JP2004307377A - Itraconazole composition having improved absorbability and used for oral administration - Google Patents

Itraconazole composition having improved absorbability and used for oral administration Download PDF

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JP2004307377A
JP2004307377A JP2003101750A JP2003101750A JP2004307377A JP 2004307377 A JP2004307377 A JP 2004307377A JP 2003101750 A JP2003101750 A JP 2003101750A JP 2003101750 A JP2003101750 A JP 2003101750A JP 2004307377 A JP2004307377 A JP 2004307377A
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itraconazole
mannitol
acid
hydroxypropylmethylcellulose
composition
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Koichi Sadakata
浩一 定方
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Takada Seiyaku KK
Original Assignee
Takada Seiyaku KK
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain an itraconazole composition which has higher safety than those of conventional preparations, can be produced in less production processes, has improved absorbability from digestive tracts, can be processed into smaller preparations, and is inexpensive. <P>SOLUTION: This itraconazole composition for oral administration is obtained by mixing and crushing the itraconazole together with hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) and D-mannitol and then processing the crushed product into preparations. The medicine composition can be used in a dosage form such as fine particles, granules, tablets or capsules. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、有効成分としてのイトラコナゾール、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース及びD−マンニトール、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。詳しくは、イトラコナゾールをヒドロキシプロピルメチルセルロース及びD−マンニトールとともに混合粉砕することによる、消化管からの吸収性が改善された経口投与用医薬組成物及びその製造方法に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
イトラコナゾールの医薬品としての製剤は、従来よりカプセル剤が知られている。このカプセル剤には、3層構造を有するポリマーコーティングされているビーズ(特許第2,865,869号)が用いられており、このビーズを製造する工程は、有機溶媒(ジクロロメタン等)を用いてイトラコナゾール及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等を溶解した後、核に吹き付け、適当な方法で有機溶媒を除去することで、結晶性または結晶粒子径を低下させ、吸収性を改善する方法である。しかしながら、この方法はビーズを製造する工程が長く、また、イトラコナゾールを大量の有機溶媒に溶解後にスプレーするため、毒性を有する有機溶媒が残留する可能性があり、作業環境上からも、好ましい方法とはいえない。また、この方法は核物質が必要なため、製剤が大型化するという欠点がある(特許文献1参照)。
また、特表平11−509238号は、イトラコナゾールと水溶性高分子の混合物を245〜265℃の温度で溶融押出して製造される、水溶性高分子中のイトラコナゾールの固体分散体を開示している。この固体分散体は、摂取された飲食物による影響を受けない製剤であって、イトラコナゾールの優れた生体利用率を有すると説明されており、スポラノックス(登録商標)錠剤なる商品名で市販されている。しかし、この固体分散体の製造工程はさまざまな工程の変数の調節が難しいという問題があり、前記分散体によって達成可能なイトラコナゾールの生体利用率は依然として低い(特許文献2参照)。
【0003】
【特許文献1】
特許2,865,869号明細書
【特許文献2】
特表平11−509238号公報
【0004】
イトラコナゾールは、経口的に投与される抗真菌剤として知られ、その化学名は4−[4−[4−[4−[[2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル)−2,4−ジヒドロ−2−(1−メチルプロピル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンである(米国特許第4,267,179号)。また、イトラコナゾールはその構造中に3つの不斉炭素を有する。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来品が有していた上記のような問題を解消した、かつ、吸収性が改良された経口投与用イトラコナゾール組成物を提供するものである。さらに、本発明は、従来の製剤よりも安全性が高く、製造工程が少なく、消化管からの吸収性が改善された、より小型化されたイトラコナゾールを含む、経口投与用医薬組成物を提供しようとするものである。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、イトラコナゾールの医薬用製剤について種々検討した結果、上記課題を解決する組成物を見いだした。すなわち、イトラコナゾールを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びD−マンニトールとともに混合粉砕することにより、有害な有機溶媒を含むことのない、かつ、吸収性の優れたイトラコナゾールの医薬品製剤組成物を得ることを見いだし、本発明を完成させた。
