【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品を糖衣錠等の形のままで非破壊分析するものである。この分析を通して、原粉末の結晶多形等の結晶形が製剤の過程で保持されているか、若しくは経時的に安定であるか等を提供された錠剤等の形で知ることができる。又、本発明は、皮膚等に作用する医薬品等を密封状態で検査することができる点も大きな特徴である。
【０００２】
本発明の分析は、放射光の鋭い高エネルギーＸ線と粉末用Ｘ線カメラを使用して迅速に行うことができるので、医薬品の迅速な非破壊検査が可能になり、医薬品の品質管理上において実用的である。
【０００３】
又、本発明は、医薬品の品質管理において、医薬品として分子量の大きい有機化合物等も対象になり、その原粉末の製造過程、原紛末の真空包装などによる保管過程や、錠剤、カプセル、ラミネート分包などといった製剤過程などにおける原粉末の非破壌・極微量・迅速な検査に用いられる。
【０００４】
上記結晶多形とは、同じ化合物を結晶化しても、その際に用いる溶媒条件等に応じて空間群等の結晶形が異なったり、溶媒の含有率が異なったりするものである。例えば、医薬品原料の結晶水の含有率の違いやそれに伴う空間群の違いなどがあった場合、水への溶解性が異なってくる場合が多く、それに伴い体内中の有効濃度が異なったりするものが出てくる。そこで、医薬品の有効性を均一にするためには、結晶多形が存在する場合には、特にその均一性を厳重に評価する必要がある。
【０００５】
【従来の技術】
「局方」に記載されている医薬品成分の試験法の中に粉末Ｘ線回折法が含まれており、それが医薬品の成分を特定する方法として重要視されてきている。特に、医薬品の結晶多形については、その安定性や溶解性が医薬品としての信頼及び効能にも直接影響することから、それについて検討する必要性が高まっている。又、結晶多形が湿気によって変化することから、医薬品の多くは糖衣錠、カプセル又はラミネート分包の形で提供されている。
【０００６】
従来の市販の粉末Ｘ線回折装置では主に反射法（試料にＸ線を照射して得られた反射光を分析する）が用いられる。この方式では、試料はくぼみを持ったホルダーに板状に固定される。入射Ｘ線を多く利用するためにＸ線ビームは板状試料に小さな入射角で照射され、したがって、１００ｍｇ以上といった多量の試料が使われる。これに用いられるＸ線光学系は、出来るだけ短い露光時間で記録するために分解能は高くないので、分子量の大きい有機化合物薬品の結晶多形を詳細に調べることには困難が伴う。上記回折装置としては、シンチレーションカウンターを用いた粉末Ｘ線回折装置が多数市販され、それに関する文献も多数存在している（例えば、非特許文献１）。
【０００７】
又、従来、一般的には、上記の分子量の大きい有機化合物からなる板状の結晶試料を検査する際に、その試料を空気から遮断するようなことは行われていないので、試料の空気中の水分からの影響は免れない。
【０００８】
【非特許文献１】
Ｂ．Ｂｕｒａｓ，Ｉ．Ｇｅｒｗａｒｄ，Ａ．Ｍ．Ｇｌａｚｅｒ，Ｍ．Ｈｉｄａｋａ及びＪ．ｓ．Ｏｌｓｅｎ著，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｖｏｌ．１２，Ｐ．５３２，Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ（１９７９）
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
従来技術の解決すべき課題は、微量な粉末試料を対象にし、分子量の大きな医薬品の結晶多形を十分な精度で記録することである。検査に最も重要は要素は、この測定が医薬品を空気中の水分に被爆させず非破壊で行うことである。
【００１０】
特に、医薬品の結晶多形に関する検査は、医薬品原粉末の段階で行われる。しかしながら、この原粉末の保存時の結晶多形検査の問題は、空気中での粉末回折検査で行われており、空気中に含まれる水分（湿気）による粉末試料の変化を免れ得ない点にある。
【００１１】
