate, thiophosgene, or the like. Alternatively, an ethyl carbamate obtained by reacting compound (VI) or a salt thereof with ethyl chloroformate was subjected to a method described in Synthetic Communications, vol. 17, p. 1887 (1987) or a method similar thereto. According to the method, it can also be obtained by treating with phosphorus oxychloride. Examples of the salt of compound (VI) include inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.) and organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate, succinate, etc.) Acid addition salts such as acid, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate and the like. .
[0067]
Examples of the deoxidizing agent include, for example, inorganic bases (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.) and tertiary amines (eg, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, Pyridine, lutidine, γ-collidine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, and the like.
[0068]
Compound (VI) or a salt thereof can be produced by a method known per se or a method analogous thereto. For example, D ₁ Is other than a bond, in a suitable solvent (for example, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dichloromethane, N, N-dimethylformamide and the like), a compound of the formula (VII):
[0069]
Embedded image

[0070]
(Where R ₄ Is a protecting group for a hydrogen atom or a nitrogen atom, and other symbols are as defined above), or a salt thereof, and a compound of the formula (VIII):
[0071]
Embedded image

[0072]
(Wherein each symbol is as defined above), after condensing with carboxylic acid or thioic acid or a reactive derivative thereof (eg, anhydride, halide, etc.), or a salt thereof, Can be obtained by deprotection according to Examples of the salt of compound (VII) include inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.) and organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate, succinate, etc.) Acid addition salts such as acid, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate and the like. .
Or D ₁ Is a bond, in a suitable solvent (for example, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dichloromethane, N, N-dimethylformamide and the like), a compound of the formula (IX):
[0073]
Embedded image

[0074]
(Wherein each symbol is as defined above), a carboxylic acid or a thioic acid or a reactive derivative thereof (eg, an anhydride, a halide or the like), or a salt thereof, and Y-D ₂ The compound can be obtained by condensing the compound represented by -H, followed by deprotection if necessary. Examples of the salt of compound (IX) include inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.) and organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate, succinate, etc.) Acid addition salts such as acid, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc., for example, alkali Salts with metals (eg, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (eg, calcium, etc.), ammonia and the like, and, for example, dimethylamine, triethylamine, piperazine, pyrrolidine, piperidine, 2-phenylethylamine, benzylamine, Organic base salts with ethanolamine, diethanolamine, pyridine, collidine and the like can be mentioned.
[0075]
In the formulas (VII) and (IX), R ₄ Examples of the protecting group represented by are a formyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, ethylcarbonyl, etc.), benzyl group, tert-butyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, C _7-10 An aralkyl-carbonyl group (e.g., benzylcarbonyl) and a trityl group are used. These groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.), nitro groups and the like.
As a method for removing these protecting groups, a method known per se or a method analogous thereto is used, for example, a method using an acid, a base, reduction, ultraviolet light, palladium acetate or the like is used.
[0076]
(Method B)
Compound (I) or a salt thereof can be obtained by subjecting compound (V) or a salt thereof to an oxidation reaction.
[0077]
Embedded image

[0078]
(Wherein each symbol is as defined above)
The reaction in the method B includes, for example, nitric acid, hydrogen peroxide, peracids, perester, ozone, nitrous oxide, iodosobenzene, N-halosuccinimide, 1-chlorobenzotriazole, tert-butyl hypochlorite, Oxidizing agents such as diazabicyclo [2.2.2] octane bromine complex, sodium metaperiodate, selenium dioxide, manganese dioxide, chromic acid, cerium ammonium nitrate, bromine, chlorine, sulfuryl chloride, magnesium monoperoxyphthalate, etc. It can be performed using: The amount of the oxidizing agent to be used is generally 0.5 mol-2 mol, preferably 0.8 mol-1.2 mol, per 1 mol of compound (V) or a salt thereof. Oxidation can also be carried out using the above-mentioned oxidizing agents of hydrogen peroxide and peracids, and further in the presence of a catalyst such as vanadium acetate, vanadium acetylacetonate, titanium tetraisopropoxide and the like.
[0079]
The reaction of the method B is usually performed in a solvent inert to the above oxidation reaction. Examples of the “inert solvent” include water, alcohols (eg, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile) , Propionitrile, etc.), amides (eg, formamide, N, N-dimethylformamide, etc.), ethers (eg, diethyl ether, tert-butylmethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), sulfoxides (eg, , Dimethyl sulfoxide, etc.) and polar solvents (eg, sulfolane, hexamethylphosphoramide, etc.), and these are used alone or as a mixed solvent of two or more. The “inert solvent” is usually used in a 1-fold weight to 100-fold weight relative to compound (V) or a salt thereof.
The reaction temperature is generally -80C to 80C, preferably 0C to 30C.
The reaction time is generally 1 minute to 6 hours, preferably 15 minutes to 1 hour.
[0080]
Compound (V), which is a raw material of Method B, is, for example, a compound represented by the following formula (X) instead of compound (III):
[0081]
Embedded image

[0082]
(Wherein each symbol is as defined above), and can be obtained by the same reaction as in method A.
Compound (X) can be synthesized according to the method described in the following literature or a method analogous thereto: JP-A-61-50978, JP-A-54-141783, JP-A-61-22079, Kaihei 1-6270 and JP-A-63-146882.
[0083]
Examples of the salt of the compound (V) include the same salts as the salts of the compound (I), and examples thereof include inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.), Organic acid salts (e.g., acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p- Acid addition salts such as toluenesulfonic acid salt).
[0084]
The compound (I) or a salt thereof obtained by the above method A or B can be reacted by a known separation means (for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.). It can be isolated and purified from a mixture. Since compound (I) or a salt thereof obtained by the above method A or B includes all isomers, compound (I) or a salt thereof may be subjected to optical resolution or compound (V) or a salt thereof. Can be obtained to obtain optically pure compound (I) or a salt thereof.
Examples of the method of optical resolution include a method known per se, for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method, and the like. The asymmetric oxidation may be performed by a method known per se, for example, the method described in WO 96/02535.
As the "fractionation recrystallization method", a racemic compound and an optically active compound [for example, (+)-mandelic acid, (-)-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (-)-tartaric acid, (+)-1 -Phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.), separated by a fractional recrystallization method or the like, optionally subjected to a neutralization step, A method for obtaining an optical isomer of
[0085]
The "chiral column method" includes a method of applying a racemate or a salt thereof to an optical isomer separation column (chiral column). For example, in the case of liquid chromatography, a racemate is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series manufactured by Daicel Corporation, and water, a buffer solution (for example, phosphate buffer solution), an organic solvent (for example, Hexane, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, triethylamine, etc.) or a mixed solvent thereof to separate optical isomers. For example, in the case of gas chromatography, a separation method using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Sciences) can be mentioned.
[0086]
In the “diastereomeric method”, a racemic compound and an optically active reagent are reacted to obtain a mixture of diastereomers, and then one of the diastereomers is separated by ordinary separation means (for example, fractional recrystallization, chromatography, etc.). After obtaining the desired product, a chemical reaction (eg, an acid hydrolysis reaction, a basic hydrolysis reaction, a hydrogenolysis reaction, etc.) is performed to cut off the optically active reagent site to obtain a desired optical isomer. No. As the “optically active reagent”, for example, an optically active organic acid such as MTPA [α-methoxy-α- (trifluoromethyl) phenylacetic acid], (−)-menthoxyacetic acid; (1R-endo) -2 Optically active alkoxymethyl halides such as-(chloromethoxy) -1,3,3-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane;
[0087]
The compound (I) of the present invention or a salt thereof has excellent anti-ulcer action, gastric acid secretion inhibitory action, mucosal protective action, anti-Helicobacter pylori action, and the like after administration in a living body, and has low toxicity. Useful as In addition, since it is stable to acids, it is not necessary to use enteric-coated preparations for oral administration, reducing the cost of enteric-coated preparations. Is easier to take. In addition, absorption is faster than enteric preparations, so that gastric acid secretion inhibitory action is rapidly exhibited, and since it is gradually converted into the original compound in vivo, it is persistent and useful as an antiulcer agent and the like. Further, the compound (I) of the present invention or a salt thereof, as a prodrug, has improved absorption, adjusted pharmacological action intensity, reduced side effects, and caused unpleasant effects as compared with the original compound, depending on the type of the substituent. Effects such as improvement of taste, reduction of irritation, expansion of selectivity of formulation and improvement of administration route can be expected. When the enteric coating is not required as described above, downsizing of the preparation, cost reduction of the preparation, and the like are achieved, and the advantage of industrial production is great. As described above, the compound (I) or a salt thereof has various excellent effects as a prodrug, but in particular, has an improved chemical stability and, in addition, a pharmacological action can be sustained. It is particularly useful as an agent.
[0088]
Compound (I) of the present invention or a salt thereof is used in mammals (eg, human, monkey, sheep, cow, horse, dog, cat, rabbit, rat, mouse, etc.) in peptic ulcers (eg, gastric ulcer, after surgery). Gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, ulcer caused by non-steroidal anti-inflammatory drug, etc.); gastritis; reflux esophagitis; gastroesophageal reflux disease without esophagitis NUD (Non Ulcer Dyspepsia); gastric cancer (including gastric cancer associated with promotion of production of interleukin-1β by interleukin-1 gene polymorphism); gastric MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) lymphoma; Zollinger-Ellison syndrome; gastric hyperacidity (eg, hypergastric acid due to post-operative stress); acute stress ulcer, hemorrhagic gastritis or invasive stress (brain requiring intensive care or intensive care after surgery) It is useful for treating and preventing upper gastrointestinal bleeding due to vascular disorders, head trauma, multiple organ failure, stress caused by extensive burns, etc., administration before anesthesia, eradication of Helicobacter pylori, and the like.
[0089]
The compound (I) of the present invention or a salt thereof has low toxicity, and is used as such or in accordance with a method known per se, in a pharmaceutical composition mixed with a pharmacologically acceptable carrier, for example, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets). ), Powders, granules, capsules (including soft capsules), orally disintegrating tablets, liquids, injections, suppositories, sustained-release preparations, patches and the like, orally or parenterally (eg, topically) , Rectal, intravenous administration, etc.).
[0090]
The content of the compound (I) of the present invention or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is about 0.01% to 100% by weight of the whole composition. The dose varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like. For example, when administered orally to an adult (60 kg) as an anti-ulcer agent, about 0.5 to 1500 mg / day as an active ingredient, Preferably, it is about 5-150 mg / day. The compound (I) of the present invention or a salt thereof may be administered once a day or divided into two or three times a day.
Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the pharmaceutical composition of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients for solid preparations, lubricants, and the like. Solvents, binders, disintegrants, water-soluble polymers, basic inorganic salts; solvents in liquid preparations, solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, conventional additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, sour agents, foaming agents, fragrances and the like can also be used.
Examples of the “excipient” include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, titanium oxide and the like.
Examples of the "lubricant" include magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, talc, stearic acid and the like.
[0091]
Examples of the "binder" include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, crystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, gum arabic powder, gelatin, pullulan, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
Examples of the "disintegrant" include: (1) crospovidone, (2) croscarmellose sodium (FMC-Asahi Kasei), carmellose calcium (Gotoku Yakuhin) and the like disintegrants, (3) carboxymethyl Starch sodium (eg, manufactured by Matsutani Chemical Co., Ltd.), (4) low-substituted hydroxypropylcellulose (eg, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), and (5) corn starch. Examples of the “crospovidone” include a polyvinyl polypyrrolidone (PVPP) and a 1-vinyl-2-pyrrolidinone homopolymer, including those called 1-vinyl-2-pyrrolidinone homopolymer. And specific examples thereof include Kollidon CL (manufactured by BASF), polyplasdone XL (manufactured by ISP), polyplasdone XL-10 (manufactured by ISP), and polyplasdone. INF-10 (manufactured by ISP).
[0092]
Examples of the “water-soluble polymer” include ethanol-soluble water-soluble polymers [eg, cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose (hereinafter sometimes referred to as HPC), polyvinylpyrrolidone, etc.], ethanol-insoluble water-soluble polymers. Molecules (eg, hydroxypropylmethylcellulose (hereinafter sometimes referred to as HPMC), cellulose derivatives such as methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, sodium polyacrylate, polyvinyl alcohol, sodium alginate, guar gum, etc.).
The "basic inorganic salt" includes, for example, basic inorganic salts of sodium, potassium, magnesium and / or calcium. Preferred are basic inorganic salts of magnesium and / or calcium. More preferably, it is a basic inorganic salt of magnesium. Examples of the basic inorganic salt of sodium include sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, disodium hydrogen phosphate and the like. Examples of the basic inorganic salt of potassium include potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like. Examples of the basic inorganic salt of magnesium include heavy magnesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, magnesium metasilicate aluminate, magnesium silicate, magnesium aluminate, synthetic hydrotalcite [Mg ₆ Al ₂ (OH) ₁₆ ・ CO ₃ ・ 4H ₂ O] and alumina / magnesium hydroxide, preferably heavy magnesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide and the like. Examples of the basic inorganic salt of calcium include precipitated calcium carbonate and calcium hydroxide.
[0093]
Examples of the "solvent" include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
Examples of the “solubilizing agent” include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
[0094]
Examples of the "suspension agent" include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol And hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose and hydroxypropylcellulose.
Examples of the "isotonic agent" include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
Examples of the “buffer” include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
[0095]
Examples of the "soothing agent" include benzyl alcohol and the like.
As the "preservative", for example, paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like can be mentioned.
[0096]
Examples of the “antioxidant” include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.
Examples of the "colorant" include food colors such as Food Yellow No. 5, Food Red No. 2, Food Blue No. 2, etc .;
Examples of the “sweetener” include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia, thaumatin and the like.
Examples of the "acidity agent" include citric acid (citric anhydride), tartaric acid, malic acid and the like.
Examples of the “blowing agent” include baking soda and the like.
The “flavor” may be any of synthetic and natural products, and includes, for example, lemon, lime, orange, menthol, strawberry and the like.
[0097]
According to a method known per se, for example, the compound of the present invention is subjected to compression molding by adding the above-mentioned carrier such as an excipient, a disintegrant, a binder or a lubricant, and then, if necessary, masking of taste, enteric coating or For long-lasting purposes, the preparation can be made into an oral administration preparation by coating with a method known per se. In the case of an enteric preparation, an intermediate layer may be provided between the enteric layer and the drug-containing layer by a method known per se for the purpose of separating the two layers.
[0098]
When the compound (I) of the present invention or a salt thereof is used as, for example, an orally disintegrating tablet, for example, the nucleus containing microcrystalline cellulose and lactose is treated with the compound (I) of the present invention or a salt thereof and, if necessary, a basic inorganic salt. Coated, and further coated with a water-soluble polymer-containing coating layer to obtain a composition, and the resulting composition is coated with a polyethylene glycol-containing enteric coating layer and then with a triethyl citrate-containing enteric coating layer. Further, it can be produced by a method of coating with a polyethylene glycol-containing enteric coating layer and finally coating with mannitol to obtain fine granules, mixing the obtained fine granules with an additive, and molding.
[0099]
Examples of the “enteric coating layer” include, for example, cellulose acetate phthalate (CAP), hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, methacrylic acid copolymer [for example, Eudragit L30D-55 (trade name; Aqueous enteric polymer base such as carboxymethylethylcellulose, shellac, etc.], Kolycoat MAE30DP (trade name, manufactured by BASF), Polykid PA30 (trade name, manufactured by Sanyo Chemical Co., Ltd.), methacrylic acid copolymer Sustained-release bases such as coalescing [eg, Eudragit NE30D (trade name), Eudragit RL30D (trade name), Eudragit RS30D (trade name), etc.]; water-soluble polymer; triethyl citrate, polyethylene glycol, acetate A layer composed of one or a mixture of two or more plasticizers such as chilled monoglyceride, triacetin, and castor oil is exemplified.
[0100]
Examples of the above-mentioned “additives” include water-soluble sugar alcohols (eg, sorbitol, mannitol, maltitol, reduced starch saccharified product, xylitol, reduced palatinose, erythritol, etc.), crystalline cellulose (eg, CEOLUS KG 801, Avicel PH 101) Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (crystalline cellulose and carmellose sodium), and low-substituted hydroxypropylcellulose (eg, LH-22, LH-32, LH-23, LH). -33 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. and mixtures thereof) and the like, and further, a binder, an acidulant, a foaming agent, a sweetener, a flavor, a lubricant, a coloring agent, a stabilizer, an excipient, Disintegrants and the like are also used.
[0101]
The compounds of the present invention may be further used in combination with one to three other active ingredients.
Examples of the “other active ingredient” include, for example, antibacterial agents (for example, anti-Helicobacter pylori active substances, imidazole compounds, bismuth salts, quinolone compounds, etc.), antacids, anticancer agents, nonsteroidal antibacterial agents. And anti-inflammatory agents such as inflammatory agents (NSAIDs). As the "other active ingredient", an antibacterial agent is preferable, and among the antibacterial agents, an anti-Helicobacter pylori active substance, an imidazole compound and the like are preferable.
Examples of the "anti-Helicobacter pylori active substance" include penicillin antibiotics (eg, amoxicillin, benzylpenicillin, piperacillin, mecillinam, etc.), cephem antibiotics (eg, cefixime, cefaclor, etc.), macrolide antibiotics (Eg, erythromycin, clarithromycin, etc.), tetracycline antibiotics (eg, tetracycline, minocycline, streptomycin, etc.), aminoglycoside antibiotics (eg, gentamicin, amikacin, etc.), imipenem and the like. Among them, penicillins and macrolides are preferred. In particular, it is preferable to use the compound (I) of the present invention or a salt thereof in combination with a penicillin antibiotic (particularly amoxicillin) and a macrolide antibiotic (particularly clarithromycin).
[0102]
Examples of the "imidazole compound" include metronidazole, miconazole and the like. Particularly, combination use with metronidazole is preferable.
Examples of the “bismuth salt” include bismuth acetate, bismuth citrate and the like.
Examples of the “quinolone compound” include ofloxacin, ciploxacin and the like.
In particular, a combination of the compound of the present invention and an antibacterial agent is preferred. More specifically, a combination of the compound of the present invention with clarithromycin and / or metronidazole is preferred.
The "other active ingredient" and the compound (I) of the present invention or a salt thereof are mixed according to a method known per se, and one pharmaceutical composition (for example, tablets, powders, granules, capsules (including soft capsules)) , Liquids, injections, suppositories, sustained-release preparations, etc.), and may be used together in the form of a mixture. Each may be separately formulated and administered to the same subject simultaneously or with a time lag. Is also good.
[0103]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples and Examples, but these do not limit the present invention.
In the following Reference Examples and Examples, room temperature means about 15 to 30 ° C.
¹ H-NMR was measured using a Varian Gemini-200 or Mercury-300, and CDCl ₃ , DMSO-d ₆ , CD ₃ Using OD as a solvent, the chemical shift δ (ppm) from the internal standard tetramethylsilane was shown.
Other symbols in this specification have the following meanings.
s: Singlet
d: Doublet
t: triplet
q: Quartet
m: Multiplet
br: Broad
bs: Broad singlet
bm: Broad multiplet
J: Coupling constant
[0104]
Reference Example 1
[0105]
Embedded image

[0106]
Tert-Butyl 2-hydroxyethyl (methyl) carbamate
A mixture of di-tert-butyl dicarbonate (87.30 g) and ethyl acetate (10 mL) was added dropwise to a mixture of 2- (methylamino) ethanol (30.04 g) and ethyl acetate (90 mL) under ice cooling. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (150 mL), washed with water (100 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the title compound (66.19 g) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.47 (9H, s), 2.92 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.72-3.80 (2H, m).
[0107]
Reference Example 2
[0108]
Embedded image

