JP2004285038A - Piperidine derivative, its production method and application - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new compound having high tachykinin receptor antagonism, particularly SP (substance P) receptor antagonism, its production method and application. <P>SOLUTION: The present invention is a compound or its salt represented by the formula:(wherein, Ar is an aryl group, an aralkyl group or an aromatic heterocyclic group that may have each a substituent; R<SP>1</SP>is a hydrogen atom, a hydrocarbon group that may have a substituent, an acyl group or a heterocyclic group that may have a substituent; X is an oxygen atom or an imino group that may have a substituent; Z is a methylene group that may have a substituent; A ring is a piperidine ring that may have a substituent further; B ring is an aromatic ring that may have a substituent; R<SP>1</SP>is not a methyl group when Z is a methylene group substituted by an oxo group; and B ring is an aromatic ring having a substituent when Z is a methylene group substituted by a methyl group), its production method and application. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

で表される化合物などが、
特許文献２には、式
【化１５】

で表される化合物などが、
特許文献３には、式
【化１６】

で表される化合物などが、
特許文献４には、式
【化１７】

〔式中、Ｍ環は、部分構造
【化１８】

として、−Ｎ＝Ｃ＜、−ＣＯ−Ｎ＜または−ＣＳ−Ｎ＜を有する複素環；Ｒ^ａおよびＲ^ｂは共に結合してＡ環を形成するか、あるいは同一または異なって水素原子またはＭ環における置換基；Ａ環およびＢ環は、それぞれ置換基を有していてもよい同素または複素環で、その少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環；Ｃ環は置換基を有していてもよい同素または複素環；Ｚ環は置換されていてもよい含窒素複素環；およびｎは１ないし６の整数を示す。〕で表される複素環化合物またはその塩などが記載されている。
【０００３】
【特許文献１】
欧州特許出願公開第４３６，３３４号明細書
【特許文献２】
国際公開第９２／１７４４９号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第９５／１６６７９号パンフレット
【特許文献４】
特開平９−２６３５８５号公報
【非特許文献１】
フィジオロジカル レヴューズ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年発行）
【非特許文献２】
ジャーナル オブ オートノミック ファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１３巻、２３−９３頁（１９９３年発行）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記の化合物を含む公知化合物とは化学構造が異なる、タキキニン受容体拮抗作用等を有するピペリジン誘導体、その製造法および該化合物を含む排尿異常改善剤等を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体またはその塩が、その特異な化学構造に基づいて予想外にも強いタキキニン受容体拮抗作用（特に、ＳＰ受容体拮抗作用）等を有し、医薬として十分に満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
〔１〕式
【化１９】

〔式中、Ａｒはそれぞれ置換基を有していてもよいアリール基、アラルキル基または芳香族複素環基を、Ｒ^１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｘは酸素原子または置換基を有していてもよいイミノ基を、Ｚは置換基を有していてもよいメチレン基を、Ａ環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。但し、Ｚがオキソ基で置換されたメチレン基のとき、Ｒ^１はメチル基でなく、Ｚがメチル基で置換されたメチレン基のとき、Ｂ環は置換基を有した芳香環を示す。〕で表される化合物またはその塩、
〔２〕Ａｒがそれぞれ置換基を有していてもよいフェニル基またはベンズヒドリル基である第〔１〕項記載の化合物、
〔３〕Ｒ^１が水素原子またはアシル基である第〔１〕項記載の化合物、
〔４〕Ｚが（ｉ）置換基を有していてもよい低級アルキル基または（ｉｉ）オキソ基のいずれかで置換されていてもよいメチレン基で、Ｂ環が置換基を有していてもよいベンゼン環である第〔１〕項記載の化合物、
〔５〕Ａｒが、それぞれ▲１▼ハロゲン原子、▲２▼Ｃ_{１ − ６}アルキル基、および▲３▼複素環基から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ベンズヒドリル基またはベンジル基で、
Ｒ^１が、（１）水素原子、
（２）（ｉ）Ｃ_{１ − ６}アルコキシ基、（ｉｉ）Ｃ_{１ − ６}アルコキシ−カルボニル基、（ｉｉｉ）カルバモイル基、（ｉｖ）シアノ基、（ｖ）Ｃ_{１ − ６}アルキルチオ基、または（ｖｉ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよい複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい炭化水素基、
（３）式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒａ、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒａ、−ＳＯ_２−Ｒａ、−ＳＯ_２−ＮＲａＲａ’、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲａ’、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒａ
〔式中、Ｒａは▲１▼水素原子または
▲２▼それぞれ（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）複素環基、Ｃ_{１ − ６}アルカノイルもしくはＣ_{６ − １４}アリール−カルボニルで置換されていてもよいＣ_{１ − ６}アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ_{１ − ６}アルコキシ基、
（ｉｖ）アミノ基、
（ｖ）モノ−またはジ−Ｃ_{１ − ６}アルキルアミノ基、
（ｖｉ）Ｃ_{１ − ６}アルカノイルアミノ基、
（ｖｉｉ）Ｎ−Ｃ_{１ − ６}アルキル−Ｎ’−Ｃ_{１ − ６}アルカノイルアミノ基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ_{１ − ６}アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｘ）Ｃ_{１ − ６}アルコキシ、モノ−またはジ−Ｃ_{１ − ６}アルキルアミノ、ハロゲノＣ_{１ − ６}アルキルまたはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_{１ − ６}アルカノイル基、
（ｘ）Ｃ_{６ − １４}アリール−カルボニル基、
（ｘｉ）Ｃ_{７ − １９}アラルキル−カルボニル基、
（ｘｉｉ）Ｃ_{３− ６}シクロアルキル−カルボニル基，
（ｘｉｉｉ）複素環−カルボニル基、
（ｘｉｖ）ヒドロキシ基、
（ｘｖ）Ｃ_{７ − １９}アラルキルオキシ基、
（ｘｖｉ）Ｃ_{３− ６}シクロアルキルオキシ基、
（ｘｖｉｉ）Ｃ_{１ − ６}アルコキシ−Ｃ_{１ − ６}アルコキシ基、
（ｘｖｉｉｉ）カルバモイル基、
（ｘｉｘ）モノ−またはジ−Ｃ_{１ − ６}アルキルカルバモイル基、
（ｘｘ）Ｃ_{１ − ６}アルキルスルホニル基、
（ｘｘｉ）モノ−またはジ−Ｃ_{１ − ６}アルキルアミノスルホニル基、
（ｘｘｉｉ）ホルミル基
（ｘｘｉｉｉ）ホルミルアミノ基、
（ｘｘｉｖ）オキソ基、および
（ｘｘｖ）Ｃ_{１ − ６}アルカノイルおよびＣ_{１ − ６}アルコキシ−Ｃ_{１ − ６}アルカノイルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよい複素環基
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい、
（ａ）炭化水素基または（ｂ）複素環基を示し、
Ｒａ’は水素原子またはＣ_１−６アルキル基を示す。〕で表されるアシル基、または
（４）Ｃ_{１ − ６}アルキル基およびオキソ基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい複素環基で、
Ｘが、ＯまたはＮＨで、
Ｚが、メチレン基で、
Ｂ環が、（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ − ６}アルキル基またはＣ_{１ − ６}アルキルチオ基を置換基として有していてもよい複素環基、（ｉｉ） ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ − ６}アルキル基、（ｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ − ６}アルコキシ基、（ｉｖ）ハロゲン原子、（ｖ）ニトロ、（ｖｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ − ６}アルキルで置換されていてもよいＣ_{６ − １４}アリール基、（ｖｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ − ６}アルキルアミノ基、（ｖｉｉｉ）シアノ基、および（ｉｘ）Ｃ_{３ − ６}シクロアルキルオキシ基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよく、非芳香族複素環またはベンゼン環が縮合していてもよい、ベンゼン環である第〔１〕項記載の化合物、
〔６〕Ａｒがフェニル基で、
Ｒ^１が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｂまたは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ’（Ｒｂはそれぞれ（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）Ｃ_{１ − ６}アルコキシ、（ｉｉｉ） Ｃ_{１ − ６}アルカノイル、（ｉｖ） Ｃ_{１ − ６}アルキルスルホニル、（ｖ）アミノ、（ｖｉ）モノ−またはジ−Ｃ_{１ − ６}アルキルアミノ、（ｖｉｉ） Ｃ_{１ − ６}アルカノイルアミノもしくは（ｖｉｉｉ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよい複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい、（１）炭化水素基または（２）複素環基を示し、Ｒｂ’は水素原子またはＣ_{１ − ６}アルキル基を示す。）で、
ＸがＯまたはＮＨで、
Ｚがメチレン基で、
Ｂ環が（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ − ６}アルキル基を置換基として有していてもよい複素環基、（ｉｉ） ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ − ６}アルキル基及び（ｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ − ６}アルコキシ基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよく、非芳香族複素環が縮合していてもよい、ベンゼン環である第〔１〕項記載の化合物、
〔７〕ｃｉｓ−４−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド、
ｃｉｓ−１−（（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル）−４−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−３−フェニルピペリジン、
ｃｉｓ−Ｎ−エチル−４−（（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド、
ｃｉｓ−Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（（（５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキサミド、
ｃｉｓ−Ｎ−エチル−３−フェニル−４−（（（５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキサミド、
ｃｉｓ−１−（（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル）−３−フェニル−Ｎ−（（５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル）−４−ピペリジンアミン、
ｃｉｓ−４−（（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド、
ｃｉｓ−Ｎ−エチル−４−（（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）アミノ）−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド、
ｃｉｓ−１−（メトキシアセチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）−３−フェニル−４−ピペリジンアミン、
ｃｉｓ−１−（（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）−３−フェニル−４−ピペリジンアミン、
ｃｉｓ−Ｎ−（２−（−４−（（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）アミノ）−３−フェニル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）アセトアミド、
ｃｉｓ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）−１−（（１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル）カルボニル）−３−フェニル−４−ピペリジンアミン、
ｃｉｓ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）−３−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルアセチル）−４−ピペリジンアミン、
ｃｉｓ−２−（４−（（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）アミノ）−３−フェニル−１−ピペリジニル）−２−オキソエタノール、
ｃｉｓ−Ｎ−（３−（４−（（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）アミノ）−３−フェニル−１−ピペリジニル）−３−オキソプロピル）アセトアミド、
ｃｉｓ−１−アセチル−Ｎ−（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）−３−フェニル−４−ピペリジンアミン、
ｃｉｓ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）−１−（（メチルスルホニル）アセチル）−３−フェニル−４−ピペリジンアミン、もしくは、
ｃｉｓ−１−（２−（４−（（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）アミノ）−３−フェニル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−２，５−ピロリジンジオン、またはそれらの塩、
〔８〕第〔１〕項記載の化合物のプロドラッグ、
〔９〕式
【化２０】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式
Ｒ^１ａ−ＯＨ
〔式中、Ｒ^１ａは置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体とを反応させ、所望により脱アシル化反応あるいは脱アルキル化反応に付すことを特徴とする第〔１〕項記載の化合物の製造法、
〔１０〕式
【化２１】

〔式中、Ｒ^１’はアシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｘ’’はヒドロキシ基またはアミノ基を、その他の記号は前記と同意義を示す。但し、Ｘ’’がヒドロキシ基のとき、Ｒ^１’はエトキシカルボニル基あるいはシクロプロピルカルボニル基ではない。〕で表される化合物またはその塩、
〔１１〕式
【化２２】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式
【化２３】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体とを反応させ、所望により脱アシル化反応あるいは脱アルキル化反応に付すことを特徴とする第〔１〕項記載の化合物の製造法、
〔１２〕式
【化２４】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式
【化２５】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体とを反応させるか、または化合物（ＩＩｂ）と、式
【化２６】

〔式中、Ｒ^２は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｂ環は前記と同意義を示す。〕で表される化合物とを還元剤の存在下に反応させ、所望により脱アシル化反応あるいは脱アルキル化反応に付すことを特徴とする第〔１〕項記載の化合物の製造法、
〔１３〕式
【化２７】

〔式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を、光学活性なルテニウム−ホスフィン−アミン錯体および塩基の存在下に、水素化することを特徴とする、式
【化２８】

〔式中、＊は不斉中心を、その他の記号は前記と同意義を示す。ＯＨとＲとはシス配位の関係である。〕で表される光学活性アルコールまたはその塩の製造法、〔１４〕式
【化２９】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、光学活性な式
【化３０】

〔式中、Ｆ環は置換基を有していてもよく、縮合していてもよいベンゼン環を、Ｒ^２’は置換基を有していてもよい炭化水素基を、＊は不斉中心を示す。〕で表される化合物またはその塩とを縮合させた後、水素化、さらに加水素分解することを特徴とする、式
【化３１】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。ＮＨ_２ とＲとはシス配位の関係である。〕で表される光学活性アミンまたはその塩の製造法、
〔１５〕第〔１〕項記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬、
〔１６〕タキキニン受容体拮抗剤である第〔１５〕項記載の医薬、
〔１７〕下部尿路機能異常、消化器疾患、炎症性もしくはアレルギー性疾患、骨・関節疾患、呼吸器疾患、感染症、癌、中枢神経疾患、循環器疾患、疼痛、自己免疫疾患、肝疾患、膵疾患、腎疾患、代謝性疾患、内分泌疾患、移植片拒絶反応、血液・血球成分の性状異常、婦人科疾患、皮膚疾患、眼疾患、耳鼻咽喉疾患、環境・職業性因子による疾患、運動失調または慢性疲労症候群の予防・治療剤である第〔１５〕項記載の医薬、
〔１８〕頻尿・尿失禁の予防・治療剤である第〔１５〕項記載の医薬、
〔１９〕哺乳動物に対して、第〔１〕項記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、下部尿路機能異常、消化器疾患、炎症性もしくはアレルギー性疾患、骨・関節疾患、呼吸器疾患、感染症、癌、中枢神経疾患、循環器疾患、疼痛、自己免疫疾患、肝疾患、膵疾患、腎疾患、代謝性疾患、内分泌疾患、移植片拒絶反応、血液・血球成分の性状異常、婦人科疾患、皮膚疾患、眼疾患、耳鼻咽喉疾患、環境・職業性因子による疾患、運動失調または慢性疲労症候群の予防・治療方法、
〔２０〕下部尿路機能異常、消化器疾患、炎症性もしくはアレルギー性疾患、骨・関節疾患、呼吸器疾患、感染症、癌、中枢神経疾患、循環器疾患、疼痛、自己免疫疾患、肝疾患、膵疾患、腎疾患、代謝性疾患、内分泌疾患、移植片拒絶反応、血液・血球成分の性状異常、婦人科疾患、皮膚疾患、眼疾患、耳鼻咽喉疾患、環境・職業性因子による疾患、運動失調または慢性疲労症候群の予防・治療剤を製造するための第〔１〕項記載の化合物またはそのプロドラッグの使用を提供する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
Ａｒはそれぞれ置換基を有していてもよいアリール基、アラルキル基または芳香族複素環基を示す。
「アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等のＣ_６−１４アリール基等が用いられ、好ましくは、フェニルである。
「アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、ナフチルエチル、ベンズヒドリル、トリチル等のＣ_{７ −１ ９}アラルキル基等が用いられ、好ましくは、ベンジルまたはベンズヒドリルである。
「芳香族複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環基（例えば、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等）等が用いられる。
該「アリール基」、「アラルキル基」および「芳香族複素環基」の置換基としては、例えば、（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（２）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、（３）ニトロ、（４）シアノ、（５）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（６）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（７）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（８）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（９）Ｃ_６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、（１０）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（１１）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（１２）ヒドロキシ、（１３）アミノ、（１４）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、（１５）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、（１６）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（１７）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、（１８）アシル、（１９）アシルアミノ、（２０）アシルオキシ、（２１）置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（２２）５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）、（２３）スルホ、（２４）Ｃ_６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）等から選ばれる１ないし３個が挙げられる。
【０００７】
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル等）等が挙げられる。具体例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブテニル等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が挙げられる。具体例としては、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチニル等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシル等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）等が挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等）等が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
上記「アシル」としては、例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^３、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒ^３、−ＳＯ_２−Ｒ^３、−ＳＯ−Ｒ^３、−（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ^４）（ＯＲ^４’）（Ｒ^３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｒ^４およびＲ^４’は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）などが挙げられる。
【０００８】
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^４’で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば、後述するＲ^１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ^３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、アシル基などが挙げられる。
Ｒ^３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば、後述するＲ^１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ^３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としての「置換基を有していてもヒドロキシ基」としては、例えば、（ｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ基など）、（ｉｉｉ）Ｃ_６−１４アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ基など）、（ｉｖ）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ基など）および（ｖ）Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、ナフチル−カルボニルオキシ基など）などが挙げられ、好ましくは、ヒドロキシ基およびＣ_１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基など）が挙げられる。
Ｒ^３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としての「アシル基」としては、例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’’、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒ’’、−ＳＯ_２−Ｒ’’、−ＳＯ−Ｒ’’、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ’’、−（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−Ｒ’’、−（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’’（Ｒ’’は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ’’’は水素原子または低級アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシルなどのＣ_１−６アルキル基など、特にメチル，エチル，プロピル，イソプロピルなどのＣ_１−３アルキル基などが好ましい。）を示す。）などが挙げられる。
Ｒ’’で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば、後述するＲ^１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ^３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としての「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」として例示した「Ｃ_１−６アルコキシ基」、「Ｃ_６−１４アリールオキシ基」、「Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基」および「Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ基」はさらに後述するＲ^１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどで置換されていてもよく、これらの置換基としては特にハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素など）などが好ましい。
Ｒ^３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」は、環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし９員の環状アミノ基（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ基など）など）を形成していてもよい。
Ｒ^３で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、前記のＲ^３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としての「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」と同様のものなどが挙げられる。
Ｒ^３で示される「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば、後述するＲ^１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
【０００９】
上記「アシルアミノ」としては、例えばホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）等が挙げられる。
上記「アシルオキシ」としては、例えばＣ_１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、ニコチノイルオキシ等が挙げられる。
上記「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「５ないし７員飽和環状アミノ」としては、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「置換基」としては、例えばＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）等の１ないし３個挙げられる。
Ａｒとしては、それぞれ置換基を有していてもよいフェニル基、ベンズヒドリル基またはベンジル基が好ましく、より好ましくはそれぞれ置換基を有していてもよいフェニル基またはベンズヒドリル基である。
該「置換基」としては、▲１▼ハロゲン原子（塩素原子、フッ素原子など）、▲２▼Ｃ_{１ − ６}アルキル基、および▲３▼複素環基（炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環基（ピリジルなど））などから選ばれる１ないし４個（好ましくは１または２個）の置換基が好ましい。
Ａｒとして、最も好ましくはフェニル基である。
【００１０】
Ｒ^１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
Ｒ^１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基等が挙げられ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびアリール基等が用いられる。
「アルキル基」は、例えば低級アルキル基等が好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル基等が汎用される。
「アルケニル基」は、例えば低級アルケニル基等が好ましく、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニルおよびイソブテニル等のＣ_２−６アルケニル基等が汎用される。
「アルキニル基」は、例えば低級アルキニル基等が好ましく、例えばエチニル、プロパルギルおよび１−プロピニル等のＣ_２−６アルキニル基等が汎用される。
「シクロアルキル基」は、例えば低級シクロアルキル基等が好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等のＣ_３−６シクロアルキル基等が汎用される。
「アリール基」は、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリルおよび２−アンスリル等のＣ_６−１４アリール基等が好ましく、例えばフェニル基等が汎用される。
【００１１】
Ｒ^１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等のハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ_１−６アルコキシ基等）、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ等のモノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基等）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基等）、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル等のＣ_１−６アルキル−カルボニル基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基等）、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等のモノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基等）、ジ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等のジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基等）、アリールカルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等のＣ_６−１０アリール−カルバモイル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル等のＣ_６−１０アリール基等）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等のＣ_６−１０アリールオキシ基等）、ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ等のハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基等）、オキソ基、５または６員の複素環基等が用いられる。該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、上記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ^１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」として表される「５または６員の複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む、５または６員の芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の５または６員の非芳香族複素環基等が挙げられる。
該「５または６員の芳香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどがあげられる。
上記の「５または６員の非芳香族複素環基」としては、例えばピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどが挙げられる。
これらの非芳香族複素環基は、更に他の芳香族・非芳香族の同素環若しくは複素環と縮合していてもよい。
「５または６員の複素環基」は、オキソ基などの置換基を有していてもよい。
【００１２】
Ｒ^１で示される「アシル基」としては、上記Ａｒで示される「アリール基」、「アラルキル基」および「芳香族複素環基」の置換基としての「アシル」と同様のものが挙げられる。
Ｒ^１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種の１ないし４個（好ましくは１ないし３個）のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の（単環式ないし３環式、好ましくは単環式または２環式）複素環基等が挙げられる。例えば２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、２−、４−または５−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基、例えば２−、３−または４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−、４−または５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、チオピラニル、１，４−オキサジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基、例えばインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１，８−ナフチリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基（好ましくは、上記の５ないし６員環が炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし６員環基１ないし２個と縮合して形成される基）等が用いられる。中でも、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし７員（好ましくは５または６員）の複素環基が好ましい。
【００１３】
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_３−６シクロアルキル基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル等のＣ_２−６アルキニル基等）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等のＣ_２−６アルケニル基等）、アラルキル基（例えばベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル等のＣ_７−１１アラルキル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル等のＣ_６−１０アリール基等、好ましくはフェニル基等）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等のＣ_１−６アルコキシ基等）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ_６−１０アリールオキシ基等）、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ_１−６アルキル−カルボニル基等）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ_６−１０アリール−カルボニル基等）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ_６−１０アリール−カルボニルオキシ基等）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ_７−１１アラルキルオキシカルボニル基等）、カルバモイル基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ_１−４アルキル基等）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基等）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、メチルエチルアミノ等のジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基等）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ_１−３アルキレンジオキシ基等）、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ_１−６アルキルスルファモイル基等）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ_１−６アルキルスルファモイル基等）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等のＣ_１−６アルキルチオ基等）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ_６−１０アリールチオ基等）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ_１−６アルキルスルフィニル基等）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ_６−１０アリールスルフィニル基等）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ_１−６アルキルスルホニル基等）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ_６−１０アリールスルホニル基等）等が用いられる。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、上記の置換基を、複素環基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００１４】
Ｒ^１としては、（１）水素原子、
（２）（ｉ）Ｃ_{１ − ６}アルコキシ基、（ｉｉ）Ｃ_{１ − ６}アルコキシ−カルボニル基、（ｉｉｉ）カルバモイル基、（ｉｖ）シアノ基、（ｖ）Ｃ_{１ − ６}アルキルチオ基、または（ｖｉ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよい複素環基（例えば、トリアゾリル等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含み、１または２個のオキソ基で置換されていてもよく、更にベンゼン環が縮合していてもよい、５または６員の芳香族複素環基等）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい炭化水素基（Ｃ_{１ − ６}アルキル基、Ｃ_{７ − １９}アラルキル基（ベンジル基等）またはＣ_{６ − １４}アリール基（フェニル基等））、
（３）式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒａ、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒａ、−ＳＯ_２−Ｒａ、−ＳＯ_２−ＮＲａＲａ’、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲａ’、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒａ
〔式中、Ｒａは▲１▼水素原子または
▲２▼それぞれ（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）複素環基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基）、Ｃ_{１ − ６}アルカノイルもしくはＣ_{６ − １４}アリール−カルボニルで置換されていてもよいＣ_{１ − ６}アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ_{１ − ６}アルコキシ基、
（ｉｖ）アミノ基、
（ｖ）モノ−またはジ−Ｃ_{１ − ６}アルキルアミノ基、
（ｖｉ）Ｃ_{１ − ６}アルカノイルアミノ基、
（ｖｉｉ）Ｎ−Ｃ_{１ − ６}アルキル−Ｎ’−Ｃ_{１ − ６}アルカノイルアミノ基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ_{１ − ６}アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｘ）Ｃ_{１ − ６}アルコキシ、モノ−またはジ−Ｃ_{１ − ６}アルキルアミノ、ハロゲノＣ_{１ − ６}アルキルまたはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_{１ − ６}アルカノイル基、
（ｘ）Ｃ_{６ − １４}アリール−カルボニル基、
（ｘｉ）Ｃ_{７ − １９}アラルキル−カルボニル基、
（ｘｉｉ）Ｃ_{３− ６}シクロアルキル−カルボニル基、
（ｘｉｉｉ）複素環−カルボニル基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環−カルボニル基）、
（ｘｉｖ）ヒドロキシ基、
（ｘｖ）Ｃ_{７ − １９}アラルキルオキシ基、
（ｘｖｉ）Ｃ_{３− ６}シクロアルキルオキシ基、
（ｘｖｉｉ）Ｃ_{１ − ６}アルコキシ−Ｃ_{１ − ６}アルコキシ基、
（ｘｖｉｉｉ）カルバモイル基、
（ｘｉｘ）モノ−またはジ−Ｃ_{１ − ６}アルキルカルバモイル基、
（ｘｘ）Ｃ_{１ − ６}アルキルスルホニル基、
（ｘｘｉ）モノ−またはジ−Ｃ_{１ − ６}アルキルアミノスルホニル基、
（ｘｘｉｉ）ホルミル基
（ｘｘｉｉｉ）ホルミルアミノ基、
（ｘｘｉｖ）オキソ基、および
（ｘｘｖ）Ｃ_{１ − ６}アルカノイルおよびＣ_{１ − ６}アルコキシ−Ｃ_{１ − ６}アルカノイルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよい複素環基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい、
（ａ）炭化水素基（Ｃ_{１ − ６}アルキル基、Ｃ_{２ − ６}アルケニル基、Ｃ_{２ − ６}アルキニル基、Ｃ_{３− ６}シクロアルキル、Ｃ_{７ − １９}アラルキル基（ベンジル、２−フェニルエチル等）またはＣ_{６ − １４}アリール基（５または６員の芳香族複素環が縮合していてもよいフェニル基等）、または
（ｂ）複素環基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む、５または６員の芳香族または４ないし６員の非芳香族複素環基）
を示し、
Ｒａ’は水素原子またはＣ_１−６アルキル基を示す。〕で表されるアシル基、または
（４）Ｃ_{１ − ６}アルキル基およびオキソ基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環基）が好ましい。
Ｒ^１としては、水素原子またはアシル基がより好ましい。最も好ましくは、式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｂまたは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ’〔Ｒｂはそれぞれ（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）Ｃ_{１ − ６}アルコキシ、（ｉｉｉ） Ｃ_{１ − ６}アルカノイル、（ｉｖ） Ｃ_{１ − ６}アルキルスルホニル、（ｖ）アミノ、（ｖｉ）モノ−またはジ−Ｃ_{１ − ６}アルキルアミノ、（ｖｉｉ） Ｃ_{１ − ６}アルカノイルアミノもしくは（ｖｉｉｉ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよい複素環基（例えば、テトラゾリル、ピロリジニル等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含み、１または２個のオキソ基で置換されていてもよい、５または６員の芳香族または非芳香族複素環基等）から選ばれる置換基を有していてもよい、（１）炭化水素基（例えば、Ｃ_{１ −６}アルキル基等）または（２）複素環基（例えば、ピペリジル等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の非芳香族複素環基等）を示し、Ｒｂ’は水素原子またはＣ_{１ − ６}アルキル基を示す。〕で表されるアシル基である。
【００１５】
Ｘは酸素原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。
Ｘで示される「置換基を有していてもよいイミノ基」における「置換基」としては、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基が挙げられる。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、上記Ｒ^１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
該「アシル基」としては、上記Ａｒで示される「アリール基」、「アラルキル基」および「芳香族複素環基」の置換基としての「アシル」と同様のものが挙げられる。
Ｘとしては、ＯまたはＮＨが好ましい。
【００１６】
Ｚは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。
Ｚで示される「置換基を有していてもよいメチレン基」における「置換基」としては、置換基を有していてもよい炭化水素基およびアシル基から選ばれる１または２個の置換基またはオキソ基が挙げられる。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、上記Ｒ^１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
該「アシル基」としては、上記Ａｒで示される「アリール基」、「アラルキル基」および「芳香族複素環基」の置換基としての「アシル」と同様のものが挙げられる。
Ｚは（ｉ）置換基を有していてもよい低級アルキル基または（ｉｉ）オキソ基のいずれかで置換されていてもよいメチレン基が好ましい。すなわち、式（Ｉ）中、
【化３２】

〔Ｙは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基またはオキソ基を示す。〕が好ましい。
Ｙで示される「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル基等が挙げられる。
Ｙで示される「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「置換基」としては、上記Ｒ^１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。
Ｚとしては、メチレン基が好ましい。
【００１７】
Ａ環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を示す。即ち、Ａ環はＸおよびＡｒ以外に更に１ないし８個の置換基を有していてもよい。
「置換基を有していてもよいピペリジン環」の「置換基」としては、上記Ａｒで示される「アリール基」、「アラルキル基」および「芳香族複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。
Ａ環は、Ｒ^１、ＸおよびＡｒ以外に置換基を有さないものが好ましい。
【００１８】
Ｂ環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。
「置換基を有していてもよい芳香環」の「芳香環」としては、上記Ａｒで示される「芳香族複素環基」、ベンゼン環またはそれらの縮合環が用いられる。
「置換基を有していてもよい芳香環」の「置換基」としては、上記Ａｒで示される「アリール基」、「アラルキル基」および「芳香族複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基の数は１ないし５個である。
Ｂ環としては、（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ − ６}アルキル基またはＣ_{１ − ６}アルキルチオ基を置換基として有していてもよい複素環基（炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環基等）、（ｉｉ） ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ − ６}アルキル基、（ｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ − ６}アルコキシ基、（ｉｖ）ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素等）、（ｖ）ニトロ、（ｖｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ − ６}アルキルで置換されていてもよいＣ_{６ − １４}アリール基、（ｖｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ − ６}アルキルアミノ基、（ｖｉｉｉ）シアノ基、および（ｉｘ）Ｃ_{３ − ６}シクロアルキルオキシ基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよく、非芳香族複素環（フラン等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の非芳香族複素環基等）またはベンゼン環が縮合していてもよい、ベンゼン環が好ましい。
Ｂ環としては、（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ − ６}アルキル基（トリフルオロメチル等）を置換基として有していてもよい複素環基（例えば、テトラゾリル等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環基等）、（ｉｉ） ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ − ６}アルキル基（トリフルオロメチル等）及び（ｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ − ６}アルコキシ基（トリフルオロメトキシ等）から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよく、非芳香族複素環（フラン等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の非芳香族複素環基等）が縮合していてもよい、ベンゼン環がより好ましい。
Ｂ環として最も好ましくは、２位がメトキシで、５位が５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イルでそれぞれ置換されたベンゼン環である。
化合物（Ｉ）において、Ｚがオキソ基で置換されたメチレン基のとき、Ｒ^１はメチル基でなく、Ｚがメチル基で置換されたメチレン基のとき、Ｂ環は置換基を有した芳香環を示す。
【００１９】
化合物（Ｉ）としては、次のものが好ましい。
Ａｒが、それぞれ▲１▼ハロゲン原子（塩素原子、フッ素原子など）、▲２▼Ｃ_{１ − ６}アルキル基、および▲３▼複素環基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環基（ピリジルなど））などから選ばれる１ないし４個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい、フェニル基、ベンズヒドリル基またはベンジル基で、
Ｒ^１が、（１）水素原子、
（２）（ｉ）Ｃ_{１ − ６}アルコキシ基、（ｉｉ）Ｃ_{１ − ６}アルコキシ−カルボニル基、（ｉｉｉ）カルバモイル基、（ｉｖ）シアノ基、（ｖ）Ｃ_{１ − ６}アルキルチオ基、または（ｖｉ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよい複素環基（例えば、トリアゾリル等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含み、１または２個のオキソ基で置換されていてもよく、更にベンゼン環が縮合していてもよい、５または６員の芳香族複素環基等）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい炭化水素基（Ｃ_{１ − ６}アルキル基、Ｃ_{７ − １９}アラルキル基（ベンジル基等）またはＣ_{６ − １４}アリール基（フェニル基等））、
（３）式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒａ、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒａ、−ＳＯ_２−Ｒａ、−ＳＯ_２−ＮＲａＲａ’、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲａ’、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒａ
〔式中、Ｒａは▲１▼水素原子または
▲２▼それぞれ（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）複素環基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基）、Ｃ_{１ − ６}アルカノイルもしくはＣ_{６ − １４}アリール−カルボニルで置換されていてもよいＣ_{１ − ６}アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ_{１ − ６}アルコキシ基、
（ｉｖ）アミノ基、
（ｖ）モノ−またはジ−Ｃ_{１ − ６}アルキルアミノ基、
（ｖｉ）Ｃ_{１ − ６}アルカノイルアミノ基、
（ｖｉｉ）Ｎ−Ｃ_{１ − ６}アルキル−Ｎ’−Ｃ_{１ − ６}アルカノイルアミノ基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ_{１ − ６}アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｘ）Ｃ_{１ − ６}アルコキシ、モノ−またはジ−Ｃ_{１ − ６}アルキルアミノ、ハロゲノＣ_{１ − ６}アルキルまたはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_{１ − ６}アルカノイル基、
（ｘ）Ｃ_{６ − １４}アリール−カルボニル基、
（ｘｉ）Ｃ_{７ − １９}アラルキル−カルボニル基、
（ｘｉｉ）Ｃ_{３− ６}シクロアルキル−カルボニル基、
（ｘｉｉｉ）複素環−カルボニル基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環−カルボニル基）、
（ｘｉｖ）ヒドロキシ基、
（ｘｖ）Ｃ_{７ − １９}アラルキルオキシ基、
（ｘｖｉ）Ｃ_{３− ６}シクロアルキルオキシ基、
（ｘｖｉｉ）Ｃ_{１ − ６}アルコキシ−Ｃ_{１ − ６}アルコキシ基、
（ｘｖｉｉｉ）カルバモイル基、
（ｘｉｘ）モノ−またはジ−Ｃ_{１ − ６}アルキルカルバモイル基、
（ｘｘ）Ｃ_{１ − ６}アルキルスルホニル基、
（ｘｘｉ）モノ−またはジ−Ｃ_{１ − ６}アルキルアミノスルホニル基、
（ｘｘｉｉ）ホルミル基
（ｘｘｉｉｉ）ホルミルアミノ基、
（ｘｘｉｖ）オキソ基、および
（ｘｘｖ）Ｃ_{１ − ６}アルカノイルおよびＣ_{１ − ６}アルコキシ−Ｃ_{１ − ６}アルカノイルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよい複素環基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい、
（ａ）炭化水素基（Ｃ_{１ − ６}アルキル基、Ｃ_{２ − ６}アルケニル基、Ｃ_{２ − ６}アルキニル基、Ｃ_{３− ６}シクロアルキル、Ｃ_{７ − １９}アラルキル基（ベンジル、２−フェニルエチル等）またはＣ_{６ − １４}アリール基（５または６員の芳香族複素環が縮合していてもよいフェニル基等）、または
（ｂ）複素環基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む、５または６員の芳香族または４ないし６員の非芳香族複素環基）
を示し、
Ｒａ’は水素原子またはＣ_１−６アルキル基を示す。〕で表されるアシル基、または
（４）Ｃ_{１ − ６}アルキル基およびオキソ基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環基）で、
Ｘが、ＯまたはＮＨで、
Ｚが、メチレン基で、
Ｂ環が、（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ − ６}アルキル基またはＣ_{１ − ６}アルキルチオ基を置換基として有していてもよい複素環基（炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環基等）、（ｉｉ） ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ − ６}アルキル基、（ｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ − ６}アルコキシ基、（ｉｖ）ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素等）、（ｖ）ニトロ、（ｖｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ − ６}アルキルで置換されていてもよいＣ_{６ − １４}アリール基、（ｖｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ − ６}アルキルアミノ基、（ｖｉｉｉ）シアノ基、および（ｉｘ）Ｃ_{３ − ６}シクロアルキルオキシ基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよく、非芳香族複素環（フラン等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の非芳香族複素環基等）またはベンゼン環が縮合していてもよい、ベンゼン環であるものが好ましい。
化合物（Ｉ）としては、
Ａｒがフェニル基で、
Ｒ^１が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｂまたは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ’（Ｒｂはそれぞれ（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）Ｃ_{１ − ６}アルコキシ、（ｉｉｉ） Ｃ_{１ − ６}アルカノイル、（ｉｖ） Ｃ_{１ − ６}アルキルスルホニル、（ｖ）アミノ、（ｖｉ）モノ−またはジ−Ｃ_{１ − ６}アルキルアミノ、（ｖｉｉ） Ｃ_{１ − ６}アルカノイルアミノもしくは（ｖｉｉｉ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよい複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい、（１）炭化水素基または（２）複素環基を示し、Ｒｂ’は水素原子またはＣ_{１ − ６}アルキル基を示す。）で、
ＸがＯまたはＮＨで、
Ｚがメチレン基で、
Ｂ環が（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ − ６}アルキル基を置換基として有していてもよい複素環基、（ｉｉ） ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ − ６}アルキル基及び（ｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ − ６}アルコキシ基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよく、非芳香族複素環が縮合していてもよい、ベンゼン環であるものがより好ましい。
また、化合物（Ｉ）としては、次のものも好ましい。 Ｘが酸素原子の場合、Ｒ^１が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^３〔Ｒ^３は、前記と同意義を示すが、Ｃ_{１ − ６}アルキル基または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし７員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環基（例えば、ピペリジルなど。該複素環基はＣ_１−６アルキル−カルボニル基等を置換基として有していてもよい。）が好ましい。〕などのアシル基で、環Ｂがハロゲン原子およびハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいベンゼン環であるものが好ましい。
Ｘがイミノ基の場合、Ｒ^１が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^３または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’ ’〔Ｒ’’およびＲ’’’は、前記と同意義を示すが、Ｒ’’はＣ_{１ − ６}アルコキシ等を置換基として有していてもよいＣ_{１ − ６}アルキル基または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし７員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環基（例えば、ピペリジルなど。該複素環基はＣ_１−６アルキル−カルボニル基等を置換基として有していてもよい。）が好ましく、Ｒ’’’は水素原子またはＣ_{１ − ６}アルキル基が好ましい。〕などのアシル基で、環Ｂがハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし７員（好ましくは５または６員）の複素環基（例えば、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリルなど。該複素環基はハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル等を置換基として有していてもよい。）から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし６員環と縮合していてもよいベンゼン環（例えば、フェニル、ベンゾフラニルなど。）であるものが好ましい。
【００２０】
化合物（Ｉ）の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００２１】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明の化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、本発明の化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、本発明の化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；本発明の化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明の化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；本発明の化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、本発明の化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明の化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明の化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００２２】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物およびその塩の溶媒和物、例えば、水和物をその範囲内に包含する。また、式（Ｉ）で表される化合物は、同位元素（例、^３Ｈ， ^１４Ｃ， ^３５Ｓ，^１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
本発明による化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉ）またはその塩に含まれる。化合物（Ｉ）は、活性面からみて、シス体が好ましい。
【００２３】
次に、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の製造法について説明する。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、下記Ａ法、Ｂ法あるいはＣ法を用いて製造することができる。
〔Ａ法〕
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、式
【化３３】

〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉａ）と称する）またはその塩と、アルキル化剤またはアシル化剤である式
Ｒ^{１ ａ}−ＯＨ
〔式中、Ｒ^{１ ａ}は置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体とを反応させることによって製造できる。
Ｒ^１ａで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基」としては、Ｒ^１で示されるそれらと同様のものが用いられる。
Ｒ^{１ ａ}−ＯＨで表される化合物またはその塩の反応性誘導体としては、例えば、式
Ｒ^{１ ａ}−Ｌ
〔式中、Ｌは脱離基を、Ｒ^{１ ａ}は上記と同意義を示す。〕（以下、単に反応性誘導体と称する）で表される化合物またはその塩が用いられる。
【００２４】
Ｌで示される脱離基としては、例えば、ヒドロキシル基、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのＣ_６−１４アリールスルホニルオキシ基；ベンジルスルホニルオキシ基などのＣ_７−１６アラルキルスルホニルオキシ基など）、アシルオキシ（アセトキシ、ベンゾイルオキシなど）、ヘテロ環あるいはアリール基（コハク酸イミド、ベンゾトリアゾール、キノリン、４−ニトロフェニルなど）で置換されたオキシ基、ヘテロ環（イミダゾールなど）などが用いられる。
【００２５】
アルキル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下、反応性誘導体を反応させることにより行うことが出来る。溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などを挙げることが出来、適宜混合して用いても良い。塩基には、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が含まれる。塩基の使用量は、例えば、基質１モルに対して、約１〜約１００モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
反応性誘導体としては、例えば、ハライド類（例えば、クロリド、ブロミド、ヨーダイドなど）、硫酸エステル類、またはスルホン酸エステル類（例えば、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートなど）などが用いられ、特にハライド類が好ましく使用される。反応性誘導体の使用量は、例えば、基質１モルに対して１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量程度である。
必要に応じ、添加物を加え、反応を促進させることも出来る。このような添加物としては、例えば、よう化ナトリウム、よう化カリウムなどのよう化物の塩が挙げられ、その使用量は基質１モルに対して約０．１〜１０モル当量、好ましくは約０．１〜５モル当量程度である。
反応温度は、通常、−１０℃〜２００℃、好ましくは約０℃〜１１０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜１６時間程度である。
【００２６】
また、上記反応性誘導体において脱離基Ｌがヒドロキシル基である場合には、例えば特開昭５８−４３９７９号などに記載された方法に従って塩基の存在下、有機リン化合物を作用させることによっても行われうる。ここで用いられる有機リン化合物としては、例えばメチル フェニレンホスフェイト、エチル ｏ−フェニレンホスフェイト（ＥＰＰＡ）などのアルキル ｏ−フェニレンホスフェイト、フェニル ｏ−フェニレンホスフェイト、ｐ−クロロフェニル ｏ−フェニレンホスフェイトなどのアリール ｏ−フェニレンホスフェイトなどが用いられるが、特にＥＰＰＡが好適である。塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどのアルキルアミン類、ピリジン、２，６−ルチジンなどの環状アミンなどが用いられるが、なかでもジイソプロピルエチルアミンなどの有機三級アミンが好適である。上記反応性誘導体、塩基および有機リン化合物の使用量は用いられる化合物（Ｉａ）、上記反応性誘導体、塩基および溶媒の種類、さらにその他の反応条件により異なり、通常、化合物（Ｉａ）１モルに対してそれぞれ約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量程度である。反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢酸エチルなどのエステル類；ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの非プロトン性溶媒およびそれらの混合物が用いられるが、なかでもジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類が好適である。
反応温度は、例えば、約−７８℃〜約２００℃、好ましくは約−２０℃〜約１５０℃程度の範囲であり、反応時間は用いられる化合物（Ｉａ）、反応性誘導体、塩基および溶媒の種類、さらにその他の反応条件により異なり、例えば、約１〜約７２時間、好ましくは約１〜約２４時間程度である。
【００２７】
アシル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、反応性誘導体あるいは基質の種類によっても異なるが、通常、溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ピリジンなどの芳香族アミン類、水などが例示でき、適宜混合して用いても良い。また、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、酢酸ナトリウムなどの酢酸塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミン類、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族アミン類などが挙げられる。塩基の使用量は、例えば、基質１モルに対して、約１〜約１００モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
アシル化剤としては、例えば、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、炭酸あるいはそれらの反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなど）、イソシアン酸エステル、イソチオシアン酸エステルなどが挙げられる。
これらアシル化剤の使用量は、通常、基質１モルに対して１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。反応温度は、通常、−１０℃〜１５０℃、好ましくは約０℃〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、１５分間〜２４時間、好ましくは３０分間〜１６時間程度である。
【００２８】
また、化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）をアルデヒド類と反応させ、生成したイミンあるいはイミニウムイオンを還元反応に付すことによっても製造することが出来る。
イミンあるいはイミニウムイオンの生成反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。このような溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。アルデヒドとしては、例えば、ホルマリン、置換基を有していても良いＣ_１−５アルキル−アルデヒド（例、アセトアルデヒドなど）、置換基を有していても良い芳香族アルデヒド（例、ベンズアルデヒドなど）などが用いられ、使用量は、例えば基質１モルに対して１〜１００モル当量、好ましくは１〜２０モル当量程度である。
必要に応じ、触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。このような触媒としては、鉱酸類（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など）、スルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（例えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三弗化ホウ素、塩化チタンなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、モレキュラーシーブス（モレキュラーシーブス３Ａ、４Ａ、５Ａなど）が挙げられる。触媒の使用量は、化合物（Ｉａ）１モルに対して、例えば、約０．０１〜５０モル当量であり、好ましくは約０．１〜１０モル当量程度である。
反応温度は、通常、約０℃〜２００℃、好ましくは約２０℃〜１５０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間程度である。
【００２９】
イミンあるいはイミニウムイオンの還元反応は、それ自体公知の方法により行なうことが出来るが、例えば、金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応による方法が挙げられる。
還元剤としての金属水素化物としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン錯体（ボラン−ＴＨＦ錯体、カテコールボランなど）などが挙げられる。好ましい金属水素化物には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが含まれる。還元剤の使用量は、例えば、基質１モルに対して１〜５０モル当量、好ましくは１〜１０モル当量程度である。また、反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、約−８０℃〜８０℃、好ましくは約−４０℃〜４０℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間程度である。
【００３０】
接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことが出来る。用いられる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなどのパラジウム類、ラネ−ニッケルなどのニッケル類、酸化白金、白金炭素などの白金類、酢酸ロジウムなどのロジウム類などが挙げられ、その使用量は約０．００１〜１当量、好ましくは約０．０１〜０．５当量程度である。接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、酢酸などのカルボン酸類；水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応が行われる水素圧は、通常、約１〜５０気圧であり、好ましくは約１〜１０気圧程度である。反応温度は、通常、約０℃〜１５０℃、好ましくは約２０℃〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜７２時間、好ましくは０．５時間〜４０時間程度である。
本工程において、中間体であるイミンあるいはイミニウムイオンを単離することなく、上記イミンあるいはイミニウムイオンの生成反応および還元反応を同時に行ない、化合物（Ｉａ）から直接化合物（Ｉ）を得ることも出来る。この場合反応混合物のｐＨは、約４から約５とするのが好ましい。
【００３１】
Ａ法において原料化合物として用いる化合物（Ｉａ）は下記のＢ法あるいはＣ法により得られる化合物（Ｉ）またはその塩を脱アシル化反応あるいは脱アルキル化反応に付すことにより製造することが出来る。
このような脱アシル化反応は、公知の方法に準じて行なうことが出来る。例えば、基質の種類によっても異なるが、通常、酸あるいは塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、鉱酸類（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など）、スルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など）などが用いられ、必要に応じ２種以上を混合して用いても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（Ｉ）１モルに対して約０．１モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
塩基としては、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミンなど）などが用いられ、なかでも水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシドなどが好適である。
塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（Ｉ）１モルに対して約０．１〜約１０モル当量、好ましくは約０．１〜約５モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢酸エチルなどのエステル類；酢酸などのカルボン酸類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（Ｉ）またはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜約１００時間、好ましくは約０．５〜約２４時間程度である。
脱アルキル化反応は、公知の方法、例えばＷｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３^ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄａｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）などに記載されている方法、あるいはそれに準ずる方法により行うことができる。例えば、酸、塩基、紫外光、遷移金属触媒などで処理する方法または酸化反応、還元反応、アシル化反応後加水分解などの方法あるいはこれらを組み合わせた方法が利用できる。
【００３２】
［Ｂ法］
【化３４】

〔式中の各記号は上記と同意義を示す〕
化合物（Ｖａ）あるいは（Ｖｂ）またはそれらの塩のうちＡｒがそれぞれ置換基を有していても良いアリール基または芳香族複素環基である化合物（Ｖｃ）は、下記に示すＤ法あるいは、それ自体公知の方法、例えば特開昭５６−１１８０６２号公報に記載の方法に準じて製造することができる。Ａｒがベンズヒドリル基である化合物（Ｖｄ）は下記に示すＥ法により製造することができる。また、Ａｒがベンジル基である化合物（Ｖｅ）は、それ自体公知の方法、例えばバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、４巻、５２５−５３０頁（１９９４）に記載の方法に準じて製造することができる。
【００３３】
（工程１）
本工程は、化合物（Ｖａ）またはその塩と、アルキル化剤またはアシル化剤である式
Ｒ^{１ ａ}−ＯＨ
〔式中、Ｒ^{１ ａ}は上記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体とを反応させることによって化合物（Ｖｂ）を製造する工程であり、Ａ法において記載した方法と同様の方法により行なうことが出来る。
【００３４】
（工程２）
本工程は化合物（Ｖｂ）を還元反応に付し、アルコール体（ＩＩａ）とする工程である。
本反応は、それ自体公知の方法に準じて行うことができ、通常、反応に不活性な溶媒中、種々の還元剤を用いて行われる。
使用される還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、Ｌ−セレクトライド（リチウム−トリ−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライド）、Ｋ−セレクトライド（カリウム−トリ−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライド）、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物が挙げられ、Ｌ−セレクトライド（リチウム−トリ−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライド）、Ｋ−セレクトライド（カリウム−トリ−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライド）などが好ましい。還元剤の使用量は、例えば、基質１モルに対して１〜５０モル当量、好ましくは１〜２モル当量程度である。
反応に不活性な溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが例示でき、これらの溶媒は、単独でまたは混合して使用できる。反応温度は、通常、約−８０℃〜４０℃、好ましくは約−５０℃〜２５℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間程度である。
【００３５】
（工程３）
本工程はアルコール体（ＩＩａ）を、アルキル化剤またはアシル化剤である式
【化３５】

〔式中の記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体とを反応させることによって化合物（Ｉｃ）を生成させる工程である。
化合物（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩の反応性誘導体としては、例えば、
【化３６】

〔式中の記号は上記と同意義を示す。〕（以下、単に反応性誘導体と称する）で表される化合物またはその塩が用いられる。
【００３６】
アルキル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下、反応性誘導体を反応させることにより行うことが出来る。溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などを挙げることが出来、適宜混合して用いても良い。塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアルキルアミン類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族アミン類など）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）などが挙げられ、なかでも水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属塩、水素化ナトリウムなどの金属水素化物が好ましい。
塩基の使用量は、例えば、基質１モルに対して、約１〜約１００モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
反応性誘導体としては、例えば、ハライド類（例えば、クロリド、ブロミド、ヨーダイドなど）、硫酸エステル類、またはスルホン酸エステル類（例えば、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートなど）などが用いられ、特にハライド類が好ましく使用される。反応性誘導体の使用量は、例えば、基質１モルに対して１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量程度である。
必要に応じ、添加物を加え、反応を促進させることも出来る。このような添加物としては、例えば、よう化ナトリウム、よう化カリウムなどのよう化物の塩、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムなどの相関移動触媒が挙げられ、その使用量は基質１モルに対して約０．１〜１０モル当量、好ましくは約０．１〜５モル当量程度である。
反応温度は、通常、−１０℃〜２００℃、好ましくは約０℃〜１１０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜１６時間程度である。
【００３７】
アシル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、反応性誘導体あるいは基質の種類によっても異なるが、通常、溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ピリジンなどの芳香族アミン類、水などが例示でき、適宜混合して用いても良い。また、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、酢酸ナトリウムなどの酢酸塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミン類、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族アミン類などが挙げられる。塩基の使用量は、例えば、基質１モルに対して、約１〜約１００モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
アシル化剤としては、例えば、カルボン酸あるいはそれらの反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなど）などが挙げられる。
これらアシル化剤の使用量は、通常、基質１モルに対して１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。反応温度は、通常、−１０℃〜１５０℃、好ましくは約０℃〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、１５分間〜２４時間、好ましくは３０分間〜１６時間程度である。
【００３８】
［Ｃ法］
【化３７】

〔式中、Ｒ^５は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、その他の各記号は上記と同意義を示す。〕
Ｒ^５で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基」としては、Ｒ^１で示されるそれらと同様のものが用いられる。
本方法において原料化合物として用いる化合物（Ｖｂ）は、Ｂ法工程１に記載の方法などにより製造することができる。
【００３９】
（工程４）
本工程は、化合物（Ｖｂ）のケトンをイミンあるいはオキシムに変換した後、還元反応に付すことにより、アミン体（ＩＩｂ）へ変換する工程である。
化合物（Ｖｂ）のイミンあるいはオキシムへの変換は、公知の方法を用いて行なうことが出来、例えば、反応に不活性な溶媒中、種々のアミン類を用いて行うことが出来る。
アミン類としてはアンモニア水、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウムなどのアンモニア類、ヒドロキシルアミン、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンなどのヒドロキシルアミン類が挙げられ、例えば塩酸塩、硫酸塩など塩の形で用いてもよく、あるいはそれらの水溶液を用いることも出来る。アミン類の使用量は、化合物（Ｖｂ）１モルに対して、例えば、約１〜５０モル当量であり、好ましくは約１〜１０モル当量程度である。
反応に不活性な溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
必要に応じ、触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。このような触媒としては、鉱酸類（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など）、スルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（例えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三弗化ホウ素、塩化チタンなど）、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、モレキュラーシーブス（例えば、モレキュラーシーブス３Ａ、４Ａ、５Ａなど）が挙げられる。触媒の使用量は、化合物（Ｖｂ）１モルに対して、例えば、約０．０１〜５０モル当量であり、好ましくは約０．１〜１０モル当量程度である。
反応温度は、通常、約０℃〜２００℃、好ましくは約２０℃〜１５０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間程度である。
【００４０】
イミンあるいはオキシムのアミン体（ＩＩｂ）への変換は、反応に不活性な溶媒中、種々の還元反応により行うことが出来る。このような還元反応は、それ自体公知の方法により行うことが出来るが、例えば、金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応による方法が挙げられる。
還元剤としての金属水素化物としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン錯体（ボラン−ＴＨＦ錯体、カテコールボランなど）などが挙げられる。好ましい金属水素化物には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが含まれる。還元剤の使用量は、例えば、基質１モルに対して１〜５０モル当量、好ましくは１〜１０モル当量程度である。金属水素化物による還元反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが例示でき、これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、約−８０℃〜８０℃、好ましくは約−４０℃〜４０℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間程度である。
【００４１】
接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことが出来る。用いられる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなどのパラジウム類、ラネ−ニッケルなどのニッケル類、酸化白金、白金炭素などの白金類、酢酸ロジウムなどのロジウム類などが挙げられ、その使用量は約０．００１〜１当量、好ましくは約０．０１〜０．５当量程度である。接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、酢酸などのカルボン酸類；水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応が行われる水素圧は、通常、約１〜５０気圧であり、好ましくは約１〜１０気圧程度である。反応温度は、通常、約０℃〜１５０℃、好ましくは約２０℃〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜７２時間、好ましくは０．５時間〜４０時間程度である。
本工程において、中間体であるイミンあるいはオキシムを単離することなく、上記イミンあるいはオキシムの生成反応および還元反応を同時に行ない、化合物（Ｖｂ）から直接化合物（ＩＩｂ）を得ることも出来る。この場合反応混合物のｐＨは、約４から約５とするのが好ましい。
【００４２】
（工程５）
本工程は、アミン体（ＩＩｂ）をアルキル化反応、アシル化反応または還元的アルキル化反応に付すことにより化合物（Ｉｄ）へ変換する工程である。
アルキル化反応またはアシル化反応は、アミン体（ＩＩｂ）をアルキル化剤またはアシル化剤である式
【化３８】