そこで、本発明は、高エネルギー放射光Ｘ線を使用することにより、医薬品の結晶多形を錠剤、カプセル等のままで非破壊検査を行うことができ、その明確な品質管理を行うことができるものである。又、本発明においては、長軸真空粉末用Ｘ線カメラを使用することにより、有機化合物からなる結晶といった結晶格子の大きな結晶に対しても、十分な回折線の分離を行うことができ、又ビームパスを真空にすることで精度（Ｓ／Ｎ）の良い回折線を迅速に記録することができる。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明の方法では、反射型試料法（粉末Ｘ線回折装置を使用する反射法等）ではなく、透過型試料法を採用する。ＳＰｒｉｎｇ−８の高エネルギー放射光Ｘ線は大変鋭いので、試料は通常は直径が０．４ｍｍのガラスキャピラリーに０．５ｍｍ程度充填する。したがって、本発明においては、試料の密度を１程度とすると、使用される医薬品の量は０．１ｍｇよりも少量となり、従来法の１／１，０００位となる。又、本発明においては、製剤された医薬品の揚合でも、基本的にはこの様な微量での測定が可能である。
【００１３】
上記ＳＰｒｉｎｇ（Ｓｕｐｅｒ Ｐｈｏｔｏｎ Ｒｉｎｇ）−８とは、線形加速器及びシンクロトロンによって加速した電子を蓄積リング中で回転、蓄積して赤外線からＸ線までの広い波長範囲の高エネルギー放射光を発生させる放射光発生装置である。
【００１４】
本発明の新しく設計・製作された粉末Ｘ線回折装置は、試料とその検出器との距離が従来の装置の１０倍位（１，０００ｍｍ）もあって結晶多形を調べるための回折線の分離も格段に優れている。
【００１５】
本発明は、従来の板状試料を用いないで、透過型試料法を採用しているので、医薬品として用いられている錠剤、カプセルやラミネート分包のままで測定が可能であり、空気中の水分の影響を受けない状態で測定が行われる。糖衣錠などＸ線の吸収が問題になる場含でも、ＳＰｒｉｎｇ−８の高エネルギー放射光Ｘ線では何らの問題も発生しない。
【００１６】
即ち、従来の装置は、無機化合物からなる結晶の回折像を分離することを目的とした設計になっており、その（１０倍以上）大きな有機化合物からなる結晶は、結晶格子の長さが（３倍以上）大きくなっているので、回折像の間隔が（１／３以上）狭くなってくるので、その間隔の十分な分離が難しくなっている。この間隔については、カメラを遠ざけると間隔が広くなる原理から、遠いところで観測できるようにカメラ長を長くした。
【００１７】
又、本発明においてはビームパスを真空にしているが、真空でない場合は、強いＸ線が試料に当たった際に出る強い散乱Ｘ線が空気中を通過することになるが、それを構成する酸素原子及び窒素原子にＸ線が当たった際にできる散乱強度というものは決まっている。本発明の装置においては、試料と検出器の距離が１０００ｍｍと従来のものより倍以上長いものは、空気のままであると試料と検出器との間にＸ線を散乱させる原子が倍以上存在することになり、背景散乱がより高くなるという不利な条件が生じる。
【００１８】
そこで、このＸ線散乱に関係する原子が極力少ない方が散乱強度が少なくなるという原理から、本発明のように試料と検出器との間を真空にすると最も効果的に散乱が抑制されるので、回折像と背景像とに差が大きくなり精度のよい回折像を記録できることになる。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明は、基本的には医薬品をその製剤された状態のままで非破壊的に短時間で粉末Ｘ線回折像を記録するためには、次の条件が重要である。
【００２０】
（１）非破壊的な測定のための条件としては、粉末からの照射Ｘ線の回折像（信号）と背景散乱の比が大きい必要がある。即ち、背景散乱が高く回折像が弱い場合には、統計的に有効な回折像であるのか、或いは測定誤差による背景散乱のバラツキであるのかが不鮮明になる。そこで、同じ回折像でも背景散乱が高い場合には、有効な強度が判断されないことになるので、できるだけ背景散乱を低くすることで、従来測定できなかった弱い回折像を統計的に有効な回折像として検出することが可能になる。
【００２１】
その背景散乱は、シール材である糖衣、カプセルやラミネートからの散乱および空気からの散乱が主なものである。一般的に、充填されている医薬品は密にというよりは疎にが多いので、一体物の固体からの回折とは違って回折像（信号）はあまり期待できない。したがって、背景散乱を最小にする工夫が必要である。