[0109]
2- (methylamino) ethyl acetate hydrochloride
To a mixture of 2- (methylamino) ethanol (1.50 g) and ethyl acetate (20 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (4.37 g) under ice-cooling. After stirring under ice cooling for 1.5 hours, acetic anhydride (2.08 mL), pyridine (1.78 mL), and 4-dimethylaminopyridine (0.12 g) were added. After stirring at room temperature for 2 hours, ethyl acetate (50 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed with water (50 mL), 5% citric acid aqueous solution (50 mL), and saturated saline (50 mL). After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure. A 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (20 mL) was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Diethyl ether (10 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration. Drying under reduced pressure gave the title compound (2.93 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.07 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.12-3.17 (2H, m), 4.24-4.30 (2H, m), 9.29 ( 2H, br).
[0110]
Reference Example 3
[0111]
Embedded image

[0112]
2- (methylamino) ethyl trimethyl acetate hydrochloride
Triethylamine (1.67 mL) was added to a mixture of tert-butyl 2-hydroxyethyl (methyl) carbamate (1.75 g) and ethyl acetate (15 mL) obtained in Reference Example 1, and then trimethylacetyl chloride (1. A mixture of 35 mL) and ethyl acetate (5 mL) was added dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, pyridine (1.62 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate (50 mL) was added to the reaction solution, washed with water (50 mL), 5% aqueous citric acid solution (50 mL), and saturated saline (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, a 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (10 mL) was added to the residue. After stirring at room temperature for 2 hours, diethyl ether (10 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration. Drying under reduced pressure gave the title compound (1.65 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 1.18 (9H, s), 2.56 (3H, s), 3.17 (2H, t, J = 10.5 Hz), 4.22-4.28 (2H, m), 9. 19 (2H, br).
[0113]
Reference example 4
[0114]
Embedded image

[0115]
2- (methylamino) ethyl cyclohexanecarboxylate hydrochloride
To a mixture of tert-butyl 2-hydroxyethyl (methyl) carbamate (1.75 g) obtained in Reference Example 1 and ethyl acetate (20 mL), pyridine (0.97 mL) and 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) were added. After the addition, cyclohexanecarbonyl chloride (1.60 mL) was added dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, pyridine (0.65 mL) and cyclohexanecarbonyl chloride (0.58 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate (50 mL) was added to the reaction solution, washed with water (50 mL), 5% aqueous citric acid solution (50 mL), and saturated saline (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, a 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (10 mL) was added to the residue. After stirring at room temperature for 2 hours, diethyl ether (10 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration. Drying under reduced pressure gave the title compound (1.88 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 1.10-1.45 (5H, m), 1.54-1.73 (3H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 2.29-2.42 (1H , M), 2.54 (3H, s), 3.12-3.18 (2H, m), 4.23-4.29 (2H, m), 9.23 (2H, br).
[0116]
Reference example 5
[0117]
Embedded image

[0118]
2- (methylamino) ethyl benzoate hydrochloride
A mixture of di-tert-butyl dicarbonate (87.30 g) and ethyl acetate (10 mL) was added dropwise to a mixture of 2- (methylamino) ethanol (30.04 g) and ethyl acetate (90 mL) under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, benzoyl chloride (61.8 g) and pyridine (38.8 mL) were added under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, the solid was filtered off. The solid was washed with ethyl acetate (100 mL), the filtrate and the washing solution were combined, and washed with water (100 mL) and saturated saline (100 mL). After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (100 mL), 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (200 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After addition of diethyl ether (100 mL), the solid was collected by filtration. After washing twice with ethyl acetate (100 mL), it was dried at 60 ° C. under reduced pressure to obtain the title compound (57.4 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.62 (3H, s), 3.32 (2H, m), 4.53 (2H, t, J = 9.9 Hz), 7.51-7.57 (2H, m), 7. 68 (1H, m), 8.11 (2H, d, J = 7.8 Hz), 9.26 (2H, bs).
[0119]
Reference Example 6
[0120]
Embedded image

[0121]
2- (methylamino) ethyl 4-methoxybenzoate hydrochloride
To a mixture of tert-butyl 2-hydroxyethyl (methyl) carbamate (1.75 g) obtained in Reference Example 1 and ethyl acetate (10 mL), 4-methoxybenzoyl chloride (1.88 g), pyridine (0.97 mL) Was added. After stirring at room temperature for 14 hours, 4-methoxybenzoyl chloride (0.70 g) and pyridine (0.97 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl acetate (80 mL) was added to the reaction solution, washed with water (20 mL), a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (20 mL), and water (20 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate (10 mL), and a 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (10 mL) was added. After stirring at room temperature for 1 hour, diethyl ether (20 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration. After washing twice with ethyl acetate (15 mL), it was dried at 60 ° C. under reduced pressure to obtain the title compound (1.99 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.62 (3H, s), 3.32 (2H, m), 4.48 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.7 Hz), 9.04 (2H, bs).
[0122]
Reference Example 7
[0123]
Embedded image

[0124]
2- (methylamino) ethyl 3-chlorobenzoate hydrochloride
To a mixture of tert-butyl 2-hydroxyethyl (methyl) carbamate (1.75 g) obtained in Reference Example 1 and ethyl acetate (10 mL), 3-chlorobenzoyl chloride (1.92 g), pyridine (0.97 mL) Was added. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was stirred at 60 ° C. for 6 hours. Ethyl acetate (80 mL) was added to the reaction solution, washed with water (20 mL), a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (20 mL), and water (20 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, a 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (10 mL) was added to the residue. After stirring at room temperature for 22 hours, diethyl ether (15 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration. After washing twice with ethyl acetate (15 mL), it was dried at 60 ° C. under reduced pressure to obtain the title compound (2.01 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.63 (3H, s), 3.32 (2H, m), 4.53 (2H, t, J = 4.9 Hz), 7.60 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.15 (1H, s), 9.07 (2H, bs).
[0125]
Reference Example 8
[0126]
Embedded image

[0127]
2- (methylamino) ethyl 3,4-difluorobenzoate hydrochloride
To a mixture of tert-butyl 2-hydroxyethyl (methyl) carbamate (1.75 g) obtained in Reference Example 1 and ethyl acetate (10 mL), 3,4-difluorobenzoyl chloride (1.77 g) and pyridine (0. 97 mL) was added. After stirring at room temperature for 3 days, ethyl acetate (80 mL) was added to the reaction solution, which was washed with water (20 mL), a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (20 mL), and water (20 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, a 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (10 mL) was added to the residue. After stirring at room temperature for 4 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate (15 mL) and dried at 60 ° C. under reduced pressure to obtain the title compound (2.05 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.62 (3H, s), 3.32 (2H, m), 4.53 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.64 (1H, m), 8.00 (1H, m). m), 8.25 (1H, m), 9.25 (2H, bs).
[0128]
Reference Example 9
[0129]
Embedded image

[0130]
2- (methylamino) ethyl 4-trifluoromethoxybenzoate hydrochloride
To a mixture of tert-butyl 2-hydroxyethyl (methyl) carbamate (1.30 g) obtained in Reference Example 1 and ethyl acetate (10 mL), 4-trifluoromethoxybenzoyl chloride (1.83 g) and pyridine (0. 72 mL) was added. Stirred at 60 ° C. for 25 hours. Ethyl acetate (60 mL) was added to the reaction solution, washed with water (30 mL), a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (20 mL), and water (20 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, a 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (10 mL) was added to the residue. After stirring at room temperature for 14.5 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was washed twice with ethyl acetate (15 mL) and then dried at 60 ° C. under reduced pressure to obtain the title compound (1.83 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.63 (3H, s), 3.31 (2H, m), 4.54 (2H, t, J = 4.9 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.02 (2H, bs).
[0131]
Reference example 10
[0132]
Embedded image

[0133]
2- (methylamino) ethyl 4-fluorobenzoate hydrochloride
To a mixture of tert-butyl 2-hydroxyethyl (methyl) carbamate (1.75 g) obtained in Reference Example 1 and ethyl acetate (10 mL), 4-fluorobenzoyl chloride (1.74 g), pyridine (0.97 mL) Was added. Stirred at room temperature for 6.5 hours. Ethyl acetate (80 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed with water (30 mL), a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (30 mL), water (30 mL), and brine (30 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, a 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (10 mL) was added to the residue. After stirring at room temperature for 1 hour, the precipitated solid was collected by filtration. After washing twice with ethyl acetate (15 mL), it was dried at 60 ° C. under reduced pressure to obtain the title compound (1.89 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.62 (3H, s), 3.32 (2H, m), 4.52 (2H, t, J = 4.9 Hz), 7.34-7.44 (2H, m), 8. 16-8.24 (2H, m), 9.18 (2H, bs).
[0134]
Reference Example 11
[0135]
Embedded image

[0136]
2- (methylamino) ethyl 3,4,5-trimethoxybenzoate hydrochloride
To a mixture of tert-butyl 2-hydroxyethyl (methyl) carbamate (1.75 g) obtained in Reference Example 1 and ethyl acetate (10 mL), 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride (2.54 g), pyridine (0.97 mL) was added. After stirring at 60 ° C for 14 hours, 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride (1.30 g), pyridine (0.97 mL), and ethyl acetate (10 mL) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 24 hours. The reaction solution was filtered, and ethyl acetate (50 mL) and water (30 mL) were added to the filtrate. After liquid separation, the ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid (30 mL), water (30 mL), aqueous copper (II) sulfate solution (30 mL), water (30 mL), and saturated saline (30 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. . After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 1). A 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (10 mL) was added to the purified product. After stirring at room temperature for 4 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure. Toluene (10 mL) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in ethyl acetate and the solid was collected by filtration. After washing with ethyl acetate (15 mL), it was dried under reduced pressure to obtain the title compound (1.79 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.61 (3H, s), 3.28-3.35 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.87 (6H, s), 4.48-4.54 ( 2H, m), 7.40 (2H, s), 9.43 (2H, br).
[0137]
Reference Example 12
[0138]
Embedded image

[0139]
2- (methylamino) ethyl 2-pyridinecarboxylate dihydrochloride
Tert-Butyl 2-hydroxyethyl (methyl) carbamate obtained in Reference Example 1 (1.75 g), 2-pyridinecarbonyl chloride hydrochloride (2.67 g), pyridine (1.21 mL), and 4-dimethylaminopyridine To a solution (0.122 g) of tetrahydrofuran (100 mL) was added dropwise triethylamine (2.09 mL) under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 6 hours. Water (200 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (150 mL). The organic layer was sequentially washed with a 5% aqueous solution of copper (II) sulfate (100 mL), water (100 mL), and saturated saline (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (50 mL) and ethanol (100 mL), 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (15 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration, washed twice with ethyl acetate (100 mL), and dried at 60 ° C. under reduced pressure to obtain the title compound (1.08 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.62 (3H, t, J = 5.4 Hz), 3.35 (2H, m), 4.63 (2H, t, J = 5.0 Hz), 5.26 (1H, bs), 7.77-7.84 (1H, m), 8.14-8.18 (1H, m), 8.36-8.40 (1H, m), 8.70-8.90 (1H, m) ), 9.48 (2H, br).
[0140]
Reference Example 13
[0141]
Embedded image

[0142]
2- (methylamino) ethyl methoxyacetate
To a mixture of tert-butyl 2-hydroxyethyl (methyl) carbamate (1.75 g) and ethyl acetate (10 mL) obtained in Reference Example 1, methoxyacetyl chloride (1.20 g) and pyridine (0.97 mL) were added. did. After stirring at room temperature for 3 hours, ethyl acetate (70 mL) was added to the reaction solution, which was washed with water (20 mL), a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (20 mL), and water (20 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate (5 mL), and a 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (10 mL) was added. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was concentrated under reduced pressure. Water (60 mL) and diethyl ether (30 mL) were added to the residue, and after stirring, the aqueous layer was separated. The aqueous layer was made basic with sodium hydrogen carbonate, and then extracted twice with ethyl acetate (40 mL). The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.00 g) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.40 (1H, bs), 3.06 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.75-3. 82 (2H, m), 4.13 (2H, s).
[0143]
Reference Example 14
[0144]
Embedded image

[0145]
Ethyl 2- (methylamino) ethyl carbonate hydrochloride
Pyridine (0.97 mL) and 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) were added to a mixture of tert-butyl 2-hydroxyethyl (methyl) carbamate (1.75 g) obtained in Reference Example 1 and ethyl acetate (20 mL). After the addition, ethyl chlorocarbonate (1.25 mL) was added dropwise. After stirring at room temperature overnight, ethyl acetate (50 mL) was added, and the mixture was washed with water (50 mL), 5% citric acid aqueous solution (50 mL), and saturated saline (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, a 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (10 mL) was added to the residue. After stirring at room temperature for 2 hours, diethyl ether (10 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration. Drying under reduced pressure gave the title compound (1.66 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.54 (3H, s), 3.16-3.22 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 7) .1 Hz), 4.32-4.37 (2H, m), 9.25 (2H, br).
[0146]
Reference Example 15
[0147]
Embedded image

[0148]
Isopropyl 2- (methylamino) ethyl carbonate hydrochloride
A mixture of tert-butyl 2-hydroxyethyl (methyl) carbamate (3.50 g) obtained in Reference Example 1 and ethyl acetate (20 mL) was added with isopropyl chlorocarbonate (1.35 g) and pyridine (1. 94 mL) was added. After stirring under ice cooling for 3.5 hours, isopropyl chlorocarbonate (1.84 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. Ethyl acetate (120 mL) was added to the reaction solution, washed with water (50 mL) and saturated saline (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, a 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (10 mL) was added to the residue. After stirring at room temperature for 2 hours, the precipitated solid was collected by filtration. After washing with ethyl acetate (15 mL), it was dried at 60 ° C. under reduced pressure to obtain the title compound (1.38 g) as a white solid. ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 1.25 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.56 (3H, s), 3.20 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.32 (2H, t, J) = 5.1 Hz), 4.80 (1H, m), 8.95 (2H, bs).
[0149]
Reference Example 16
[0150]
Embedded image

[0151]
Benzyl 2- (methylamino) ethyl carbonate hydrochloride
Pyridine (0.97 mL) and 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) were added to a mixture of tert-butyl 2-hydroxyethyl (methyl) carbamate (1.75 g) obtained in Reference Example 1 and ethyl acetate (20 mL). After the addition, benzyl chlorocarbonate (1.57 mL) was added dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, pyridine (0.65 mL) and benzyl chlorocarbonate (1.28 mL) were added. After stirring at room temperature for 5 days, pyridine (0.81 mL) was added under ice-cooling, and a solution of benzyl chlorocarbonate (1.43 mL) in ethyl acetate (5 mL) was slowly added dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, ethyl acetate (50 mL) was added, and the mixture was washed with water (50 mL), a 5% aqueous citric acid solution (50 mL), and saturated saline (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, a 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (10 mL) was added to the residue. After stirring at room temperature for 2 hours, diethyl ether (10 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration. Drying under reduced pressure gave the title compound (1.99 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.55 (3H, s), 3.21 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.37 (2H, t, J = 5.1 Hz), 5.18 (2H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 9.07 (2H, br).
[0152]
Reference Example 17
[0153]
Embedded image

[0154]
2- (methylamino) ethyl tetrahydropyran-4-yl carbonate hydrochloride
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (2.97 g) in tetrahydrofuran (40 mL) was added dropwise a solution of pyridine (2.43 mL) in tetrahydrofuran (10 mL) under ice-cooling. After stirring for 10 minutes under ice cooling, a tetrahydrofuran solution (20 mL) of tetrahydropyran-4-ol (1.91 g) was slowly added dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate (50 mL) and water (50 mL) were added to the residue. The ethyl acetate layer was separated, washed with 0.2N hydrochloric acid (20 mL) and saturated saline (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, tetrahydropyran-4-yl chlorocarbonate (1.53 g) was obtained. After adding pyridine (0.78 mL) to a mixture of tert-butyl 2-hydroxyethyl (methyl) carbamate (1.40 g) obtained in Reference Example 1 and tetrahydrofuran (20 mL), the chlorocarbonate obtained above was added. A tetrahydrofuran solution (10 mL) of tetrahydropyran-4-yl (1.53 g) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The extract was washed with a 5% aqueous citric acid solution (50 mL) and saturated saline (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 4: 1, then 3: 2). The obtained colorless oil (2.03 g) was dissolved in diethyl ether (2 mL), and a 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (5 mL) was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, diethyl ether (10 mL) was added, and the mixture was stirred overnight. The precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (1.20 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 1.50-1.65 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.20 (2H, m), 3.40- 3.50 (2H, m), 3.74-3.83 (2H, m), 4.36 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.72-4.83 (1H, m), 9.32 (2H, br).
[0155]
Reference Example 18
[0156]
Embedded image

[0157]
2-methoxyethyl 2- (methylamino) ethyl carbonate hydrochloride
After adding pyridine (1.62 mL) to a mixture of tert-butyl 2-hydroxyethyl (methyl) carbamate (1.75 g) and ethyl acetate (20 mL) obtained in Reference Example 1, 2-methoxyethyl chlorocarbonate was added. (2.77 g) in ethyl acetate (5 mL) was slowly added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The extract was washed with a 5% aqueous citric acid solution (50 mL) and saturated saline (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in diethyl ether (2 mL), and a 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (5 mL) was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, diethyl ether (10 mL) was added, and the mixture was stirred overnight. The precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (1.56 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.54 (3H, s), 3.19 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.52-3.57 (2H, m), 4.20-4.25 ( 2H, m), 4.33-4.39 (2H, m), 9.26 (2H, br).
[0158]
Reference Example 19
[0159]
Embedded image

[0160]
Tert-butyl ethyl (2-hydroxyethyl) carbamate
Under ice-cooling, di-tert-butyl dicarbonate (21.8 g) was added to a mixture of 2- (ethylamino) ethanol (8.91 g) and ethyl acetate (100 mL). After stirring at room temperature for 3 days, the mixture was washed with saturated saline (100 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the title compound (19.0 g) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 3.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.37 (2H, t, J) = 5.2 Hz), 3.73 (2H, q, J = 5.2 Hz).
[0161]
Reference Example 20
[0162]
Embedded image

[0163]
2- (ethylamino) ethyl acetate hydrochloride
A mixture of tert-butyl ethyl (2-hydroxyethyl) carbamate (1.89 g) obtained in Reference Example 19 and ethyl acetate (20 mL) was added to acetic anhydride (1.04 mL), pyridine (0.89 mL), Dimethylaminopyridine (0.061 g) was added. After stirring at room temperature for 3 hours, ethyl acetate (50 mL) was added, and the mixture was washed with water (50 mL), a 5% aqueous citric acid solution (50 mL), and a saturated saline solution (50 mL). After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure. A 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (10 mL) was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl acetate (10 mL) and diethyl ether (20 mL) were added, and the precipitated solid was collected by filtration. Drying under reduced pressure gave the title compound (1.54 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.07 (3H, s), 2.95 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.15 (2H, t, J) = 5.3 Hz), 4.24-4.30 (2H, m), 9.17 (2H, br).
[0164]
Reference Example 21
[0165]
Embedded image

[0166]
Tert-butyl 2-hydroxyethyl (isopropyl) carbamate
Di-tert-butyl dicarbonate (22.2 g) was added to a tetrahydrofuran solution (30 mL) of 2- (isopropylamino) ethanol (10.0 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (100 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (200 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (21.21 g) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.12 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.30 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.71 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.80 -4.30 (1H, m).
[0167]
Reference Example 22
[0168]
Embedded image