【0007】
一般的に、医薬品原料と賦形剤の一種を混合粉砕すると、吸収性が向上することが知られているが、イトラコナゾールは任意の1種の賦形剤を用いて混合粉砕してもその吸収性は向上しない。すなわち、イトラコナゾールを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース単独又はポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートやその他の賦形剤を用いて混合粉砕しただけでは満足すべき吸収性が得られない。しかし、本発明者らが鋭意検討した結果、イトラコナゾールを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びD−マンニトールとともに混合粉砕することにより、はじめて十分な吸収性を有する経口投与用イトラコナゾール組成物を得ることができることを見出した。
【0008】
また、本発明者らは、イトラコナゾールをヒドロキシプロピルメチルセルロース及びD−マンニトールとともに混合粉砕した後に、アミノ酸、中でもグリシンおよび/またはアラニン、を混合することにより、さらに生体吸収率が向上することを見いだした。
【0009】
さらに、本発明により製造されるイトラコナゾール組成物は、十分な消化管からの吸収性が得られ、より安全な実用性のあるイトラコナゾールの医薬品を提供することができる。
【0010】
以下において用いられる場合、「イトラコナゾール」という用語は広く解釈されるべきであり、イトラコナゾール又はその立体異性体の1つあるいはその立体異性体の2つもしくは3つもしくは4つの混合物の遊離の塩基の形態及び薬学的に許容され得る付加塩を含む。好ましいイトラコナゾール化合物は式(I)
【化1】

Figure 2004307377
で示される(±)−(2R、4S)体、又はChemical Abstracts Registry Number[84625−61−6]を有する遊離の塩基の形態の(シス)型である。酸付加形態は、適した酸と遊離塩基の形態の反応により得ることができる。適した酸は、例えば無機酸、例えば塩酸又は臭化水素酸を例とするハロゲン化水素酸;硫酸;硝酸;リン酸等;あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、2−ヒドロキシプロパン酸、2−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、(Z)−ブテン二酸、(E)−ブテン二酸、2−ヒドロキシブタン二酸、2、3−ジヒドロキシブタン二酸、2−ヒドロキシ−1、2、3−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、2−ヒドロキシ安息香酸、4−アミノ−2−ヒドロキシ安息香酸等の酸を含み、いずれを用いることもできる。
【0011】
また、本発明に用いられるヒドロキシプロピルメチルセルロース、D−マンニトール、アミノ酸等は、一般的に医薬品製剤原料として、当分野において広く知られているものである。
【0012】
具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HMPC)は、日本薬局方に収載され、白色〜帯黄白色の繊維状の粉末又は粒状物質で、セルロースのメチル及びヒドロキシプロピルの混合エーテルであり、主に結合剤、賦形剤、滑沢化剤、コーティング剤等として用いられるものである。分子量及び置換割合によって種々のものが知られているが、本発明には、医薬品に用いられるものであれば、いずれのものでも用いることができ、例えばHMPC2208、HMPC2906又はHMPC2910を用いることができる。特に好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(信越化学工業(株)社製、粘度3.0〜6.0cSt)が使用される。
【0013】
D−マンニトールは、日本薬局方に収載され、白色の結晶性の粉末で、安定剤、可溶化剤、甘味剤、崩壊剤、賦形剤等として用いられるものである。本発明には、医薬品に用いられるものであれば、いずれのものでも用いることができる。
【0014】
アミノ酸は、一般的に白色〜淡黄色の結晶又は粉末で、安定化剤、緩衝剤、甘味剤等として用いられるものである。本発明には、医薬品に用いられるものであれば、いずれのものでも用いることができる。アミノ酸は、それぞれ単独で用いることもできるし、併用することもできる。本発明にはグリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン等一般的に知られているアミノ酸を用いることができるが、その中でもグリシンまたはアラニンを用いるのが、特に好ましい。アラニンが使用される場合、好ましくは、アラニンはラセミ体である。
【0015】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、D−マンニトール、アミノ酸(グリシンまたはアラニン等)の使用量は目的に応じて種々配合を変化させることができるが、その割合は、好ましくは、イトラコナゾール1重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは0.5〜5重量部、D−マンニトールは0.1〜3重量部、アミノ酸(グリシンまたはアラニン等)は0.1〜3重量部である。さらに好ましくは、イトラコナゾール1重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは2.5〜4重量部、D−マンニトールは0.5〜2重量部、アミノ酸(グリシンまたはアラニン等)は0.5〜1.5重量部である。
【0016】
また、本発明には、剤形に応じ、上記記載以外の医薬品製剤原料を用いることができる。例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸等の安定化剤、しょ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル等の界面活性剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、L−アスパラギン酸、大豆レシチン等の可溶化剤、塩化ナトリウム、マレイン酸等の緩衝剤、アスパルテーム、キシリトール等の甘味剤、精製白糖、果糖等の矯味剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、L−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、トコフェロール等の抗酸化剤、ミツロウ、硬化油等の光沢化剤、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー等のコーティング剤、ハッカ油、l−メントール等の清涼化剤、三二酸化鉄、カラメル等の着色剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80等の乳化剤、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム等の粘着剤、クエン酸、リン酸水素ナトリウム等のpH調節剤、乳糖、結晶セルロース等の賦形剤、酒石酸、ラウロマクロゴール等の発泡剤、リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の分散剤、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース等の崩壊剤、沈降炭酸カルシウム等の崩壊補助剤等が挙げられ、これらの1種又は2種以上を混合粉砕時に用いることができ、また混合粉砕後適宜量を添加することもできる。