〔式中の記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体と反応させることにより行なうことが出来、Ｂ法工程３において記載した方法と同様の方法により行なうことが出来る。
【００４３】
還元的アルキル化反応はそれ自体公知の方法により行うことが出来るが、例えば、アミン体（ＩＩｂ）を式
【化３９】

〔式中、Ｒ^２は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｂ環は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体と反応させ、生成したイミンあるいはイミニウムイオンを還元反応に付すことによって行なうことが出来る。
Ｒ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、Ｒ^１で示されるそれと同様のものが用いられる。
イミンあるいはイミニウムイオンの生成反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。このような溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
必要に応じ、触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。このような触媒としては、鉱酸類（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など）、スルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（例えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三弗化ホウ素、塩化チタンなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、モレキュラーシーブス（モレキュラーシーブス３Ａ、４Ａ、５Ａなど）が挙げられる。触媒の使用量は、化合物（ＩＩｂ）１モルに対して、例えば、約０．０１〜５０モル当量であり、好ましくは約０．１〜１０モル当量程度である。
反応温度は、通常、約０℃〜２００℃、好ましくは約２０℃〜１５０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間程度である。
【００４４】
イミンあるいはイミニウムイオンの還元反応は、それ自体公知の方法により行なうことが出来るが、例えば、金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応による方法が挙げられる。
還元剤としての金属水素化物としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン錯体（ボラン−ＴＨＦ錯体、カテコールボランなど）などが挙げられる。好ましい金属水素化物には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが含まれる。還元剤の使用量は、例えば、基質１モルに対して１〜５０モル当量、好ましくは１〜１０モル当量程度である。また、反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、約−８０℃〜８０℃、好ましくは約−４０℃〜４０℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間程度である。
【００４５】
接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことが出来る。用いられる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなどのパラジウム類、ラネ−ニッケルなどのニッケル類、酸化白金、白金炭素などの白金類、酢酸ロジウムなどのロジウム類などが挙げられ、その使用量は約０．００１〜１当量、好ましくは約０．０１〜０．５当量程度である。接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、酢酸などのカルボン酸類；水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応が行われる水素圧は、通常、約１〜５０気圧であり、好ましくは約１〜１０気圧程度である。反応温度は、通常、約０℃〜１５０℃、好ましくは約２０℃〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜７２時間、好ましくは０．５時間〜４０時間程度である。
本工程において、中間体であるイミンあるいはイミニウムイオンを単離することなく、上記イミンあるいはイミニウムイオンの生成反応および還元反応を同時に行ない、化合物（ＩＩｂ）から直接化合物（Ｉｄ）を得ることも出来る。この場合反応混合物のｐＨは、約４から約５とするのが好ましい。
【００４６】
（工程６）
本反応は、化合物（Ｖｂ）を還元的アミノ化反応に付すことにより化合物（Ｉｄ）へ変換する工程である。本反応はそれ自体公知の方法により行うことが出来るが、例えば、化合物（Ｖｂ）を、式
【化４０】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体と反応させ、生成したイミンあるいはイミニウムイオンを還元反応に付すことにより行うことが出来る。
イミンあるいはイミニウムイオンの生成反応およびその還元反応は工程５の還元的アミノ化反応において記載した方法と同様の方法により行なうことが出来る。
本工程において、中間体であるイミンあるいはイミニウムイオンを単離することなく、上記イミンあるいはイミニウムイオンの生成反応および還元反応を同時に行ない、化合物（Ｖｂ）から直接化合物（Ｉｄ）を得ることも出来る。この場合反応混合物のｐＨは、約４から約５とするのが好ましい。
上記、Ａ法、Ｂ法、Ｃ法に記載の方法に得られる化合物（Ｉ）を、種々のアシル化反応、アルキル化反応等の縮合反応あるいは酸化反応、還元反応等、公知の反応に付すことにより、さらに誘導化することも出来る。このような反応はそれ自体公知の方法に準じて行なうことが出来る。
【００４７】
Ｂ法において原料化合物として用いる化合物（Ｖａ）または（Ｖｂ）のうち、Ａｒがそれぞれ置換基を有していてもよいアリール基または芳香族複素環基である化合物（Ｖｃ）は、例えば下記のＤ法により製造することができる。
［Ｄ法］
【化４１】

〔式中、Ｃ環はそれぞれ置換基を有していてもよいアリール基または芳香族複素環基を、その他の記号は上記と同意義を示す。〕
本反応はケトン体（ＶＩＩＩ）をアリール化反応に付すことにより化合物（Ｖｃ）へ変換する反応である。本反応は、それ自体公知の方法により行なうことが出来るが、例えば、化合物（ＶＩＩＩ）を塩基および遷移金属触媒存在下、式
【化４２】

〔式中、Ｌ^１は脱離基を、Ｃ環は上記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と反応させることにより行なうことが出来る。
Ｃ環で示される「それぞれ置換基を有していてもよいアリール基または芳香族複素環基」としては、Ａｒで示されるそれらと同様のものが用いられる。
原料化合物である化合物（ＶＩＩＩ）は市販であるか、あるいは公知の方法により製造することができる。
化合物（ＩＸ）において、Ｌ^１で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの置換されていても良いＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのＣ_６−１４アリールスルホニルオキシ基；ベンジルスルホニルオキシ基などのＣ_７−１６アラルキルスルホニルオキシ基など）、アシルオキシ（アセトキシ、ベンゾイルオキシなど）などが挙げられるが、なかでも臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが好適である。
用いられる塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアルキルアミン類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族アミン類など）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、アルカリジシラジド（例、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドなど）などが挙げられるが、なかでも炭酸セシウムなどのアルカリ金属塩、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが好適である。化合物（ＩＸ）の使用量は、例えば、基質１モルに対して約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量程度であり、塩基の使用量は、例えば、基質１モルに対して、約１〜約１００モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
遷移金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒；塩化ニッケルなどのニッケル触媒等が用いられ、必要に応じてトリフェニルホスフィン、トリｔ−ブチルホスフィンなどのリガンドを用いることができる。
触媒の使用量は触媒の種類により異なり、通常、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、約０．０００１〜約１モル当量、好ましくは約０．０１〜約０．５モル当量程度であり、リガンドの使用量は、通常、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、約０．０００１〜約４モル当量、好ましくは約０．０１〜約２モル当量程度である。
反応条件（溶媒、温度、時間など）は用いる化合物（ＶＩＩＩ）、化合物（ＩＸ）、塩基および触媒の種類によって異なる。例えば、反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなどの非プロトン性極性溶媒；水あるいはそれらの混合物が用いられる。
【００４８】
Ｂ法において原料化合物として用いる化合物（Ｖａ）または（Ｖｂ）のうち、Ａｒが置換基を有していてもよいベンズヒドリル基である化合物（Ｖｄ）は、例えば下記のＥ法により製造することができる。
［Ｅ法］
【化４３】

〔式中、Ｄ環およびＥ環はそれぞれ置換基を有していてもよいベンゼン環を、その他の記号は上記と同意義を示す。〕
Ｄ環およびＥ環で示される「それぞれ置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、Ａｒで示される「それぞれ置換基を有していてもよいアリール基、アラルキル基または芳香族複素環基」の「置換基」と同様のものが用いられる。
原料化合物である化合物（ＶＩＩＩ）は市販であるか、あるいは公知の方法により製造することができる。
本反応は、化合物（ＶＩＩＩ）と、式
【化４４】

〔式中、Ｘ’およびＹ’はそれぞれ水素原子、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を、その他の記号は上記と同意義を示す。ただし、Ｘ’が水素原子のとき、Ｙ’はヒドロキシ基またはハロゲン原子を、Ｘ’がハロゲン原子のとき、Ｙ’はハロゲン原子を示す。〕で表される化合物（Ｘ）またはその塩とをトリアルキルシリルトリフラートの存在下、反応させることにより化合物（Ｖｄ）を製造する工程である。
トリアルキルシリルトリフラートとしては特に限定されないが、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートが好適である。トリアルキルシリルトリフラートの使用量は化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩１モルに対し、１〜１０モル当量、好ましくは１〜４モル当量である。
【００４９】
必要に応じ、酸触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。酸触媒は鉱酸、ルイス酸等を用いることが出来、特に限定されないが、例えば、塩化亜鉛、臭化亜鉛、よう化亜鉛等の亜鉛塩、塩化アルミニウム等のアルミニウム塩、塩化鉄等の鉄塩、三弗化ホウ素等のハロゲン化ホウ素が好ましく、特に臭化亜鉛等の亜鉛塩が好適である。触媒の使用量は化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩１モルに対し、０．００１〜１モル当量、好ましくは０．１〜１モル当量である。化合物（Ｘ）としてベンズヒドロール誘導体（化合物（Ｘ）においてＸ’が水素原子、Ｙ’がヒドロキシル基の場合）を用いる場合には特に触媒の添加は必要でないが、場合によっては加えても良い。なお、本工程で使用するベンズヒドロール誘導体は公知かまたは、相当するベンゾフェノン誘導体から公知の方法〔例えば、Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １０３， ２０４１−２０５１（１９７０）〕に従って容易に製造できる。化合物（Ｘ）の使用量は化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩１モルに対し、１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢酸エチルなどのエステル類；ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの非プロトン性溶媒が用いられ、なかでもジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類が好適である。反応温度は通常−７８℃から溶媒の沸騰温度であり、特に−５０℃から室温が好適である。反応に要する時間は使用する化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩の種類、化合物（Ｘ）の種類、反応温度およびその他の反応条件によって異なるが、通常１〜９６時間、好適には１〜１６時間である。
【００５０】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の光学活性体は、下記に示すＦ法あるいはＧ法により得られるアルコール体（ＩＩｃ）あるいはアミン体（ＩＩｄ）を、上記Ａ〜Ｃ法に記載の方法に従って反応させることにより製造することが出来る。［Ｆ法］
【化４５】

〔式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、＊は不斉中心を、その他の記号は上記と同意義を示す。ＯＨとＲとはシス配位の関係である。〕
Ｒで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基」としては、Ｒ^１におけるそれらと同様のものが用いられる。
本反応においてケトン体（Ｖ）を光学活性なルテニウム−ホスフィン−アミン錯体および塩基の存在下に水素化することにより、ＯＨとＲがシス配位である光学活性なアルコール体（ＩＩｃ）を得ることができる。
本反応において原料として用いられる化合物（Ｖ）は前記Ｄ法、Ｅ法あるいは公知の方法に準じて製造することが出来る。
本反応において用いられる光学活性なルテニウム−ホスフィン−アミン錯体は、ホスフィンまたはその塩、アミンまたはその塩、およびルテニウム錯体を、自体公知の方法、例えばＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，１２０， １３５２９ （１９９８）；Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．， ３７， １７０３ （１９９８）；特開平１１−１８９６００などに記載の方法またはそれらに準じる方法にしたがって、反応させることによって製造することができる。ここで、ホスフィンまたはアミンの少なくとも一つが光学活性体であることが好ましい。本反応において、ホスフィン、アミンおよびルテニウム錯体の反応系への添加時期および添加順序は特に限定されず、これらを反応系へ同時に添加してもよいし、時間差をおいて別々に添加してもよい。このようにして得られる光学活性なルテニウム−ホスフィン−アミン錯体は、公知の手段、例えば濃縮、溶媒抽出、分留、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離し、好ましくは精製した後、本発明の製造法に用いられる。
用いられるホスフィンとしては、例えばトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン、ジメチルフェニルホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、ビス（ジメチルホスフィノ）プロパン、２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１ ，１’−ビナフチル （以下、ＢＩＮＡＰと略記することがある）、ＢＩＮＡＰ のナフチル環にアルキル基やアリール基等の置換基をもつＢＩＮＡＰ誘導体（２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−６， ６’−ジメチル−１ ，１’−ビナフチル）、ＢＩＮＡＰ のナフチル環が部分的に水素化されたＢＩＮＡＰ誘導体、たとえばＨ８ ＢＩＮＡＰ （２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−５，６，７，８，５’，６’，７’，８’−オクタヒドロ−１ ，１’−ビナフチル）、ＢＩＮＡＰのリン原子上の１個のベンゼン環にアルキル基置換基を１ないし５個有するＢＩＮＡＰ誘導体、たとえば２，２’−ビス−（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１ ，１’−ビナフチル （Ｔｏｌ− ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス〔ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ〕−１，１’−ビナフチル（Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−６ ，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（ＢＩＣＨＥＰ）、２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）、１−シクロヘキシル−１ ，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＣＹＣＰＨＯＳ）、１，２−ビス〔（ｏ−メトキシフェニル）フェニルホスフィノ〕エタン（ＤＩＰＡＭＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）、１−〔１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル〕エチルジアミン（ＢＰＰＦＡ）、１−置換−３，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン（ＤＥＧＰＨＯＳ）、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）、（置換−１，２−ビス（ホスホラノ）ベンゼン）（ＤｕＰＨＯＳ）、５，６−ビス−ジフェニルホスフィノ）−２−ノルボルネン（ＮＯＲＰＨＯＳ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（１ −フェニルエチル）エチレンジアミン（ＰＮＮＰ）などが挙げられる。
該ホスフィンは、好ましくは光学活性ホスフィンであり、なかでも、ＢＩＮＡＰ、Ｈ８ ＢＩＮＡＰ、Ｔｏｌ− ＢＩＮＡＰ、Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、ＢＩＣＨＥＰ、ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ、ＣＹＣＰＨＯＳ、ＤＩＰＡＭＰ、ＰＲＯＰＨＯＳ、ＳＫＥＷＰＨＯＳなどの光学活性ホスフィンが好ましい。とりわけ、ＢＩＮＡＰ、Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰなどが好ましい。
用いられるアミンとしては、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジヘキシルアミン、ジシクロペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、ジフェニルアミン、フェニルエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、フェニルエチルアミン、ナフチルエチルアミン、シクロヘキシルエチルアミン、シクロヘプチルエチルアミンなどのモノアミン、メチレンジアミン、エチレンジアミン、１，２−ジアミノプロパン、１，３−ジアミノプロパン、１，４−ジアミノブタン、２，３−ジアミノブタン、１，２−シクロペンタンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、Ｎ−メチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、ｏ−フェニレンジアミン、ｐ−フェニレンジアミン、１，２−ジフェニルエチレンジアミン（以下、ＤＰＥＮと略記することがある）、１，２−シクロヘキサンジアミン、１，２−シクロヘプタンジアミン、２，３−ジメチルブタンジアミン、１−メチル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−メチル−２，２−ビス（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ビス（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ビス（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン（以下、ＤＡＩＰＥＮと略記することがある）、１−ベンジル−２，２−ビス（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−メチル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、プロパンジアミン誘導体、ブタンジアミン誘導体、フェニレンジアミン誘導体、シクロヘキサンジアミン誘導体などのジアミンなどが挙げられる。
該アミンは、好ましくは光学活性アミンであり、なかでも、フェニルエチルアミン、ナフチルエチルアミン、シクロヘキシルエチルアミン、シクロヘプチルエチルアミン、１，２−ジフェニルエチレンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、１，２−シクロヘプタンジアミン、２，３−ジメチルブタンジアミン、１−メチル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−メチル−２，２−ビス（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ビス（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ビス（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−ベンジル−２，２−ビス（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−メチル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジナフチルエチレンジアミンなどの光学活性アミンが好ましい。とりわけ、１，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ビス（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミンなどが好ましい。
【００５１】
ルテニウム錯体としては、例えば塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物、臭化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物、ヨウ化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物などの無機ルテニウム化合物；［２塩化ルテニウム（ノルボルナジエン）多核体］、［２塩化ルテニウム（シクロオクタジエン）多核体］、ビス（メチルアリル）ルテニウム（シクロオクタジエン）などのジエンが配位したルテニウム化合物；［２塩化ルテニウム（ベンゼン）二核体］、［２塩化ルテニウム（ｐ−シメン）二核体］、［２塩化ルテニウム（トリメチルベンゼン）二核体］、［２塩化ルテニウム（ヘキサメチルベンゼン）二核体］などの芳香族化合物が配位したルテニウム錯体；ジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウムなどのホスフィンが配位したルテニウム錯体などが挙げられる。
本反応においては、前記に例示したホスフィン、アミン、ルテニウム錯体から組み合わせて得られる光学活性なルテニウム−ホスフィン−アミン錯体を用いることができるが、特に好適には、例えば、
ＲｕＣｌ_２［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ、Ｓ）−ＤＰＥＮ］、
ＲｕＣｌ_２［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ、Ｒ）−ＤＰＥＮ］
ＲｕＣｌ_２［（Ｓ）−ｘｙｌＢＩＮＡＰ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］、
ＲｕＣｌ_２［（Ｒ）−ｘｙｌＢＩＮＡＰ］［（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ］、などが挙げられる。
光学活性なルテニウム−ホスフィン−アミン錯体の使用量は、反応容器、反応の形式などによっても異なるが、反応基質であるケトン体（Ｖ）１モルに対して、例えば０．０００１〜０．１モル当量、好ましくは０．０００１〜０．０２モル当量である。
本工程で用いられる塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウムなどのアルカリ金属水酸化物；メトキシリチウム、メトキシナトリウム、メトキシカリウム、エトキシリチウム、エトキシナトリウム、エトキシカリウム、プロポキシリチウム、プロポキシナトリウム、プロポキシカリウム、イソプロポキシリチウム、イソプロポシナトリウム、イソプロポキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどのアルカリ金属アルコキシド；メチルチオナトリウムなどのアルキルチオアルカリ金属などが挙げられる。アルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属アルコキシドが好ましく、なかでも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、イソプロポキシカリウム、 ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどが好適である。とりわけ水酸化カリウム及びｔｅｒｔ−ブトキシカリウムが好ましい。
塩基の使用量は、光学活性なルテニウム−ホスフィン−アミン錯体１モルに対して、例えば０．５〜１００モル当量、好ましくは２〜４０モル当量である。
本工程において、ケトン体（Ｖ）で表される化合物またはその塩の水素化は、通常適宜の溶媒中で行われる。
このような溶媒は、反応に悪影響を及ぼさず、原料化合物および触媒を可溶化するものであれば特に制限されず、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素；塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒は、好ましくはアルコールであり、とりわけ２−プロパノールが好ましい。
上記した溶媒は、乾燥、脱気した後、反応に用いることが好ましい。
溶媒の使用量は、化合物（Ｖ）の溶解度などにより適宜決定される。例えば溶媒としてアルコール（好ましくは２−プロパノール）を用いる場合、無溶媒に近い状態から、化合物（Ｖ）の１００重量倍以上の溶媒中で反応を行うことができるが、通常化合物（Ｖ）に対して２ないし５０重量倍用いることが好ましい。
水素化は、バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができる。また、該水素化は、水素の存在下で行われ、水素圧は、例えば１〜２００気圧、好ましくは１〜１０気圧である。
反応温度は、好ましくは−３０〜１００℃、さらに好ましくは１０〜５０℃、特に好ましくは２０〜５０℃である。
反応時間は、好ましくは０．５〜４８時間、さらに好ましくは２〜２４時間である。
このようにして得られる光学活性なアルコール体（ＩＩｃ）を、前記Ａ〜Ｃ法に記載した反応に付すことにより、光学活性な化合物（Ｉ）またはその塩を製造することができる。
【００５２】
［Ｇ法］
【化４６】

〔式中、＊は不斉中心を、その他の記号は前記と同意義を示す。ＮＨ_２とＲとはシス配位の関係である。〕
本方法においてケトン体（Ｖ）を光学活性な式
【化４７】

〔式中、Ｆ環は置換基を有していてもよく、縮合していてもよいベンゼン環を、Ｒ^２’は置換基を有していてもよい炭化水素基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と縮合させた後、水素化、さらに加水素分解することにより、ＮＨ_２とＲがシス配位である光学活性なアミン体（ＩＩｄ）を得ることができる。本法において原料化合物として用いられる化合物（Ｖ）は前記Ｄ法、Ｅ法に記載の方法あるいは公知の方法に準じて製造することが出来る。
Ｆ環で示される「置換基を有していてもよく、縮合していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、Ｂ環で示される「置換基を有していてもよい芳香環」の「置換基」と同様のものが用いられる。また、該ベンゼン環はＲ^１で示される「複素環」やベンゼン環と縮合していてもよい。
Ｒ^２’で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、Ｒ^１におけるそれと同様のものが用いられる。
【００５３】
（工程７）
本工程は、化合物（Ｖ）に光学活性なアミン（ＶＩ）を反応させ、イミンに変換する工程である。化合物（Ｖ）のイミンへの変換は、それ自体公知の方法を用いて行なうことが出来るが、例えば、反応に不活性な溶媒中、光学活性なアミン（ＶＩ）を用い、必要に応じ触媒を用いて行なうことが出来る。
本工程において用いられる光学活性なアミン（ＶＩ）は置換されていてもよい光学活性な１−フェニルエチルアミン誘導体であり、例えば、１−フェニルエチルアミン、１−フェニルプロピルアミン、１−ナフチルエチルアミン、２−ナフチルエチルアミン、１−（４−トルイル）エチルアミンなどが挙げられる。特に光学活性な１−フェニルエチルアミンが好ましい。（Ｒ）配置および（Ｓ）配置のどちらかの光学異性体を適宜選択することにより、式（ＩＩｄ）で示される光学活性体のうち所望の異性体を選択的に得ることが出来る。光学活性なアミン（ＶＩ）の使用量は化合物（Ｖ）１モルに対して、約０．９〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約２モル当量程度である。
本工程において用いられる溶媒は、反応に悪影響を及ぼさず、原料化合物を可溶化するものであれば特に制限されず、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。とりわけトルエンが好ましい。溶媒の使用量は、化合物（Ｖ）と（ＶＩ）の溶解度などにより適宜決定される。無溶媒に近い状態から、化合物（Ｖ）の１００重量倍以上の溶媒中で反応を行うことができるが、通常化合物（Ｖ）に対して５〜３０重量倍用いることが好ましい。
必要に応じ、触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。このような触媒としては、鉱酸類（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など）、スルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（例えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三弗化ホウ素、塩化チタンなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、モレキュラーシーブス（モレキュラーシーブス３Ａ、４Ａ、５Ａなど）が挙げられる。好ましくはルイス酸であり、特に塩化アルミニウムが好適である。触媒の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、例えば、約０．０１〜１０モル当量であり、好ましくは約０．０２〜１モル当量程度である。
反応温度は用いる溶媒によって異なるが、通常、約３０℃〜２００℃、好ましくは約５０℃〜１５０℃程度であり、反応時間は、通常、０．１時間〜４８時間、好ましくは０．１時間〜２４時間程度である。
本反応において、自体公知の共沸脱水操作により反応を促進させることも出来る。
【００５４】
（工程８）
本工程は工程７で得られたイミンを、反応に不活性な溶媒中、種々の還元反応により水素化する工程である。このような還元反応は、それ自体公知の方法により行なうことが出来るが、例えば、金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応による方法が挙げられる。
還元剤としての金属水素化物としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン錯体（ボラン−ＴＨＦ錯体、カテコールボランなど）などが挙げられる。なかでも、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが好ましい。還元剤の使用量は、例えば、基質１モルに対して１〜５０モル当量、好ましくは１〜１０モル当量程度である。この際用いられる溶媒は、反応に悪影響を及ぼさず、原料化合物を可溶化するものであれば特に制限されず、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、無溶媒に近い状態から、基質の１００重量倍以上の溶媒中で反応を行うことができるが、通常基質に対して５〜３０重量倍用いることが好ましい。反応温度は、通常、約−８０℃〜２００℃、好ましくは約−５０℃〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜７２時間、好ましくは０．５時間〜１２時間程度である。
【００５５】
接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことが出来る。用いられる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パラジウムなどのパラジウム類、ラネ−ニッケルなどのニッケル類、酸化白金、白金炭素などの白金類、酢酸ロジウムなどのロジウム類などが挙げられる。これら触媒の中で、ニッケルを担持する不均一触媒が好ましく、特にラネーニッケルが好ましい。その使用量は約０．００１〜１０当量、好ましくは約０．１〜５当量程度である。接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール類；ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、酢酸などのカルボン酸類；水あるいはそれらの混合物が用いられる。好ましい溶媒はアルコールであり、とりわけエタノールが好ましい。溶媒の使用量は、無溶媒に近い状態から、基質の１００重量倍以上の溶媒中で反応を行うことができるが、通常基質に対して５〜３０重量倍用いることが好ましい。水素化は、バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができる。反応が行われる水素圧は、通常、約０．１〜５ＭＰａであり、好ましくは約０．１〜１ＭＰａ程度である。反応温度は、通常、約０℃〜１５０℃、好ましくは約２０℃〜５０℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜１２０時間程度である。
【００５６】
（工程９）
本工程は、工程８で得られた化合物を加水素分解に付すことにより、ＮＨ_２とＲがシス配位である光学活性なアミン体（ＩＩｄ）を得る工程である。このような加水素分解反応は、それ自体公知の方法により行うことが出来るが、例えば、接触水素添加反応による方法が挙げられる。
接触水素添加反応は、水素雰囲気中触媒存在下に行うことが出来る。用いられる触媒としては、担体に遷移金属を担持させた不均一触媒が用いられる。不均一触媒としては例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パラジウムなどのパラジウム類、ラネ−ニッケルなどのニッケル類、酸化白金、白金炭素などの白金類、酢酸ロジウムなどのロジウム類などが挙げられる。これら触媒の中で、パラジウムを担持する不均一触媒が好ましく、特にパラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素が好ましい。その使用量は約０．０００１〜１当量、好ましくは約０．００１〜０．５当量程度である。接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール類；ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、酢酸などのカルボン酸類；水あるいはそれらの混合物が用いられる。好ましい溶媒はアルコールであり、とりわけエタノールが好ましい。溶媒の使用量は、無溶媒に近い状態から、基質の１００重量倍以上の溶媒中で反応を行うことができるが、通常基質に対して５〜３０重量倍用いることが好ましい。水素化は、バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができる。反応が行なわれる水素圧は、例えば、通常、約０．１〜５ＭＰａであり、好ましくは約０．１〜１ＭＰａ程度である。反応温度は、通常、約０℃〜２００℃、好ましくは約２０℃〜６０℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜１２０時間程度である。
本方法において、中間体である工程７あるいは工程８で得られる化合物を単離することなく、上記イミンの生成反応および還元反応を同時に行ない、化合物（Ｖ）から直接化合物（ＩＩｄ）を得ることも出来る。
このようにして得られる光学活性なアミン体（ＩＩｄ）を、前記Ａ〜Ｃ法に記載した反応に付すことにより、光学活性な化合物（Ｉ）またはその塩を製造することができる。
化合物（Ｉ）の原料化合物のうち、式
【化４８】

〔式中、Ｒ^１’はアシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｘ’’はヒドロキシ基またはアミノ基を、その他の記号は前記と同意義を示す。但し、Ｘ’’がヒドロキシ基のとき、Ｒ^１’はエトキシカルボニル基あるいはシクロプロピルカルボニル基ではない。〕で表される化合物またはその塩は新規化合物である。
Ｒ^１’で示される「アシル基または置換基を有していてもよい複素環基」としては、Ｒ^１で示されるそれらと同様のものが用いられる。
【００５７】
目的化合物および原料合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
このような保護基としては、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３^ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄａｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ
Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）に記載されているものが挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基など）、フェニルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキル−オキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基など）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル基など）、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基など）、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基など）、フェニル基、トリチル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜３個程度である。
ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基など）、フェニル基、Ｃ_７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル基など）、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基など）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル基など）、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基など）、ピラニル基、フラニル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ_７−１０アラルキル基、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜４個程度である。
保護基の除去は、公知またはＷｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３^ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄａｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）などに記載されている方法、あるいはそれに準ずる方法により行うことができる。例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が利用できる。
【００５８】
上記の方法において化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られる場合、常法に従って、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸など）、有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸など）、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムまたはアンモニウムなど）または有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなど）などとの塩を生成させることもでき、化合物（Ｉ）が塩の形態で得られる場合は、常法に従って、遊離の化合物または他の塩に変換することもできる。
また、前記の各反応において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
【００５９】
このような方法により生成した本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
【００６０】
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
【００６１】
化合物（Ｉ）またはその塩は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）またはその塩の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）またはその塩に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法などが挙げられる。
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ，温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、除冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法などが挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水などが用いられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法などが挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）などが挙げられる。
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）またはその塩を２０〜１２０℃の温度下に、適当な溶媒（例、メタノール、エタノールなどのアルコール類など）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法などが挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えばろ過などによって単離することができる。
本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ，ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
また、本明細書中、粉末Ｘ線回折によるピークは、例えば線源としてＣｕ−Ｋα１線（管電圧：４０ＫＶ；管電流：５０ｍＡ）を用い、ＲＩＮＴ２１００型（理学電気）等を用いて測定されるピークを意味する。
一般に、融点および粉末Ｘ線回折によるピークは、測定機器、測定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点または粉末Ｘ線回折によるピークと異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性など）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現など）に優れ、医薬として極めて有用である。
【００６２】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩あるいはプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、カプサイシンにより誘発される気管の血管透過性の亢進抑制作用の他、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用、ニューロキニンＡ受容体拮抗作用を有する。本発明の化合物は、毒性が低く、安全である。
従って、優れたサブスタンスＰ受容体拮抗作用、ニューロキニンＡ受容体拮抗作用等を有する本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、以下のようなサブスタンスＰ関連疾患の安全な予防・治療薬として使用することができる。
（１）下部尿路機能異常〔例えば、頻尿、尿失禁などの排尿異常など〕
（２）消化器疾患〔例えば、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍など）、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、嘔吐など〕
（３）炎症性もしくはアレルギー性疾患〔例えば、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、気管支炎、喀痰、網膜症、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患など〕
（４）骨・関節疾患〔例えば、関節リウマチ（慢性関節リウマチ）、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨粗鬆症、細胞などの異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨減少症、骨ペーチェット病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎及びそれらの類似疾患における関節組織の破壊など〕
（５）呼吸器疾患〔例えば、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、咳など〕
（６）感染症〔ＨＩＶ感染症、サイトメガルウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、ヘリコバクターピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウイルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群など〕
（７）癌〔例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌、肛門癌）、食道癌、十二指腸癌、頭頚部癌（舌癌、咽頭癌、喉頭癌）、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮癌（子宮体癌、子宮頸癌）、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病などの腫瘍、ホジキン病など〕
（８）中枢神経疾患〔例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症など）、精神疾患（例、統合失調症（精神分裂病）、うつ病、躁病、不安神経症、脅迫神経症、恐慌性障害、てんかん、アルコール依存症、不安症状、不快精神状態など）、中枢および末梢神経障害（例、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、むち打ち症など）、記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症、脳血管痴呆など）、脳血管障害（例、脳出血、脳梗塞等の障害及びその後遺症・合併症、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳血液関門の障害など）、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害など）、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環・腎循環自動調節能の障害または異常など〕
（９）循環器疾患〔例えば、急性冠動脈症候群（例、急性心筋梗塞、不安定狭心症など）、末梢動脈閉塞症、レイノー病、バージャー病、冠動脈インターベンション（経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、アテレクトミー（ＤＣＡ）、ステント留置等）後の再狭搾、冠動脈バイパス手術後の再狭窄、その他の末梢動脈におけるインターベンション（血管形成術、アテレクトミー、ステント留置等）及びバイパス手術後の再狭窄、虚血性心疾患（例、心筋梗塞、狭心症など）、心筋炎、間歇性跛行、ラクネ梗塞、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症など）、心不全（急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全）、不整脈、動脈硬化巣の進展、血栓症、高血圧症、高血圧性耳鳴り、低血圧症など〕
（１０）疼痛〔例えば、偏頭痛、神経痛など〕
（１１）自己免疫疾患〔例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病など〕
（１２）肝疾患〔例えば、慢性を含む肝炎、肝硬変、間質性肝疾患など〕
（１３）膵疾患〔例えば、慢性を含む膵炎など〕
（１４）腎疾患〔例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症など〕
（１５）代謝性疾患〔例えば、糖尿病（インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害など）、耐糖能異常、肥満、前立腺肥大症、性的機能不全など〕
（１６）内分泌疾患〔例えば、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞種、原発性アルドステロン症など〕
（１７）その他の疾患
▲１▼移植片拒絶反応〔例えば、移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植片対宿主疾患など〕
▲２▼血液・血球成分の性状異常〔例えば、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、多発性骨髄症など〕
▲３▼婦人科疾患〔例えば、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患など〕
▲４▼皮膚疾患〔例えば、ケロイド、血管腫、乾癬、掻痒など〕
▲５▼眼疾患〔例えば、緑内障、高眼圧症など〕
▲６▼耳鼻咽喉疾患〔例えば、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害など〕
▲７▼環境・職業性因子による疾患〔例えば、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病など〕
▲８▼運動失調
▲９▼慢性疲労症候群
これらの疾患のうち、特に、本発明の化合物は、タキキニン受容体拮抗剤、頻尿、尿失禁などの下部尿路機能異常改善剤やこれらの下部尿路異常の治療薬として有用である。
【００６３】
本発明の化合物を含む医薬製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤などの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤、懸濁剤などの液剤のいずれであってもよい。
本発明の医薬製剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局法製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の医薬製剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。
本発明の医薬製剤において、本発明の化合物またはその塩の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
【００６４】
本発明の化合物を前記の医薬製剤として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、必要に応じて添加剤（安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。
【００６５】
投与量は、本発明の化合物または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令などによっても異なるが、例えば、排尿異常の成人患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり本発明の化合物として約０．００５〜５０ｍｇ，好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇを１〜３回に分割投与できる。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）またははその塩の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、牛、豚等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）またははその塩が投与製剤から放出されるようにすればよい。
【００６６】
本発明の化合物は、適宜、他の医薬活性成分と適量配合または併用して使用することもできる。
本発明の化合物と他の医薬活性成分とを併用することにより、
（１）本発明の化合物または他の医薬活性成分を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる。より具体的には、本発明の化合物と抗コリン剤またはＮＫ−２受容体アンタゴニストを併用した場合、抗コリン剤またはＮＫ−２受容体アンタゴニストを単独投与する場合に比べて、それらの投与量を軽減することができるので、例えば、口渇等の副作用の軽減を図ることができる。（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる他の医薬活性成分を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる他の医薬活性成分を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と他の医薬活性成分とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
本発明の化合物と配合または併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以下のようなものが用いられる。
【００６７】
（１）糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など〕、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロジグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等。
（２）糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チオプリド等）等。
（３）抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等。
【００６８】
（４）降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等。
（５）抗肥満剤
中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等。（６）利尿剤
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
【００６９】
（７）化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシド等、なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
（８）免疫療法剤
微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等。
（９）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等。
【００７０】
（１０）消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。
（１１）その他
糖化阻害剤（例、ＡＬＴ−７１１等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピンなどの抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α_２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１），抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、α_１受容体遮断薬（例、タムスロシン）、筋弛緩薬（例、バクロフェンなど）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン）、アルツハイマー病予防・治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ）、多発性硬化症予防・治療薬（例、インターフェロンβ−１ａ）、ヒスタミンＨ_１受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、ＮＫ−２受容体アンタゴニスト、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラビン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト）等。
【００７１】
抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンセビン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンセビン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩化オキシブチニン、酒石酸トルテロジンなど）などが用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはその塩（例、塩化オキシブチニン、酒石酸トルテロジンなど）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミンなど）なども使用することができる。
【００７２】
ＮＫ−２受容体アンタゴニストとしては、例えば、ＧＲ１５９８９７、ＧＲ１４９８６１、ＳＲ４８９６８（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、ＳＲ１４４１９０、ＹＭ３５３７５、ＹＭ３８３３６、ＺＤ７９４４、Ｌ−７４３９８６、ＭＤＬ１０５２１２Ａ、ＺＤ６０２１、ＭＤＬ１０５１７２Ａ、ＳＣＨ２０５５２８、ＳＣＨ６２３７３、Ｒ−１１３２８１などのピペリジン誘導体、ＲＰＲ−１０６１４５などのペルヒドロイソインドール誘導体、ＳＢ−４１４２４０などのキノリン誘導体、ＺＭ−２５３２７０などのピロロピリミジン誘導体、ＭＥＮ１１４２０（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、ＳＣＨ２１７０４８、Ｌ−６５９８７７、ＰＤ−１４７７１４（ＣＡＭ−２２９１）、ＭＥＮ１０３７６、Ｓ１６４７４などのプソイドペプチド誘導体、その他、ＧＲ１００６７９、ＤＮＫ３３３、ＧＲ９４８００、ＵＫ−２２４６７１、ＭＥＮ１０３７６、ＭＥＮ１０６２７、またはそれらの塩などが挙げられる。
【００７３】
本発明の化合物と併用薬物とを配合または併用する医薬組成物には、（１）本発明の化合物と併用薬物を含有する医薬組成物として単一に製剤化されたもの、（２）本発明の化合物と併用薬物とが別個に製剤化されたもののいずれも含まれる。以下、これらを総称して本発明の併用剤と略記する。
本発明の併用剤は、本発明の化合物および併用薬物の有効成分を、別々にあるいは同時に、そのまま若しくは薬学的に許容され得る担体などと混合し、上述した本発明の化合物を含む医薬製剤と同様の方法により製剤化することができる。
本発明の併用剤の一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されない。本発明の化合物として、その投与量は、副作用の問題とならない範囲で、特に限定されないが、通常、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００５〜１００ｍｇ、好ましくは約０．０５〜５０ｍｇであり、更に好ましくは約０．２〜３０ｍｇであり、これを通常１日１〜３回に分けて投与する。
【００７４】
本発明の化合物または併用剤は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。本発明の化合物または併用剤としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、活性成分の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明の化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０．００１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に製形された本発明の化合物約０．００５〜１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
本発明の併用剤において、製剤全体に対する本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。
【００７５】
【実施例】
以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ_２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約１０℃から３５℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。
【００７６】
実施例、参考例における略号の意味は以下の通りである。
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析スペクトル
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド，ＴＨＦ：テトラヒドロフラン，ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド，ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル，ＥＰＰＡ：エチル ｏ−フェニレンホスフェイト，ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム，ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物，ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩，Ｅｔ_３Ｎ：トリエチルアミン，Ｈｚ：ヘルツ，Ｊ：カップリング定数，ｍ：マルチプレット，ｑ：クワルテット，ｔ：トリプレット，ｄ：ダブレット，ｓ：シングレット，ｂｒ：ブロード，ｌｉｋｅ：近似，Ｍ：分子イオンピーク，ｃｉｓ：シス，ｔｒａｎｓ：トランス，Ｒｆ：リターデーション ファクター，Ｎ：規定濃度，Ｍ：モル濃度，ＭＰａ：メガパスカル，ｗｔ％：重量パーセント，Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル。
実施例、参考例におけるＬＣ−ＭＳは以下の条件により測定した。
ＬＣ−ＭＳ（条件Ａ）測定機器：ウォーターズ社 ＬＣ−ＭＳシステムＨＰＬＣ部：アジレント社 ＨＰ１１００ＭＳ部：ウォーターズ社 ＺＱ

【００７７】
参考例１
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（工程１）
３−［（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］−２−フェニルプロパン酸エチル（１．０ｇ）および炭酸ナトリウム（０．７２ｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液にベンジルブロミド（０．６４ｇ）を加え，７５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去することにより３−［ベンジル（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］−２−フェニルプロパン酸エチルが無色油状物（１．２０ｇ）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．２２（６Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３５−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．８Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，５．４Ｈｚ），４．０２−４．２４（４Ｈ，ｍ），７．１９−７．４０（１０Ｈ，ｍ）。
（工程２）
水素化ナトリウム（６０％油性，０．２７ｇ）のベンゼン（６．１ｍＬ）溶液に，工程１で得られた化合物（１．３０ｇ）のエタノール（１．４ｍＬ）溶液を加え，７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却した後，濃塩酸（１．７ｍＬ）を加え，混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣に酢酸（４ｍＬ）および濃塩酸（４ｍＬ）を加え，１２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後，得られた残渣に水および酢酸エチルを注ぎ，有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）にて分離・精製することにより１−ベンジル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチルが無色油状物（０．４６ｇ）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．２Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．２Ｈｚ），３．２３−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．６４−３．７４（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２４−７．３８（１０Ｈ，ｍ）。
（工程３）
工程２で得られた化合物（１５．０ｇ）の酢酸（９０ｍＬ）溶液に濃塩酸（９０ｍＬ）を加え，１２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後，得られた残渣に酢酸エチルを注ぎ，水酸化ナトリウム水で塩基性とした。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去することにより１−ベンジル−３−フェニル−４−ピペリジノンが無色油状物（１０．４ｇ）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．４７−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．００−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３，８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ），７．１９−７．４０（１０Ｈ，ｍ）。
（工程４）
工程３で得られた化合物（２．００ｇの），塩酸（０．２ｍＬ）およびパラジウム炭素（１０ｗｔ％，０．３０ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を，０．５ＭＰａの水素雰囲気下，４０℃で３時間攪拌した。触媒をろ別した後，反応溶液を減圧下に濃縮することにより粗３−フェニル−４−ピペリドンが淡黄色粉末として得られた。得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。（工程５）
工程４で得られた化合物（３．４７ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（２．７６ｍＬ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．５５ｇ）を加え，室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて分離・精製することにより４−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが白色粉末（３．９０ｇ，７１％）として得られた。得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
（工程６）
工程５で得られた化合物（９．７０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に１ＭＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ／ＴＨＦ（７８ｍＬ）溶液を−７８℃で加え，０℃で１時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて分離・精製することにより粗４−ヒドロキシ−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．３２ｇ，９５％）が無色油状物として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．５０（９Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．４５−３．７５（３Ｈ，ｍ），４．１０−４．４０（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４１（３Ｈ，ｍ）。
（工程７）
工程６で得られた化合物（３．０２ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，０．８７ｇ）を加えた後，室温で３０分間攪拌した。反応液に３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（５．００ｇ）を室温で加えた後，さらに１時間攪拌した。反応液を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて分離・精製することにより標題化合物が無色油状物（４．０７ｇ，７４％）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．４６（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ）。
参考例２
４−［（２−メトキシベンジル）アミノ］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（工程１）
参考例１の工程５で得られた化合物（８．８２ｇ），ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．６７ｇ）および酢酸ナトリウム（７．８８ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）混合溶液を７５℃で１時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去することにより４−（ヒドロキシイミノ）−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが白色ペースト状物質として得られた。得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
（工程２）
工程１で得られた化合物およびラネーニッケル（約３０ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびエタノール（１５０ｍＬ）混合溶液を５気圧の水素雰囲気下，５０℃で６時間攪拌した。触媒をろ別後，ろ液を減圧下に留去することにより４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．７９ｇ）が無色固形物として得られた。得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
（工程３）
工程２で得られた化合物（４．００ｇ）およびｏ−アニスアルデヒド（１．９７ｇ）の酢酸（０．１５ｍＬ）および塩化メチレン（４０ｍＬ）混合溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（９．２０ｇ）を加え，室温で１４時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後，残渣を酢酸エチルおよび水混合液に注いだ。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて分離・精製することによりｃｉｓ体の標題化合物が無色油状物（３．４１ｇ，７６％）として，ｔｒａｎｓ体の標題化合物が無色油状物（０．９６ｇ，１６％）として，それぞれ得られた。
ｃｉｓ体：Ｒｆ＝０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）。
ｔｒａｎｓ体：Ｒｆ＝０．２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）。
【００７８】
参考例３
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（工程１）
１−アセチル−４−ピペリジノン（７７ｇ）を塩化メチレン（３００ｍＬ）に溶解し，氷冷攪拌しながらトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２００ｍＬ），ついでベンズヒドロール（９２ｇ）を添加した。一夜室温に放置した後，水（５００ｍＬ），酢酸ナトリウム（５０ｇ）を加え激しく攪拌した。塩化メチレン層を分取し，重曹水で洗浄した後，乾燥し，減圧下に溶媒を留去した。エチルエーテルで処理することにより１−アセチル−３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノンが無色プリズム晶（１３２．６ｇ，８６％）として得られた。融点：１３３−１３６℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）３０６０，３０２５，２９００，２８６０，１７１５，１６４０，１４９０，１４５０，１４２０，１２５０，９８０，７４５，７０５，６９５ｃｍ^−１。
（工程２）
工程１で得られた化合物（１０．２ｇ）に水（２００ｍＬ）および濃塩酸（２００ｍＬ）を加え５時間加熱した。さらに８０℃で一夜攪拌した後，熱時濾過し濾液を減圧下に濃縮した。残留物（結晶）をエタノールでほぐして濾取することにより３−ベンズヒドリル−４−ピペリドン塩酸塩が無色結晶（８．００ｇ，８０％）として得られた。
融点：２０８−２１０℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）２９８０，２８００，２７１０，１７３５，１５９０，１４５０，１３８５，１１７０，７５５，７１０，７００，５４０ｃｍ^−１。
（工程３）
工程２で得られた化合物（７．５５ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（６．９７ｍＬ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．００ｇ）を加え，室温で５時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。ジエチルエーテルで結晶化することにより３−ベンズヒドリル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが白色粉末（８．８６ｇ，９７％）として得られた。
（工程４）
工程３で得られた化合物（４．５０ｇ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に１ＭＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ／ＴＨＦ（１８．５ｍＬ）溶液を−７８℃で加え，０℃で３時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去することにより粗３−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５０ｇ，９９％）が無色アモルファスとして得られた。得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
（工程５）
工程４で得られた化合物（１．６６ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，０．９０ｇ）を加えた後，室温で３０分間攪拌した。反応液に３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（６．８９ｇ），ヨウ化ナトリウム（３．３７ｇ）を室温で加えた後，さらに３時間攪拌した。反応液を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去して，黄色油状物の粗標題化合物を得た。得られた化合物は精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９４（Ｍ＋Ｈ）。
参考例４
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル参考例３の工程４で得られた化合物（１．２９ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，０．７０ｇ）を加えた後，室温で３０分間攪拌した。反応液に３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（４．５０ｇ），ヨウ化ナトリウム（２．６２ｇ）を室温で加えた後，さらに３時間攪拌した。その後参考例３の工程５と同様の操作を行って黄色油状物の粗標題化合物を得た。得られた化合物は精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４４（Ｍ＋Ｈ）。
【００７９】
参考例５
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例３の工程４で得られた化合物（１．５０ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，０．８２ｇ）を加えた後，室温で３０分間攪拌した。反応液に３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（５．２０ｇ），ヨウ化ナトリウム（３．０６ｇ）を室温で加えた後，さらに３時間攪拌した。その後参考例３の工程５と同様の操作を行って黄色油状物の粗標題化合物を得た。得られた化合物は精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４２（Ｍ＋Ｈ）。
参考例６
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例３の工程４で得られた化合物（１．５０ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，０．８２ｇ）を加えた後，室温で３０分間攪拌した。反応液に４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（４．８８ｇ），ヨウ化ナトリウム（３．０６ｇ）を室温で加えた後，さらに３時間攪拌した。その後参考例３の工程５と同様の操作を行って黄色油状物の粗標題化合物を得た。得られた化合物は精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２６（Ｍ＋Ｈ）。
【００８０】
参考例７
５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド
（工程１）
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（４．５ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（６．１ｍＬ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に，トリフルオロ酢酸無水物（６．２ｍＬ）を０℃で加え，室温で２時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去することによりＮ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７．１ｇ）が淡橙色晶として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．８０（１Ｈ，ｂｒ）。
（工程２）
工程１で得られた化合物（６．９ｇ）の四塩化炭素（９０ｍＬ）溶液にトリフェニルフォスフィン（１２．６ｇ）を室温で加え，９５℃で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後，残渣をＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に溶解した。このＤＭＦ溶液をアジ化ナトリウム（３．３ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で滴下し，室温で１時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０→１：２）にて分離・精製することにより標題化合物（２．２ｇ）が白色結晶として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．６Ｈｚ），７．１７−７．２１（１Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ）。
（工程３）
工程２で得られた化合物（３．８ｇ）のポリリン酸（５２ｍＬ）溶液にヘキサメチレンテトラミン（１０．２ｇ）を加え，１００℃で４８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後，残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）で処理することにより標題化合物が無色プリズム晶（１．６５ｇ，４７％）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４６−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．７２（１Ｈ，ｍ），１０．２４（１Ｈ，ｓ）。
【００８１】
以下の参考例化合物は，フェニル酢酸エチル誘導体を用い，参考例１に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表１】

【００８２】
参考例１２
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（工程１）
（±）−ＢＩＮＡＰ（０．９０ｇ），ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．０２ｇ），トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５５ｇ）及びトルエン（２００ｍＬ）を窒素雰囲気下で混合し，４−フルオロブロモベンゼン（１０．５４ｇ），次いで４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（８．０ｇ）を加えた。室温下で５分間攪拌の後，６０℃として７時間攪拌した（窒素雰囲気下）。室温まで放冷後，反応液を水，飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で分離・精製することにより３−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．４６ｇ）が無色結晶として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．５０（９Ｈ，ｓ），２．５２−２．５９（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７１（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｂｒ．），７．０２−７．１７（４Ｈ，ｍ）。
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．２０ｇ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に１ＭＫ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ／ＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を−７８℃で加え，０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え，生成物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で分離・精製し，ヘキサンより結晶化することによりｃｉｓ−３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（６５７ｍｇ）が無色結晶として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）１．４７（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｂｒ）３．９４（２Ｈ，ｂｒ），４．０８−４．０９（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（２Ｈ，ｍ）。
（工程３）
工程２で得られた化合物（６００ｍｇ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，２０３ｍｇ）を加えた後，室温で４５分間攪拌した。反応液にヨウ化ナトリウム（９１４ｍｇ），３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１．２５ｇ）を室温で加えた後，さらに２．５時間攪拌した。反応液に水を加え，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を３％硫酸水素カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で分離・精製することにより標題化合物が無色不定形（９２０ｍｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８３】
以下の参考例化合物は，４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルおよびそれぞれ対応するハロゲン化化合物（４−フルオロ−２−メチルブロモベンゼン，２−クロロピリジン）を用い，参考例１２に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表２】

【００８４】
以下の参考例化合物は，参考例１の工程６で得られた化合物およびそれぞれ対応するメタンスルホン酸ベンジル誘導体もしくはベンジルブロミド誘導体を用い，参考例１の工程７に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表３】

【００８５】
参考例２３
ｃｉｓ−４−［［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジン
（工程１）
参考例１の工程６で得られた化合物（１５０ｍｇ）及びメタンスルホン酸 ３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル（１７８ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し，１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ），ヨウ化ナトリウム（３２５ｍｇ）及び硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム（３６８ｍｇ）を加えて５０℃で１２時間攪拌した。反応液に水を加えて塩化メチレンで抽出し，得られた有機層を乾燥の後，溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で分離・精製することにより標題化合物が無色不定形として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８１（Ｍ＋Ｈ）。
参考例２４
４−アセチル−１−ピペラジンカルボン酸 ４−ニトロフェニル
１−アセチルピペラジン（１．３０ｇ）及びＥｔ_３Ｎ（１．２３ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を氷冷下で，クロロギ酸４−ニトロフェニル（２．０５ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に滴下した。０℃で３０分間，室温で１時間攪拌の後，反応液に水を加え，塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和重層水及び飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で分離・精製することにより標題化合物（１．７０ｇ）が無色結晶として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．１６（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．７２（８Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
【００８６】
以下の参考例化合物は，それぞれ対応するアミン誘導体を用い，参考例２４に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表４】

【００８７】
以下の参考例化合物は，それぞれ対応するアニソール誘導体もしくはエトキシベンゼン誘導体を用い，参考例７の工程３に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表５】

【００８８】
以下の参考例化合物は，参考例２の工程２で得られる化合物を出発原料として，参考例７もしくは２８−３４で得られるベンズアルデヒド誘導体あるいは既知のベンズアルデヒド誘導体を用い，参考例２の工程３に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表６】

