【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体となるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明で対象とするトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体は医薬および農薬の重要中間体となる化合物で、この内、３’−トリフルオロメチル−２−メトキシアセトフェノンと４’−トリフルオロメチル−２−メトキシアセトフェノンのみが知られている。これらの製造方法は、▲１▼メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライドとフェニルリチウムから発生させたイリドと４−トリフルオロメチルベンゾニトリルを反応させる方法（非特許文献１）、▲２▼メトキシアセトニトリルと３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロマイドまたは４−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロマイドを反応させる方法（非特許文献２）、▲３▼４’−トリフルオロメチル−２−ジアゾアセトフェノンとメタノールを反応させる方法（非特許文献３）に限られており、高価な試薬を過剰に用いたり、爆発の恐れのある試薬を用いる必要があり（非特許文献４）、工業的な製造方法とは言い難いものであった。
【０００３】
トリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を工業的に製造するためには、原料の工業的入手が容易であること、試薬の安全性が比較的高いことから、フェナシルハライドと金属アルコキシドを反応させて２−アルコキシアセトフェノン誘導体を得る方法が特に有望な方法と考えられる。例えば、非特許文献５には、４−メトキシフェナシルブロマイドまたは４−ブロモフェナシルブロマイドとナトリウムメトキシド（ＣＨ３ＯＮａ）の反応例が報告されている。しかし、本発明で対象とするトリフルオロメチル置換フェナシルハライドを基質とする反応例は未だ報告されていない。
【０００４】
また、本発明に関連する技術として、アルキルフェノン類を低級アルコール中で臭素と反応させ、得られた反応液を酸で処理することを特徴とするα−ブロモアルキルフェノン類の製造法が報告されている（特許文献１）。メタノール等の低級アルコールの存在下、Ｂｒ２を用いて臭素化することにより生成したα−ブロモアルキルフェノン類を、反応系中でジアルキルアセタール側に平衡をずらし、過剰反応によるα，α−ジブロモアルキルフェノン類の副生を抑えるというものである。特許文献１の発明の詳細な説明には、低級アルコールとして具体的にメタノール、エタノールおよびプロパノールが挙げられているのみで、実際にはメタノールを用いた実施例が報告されているのみである。本発明で対象とする、トリフルオロメチル置換アセトフェノンをアルキレンジオールの存在下、Ｂｒ２を用いて臭素化することによりトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールを製造する方法は未だ報告されていない。
【０００５】
【特許文献１】
特開２００１−７２６３８号公報
【非特許文献１】
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（独国），１９９９年，第１９９９巻，第９号，ｐ．１５５８−１５６０
【非特許文献２】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（英国），１９７９年，第３５巻，第１５号，ｐ．１８０７−１８１５
【非特許文献３】
Ｊ． Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，（米国），１９７０年，第９２巻，ｐ．３１１−３２０
【非特許文献４】
Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（オランダ），１９９０年，第３９０巻，ｐ．２７５−２９２
【非特許文献５】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（英国），１９９４年，第５０巻，第３５号，ｐ．１０５３９−１０５４８
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、医薬および農薬の重要中間体となるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の工業的な製造方法を提供することにある。
【０００７】
本発明者らは当初、非特許文献５の方法にならい、トリフルオロメチル置換フェナシルハライドと金属アルコキシドの反応につき、その反応条件を詳細に検討した。しかしながらこの方法では目的とする生成物は殆ど得られず（比較例１、比較例２）、当反応はフェナシルハライドのアリール基上の置換基の種類によって大きく影響されることが判明した。強力な電子求引性基であるトリフルオロメチル基が置換した基質では、金属アルコキシドによるカルボニル基への求核攻撃や、強い塩基性によるカルボニル基のα位での脱プロトン化が優先して起こっているものと推測された。
【０００８】
このように、トリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を工業的に製造するための効率的な手段を見出すことが望まれていた。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、トリフルオロメチル基が置換したフェナシルハライドを基質とする場合には、金属アルコキシドとの反応のように反応系が強い塩基性になる反応条件を採用するのではなく、酸性または中性条件下、低級アルコールの含水溶液と反応させることにより、目的とする置換反応が非常に良好に進行するようになり、トリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体が従来よりも格段に簡便に得られることを見出した。中性条件下で反応させるとは、トリフルオロメチル置換フェナシルハライドと低級アルコールの含水溶液だけを反応させることを意味するが、反応の進行に伴いハロゲン化水素酸が副生し、反応系が自ずと酸性側に傾く。本発明の重要なポイントは、このように液性を酸性〜中性の範囲に維持しつつ、反応を行うことである（実施例２ ｖｓ 比較例７）。またもう１つ重要なポイントは、低級アルコールの含水溶液を用いることにある。含水溶液を用いることによりトリフルオロメチル置換アセトフェノン（脱ブロモ体＝還元体）の副生が有意に抑制できる（実施例２ ｖｓ 比較例６）。
【００１０】
このように本方法のポイントは、（１）酸性または中性条件下で行うこと、（２）低級アルコールと共に水を添加すること、の２点である。この２つの条件が満たされるとき、脱ブロモ体の生成が抑制され、目的物が特に効率よく得られる。これにより、金属アルコキシドを用いることなく、より安価な低級アルコールにより目的物を製造できるようになった。以下、上記の本発明の第一の方法を「Ａ法」と呼ぶ。
【００１１】
また、本発明者らは、トリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールを原料とし、これを酸性または中性条件下、低級アルコールの含水溶液と反応させることにより、環状アセタールの脱保護と低級アルコールによる置換反応が連続して起こり、目的とするトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体が一挙にワンポット反応として得られることも見出した（実施例６、実施例７、実施例８、実施例９、実施例１０）。以下、上記の本発明の第二の方法を「Ｂ法」と呼ぶ。中性条件下で反応させるとは、トリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールと低級アルコールの含水溶液だけを反応させることを意味するが、反応の進行に伴いハロゲン化水素酸が副生し、反応系が自ずと酸性側に傾く。
【００１２】
ここで重要なポイントは、中性条件下で反応させても環状アセタールの脱保護がスムーズに進行することにある（実施例９）。酸性条件下で反応を開始する方がより選択的に進行し（実施例６、実施例７、実施例８、実施例１０ ｖｓ 実施例９）、目的物を得る上で特に有利である。
【００１３】
さらに、本発明者らは、上記Ｂ法の原料であるトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールが、トリフルオロメチル置換アセトフェノンをアルキレンジオールの存在下、Ｂｒ２を用いて臭素化することにより、過剰反応によるトリフルオロメチル置換アセトフェノンのα，α−ジブロモ体の副生を殆ど伴わずに、高い化学純度で収率良く得られることも見出した。
【００１４】