[0169]
2- (isopropylamino) ethyl acetate hydrochloride
Pyridine (6.0 mL) and acetic anhydride (2.79 mL) were added to a tetrahydrofuran solution (15 mL) of tert-butyl 2-hydroxyethyl (isopropyl) carbamate (5.0 g) obtained in Reference Example 21, and the solution was added at room temperature for 18 hours. Stirred for hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The ethyl acetate layer was washed with a 5% aqueous citric acid solution (50 mL) and saturated saline (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained colorless oil was dissolved in a 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (10 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (3.14 g) as a colorless solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 1.25 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.08 (3H, s), 3.10-3.40 (3H, m), 4.29 (2H, t, J = 6) .0 Hz), 9.11 (2H, br).
[0170]
Reference Example 23
[0171]
Embedded image

[0172]
Ethyl 2- (isopropylamino) ethyl carbonate hydrochloride
To a solution of tert-butyl 2-hydroxyethyl (isopropyl) carbamate (5.0 g) obtained in Reference Example 21 in tetrahydrofuran (15 mL), pyridine (6.0 mL) and ethyl chlorocarbonate (2.81 mL) were added, and the mixture was added at room temperature. Stir for 18 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The ethyl acetate layer was washed with a 5% aqueous citric acid solution (50 mL) and saturated saline (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained colorless oil was dissolved in a 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (10 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (3.34 g) as a colorless solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 1.20-1.30 (9H, m), 3.10-3.40 (3H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.37 (2H, t) , J = 5.6 Hz), 9.13 (2H, br).
[0173]
Reference Example 24
[0174]
Embedded image

[0175]
Tert-butyl cyclohexyl (2-hydroxyethyl) carbamate
Di-tert-butyl dicarbonate (21.8 g) was added dropwise to an ethanol solution (200 mL) of 2- (cyclohexylamino) ethanol (14.3 g). After stirring at room temperature for 2 days, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (200 mL), washed with water (100 mL) and saturated saline (100 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (24.2 g) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.26-1.39 (4H, m), 1.47 (9H, s), 1.61-1.81 (6H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.69 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.66-3.90 (2H, br).
[0176]
Reference Example 25
[0177]
Embedded image

[0178]
2- (cyclohexylamino) ethyl acetate hydrochloride
Pyridine (1.05 mL), acetic anhydride (1.23 mL) and tert-butyl cyclohexyl (2-hydroxyethyl) carbamate (2.43 g) obtained in Reference Example 24 were added to a tetrahydrofuran solution (50 mL) under ice-cooling. 4-Dimethylaminopyridine (0.122 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (100 mL), a 5% aqueous solution of copper (II) sulfate (100 mL) and a saturated aqueous solution of sodium chloride (100 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. It was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (15 mL), and a 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (15 mL) was added. After stirring at room temperature for 3 hours, diisopropyl ether (20 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (1.78 g) as a white solid. ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 1.05 to 2.03 (10H, m), 2.07 (3H, s), 2.90-3.10 (1H, m), 3.17 (2H, t, J = 5.2 Hz) ), 4.29 (2H, t, J = 5.2 Hz), 9.19 (2H, br).
[0179]
Reference Example 26
[0180]
Embedded image

[0181]
2- (cyclohexylamino) ethyl ethyl carbonate hydrochloride
Pyridine (1.45 mL) and ethyl chlorocarbonate (1.71 mL) were added to a tetrahydrofuran solution (50 mL) of tert-butyl cyclohexyl (2-hydroxyethyl) carbamate (2.43 g) obtained in Reference Example 24 under ice-cooling. And 4-dimethylaminopyridine (0.122 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (100 mL), a 5% aqueous solution of copper (II) sulfate (100 mL), water (100 mL) and saturated saline (100 mL), and then sulfuric anhydride Dried over sodium and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (15 mL), and a 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (15 mL) was added. After stirring at room temperature for 3 hours, diisopropyl ether (20 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (2.12 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 1.01 to 2.08 (10H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.90-3.10 (1H, m), 3.21 (2H, t) , J = 5.2 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.39 (2H, t, J = 5.2 Hz), 9.27 (2H, br).
[0182]
Reference Example 27
[0183]
Embedded image

[0184]
2-anilinoethyl acetate hydrochloride
Pyridine (97.1 mL), acetic anhydride (113.2 mL) and 4-dimethylaminopyridine (12.22 g) were added to a tetrahydrofuran solution (700 mL) of 2-anilinoethanol (137 g) under ice-cooling, and the mixture was added at room temperature for 20 minutes. Stirred for hours. Ethyl acetate (1 L) was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with water (1 L), a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (1 L), a 5% aqueous solution of copper (II) sulfate (1 L), and a saturated aqueous solution of sodium chloride (1 L). It was dried over sodium and evaporated under reduced pressure. A 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (250 mL) was added to a solution of the obtained residue in ethyl acetate (700 mL) under ice-cooling, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain the title compound (156 g) as a white solid. Was.
¹ H-NMR (CD ₃ OD): 2.11 (3H, s), 3.71-3.76 (2H, m), 4.32-4.37 (2H, m), 7.49-7.64 (5H, m) .
[0185]
Reference Example 28
[0186]
Embedded image

[0187]
tert-butyl [2- (methylamino) -3-pyridyl] methyl carbonate
To a solution of [2- (methylamino) -3-pyridyl] methanol (2 g: synthesized by the method described in WO 01/32652) in tetrahydrofuran (50 mL), di-tert-butyl dicarbonate (3.48 g) and 4-dimethyl Aminopyridine (0.18 g) was added, and the mixture was refluxed for 1 hour. Water (30 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The obtained organic layer was washed with saturated saline (50 mL) and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by flash silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 5) to give the title compound (1.51 g) as a white solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.49 (9H, s), 3.02 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.99 (2H, s), 5.00 (1H, bs), 6.55 (1H, dd, J = 7.0, 5.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz) .
[0188]
Reference Example 29
[0189]
Embedded image

[0190]
2- (methylamino) benzyl acetate
Pyridine (1.05 mL), acetic anhydride (1.23 mL) and 4- (2- (methylamino) phenyl] methanol (1.37 g: synthesized by the method described in WO 01/32652) in tetrahydrofuran (50 mL) are added. Dimethylaminopyridine (0.18 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. Water (100 mL) was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed sequentially with a 5% aqueous solution of copper (II) sulfate (50 mL), a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (50 mL), and a saturated aqueous solution of sodium chloride (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by flash silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 5, then 1: 3) to give the title compound (0.38 g) as a white solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.08 (3H, s), 2.87 (3H, s), 4.40 (1H, br), 5.08 (2H, s), 6.64-6.74 (2H, m) , 7.17-7.32 (2H, m).
[0191]
Reference Example 30
[0192]
Embedded image

[0193]
2-[(2-acetyloxyethyl) amino] ethyl acetate hydrochloride
Di-tert-butyl dicarbonate (4.37 g) was added to a mixture of 2,2′-iminodiethanol (2.10 g) and ethyl acetate (20 mL) under ice cooling. After stirring under ice cooling for 1.5 hours, acetic anhydride (2.08 mL), pyridine (1.78 mL), and 4-dimethylaminopyridine (0.12 g) were added. After stirring at room temperature for 2 hours, ethyl acetate (50 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed with water (50 mL), 5% citric acid aqueous solution (50 mL), and saturated saline (50 mL). After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure. A 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (20 mL) was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Diethyl ether (10 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration. Drying under reduced pressure gave the title compound (6.18 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.07 (6H, s), 3.23 (4H, t, J = 5.3 Hz), 4.27-4.33 (4H, m), 9.40 (2H, br).
[0194]
Reference Example 31
[0195]
Embedded image

[0196]
(S) -2-Pyrrolidinylmethyl acetate hydrochloride
Di-tert-butyl dicarbonate (2.18 g) was added to a mixture of (S) -2-pyrrolidinylmethanol (1.01 g) and ethyl acetate (10 mL) under ice-cooling. After stirring for 1 hour under ice cooling, acetic anhydride (1.04 mL), pyridine (0.89 mL), and 4-dimethylaminopyridine (0.061 g) were added. After stirring at room temperature for 1 hour, ethyl acetate (50 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed with water (50 mL), a 5% aqueous citric acid solution (50 mL), and a saturated saline solution (50 mL). After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure. A 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (10 mL) was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Diethyl ether (10 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration. Drying under reduced pressure gave the title compound (1.68 g) as a slightly brown solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 1.56-2.10 (4H, m), 2.06 (3H, s), 3.05-3.24 (2H, m), 3.63-3.68 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J = 11.8, 8.1 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 11.8, 4.1 Hz), 9.21 (1H, br), 9.87 (1H, br).
[0197]
Reference Example 32
[0198]
Embedded image

[0199]
3- (methylamino) propyl benzoate hydrochloride
A solution of di-tert-butyl dicarbonate (2.18 g) in ethyl acetate (0.25 mL) was added to a mixture of 3-amino-1-propanol (0.75 g) and ethyl acetate (2.25 mL) under ice-cooling. Was added. After stirring at room temperature for 21.5 hours, benzoyl chloride (1.30 mL), pyridine (0.98 mL), and 4-dimethylaminopyridine (0.012 g) were added. After stirring at room temperature for 5 hours, ethyl acetate (32.5 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed with water (12.5 mL) and saturated saline (12.5 mL). After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (20 mL) and methyl iodide (5 mL) was added. Under ice cooling, 60% sodium hydride (0.4 g) was added. After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction solution was poured into an ice-cooled aqueous ammonium chloride solution (60 mL). The mixture was extracted with diethyl ether (80 mL) and washed with saturated saline (30 mL). After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 2: 1, then ethyl acetate, then acetone: ethyl acetate = 1: 9), and 3-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino ] Propyl benzoate (2.52 g) was obtained as a colorless oil. A 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (10 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After concentration under reduced pressure, the residue was added with ethyl acetate (10 mL), and the precipitated solid was collected by filtration. After washing with diethyl ether (10 mL), it was dried under reduced pressure to obtain the title compound (1.73 g) as a colorless solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.02-2.16 (2H, m), 2.56 (3H, s), 3.05 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.35 (2H, t, J = 6) .1 Hz), 7.51 (2H, m), 7.65-7.73 (1H, m), 8.01 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.95 (2H, br).
[0200]
Reference Example 33
[0201]
Embedded image

[0202]
2-[(ethoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl ethyl carbonate
Pyridine (222 mL) was added to a solution of 2- (methylamino) ethanol (100 g) in ethyl acetate (1000 mL), and ethyl chlorocarbonate (240 mL) was added dropwise over 2 hours under ice cooling. After the addition was completed, the reaction solution was stirred at room temperature for 18 hours. Water (300 mL) was added, and the ethyl acetate layer was separated, followed by washing with 1N hydrochloric acid (200 mL) and saturated saline (200 mL). After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was distilled under reduced pressure to give the title compound (180 g) as a colorless fraction having a boiling point of 95-100 ° C (pressure: 0.1-0.2 mmHg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.20-1.40 (6H, m), 2.97 (3H, s), 3.50-3.60 (2H, m), 4.05-4.35 (6H, m).
[0203]
Reference Example 34
[0204]
Embedded image

[0205]
2-[(Chlorocarbonyl) (methyl) amino] ethyl ethyl carbonate Phosphorus oxychloride (150 mL) in acetonitrile solution (1500 mL) of 2-[(ethoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl ethyl carbonate (150 g) obtained in Reference Example 33 was added. (200 mL) and refluxed for 4 days. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was added little by little to a mixture of water (500 mL) -ice (700 g) -ethyl acetate (300 mL) with stirring. After stirring for 1 minute, saturated saline (500 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (500 mL). The ethyl acetate layer was washed successively with a saturated saline solution (300 mL), a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (300 mL), and a saturated saline solution (300 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was distilled under reduced pressure to give the title compound (77 g) as a colorless fraction having a boiling point of 100 to 105 ° C (pressure: 0.1 to 0.2 mmHg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.12 (3H × 0.4, s), 3.22 (3H × 0.6, s), 3.68 (2H × 0) 0.6, t, J = 4.8 Hz), 3.78 (2H × 0.4, t, J = 4.8 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.30 − 4.40 (2H, m).
[0206]
Reference Example 35
[0207]
Embedded image

[0208]
Tert-butyl 4-hydroxybutylcarbamate
A mixture of di-tert-butyl dicarbonate (8.73 g) and ethyl acetate (1 mL) was added dropwise to a mixture of 4-aminobutanol (3.57 g) and ethyl acetate (9 mL) under ice cooling. After stirring at room temperature for 24 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (200 mL), washed with water (50 mL), 1N hydrochloric acid (40 mL), water (30 mL), and saturated saline (30 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (7.54 g) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.44 (9H, s), 1.47-1.61 (4H, m), 3.07-3.22 (2H, m), 3.61-3.76 (2H, m), 4.62 (1H, bs).
[0209]
Reference Example 36
[0210]
Embedded image

[0211]
4-[(tert-butoxycarbonyl) amino] butyl acetate
Pyridine (1.80 mL) and acetic anhydride (2.27 g) were added to a mixture of tert-butyl 4-hydroxybutylcarbamate (3.83 g) obtained in Reference Example 35 and ethyl acetate (20 mL), and then added at room temperature. For 19 hours. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction solution, washed with water (50 mL), aqueous copper sulfate solution (30 mL), water (30 mL), and saturated saline (30 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (4.55 g) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.44 (9H, s), 1.51-1.69 (4H, m), 2.05 (3H, s), 3.15 (2H, m), 4.07 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.55 (1 H, bs).
[0212]
Reference Example 37
[0213]
Embedded image

[0214]
4- (methylamino) butyl acetate hydrochloride
A solution of 4-[(tert-butoxycarbonyl) amino] butyl acetate (4.50 g) and methyl iodide (4.85 mL) obtained in Reference Example 36 in N, N-dimethylformamide (20 mL) was added under ice-cooling. Sodium hydride (60% oily, 0.94 g) was added. After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction solution was poured into ice-aqueous ammonium chloride solution, extracted with diethyl ether (120 mL), and the diethyl ether layer was washed with saturated saline (30 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 9). A 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (20 mL) was added to the purified product, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Diethyl ether (40 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration. Drying under reduced pressure gave the title compound (2.28 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 1.58-1.70 (4H, m), 2.01 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.82-2.90 (2H, m), 4.00 ( 2H, t, J = 6.0 Hz), 8.90 (2H, br).
[0215]
Reference Example 38
[0216]
Embedded image

[0219]
4-[(tert-butoxycarbonyl) amino] butyl ethyl carbonate
Pyridine (1.71 mL) and ethyl chlorocarbonate (2.55 g) were added to a mixture of tert-butyl 4-hydroxybutylcarbamate (3.71 g) and ethyl acetate (20 mL) obtained in Reference Example 35 under ice-cooling. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction solution, washed with water (50 mL), aqueous copper sulfate solution (30 mL), water (30 mL), and saturated saline (30 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (4.92 g) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 1.46-1.80 (4H, m), 3.15 (2H, m), 4. 11-4.25 (4H, m), 4.54 (1H, bs).
[0218]
Reference Example 39
[0219]
Embedded image

[0220]
Ethyl 4- (methylamino) butyl carbonate hydrochloride
The N, N-dimethylformamide solution (20 mL) of 4-[(tert-butoxycarbonyl) amino] butyl ethyl carbonate (4.90 g) and methyl iodide (4.67 mL) obtained in Reference Example 38 was cooled on ice. , Sodium hydride (60% oily, 0.90 g) was added. After stirring at room temperature for 6 hours, the reaction solution was poured into ice-aqueous ammonium chloride solution, extracted with diethyl ether (120 mL), and the diethyl ether layer was washed with saturated saline (30 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 9). A 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (20 mL) was added to the purified product, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Diethyl ether (40 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration. Drying under reduced pressure gave the title compound (2.86 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51-1.73 (4H, m), 2.50 (3H, s), 2.82-2.94 (2H, m ), 4.05-4.15 (4H, m), 8.88 (2H, br).
[0221]
Reference Example 40
[0222]
Embedded image

[0223]
Tert-butyl 3-hydroxypropylcarbamate
A mixture of di-tert-butyl dicarbonate (21.8 g) and ethyl acetate (3 mL) was added dropwise to a mixture of 3-aminopropanol (7.51 g) and ethyl acetate (30 mL) under ice-cooling. After stirring at room temperature for 22 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (200 mL), washed with water (80 mL), 1N hydrochloric acid (60 mL), water (50 mL), and saturated saline (50 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the title compound (16.01 g) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.45 (9H, s), 1.62-1.70 (2H, m), 3.24 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.66 (2H, q, J = 5) .1 Hz), 4.73 (1H, bs).
[0224]
Reference Example 41
[0225]
Embedded image

[0226]
3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] propyl acetate
After adding pyridine (4.06 mL) and acetic anhydride (5.13 g) to a mixture of tert-butyl 3-hydroxypropylcarbamate (8.00 g) and ethyl acetate (50 mL) obtained in Reference Example 40, the mixture was cooled to room temperature. For 21 hours. Ethyl acetate (200 mL) was added to the reaction solution, which was washed with water (100 mL), an aqueous solution of copper sulfate (40 mL), water (60 mL), and saturated saline (60 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (8.34 g) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.44 (9H, s), 1.77-1.86 (2H, m), 2.06 (3H, s), 3.20 (2H, q, J = 6.3 Hz), 4. 12 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.67 (1H, bs).
[0227]
Reference Example 42
[0228]
Embedded image

[0229]
3- (methylamino) propyl acetate hydrochloride
Under N-N-dimethylformamide solution (80 mL) of 3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] propyl acetate (17.28 g) and methyl iodide (19.8 mL) obtained in Reference Example 41 under ice-cooling, Sodium hydride (60% oily, 3.82 g) was added. After stirring at room temperature for 15 hours, the reaction solution was poured into ice-aqueous ammonium chloride solution, extracted with diethyl ether (300 mL), and the diethyl ether layer was washed with saturated saline (100 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 8). A 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (40 mL) was added to the purified product, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Diethyl ether (100 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration. Drying under reduced pressure gave the title compound (2.93 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 1.85-1.97 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.87-2.96 (2H, m), 4.06 ( 2H, t, J = 6.3 Hz), 8.87 (2H, br).
[0230]
Reference Example 43
[0231]
Embedded image

[0232]
3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] propyl ethyl carbonate
Pyridine (4.06 mL) and ethyl chlorocarbonate (5.95 g) were added to a mixture of tert-butyl 3-hydroxypropylcarbamate (8.00 g) and ethyl acetate (50 mL) obtained in Reference Example 40 under ice-cooling. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction solution, washed with water (50 mL), aqueous copper sulfate solution (30 mL), water (30 mL), and saturated saline (30 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (9.31 g) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 1.82-1.90 (2H, m), 3.22 (2H, t, J = 6) .3 Hz), 4.15-4.23 (4H, m), 4.68 (1H, bs).
[0233]
Reference Example 44
[0234]
Embedded image

[0235]
Ethyl 3- (methylamino) propyl carbonate hydrochloride
Under N-N-dimethylformamide solution (40 mL) of 3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] propyl ethyl carbonate (9.31 g) and methyl iodide (9.00 mL) obtained in Reference Example 43 under ice-cooling. , Sodium hydride (60% oily, 1.82 g). After stirring at room temperature for 12 hours, the reaction solution was poured into ice-aqueous ammonium chloride solution, extracted with diethyl ether (200 mL), and the diethyl ether layer was washed with saturated saline (100 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 8). A 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (40 mL) was added to the purified product, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Diethyl ether (200 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration. Drying under reduced pressure gave the title compound (4.98 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.91-2.00 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.88-2.98 (2H, m ), 4.08-4.16 (4H, m), 8.90 (2H, br).
[0236]
Reference Example 45
[0237]
Embedded image