【0017】
本明細書中の「混合粉砕」なる用語は、当分野における通常の意義を有する。本明細書において使用される「混合粉砕」は、医薬品製造に用いられる一般的な粉砕であれば特に限定はない。例えば連続的に長時間粉砕が可能な、振動ミル、ロールミル、ボールミル、ハンマーミル、ジェットミル等が良く用いられ、特に振動ミルが効率的である。
【0018】
本発明者らは混合粉砕の条件についても種々検討している。例えば、混合粉砕の時間は、短時間では十分な吸収性を有する組成物を得ることができず、長時間ではイトラコナゾールの分解物が生成する等の問題がある。本発明の場合、混合粉砕時間は1〜9時間、好ましくは2〜6時間であり、これにより吸収性が高く、かつ、分解物の少ない組成物を得ることができる。
【0019】
また、本発明における混合粉砕は、イトラコナゾールとヒドロキシプロピルメチルセルロース及びD−マンニトールを同時に混合粉砕する場合だけでなく;
(I)イトラコナゾールとヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合粉砕後、D−マンニトールを加え、さらに混合粉砕する方法;
(II)イトラコナゾールとD−マンニトールを混合粉砕後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え、さらに混合粉砕する方法;
(III)イトラコナゾールとヒドロキシプロピルメチルセルロースとD−マンニトールをそれぞれ別々に混合粉砕後、混合して、さらに混合粉砕する方法;等、いずれの方法をも用いることができる。
【0020】
さらに、混合粉砕時に容器内を窒素ガス等の不活性ガスで置換しておくことにより、分解物の生成を抑制する効果があることが確認されている。
【0021】
なお、このようにして得られた製剤は種々の形態で人体に投与できる。例えば、経口投与製剤として通常知られている細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の種々の剤形が含まれる。例えば、イトラコナゾールをヒドロキシプロピルメチルセルロース及びD−マンニトールと共に混合粉砕し、崩壊剤等を混合した後、通常の打錠機によって錠剤を製造することができる。また、得られた組成物をそのまま、または、組成物を通常の造粒方法によって造粒後に、カプセルに充填することによりカプセル剤とすることもできる。
【0022】
造粒方法は、通常用いられる方法を用いることができる。すなわち、乾式造粒や湿式造粒等により造粒することができる。
【0023】
錠剤はフィルムコーティングすることもできる。フィルムコーティングは、一般的な方法を用いることができるが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン及びマクロゴールを溶解分散した溶液でフィルムコーティングする方法が好ましい。
【0024】
【産業上の利用可能性】
本発明のイトラコナゾールをヒドロキシプロピルメチルセルロースとD−マンニトールを混合粉砕することによって、従来の薬剤の有していた問題点がなく、安全性が高く、また、製造工程が少なく、さらに、消化管からの吸収性が改善された、より小型化された経口投与用イトラコナゾール組成物を提供することができる。
【0025】
【実施例】
次に、下記の実施例により本発明をさらに具体的に説明する。下記の実施例は本発明を例示するためのものであって、本発明の技術的範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【0026】
実施例1:錠剤の製造
イトラコナゾール50mgをヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(商標名「TC−5」、信越化学工業(株)社製)150mgとD−マンニトール50mgをサンプルミルTI−200(平工製作所(株)社製)にて1時間混合粉砕し、得られた混合物にグリシン50mg、ステアリン酸マグネシウム1.7mg及びクロスポビドン30mgを加えてさらに混合し、そして打錠機を用いて混合末を錠剤とする。得られた錠剤を、6.12mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース、2.04mgの酸化チタン及び1.84mgのマクロゴール6000中に溶解分散した液を用いてコーティングし、カルナウバロウで艶出しを行い、フィルムコーティング錠とする。
【0027】
実施例2〜4
実施例1に準じて、表1に記載のとおり調製した。
【表1】
Figure 2004307377
【0028】
実施例6:顆粒剤の製造
イトラコナゾール50mgをヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(商標名「TC−5」、信越化学工業(株)社製)150mgとD−マンニトール50mgをサンプルミルTI−200(平工製作所(株)社製)にて1時間混合粉砕し、グリシン50mgを混合後、水を加え造粒し、顆粒とする。
【0029】
実施例7〜10
実施例6に準じて、表2に記載のとおり調製した。
【0030】
【表2】
Figure 2004307377
【0031】
比較例
市販されているイトラコナゾール製剤品である「イトリゾールカプセル50」(ヤンセンファーマ社製品)を比較例とした。
【0032】
試験例1:吸収試験
本発明の医薬組成物中のイトラコナゾールの生体利用率を評価するために、下記の生体吸収試験を行った。
【0033】
健康成人男子24名を12名づつ2群に分け、2剤2期のクロスオーバー法により、実施例1の錠剤(1錠)と比較例のカプセル(1カプセル)を用いて試験を行った。
第I期
投与前日の夕食後から10時間以上絶食した後、翌朝に低脂肪食の食事を摂り、その直後に、1つの群には実施例1の錠剤を水150mLとともに服用させた(第I群)。また、別の群には比較例のカプセルを水150mLとともに服用させた(第II群)。投与後4時間までは、絶食、絶水とした。
第II期
14日間の休薬後、第I群には比較例のカプセル、第II群には実施例1の錠剤を投与する以外は第I期と同様に試験を行った。
【0034】
薬物濃度測定は下記の通りとした。
1)採血ポイント
投与前、投与後1、2、3、4、5、6、8、12、24、48時間の計11ポイントとした。
2)採血方法
ヘパリンナトリウム加真空採血管を用い、前腕静脈より各10mLを採血した。
3)血液の処理
薬物濃度測定用に採取した血液は、速やかに4℃、3000rpmで10分間遠心分離して血漿(約4mL)を分取し、検体とした。
4)保存方法
検体は、−20℃以下で凍結保存した。
5)検体の輸送
検体は、実施医療機関から治験依頼者へ凍結状態で輸送した。
6)薬物濃度
血漿中の未変化体濃度を液体クロマトグラフ/マススペクトル法により測定した。
【0035】
定量操作は下記の通りとした。
