JP2004298178A - 差示的に発現される遺伝子の調節因子結合部位の統計的分析 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】示差的に発現される遺伝子の統計的分析方法であって:(a)示差的に発現される遺伝子のセットを得る工程;(b)該示差的に発現される遺伝子の調節領域を含むゲノム配列を、調節因子結合部位の存在についてスクリーニングする工程;および(c)ゲノム規模のバックグラウンドまたは組織規模のバックグラウンドと比較して、該示差的に発現される遺伝子のセット内で富化された少なくとも1つの調節因子結合部位を同定する工程、を包含する方法。
【選択図】なし
Description
ParkerおよびBarnes、Methods in Molecular Biology 106:247−283(1999) Weisら、Trends in Genetics 8:263−264(1992)
(a)示差的に発現される遺伝子のセットを得る工程;
(b)該示差的に発現される遺伝子の調節領域を含むゲノム配列を、調節因子結合部位の存在についてスクリーニングする工程;および
(c)ゲノム規模のバックグラウンドまたは組織規模のバックグラウンドと比較して、該示差的に発現される遺伝子のセット内で富化された少なくとも1つの調節因子結合部位を同定する工程、
を包含する、方法。
(a)差示的に発現される遺伝子のセットを獲得する工程;
(b)調節因子結合部位の存在について、この差示的に発現される遺伝子の調節領域を含むゲノム配列をスクリーニングする工程;および
(c)ゲノム規模(genome−wide)または組織規模(tissue−wide)のバックグラウンドに関して、この差示的に発現される遺伝子のセット内に富化された、少なくとも1つの調節因子結合部位を同定する工程。
(好ましい実施形態の詳細な説明)
(A.定義)
他に規定されない限り、本明細書中で使用される技術用語および科学用語は、本願発明の属する分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。Singletonら、Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 第2版、J.Wiley & Sons(New York、NY 1994)およびMarch,Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms and Structure 第4版、John Wiley & Sons(New York、NY 1992)は、本願において使用される多数の用語についての一般的指針を、当業者に提供する。
本発明の実施は、他に示されない限り、分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学および生化学の従来技術を使用し、これらは、当業者の技術範囲内である。このような技術は、例えば、以下の文献において完全に説明されている:「Molecular Cloning:A Laboratory Manual」、第二版(Sambrookら、1989);「Oligonucleotide Synthesis」(M.J.Gait編、1984);「Animal Cell Culture」(R.I.Freshney編、1987);「Methods in Enzymology」(Academic Press Inc.);「Handbook of Experimental Immunology」、第四版(D.M.Weir & C.C.Blackwell編、Blackwell Science Inc.、1987);「Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells」(J.M.Miller & M.P.Calos編、1987);「Current Protocols in Molecular Biology」(F.M.Ausubelら編、1987;)および「PCR:The Polymerase Chain Reaction」(Mullisら編、1994)。
遺伝子発現データは、種々の遺伝子発現関連データベースから検索され得る。これらのデータベースは、マイクロアレイ技術によって作成されたデータベースに制限されない。これらとしてはまた、実時間定量PCR、ノーザンブロットハイブリダイゼーション、および他の遺伝子発現関連方法(プロテオミクス(proteomics)を含む)によって得られる遺伝子発現データが挙げられる。遺伝子発現データの例示的なデータベースが、上記表1に列挙される。これらのすでに利用可能なデータセットに加えて、示差的に発現される遺伝子リストはまた、上で議論される任意の技術を使用してか、またはそうでなければ当該分野で公知の任意の技術を使用して、プロジェクトに指向される任意の特定の実験によって作成され得る。本発明に従って、このようなデータベースまたは任意の他の供給源から検索されるデータは、特にそのデータが多数の遺伝子または遺伝子セットを含む場合、集中的に分析される(例えば、SAM分析、Tusherら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98:5116(2001))。有意な示差的発現を示す遺伝子のリストが作成され、そしてそのリストは、自己作成スクリプトを使用して、国際命名法委員会および他のゲノムデータベースに基づいて、それぞれの遺伝子識別子を割り当てられる。前記のように、試験中の所定の遺伝子の発現と、例えば、正常な被験体および病変した被験体、または病変した被験体の疾患が発症する種々の段階における参照サンプルの発現との間に、少なくとも約2倍、好ましくは、少なくとも約4倍、より好ましくは、少なくとも約6倍、最も好ましくは、少なくとも約10倍の差異が存在する場合、示差的遺伝子発現は、「有意である」とみなされる。