[0238]
Tert-Butyl (2,3-dihydroxypropyl) methylcarbamate
To a mixture of 3- (methylamino) -1,2-propanediol (24.5 g) and ethyl acetate (50 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (51.4 g) and ethyl acetate (10 mL) under ice-cooling. The mixture was added dropwise. After stirring at room temperature for 15 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (150 mL), washed with water (80 mL), 1N hydrochloric acid (60 mL), water (50 mL), and saturated saline (50 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (26.9 g) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.47 (9H, s), 2.92 (3H, s), 3.20-3.36 (2H, m), 3.41 (2H, bs), 3.50-3.62 ( 2H, m), 3.73-3.88 (1H, m).
[0239]
Reference Example 46
[0240]
Embedded image

[0241]
3- (methylamino) propane-1,2-diyl diacetate hydrochloride
Pyridine (10.11 mL) and acetic anhydride (12.76 g) were added to a mixture of tert-butyl (2,3-dihydroxypropyl) methylcarbamate (10.26 g) obtained in Reference Example 45 and ethyl acetate (50 mL). After that, the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Ethyl acetate (300 mL) was added to the reaction solution, washed with water (150 mL), aqueous copper sulfate solution (100 mL), water (100 mL), and saturated saline (100 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 8). A 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (40 mL) was added to the purified product, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Diethyl ether (100 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration. Drying under reduced pressure gave the title compound (2.76 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.03 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.18-3.22 (2H, m), 4.09-4.28 ( 2H, m), 5.20-5.27 (1H, m), 9.01 (2H, br).
[0242]
Reference Example 47
[0243]
Embedded image

[0244]
Diethyl 3- (methylamino) propane-1,2-diyl biscarbonate hydrochloride
To a mixture of tert-butyl (2,3-dihydroxypropyl) methylcarbamate (15.53 g) obtained in Reference Example 45 and ethyl acetate (100 mL) under ice cooling, pyridine (18.35 mL) and ethyl chlorocarbonate (24 After adding 0.62 g), the mixture was stirred at room temperature for 96 hours. Ethyl acetate (300 mL) was added to the reaction solution, washed with water (150 mL), aqueous copper sulfate solution (100 mL), water (100 mL), and saturated saline (100 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 6). A 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (80 mL) was added to the purified product, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Diethyl ether (200 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration. Drying under reduced pressure gave the title compound (5.93 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 1.20-1.28 (6H, m), 2.57 (3H, s), 3.12-3.28 (2H, m), 4.10-4.43 (6H, m), 5.13-5.22 (1H, m), 9.14 (2H, br).
[0245]
Reference Example 48
[0246]
Embedded image

[0247]
2-ethoxyethyl 2- (methylamino) ethyl carbonate hydrochloride
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (2.97 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a solution of 2-ethoxyethanol (1.80 g) in tetrahydrofuran (10 mL) under ice-cooling. Subsequently, a solution of pyridine (2.43 mL) in tetrahydrofuran (10 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with 0.2 N hydrochloric acid (20 mL) and saturated saline (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 2-ethoxyethyl chlorocarbonate (1.29 g). . After adding pyridine (0.68 mL) to a tetrahydrofuran solution (15 mL) of tert-butyl 2-hydroxyethyl (methyl) carbamate (1.23 g) obtained in Reference Example 1, the chlorocarbonate obtained above was added. A solution of -ethoxyethyl in tetrahydrofuran (5 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with a 5% aqueous citric acid solution (50 mL) and saturated saline (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 5, then 2: 3). The purified product (1.60 g) was dissolved in diethyl ether (3 mL), and a 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (3 mL) was added. After stirring at room temperature overnight, the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the title compound (0.94 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.57 (3H, s), 3.18-3.25 (2H, m), 3.44 (2H, q, J = 7) 2.0 Hz), 3.56-3.60 (2H, m), 4.19-4.24 (2H, m), 4.30-4.37 (2H, m), 8.79 (2H, br) ).
[0248]
Reference Example 49
[0249]
Embedded image

[0250]
3-methoxypropyl 2- (methylamino) ethyl carbonate hydrochloride
A solution of methyl 3-methoxypropanoate (11.8 g) in tetrahydrofuran (50 mL) was slowly added dropwise to a mixture of lithium aluminum hydride (2.85 g) and diethyl ether (100 mL) under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was ice-cooled again, and water (3 mL) and a 10% aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) were added dropwise. After returning to room temperature, water (9 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred for a while. The precipitate was separated by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 3-methoxypropanol (7.64 g) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.83 (2H, quintet, J = 5.8 Hz), 2.43 (1H, t, J = 5.3 Hz), 3.36 (3H, s), 3.57 (2H, t, J) = 6.0 Hz), 3.77 (2H, q, J = 5.5 Hz).
N-ethyldiisopropylamine (5.75 mL) was added dropwise to a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (4.45 g) in tetrahydrofuran (50 mL) under ice-cooling. After stirring for a while, a solution of 3-methoxypropanol (2.70 g) obtained above in tetrahydrofuran (15 mL) was added dropwise. The mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling and for 1 day at room temperature. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, dilute hydrochloric acid (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (80 mL). The ethyl acetate layer was washed with 0.2N hydrochloric acid (30 mL) and saturated saline (30 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 3-methoxypropyl chlorocarbonate (4.39 g). . After adding pyridine (0.97 mL) to a tetrahydrofuran solution (20 mL) of tert-butyl 2-hydroxyethyl (methyl) carbamate (1.75 g) obtained in Reference Example 1, the chlorocarbonate 3 obtained above was added. A solution of -methoxypropyl (1.83 g) in tetrahydrofuran (5 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After addition of pyridine (0.65 mL) and a solution of 3-methoxypropyl chlorocarbonate (1.22 g) in tetrahydrofuran (5 mL) and further stirring for 1 hour, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Water (50 mL) was added to the residue, and extracted with ethyl acetate (80 mL). The ethyl acetate layer was washed with a 5% aqueous citric acid solution (50 mL) and saturated saline (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 9, then 3: 7). The purified product (3.40 g) was dissolved in diethyl ether (5 mL), and a 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (5 mL) was added. After stirring at room temperature overnight, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. By crystallizing by adding diethyl ether, the title compound (2.06 g) was obtained as a colorless solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 1.78-1.90 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.15-3.25 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.33-. 3.42 (2H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.36 (2H, t, J = 6.0 Hz), 9.27 (2H, br).
[0251]
Reference Example 50
[0252]
Embedded image

[0253]
2- (methylamino) ethyl N, N-dimethylglycinate dihydrochloride
Tert-Butyl 2-hydroxyethyl (methyl) carbamate obtained in Reference Example 1 (3.50 g), N, N-dimethylglycine hydrochloride (5.29 g), 1-ethyl-3- [3- (dimethyl A mixture of [amino) propyl] carbodiimide hydrochloride (7.67 g), triethylamine (5.58 mL), 4-dimethylaminopyridine (1.22 g) and N, N-dimethylformamide (50 mL) was stirred at room temperature overnight. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with methanol: ethyl acetate = 5: 95, followed by 20:80). 1N hydrochloric acid (24 mL) was added to the purified product (2.46 g), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.14 g) as a colorless solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.52 (3H, s), 2.85 (6H, s), 3.20 (2H, m), 4.30 (2H, s), 4.43-4.49 (2H, m) , 9.60 (2H, br), 10.81 (1H, br).
[0254]
Reference Example 51
[0255]
Embedded image

[0256]
S- [2- (methylamino) ethyl] thioacetate hydrochloride
Ice-cooled tert-butyl 2-hydroxyethyl (methyl) carbamate (3.50 g), thioacetic acid (1.72 mL), and triphenylphosphine (7.87 g) in tetrahydrofuran (50 mL) obtained in Reference Example 1. Below, a tetrahydrofuran solution (10 mL) of diisopropyl azodicarboxylate (5.91 mL) was slowly added dropwise. The mixture was stirred for 1 hour under ice cooling and for 2 hours at room temperature. The reaction solution was ice-cooled again, and a solution of triphenylphosphine (7.87 g) and diisopropyl azodicarboxylate (5.91 mL) in tetrahydrofuran (10 mL) was added, followed by stirring for 30 minutes under ice-cooling. Thioacetic acid (1.14 mL) was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 30 minutes and at room temperature overnight. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, hexane and diisopropyl ether were added to the residue, the precipitate was separated by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. After repeating this operation again, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 5: 95, followed by 15:85). A 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (10 mL) was added to the purified product (4.47 g), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized by adding ethyl acetate and diethyl ether to give the title compound (1.79 g) as a pale-yellow solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.38 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.96-3.08 (2H, m), 3.12-3.20 (2H, m), 9.35 ( 2H, br).
[0257]
Reference Example 52
[0258]
Embedded image

[0259]
Ethyl 2- [2- (methylamino) ethoxy] ethyl carbonate hydrochloride
A mixture of di-tert-butyl dicarbonate (208.57 g) and ethyl acetate (50 mL) was added dropwise to a mixture of 2- (2-aminoethoxy) ethanol (99.52 g) and ethyl acetate (200 mL) under ice cooling. . After stirring at room temperature for 60 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (500 mL), washed with water (200 mL), 1N hydrochloric acid (200 mL), water (300 mL), and saturated saline (300 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, tert-butyl [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] carbamate (169.2 g) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.45 (9H, s), 3.33 (2H, q, J = 5.1 Hz), 3.54-3.59 (4H, m), 3.74 (2H, q, J = 5) .1 Hz), 4.88 (2H, bs).
To a mixture of tert-butyl [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] carbamate (53.93 g) and ethyl acetate (350 mL) obtained above, under ice-cooling, pyridine (53.78 mL), ethyl chlorocarbonate ( After adding 70.57 g), the mixture was stirred at room temperature for 96 hours. Ethyl acetate (500 mL) was added to the reaction solution, which was washed with water (500 mL), an aqueous solution of copper sulfate (200 mL), water (300 mL), and saturated saline (300 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, 2- [2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] ethoxy] ethyl ethyl carbonate (93.19 g) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44 (9H, s), 3.32 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.54 (2H, t, J) = 5.1 Hz), 3.67-3.74 (2H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.26-4.31 (2H, m), 4.91 (1H, bs).
To the N, N-dimethylformamide solution (350 mL) of 2- [2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] ethoxy] ethyl ethyl carbonate (93.15 g) and methyl iodide (83.6 mL) obtained above. Under ice cooling, sodium hydride (60% oily, 16.12 g) was added. After stirring at room temperature for 24 hours, the reaction solution was poured into ice-aqueous ammonium chloride solution, extracted with diethyl ether (800 mL), and the diethyl ether layer was washed with saturated saline (300 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 8). A 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (300 mL) was added to the purified product, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Diethyl ether (300 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration. Drying under reduced pressure gave the title compound (33.21 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.51 (3H, s), 3.02-3.09 (2H, m), 3.65-3.72 (4H, m ), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, t, J = 4.5 Hz), 9.06 (2H, br).
[0260]
Reference Example 53
[0261]
Embedded image

[0262]
Ethyl 2- [methyl [[2- (methylamino) ethoxy] carbonyl] amino] ethyl carbonate hydrochloride
A solution of pyridine (9.71 mL) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise to a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (11.87 g) in tetrahydrofuran (100 mL) under ice cooling. After stirring for 30 minutes under ice cooling, a solution of tert-butyl 2-hydroxyethyl (methyl) carbamate (17.52 g) obtained in Reference Example 1 in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. After concentration under reduced pressure, water (500 mL) and anhydrous sodium sulfate were added to the residue. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. To the obtained residue, a solution of 2- (methylamino) ethanol (5.00 g) in ethyl acetate (50 mL) and triethylamine (10.0 mL) were added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Ethyl acetate (300 mL) was added to the reaction solution, washed with water (150 mL) and saturated saline (200 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, pyridine (2.91 mL) and ethyl chlorocarbonate (3.44 g) were added to a mixture of the residue and ethyl acetate (100 mL) under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 48 hours. Ethyl acetate (200 mL) was added to the reaction solution, which was washed with water (100 mL), aqueous copper sulfate solution (50 mL), water (50 mL), and saturated saline (50 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 3). A 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (30 mL) was added to the purified product, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Diethyl ether (100 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration. Drying under reduced pressure gave the title compound (2.90 g) as a white solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (3H, bs), 2.86 (1.5H, s), 2.93 (1.5H, s), 3. 16 (2H, bs), 3.34 (1H, bs), 3.48 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.58 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.12 ( 2H, q, J = 7.2 Hz), 4.16-4.24 (4H, m), 8.94 (1H, br).
[0263]
Reference Example 54
[0264]
Embedded image

[0265]
2- (methylamino) ethyl 1-methylpiperidine-4-carboxylate dihydrochloride
A mixture of ethyl piperidine-4-carboxylate (4.72 g), methyl iodide (2.24 mL), potassium carbonate (8.29 g) and acetonitrile (50 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (150 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (150 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (100 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. A 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 mL) was added to the residue (2.64 g), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was neutralized by adding 1N hydrochloric acid (20 mL) and concentrated under reduced pressure. Ethanol was added to the residue, the precipitate was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. After repeating this operation again, ethanol and ethyl acetate were added to the residue for crystallization to obtain 1-methylpiperidine-4-carboxylic acid (1.79 g) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CD ₃ OD): 1.80-1.98 (2H, m), 2.00-2.14 (2H, m), 2.28-2.42 (1H, m), 2.78 (3H, s). , 2.88-3.04 (2H.m), 3.32-3.44 (2H.m).
1-methylpiperidine-4-carboxylic acid (1.72 g) obtained above, tert-butyl 2-hydroxyethyl (methyl) carbamate (1.75 g) obtained in Reference Example 1, 1-ethyl-3 A mixture of-[3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide hydrochloride (2.30 g), 4-dimethylaminopyridine (0.24 g) and acetonitrile (50 mL) was stirred at room temperature for 16 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 50: 50, followed by 80:20). 1N hydrochloric acid (25 mL) was added to the purified product (2.73 g), and the mixture was stirred at room temperature overnight. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, isopropanol was added, and the mixture was concentrated again under reduced pressure. The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (1.72 g) as a colorless solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 1.70-2.20 (4H, m), 2.40-3.50 (13H, m), 4.31 (2H, m), 9.25 (2H, br), 10.77 ( 1H, br).
[0266]
Reference Example 55
[0267]
Embedded image

[0268]
2-[[4- (aminocarbonyl) phenyl] amino] ethyl acetate
A mixture of 4-fluorobenzonitrile (6.06 g), 2-aminoethanol (3.71 g), potassium carbonate (8.29 g) and dimethylsulfoxide (50 mL) was stirred at 100 ° C. overnight. Water (200 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (200 mL × 4). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (100 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 30: 70, then 50:50, then 80:20, then ethyl acetate) to give 4-[(2-hydroxyethyl ) Amino] benzonitrile (5.89 g) was obtained as a yellow solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.04 (1H, t, J = 4.8 Hz), 3.33 (2H, m), 3.86 (2H, q, J = 4.8 Hz), 4.66 (1H, br), 6.58 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.7 Hz).
A mixture of 4-[(2-hydroxyethyl) amino] benzonitrile (0.81 g), potassium hydroxide (1.12 g) and tert-butanol (20 mL) obtained above was stirred at 100 ° C. for 1 hour. Water (100 mL) was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate (100 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (80 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. To a solution of the residue (0.83 g), pyridine (0.49 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.061 g) in tetrahydrofuran (10 mL), a solution of acetic anhydride (0.57 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise. After stirring at room temperature for 1 hour, water (80 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (80 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 30: 70, then 60:40) to give the title compound (0.68 g) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.08 (3H, s), 3.44 (2H, q, J = 5.6 Hz), 4.29 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.48 (1H, br), 6.59 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.9 Hz).
[0269]
Reference Example 56
[0270]
Embedded image

[0271]
2- (methylamino) ethyl 1-methyl-4-piperidinyl carbonate dihydrochloride
In a solution of N, N'-carbonyldiimidazole (3.36 g) in tetrahydrofuran (40 mL), a solution of tert-butyl 2-hydroxyethyl (methyl) carbamate (3.30 g) obtained in Reference Example 1 in tetrahydrofuran (10 mL) ) Was slowly added dropwise under ice cooling. After stirring under ice cooling for 40 minutes and at room temperature for 2 hours, N, N'-carbonyldiimidazole (0.31 g) was added, and the mixture was further stirred for 3 days. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (150 mL) was added to the residue, and the mixture was washed with saturated saline (100 mL x 2), water (50 mL x 3), and saturated saline (50 mL), and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Drying and concentration under reduced pressure gave 2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl 1H-imidazole-1-carboxylate (5.24 g) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.39 (9H x 0.5, s), 1.42 (9H x 0.5, s), 2.94 (3H, m), 3.63 (2H, m), 4.51 ( 2H, t, J = 5.3 Hz), 7.06 (1H, m), 7.42 (1H, m), 8.13 (1H, s).
2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl 1H-imidazole-1-carboxylate (1.35 g) obtained above, 1-methyl-4-piperidinol (1.38 g) and acetonitrile ( 20 mL) was stirred at room temperature overnight. 1-Methyl-4-piperidinol (0.92 g) was added, and the mixture was further stirred overnight. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 1N Hydrochloric acid (12 mL) was added to the residue (1.60 g), and the mixture was stirred at room temperature overnight. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water, isopropanol and ethyl acetate were added, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (1.09 g) as a colorless solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 1.85-2.20 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.70 (3H x 0.5, s), 2.73 (3H x 0.5, s), 2.90-3.50 (6H, m), 4.38 (2H, m), 4.65-5.00 (1H, m), 9.21 (2H, br), 11.10 (1H, m) br).
[0272]
Example 1
[0273]
Embedded image

[0274]
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl acetate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.50 g) in tetrahydrofuran (30 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.40 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice cooling, 2- (methylamino) ethyl acetate hydrochloride (0.77 g) obtained in Reference Example 2 was added. After a solution of triethylamine (0.70 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.11 g), triethylamine (0. 84 mL) and 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C overnight. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1, then eluted with ethyl acetate), and further purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 2: 1, And eluted with ethyl acetate followed by acetone: ethyl acetate = 1: 4, then 1: 1) to give the title compound (1.13 g) as a yellow amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.10 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.09 (3H, bs), 3.60-4.00 (2H, br), 4.25-4.50 ( 4H, m), 4.89 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.05 (1H, d, J = 13.3 Hz), 6.65 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.35-7.51 (3H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 5.5 Hz).
[0275]
Example 2
[0276]
Embedded image

[0277]
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl trimethyl acetate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.50 g) in tetrahydrofuran (30 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.40 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 1 hour under ice cooling, 2- (methylamino) ethyl trimethyl acetate hydrochloride (0.98 g) obtained in Reference Example 3 was added. A solution of triethylamine (0.70 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.11 g), triethylamine (0. 84 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.037 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C overnight. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by flash silica gel column chromatography (eluted with acetone: hexane = 1: 3, then 3: 2). Crystallization from acetone-diisopropyl ether and recrystallization from acetone-diisopropyl ether gave the title compound (1.01 g) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.23 (9H, s), 2.23 (3H, s), 3.08 (3H, bs), 3.40-4.30 (2H, br), 4.30-4.50 ( 4H, m), 4.80-5.20 (2H, br), 6.64 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.35-7.50 (3H, m), 7.78- 7.88 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 5.7 Hz).
[0278]
Example 3
[0279]
Embedded image