凍結保存しておいた血漿を微温湯中で融解した後、その1mLおよび内標準溶液0.1mLを遠心沈殿管に加える。さらに0.1mol/L水酸化ナトリウム試液1mL及びジエチルエーテル5mLをそれぞれ加えた後、10分間激しく振り混ぜる。毎分3000回転で5分間遠心分離した後、ジエチルエーテル層約4mLを分取し、蒸発乾固(約50℃、20分間)する。残留物に移動相0.2mLを加えて溶かし、試料溶液とする。試料溶液10μLにつき、下記の条件でSelected Ion Monitoring(SIM)測定を行い、イトラコナゾールの分子イオン(m/z 705)及び内標準物質の分子イオン(m/z705)のピーク面積A及びAを測定し、A/Aの値から別に作成した検量線を用いてイトラコナゾールの血漿中濃度を求める。
【0036】
操作条件
[液体クロマトグラフ]
カラム:内径約2.0mm、長さ約5cmのステンレス管に約5μmの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたカラム〔関東化学(株)製Mightysil RP−18GP〕
カラム温度:35℃付近の一定温度
移動相:アセトニトリル/水/ギ酸混液(550:450:1)
流量:毎分0.2mL
注入量:10μL
【0037】
[質量分析計]
【表3】
Figure 2004307377
【0038】
以上の操作によって測定したイトラコナゾールの平均血漿中濃度を、各製剤ごとに図1に示す。
【0039】
試験例2:吸収試験
実施例2の錠剤(1錠)及び比較例のカプセル(2カプセル)を用いる以外は試験例1と同様に行った試験(ともにイトラコナゾールとして100mg)の結果を、各製剤ごとに図2に示す。ただし、健康成人男子23名を対象とし、採血ポイントは、試験例1の場合に72時間を加えた12ポイントとした。
【0040】
図1及び図2から、以下のことが明らかである。
本発明の実施例は、いずれもイトラコナゾールとヒドロキシプロピルメチルセルロース及びD−マンニトールと共に混合粉砕したものである。これらは比較例に比べて、明らかに吸収性が改善された結果を示している。
【0041】
比較処方例の製造
後記の溶出の試験に用いるための比較処方例を次の通り製造する。
【0042】
比較処方例1
イトラコナゾール 50mgおよびTC−5 100mgをエタノールに溶解し、スプレードライヤーMDL−050s(藤崎電気社製)にてスプレードライを行い、スプレードライ粉末をグリシン 50mg、クロスポビドン 30mg、ステアリン酸マグネシウム 1.2mgと混合し、打錠機を用いて錠剤とする。
【0043】
比較処方例2〜9
表4に記載の成分を用いて、実施例1と同様の方法で、それぞれ比較処方例2〜9を製造する。
【表4】
Figure 2004307377
【0044】
溶出試験
実施例1および3〜5の錠剤ならびに比較処方例1〜9の錠剤(各1錠)の溶出試験を、日本薬局方(第十三改正)の溶出試験法に記載の第2法(パドル法)にしたがって、以下の条件で実施した。
試験液量:900ml
試験液:ラウリル硫酸ナトリウム0.1%水溶液
回転数:毎分50回転
測定波長:263nm(補正波長350nm)。
【0045】
溶出試験開始30分後のイトラコナゾールの溶出率(%)を表5に示す。比較例1〜9の錠剤にはD−マンニトールが含まれておらず、実施例1および3〜5の錠剤にはD−マンニトールが含まれてことから考えても、D−マンニトールがイトラコナゾールの溶出率を上昇させていることが分かる。
【表5】
Figure 2004307377
【0046】
【発明の効果】
本発明で得られた製剤では、水難溶性塩基性化合物であるイトラコナゾールまたはその薬理上許容される塩の吸収性が顕著に改善されている。また、本発明の製剤の製造工程では有機溶媒が使用されないので、製剤中に有機溶媒が残留する危険性は全くなく、よって製剤の安全性が従来の製剤よりも改善されている。さらに、本発明の製剤は、従来より少ない製造工程で製造され、よって従来のイトラコナゾール製剤より安価に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、試験例1の吸収試験の結果を示すグラフである。
【図2】図2は、試験例2の吸収試験の結果を示すグラフである。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising itraconazole as an active ingredient, and hydroxypropylmethylcellulose and D-mannitol, and a pharmaceutically acceptable carrier. Specifically, the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration having improved absorption from the digestive tract by mixing and grinding itraconazole together with hydroxypropylmethylcellulose and D-mannitol, and a method for producing the same.
[0002]
[Prior art]
As a pharmaceutical preparation of itraconazole, a capsule is conventionally known. In this capsule, beads coated with a polymer having a three-layer structure (Japanese Patent No. 2,865,869) are used. The step of producing the beads is performed using an organic solvent (such as dichloromethane). After dissolving itraconazole, hydroxypropylmethylcellulose, and the like, the nucleus is sprayed onto the nucleus, and the organic solvent is removed by an appropriate method, thereby reducing the crystallinity or the crystal particle diameter and improving the absorbability. However, this method requires a long step of producing beads, and sprays itraconazole after dissolving it in a large amount of an organic solvent.Therefore, a toxic organic solvent may remain. I can't say. In addition, this method has a disadvantage that the preparation becomes large because a nuclear substance is required (see Patent Document 1).