【００２２】
（２）シールされた内部の粉末結晶からの回折像を記録するための条件としては、封入された医薬品に十分な入射Ｘ線が照射されること、および回折像がシール材にあまり吸収されないで外部にもたらせることが肝要である。この意味で、ＳＰｒｉｎｇ−８の高エネルギー放射光Ｘ線が重要である。さらに、充填されている医薬品は疎にシール材に封入されているので、十分な強度の回折像を短時間に記録するためにはＳＰｒｉｎｇ−８の高輝度光が必要とされる。
【００２３】
即ち、市販されている実験室系の粉末回折装置は、その専用ホルダーに粉末を設置する場合に１００ｍｇといった多量の試料が必要とされる。その測定は、一般には空気中に試料を設置して空気中の水分に影響を受けながら行われる。
【００２４】
これに対し、本発明においては、高エネルギー放射光Ｘ線を用いたカメラを使し、その記録用にイメージングプレート（ＩＰプレート）を用いることにより、１ｍｇ以下といった試料で１０分以下の露光で回折全体を記録できる。又、鋭い高エネルギー放射光Ｘ線を用いることにより微量な医薬品結晶でも非破壊検査ができる。
【００２５】
又、特に、結晶多形については、医薬品の信頼性と効能に影響を及ぼすことから、その品質管理上の検査の重要性は益々高まり、新規な制度上医薬品の製造過程で成分を検査特定することが必須の情報となっている。したがって、本発明による微量な試料に対する迅速な非破壊試験の需要は高まっている。なお、本発明の非破壊検査の方法は、シール材を透過する測定法、例えば、紫外分光法、ＮＭＲ法やＥＳＲ法にも応用できる。
【００２６】
更に、本発明の方法は、タンパク質などの生体高分子で大きな結晶が得られないことから、単結晶構造解析が不可能である微結晶を対象とした粉末構造解析法の開発の過程で考案されたものであり、又、Ｓｐｒｉｎｇ―８の高エネルギー放射光Ｘ線ビームの鋭さと新たに設計された長軸真空粉末用Ｘ線カメラを使用することにより、錠剤等の検査を対象とした方法である。このカメラは、カメラ長を１０００ｍｍと長くして、試料とＸ線回折像測定部の間を真空に保持する機構を持つ装置で、粉末試料からのＸ線回折パターン測定を短時間に実施できる装置である。
【００２７】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づいて説明する。
（実施例１）
新たに設計・製作された新型粉末用Ｘ線カメラを使って非破壊測定が可能であるかを調べた。図１には錠剤（左図）およびカプセル（右図）の例を示す。それぞれ下図が低角領域、上図が高角領域の回折像である。糖衣やカプセルは非結晶性の無定形物質であろうと推定されたが、回折像にはこれらからの回折もしくは散乱像は見られない。いずれも、１８０秒といった短時間の露出時間で、封入されている医薬品粉末からの十分な強度の回折像が記録されていることが分かる。
【００２８】
この例から、本発明の鍵である「非破壊」で「迅速」に錠剤中の医薬品成分の測定が行えることは明らかである。
（実施例２）本発明に関わる装置、プロセス等の図面
図２に、新たに設計・製作された新型粉末用Ｘ線カメラを示し、図３に、そのカメラを有する本発明の非破壊・迅速システムに関わる測定器の構造を説明する。
【００２９】
現在試験的に使用されているのは、ＳＰｒｉｎｇ−８ビームライン、ＢＬ４０Ｂ２（ＳＰｒｉｎｇ−８のビームライン実験ステーション名）のＸ線小角散乱実験の光学系である。この実験は、試料にＸ線を照射した際に出てくる散乱光の中で、試料（高分子）の構造に依存して特長的に出てくる小さな角度で観測される散乱強度の変化を測定する実験である。
【００３０】
このビームラインでは１７ｋｅＶ（０．７オングストローム程度）までの高エネルギー放射光Ｘ線を三段階のスリットで整形して試料に照射する。糖衣錠やカプセルといった試料は、通常タンパク質の結晶構造解析に用いられるゴニオメーター（Ｘ線を照射する試料の回転角度等を精密制御する装置）に接着剤で固定される。
【００３１】
今回、新たに設計・製作された回折計は、図２および図３に示される新型粉末用Ｘカメラからなる。左端の＋印の位置に試料を設置し、その右側の３の弧上になった部分にイメージングプレートを張り付けて回折像を同時に記録する。試料とイメージングプレートの距離は１，０００ｍｍである。この様な大きな粉末Ｘ線回折計は過去には製作されたことはない。