【表７】

【表８】

【００８９】
参考例５５
ｃｉｓ−３−ベンジル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（工程１）
４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチルエステル（６．０ｇ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，０．８５ｇ）を加えた後，室温で３０分間攪拌した。反応液を０℃に冷却後，ベンジルブロミド（２．６４ｍｌ）を加え，室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後，１０％クエン酸水溶液，水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥後，溶媒を減圧下に留去することにより３−ベンジル−４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチルエステルが無色結晶（７．１９ｇ，９０％）として得られた。
融点：９１−９４℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．３−２．５（１Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．２５（３Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１−４．３（１Ｈ，ｍ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）。
（工程２）
工程１で得られた化合物（６．０ｇ），メタノール（１００ｍｌ）および６Ｎ塩酸（２５０ｍｌ）の混合物を１１０℃で２４時間攪拌した。反応液に濃塩酸（１００ｍｌ）を加え，さらに１１０℃で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後，残留物に４Ｎ水酸化ナトリウム水−氷を加えて塩基性とし，混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し，０℃に冷却後，二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｍｌ）を加え，室温で１時間攪拌した。
溶媒を減圧下に留去した後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて分離・精製することにより３−ベンジル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルが白色結晶（４．２０ｇ，８７％）として得られた。
融点：７４−７５℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．４２（９Ｈ，ｓ），２．４３−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．８Ｈｚ），３．１４−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．９−４．２（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．３５（５Ｈ，ｍ）。
（工程３）
工程２で得られた化合物（４．０２ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に１ＭＫ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ／ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を−７８℃で加え，室温で１時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後，生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて分離・精製することによりｃｉｓ−３−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０７ｇ，定量的）が無色油状物として得られた。得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
（工程４）
工程３で得られた化合物（３．８２ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，０．８４ｇ）を加えた後，室温で３０分間攪拌した。反応液を０℃に冷却後，３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（６．０３ｇ）を加え，得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後，水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて分離・精製することにより標題化合物が淡黄色油状物（４．５３ｇ，６７％）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．４０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．００−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．１０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．８３（３Ｈ，ｓ）。
参考例５６
（＋）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
アルゴン気流下，参考例１の工程５で得られた化合物（６０．６ｇ），（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（４０ｇ），塩化アルミニウム（１．５ｇ）のトルエン（７５０ｍＬ）溶液を還流温度にて８時間撹拌した。ディーンスターク還流管により共沸脱水しトルエン（１０００ｍＬ）を追加しながら反応させた。反応液を減圧下濃縮した。
ラネーニッケル（１１０ｇ，含水）をエタノールにて洗浄した後，エタノール（５００ｍＬ）溶液とした。先の残さを加えた後，水素圧０．５ＭＰａ，２５℃にて６２時間撹拌した。ラネーニッケルをデカンテーションにて除き，上澄み液を減圧下濃縮した。残さに酢酸エチルを加えた後，析出した結晶をろ過した。ろ液を減圧下濃縮し，残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し，黄色油状物（７７ｇ）を得た。
得られた残さ（７７ｇ）をパラジウム炭素（５ｗｔ％，１１．１ｇ）のエタノール（５００ｍＬ）に加えた後，水素圧０．５ＭＰａ，４５℃にて１３時間撹拌した。パラジウム炭素をろ別し，ろ液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチルのみ→酢酸エチル：メタノール＝２：１）にて精製し，標題化合物が無色粉末（５２．２ｇ）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ０．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），１．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）， １．４６（９Ｈ，ｓ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ， ｍ），３．３０−４．１１（５Ｈ，ｍ），７．００−７．５２（５Ｈ，ｍ）。
［α］_Ｄ ^２５ ＋１０３°（ｃ １．０，ＣＨＣｌ_３）。
光学収率：９８．３％ｅｅ
高速液体クロマトグラフィー条件
カラム：ＣＨＩＲＡＰＡＫ ＡＤ−ＲＨ（ダイセル化学工業株式会社製）
移動層：リン酸緩衝液（２０ｍＭ リン酸水素二ナトリウム）／アセトニトリル（容積比：６０／４０）
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
温度：３０℃
保持時間：１５ｍｉｎ（９９．１％），３１ｍｉｎ（０．９％）
【００９０】
参考例５７
（−）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
アルゴン気流下，参考例１の工程５で得られた化合物（２．０７ｇ），（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（１．３６ｇ）および塩化アルミニウム（０．０５ｇ）を用い，参考例５６に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色粉末（１．４４ｇ）として得られた。
光学収率：９７．３％ｅｅ
参考例５８
ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
アルゴン気流下，参考例１の工程５で得られた化合物（０．５５ｇ），（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミン（０．４１ｇ）および塩化アルミニウム（０．０１３ｇ）を用い，参考例５６に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色粉末（０．３１ｇ）として得られた。
光学収率：９６．９％ｅｅ。
参考例５９
ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
アルゴン気流下，参考例１の工程５で得られた化合物（０．５５ｇ），（Ｒ）−４−トリルエチルアミン（０．３２ｇ）および塩化アルミニウム（０．０１３ｇ）を用い，参考例５６に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色粉末（０．１４ｇ）として得られた
光学収率：８７．９％ｅｅ。
【００９１】
実施例１
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジン 塩酸塩
参考例１で得られた化合物（４．００ｇ）にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を０℃で加え，室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後，残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）で処理することにより標題化合物が無色プリズム晶（１．６５ｇ，４７％）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．１５−２．４２（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．７２（５Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４，５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７．１６−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），９．６０−１０．００（２Ｈ，ｂｒ）。
実施例２
ｃｉｓ−１−アセチル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジン
実施例１で得られた化合物（０．１５ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液にＥｔ_３Ｎ（０．１５ｍＬ）を加え，塩化アセチル（０．０４０ｍＬ）を０℃で加え，室温で１時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルル：ヘキサン＝１：１→１：０）にて分離・精カラムクロマトグラフィー（酢酸エチ製することにより標題化合物が無色油状物（０．１０ｇ，６６％）として得られた。
ＨＰＬＣ分析（条件Ａ）：純度 ７３％（保持時間：３．７７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３
ｃｉｓ−１−ベンゾイル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジン
実施例１で得られた化合物（０．１５ｇ）と塩化ベンゾイル（０．０６０ｍＬ）を用い，実施例２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．１６ｇ，９１％）として得られた。
ＨＰＬＣ分析（条件Ａ）：純度 ９１％（保持時間：４．１１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（Ｍ＋Ｈ）
実施例４
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−メチルスルホニル−３−フェニルピペリジン
実施例１で得られた化合物（０．１５ｇ）とメチルスルホニルクロリド（０．０４０ｍＬ）を用い，実施例２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．０９３ｇ，５７％）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．８６−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．６６−３．９４（３Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ）。
実施例５
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１で得られた化合物（０．１５ｇ）とクロロぎ酸メチル（０．０４０ｍＬ）を用い，実施例２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．１１ｇ，６７％）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．６５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ）。
【００９２】
実施例６
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例１で得られた化合物（０．２０ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１９ｍＬ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液にメチルイソシアネート（０．０５０ｍＬ）を加え，室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて分離・精製することにより標題化合物が無色油状物（０．２０ｇ，９５％）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．７５−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１４．１，３．０Ｈｚ），２．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９１−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．０Ｈｚ），３．５８−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．４２−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．２３−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ）。
実施例７
５−［［ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジニル］メチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例１で得られた化合物（０．１５ｇ）および炭酸カリウム（０．０４７ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）および水（０．０２ｍＬ）混合溶液に文献記載の方法（例えば，テトラヘドロン レターズ，第４１巻，８６６１−８６６４頁）によって合成した５−（クロロメチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０４６ｇ）を０℃で加え，０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて分離・精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（０．０５０ｇ，２９％）として得られた。
融点：８９−９１℃（酢酸エチル−ＩＰＥより再結晶）。
実施例８
［ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジニル］酢酸エチルエステル
実施例１で得られた化合物（０．２１ｇ）およびブロモ酢酸エチル（０．１７ｇ）を用い，実施例７に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．１０ｇ，４２％）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９０−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．０Ｈｚ），２．７９−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．１３−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０８−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７，２０−７，３０（５Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｓ），７，７１（１Ｈ，ｓ）。実施例９
［ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジニル］アセトアミド
実施例１で得られた化合物（０．１５ｇ）およびブロモアセトアミド（０．０９４ｇ）を用い，実施例７に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色プリズム晶（０．０８３ｇ，５２％）として得られた。
融点：１２３−１２５℃（ジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶）。
実施例１０
［ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジニル］アセトニトリル
実施例１で得られた化合物（０．１５ｇ）およびブロモアセトニトリル（０．０８２ｇ）を用い，実施例７に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．１３ｇ，８６％）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．８４−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．６，１４．４Ｈｚ），２．６５−２．８４（３Ｈ，ｍ），３．０４−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｑ ｌｉｋｅ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．２２−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ）。
【００９３】
実施例１１
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例１で得られた化合物（０．１５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸クロリド（０．０７４ｇ）を用い，実施例６に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．１３ｇ，８０％）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．８２−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．０，１４．１Ｈｚ），２．８０−２．９０（６Ｈ，ｍ），２．９２−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．０，１３．２Ｈｚ），３．５６−３．６８（３Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），７．２０−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ）。
実施例１２
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ，３−ジフェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例１で得られた化合物（０．１５ｇ）およびフェニルイソシアネート（０．０７４ｍＬ）を用い，実施例６に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．１２ｇ，６７％）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．８０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．７，１２．９Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．９０−４．００（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１２（１Ｈ，ｍ），４，２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ），７．００−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３８（９Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ）。
実施例１３
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−エチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例１で得られた化合物（０．２０ｇ）およびエチルイソシアネート（０．０４７ｇ）を用い，実施例６に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．１２ｇ，７４％）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７０−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．３６（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．６８（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．７２−３．８４（１Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），３．８６−４．００（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．３８−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），７．２２−７．４０（５Ｈ，ｍ），７，５３（２Ｈ，ｓ），７，７３（１Ｈ，ｓ）。
実施例１４
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例１で得られた化合物（０．１５ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０４８ｍＬ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．０７１ｇ）を加え，室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）にて分離・精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（０．１２ｇ，７０％）として得られた。
融点：１０５−１０７℃（酢酸エチル−ＩＰＥより再結晶）。
実施例１５
ｃｉｓ−Ｎ−アリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
（工程１）
実施例１４で得られた化合物（０．１７ｇ）のアセトニトリル（０．６ｍＬ）溶液にヨウ化メチル（０．０８５ｍＬ）を加え，室温で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮することによりヨウ化 １−［［４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムが淡黄色アモルファスとして得られた。得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
（工程２）
工程１で得られた化合物の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液にアリルアミン（０．０４０ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０４８ｍＬ）を加え，室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）にて分離・精製することにより標題化合物が無色油状物（０．０９０ｇ，５４％）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．７５−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．７．１２．９Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．７７−４．００（５Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．５０−４．５８（１Ｈ，ｂｒ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），５．０７−５．１９（２Ｈ，ｍ），５．８１−５．９４（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ）。
【００９４】
実施例１６
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−（２−メトキシベンジル）−３−フェニルピペリジン
実施例１で得られた化合物（０．２０ｇ），２−メトキシベンジルアルコール（０．０７５ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液にＥＰＰＡ（０．２０ｇ）を加え，室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて分離・精製することにより標題化合物が無色油状物（０．１５ｇ，６２％）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．８５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８２（１Ｈ，ｂｒ），２．８８（２Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ，Ｊ＝６，６Ｈｚ），３．０８−３．２０（１Ｈ，ｂｒ），３．６６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ），７．１８−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ）。
実施例１７
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例１５の工程１で得られた化合物（０．２０ｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に２８％アンモニア水（０．２０ｍＬ）溶液を加え，室温で１４時間攪拌した。実施例１５の工程２に記載する方法と同様に処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．０７５ｇ，５４％）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．７８−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３，１３．２Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．７８−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８８−４．００（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．２０−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ）。
実施例１８
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−Ｎ−プロピル−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例１５の工程１で得られた化合物（０．２０ｇ）およびプロピルアミン（０．０５６ｇ）を用い，実施例１５の工程２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．０９９ｇ，６４％）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５１（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．７２−３，８０（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７．２１−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ）。
実施例１９
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−（２，５−ジメトキシベンジル）−３−フェニルピペリジン
実施例１で得られた化合物（０．２０ｇ）および２，５−ジメトキシベンジルアルコール（０．１２ｇ）を用い，実施例１６に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．０６０ｇ，２３％）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．８０−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），６．６９−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．２０−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ）。
実施例２０
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例１５の工程１で得られた化合物（０．２０ｇ）およびフェネチルアミン（０．１１ｇ）を用い，実施例１５の工程２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．１２ｇ，６９％）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．７１−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．７５−３．００（３Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．７，１２．９Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．３Ｈｚ），３．８０−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．１７−７．３５（１０Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ）。
【００９５】
実施例２１
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−Ｎ−（２−プロピニル）−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例１５の工程１で得られた化合物（０．２０ｇ）およびプロパルギルアミン（０．０５２ｇ）を用い，実施例１５の工程２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．１１ｇ，７１％）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３，１３．２Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ），３．８８−４．００（２Ｈ，ｍ），４．００−４．０６（２Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２２−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ）。
実施例２２
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジンカルボキサミド
実施例１５の工程１で得られた化合物（０．２０ｇ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０９２ｇ）を用い，実施例１５の工程２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．１１ｇ，７０％）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．７９−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３，０９−３．１２（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３，２６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４，１２．９Ｈｚ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．９０−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，１２．３Ｈｚ），７．２０−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ）。
実施例２３
ｃｉｓ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−フェニルピペリジン−４−アミン塩酸塩
参考例２の工程３で得られた化合物（ｃｉｓ体，１．９１ｇ）に０℃でトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え，室温で１０分間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後，残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルの混合液に注いだ。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（２．６ｍＬ）で処理することにより標題化合物が無色プリズム晶（１．２０ｇ，６７％）として得られた。
ＨＰＬＣ分析（条件Ａ）：純度 ８０％（保持時間：０．３２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−フェニルピペリジン−４−アミン
参考例２の工程３で得られた化合物（ｔｒａｎｓ体，０．９６ｇ）を用い，実施例２３に記載する方法と同様に反応した。溶媒を減圧下に留去した後，残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルの混合液に注いだ。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去したところ，標題化合物が無色プリズム晶（０．４２ｇ，５８％）として得られた。
ＨＰＬＣ分析（条件Ａ）：純度 ８１％（保持時間：０．３１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン塩酸塩
参考例３で得られた化合物（２．６５ｇ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加え室温で３０分攪拌した後，溶媒を減圧下に留去した。ジエチルエーテルで結晶化・洗浄することにより標題化合物が白色粉末（１．１１ｇ，４７％）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．８０−１．８８（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），２．８２−３．１７（４Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７．１３−７．４０（１０Ｈ，ｍ），７．９９（２Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），９．０３（２Ｈ，ｂｒ）。
【００９６】
実施例２６
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン塩酸塩
参考例４で得られた化合物（１．９２ｇ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加え室温で３０分攪拌した後，溶媒を減圧下に留去した。ジエチルエーテルで結晶化・洗浄することにより標題化合物が白色粉末（０．８８ｇ，５２％）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．７７−１．８６（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），２．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．８４−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７．１５−７．６０（１３Ｈ，ｍ），９．０６（２Ｈ，ｂｒ）。
実施例２７
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ］ピペリジン塩酸塩
参考例５で得られた化合物（２．２２ｇ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加え室温で３０分攪拌した後，溶媒を減圧下に留去した。ＩＰＥで結晶化・洗浄することにより標題化合物が白色粉末（１．３１ｇ，６７％）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．７５−１．８３（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），２．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．６２−３．１５（５Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．１８−７．５２（１４Ｈ，ｍ），９．０３（２Ｈ，ｂｒ）。
実施例２８
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン塩酸塩
参考例６で得られた化合物（２．１４ｇ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加え室温で３０分攪拌した後，溶媒を減圧下に留去した。ＩＰＥで結晶化・洗浄することにより標題化合物が白色粉末（１．２０ｇ，６４％）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．７６−１．８４（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），２．１１−２．２０（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），２．７０−３．１６（５Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７．１６−７．３３（８Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．０８（２Ｈ，ｂｒ）。
実施例２９
２−［ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエタンアミン
実施例２５で得られた化合物（３１．８ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液にＥｔ_３Ｎ（８．４μＬ）を加え，Ｂｏｃ−グリシン（２１ｍｇ），ＷＳＣ・ＨＣｌ（２３ｍｇ）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去して，残渣を分取ＨＰＬＣにより精製を行った。更に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加えて１時間攪拌後，溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物を得た。
収量：４．３ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 １００％（保持時間：２．０５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−（メチルスルホニル）ピペリジン
実施例２６で得られた化合物（２８．８ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液にＥｔ_３Ｎ（２５．１μＬ）を加え，メチルスルホニルクロリド（９．３μＬ）を０℃で加え，室温で２４時間反応した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去して，残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより標題化合物を得た。
収量：１８．７ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９８％（保持時間：２．２８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２（Ｍ＋Ｈ）
【００９７】
実施例３１
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−メチル−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例２５で得られた化合物（３１．８ｍｇ）およびＥｔ_３Ｎ（８．４μＬ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にメチルイソシアネート（６．８ｍｇ）を加え，室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去して，残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより標題化合物を得た。
収量：２４．１ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９８％（保持時間：２．２８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２
ｃｉｓ−２−（３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミン
実施例２５で得られた化合物（３１．８ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液にＥｔ_３Ｎ（２５．１μＬ）を加え，Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１６．７ｍｇ），ＷＳＣ・ＨＣｌ（２３ｍｇ）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去して，残渣を分取ＨＰＬＣにより精製を行った。得られた化合物を酢酸エチルに溶解し，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物を得た。
収量：１０．８ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 １００％（保持時間：１．９２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３
ｃｉｓ−１−アセチル−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２５で得られた化合物（３１．８ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液にＥｔ_３Ｎ（８．４μＬ）を加え，酢酸（６．９μＬ），ＷＳＣ・ＨＣｌ（２３ｍｇ）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去して，残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより標題化合物を得た。
収量：２３．７ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 １００％（保持時間：２．３２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−（メトキシアセチル）ピペリジン
実施例２５で得られた化合物（３１．８ｍｇ）とメトキシ酢酸（９．２μＬ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１８．６ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 １００％（保持時間：２．３３分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−（メチルスルホニル）ピペリジン
実施例２５で得られた化合物（３１．８ｍｇ）とメチルスルホニルクロリド（９．３μＬ）を用い，実施例３０に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：２５．８ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９９％（保持時間：２．３４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７２（Ｍ＋Ｈ）
【００９８】
実施例３６
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−（２−ピリジニルアセチル）ピペリジン
実施例２５で得られた化合物（３１．８ｍｇ）と２−ピリジン酢酸塩酸塩（２０．８ｍｇ）を用い，実施例３２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：５．５ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 １００％（保持時間：１．９７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル）ピペリジン実施例２５で得られた化合物（３１．８ｍｇ）と４−イミダゾール酢酸塩酸塩（１９．５ｍｇ）を用い，実施例３２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：２．６ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９８％（保持時間：２．０６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−プロピオニルピペリジン
実施例２５で得られた化合物（３１．８ｍｇ）とプロピオン酸（９．０μＬ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１６．７ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９８％（保持時間：２．３９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５０（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−メチル−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例２６で得られた化合物（２８．８ｍｇ）とメチルイソシアネート（６．８ｍｇ）を用い，実施例３１に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：２１．３ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 １００％（保持時間：２．２０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−プロピオニルピペリジン
実施例２６で得られた化合物（２８．８ｍｇ）とプロピオン酸（９．０μＬ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１６．７ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９７％（保持時間：２．３２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５００（Ｍ＋Ｈ）
【００９９】
実施例４１
ｃｉｓ−１−アセチル−３−ベンズヒドリル−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２６で得られた化合物（２８．８ｍｇ）と酢酸（６．９μＬ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１３．７ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９９％（保持時間：２．２５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−（メトキシアセチル）ピペリジン
実施例２６で得られた化合物（２８．８ｍｇ）とメトキシ酢酸（９．２μＬ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１６．８ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 １００％（保持時間：２．２５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１６（Ｍ＋Ｈ）
実施例４３
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル）ピペリジン
実施例２６で得られた化合物（２８．８ｍｇ）と４−イミダゾール酢酸塩酸塩（１９．５ｍｇ）を用い，実施例３２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：３．１ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 １００％（保持時間：２．００分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５２（Ｍ＋Ｈ）
実施例４４
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２５で得られた化合物（３１．８ｍｇ）とピペロニル酸（１９．９ｍｇ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：２２．１ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９５％（保持時間：２．３９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４２（Ｍ＋Ｈ）
実施例４５
ｃｉｓ−２−（３−ベンズヒドリル−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミン
実施例２６で得られた化合物（２８．８ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１６．７ｍｇ）を用い，実施例３２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１３．６ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 １００％（保持時間：１．８５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２９（Ｍ＋Ｈ）
【０１００】
実施例４６
ｃｉｓ−２−（３−ベンズヒドリル−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジニル）−２−オキソエタンアミン
実施例２６で得られた化合物（２８．８ｍｇ）とＢｏｃ−グリシン（２１．０ｍｇ）を用い，実施例２９に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１７．８ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 １００％（保持時間：１．９７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例４７
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−（メトキシアセチル）−４−［［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ］）ピペリジン
実施例２７で得られた化合物（２７．７ｍｇ）とメトキシ酢酸（９．２μＬ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１６．５ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９９％（保持時間：２．２５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１４（Ｍ＋Ｈ）
実施例４８
ｃｉｓ−１−アセチル−３−ベンズヒドリル−４−［［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ］）ピペリジン
実施例２７で得られた化合物（２７．７ｍｇ）と酢酸（６．９μＬ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１９．４ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 １００％（保持時間：２．２５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８４（Ｍ＋Ｈ）
実施例４９
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−プロピオニル−４−［［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ］）ピペリジン
実施例２７で得られた化合物（２７．７ｍｇ）とプロピオン酸（９．０μＬ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１５．３ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９６％（保持時間：２．３１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９８（Ｍ＋Ｈ）
実施例５０
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−（２−ピリジニルアセチル）ピペリジン
実施例２６で得られた化合物（２８．８ｍｇ）と２−ピリジン酢酸塩酸塩（２０．８ｍｇ）を用い，実施例３２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：７．４ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９８％（保持時間：１．９０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６３（Ｍ＋Ｈ）
【０１０１】
実施例５１
ｃｉｓ−２−（３−ベンズヒドリル−４−［［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ］ピペリジニル）−２−オキソエタンアミン
実施例２７で得られた化合物（２７．７ｍｇ）とＢｏｃ−グリシン（２１．０ｍｇ）を用い，実施例２９に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１１．７ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９６％（保持時間：１．９７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９９（Ｍ＋Ｈ）
実施例５２
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２６で得られた化合物（２８．８ｍｇ）とピペロニル酸（１９．９ｍｇ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１５．６ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 １００％（保持時間：２．３３分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９２（Ｍ＋Ｈ）
実施例５３
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−（メチルスルホニル）−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２８で得られた化合物（２８．７ｍｇ）とメチルスルホニルクロリド（９．３μＬ）を用い，実施例３０に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：２２．８ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 １００％（保持時間：２．２６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例５４
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−ベンジル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２５で得られた化合物（３１．８ｍｇ），ジイソプロピルエチルアミン（４０．５μＬ）およびベンジルアルコール（１２．４μＬ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液にＥＰＰＡ（１７．３μＬ）を加え，室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去して，残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより標題化合物を得た。
収量：４．４ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９９％（保持時間：１．９９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８４（Ｍ＋Ｈ）
実施例５５
ｃｉｓ−２−（３−ベンズヒドリル−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジニル）−２−オキソエタンアミン
実施例２８で得られた化合物（２８．７ｍｇ）とＢｏｃ−グリシン（２１．０ｍｇ）を用い，実施例２９に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１１．１ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９１％（保持時間：１．９６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８３（Ｍ＋Ｈ）
【０１０２】
実施例５６
ｃｉｓ−１−アセチル−３−ベンズヒドリル−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２８で得られた化合物（２８．７ｍｇ）と酢酸（６．９μ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１２．６ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 １００％（保持時間：２．２４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６８（Ｍ＋Ｈ）
実施例５７
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−ベンジル−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２６で得られた化合物（２８．８ｍｇ）とベンジルアルコール（１２．４μＬ）を用い，実施例５４に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：４．３ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９８％（保持時間：１．９３分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３４（Ｍ＋Ｈ）
実施例５８
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−Ｎ−メチル−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例２８で得られた化合物（２８．７ｍｇ）とメチルイソシアネート（６．８ｍｇ）を用い，実施例３１に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：２３．５ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 １００％（保持時間：２．１９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８３（Ｍ＋Ｈ）
実施例５９
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−（２−ピリジニルアセチル）−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２８で得られた化合物（２８．７ｍｇ）と２−ピリジン酢酸塩酸塩（２０．８ｍｇ）を用い，実施例３２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：５．０ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 １００％（保持時間：１．８９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例６０
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−プロピオニル−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２８で得られた化合物（２８．７ｍｇ）とプロピオン酸（９．０μＬ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１４．８ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９９％（保持時間：２．３０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８２（Ｍ＋Ｈ）
【０１０３】
実施例６１
ｃｉｓ−２−（３−ベンズヒドリル−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミン
実施例２８で得られた化合物（２８．７ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１６．７ｍｇ）を用い，実施例３２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：６．５ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９８％（保持時間：１．８４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１１（Ｍ＋Ｈ）
実施例６２
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−（メトキシアセチル）−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２８で得られた化合物（２８．７ｍｇ）とメトキシ酢酸（９．２μＬ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１３．０ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９９％（保持時間：２．２３分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９８（Ｍ＋Ｈ）
実施例６３
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル）−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２８で得られた化合物（２８．７ｍｇ）と４−イミダゾール酢酸塩酸塩（１９．５ｍｇ）を用い，実施例３２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１．８ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 １００％（保持時間：１．９８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３４（Ｍ＋Ｈ）
実施例６４
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２５で得られた化合物（３１．８ｍｇ）と３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（３１．０ｍｇ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：９．８ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９５％（保持時間：２．５７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７３４（Ｍ＋Ｈ）
実施例６５
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２６で得られた化合物（２８．８ｍｇ）と３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（３１．０ｍｇ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１０．９ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 １００％（保持時間：２．５０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８４（Ｍ＋Ｈ）
【０１０４】
実施例６６
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン実施例２８で得られた化合物（２８．７ｍｇ）と３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（３１．０ｍｇ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１２．４ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 １００％（保持時間：２．４９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６６（Ｍ＋Ｈ）
実施例６７
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２８で得られた化合物（２８．７ｍｇ）とピペロニル酸（１９．９ｍｇ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１２．８ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 １００％（保持時間：２．３１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例６８
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −４−［［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ］）ピペリジン
実施例２７で得られた化合物（２７．７ｍｇ）と３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（３１．０ｍｇ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１８．２ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９９％（保持時間：２．５２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８２（Ｍ＋Ｈ）
実施例６９
ｃｉｓ−１−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル］−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジン
（工程１）
実施例１で得られた化合物（０．５３ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＥｔ_３Ｎ（０．１７ｍＬ）を加え，Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（０．４１ｇ），ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．４６ｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（０．３７ｇ）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３→１：１）にて分離・精製することによりｃｉｓ−４−［［４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−１−ピペリジニル］カルボニル］−１−ピペリジンカルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色不定形（０．７１ｇ）として得られた。
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．６５ｇ）とトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を用い，実施例１に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−１−（４−ピペリジニルカルボニル）ピペリジン塩酸塩が白色粉末（０．５４ｇ）としてとして得られた。
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．２７ｇ）のピリジン（２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０３０ｇ），無水酢酸（０．１０ｇ）を加え，室温で４時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより標題化合物が無色不定形（０．２１ｇ）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．６０−１．９６（６Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．５８−３．１８（４Ｈ，ｍ），３．２８−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．９６（３Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ），４．５１−４．６９（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ）。
実施例７０
（＋）−（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル］−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジン
（工程１）
参考例１の工程５で得られた化合物（１．５１ｇ），［ＲｕＣｌ_２［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ］］触媒（０．００５５ｇ），ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム １Ｍｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５．５ｍＬ），２−プロパノール（２０ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）の混合物を十分にアルゴンガスで置換した後，０．７ＭＰａの水素雰囲気下，３０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加えた後，混合物を減圧下濃縮乾固した。残査を水と酢酸エチルで分液し，有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１−ピペリジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色不定形（１．０８ｇ）として得られた。
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．７０ｇ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，０．２５ｇ）を加えた後，室温で３０分間攪拌した。反応液にヨウ化ナトリウム（１．１４ｇ），３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１．５５ｇ）を室温で加えた後，さらに１時間攪拌した。反応液を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて分離・精製することにより（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色不定形として得られた。得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
（工程３）
工程２で得られた化合物のメタノール（１５ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１．５ｍＬ）溶液を加え．７０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮乾固することにより，（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジン塩酸塩（０．９９ｇ）が白色粉末として得られた。得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
（工程４）
工程３で得られた化合物（０．５０ｇ）と１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（０．２９ｇ）を用い，実施例６９の工程１に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色不定形（０．５１ｇ）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．６０−１．９６（６Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．５８−３．１８（４Ｈ，ｍ），３．２８−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．９６（３Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ），４．５１−４．６９（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ）。
［α］_Ｄ ^２５ ＋１０３．９°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。
【０１０５】
実施例７１
ｃｉｓ−４−［［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］アミノ］−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
（工程１）
参考例２の工程２で得られた化合物（１．５０ｇ），文献記載の方法（例えば，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，第４３巻，２９−４５頁）によって合成した２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１．３３ｇ），ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３．５ｇ），酢酸（０．０５０ｍＬ）および塩化メチレン（２０ｍＬ）を用い，参考例２の工程３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，ｃｉｓ−４−［［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］アミノ］−３−フェニル−１−ピペリジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色不定形（１．８５ｇ）として得られた。
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．８５ｇ）を用い，実施例７０の工程３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，ｃｉｓ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］−３−フェニル−４−ピペリジンアミン塩酸塩（１．８３ｇ）が白色粉末として得られた。
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．３０ｇ），メチルイソシアネート（０．０４２ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１７ｍＬ）を用い，実施例６に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，無色不定形が得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．６５−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９４−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（６Ｈ，ｍ），３．７６−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．５０（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，２．７Ｈｚ），７．０８−７．２８（６Ｈ，ｍ）。
得られた生成物を４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．１３ｍＬ）で処理し，酢酸エチル−ＩＰＥから再結晶して標題化合物（０．２３ｇ）が白色粉末として得られた。融点：１９８−２００℃。
実施例７２
（＋）−ｃｉｓ−４−［［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］アミノ］−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
実施例７１の工程３で得られた化合物（０．３６ｇ）を，キラルＨＰＬＣを用いて光学分割し，画分を減圧下濃縮した。得られた残査を４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．０７０ｍＬ）で処理し，酢酸エチル−ＩＰＥから再結晶して標題化合物（０．１４ｇ）が白色粉末として得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／エタノール＝８７／１３
流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３５℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
［α］_Ｄ ^２５ ＋１．６°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。
実施例７３
（−）−ｃｉｓ−４−［［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］アミノ］−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
実施例７１の工程３で得られた化合物（０．３６ｇ）を用い，実施例７２に記載する方法と同様に処理したところ，標題化合物（０．１３ｇ）が白色粉末として得られた。
［α］_Ｄ ^２５ −２．２°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。
実施例７４
ｃｉｓ−Ｎ−エチル−４−［［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］アミノ］−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
実施例７１の工程２で得られた化合物（０．８９ｇ），エチルイソシアネート（０．１４ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（０．４９ｍＬ）を用い，実施例６に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，無色不定形が得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６５−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（６Ｈ，ｍ），３．７６−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．４４（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．１２−７．３０（６Ｈ，ｍ）。
得られた生成物を４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．４２ｍＬ）で処理し，酢酸エチル−ＩＰＥから再結晶して標題化合物（０．８６ｇ）が白色粉末として得られた。
融点：１４３−１４５℃。
実施例７５
（＋）−ｃｉｓ−Ｎ−エチル−４−［［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］アミノ］−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
実施例７４で得られた化合物（０．８０ｇ）を，キラルＨＰＬＣを用いて光学分割し，画分を減圧下濃縮した。得られた残査を４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．１４ｍＬ）で処理し，酢酸エチル−ＩＰＥから再結晶して標題化合物（０．２５ｇ）が白色粉末として得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／エタノール＝８７／１３
流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３５℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
［α］_Ｄ ^２５ ＋４．１°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。
【０１０６】
実施例７６
（−）−ｃｉｓ−Ｎ−エチル−４−［［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］アミノ］−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
実施例７４で得られた化合物（０．８０ｇ）を用い，実施例７５に記載する方法と同様に処理したところ，標題化合物（０．２５ｇ）が白色粉末として得られた。
［α］_Ｄ ^２５ −３．９°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。
実施例７７
ｃｉｓ−１−（メトキシアセチル）−Ｎ−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］−３−フェニル−４−ピペリジンアミン塩酸塩
実施例７１の工程２で得られた化合物（０．３０ｇ），メトキシ酢酸（０．０４８ｇ），ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１７ｇ），ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（０．１４ｇ），Ｅｔ_３Ｎ（０．１７ｍＬ）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）を用い，実施例６９に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，無色不定形が得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．６０−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．９０（１１Ｈ，ｍ），４．００−４．６０（３Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０４−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．３０（４Ｈ，ｍ）。
得られた生成物を４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．１５ｍＬ）で処理し，酢酸エチル−ＩＰＥから再結晶して標題化合物（０．２８ｇ）が白色粉末として得られた。
融点：１２６−１２８℃。
実施例７８
（＋）−ｃｉｓ−１−（メトキシアセチル）−Ｎ−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］−３−フェニル−４−ピペリジンアミン塩酸塩
実施例７７で得られた化合物（０．４３ｇ）をキラルＨＰＬＣを用いて光学分割し，画分を減圧下濃縮した。得られた残査を４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．１０ｍＬ）で処理し，酢酸エチル−ＩＰＥから再結晶して標題化合物（０．２２ｇ）が白色粉末として得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／エタノール＝１／１
流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３５℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
［α］_Ｄ ^２５ ＋６．１°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。
実施例７９
（−）−ｃｉｓ−１−（メトキシアセチル）−Ｎ−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］−３−フェニル−４−ピペリジンアミン塩酸塩
実施例７７で得られた化合物（０．４３ｇ）を用い，実施例７８に記載する方法と同様に処理したところ，標題化合物（０．２１ｇ）が白色粉末として得られた。
［α］_Ｄ ^２５ −６．３°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。
実施例８０
ｃｉｓ−１−［［１−アセチル−４−ピペリジニル］カルボニル］−Ｎ−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］−３−フェニル−４−ピペリジンアミン塩酸塩
実施例７１の工程２で得られた化合物（０．３０ｇ），１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（０．０９２ｇ），ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１７ｇ），ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（０．１４ｇ），Ｅｔ_３Ｎ（０．１７ｍＬ）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）を用い，実施例６９に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，無色不定形が得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．５０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．５０−４．００（１６Ｈ，ｍ），４．２０−４．６８（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．３２（５Ｈ，ｍ）。
得られた生成物を４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．１４ｍＬ）で処理し，酢酸エチル−ＩＰＥから再結晶して標題化合物（０．２９ｇ）が白色粉末として得られた。
融点：１５０−１５２℃。
【０１０７】
実施例８１
（−）−ｃｉｓ−１−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル］−Ｎ−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］−３−フェニル−４−ピペリジンアミン塩酸塩
実施例８０で得られた化合物（０．５４ｇ）を，キラルＨＰＬＣを用いて光学分割し，画分を減圧下濃縮することにより無色不定形が得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／エタノール＝５０／５０（０分）→０／１００（１００分）
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
［α］_Ｄ ^２５ ＋５５．８°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。
融点：１２９−１３１℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．５０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．５０−４．００（１６Ｈ，ｍ），４．２０−４．６８（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．３２（５Ｈ，ｍ）。
得られた生成物を４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．１１ｍＬ）で処理し，酢酸エチル−ＩＰＥから再結晶して標題化合物（０．２５ｇ）が白色粉末として得られた。
［α］_Ｄ ^２５ −９．２°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。
実施例８２
（＋）−ｃｉｓ−１−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル］−Ｎ−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］−３−フェニル−４−ピペリジンアミン塩酸塩
実施例８０で得られた化合物（０．５４ｇ）を用い，実施例８１に記載する方法と同様に処理したところ，標題化合物（０．２６ｇ）が白色粉末として得られた。
［α］_Ｄ ^２５ ＋８．６°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。
実施例８３
ｃｉｓ−Ｎ−エチル−３−フェニル−４−［［［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル］アミノ］−１−ピペリジンカルボキサミド
（工程１）
参考例２の工程２で得られた化合物（１．２５ｇ），参考例７の工程３で得られた化合物（１．３５ｇ），ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３．１ｇ），酢酸（０．０５０ｍＬ）および塩化メチレン（２０ｍＬ）を用い，参考例２の工程３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，ｃｉｓ−３−フェニル−４−［［［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９５ｇ）が無色不定形として得られた。
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．９５ｇ）を用い，実施例７０の工程３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，ｃｉｓ−３−フェニル−Ｎ−［［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル］−４−ピペリジンアミン塩酸塩（２．００ｇ）が白色粉末として得られた。
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．５０ｇ），エチルイソシアネート（０．０７６ｍＬ），Ｅｔ_３Ｎ（０．２７ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を用い，実施例６に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，無色不定形が得られた。得られた生成物を酢酸エチル−ＩＰＥから再結晶して標題化合物（０．４２ｇ）が白色粉末として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６５−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．３３（４Ｈ，ｍ），３．３６−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．７５−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．６０（３Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｓ ｌｉｋｅ），７．０９（１Ｈ，ｓ ｌｉｋｅ），７．１２−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．２５（２Ｈ，ｍ）。
融点：１５７−１５９℃。
実施例８４
（−）−ｃｉｓ−Ｎ−エチル−３−フェニル−４−［［［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル］アミノ］−１−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩実施例８３で得られた化合物（０．４２ｇ）を，キラルＨＰＬＣを用いて光学分割し，画分を減圧下濃縮した。得られた残査を４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．０９０ｍＬ）で処理し，酢酸エチル−ＩＰＥから再結晶して標題化合物（０．１７ｇ）が白色粉末として得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／エタノール＝８５／１５
流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２５４ｎｍ
［α］_Ｄ ^２５ −１１．８°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。
実施例８５
（＋）−ｃｉｓ−Ｎ−エチル−３−フェニル−４−［［［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル］アミノ］−１−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩実施例８３で得られた化合物（０．５４ｇ）を用い，実施例８４に記載する方法と同様に処理したところ，標題化合物（０．１９ｇ）が白色粉末として得られた。
［α］_Ｄ ^２５ ＋１０．４°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。
【０１０８】
実施例８６
ｃｉｓ−１−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル］−３−フェニル−Ｎ−［［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル］−４−ピペリジンアミン塩酸塩
実施例８３の工程２で得られた化合物（０．３０ｇ），１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（０．０８０ｇ），ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１７ｇ），ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（０．１６ｇ），Ｅｔ_３Ｎ（０．１６ｍＬ）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）を用い，実施例６９に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，無色不定形が得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．４０−２．１０（９Ｈ，ｍ），２．５０−４．００（１２Ｈ，ｍ），４．２０−４．６５（５Ｈ，ｍ），６．７４−６．８２（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．３２（６Ｈ，ｍ）。
得られた生成物を４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．１２ｍＬ）で処理し，酢酸エチル−ＩＰＥから再結晶して標題化合物（０．２１ｇ）が白色粉末として得られた。
融点：１５２−１５４℃。
実施例８７
（＋）−ｃｉｓ−１−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル］−３−フェニル−Ｎ−［［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル］−４−ピペリジンアミン塩酸塩
実施例８６で得られた化合物（０．４０ｇ）をキラルＨＰＬＣを用いて光学分割し，画分を減圧下濃縮した。得られた残査を４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．０７４ｍＬ）で処理し，酢酸エチル−ＩＰＥから再結晶して標題化合物（０．１８ｇ）が白色粉末として得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／エタノール＝７０／３０
流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２５４ｎｍ
［α］_Ｄ ^２５ ＋１４．９°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。
実施例８８
（−）−ｃｉｓ−１−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル］−３−フェニル−Ｎ−［［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル］−４−ピペリジンアミン塩酸塩
実施例８６で得られた化合物（０．４０ｇ）を用い，実施例８７に記載する方法と同様に処理したところ，標題化合物（０．１８ｇ）が白色粉末として得られた。
［α］_Ｄ ^２５ −１６．９°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。
【０１０９】
上記実施例で得られた化合物の化学構造式は次の通りである。
【表９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【０１１０】
実施例８９
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−［３−（１−ピペリジニル）プロパノイル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩
実施例２５で得られた化合物（２８．７ｍｇ）と１−ピペリジンプロピオン酸（１８．９ｍｇ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：３６．１ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９７％（保持時間：１．９０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３３（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例２５，１５２，２１７，２４５，２７１，２９５および３２０で得られる化合物を出発原料として，それぞれに対応するカルボン酸誘導体を用い，実施例８９に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表１５】

【表１６】

【表１７】

【表１８】

【表１９】

【表２０】

【表２１】

【表２２】

【表２３】

【表２４】

【０１１１】
実施例１２０
２−［ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチルアミントリフルオロ酢酸塩
実施例２５で得られた化合物（２８．７ｍｇ）とＢｏｃ−グリシン（２１．０ｍｇ）を用い，実施例２９に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：２６．８ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９９％（保持時間：１．８２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５１（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例２５，１５２，２１７，２４５，２７１，２９５および３２０で得られる化合物を出発原料として，それぞれに対応するＢｏｃ基で保護されたアミノ酸を用い，実施例１２０に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表２５】

【０１１２】
実施例１２２
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−（ベンジルスルホニル）−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２５で得られた化合物（２８．７ｍｇ）とα−トルエンスルホニルクロリド（１７．２ｍｇ）を用い，実施例３０に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１９．０ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９８％（保持時間：２．４４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４８（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例２５，１５２，２１７および２４５で得られる化合物を出発原料として，それぞれに対応するスルホニルクロリド誘導体を用い，実施例１２２に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表２６】

【表２７】

【表２８】

【０１１３】
実施例１２９
［［［ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］酢酸エチル実施例２５で得られた化合物（２８．７ｍｇ）とエチル イソシアノアセテート（１１．６ｍｇ）を用い，実施例３１に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：３０．１ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９５％（保持時間：２．２７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２３（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例２５，１５２，２１７，２４５，２７１，２９５および３２０で得られる化合物を出発原料として，それぞれに対応するイソシアネート誘導体を用い，実施例１２９に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表２９】

【表３０】

【表３１】

【０１１４】
実施例１３８
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−プロピルピペリジントリフルオロ酢酸塩
実施例２５で得られた化合物（２８．７ｍｇ）およびプロピオンアルデヒド（５．２ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）混合溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２０．０ｍｇ）を加え，室温で１４時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後，残渣を酢酸エチルおよび水混合液に注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去して，残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより標題化合物を得た。
収量：２２．９ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９９％（保持時間：１．８９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３６（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例２５および１５２で得られる化合物を出発原料として，それぞれに対応するアルデヒド誘導体を用い，実施例１３８に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表３２】

【表３３】

【０１１５】
実施例１５０
５−［［ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−ピペリジニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロ酢酸塩
【化４９】

実施例２５で得られた化合物（２８．７ｍｇ）と５−（クロロメチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１２．０ｍｇ）を用い，実施例７に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：２６．９ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９８％（保持時間：１．７６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５１
４−［ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−ピペリジニル］−４−オキソブタン酸
【化５０】

実施例９９で得られた化合物（３６．４ｍｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に１ＮＮａＯＨ水（０．９ｍＬ）溶液を加え，室温で１４時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去したの後，残渣を酢酸エチルおよび希塩酸水に注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去して，残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより標題化合物を得た。
収量：２３．３ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９０％（保持時間：２．２７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９４（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，参考例３の工程４で得られる化合物もしくは公知の３−ベンズヒドリル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体を出発原料として，それぞれに対応するベンジルハライド誘導体を用い，参考例３の工程５および実施例２５に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表３４】

【０１１６】
実施例２１５
５−［［ｃｉｓ−３−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−ピペリジニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロ酢酸塩
【化５１】

実施例１５２で得られた化合物（３１．７ｍｇ）と５−（クロロメチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１２．０ｍｇ）を用い，実施例７に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１９．６ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９３％（保持時間：１．７６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１６
４−［ｃｉｓ−３−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−ピペリジニル］−４−オキソブタン酸
【化５２】

実施例１６４で得られた化合物（３８．６ｍｇ）を用い，実施例１５１に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１８．８ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９５％（保持時間：２．２７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４５
３−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−４−ピペリジンアミン塩酸塩
（工程１）
参考例３の工程３で得られる化合物を，参考例２の工程２に記載する方法と同様に反応し，処理することにより，４−アミノ−３−ベンズヒドリル−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
（工程２）
工程１で得られた化合物および２−メトキシベンズアルデヒドを用い，参考例２の工程３および実施例１に記載する方法と同様に反応し，処理することにより，標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８７（Ｍ＋Ｈ）。
以下の実施例化合物は，参考例３の工程３で得られる化合物を出発原料として，それぞれに対応するベンズアルデヒド誘導体を用い，実施例２４５に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表３５】

【０１１７】
実施例３１９
４−［ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ］−１−ピペリジニル］−４−オキソブタン酸トリフルオロ酢酸塩
【化５３】

実施例３１４で得られた化合物（３２．５ｍｇ）を用い，実施例１５１に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：２０．７ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９７％（保持時間：１．６１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４３
ｃｉｓ−３−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［（３，５−ジメチルベンジル）アミノ］−Ｎ−エチル−１−ピペリジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
（工程１）
４−アミノ−３−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．９２ｇ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に，１−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］オキシ］ピロリドン−２，５−ジオン（６．７５ｇ）を加え，室温で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後，残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を１０％クエン酸水溶液，５％炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて分離・精製することによりｃｉｓ−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−３−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色不定形（９．３０ｇ）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３７（９Ｈ，ｓ），１．６８（１Ｈ，ｂｒ），１．７７（１Ｈ，ｂｒ），２．５０（１Ｈ，ｂｒ），２．９６（１Ｈ，ｂｒ），３．７４（４Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｂｒ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９−７．３９（９Ｈ，ｍ）。
（工程２）
工程１で得られた化合物（９．２０ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に，４Ｎ塩酸−酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え，室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後，残渣をジエチルエーテルより結晶化してベンジル−ｃｉｓ−３−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペリジニルカルバメート塩酸塩が白色粉末（７．２１ｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３７（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（３．００ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に，エチルイソシアネート（０．５５ｍＬ）を加え，室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後，残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をアミン処理したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）にて分離・精製することによりベンジル−ｃｉｓ−３−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−［（エチルアミノ）カルボニル］ピペリジニルカルバメートが白色粉末（２．７５ｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（２．７５ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２８ｇ）を加え，１気圧の水素雰囲気下，室温で１２時間攪拌した。触媒をろ別した後，反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に４Ｎ塩酸−酢酸エチル（５ｍＬ）を加え，ジエチルエーテルより結晶化してｃｉｓ−３−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−１−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩が白色粉末（２．５３ｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７４（Ｍ＋Ｈ）
融点：１８４−１８６℃。
（工程５）
工程４で得られた化合物（２４．５ｍｇ）および３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１６．１ｍｇ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液に，ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２０．０ｍｇ）を加え，室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後，残渣を酢酸エチルおよび水混合液に注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去して，残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより標題化合物を得た。
収量：１４．０ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 １００％（保持時間：１．８４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９２（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例３４３の工程４で得られた化合物を出発原料として，それぞれ対応するアルデヒド誘導体を用い，実施例３４３の工程５に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表３６】

【表３７】

【表３８】

【０１１８】
実施例３７４
ｃｉｓ−３−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−［３−（ジエチルアミノ）プロパノイル］−Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−４−ピペリジンアミントリフルオロ酢酸塩
（工程１）
実施例３４３の工程２で得られた化合物（３．００ｇ），ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ）および３−ジエチルアミノプロピオン酸塩酸塩（１．３８ｇ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（１．４６ｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（１．０３ｇ）を加え，室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をアミン処理したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）にて分離・精製することによりベンジル−ｃｉｓ−３−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−［３−（ジエチルアミノ）プロパノイル］ピペリジニルカルバメートが無色不定形（２．７５ｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６４（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（２．７５ｇ）を用い，実施例３４３の工程４に記載する方法と同様に反応し，処理することにより，ｃｉｓ−３−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−［３−（ジエチルアミノ）プロパノイル］ピペリジンアミン塩酸塩が白色粉末（２．５３ｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３０（Ｍ＋Ｈ）
融点：１８３−１８５℃。
（工程３）
工程２で得られた化合物（２８．０ｍｇ）および３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１６．１ｍｇ）を用い，実施例３４３の工程５に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：２４．３ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９９％（保持時間：１．６８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４８（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例３７４の工程２で得られる化合物を出発原料として，それぞれ対応するアルデヒド誘導体を用い，実施例３７４の工程３に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表３９】

【表４０】

【表４１】

【０１１９】
実施例４０４
ｃｉｓ−３−ベンジル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
【化５４】

参考例５５で得られた化合物（４．１５ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を０℃で加え，得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後，酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が淡黄色油状物（３．７３ｇ，定量的）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．６５−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０５−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４０５
ｃｉｓ−３−ベンジル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−メチル−１−ピペリジンカルボキサミド
【化５５】

実施例４０４で得られた化合物（０．３９ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にメチルイソシアネート（０．１２ｍＬ）を加え，室温で１７時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離・精製することにより標題化合物が無色結晶（０．２７ｇ，６１％）として得られた。
融点：１６０−１６１℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．５−１．７（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．８Ｈｚ），３．２５−３．６５（４Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．１０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．８３（３Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０６
ｃｉｓ−１−アセチル−３−ベンジル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例４０４で得られた化合物（０．４０ｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に塩化アセチル（０．０７５ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１４７ｍＬ）を室温で加え，同温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後，残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を１Ｎ塩酸および食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製することにより標題化合物が淡黄色油状物（０．２７５ｇ，７９％）として得られた。
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９６％（保持時間：４．００分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６０（Ｍ＋Ｈ）。
以下の実施例化合物は，実施例４０４で得られる化合物を出発原料として，それぞれ対応する酸クロリドあるいはスルホニルクロリド誘導体を用い，実施例４０６に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表４２】

【０１２０】
実施例４０９
ｃｉｓ−Ｎ−［３−［３−ベンジル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン
【化５６】

実施例４０４で得られた化合物（０．１５ｇ），３−ジエチルアミノプロピオン酸塩酸塩（０．０７８ｍｇ），Ｅｔ_３Ｎ（０．１５０ｍＬ），ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（０．０８３ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１３８ｍｇ）を加え，１２時間室温で攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後，残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和重曹水および食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製することにより標題化合物が淡黄色油状物（０．１００ｇ，５１％）として得られた。
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９７％（保持時間：３．３１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４１０
２−［［［３−ベンジル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］安息香酸エチル
実施例４０４で得られた化合物（０．１５ｇ）とエチル２−イソシアナトベンゾエート（０．０７６ｍｇ）を用い，実施例６に記載する方法からＥｔ_３Ｎを除いて同様に反応し，処理したところ，標題化合物が淡黄色油状物（０．１３９ｇ，６４％）として得られた。
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９７％（保持時間：４．７４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０９（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，それぞれ対応するイソシアネート誘導体を用い，実施例４１０に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表４３】

【０１２１】
実施例４１２
（−）−ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
【化５７】

実施例６で得られた化合物（４．２２ｇ）を，キラルＨＰＬＣを用いて光学分割し，画分を減圧下濃縮することにより標題化合物（１．３４ｇ）が白色粉末として得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／エタノール＝９７／３
流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
［α］_Ｄ ^２５ −１２１．４°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１３
（＋）−ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
【化５８】

実施例６で得られた化合物（４．２２ｇ）を，キラルＨＰＬＣを用いて光学分割し，画分を減圧下濃縮することにより標題化合物（１．３４ｇ）が白色粉末として得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝８／２
流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
［α］_Ｄ ^２５ ＋１２０．７°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１４
（−）−ｔｒａｎｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
【化５９】

（工程１）
参考例１の工程３で得られた粗生成物（７．７ｇ，（±）−ｔｒａｎｓ体：（±）−ｃｉｓ体＝１：１０）を，実施例１および実施例６に記載する方法と同様に反応し，処理することにより，４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミドが（±）−ｔｒａｎｓ体：（±）−ｃｉｓ体＝１：１０の混合物（４．２ｇ）として得られた。
（工程２）
工程１で得られた化合物（４．２２ｇ）を，キラルＨＰＬＣを用いて光学分割し，画分を減圧下濃縮することにより標題化合物（０．１８ｇ）が白色粉末として得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝９／１
流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
［α］_Ｄ ^２５ −３４．３°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１５
（＋）−ｔｒａｎｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
【化６０】

実施例４１４の工程１で得られた化合物（４．２２ｇ）を，キラルＨＰＬＣを用いて光学分割し，画分を減圧下濃縮することにより標題化合物（０．１９ｇ）が白色粉末として得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝９２／８
流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
［α］_Ｄ ^２５ ＋３３．０°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（Ｍ＋Ｈ）
【０１２２】
実施例４１６
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボチオアミド
【化６１】

実施例１で得られた化合物（０．２０ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１６ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にメチルイソチオシアネート（０．０８３ｇ）を加え，室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて分離・精製することにより標題化合物が無色油状物（０．２２ｇ，９９％）として得られた。
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９９％（保持時間：３．９２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７７（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１７
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−エチル−３−フェニルピペリジンしゅう酸塩
【化６２】

実施例２で得られた化合物（０．８８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１Ｍボラン・ＴＨＦ錯体（１０ｍＬ）を０℃で加え，８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却後，メタノール（２ｍＬ）を加え，減圧下に濃縮した。得られた残査に６Ｎ塩酸（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）を加え，１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却後，１２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした。混合物を減圧下に濃縮した後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：メタノール＝２０：１）にて分離・精製し，１当量のしゅう酸で処理することにより標題化合物が無色結晶（０．５２ｇ，６１％）として得られた。
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度 ９９％（保持時間：２．９１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３２（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１８
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−１−プロピオニルピペリジン
実施例１で得られた化合物（１３２ｍｇ），プロピオン酸（３２ｍｇ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０８３ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に，ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１５ｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（０．０９２ｇ）を加え，室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することにより標題化合物が無色不定形として得られた。
収量：７５ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６０（Ｍ＋Ｈ）
【０１２３】
以下の実施例化合物は，実施例１，２３，４８７，５０９，５１５，５１９，５２１，５２４，５２７，５３４，５３７，５３９，５４１，５４３，５４５，５４７，５４９，５５３，５６６，６０９，６６３，６９１，６９６，７０１，７０３，７０８，７１１，７１４，７２０，７３２，７３３，７３４，７４４，７９４，７９５あるいは７９６で得られた化合物を出発原料とし，それぞれ対応するカルボン酸誘導体を用い，実施例４１８に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表４４】

【表４５】

【表４６】

【表４７】

【表４８】

【表４９】

【表５０】

【表５１】

【表５２】

【表５３】

【表５４】

【表５５】

【表５６】

【表５７】

【０１２４】
実施例４２１
ｃｉｓ−２−［４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−１−ピペリジニル］−２−オキソエチルアミントリフルオロ酢酸塩
実施例１で得られた化合物（３５ｍｇ），Ｂｏｃ−グリシン（１５ｍｇ），Ｅｔ_３Ｎ（２２μＬ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（１７ｍｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（１３ｍｇ）を加え，室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去して，残渣を分取ＨＰＬＣにより精製を行った。得られた生成物にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて１時間攪拌後，溶媒を留去することにより標題化合物を得た。
収量：１９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例１，５０９，５２７，５６６，６０９あるいは７０１で得られた化合物を出発原料とし，それぞれ対応するＢｏｃ基で保護されたアミノ酸誘導体を用い，実施例４２１に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表５８】

【表５９】

【０１２５】
実施例４４０
［［［ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−１−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］酢酸エチル
実施例１で得られた化合物（３５ｍｇ）およびＥｔ_３Ｎ（２２μＬ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液にイソシアナト酢酸エチル（１１ｍｇ）を０℃で加え，室温で３時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去して，残渣を分取ＨＰＬＣにより精製を行うことにより標題化合物を得た。
収量：１７ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３３（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例１，２３，２４，５０９，５１９，５２１，５２４，５２７，５３４，５６６，６０９，６６３，７０１，７０８，７１１，７１４，７１８，７２０，７２４，７２６，７９４，７９５あるいは７９６で得られた化合物を出発原料とし，それぞれ対応するイソシアネート誘導体を用い，実施例４４０に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表６０】

【表６１】

【表６２】

【０１２６】
実施例４４５
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−１−［（１−メチル−４−ピペリジニル）カルボニル］ピペリジン実施例４４１で得られた化合物（２１０ｍｇ）およびＥｔ_３Ｎ（３８ｍｇ）の３５％ホルマリン（１．２ｍＬ）水溶液に，ギ酸（１．２ｍＬ）を加え，８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後，残査に酢酸エチルを加えた。反応混合物を水酸化ナトリウム水で塩基性をした後，有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより標題化合物を得た。
収量：１７３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２９（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例５１５で得られた化合物を出発原料とし，実施例４４５に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表６３】