ここで重要なポイントは、上記の特許文献１で開示されたメタノール等の低級アルコールを用いた場合に比べて、アルキレンジオールを用いた場合には平衡が格段に環状アセタール側に偏っているという点にある。特許文献１のアルキルフェノン類を低級アルコール中で臭素と反応させる方法では、メタノール等の低級アルコールを用いた場合、この平衡は完全にはジアルキルアセタール側に偏っておらず、酸で処理する前の反応液には１５〜１７％のα−ブロモアルキルフェノン類が存在することが示されている。特に、Ｂｒ２はその物性のため取り扱いが容易ではなく、仕込量を正確にコントロールすることができず、収率を上げる目的でＢｒ２を過剰量用いて反応を行うことが多い。このようにＢｒ２を過剰量用いた場合には、上記の特許文献１で開示されたメタノール等の低級アルコールを用いても、反応系に相当量のα−ブロモアセトフェノン類が存在するため、もはやα，α−ジブロモアセトフェノン類の副生を制御することはできない。一方、本発明のようにアルキレンジオールを用いた場合には、平衡が格段に環状アセタール側に偏っているため、反応系中にはα−ブロモアセトフェノン類が殆ど含まれず、Ｂｒ２を過剰量用いてもα，α−ジブロモアセトフェノン類が殆ど副生しない。すなわち、本方法はトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールを製造するための、工業化に適した手段を提供するものであると言える（テーブル１参照、テーブル１のＲｕｎ１は比較例３の結果を、Ｒｕｎ２は実施例１の結果を纏めたものである）。
【００１５】
また、アルキレンジオール、特にエチレングリコールを過剰量用いて反応溶媒を兼ね合わせて反応を行った場合には、反応終了液が二層に分かれ、目的生成物であるトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールが下層として収率良く分液回収でき、水洗や乾燥等の簡単な後処理操作を経て、次工程に供することができる。上記の特許文献１で開示されたメタノール等の低級アルコールを用いた場合には、ここで示したような後処理操作における簡略化を期待することができず、アルキレンジオールを用いた場合のメリットと言える（実施例５）。
【００１６】
このようにトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールは容易に単離でき後処理操作も簡便で、種々の低級アルコールの含水溶液と反応させることができるため、種々のトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を製造する上での重要な共通中間体になり得る。
【００１７】
また、共通中間体という観点から見た場合、次反応の環状アセタールの脱保護で副生するアルキレンジオールは低級アルコールによる置換反応と殆ど競合しないため、目的とするトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を選択的に生成できる。一方、上記の特許文献１で得られる低級アルコールからなる臭素化ジアルキルアセタール体では、脱離、副生した低級アルコールの反応性が、置換反応に用いられる低級アルコールの反応性と同様であるため、目的とする低級アルコールによる置換反応と競合し、目的物の収率、化学純度を低下させるという不都合が生ずる。このように、トリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールは次工程の反応に特に適した基質であると言える。
【００１８】
このように、本発明者らはトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を製造する２つの新規な方法（Ａ法およびＢ法）を見出し、発明を完成させた。本発明の２つの製造方法は、金属アルコキシド等の試薬を必要としない上に、各反応工程ともに選択性が高く、分離の難しい不純物を殆ど生じないことから、トリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を工業的に製造するための極めて有用な方法である。
【００１９】
【化１４】
【００２０】
すなわち、本発明は、一般式［１］
【００２１】
【化１５】
【００２２】
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩを表す］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライドを酸性または中性条件下、一般式［２］
【００２３】
【化１６】
【００２４】
［式中、Ｒは炭素数１から４のアルキル基を表す］で示される低級アルコールの含水溶液と反応させることにより、一般式［３］
【００２５】
【化１７】
【００２６】
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒは炭素数１から４のアルキル基を表す］で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を製造する方法を提供する。
【００２７】
また、本発明は、一般式［４］
【００２８】
【化１８】
【００２９】
［式中、ＸはＣｌまたはＢｒを表す］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライドを酸性または中性条件下、メタノールの含水溶液と反応させることにより、式［５］
【００３０】
【化１９】
【００３１】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を製造する方法を提供する。
【００３２】
また、本発明は、一般式［６］
【００３３】
【化２０】
【００３４】
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとる］で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノンを、一般式［７］
【００３５】
【化２１】
【００３６】
［式中、ｎは２から４の整数を表す］で示されるアルキレンジオールの存在下、Ｂｒ２を用いて臭素化することにより、一般式［８］
【００３７】
【化２２】
【００３８】
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとり、ｎは２から４の整数を表す］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールに変換し、次いで酸性または中性条件下、一般式［２］
【００３９】
【化２３】
【００４０】
［式中、Ｒは炭素数１から４のアルキル基を表す］で示される低級アルコールの含水溶液と反応させることにより、一般式［３］
【００４１】
【化２４】
【００４２】
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒは炭素数１から４のアルキル基を表す］で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を製造する方法を提供する。
【００４３】
また、本発明は、式［９］
【００４４】
【化２５】
【００４５】
で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノンをエチレングリコールの存在下、Ｂｒ２を用いて臭素化することにより、式［１０］
【００４６】
【化２６】
【００４７】
で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールに変換し、次いで酸性または中性条件下、メタノールの含水溶液と反応させることにより、式［５］
【００４８】
【化２７】
【００４９】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を製造する方法を提供する。
【００５０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明のトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の製造方法についてさらに詳細に説明する。本発明はスキーム１で示されるように、▲１▼Ａ法、▲２▼Ｂ法の二つの製造方法からなる。
【００５１】
【化２８】
【００５２】