[0280]
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl cyclohexanecarboxylate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.50 g) in tetrahydrofuran (30 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.40 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice cooling, 2- (methylamino) ethyl cyclohexanecarboxylate hydrochloride (1.11 g) obtained in Reference Example 4 was added. After a solution of triethylamine (0.70 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.11 g), triethylamine (0. 84 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.037 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C overnight. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by flash silica gel column chromatography (eluted with acetone: hexane = 1: 3, then 3: 2). Crystallization from acetone-diisopropyl ether and recrystallization from acetone-diisopropyl ether gave the title compound (1.11 g) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.10-1.55 (5H, m), 1.55-1.82 (3H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.27-2.40 (1H, m), 3.08 (3H, bs), 3.40-4.30 (2H, br), 4.30-4.50 (4H, m), 80-5.15 (2H, br), 6.64 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.35-7.48 (3H, m), 7.84 (1H, d, J = 6) .9 Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.4 Hz).
[0281]
Example 4
[0282]
Embedded image

[0283]
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl benzoate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.50 g) in tetrahydrofuran (30 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.40 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 1 hour under ice cooling, 2- (methylamino) ethyl benzoate hydrochloride (1.08 g) obtained in Reference Example 5 was added. A solution of triethylamine (0.70 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.11 g), triethylamine (0. 84 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.037 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C overnight. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by flash silica gel column chromatography (eluted with acetone: hexane = 1: 3, then 3: 2). Crystallization from acetone-diethyl ether and recrystallization from acetone-diethyl ether gave the title compound (1.09 g) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.22 (3H, s), 3.12 (3H, bs), 3.50-4.30 (2H, br), 4.37 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4. 68 (2H, m), 4.80-5.20 (2H, br), 6.63 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.26-7.48 (5H, m), 7. 53-7.61 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.04 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.33 (1H, d, J) = 5.7 Hz).
[0284]
Example 5
[0285]
Embedded image

[0286]
2- [methyl [[2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] amino ] Ethyl benzoate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.99 g) in tetrahydrofuran (30 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.81 mL) in tetrahydrofuran (2 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, 2- (methylamino) ethyl benzoate hydrochloride (2.16 g) obtained in Reference Example 5 was added. After addition of a tetrahydrofuran solution (2 mL) of triethylamine (1.39 mL), the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate (100 mL) and water (100 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred. The ethyl acetate layer was separated, washed with saturated saline (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (40 mL). 2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (2.90 g), triethylamine (2.20 mL), 4 -Dimethylaminopyridine (0.096 g) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 2 hours. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate (150 mL) and water (80 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred. The ethyl acetate layer was separated, washed with saturated saline (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 1, followed by ethyl acetate). Recrystallization from acetone gave the title compound (2.62 g) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.22 (3H, s), 3.13 (3H, bs), 3.68-3.98 (2H, bm), 4.38 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4. 69 (2H, m), 4.80-5.10 (2H, bm), 6.64 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.27-7.48 (5H, m), 7. 59 (1H, m), 7.83 (1H, m), 8.06 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.7 Hz).
[0287]
Example 6
[0288]
Embedded image

[0289]
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl 4-methoxybenzoate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.584 g) in tetrahydrofuran (18 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.49 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice cooling. After stirring for 40 minutes under ice cooling, 2- (methylamino) ethyl 4-methoxybenzoate hydrochloride (1.48 g) obtained in Reference Example 6 was added. After addition of a solution of triethylamine (0.84 mL) in tetrahydrofuran (1 mL), the mixture was stirred at room temperature for 80 minutes. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate (80 mL) and water (50 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred. The ethyl acetate layer was separated, washed with saturated saline (30 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (25 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.55 g), triethylamine (1. 17 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.051 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 3 hours. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate (150 mL) and water (50 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred. The ethyl acetate layer was separated, washed with saturated saline (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 1, followed by ethyl acetate). The title compound (1.08 g) was obtained as a colorless solid by recrystallizing from ethyl acetate-hexane.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.22 (3H, s), 3.11 (3H, bs), 3.68-3.90 (2H, bm), 3.85 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.58-4.72 (2H, m), 4.82-5.14 (2H, bm), 6.63 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6. 91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.27-7.40 (3H, m), 7.82 (1H, m), 7.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.33 (1H, d, J = 5.7 Hz).
[0290]
Example 7
[0291]
Embedded image

[0292]
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl 3-chlorobenzoate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.582 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.49 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, 2- (methylamino) ethyl 3-chlorobenzoate hydrochloride (1.50 g) obtained in Reference Example 7 was added. After addition of a tetrahydrofuran solution (1 mL) of triethylamine (0.84 mL), the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate (80 mL) and water (40 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred. The ethyl acetate layer was separated, washed with saturated saline (25 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.44 g), triethylamine (1. 09 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.048 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 3 hours. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate (80 mL) and water (40 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred. The ethyl acetate layer was separated, washed with saturated saline (30 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 2, then 1: 1) to give the title compound (0.84 g) as a colorless syrup.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.21 (3H, s), 3.12 (3H, bs), 3.78-4.08 (2H, bm), 4.38 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4. 64-5.08 (4H, bm), 6.64 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.34-7.42 (4H, m), 7.56 (1H, m), 7. 82 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.02 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 5.2 Hz).
[0293]
Example 8
[0294]
Embedded image

[0295]
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl 3,4-difluorobenzoate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.582 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.49 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, 2- (methylamino) ethyl 3,4-difluorobenzoate hydrochloride (1.51 g) obtained in Reference Example 8 was added. After addition of a tetrahydrofuran solution (1 mL) of triethylamine (0.84 mL), the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate (80 mL) and water (50 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred. The ethyl acetate layer was separated, washed with saturated saline (30 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (25 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.71 g), triethylamine (1. 29 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.056 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 17 hours. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate (100 mL) and water (50 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred. The ethyl acetate layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (20 mL). The ethyl acetate layers were combined, washed with saturated saline (30 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 1, then 2: 1), and further basic silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1). (Elution). Crystallization from acetone-diisopropyl ether and recrystallization from ethyl acetate-hexane gave the title compound (1.37 g) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.21 (3H, s), 3.11 (3H, bs), 3.82-4.08 (2H, bm), 4.38 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4. 60-5.14 (4H, bm), 6.63 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.20 (1H, m), 7.33-7.41 (3H, m), 7. 78-7.92 (3H, m), 8.33 (1H, d, J = 5.7 Hz).
[0296]
Example 9
[0297]
Embedded image

[0298]
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl 4-trifluoromethoxybenzoate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.582 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.49 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, 2- (methylamino) ethyl 4-trifluoromethoxybenzoate hydrochloride (1.79 g) obtained in Reference Example 9 was added. After addition of a tetrahydrofuran solution (1 mL) of triethylamine (0.84 mL), the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate (80 mL) and water (50 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred. The ethyl acetate layer was separated, washed with saturated saline (30 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (25 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.57 g), triethylamine (1. 18 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.052 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 4.5 hours. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate (100 mL) and water (50 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred. The ethyl acetate layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (30 mL). The ethyl acetate layers were combined, washed with saturated saline (30 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 1), and further purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 1). Gave the title compound (1.44 g) as a colorless syrup.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.22 (3H, s), 3.11 (3H, bs), 3.85-4.05 (2H, bm), 4.38 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4. 60-5.12 (4H, bm), 6.64 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25-7.40 (3H , M), 7.82 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 5.7 Hz).
[0299]
Example 10
[0300]
Embedded image

[0301]
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl 4-fluorobenzoate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.582 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.49 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice cooling, 2- (methylamino) ethyl 4-fluorobenzoate hydrochloride (1.40 g) obtained in Reference Example 10 was added. After addition of a tetrahydrofuran solution (1 mL) of triethylamine (0.84 mL), the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate (80 mL) and water (40 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred. The ethyl acetate layer was separated, washed with saturated saline (30 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.32 g), triethylamine (1. 00 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.049 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 14.5 hours. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate (150 mL) and water (50 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred. The ethyl acetate layer was separated, washed with saturated saline (30 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was crystallized from ethyl acetate: hexane = 1: 1 and collected by filtration. Subsequently, by recrystallization from acetone, the title compound (1.39 g) was obtained as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.22 (3H, s), 3.12 (3H, bs), 3.78-4.20 (2H, bm), 4.38 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4. 58-5.08 (4H, bm), 6.65 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.11 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.28-7.44 (3H , M), 7.81-7.86 (1H, m), 8.03-8.11 (2H, m), 8.35 (1H, d, J = 5.6 Hz).
[0302]
Example 11
[0303]
Embedded image

[0304]
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl 3,4,5-trimethoxybenzoate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.60 g) in tetrahydrofuran (30 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.49 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 10 minutes under ice-cooling, 2- (methylamino) ethyl 3,4,5-trimethoxybenzoate hydrochloride (1.22 g) obtained in Reference Example 11 was added. After dropwise adding a tetrahydrofuran solution (1 mL) of triethylamine (0.84 mL), the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid (20 mL) and saturated saline (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.11 g), triethylamine (0. 84 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.037 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 3 hours and at room temperature for 2 days. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by flash silica gel column chromatography (eluted with acetone: hexane = 1: 3, then 3: 2) to give the title compound (1.56 g) as a yellow amorphous solid. .
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.21 (3H, s), 3.12 (3H, bs), 3.50-4.30 (2H, br), 3.83 (6H, s), 3.90 (3H, s) , 4.38 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.67 (2H, m), 4.80-5.15 (2H, br), 6.64 (1H, d, J = 5. 7 Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 7.78-7.86 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 5.7 Hz).
[0305]
Example 12
[0306]
Embedded image

[0307]
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl 2-pyridinecarboxylate
Pyridine (0.345 mL) was added dropwise to a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.422 g) in tetrahydrofuran (30 mL) under ice-cooling. After stirring under ice-cooling for 30 minutes, 2- (methylamino) ethyl 2-pyridinecarboxylate dihydrochloride (1.08 g) obtained in Reference Example 12 was added, and triethylamine (1.19 mL) was added dropwise. Stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated solid was separated by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL) and (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benz Imidazole (1.31 g), triethylamine (0.99 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.043 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 24 hours. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction solution, washed with water (100 mL) and saturated saline (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 4: 1). Crystallization from acetone-diethyl ether gave the title compound (0.9 g) as a white solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.22 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.80-4.20 (2H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4. 60-5.10 (4H, m), 6.64 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.29-7.40 (2H, m), 7.47-7.52 (2H, m ), 7.81-7.89 (2H, m), 8.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.75-8 .79 (1H, m).
[0308]
Example 13
[0309]
Embedded image

[0310]
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl methoxyacetate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.652 g) in tetrahydrofuran (15 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.55 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, 2- (methylamino) ethyl methoxyacetate (0.99 g) obtained in Reference Example 13 was added. Stirred at room temperature for 3 hours. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate (80 mL) and water (50 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred. The ethyl acetate layer was separated, washed with saturated saline (30 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (15 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.13 g), triethylamine (0. 86 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.037 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 4 days. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate (80 mL) and water (30 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred. The ethyl acetate layer was separated, and the ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (30 mL) and water (30 mL), and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate, followed by acetone: ethyl acetate = 1: 3), and further basic silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1, followed by ethyl acetate: hexane = 1: 1). And eluted 3: 1) to give the title compound (0.588 g) as a colorless syrup.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.32 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.69-4.02 (4H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.67 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.99 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.12 (1H, d, J = 13.9 Hz) ), 6.63 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.29-7.46 (2H, m), 7.62 (1H, m), 7.81 (1H, m), 8. 25 (1H, d, J = 5.7 Hz).
[0311]
Example 14
[0312]
Embedded image

[0313]
Ethyl 2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole-1- Yl] carbonyl] amino] ethyl carbonate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (1.31 g) in tetrahydrofuran (40 mL) was added dropwise a solution of pyridine (1.07 mL) in tetrahydrofuran (2 mL) under ice-cooling. After stirring for 10 minutes under ice cooling, the ethyl 2- (methylamino) ethyl carbonate hydrochloride (2.02 g) obtained in Reference Example 14 was added. After dropwise adding a tetrahydrofuran solution (2 mL) of triethylamine (1.84 mL), the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After concentration under reduced pressure, water (100 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The ethyl acetate layer was washed with 0.2 N hydrochloric acid (50 mL) and saturated saline (100 mL), and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (50 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (3.69 g), triethylamine (2. 09 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.12 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 6 hours and at room temperature for 8 hours. After concentration under reduced pressure, water (100 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (100 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 3: 7, followed by elution with ethyl acetate). Crystallization from diethyl ether and recrystallization from diethyl ether gave the title compound (3.84 g) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.23 (3H, s), 3.10 (3H, bs), 3.50-4.20 (2H, br), 4. 22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.45 (2H, m), 4.80-5.15 (2H, br), 6.65 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.36-7.50 (3H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.35 (1H, d) , J = 5.6 Hz).
[0314]
Example 15
[0315]
Embedded image

[0316]
Isopropyl 2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole-1- Il] carbonyl] amino] ethyl carbonate To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate carbonate (0.50 g) in tetrahydrofuran (30 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.40 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 1 hour under ice cooling, the isopropyl 2- (methylamino) ethyl carbonate hydrochloride (0.99 g) obtained in Reference Example 15 was added. After a solution of triethylamine (0.70 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Bis (trichloromethyl) carbonate (0.50 g), a solution of pyridine (0.40 mL) in tetrahydrofuran (1 mL), and a solution of triethylamine (0.70 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) were sequentially added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.11 g), triethylamine (0. 84 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.037 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 12 hours and at room temperature for 3 days. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by flash silica gel column chromatography (eluted with acetone: hexane = 1: 3, then 3: 2) and further basic silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 3: 7, (Eluted with ethyl acetate). Crystallization from diethyl ether and recrystallization from acetone-diisopropyl ether gave the title compound (0.58 g) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.31 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.23 (3H, s), 3.08 (3H, bs), 3.40-4.30 (2H, br), 4. 37 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.32-4.53 (2H, m), 4.80-5.20 (3H, m), 6.63 (1H, d, J = 5) 0.77), 7.35-7.50 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.7 Hz).
[0317]
Example 16
[0318]
Embedded image

[0319]
Isopropyl 2- [methyl [[2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] Amino] ethyl carbonate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.582 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.49 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring under ice-cooling for 30 minutes, isopropyl 2- (methylamino) ethyl carbonate hydrochloride (1.18 g) obtained in Reference Example 15 was added. After addition of a tetrahydrofuran solution (1 mL) of triethylamine (0.84 mL), the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate (80 mL) and water (30 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred. The ethyl acetate layer was separated, washed with saturated saline (30 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (25 mL). 2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.73 g), triethylamine (1.31 mL), -Dimethylaminopyridine (0.057 g) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 5 hours. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate (100 mL) and water (50 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred. The ethyl acetate layer was separated, washed with saturated saline (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 1), and further purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1, then 2: 1). (Elution). Crystallization from diisopropyl ether-hexane and recrystallization from diisopropyl ether gave the title compound (1.20 g) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.31 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.23 (3H, s), 3.08 (3H, bs), 3.50-3.90 (2H, bm), 4. 38 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.36-4.58 (2H, bm), 4.79-5.15 (3H, m), 6.64 (1H, d, J = 5) .7 Hz), 7.35-7.48 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.7 Hz).
[0320]
Example 17
[0321]
Embedded image

[0322]
Benzyl 2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole-1- Yl] carbonyl] amino] ethyl carbonate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.50 g) in tetrahydrofuran (30 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.40 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 1 hour under ice cooling, the benzyl 2- (methylamino) ethyl carbonate hydrochloride (1.08 g) obtained in Reference Example 16 was added. A solution of triethylamine (0.70 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.11 g), triethylamine (0. 84 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.037 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C overnight. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by flash silica gel column chromatography (eluted with acetone: hexane = 1: 3, then 3: 2). Crystallization from acetone-diethyl ether and recrystallization from acetone-diethyl ether gave the title compound (1.17 g) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.22 (3H, s), 3.05 (3H, bs), 3.50-4.20 (2H, br), 4.37 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4. 46 (2H, m), 4.80-5.10 (2H, br), 5.17 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.26-7. 48 (8H, m), 7.77-7.88 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 5.6 Hz).
[0323]
Example 18
[0324]
Embedded image

[0325]
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl tetrahydropyran-4-yl carbonate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.48 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.39 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 20 minutes under ice cooling, 2- (methylamino) ethyl tetrahydropyran-4-yl carbonate hydrochloride (0.96 g) obtained in Reference Example 17 was added. After a solution of triethylamine (0.67 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with 0.2N hydrochloric acid (20 mL) and saturated saline (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.26 g), triethylamine (0. 71 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.042 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 6 hours and at room temperature for 8 hours. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 3: 7, followed by elution with ethyl acetate). Crystallization from diethyl ether and recrystallization from acetone-diisopropyl ether gave the title compound (1.45 g) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.64-1.81 (2H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.09 (3H, bs), 3.40- 4.30 (2H, br), 3.45-3.57 (2H, m), 3.87-3.97 (2H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.45 (2H, m), 4.77-5.15 (3H, m), 6.64 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.35-7.50 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.7 Hz).
[0326]
Example 19
[0327]
Embedded image

[0328]
2-methoxyethyl 2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole -1-yl] carbonyl] amino] ethyl carbonate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.59 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.49 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 10 minutes under ice cooling, the 2-methoxyethyl 2- (methylamino) ethyl carbonate hydrochloride (1.07 g) obtained in Reference Example 18 was added. After dropwise adding a tetrahydrofuran solution (1 mL) of triethylamine (0.84 mL), the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with 0.2N hydrochloric acid (20 mL) and saturated saline (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.85 g), triethylamine (1. 05 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.061 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 6 hours and at room temperature for 8 hours. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 3: 7, followed by elution with ethyl acetate). Crystallization from ethyl acetate-diethyl ether and recrystallization from ethyl acetate-diisopropyl ether gave the title compound (1.39 g) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.23 (3H, s), 3.09 (3H, bs), 3.37 (3H, s), 3.50-4.20 (2H, br), 3.59-3.65 ( 2H, m), 4.28-4.33 (2H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.46 (2H, m), 4.80-5.15 ( 7.2 (2H, br), 6.64 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.35-7.47 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8. 34 (1H, d, J = 5.7 Hz).
[0329]
Example 20
[0330]
Embedded image

[0331]
2- [ethyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl acetate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.59 g) in tetrahydrofuran (30 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.49 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 10 minutes under ice cooling, 2- (ethylamino) ethyl acetate hydrochloride (0.67 g) obtained in Reference Example 20 was added. After dropwise adding a tetrahydrofuran solution (1 mL) of triethylamine (0.84 mL), the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.11 g), triethylamine (0. 84 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.037 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C overnight. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 3: 7, followed by elution with ethyl acetate) to obtain the title compound (1.58 g) as a yellow amorphous solid. Was.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.25 (3H, m), 2.08 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.30-4.10 (4H, br), 4.23-4.45 ( 2H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.75-5.20 (2H, br), 6.64 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7. 35-7.46 (3H, m), 7.84 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 5.7 Hz).
[0332]
Example 21
[0333]
Embedded image

[0334]
2- [isopropyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl acetate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.543 g) in tetrahydrofuran (10 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.445 mL) in tetrahydrofuran (5 mL) under ice-cooling, followed by stirring at 0 ° C. for 30 minutes. To the reaction solution was added 2- (isopropylamino) ethyl acetate hydrochloride (1.0 g) obtained in Reference Example 22. After addition of a solution of triethylamine (0.805 mL) in tetrahydrofuran (5 mL), the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained oil was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL), and (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl]- The solution was added to a solution of 1H-benzimidazole (1.73 g), triethylamine (1.53 mL), and 4-dimethylaminopyridine (0.134 g) in tetrahydrofuran (20 mL), and the mixture was stirred at 40 ° C for 12 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 2: 1, followed by ethyl acetate) to give the title compound (1.50 g) as a pale-yellow amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.20-1.40 (6H, m), 2.05 (3H x 0.4, s), 2.11 (3H x 0.6, s), 2.18 (3H x 0.6) , S), 2.27 (3H × 0.4, s), 3.40-3.60 (1H, m), 3.70-4.60 (6H, m), 4.70-5.25. (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.30-7.50 (3H, m), 7.75-7.90 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 5.8 Hz).
[0335]
Example 22
[0336]
Embedded image