【０１２７】
実施例４４６
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス［（トリフルオロメチル］ベンジル］オキシ］−３−フェニル−１−（１−ピペリジニルカルボニル）ピペリジン
実施例１で得られた化合物（１００ｍｇ）およびＥｔ_３Ｎ（７０ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に，ピペリジン−１−カルボニルクロリド（４４ｍｇ）を加え，室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を３％硫酸水素カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離・精製することにより標題化合物が微黄色油状物（０．１１ｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１５（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例１，４４１，４９３，５０９，５２７，５６６，６０９，７０１および７３２で得られた化合物を出発原料とし，それぞれ対応するハロゲン化物（カルバモイルクロリド，スルホニルクロリド，酸クロリド，アルキルハライド，アリールハライド，酸無水物誘導体など）を用い，実施例４４６に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表６４】

【表６５】

【表６６】

【０１２８】
実施例４５１
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−［［１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル］カルボニル］−３−フェニルピペリジン 塩酸塩
【化６３】

実施例６９の工程２で得られた化合物（１００ｍｇ）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（８０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に酢酸（１１０ｍｇ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１５４ｍｇ）を加え，室温下で１３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥の後，溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で分離・精製し，４Ｎ塩酸／酢酸エチルで処理することにより標題化合物（８０ｍｇ）が無色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０９（Ｍ＋Ｈ）
実施例４６３
１−アセチル−４−［［ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−１−ピペリジニル］カルボニル］ピペラジン
実施例１で得られた化合物（１００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に参考例２４で得られた化合物（７０ｍｇ）及び炭酸カリウム（９４ｍｇ）を加え，１２０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を３％硫酸水素カリウム水溶液，飽和重層水及び飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で分離・精製することにより標題化合物（７０ｍｇ）が淡黄色油状物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５８（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例１，６０９あるいは７０１で得られた化合物を出発原料として，参考例２５−２７で得られた化合物を用い，実施例４６３に記載する方法と同様に反応し，処理する（実施例７７２は得られる生成物を塩酸で処理した）ことにより合成した。
【表６７】

【０１２９】
実施例５０９
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン 塩酸塩
参考例８で得られた化合物（１．７０ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を０℃で加え，室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後，残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（０．８ｍＬ）で処理することにより標題化合物が無色結晶（１．２０ｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７２（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，参考例９−２３，３５−５４で得られる化合物を用い，実施例５０９に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表６８】

【表６９】

【表７０】

【０１３０】
実施例５０３
１−アセチル−４−（２−（ｃｉｓ−４−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−３−フェニル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）ピペラジン 塩酸塩
【化６４】

実施例１で得られた化合物（１７５ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（１１３ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に室温下で塩化クロロアセチル（５０ｍｇ）を加え，１時間攪拌した。反応液にＮ−エチルジイソプロピルアミン（１１３ｍｇ），ヨウ化ナトリウム（１８０ｍｇ）及び１−アセチルピペラジン（１０２ｍｇ）を加えて更に５時間攪拌した。反応液に水を加え，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を４Ｎ塩酸／酢酸エチルで処理することにより標題化合物（１５０ｍｇ）が無色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０４
１−アセチル−４−（（ｃｉｓ−４−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−３−フェニル−１−ピペリジニル）アセチル）ピペラジン塩酸塩
【化６５】

１−アセチルピペラジン（３８ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（４５ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に室温下で塩化クロロアセチル（３４ｍｇ）を加え，３０分間攪拌した。反応液にＮ−エチルジイソプロピルアミン（９０ｍｇ），ヨウ化ナトリウム（１０３ｍｇ）及び実施例１で得られた化合物（１００ｍｇ）を加えて更に４時間攪拌した。反応液に水を加え，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を４Ｎ塩酸／酢酸エチルで処理することにより標題化合物（９６ｍｇ）が微褐色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０５
１−［１−［２−［ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−プロパノン
【化６６】

実施例１で得られた化合物および（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノンを用い，実施例５０３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０６
４−（（ｃｉｓ−４−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−３−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル）−１−ピペリジンカルバルデヒド
【化６７】

実施例６９の工程２で得られた化合物（１０２ｍｇ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液にギ酸アンモニウム（８７６ｍｇ）を加え，煮沸還流条件で６０時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥の後，溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で分離・精製することにより標題化合物（４４ｍｇ）が無色不定形として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５１２
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−フェニルピペリジン
実施例１で得られた化合物（２００ｍｇ），ブロモベンゼン（０．０５４ｍＬ），トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１ｍｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９４ｍｇ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に，（±）−２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（（±）−ＢＩＮＡＰ）（７．３ｍｇ）を加え，アルゴン雰囲気下８５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０→１：４）にて分離・精製することにより標題化合物が無色油状物（１２０ｍｇ，５５％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４８（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例５１５あるいは６０９を出発原料として，それぞれ対応するハロゲン化体を用い，実施例５１２に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表７１】

【０１３１】
実施例５５５
ｃｉｓ−１−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル］−３−フェニル−４−［［５−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メトキシ］ピペリジン
実施例５５４で得られた化合物（２５０ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）／エタノール（２ｍＬ）溶液にジヒドロキシフェニルボラン（１０７ｍｇ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ），炭酸ナトリウム（１８６ｍｇ）及び水（２ｍＬ）を加え，１００℃で４時間攪拌した。反応液に水を加え，生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥の後，溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で分離・精製することにより標題化合物（１１１ｍｇ）が無色不定形として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６５（Ｍ＋Ｈ）。
以下の実施例化合物は，実施例５５４あるいは５６４を出発原料として，それぞれ対応するボロン酸誘導体を用い，実施例５５５に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表７２】

【０１３２】
実施例５５７
Ｎ−［３−［［［ｃｉｓ−１−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル］−３−フェニル−４−ピペリジニル］オキシ］メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン
【化６８】

実施例５５４で得られた化合物（１５０ｍｇ），（±）−ＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ），ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９ｍｇ），トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８ｍｇ），２，２，２−トリフルオロエチルアミン（４０ｍｇ）及びトルエン（１５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で混合し，１００℃として２時間攪拌した（アルゴン雰囲気下）。反応液に水を加え，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで分離・精製することにより標題化合物（２２ｍｇ）が無色不定形として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５６４
ｃｉｓ−４−［（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
（工程１）
参考例１の工程４で得られた化合物（５．０ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（４．８ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液にエチルイソシアネート（５．３ｇ）を加え，室温で６時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝４０：１０：１）にて分離・精製することによりＮ−エチル−４−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキサミドが無色油状物（６．２ｇ）として得られた。
（工程２）
工程１で得られた化合物（６．５ｇ）を参考例２の工程１および工程２に記載する方法と同様に反応し，処理することにより，４−アミノ−Ｎ−エチル−３−フェニルピペリジン−１−カルボキサミドが淡黄色粉末（３．３ｇ）として得られた。
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．３１ｇ）および５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（０．２７ｇ）を用い，参考例２の工程３に記載する方法と同様に反応し，処理することにより，標題化合物が無色結晶（０．１８ｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４６，４４８（Ｍ＋Ｈ）。
以下の実施例化合物は，参考例１の工程４で得られた化合物を出発原料として，メチルイソシアネートもしくはエチルイソシアネートおよびそれぞれに対応するベンズアルデヒド誘導体を用い，実施例５６４に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表７３】

【表７４】

【０１３３】
実施例６１２
（−）−ｃｉｓ−Ｎ−エチル−４−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ］−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
【化６９】

実施例６１０で得られた化合物（１．７０ｇ）を，キラルＨＰＬＣを用いて光学分割し，画分を減圧下濃縮することにより標題化合物（０．６８ｇ）が白色粉末として得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝９／１
流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ→８０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：２５℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
［α］_Ｄ ^２５ −９６．１°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６１３
（＋）−ｃｉｓ−Ｎ−エチル−４−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ］−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
【化７０】

実施例６１０で得られた化合物（１．７０ｇ）を，キラルＨＰＬＣを用いて光学分割し，画分を減圧下濃縮することにより標題化合物（０．６４ｇ）が白色粉末として得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝９／１
流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ→８０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：２５℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
［α］_Ｄ ^２５ ＋９７．０°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６５７
ｃｉｓ−４−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ］−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド 塩酸塩
【化７１】

実施例６０９で得られた化合物（０．２３ｇ），４−ジメチルアミノピリジン（０．０１０ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１０ｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にトリホスゲン（０．１５ｇ）を０℃で加え，０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に２８％アンモニア水（５ｍＬ）を加え，室温で４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで分離・精製し，生成物を４Ｎ塩酸／酢酸エチルで処理することにより標題化合物（０．０４９ｍｇ）が無色不定形として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６６０
ｃｉｓ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１−［３−メチル−１，２，４−チアアゾール−５−イル］−３−フェニル−４−ピペリジンアミン
実施例６０９で得られた化合物（０．４５ｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液にＥｔ_３Ｎ（０．２０ｇ）を加え，析出する沈殿をろ別し，ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をエタノール（６ｍＬ）に溶解させ，５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアアゾール（０．２７ｇ）を加え，室温で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後，得られた残渣を分取ＨＰＬＣで分離・精製することにより標題化合物（８７ｍｇ）が無色不定形として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
以下の実施例化合物は，実施例６０９あるいは７０１を出発原料として，それぞれに対応するハロゲン化物を用い，実施例６６０に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表７５】

実施例７８５
ｃｉｓ−１−［２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］−３−フェニル−４−ピペリジンアミン
【化７２】

実施例７０１で得られる化合物（２００ｍｇ）を用い，実施例５０３に記載する方法と同様に反応し，処理することにより標題化合物（９６ｍｇ）が無色不定形として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７８６
ｃｉｓ−１−アセチル−Ｎ−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］−３−フェニル−４−ピペリジンアミン
実施例７０１で得られた化合物（０．２０ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にトリメチルシリルクロリド（０．１３ｇ）およびイミダゾール（０．０８２ｇ）を加え，１１０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）にて分離・精製することにより標題化合物が淡黄色不定形（０．０９０ｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
以下の実施例化合物は，実施例７３２を出発原料として，実施例７８６に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表７６】

【０１３６】
製剤例１
（１）実施例１の化合物 １０ｍｇ
（２）乳糖 ６０ｍｇ
（３）コーンスターチ ３５ｍｇ
（４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇと乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３５ｍｇとの混合物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．０３ｍＬ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして３ｍｇ）を用いて顆粒化した後、４０℃で乾燥し篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２ｍｇと混合し、圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
製剤例２
（１）実施例１の化合物 １０ｍｇ
（２）乳糖 ７０ｍｇ
（３）コーンスターチ ５０ｍｇ
（４）可溶性デンプン ７ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍＬ（可溶性デンプンとして７ｍｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０ｍｇおよびコーンスターチ５０ｍｇと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【０１３７】
参考製剤例１
（１）ロフェコキシブ ５．０ｍｇ
（２）食塩 ２０．０ｍｇ
（３）蒸留水 全量２ｍＬとする
ロフェコキシブ ５．０ｍｇおよび食塩２０．０ｍｇを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２．０ｍＬとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２ｍＬのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
参考製剤例２
（１）ロフェコキシブ ５０ｍｇ
（２）ラクトース ３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉 １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状） ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０ｍｇ
計 １２０ｍｇ
常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
製剤例３
製剤例１または２で製造された製剤と、参考製剤例１または２で製造された製剤とを組み合わせる。
【０１３８】
試験例１ ラジオリガンド レセプター結合阻害活性（ヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）からの受容体を用いた結合阻害活性）
エム・エー・カシエリ（Ｍ． Ａ． Ｃａｓｃｉｅｒｉ）〔モレキュラー ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）４２巻，４５８頁（１９９２年発行）〕らの方法を改変して用いた。受容体はヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）より調製した。ＩＭ−９細胞（２×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）を接種後３日間培養（１リットル）した後、５００×Ｇで５分間遠心し、細胞ペレットを得た。得られたペレットをリン酸緩衝液（フローラボラトリー社，ＣＡＴ．Ｎｏ．２８−１０３−０５）を用いて１回洗浄した後、３０ｍＬの１２０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２μｇ／ｍＬキモスタチン、４０μｇ／ｍＬバシトラシン、５μｇ／ｍＬホスホラミドン、０．５ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオライド、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含む５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中でポリトロン・ホモゲナイザー〔キネマチカ（Ｋｉｎｅｍａｔｉｋａ）社製、ドイツ〕を用いて破砕し、４０，０００×Ｇで２０分間遠心分離した。分離物を上記緩衝液３０ｍＬで２回洗浄した後、受容体標品として凍結（−８０℃）保存した。
この標品を０．５ｍｇ／ｍＬのタンパク濃度になるように反応緩衝液〔５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）、０．０２％牛血清アルブミン、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオライド、２μｇ／ｍＬキモスタチン、４０μｇ／ｍＬバシトラシン、３ｍＭ塩化マンガン〕に懸濁し、１００μｌ容量を反応に使用した。サンプル、^１２５Ｉ−ＢＨＳＰ（０．４６ＫＢｑ）を加え、０．２ｍＬの反応緩衝液中、２５℃で、３０分反応させた。非特異的結合量は２×１０^−６ＭになるようにサブスタンスＰを添加して求めた。
反応後、セルハーベスター〔２９０ＰＨＤ、ケンブリッジ・テクノロジー・インコーポレーション（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）社製、米国〕を用いて、グラスフィルター〔ＧＦ／Ｂ，ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）社製、米国〕上に急速濾過して反応を停止し、２５０μｌの０．０２％牛血清アルブミンを含む５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）で３回洗浄し、フィルター上に残った放射活性をガンマ・カウンターで測定した。フィルターは使用前に０．１％ポリエチレンイミンに一昼夜浸漬した後、風乾して用いた。
【０１３９】
そして、実施例で得られた化合物の拮抗活性を、それぞれ、上記の条件下で５０％阻害を示すに必要な薬剤濃度（ＩＣ_５０値）として求めたところ、表７７の結果を得た。
〔表７７〕

ラジオ・リガンドとは、［^１２５Ｉ］でラベルされたサブスタンスＰを示す。
表７７より、本発明の化合物が優れたサブスタンスＰ受容体拮抗作用を有することが分かった。
【０１４０】
【発明の効果】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩あるいはプロドラッグは、タキキニン受容体拮抗作用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用が高く、毒性が小さく医薬として安全である。そのため、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩あるいはプロドラッグは医薬、例えばタキキニン受容体拮抗剤、排尿異常改善剤等として有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel piperidine derivative having excellent tachykinin receptor antagonism, a method for producing the same, and a use thereof.
[0002]
[Prior art]
Tachykinin is a general term for a group of neuropeptides, and in mammals, substance P (SP), neurokinin-A, and neurokinin-B are known, and these peptides are the respective receptors present in vivo ( It is known that various physiological actions are exerted by binding to neurokinin-1, neurokinin-2, and neurokinin-3).
Among them, SP is one of the longest-established and well-studied neuropeptides. Its existence was confirmed in horse intestinal extract in 1931, and amino acid 11 whose structure was determined in 1971 was determined. This is a peptide consisting of
SP is widely distributed in the central and peripheral nervous systems. In addition to its function as a transmitter of primary sensory neurons, vasodilatory action, vascular hyperpermeability, smooth muscle contraction, nerve cell excitability, salivary secretion It has physiological effects such as a diuretic enhancing effect and an immune effect. In particular, it is known that SP released from the terminal of the dorsal horn of the spinal cord by pain impulses transmits pain information to secondary neurons, and that SP released from peripheral terminals causes an inflammatory response to its receptor. For these reasons, SP may be used for various pathological conditions (eg, pain, headache, especially migraine, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, cardiovascular modulation, chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, asthma or allergic rhinitis). Respiratory diseases, including ulcerative colitis and Crohn's disease, intestinal inflammatory diseases, eye damage and ocular inflammatory diseases, proliferative vitreoretinopathy, irritable bowel syndrome, pollakiuria, psychosis, vomiting, etc.) It is thought to be involved (for example, review: Non-Patent Documents 1 and 2).
Currently, as a compound having SP receptor antagonism
In Patent Document 1, the formula
Embedded image

The compound represented by
In Patent Document 2, the formula
Embedded image

The compound represented by
In Patent Document 3, the expression
Embedded image

The compound represented by
In Patent Document 4, the formula
Embedded image

[Wherein the M ring has a partial structure
Embedded image

A heterocyclic ring having -N = C <, -CO-N <or -CS-N <;^aAnd R^bAre bonded together to form ring A, or are the same or different and are each a hydrogen atom or a substituent on ring M; rings A and B are each an optionally substituted homo- or heterocyclic ring; At least one of which may have a substituent; a heterocyclic ring which may have a substituent; a ring C which may be substituted; a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted; Represents an integer of 1 to 6. Or a salt thereof, and the like.
[0003]
[Patent Document 1]
European Patent Application Publication No. 436,334
[Patent Document 2]
WO 92/17449 pamphlet
[Patent Document 3]
International Publication No. 95/16679 pamphlet
[Patent Document 4]
JP-A-9-263585
[Non-patent document 1]
Physiological Reviews, 73, pp. 229-308 (published in 1993)
[Non-patent document 2]
Journal of Autonomic Pharmacology, 13, 23-93 (published in 1993)
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a piperidine derivative having a tachykinin receptor antagonistic activity or the like, which has a different chemical structure from known compounds including the above-mentioned compounds, a method for producing the same, and a urinary abnormality improving agent including the compound. .
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies in view of the above circumstances, and as a result, have found that a piperidine derivative represented by the following formula (I) or a salt thereof has an unexpectedly strong tachykinin receptor antagonist based on its unique chemical structure. It has been found that the compound has an action (in particular, an SP receptor antagonistic action) and the like and is sufficiently satisfactory as a medicament, and the present invention has been completed based on these findings.
That is, the present invention
[1] Expression
Embedded image

[Wherein, Ar represents an aryl group, an aralkyl group, or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent;¹Is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent, and X is an oxygen atom or an imino group which may have a substituent. Z represents a methylene group which may have a substituent, A ring represents a piperidine ring which may further have a substituent, and B ring represents an aromatic ring which may have a substituent. . However, when Z is a methylene group substituted with an oxo group, R¹Is not a methyl group, and when Z is a methylene group substituted with a methyl group, ring B represents an aromatic ring having a substituent. Or a salt thereof,
[2] The compound according to [1], wherein Ar is a phenyl group or a benzhydryl group, each of which may have a substituent;
[3] R¹Is a hydrogen atom or an acyl group;
[4] Z is (i) a lower alkyl group which may have a substituent or (ii) a methylene group which may be substituted with any of an oxo group, and ring B has a substituent. The compound according to item [1], which is a benzene ring,
[5] Ar is (1) a halogen atom, (2) C_{1 − 6}A phenyl group, a benzhydryl group or a benzyl group which may have 1 to 4 substituents selected from an alkyl group and (3) a heterocyclic group;
R¹Is (1) a hydrogen atom,
(2) (i) C_{1 − 6}An alkoxy group, (ii) C_{1 − 6}Alkoxy-carbonyl group, (iii) carbamoyl group, (iv) cyano group, (v) C_{1 − 6}It may be substituted with an alkylthio group or (vi) 1 or 2 oxo groups, and may have 1 to 3 substituents selected from a heterocyclic group which may be condensed with a benzene ring. Hydrocarbon groups,
Formula (3):-(C = O) -Ra,-(C = S) -Ra, -SO₂-Ra, -SO₂-NRaRa ',-(C = O) NRaRa', or-(C = O) O-Ra
[Where Ra is (1) a hydrogen atom or
{Circle around (2)} (i) a halogen atom
(Ii) a heterocyclic group, C_{1 − 6}Alkanoyl or C_{6 − 14}C optionally substituted with aryl-carbonyl_{1 − 6}Alkyl group,
(Iii) C_{1 − 6}An alkoxy group,
(Iv) an amino group,
(V) mono- or di-C_{1 − 6}Alkylamino group,
(Vi) C_{1 − 6}Alkanoylamino group,
(Vii) NC_{1 − 6}Alkyl-N'-C_{1 − 6}Alkanoylamino group,
(Viii) C_{1 − 6}An alkoxy-carbonyl group,
(Ix) C_{1 − 6}Alkoxy, mono- or di-C_{1 − 6}Alkylamino, halogeno C_{1 − 6}C which may be substituted by an alkyl or halogen atom_{1 − 6}Alkanoyl group,
(X) C_{6 − 14}An aryl-carbonyl group,
(Xi) C_{7 − 19}An aralkyl-carbonyl group,
(Xii) C_{3- 6}Cycloalkyl-carbonyl group,
(Xiii) a heterocyclic-carbonyl group,
(Xiv) a hydroxy group,
(Xv) C_{7 − 19}Aralkyloxy group,
(Xvi) C_{3- 6}Cycloalkyloxy group,
(Xvii) C_{1 − 6}Alkoxy-C_{1 − 6}An alkoxy group,
(Xviii) a carbamoyl group,
(Xix) mono- or di-C_{1 − 6}Alkylcarbamoyl group,
(Xx) C_{1 − 6}Alkylsulfonyl group,
(Xxi) mono- or di-C_{1 − 6}Alkylaminosulfonyl group,
(Xxii) formyl group
(Xxiii) a formylamino group,
(Xxiv) an oxo group, and
(Xxv) C_{1 − 6}Alkanoyl and C_{1 − 6}Alkoxy-C_{1 − 6}Heterocyclic group optionally having one or two substituents selected from alkanoyl
May have one or two substituents selected from
(A) a hydrocarbon group or (b) a heterocyclic group,
Ra 'is a hydrogen atom or C_1-6Shows an alkyl group. An acyl group represented by
(4) C_{1 − 6}A heterocyclic group which may be substituted with one or two substituents selected from an alkyl group and an oxo group,
X is O or NH,
Z is a methylene group,
Ring B is (i) optionally halogenated C_{1 − 6}Alkyl group or C_{1 − 6}A heterocyclic group optionally having an alkylthio group as a substituent, (ii) a halogenated C_{1 − 6}Alkyl group, (iii) optionally halogenated C_{1 − 6}Alkoxy group, (iv) halogen atom, (v) nitro, (vi) optionally halogenated C_{1 − 6}C optionally substituted with alkyl_{6 − 14}Aryl group, (vii) optionally halogenated C_{1 − 6}An alkylamino group, (viii) a cyano group, and (ix) C_{3 − 6}The compound according to item [1], which is a benzene ring, which may have one or two substituents selected from a cycloalkyloxy group, and may be condensed with a non-aromatic heterocyclic ring or a benzene ring. ,
[6] Ar is a phenyl group,
R¹Is-(C = O) -Rb or-(C = O) NRbRb '(Rb is (i) hydroxy, (ii) C_{1 − 6}Alkoxy, (iii) C_{1 − 6}Alkanoyl, (iv) C_{1 − 6}Alkylsulfonyl, (v) amino, (vi) mono- or di-C_{1 − 6}Alkylamino, (vii) C_{1 − 6}Alkanoylamino or (viii) a (1) hydrocarbon group or (2) heterocyclic group which may have a substituent selected from a heterocyclic group which may be substituted with one or two oxo groups; Rb 'is a hydrogen atom or C_{1 − 6}Shows an alkyl group. )so,
X is O or NH,
Z is a methylene group,
Ring B is (i) optionally halogenated C_{1 − 6}A heterocyclic group optionally having an alkyl group as a substituent, (ii) an optionally halogenated C_{1 − 6}An alkyl group and (iii) optionally halogenated C_{1 − 6}The compound according to item [1], which may have one or two substituents selected from an alkoxy group and may be condensed with a non-aromatic heterocyclic ring, and is a benzene ring.
[7] cis-4-((3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl) oxy) -N-methyl-3-phenyl-1-piperidinecarboxamide;
cis-1-((1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl) -4-((3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl) oxy) -3-phenylpiperidine;
cis-N-ethyl-4-((2-methoxy-5- (trifluoromethoxy) benzyl) amino) -3-phenyl-1-piperidinecarboxamide;
cis-N-methyl-3-phenyl-4-(((5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) methyl ) Amino) -1-piperidinecarboxamide,
cis-N-ethyl-3-phenyl-4-(((5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) methyl ) Amino) -1-piperidinecarboxamide,
cis-1-((1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl) -3-phenyl-N-((5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) -2,3-dihydro -1-benzofuran-7-yl) methyl) -4-piperidineamine,
cis-4-((2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) benzyl) amino) -N-methyl-3-phenyl-1-piperidinecarboxamide;
cis-N-ethyl-4-((2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) benzyl) amino) -3-phenyl-1-piperidinecarboxamide;
cis-1- (methoxyacetyl) -N- (2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) benzyl) -3-phenyl-4-piperidinamine;
cis-1-((1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl) -N- (2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) benzyl) -3-phenyl- 4-piperidineamine,
cis-N- (2-(-4-((2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) benzyl) amino) -3-phenyl-1-piperidinyl)- 2-oxoethyl) acetamide,
cis-N- (2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) benzyl) -1-((1- (methylsulfonyl) -4-piperidinyl) carbonyl) -3 -Phenyl-4-piperidineamine,
cis-N- (2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) benzyl) -3-phenyl-1- (1H-tetrazol-1-ylacetyl) -4-piperidine Amine,
cis-2- (4-((2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) benzyl) amino) -3-phenyl-1-piperidinyl) -2-oxoethanol ,
cis-N- (3- (4-((2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) benzyl) amino) -3-phenyl-1-piperidinyl) -3 -Oxopropyl) acetamide,
cis-1-acetyl-N- (2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) benzyl) -3-phenyl-4-piperidinamine;
cis-N- (2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) benzyl) -1-((methylsulfonyl) acetyl) -3-phenyl-4-piperidinamine; Or
cis-1- (2- (4-((2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) benzyl) amino) -3-phenyl-1-piperidinyl) -2 -Oxoethyl) -2,5-pyrrolidinedione, or a salt thereof,
[8] a prodrug of the compound of [1],
[9] Expression
Embedded image

[The symbols in the formula are as defined above. A compound represented by the formula:
R^1a-OH
[Wherein, R^1aRepresents a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent. Wherein the compound represented by the formula (1) is reacted with a compound or a salt thereof or a reactive derivative thereof, and optionally subjected to a deacylation reaction or a dealkylation reaction;
[10] Expression
Embedded image

[Wherein, R¹′ Represents an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent, X ″ represents a hydroxy group or an amino group, and other symbols have the same meanings as described above. However, when X ″ is a hydroxy group, R¹'Is not an ethoxycarbonyl or cyclopropylcarbonyl group. Or a salt thereof,
[11] Expression
Embedded image

[The symbols in the formula are as defined above. A compound represented by the formula:
Embedded image

[The symbols in the formula are as defined above. Wherein the compound represented by the formula (1) is reacted with a compound or a salt thereof or a reactive derivative thereof, and optionally subjected to a deacylation reaction or a dealkylation reaction;
[12] Expression
Embedded image

[The symbols in the formula are as defined above. A compound represented by the formula:
Embedded image

[The symbols in the formula are as defined above. Or a salt thereof or a reactive derivative thereof, or a compound represented by the formula (IIb):
Embedded image

[Wherein, R²Is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, and ring B is as defined above. Wherein the compound represented by the formula (1) is reacted in the presence of a reducing agent and, if desired, subjected to a deacylation reaction or a dealkylation reaction.
[13] Expression
Embedded image

[In the formula, R represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and other symbols have the same meanings as described above. Wherein the compound or a salt thereof is hydrogenated in the presence of an optically active ruthenium-phosphine-amine complex and a base.
Embedded image

[In the formula, * represents an asymmetric center, and other symbols are as defined above. OH and R have a cis coordination relationship. A method for producing an optically active alcohol or a salt thereof represented by the formula [14]:
Embedded image

[The symbols in the formula are as defined above. ] Or a salt thereof, and an optically active formula
Embedded image

[In the formula, the F ring may have a substituent, and the benzene ring which may be²'Represents a hydrocarbon group which may have a substituent, and * represents an asymmetric center. After condensing the compound represented by the formula or a salt thereof, hydrogenation, further hydrogenolysis,
Embedded image

[The symbols in the formula are as defined above. NH₂  And R are cis-coordinated. The method for producing an optically active amine or a salt thereof represented by
[15] a medicament containing the compound or prodrug thereof according to [1],
[16] the medicament according to [15], which is a tachykinin receptor antagonist;
[17] Lower urinary tract dysfunction, gastrointestinal disease, inflammatory or allergic disease, bone / joint disease, respiratory disease, infectious disease, cancer, central nervous system disease, cardiovascular disease, pain, autoimmune disease, liver disease , Pancreatic disease, renal disease, metabolic disease, endocrine disease, transplant rejection, abnormalities of blood and blood cell components, gynecological disease, skin disease, eye disease, otolaryngology disease, disease caused by environmental and occupational factors, exercise The medicament according to (15), which is an agent for preventing or treating ataxia or chronic fatigue syndrome,
[18] the medicament according to [15], which is a preventive / therapeutic agent for pollakiuria / urinary incontinence;
[19] a lower urinary tract dysfunction, a digestive tract disease, an inflammatory or allergic disease, which comprises administering to a mammal an effective amount of the compound according to item [1] or a prodrug thereof; Bone and joint disease, respiratory disease, infectious disease, cancer, central nervous system disease, cardiovascular disease, pain, autoimmune disease, liver disease, pancreatic disease, renal disease, metabolic disease, endocrine disease, transplant rejection, blood・ Prevention and treatment of abnormal properties of blood cell components, gynecological diseases, skin diseases, eye diseases, otolaryngology diseases, diseases caused by environmental and occupational factors, ataxia or chronic fatigue syndrome,
[20] Lower urinary tract dysfunction, gastrointestinal disease, inflammatory or allergic disease, bone / joint disease, respiratory disease, infectious disease, cancer, central nervous system disease, cardiovascular disease, pain, autoimmune disease, liver disease , Pancreatic disease, renal disease, metabolic disease, endocrine disease, transplant rejection, abnormalities of blood and blood cell components, gynecological disease, skin disease, eye disease, otolaryngology disease, disease caused by environmental and occupational factors, exercise A use of the compound according to [1] or a prodrug thereof for producing a prophylactic / therapeutic agent for ataxia or chronic fatigue syndrome.
[0006]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Ar represents an aryl group, an aralkyl group or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
As the “aryl group”, for example, a phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and like C_6-14An aryl group or the like is used, and preferably phenyl.
As the “aralkyl group”, for example, a benzyl, naphthylethyl, benzhydryl, trityl, etc._{7 -1 9}An aralkyl group or the like is used, preferably benzyl or benzhydryl.
Examples of the “aromatic heterocyclic group” include, for example, a 5- or 6-membered aromatic group having 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms. Group heterocyclic groups (for example, furyl, thienyl, pyridyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, etc.) and the like are used.
Examples of the substituent of the “aryl group”, “aralkyl group” and “aromatic heterocyclic group” include (1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (2) C 2_1-3Alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C_2-6Alkynyl, (8) optionally halogenated C_3-6Cycloalkyl, (9) C_6-14Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl and the like), (10) optionally halogenated C_1-6Alkoxy, (11) optionally halogenated C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydroxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, etc.), (15) mono-C_6-14Arylamino (eg, phenylamino, 1-naphthylamino, 2-naphthylamino, etc.), (16) di-C_1-6Alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, etc.), (17) di-C_6-14Arylamino (eg, diphenylamino, etc.), (18) acyl, (19) acylamino, (20) acyloxy, (21) 5- to 7-membered saturated cyclic amino optionally having substituent (s), (22) 5 to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4 -Or 5-isoquinolyl, 1-, 2- or 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] thienyl, benzo [b] furanyl, etc.), (23) sulfo, (24) C_6-14One to three members selected from aryloxy (eg, phenyloxy, naphthyloxy, and the like) are included.
[0007]
The above “optionally halogenated C”_1-6As the "alkyl", for example, C 1 -C 5, preferably C 1 -C 3 which may have a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) and the like. Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoro Propyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6- Trifluorohexyl and the like.
The above “optionally halogenated C”_2-6As the “alkenyl”, for example, C 1 to 5 and preferably C 1 to C 3 which may have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_2-6Alkenyl (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, etc.) and the like. Specific examples include vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, 3,3,3-trifluoro-1-propenyl, 4,4,4-trifluoro-1-butenyl and the like.
The above “optionally halogenated C”_2-6As the “alkynyl”, for example, C 1 -C 5, preferably C 1 -C 3 which may have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_2-6Alkynyl (eg, ethynyl, propargyl, butynyl, 1-hexynyl, etc.) and the like. Specific examples include ethynyl, propargyl, butynyl, 1-hexynyl, 3,3,3-trifluoro-1-propynyl, 4,4,4-trifluoro-1-butynyl and the like.
The above “optionally halogenated C”_3-6As the "cycloalkyl", for example, C 1 to C 5, preferably C 1 to C 3 which may have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_3-6Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) and the like. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4,4-dichlorocyclohexyl, 2,2,3,3-tetrafluorocyclopentyl, 4-chlorocyclohexyl, and the like.
The above “optionally halogenated C”_1-6The “alkoxy” includes, for example, C 5 which may have 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._1-6Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and the like. Specific examples include, for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, Pentyloxy, hexyloxy and the like can be mentioned.
The above “optionally halogenated C”_1-6As the “alkylthio”, for example, C 1 to C 5, preferably C 1 to C 3 which may have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_1-6And alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.). Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
Examples of the above “acyl” include, for example, — (C） O) —R³,-(C = S) -R³, -SO₂-R³, -SO-R³,-(P = O) (OR⁴) (OR⁴’) (R³Is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, a hydroxy group which may have a substituent or may have a substituent R represents a heterocyclic group;⁴And R⁴'Represents the same or different and represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. ).
[0008]
R³, R⁴, R⁴'May be, for example, a hydrocarbon group which may have a substituent.¹And the “hydrocarbon group which may have a substituent”.
R³Examples of the "substituent" of the "amino group optionally having substituent (s)" include a hydrocarbon group optionally having substituent (s), a hydroxy group which may be substituted, and an acyl group And the like.
R³Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” as the “substituent” of the “optionally substituted amino group” represented by¹And the “hydrocarbon group which may have a substituent”.
R³As the “substituent” of the “amino group optionally having substituent (s)” represented by “, the“ hydroxy group optionally having substituent (s) ”includes, for example, (i) a hydroxy group, (ii) C_1-6Alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy groups, etc.), (iii) C_6-14Aryloxy group (for example, phenyloxy, naphthyloxy group and the like), (iv) C_1-6An alkyl-carbonyloxy group (eg, formyloxy, acetoxy, propionyloxy group, etc.) and (v) C_6-14An aryl-carbonyloxy group (e.g., benzyloxy, naphthyl-carbonyloxy group and the like) and the like, preferably a hydroxy group and a C_1-6An alkoxy group (for example, a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy group, etc.) is exemplified.
R³As the "acyl group" as the "substituent" of the "amino group optionally having substituent (s)" represented by-, for example,-(C = O) -R ",-(C = S)- R '', -SO₂-R ", -SO-R",-(C = O) NR "R" ",-(C = O) OR",-(C = S) OR ", -(C = S) NR "R" "(R" represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, and R "" represents a hydrogen atom or a lower alkyl group (for example, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc._1-6Alkyl group, especially C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc._1-3Alkyl groups and the like are preferred. ). ).
Examples of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R ″ include, for example, R¹And the “hydrocarbon group which may have a substituent”.
R³As the “substituent” of the “amino group optionally having substituent (s)” represented by “C” exemplified as the “hydroxy group optionally having substituent (s)”_1-6Alkoxy group "," C_6-14Aryloxy group "," C_1-6Alkyl-carbonyloxy group "and" C_6-14An “aryl-carbonyloxy group” is a group represented by R¹May be substituted with the same as the “substituent” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”, and these substituents are particularly halogen atoms (eg, fluorine, chlorine , Bromine, etc.).
R³The "amino group optionally having substituent (s)" is a cyclic amino group (for example, 5 to 9 which may contain 1 to 3 hetero atoms such as an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a nitrogen atom) And a cyclic amino group (eg, pyrrolidino, piperidino, morpholino group, etc.).
R³As the “hydroxy group optionally having substituent (s)” represented by³And the same as the “hydroxy group optionally having a substituent” as the “substituent” of the “amino group optionally having a substituent” represented by
R³Examples of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by¹And the "heterocyclic group optionally having substituent (s)".
[0009]
Examples of the above “acylamino” include formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino (eg, acetylamino, etc.), C_6-14Aryl-carbonylamino (eg, phenylcarbonylamino, naphthylcarbonylamino, etc.), C_1-6Alkoxy-carbokinylamino (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarnylamino, butoxycarbonylamino, etc.), C_1-6Alkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.), C_6-14Arylsulfonylamino (eg, phenylsulfonylamino, 2-naphthylsulfonylamino, 1-naphthylsulfonylamino, etc.) and the like.
The above “acyloxy” includes, for example, C_1-6Alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, propionyloxy, etc.), C_6-14Aryl-carbonyloxy (eg, benzoyloxy, naphthylcarbonyloxy, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonyloxy (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, etc.), mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.), di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy (eg, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy, etc.), C_6-14Aryl-carbamoyloxy (eg, phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy, etc.), nicotinoyloxy and the like.
Examples of the "5- to 7-membered saturated cyclic amino" of the "5- to 7-membered saturated cyclic amino which may have a substituent" include, for example, morpholino, thiomorpholino, piperazin-1-yl, piperidino, pyrrolidine-1- And the like. As the “substituent” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino”, for example,_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), C_6-14Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl, etc.), 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl) , 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4- or 5-isoquinolyl, 1-, 2- or 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] Thienyl, benzo [b] furanyl and the like).
Ar is preferably a phenyl group, a benzhydryl group or a benzyl group, each of which may have a substituent, and more preferably a phenyl group or a benzhydryl group which may each have a substituent.
The "substituent" includes (1) a halogen atom (a chlorine atom, a fluorine atom, etc.), (2) C_{1 − 6}An alkyl group, and (3) a heterocyclic group (a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms) Groups (eg, pyridyl)) and 1 to 4 (preferably 1 or 2) substituents.
Ar is most preferably a phenyl group.
[0010]
R¹Represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent.
R¹Examples of the "hydrocarbon group" of the "hydrocarbon group which may have a substituent" represented by are, for example, an aliphatic hydrocarbon group, a monocyclic saturated hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, and the like. And those having 1 to 16 carbon atoms are preferred. Specifically, for example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group and an aryl group are used.
The “alkyl group” is preferably, for example, a lower alkyl group and the like, for example, C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, pentyl and hexyl._1-6Alkyl groups and the like are commonly used.
The "alkenyl group" is preferably, for example, a lower alkenyl group or the like, for example, C, such as vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, butenyl and isobutenyl._2-6Alkenyl groups and the like are commonly used.
The “alkynyl group” is preferably, for example, a lower alkynyl group or the like, for example, a C 2 such as ethynyl, propargyl and 1-propynyl._2-6Alkynyl groups and the like are commonly used.
The “cycloalkyl group” is preferably, for example, a lower cycloalkyl group or the like, for example, a cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl._3-6Cycloalkyl groups and the like are commonly used.
An "aryl group" is a C such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl and 2-anthryl._6-14An aryl group and the like are preferable, and for example, a phenyl group and the like are generally used.
[0011]
R¹Examples of the substituent which the "hydrocarbon group" of the "hydrocarbon group optionally having" may have include a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) , A nitro group, a cyano group, a hydroxy group, a lower alkyl group which may be halogenated (for example, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2- Trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, Halo such as 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6-trifluorohexyl Which may be down of C_1-6Alkyl groups), lower alkoxy groups (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.)_1-6An alkoxy group, etc.), an amino group, a mono-lower alkylamino group (for example, mono-C such as methylamino, ethylamino, etc.)_1-6Alkylamino group), di-lower alkylamino group (for example, di-C such as dimethylamino, diethylamino, etc.)_1-6Alkylamino group), carboxyl group, lower alkylcarbonyl group (for example, C such as acetyl and propionyl)_1-6Alkyl-carbonyl group), lower alkoxycarbonyl group (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc._1-6Alkoxy-carbonyl group, etc.), carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono-lower alkylcarbamoyl group (for example, mono-C such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.)_1-6Alkyl-carbamoyl group), di-lower alkylcarbamoyl group (for example, di-C such as dimethylcarbamoyl and diethylcarbamoyl)_1-6Alkyl-carbamoyl group, etc.) and arylcarbamoyl group (for example, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl, etc._6-10An aryl-carbamoyl group, etc.), an aryl group (for example, C such as phenyl and naphthyl)_6-10Aryl groups) and aryloxy groups (for example, C such as phenyloxy, naphthyloxy, etc.)_6-10An optionally substituted lower alkylcarbonylamino group (for example, acetylamino, trifluoroacetylamino, etc.)_1-6Examples thereof include an alkyl-carbonylamino group), an oxo group, and a 5- or 6-membered heterocyclic group. The "hydrocarbon group" of the "hydrocarbon group which may have a substituent (s)" has 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions of the hydrocarbon group. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
R¹As the “5- or 6-membered heterocyclic group” represented as the “substituent” of the “optionally substituted hydrocarbon group” shown by, for example, a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom other than a carbon atom A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 one or two heteroatoms selected from the group consisting of a saturated or unsaturated 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group; .
The "5- or 6-membered aromatic heterocyclic group" includes, for example, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl 1,3,4-oxadiazolyl, furazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl , Tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like.
Examples of the above “5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group” include pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like.
These non-aromatic heterocyclic groups may be further condensed with another aromatic or non-aromatic homocyclic or heterocyclic ring.
The “5- or 6-membered heterocyclic group” may have a substituent such as an oxo group.
[0012]
R¹Examples of the “acyl group” represented by are the same as “acyl” as a substituent of the “aryl group”, “aralkyl group” and “aromatic heterocyclic group” represented by Ar.
R¹As the “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by, for example, one or two selected from nitrogen, oxygen and sulfur other than carbon atom 5-14 membered (preferably 5-10 membered) (monocyclic to tricyclic, preferably monocyclic or bicyclic) heterocycle containing from 4 to 4 (preferably 1 to 3) heteroatoms And the like. For example, 2- or 3-thienyl, 2- or 3-furyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- Or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 3- or 4-pyrazolidinyl, 2-, 4- Or one or more heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms such as 5-imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1H- or 2H-tetrazolyl. 5-membered ring group containing four, for example, 2-, 3- or 4-pyridyl, N-oxide-2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, N-oxide 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, thiomorpholinyl, morpholinyl, piperidino, 2-, 3- or 4-piperidyl, thiopyranyl, 1,4-oxazinyl, 1,4-thiazinyl, 1,3-thiazinyl, piperazinyl, triazinyl, A 6-membered ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms such as 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, N-oxide-3- or 4-pyridazinyl; For example, indolyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, indolizinyl, quinolizinyl, 1,8-naphthyridinyl, dibenzofuranyl, carbazolyl, acridinyl, phenanthrinyl A bicyclic or tricyclic fused ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms such as nyl, chromanyl, phenothiazinyl and phenoxazinyl (preferably The 5- or 6-membered ring is formed by condensing with 1 or 2 5- or 6-membered ring groups which may contain 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms. Group) is used. Among them, a 5- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom other than a carbon atom is preferable.
[0013]
Examples of the substituent which the “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having” may have include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), Alkyl group (for example, C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.)_1-6An alkyl group), a cycloalkyl group (for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.)_3-6A lower alkynyl group (e.g., ethynyl, 1-propynyl, propargyl, etc._2-6Alkynyl group), lower alkenyl group (for example, C, such as vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, etc.)_2-6Alkenyl group, etc.), aralkyl group (for example, benzyl, α-methylbenzyl, phenethyl, etc.)_7-11Aralkyl groups, etc.), aryl groups (for example, C such as phenyl, naphthyl, etc.)_6-10Aryl groups and the like, preferably phenyl groups and the like; lower alkoxy groups (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like_1-6An alkoxy group), an aryloxy group (for example, C_6-10Aryloxy group, etc.), lower alkanoyl group (eg, formyl; C such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.)_1-6Alkyl-carbonyl group, etc.), arylcarbonyl (e.g., benzoyl group, naphthoyl group, etc._6-10Aryl-carbonyl group, etc.), lower alkanoyloxy group (for example, formyloxy; C such as acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy)_1-6Alkyl-carbonyloxy group and the like, and arylcarbonyloxy group (for example, benzoyloxy, naphthoyloxy, etc._6-10Aryl-carbonyloxy group, etc., carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc._1-6Alkoxy-carbonyl group etc.), aralkyloxycarbonyl (e.g._7-11Aralkyloxycarbonyl group, etc.), carbamoyl group, mono-, di- or tri-halogeno-lower alkyl group (for example, mono-, such as chloromethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, etc. Di- or tri-halogeno-C_1-4Alkyl group, etc.), oxo group, amidino group, imino group, amino group, mono-lower alkylamino group (for example, mono-C such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.)_1-4Alkylamino group), di-lower alkylamino group (eg, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, methylethylamino, etc._1-4An alkylamino group, etc.), a 3- to 6-membered cyclic amino group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom and one nitrogen atom (for example, 3- to 6-membered cyclic amino groups such as aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, imidazolidinyl, piperidyl, morpholinyl, dihydropyridyl, pyridyl, N-methylpiperazinyl, N-ethylpiperazinyl, etc. ), An alkylenedioxy group (for example, C such as methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.)_1-3Alkylenedioxy group, etc.), hydroxy group, nitro group, cyano group, mercapto group, sulfo group, sulfino group, phosphono group, sulfamoyl group, monoalkylsulfamoyl group (for example, N-methylsulfamoyl, N-ethyl Mono-C such as sulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl and the like_1-6Alkylsulfamoyl group, etc.), dialkylsulfamoyl group (for example, N, N-dimethylsulfamoyl, N, N-diethylsulfamoyl, N, N-dipropylsulfamoyl, N, N-dibutylsulfamoyl) Di-C such as moils_1-6Alkylsulfamoyl group, etc.), alkylthio group (for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc._1-6Alkylthio group), arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio, etc.)_6-10Arylthio group, etc.), lower alkylsulfinyl group (for example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, etc._1-6Alkylsulfinyl group, etc.) and arylsulfinyl group (for example, phenylsulfinyl, naphthylsulfinyl, etc._6-10Arylsulfinyl group, etc.) and lower alkylsulfonyl group (for example, C such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, etc.)_1-6Alkylsulfonyl group and the like and arylsulfonyl group (for example, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl, etc._6-10Arylsulfonyl group) and the like.
The "heterocyclic group" of the "heterocyclic group optionally having substituent (s)" has 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions of the heterocyclic group. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
[0014]
R¹As (1) a hydrogen atom,
(2) (i) C_{1 − 6}An alkoxy group, (ii) C_{1 − 6}Alkoxy-carbonyl group, (iii) carbamoyl group, (iv) cyano group, (v) C_{1 − 6}An alkylthio group or (vi) a heterocyclic group which may be substituted with one or two oxo groups and which may be condensed with a benzene ring (for example, a nitrogen atom, an oxygen atom and a carbon atom such as triazolyl and the like) It contains 1 to 4 heteroatoms selected from sulfur atoms and may be substituted with 1 or 2 oxo groups, and may further be condensed with a benzene ring; Hydrocarbon group which may have 1 to 3 substituent (s) selected from a membered aromatic heterocyclic group and the like (C_{1 − 6}Alkyl group, C_{7 − 19}Aralkyl group (benzyl group, etc.) or C_{6 − 14}Aryl group (phenyl group etc.)),
Formula (3):-(C = O) -Ra,-(C = S) -Ra, -SO₂-Ra, -SO₂-NRaRa ',-(C = O) NRaRa', or-(C = O) O-Ra
[Where Ra is (1) a hydrogen atom or
{Circle around (2)} (i) a halogen atom
(Ii) a heterocyclic group (for example, a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic containing 1 to 4 one or two heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom other than a carbon atom) Heterocyclic group), C_{1 − 6}Alkanoyl or C_{6 − 14}C optionally substituted with aryl-carbonyl_{1 − 6}Alkyl group,
(Iii) C_{1 − 6}An alkoxy group,
(Iv) an amino group,
(V) mono- or di-C_{1 − 6}Alkylamino group,
(Vi) C_{1 − 6}Alkanoylamino group,
(Vii) NC_{1 − 6}Alkyl-N'-C_{1 − 6}Alkanoylamino group,
(Viii) C_{1 − 6}An alkoxy-carbonyl group,
(Ix) C_{1 − 6}Alkoxy, mono- or di-C_{1 − 6}Alkylamino, halogeno C_{1 − 6}C which may be substituted by an alkyl or halogen atom_{1 − 6}Alkanoyl group,
(X) C_{6 − 14}An aryl-carbonyl group,
(Xi) C_{7 − 19}An aralkyl-carbonyl group,
(Xii) C_{3- 6}A cycloalkyl-carbonyl group,
(Xiii) a heterocyclic-carbonyl group (e.g., a 5- or 6-membered aromatic or non-cyclic group containing 1 to 4 one or two hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom other than a carbon atom) Aromatic heterocycle-carbonyl group),
(Xiv) a hydroxy group,
(Xv) C_{7 − 19}Aralkyloxy group,
(Xvi) C_{3- 6}Cycloalkyloxy group,
(Xvii) C_{1 − 6}Alkoxy-C_{1 − 6}An alkoxy group,
(Xviii) a carbamoyl group,
(Xix) mono- or di-C_{1 − 6}Alkylcarbamoyl group,
(Xx) C_{1 − 6}Alkylsulfonyl group,
(Xxi) mono- or di-C_{1 − 6}Alkylaminosulfonyl group,
(Xxii) formyl group
(Xxiii) a formylamino group,
(Xxiv) an oxo group, and
(Xxv) C_{1 − 6}Alkanoyl and C_{1 − 6}Alkoxy-C_{1 − 6}A heterocyclic group optionally having one or two substituents selected from alkanoyl (for example, one or two or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms; 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing 4)
May have one or two substituents selected from
(A) a hydrocarbon group (C_{1 − 6}Alkyl group, C_{2 − 6}Alkenyl group, C_{2 − 6}Alkynyl group, C_{3- 6}Cycloalkyl, C_{7 − 19}Aralkyl group (benzyl, 2-phenylethyl, etc.) or C_{6 − 14}An aryl group (a phenyl group which may be condensed with a 5- or 6-membered aromatic heterocycle), or
(B) a heterocyclic group (for example, a 5- or 6-membered aromatic or 4- to 5-membered aromatic compound containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms; 6-membered non-aromatic heterocyclic group)
Indicates that
Ra 'is a hydrogen atom or C_1-6Shows an alkyl group. An acyl group represented by
(4) C_{1 − 6}A heterocyclic group which may be substituted with one or two substituents selected from an alkyl group and an oxo group (for example, one or two hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom other than a carbon atom) 5- or 6-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 atoms) are preferred.
R¹Is more preferably a hydrogen atom or an acyl group. Most preferably, the formula:-(C = O) -Rb or-(C = O) NRbRb 'wherein Rb is (i) hydroxy, (ii) C_{1 − 6}Alkoxy, (iii) C_{1 − 6}Alkanoyl, (iv) C_{1 − 6}Alkylsulfonyl, (v) amino, (vi) mono- or di-C_{1 − 6}Alkylamino, (vii) C_{1 − 6}Alkanoylamino or (viii) a heterocyclic group optionally substituted with one or two oxo groups (for example, one or two selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom other than a carbon atom such as tetrazolyl and pyrrolidinyl) 5 to 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms, which may be substituted with 1 or 2 oxo groups. (1) a hydrocarbon group (for example, C_{1 -6}An alkyl group or the like; or (2) a heterocyclic group (for example, 5 or 6 containing 1 to 4 one or two kinds of hetero atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms such as piperidyl) A non-aromatic heterocyclic group), Rb ′ is a hydrogen atom or C_{1 − 6}Shows an alkyl group. And an acyl group represented by the formula:
[0015]
X represents an oxygen atom or an imino group which may have a substituent.
As the "substituent" in the "imino group optionally having substituent (s)" for X, a hydrocarbon group or an acyl group optionally having substituent (s) can be mentioned.
As the “optionally substituted hydrocarbon group”, the above-mentioned R¹And the “hydrocarbon group which may have a substituent”.
Examples of the “acyl group” include those similar to “acyl” as a substituent of the “aryl group”, “aralkyl group” and “aromatic heterocyclic group” represented by Ar.
X is preferably O or NH.
[0016]
Z represents a methylene group which may have a substituent.
As the “substituent” in the “methylene group which may have a substituent” represented by Z, one or two substituents selected from a hydrocarbon group which may have a substituent and an acyl group Or an oxo group.
As the “optionally substituted hydrocarbon group”, the above-mentioned R¹And the “hydrocarbon group which may have a substituent”.
Examples of the “acyl group” include those similar to “acyl” as a substituent of the “aryl group”, “aralkyl group” and “aromatic heterocyclic group” represented by Ar.
Z is preferably (i) a lower alkyl group which may have a substituent or (ii) a methylene group which may be substituted with any of an oxo group. That is, in the formula (I),
Embedded image