まず、Ａ法の製造方法について詳細に説明する。出発原料である一般式［１］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライドとしては、２−クロロ−２’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−２’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−２’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−３’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−３’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−３’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−２’，３’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−２’，３’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−２’，３’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−２’，４’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−２’，４’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−２’，４’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−２’，５’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−２’，５’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−２’，５’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−２’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−２’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−２’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−３’，４’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−３’，４’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−３’，４’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−３’，５’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−３’，５’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−３’，５’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−３’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−３’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−３’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−４’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−４’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−４’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノンが挙げられる。ここで示した化合物の中には新規化合物も含まれるが、２−クロロ誘導体と２−ブロモ誘導体はＷＯ ０１／１７９６２号公報および特許文献１等と同一の方法で、アリール基上のトリフルオロメチル基の置換位置の異なる原料基質を用いることにより、製造することができる。また、２−ヨード誘導体は２−クロロ誘導体または２−ブロモ誘導体をハロゲン交換反応に付すことにより製造することができる。
【００５３】
一般式［２］で示される低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールが挙げられる。
【００５４】
一般式［２］で示される低級アルコールの使用量としては、一般式［１］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライド１モルに対して、１モル以上使用すればよく、通常は３〜１０００モルが好ましく、特に５〜５００モルがより好ましい。
【００５５】
一般式［２］で示される低級アルコールの含水溶液の含水量としては、一般式［１］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライド１モルに対して、０．０１モル以上使用すればよく、通常は０．０３〜５００モルが好ましく、特に０．０５〜３００モルがより好ましい。
【００５６】
低級アルコールと水の混合比（モル比）としては、１００：１〜１：１００の範囲であり、通常は５０：１〜１：５０の範囲が好ましく、特に２５：１〜１：２５がより好ましい。水のモル比が前記の範囲よりも多すぎるとヒドロキシ体が多く副生し、少なすぎると還元体（脱ブロモ体）が多く副生するため、いずれも好ましくない。ここでヒドロキシ体とはアルコキシ化の代わりにヒドロキシル化された化合物を指す。
【００５７】
Ａ法の置換反応は、酸性または中性条件下、低級アルコールの含水溶液と反応させることにより達する。酸性条件下で反応を開始する方がより選択的に進行するため、酸性物質を添加して反応を行うことができる。
【００５８】
一方、中性条件下で反応を開始しても、反応の進行に伴いハロゲン化水素酸が副生し、反応系が自ずと酸性側に傾くため、反応容器の材質を保護する目的で塩基性物質を予めまたは逐次添加し、副生するハロゲン化水素酸を中和しながら反応を行うこともできる。但し、この場合に注意しなければならない点は、如何に弱い塩基性条件下であっても副反応が優先するため、常に反応液の液性を弱酸性から中性に制御する必要がある。
【００５９】
本明細書において、「弱い塩基性条件」とは“ｐＨ７より大きい〜ｐＨ１０未満”、「弱酸性」とは“ｐＨ３以上〜ｐＨ７未満”、「中性」は“ｐＨ７”、「酸性」は“ｐＨ７未満”をそれぞれ意味する。
【００６０】
酸性物質としては、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、プロピオン酸、酢酸、ギ酸等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸が挙げられる。その中でも、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸および硫酸が好ましく、特にｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸および硫酸がより好ましい。
【００６１】
酸性物質の使用量としては、一般式［１］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライド１モルに対して触媒量以上使用すればよく、通常は０．０１〜１００モルが好ましく、特に０．０３〜５０モルがより好ましい。
【００６２】
本反応で、反応液の液性を弱酸性から中性に制御する目的で添加する塩基性物質としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等が挙げられる。
【００６３】
塩基性物質の使用量としては、一般式［１］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライドから副生するハロゲン化水素酸１モルに対して１モル以下使用すればよく、反応液の液性を弱酸性から中性に制御する範囲であれば特に制限はない。
【００６４】
反応溶媒としては、特に制限はないが、通常は、一般式［２］で示される低級アルコールの含水溶液を過剰量用いて反応溶媒を兼ね合わせる。
【００６５】
温度条件としては、５０〜３００℃であり、通常は７５〜２５０℃が好ましく、特に１００〜２００℃がより好ましい。一般式［２］で示される低級アルコールの含水溶液の沸点以上の温度条件を必要とする場合には耐圧反応容器を用いることができる。
【００６６】
反応時間としては、通常は０．１〜４８時間であるが、基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００６７】
後処理としては、特に制限はないが、通常は反応終了液を減圧下濃縮し、残渣に水や食塩水等を注ぎ、トルエンや酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、回収有機層を水酸化ナトリウム水溶液や炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに水や食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムや無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、粗生成物を得ることができる。必要に応じて、粗生成物を、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作に付すことにより、目的の一般式［３］で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を高い化学純度で得ることができる。