[0337]
Ethyl 2- [isopropyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole-1- Yl] carbonyl] amino] ethyl carbonate To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate carbonate (0.467 g) in tetrahydrofuran (10 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.381 mL) in tetrahydrofuran (5 mL) under ice-cooling. Stirred for minutes. The ethyl 2- (isopropylamino) ethyl carbonate hydrochloride (1.0 g) obtained in Reference Example 23 was added to the reaction solution. After addition of a solution of triethylamine (0.69 mL) in tetrahydrofuran (5 mL), the mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and at room temperature for 30 minutes. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained oil was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL), and (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl]- 1H-benzimidazole (1.48 g), triethylamine (1.32 mL), and a solution of 4-dimethylaminopyridine (0.115 g) in tetrahydrofuran (20 mL) were added, and the mixture was stirred at 40 ° C for 12 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 2: 1, followed by ethyl acetate) to give the title compound (1.20 g) as a pale-yellow amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.20-1.40 (9H, m), 2.17 (3H x 0.6, s), 2.27 (3H x 0.4, s), 3.40-3.70 (1H , M), 3.75-4.65 (8H, m), 4.70-5.30 (2H, m), 6.64 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.35-7 .55 (3H, m), 7.75-7.90 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 5.8 Hz).
[0338]
Example 23
[0339]
Embedded image

[0340]
2- [cyclohexyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl acetate
Pyridine (0.485 mL) was added dropwise to a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.593 g) in tetrahydrofuran (10 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, 2- (cyclohexylamino) ethyl acetate hydrochloride (1.33 g) obtained in Reference Example 25 was added. After dropwise addition of triethylamine (0.84 mL), the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Ethyl acetate (50 mL) was added to the reaction solution, washed with water (50 mL) and saturated saline (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL) and (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benz Imidazole (1.61 g), triethylamine (1.21 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.053 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 24 hours. Ethyl acetate (50 mL) was added to the reaction solution, washed with water (20 mL) and saturated saline (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 4, followed by ethyl acetate) to give the title compound (2.12 g) as a pale-yellow amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.00-2.42 (16H, m), 3.30-3.70 (2H, m), 3.80-4.00 (1H, m), 4.27-4.42 (2H , M), 4.40 (2H, q, J = 8.2 Hz), 4.78 (1H × 0.5, d, J = 13.2 Hz), 4.97 (2H × 0.5, s) , 5.20 (1H × 0.5, d, J = 13.2 Hz), 6.67 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7. 81-7.91 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 5.8 Hz).
[0341]
Example 24
[0342]
Embedded image

[0343]
2- [cyclohexyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl ethyl carbonate
Pyridine (0.20 mL) was added dropwise to a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.238 g) in tetrahydrofuran (10 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice cooling, 2- (cyclohexylamino) ethyl ethyl carbonate hydrochloride (0.605 g) obtained in Reference Example 26 was added. After dropwise addition of triethylamine (0.335 mL), the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Ethyl acetate (50 mL) was added to the reaction solution, washed with water (50 mL) and saturated saline (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL) and (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benz Imidazole (0.60 g), triethylamine (0.45 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.02 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 24 hours. Ethyl acetate (50 mL) was added to the reaction solution, washed with water (20 mL) and saturated saline (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 4, followed by elution with ethyl acetate) to give the title compound (0.92 g) as a pale yellow amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.02-2.27 (16H, m), 3.40-4.60 (9H, m), 4.78 (1H × 0.5, d, J = 13.2 Hz), 4.97 (2H × 0.5, s), 5.44 (1H × 0.5, d, J = 13.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.32-7. 54 (3H, m), 7.80-7.91 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 5.6 Hz).
[0344]
Example 25
[0345]
Embedded image

[0346]
2-[[[((R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] Carbonyl] (phenyl) amino] ethyl acetate
Pyridine (10.38 mL) was added dropwise to a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (13.4 g) in tetrahydrofuran (350 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, 2-anilinoethyl acetate hydrochloride (25.9 g) obtained in Reference Example 27 was added. After dropwise addition of triethylamine (18.4 mL), the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate (500 mL) and water (500 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred. The ethyl acetate layer was separated, washed with saturated saline (500 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 2-[(chlorocarbonyl) (phenyl) amino] ethyl acetate. This was dissolved in tetrahydrofuran (300 mL) to give (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole. (41.2 g), triethylamine (15.6 mL) and 4-dimethylaminopyridine (1.363 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 3 hours. Ethyl acetate (800 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed twice with water (800 mL) and further with saturated brine (800 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 3: 7, then 1: 1). Crystallization from diethyl ether gave the title compound (54.1 g) as a white solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.00 (3H, s), 2.25 (3H, s), 4.15-4.48 (6H, m), 4.83 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5. 05 (1H, d, J = 13.6 Hz), 6.67 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.03-7.45 (8H, m), 7.64-7.69 (1H , M), 8.40 (1H, d, J = 5.4 Hz).
[0347]
Example 26
[0348]
Embedded image

[0349]
2-[[[2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (phenyl ) Amino] ethyl acetate
In a tetrahydrofuran solution (10 mL) of 2-[(chlorocarbonyl) (phenyl) amino] ethyl acetate (0.58 g) prepared in the same manner as in Example 25, 2-[[[3-methyl-4- (2, 2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (0.739 g), triethylamine (0.558 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.024 g) were added, and 60 Stirred at C for 15 hours. Ethyl acetate (30 mL) was added to the reaction solution, washed with water (50 mL) and saturated saline (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel column chromatography (eluted with acetone: hexane = 1: 4, then 3: 2). Crystallization from diethyl ether gave the title compound (0.779 g) as a white solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.99 (3H, s), 2.25 (3H, s), 4.20-4.48 (6H, m), 4.83 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5. 05 (1H, d, J = 13.6 Hz), 6.67 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.03-7.45 (8H, m), 7.64-7.69 (1H , M), 8.40 (1H, d, J = 5.8 Hz).
[0350]
Example 27
[0351]
Embedded image

[0352]
tert-butyl [2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole -1-yl] carbonyl] amino] -3-pyridyl] methyl carbonate
Pyridine (0.24 mL) was added dropwise to a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.30 g) in tetrahydrofuran (20 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice cooling, tert-butyl [2- (methylamino) -3-pyridyl] methyl carbonate (0.71 g) obtained in Reference Example 28 was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated solid was separated by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL) and (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benz Imidazole (0.92 g), triethylamine (0.70 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.031 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour. Water (50 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel column chromatography (eluted with acetone: hexane = 1: 2), and further purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate) to give the title compound (0.38 g). Obtained as a pale yellow amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.46 (9H, s), 2.25 (3H, s), 3.54 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.95 (2H, s) s), 5.15 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.27 (1H, d, J = 14.0 Hz), 6.63 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7. 26-7.45 (3H, m), 7.69-7.87 (3H, m), 8.33 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.44-8.46 (1H, m ).
[0353]
Example 28
[0354]
Embedded image

[0355]
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] benzyl acetate
Pyridine (1.16 mL) was added dropwise to a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (1.46 g) in tetrahydrofuran (30 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice cooling, 2- (methylamino) benzyl acetate (2.57 g) obtained in Reference Example 29 was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The precipitated solid was separated by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (40 mL) and (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benz Imidazole (4.41 g), triethylamine (3.33 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.15 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 18 hours. Water (100 mL) was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate (100 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel column chromatography (eluted with acetone: hexane = 1: 4, then 1: 2). Crystallization from ethyl acetate-diethyl ether-hexane gave the title compound (2.76 g) as a white solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.10 (3H, s), 2.00-2.30 (3H, br), 3.20-3.50 (3H, br), 4.38 (2H, q, J = 7.6 Hz) ), 4.70-5.20 (2H, m), 5.20-5.50 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.10-7.82. (8H, m), 8.38 (1H, d, J = 5.4 Hz).
[0356]
Example 29
[0357]
Embedded image

[0358]
2-[[2- (acetyloxy) ethyl] [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl]- 1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] amino] ethyl acetate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.50 g) in tetrahydrofuran (30 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.40 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 10 minutes under ice cooling, 2-[(2-acetyloxyethyl) amino] ethyl acetate hydrochloride (1.13 g) obtained in Reference Example 30 was added. After a solution of triethylamine (0.70 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated solid was separated by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (20 mL) was added to the residue, the precipitated solid was separated by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (30mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.48 g), triethylamine (1. 12 mL) and 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C overnight. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1, then eluted with ethyl acetate), and further basic silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1, followed by ethyl acetate: hexane = 1: 1). And eluted with ethyl acetate). It was dissolved in ethyl acetate (20 mL), activated carbon was added, and the mixture was stirred overnight. The activated carbon was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (1.60 g) as a yellow amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.06 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.40-4.45 (8H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.88 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 5.05 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 6.66 (1 H, d, J = 5.6 Hz) ), 7.38-7.50 (3H, m), 7.87 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 5.6 Hz).
[0359]
Example 30
[0360]
Embedded image

[0361]
[(2S) -1-[[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole- To a solution of 1-yl] carbonyl] -2-pyrrolidinyl] methyl acetate bis (trichloromethyl) carbonate (0.50 g) in tetrahydrofuran (30 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.40 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. . After stirring for 1 hour under ice cooling, (S) -2-pyrrolidinylmethyl acetate hydrochloride (0.90 g) obtained in Reference Example 31 was added. After a solution of triethylamine (0.70 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, extracted with ethyl acetate (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.11 g), triethylamine (0. 84 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.037 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 1 day and at room temperature for 2 days. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 1, followed by ethyl acetate), and further purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 3: 1, followed by ethyl acetate: hexane = 3: 1). The residue was purified with ethyl acetate, followed by acetone: ethyl acetate = 1: 4, then 2: 3) to give the title compound (0.80 g) as a pale yellow amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.80-2.30 (4H, m), 2.09 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.39 (1H, m), 3.50-3.62 ( 1H, m), 4.20-4.45 (4H, m), 4.58 (1H, m), 4.89 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.96 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.65 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.36-7.48 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.9 Hz).
[0362]
Example 31
[0363]
Embedded image

[0364]
Ethyl [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] Carbonyl] amino] acetate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.50 g) in tetrahydrofuran (30 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.40 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice cooling, sarcosine ethyl ester hydrochloride (0.77 g) was added. After a solution of triethylamine (0.70 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated solid was separated by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water (50 mL) was added to the residue, and extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (33 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt (1.37 g), 4- Dimethylaminopyridine (catalytic amount) was added and stirred at 60 ° C. overnight. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 1, followed by ethyl acetate) to obtain the title compound (0.40 g) as a yellow amorphous solid. Was.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.24 (3H, s), 3.10 (3H, bs), 3.70-4.30 (2H, br), 4. 28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.82-5.10 (2H, br), 6.63 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.34-7.52 (2H, m), 7.70-7.90 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.5 Hz).
[0365]
Example 32
[0366]
Embedded image

[0367]
2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (methyl) amino] ethyl Benzoate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.344 g) in tetrahydrofuran (10 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.281 mL) in tetrahydrofuran (5 mL) under ice cooling, followed by stirring at 0 ° C. for 30 minutes. To the reaction solution, 2- (methylamino) ethyl benzoate hydrochloride (0.750 g) obtained in Reference Example 5 was added. After adding a tetrahydrofuran solution (5 mL) of triethylamine (0.485 mL), the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 30 minutes. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained oil was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL), and 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.0 g) ), Triethylamine (0.808 mL) and a solution of 4-dimethylaminopyridine (0.071 g) in tetrahydrofuran (10 mL), and the mixture was stirred at 40 ° C for 18 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 1, followed by ethyl acetate) to give the title compound and 2-[[[6-methoxy-2-[[(4-methoxy-3 , 5-Dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (methyl) amino] ethyl benzoate (1.50 g) as a pale yellow amorphous solid. Was.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.05-2.35 (6H, m), 3.00-3.30 (3H, br), 3.60-4.40 (8H, m), 4.60-5.10 (4H , M), 6.80-7.00 (2H, m), 7.20-7.70 (4H, m), 7.95-8.25 (3H, m).
[0368]
Example 33
[0369]
Embedded image

[0370]
3- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] propyl benzoate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.582 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.485 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 1 hour under ice cooling, 3- (methylamino) propyl benzoate hydrochloride (1.38 g) obtained in Reference Example 32 was added. After a solution of triethylamine (0.84 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After concentration under reduced pressure, water (40 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (80 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (25 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.63 g), triethylamine (1. 23 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.054 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 4 hours. After concentration under reduced pressure, water (40 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (80 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (30 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 2, then 1: 1) to give the title compound (1.26 g) as a yellow amorphous solid. Obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.21 (3H, s), 2.20-2.30 (2H, bm), 3.06 (3H, bs), 3.60-3.75 (2H, bm), 4.36 ( 2H, q, J = 7.8 Hz), 4.30-4.50 (2H, bm), 4.80-5.15 (2H, bm), 6.62 (1H, d, J = 5.7 Hz) ), 7.26-7.44 (5H, m), 7.54 (1H, m), 7.81 (1H, m), 7.93-8.03 (2H, bm), 8.35 ( 1H, d, J = 5.7 Hz).
[0371]
Example 34
[0372]
Embedded image

[0373]
2- [methyl [[2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] amino Ethyl tetrahydropyran-4-yl carbonate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.582 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.485 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 20 minutes under ice cooling, 2- (methylamino) ethyl tetrahydropyran-4-yl carbonate hydrochloride (1.43 g) obtained in Reference Example 17 was added. A solution of triethylamine (0.84 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentration under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (80 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (20 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). 2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.63 g), triethylamine (1.23 mL), 4 -Dimethylaminopyridine (0.027 g) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 17.5 hours. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (120 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (30 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 2, then 1: 1). Subsequently, purification was performed by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 1, then 2: 1). The title compound (1.23 g) was obtained as a colorless solid by crystallization from diethyl ether.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.64-1.81 (2H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.10 (3H, bs), 3.40- 4.30 (2H, br), 3.46-3.59 (2H, m), 3.87-3.99 (2H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.45 (2H, m), 4.77-5.15 (3H, m), 6.65 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.35-7.50 (3H, m), 7.85 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 5.4 Hz).
[0374]
Example 35
[0375]
Embedded image

[0376]
Ethyl 2- [methyl [[2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] Amino] ethyl carbonate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.582 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.485 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice cooling, the ethyl 2- (methylamino) ethyl carbonate hydrochloride (1.10 g) obtained in Reference Example 14 was added. A solution of triethylamine (0.84 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentration under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (80 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (30 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). 2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.63 g), triethylamine (1.23 mL), 4 -Dimethylaminopyridine (0.054 g) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 14 hours. After concentration under reduced pressure, water (40 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (30 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 2, then 1: 1). Subsequently, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 1, then 2: 1) to give the title compound (1.27 g) as a yellow amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.23 (3H, s), 3.09 (3H, bs), 3.50-4.76 (4H, br), 4. 21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.84-5.14 (2H, m), 6.64 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.6 Hz).
[0377]
Example 36
[0378]
Embedded image

[0379]
Ethyl 2- [methyl [[(S) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole-1- Yl] carbonyl] amino] ethyl carbonate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.582 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.485 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 1 hour under ice cooling, the ethyl 2- (methylamino) ethyl carbonate hydrochloride (1.10 g) obtained in Reference Example 14 was added. After a solution of triethylamine (0.84 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After concentration under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (80 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (30 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (S) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.15 g), triethylamine (0. 87 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.035 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 12 hours. After concentration under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (30 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 2, then 1: 1). Crystallization from diethyl ether gave the title compound (0.40 g) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.23 (3H, s), 3.10 (3H, bs), 3.50-4.56 (4H, br), 4. 22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.84-5.14 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.34-7.50 (3H, m), 7.85 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 5.6 Hz).
[0380]
Example 37
[0381]
Embedded image

[0382]
Ethyl 2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl] Carbonyl] (methyl) amino] ethyl carbonate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.582 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.485 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice cooling, the ethyl 2- (methylamino) ethyl carbonate hydrochloride (1.10 g) obtained in Reference Example 14 was added. A solution of triethylamine (0.84 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. After concentration under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (80 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (30 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-imidazo [4,5-b synthesized by the method described in JP-A-63-146882. Pyridine (1.44 g), triethylamine (1.16 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.049 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 6 hours. After concentration under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (30 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 2, then 1: 1). Crystallization from diethyl ether gave the title compound (0.721 g) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.25-1.34 (3H, m), 2.23 (6H, s), 3.15, 3.32 (3H, s in total), 3.72 (3H, s), 3.90 -4.53 (9H, m), 4.86 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.95 (1H, d, J = 13.4 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.22 (1 H, s).
[0383]
Example 38
[0384]
Embedded image

[0385]
2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl] carbonyl ] (Methyl) amino] ethyl acetate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.582 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.485 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, 2- (methylamino) ethyl acetate hydrochloride (0.922 g) obtained in Reference Example 2 was added. After a solution of triethylamine (0.84 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After concentration under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (80 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (30 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL). 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-imidazo [4,5-b synthesized by the method described in JP-A-63-146882. ] Pyridine (0.85 g), triethylamine (0.70 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.025 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 5 hours. After concentration under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (90 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (30 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 2, then 1: 1). Crystallization from diethyl ether gave the title compound (0.173 g) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.04, 2.09 (total 3H, s), 2.24 (6H, s), 3.13, 3.30 (total 3H, s), 3.45-3.97 (2H, m ), 3.72 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.15-4.50 (2H, m), 4.85 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4. 96 (1H, d, J = 13.1 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.22 (1H, s) ).
[0386]
Example 39
[0387]
Embedded image

[0388]
2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl] carbonyl ] (Phenyl) amino] ethyl acetate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.291 g) in tetrahydrofuran (10 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.243 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, 2-anilinoethyl acetate hydrochloride (0.647 g) obtained in Reference Example 27 was added. A solution of triethylamine (0.419 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentration under reduced pressure, water (20 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (15 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL). 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-imidazo [4,5-b synthesized by the method described in JP-A-63-146882. ] Pyridine (0.867 g), triethylamine (0.697 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.020 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 10 hours. After concentration under reduced pressure, water (20 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (15 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 1). The title compound (0.311 g) was obtained as a colorless solid by crystallization from diethyl ether.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.96 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.12. -4.52 (4H, m), 4.78-5.22 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.02-7.18 (3H, m) , 7.32-7.48 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.26 (1H, s).
[0389]
Example 40
[0390]
Embedded image

[0391]
4- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] butyl acetate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.59 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.49 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, 4- (methylamino) butyl acetate hydrochloride (1.08 g) obtained in Reference Example 37 was added. A solution of triethylamine (0.84 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.02 g), triethylamine (0. 77 mL) and 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C overnight. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 2, then 1: 1) to give the title compound (0.93 g) as a yellow amorphous solid. Obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.65-1.85 (4H, m), 2.03 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.02 (3H, bs), 3.45-3.63 ( 2H, m), 4.03-4.13 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.85-5.13 (2H, m), 6.64 ( 1H, d, J = 5.6 Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5) .6 Hz).
[0392]
Example 41
[0393]
Embedded image