JP-T-11-509238 discloses a solid dispersion of itraconazole in a water-soluble polymer, which is produced by melt-extruding a mixture of itraconazole and a water-soluble polymer at a temperature of 245 to 265 ° C. . This solid dispersion is a formulation that is unaffected by ingested food and drink, is described as having excellent bioavailability of itraconazole, and is marketed under the trade name Sporanox® tablets I have. However, the manufacturing process of this solid dispersion has a problem that it is difficult to adjust variables of various processes, and the bioavailability of itraconazole achievable by the dispersion is still low (see Patent Document 2).
[0003]
[Patent Document 1]
Patent No. 2,865,869 [Patent Document 2]
Japanese Unexamined Patent Publication No. 11-509238
Itraconazole is known as an orally administered antifungal agent, and its chemical name is 4- [4- [4- [4-[[2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1, 2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl) -2,4-dihydro-2- (1-methylpropyl) -3H- 1,2,4-triazol-3-one (U.S. Pat. No. 4,267,179). Itraconazole has three asymmetric carbons in its structure.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention is to provide an itraconazole composition for oral administration which has solved the above-mentioned problems of conventional products and has improved absorbability. Furthermore, the present invention will provide a pharmaceutical composition for oral administration comprising a more miniaturized itraconazole, which is safer than conventional preparations, has fewer production steps, and has improved absorption from the gastrointestinal tract. It is assumed that.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted various studies on pharmaceutical preparations of itraconazole, and as a result, found a composition that solves the above-mentioned problems. That is, it was found that by mixing and grinding itraconazole together with hydroxypropylmethylcellulose and D-mannitol, it was possible to obtain a pharmaceutical preparation composition of itraconazole which did not contain a harmful organic solvent and had excellent absorbability. Was completed.
[0007]
In general, it is known that mixing and pulverization of a drug material and one of excipients improves the absorbability, but itraconazole absorbs and absorbs even if it is mixed and pulverized using any one kind of excipient. Sex does not improve. That is, satisfactory absorption is not obtained only by mixing and grinding itraconazole using hydroxypropyl methylcellulose alone or polyvinyl acetal diethylaminoacetate or other excipients. However, as a result of intensive studies by the present inventors, it was found that itraconazole for oral administration having sufficient absorbability can be obtained for the first time by mixing and grinding itraconazole with hydroxypropylmethylcellulose and D-mannitol. .
[0008]
In addition, the present inventors have found that the bioabsorbability is further improved by mixing and grinding itraconazole with hydroxypropylmethylcellulose and D-mannitol and then mixing an amino acid, especially glycine and / or alanine.
[0009]
Furthermore, the itraconazole composition produced according to the present invention can provide sufficient absorption from the digestive tract and can provide safer and practical itraconazole pharmaceuticals.
[0010]
As used below, the term "itraconazole" is to be interpreted broadly and refers to the free base form of itraconazole or one of its stereoisomers or a mixture of two or three or four of its stereoisomers And pharmaceutically acceptable addition salts. Preferred itraconazole compounds are of formula (I)
Embedded image
Figure 2004307377
Or (cis) form of the form of a free base having Chemical Abstracts Registry Number [84625-61-6] or (±)-(2R * , 4S * ). Acid addition forms can be obtained by reaction of the appropriate acid with the free base form. Suitable acids are, for example, inorganic acids, for example hydrohalic acids, for example hydrochloric acid or hydrobromic acid; sulfuric acid; nitric acid; phosphoric acid, etc .; or organic acids, for example acetic acid, propanoic acid, hydroxyacetic acid, 2-hydroxypropane. Acid, 2-oxopropanoic acid, ethanedioic acid, propanedioic acid, butanedioic acid, (Z) -butenedioic acid, (E) -butenedioic acid, 2-hydroxybutaneedioic acid, 2,3-dihydroxybutaneedioic acid Acid, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-methylbenzenesulfonic acid, cyclohexanesulfamic acid, 2-hydroxybenzoic acid, 4-amino-2 -Including acids such as hydroxybenzoic acid, any of which can be used.
[0011]
In addition, hydroxypropylmethylcellulose, D-mannitol, amino acids and the like used in the present invention are generally widely known in the art as raw materials for pharmaceutical preparations.
[0012]
More specifically, hydroxypropyl methylcellulose (HMPC) is a white to yellowish white fibrous powder or granular material listed in the Japanese Pharmacopoeia, and is a mixed ether of cellulose methyl and hydroxypropyl, mainly It is used as an agent, excipient, lubricant, coating agent and the like. Various types are known depending on the molecular weight and the substitution ratio. In the present invention, any type can be used as long as it is used for pharmaceuticals. For example, HMPC2208, HMPC2906 or HMPC2910 can be used. Particularly preferably, hydroxypropyl methylcellulose 2910 (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., viscosity: 3.0 to 6.0 cSt) is used.
[0013]
D-mannitol is listed in the Japanese Pharmacopoeia, is a white crystalline powder, and is used as a stabilizer, solubilizer, sweetener, disintegrant, excipient, and the like. In the present invention, any of those used for pharmaceuticals can be used.