(1)において作成された遺伝子リストに基づいて、これらの遺伝子の全長配列は、種々の全長遺伝子データベース(例えば、NCBIベースのrefSeq、NIHベースのMGCコンソーシアム、Japan DBTSSなど)から検索される(Pruittら(2001)、Strausbergら(1999)、Strausberg RLら(2002)、Yamashitaら(2001))。次いで、これらの全長配列は、例えば、BLATソフトウェア(Kent、2002)を使用してそれらの染色体位置をマッピングするために、アップデートされた最新のヒトゲノム配列データベース(Landerら(2001)、McPhersonら(2001))(例えば、Human Genome Working Draft,NCBI build 31(2002年11月)、またはNCBI build 34(2003年7月))と比較される。特定の目的に依存して、このシス調節領域(例えば、その5’上流コアプロモーター領域、その5’上流エンハンサー領域、イントロン領域、および/または3’調節領域)が規定され、そしてその対応するゲノム配列が、アップデートされた最新のゲノム配列データベース(UCSCゲノムブラウザ)から検索される(Kentら(2002)、Karolchikら(2003))。必要に応じて、この配列検索プロセスは、自己開発スクリプトを使用することによって容易にされ得る。
同定された調節領域に対するゲノム配列は、任意の推定調節因子結合部位(例えば、TF結合部位)についてスクリーニングされる。例えば、示差的に発現される遺伝子のコアプロモーター領域は、既知の転写因子結合部位を使用して分析され得る。この種類の分析に利用可能なソフトウェアは、例えば、以下の刊行物に開示されている:Grabe(2002)、Kel−Margoulisら(2000)、Kelら(1995)、Liebichら(2002)、Perierら(2000)、Prazら(2002)、Prestridge(1996)、Quandtら(1995)、Tsunodaら(1999)、およびWingender(1994)。調節領域のこれらのゲノム配列は、種々のモチーフ決定ソフトウェアを使用して、推定シス調節結合部位についてさらにスクリーニングされ得る。これは、未知の転写因子結合部位および未知の調節因子コンセンサスモチーフをマッピングする際に役立ち得る。
示差的に発現される遺伝子において同定された推定調節因子結合部位は、それらのゲノムにわたる発生(genome−wide occurrence)または組織にわたる発生(tissue−wide occurrence)に関して比較される。このような結合部位の数、このような結合プロフィールの頻度、ならびに発生の分布および頻度は、統計学的分析を使用して算出される。統計学的分析は、例えば、超幾何分布モデル(これは、有限母集団から、置き換えなしに抜き取った固定サイズサンプルの成功の総数を決定する)を使用して行われ得る。特に、(自己開発スクリプトと組み合わせて、Microsoft Excel結合機能を使用することによる)超幾何分布分析を使用して、特定の調節因子(例えば、TF)結合部位の出現がその示差的発現遺伝子リストにおいて有意に富化されるか否かが試験され得る。このような富化は、ゲノムまたは組織のバックグラウンドと比較した場合、腫瘍(例えば、癌)のような異常を生じ得る。必要に応じて、この調節因子(例えば、TF)は同定され得、そしてその配列が、このような統計学的分析に基づいて提供され得る。このような調節因子(例えば、TF)は、疾患、障害、または望ましくない生物学的プロセスの防止または処置に指向される治療処置のために価値のある標的である。
1つの特定の用途において、本発明に従って行われる調節因子結合部位の統計学的分析は、治療薬物設計のための標的を同定するため、およびその同定された標的に指向される種々の治療アプローチを開発するため(オリゴヌクレオチドデコイの設計を含むがこれに限定されない)の、容易な方法を提供する。
本発明の方法を、1セットの細胞周期に関連した遺伝子発現データに適用した(Whitfieldら、2002)。この細胞分裂周期の適切な調節は、全ての生物の増殖および発達のために重要であり;この調節を理解することは、多くの疾患(その代表としては、癌)の研究の中心である。
Claims (34)
- 示差的に発現される遺伝子の統計的分析方法であって:
(a)示差的に発現される遺伝子のセットを得る工程;
(b)該示差的に発現される遺伝子の調節領域を含むゲノム配列を、調節因子結合部位の存在についてスクリーニングする工程;および
(c)ゲノム規模のバックグラウンドまたは組織規模のバックグラウンドと比較して、該示差的に発現される遺伝子のセット内で富化された少なくとも1つの調節因子結合部位を同定する工程、
を包含する、方法。 - 前記工程(c)における富化が、前記遺伝子セット内で該工程(c)において同定された前記調節結合部位または結合部位の発生の頻度または可能性と、ゲノム規模のバックグラウンドまたは組織規模のバックグラウンドでのそれらの発生の頻度または可能性とを比較する工程により決定される、請求項1に記載の方法。
- 前記示差的に発現される遺伝子のセットを得る前に、示差的に発現されるタンパク質のセットのタンパク質工学プロフィールが得られる、請求項1に記載の方法。