[Y represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent or an oxo group. Is preferred.
As the "lower alkyl group" of the "optionally substituted lower alkyl group" for Y, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, pentyl, C such as hexyl_1-6And an alkyl group.
As the “substituent” of the “optionally substituted lower alkyl group” for Y, the above-mentioned R¹And the "substituent" of the "hydrocarbon group which may have a substituent".
Z is preferably a methylene group.
[0017]
Ring A represents a piperidine ring which may further have a substituent. That is, the ring A may further have 1 to 8 substituents other than X and Ar.
The “substituent” of the “piperidine ring optionally having substituent (s)” is the same as the substituent of the “aryl group”, “aralkyl group” and “aromatic heterocyclic group” represented by Ar above. Is mentioned.
A ring is R¹Those having no substituent other than X, Ar and Ar are preferable.
[0018]
Ring B represents an aromatic ring which may have a substituent.
As the “aromatic ring” of the “aromatic ring optionally having substituent (s)”, the “aromatic heterocyclic group” represented by Ar, a benzene ring or a condensed ring thereof is used.
The “substituent” of the “aromatic ring optionally having substituent (s)” is the same as the substituent of the “aryl group”, “aralkyl group” and “aromatic heterocyclic group” represented by Ar above. Is mentioned. The number of substituents is one to five.
As the ring B, (i) an optionally halogenated C_{1 − 6}Alkyl group or C_{1 − 6}A heterocyclic group which may have an alkylthio group as a substituent (a 5- or 6-membered heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms; And (ii) an optionally halogenated C_{1 − 6}Alkyl group, (iii) optionally halogenated C_{1 − 6}Alkoxy group, (iv) halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, etc.), (v) nitro, (vi) optionally halogenated C_{1 − 6}C optionally substituted with alkyl_{6 − 14}Aryl group, (vii) optionally halogenated C_{1 − 6}An alkylamino group, (viii) a cyano group, and (ix) C_{3 − 6}It may have one or two substituents selected from a cycloalkyloxy group, and may include a non-aromatic heterocyclic ring (one or two selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in addition to a carbon atom such as furan and the like) A 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms) or a benzene ring which may be condensed with a benzene ring are preferred.
As the ring B, (i) an optionally halogenated C_{1 − 6}Heterocyclic group which may have an alkyl group (such as trifluoromethyl) as a substituent (for example, one or two hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom such as tetrazolyl) Or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4), (ii) an optionally halogenated C_{1 − 6}An alkyl group (such as trifluoromethyl) and (iii) optionally halogenated C_{1 − 6}It may have one or two substituents selected from an alkoxy group (such as trifluoromethoxy) and is a non-aromatic heterocyclic ring (selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom such as furan and the like) A benzene ring, which may be condensed with a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms or 1 to 4 hetero atoms, is more preferable.
Most preferably, the B ring is a benzene ring substituted at the 2-position with methoxy and the 5-position with 5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl.
In the compound (I), when Z is a methylene group substituted with an oxo group,¹Is not a methyl group, and when Z is a methylene group substituted with a methyl group, ring B represents an aromatic ring having a substituent.
[0019]
As the compound (I), the following are preferable.
Ar is (1) a halogen atom (chlorine atom, fluorine atom, etc.), (2) C_{1 − 6}An alkyl group, and (3) a heterocyclic group (for example, a 5- or 6-membered aromatic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms; A phenyl group, a benzhydryl group or a benzyl group, which may have 1 to 4 (preferably 1 or 2) substituents selected from a heterocyclic group (eg, pyridyl) and the like;
R¹Is (1) a hydrogen atom,
(2) (i) C_{1 − 6}An alkoxy group, (ii) C_{1 − 6}Alkoxy-carbonyl group, (iii) carbamoyl group, (iv) cyano group, (v) C_{1 − 6}An alkylthio group or (vi) a heterocyclic group which may be substituted with one or two oxo groups and which may be condensed with a benzene ring (for example, a nitrogen atom, an oxygen atom and a carbon atom such as triazolyl and the like) It contains 1 to 4 heteroatoms selected from sulfur atoms and may be substituted with 1 or 2 oxo groups, and may further be condensed with a benzene ring; Hydrocarbon group which may have 1 to 3 substituent (s) selected from a membered aromatic heterocyclic group and the like (C_{1 − 6}Alkyl group, C_{7 − 19}Aralkyl group (benzyl group, etc.) or C_{6 − 14}Aryl group (phenyl group etc.)),
Formula (3):-(C = O) -Ra,-(C = S) -Ra, -SO₂-Ra, -SO₂-NRaRa ',-(C = O) NRaRa', or-(C = O) O-Ra
[Where Ra is (1) a hydrogen atom or
{Circle around (2)} (i) a halogen atom
(Ii) a heterocyclic group (for example, a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic containing 1 to 4 one or two heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom other than a carbon atom) Heterocyclic group), C_{1 − 6}Alkanoyl or C_{6 − 14}C optionally substituted with aryl-carbonyl_{1 − 6}Alkyl group,
(Iii) C_{1 − 6}An alkoxy group,
(Iv) an amino group,
(V) mono- or di-C_{1 − 6}Alkylamino group,
(Vi) C_{1 − 6}Alkanoylamino group,
(Vii) NC_{1 − 6}Alkyl-N'-C_{1 − 6}Alkanoylamino group,
(Viii) C_{1 − 6}An alkoxy-carbonyl group,
(Ix) C_{1 − 6}Alkoxy, mono- or di-C_{1 − 6}Alkylamino, halogeno C_{1 − 6}C which may be substituted by an alkyl or halogen atom_{1 − 6}Alkanoyl group,
(X) C_{6 − 14}An aryl-carbonyl group,
(Xi) C_{7 − 19}An aralkyl-carbonyl group,
(Xii) C_{3- 6}A cycloalkyl-carbonyl group,
(Xiii) a heterocyclic-carbonyl group (e.g., a 5- or 6-membered aromatic or non-cyclic group containing 1 to 4 one or two hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom other than a carbon atom) Aromatic heterocycle-carbonyl group),
(Xiv) a hydroxy group,
(Xv) C_{7 − 19}Aralkyloxy group,
(Xvi) C_{3- 6}Cycloalkyloxy group,
(Xvii) C_{1 − 6}Alkoxy-C_{1 − 6}An alkoxy group,
(Xviii) a carbamoyl group,
(Xix) mono- or di-C_{1 − 6}Alkylcarbamoyl group,
(Xx) C_{1 − 6}Alkylsulfonyl group,
(Xxi) mono- or di-C_{1 − 6}Alkylaminosulfonyl group,
(Xxii) formyl group
(Xxiii) a formylamino group,
(Xxiv) an oxo group, and
(Xxv) C_{1 − 6}Alkanoyl and C_{1 − 6}Alkoxy-C_{1 − 6}A heterocyclic group optionally having one or two substituents selected from alkanoyl (for example, one or two or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms; 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing 4)
May have one or two substituents selected from
(A) a hydrocarbon group (C_{1 − 6}Alkyl group, C_{2 − 6}Alkenyl group, C_{2 − 6}Alkynyl group, C_{3- 6}Cycloalkyl, C_{7 − 19}Aralkyl group (benzyl, 2-phenylethyl, etc.) or C_{6 − 14}An aryl group (a phenyl group which may be condensed with a 5- or 6-membered aromatic heterocycle), or
(B) a heterocyclic group (for example, a 5- or 6-membered aromatic or 4- to 5-membered aromatic compound containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms; 6-membered non-aromatic heterocyclic group)
Indicates that
Ra 'is a hydrogen atom or C_1-6Shows an alkyl group. An acyl group represented by
(4) C_{1 − 6}A heterocyclic group which may be substituted with one or two substituents selected from an alkyl group and an oxo group (for example, one or two hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom other than a carbon atom) 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 atoms)
X is O or NH,
Z is a methylene group,
Ring B is (i) optionally halogenated C_{1 − 6}Alkyl group or C_{1 − 6}A heterocyclic group which may have an alkylthio group as a substituent (a 5- or 6-membered heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms; And (ii) an optionally halogenated C_{1 − 6}Alkyl group, (iii) optionally halogenated C_{1 − 6}Alkoxy group, (iv) halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, etc.), (v) nitro, (vi) optionally halogenated C_{1 − 6}C optionally substituted with alkyl_{6 − 14}Aryl group, (vii) optionally halogenated C_{1 − 6}An alkylamino group, (viii) a cyano group, and (ix) C_{3 − 6}It may have one or two substituents selected from a cycloalkyloxy group, and may include a non-aromatic heterocyclic ring (one or two selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in addition to a carbon atom such as furan and the like) A 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms) or a benzene ring which may be condensed with a benzene ring is preferred.
As the compound (I),
Ar is a phenyl group,
R¹Is-(C = O) -Rb or-(C = O) NRbRb '(Rb is (i) hydroxy, (ii) C_{1 − 6}Alkoxy, (iii) C_{1 − 6}Alkanoyl, (iv) C_{1 − 6}Alkylsulfonyl, (v) amino, (vi) mono- or di-C_{1 − 6}Alkylamino, (vii) C_{1 − 6}Alkanoylamino or (viii) a (1) hydrocarbon group or (2) heterocyclic group which may have a substituent selected from a heterocyclic group which may be substituted with one or two oxo groups; Rb 'is a hydrogen atom or C_{1 − 6}Shows an alkyl group. )so,
X is O or NH,
Z is a methylene group,
Ring B is (i) optionally halogenated C_{1 − 6}A heterocyclic group optionally having an alkyl group as a substituent, (ii) an optionally halogenated C_{1 − 6}An alkyl group and (iii) optionally halogenated C_{1 − 6}A benzene ring, which may have one or two substituents selected from an alkoxy group and may be condensed with a non-aromatic heterocyclic ring, is more preferable.
The following are also preferred as compound (I). When X is an oxygen atom, R¹Is-(C = O) -R³[R³Has the same meaning as described above,_{1 − 6}A 5- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to an alkyl group or a carbon atom (for example, piperidyl and the like) The heterocyclic group is C_1-6It may have an alkyl-carbonyl group or the like as a substituent. Is preferred. And the like, wherein Ring B is a halogen atom and optionally halogenated C_1-6Preferred are benzene rings which may have one or two substituents selected from alkyl.
When X is an imino group, R¹Is-(C = O) -R³Or-(C = O) NR "R" "[R" and R "" have the same meaning as described above, but R "_{1 − 6}C which may have alkoxy or the like as a substituent_{1 − 6}A 5- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to an alkyl group or a carbon atom (for example, piperidyl and the like) The heterocyclic group is C_1-6It may have an alkyl-carbonyl group or the like as a substituent. ) Is preferable, and R "" is a hydrogen atom or C_{1 − 6}Alkyl groups are preferred. And the like, wherein ring B is a halogen atom or an optionally halogenated C_1-6Alkyl, optionally halogenated C_1-6A 5- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to alkoxy and carbon atoms (for example, 1H- or 2H-tetrazolyl) The heterocyclic group is optionally halogenated C_1-6It may have alkyl or the like as a substituent. Or a 5- or 6-membered group which may have one or two substituents selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms. A benzene ring (for example, phenyl, benzofuranyl and the like) which may be condensed with a ring is preferable.
[0020]
Examples of the salt of compound (I) include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and salts with basic or acidic amino acids. Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like. Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine And the like. Preferable examples of salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like. Preferred examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfone And salts with acids, p-toluenesulfonic acid and the like. Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, ornithine and the like. Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid, and the like. Can be
Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred. For example, when the compound has an acidic functional group, an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.), Ammonium salts and the like, and when the compound has a basic functional group, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid Salts with organic acids such as acids, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like can be mentioned.
[0021]
The prodrug of the compound (I) of the present invention or a salt thereof is a compound which is converted into the compound (I) of the present invention by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in a living body, that is, oxidatively reduced, hydrolyzed or hydrolyzed. A compound which changes to the compound (I) of the present invention by decomposing or the like, and a compound which changes to the compound (I) of the present invention by hydrolyzing or the like by gastric acid or the like.
As a prodrug of the compound (I) of the present invention, a compound in which the amino group of the compound (I) of the present invention is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group of the compound (I) of the present invention is eicosanoyl , Alanylation, pentylaminocarbonylation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert A compound in which the hydroxyl group of the compound (I) of the present invention is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (for example, the hydroxyl group of the compound (I) of the present invention is acetylated) , Palmitoylation, propanoylation, pivaloylation, succinylation, fumarylation, alanylation, dimethylaminomethylcarbonate A compound in which the carboxy group of the compound (I) of the present invention is esterified or amidated (for example, the carboxy group of the compound (I) of the present invention is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl) Esterification, dimethylaminomethyl esterification, pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl ester , Cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compound, etc.). These compounds can be produced from compound (I) of the present invention by a method known per se.
Further, the prodrug of the compound (I) of the present invention can be prepared under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, pp. 163 to 198, Molecular Design. ) May be changed.
[0022]
The present invention includes within its scope solvates of the compounds of formula (I) and salts thereof, for example, hydrates. The compound represented by the formula (I) is an isotope (eg,³H,¹⁴C,³⁵S,¹²⁵I etc.).
When the compound (I) according to the present invention has an asymmetric center, an isomer such as an enantiomer or a diastereomer may exist. All such isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention. Further, an isomer due to conformation may be generated, and such an isomer or a mixture thereof is also included in the compound (I) of the present invention or a salt thereof. The compound (I) is preferably a cis form from the viewpoint of activity.
[0023]
Next, a method for producing the compound (I) of the present invention or a salt thereof will be described.
The compound (I) of the present invention or a salt thereof can be produced by the following Method A, Method B or Method C.
[Method A]
Compound (I) or a salt thereof of the present invention has the formula
Embedded image

Wherein each symbol is as defined above. (Hereinafter, referred to as compound (Ia)) or a salt thereof, and an alkylating agent or an acylating agent of the formula
R^{1 a}-OH
[Wherein, R^{1 a}Represents a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent. Or a salt thereof or a reactive derivative thereof.
R^1aAs the "optionally substituted hydrocarbon group, acyl group or optionally substituted heterocyclic group" represented by¹The same ones as those indicated by are used.
R^{1 a}As the reactive derivative of the compound represented by -OH or a salt thereof, for example,
R^{1 a}-L
Wherein L is a leaving group, R is^{1 a}Is as defined above. (Hereinafter simply referred to as a reactive derivative) or a salt thereof.
[0024]
Examples of the leaving group represented by L include a hydroxyl group, a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.) and a substituted sulfonyloxy group (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, etc._1-6Alkylsulfonyloxy group; C such as benzenesulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy_6-14Arylsulfonyloxy group; C such as benzylsulfonyloxy group_7-16Aralkylsulfonyloxy group, etc.), acyloxy (acetoxy, benzoyloxy, etc.), heterocycle or oxy group substituted with aryl group (succinimide, benzotriazole, quinoline, 4-nitrophenyl, etc.), heterocycle (imidazole, etc.) Are used.
[0025]
The reaction using the above reactive derivative as an alkylating agent can be usually carried out by reacting the reactive derivative in a solvent in the presence of a base. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; ethers such as dimethoxyethane, dioxane, and tetrahydrofuran; ketones such as acetone; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide; Examples thereof include sulfoxides such as sulfoxide, water, and the like, which may be appropriately mixed and used. The base includes, for example, organic bases such as trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, and sodium hydroxide. The amount of the base to be used is, for example, about 1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
As the reactive derivative, for example, halides (eg, chloride, bromide, iodide, etc.), sulfates, or sulfonic acid esters (eg, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, etc.) are used. Particularly, halides are preferably used. The amount of the reactive derivative to be used is, for example, about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
If necessary, additives may be added to accelerate the reaction. Such additives include, for example, iodide salts such as sodium iodide and potassium iodide, and the amount of the additive is about 0.1 to 10 molar equivalents, preferably about 0 to about 1 mol per mol of the substrate. It is about 1 to 5 molar equivalents.
The reaction temperature is usually about -10 ° C to 200 ° C, preferably about 0 ° C to 110 ° C, and the reaction time is usually about 0.5 hours to 48 hours, preferably about 0.5 hours to 16 hours. is there.
[0026]
In the case where the leaving group L is a hydroxyl group in the above-mentioned reactive derivative, the reaction may be carried out by reacting an organic phosphorus compound in the presence of a base according to a method described in, for example, JP-A-58-43979. Can be. Examples of the organic phosphorus compound used here include alkyl phenylene phosphate such as methyl phenylene phosphate and ethyl o-phenylene phosphate (EPPA), phenyl o-phenylene phosphate, p-chlorophenyl o-phenylene phosphate, and the like. Aryl o-phenylene phosphate and the like are used, and EPPA is particularly preferable. Examples of the base include alkylamines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tri (n-butyl) amine, di (n-butyl) amine, diisobutylamine and dicyclohexylamine, and cyclic compounds such as pyridine and 2,6-lutidine. Amines and the like are used, and among them, organic tertiary amines such as diisopropylethylamine are preferable. The amount of the reactive derivative, base and organophosphorus compound used varies depending on the compound (Ia) used, the type of the reactive derivative, base and solvent, and other reaction conditions, and is usually based on 1 mol of the compound (Ia). About 1 to about 10 molar equivalents, and preferably about 1 to about 5 molar equivalents. The reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform; nitriles such as acetonitrile; esters such as ethyl acetate; ethers such as dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane; hydrocarbons such as benzene and toluene. Amides such as dimethylformamide and hexamethylphosphoramide; aprotic solvents such as sulphoxides such as dimethylsulfoxide; and mixtures thereof, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane are preferred. It is.
The reaction temperature ranges, for example, from about -78 ° C to about 200 ° C, and preferably from about -20 ° C to about 150 ° C, and the reaction time depends on the type of the compound (Ia), the reactive derivative, the base and the solvent used. For example, the reaction time is about 1 to about 72 hours, preferably about 1 to about 24 hours.
[0027]
The reaction using the reactive derivative as an acylating agent varies depending on the type of the reactive derivative or the substrate, but is usually performed in a solvent, and a convenient base may be added to promote the reaction. Examples of the solvent include hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as ethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, and esters such as ethyl acetate. And amides such as N, N-dimethylformamide; aromatic amines such as pyridine; water; and the like, and may be used as an appropriate mixture. As the base, for example, sodium hydroxide, alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate such as potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, carbonates such as potassium carbonate, sodium acetate and the like Examples include tertiary amines such as acetate, trimethylamine, triethylamine and N-methylmorpholine, and aromatic amines such as pyridine, picoline and N, N-dimethylaniline. The amount of the base to be used is, for example, about 1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
As the acylating agent, for example, carboxylic acid, sulfonic acid, phosphoric acid, carbonic acid or a reactive derivative thereof (eg, acid halide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active ester, etc.), isocyanate, isothiocyanate Esters and the like.
The amount of the acylating agent to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of the substrate. The reaction temperature is usually about -10 ° C to 150 ° C, preferably about 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is usually about 15 minutes to 24 hours, preferably about 30 minutes to 16 hours.
[0028]
Compound (I) or a salt thereof can also be produced by reacting compound (Ia) with an aldehyde and subjecting the resulting imine or iminium ion to a reduction reaction.
The reaction for producing imine or iminium ion is usually performed in a solvent that does not adversely affect the reaction. Such solvents include, for example, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like. Ethers, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol, nitriles such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. As the aldehyde, for example, formalin, optionally substituted C_1-5Alkyl-aldehydes (eg, acetaldehyde, etc.), aromatic aldehydes (eg, benzaldehyde, etc.) which may have a substituent are used, and the amount used is, for example, 1 to 100 molar equivalents relative to 1 mol of the substrate, Preferably it is about 1 to 20 molar equivalents.
If necessary, the reaction can be advantageously advanced by adding a catalyst. Such catalysts include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.), sulfonic acids (eg, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), Lewis acids (eg, aluminum chloride, zinc chloride, zinc bromide, boron trifluoride, titanium chloride, etc.), acetates (sodium acetate, potassium acetate, etc.), molecular sieves (molecular sieves 3A) , 4A, 5A, etc.). The amount of the catalyst to be used is, for example, about 0.01 to 50 molar equivalents, preferably about 0.1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (Ia).
The reaction temperature is generally about 0 ° C. to 200 ° C., preferably about 20 ° C. to 150 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 hour to 48 hours, preferably about 0.5 hour to 24 hours. is there.
[0029]
The reduction reaction of imine or iminium ion can be performed by a method known per se, and examples thereof include a method using a metal hydride and a method by a catalytic hydrogenation reaction.
Examples of the metal hydride as the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanoborohydride, dibutylaluminum hydride , Aluminum hydride, lithium aluminum hydride, borane complexes (borane-THF complex, catechol borane, etc.). Preferred metal hydrides include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like. The amount of the reducing agent to be used is, for example, about 1 to 50 molar equivalents, preferably about 1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of the substrate. As the reaction solvent, for example, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, heptane, aliphatic hydrocarbons such as hexane, chloroform, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like Ethers, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol, nitriles such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The reaction temperature is generally about -80 ° C to 80 ° C, preferably about -40 ° C to 40 ° C, and the reaction time is generally about 5 minutes to 48 hours, preferably about 1 hour to 24 hours.
[0030]
The catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst. Examples of the catalyst used include palladium carbon, palladium hydroxide, palladium such as palladium oxide, nickels such as Raney-nickel, platinum oxide, platinum such as platinum carbon, and rhodium such as rhodium acetate. The amount used is about 0.001 to 1 equivalent, preferably about 0.01 to 0.5 equivalent. The catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and the like. Ethers such as ethyl acetate; amides such as N, N-dimethylformamide; carboxylic acids such as acetic acid; water or a mixture thereof. The hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to 50 atm, preferably about 1 to 10 atm. The reaction temperature is usually about 0 ° C. to 150 ° C., preferably about 20 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to 72 hours, preferably about 0.5 hours to 40 hours.
In this step, the production reaction and reduction reaction of the above imine or iminium ion are simultaneously performed without isolating the imine or iminium ion as an intermediate, and the compound (I) can be directly obtained from the compound (Ia). I can do it. In this case, the pH of the reaction mixture is preferably about 4 to about 5.
[0031]
The compound (Ia) used as a starting compound in the method A can be produced by subjecting the compound (I) or a salt thereof obtained by the following method B or C to a deacylation reaction or a dealkylation reaction.
Such a deacylation reaction can be performed according to a known method. For example, the reaction is usually performed in the presence of an acid or a base, if necessary, in a solvent that does not adversely affect the reaction, depending on the type of the substrate.
Examples of the acid include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, etc.), and sulfonic acids (eg, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, etc.). And Lewis acids (aluminum chloride, tin chloride, zinc bromide, etc.) and the like, and if necessary, two or more kinds may be used in combination. The amount of the acid to be used varies depending on the type of the solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 molar equivalent or more per 1 mol of compound (I), and the acid can be used as the solvent.
Examples of the base include inorganic bases (such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and sodium). Methoxide, alkoxides such as sodium ethoxide, etc.) or organic bases (amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, cyclic amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, etc.) and the like, among which sodium hydroxide, Potassium hydroxide, sodium ethoxide and the like are preferred.
The amount of the base used varies depending on the type of the solvent and other reaction conditions, and is usually about 0.1 to about 10 molar equivalents, preferably about 0.1 to about 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (I). It is.
Examples of the solvent that does not adversely affect the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, and tert-butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; hexane and heptane Aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and the like; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane; nitriles such as acetonitrile; ethyl acetate Esters; carboxylic acids such as acetic acid; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; and water. These solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
The reaction temperature is, for example, in the range of about −50 ° C. to about 200 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (I) or a salt thereof, the reaction temperature, and the like. , About 0.5 to about 100 hours, preferably about 0.5 to about 24 hours.
The dealkylation reaction is performed by a known method, for example, Wiley-Interscience 1999, “Protective Groups in Organic Synthesis, 3”.^rd  Ed. (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts) and the like, or a method analogous thereto. For example, a method of treating with an acid, a base, ultraviolet light, a transition metal catalyst, or the like, a method of oxidation reaction, reduction reaction, hydrolysis after acylation reaction, or a combination thereof can be used.
[0032]
[Method B]
Embedded image

[Each symbol in the formula is as defined above]
Compound (Vc), in which Ar is an aryl group or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent among compounds (Va) or (Vb) or salts thereof, is prepared by the following Method D or It can be produced according to a method known per se, for example, the method described in JP-A-56-118062. Compound (Vd) in which Ar is a benzhydryl group can be produced by the following Method E. The compound (Ve) in which Ar is a benzyl group can be prepared by a method known per se, for example, the method described in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, pp. 525-530 (1994). It can be manufactured according to it.
[0033]
(Step 1)
In this step, compound (Va) or a salt thereof is reacted with an alkylating agent or an acylating agent of the formula
R^{1 a}-OH
[Wherein, R^{1 a}Is as defined above. A compound or a salt thereof, or a reactive derivative thereof, to produce a compound (Vb), which can be carried out in the same manner as in the method described in Method A.
[0034]
(Step 2)
This step is a step of subjecting compound (Vb) to a reduction reaction to obtain alcohol (IIa).
This reaction can be carried out according to a method known per se, and is usually carried out in a solvent inert to the reaction using various reducing agents.
Examples of the reducing agent used include sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanoborohydride, L-selectride (lithium). Metal hydrides such as -tri-sec-butylborohydride), K-selectride (potassium-tri-sec-butylborohydride), diisobutylaluminum hydride and lithium aluminum hydride; and L-selectride (lithium). -Tri-sec-butylborohydride), K-selectride (potassium-tri-sec-butylborohydride) and the like. The amount of the reducing agent to be used is, for example, about 1 to 50 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
Examples of the solvent inert to the reaction include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane. And the like, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, and benzyl alcohol, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and the like. These solvents can be used alone or as a mixture. The reaction temperature is generally about -80 ° C to 40 ° C, preferably about -50 ° C to 25 ° C, and the reaction time is generally about 5 minutes to 48 hours, preferably about 1 hour to 24 hours.
[0035]
(Step 3)
In this step, the alcohol compound (IIa) is converted to an alkylating agent or an acylating agent by a formula
Embedded image

[The symbols in the formula are as defined above. A compound or a salt thereof or a reactive derivative thereof to produce a compound (Ic).
As a reactive derivative of the compound represented by the compound (III) or a salt thereof, for example,
Embedded image

[The symbols in the formula are as defined above. (Hereinafter simply referred to as a reactive derivative) or a salt thereof.
[0036]
The reaction using the above reactive derivative as an alkylating agent can be usually carried out by reacting the reactive derivative in a solvent in the presence of a base. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; ethers such as dimethoxyethane, dioxane, and tetrahydrofuran; and acetone. Ketones, nitriles such as acetonitrile, amides such as N, N-dimethylformamide, sulfoxides such as dimethylsulfoxide, water, and the like, and may be used as an appropriate mixture. Examples of the base include organic amines (eg, alkylamines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, N , N-dimethylaniline and other aromatic amines, etc.), alkali metal salts (eg, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), metal hydrides (eg, Potassium hydride, sodium hydride, etc.), alkali metal alkoxides (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide, etc.), and among others, alkali metal salts such as sodium hydroxide Gold, such as sodium hydride Hydrides are preferred.
The amount of the base to be used is, for example, about 1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
As the reactive derivative, for example, halides (eg, chloride, bromide, iodide, etc.), sulfates, or sulfonic acid esters (eg, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, etc.) are used. Particularly, halides are preferably used. The amount of the reactive derivative used is, for example, about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
If necessary, additives may be added to accelerate the reaction. Examples of such additives include iodide salts such as sodium iodide and potassium iodide, and phase transfer catalysts such as tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate and benzyltriethylammonium chloride. It is about 0.1 to 10 molar equivalents, preferably about 0.1 to 5 molar equivalents, per 1 mol.
The reaction temperature is usually about -10 ° C to 200 ° C, preferably about 0 ° C to 110 ° C, and the reaction time is usually about 0.5 hours to 48 hours, preferably about 0.5 hours to 16 hours. is there.
[0037]
The reaction using the reactive derivative as an acylating agent varies depending on the type of the reactive derivative or the substrate, but is usually performed in a solvent, and a convenient base may be added to promote the reaction. Examples of the solvent include hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as ethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, and esters such as ethyl acetate. And amides such as N, N-dimethylformamide; aromatic amines such as pyridine; water; and the like, and may be used as an appropriate mixture. As the base, for example, sodium hydroxide, alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate such as potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, carbonates such as potassium carbonate, sodium acetate and the like Examples include tertiary amines such as acetate, trimethylamine, triethylamine and N-methylmorpholine, and aromatic amines such as pyridine, picoline and N, N-dimethylaniline. The amount of the base to be used is, for example, about 1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
Examples of the acylating agent include carboxylic acids and their reactive derivatives (eg, acid halides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides, active esters, and the like).
The amount of the acylating agent to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of the substrate. The reaction temperature is usually about -10 ° C to 150 ° C, preferably about 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is usually about 15 minutes to 24 hours, preferably about 30 minutes to 16 hours.
[0038]
[Method C]
Embedded image

[Wherein, R⁵Represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and other symbols are as defined above. ]
R⁵As the "optionally substituted hydrocarbon group or optionally substituted heterocyclic group" represented by¹The same ones as those indicated by are used.
Compound (Vb) used as a starting compound in this method can be produced by the method described in Method B, step 1 or the like.
[0039]
(Step 4)
This step is a step of converting the ketone of the compound (Vb) into an imine or an oxime and then subjecting the ketone to a reduction reaction to convert the ketone into an amine (IIb).
The conversion of the compound (Vb) into an imine or an oxime can be performed by a known method, for example, by using various amines in a solvent inert to the reaction.
Examples of the amines include ammonia such as aqueous ammonia, ammonium chloride and ammonium acetate, and hydroxylamines such as hydroxylamine, O-methylhydroxylamine and O-benzylhydroxylamine. Or an aqueous solution thereof may be used. The amount of the amines to be used is, for example, about 1 to 50 molar equivalents, preferably about 1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (Vb).
Examples of the solvent inert to the reaction include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane. Ethers such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol; nitriles such as acetonitrile; dimethylformamide and dimethylsulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
If necessary, the reaction can be advantageously advanced by adding a catalyst. Such catalysts include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.), sulfonic acids (eg, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), Lewis acids (eg, aluminum chloride, zinc chloride, zinc bromide, boron trifluoride, titanium chloride, etc.), acetates (eg, sodium acetate, potassium acetate, etc.), molecular sieves (eg, , Molecular sieves 3A, 4A, 5A, etc.). The amount of the catalyst to be used is, for example, about 0.01 to 50 molar equivalents, preferably about 0.1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (Vb).
The reaction temperature is generally about 0 ° C. to 200 ° C., preferably about 20 ° C. to 150 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 hour to 48 hours, preferably about 0.5 hour to 24 hours. is there.
[0040]
The conversion of the imine or oxime to the amine (IIb) can be carried out by various reduction reactions in a solvent inert to the reaction. Such a reduction reaction can be performed by a method known per se, and examples thereof include a method using a metal hydride and a method by a catalytic hydrogenation reaction.
Examples of the metal hydride as the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanoborohydride, dibutylaluminum hydride , Aluminum hydride, lithium aluminum hydride, borane complexes (borane-THF complex, catechol borane, etc.). Preferred metal hydrides include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like. The amount of the reducing agent to be used is, for example, about 1 to 50 molar equivalents, preferably about 1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of the substrate. The reduction reaction with a metal hydride is usually performed in a solvent inert to the reaction. Such solvents include, for example, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like. Examples thereof include ethers, methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, alcohols such as benzyl alcohol, nitriles such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like. These solvents may be used by mixing at an appropriate ratio. Is also good. The reaction temperature is generally about -80 ° C to 80 ° C, preferably about -40 ° C to 40 ° C, and the reaction time is generally about 5 minutes to 48 hours, preferably about 1 hour to 24 hours.
[0041]
The catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst. Examples of the catalyst used include palladium carbon, palladium hydroxide, palladium such as palladium oxide, nickels such as Raney-nickel, platinum oxide, platinum such as platinum carbon, and rhodium such as rhodium acetate. The amount used is about 0.001 to 1 equivalent, preferably about 0.01 to 0.5 equivalent. The catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and the like. Ethers such as ethyl acetate; amides such as N, N-dimethylformamide; carboxylic acids such as acetic acid; water or a mixture thereof. The hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to 50 atm, preferably about 1 to 10 atm. The reaction temperature is usually about 0 ° C. to 150 ° C., preferably about 20 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to 72 hours, preferably about 0.5 hours to 40 hours.
In this step, the production reaction and the reduction reaction of the above imine or oxime can be carried out simultaneously without isolating the imine or oxime as an intermediate, and the compound (IIb) can be directly obtained from the compound (Vb). In this case, the pH of the reaction mixture is preferably about 4 to about 5.
[0042]
(Step 5)
This step is a step of subjecting the amine compound (IIb) to an alkylation reaction, an acylation reaction or a reductive alkylation reaction to convert the amine compound (IIb) into the compound (Id).
The alkylation reaction or the acylation reaction is carried out by reacting the amine compound (IIb) with an alkylating agent or an acylating agent.
Embedded image

[The symbols in the formula are as defined above. And a salt thereof or a reactive derivative thereof, and can be carried out by a method similar to the method described in Method B, step 3.
[0043]
The reductive alkylation reaction can be carried out by a method known per se. For example, the amine compound (IIb) is converted to a compound represented by the formula
Embedded image

[Wherein, R²Is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, and ring B is as defined above. Or a salt thereof or a reactive derivative thereof, and subjecting the resulting imine or iminium ion to a reduction reaction.
R²As the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by¹The same thing as that shown by is used.
The reaction for producing imine or iminium ion is usually performed in a solvent that does not adversely affect the reaction. Such solvents include, for example, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like. Ethers, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol, nitriles such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
If necessary, the reaction can be advantageously advanced by adding a catalyst. Such catalysts include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.), sulfonic acids (eg, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), Lewis acids (eg, aluminum chloride, zinc chloride, zinc bromide, boron trifluoride, titanium chloride, etc.), acetates (sodium acetate, potassium acetate, etc.), molecular sieves (molecular sieves 3A) , 4A, 5A, etc.). The amount of the catalyst to be used is, for example, about 0.01 to 50 molar equivalents, preferably about 0.1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (IIb).
The reaction temperature is generally about 0 ° C. to 200 ° C., preferably about 20 ° C. to 150 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 hour to 48 hours, preferably about 0.5 hour to 24 hours. is there.
[0044]
The reduction reaction of imine or iminium ion can be performed by a method known per se, and examples thereof include a method using a metal hydride and a method by a catalytic hydrogenation reaction.
Examples of the metal hydride as the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanoborohydride, dibutylaluminum hydride , Aluminum hydride, lithium aluminum hydride, borane complexes (borane-THF complex, catechol borane, etc.). Preferred metal hydrides include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like. The amount of the reducing agent to be used is, for example, about 1 to 50 molar equivalents, preferably about 1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of the substrate. As the reaction solvent, for example, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, heptane, aliphatic hydrocarbons such as hexane, chloroform, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like Ethers, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol, nitriles such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The reaction temperature is generally about -80 ° C to 80 ° C, preferably about -40 ° C to 40 ° C, and the reaction time is generally about 5 minutes to 48 hours, preferably about 1 hour to 24 hours.
[0045]
The catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst. Examples of the catalyst used include palladium carbon, palladium hydroxide, palladium such as palladium oxide, nickels such as Raney-nickel, platinum oxide, platinum such as platinum carbon, and rhodium such as rhodium acetate. The amount used is about 0.001 to 1 equivalent, preferably about 0.01 to 0.5 equivalent. The catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and the like. Ethers such as ethyl acetate; amides such as N, N-dimethylformamide; carboxylic acids such as acetic acid; water or a mixture thereof. The hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to 50 atm, preferably about 1 to 10 atm. The reaction temperature is usually about 0 ° C. to 150 ° C., preferably about 20 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to 72 hours, preferably about 0.5 hours to 40 hours.
In this step, the production reaction and the reduction reaction of the imine or iminium ion are simultaneously performed without isolating the imine or iminium ion as an intermediate, and the compound (Id) can be directly obtained from the compound (IIb). I can do it. In this case, the pH of the reaction mixture is preferably about 4 to about 5.
[0046]
(Step 6)
This reaction is a step of converting compound (Vb) to compound (Id) by subjecting the compound to reductive amination. This reaction can be carried out by a method known per se, for example, by converting compound (Vb) into a compound of the formula
Embedded image

[The symbols in the formula are as defined above. Or a salt thereof or a reactive derivative thereof, and subjecting the resulting imine or iminium ion to a reduction reaction.
The production reaction of the imine or iminium ion and its reduction reaction can be carried out in the same manner as the method described in the reductive amination reaction in Step 5.
In this step, the production reaction and the reduction reaction of the imine or iminium ion are simultaneously performed without isolating the imine or iminium ion as an intermediate, and the compound (Id) can be directly obtained from the compound (Vb). I can do it. In this case, the pH of the reaction mixture is preferably about 4 to about 5.
Compound (I) obtained by the methods described in the above methods A, B and C is subjected to various reactions such as condensation reactions such as acylation reactions and alkylation reactions, or oxidation reactions and reduction reactions. Can be further derivatized. Such a reaction can be carried out according to a method known per se.
[0047]
Among the compounds (Va) or (Vb) used as the starting compounds in the method B, the compound (Vc) in which Ar is an aryl group or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent is, for example, the following D It can be manufactured by a method.
[Method D]
Embedded image

[In the formula, each of the ring C represents an aryl group or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and the other symbols are as defined above. ]
This reaction is a reaction in which the ketone compound (VIII) is converted to the compound (Vc) by subjecting it to an arylation reaction. This reaction can be carried out by a method known per se. For example, compound (VIII) is reacted with a compound of the formula (VIII) in the presence of a base and a transition metal catalyst.
Embedded image

[Where L¹Represents a leaving group, and ring C is as defined above. Or a salt thereof.
As the “aryl group or aromatic heterocyclic group which may have a substituent” represented by ring C, those similar to those represented by Ar are used.
Compound (VIII) as a starting compound is commercially available or can be produced by a known method.
In the compound (IX), L¹Examples of the leaving group represented by are a halogen atom (for example, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.) and a substituted sulfonyloxy group (for example, substituted methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc. May be C_1-6Alkylsulfonyloxy group; C such as benzenesulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy_6-14Arylsulfonyloxy group; C such as benzylsulfonyloxy group_7-16Examples thereof include aralkylsulfonyloxy groups) and acyloxy (acetoxy, benzoyloxy, etc.). Among them, a bromine atom, an iodine atom, and a trifluoromethanesulfonyloxy group are preferable.
As the base used, for example, organic amines (eg, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, alkylamines such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine , N, N-dimethylaniline and other aromatic amines, etc.), alkali metal salts (eg, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), metals Hydride (eg, potassium hydride, sodium hydride, etc.), alkali metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide, etc.), alkali disilazide (eg, lithium disulfide) Silazide, sodium disila De, Potassium disilazide etc.) and the like, among which alkali metal salts such as cesium, and alkali metal alkoxides such as potassium t- butoxide are preferred. The amount of compound (IX) to be used is, for example, about 1 to about 10 molar equivalents, preferably about 1 to about 5 molar equivalents, per 1 mol of substrate, and the amount of base used is, for example, 1 mol of substrate. On the other hand, it is about 1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents.
As the transition metal catalyst, for example, a palladium catalyst such as palladium acetate, palladium chloride, and tetrakistriphenylphosphine palladium; a nickel catalyst such as nickel chloride; and the like, if necessary, such as triphenylphosphine and tri-t-butylphosphine. A ligand can be used.
The amount of the catalyst to be used varies depending on the type of the catalyst, and is usually about 0.0001 to about 1 molar equivalent, preferably about 0.01 to about 0.5 molar equivalent, per 1 mol of compound (VIII), The amount of the ligand to be used is generally about 0.0001 to about 4 molar equivalents, preferably about 0.01 to about 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (VIII).
The reaction conditions (solvent, temperature, time, etc.) vary depending on the type of compound (VIII), compound (IX), base and catalyst used. For example, the reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction. Examples of the solvent include hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; nitriles such as acetonitrile; ethers such as dimethoxyethane and tetrahydrofuran; alcohols such as methanol and ethanol. Aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide and hexamethylphosphoramide; water or a mixture thereof.
[0048]
Compound (Vd) in which Ar is a benzhydryl group which may have a substituent among compounds (Va) or (Vb) used as a starting compound in Method B can be produced, for example, by the following Method E. .
[Method E]
Embedded image

[Wherein, ring D and ring E each represent a benzene ring which may have a substituent, and other symbols have the same meanings as above. ]
As the “substituent” of the “benzene ring optionally having a substituent” represented by the ring D and the ring E, the “aryl group optionally having a substituent, aralkyl group” represented by Ar Or the same as the "substituent" for the "aromatic heterocyclic group".
Compound (VIII) as a starting compound is commercially available or can be produced by a known method.
This reaction is carried out by reacting compound (VIII) with a compound of formula
Embedded image

[Wherein X 'and Y' each represent a hydrogen atom, a hydroxy group or a halogen atom, and the other symbols have the same meanings as described above. However, when X 'is a hydrogen atom, Y' represents a hydroxy group or a halogen atom, and when X 'is a halogen atom, Y' represents a halogen atom. And reacting the compound (X) or a salt thereof in the presence of a trialkylsilyl triflate to produce a compound (Vd).
The trialkylsilyl triflate is not particularly limited, but trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate is preferred. The amount of the trialkylsilyl triflate to be used is 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 4 molar equivalents, per 1 mol of compound (VIII) or a salt thereof.
[0049]
If necessary, the reaction can be advantageously advanced by adding an acid catalyst. As the acid catalyst, a mineral acid, a Lewis acid, or the like can be used, and is not particularly limited. For example, zinc salts such as zinc chloride, zinc bromide, and zinc iodide; aluminum salts such as aluminum chloride; and iron salts such as iron chloride. And boron halides such as boron trifluoride, and zinc salts such as zinc bromide. The amount of the catalyst to be used is 0.001-1 molar equivalent, preferably 0.1-1 molar equivalent, per 1 mol of compound (VIII) or a salt thereof. When a benzhydrol derivative (in the case where X ′ is a hydrogen atom and Y ′ is a hydroxyl group in the compound (X)) is used as the compound (X), it is not particularly necessary to add a catalyst, but it may be added in some cases. . In addition, the benzhydrol derivative used in this step is known or a known method from a corresponding benzophenone derivative [for example, Chem. Ber. 103, 2041-2051 (1970)]. The amount of compound (X) to be used is 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of compound (VIII) or a salt thereof. The reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform; nitriles such as acetonitrile; esters such as ethyl acetate; ethers such as dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane; hydrocarbons such as benzene and toluene. Amides such as dimethylformamide and hexamethylphosphoramide; aprotic solvents such as sulphoxides such as dimethylsulfoxide; and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane are preferable. The reaction temperature is usually from -78 ° C to the boiling temperature of the solvent, and particularly preferably from -50 ° C to room temperature. The time required for the reaction varies depending on the type of the compound (VIII) or a salt thereof, the type of the compound (X), the reaction temperature and other reaction conditions, but is usually 1 to 96 hours, preferably 1 to 16 hours. .
[0050]
The optically active form of the compound (I) or a salt thereof of the present invention can be obtained by converting an alcohol compound (IIc) or an amine compound (IId) obtained by the following Method F or G according to the methods described in the above Methods A to C. It can be produced by reacting. [Method F]
Embedded image

[Wherein, R represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, * represents an asymmetric center, and other symbols have the same meanings as above. . OH and R have a cis coordination relationship. ]
Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group or optionally substituted heterocyclic group” represented by R include R¹The same ones as those in are used.
In this reaction, the ketone (V) is hydrogenated in the presence of an optically active ruthenium-phosphine-amine complex and a base to obtain an optically active alcohol (IIc) in which OH and R are cis-coordinated. Can be.
Compound (V) used as a starting material in this reaction can be produced according to the above-mentioned Method D, Method E or a known method.
The optically active ruthenium-phosphine-amine complex used in this reaction can be prepared by a method known per se, for example, phosphine or a salt thereof, an amine or a salt thereof, and a ruthenium complex. Am. Chem. Soc. , 120, 13529 (1998); Angew. Chem. Int. Ed. , 37, 1703 (1998); can be produced by reacting according to the method described in JP-A-11-189600 or a method analogous thereto. Here, it is preferable that at least one of phosphine and amine is an optically active substance. In this reaction, the timing and order of addition of the phosphine, amine and ruthenium complex to the reaction system are not particularly limited, and they may be added simultaneously to the reaction system or may be added separately with a time lag. . The optically active ruthenium-phosphine-amine complex thus obtained is isolated by known means, for example, concentration, solvent extraction, fractionation, crystallization, recrystallization, chromatography, etc. Used in the manufacturing method of the invention.
Examples of the phosphine used include, for example, trimethylphosphine, triethylphosphine, tributylphosphine, triphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, tri (p-tolyl) phosphine, diphenylmethylphosphine, dimethylphenylphosphine, bis (diphenylphosphino) methane, and bis ( Diphenylphosphino) ethane, bis (diphenylphosphino) propane, bis (diphenylphosphino) butane, bis (dimethylphosphino) ethane, bis (dimethylphosphino) propane, 2,2′-bis- (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (hereinafter sometimes abbreviated as BINAP), a BINAP derivative having a substituent such as an alkyl group or an aryl group on the naphthyl ring of BINAP (2,2'-bis- ( Phenylphosphino) -6,6′-dimethyl-1,1′-binaphthyl), a BINAP derivative in which the naphthyl ring of BINAP is partially hydrogenated, such as H8 BINAP (2,2′-bis- (diphenylphosphino) ) -5,6,7,8,5 ′, 6 ′, 7 ′, 8′-octahydro-1,1′-binaphthyl), one alkyl group substituent on one benzene ring on the phosphorus atom of BINAP. Having 5 to 5 BINAP derivatives, for example, 2,2'-bis- (di-p-tolylphosphino) -1,1'-binaphthyl (Tol-BINAP), 2,2'-bis [bis (3,5-dimethylphenyl) ) Phosphino] -1,1′-binaphthyl (Xyl-BINAP), 2,2′-bis (dicyclohexylphosphino) -6,6′-dimethyl-1,1′-bi Phenyl (BICHEP), 2,3-bis (diphenylphosphino) butane (CHIRAPHOS), 1-cyclohexyl-1,2-bis (diphenylphosphino) ethane (CYCPHOS), 1,2-bis [(o-methoxyphenyl) ) Phenylphosphino] ethane (DIPAMP), 1,2-bis (diphenylphosphino) propane (PROPHOS), 2,4-bis (diphenylphosphino) pentane (SKEWPHOS), 1- [1 ′, 2-bis ( Diphenylphosphino) ferrocenyl] ethyldiamine (BPPFA), 1-substituted-3,4-bis- (diphenylphosphino) pyrrolidine (DEGPHOS), 2,3-O-isopropylidene-2,3-dihydroxy-1,4 -Bis (diphenylphosphino) butane (DIOP), (substituted 1,2-bis (phosphorano) benzene) (DuPHOS), 5,6-bis-diphenylphosphino) -2-norbornene (NORPHOS), N, N′-bis (diphenylphosphino) -N, N′-bis (1-phenylethyl) ethylenediamine (PNNP) and the like.
The phosphine is preferably an optically active phosphine, among which optically active phosphines such as BINAP, H8 BINAP, Tol-BINAP, Xyl-BINAP, BICHEP, CHIRAPHOS, CYCPHOS, DIPAMP, PROPHOS, and SKEWPHOS are preferred. Especially, BINAP, Xyl-BINAP and the like are preferable.
Examples of the amine used include, for example, methylamine, ethylamine, propylamine, butylamine, pentylamine, hexylamine, cyclopentylamine, cyclohexylamine, benzylamine, dimethylamine, diethylamine, dipropylamine, dihexylamine, dicyclopentylamine, dicyclohexylamine Monoamine such as dibenzylamine, diphenylamine, phenylethylamine, piperidine, piperazine, phenylethylamine, naphthylethylamine, cyclohexylethylamine, cycloheptylethylamine, methylenediamine, ethylenediamine, 1,2-diaminopropane, 1,3-diaminopropane, , 4-Diaminobutane, 2,3-diaminobutane, 1,2-cyclopentanediamine, 1 2-cyclohexanediamine, N-methylethylenediamine, N, N'-dimethylethylenediamine, o-phenylenediamine, p-phenylenediamine, 1,2-diphenylethylenediamine (hereinafter sometimes abbreviated as DPEN), 1,2- Cyclohexanediamine, 1,2-cycloheptanediamine, 2,3-dimethylbutanediamine, 1-methyl-2,2-diphenylethylenediamine, 1-isobutyl-2,2-diphenylethylenediamine, 1-isopropyl-2,2-diphenyl Ethylenediamine, 1-methyl-2,2-bis (p-methoxyphenyl) ethylenediamine, 1-isobutyl-2,2-bis (p-methoxyphenyl) ethylenediamine, 1-isopropyl-2,2-bis (p-methoxyphenyl) ) Ethylenedi Min (hereinafter sometimes abbreviated as DAIPEN), 1-benzyl-2,2-bis (p-methoxyphenyl) ethylenediamine, 1-methyl-2,2-dinaphthylethylenediamine, 1-isobutyl-2,2- And diamines such as dinaphthylethylenediamine, 1-isopropyl-2,2-dinaphthylethylenediamine, propanediamine derivative, butanediamine derivative, phenylenediamine derivative, and cyclohexanediamine derivative.
The amine is preferably an optically active amine, among which phenylethylamine, naphthylethylamine, cyclohexylethylamine, cycloheptylethylamine, 1,2-diphenylethylenediamine, 1,2-cyclohexanediamine, 1,2-cycloheptanediamine, 2,3-dimethylbutanediamine, 1-methyl-2,2-diphenylethylenediamine, 1-isobutyl-2,2-diphenylethylenediamine, 1-isopropyl-2,2-diphenylethylenediamine, 1-methyl-2,2-bis (P-methoxyphenyl) ethylenediamine, 1-isobutyl-2,2-bis (p-methoxyphenyl) ethylenediamine, 1-isopropyl-2,2-bis (p-methoxyphenyl) ethylenediamine, 1-benzyl-2, Optically active amines such as -bis (p-methoxyphenyl) ethylenediamine, 1-methyl-2,2-dinaphthylethylenediamine, 1-isobutyl-2,2-dinaphthylethylenediamine, 1-isopropyl-2,2-dinaphthylethylenediamine Is preferred. In particular, 1,2-diphenylethylenediamine, 1-isopropyl-2,2-bis (p-methoxyphenyl) ethylenediamine and the like are preferable.
[0051]
Examples of the ruthenium complex include inorganic ruthenium compounds such as ruthenium (III) chloride hydrate, ruthenium (III) bromide hydrate, and ruthenium (III) iodide hydrate; [ruthenium dichloride (norbornadiene) polynuclear] , [Ruthenium dichloride (cyclooctadiene) polynuclear], ruthenium compounds coordinated with diene such as bis (methylallyl) ruthenium (cyclooctadiene); [ruthenium dichloride (benzene) dinuclear], [ruthenium dichloride] Ruthenium complex coordinated with an aromatic compound such as (p-cymene) binuclear], [ruthenium dichloride (trimethylbenzene) binuclear], [ruthenium dichloride (hexamethylbenzene) binuclear]; dichlorotris Ruthenium complexes coordinated with phosphines such as (triphenylphosphine) ruthenium It is below.
In this reaction, an optically active ruthenium-phosphine-amine complex obtained by combining the phosphine, amine, and ruthenium complex exemplified above can be used.
RuCl₂[(S) -BINAP] [(S, S) -DPEN],
RuCl₂[(R) -BINAP] [(R, R) -DPEN]
RuCl₂[(S) -xylBINAP] [(S) -DAIPEN],
RuCl₂[(R) -xylBINAP] [(R) -DAIPEN], and the like.
The amount of the optically active ruthenium-phosphine-amine complex varies depending on the reaction vessel, the type of reaction, and the like, but is, for example, 0.0001 to 0.1 mol per mol of the ketone (V) as a reaction substrate. Equivalent, preferably 0.0001 to 0.02 molar equivalent.
Examples of the base used in this step include alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and cesium hydroxide; methoxylithium, methoxysodium, methoxypotassium, ethoxylithium, ethoxysodium, ethoxypotassium, propoxylithium, Alkali metal alkoxides such as propoxy sodium, propoxy potassium, isopropoxy lithium, isopropoxy sodium, isopropoxy potassium, tert-butoxy potassium; and alkylthio alkali metals such as methylthiosodium. Alkali metal hydroxides and alkali metal alkoxides are preferred, with sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium isopropoxy, potassium tert-butoxide and the like being particularly preferred. Particularly, potassium hydroxide and potassium tert-butoxide are preferred.
The amount of the base to be used is, for example, 0.5 to 100 molar equivalents, preferably 2 to 40 molar equivalents, per 1 mol of the optically active ruthenium-phosphine-amine complex.
In this step, the compound represented by the ketone (V) or a salt thereof is usually hydrogenated in an appropriate solvent.
Such a solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction and solubilizes the raw material compound and the catalyst. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; and aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane. Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride; ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran; alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol; nitriles such as acetonitrile; dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The solvent is preferably an alcohol, especially 2-propanol.
The above-mentioned solvent is preferably used for the reaction after drying and degassing.
The amount of the solvent to be used is appropriately determined depending on the solubility of the compound (V) and the like. For example, when an alcohol (preferably 2-propanol) is used as a solvent, the reaction can be carried out in a solvent having a weight of at least 100 times the weight of the compound (V) from almost no solvent. It is preferable to use 2 to 50 times by weight.
Hydrogenation can be carried out by either batch or continuous reaction. The hydrogenation is performed in the presence of hydrogen, and the hydrogen pressure is, for example, 1 to 200 atm, preferably 1 to 10 atm.
The reaction temperature is preferably −30 to 100 ° C., more preferably 10 to 50 ° C., and particularly preferably 20 to 50 ° C.
The reaction time is preferably 0.5 to 48 hours, more preferably 2 to 24 hours.
By subjecting the thus obtained optically active alcohol (IIc) to the reaction described in the above-mentioned Methods A to C, an optically active compound (I) or a salt thereof can be produced.
[0052]
[Method G]
Embedded image

[In the formula, * represents an asymmetric center, and other symbols are as defined above. NH₂And R are cis-coordinated. ]
In the method, the ketone (V) is converted to an optically active compound
Embedded image