【００６８】
次に、Ｂ法の製造方法について詳細に説明する。まず、Ｂ法の第一工程の臭素化について詳細に説明する。出発原料である一般式［６］で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノンとしては、２’−トリフルオロメチルアセトフェノン、３’−トリフルオロメチルアセトフェノン、４’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２’，３’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２’，４’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２’，５’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、３’，４’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、３’，５’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノンが挙げられる。ここで示した化合物の中には新規化合物も含まれるが、特許文献１およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ Ｎｏ．５３， ｐｐ．４６４７−４６５０， （１９７０年）等を参考にして、アリール基上のトリフルオロメチル基の置換位置の異なる原料基質を用いることにより、同様に製造することができる。
【００６９】
一般式［７］で示されるアルキレンジオールとしては、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオールが挙げられる。その中でも、エチレングリコールおよび１，３−プロパンジオールが好ましく、特にエチレングリコールがより好ましい。
【００７０】
一般式［７］で示されるアルキレンジオールの使用量としては、一般式［６］で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノン１モルに対して、１モル以上使用すればよく、通常は１〜３０モルが好ましく、特に１〜２０モルがより好ましい。
【００７１】
Ｂｒ２の使用量としては、一般式［６］で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノン１モルに対して、１モル以上使用すればよく、通常は１〜１０モルが好ましく、特に１〜５モルがより好ましい。
【００７２】
Ｂｒ２は必要に応じて希釈溶媒に希釈して取り扱うことができる。かかる希釈溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系等が挙げられる。その中でも、ハロゲン化炭化水素系およびカルボン酸系が好ましく、特にハロゲン化炭化水素系がより好ましい。
【００７３】
Ｂｒ２の添加方法としては、特に制限はないが、通常はトリフルオロメチル置換アセトフェノンとアルキレンジオールを含む混合溶液にＢｒ２またはＢｒ２の希釈溶液を滴下する。
【００７４】
反応溶媒としては、Ｂｒ２の希釈溶媒に記載したものを使用することができるが、通常は一般式［７］で示されるアルキレンジオールを過剰量用いて反応溶媒を兼ね合わせる。
【００７５】
温度条件としては、−２０〜＋１５０℃であり、通常は−１０〜＋１２５℃が好ましく、特に０〜＋１００℃がより好ましい。
【００７６】
反応時間としては、通常は０．１〜４８時間であるが、基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００７７】
後処理としては、特に制限はないが、通常は反応終了液を水や食塩水等に注ぎ、トルエンや酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、回収有機物を無水硫酸ナトリウムや無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、粗生成物を得ることができる。また、アルキレンジオール、特にエチレングリコールを過剰量用いて反応溶媒を兼ね合わせて反応を行った場合には、反応終了液が二層に分かれ、目的生成物であるトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールが下層として収率良く分液回収でき、水洗や乾燥等の簡単な後処理操作を経て、次工程に供することができる。また、必要に応じて、粗生成物を、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作に付すことにより、目的の一般式［８］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールを高い化学純度で得ることができる。
【００７８】
次に、Ｂ法の第二工程の置換反応について詳細に説明する。Ｂ法の置換反応に採用する反応条件では、環状アセタールの脱保護も起こるため、環状アセタールの脱保護と低級アルコールによる置換反応がワンポット反応として行える。
【００７９】
Ｂ法の第二工程の置換反応は、Ａ法の製造方法と同様に行うことができる。この場合に、一般式［１］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライドを、一般式［８］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールに読み替えて行う。
【００８０】
【実施例】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００８１】
［比較例１］ メトキシカリウム−１
耐圧ガラス容器に、２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン １．００ｇ（３．７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と３０％ＣＨ３ＯＫのメタノール溶液 ４．３８ｇ（１８．７４ｍｍｏｌ、５．０１ｅｑ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００８２】
【化２９】
【００８３】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の粗生成物 ０．９４ｇを得た。粗生成物をＧＣおよび１Ｈ，１９Ｆ−ＮＭＲにより分析したところ、原料は殆ど消失しているにも拘わらず（変換率＞９５％）、１９Ｆ−ＮＭＲの内部標準法により定量した収率は５％未満であった。
【００８４】
［比較例２］ メトキシカリウム−２
耐圧ガラス容器に、２−クロロ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン １．００ｇ（４．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と３０％ＣＨ３ＯＫのメタノール溶液 ５．２５ｇ（２２．４６ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００８５】
【化３０】
【００８６】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の粗生成物 ０．８９ｇを得た。粗生成物をＧＣおよび１Ｈ，１９Ｆ−ＮＭＲにより分析したところ、原料は殆ど消失しているにも拘わらず（変換率＞９５％）、１９Ｆ−ＮＭＲの内部標準法により定量した収率は５％未満であった。
【００８７】
［比較例３］ Ｂｒ２−メタノール
メタノール ５．６ｍｌに、４’−トリフルオロメチルアセトフェノン ２．８２ｇ（１４．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、内温を２６〜２７℃に制御しながら、Ｂｒ２ ３．６０ｇ（２２．５３ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）のメタノール溶液（希釈量 １．４ｍｌ）を加え、内温２６〜２８℃で２４時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーにより３．５時間後および２４時間後の反応の進捗状況を追跡した。分析結果を下表に示す。
【００８８】
【化３１】
【００８９】
［実施例１］ Ｂｒ２−エチレングリコール−１
エチレングリコール ７．５ｍｌ（８．３５ｇ、１３４．５３ｍｍｏｌ、８．９７ｅｑ）に、４’−トリフルオロメチルアセトフェノン ２．８２ｇ（１４．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、内温を２５〜２８℃に制御しながら、Ｂｒ２ ３．６０ｇ（２２．５３ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）のクロロホルム溶液（希釈量２．２ｍｌ）を加え、内温２５〜２６℃で２４時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーにより３．５時間後および２４時間後の反応の進捗状況を追跡した。分析結果を下表に示す。