[0014]
Amino acids are generally white to pale yellow crystals or powders, and are used as stabilizers, buffers, sweeteners and the like. In the present invention, any of those used for pharmaceuticals can be used. The amino acids can be used alone or in combination. In the present invention, generally known amino acids such as glycine, alanine, leucine, isoleucine, valine, and phenylalanine can be used. Among them, glycine or alanine is particularly preferable. If alanine is used, preferably it is racemic.
[0015]
The amount of hydroxypropylmethylcellulose, D-mannitol, amino acid (glycine or alanine, etc.) used can be varied in various combinations depending on the purpose, but the proportion is preferably hydroxypropyl to 1 part by weight of itraconazole. Methyl cellulose is 0.5 to 5 parts by weight, D-mannitol is 0.1 to 3 parts by weight, and amino acid (glycine or alanine) is 0.1 to 3 parts by weight. More preferably, with respect to 1 part by weight of itraconazole, 2.5 to 4 parts by weight of hydroxypropylmethylcellulose, 0.5 to 2 parts by weight of D-mannitol, and 0.5 to 1 part by weight of an amino acid (such as glycine or alanine). 5 parts by weight.
[0016]
In the present invention, raw materials for pharmaceutical preparations other than those described above can be used depending on the dosage form. For example, ascorbic acid, stabilizers such as erythorbic acid, sucrose fatty acid esters, surfactants such as polyoxyl stearate, talc, lubricants such as magnesium stearate, L-aspartic acid, solubilizing agents such as soy lecithin, Buffering agents such as sodium chloride and maleic acid, sweeteners such as aspartame and xylitol, flavoring agents such as refined sucrose and fructose, binders such as hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone, and antioxidants such as L-ascorbic acid stearate and tocopherol Oxidizing agents, beeswax, brightening agents such as hardened oils, coating agents such as aminoalkyl methacrylate copolymers, mint oil, refreshing agents such as l-menthol, coloring agents such as iron sesquioxide, caramel, and polyoxyethylene hardened castor Oil, emulsifier such as polysorbate 80, arabi Rubber, adhesives such as sodium alginate, pH regulators such as citric acid and sodium hydrogen phosphate, excipients such as lactose and crystalline cellulose, foaming agents such as tartaric acid and lauromacrogol, calcium hydrogen phosphate, and aluminum metasilicate Dispersing agents such as magnesium acid, crospovidone, carmellose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethyl starch, disintegrating agents such as carmellose, disintegrating aids such as precipitated calcium carbonate, and the like. Two or more can be used at the time of mixing and pulverization, and an appropriate amount can be added after mixing and pulverization.
[0017]
The term "mixed grinding" herein has the usual meaning in the art. “Mixed grinding” used in the present specification is not particularly limited as long as it is a general grinding used in the production of pharmaceuticals. For example, a vibration mill, a roll mill, a ball mill, a hammer mill, a jet mill, or the like, which can continuously grind for a long time, is often used, and a vibration mill is particularly efficient.
[0018]
The present inventors are also examining various conditions for mixing and grinding. For example, when the mixing and pulverizing time is short, a composition having a sufficient absorbency cannot be obtained, and when the mixing and pulverizing time is long, a decomposition product of itraconazole is generated. In the case of the present invention, the mixing and crushing time is 1 to 9 hours, preferably 2 to 6 hours, whereby a composition having a high absorbency and a small amount of decomposition products can be obtained.
[0019]
The mixing and grinding in the present invention is not limited to the case where itraconazole and hydroxypropylmethylcellulose and D-mannitol are simultaneously mixed and ground;
(I) a method of mixing and grinding itraconazole and hydroxypropylmethylcellulose, adding D-mannitol, and further mixing and grinding;
(II) a method of mixing and grinding itraconazole and D-mannitol, adding hydroxypropylmethylcellulose, and further mixing and grinding;
(III) a method in which itraconazole, hydroxypropylmethylcellulose, and D-mannitol are separately mixed and pulverized, mixed, and further mixed and pulverized; and any other method can be used.
[0020]
Furthermore, it has been confirmed that by replacing the inside of the container with an inert gas such as nitrogen gas at the time of mixing and pulverization, there is an effect of suppressing generation of decomposition products.
[0021]
The preparation thus obtained can be administered to the human body in various forms. For example, various dosage forms such as fine granules, granules, tablets, capsules and the like which are generally known as oral administration preparations are included. For example, itraconazole can be mixed and pulverized with hydroxypropylmethylcellulose and D-mannitol, mixed with a disintegrant and the like, and then a tablet can be produced by a conventional tableting machine. In addition, a capsule can be obtained by filling the obtained composition as it is or after granulating the composition by a usual granulation method into a capsule.
[0022]
As the granulation method, a commonly used method can be used. That is, granulation can be performed by dry granulation or wet granulation.
[0023]
Tablets can also be film-coated. For the film coating, a general method can be used, but a film coating method using a solution in which hydroxypropyl methylcellulose, titanium oxide and macrogol are dissolved and dispersed is preferable.
[0024]
[Industrial applicability]
By mixing and pulverizing itraconazole of the present invention with hydroxypropyl methylcellulose and D-mannitol, there is no problem that conventional drugs have, there is high safety, and the production process is small, and furthermore, It is possible to provide a more miniaturized orally administered itraconazole composition having improved absorbability.