[In the formula, the F ring may have a substituent, and the benzene ring which may be²'Represents a hydrocarbon group which may have a substituent, and the other symbols have the same meanings as described above. Is condensed with the compound represented by the formula (1) or a salt thereof, followed by hydrogenation and hydrogenolysis to obtain NH 3₂And an optically active amine (IId) in which R is cis-coordinate. Compound (V) used as a starting compound in this method can be produced according to the method described in the above-mentioned Method D or Method E, or according to a known method.
As the “substituent” of the “optionally substituted and optionally condensed benzene ring” represented by ring F, the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring B The same as the "substituent" of "." The benzene ring is R¹And may be condensed with a “heterocycle” or a benzene ring.
R²′ ”Includes a hydrocarbon group which may have a substituent.¹The same thing as that in is used.
[0053]
(Step 7)
This step is a step of reacting the compound (V) with an optically active amine (VI) to convert it into an imine. The conversion of the compound (V) into an imine can be carried out by a method known per se. For example, an optically active amine (VI) is used in a solvent inert to the reaction, and a catalyst is optionally used. It can be performed using.
The optically active amine (VI) used in this step is an optionally substituted optically active 1-phenylethylamine derivative, for example, 1-phenylethylamine, 1-phenylpropylamine, 1-naphthylethylamine, 2-naphthyl Ethylamine, 1- (4-toluyl) ethylamine and the like can be mentioned. Particularly, optically active 1-phenylethylamine is preferable. By appropriately selecting one of the optical isomers of the (R) configuration and the (S) configuration, a desired isomer of the optically active isomer represented by the formula (IId) can be selectively obtained. The amount of the optically active amine (VI) to be used is about 0.9 to about 10 molar equivalents, preferably about 1 to about 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (V).
The solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction and solubilizes the raw material compound.Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, heptane, and aliphatic hydrocarbons such as hexane. Hydrocarbons, chloroform, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, benzyl alcohol, nitriles such as acetonitrile, dimethyl Formamide, dimethyl sulfoxide and the like are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. Especially, toluene is preferable. The amount of the solvent to be used is appropriately determined according to the solubility of the compounds (V) and (VI). The reaction can be carried out in a solvent that is at least 100 times the weight of the compound (V) from a state close to no solvent, but it is usually preferably used 5 to 30 times the weight of the compound (V).
If necessary, the reaction can be advantageously advanced by adding a catalyst. Such catalysts include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.), sulfonic acids (eg, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), Lewis acids (eg, aluminum chloride, zinc chloride, zinc bromide, boron trifluoride, titanium chloride, etc.), acetates (sodium acetate, potassium acetate, etc.), molecular sieves (molecular sieves 3A) , 4A, 5A, etc.). Preferred are Lewis acids, and particularly preferred is aluminum chloride. The amount of the catalyst to be used is, for example, about 0.01 to 10 molar equivalents, preferably about 0.02 to 1 molar equivalent, per 1 mol of compound (V).
The reaction temperature varies depending on the solvent used, but is usually about 30 ° C. to 200 ° C., preferably about 50 ° C. to 150 ° C., and the reaction time is usually 0.1 hr to 48 hr, preferably 0.1 hr. It is about 24 hours.
In this reaction, the reaction can be promoted by an azeotropic dehydration operation known per se.
[0054]
(Step 8)
This step is a step of hydrogenating the imine obtained in Step 7 by various reduction reactions in a solvent inert to the reaction. Such a reduction reaction can be performed by a method known per se, and examples thereof include a method using a metal hydride and a method using a catalytic hydrogenation reaction.
Examples of the metal hydride as the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanoborohydride, dibutylaluminum hydride , Aluminum hydride, lithium aluminum hydride, borane complexes (borane-THF complex, catechol borane, etc.). Among them, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like are preferable. The amount of the reducing agent to be used is, for example, about 1 to 50 molar equivalents, preferably about 1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of the substrate. The solvent used at this time is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction and solubilizes the raw material compounds. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, and aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane. Hydrogens, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol; nitriles such as acetonitrile; dimethylformamide , Dimethyl sulfoxide and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The amount of the solvent can be used in a solvent that is 100% or more by weight of the substrate from a state close to no solvent, but it is usually preferable to use 5 to 30 times by weight of the substrate. The reaction temperature is generally about -80 ° C to 200 ° C, preferably about -50 ° C to 100 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to 72 hours, preferably about 0.5 hours to 12 hours. is there.
[0055]
The catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst. Examples of the catalyst used include palladium such as palladium carbon, palladium hydroxide carbon and palladium oxide, nickels such as Raney nickel, platinum oxide and platinum such as platinum carbon, and rhodium such as rhodium acetate. Among these catalysts, a heterogeneous catalyst supporting nickel is preferable, and Raney nickel is particularly preferable. The amount used is about 0.001 to 10 equivalents, preferably about 0.1 to 5 equivalents. The catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol and benzyl alcohol; aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dichloromethane; Halogenated hydrocarbons such as chloroform; ethers such as diethyl ether, dimethoxyethane, dioxane, and tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate; amides such as N, N-dimethylformamide; carboxylic acids such as acetic acid; Is used. The preferred solvent is an alcohol, especially ethanol. The amount of the solvent can be used in a solvent that is 100% or more by weight of the substrate from a state close to no solvent, but it is usually preferable to use 5 to 30 times by weight of the substrate. Hydrogenation can be carried out by either batch or continuous reaction. The hydrogen pressure at which the reaction is performed is usually about 0.1 to 5 MPa, preferably about 0.1 to 1 MPa. The reaction temperature is generally about 0 ° C to 150 ° C, preferably about 20 ° C to 50 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to 120 hours.
[0056]
(Step 9)
In this step, the compound obtained in step 8 is subjected to hydrogenolysis to obtain NH3.₂And R are cis-coordinates to obtain an optically active amine compound (IId). Such a hydrogenolysis reaction can be performed by a method known per se, for example, a method by a catalytic hydrogenation reaction.
The catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst. As the catalyst to be used, a heterogeneous catalyst in which a transition metal is supported on a carrier is used. Examples of the heterogeneous catalyst include palladium such as palladium carbon, palladium hydroxide carbon and palladium oxide, nickels such as Raney-nickel, platinum oxide and platinum such as platinum carbon, and rhodium such as rhodium acetate. . Among these catalysts, a heterogeneous catalyst supporting palladium is preferable, and palladium carbon and palladium hydroxide carbon are particularly preferable. The amount used is about 0.0001 to 1 equivalent, preferably about 0.001 to 0.5 equivalent. The catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol and benzyl alcohol; aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dichloromethane; Halogenated hydrocarbons such as chloroform; ethers such as diethyl ether, dimethoxyethane, dioxane, and tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide; Carboxylic acids; water or mixtures thereof are used. The preferred solvent is an alcohol, especially ethanol. The amount of the solvent can be used in a solvent that is 100% or more by weight of the substrate from a state close to no solvent, but it is usually preferable to use 5 to 30 times by weight of the substrate. Hydrogenation can be carried out by either batch or continuous reaction. The hydrogen pressure at which the reaction is performed is, for example, usually about 0.1 to 5 MPa, and preferably about 0.1 to 1 MPa. The reaction temperature is usually about 0 ° C to 200 ° C, preferably about 20 ° C to 60 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to 120 hours.
In the present method, the above-mentioned imine formation reaction and reduction reaction may be carried out simultaneously without isolating the compound obtained in Step 7 or Step 8, which is an intermediate, to directly obtain Compound (IId) from Compound (V). I can do it.
The optically active amine (IId) thus obtained is subjected to the reaction described in the above-mentioned Methods A to C to produce the optically active compound (I) or a salt thereof.
Among the starting compounds of compound (I),
Embedded image

[Wherein, R¹′ Represents an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent, X ″ represents a hydroxy group or an amino group, and other symbols have the same meanings as described above. However, when X ″ is a hydroxy group, R¹'Is not an ethoxycarbonyl or cyclopropylcarbonyl group. Or a salt thereof is a novel compound.
R¹', An “acyl group or a heterocyclic group optionally having substituent (s)” includes R¹The same ones as those indicated by are used.
[0057]
In each reaction of the target compound and the raw material synthesis, when the raw material compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxyl group as a substituent, these groups are protected with a protecting group generally used in peptide chemistry and the like. You may. In this case, after the reaction, the desired compound can be obtained by removing the protecting group, if necessary.
Examples of such a protecting group include, for example, "Protective Groups in Organic Synthesis, 3" published by Wiley-Interscience, 1999.^rd  Ed. (Theodora W. Greene, Peter
G. FIG. M. Wuts).
Examples of the amino-protecting group include a formyl group and C_1-6Alkyl-carbonyl group (for example, acetyl, propionyl group, etc.), phenylcarbonyl group, C_1-6Alkyl-oxycarbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl group and the like), aryloxycarbonyl group (for example, phenyloxycarbonyl group and the like), C_7-10Examples include an aralkyl-carbonyl group (for example, a benzyloxycarbonyl group), a benzyl group, a benzhydryl group, a trityl group, a phthaloyl group, and the like, and these protecting groups may have a substituent. Examples of these substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine atom), C_1-6Examples thereof include an alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl, butylcarbonyl group, etc.) and a nitro group, and the number of substituents is about 1 to 3.
Examples of the carboxyl protecting group include, for example, C_1-6Examples include an alkyl group (for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl group, etc.), a phenyl group, a trityl group, a silyl group, and the like. These protecting groups have a substituent. It may be. Examples of these substituents include a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, iodine atom), a formyl group, C_1-6Examples thereof include an alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl, butylcarbonyl group, etc.) and a nitro group, and the number of substituents is about 1 to 3.
Examples of the hydroxyl-protecting group include, for example, C_1-6Alkyl groups (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl groups, etc.), phenyl groups, C_7-10Aralkyl group (for example, benzyl group), formyl group, C_1-6Alkyl-carbonyl groups (eg, acetyl, propionyl groups, etc.), aryloxycarbonyl groups (eg, phenyloxycarbonyl groups, etc.),_7-10Examples include an aralkyl-carbonyl group (for example, a benzyloxycarbonyl group), a pyranyl group, a furanyl group, a silyl group, and the like, and these protecting groups may have a substituent. Examples of these substituents include a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, iodine atom), C_1-6Alkyl group, phenyl group, C_7-10Examples thereof include an aralkyl group and a nitro group, and the number of substituents is about 1 to 4.
The removal of the protecting group can be carried out by a known method or “Protective Groups in Organic Synthesis, 3” published by Wiley-Interscience, 1999.^rd  Ed. (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts) and the like, or a method analogous thereto. For example, a method of treating with acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, or the like can be used.
[0058]
When the compound (I) is obtained as a free compound in the above method, for example, an inorganic acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, etc.), an organic acid (eg, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid) , Toluenesulfonic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, etc.), inorganic bases (eg, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, aluminum and ammonium, etc.) and organic bases ( For example, a salt with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, or the like can be formed. Obtained in form If you according to a conventional method, it can also be converted free compound or into another salt.
Further, in each of the above reactions, when the raw material compound can form a salt, the compound may be used as a salt. As such a salt, for example, those exemplified as the salt of compound (I) are used.
[0059]
The compound (I) of the present invention produced by such a method can be isolated and purified by usual separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
When the compound (I) contains an optical isomer, a stereoisomer, a position isomer, and a rotamer, these are also contained as the compound (I), and a synthesis method and a separation method known per se (for example, , Concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.). For example, when compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the compound is also included in compound (I).
The optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the racemic final product according to a conventional method.
As the optical resolution method, a method known per se, for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method and the like are used.
[0060]
1) Fractional recrystallization method
Racemic and optically active compounds (e.g., (+)-mandelic acid, (-)-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (-)-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-) A salt is formed with phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.), separated by a fractional recrystallization method, and, if desired, a neutralization step to obtain a free optical isomer.
2) Chiral column method
A method in which a racemate or a salt thereof is applied to a column for separation of optical isomers (chiral column) for separation. For example, in the case of liquid chromatography, a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series manufactured by Daicel Corporation, and water, various buffers (eg, phosphate buffer), organic The optical isomers are separated by developing a solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.) alone or as a mixed solution. In addition, for example, in the case of gas chromatography, separation is performed using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Sciences).
3) Diastereomer method
A racemic mixture is formed into a mixture of diastereomers by a chemical reaction with an optically active reagent, which is converted into a single substance through ordinary separation means (eg, fractional recrystallization, chromatography, etc.), and then hydrolyzed. A method of obtaining an optical isomer by separating an optically active reagent site by a chemical treatment such as a reaction. For example, when the compound (I) has hydroxy or 1,2-primary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [α-methoxy-α- (trifluoromethyl) phenylacetic acid], ( -)-Menthoxyacetic acid, etc.) to give a diastereomer of an ester form or an amide form, respectively. On the other hand, when the compound (I) has a carboxylic acid group, the compound and an optically active amine or alcohol reagent are subjected to a condensation reaction to obtain an amide or ester diastereomer, respectively. The separated diastereomer is converted into an optical isomer of the original compound by subjecting it to acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
[0061]
Compound (I) or a salt thereof may be a crystal.
Crystals of compound (I) or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as crystals of the present invention) are produced by crystallizing compound (I) or a salt thereof by applying a crystallization method known per se. can do.
Here, examples of the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from steam, and a crystallization method from a melt.
The “crystallization method from a solution” includes a method of changing the factors (solvent composition, pH, temperature, ionic strength, redox state, etc.) related to the solubility of the compound or the amount of the solvent so that the compound is not saturated. Is generally used, and specific examples include a concentration method, a cooling method, a reaction method (diffusion method, an electrolytic method), a hydrothermal growth method, and a flux method. Examples of the solvent used include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), and saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, cyclohexane, etc.) ), Ethers (eg, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), ketones (eg, acetone, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), acid amides (Eg, N, N-dimethylformamide, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), water and the like. These solvents may be used alone or as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio (eg, 1: 1 to 1: 100 (volume ratio)).
Examples of the “crystallization method from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, gas flow method), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like.
Examples of the “crystallization method from a melt” include a normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, Bridgman method), a zone melting method (zone leveling method, a float zone method), and a special growth method (VLS method, Liquid phase epitaxy method).
As a preferable example of the crystallization method, the compound (I) or a salt thereof is dissolved in a suitable solvent (eg, alcohols such as methanol and ethanol) at a temperature of 20 to 120 ° C. A method of cooling to below the temperature at the time of dissolution (for example, 0 to 50 ° C., preferably 0 to 20 ° C.) may be mentioned.
The thus obtained crystals of the present invention can be isolated, for example, by filtration.
In the present specification, the melting point means a melting point measured using, for example, a trace melting point analyzer (Yanaco, MP-500D type) or a DSC (differential scanning calorimetry) apparatus (SEIKO, EXSTAR6000).
In this specification, the peak due to powder X-ray diffraction is measured using, for example, a RINT2100 type (Rigaku Denki) using a Cu-Kα1 ray (tube voltage: 40 KV; tube current: 50 mA) as a radiation source. Means peak.
Generally, the melting point and the peak due to powder X-ray diffraction may fluctuate depending on the measuring instrument, measuring conditions, and the like. The crystal in the present specification may be a crystal having a melting point or a value different from a peak by powder X-ray diffraction described in the present specification within a normal error range.
The crystals of the present invention have excellent physicochemical properties (eg, melting point, solubility, stability, etc.) and biological properties (eg, pharmacokinetics (absorptivity, distribution, metabolism, excretion), onset of drug efficacy, etc.), Is extremely useful.
[0062]
The compound (I) of the present invention or a salt or a prodrug thereof (hereinafter may be abbreviated as the compound of the present invention) has an effect of suppressing capsaicin-induced increase in tracheal vascular permeability and excellent tachykinin receptivity. It has a body antagonism, especially a substance P receptor antagonism and a neurokinin A receptor antagonism. The compounds of the present invention have low toxicity and are safe.
Therefore, the compounds of the present invention having excellent substance P receptor antagonism, neurokinin A receptor antagonism, etc. can be used for mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, Humans) can be used as a safe prophylactic / therapeutic agent for the following substance P-related diseases.
(1) Abnormal lower urinary tract function [eg, urinary abnormalities such as pollakiuria and urinary incontinence]
(2) Gastrointestinal diseases (eg, irritable bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, abnormalities caused by urease-positive helical gram-negative bacteria (eg, Helicobacter pylori, etc.) (eg, gastritis, gastric ulcer, etc.) , Gastric cancer, post-stomach surgery disorders, indigestion, esophageal ulcer, pancreatitis, colon polyp, cholelithiasis, hemorrhoids, peptic ulcer, localized ileitis, vomiting, etc.)
(3) Inflammatory or allergic diseases [for example, allergic rhinitis, conjunctivitis, gastrointestinal allergy, hay fever, anaphylaxis, dermatitis, herpes, psoriasis, bronchitis, sputum, sputum, retinopathy, inflammation after surgery and trauma, swelling Remission, pharyngitis, cystitis, meningitis, inflammatory eye disease, etc.)
(4) Bone and joint diseases [eg, rheumatoid arthritis (rheumatoid arthritis), osteoarthritis, rheumatoid myelitis, osteoporosis, abnormal proliferation of cells, bone fracture, refracture, osteomalacia, osteopenia, bone Petchet Disease, ankylosing myelitis, osteoarthritis of the knee, and destruction of joint tissues in similar diseases)
(5) Respiratory diseases [eg, cold syndrome, pneumonia, asthma, pulmonary hypertension, pulmonary thrombosis / pulmonary embolism, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis, interstitial pneumonia, silicosis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, cough Such〕
(6) Infections [HIV infections, viral infections such as cytomegal virus, influenza virus, herpes virus, rickettsial infections, bacterial infections, sexually transmitted diseases, Carinii pneumonia, Helicobacter pylori infections, systemic fungal infections Disease, tuberculosis, invasive staphylococcal infection, acute viral encephalitis, acute bacterial meningitis, AIDS encephalopathy, sepsis, sepsis, severe sepsis, septic shock, endotoxin shock, toxin shock syndrome, etc.)
(7) Cancer [eg, primary, metastatic or recurrent breast, prostate, pancreatic, gastric, lung, colon (colon, rectum, anal), esophageal, duodenal, head and neck cancer (Tongue cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer), brain tumor, schwannoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, liver cancer, kidney cancer, bile duct cancer, uterine cancer (uterine body cancer, cervical cancer), ovarian cancer , Bladder cancer, skin cancer, hemangiomas, malignant lymphoma, malignant melanoma, thyroid cancer, bone tumor, hemangiomas, angiofibromas, retinal sarcoma, penile cancer, pediatric solid carcinoma, Kaposi's sarcoma, Kaposi's sarcoma caused by AIDS, Tumors such as maxillary sinus tumor, fibrous histiocytoma, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma, uterine fibroid, osteoblastoma, osteosarcoma, chondrosarcoma, cancerous mesothelial tumor, leukemia, Hodgkin's disease Such〕
(8) Central nervous diseases [eg, neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Down's syndrome, Parkinson's disease, Creutzfeldt-Jakob disease, amyotrophic lateral cord sclerosis (ALS), Huntington's chorea, diabetic neuropathy, multiple occurrence Sclerosis, etc.), psychiatric disorders (eg, schizophrenia (schizophrenia), depression, mania, anxiety, intimidation, panic disorder, epilepsy, alcoholism, anxiety, discomfort, etc.) ), Central and peripheral neuropathy (eg, head trauma, spinal cord injury, cerebral edema, sensory dysfunction, sensory dysfunction, autonomic nervous dysfunction, autonomic dysfunction, whiplash, etc.), memory impairment (eg, senility) Dementia, amnesia, cerebrovascular dementia, etc.), cerebrovascular disorder (eg, cerebral hemorrhage, cerebral infarction, etc. and its sequelae / complications, asymptomatic cerebrovascular disorder, transient ischemic attack, hypertensive encephalopathy) Disorders of the blood-brain barrier, etc.), recurrence and sequelae of cerebrovascular disorders (eg, neurological symptoms, psychiatric symptoms, subjective symptoms, impaired activities of daily living, etc.), central dysfunction after cerebral vascular occlusion, cerebral circulation and renal circulation automatic Impaired or abnormal regulation, etc.)
(9) Cardiovascular disease [eg, acute coronary syndrome (eg, acute myocardial infarction, unstable angina, etc.), peripheral arterial occlusion, Raynaud's disease, Burger's disease, coronary intervention (percutaneous coronary angioplasty (PTCA) ), Restenosis after atherectomy (DCA), stent placement, etc.), restenosis after coronary artery bypass surgery, intervention in other peripheral arteries (angioplasty, atherectomy, stent placement, etc.) and restenosis after bypass surgery , Ischemic heart disease (eg, myocardial infarction, angina), myocarditis, intermittent claudication, lacunar infarction, arteriosclerosis (eg, atherosclerosis, etc.), heart failure (including acute heart failure, congestive Chronic heart failure), arrhythmia, development of atherosclerotic lesions, thrombosis, hypertension, hypertensive tinnitus, hypotension, etc.)
(10) Pain [for example, migraine, neuralgia, etc.]
(11) Autoimmune diseases [eg, collagen disease, systemic lupus erythematosus, scleroderma, polyarteritis, myasthenia gravis, multiple sclerosis, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, etc.]
(12) Liver disease [eg, chronic hepatitis, cirrhosis, interstitial liver disease, etc.]
(13) Pancreatic disease [eg, pancreatitis including chronic]
(14) Kidney disease [eg, nephritis, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, renal failure, thrombotic microangiopathy, dialysis complications, organ damage including radiation-induced nephropathy, diabetic nephropathy, etc.]
(15) Metabolic diseases [eg, diabetes (insulin-dependent diabetes, diabetic complications, diabetic retinopathy, diabetic microangiopathy, diabetic neuropathy, etc.), impaired glucose tolerance, obesity, prostatic hypertrophy, Functional dysfunction, etc.)
(16) Endocrine diseases [eg, Addison's disease, Cushing's syndrome, brown cell types, primary aldosteronism, etc.]
(17) Other diseases
(1) Graft rejection (eg, rejection after transplantation, polycythemia, hypertension, organ damage, vascular thickening, graft-versus-host disease, etc. after transplantation)
(2) Abnormal properties of blood and blood cell components [e.g., increased platelet aggregation, abnormal erythrocyte deformability, increased leukocyte adhesion, increased blood viscosity, erythrocytosis, vascular purpura, autoimmune hemolytic anemia, Disseminated intravascular coagulation (DIC), multiple myelopathy, etc.]
(3) Gynecological diseases (for example, menopause, pregnancy poisoning, endometriosis, uterine fibroids, ovarian disease, mammary disease, etc.)
(4) Skin diseases (eg, keloids, hemangiomas, psoriasis, pruritus, etc.)
5) Eye diseases [eg, glaucoma, ocular hypertension, etc.]
(6) Otorhinolaryngological disease (for example, Menuel's syndrome, tinnitus, taste disorder, dizziness, balance disorder, swallowing disorder, etc.)
(7) Diseases caused by environmental or occupational factors (eg, radiation damage, damage caused by ultraviolet rays, infrared rays, laser beams, altitude sickness, etc.)
▲ 8 ▼ Ataxia
(9) Chronic fatigue syndrome
Among these diseases, the compound of the present invention is particularly useful as a tachykinin receptor antagonist, an agent for improving lower urinary tract dysfunction such as pollakiuria and urinary incontinence, and a therapeutic agent for these lower urinary tract abnormalities.
[0063]
The pharmaceutical preparation containing the compound of the present invention may be any of solid preparations such as powders, granules, tablets, capsules and suppositories, and liquid preparations such as syrups, emulsions, injections and suspensions.
The pharmaceutical preparation of the present invention can be produced by a conventional method such as mixing, kneading, granulation, tableting, coating, sterilization, emulsification, etc., depending on the form of the preparation. In addition, regarding the production of the preparation, for example, each section of the Japanese Pharmacopoeia Act general provisions of the preparation can be referred to. Further, the pharmaceutical preparation of the present invention may be formed into a sustained-release preparation containing an active ingredient and a biodegradable polymer compound. The preparation of the sustained release agent can be in accordance with the method described in JP-A-9-263545.
In the pharmaceutical preparation of the present invention, the content of the compound of the present invention or a salt thereof varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 100% by weight, based on the whole preparation. It is about 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
[0064]
When the compound of the present invention is used as the above-mentioned pharmaceutical preparation, it may be used as it is or as a suitable pharmaceutically acceptable carrier, for example, excipients (eg, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.), binders ( For example, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, alginic acid, gelatin, polyvinylpyrrolidone, etc., lubricants (eg, stearic acid, magnesium stearate, calcium talc, etc.), disintegrants (eg, carboxy Methylcellulose calcium, talc, etc.), diluents (eg, water for injection, physiological saline, etc.), and if necessary, additives (stabilizers, preservatives, coloring agents, flavors, dissolution aids, emulsifiers, buffers, isotonicity) Agent) and powdered Fine granules, granules, tablets, can be orally or parenterally in the form of a solution, such as a solid, or injectable preparations such capsules.
[0065]
The dose varies depending on the type of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the route of administration, symptoms, age of the patient, and the like. For example, when administered orally to an adult patient with dysuria, 1 About 0.005 to 50 mg, preferably about 0.05 to 10 mg, more preferably about 0.2 to 4 mg, of the compound of the present invention per kg of body weight per day can be administered in 1 to 3 divided doses.
When the pharmaceutical composition of the present invention is a sustained-release preparation, the dose is determined by the type and content of compound (I) or a salt thereof, dosage form, duration of drug release, animal to be administered (eg, human, rat) Mammals such as mice, cats, dogs, rabbits, cows, pigs, etc.), and varies depending on the purpose of administration. For example, when applied by parenteral administration, about 0.1 to about 100 mg of the compound (I ) Or its salts may be released from the dosage form.
[0066]
The compound of the present invention can also be used in appropriate amounts or in combination with other pharmaceutically active ingredients as appropriate.
By using the compound of the present invention in combination with other pharmaceutically active ingredients,
(1) The dose of the compound of the present invention or another pharmaceutically active ingredient can be reduced as compared with the case where it is administered alone. More specifically, when the compound of the present invention is used in combination with an anticholinergic agent or an NK-2 receptor antagonist, the dose of the compound is reduced as compared to when the anticholinergic agent or the NK-2 receptor antagonist is administered alone. Since it can be reduced, for example, side effects such as dry mouth can be reduced. (2) The drug used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the symptoms (mild, severe, etc.) of the patient.
(3) The treatment period can be set longer by selecting another pharmaceutically active ingredient having a different mechanism of action from the compound of the present invention.
(4) By selecting another pharmaceutically active ingredient having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the therapeutic effect can be maintained.
(5) By using the compound of the present invention in combination with another pharmaceutically active ingredient, excellent effects such as a synergistic effect can be obtained.
As the drug which can be blended or used in combination with the compound of the present invention (hereinafter abbreviated as concomitant drug), for example, the following are used.
[0067]
(1) Antidiabetic agent
Insulin preparations [eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; fragments or derivatives of insulin (eg, INS) -1 etc.), insulin sensitivity enhancers (eg, pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or its maleate, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP-297, FK-614). , CS-011, etc.), α-glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanides (eg, phenformin, metformin, buformin, etc.), sulfonylureas (eg, tolbutamide, glibenclamide) , Gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, etc.) and other insulin secretagogues (eg, repaglinide, senaglinide, mitiglinide or its calcium salt hydrate, GLP-1, nateglinide, etc.) , Dipeptidyl peptidase IV inhibitor (eg, NVP-DPP-278, PT-100, P32 / 98, etc.), β3 agonist (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677) AZ40140), amylin agonists (eg, pramlintide, etc.), phosphotyrosine phosphatase inhibitors (eg, vanadic acid, etc.), gluconeogenesis inhibitors (eg, glycogen phosphorylase inhibitors, glucose-6-phosphatase inhibitors, glucagon antagonists, etc.) ), SG T (sodium-glucose cotransporter) inhibitors (e.g., T-1095 etc.) and the like.
(2) therapeutic agent for diabetic complications
Aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat (SNK-860), minalrestat (ARI-509), CT-112, etc.), neurotrophic factors (eg, NGF, NT-) 3), AGE inhibitors (eg, ALT-945, pimagedine, pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT-766), EXO-226, etc.), active oxygen scavengers (eg, thioctic acid, etc.), Cerebral vasodilators (eg, thioprid, etc.) and the like.
(3) Antihyperlipidemic agent
Statin compounds that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin or salts thereof (eg, sodium salts, etc.)), squalene synthase inhibitors or fibrates having a triglyceride lowering effect System compounds (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.) and the like.
[0068]
(4) Antihypertensive
Angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, losartan, candesartan cilexetil, etc.), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine, etc.), clonidine, etc. .
(5) Anti-obesity agent
Central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluamine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, amphepramine, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzolex, etc.), pancreatic lipase inhibitors (eg, orlistat, etc.) , Β3 agonists (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140, etc.), peptide appetite suppressants (eg, leptin, CNTF (ciliary neurotrophic factor)), etc. ), Cholecystokinin agonists (eg, lynch trypto, FPL-15849, etc.). (6) diuretic
Xanthine derivatives (eg, sodium theobromine salicylate, calcium theobromine salicylate, etc.), thiazide-based preparations (eg, ethiazide, cyclopentiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrochlorothiazide, penflutide, polythiazide, methyclothiazide, etc.) Aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.), azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bumetanide , Furosemide and the like.
[0069]
(7) Chemotherapeutic agent
Alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin, etc.), plant-derived anticancer agents (eg, vincristine) , Vindesine, taxol, etc.), cisplatin, carboplatin, ethoxide and the like, among which 5-fluorouracil derivatives such as furtulone and neofurturon.
(8) Immunotherapy agent
Microbial or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), cytokines obtained by genetic engineering techniques (eg, interferon, interleukin ( IL), etc.), colony stimulating factors (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.), among others, such as IL-1, IL-2, IL-12 and the like.
(9) Drugs that have been shown to improve cachexia in animal models and clinically
Progesterone derivatives (eg, megesterol acetate) [Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, 213-225, 1994], metoclopramide-based drugs, tetrahydrocannabinol-based drugs (any literature is available) The same as above), fat metabolism improvers (eg, eicosapentaenoic acid, etc.) (British Journal of Cancer, Vol. 68, pp. 314-318, 1993), growth hormone, IGF -1 or antibodies against TNF-α, LIF, IL-6, and oncostatin M, which are factors that induce cachexia.
[0070]
(10) Anti-inflammatory agent
Steroids (eg, dexamethasone, etc.), sodium hyaluronate, cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin, ketoprofen, loxoprofen, meloxicam, amploxicam, celecoxib, rofecoxib, etc.).
(11) Other
Glycation inhibitors (eg, ALT-711 etc.), nerve regeneration promoters (eg, Y-128, VX853, prosaptide, etc.), central nervous system drugs (eg, desipramine, amitriptyline, imipramine, floxetine, paroxetine, doxepin, etc.) Antidepressants), antiepileptic drugs (eg, lamotrigine, carbamazepine), antiarrhythmic drugs (eg, mexiletine), acetylcholine receptor ligands (eg, ABT-594), endothelin receptor antagonists (eg, ABT-627), Monoamine uptake inhibitors (eg, tramadol), indoleamine uptake inhibitors (eg, floxetine, paroxetine), narcotic analgesics (eg, morphine), GABA receptor agonists (eg, gabapentin), GABA uptake inhibitors (eg, , Tiagabin), α₂Receptor agonist (eg, clonidine), local analgesic (eg, capsaicin), protein kinase C inhibitor (eg, LY-333531), anxiolytic (eg, benzodiazepines), phosphodiesterase inhibitor (eg, sildenafil) , Dopamine receptor agonists (eg, apomorphine), dopamine receptor antagonists (eg, haloperidol), serotonin receptor agonists (eg, tandospirone citrate, sumatriptan), serotonin receptor antagonists (eg, cyproheptadine hydrochloride, Ondansetron), serotonin uptake inhibitors (eg, fluvoxamine maleate, floxetine, paroxetine), sleep-inducing agents (eg, triazolam, zolpidem), anticholinergics, α₁Receptor blockers (eg, tamsulosin), muscle relaxants (eg, baclofen, etc.), potassium channel openers (eg, nicorandil), calcium channel blockers (eg, nifedipine), Alzheimer's disease prevention / treatment (eg, donepezil) Rivastigmine, galantamine), remedies for Parkinson's disease (eg, L-dopa), prophylactic / therapeutic drugs for multiple sclerosis (eg, interferon β-1a), histamine H₁Receptor inhibitor (eg, promethazine hydrochloride), proton pump inhibitor (eg, lansoprazole, omeprazole), antithrombotic (eg, aspirin, cilostazol), NK-2 receptor antagonist, therapeutic agent for HIV infection (saquinavir, zidovudine) Lamivudine, neviravine), drugs for treating chronic obstructive pulmonary disease (salmeterol, tiotropium bromide, cilomilast) and the like.
[0071]
Examples of anticholinergic agents include, for example, atropine, scopolamine, homatropine, tropicamide, cyclopentolate, butyl scopolamine bromide, propantheline bromide, methylbenacticidium bromide, mepenzolate bromide, flavoxate, pyrensebine, ipratopium bromide, trihepium Xyphenidyl, oxybutynin, propiverine, darifenacin, tolterodine, temiverine, trospium chloride or a salt thereof (eg, atropine sulfate, scopolamine hydrobromide, fomatropine hydrobromide, cyclopentolate hydrochloride, flavoxate hydrochloride, pyrensebine hydrochloride, trihine hydrochloride Xyphenidyl, oxybutynin chloride, tolterodine tartrate, etc.), among which oxybutynin, propiverine, darifenacin, tolterodine, temiverine, salt Trospium or a salt thereof (e.g., oxybutynin chloride, tolterodine tartrate) are preferred. In addition, acetylcholinesterase inhibitors (eg, distigmine and the like) can also be used.
[0072]
Examples of the NK-2 receptor antagonist include, for example, GR159897, GR149861, SR48968 (saredutant), SR144190, YM35375, YM38336, ZD7944, L-743986, MDL105212A, ZD6021, MDL105172A, SCH205528A, SCH62337, SCH62337R, and the like. Perhydroisoindole derivatives such as RPR-106145, quinoline derivatives such as SB-414240, pyrrolopyrimidine derivatives such as ZM-253270, MEN11420 (nepadutant), SCH217048, L-655877, PD-147714 (CAM-22291), MEN10376; Pseudopeptide derivatives such as S16474, Other, GR100679, DNK333, GR94800, UK-224671, MEN10376, MEN10627, or the like salts thereof.
[0073]
Pharmaceutical compositions comprising the compound of the present invention and a concomitant drug, or (1) a single pharmaceutical composition containing the compound of the present invention and a concomitant drug, (2) the present invention And the concomitant drug are separately formulated. Hereinafter, these are collectively abbreviated as the concomitant drug of the present invention.
The concomitant drug of the present invention is obtained by mixing the active ingredient of the compound of the present invention and the concomitant drug separately or simultaneously, as is, or by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier or the like, and is the same as the above-mentioned pharmaceutical preparation containing the compound of the present invention. Can be formulated.
The daily dose of the concomitant drug of the present invention varies depending on the degree of symptoms, age, sex, body weight, sensitivity difference, time of administration, interval, properties of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc. Is not particularly limited. The dose of the compound of the present invention is not particularly limited within a range that does not cause a problem of side effects, and is usually about 0.005 to 100 mg, preferably about 0.05 to 50 mg per kg body weight of a mammal by oral administration. Yes, more preferably about 0.2 to 30 mg, which is usually administered once to three times a day.
[0074]
The compound of the present invention or the concomitant drug can be used in any amount as long as side effects are not problematic. The daily dose of the compound of the present invention or the concomitant drug includes the degree of symptoms, age, sex, body weight, sensitivity difference of administration subject, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient Although not particularly limited, the amount of the active ingredient is usually about 0.001 to 2000 mg, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 500 mg per kg body weight of a mammal by oral administration. The dose is about 100 mg, which is usually administered once to four times a day.
When administering the concomitant drug of the present invention, the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, or the compound of the present invention may be administered after the concomitant drug is administered first. The compound of the present invention may be administered first, and then the concomitant drug may be administered. When the administration is carried out with a time difference, the time difference varies depending on the active ingredient to be administered, the dosage form, and the administration method. For example, when the concomitant drug is administered first, within 1 minute to 3 days after administration of the concomitant drug, preferably Methods include administering the compounds of the invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour. When the compound of the present invention is administered first, the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after administering the compound of the present invention. Method.
As a preferable administration method, for example, about 0.001 to 200 mg / kg of a concomitant drug formed into an oral administration preparation is orally administered, and about 15 minutes later, about 0. 005-100 mg / kg is orally administered as a daily dose.
In the combination preparation of the present invention, the content of the compound of the present invention relative to the whole preparation varies depending on the form of the preparation, but is usually 0.01 to 100% by weight, preferably 0.1 to 50% by weight based on the whole preparation. %, More preferably about 0.5 to 20% by weight.
[0075]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on Reference Examples, Examples, Formulation Examples, and Test Examples. However, the present invention is not limited to the Examples, and is not deviated from the scope of the present invention. It may be changed.
Elution in column chromatography of Reference Examples and Examples was performed under observation by TLC (Thin Layer Chromatography, thin layer chromatography) unless otherwise specified. In the TLC observation, as a TLC plate, 60F manufactured by Merck was used.₂₅₄And the solvent used as the elution solvent in column chromatography was used as the developing solvent. A UV detector was used for detection. Silica gel 60 (70-230 mesh) manufactured by Merck was used as silica gel for column chromatography. Room temperature usually means a temperature of about 10 ° C to 35 ° C. Further, sodium sulfate or magnesium sulfate was used for drying the extract.
[0076]
Abbreviations in Examples and Reference Examples have the following meanings.
NMR: nuclear magnetic resonance spectrum
LC-MS: liquid chromatography-mass spectrometry spectrum
ESI: Electrospray ionization method
DMF: dimethylformamide, THF: tetrahydrofuran, DMSO: dimethyl sulfoxide, IPE: diisopropyl ether, EPPA: ethyl o-phenylene phosphate, NaBH (OAc)₃: Sodium triacetoxyborohydride, HOBt.H₂O: 1-hydroxybenzotriazole hydrate, WSC.HCl: 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, Et₃N: triethylamine, Hz: Hertz, J: coupling constant, m: multiplet, q: quartet, t: triplet, d: doublet, s: singlet, br: broad, like: approximate, M: molecular ion peak, cis : Cis, trans: trans, Rf: retardation factor, N: defined concentration, M: molar concentration, MPa: megapascal, wt%: weight percent, Boc: tert-butyloxycarbonyl.
LC-MS in Examples and Reference Examples was measured under the following conditions.
LC-MS (Condition A) measuring instrument: Waters Co. LC-MS system HPLC section: Agilent HP1100MS section: Waters ZQ

[0077]
Reference Example 1
cis-4-[[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenylpiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
(Step 1)
Benzyl bromide (0.64 g) was added to a solution of ethyl 3-[(3-ethoxy-3-oxopropyl) amino] -2-phenylpropanoate (1.0 g) and sodium carbonate (0.72 g) in acetonitrile (2 mL). The mixture was stirred at 75 ° C. for 2 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give ethyl 3- [benzyl (3-ethoxy-3-oxopropyl) amino] -2-phenylpropanoate as a colorless oil. (1.20 g).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.22 (6H, t like, J = 7.1 Hz), 2.35-2.48 (2H, m), 2.67-2.88 (3H, m), 3.27 (1H) , Dd, J = 13.0, 9.8 Hz), 3.57 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.72 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 5.4 Hz), 4.02-4.24 (4H, m), 7.19-7.40 (10H, m).
(Step 2)
To a solution of sodium hydride (60% oil, 0.27 g) in benzene (6.1 mL) was added a solution of the compound obtained in step 1 (1.30 g) in ethanol (1.4 mL), and the mixture was heated at 70 ° C. for 1 hour. Stirred. After cooling the reaction mixture, concentrated hydrochloric acid (1.7 mL) was added and the mixture was concentrated under reduced pressure. Acetic acid (4 mL) and concentrated hydrochloric acid (4 mL) were added to the obtained residue, and the mixture was stirred at 120 ° C for 3 hours. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure, water and ethyl acetate were poured into the obtained residue, the organic layer was washed with saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 10) to give 1-benzyl-4-hydroxy-5-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-3. -Ethyl pyridinecarboxylate was obtained as a colorless oil (0.46 g).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.62 (1H, dd, J = 11.6, 6.2 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 11.6) , 5.2 Hz), 3.23-3.40 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.64-3.74 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.24-7.38 (10H, m).
(Step 3)
Concentrated hydrochloric acid (90 mL) was added to a solution of the compound (15.0 g) obtained in Step 2 in acetic acid (90 mL), and the mixture was stirred at 120 ° C. for 12 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was poured into the obtained residue, and the mixture was made basic with aqueous sodium hydroxide. The organic layer was washed with brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 1-benzyl-3-phenyl-4-piperidinone as a colorless oil (10.4 g).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 2.47-2.85 (4H, m), 3.00-3.25 (2H, m), 3.67 (2H, s), 3,81 (1H, dd, J = 10. 0, 5.6 Hz), 7.19-7.40 (10H, m).
(Step 4)
A solution of the compound obtained in Step 3 (2.00 g), hydrochloric acid (0.2 mL) and palladium carbon (10 wt%, 0.30 g) in ethanol (30 mL) was added at 40 ° C. under a 0.5 MPa hydrogen atmosphere. Stir for 3 hours. After filtering off the catalyst, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude 3-phenyl-4-piperidone as a pale yellow powder. The obtained product was used for the next step without further purification. (Step 5)
Compound (3.47 g) obtained in Step 4 and Et₃To a solution of N (2.76 mL) in acetonitrile (50 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (6.55 g), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citric acid solution and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give 4-oxo-3-phenylpiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester as a white powder (3. 90 g, 71%). The obtained product was used for the next step without further purification.
(Step 6)
To a solution of the compound (9.70 g) obtained in step 5 in THF (100 mL) was added a 1ML-selectride / THF (78 mL) solution at -78 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. After adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate to the reaction mixture, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citric acid solution and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give crude 4-hydroxy-3-phenylpiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (9.32 g, 95%) as a colorless oil.
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.50 (9H, s), 2.57 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.45-3.75 (3H, m), 4.10-4.40 (2H, m), 7.15-7.21 (2H, m), 7.28-7.41 (3H, m).
(Step 7)
To a solution of the compound (3.02 g) obtained in step 6 in DMF (30 mL) was added sodium hydride (60% oily, 0.87 g), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After adding 3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl bromide (5.00 g) to the reaction solution at room temperature, the mixture was further stirred for 1 hour. After pouring the reaction solution into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citric acid solution and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give the title compound as a colorless oil (4.07 g, 74%).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.46 (9H, s), 1.70-1.85 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.87-2.95 (1H, m) , 3.08-3.20 (1H, m), 3.40-3.60 (1H, m), 3.84-3.90 (1H, brs), 3.90-4.20 (2H , M), 4.19 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.6 Hz), 7.20-7.40 (5H, m), 7.53. (2H, s), 7.73 (1H, s).
Reference Example 2
4-[(2-methoxybenzyl) amino] -3-phenylpiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
(Step 1)
A mixed solution of the compound (8.82 g) obtained in Step 5 of Reference Example 1, hydroxylamine hydrochloride (6.67 g) and sodium acetate (7.88 g) in ethanol (50 mL) and water (20 mL) was added at 75 ° C. Stir for 1 hour. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 4- (hydroxyimino) -3-phenylpiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester in white. Obtained as a paste. The obtained product was used for the next step without further purification.
(Step 2)
A mixed solution of the compound obtained in Step 1 and Raney nickel (about 30 g) in THF (150 mL) and ethanol (150 mL) was stirred at 50 ° C. for 6 hours under a hydrogen atmosphere at 5 atm. After the catalyst was filtered off, the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain 4-amino-3-phenylpiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (8.79 g) as a colorless solid. The obtained product was used for the next step without further purification.
(Step 3)
NaBH (OAc) was added to a mixed solution of the compound (4.00 g) obtained in Step 2 and o-anisaldehyde (1.97 g) in acetic acid (0.15 mL) and methylene chloride (40 mL).₃(9.20 g) and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was poured into a mixture of ethyl acetate and water. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give the cis compound as a colorless oil (3.41 g, 76%) as a trans compound. The compounds were each obtained as a colorless oil (0.96 g, 16%).
cis form: Rf = 0.6 (hexane: ethyl acetate = 1: 2).
trans form: Rf = 0.2 (hexane: ethyl acetate = 1: 2).
[0078]
Reference Example 3
cis-3-benzhydryl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
(Step 1)
1-Acetyl-4-piperidinone (77 g) was dissolved in methylene chloride (300 mL), and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (200 mL) and then benzhydrol (92 g) were added with stirring under ice cooling. After standing at room temperature overnight, water (500 mL) and sodium acetate (50 g) were added and the mixture was vigorously stirred. The methylene chloride layer was separated, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Treatment with ethyl ether provided 1-acetyl-3-benzhydryl-4-piperidinone as colorless prisms (132.6 g, 86%). Melting point: 133-136 [deg.] C.
IR (KBr) 3060, 3025, 2900, 2860, 1715, 1640, 1490, 1450, 1420, 1250, 980, 745, 705, 695 cm^-1.
(Step 2)
Water (200 mL) and concentrated hydrochloric acid (200 mL) were added to the compound (10.2 g) obtained in Step 1, and the mixture was heated for 5 hours. After stirring at 80 ° C. overnight, the mixture was filtered while hot and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue (crystal) was triturated with ethanol and collected by filtration to give 3-benzhydryl-4-piperidone hydrochloride as colorless crystals (8.00 g, 80%).
Melting point: 208-210 [deg.] C.
IR (KBr) 2980, 2800, 2710, 1735, 1590, 1450, 1385, 1170, 755, 710, 700, 540 cm^-1.
(Step 3)
Compound (7.55 g) obtained in Step 2 and Et₃To a solution of N (6.97 mL) in DMF (350 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (6.00 g), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citric acid solution and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Crystallization from diethyl ether gave 3-benzhydryl-4-oxopiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester as a white powder (8.86 g, 97%).
(Step 4)
To a solution of the compound (4.50 g) obtained in step 3 in THF (80 mL) was added a 1ML-selectride / THF (18.5 mL) solution at -78 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 3 hours. After adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate to the reaction mixture, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citric acid solution and saturated saline, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to give crude 3-benzhydryl-4-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (4. (50 g, 99%) was obtained as a colorless amorphous. The obtained product was used for the next step without further purification.
(Step 5)
To a solution of the compound obtained in step 4 (1.66 g) in DMF (30 mL) was added sodium hydride (60% oil, 0.90 g), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After adding 3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl bromide (6.89 g) and sodium iodide (3.37 g) to the reaction solution at room temperature, the mixture was further stirred for 3 hours. After pouring the reaction solution into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citric acid solution and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the crude title compound as a yellow oil. The obtained compound was used for the next step without purification.
MS (ESI +): 594 (M + H).
Reference example 4
cis-3-benzhydryl-4-[[3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester The compound obtained in Step 4 of Reference Example 3 (1.29 g) ) Was added to a DMF (30 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After 3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl bromide (4.50 g) and sodium iodide (2.62 g) were added to the reaction solution at room temperature, the mixture was further stirred for 3 hours. Thereafter, the same operation as in Step 5 of Reference Example 3 was performed to obtain a crude title compound as a yellow oil. The obtained compound was used for the next step without purification.
MS (ESI +): 544 (M + H).
[0079]
Reference example 5
cis-3-benzhydryl-4-[[3- (trifluoromethoxy) benzyl] oxy] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
To a solution of the compound (1.50 g) obtained in Reference Example 3 in Step 4 in DMF (40 mL) was added sodium hydride (60% oily, 0.82 g), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After 3- (trifluoromethoxy) benzyl bromide (5.20 g) and sodium iodide (3.06 g) were added to the reaction solution at room temperature, the mixture was further stirred for 3 hours. Thereafter, the same operation as in Step 5 of Reference Example 3 was performed to obtain a crude title compound as a yellow oil. The obtained compound was used for the next step without purification.
MS (ESI +): 542 (M + H).
Reference Example 6
cis-3-benzhydryl-4-[[4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
To a solution of the compound (1.50 g) obtained in Reference Example 3 in Step 4 in DMF (40 mL) was added sodium hydride (60% oily, 0.82 g), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After 4- (trifluoromethyl) benzyl bromide (4.88 g) and sodium iodide (3.06 g) were added to the reaction solution at room temperature, the mixture was further stirred for 3 hours. Thereafter, the same operation as in Step 5 of Reference Example 3 was performed to obtain a crude title compound as a yellow oil. The obtained compound was used for the next step without purification.
MS (ESI +): 526 (M + H).
[0080]
Reference Example 7
5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carbaldehyde
(Step 1)
2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (4.5 g) and Et₃To a solution of N (6.1 mL) in methylene chloride (40 mL) was added trifluoroacetic anhydride (6.2 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and saturated saline, dried, and then the solvent is distilled off under reduced pressure to give N- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -2,2,2. 2-Trifluoroacetamide (7.1 g) was obtained as pale orange crystals.
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 3.23 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.60 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7. 12 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.51 (1H, m), 7.65-7.80 (1H, br).
(Step 2)
Triphenylphosphine (12.6 g) was added to a solution of the compound (6.9 g) obtained in Step 1 in carbon tetrachloride (90 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at 95 ° C. for 14 hours. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure, the residue was dissolved in a DMF (70 mL) solution. This DMF solution was added dropwise to a solution of sodium azide (3.3 g) in DMF (50 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 20 → 1: 2) to give the title compound (2.2 g) as white crystals.
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 3.33 (2H, t, J = 9.0 Hz), 4.73 (2H, t, J = 9.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.7, 0.6 Hz) ), 7.17-7.21 (1H, dd like), 7.24-7.28 (1H, m).
(Step 3)
Hexamethylenetetramine (10.2 g) was added to a solution of the compound (3.8 g) obtained in Step 2 in polyphosphoric acid (52 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 48 hours. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was treated with a 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (1.0 mL) to give the title compound as colorless prisms (1.65 g, 47%).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 3.41 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.93 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.46-7.47 (1H, m), 7.71− 7.72 (1H, m), 10.24 (1H, s).
[0081]
The following Reference Example compounds were synthesized by reacting and treating in the same manner as described in Reference Example 1, using ethyl phenylacetate derivatives.
[Table 1]

[0082]
Reference Example 12
cis-4-[[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3- (4-fluorophenyl) -1-carboxylic acid tert-butyl ester
(Step 1)
(±) -BINAP (0.90 g), sodium-tert-butoxide (5.02 g), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (0.55 g) and toluene (200 mL) were mixed under a nitrogen atmosphere. , 4-fluorobromobenzene (10.54 g) followed by tert-butyl 4-oxo-1-piperidinecarboxylate (8.0 g). After stirring at room temperature for 5 minutes, the mixture was stirred at 60 ° C for 7 hours (under a nitrogen atmosphere). After allowing to cool to room temperature, the reaction solution was washed with water and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 4) to give tert-butyl 3- (4-fluorophenyl) -4-oxo-1-piperidinecarboxylate (1. 46 g) were obtained as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.50 (9H, s), 2.52-2.59 (2H, m), 3.44-3.51 (2H, m), 3.67-3.71 (1H, m) , 4.18-4.21 (1H, m), 4.27 (1H, br.), 7.02-7.17 (4H, m).
(Step 2)
To a solution of the compound (1.20 g) obtained in Step 1 in THF (12 mL) was added a 1 M K-selectride / THF (7 mL) solution at -78 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue is separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1), and crystallized from hexane to give cis-3- (4-fluorophenyl) -4-hydroxy-1-piperidine. Tert-butyl carboxylate (657 mg) was obtained as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.34 (1H, d, J = 2.9 Hz) 1.47 (9H, s), 1.82-1.89 (2H, m), 2.86-2.89 (1H, m) ), 3.18-3.25 (1H, m), 3.45 (1H, br) 3.94 (2H, br), 4.08-4.09 (1H, m), 7.02-7 0.07 (2H, m), 7.20-7.24 (2H, m).
(Step 3)
To a solution of the compound (600 mg) obtained in Step 2 in DMF (12 mL) was added sodium hydride (60% oil, 203 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. After adding sodium iodide (914 mg) and 3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl bromide (1.25 g) to the reaction solution at room temperature, the mixture was further stirred for 2.5 hours. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 3% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give the title compound as a colorless amorphous (920 mg).
MS (ESI +): 522 (M + H).
[0083]
The following Reference Example compounds are described in Reference Example 12 using tert-butyl 4-oxo-1-piperidinecarboxylate and the corresponding halogenated compounds (4-fluoro-2-methylbromobenzene, 2-chloropyridine). The reaction was carried out in the same manner as in
[Table 2]

[0084]
Using the compound obtained in Step 6 of Reference Example 1 and the corresponding benzyl methanesulfonate derivative or benzyl bromide derivative, respectively, the following Reference Example compounds were reacted in the same manner as in the method described in Step 7 of Reference Example 1, It was synthesized by processing.
[Table 3]

[0085]
Reference Example 23
cis-4-[[3-Nitro-5- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenylpiperidine
(Step 1)
The compound (150 mg) obtained in Step 6 of Reference Example 1 and 3-nitro-5- (trifluoromethyl) benzyl methanesulfonate (178 mg) were dissolved in methylene chloride (10 mL), and a 10% aqueous sodium hydroxide solution ( 10 mL), sodium iodide (325 mg) and tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate (368 mg) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 12 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with methylene chloride. The obtained organic layer was dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give the title compound as a colorless amorphous.
MS (ESI +): 481 (M + H).
Reference Example 24
4-acetyl-1-piperazinecarboxylic acid 4-nitrophenyl
1-acetylpiperazine (1.30 g) and Et₃A solution of N (1.23 g) in methylene chloride (10 mL) was added dropwise to a solution of 4-nitrophenyl chloroformate (2.05 g) in methylene chloride (20 mL) under ice cooling. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 1 hour, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with saturated aqueous layer solution and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the title compound (1.70 g) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 2.16 (3H, s), 3.59-3.72 (8H, m), 7.31 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.27 (2H, d, J = 9.0 Hz).
[0086]
The following reference compounds were synthesized by reacting and treating the corresponding amine derivatives in the same manner as in the method described in Reference Example 24.
[Table 4]

[0087]
The following Reference Example compounds were synthesized by reacting and treating in the same manner as described in Step 3 of Reference Example 7, using the corresponding anisole derivative or ethoxybenzene derivative, respectively.
[Table 5]

[0088]
The following Reference Example compounds are described in Step 3 of Reference Example 2 using the benzaldehyde derivative obtained in Reference Example 7 or 28-34 or a known benzaldehyde derivative with the compound obtained in Step 2 of Reference Example 2 as a starting material. The reaction was carried out in the same manner as in
[Table 6]

[Table 7]

[Table 8]