【００９０】
【化３２】
【００９１】
［比較例４］ ＭｅＯＨ−１
硝子容器に、２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン ０．５０ｇ（１．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とメタノール ９．４ｍｌ（２３２ｍｍｏｌ、１２４ｅｑ）を加え、還流条件下で１９時間撹拌した。反応終了液をガスクロマトグラフィーで分析した。下記式
【００９２】
【化３３】
【００９３】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体のガスクロエリア％、変換率および選択率はそれぞれ、２．９％、８０％と４％であった。詳細なデータは下記のテーブル２に纏めた。
【００９４】
以上のように、水を添加せずメタノールの還流温度で反応させた場合、２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノンのジメチルアセタールが主生成物になった。
【００９５】
［比較例５］ ＭｅＯＨ−２
耐圧ＳＵＳ容器（内筒ポリテトラフルオロエチレン）に、２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン ０．５０ｇ（１．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とメタノール ９．４ｍｌ（２３２ｍｍｏｌ、１２４ｅｑ）を加え、１００℃で１７．５時間撹拌した。反応終了液をガスクロマトグラフィーで分析した。下記式
【００９６】
【化３４】
【００９７】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体のガスクロエリア％、変換率および選択率はそれぞれ、９．８％、８７％と１１％であった。詳細なデータは下記のテーブル２に纏めた。また、反応終了液のｐＨは５−６であった。
【００９８】
以上のように、水を添加せず１００℃で反応させた場合、４’−トリフルオロメチルアセトフェノンが副生した。
【００９９】
［比較例６］ ＭｅＯＨ−３
耐圧ＳＵＳ容器（内筒ポリテトラフルオロエチレン）に、２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン ０．５０ｇ（１．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とメタノール ９．４ｍｌ（２３２ｍｍｏｌ、１２４ｅｑ）を加え、１４０℃で１９時間撹拌した。反応終了液をガスクロマトグラフィーで分析した。下記式
【０１００】
【化３５】
【０１０１】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体のガスクロエリア％、変換率および選択率はそれぞれ、３０．６％、１００％と３１％であった。詳細なデータは下記のテーブル２に纏めた。また、反応終了液のｐＨは５−６であった。
【０１０２】
以上のように、水を添加せず１４０℃で反応させた場合、トリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の生成量は増加したが、４’−トリフルオロメチルアセトフェノンの副生量も増加した。
【０１０３】
［実施例２］ ＭｅＯＨａｑ．−１
耐圧ＳＵＳ容器（内筒ポリテトラフルオロエチレン）に、２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン ０．５０ｇ（１．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、メタノール ９．０ｍｌ（２２２ｍｍｏｌ、１１９ｅｑ）と水 １．０ｍｌ（５５ｍｍｏｌ、２９ｅｑ）を加え、１４０℃で１９時間撹拌した。反応終了液をガスクロマトグラフィーで分析した。下記式
【０１０４】
【化３６】
【０１０５】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体のガスクロエリア％、変換率および選択率はそれぞれ、６９．４％、１００％と７０％であった。詳細なデータは下記のテーブル２に纏めた。また、反応終了液のｐＨは１以下であった。
【０１０６】
以上のように、水を添加して１４０℃で反応させた場合、４’−トリフルオロメチルアセトフェノンの副生量が抑えられ、トリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体が主生成物として得られた。
【０１０７】
［実施例３］ ＭｅＯＨａｑ．−２
耐圧ＳＵＳ容器（内筒ポリテトラフルオロエチレン）に、２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン ０．５０ｇ（１．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム ０．０５ｇ（０．６０ｍｍｏｌ、０．３２ｅｑ）、メタノール ９．０ｍｌ（２２２ｍｍｏｌ、１１９ｅｑ）と水 １．０ｍｌ（５５ｍｍｏｌ、２９ｅｑ）を加え、１３５℃で１６時間撹拌した。反応終了液をガスクロマトグラフィーで分析した。下記式
【０１０８】
【化３７】
【０１０９】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体のガスクロエリア％、変換率および選択率はそれぞれ、７２．１％、１００％と７２％であった。詳細なデータは下記のテーブル２に纏めた。また、反応終了液のｐＨは３であった。
【０１１０】
以上のように、水と、反応終了液のｐＨが３になるように炭酸水素ナトリウムを添加して１３５℃で反応させた場合、実施例２に比べて４’−トリフルオロメチルアセトフェノンの副生量が抑えられ、選択率がさらに若干改善した。
【０１１１】
［実施例４］ ＭｅＯＨａｑ．−３
耐圧ＳＵＳ容器（内筒ポリテトラフルオロエチレン）に、２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン ０．５０ｇ（１．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム ０．１６ｇ（１．９０ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ）、メタノール ９．０ｍｌ（２２２ｍｍｏｌ、１１９ｅｑ）と水 １．０ｍｌ（５５ｍｍｏｌ、２９ｅｑ）を加え、１３５℃で１５時間撹拌した。反応終了液をガスクロマトグラフィーで分析した。下記式
【０１１２】
【化３８】
【０１１３】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体のガスクロエリア％、変換率および選択率はそれぞれ、３７．８％、１００％と３８％であった。詳細なデータは下記のテーブル２に纏めた。また、反応終了液のｐＨは４−５であった。
【０１１４】
以上のように、水と、反応終了液のｐＨが４−５になるように炭酸水素ナトリウムを添加して１３５℃で反応させた場合、実施例２に比べて選択率が低下した。
【０１１５】
［比較例７］ ＭｅＯＨａｑ．−４
耐圧ＳＵＳ容器（内筒ポリテトラフルオロエチレン）に、２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン ０．５０ｇ（１．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム ０．３１ｇ（３．６９ｍｍｏｌ、１．９７ｅｑ）、メタノール ９．０ｍｌ（２２２ｍｍｏｌ、１１９ｅｑ）と水 １．０ｍｌ（５５ｍｍｏｌ、２９ｅｑ）を加え、１３５℃で１５時間撹拌した。反応終了液をガスクロマトグラフィーで分析した。下記式
【０１１６】
【化３９】
【０１１７】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体のガスクロエリア％、変換率および選択率はそれぞれ、０％、１００％と０％であった。詳細なデータは下記のテーブル２に纏めた。また、反応終了液のｐＨは８であった。
【０１１８】
以上のように、水と、反応終了液のｐＨが８になるように炭酸水素ナトリウムを添加して１３５℃で反応させた場合、実施例２に比べて選択率が著しく低下し、トリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の生成を確認することができなかった。
【０１１９】
［実施例５］ Ｂｒ２−エチレングリコール−２
エチレングリコール ２８１ｍｌ（３１３ｇ、５．０４ｍｏｌ、９．００ｅｑ）に、４’−トリフルオロメチルアセトフェノン １０６ｇ（０．５６ｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、内温を２８〜３２℃に制御しながら、Ｂｒ２ １０８ｇ（０．６８ｍｏｌ、１．２１ｅｑ）のクロロホルム溶液（希釈量 ５６ｍｌ）を加え、内温２９〜３２℃で１５時間撹拌した。反応終了液を分液し、上層と下層に分けた。下層は、２％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空乾燥し、下記式