[0025]
【Example】
Next, the present invention will be described more specifically with reference to the following examples. The following examples are intended to illustrate the present invention and should not be construed as limiting the technical scope of the present invention.
[0026]
Example 1 Production of Tablets 50 mg of itraconazole was mixed with 150 mg of hydroxypropylmethylcellulose 2910 (trade name “TC-5”, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 50 mg of D-mannitol as a sample mill TI-200 (Hirako Seisakusho Co., Ltd.). ), 50 mg of glycine, 1.7 mg of magnesium stearate and 30 mg of crospovidone are added to the obtained mixture, and the mixture is further mixed. The mixed powder is made into tablets using a tableting machine. . The resulting tablets were coated using a solution dissolved and dispersed in 6.12 mg of hydroxypropylmethylcellulose, 2.04 mg of titanium oxide and 1.84 mg of Macrogol 6000, polished with Carnauba wax, and coated with film. And
[0027]
Examples 2 to 4
Prepared according to Example 1 as described in Table 1.
[Table 1]
Figure 2004307377
[0028]
Example 6: Production of granules 50 mg of itraconazole was mixed with 150 mg of hydroxypropylmethylcellulose 2910 (trade name "TC-5", manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 50 mg of D-mannitol as a sample mill TI-200 (Hiraiko Seisakusho) The mixture was mixed and ground for 1 hour, mixed with 50 mg of glycine, and then granulated by adding water.
[0029]
Examples 7 to 10
Prepared according to Example 6 as described in Table 2.
[0030]
[Table 2]
Figure 2004307377
[0031]
Comparative Example A commercially available itraconazole preparation product “Itrisol Capsule 50” (manufactured by Janssen Pharmaceutical Co., Ltd.) was used as a comparative example.
[0032]
Test Example 1: Absorption test In order to evaluate the bioavailability of itraconazole in the pharmaceutical composition of the present invention, the following bioabsorption test was performed.
[0033]
Twenty-four healthy adult males were divided into two groups of 12 each, and a test was carried out using the tablet (1 tablet) of Example 1 and the capsule (1 capsule) of the comparative example by a two-drug, two-stage crossover method.
After fasting for 10 hours or more after dinner on the day before the Phase I administration, a low-fat meal was eaten the next morning, and immediately thereafter, one group was taken the tablet of Example 1 together with 150 mL of water (No. I). group). In another group, the capsule of Comparative Example was taken together with 150 mL of water (Group II). Up to 4 hours after administration, the animals were fasted and fasted.
After 14 days of suspension in Phase II, the test was conducted in the same manner as in Phase I, except that the capsule of Group I was administered with the capsule of Comparative Example and the tablet of Group II was administered with the tablet of Example 1.
[0034]
The drug concentration measurement was as follows.
1) A total of 11 points before administration of blood collection points and 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24 and 48 hours after administration.
2) Blood collection method Using a vacuum blood collection tube with heparin sodium, 10 mL of blood was collected from the forearm vein.
3) Treatment of blood The blood collected for measuring the drug concentration was immediately centrifuged at 4 ° C. and 3000 rpm for 10 minutes to collect plasma (about 4 mL) to obtain a sample.
4) Storage method Samples were stored frozen at -20 ° C or lower.
5) Transport of specimens The specimens were transported frozen from the executing medical institution to the sponsor.
6) Drug concentration The unchanged substance concentration in plasma was measured by liquid chromatography / mass spectrometry.
[0035]
The quantitative operation was as follows.
After the cryopreserved plasma is thawed in slightly warm water, 1 mL thereof and 0.1 mL of the internal standard solution are added to a centrifugal sedimentation tube. Further, 1 mL of a 0.1 mol / L sodium hydroxide test solution and 5 mL of diethyl ether are added, and the mixture is vigorously shaken for 10 minutes. After centrifugation at 3000 rpm for 5 minutes, about 4 mL of the diethyl ether layer is collected and evaporated to dryness (about 50 ° C., 20 minutes). Dissolve the residue by adding 0.2 mL of mobile phase to obtain a sample solution. For the sample solution 10 [mu] L, performs Selected Ion Monitoring (SIM) measured under the following conditions, the peak areas A T and A S of itraconazole molecular ion (m / z 705) and internal standard substance molecular ion (m / z705) The concentration of itraconazole in the plasma is determined using a calibration curve separately prepared from the measured AT / AS values.
[0036]
Operating conditions [liquid chromatograph]
Column: a column in which a stainless steel tube having an inner diameter of about 2.0 mm and a length of about 5 cm is filled with about 5 μm octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography [Mightysil RP-18GP manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.]
Column temperature: constant temperature around 35 ° C. Mobile phase: acetonitrile / water / formic acid mixture (550: 450: 1)
Flow rate: 0.2mL per minute
Injection volume: 10 μL
[0037]
[Mass spectrometer]
[Table 3]
Figure 2004307377
[0038]
The average plasma concentration of itraconazole measured by the above operation is shown in FIG. 1 for each preparation.
[0039]
Test Example 2: Absorption test The results of a test performed in the same manner as in Test Example 1 (both 100 mg as itraconazole) except that the tablet (1 tablet) of Example 2 and the capsule (2 capsules) of the comparative example were used FIG. However, 23 healthy male boys were targeted, and the blood sampling points were 12 points in the case of Test Example 1 after adding 72 hours.