[0394]
Ethyl 4- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole-1- Yl] carbonyl] amino] butyl carbonate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.59 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.49 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice cooling, the ethyl 4- (methylamino) butyl carbonate hydrochloride (1.27 g) obtained in Reference Example 39 was added. A solution of triethylamine (0.84 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.26 g), triethylamine (0. 95 mL) and 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C overnight. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 2, then 1: 1) to give the title compound (1.08 g) as a yellow amorphous solid. Obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.73-1.91 (4H, m), 2.23 (3H, s), 3.01 (3H, bs), 50-3.62 (2H, m), 4.15-4.22 (4H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.87-5.13 (2H, m ), 6.64 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.35-7.46 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.35 (1H) , D, J = 5.4 Hz).
[0395]
Example 42
[0396]
Embedded image

[0397]
Ethyl 3- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole-1- Yl] carbonyl] amino] propyl carbonate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.59 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.49 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice cooling, the ethyl 3- (methylamino) propyl carbonate hydrochloride (1.18 g) obtained in Reference Example 44 was added. A solution of triethylamine (0.84 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.10 g), triethylamine (0. 83 mL) and 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C overnight. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 2, then 1: 1) to give the title compound (0.88 g) as a yellow amorphous solid. Obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10-2.20 (2H, m), 2.22 (3H, s), 3.02 (3H, bs), 55-3.77 (2H, m), 4.14-4.30 (4H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.83-5.13 (2H, m) ), 6.64 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.35-7.46 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.35 (1H) , D, J = 5.6 Hz).
[0398]
Example 43
[0399]
Embedded image

[0400]
3- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] propyl acetate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (1.19 g) in tetrahydrofuran (40 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.95 mL) in tetrahydrofuran (2 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, 3- (methylamino) propyl acetate hydrochloride (1.90 g) obtained in Reference Example 42 was added. After dropwise adding a tetrahydrofuran solution (2 mL) of triethylamine (1.68 mL), the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentration under reduced pressure, water (100 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (100 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (40 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.99 g), triethylamine (1. 50 mL) and 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C overnight. After concentration under reduced pressure, water (100 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (100 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 2, then 1: 1) to give the title compound (1.22 g) as a yellow amorphous solid. Obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.97 (3H, s), 2.05-2.15 (2H, m), 2.22 (3H, s), 3.03 (3H, bs), 3.42-3.72 ( 2H, m), 4.10-4.22 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.85-5.13 (2H, m), 6.64 ( 1H, d, J = 5.6 Hz), 7.24-7.44 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5) .6 Hz).
[0401]
Example 44
[0402]
Embedded image

[0403]
3- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] propane-1,2-diyl diacetate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.59 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.49 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, 3- (methylamino) propane-1,2-diyl diacetate hydrochloride (1.35 g) obtained in Reference Example 46 was added. A solution of triethylamine (0.84 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.27 g), triethylamine (0. 96 mL) and 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 2, then 1: 1) to give the title compound (0.64 g) as a yellow amorphous solid. Obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.05 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.07 (3H, bs), 3.42-3.95 (2H, m) , 4.06-4.43 (2H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.85-5.05 (2H, m), 5.42-5.50 ( 1H, m), 6.63-6.66 (1H, m), 7.38-7.51 (3H, m), 7.78-7.85 (1H, m), 8.33-8. 36 (1H, m).
[0404]
Example 45
[0405]
Embedded image

[0406]
Diethyl 3- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole-1- Yl] carbonyl] amino] propane-1,2-diyl
Biscarbonate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.59 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.49 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring under ice cooling for 30 minutes, diethyl 3- (methylamino) propane-1,2-diylbiscarbonate hydrochloride (1.71 g) obtained in Reference Example 47 was added. A solution of triethylamine (0.84 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.53 g), triethylamine (1. 16 mL) and 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C overnight. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 2, then 1: 1) to give the title compound (1.42 g) as a yellow amorphous solid. Obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.28-1.34 (6H, m), 2.22 (3H, s), 3.07 (3H, bs), 3.42-4.60 (10H, m), 4.85- 5.08 (2H, m), 5.30-5.42 (1H, m), 6.62-6.64 (1H, m), 7.37-7.42 (3H, m), 7. 80-7.83 (1H, m), 8.32-8.35 (1H, m).
[0407]
Example 46
[0408]
Embedded image

[0409]
2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl] carbonyl ] (Methyl) amino] ethyl 3-chlorobenzoate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.194 g) in tetrahydrofuran (7 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.162 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring under ice-cooling for 30 minutes, 2- (methylamino) ethyl 3-chlorobenzoate hydrochloride (0.50 g) obtained in Reference Example 7 was added. After a solution of triethylamine (0.279 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. After concentration under reduced pressure, water (15 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (15 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL). 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-imidazo [4,5-b synthesized by the method described in JP-A-63-146882. ] Pyridine (0.445 g), triethylamine (0.357 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.012 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 14 hours. After concentration under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (70 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (20 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 2, then eluted with 1: 1) to give the title compound (0.360 g) as a colorless amorphous solid. Obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.21 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.32, 3.38 (total 3H, s), 3.72 (3H, s), 3.81 (3H, s) ), 3.92-4.09 (2H, m), 4.50-4.73 (2H, m), 4.87 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.94 (1H, d) , J = 13.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, m), 7.52 (1H, m), 7.80-8.03 (3H , M), 8.20 (1H, s).
[0410]
Example 47
[0411]
Embedded image

[0412]
2- [methyl [[2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] amino ] Ethyl acetate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.582 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.485 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 1 hour under ice cooling, 2- (methylamino) ethyl acetate hydrochloride (0.922 g) obtained in Reference Example 2 was added. A solution of triethylamine (0.84 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. After concentration under reduced pressure, water (40 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (80 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (25 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (15 mL). 2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.10 g), triethylamine (0.84 mL), 4 -Dimethylaminopyridine (0.036 g) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 4.5 hours. After concentration under reduced pressure, water (40 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (80 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (30 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 1, then 2: 1) to give the title compound (1.18 g) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.10 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.09 (3H, bs), 3.60-4.00 (2H, br), 4.25-4.50 ( 2H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.84-5.18 (2H, m), 6.64 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7. 36-7.48 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.6 Hz).
[0413]
Example 48
[0414]
Embedded image

[0415]
Ethyl 2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole-1- Yl] carbonyl] amino] ethyl carbonate
(R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (130 g), triethylamine (63.8 mL) , 4-dimethylaminopyridine (0.86 g), a solution of 2-[(chlorocarbonyl) (methyl) amino] ethyl ethyl carbonate (84.8 g) obtained in Reference Example 34 in tetrahydrofuran (813 mL) at 45-50 ° C. Stir for 18 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (300 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (700 mL). After the ethyl acetate layer was washed three times with a saturated saline solution (300 mL), anhydrous magnesium sulfate (130 g) and activated carbon (13 g) were added. After stirring at room temperature for 30 minutes, the mixture was filtered. After the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in diethyl ether (600 mL) containing triethylamine (0.49 mL) and concentrated under reduced pressure. This operation was repeated twice more. The obtained oil was dissolved in ethanol (200 mL) containing triethylamine (2.45 mL), and water (120 mL) was added dropwise under ice cooling. The precipitated crystals were collected by filtration, washed three times with ice-cooled ethanol-water (volume ratio 1: 1, 150 mL), and dried to obtain the title compound (172.2 g) as a colorless solid. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Shows the same chart as the compound obtained in Example 14.
[0416]
Example 49
[0417]
Embedded image

[0418]
2-ethoxyethyl 2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole -1-yl] carbonyl] amino] ethyl carbonate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.43 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.35 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice cooling. After stirring for 10 minutes under ice-cooling, 2-ethoxyethyl 2- (methylamino) ethyl carbonate hydrochloride (0.82 g) obtained in Reference Example 48 was added. After a solution of triethylamine (0.60 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 3 days. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with 0.2N hydrochloric acid (20 mL) and saturated saline (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.11 g), triethylamine (0. 63 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.037 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 6 hours and at room temperature for 11 hours. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 3: 7, then ethyl acetate: hexane = 7: 3) to give the title compound (1.39 g). Obtained as a yellow amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.19 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.23 (3H, s), 3.09 (3H, bs), 3.40-4.20 (2H, br), 53 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.63-3.69 (2H, m), 4.27-4.34 (2H, m), 4.39 (2H, q, J = 7) 4.8 Hz), 4.47 (2H, m), 4.80-5.20 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.30-7.52 (3H , M), 7.84 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.6 Hz).
[0419]
Example 50
[0420]
Embedded image

[0421]
3-methoxypropyl 2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole -1-yl] carbonyl] amino] ethyl carbonate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.53 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.44 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 5 minutes under ice-cooling, 3-methoxypropyl 2- (methylamino) ethyl carbonate hydrochloride (0.82 g) obtained in Reference Example 49 was added. A solution of triethylamine (0.75 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with 0.2N hydrochloric acid (20 mL) and saturated saline (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.11 g), triethylamine (0. 63 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.037 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 6 hours and at room temperature for 6 hours. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 3: 7, followed by ethyl acetate: hexane = 7: 3). Crystallization from diethyl ether gave the title compound (0.70 g) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.94 (2H, quintet, J = 6.2 Hz), 2.23 (3H, s), 3.09 (3H, bs), 3.31 (3H, s), 3.40-4. 20 (2H, br), 3.44 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.8 Hz) ), 4.44 (2H, m), 4.80-5.20 (2H, m), 6.64 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.35-7.48 (3H, m ), 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.6 Hz).
[0422]
Example 51
[0423]
Embedded image

[0424]
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl N, N-dimethylglycinate
2- (Methylamino) ethyl N, N-dimethylglycinate dihydrochloride (1.06 g) obtained in Reference Example 50 was added to tetrahydrofuran (40 mL), stirred for a while, and then bis (trichloromethyl) carbonate (0. .77 g) was added. After cooling with ice, a solution of triethylamine (2.17 mL) in tetrahydrofuran (5 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After the precipitated solid was separated by filtration, ethyl acetate (80 mL) was added, and the mixture was washed with an ice-cooled aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) and a saturated saline solution (50 mL × 2), and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.11 g), triethylamine (0. 63 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.037 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 6 hours and at room temperature for 3 days. 4-Dimethylaminopyridine (0.037 g) was added, and the mixture was further stirred at 60 ° C for 6 hours. After concentration under reduced pressure, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 1, then ethyl acetate, then methanol: ethyl acetate = 1: 19). Crystallization from diethyl ether gave the title compound (0.41 g) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.23 (3H, s), 2.35 (6H, s), 3.08 (3H, bs), 3.21 (2H, s), 3.50-4.20 (2H, br) , 4.38 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.44 (2H, m), 4.80-5.18 (2H, m), 6.64 (1H, d, J = 5. 6 Hz), 7.36-7.48 (3H, m), 7.84 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.6 Hz).
[0425]
Example 52
[0426]
Embedded image

[0427]
S- [2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole- 1-yl] carbonyl] amino] ethyl] thioacetate
After adding S- [2- (methylamino) ethyl] thioacetate hydrochloride (0.75 g) obtained in Reference Example 51 to tetrahydrofuran (30 mL) and stirring for a while, bis (trichloromethyl) carbonate (0.66 g) was added. ) Was added. After cooling with ice, a solution of triethylamine (1.85 mL) in tetrahydrofuran (10 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred under ice cooling for 30 minutes and at room temperature for 30 minutes. The precipitated solid was separated by filtration, ethyl acetate (50 mL) was added to the filtrate, and the mixture was washed with ice-cooled 0.2 N hydrochloric acid (20 mL) and saturated saline (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (0.96 g), triethylamine (0. 54 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.032 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 6 hours and at room temperature for 8 hours. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with acetone: hexane = 3: 7, then acetone: hexane = 7: 3) to give the title compound (1.19 g) as a yellow amorphous solid. As obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.23 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.10 (3H, bs), 3.22 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.67 (2H, s) m), 4.38 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.80-5.20 (2H, m), 6.64 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.35- 7.50 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.7 Hz).
[0428]
Example 53
[0429]
Embedded image

[0430]
Ethyl 2- [2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole -1-yl] carbonyl] amino] ethoxy] ethyl carbonate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (1.19 g) in tetrahydrofuran (40 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.95 mL) in tetrahydrofuran (2 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, ethyl 2- [2- (methylamino) ethoxy] ethyl carbonate hydrochloride (2.73 g) obtained in Reference Example 52 was added. After dropwise adding a tetrahydrofuran solution (2 mL) of triethylamine (1.68 mL), the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentration under reduced pressure, water (100 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (100 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (40 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (2.80 g), triethylamine (2. 11 mL) and 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C overnight. After concentration under reduced pressure, water (100 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (100 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 2, then 1: 1) to give the title compound (2.19 g) as a yellow amorphous solid. Obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.24 (3H, s), 3.10 (3H, bs), 3.38-3.80 (6H, m), 4. 18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.27-4.34 (2H, m), 4.38 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.83-5.30 (2H) , M), 6.65 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.35-7.50 (3H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 5.7 Hz).
[0431]
Example 54
[0432]
Embedded image

[0433]
Ethyl 2- [methyl [[2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H -Benzimidazol-1-yl] carbonyl] amino] ethoxy] carbonyl] amino] ethyl carbonate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.59 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.49 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, the ethyl 2- [methyl [[2- (methylamino) ethoxy] carbonyl] amino] ethyl carbonate hydrochloride (1.71 g) obtained in Reference Example 53 was added. A solution of triethylamine (0.84 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.59 g), triethylamine (1. 20 mL) and 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C overnight. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 2, then 1: 1) to give the title compound (1.62 g) as a yellow amorphous solid. Obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.24-1.31 (3H, m), 2.24 (3H, bs), 2.97-2.99 (3H, m), 3.10 (3H, bs), 3.55- 3.58 (2H, m), 4.09-4.50 (10H, m), 4.88-5.08 (2H, m), 6.65 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.36-7.48 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 5.7 Hz).
[0434]
Example 55
[0435]
Embedded image

[0436]
Ethyl 2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (methyl) amino] Ethyl carbonate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.291 g) in tetrahydrofuran (10 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.243 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 1 hour under ice cooling, the ethyl 2- (methylamino) ethyl carbonate hydrochloride (0.551 g) obtained in Reference Example 14 was added. After a solution of triethylamine (0.418 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After concentration under reduced pressure, water (15 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (15 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL). 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (0.817 g), triethylamine (0.661 mL), 4-dimethylaminopyridine (0.012 g) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 12 hours. After concentration under reduced pressure, water (20 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (15 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 2, then 1: 1) to give the title compound and ethyl 2-[[[6-methoxy- 2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (methyl) amino] ethyl carbonate 3: 2 mixture (0 .92 g) as a pale yellow amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.27-1.34 (3H, m), 2.10-2.30 (3H, m), 2.23 (3H, s), 2.99-3.23 (3H, m), 3.40-3.85 (2H, m), 3.69 (6 / 5H, s), 3.71 (9 / 5H, s), 3.86 (6 / 5H, s), 3.88 ( 9 / 5H, s), 4.14-4.25 (2H, m), 4.38-4.60 (2H, m), 4.82-5.06 (2H, m), 6.92- 7.08 (7 / 5H, m), 7.33 (3 / 5H, d, J = 9.0 Hz), 7.66 (1H, m), 8.21 (1H, s).
[0437]
Example 56
[0438]
Embedded image

[0439]
2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (phenyl) amino] ethyl acetate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.291 g) in tetrahydrofuran (10 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.243 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, 2-anilinoethyl acetate hydrochloride (0.647 g) obtained in Reference Example 27 was added. A solution of triethylamine (0.419 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentration under reduced pressure, water (20 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (15 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL). 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (0.829 g), triethylamine (0.669 mL), 4-dimethylaminopyridine (0.012 g) was added and stirred at 60 ° C. for 14 hours. After concentration under reduced pressure, water (40 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (80 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (15 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 2) to give the title compound and 2-[[[6-methoxy-2-[[(4- Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (phenyl) amino] ethyl acetate in a 1: 1 mixture (1.10 g) as a colorless amorphous Obtained as a solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.99 (3H, s), 2.19 (1.5 Hs), 2.21 (1.5 H, s), 2.25 (3H, s), 3.70 (1.5 H, s) s), 3.71 (3H, s), 3.78 (1.5H, s), 3.84 (1.5H, s), 4.15-4.56 (4H, m), 4.74. -4.80 (1H, m), 4.91-4.98 (1H, m), 6.83-6.91 (1.5H, m), 7.04-7.19 (3.5H, m), 7.25-7.53 (2.5H, m), 7.51 (0.5H, d, J = 8.7Hz), 8.25 (1H, s).
[0440]
Example 57
[0441]
Embedded image

[0442]
Ethyl 2-[[[(S) -5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] ( Methyl) amino] ethyl carbonate
(S) -5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H synthesized by the method described in Example 1 of JP-T-10-504290. -2-[(chlorocarbonyl) (methyl) amino] ethyl ethyl carbonate (0.9 mL) obtained in Reference Example 34 in tetrahydrofuran solution (10 mL) of benzimidazole (1.34 g), triethylamine (1.08 mL), 4-Dimethylaminopyridine (0.010 g) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 6 hours. After concentration under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (15 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 2, then 1: 1) to give the title compound and ethyl 2-[[[((S)- 6-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (methyl) amino] ethyl carbonate 3: 2 (0.92 g) was obtained as a pale yellow amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.25-1.34 (3H, m), 2.10-2.30 (3H, m), 2.23 (3H, s), 2.99-3.23 (3H, m), 3.40-3.85 (2H, m), 3.69 (6 / 5H, s), 3.71 (9 / 5H, s), 3.86 (6 / 5H, s), 3.88 ( 9 / 5H, s), 4.14-4.25 (2H, m), 4.38-4.60 (2H, m), 4.79-5.05 (2H, m), 6.92- 7.08 (7 / 5H, m), 7.33 (3 / 5H, d, J = 9.3 Hz), 7.65 (1H, m), 8.21 (1H, s).
[0443]
Example 58
[0444]
Embedded image

[0445]
Ethyl 2-[[[[2-[[[4- (3-methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (methyl) amino] ethyl Carbonate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.291 g) in tetrahydrofuran (10 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.243 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice cooling, the ethyl 2- (methylamino) ethyl carbonate hydrochloride (0.551 g) obtained in Reference Example 14 was added. After a solution of triethylamine (0.418 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. After concentration under reduced pressure, water (15 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (15 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL). 2-[[[4- (3-methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (0.723 g), triethylamine (0.528 mL), 4-dimethylaminopyridine ( 0.012 g) and stirred at 60 ° C. for 17 hours. After concentration under reduced pressure, water (40 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (80 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (15 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 2), followed by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1 followed by ethyl acetate). The title compound (0.44 g) was obtained as a colorless amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.05 (2H, m), 2.18 (3H, s), 3.08 (3H, bs), 3.34 (3H, s), 3.54 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.61-4.01 (2H, m), 4.08 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.21 ( 2H, t, J = 7.1 Hz), 4.38-4.54 (2H, m), 4.81-5.12 (2H, m), 6.68 (1H, d, J = 5.6 Hz) ), 7.34-7.48 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.6 Hz).
[0446]
Example 59
[0447]
Embedded image

[0448]
2-[[[2-[[[4- (3-Methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (phenyl) amino] ethyl acetate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.291 g) in tetrahydrofuran (10 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.243 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, 2-anilinoethyl acetate hydrochloride (0.647 g) obtained in Reference Example 27 was added. A solution of triethylamine (0.419 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentration under reduced pressure, water (20 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (15 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL). 2-[[[4- (3-methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (0.877 g), triethylamine (0.641 mL), 4-dimethylaminopyridine ( 0.012 g) and stirred at 60 ° C. for 16 hours. After concentration under reduced pressure, water (40 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (80 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (15 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 2), followed by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate) to give the title compound (0.93 g). ) Was obtained as a colorless amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.99 (3H, s), 2.07 (3H.s), 2.19 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.54 (2H, t, J = 6. 2 Hz), 4.09 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.14-4.40 (4H, m), 4.80 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.00 ( 1H, d, J = 13.7 Hz), 6.71 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.03-7.34 (7H, m), 7.38 (1H, m), 7. 65 (1H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.7 Hz).
[0449]
Example 60
[0450]
Embedded image