【００３２】
粉末回折光学系としては、露出時間を短縮するためと回折線の空間分解能を高く保つために、いわゆる「ギニエ」集光法を採用している。回折像の信号／背景散乱の比を高めるために、試料とイメージングプレート間は真空になっている。真空による背景散乱強度の抑制は、後述のように、本発明の非破壊分析においては、医薬品からもたらされる回折像（信号）と糖衣やカプセルといったシール材からの散乱（背景散乱）との比が問題となるので、１，０００ｍｍ長の空気の散乱もさける必要がある。また、入射Ｘ線を止めるためのビームストッパーは、真空容器中で５の位置に置かれている。この位置は、入射Ｘ線が真空容器のシール材であるカプトン膜（Ｘ線の吸収・散乱ができるだけ小さくなっている高分子膜）が照射されることによる背景散乱をさけるために決められた。上記ビームストッパーは、真空容器のシール材として用いたカプトン膜からの背景散乱が出なくなるように、後方のカプトン膜に直接入射Ｘ線が照射しないように位置決めされている。
【００３３】
検出器であるイメージングプレートを真空内に設置すると、イメージングプレートは真空排気に伴って変形する［回折像を歪める測定ごとに真空引きが必要となる（実験時間の増加）などの問題が多い］ので、蛋白真空カメラ（微小サイズ蛋白質結晶にＸ線を照射した際に観測される粉末Ｘ線回折像を有効に測定するためのカメラ）ではイメージングプレートは真空容器の外部に張り付けられている。
【００３４】
上記真空カメラは、回折像が弱いために試料と検出器の間を真空にして背景散乱をできるだけ小さくし、結晶格子長が数十Å以上である大きな結晶格子に由来する間隔が狭い粉末Ｘ線回折像に対応して設計されている。
【００３５】
【発明の効果】
本発明に関わる課題は、上述のように、シールされた医薬品原粉末の品質管理、加温、加圧やミリングといった製剤過程での医薬品原粉末の安定性の管理、および糖衣錠、カプセルやラミネート分包状態にある医藁品の経時的な安定性（使用期限など）に関する点で、医薬品をそのままの状態で迅速に検査することである。また、本発明においては、皮膚などに作用する医薬品などを密封状態で検査できる点も大きな特徴といえる。
【００３６】
ＳＰｒｉｎｇ−８放射光の優れた特性を十分利用し、新たに設計・製作されたカメラを用いることにより、当初の目標を達成している。今後は具体的な医薬品、錠剤などを対象にして、それらの品質管理の新しい手法としてその有効性が認められる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の方法による錠剤（左図）及びカプセル（右図）の回折像を示す図である。
【図２】本発明で使用される粉末用Ｘ線カメラの概略を示す図である。
【図３】Ｘ線小角散乱光学系に設置された粉末用Ｘ線カメラを備えた測定器の概略を示す図である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention is intended for nondestructive analysis of pharmaceuticals in the form of sugar-coated tablets or the like. Through this analysis, it is possible to know in the form of a provided tablet or the like whether the crystalline form such as the crystalline polymorph of the raw powder is retained during the preparation process or is stable over time. Further, the present invention has a great feature in that a medicine or the like acting on the skin or the like can be inspected in a sealed state.