[0040]
From FIG. 1 and FIG. 2, the following is clear.
In each of the examples of the present invention, itraconazole was mixed and pulverized with hydroxypropylmethylcellulose and D-mannitol. These show the result that the absorbency was clearly improved compared with the comparative example.
[0041]
Production of Comparative Formulation Example A comparative formulation example for use in the dissolution test described below is produced as follows.
[0042]
Comparative prescription example 1
50 mg of itraconazole and 100 mg of TC-5 are dissolved in ethanol, spray-dried with a spray dryer MDL-050s (manufactured by Fujisaki Electric Co., Ltd.), and the spray-dried powder is mixed with 50 mg of glycine, 30 mg of crospovidone and 1.2 mg of magnesium stearate. Then, it is made into tablets using a tableting machine.
[0043]
Comparative prescription examples 2-9
Comparative Formulation Examples 2 to 9 are produced in the same manner as in Example 1 using the components shown in Table 4.
[Table 4]
Figure 2004307377
[0044]
The dissolution test of the tablets of Examples 1 and 3 to 5 and the tablets of Comparative Formulation Examples 1 to 9 (one tablet each) was carried out according to the second method described in the dissolution test method of the Japanese Pharmacopoeia (13th revision) ( Paddle method) under the following conditions.
Test liquid volume: 900ml
Test solution: 0.1% aqueous solution of sodium lauryl sulfate Revolution: 50 revolutions per minute Measurement wavelength: 263 nm (correction wavelength: 350 nm).
[0045]
Table 5 shows the dissolution rate (%) of itraconazole 30 minutes after the start of the dissolution test. The tablets of Comparative Examples 1 to 9 do not contain D-mannitol, and the tablets of Examples 1 and 3 to 5 also contain D-mannitol, so that D-mannitol dissolves itraconazole. It can be seen that the rate is increasing.
[Table 5]
Figure 2004307377
[0046]
【The invention's effect】
In the preparation obtained by the present invention, the absorption of itraconazole or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a poorly water-soluble basic compound, is remarkably improved. Further, since no organic solvent is used in the production process of the preparation of the present invention, there is no danger of the organic solvent remaining in the preparation, and thus the safety of the preparation is improved as compared with conventional preparations. Furthermore, the preparation of the present invention can be produced by fewer production steps than before, and thus can be produced at lower cost than conventional itraconazole preparations.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing the results of an absorption test of Test Example 1.
FIG. 2 is a graph showing the results of an absorption test of Test Example 2.

Claims (9)

有効成分としてのイトラコナゾール、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース及びD−マンニトール、ならびに薬学的に許容される担体を含む、経口投与用医薬組成物。A pharmaceutical composition for oral administration comprising itraconazole as an active ingredient, and hydroxypropylmethylcellulose and D-mannitol, and a pharmaceutically acceptable carrier. イトラコナゾールをヒドロキシプロピルメチルセルロース及びD−マンニトールと共に混合粉砕することにより得られることを特徴とする、経口投与用イトラコナゾール組成物。An itraconazole composition for oral administration, which is obtained by mixing and grinding itraconazole with hydroxypropylmethylcellulose and D-mannitol. イトラコナゾール1重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース0.5〜5重量部及びD−マンニトール0.1〜3重量部が加えられていることを特徴とする請求項1または2に記載の組成物。3. The composition according to claim 1, wherein 0.5 to 5 parts by weight of hydroxypropylmethylcellulose and 0.1 to 3 parts by weight of D-mannitol are added to 1 part by weight of itraconazole. 混合粉砕後、さらにアミノ酸の1種を混合することを特徴とする請求項2または3に記載の組成物。4. The composition according to claim 2, wherein one of the amino acids is further mixed after the mixing and grinding. アミノ酸が、グリシンまたはアラニンである請求項4に記載の組成物。The composition according to claim 4, wherein the amino acid is glycine or alanine. イトラコナゾールをヒドロキシプロピルメチルセルロース及びD−マンニトールと共に混合粉砕することを特徴とする、イトラコナゾール組成物の製造方法。A method for producing an itraconazole composition, comprising mixing and pulverizing itraconazole with hydroxypropylmethylcellulose and D-mannitol. イトラコナゾール1重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース0.5〜5重量部及びD−マンニトール0.1〜3重量部を加えることを特徴とする請求項6に記載の製造方法。7. The method according to claim 6, wherein 0.5 to 5 parts by weight of hydroxypropylmethylcellulose and 0.1 to 3 parts by weight of D-mannitol are added to 1 part by weight of itraconazole. イトラコナゾールをヒドロキシプロピルメチルセルロース及びD−マンニトールと共に混合粉砕後、さらにアミノ酸の1種を混合することを特徴とする請求項6または7に記載の製造方法。The method according to claim 6 or 7, wherein after itraconazole is mixed and pulverized with hydroxypropylmethylcellulose and D-mannitol, one kind of amino acid is further mixed. アミノ酸が、グリシンまたはアラニンである請求項8に記載の製造方法。The method according to claim 8, wherein the amino acid is glycine or alanine.
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