[0451]
2-[[[5- (difluoromethoxy) -2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (methyl) amino] ethyl ethyl Carbonate
To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (0.174 g) in tetrahydrofuran (8 mL) was added dropwise a solution of pyridine (0.146 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling. After stirring for 1 hour under ice cooling, the ethyl 2- (methylamino) ethyl carbonate hydrochloride (0.330 g) obtained in Reference Example 14 was added. After a solution of triethylamine (0.250 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentration under reduced pressure, water (10 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (10 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (8 mL). 5- (difluoromethoxy) -2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (0.432 g), triethylamine (0.279 mL), 4-dimethylaminopyridine ( 0.008 g) and stirred at 60 ° C. for 17.5 hours. After concentration under reduced pressure, water (20 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (10 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 2, then 1: 1), followed by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 2: 1, followed by ethyl acetate: hexane = 2: 1). Purification by elution with ethyl acetate) afforded the title compound and 2-[[[6- (difluoromethoxy) -2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole. A 1: 1 mixture of (-1-yl] carbonyl] methylamino] ethyl ethyl carbonate (0.09 g) was obtained as a pale yellow amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.06 (3H, s), 3.42-3.98 (2H, m), 3.87 (3H, s), 90 (3H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.36-4.54 (2H, m), 4.90 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.98 (1H, d, J = 13.2 Hz), 6.54 (0.5H, t, J = 73.5 Hz), 6.61 (0.5H, t, J = 73.5 Hz), 6 0.78 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.15-7.25 (1.5 H, m), 7.44 (0.5 H, d, J = 9.0 Hz), 7.59 ( 0.5H, s), 7.80 (0.5H, d, J = 9.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.3 Hz).
[0452]
Example 61
[0453]
Embedded image

[0454]
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl 1-methylpiperidine-4-carboxylate
2- (Methylamino) ethyl 1-methylpiperidine-4-carboxylate dihydrochloride (0.98 g) obtained in Reference Example 54 was added to tetrahydrofuran (50 mL), stirred for a while, and then bis (trichloromethyl) carbonate was added. (0.53 g) was added. After cooling on ice, a solution of triethylamine (2.01 mL) in tetrahydrofuran (50 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Ethyl acetate (100 mL) was added, and the mixture was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL) and saturated saline (80 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (0.74 g), triethylamine (0. 56 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.049 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C overnight. After concentration under reduced pressure, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 7: 3, then ethyl acetate, then methanol: ethyl acetate = 1: 19) to give the title compound ( 0.78 g) was obtained as a yellow-green amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.65-2.05 (6H, m), 2.23 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.24-2.38 (1H, m), 2.75- 2.85 (2H, m), 3.07 (3H, bs), 3.40-4.10 (2H, br), 4.38 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.40 ( 2H, m), 4.80-5.10 (2H, br), 6.64 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.36-7.47 (3H, m), 7.84 ( 1H, d, J = 7.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.6 Hz).
[0455]
Example 62
[0456]
Embedded image

[0457]
2-[[4- (aminocarbonyl) phenyl] [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl]- 1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] amino] ethyl acetate
2-[[4- (Aminocarbonyl) phenyl] amino] ethyl acetate (0.67 g) obtained in Reference Example 55 under ice-cooling in a tetrahydrofuran solution (20 mL) of bis (trichloromethyl) carbonate (0.45 g). And a solution of triethylamine (0.63 mL) in tetrahydrofuran (10 mL) were added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After concentration under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with 0.2N hydrochloric acid (20 mL) and saturated saline (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.11 g), triethylamine (0. 63 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.037 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 30 minutes and at room temperature overnight. After concentration under reduced pressure, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 4: 6, then 6: 4, then 8: 2) to give the title compound (1.26 g). Was obtained as a yellow amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.99 (3H, s), 2.26 (3H, s), 4.15-4.55 (4H, m), 4.41 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4. 80-5.20 (2H, br), 6.69 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.26-7.38 (3H, m), 7.48 (2H, d, J = 8) 9.9 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.66-7.73 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 5.7 Hz).
[0458]
Example 63
[0459]
Embedded image

[0460]
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl 1-methyl-4-piperidinyl carbonate
2- (Methylamino) ethyl 1-methyl-4-piperidinyl carbonate dihydrochloride (1.01 g) obtained in Reference Example 56 was added to tetrahydrofuran (30 mL), stirred for a while, and then cooled with ice. After adding bis (trichloromethyl) carbonate (0.69 g), a solution of triethylamine (1.95 mL) in tetrahydrofuran (10 mL) was added dropwise. After stirring for 1 hour under ice cooling and 1 hour at room temperature, the precipitated solid was separated by filtration. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate (50 mL) was added, and the mixture was washed with an ice-cooled aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) and a saturated saline solution (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (1.11 g), triethylamine (0. 63 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.037 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C overnight. After concentration under reduced pressure, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 1, then ethyl acetate, then methanol: ethyl acetate = 1: 19) to give the title compound ( 0.70 g) was obtained as a yellow amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.70-1.86 (2H, m), 1.90-2.04 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.10- 2.35 (2H, m), 2.60-2.72 (2H, m), 3.08 (3H, bs), 3.40-4.20 (2H, br), 4.39 (2H, m) q, J = 7.9 Hz), 4.44 (2H, m), 4.60-4.74 (1H, m), 4.80-5.15 (2H, br), 6.65 (1H, m) d, J = 5.9 Hz), 7.35-7.52 (3H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.9 Hz) ).
[0461]
Example 64
[0462]
Embedded image

[0463]
2-[[4- (aminocarbonyl) phenyl] [[2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole -1-yl] carbonyl] amino] ethyl acetate
2-[[4- (Aminocarbonyl) phenyl] amino] ethyl acetate (0.22 g) obtained in Reference Example 55 under ice-cooling in a tetrahydrofuran solution (5 mL) of bis (trichloromethyl) carbonate (0.12 g). And a solution of triethylamine (0.17 mL) in tetrahydrofuran (5 mL) were added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water (20 mL) was added, and extracted with ethyl acetate (30 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (20 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL). 2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (0.37 g), triethylamine (0.28 mL), 4 -Dimethylaminopyridine (0.012 g) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour. After concentration under reduced pressure, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (20 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 3: 7, then 5: 5, then 8: 2) to give the title compound (0.34 g). Was obtained as a pale yellow amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.99 (3H, s), 2.26 (3H, s), 4.15-4.55 (4H, m), 4.41 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4. 80-5.20 (2H, br), 6.69 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.26-7.40 (3H, m), 7.47 (2H, d, J = 8) .8 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65-7.74 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 5.9 Hz).
[0464]
Example 65
[0465]
Embedded image

[0466]
(-)-Ethyl 2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine- 3-yl] carbonyl] (methyl) amino] ethyl carbonate
5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-imidazo [4,5-b synthesized by the method described in JP-A-63-146882. The 2-((chlorocarbonyl) (methyl) amino] ethyl obtained in Reference Example 34 was added to a tetrahydrofuran solution (5 mL) of the (−) enantiomer (0.10 g) obtained by optical resolution of pyridine by preparative HPLC. Ethyl carbonate (0.081 g), triethylamine (0.080 mL), and 4-dimethylaminopyridine (0.007 g) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 18 hours. After concentration under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (30 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 2: 1) to give the title compound (0.053 g) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.24 (6H, s), 3.15, 3.32 (total 3H, s), 3.73 (3H, s), 3 .90-4.55 (9H, m), 4.85 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.97 (1H, d, J = 13.2 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (1H, s).
[0467]
Example 66
[0468]
Embedded image

[0469]
(+)-Ethyl 2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine- 3-yl] carbonyl] (methyl) amino] ethyl carbonate
5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-imidazo [4,5-b synthesized by the method described in JP-A-63-146882. The 2-((chlorocarbonyl) (methyl) amino] ethyl obtained in Reference Example 34 was added to a solution of the (+) enantiomer (0.10 g) obtained by optical resolution of pyridine by preparative HPLC in tetrahydrofuran (5 mL). Ethyl carbonate (0.081 g), triethylamine (0.080 mL), and 4-dimethylaminopyridine (0.007 g) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 18 hours. After concentration under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (30 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 2: 1) to give the title compound and (+)-ethyl 2-[[[5-methoxy-2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl] carbonyl] (methyl) amino] ethyl carbonate 2: 1 (0.115 g) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.20-1.38 (3H, m), 2.24 (6H, s), 3.08, 3.15, 3.33 (3H, s in total), 3.73 (3H, s) , 3.88-4.55 (9H, m), 4.78-5.05 (2H, m), 6.80, 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.76, 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.21, 8.22 (1H, s in total).
[0470]
Formulation example
According to the following formulation, using a centrifugal tumbling granulator, the sucrose / starch spherical granules are sprayed with a hydroxypropylcellulose solution, and the spraying agent comprising the remaining components is coated to obtain spherical granules, and the spherical granules are evacuated. It is dried and sieved with a round sieve to obtain granules.

[0471]
【The invention's effect】
The compound of the present invention is converted into a proton pump inhibitor in vivo, exhibits excellent anti-ulcer action, gastric acid secretion inhibitory action, mucosal protective action, anti-Helicobacter pylori action, etc. Useful. Moreover, since it is stable to acids, there is no need to enteric preparations, reducing the cost of enteric preparations, and the smaller tablets make it easier for patients with weak swallowing power, especially the elderly and children, to take . Moreover, it absorbs faster than enteric-coated preparations, so it exhibits a rapid inhibitory action on gastric acid secretion, and is gradually converted in vivo into a conventionally known proton pump inhibitor, which is persistent and useful as an anti-ulcer agent, etc. It is.

Claims (24)

General formula (I):

[In the formula, ring A is a pyridine ring which may have a substituent, and ring B is a benzene ring which may have a substituent or an aromatic monocyclic heterocyclic group which may have a substituent. A ring, X ₁ and X ₂ each represent an oxygen atom or a sulfur atom, W represents a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent, or a compound represented by the formula:

(Wherein, W ₁ and W ₂ each represent a divalent chain hydrocarbon group or a bond, and Z represents a divalent hydrocarbon ring group which may have a substituent or a substituent. A divalent heterocyclic group, an oxygen atom, SO _n (where n represents 0, 1 or 2) or> NE (where E is a hydrogen atom, A good hydrocarbon group, a heterocyclic group which may have a substituent, a lower alkanoyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, a thiocarbamoyl group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, a sulfamoyl group, It has a mono-lower alkylsulfamoyl group, a di-lower alkylsulfamoyl group, an arylsulfamoyl group, an arylsulfinyl group, an arylsulfonyl group, an arylcarbonyl group, and a substituent. Indicates also shows a carbamoyl group), Z is an oxygen atom, a SO _{n or> N-E, W 1,} W 2 bivalent which is represented by each a divalent chain hydrocarbon group) based, R represents indicates a heterocyclic group which may have a may have a substituent hydrocarbon group or a substituted group, in addition, R may be bonded with W, D _1, D ₂ is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom or> NR ₁ (wherein R ₁ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent) (provided that D ₁ and D ₂ are both Y represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. ]
Or an imidazole compound represented by the formula: The compound according to claim 1, wherein Z is a divalent hydrocarbon ring group which may have a substituent or a divalent heterocyclic group which may have a substituent. The compound according to claim 1, wherein the ring B is a benzene ring which may have a substituent. Formula (II):

[Each symbol in the formula has the same meaning as in claim 1.] The compound according to claim 1, wherein The compound according to claim 1, wherein X ₁ and X ₂ are oxygen atoms. The compound according to claim ₁ , wherein D ₁ and D ₂ are each a bond or an oxygen atom (except when both D ₁ and D ₂ are a bond). The compound according to claim 1, wherein W is a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent. The compound according to claim 1, wherein W is an ethylene group. The compound according to claim 1, wherein R is a _C1-6 hydrocarbon group which may have a substituent. Y is a C _1-6 hydrocarbon group which may have a substituent, or may have a substituent, and a ring-constituting atom is a heteroatom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom. The compound according to claim 1, which is a saturated heterocyclic group containing four. X ₁ and X ₂ are oxygen atoms, D ₁ and D ₂ are each a bond or an oxygen atom (except when both D ₁ and D ₂ are a bond), and W is an ethylene group , R is a C _1-6 alkyl group, and Y is a C _1-6 hydrocarbon group which may have a substituent, or may have a substituent, and an oxygen atom, a nitrogen atom, The compound according to claim 1, which is a saturated oxygen-containing heterocyclic group which may further contain 1 to 3 heteroatoms selected from atoms and sulfur atoms. 2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl acetate,
Ethyl 2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole-1- Yl] carbonyl] amino] ethyl carbonate,
2- [methyl [[(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl ] Carbonyl] amino] ethyl tetrahydropyran-4-yl carbonate,
2- [methyl [[2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] amino ] Ethyl tetrahydropyran-4-yl carbonate,
Ethyl 2- [methyl [[2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] Amino] ethyl carbonate,
Ethyl 2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl] Carbonyl] (methyl) amino] ethyl carbonate,
2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl] carbonyl ] (Methyl) amino] ethyl acetate,
2- [methyl [[2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] amino ] Ethyl acetate,
Ethyl 2-[[[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (methyl) amino] Ethyl carbonate,
Ethyl 2-[[[(S) -5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] ( Methyl) amino] ethyl carbonate,
Ethyl 2-[[[[2-[[[4- (3-methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (methyl) amino] ethyl Carbonate and 2-[[[5- (difluoromethoxy) -2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] carbonyl] (methyl) amino The compound according to claim 1, which is a compound selected from ethyl ethyl carbonate or a salt thereof. Formula (V):

[In the formula, ring A is a pyridine ring which may have a substituent, and ring B is a benzene ring which may have a substituent or an aromatic monocyclic heterocyclic group which may have a substituent. A ring, X ₁ and X ₂ each represent an oxygen atom or a sulfur atom, W represents a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent, or a compound represented by the formula:

(Wherein, W ₁ and W ₂ each represent a divalent chain hydrocarbon group or a bond, and Z represents a divalent hydrocarbon ring group which may have a substituent or a substituent. A divalent heterocyclic group, an oxygen atom, SO _n (where n represents 0, 1 or 2) or> NE (where E is a hydrogen atom, A good hydrocarbon group, a heterocyclic group which may have a substituent, a lower alkanoyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, a thiocarbamoyl group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, a sulfamoyl group, It has a mono-lower alkylsulfamoyl group, a di-lower alkylsulfamoyl group, an arylsulfamoyl group, an arylsulfinyl group, an arylsulfonyl group, an arylcarbonyl group, and a substituent. Indicates also shows a carbamoyl group), Z is an oxygen atom, a SO _{n or> N-E, W 1,} W 2 bivalent which is represented by each a divalent chain hydrocarbon group) based, R represents indicates a heterocyclic group which may have a may have a substituent hydrocarbon group or a substituted group, in addition, R may be bonded with W, D _1, D ₂ represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom or> NR ₁ (wherein R ₁ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent) (provided that both D ₁ and D ₂ are Y represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. ]
Or a salt thereof. (1) Formula (III):

[In the formula, ring A is a pyridine ring which may have a substituent, and ring B is a benzene ring which may have a substituent or an aromatic monocyclic heterocyclic group which may have a substituent. In the ring, M represents a hydrogen atom, a metal cation or a quaternary ammonium ion. And a salt thereof, and a compound represented by the formula (IV):

[Wherein, X represents a leaving group, X ₁ and X ₂ each represent an oxygen atom or a sulfur atom, W represents a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent, or a compound represented by the formula:

(Wherein, W ₁ and W ₂ each represent a divalent chain hydrocarbon group or a bond, and Z represents a divalent hydrocarbon ring group which may have a substituent or a substituent. A divalent heterocyclic group, an oxygen atom, SO _n (where n represents 0, 1 or 2) or> NE (where E is a hydrogen atom, A good hydrocarbon group, a heterocyclic group which may have a substituent, a lower alkanoyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, a thiocarbamoyl group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, a sulfamoyl group, It has a mono-lower alkylsulfamoyl group, a di-lower alkylsulfamoyl group, an arylsulfamoyl group, an arylsulfinyl group, an arylsulfonyl group, an arylcarbonyl group, and a substituent. Indicates also shows a carbamoyl group), Z is an oxygen atom, a SO _{n or> N-E, W 1,} W 2 bivalent which is represented by each a divalent chain hydrocarbon group) based, R represents indicates a heterocyclic group which may have a may have a substituent hydrocarbon group or a substituted group, in addition, R may be bonded with W, D _1, D ₂ is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom or> NR ₁ (wherein R ₁ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent) (provided that D ₁ and D ₂ are both Y represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. Or a compound represented by the formula
(2) Formula (V):

[Each symbol in the formula is as defined above. 2. The method for producing a compound according to claim 1, wherein the compound or a salt thereof is subjected to an oxidation reaction. A medicament comprising the compound according to claim 1. Peptic ulcer, gastritis, reflux esophagitis, gastroesophageal reflux disease without esophagitis (Symptomatic GERD), NUD, gastric carcinoma, gastric MALT lymphoma, gastric MALT lymphoma, Zollinger-Ellison-Zl-Ellison-Zellinger-Zellin-Ellison-Zolinger-Ellison-Ellson-Ellson-Ellison-Zollinger-Ellison-Ellson-Ellison-Zolling-Ellison The medicament according to claim 15, which is an agent for preventing or treating excessive or upper gastrointestinal bleeding. 17. The medicament according to claim 16, wherein the medicament is used for peptic ulcer, gastritis, reflux esophagitis, gastroesophageal reflux disease without esophagitis (Symptomatic Gastrosophageal Reflex Disease (Symptomatic GERD)), NUD, gastric cancer, gastric MALT lymphoma. A commercial package containing a description of the medicament that can or should be used for the prevention or treatment of Zollinger-Ellison syndrome, hyperacidity or upper gastrointestinal bleeding. The medicament according to claim 15, which is a Helicobacter pylori eradication agent. 19. A commercial package comprising a medicament according to claim 18, and a description of said medicament that can or should be used for eradication of Helicobacter pylori. 2. A peptic ulcer, gastritis, reflux esophagitis, gastroesophageal reflux disease without esophagitis (Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease) in the animal, comprising administering to the animal an effective amount of the compound of claim 1. ), NUD, gastric cancer, gastric MALT lymphoma, Zollinger-Ellison syndrome, hyperacidity or upper gastrointestinal bleeding. A method for eradication of Helicobacter pylori from a Helicobacter pylori-infected animal, comprising administering an effective amount of the compound according to claim 1 to the animal. Peptic ulcer, gastritis, reflux esophagitis, gastroesophageal reflux disease without esophagitis (Symptomatic GERD), NUD, gastric carcinoma, gastric MALT lymphoma, gastric MALT lymphoma, Zollinger-Ellison-Zl-Ellison-Zellinger-Zellin-Ellison-Zolinger-Ellison-Ellson-Ellson-Ellison-Zollinger-Ellison-Ellson-Ellison-Zolling-Ellison Use of the compound according to claim 1 for the manufacture of a prophylactic or therapeutic agent for excessive or upper gastrointestinal bleeding. Use of the compound according to claim 1 for producing a Helicobacter pylori eradication agent. The compound according to claim 1 and at least one antibacterial agent, wherein the compound and the at least one antibacterial agent are administered to the same patient at the same time or at intervals with each other in the form of a mixture or separately formulated. Medicine.