【０１２０】
【化４０】
【０１２１】
で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールの粗生成物 １６５ｇを得た。収率は９４％であった。粗生成物のガスクロマトグラフィーによる分析結果と１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの帰属を下に示す。
【０１２２】
【化４１】
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ ｐｐｍ：３．６４（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．３０（ｍ，２Ｈ），７．６４（Ａｒ−Ｈ，４Ｈ）．
また、上層を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、上記式で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールの粗生成物 ６ｇを得た。収率は３％であった。
【０１２４】
［実施例６］ ＭｅＯＨａｑ．−５
耐圧ＳＵＳ容器（内筒：ポリテトラフルオロエチレン）に、実施例５で製造したトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールの粗生成物の一部 １．２４ｇ（３．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、酢酸 ０．２４ｇ（４．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、メタノール ８．０ｍｌ（１９７ｍｍｏｌ、４９ｅｑ）と水 ０．８ｍｌ（４４ｍｍｏｌ、１１ｅｑ）を加え、１４０℃で１９時間撹拌した。反応終了液をガスクロマトグラフィーで分析した。下記式
【０１２５】
【化４２】
【０１２６】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体のガスクロエリア％、変換率および選択率はそれぞれ、６５．６％、１００％と６６％であった。詳細なデータは下記のテーブル３に纏めた。
【０１２７】
以上のように、水と酢酸を添加して１４０℃で反応させた場合、トリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールを基質に用いても反応は良好に進行した。
【０１２８】
［実施例７］ ＭｅＯＨａｑ．−６
耐圧ＳＵＳ容器（内筒ポリテトラフルオロエチレン）に、実施例５で製造したトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールの粗生成物の一部 １．２４ｇ（３．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、酢酸 ０．２４ｇ（４．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、メタノール ４．０ｍｌ（９９ｍｍｏｌ、２５ｅｑ）と水 ０．４ｍｌ（２２ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を加え、１４０℃で１８時間撹拌した。反応終了液をガスクロマトグラフィーで分析した。下記式
【０１２９】
【化４３】
【０１３０】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体のガスクロエリア％、変換率および選択率はそれぞれ、６５．８％、１００％と６６％であった。詳細なデータは下記のテーブル３に纏めた。
【０１３１】
以上のように、実施例６に比べてメタノールの含水溶液量を半分に減らしても反応は同様に良好に進行した。
【０１３２】
［実施例８］ ＭｅＯＨａｑ．−７
耐圧ＳＵＳ容器（内筒ポリテトラフルオロエチレン）に、実施例５で製造したトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールの粗生成物の一部 １．２４ｇ（３．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、濃硫酸 ０．２０ｇ（２．０４ｍｍｏｌ、０．５１ｅｑ）、メタノール ４．０ｍｌ（９９ｍｍｏｌ、２５ｅｑ）と水 ０．４ｍｌ（２２ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を加え、１４０℃で１８時間撹拌した。反応終了液をガスクロマトグラフィーで分析した。下記式
【０１３３】
【化４４】
【０１３４】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体のガスクロエリア％、変換率および選択率はそれぞれ、６１．５％、１００％と６２％であった。詳細なデータは下記のテーブル３に纏めた。
【０１３５】
以上のように、酸性物質として濃Ｈ２ＳＯ４を用いた場合、実施例７に比べて選択率が若干低下した。
【０１３６】
［実施例９］ ＭｅＯＨａｑ．−８
耐圧ＳＵＳ容器（内筒ポリテトラフルオロエチレン）に、実施例５で製造したトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールの粗生成物の一部 １．２４ｇ（３．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、メタノール ４．０ｍｌ（９９ｍｍｏｌ、２５ｅｑ）と水 ０．４ｍｌ（２２ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を加え、１４０℃で１８時間撹拌した。反応終了液をガスクロマトグラフィーで分析した。下記式
【０１３７】
【化４５】
【０１３８】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体のガスクロエリア％、変換率および選択率はそれぞれ、５９．６％、１００％と６０％であった。詳細なデータは下記のテーブル３に纏めた。
【０１３９】
以上のように、中性条件下で反応を開始した場合、実施例７に比べて選択率が若干低下した。
【０１４０】
［実施例１０］ ＭｅＯＨａｑ．−９
耐圧ＳＵＳ容器（内筒ポリテトラフルオロエチレン）に、実施例５で製造したトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールの粗生成物の一部 ０．６２ｇ（１．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、酢酸 ０．１１ｇ（１．８３ｍｍｏｌ、０．９２ｅｑ）、メタノール ９．６ｍｌ（２３７ｍｍｏｌ、１１９ｅｑ）と水 １．０ｍｌ（５５ｍｍｏｌ、２８ｅｑ）を加え、１３５℃で１８時間撹拌した。反応終了液を減圧下濃縮し、残査に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、回収有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１４１】
【化４６】
【０１４２】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の粗生成物 ０．３７ｇを得た。収率は８６％であった。粗生成物をガスクロマトグラフィーで分析した。上記式で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体のガスクロエリア％、変換率および選択率はそれぞれ、７１．８％、１００％と７２％であった。詳細なデータは下記のテーブル３に纏めた。
【０１４３】
以上のように、メタノールの含水溶液量を増やして１３５℃で反応させた場合、選択率が改善した。
【０１４４】
また、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの帰属を下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ ｐｐｍ：３．５２（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｄ，８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１４５】
【化４７】
【０１４６】
【化４８】
【０１４７】
【発明の効果】
医薬および農薬の重要中間体となるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の効率的な製造方法を提供する。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative, which is an important intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
[0002]
[Prior art]
The trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivatives targeted in the present invention are compounds which are important intermediates of pharmaceuticals and agricultural chemicals, and among them, 3′-trifluoromethyl-2-methoxyacetophenone and 4′-trifluoromethyl- Only 2-methoxyacetophenone is known. These production methods are: (1) a method of reacting ylide generated from methoxymethyltriphenylphosphonium chloride and phenyllithium with 4-trifluoromethylbenzonitrile (Non-Patent Document 1), and (2) a method of reacting methoxyacetonitrile with 3-methoxymethyltrinitrile. A method of reacting trifluoromethylphenylmagnesium bromide or 4-trifluoromethylphenylmagnesium bromide (Non-Patent Document 2), a method of reacting 4′-trifluoromethyl-2-diazoacetophenone with methanol (Non-Patent Document 2) However, the method is not limited to 3), and it is necessary to use an expensive reagent excessively or to use a reagent having a risk of explosion (Non-Patent Document 4), which is hardly an industrial production method.
[0003]
In order to industrially produce a trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative, it is necessary to react phenacyl halide with a metal alkoxide because the raw material is easily available industrially and the safety of the reagent is relatively high. It is considered that a method of obtaining a 2-alkoxyacetophenone derivative by this method is particularly promising. For example, Non-Patent Document 5 discloses 4-methoxyphenacyl bromide or 4-bromophenacyl bromide and sodium methoxide (CH 3 ONa). However, a reaction example using a trifluoromethyl-substituted phenacyl halide as a substrate of the present invention has not yet been reported.
[0004]
Further, as a technique related to the present invention, a method for producing α-bromoalkylphenones, which comprises reacting an alkylphenone with bromine in a lower alcohol and treating the resulting reaction solution with an acid, has been reported. (Patent Document 1). Br in the presence of a lower alcohol such as methanol 2 Is to shift the equilibrium of α-bromoalkylphenones produced by bromination with the reaction to the dialkylacetal side in the reaction system, thereby suppressing the by-production of α, α-dibromoalkylphenones due to excessive reaction. . The detailed description of the invention of Patent Literature 1 specifically mentions methanol, ethanol and propanol as lower alcohols, and actually reports only examples using methanol. In the present invention, trifluoromethyl-substituted acetophenone is converted to Br 2 A method for producing a cyclic acetal of a trifluoromethyl-substituted phenacyl bromide by bromination using a compound has not yet been reported.
[0005]
[Patent Document 1]
JP 2001-72638 A
[Non-patent document 1]
Synthesis, (Germany), 1999, Vol. 1999, No. 9, p. 1558-1560
[Non-patent document 2]
Tetrahedron, (UK), 1979, Vol. 35, No. 15, p. 1807-1815
[Non-Patent Document 3]
J. American Chemical Society, (USA), 1970, Vol. 92, p. 311-320
[Non-patent document 4]
J. Organometallic Chemistry, (Netherlands), 1990, Vol. 390, p. 275-292
[Non-Patent Document 5]
Tetrahedron, (UK), 1994, Vol. 50, No. 35, p. 10439-10548
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide an industrial method for producing a trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative which is an important intermediate of medicines and agricultural chemicals.
[0007]
The present inventors initially studied the reaction conditions of a trifluoromethyl-substituted phenacyl halide and a metal alkoxide in detail according to the method of Non-Patent Document 5. However, the desired product was hardly obtained by this method (Comparative Examples 1 and 2), and it was found that this reaction was greatly affected by the type of substituent on the aryl group of phenacyl halide. Substrates substituted with the strong electron-withdrawing trifluoromethyl group preferentially undergo nucleophilic attack on the carbonyl group by metal alkoxides and deprotonation of the carbonyl group at the α-position by strong basicity. Was speculated.