[0002]
The analysis of the present invention can be performed quickly using a high-energy X-ray having a sharp synchrotron radiation and an X-ray camera for powder. It is practical.
[0003]
In addition, the present invention is also directed to quality control of pharmaceuticals, including organic compounds having a high molecular weight as pharmaceuticals, such as manufacturing processes of raw powders, storage processes of raw powders by vacuum packaging, tablets, capsules, and laminates. It is used for non-crushing, ultra-trace amount, and rapid inspection of raw powder in the preparation process such as packaging.
[0004]
The above-mentioned crystalline polymorph means that even when the same compound is crystallized, the crystal form such as a space group or the content of a solvent differs depending on the solvent conditions and the like used at that time. For example, when there is a difference in the content of water of crystallization of a pharmaceutical raw material and a corresponding difference in the space group, the solubility in water often differs, resulting in a difference in the effective concentration in the body. Comes out. Therefore, in order to make the efficacy of a drug uniform, it is necessary to strictly evaluate the homogeneity of the polymorph, especially when the polymorph exists.
[0005]
[Prior art]
The X-ray powder diffraction method is included in the test method of pharmaceutical components described in the “Europe”, and it has been regarded as important as a method for specifying the components of pharmaceutical products. In particular, there is an increasing need to study crystalline polymorphs of pharmaceuticals because their stability and solubility directly affect the reliability and efficacy as pharmaceuticals. In addition, many pharmaceuticals are provided in the form of dragees, capsules, or laminated sachets because the crystalline polymorph changes with moisture.
[0006]
In a conventional commercially available powder X-ray diffractometer, a reflection method (analysis of reflected light obtained by irradiating a sample with X-rays) is mainly used. In this method, a sample is fixed in a plate shape to a holder having a recess. In order to utilize the incident X-rays much, the X-ray beam is irradiated on the plate-like sample at a small incident angle, and therefore, a large amount of the sample such as 100 mg or more is used. Since the X-ray optical system used for this purpose does not have a high resolution in order to record in the shortest possible exposure time, it is difficult to investigate the crystal polymorph of an organic compound having a large molecular weight in detail. As the above-mentioned diffractometer, a number of powder X-ray diffractometers using a scintillation counter are commercially available, and there are many documents relating thereto (for example, Non-Patent Document 1).
[0007]
Further, conventionally, when inspecting a plate-shaped crystal sample made of the organic compound having a large molecular weight, it is not generally practiced to shield the sample from the air. Influence from water is inevitable.
[0008]
[Non-patent document 1]
B. Buras, I .; Gerward, A .; M. Glazer, M .; Hidaka and J.M. s. Olsen, Journal of Applied Crystallography, Vol. 12, p. 532, The International Union of Crystalgraphy (1979)
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
The problem to be solved in the prior art is to record a crystalline polymorph of a drug having a large molecular weight with sufficient accuracy for a small amount of a powder sample. The most important factor in the test is that this measurement be made non-destructively without exposing the drug to moisture in the air.