- 前記示差的に発現される遺伝子のセットが、疾患、障害、または生物学的プロセスに特徴的な遺伝子発現プロフィールの一部である、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患が、腫瘍、発癌、神経学的疾患、心臓血管疾患、腎臓疾患、感染疾患、消化疾患、代謝疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、皮膚疾患、および外傷または異常な骨の発達に伴う疾患からなる群より選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記腫瘍が癌である、請求項5に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、肝細胞癌、胃癌、膵臓癌、頸部癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、尿路の癌、甲状腺癌、腎臓癌、癌腫、黒色腫、および脳癌からなる群より選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記障害が発達障害である、請求項4に記載の方法。
- 前記生物学的プロセスが老化に関連する、請求項4に記載の方法。
- 前記セットが、コントロールと比較して少なくとも約2倍の示差的な発現を示す遺伝子からなる、請求項1に記載の方法。
- 前記セットが、コントロールと比較して少なくとも約4倍の示差的な発現を示す遺伝子からなる、請求項1に記載の方法。
- 前記セットが、コントロールと比較して少なくとも約10倍の示差的な発現を示す遺伝子からなる、請求項1に記載の方法。
- 前記調節因子結合部位が、5’上流コアプロモーター領域、5’上流エンハンサー領域、イントロン領域、および3’調節領域からなる群より選択される領域内で同定される、請求項1に記載の方法。
- 前記調節因子結合部位が、転写因子結合部位である、請求項13に記載の方法。
- 前記転写因子が、c−Fos、c−Jun、AP−1、Elk、ATF、c−Ets−1、c−Rel、CRF、CTF、GATA−1、POU1F1、NF−κB、POU2F1、POU2F2、p53、Pax−3、Sp1、TCF、TAR、TFEB、TCF−1、TFIIF、E2F−1、E2F−2、E2F−3、E2F−4、HIF−1、HIF−1α、HOXA1、HOXA5、Sp3、Sp4、TCF−4、APC、およびSTAT5Aからなる群より選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記転写因子が、E2F−1、E2F−2、E2F−3、NF−κB、Elk、AP−1、c−Fos、およびc−Junからなる群より選択される、請求項15に記載の方法。
- 少なくとも50個の示差的に発現される遺伝子が分析される、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも100個の示差的に発現される遺伝子が分析される、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも500個の示差的に発現される遺伝子が分析される、請求項1に記載の方法。
- 前記富化された調節因子結合部位の同定に基づき、処置ストラテジーを設計する工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記富化された調節因子結合部位が、少なくとも1つの転写因子により結合される転写因子結合部位である、請求項20に記載の方法。
- コンセンサス結合部位が、前記富化された転写因子結合部位に基づき同定される、請求項21に記載の方法。
- 前記処置ストラテジーが、二本鎖オリゴヌクレオチドデコイの設計に基づき、該デコイは、前記富化された結合部位と、対応する転写因子への結合について競合する、請求項20に記載の方法。
- 前記処置ストラテジーが、前記富化された結合部位に結合するよう設計されたアンチセンスオリゴヌクレオチドに基づく、請求項20に記載の方法。
- コンセンサス調節因子結合部位を設計する方法であって、ゲノム規模のコントロールまたは組織規模のコントロールと比較して示差的に発現される遺伝子のセット内で富化された調節因子結合部位を同定する工程、および該示差的に発現される遺伝子のセット内で富化された該調節因子結合部位により共有されるヌクレオチドから本質的になるコンセンサス調節因子結合部位を設計する工程を包含する、方法。
- 示差的に発現される遺伝子のセットを含む生物学的サンプル中の調節因子結合部位の富化を分析する方法であって、該遺伝子セット内での該調節結合部位の発生の頻度または可能性と、参照サンプル中でのその発生の頻度または可能性を比較する工程を包含する、方法。
- 前記生物学的サンプルが組織サンプルである、請求項26に記載の方法。
- 前記組織が腫瘍細胞を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記組織が癌細胞を含む、請求項28に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、肝細胞癌、胃癌、膵臓癌、頸部癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、尿路の癌、甲状腺癌、腎臓癌、癌腫、黒色腫、および脳癌からなる群より選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記参照サンプルが、同一組織型の正常組織である、請求項28に記載の方法。
- 前記参照サンプルがヒトゲノムである、請求項28に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが生物学的流体である、請求項26に記載の方法。
- 前記富化が、超幾何学的分布分析を使用することによって決定される、請求項26に記載の方法。
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