[0089]
Reference Example 55
cis-3-benzyl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
(Step 1)
To a solution of 4-oxopiperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl 3-ethyl ester (6.0 g) in DMF (45 mL) was added sodium hydride (60% oily, 0.85 g), and then room temperature. For 30 minutes. After cooling the reaction solution to 0 ° C., benzyl bromide (2.64 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After diluting the reaction solution with ethyl acetate, it was washed successively with a 10% aqueous citric acid solution, water and saturated saline. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure to give 3-benzyl-4-oxopiperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl 3-ethyl ester as colorless crystals (7.19 g, 90%). ).
Melting point: 91-94 [deg.] C.
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 2.3-2.5 (1H, m), 2.6-2.8 (1H, m), 2.95-3.25 (3H, m), 3.26 (1H, d, J = 14 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.1-4. 3 (1H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 7.1-7.3 (5H, m).
(Step 2)
A mixture of the compound obtained in Step 1 (6.0 g), methanol (100 ml) and 6N hydrochloric acid (250 ml) was stirred at 110 ° C. for 24 hours. Concentrated hydrochloric acid (100 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at 110 ° C for 24 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was made basic by adding 4N aqueous sodium hydroxide-ice and the mixture was extracted with methylene chloride. The extract was washed with saturated saline and dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in THF (60 ml), cooled to 0 ° C., di-tert-butyl dicarbonate (5.0 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give 3-benzyl-4-oxopiperidine-1-carboxylic acid. Tert-butyl ester was obtained as white crystals (4.20 g, 87%).
Melting point: 74-75 [deg.] C.
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.42 (9H, s), 2.43-2.60 (3H, m), 2.70 (1H, m), 2.97 (1H, dd, J = 13.2, 9. 8 Hz), 3.14-3.41 (2H, m), 3.9-4.2 (2H, m), 7.15-7.35 (5H, m).
(Step 3)
A 1M K-selectride / THF solution (20 mL) was added to a solution of the compound (4.02 g) obtained in Step 2 in THF (60 mL) at -78 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate to the reaction mixture, the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, a 10% aqueous solution of citric acid and a saturated aqueous solution of sodium chloride. After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give cis-3-benzyl-4-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (4.07 g). , Quantitative) as a colorless oil. The obtained product was used for the next step without further purification.
(Step 4)
To a solution of the compound (3.82 g) obtained in Step 3 in DMF (30 mL) was added sodium hydride (60% oily, 0.84 g), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After cooling the reaction solution to 0 ° C., 3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl bromide (6.03 g) was added, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and washed sequentially with water and saturated saline. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give the title compound as a pale-yellow oil (4.53 g, 67%).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.40-1.70 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.85-2.10 (2H, m), 2.55-2.85 (2H, m) , 3.00-3.80 (4H, m), 4.46 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.69 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.10-7. 35 (5H, m), 7.83 (3H, s).
Reference Example 56
(+)-Cis-tert-butyl 4-amino-3-phenylpiperidine-1-carboxylate
Under a stream of argon, a solution of the compound (60.6 g) obtained in Step 5 of Reference Example 1, (S) -1-phenylethylamine (40 g), and aluminum chloride (1.5 g) in toluene (750 mL) was heated to reflux temperature. And stirred for 8 hours. The mixture was azeotropically dehydrated with a Dean-Stark reflux tube and reacted while adding toluene (1000 mL). The reaction solution was concentrated under reduced pressure.
After Raney nickel (110 g, water-containing) was washed with ethanol, an ethanol (500 mL) solution was obtained. After adding the above residue, the mixture was stirred at a hydrogen pressure of 0.5 MPa and 25 ° C. for 62 hours. Raney nickel was removed by decantation, and the supernatant was concentrated under reduced pressure. After adding ethyl acetate to the residue, the precipitated crystals were filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain a yellow oil (77 g).
The obtained residue (77 g) was added to ethanol (500 mL) of palladium carbon (5 wt%, 11.1 g), and the mixture was stirred at 45 ° C. and 0.5 MPa of hydrogen pressure for 13 hours. The palladium carbon was filtered off, and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1 → ethyl acetate only → ethyl acetate: methanol = 2: 1) to give the title compound as a colorless powder (52.2 g).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 0.87 (1H, brs), 1.20 (1H, brs), 1.46 (9H, s), 1.61 (1H, m), 1.88 (1H, m), 2. 93 (1H, m), 3.30-4.11 (5H, m), 7.00-7.52 (5H, m).
[Α]_D ²⁵  + 103 ° (c 1.0, CHCl₃).
Optical yield: 98.3% ee
High performance liquid chromatography conditions
Column: CHIRAPAK AD-RH (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Moving layer: phosphate buffer (20 mM disodium hydrogen phosphate) / acetonitrile (volume ratio: 60/40)
Flow rate: 0.6 mL / min
Detection: UV (220 nm)
Temperature: 30 ° C
Retention time: 15min (99.1%), 31min (0.9%)
[0090]
Reference Example 57
(-)-Cis-tert-butyl 4-amino-3-phenylpiperidine-1-carboxylate
Described in Reference Example 56 using the compound (2.07 g) obtained in Step 5 of Reference Example 1, (R) -1-phenylethylamine (1.36 g) and aluminum chloride (0.05 g) under an argon stream. The title compound was obtained as a colorless powder (1.44 g) as a result of a reaction and treatment in the same manner as described above.
Optical yield: 97.3% ee
Reference Example 58
cis-tert-butyl 4-amino-3-phenylpiperidine-1-carboxylate
Described in Reference Example 56 using the compound (0.55 g) obtained in Step 5 of Reference Example 1, (R) -1-naphthylethylamine (0.41 g) and aluminum chloride (0.013 g) under an argon stream. The title compound was obtained as a colorless powder (0.31 g) by reaction and treatment in the same manner as in the above.
Optical yield: 96.9% ee.
Reference Example 59
cis-tert-butyl 4-amino-3-phenylpiperidine-1-carboxylate
Described in Reference Example 56 using the compound (0.55 g) obtained in Step 5 of Reference Example 1, (R) -4-tolylethylamine (0.32 g) and aluminum chloride (0.013 g) in an argon stream. The title compound was obtained as a colorless powder (0.14 g) by reaction and treatment in the same manner as
Optical yield: 87.9% ee.
[0091]
Example 1
cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenylpiperidine hydrochloride
Trifluoroacetic acid (20 mL) was added to the compound (4.00 g) obtained in Reference Example 1 at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was treated with a 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (1.0 mL) to give the title compound as colorless prisms (1.65 g, 47%).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 2.15-2.42 (2H, m), 3.20-3.72 (5H, m), 3.90 (1H, s), 4.13 (1H, d, J = 12. 3 Hz), 4, 52 (1H, d, J = 12.3 Hz), 7.16-7.34 (5H, m), 7.45 (2H, s), 7.74 (1H, s), 9 .60-10.00 (2H, br).
Example 2
cis-1-acetyl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenylpiperidine
The compound (0.15 g) obtained in Example 1 was added to a solution of THF (5.0 mL) in Et.₃N (0.15 mL) was added, acetyl chloride (0.040 mL) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citric acid solution and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated by silica gel: hexane = 1: 1 → 1: 0) and purified by column chromatography (ethyl acetate) to give the title compound as a colorless oil (0.10 g, 66%). Was.
HPLC analysis (condition A): purity 73% (retention time: 3.77 minutes)
MS (ESI +): 446 (M + H)
Example 3
cis-1-benzoyl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenylpiperidine
Using the compound (0.15 g) obtained in Example 1 and benzoyl chloride (0.060 mL), the reaction was carried out in the same manner as in Example 2, and the title compound was obtained as a colorless oil (0.1 g). 16g, 91%).
HPLC analysis (condition A): 91% purity (retention time: 4.11 minutes)
MS (ESI +): 508 (M + H)
Example 4
cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1-methylsulfonyl-3-phenylpiperidine
Using the compound (0.15 g) obtained in Example 1 and methylsulfonyl chloride (0.040 mL), the reaction was carried out in the same manner as in Example 2, and the title compound was obtained as a colorless oil (0%). 0.093 g, 57%).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.86-2.26 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.98-3.18 (2H, m), 3.42 (1H, t, J = 11.1). 5Hz), 3.66-3.94 (3H, m), 4.20 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.20- 7.35 (5H, m), 7.52 (2H, s), 7.75 (1H, s).
Example 5
cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenylpiperidine-1-carboxylic acid methyl ester
Using the compound obtained in Example 1 (0.15 g) and methyl chloroformate (0.040 mL), the reaction was carried out in the same manner as in Example 2, and the title compound was converted to a colorless oil ( 0.11 g, 67%).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.65-1.90 (1H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.80-3.00 (1H, m), 3.21 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.57 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.71 (3H, s), 3.90 (1H, m), 4.15 (2H, m), 4 .19 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.58 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.20-7.40 (5H, m), 7.53 (2H, s) , 7.73 (1H, s).
[0092]
Example 6
cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -N-methyl-3-phenyl-1-piperidinecarboxamide
Compound (0.20 g) obtained in Example 1 and Et₃To a solution of N (0.19 mL) in acetonitrile (5 mL) was added methyl isocyanate (0.050 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citric acid solution and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 20: 1) to give the title compound as a colorless oil (0.20 g, 95%).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.75-1.87 (1H, m), 2.06 (1H, dq, J = 14.1, 3.0 Hz), 2.82 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.91-2.98 (1H, m), 3.21 (1H, dt, J = 13.2, 3.0 Hz), 3.58-3.67 (1H, m), 3.76-3 .82 (1H, m), 3.90-3.96 (2H, m), 4.20 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.42-4.50 (1H, m), 4 .58 (1H, d, J = 12.6 Hz), 7.23-7.35 (5H, m), 7.53 (2H, s), 7.74 (1H, s).
Example 7
5-[[cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenylpiperidinyl] methyl] -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole -3-on
A method described in the literature (for example, Tetrahedron Letters, vol. 41) was applied to a mixed solution of the compound (0.15 g) obtained in Example 1 and potassium carbonate (0.047 g) in DMF (2 mL) and water (0.02 mL). 5- (chloromethyl) -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (0.046 g) synthesized at 0 ° C. Stirred for hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 20: 1) to give the title compound as colorless prism crystals (0.050 g, 29%).
Melting point: 89-91 ° C (recrystallized from ethyl acetate-IPE).
Example 8
[Cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenylpiperidinyl] acetic acid ethyl ester
The compound (0.21 g) obtained in Example 1 and ethyl bromoacetate (0.17 g) were reacted and treated in the same manner as described in Example 7, and the title compound was obtained as a colorless oil (0%). .10 g, 42%).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.90-2.12 (2H, m), 2.58 (1H, dt, J = 3.3, 12.0 Hz), 2.79-2.90 (2H, m), 2.97 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.13-3.20 (1H, m), 3.29 (2H, s), 3.80 (1H, q, J = 2.7 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.08-4.28 (1H, m), 4.55 (1H, d , J = 12.3 Hz), 7, 20-7, 30 (5H, m), 7.54 (2H, s), 7, 71 (1H, s). Example 9
[Cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenylpiperidinyl] acetamide
The compound (0.15 g) obtained in Example 1 and bromoacetamide (0.094 g) were reacted and treated in the same manner as in Example 7, and the title compound was converted to colorless prism crystals (0. 083 g, 52%).
Melting point: 123-125 ° C (recrystallized from diethyl ether-hexane).
Example 10
[Cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenylpiperidinyl] acetonitrile
The compound (0.15 g) obtained in Example 1 and bromoacetonitrile (0.082 g) were reacted and treated in the same manner as described in Example 7, and the title compound was obtained as a colorless oil (0.1 g). 13 g, 86%).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.84-1.97 (1H, m), 2.13 (1H, dq, J = 3.6, 14.4 Hz), 2.65-2.84 (3H, m), 04-3.20 (2H, m), 3.55 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.62 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.79 (1H, q like, J = 3.0 Hz), 4.21 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.56 (1H, d, J = 12.6 Hz), 7.22-7.36 (5H, m), 7.52 (2H, s), 7.73 (1H, s).
[0093]
Example 11
cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -N, N-dimethyl-3-phenyl-1-piperidinecarboxamide
Using the compound obtained in Example 1 (0.15 g) and N, N-dimethylcarbamic acid chloride (0.074 g), the reaction was carried out in the same manner as described in Example 6, and the title compound was obtained. Obtained as a colorless oil (0.13 g, 80%).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.82-1.95 (1H, m), 2.04 (1H, dq, J = 3.0, 14.1 Hz), 2.80-2.90 (6H, m), 2. 92-3.06 (1H, m), 3.15 (1H, dt, J = 3.0, 13.2 Hz), 3.56-3.68 (3H, m), 3.90 (1H, q , J = 3.0 Hz), 4.17 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.9 Hz), 7.20-7.34 (5H, m) , 7.52 (2H, s), 7.72 (1H, s).
Example 12
cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -N, 3-diphenyl-1-piperidinecarboxamide
Using the compound obtained in Example 1 (0.15 g) and phenyl isocyanate (0.074 mL), the reaction was carried out in the same manner as in the method described in Example 6, and the title compound was obtained as a colorless oil (0.1 g). 12g, 67%).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.80-2.00 (1H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.99-3.05 (1H, m), 3.31 (1H, dt, J = 2.7, 12.9 Hz), 3.75 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.90-4.00 (2H, m), 4.02-4.12 (1H, m ), 4, 22 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.60 (1H, d, J = 12.3 Hz), 6.42 (1H, s), 7.00-7.10 (1H , M), 7.24-7.38 (9H, m), 7.54 (2H, s), 7.75 (1H, s).
Example 13
cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -N-ethyl-3-phenyl-1-piperidinecarboxamide
The compound (0.20 g) obtained in Example 1 and ethyl isocyanate (0.047 g) were reacted and treated in the same manner as described in Example 6, and the title compound was obtained as a colorless oil (0.4 g). 12g, 74%).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.70-1.90 (1H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.90-3. 00 (1H, m), 3.12-3.36 (3H, m), 3.55-3.68 (1H, t like), 3.72-3.84 (1H, dd like), 3. 86-4.00 (2H, m), 4.20 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.38-4.46 (1H, m), 4.58 (1H, d, J = 12) .4 Hz), 7.22-7.40 (5H, m), 7, 53 (2H, s), 7, 73 (1H, s).
Example 14
cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1- (1H-imidazol-1-ylcarbonyl) -3-phenyl-1-piperidinecarboxamide
Compound (0.15 g) obtained in Example 1 and Et₃N, N'-carbonyldiimidazole (0.071 g) was added to a THF (4 mL) solution of N (0.048 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 4: 1) to give the title compound as colorless prism crystals (0.12 g, 70%).
Melting point: 105-107 ° C (recrystallized from ethyl acetate-IPE).
Example 15
cis-N-allyl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenyl-1-piperidinecarboxamide
(Step 1)
Methyl iodide (0.085 mL) was added to a solution of the compound obtained in Example 14 (0.17 g) in acetonitrile (0.6 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure to give 1-[[4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenylpiperidin-1-yl] carbonyl] -3-methyl iodide -1H-imidazole-3-ium was obtained as a pale yellow amorphous. The obtained product was used for the next step without further purification.
(Step 2)
Allylamine (0.040 mL) and Et in a methylene chloride (1 mL) solution of the compound obtained in Step 1 were added.₃N (0.048 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citric acid solution and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 4: 1) to give the title compound as a colorless oil (0.090 g, 54%).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.75-1.87 (1H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 2.91-2.97 (1H, m), 3.22 (1H, dt, J = 2.7.12.9 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.77-4.00 (5H, m), 4.19 (1H, d, J = 12) 4.6 Hz), 4.50-4.58 (1H, br), 4.57 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.07-5.19 (2H, m), 5.81-5 .94 (1H, m), 7.20-7.34 (5H, m), 7.52 (2H, s), 7.72 (1H, s).
[0094]
Example 16
cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1- (2-methoxybenzyl) -3-phenylpiperidine
EPPA (0.20 g) was added to a methylene chloride (2 mL) solution of the compound obtained in Example 1 (0.20 g), 2-methoxybenzyl alcohol (0.075 g) and diisopropylethylamine (0.24 g). For 14 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 20: 1) to give the title compound as a colorless oil (0.15 g, 62%).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.85-2.10 (2H, m), 2.45-2.60 (1H, m), 2.70-2.82 (1H, br), 2.88 (2H, d like) , J = 6.6 Hz), 3.08-3.20 (1H, br), 3.66 (2H, brs), 3.78 (1H, q, J = 3.0 Hz), 3.82 ( 3H, s), 4.17 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.54 (1H, d, J = 13.2 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (1H, dt, J = 7.2, 0.9 Hz), 7.18-7.30 (6H, m), 7.38 (1H, dlike, J = 6.0 Hz), 7. 52 (2H, s), 7.70 (1H, s).
Example 17
cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenyl-1-piperidinecarboxamide
A 28% aqueous ammonia (0.20 mL) solution was added to a THF (1 mL) solution of the compound (0.20 g) obtained in Step 1 of Example 15, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. This was treated in the same manner as described in Step 2 of Example 15 to obtain the title compound as a colorless oil (0.075 g, 54%).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.78-1.90 (1H, m), 2.05-2.14 (1H, m), 2.93-3.12 (1H, m), 3.24 (1H, dt, J = 3.3, 13.2 Hz), 3.68 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.78-3.85 (1H, m), 3.88-4.00 (2H, m ), 4.20 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.48 (2H, brs), 4.58 (1H, d, J = 12.6 Hz), 7.20-7.34 ( 5H, m), 7.52 (2H, s), 7.73 (1H, s).
Example 18
cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenyl-N-propyl-1-piperidinecarboxamide
The compound (0.20 g) obtained in Step 1 of Example 15 and propylamine (0.056 g) were reacted and treated in the same manner as described in Step 2 of Example 15 to give the title compound. Obtained as a colorless oil (0.099 g, 64%).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51 (2H, m), 1.75-1.90 (1H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 3.14-3.26 (3H, m), 3.64 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.72-3, 80 (1H, m), 3.88-3.98 (2H, m), 4.20 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.48 (1H, brs), 4.57 (1H) , D, J = 12.3 Hz), 7.21-7.34 (5H, m), 7.52 (2H, s), 7.72 (1H, s).
Example 19
cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1- (2,5-dimethoxybenzyl) -3-phenylpiperidine
Using the compound obtained in Example 1 (0.20 g) and 2,5-dimethoxybenzyl alcohol (0.12 g), the reaction was carried out in the same manner as in Example 16, and the title compound was colorless. Obtained as an oil (0.060 g, 23%).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.80-2.12 (2H, m), 2.42-2.60 (1H, m), 2.70-2.82 (1H, m), 2.84-2.96 ( 2H, m), 3.06-3.20 (1H, m), 3.63 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.74-3 0.84 (1H, m), 4.18 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.8 Hz), 6.69-6.82 (2H, m) , 7.02 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.20-7.34 (5H, m), 7.53 (2H, s), 7.71 (1H, s).
Example 20
cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenyl-N- (2-phenylethyl) -1-piperidinecarboxamide
Using the compound (0.20 g) obtained in Step 1 of Example 15 and phenethylamine (0.11 g), the reaction was carried out in the same manner as described in Step 2 of Example 15, and the title compound was colorless. Obtained as an oil (0.12 g, 69%).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.71-1.83 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.75-3.00 (3H, m), 3.18 (1H, dt, J = 2.7, 12.9 Hz), 3.50 (2H, q, J = 5.7 Hz), 3.60 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 13.2, 3.3 Hz), 3.80-3.92 (2H, m), 4.19 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.47 (1H, t, J = 2. 6 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.6 Hz), 7.17-7.35 (10H, m), 7.53 (2H, s), 7.73 (1H, s).
[0095]
Example 21
cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenyl-N- (2-propynyl) -1-piperidinecarboxamide
Using the compound obtained in Step 1 of Example 15 (0.20 g) and propargylamine (0.052 g), the reaction was carried out in the same manner as in the method described in Step 2 of Example 15, and the title compound was obtained. Obtained as a colorless oil (0.11 g, 71%).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.75-1.90 (1H, m), 2.00-2.13 (1H, m), 2.22 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.90-3. 00 (1H, m), 3.22 (1H, dt, J = 3.3, 13.2 Hz), 3.66 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 13.2, 3.6 Hz), 3.88-4.00 (2H, m), 4.00-4.06 (2H, dd like), 4.20 (1H, d, J = 12.3 Hz) ), 4.58 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.63 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.22-7.36 (5H, m), 7.53 (2H). , S), 7.73 (1H, s).
Example 22
cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -N-methoxy-N-methyl-3-phenylpiperidinecarboxamide
Using the compound obtained in Step 1 of Example 15 (0.20 g) and N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (0.092 g), the reaction was carried out in the same manner as in the method described in Step 2 of Example 15. Upon treatment, the title compound was obtained as a colorless oil (0.11 g, 70%).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.79-1.91 (1H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3,09-3.12 (1H, t like) ), 3, 26 (1H, dt, J = 2.4, 12.9 Hz), 3.57 (3H, s), 3.67 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.90-3 .94 (1H, m), 3.98-4.10 (2H, m), 4.19 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.58 (1H, 12.3 Hz), 7.20 -7.36 (5H, m), 7.53 (2H, s), 7.74 (1H, s).
Example 23
cis-N- (2-methoxybenzyl) -3-phenylpiperidin-4-amine hydrochloride
Trifluoroacetic acid (20 mL) was added to the compound (cis compound, 1.91 g) obtained in Step 3 of Reference Example 2 at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was poured into a mixture of 2N aqueous sodium hydroxide and ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was treated with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (2.6 mL) to give the title compound as colorless prisms (1.20 g, 67%).
HPLC analysis (condition A): 80% purity (retention time: 0.32 minutes)
MS (ESI +): 297 (M + H)
Example 24
trans-N- (2-methoxybenzyl) -3-phenylpiperidin-4-amine
Using the compound obtained in Step 3 of Reference Example 2 (trans form, 0.96 g), the reaction was carried out in the same manner as in the method described in Example 23. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was poured into a mixture of 2N aqueous sodium hydroxide and ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give the title compound as colorless prisms (0.42 g, 58%).
HPLC analysis (condition A): 81% purity (retention time: 0.31 minutes)
MS (ESI +): 297 (M + H)
Example 25
cis-3-benzhydryl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine hydrochloride
To the compound (2.65 g) obtained in Reference Example 3 was added a 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The title compound was obtained as a white powder (1.11 g, 47%) by crystallization and washing with diethyl ether.
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.80-1.88 (1H, t like), 2.20 (1H, d, J = 14.4 Hz), 2.69 (1H, d, J = 9.9 Hz), 2.82 -3.17 (4H, m), 3.48 (1H, brs), 3.92 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.08 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.66 (1H, d, J = 12.3 Hz), 7.13-7.40 (10H, m), 7.99 (2H, s), 8.04 (1H, s), 9.03 ( 2H, br).
[0096]
Example 26
cis-3-benzhydryl-4-[[3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine hydrochloride
To the compound (1.92 g) obtained in Reference Example 4 was added a 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then, the solvent was distilled off under reduced pressure. The title compound was obtained as a white powder (0.88 g, 52%) by crystallization and washing with diethyl ether.
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.77-1.86 (1H, t like), 2.17 (1H, d, J = 14.4 Hz), 2.84-3.15 (4H, m), 3.42 (1H) , Br s), 3.97 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.00 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.56 (1H, d, J = 12.3 Hz), 7.15-7.60 (13H, m), 9.06 (2H, br).
Example 27
cis-3-benzhydryl-4-[[3- (trifluoromethoxy) benzyl] oxy] piperidine hydrochloride
To the compound (2.22 g) obtained in Reference Example 5 was added a 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The title compound was obtained as a white powder (1.31 g, 67%) by crystallization and washing with IPE.
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.75-1.83 (1H, t like), 2.15 (1H, d, J = 14.4 Hz), 2.62-3.15 (5H, m), 3.40 (1H) , Brs), 3.94 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.96 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.50 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.18-7.52 (14H, m), 9.03 (2H, br).
Example 28
cis-3-benzhydryl-4-[[4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine hydrochloride
To the compound (2.14 g) obtained in Reference Example 6 was added a 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The title compound was obtained as a white powder (1.20 g, 64%) by crystallization and washing with IPE.
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.76-1.84 (1H, t like), 2.11-2.20 (1H, t like), 2.70-3.16 (5H, m), 3.40 (1H, brs), 3.98 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.55 (1H, d, J = 12.3 Hz), 7.16-7.33 (8H, m), 7.43. (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.55 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.08 (2H, br) .
Example 29
2- [cis-3-benzhydryl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidin-1-yl] -2-oxoethanamine
Et was added to a solution of the compound obtained in Example 25 (31.8 mg) in DMF (2.0 mL).₃N (8.4 μL) was added, Boc-glycine (21 mg) and WSC.HCl (23 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citric acid solution and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC. Further, a 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution was added, and the mixture was stirred for 1 hour, and then the solvent was distilled off. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound.
Yield: 4.3 mg
HPLC analysis (condition B): 100% purity (retention time: 2.05 minutes)
MS (ESI +): 551 (M + H)
Example 30
cis-3-benzhydryl-4-[[3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1- (methylsulfonyl) piperidine
Et (28.8 mg) obtained in Example 26 was added to a THF (2.0 mL) solution.₃N (25.1 μL) was added, methylsulfonyl chloride (9.3 μL) was added at 0 ° C., and the mixture was reacted at room temperature for 24 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citric acid solution and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound.
Yield: 18.7 mg
HPLC analysis (condition B): purity 98% (retention time: 2.28 minutes)
MS (ESI +): 522 (M + H)
[0097]
Example 31
cis-3-benzhydryl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -N-methyl-1-piperidinecarboxamide
Compound (31.8 mg) obtained in Example 25 and Et₃To a solution of N (8.4 μL) in THF (3 mL) was added methyl isocyanate (6.8 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citric acid solution and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound.
Yield: 24.1 mg
HPLC analysis (condition B): purity 98% (retention time: 2.28 minutes)
MS (ESI +): 551 (M + H)
Example 32
cis-2- (3-benzhydryl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidinyl) -N, N-dimethyl-2-oxoethanamine
Et was added to a solution of the compound obtained in Example 25 (31.8 mg) in DMF (2.0 mL).₃N (25.1 μL) was added, N, N-dimethylglycine hydrochloride (16.7 mg) and WSC.HCl (23 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citric acid solution and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC. The obtained compound was dissolved in ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound.
Yield: 10.8mg
HPLC analysis (condition B): 100% purity (retention time: 1.92 minutes)
MS (ESI +): 579 (M + H)
Example 33
cis-1-acetyl-3-benzhydryl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine
Et was added to a solution of the compound obtained in Example 25 (31.8 mg) in DMF (2.0 mL).₃N (8.4 μL) was added, acetic acid (6.9 μL) and WSC · HCl (23 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citric acid solution and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound.
Yield: 23.7 mg
HPLC analysis (condition B): 100% purity (retention time: 2.32 minutes)
MS (ESI +): 536 (M + H)
Example 34
cis-3-benzhydryl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1- (methoxyacetyl) piperidine
Using the compound (31.8 mg) obtained in Example 25 and methoxyacetic acid (9.2 μL), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in the method described in Example 33, whereby the title compound was obtained.
Yield: 18.6 mg
HPLC analysis (condition B): 100% purity (retention time: 2.33 minutes)
MS (ESI +): 566 (M + H)
Example 35
cis-3-benzhydryl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1- (methylsulfonyl) piperidine
Using the compound obtained in Example 25 (31.8 mg) and methylsulfonyl chloride (9.3 μL), the reaction was carried out in the same manner as in the method described in Example 30, followed by treatment to obtain the title compound.
Yield: 25.8 mg
HPLC analysis (condition B): purity 99% (retention time: 2.34 minutes)
MS (ESI +): 572 (M + H)
[0098]
Example 36
cis-3-benzhydryl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1- (2-pyridinylacetyl) piperidine
Using the compound (31.8 mg) obtained in Example 25 and 2-pyridineacetic acid hydrochloride (20.8 mg), the reaction was carried out in the same manner as in the method described in Example 32, followed by treatment to obtain the title compound. .
Yield: 5.5 mg
HPLC analysis (condition B): purity 100% (retention time: 1.97 minutes)
MS (ESI +): 613 (M + H)
Example 37
cis-3-benzhydryl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) piperidine The compound obtained in Example 25 (31.8 mg). And 4-imidazole acetate hydrochloride (19.5 mg) were reacted and treated in the same manner as described in Example 32 to give the title compound.
Yield: 2.6 mg
HPLC analysis (condition B): purity 98% (retention time: 2.06 minutes)
MS (ESI +): 602 (M + H)
Example 38
cis-3-benzhydryl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1-propionylpiperidine
Using the compound (31.8 mg) obtained in Example 25 and propionic acid (9.0 μL), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in the method described in Example 33, whereby the title compound was obtained.
Yield: 16.7 mg
HPLC analysis (condition B): purity 98% (retention time: 2.39 minutes)
MS (ESI +): 550 (M + H)
Example 39
cis-3-benzhydryl-4-[[3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -N-methyl-1-piperidinecarboxamide
Using the compound (28.8 mg) obtained in Example 26 and methyl isocyanate (6.8 mg), the reaction and treatment were carried out in the same manner as described in Example 31 to obtain the title compound.
Yield: 21.3 mg
HPLC analysis (condition B): 100% purity (retention time: 2.20 minutes)
MS (ESI +): 501 (M + H).
Example 40
cis-3-benzhydryl-4-[[3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1-propionylpiperidine
Using the compound (28.8 mg) obtained in Example 26 and propionic acid (9.0 μL), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 33 to give the title compound.
Yield: 16.7 mg
HPLC analysis (condition B): purity 97% (retention time: 2.32 minutes)
MS (ESI +): 500 (M + H)
[0099]
Example 41
cis-1-acetyl-3-benzhydryl-4-[[3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine
Using the compound (28.8 mg) obtained in Example 26 and acetic acid (6.9 μL), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in the method described in Example 33, whereby the title compound was obtained.
Yield: 13.7 mg
HPLC analysis (condition B): purity 99% (retention time: 2.25 minutes)
MS (ESI +): 486 (M + H)
Example 42
cis-3-benzhydryl-4-[[3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1- (methoxyacetyl) piperidine
Using the compound obtained in Example 26 (28.8 mg) and methoxyacetic acid (9.2 μL), the reaction was carried out in the same manner as in the method described in Example 33, followed by treatment to obtain the title compound.
Yield: 16.8 mg
HPLC analysis (condition B): 100% purity (retention time: 2.25 minutes)
MS (ESI +): 516 (M + H)
Example 43
cis-3-benzhydryl-4-[[3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) piperidine
Using the compound (28.8 mg) obtained in Example 26 and 4-imidazole acetate hydrochloride (19.5 mg), the reaction was carried out in the same manner as in the method described in Example 32, followed by treatment to obtain the title compound. .
Yield: 3.1 mg
HPLC analysis (condition B): 100% purity (retention time: 2.00 minutes)
MS (ESI +): 552 (M + H)
Example 44
cis-3-benzhydryl-1- (1,3-benzodioxol-5-ylcarbonyl) -4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine
Using the compound (31.8 mg) obtained in Example 25 and piperonylic acid (19.9 mg), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 33 to give the title compound.
Yield: 22.1 mg
HPLC analysis (condition B): purity 95% (retention time: 2.39 minutes)
MS (ESI +): 642 (M + H)
Example 45
cis-2- (3-benzhydryl-4-[[3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidinyl) -N, N-dimethyl-2-oxoethanamine
Using the compound obtained in Example 26 (28.8 mg) and N, N-dimethylglycine hydrochloride (16.7 mg), the reaction was carried out in the same manner as described in Example 32, and the title compound was obtained by treatment. Obtained.
Yield: 13.6 mg
HPLC analysis (condition B): 100% purity (retention time: 1.85 minutes)
MS (ESI +): 529 (M + H)
[0100]
Example 46
cis-2- (3-benzhydryl-4-[[3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidinyl) -2-oxoethanamine
The compound (28.8 mg) obtained in Example 26 and Boc-glycine (21.0 mg) were reacted and treated in the same manner as in Example 29 to give the title compound.
Yield: 17.8 mg
HPLC analysis (condition B): purity 100% (retention time: 1.97 minutes)
MS (ESI +): 501 (M + H).
Example 47
cis-3-benzhydryl-1- (methoxyacetyl) -4-[[3- (trifluoromethoxy) benzyl] oxy]) piperidine
Using the compound (27.7 mg) obtained in Example 27 and methoxyacetic acid (9.2 μL), the reaction was carried out in the same manner as in the method described in Example 33, followed by treatment to obtain the title compound.
Yield: 16.5 mg
HPLC analysis (condition B): purity 99% (retention time: 2.25 minutes)
MS (ESI +): 514 (M + H)
Example 48
cis-1-acetyl-3-benzhydryl-4-[[3- (trifluoromethoxy) benzyl] oxy]) piperidine
Using the compound (27.7 mg) obtained in Example 27 and acetic acid (6.9 μL), the reaction was carried out in the same manner as in the method described in Example 33, followed by treatment to obtain the title compound.
Yield: 19.4 mg
HPLC analysis (condition B): 100% purity (retention time: 2.25 minutes)
MS (ESI +): 484 (M + H)
Example 49
cis-3-benzhydryl-1-propionyl-4-[[3- (trifluoromethoxy) benzyl] oxy]) piperidine
Using the compound obtained in Example 27 (27.7 mg) and propionic acid (9.0 μL), the reaction and reaction were carried out in the same manner as in Example 33 to give the title compound.
Yield: 15.3 mg
HPLC analysis (condition B): 96% purity (retention time: 2.31 minutes)
MS (ESI +): 498 (M + H)
Example 50
cis-3-benzhydryl-4-[[3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1- (2-pyridinylacetyl) piperidine
Using the compound (28.8 mg) obtained in Example 26 and 2-pyridineacetic acid hydrochloride (20.8 mg), the reaction was carried out in the same manner as in the method described in Example 32, followed by treatment to obtain the title compound. .
Yield: 7.4 mg
HPLC analysis (condition B): purity 98% (retention time: 1.90 minutes)
MS (ESI +): 563 (M + H)
[0101]
Example 51
cis-2- (3-benzhydryl-4-[[3- (trifluoromethoxy) benzyl] oxy] piperidinyl) -2-oxoethanamine
The compound (27.7 mg) obtained in Example 27 and Boc-glycine (21.0 mg) were reacted and treated in the same manner as described in Example 29 to give the title compound.
Yield: 11.7 mg
HPLC analysis (condition B): purity 96% (retention time: 1.97 minutes)
MS (ESI +): 499 (M + H)
Example 52
cis-3-benzhydryl-1- (1,3-benzodioxol-5-ylcarbonyl) -4-[[3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine
Using the compound (28.8 mg) obtained in Example 26 and piperonylic acid (19.9 mg), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 33 to give the title compound.
Yield: 15.6 mg
HPLC analysis (condition B): 100% purity (retention time: 2.33 minutes)
MS (ESI +): 592 (M + H).
Example 53
cis-3-benzhydryl-1- (methylsulfonyl) -4-[[4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine
Using the compound obtained in Example 28 (28.7 mg) and methylsulfonyl chloride (9.3 μL), the reaction was carried out in the same manner as in the method described in Example 30, followed by treatment to obtain the title compound.
Yield: 22.8 mg
HPLC analysis (condition B): 100% purity (retention time: 2.26 minutes)
MS (ESI +): 504 (M + H)
Example 54
cis-3-benzhydryl-1-benzyl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine
EPPA (17.3 μL) was added to a solution of the compound (31.8 mg) obtained in Example 25, diisopropylethylamine (40.5 μL) and benzyl alcohol (12.4 μL) in methylene chloride (2.0 mL), and the mixture was added at room temperature. Stirred for 24 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citric acid solution and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound.
Yield: 4.4 mg
HPLC analysis (condition B): purity 99% (retention time: 1.99 minutes)
MS (ESI +): 584 (M + H).
Example 55
cis-2- (3-benzhydryl-4-[[4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidinyl) -2-oxoethanamine
The compound (28.7 mg) obtained in Example 28 and Boc-glycine (21.0 mg) were reacted and treated in the same manner as described in Example 29 to give the title compound.
Yield: 11.1 mg
HPLC analysis (condition B): purity 91% (retention time: 1.96 minutes)
MS (ESI +): 483 (M + H)
[0102]
Example 56
cis-1-acetyl-3-benzhydryl-4-[[4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine
Using the compound (28.7 mg) obtained in Example 28 and acetic acid (6.9 μ), the reaction was carried out in the same manner as in the method described in Example 33, followed by treatment to obtain the title compound.
Yield: 12.6 mg
HPLC analysis (condition B): 100% purity (retention time: 2.24 minutes)
MS (ESI +): 468 (M + H)
Example 57
cis-3-benzhydryl-1-benzyl-4-[[3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine
Using the compound (28.8 mg) obtained in Example 26 and benzyl alcohol (12.4 μL), the reaction was carried out in the same manner as in the method described in Example 54, followed by treatment to obtain the title compound.
Yield: 4.3 mg
HPLC analysis (condition B): 98% purity (retention time: 1.93 minutes)
MS (ESI +): 534 (M + H)
Example 58
cis-3-benzhydryl-N-methyl-4-[[4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1-piperidinecarboxamide
Using the compound (28.7 mg) obtained in Example 28 and methyl isocyanate (6.8 mg), the reaction was carried out in the same manner as in the method described in Example 31, followed by treatment to obtain the title compound.
Yield: 23.5 mg
HPLC analysis (condition B): 100% purity (retention time: 2.19 minutes)
MS (ESI +): 483 (M + H)
Example 59
cis-3-benzhydryl-1- (2-pyridinylacetyl) -4-[[4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine
Using the compound obtained in Example 28 (28.7 mg) and 2-pyridineacetic acid hydrochloride (20.8 mg), the reaction was carried out in the same manner as described in Example 32, followed by treatment to obtain the title compound. .
Yield: 5.0 mg
HPLC analysis (condition B): 100% purity (retention time: 1.89 minutes)
MS (ESI +): 545 (M + H)
Example 60
cis-3-benzhydryl-1-propionyl-4-[[4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine
Using the compound (28.7 mg) obtained in Example 28 and propionic acid (9.0 μL), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 33 to give the title compound.
Yield: 14.8 mg
HPLC analysis (condition B): purity 99% (retention time: 2.30 minutes)
MS (ESI +): 482 (M + H)
[0103]
Example 61
cis-2- (3-benzhydryl-4-[[4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidinyl) -N, N-dimethyl-2-oxoethanamine
Using the compound (28.7 mg) obtained in Example 28 and N, N-dimethylglycine hydrochloride (16.7 mg), the reaction was carried out in the same manner as in the method described in Example 32, and the title compound was obtained. Obtained.
Yield: 6.5 mg
HPLC analysis (condition B): purity 98% (retention time: 1.84 minutes)
MS (ESI +): 511 (M + H)
Example 62
cis-3-benzhydryl-1- (methoxyacetyl) -4-[[4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine
Using the compound (28.7 mg) obtained in Example 28 and methoxyacetic acid (9.2 μL), the reaction was carried out in the same manner as in the method described in Example 33, followed by treatment to obtain the title compound.
Yield: 13.0 mg
HPLC analysis (condition B): purity 99% (retention time: 2.23 minutes)
MS (ESI +): 498 (M + H)
Example 63
cis-3-benzhydryl-1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) -4-[[4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine
Using the compound obtained in Example 28 (28.7 mg) and 4-imidazole acetate hydrochloride (19.5 mg), the reaction was carried out in the same manner as described in Example 32, followed by treatment to obtain the title compound. .
Yield: 1.8 mg
HPLC analysis (condition B): purity 100% (retention time: 1.98 minutes)
MS (ESI +): 534 (M + H)
Example 64
cis-3-benzhydryl-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine
Using the compound obtained in Example 25 (31.8 mg) and 3,5-bis (trifluoromethyl) benzoic acid (31.0 mg), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in the method described in Example 33. The title compound was obtained.
Yield: 9.8 mg
HPLC analysis (condition B): 95% purity (retention time: 2.57 minutes)
MS (ESI +): 734 (M + H)
Example 65
cis-3-benzhydryl-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -4-[[3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine
Using the compound obtained in Example 26 (28.8 mg) and 3,5-bis (trifluoromethyl) benzoic acid (31.0 mg), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in the method described in Example 33. The title compound was obtained.
Yield: 10.9mg
HPLC analysis (condition B): 100% purity (retention time: 2.50 minutes)
MS (ESI +): 684 (M + H)
[0104]
Example 66
cis-3-benzhydryl-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -4-[[4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine The compound obtained in Example 28 (28.7 mg) ) And 3,5-bis (trifluoromethyl) benzoic acid (31.0 mg) were reacted and treated in the same manner as in Example 33 to give the title compound.
Yield: 12.4 mg
HPLC analysis (condition B): 100% purity (retention time: 2.49 minutes)
MS (ESI +): 666 (M + H)
Example 67
cis-3-benzhydryl-1- (1,3-benzodioxol-5-ylcarbonyl) -4-[[4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine
Using the compound (28.7 mg) obtained in Example 28 and piperonylic acid (19.9 mg), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 33 to give the title compound.
Yield: 12.8 mg
HPLC analysis (condition B): 100% purity (retention time: 2.31 minutes)
MS (ESI +): 574 (M + H)
Example 68
cis-3-benzhydryl-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -4-[[3- (trifluoromethoxy) benzyl] oxy]) piperidine
Using the compound obtained in Example 27 (27.7 mg) and 3,5-bis (trifluoromethyl) benzoic acid (31.0 mg), the reaction and treatment were carried out in the same manner as described in Example 33. The title compound was obtained.
Yield: 18.2 mg
HPLC analysis (condition B): purity 99% (retention time: 2.52 minutes)
MS (ESI +): 682 (M + H)
Example 69
cis-1-[(1-Acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] -4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenylpiperidine
(Step 1)
EtOH was added to a solution of the compound (0.53 g) obtained in Example 1 in DMF (10 mL).₃N (0.17 mL) was added, and Boc-isonipecotic acid (0.41 g), WSC.HCl (0.46 g) and HOBt.H₂O (0.37 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 3 → 1: 1) to give cis-4-[[4-[[3,5-bis (trifluoromethyl). ) Benzyl] oxy] -3-phenyl-1-piperidinyl] carbonyl] -1-piperidinecarboxylic acid
Tert-butyl ester was obtained as a colorless amorphous (0.71 g).
(Step 2)
Using the compound (0.65 g) obtained in the step 1 and trifluoroacetic acid (8 mL), the reaction was carried out in the same manner as in the method described in Example 1, and cis-4-[[3,5-bis (Trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenyl-1- (4-piperidinylcarbonyl) piperidine hydrochloride was obtained as a white powder (0.54 g).
(Step 3)
N, N-dimethylaminopyridine (0.030 g) and acetic anhydride (0.10 g) were added to a solution of the compound (0.27 g) obtained in Step 2 in pyridine (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative HPLC to give the title compound as a colorless amorphous (0.21 g).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.60-1.96 (6H, m), 2.00-2.20 (4H, m), 2.58-3.18 (4H, m), 3.28-3.58 ( 1H, m), 3.76-3.96 (3H, m), 4.19 (1H, dd, J = 12.0, 3.0 Hz), 4.51-4.69 (3H, m), 7.21-7.38 (5H, m), 7.52 (2H, s), 7.73 (1H, s).
Example 70
(+)-(3R, 4S) -1-[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] -4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenylpiperidine
(Step 1)
Compound (1.51 g) obtained in Step 5 of Reference Example 1, [RuCl₂[(R) -BINAP] [(R, R) -DPEN]] catalyst (0.0055 g), potassium tert-butoxide 1 M tert-butyl alcohol (5.5 mL), 2-propanol (20 mL) and toluene (5 mL) After sufficiently replacing the mixture with argon gas, the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere of 0.7 MPa at 30 ° C. for 2.5 hours. After 1N hydrochloric acid (5 mL) was added to the reaction mixture, the mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was separated with water and ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative HPLC to give (3R, 4S) -4-hydroxy-3-phenyl-1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester as a colorless amorphous (1.08 g).
(Step 2)
To a solution of the compound (0.70 g) obtained in Step 1 in DMF (7 mL) was added sodium hydride (60% oil, 0.25 g), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After adding sodium iodide (1.14 g) and 3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl bromide (1.55 g) to the reaction solution at room temperature, the mixture was further stirred for 1 hour. After pouring the reaction solution into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citric acid solution and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give (3R, 4S) -4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy. 3-phenylpiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained as a colorless amorphous. The obtained product was used for the next step without further purification.
(Step 3)
To a solution of the compound obtained in step 2 in methanol (15 mL) was added a 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (1.5 mL) solution. Stirred at 70 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure to give (3R, 4S) -4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenylpiperidine hydrochloride (0.99 g) in white. Obtained as a powder. The obtained product was used for the next step without further purification.
(Step 4)
Using the compound (0.50 g) obtained in Step 3 and 1-acetylpiperidine-4-carboxylic acid (0.29 g), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in the method described in Step 1 of Example 69. The title compound was obtained as a colorless amorphous (0.51 g).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.60-1.96 (6H, m), 2.00-2.20 (4H, m), 2.58-3.18 (4H, m), 3.28-3.58 ( 1H, m), 3.76-3.96 (3H, m), 4.19 (1H, dd, J = 12.0, 3.0 Hz), 4.51-4.69 (3H, m), 7.21-7.38 (5H, m), 7.52 (2H, s), 7.73 (1H, s).
[Α]_D ²⁵  +103.9 [deg.] (C 1.0, MeOH).
[0105]
Example 71
cis-4-[[2-Methoxy-5- [5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] benzyl] amino] -N-methyl-3-phenyl-1-piperidinecarboxamide hydrochloride
(Step 1)
Compound (1.50 g) obtained in Step 2 of Reference Example 2, 2-methoxy-5 synthesized by a method described in the literature (for example, J. Labeled Cpd. Radiopharm., Vol. 43, pp. 29-45). (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) benzaldehyde (1.33 g), NaBH (OAc)₃(3.5 g), acetic acid (0.050 mL) and methylene chloride (20 mL) were reacted and treated in the same manner as described in Step 3 of Reference Example 2, and cis-4-[[2-methoxy] was obtained. -5- [5- (Trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] benzyl] amino] -3-phenyl-1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester is obtained as a colorless amorphous (1.85 g). Was.
(Step 2)
The compound (1.85 g) obtained in Step 1 was reacted and treated in the same manner as described in Step 3 of Example 70 to give cis-N- [2-methoxy-5- [5- ( Trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] benzyl] -3-phenyl-4-piperidineamine hydrochloride (1.83 g) was obtained as a white powder.
(Step 3)
Compound (0.30 g) obtained in Step 2, methyl isocyanate (0.042 mL) and Et₃The reaction and treatment with N (0.17 mL) in the same manner as described in Example 6 gave a colorless amorphous.
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.65-1.80 (1H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 2.80 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.94-3. 06 (2H, m), 3.35-3.48 (1H, m), 3.55-3.70 (6H, m), 3.76-3.84 (2H, m), 4.45- 4.50 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (1H, d, 2.7 Hz), 7.08-7.28 (6H, m).
The obtained product was treated with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (0.13 mL) and recrystallized from ethyl acetate-IPE to give the title compound (0.23 g) as a white powder. Melting point: 198-200 <0> C.
Example 72
(+)-Cis-4-[[2-methoxy-5- [5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] benzyl] amino] -N-methyl-3-phenyl-1-piperidinecarboxamide Hydrochloride
The compound (0.36 g) obtained in Step 3 of Example 71 was optically resolved using chiral HPLC, and the fraction was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was treated with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (0.070 mL) and recrystallized from ethyl acetate-IPE to give the title compound (0.14 g) as a white powder.
Chiral HPLC conditions
Column: CHIRALPAK AD 50mmID × 500mmL
Solvent: hexane / ethanol = 87/13
Flow rate: 70 mL / min
Temperature: 35 ° C
Detection method: UV 220nm
[Α]_D ²⁵  +1.6 [deg.] (C 1.0, MeOH).
Example 73
(-)-Cis-4-[[2-methoxy-5- [5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] benzyl] amino] -N-methyl-3-phenyl-1-piperidinecarboxamide Hydrochloride
Using the compound (0.36 g) obtained in Step 3 of Example 71 and treating in the same manner as in the method described in Example 72, the title compound (0.13 g) was obtained as a white powder.
[Α]_D ²⁵  -2.2 [deg.] (C 1.0, MeOH).
Example 74
cis-N-ethyl-4-[[2-methoxy-5- [5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] benzyl] amino] -3-phenyl-1-piperidinecarboxamide hydrochloride
Compound (0.89 g) obtained in Step 2 of Example 71, ethyl isocyanate (0.14 mL) and Et₃The reaction and treatment with N (0.49 mL) in the same manner as described in Example 6 gave a colorless amorphous.
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.65-1.80 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.95-3. 06 (2H, m), 3.22-3.32 (2H, m), 3.36-3.46 (1H, m), 3.55-3.70 (6H, m), 3.76- 3.84 (2H, m), 4.36-4.44 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.7 Hz) ), 7.12-7.30 (6H, m).
The obtained product was treated with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (0.42 mL) and recrystallized from ethyl acetate-IPE to obtain the title compound (0.86 g) as a white powder.
Melting point: 143-145 [deg.] C.
Example 75
(+)-Cis-N-ethyl-4-[[2-methoxy-5- [5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] benzyl] amino] -3-phenyl-1-piperidinecarboxamide Hydrochloride
The compound (0.80 g) obtained in Example 74 was optically resolved using chiral HPLC, and the fraction was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was treated with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (0.14 mL) and recrystallized from ethyl acetate-IPE to give the title compound (0.25 g) as a white powder.
Chiral HPLC conditions
Column: CHIRALPAK AD 50mmID × 500mmL
Solvent: hexane / ethanol = 87/13
Flow rate: 70 mL / min
Temperature: 35 ° C
Detection method: UV 220nm
[Α]_D ²⁵  +4.1 [deg.] (C 1.0, MeOH).
[0106]
Example 76
(-)-Cis-N-ethyl-4-[[2-methoxy-5- [5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] benzyl] amino] -3-phenyl-1-piperidinecarboxamide Hydrochloride
The compound (0.80 g) obtained in Example 74 was treated in the same manner as in Example 75 to give the title compound (0.25 g) as a white powder.
[Α]_D ²⁵  -3.9 [deg.] (C 1.0, MeOH).
Example 77
cis-1- (methoxyacetyl) -N- [2-methoxy-5- [5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] benzyl] -3-phenyl-4-piperidineamine hydrochloride
Compound obtained in Step 2 of Example 71 (0.30 g), methoxyacetic acid (0.048 g), WSC.HCl (0.17 g), HOBt.H₂O (0.14 g), Et₃The reaction and treatment with N (0.17 mL) and DMF (5.0 mL) in the same manner as described in Example 69 gave a colorless amorphous.
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.60-1.80 (1H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 3.20-3.90 ( 11H, m), 4.00-4.60 (3H, m), 6.84 (1H, dd, J = 8.7, 5.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.4 Hz) ), 7.04-7.14 (2H, m), 7.15-7.30 (4H, m).
The obtained product was treated with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (0.15 mL) and recrystallized from ethyl acetate-IPE to obtain the title compound (0.28 g) as a white powder.
Melting point: 126-128 [deg.] C.
Example 78
(+)-Cis-1- (methoxyacetyl) -N- [2-methoxy-5- [5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] benzyl] -3-phenyl-4-piperidinamine Hydrochloride
The compound (0.43 g) obtained in Example 77 was optically resolved using chiral HPLC, and the fraction was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was treated with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (0.10 mL) and recrystallized from ethyl acetate-IPE to give the title compound (0.22 g) as a white powder.
Chiral HPLC conditions
Column: CHIRALPAK AD 50mmID × 500mmL
Solvent: hexane / ethanol = 1/1
Flow rate: 60 mL / min
Temperature: 35 ° C
Detection method: UV 220nm
[Α]_D ²⁵  +6.1 [deg.] (C 1.0, MeOH).
Example 79
(-)-Cis-1- (methoxyacetyl) -N- [2-methoxy-5- [5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] benzyl] -3-phenyl-4-piperidinamine Hydrochloride
The compound (0.43 g) obtained in Example 77 was used and treated in the same manner as in Example 78, to give the title compound (0.21 g) as a white powder.
[Α]_D ²⁵  -6.3 [deg.] (C 1.0, MeOH).
Example 80
cis-1-[[1-Acetyl-4-piperidinyl] carbonyl] -N- [2-methoxy-5- [5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] benzyl] -3-phenyl- 4-piperidineamine hydrochloride
Compound obtained in Step 2 of Example 71 (0.30 g), 1-acetylpiperidine-4-carboxylic acid (0.092 g), WSC.HCl (0.17 g), HOBt.H₂O (0.14 g), Et₃The reaction and treatment with N (0.17 mL) and DMF (5.0 mL) in the same manner as described in Example 69 gave a colorless amorphous.
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.50-2.00 (4H, m), 2.05-2.15 (3H, m), 2.50-4.00 (16H, m), 4.20-4.68 ( 2H, m), 6.80-6.87 (1H, m), 6.97-7.08 (2H, m), 7.10-7.32 (5H, m).
The obtained product was treated with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (0.14 mL) and recrystallized from ethyl acetate-IPE to obtain the title compound (0.29 g) as a white powder.
Melting point: 150-152 [deg.] C.
[0107]
Example 81
(-)-Cis-1-[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] -N- [2-methoxy-5- [5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] benzyl]- 3-phenyl-4-piperidineamine hydrochloride
The compound (0.54 g) obtained in Example 80 was optically resolved using chiral HPLC, and the fraction was concentrated under reduced pressure to give a colorless amorphous.
Chiral HPLC conditions
Column: CHIRALPAK AD 50mmID × 500mmL
Solvent: hexane / ethanol = 50/50 (0 min) → 0/100 (100 min)
Flow rate: 80 mL / min
Temperature: 30 ° C
Detection method: UV 220nm
[Α]_D ²⁵  +55.8 [deg.] (C 1.0, MeOH).
Melting point: 129-131 [deg.] C.
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.50-2.00 (4H, m), 2.05-2.15 (3H, m), 2.50-4.00 (16H, m), 4.20-4.68 ( 2H, m), 6.80-6.87 (1H, m), 6.97-7.08 (2H, m), 7.10-7.32 (5H, m).
The obtained product was treated with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (0.11 mL) and recrystallized from ethyl acetate-IPE to give the title compound (0.25 g) as a white powder.
[Α]_D ²⁵  -9.2 [deg.] (C 1.0, MeOH).
Example 82
(+)-Cis-1-[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] -N- [2-methoxy-5- [5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] benzyl]- 3-phenyl-4-piperidineamine hydrochloride
The compound (0.54 g) obtained in Example 80 was treated in the same manner as in Example 81 to give the title compound (0.26 g) as a white powder.
[Α]_D ²⁵  +8.6 [deg.] (C 1.0, MeOH).
Example 83
cis-N-ethyl-3-phenyl-4-[[[5- [5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] -2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl] methyl ] Amino] -1-piperidinecarboxamide
(Step 1)
Compound (1.25 g) obtained in Step 2 of Reference Example 2, compound (1.35 g) obtained in Step 3 of Reference Example 7, NaBH (OAc)₃(3.1 g), acetic acid (0.050 mL) and methylene chloride (20 mL) were reacted and treated in the same manner as described in Step 3 of Reference Example 2, and cis-3-phenyl-4- [ [[5- [5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] -2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl] methyl] amino] -1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester (1.95 g) was obtained as a colorless amorphous.
(Step 2)
The compound (1.95 g) obtained in Step 1 was reacted and treated in the same manner as described in Step 3 of Example 70, and cis-3-phenyl-N-[[5- [5- (Trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] -2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl] methyl] -4-piperidineamine hydrochloride (2.00 g) was obtained as a white powder. .
(Step 3)
Compound (0.50 g) obtained in Step 2, ethyl isocyanate (0.076 mL), Et₃The reaction and treatment with N (0.27 mL) and acetonitrile (10 mL) in the same manner as described in Example 6 gave a colorless amorphous. The obtained product was recrystallized from ethyl acetate-IPE to give the title compound (0.42 g) as a white powder.
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.65-1.80 (1H, m), 1.84-1.94 (1H, m), 2.95-3. 06 (2H, m), 3.18-3.33 (4H, m), 3.36-3.46 (1H, m), 3.55 (1H, d, J = 14.7 Hz), 60-3.70 (2H, m), 3.75 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.75-3.82 (1H, m), 4.38-4.60 (3H, m ), 6.79 (1H, s like), 7.09 (1H, s like), 7.12-7.20 (3H, m), 7.22-7.25 (2H, m).
Melting point: 157-159 [deg.] C.
Example 84
(-)-Cis-N-ethyl-3-phenyl-4-[[[5- [5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] -2,3-dihydro-1-benzofuran-7 -Yl] methyl] amino] -1-piperidinecarboxamide hydrochloride The compound (0.42 g) obtained in Example 83 was subjected to optical resolution using chiral HPLC, and the fraction was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was treated with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (0.090 mL), and recrystallized from ethyl acetate-IPE to give the title compound (0.17 g) as a white powder.
Chiral HPLC conditions
Column: CHIRALPAK AD 50mmID × 500mmL
Solvent: hexane / ethanol = 85/15
Flow rate: 60 mL / min
Temperature: 30 ° C
Detection method: UV 254 nm
[Α]_D ²⁵  -11.8 ° (c 1.0, MeOH).
Example 85
(+)-Cis-N-ethyl-3-phenyl-4-[[[5- [5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] -2,3-dihydro-1-benzofuran-7 -Yl] methyl] amino] -1-piperidinecarboxamide hydrochloride The compound (0.54 g) obtained in Example 83 was treated in the same manner as in Example 84 to give the title compound (0.19 g). ) Was obtained as a white powder.
[Α]_D ²⁵  +10.4 [deg.] (C 1.0, MeOH).
[0108]
Example 86
cis-1-[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] -3-phenyl-N-[[5- [5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] -2,3-dihydro -1-benzofuran-7-yl] methyl] -4-piperidineamine hydrochloride
Compound obtained in step 2 of Example 83 (0.30 g), 1-acetylpiperidine-4-carboxylic acid (0.080 g), WSC.HCl (0.17 g), HOBt.H₂O (0.16 g), Et₃The reaction and treatment with N (0.16 mL) and DMF (5.0 mL) in the same manner as described in Example 69 gave a colorless amorphous.
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.40-2.10 (9H, m), 2.50-4.00 (12H, m), 4.20-4.65 (5H, m), 6.74-6.82 ( 1H, m), 7.04-7.32 (6H, m).
The obtained product was treated with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (0.12 mL) and recrystallized from ethyl acetate-IPE to give the title compound (0.21 g) as a white powder.
Melting point: 152-154 [deg.] C.
Example 87
(+)-Cis-1-[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] -3-phenyl-N-[[5- [5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] -2 , 3-Dihydro-1-benzofuran-7-yl] methyl] -4-piperidineamine hydrochloride
The compound (0.40 g) obtained in Example 86 was optically resolved using chiral HPLC, and the fraction was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was treated with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (0.074 mL) and recrystallized from ethyl acetate-IPE to give the title compound (0.18 g) as a white powder.
Chiral HPLC conditions
Column: CHIRALPAK OD 50mmID × 500mmL
Solvent: hexane / ethanol = 70/30
Flow rate: 60 mL / min
Temperature: 30 ° C
Detection method: UV 254 nm
[Α]_D ²⁵  + 14.9 ° (c 1.0, MeOH).
Example 88
(-)-Cis-1-[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] -3-phenyl-N-[[5- [5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] -2 , 3-Dihydro-1-benzofuran-7-yl] methyl] -4-piperidineamine hydrochloride
The compound (0.40 g) obtained in Example 86 was treated in the same manner as in Example 87 to give the title compound (0.18 g) as a white powder.
[Α]_D ²⁵  -16.9 ° (c 1.0, MeOH).
[0109]
The chemical structural formulas of the compounds obtained in the above examples are as follows.
[Table 9]