[0010]
In particular, a test for a crystalline polymorph of a drug is performed at the stage of a drug substance powder. However, the problem of the crystal polymorphism inspection during storage of the raw powder is that the powder diffraction inspection is performed in the air, and the change of the powder sample due to moisture (humidity) contained in the air cannot be avoided. is there.
[0011]
Therefore, the present invention can perform nondestructive inspection using a high-energy synchrotron radiation X-ray with a crystal polymorph of a drug as a tablet, capsule, or the like, and perform clear quality control thereof. Things. Further, in the present invention, by using a long-axis vacuum powder X-ray camera, it is possible to sufficiently separate diffraction lines even for a crystal having a large crystal lattice such as a crystal made of an organic compound. By evacuating the beam path, diffraction lines with high accuracy (S / N) can be recorded quickly.
[0012]
[Means for Solving the Problems]
In the method of the present invention, a transmission sample method is adopted instead of a reflection sample method (such as a reflection method using a powder X-ray diffractometer). Since the high-energy radiation X-rays of SPring-8 are very sharp, the sample is usually filled into a glass capillary having a diameter of 0.4 mm to about 0.5 mm. Therefore, in the present invention, when the density of the sample is about 1, the amount of the drug used is smaller than 0.1 mg, which is about 1/1000 of the conventional method. Further, in the present invention, such a small amount of measurement can be basically performed even when a pharmaceutical product is prepared.
[0013]
The above-mentioned SPring (Super Photon Ring) -8 is radiation light that rotates and accumulates electrons accelerated by a linear accelerator and a synchrotron in a storage ring to generate high-energy radiation in a wide wavelength range from infrared rays to X-rays. Generator.
[0014]
The newly designed and manufactured powder X-ray diffractometer of the present invention has a distance between the sample and its detector that is about 10 times (1,000 mm) longer than that of the conventional apparatus, and the diffracted X-ray diffractometer for examining the crystal polymorphism. Separation is also much better.
[0015]
The present invention does not use a conventional plate-shaped sample, but employs a transmission-type sample method, so that tablets, capsules and laminates used as pharmaceuticals can be measured as they are and can be measured in air. The measurement is performed without being affected by moisture. Even if the absorption of X-rays is a problem, such as in sugar-coated tablets, there is no problem with the high energy synchrotron radiation X-rays of SPring-8.
[0016]
That is, the conventional apparatus is designed to separate a diffraction image of a crystal composed of an inorganic compound, and a crystal composed of an organic compound (10 times or more) having a large crystal lattice length (more than 10 times). (3 times or more), the interval between the diffraction images becomes narrower (1/3 or more), and it is difficult to sufficiently separate the intervals. As for this interval, the camera length is increased so that observation can be performed at a distant place, based on the principle that the interval increases when the camera is moved away.
[0017]
In the present invention, the beam path is evacuated. If the beam path is not vacuum, strong scattered X-rays emitted when strong X-rays hit the sample pass through the air. The scattering intensity generated when X-rays strike atoms and nitrogen atoms is determined. In the apparatus of the present invention, when the distance between the sample and the detector is 1000 mm or more than twice as long as the conventional one, there is more than twice the number of atoms that scatter X-rays between the sample and the detector when air is used. Disadvantageously resulting in higher background scatter.
[0018]
Therefore, from the principle that the smaller the number of atoms related to the X-ray scattering, the smaller the scattering intensity is, the scattering is most effectively suppressed when a vacuum is applied between the sample and the detector as in the present invention. As a result, the difference between the diffraction image and the background image increases, and a highly accurate diffraction image can be recorded.
[0019]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
In the present invention, basically, the following conditions are important in order to record a powder X-ray diffraction image in a short time in a nondestructive manner in a state in which a drug is in a prepared state.
[0020]
(1) As a condition for non-destructive measurement, the ratio of the diffraction image (signal) of the irradiated X-ray from the powder to the background scattering needs to be large. That is, when the background scattering is high and the diffraction image is weak, it becomes unclear whether the image is a statistically effective diffraction image or the scattering of the background scattering due to a measurement error. Therefore, if the background scattering is high even for the same diffraction image, the effective intensity will not be determined.Therefore, by making the background scattering as low as possible, a weak diffraction image that could not be measured conventionally can be used as a statistically effective diffraction image. Can be detected.
[0021]
The background scattering mainly includes scattering from sugar coatings, capsules and laminates as sealing materials, and scattering from air. In general, since the filled medicine is sparse rather than dense, a diffraction image (signal) cannot be expected much unlike diffraction from an integral solid. Therefore, a device for minimizing background scattering is required.
[0022]
(2) The conditions for recording a diffraction image from the powder crystal inside the seal are that the encapsulated drug is irradiated with sufficient incident X-rays and that the diffraction image is not so much absorbed by the sealing material. It is important to bring them outside. In this sense, SPring-8 high energy synchrotron radiation X-rays are important. Further, since the filled medicine is sparsely sealed in a sealing material, high-intensity SPring-8 light is required to record a diffraction image of sufficient intensity in a short time.
[0023]
That is, a commercially available laboratory-based powder diffractometer requires a large amount of a sample such as 100 mg when the powder is placed in its dedicated holder. The measurement is generally performed while a sample is placed in the air and affected by moisture in the air.
[0024]
On the other hand, in the present invention, a camera using high-energy radiation X-rays is used, and an imaging plate (IP plate) is used for recording, so that a sample such as 1 mg or less can be diffracted by exposure for 10 minutes or less. The whole can be recorded. In addition, by using sharp high-energy radiation X-rays, a nondestructive inspection can be performed even on a small amount of drug crystals.
[0025]
In addition, especially for polymorphs, which affect the reliability and efficacy of pharmaceuticals, the importance of quality control inspections is increasing, and new components are inspected and specified in the manufacturing process of pharmaceuticals. Is essential information. Therefore, there is an increasing demand for rapid non-destructive testing of trace samples according to the present invention. Note that the nondestructive inspection method of the present invention can be applied to a measurement method that transmits through a sealant, for example, an ultraviolet spectroscopy method, an NMR method, and an ESR method.
[0026]
Furthermore, the method of the present invention was devised in the process of developing a powder structure analysis method for microcrystals, which cannot be analyzed in single crystal structure, because large crystals cannot be obtained from biopolymers such as proteins. In addition, by using the sharpness of the Spring-8 high energy synchrotron radiation X-ray beam and the newly designed X-ray camera for long-axis vacuum powder, the method for inspection of tablets and the like is used. is there. This camera has a camera length of 1000 mm and has a mechanism to maintain a vacuum between the sample and the X-ray diffraction image measurement unit, and can perform X-ray diffraction pattern measurement from a powder sample in a short time. It is.
[0027]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described based on examples.
(Example 1)
Using a newly designed and manufactured new powder X-ray camera, we investigated whether nondestructive measurement is possible. FIG. 1 shows an example of a tablet (left figure) and a capsule (right figure). The lower figure is the diffraction image of the low angle area, and the upper figure is the diffraction image of the high angle area. Sugar coatings and capsules were presumed to be amorphous, amorphous materials, but no diffraction or scattering images were seen from the diffraction images. In each case, it can be seen that a sufficient intensity diffraction image from the encapsulated pharmaceutical powder was recorded with a short exposure time such as 180 seconds.
[0028]
From this example, it is clear that the "non-destructive" and "quick" measurement of the drug component in the tablet, which is the key of the present invention, can be performed.
(Embodiment 2) Drawing of apparatus, process, etc. related to the present invention FIG. 2 shows a new X-ray camera for powder newly designed and manufactured, and FIG. 3 shows the non-destructive and rapid method of the present invention having the camera. The structure of the measuring instrument related to the system will be described.