[Table 10]

[Table 11]

[Table 12]

[Table 13]

[Table 14]

[0110]
Example 89
cis-3-benzhydryl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1- [3- (1-piperidinyl) propanoyl] piperidine trifluoroacetate
Using the compound (28.7 mg) obtained in Example 25 and 1-piperidinepropionic acid (18.9 mg), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 33 to obtain the title compound.
Yield: 36.1 mg
HPLC analysis (condition B): purity 97% (retention time: 1.90 minutes)
MS (ESI +): 633 (M + H)
The following examples were prepared in the same manner as described in Example 89, using the compounds obtained in Examples 25, 152, 217, 245, 271, 295 and 320 as starting materials and the corresponding carboxylic acid derivatives. And synthesized by treatment.
[Table 15]

[Table 16]

[Table 17]

[Table 18]

[Table 19]

[Table 20]

[Table 21]

[Table 22]

[Table 23]

[Table 24]

[0111]
Example 120
2- [cis-3-benzhydryl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1-piperidinyl] -2-oxoethylamine trifluoroacetate
The compound (28.7 mg) obtained in Example 25 and Boc-glycine (21.0 mg) were reacted and treated in the same manner as in Example 29 to give the title compound.
Yield: 26.8 mg
HPLC analysis (condition B): purity 99% (retention time: 1.82 minutes)
MS (ESI +): 551 (M + H)
The following Example compounds are described in Example 120 using the compounds obtained in Examples 25, 152, 217, 245, 271, 295 and 320 as starting materials and using the corresponding Boc-protected amino acids. The reaction was carried out in the same manner as in
[Table 25]

[0112]
Example 122
cis-3-benzhydryl-1- (benzylsulfonyl) -4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine
Using the compound (28.7 mg) obtained in Example 25 and α-toluenesulfonyl chloride (17.2 mg), the reaction was carried out in the same manner as in the method described in Example 30, followed by treatment to obtain the title compound.
Yield: 19.0 mg
HPLC analysis (condition B): purity 98% (retention time: 2.44 minutes)
MS (ESI +): 648 (M + H)
The compounds of the following Examples are reacted and treated in the same manner as in the method described in Example 122, using the compounds obtained in Examples 25, 152, 217 and 245 as starting materials and the corresponding sulfonyl chloride derivatives. In this way, it was synthesized.
[Table 26]

[Table 27]

[Table 28]

[0113]
Example 129
Ethyl [[[cis-3-benzhydryl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1-piperidinyl] carbonyl] amino] acetate The compound obtained in Example 25 (28.7 mg) ) And ethyl isocyanoacetate (11.6 mg) were reacted and treated in the same manner as described in Example 31 to give the title compound.
Yield: 30.1 mg
HPLC analysis (condition B): purity 95% (retention time: 2.27 minutes)
MS (ESI +): 623 (M + H)
The following examples were prepared in the same manner as described in Example 129, using the compounds obtained in Examples 25, 152, 217, 245, 271, 295 and 320 as starting materials and the corresponding isocyanate derivatives. It was synthesized by reacting and treating.
[Table 29]

[Table 30]

[Table 31]

[0114]
Example 138
cis-3-benzhydryl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1-propylpiperidine trifluoroacetate
NaBH (OAc) was added to a mixed solution of the compound obtained in Example 25 (28.7 mg) and propionaldehyde (5.2 mg) in methylene chloride (2 mL).₃(20.0 mg) and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was poured into a mixture of ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound.
Yield: 22.9 mg
HPLC analysis (condition B): purity 99% (retention time: 1.89 minutes)
MS (ESI +): 536 (M + H)
The following Example compounds were synthesized by reacting and treating in the same manner as described in Example 138 using the compounds obtained in Examples 25 and 152 as starting materials and the corresponding aldehyde derivatives.
[Table 32]

[Table 33]

[0115]
Example 150
5-[[cis-3-benzhydryl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1-piperidinyl] methyl] -1,2-dihydro-3H-1,2,4- Triazol-3-one trifluoroacetate
Embedded image

Using the compound obtained in Example 25 (28.7 mg) and 5- (chloromethyl) -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (12.0 mg), The reaction and treatment were conducted in the same manner as in the method described in 7 to obtain the title compound.
Yield: 26.9 mg
HPLC analysis (condition B): purity 98% (retention time: 1.76 minutes)
MS (ESI +): 591 (M + H).
Example 151
4- [cis-3-benzhydryl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1-piperidinyl] -4-oxobutanoic acid
Embedded image

To a solution of the compound obtained in Example 99 (36.4 mg) in methanol (2.0 mL) was added a 1N aqueous NaOH solution (0.9 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was poured into ethyl acetate and dilute aqueous hydrochloric acid. The organic layer was washed with brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound.
Yield: 23.3 mg
HPLC analysis (condition B): 90% purity (retention time: 2.27 minutes)
MS (ESI +): 594 (M + H).
The compounds of the following Examples were prepared using the compound obtained in Step 4 of Reference Example 3 or the known tert-butyl ester of 3-benzhydryl-4-oxopiperidine-1-carboxylic acid as a starting material, and the corresponding benzyl halide derivative And reacted and treated in the same manner as in the method described in Step 5 of Reference Example 3 and Example 25.
[Table 34]

[0116]
Example 215
5-[[cis-3- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1-piperidinyl] methyl] -1,2-dihydro -3H-1,2,4-triazol-3-one trifluoroacetate
Embedded image

Using the compound (31.7 mg) obtained in Example 152 and 5- (chloromethyl) -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (12.0 mg), The reaction and treatment were conducted in the same manner as in the method described in 7 to obtain the title compound.
Yield: 19.6 mg
HPLC analysis (condition B): purity 93% (retention time: 1.76 minutes)
MS (ESI +): 627 (M + H)
Example 216
4- [cis-3- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1-piperidinyl] -4-oxobutanoic acid
Embedded image

The compound (38.6 mg) obtained in Example 164 was reacted and treated in the same manner as described in Example 151 to give the title compound.
Yield: 18.8 mg
HPLC analysis (condition B): purity 95% (retention time: 2.27 minutes)
MS (ESI +): 630 (M + H)
Example 245
3-benzhydryl-N- (2-methoxybenzyl) -4-piperidineamine hydrochloride
(Step 1)
The compound obtained in Step 3 of Reference Example 3 was reacted and treated in the same manner as described in Step 2 of Reference Example 2 to give 4-amino-3-benzhydryl-1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester. Got.
(Step 2)
The title compound was obtained by reacting and treating the compound obtained in Step 1 and 2-methoxybenzaldehyde in the same manner as in Step 3 of Reference Example 2 and the method described in Example 1.
MS (ESI +): 387 (M + H).
The compounds of the following Examples were synthesized by reacting and treating the compounds obtained in Step 3 of Reference Example 3 in the same manner as described in Example 245, using the corresponding benzaldehyde derivatives as starting materials. .
[Table 35]

[0117]
Example 319
4- [cis-3-benzhydryl-4-[[2-methoxy-5- (trifluoromethoxy) benzyl] amino] -1-piperidinyl] -4-oxobutanoic acid trifluoroacetate
Embedded image

The compound (32.5 mg) obtained in Example 314 was reacted and treated in the same manner as described in Example 151 to give the title compound.
Yield: 20.7mg
HPLC analysis (condition B): purity 97% (retention time: 1.61 minutes)
MS (ESI +): 571 (M + H)
Example 343
cis-3- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -4-[(3,5-dimethylbenzyl) amino] -N-ethyl-1-piperidinecarboxamide trifluoroacetate
(Step 1)
To a solution of 4-amino-3- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester (9.92 g) in THF (80 mL) was added 1-[[(benzyloxy) carbonyl] oxy. ] Pyrrolidone-2,5-dione (6.75 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citric acid solution, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give cis-[[(benzyloxy) carbonyl] amino] -3- [bis (4-fluorophenyl). Methyl] -1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester was obtained as a colorless amorphous (9.30 g).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.37 (9H, s), 1.68 (1H, br), 1.77 (1H, br), 2.50 (1H, br), 2.96 (1H, br), 3. 74 (4H, m), 4.85 (1H, br), 4.95 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.12 (1H, d, J = 11.4 Hz), 6.87 ( 2H, t, J = 8.6 Hz), 6.98 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.09-7.39 (9H, m).
(Step 2)
To a solution of the compound (9.20 g) obtained in Step 1 in THF (40 mL) was added 4N hydrochloric acid-ethyl acetate (15 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was crystallized from diethyl ether to give benzyl-cis-3- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -1-piperidinylcarbamate hydrochloride as a white powder (7.21 g). Obtained.
MS (ESI +): 437 (M + H)
(Step 3)
Ethyl isocyanate (0.55 mL) was added to a THF (40 mL) solution of the compound (3.00 g) obtained in Step 2 and diisopropylethylamine (1.1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 3) treated with amine to give benzyl-cis-3- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -1- [ (Ethylamino) carbonyl] piperidinyl carbamate was obtained as a white powder (2.75 g).
MS (ESI +): 508 (M + H)
(Step 4)
To a solution of the compound (2.75 g) obtained in Step 3 in methanol (100 mL) was added 10% Pd-C (0.28 g), and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere at 1 atm for 12 hours. After filtering off the catalyst, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. 4N hydrochloric acid-ethyl acetate (5 mL) was added to the obtained residue, and the mixture was crystallized from diethyl ether to give cis-3- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -N-ethyl-1-piperidinecarboxamide hydrochloride as a white powder. (2.53 g).
MS (ESI +): 374 (M + H)
Melting point: 184-186C.
(Step 5)
NaBH (OAc) was added to a solution of the compound (24.5 mg) obtained in Step 4 and 3,5-dimethylbenzaldehyde (16.1 mg) in methylene chloride (2.0 mL).₃(20.0 mg) and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was poured into a mixture of ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound.
Yield: 14.0 mg
HPLC analysis (condition B): 100% purity (retention time: 1.84 minutes)
MS (ESI +): 492 (M + H)
The compounds of the following Examples are reacted and treated in the same manner as in the method described in Step 5 of Example 343, using the compound obtained in Step 4 of Example 343 as a starting material and the corresponding aldehyde derivative. Was synthesized.
[Table 36]

[Table 37]

[Table 38]

[0118]
Example 374
cis-3- [Bis (4-fluorophenyl) methyl] -1- [3- (diethylamino) propanoyl] -N- (3,5-dimethylbenzyl) -4-piperidineamine trifluoroacetate
(Step 1)
To a solution of the compound obtained in Step 2 of Example 343 (3.00 g), diisopropylethylamine (2.4 mL) and 3-diethylaminopropionate hydrochloride (1.38 g) in methylene chloride (40 mL) was added WSC · HCl (1 .46g) and HOBt.H₂O (1.03 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 3) treated with amine to give benzyl-cis-3- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -1- [ 3- (Diethylamino) propanoyl] piperidinyl carbamate was obtained as a colorless amorphous (2.75 g).
MS (ESI +): 564 (M + H)
(Step 2)
The compound (2.75 g) obtained in Step 1 was reacted and treated in the same manner as in Step 4 of Example 343 to give cis-3- [bis (4-fluorophenyl) methyl]. -1- [3- (Diethylamino) propanoyl] piperidineamine hydrochloride was obtained as a white powder (2.53 g).
MS (ESI +): 430 (M + H)
Melting point: 183-185C.
(Step 3)
Using the compound obtained in Step 2 (28.0 mg) and 3,5-dimethylbenzaldehyde (16.1 mg), the reaction was carried out in the same manner as in the method described in Step 5 of Example 343, and the title compound was treated. Obtained.
Yield: 24.3 mg
HPLC analysis (condition B): purity 99% (retention time: 1.68 minutes)
MS (ESI +): 548 (M + H)
The compounds of the following Examples are obtained by reacting and treating the compounds obtained in Step 2 of Example 374 in the same manner as in the method described in Step 3 of Example 374, using the corresponding aldehyde derivatives as starting materials. Synthesized.
[Table 39]

[Table 40]

[Table 41]

[0119]
Example 404
cis-3-benzyl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine
Embedded image

To a solution of the compound (4.15 g) obtained in Reference Example 55 in THF (10 ml) was added trifluoroacetic acid (25 mL) at 0 ° C., and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was made basic with a 4N aqueous sodium hydroxide solution and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a pale yellow oil (3.73 g, quantitative).
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.65-1.90 (1H, m), 1.95-2.40 (2H, m), 2.55-2.80 (2H, m), 2.80-3.20 ( 4H, m), 3.60 (1H, brs), 4.42 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.69 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.26 (1H, br) brs), 7.05-7.35 (5H, m), 7.82 (2H, s), 7.85 (1H, s).
MS (ESI +): 418 (M + H).
Example 405
cis-3-benzyl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -N-methyl-1-piperidinecarboxamide
Embedded image

Methyl isocyanate (0.12 mL) was added to a THF (10 mL) solution of the compound (0.39 g) obtained in Example 404, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the title compound as colorless crystals (0.27 g, 61%).
Melting point: 160-161 [deg.] C.
¹H-NMR (CDCl₃): Δ 1.5-1.7 (1H, m), 1.85-2.20 (2H, m), 2.57-2.82 (2H, m), 2.80 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 13.0, 9.8 Hz), 3.25-3.65 (4H, m), 4.33 (1H, q, J = 4) .4 Hz), 4.46 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.70 (1H, d, J = 12.6 Hz), 7.10-7.35 (5H, m), 7.83 (3H, s).
MS (ESI +): 475 (M + H)
Example 406
cis-1-acetyl-3-benzyl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine
To a solution of the compound obtained in Example 404 (0.40 g) in THF (4 mL) was added acetyl chloride (0.075 mL) and Et.₃N (0.147 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid and brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative thin-layer chromatography to give the title compound as a pale-yellow oil (0.275 g, 79%).
HPLC analysis (condition B): purity 96% (retention time: 4.00 minutes)
MS (ESI +): 460 (M + H).
The following Example compounds were synthesized by reacting and treating in the same manner as described in Example 406, using the compound obtained in Example 404 as a starting material and the corresponding acid chloride or sulfonyl chloride derivative, respectively. .
[Table 42]

[0120]
Example 409
cis-N- [3- [3-benzyl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1-piperidinyl] -3-oxopropyl] -N, N-diethylamine
Embedded image

Compound obtained in Example 404 (0.15 g), 3-diethylaminopropionate hydrochloride (0.078 mg), Et₃N (0.150 mL), HOBt.H₂To a solution of O (0.083 mg) in DMF (2 mL) was added WSC · HCl (0.138 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative thin-layer chromatography to give the title compound as a pale-yellow oil (0.100 g, 51%).
HPLC analysis (condition B): purity 97% (retention time: 3.31 minutes)
MS (ESI +): 545 (M + H).
Example 410
Ethyl 2-[[[3-benzyl-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1-piperidinyl] carbonyl] amino] benzoate
Using the compound obtained in Example 404 (0.15 g) and ethyl 2-isocyanatobenzoate (0.076 mg), the method described in Example 6 was followed by Et.₃The reaction and treatment were carried out in the same manner except for N to give the title compound as a pale yellow oil (0.139 g, 64%).
HPLC analysis (condition B): purity 97% (retention time: 4.74 minutes)
MS (ESI +): 609 (M + H)
The compounds of the following examples were synthesized by reacting and treating the corresponding isocyanate derivatives in the same manner as in the method described in Example 410.
[Table 43]

[0121]
Example 412
(-)-Cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -N-methyl-3-phenyl-1-piperidinecarboxamide
Embedded image

The compound (4.22 g) obtained in Example 6 was optically resolved using chiral HPLC, and the fraction was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.34 g) as a white powder.
Chiral HPLC conditions
Column: CHIRALCEL OJ 50mmID × 500mmL
Solvent: hexane / ethanol = 97/3
Flow rate: 70 mL / min
Temperature: 30 ° C
Detection method: UV 220nm
[Α]_D ²⁵  -121.4 ° (c 1.0, MeOH)
MS (ESI +): 461 (M + H)
Example 413
(+)-Cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -N-methyl-3-phenyl-1-piperidinecarboxamide
Embedded image

The compound (4.22 g) obtained in Example 6 was optically resolved using chiral HPLC, and the fraction was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.34 g) as a white powder.
Chiral HPLC conditions
Column: CHIRALCEL OD 50mmID × 500mmL
Solvent: hexane / 2-propanol = 8/2
Flow rate: 70 mL / min
Temperature: 30 ° C
Detection method: UV 220nm
[Α]_D ²⁵  + 120.7 ° (c 1.0, MeOH)
MS (ESI +): 461 (M + H)
Example 414
(-)-Trans-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -N-methyl-3-phenyl-1-piperidinecarboxamide
Embedded image

(Step 1)
The crude product obtained in Step 3 of Reference Example 1 (7.7 g, (±) -trans form: (±) -cis form = 1: 10) was obtained by the method described in Examples 1 and 6. By reacting and treating in the same manner, 4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -N-methyl-3-phenyl-1-piperidinecarboxamide is converted into a (±) -trans form: ( It was obtained as a mixture (4.2 g) of ±) -cis isomer = 1: 10.
(Step 2)
The compound (4.22 g) obtained in Step 1 was optically resolved using chiral HPLC, and the fraction was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.18 g) as a white powder.
Chiral HPLC conditions
Column: CHIRALCEL OD 50mmID × 500mmL
Solvent: hexane / 2-propanol = 9/1
Flow rate: 70 mL / min
Temperature: 30 ° C
Detection method: UV 220nm
[Α]_D ²⁵  -34.3 ° (c 1.0, MeOH)
MS (ESI +): 461 (M + H)
Example 415
(+)-Trans-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -N-methyl-3-phenyl-1-piperidinecarboxamide
Embedded image

The compound (4.22 g) obtained in Step 1 of Example 414 was optically resolved using chiral HPLC, and the fraction was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.19 g) as a white powder. .
Chiral HPLC conditions
Column: CHIRALPAK AD 50mmID × 500mmL
Solvent: hexane / 2-propanol = 92/8
Flow rate: 70 mL / min
Temperature: 30 ° C
Detection method: UV 220nm
[Α]_D ²⁵  + 33.0 ° (c 1.0, MeOH)
MS (ESI +): 461 (M + H)
[0122]
Example 416
cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -N-methyl-3-phenyl-1-piperidinecarbothioamide
Embedded image

Compound (0.20 g) obtained in Example 1 and Et₃To a solution of N (0.16 mL) in acetonitrile (10 mL) was added methyl isothiocyanate (0.083 g), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citric acid solution and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give the title compound as a colorless oil (0.22 g, 99%).
HPLC analysis (condition B): purity 99% (retention time: 3.92 minutes)
MS (ESI +): 477 (M + H).
Example 417
cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1-ethyl-3-phenylpiperidine oxalate
Embedded image

To a solution of the compound obtained in Example 2 (0.88 g) in THF (10 mL) was added 1 M borane-THF complex (10 mL) at 0 ° C, and the mixture was stirred at 80 ° C for 2 hours. After cooling the reaction mixture, methanol (2 mL) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. 6N hydrochloric acid (6 mL) and methanol (6 mL) were added to the obtained residue, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours. After cooling, the reaction mixture was basified with a 12N aqueous sodium hydroxide solution. After the mixture was concentrated under reduced pressure, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (acetone: methanol = 20: 1), and treated with 1 equivalent of oxalic acid to give the title compound as colorless crystals (0.52 g, 61%). Was done.
HPLC analysis (condition B): purity 99% (retention time: 2.91 minutes)
MS (ESI +): 432 (M + H)
Example 418
cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenyl-1-propionylpiperidine
Compound (132 mg) obtained in Example 1, propionic acid (32 mg) and Et₃In a solution of N (0.083 mL) in DMF (5 mL), WSC.HCl (0.15 g) and HOBt.H₂O (0.092 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative HPLC to give the title compound as a colorless amorphous.
Yield: 75mg
MS (ESI +): 460 (M + H)
[0123]
The following example compounds are described in Examples 1,23,487,509,515,519,521,524,527,534,537,539,541,543,545,547,549,553,566,609,663. , 691, 696, 701, 703, 708, 711, 714, 720, 732, 733, 744, 744, 794, 795 or 796 as starting materials, using the corresponding carboxylic acid derivatives, respectively. Synthesized by reacting and working up in a manner similar to that described in Example 418.
[Table 44]

[Table 45]

[Table 46]

[Table 47]

[Table 48]

[Table 49]

[Table 50]

[Table 51]

[Table 52]

[Table 53]

[Table 54]

[Table 55]

[Table 56]

[Table 57]

[0124]
Example 421
cis-2- [4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenyl-1-piperidinyl] -2-oxoethylamine trifluoroacetate
Compound (35 mg) obtained in Example 1, Boc-glycine (15 mg), Et₃In a solution of N (22 μL) in DMF (2.0 mL), WSC · HCl (17 mg) and HOBt · H₂O (13 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC. Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to the obtained product, and the mixture was stirred for 1 hour, and then the solvent was distilled off to obtain the title compound.
Yield: 19 mg
MS (ESI +): 461 (M + H)
The compounds of the following examples are described in Example 421 using the compounds obtained in Examples 1, 509, 527, 566, 609 and 701 as starting materials, and using corresponding amino acid derivatives protected with Boc groups. It was synthesized by reacting and treating in the same manner as the method.
[Table 58]

[Table 59]

[0125]
Example 440
[[[Cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenyl-1-piperidinyl] carbonyl] amino] ethyl acetate
Compound (35 mg) obtained in Example 1 and Et₃Ethyl isocyanatoacetate (11 mg) was added to a solution of N (22 μL) in THF (2.0 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate to the reaction mixture, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound.
Yield: 17mg
MS (ESI +): 533 (M + H)
The following example compounds are described in Examples 1,23,24,509,519,521,524,527,534,566,609,663,701,708,711,714,718,720,724,726,794. , 795 or 796 were used as starting materials, and reacted and treated in the same manner as in Example 440 using the corresponding isocyanate derivatives to synthesize the compounds.
[Table 60]

[Table 61]

[Table 62]

[0126]
Example 445
cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenyl-1-[(1-methyl-4-piperidinyl) carbonyl] piperidine The compound obtained in Example 441 (210 mg) ) And Et₃Formic acid (1.2 mL) was added to a 35% aqueous solution of N (38 mg) in 35% formalin (1.2 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue. After basifying the reaction mixture with aqueous sodium hydroxide, the organic layer was washed with saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative HPLC to give the title compound.
Yield: 173 mg
MS (ESI +): 529 (M + H)
The following example compounds were synthesized by reacting and treating the compounds obtained in Example 515 as starting materials in the same manner as in the method described in Example 445.
[Table 63]

[0127]
Example 446
cis-4-[[3,5-bis [(trifluoromethyl] benzyl] oxy] -3-phenyl-1- (1-piperidinylcarbonyl) piperidine
Compound (100 mg) obtained in Example 1 and Et₃To a solution of N (70 mg) in DMF (5.0 mL) was added piperidine-1-carbonyl chloride (44 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 3% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the title compound as a pale-yellow oil (0.11 g).
MS (ESI +): 515 (M + H)
The compounds of the following Examples were prepared using the compounds obtained in Examples 1,441,493,509,527,566,609,701 and 732 as starting materials, and the corresponding halides (carbamoyl chloride, sulfonyl chloride, acid chloride) , Alkyl halides, aryl halides, acid anhydride derivatives, etc.) and reacted and treated in the same manner as described in Example 446.
[Table 64]

[Table 65]

[Table 66]

[0128]
Example 451
cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1-[[1-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl) methyl] -4-piperidinyl] carbonyl] -3-phenylpiperidine hydrochloride
Embedded image

Acetic acid (110 mg) and NaBH (OAc) were added to a solution of the compound obtained in Step 2 of Example 69 (100 mg) and 1-methyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde (80 mg) in DMF (1 mL) / THF (5 mL). )₃(154 mg) and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1), and treated with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate to give the title compound (80 mg) as a colorless powder.
MS (ESI +): 609 (M + H)
Example 463
1-acetyl-4-[[cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenyl-1-piperidinyl] carbonyl] piperazine
The compound (70 mg) obtained in Reference Example 24 and potassium carbonate (94 mg) were added to a solution of the compound (100 mg) obtained in Example 1 in DMF (5 mL), and the mixture was stirred at 120 ° C. for 3 hours. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 3% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 1) to give the title compound (70 mg) as a pale-yellow oil.
MS (ESI +): 558 (M + H)
The following compounds were reacted in the same manner as described in Example 463, using the compounds obtained in Reference Examples 25 to 27 as starting materials, using the compounds obtained in Examples 1, 609 and 701 as starting materials. (Example 772 was treated with hydrochloric acid).
[Table 67]

[0129]
Example 509
cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidine hydrochloride
To a solution of the compound (1.70 g) obtained in Reference Example 8 in THF (5 mL) was added trifluoroacetic acid (7 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was treated with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (0.8 mL) to give the title compound as colorless crystals (1.20 g).
MS (ESI +): 472 (M + H)
The following example compounds were synthesized by reacting and treating the compounds obtained in Reference Examples 9-23 and 35-54 in the same manner as in the method described in Example 509.
[Table 68]

[Table 69]

[Table 70]

[0130]
Example 503
1-acetyl-4- (2- (cis-4-((3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl) oxy) -3-phenyl-1-piperidinyl) -2-oxoethyl) piperazine hydrochloride
Embedded image

Chloroacetyl chloride (50 mg) was added to a solution of the compound (175 mg) obtained in Example 1 and diisopropylethylamine (113 mg) in DMF (5 mL) at room temperature, followed by stirring for 1 hour. N-Ethyldiisopropylamine (113 mg), sodium iodide (180 mg) and 1-acetylpiperazine (102 mg) were added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 5 hours. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was treated with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate to give the title compound (150 mg) as a colorless powder.
MS (ESI +): 572 (M + H).
Example 504
1-acetyl-4-((cis-4-((3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl) oxy) -3-phenyl-1-piperidinyl) acetyl) piperazine hydrochloride
Embedded image

Chloroacetyl chloride (34 mg) was added to a solution of 1-acetylpiperazine (38 mg) and diisopropylethylamine (45 mg) in DMF (5 mL) at room temperature, followed by stirring for 30 minutes. N-Ethyldiisopropylamine (90 mg), sodium iodide (103 mg) and the compound obtained in Example 1 (100 mg) were added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 4 hours. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was treated with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate to give the title compound (96 mg) as a slightly brown powder.
MS (ESI +): 572 (M + H).
Example 505
1- [1- [2- [cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3-phenyl-1-piperidinyl] -2-oxoethyl] -1H-imidazole-4- Il] -1-propanone
Embedded image

Using the compound obtained in Example 1 and (1H-imidazol-4-yl) -1-propanone, the compound was synthesized by reacting and treating in the same manner as in the method described in Example 503.
MS (ESI +): 568 (M + H).
Example 506
4-((cis-4-((3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl) oxy) -3-phenyl-1-piperidinyl) carbonyl) -1-piperidinecarbaldehyde
Embedded image

Ammonium formate (876 mg) was added to a solution of the compound (102 mg) obtained in Step 2 of Example 69 in acetonitrile (8 mL), and the mixture was stirred under boiling reflux conditions for 60 hours. Saturated saline was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 10: 1) to give the title compound (44 mg) as a colorless amorphous.
MS (ESI +): 543 (M + H).
Example 512
cis-4-[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -3- (3,4-dichlorophenyl) -1-phenylpiperidine
A solution of the compound obtained in Example 1 (200 mg), bromobenzene (0.054 mL), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (11 mg) and sodium tert-butoxide (94 mg) in toluene (5.0 mL) (±) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl ((±) -BINAP) (7.3 mg) was added thereto, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 17 hours under an argon atmosphere. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 10 → 1: 4) to give the title compound as a colorless oil (120 mg, 55%).
MS (ESI +): 548 (M + H)
The following Example compounds were synthesized by reacting and treating in the same manner as described in Example 512 using the corresponding halides using Example 515 or 609 as a starting material.
[Table 71]

[0131]
Example 555
cis-1-[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] -3-phenyl-4-[[5- (trifluoromethyl) -1,1'-biphenyl-3-yl] methoxy] piperidine
To a solution of the compound (250 mg) obtained in Example 554 in toluene (4 mL) / ethanol (2 mL), dihydroxyphenylborane (107 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (25 mg), sodium carbonate (186 mg) and Water (2 mL) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 4 hours. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted with methylene chloride. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 10: 1) to give the title compound (111 mg) as a colorless amorphous.
MS (ESI +): 565 (M + H).
The following compounds were synthesized by reacting and treating the corresponding boronic acid derivatives in the same manner as in Example 555, using Example 554 or 564 as a starting material.
[Table 72]

[0132]
Example 557
N- [3-[[[cis-1-[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] -3-phenyl-4-piperidinyl] oxy] methyl] -5- (trifluoromethyl) phenyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) amine
Embedded image

Compound (150 mg) obtained in Example 554, (±) -BINAP (12 mg), sodium tert-butoxide (39 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (8 mg), 2,2,2- Trifluoroethylamine (40 mg) and toluene (15 mL) were mixed under an argon atmosphere and stirred at 100 ° C. for 2 hours (under an argon atmosphere). Water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by preparative HPLC to give the title compound (22 mg) as a colorless amorphous.
MS (ESI +): 586 (M + H).
Example 564
cis-4-[(5-bromo-2-methoxybenzyl) amino] -N-ethyl-3-phenyl-1-piperidinecarboxamide
(Step 1)
Compound (5.0 g) obtained in Step 4 of Reference Example 1 and Et₃Ethyl isocyanate (5.3 g) was added to a solution of N (4.8 g) in acetonitrile (100 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citric acid solution and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane: methanol = 40: 10: 1) to give N-ethyl-4-oxo-3-phenylpiperidine-1-carboxamide as a colorless oil. (6.2 g).
(Step 2)
The compound (6.5 g) obtained in Step 1 was reacted and treated in the same manner as in Steps 1 and 2 of Reference Example 2 to give 4-amino-N-ethyl-3-phenylpiperidine- 1-carboxamide was obtained as a pale yellow powder (3.3 g).
(Step 3)
The compound (0.31 g) obtained in Step 2 and 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde (0.27 g) were reacted and treated in the same manner as described in Step 3 of Reference Example 2 to obtain a compound. The title compound was obtained as colorless crystals (0.18 g).
MS (ESI +): 446, 448 (M + H).
The following Example compounds were reacted in the same manner as in Example 564 using methyl isocyanate or ethyl isocyanate and the corresponding benzaldehyde derivative as starting materials, using the compound obtained in Step 4 of Reference Example 1 as a starting material. , And processed.
[Table 73]

[Table 74]

[0133]
Example 612
(-)-Cis-N-ethyl-4-[[2-methoxy-5- (trifluoromethoxy) benzyl] amino] -3-phenyl-1-piperidinecarboxamide
Embedded image

The compound (1.70 g) obtained in Example 610 was optically resolved using chiral HPLC, and the fraction was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.68 g) as a white powder.
Chiral HPLC conditions
Column: CHIRALPAK AS 50mmID × 500mmL
Solvent: hexane / 2-propanol = 9/1
Flow rate: 70 mL / min → 80 mL / min
Temperature: 25 ° C
Detection method: UV 220nm
[Α]_D ²⁵  -96.1 ° (c 1.0, MeOH).
MS (ESI +): 452 (M + H).
Example 613
(+)-Cis-N-ethyl-4-[[2-methoxy-5- (trifluoromethoxy) benzyl] amino] -3-phenyl-1-piperidinecarboxamide
Embedded image

The compound (1.70 g) obtained in Example 610 was optically resolved using chiral HPLC, and the fraction was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.64 g) as a white powder.
Chiral HPLC conditions
Column: CHIRALPAK AS 50mmID × 500mmL
Solvent: hexane / 2-propanol = 9/1
Flow rate: 70 mL / min → 80 mL / min
Temperature: 25 ° C
Detection method: UV 220nm
[Α]_D ²⁵  +97.0 [deg.] (C 1.0, MeOH).
MS (ESI +): 452 (M + H).
Example 657
cis-4-[[2-Methoxy-5- (trifluoromethoxy) benzyl] amino] -3-phenyl-1-piperidinecarboxamide hydrochloride
Embedded image

Compound (0.23 g) obtained in Example 609, 4-dimethylaminopyridine (0.010 g) and Et₃Triphosgene (0.15 g) was added to a solution of N (0.10 g) in THF (3 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 28% aqueous ammonia (5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citric acid solution and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by preparative HPLC, and the product was treated with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate to give the title compound (0.049 mg) as a colorless amorphous.
MS (ESI +): 424 (M + H).
Example 660
cis-N- [2-methoxy-5-[(trifluoromethoxy) benzyl] -1- [3-methyl-1,2,4-thiazol-5-yl] -3-phenyl-4-piperidinamine
A solution of the compound (0.45 g) obtained in Example 609 in THF (6 mL) was added to Et.₃N (0.20 g) was added, the precipitated precipitate was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethanol (6 mL), 5-chloro-3-methyl-1,2,4-thiazole (0.27 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was separated and purified by preparative HPLC to give the title compound (87 mg) as a colorless amorphous.
MS (ESI +): 479 (M + H).
[0134]
The following Example compounds were synthesized by reacting and treating in the same manner as described in Example 660, using Example 609 or 701 as starting materials, and the corresponding halides.
[Table 75]

Example 785
cis-1- [2- (4-acetyl-1-piperazinyl) -2-oxoethyl] -N- [2-methoxy-5- [5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] benzyl] -3-phenyl-4-piperidineamine
Embedded image

The compound (200 mg) obtained in Example 701 was reacted and treated in the same manner as described in Example 503 to give the title compound (96 mg) as a colorless amorphous.
MS (ESI +): 601 (M + H).
Example 786
cis-1-acetyl-N- [2-methoxy-5- [5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] benzyl] -3-phenyl-4-piperidinamine
To a solution of the compound obtained in Example 701 (0.20 g) in DMF (5 mL) was added trimethylsilyl chloride (0.13 g) and imidazole (0.082 g), and the mixture was stirred at 110 ° C for 1 hour. After pouring the reaction mixture into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 2: 1) to give the title compound as a pale-yellow amorphous (0.090 g).
MS (ESI +): 479 (M + H).
[0135]
The following example compounds were synthesized by reacting and treating in the same manner as in Example 786, using Example 732 as a starting material.
[Table 76]

[0136]
Formulation Example 1
(1) 10 mg of the compound of Example 1
(2) Lactose 60mg
(3) Corn starch 35mg
(4) Hydroxypropyl methylcellulose 3mg
(5) Magnesium stearate 2mg
A mixture of 10 mg of the compound obtained in Example 1, 60 mg of lactose and 35 mg of corn starch was granulated using 0.03 mL of a 10% by weight aqueous solution of hydroxypropylmethylcellulose (3 mg as hydroxypropylmethylcellulose), and then dried at 40 ° C. Sieved. The granules obtained are mixed with 2 mg of magnesium stearate and compressed. The uncoated tablets obtained are coated with a sugar coating of an aqueous suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and acacia. The coated tablets are polished with beeswax to obtain coated tablets.
Formulation Example 2
(1) 10 mg of the compound of Example 1
(2) Lactose 70mg
(3) Corn starch 50mg
(4) Soluble starch 7mg
(5) Magnesium stearate 3mg
10 mg of the compound obtained in Example 1 and 3 mg of magnesium stearate are granulated with 0.07 mL of an aqueous solution of soluble starch (7 mg as soluble starch), dried, and mixed with lactose 70 mg and corn starch 50 mg. The mixture is compressed to give tablets.
[0137]
Reference preparation example 1
(1) Rofecoxib 5.0mg
(2) Salt 20.0mg
(3) Total volume of distilled water is 2mL
5.0 mg of rofecoxib and 20.0 mg of common salt are dissolved in distilled water, and water is added to make a total volume of 2.0 mL. The solution is filtered and filled under aseptic conditions into 2 mL ampoules. After sterilizing the ampoule, seal it to obtain a solution for injection.
Reference preparation example 2
(1) Rofecoxib 50mg
(2) Lactose 34mg
(3) Corn starch 10.6mg
(4) Corn starch (paste-like) 5mg
(5) 0.4 mg of magnesium stearate
(6) Carboxymethylcellulose calcium 20mg
120mg in total
According to a conventional method, the above (1) to (6) were mixed and tableted with a tableting machine to obtain tablets.
Formulation Example 3
The formulation manufactured in Formulation Example 1 or 2 and the formulation manufactured in Reference Formulation Example 1 or 2 are combined.
[0138]
Test Example 1 Radioligand Receptor Binding Inhibitory Activity (Binding Inhibitory Activity Using Receptor from Human Lymphoblast Cells (IM-9))
The method was modified from the method of MA Cassieri (Molecular Pharmacology, Vol. 42, p. 458 (1992)). Receptors were prepared from human lymphoblast cells (IM-9). IM-9 cells (2 × 10⁵cells / mL), and cultured for 3 days (1 liter) after inoculation, followed by centrifugation at 500 × G for 5 minutes to obtain a cell pellet. The obtained pellet was washed once with a phosphate buffer (Flow Laboratories, CAT. No. 28-103-05), and then 30 mL of 120 mM sodium chloride, 5 mM potassium chloride, 2 μg / mL chymostatin, 40 μg / mL Polytron homogenizer (Kinematika, Germany) in 50 mM Tris / HCl buffer (pH 7.4) containing mL bacitracin, 5 μg / mL phosphoramidone, 0.5 mM phenylmethylsulfonyl fluoride, 1 mM ethylenediaminetetraacetic acid And centrifuged at 40,000 × G for 20 minutes. The separated product was washed twice with 30 mL of the above buffer solution, and then stored frozen (−80 ° C.) as a receptor sample.
This sample was treated with a reaction buffer [50 mM Tris / HCl buffer (pH 7.4), 0.02% bovine serum albumin, 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride, 2 μg / mL] to a protein concentration of 0.5 mg / mL. Chymostatin, 40 μg / mL bacitracin, 3 mM manganese chloride], and used a 100 μl volume for the reaction. sample,¹²⁵I-BHSP (0.46 KBq) was added, and reacted in 0.2 mL of a reaction buffer at 25 ° C. for 30 minutes. Non-specific binding amount is 2 × 10^-6M was obtained by adding substance P.
After the reaction, rapid filtration on a glass filter [GF / B, Whatman, USA] using a cell harvester [290PHD, manufactured by Cambridge Technology, Inc., USA]. The reaction was stopped by washing with 250 μl of 50 mM Tris / HCl buffer (pH 7.4) containing 0.02% bovine serum albumin, and the radioactivity remaining on the filter was measured with a gamma counter. The filter was immersed in 0.1% polyethyleneimine for 24 hours before use, and then air-dried before use.
[0139]
Then, the drug concentration (IC) required to exhibit 50% inhibition of the antagonistic activity of the compounds obtained in the examples under the above conditions, respectively.₅₀Value), the results of Table 77 were obtained.
(Table 77)

Radio ligands are [¹²⁵I] shows a substance P labeled with [I].
From Table 77, it was found that the compounds of the present invention have excellent substance P receptor antagonism.
[0140]
【The invention's effect】
The compound (I) of the present invention or a salt or a prodrug thereof has a high tachykinin receptor antagonism, particularly a high substance P receptor antagonism, is low in toxicity, and is safe as a drug. Therefore, the compound (I) of the present invention or a salt or a prodrug thereof is useful as a medicine, for example, a tachykinin receptor antagonist, a dysuria improving agent and the like.

Claims (20)

formula

[In the formula, Ar represents an aryl group, an aralkyl group or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and R ¹ represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group. Or a heterocyclic group which may have a substituent, X represents an oxygen atom or an imino group which may have a substituent, Z is a methylene group which may have a substituent, Represents a piperidine ring which may further have a substituent, and ring B represents an aromatic ring which may have a substituent. However, when Z is a methylene group substituted with an oxo group, R ¹ is not a methyl group, and when Z is a methylene group substituted with a methyl group, ring B represents an aromatic ring having a substituent. Or a salt thereof. The compound according to claim 1, wherein Ar is a phenyl group or a benzhydryl group which may have a substituent. The compound according to claim ¹ , wherein R ¹ is a hydrogen atom or an acyl group. Z is (i) a lower alkyl group which may have a substituent, or (ii) a methylene group which may be substituted with any of an oxo group, and the benzene ring B may have a substituent. The compound according to claim 1, which is a ring. Ar, respectively ▲ 1 ▼ halogen atom, ▲ 2 ▼ C _{1 - 6} alkyl group, and ▲ 3 ▼ to 1 selected from heterocyclic groups may have 4 substituents, a phenyl group, benzhydryl group Or a benzyl group,
R ¹ is (1) a hydrogen atom,
_{(2) (i) C 1} - 6 alkoxy group, (ii) _{C 1 - 6} alkoxy - carbonyl group, (iii) carbamoyl group, (iv) cyano group, (v) _{C 1 - 6} alkylthio group, or (vi, A) a hydrocarbon group optionally substituted with one or two oxo groups and optionally having one to three substituents selected from a heterocyclic group optionally condensed with a benzene ring;
(3) _{:-( C = O) -Ra, -} (C = S) -Ra, -SO 2 -Ra, -SO 2 -NRaRa ', - (C = O) NRaRa', or - (C = O) O-Ra
[Wherein Ra represents (1) a hydrogen atom or (2) a (i) halogen atom,
(Ii) a heterocyclic group, _{C 1 - 6} alkanoyl or _{C 6 - 14} aryl - substituted with carbonyl _{C 1 - 6} alkyl group,
(Iii) _{C 1 - 6} alkoxy group,
(Iv) an amino group,
(V) mono- - or di -C _{1 - 6} alkylamino group,
(Vi) _{C 1 - 6} alkanoylamino group,
_{(Vii) N-C 1 -} 6 alkyl _{-N'-C 1 - 6} alkanoylamino group,
(Viii) _{C 1 - 6} alkoxy - carbonyl group,
(Ix) _{C 1 - 6} alkoxy, mono- - or di -C _{1 - 6} alkylamino, halogeno _{C 1 - 6} alkyl or optionally substituted with a halogen atom _{C 1 - 6} alkanoyl group,
_{(X) C 6 - 14} aryl - carbonyl group,
_{(Xi) C 7 - 19} aralkyl - carbonyl group,
_{(Xii) C 3- 6} cycloalkyl - carbonyl group,
(Xiii) a heterocyclic-carbonyl group,
(Xiv) a hydroxy group,
_{(Xv) C 7 - 19} aralkyloxy group,
_{(Xvi) C 3- 6} cycloalkyl group,
(Xvii) _{C 1 - 6} alkoxy -C _{1 - 6} alkoxy group,
(Xviii) a carbamoyl group,
(Xix) mono - or di -C _{1 - 6} alkylcarbamoyl group,
(Xx) _{C 1 - 6} alkylsulfonyl group,
(Xxi) mono - or di -C _{1 - 6} alkyl aminosulfonyl group,
(Xxii) formyl group (xxiii) formylamino group,
(Xxiv) oxo groups and, (xxv) _{C 1 - 6} alkanoyl and _{C 1 - 6} alkoxy -C _{1 -} substitution also selected from heterocyclic group a substituent selected from ₆ alkanoyl optionally having one or two May have one or two groups,
(A) a hydrocarbon group or (b) a heterocyclic group,
Ra ′ represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group. Acyl group represented by] or (4) C _{1, - 6} alkyl group and one or two optionally substituted with optionally substituted heterocyclic group selected from oxo group,
X is O or NH,
Z is a methylene group,
Ring B, (i) optionally C ₁ may be halogenated _{- 6} alkyl or C _{1 - 6} alkylthio group a heterocyclic group which may have a substituent, be (ii) halogenated good _{C 1 - 6} alkyl group, (iii) optionally _{C 1} may be halogenated _{- 6} alkoxy group, (iv) a halogen atom, (v) nitro, (vi) optionally _{C 1} may be halogenated _{- 6} optionally substituted by alkyl _{C 6 - 14} aryl group, (vii) optionally halogenated optionally _{C 1 - 6} alkylamino group, (viii) cyano groups and, (ix) _{C 3 - 6} cycloalkyloxy The compound according to claim 1, which is a benzene ring which may have one or two substituents selected from the group, and which may be condensed with a non-aromatic heterocyclic ring or a benzene ring. Ar is a phenyl group,
R ¹ is - (C = O) -Rb or - (C = O) NRbRb ' (Rb are each (i) hydroxy, (ii) _{C 1 - 6} alkoxy, (iii) _{C 1 - 6} alkanoyl, (iv) C _{1 -} substituted with ₆ alkanoylamino or (viii) 1 or 2 oxo groups _{- 6} alkylsulfonyl, (v) amino, (vi) mono- - or di -C _{1 - 6} alkylamino, (vii) _{C 1} shows a ₆ alkyl group _- a substituent selected from the heterocyclic group which may have or may have, (1) hydrocarbon group or (2) indicates a heterocyclic group, Rb 'is hydrogen or C ₁ .)so,
X is O or NH,
Z is a methylene group,
B ring is (i) optionally halogenated and C _{1 - 6} alkyl group a heterocyclic group which may have a substituent, (ii) optionally halogenated and C _{1 - 6} alkyl and (iii) an optionally halogenated C _{1 - 6} may have 1 or 2 substituents selected from alkoxy groups, non-aromatic heterocyclic ring may be condensed, with a benzene ring A compound according to claim 1. cis-4-((3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl) oxy) -N-methyl-3-phenyl-1-piperidinecarboxamide;
cis-1-((1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl) -4-((3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl) oxy) -3-phenylpiperidine;
cis-N-ethyl-4-((2-methoxy-5- (trifluoromethoxy) benzyl) amino) -3-phenyl-1-piperidinecarboxamide;
cis-N-methyl-3-phenyl-4-(((5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) methyl ) Amino) -1-piperidinecarboxamide,
cis-N-ethyl-3-phenyl-4-(((5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) methyl ) Amino) -1-piperidinecarboxamide,
cis-1-((1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl) -3-phenyl-N-((5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) -2,3-dihydro -1-benzofuran-7-yl) methyl) -4-piperidineamine,
cis-4-((2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) benzyl) amino) -N-methyl-3-phenyl-1-piperidinecarboxamide;
cis-N-ethyl-4-((2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) benzyl) amino) -3-phenyl-1-piperidinecarboxamide;
cis-1- (methoxyacetyl) -N- (2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) benzyl) -3-phenyl-4-piperidinamine;
cis-1-((1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl) -N- (2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) benzyl) -3-phenyl- 4-piperidineamine,
cis-N- (2-(-4-((2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) benzyl) amino) -3-phenyl-1-piperidinyl)- 2-oxoethyl) acetamide,
cis-N- (2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) benzyl) -1-((1- (methylsulfonyl) -4-piperidinyl) carbonyl) -3 -Phenyl-4-piperidineamine,
cis-N- (2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) benzyl) -3-phenyl-1- (1H-tetrazol-1-ylacetyl) -4-piperidine Amine, cis-2- (4-((2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) benzyl) amino) -3-phenyl-1-piperidinyl) -2- Oxoethanol,
cis-N- (3- (4-((2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) benzyl) amino) -3-phenyl-1-piperidinyl) -3 -Oxopropyl) acetamide,
cis-1-acetyl-N- (2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) benzyl) -3-phenyl-4-piperidinamine;
cis-N- (2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) benzyl) -1-((methylsulfonyl) acetyl) -3-phenyl-4-piperidinamine; Or
cis-1- (2- (4-((2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl) benzyl) amino) -3-phenyl-1-piperidinyl) -2 -Oxoethyl) -2,5-pyrrolidinedione or a salt thereof. A prodrug of the compound of claim 1. formula

[The symbols in the formula are as defined in claim 1. And a salt thereof, and a compound represented by the formula R ^1a —OH
[In the formula, R ^1a represents a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent. And a salt thereof or a reactive derivative thereof, followed by subjecting the compound to a deacylation reaction or a dealkylation reaction, if desired. formula

[In the formula, R ¹ ′ represents an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent, X ″ represents a hydroxy group or an amino group, and other symbols have the same meanings as in claim 1. However, when X ″ is a hydroxy group, R ¹ ′ is not an ethoxycarbonyl group or a cyclopropylcarbonyl group. Or a salt thereof. formula

[Wherein, R ^1a has the same meaning as in claim 9, and other symbols have the same meaning as in claim 1. A compound represented by the formula:

[The symbols in the formula are as defined in claim 1. And a salt thereof or a reactive derivative thereof, followed by subjecting the compound to a deacylation reaction or a dealkylation reaction, if desired. formula

[Wherein, R ^1a has the same meaning as in claim 9, and other symbols have the same meaning as in claim 1. A compound represented by the formula:

[The symbols in the formula are as defined in claim 1. Or a salt thereof or a reactive derivative thereof, or a compound represented by the formula (IIb):

[In the formula, R ² represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, and ring B has the same meaning as in claim 1. The method according to claim 1, wherein the compound represented by the formula (1) is reacted in the presence of a reducing agent and, if desired, subjected to a deacylation reaction or a dealkylation reaction. formula

[In the formula, R represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and other symbols have the same meanings as in claim 1. Wherein the compound or a salt thereof is hydrogenated in the presence of an optically active ruthenium-phosphine-amine complex and a base.

[In the formula, * represents an asymmetric center, and other symbols are as defined above. OH and R have a cis coordination relationship. ] The method for producing an optically active alcohol or a salt thereof represented by the formula: formula

[Wherein, R has the same meaning as in claim 13, and the other symbols have the same meaning as in claim 1. ] Or a salt thereof, and an optically active formula

[In the formula, ring F may have a substituent and may be a condensed benzene ring, R ² ′ represents a hydrocarbon group which may have a substituent, and * represents an asymmetric center. Is shown. After condensing the compound represented by the formula or a salt thereof, hydrogenation, further hydrogenolysis,

[The symbols in the formula are as defined above. NH ₂ and R have a cis coordination relationship. ] The method for producing an optically active amine or a salt thereof represented by the formula: A medicament comprising the compound according to claim 1 or a prodrug thereof. The medicament according to claim 15, which is a tachykinin receptor antagonist. Lower urinary tract dysfunction, gastrointestinal disease, inflammatory or allergic disease, bone and joint disease, respiratory disease, infectious disease, cancer, central nervous system disease, cardiovascular disease, pain, autoimmune disease, liver disease, pancreatic disease , Renal disease, metabolic disease, endocrine disease, transplant rejection, abnormalities of blood and blood cell components, gynecological diseases, skin diseases, eye diseases, ENT diseases, diseases caused by environmental and occupational factors, ataxia or chronic The medicament according to claim 15, which is an agent for preventing or treating fatigue syndrome. The medicament according to claim 15, which is an agent for preventing or treating pollakiuria / urinary incontinence. Administering to the mammal an effective amount of the compound according to claim 1 or a prodrug thereof, a lower urinary tract dysfunction, a digestive organ disease, an inflammatory or allergic disease, a bone / joint disease, Respiratory disease, infectious disease, cancer, central nervous system disease, cardiovascular disease, pain, autoimmune disease, liver disease, pancreatic disease, renal disease, metabolic disease, endocrine disease, transplant rejection, properties of blood and blood cell components A method for preventing and treating abnormalities, gynecological diseases, skin diseases, eye diseases, ENT diseases, diseases caused by environmental and occupational factors, ataxia or chronic fatigue syndrome. Lower urinary tract dysfunction, gastrointestinal disease, inflammatory or allergic disease, bone and joint disease, respiratory disease, infectious disease, cancer, central nervous system disease, cardiovascular disease, pain, autoimmune disease, liver disease, pancreatic disease , Renal disease, metabolic disease, endocrine disease, transplant rejection, abnormalities of blood and blood cell components, gynecological diseases, skin diseases, eye diseases, ENT diseases, diseases caused by environmental and occupational factors, ataxia or chronic Use of the compound according to claim 1 or a prodrug thereof for producing a prophylactic / therapeutic agent for fatigue syndrome.