[0029]
Currently, the optical system used for the X-ray small-angle scattering experiment of the SPring-8 beamline and BL40B2 (the name of the SPring-8 beamline experimental station) is experimentally used. In this experiment, the scattered light emitted when a sample was irradiated with X-rays was used to detect the change in the scattering intensity observed at a small angle that emerged characteristically depending on the structure of the sample (polymer). This is an experiment to measure.
[0030]
In this beam line, high-energy radiation X-rays up to 17 keV (about 0.7 angstroms) are shaped by three-step slits and irradiated to the sample. Samples such as sugar-coated tablets and capsules are fixed with an adhesive to a goniometer (a device that precisely controls the rotation angle and the like of the sample irradiated with X-rays) usually used for analyzing the crystal structure of a protein.
[0031]
This time, the newly designed and manufactured diffractometer consists of a new powder X camera shown in FIG. 2 and FIG. A sample is placed at the position of the + mark on the left end, and an imaging plate is attached to a portion on the right of the three arcs to record a diffraction image at the same time. The distance between the sample and the imaging plate is 1,000 mm. Such large powder X-ray diffractometers have never been produced in the past.
[0032]
As the powder diffraction optical system, a so-called "Guinier" light-condensing method is adopted in order to shorten the exposure time and keep the spatial resolution of the diffraction lines high. A vacuum is applied between the sample and the imaging plate to increase the signal / background scatter ratio of the diffraction image. As described later, in the nondestructive analysis of the present invention, the ratio of the diffraction image (signal) brought from a drug to the scattering (background scattering) from a sealing material such as a sugar coating or a capsule is controlled by the vacuum to suppress the background scattering intensity. Since it causes a problem, it is necessary to avoid scattering of air having a length of 1,000 mm. A beam stopper for stopping incident X-rays is located at a position 5 in the vacuum vessel. This position was determined in order to avoid background scattering caused by irradiation of incident K-rays on a Kapton film (a polymer film in which absorption and scattering of X-rays is reduced as much as possible) as a sealing material for a vacuum vessel. The beam stopper is positioned so that incident K-rays are not directly irradiated on the rear Kapton film so that background scattering from the Kapton film used as a sealing material of the vacuum vessel does not occur.
[0033]
If the imaging plate, which is a detector, is placed in a vacuum, the imaging plate will be deformed by evacuation [there are many problems such as the need to evacuate each measurement that distorts the diffraction image (increase of experiment time)]. In a protein vacuum camera (a camera for effectively measuring a powder X-ray diffraction image observed when X-rays are irradiated on a minute-sized protein crystal), an imaging plate is attached to the outside of a vacuum container.
[0034]
The vacuum camera described above uses a vacuum between the sample and the detector to reduce background scattering as much as possible because the diffraction image is weak, and powder X-rays with a narrow spacing derived from a large crystal lattice having a crystal lattice length of several tens of mm or more. It is designed for diffraction images.
[0035]
【The invention's effect】
The problems relating to the present invention are, as described above, quality control of sealed raw drug powder, management of stability of the raw drug powder in the preparation process such as heating, pressurization and milling, and dragees, capsules and laminates. The purpose of the present invention is to promptly inspect a pharmaceutical product as it is in terms of stability over time (such as expiration date) of a medical straw product in a package state. Further, in the present invention, it can be said that a major feature is that a medicine acting on the skin or the like can be inspected in a sealed state.
[0036]
The original goal has been achieved by fully utilizing the excellent properties of SPring-8 radiation and using newly designed and manufactured cameras. In the future, its effectiveness will be recognized as a new method of quality control for specific drugs and tablets.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a diagram showing diffraction images of a tablet (left figure) and a capsule (right figure) by the method of the present invention.
FIG. 2 is a view schematically showing an X-ray camera for powder used in the present invention.
FIG. 3 is a view schematically showing a measuring instrument provided with a powder X-ray camera installed in an X-ray small-angle scattering optical system.