[0008]
Thus, it has been desired to find an efficient means for industrially producing a trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, when a trifluoromethyl group-substituted phenacyl halide is used as a substrate, the reaction system has a strong base such as a reaction with a metal alkoxide. By reacting with an aqueous solution of a lower alcohol under acidic or neutral conditions, rather than employing reaction conditions that make the trifluoromethyl substitution, It has been found that a 2-alkoxyacetophenone derivative can be obtained much more easily than before. By reacting under neutral conditions, it is meant that only the trifluoromethyl-substituted phenacyl halide and the aqueous solution containing the lower alcohol are reacted, but as the reaction proceeds, hydrohalic acid is by-produced, and the reaction system becomes Naturally leaning toward the acidic side. An important point of the present invention is to carry out the reaction while maintaining the liquid property in the acidic to neutral range (Example 2 vs Comparative Example 7). Another important point is to use an aqueous solution containing a lower alcohol. By using the aqueous solution, the by-product of the trifluoromethyl-substituted acetophenone (debromo form = reduced form) can be significantly suppressed (Example 2 vs Comparative Example 6).
[0010]
As described above, two points of the present method are (1) performing under acidic or neutral conditions, and (2) adding water together with a lower alcohol. When these two conditions are satisfied, the production of the debromo form is suppressed, and the target product can be obtained particularly efficiently. As a result, it has become possible to produce the target product with a lower-cost lower alcohol without using a metal alkoxide. Hereinafter, the first method of the present invention is referred to as “method A”.
[0011]
In addition, the present inventors have used a cyclic acetal of trifluoromethyl-substituted phenacyl bromide as a raw material, and reacted it with an aqueous solution containing a lower alcohol under acidic or neutral conditions to thereby deprotect the cyclic acetal and reduce the lower alcohol. It has also been found that the substitution reaction occurs continuously and the desired trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative can be obtained as a one-pot reaction at once (Examples 6, 7, 8, 9 and 9). Example 10). Hereinafter, the above-mentioned second method of the present invention is referred to as “method B”. By reacting under neutral conditions, it is meant that only the cyclic acetal of the trifluoromethyl-substituted phenacyl bromide and the aqueous solution of the lower alcohol are reacted, but as the reaction proceeds, hydrohalic acid is by-produced, The reaction system naturally tilts to the acidic side.
[0012]
The important point here is that the deprotection of the cyclic acetal proceeds smoothly even under the reaction under neutral conditions (Example 9). Starting the reaction under acidic conditions proceeds more selectively (Example 6, Example 7, Example 8, Example 10 vs. Example 9), and is particularly advantageous in obtaining the desired product.
[0013]
Further, the present inventors have found that the cyclic acetal of the trifluoromethyl-substituted phenacyl bromide, which is the raw material of the above-mentioned Method B, can be converted into a trifluoromethyl-substituted acetophenone by Br 2 It has also been found that by bromination using, a trifluoromethyl-substituted acetophenone due to an excess reaction can be obtained with high chemical purity and high yield with almost no by-product of an α, α-dibromo form.
[0014]
The important point here is that when alkylene diol is used, the equilibrium is remarkably biased toward the cyclic acetal as compared with the case where a lower alcohol such as methanol disclosed in Patent Document 1 is used. It is in. In the method of reacting alkylphenones with bromine in a lower alcohol in Patent Literature 1, when a lower alcohol such as methanol is used, this equilibrium is not completely biased toward the dialkyl acetal, and the equilibrium before the treatment with an acid is used. It is shown that 15-17% of α-bromoalkylphenones are present in the reaction mixture. In particular, Br 2 Is not easy to handle due to its physical properties, the amount of charge cannot be accurately controlled, and Br is 2 The reaction is often carried out using an excess amount. Thus Br 2 Is used in excess, even if a lower alcohol such as methanol disclosed in Patent Document 1 is used, a considerable amount of α-bromoacetophenones is present in the reaction system. The by-products of acetophenones cannot be controlled. On the other hand, when an alkylene diol is used as in the present invention, since the equilibrium is remarkably biased toward the cyclic acetal, almost no α-bromoacetophenone is contained in the reaction system, and Br 2 When α is used in excess, α, α-dibromoacetophenones are hardly produced as by-products. That is, it can be said that the present method provides a means suitable for industrialization for producing a cyclic acetal of a trifluoromethyl-substituted phenacyl bromide (see Table 1; Run 1 in Table 1 shows the results of Comparative Example 3). , Run2 summarizes the results of Example 1.)
[0015]
When the reaction is carried out by using an alkylene diol, particularly an ethylene glycol in excess in combination with the reaction solvent, the reaction-terminated liquid is separated into two layers and the cyclic cyclization of the target product, trifluoromethyl-substituted phenacyl bromide, is carried out. The acetal can be separated and recovered in a high yield as a lower layer, and can be subjected to the next step through a simple post-treatment operation such as washing with water or drying. In the case where a lower alcohol such as methanol disclosed in Patent Document 1 is used, simplification in the post-treatment operation as shown here cannot be expected. It can be said (Example 5).
[0016]
Thus, the cyclic acetal of trifluoromethyl-substituted phenacyl bromide can be easily isolated, the post-treatment operation is simple, and it can be reacted with various aqueous solutions containing lower alcohols. It can be an important common intermediate in producing acetophenone derivatives.
[0017]
Further, from the viewpoint of a common intermediate, the target trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative is used because the alkylene diol by-produced in the deprotection of the cyclic acetal in the next reaction hardly competes with the substitution reaction with the lower alcohol. Can be selectively generated. On the other hand, in the brominated dialkyl acetal composed of a lower alcohol obtained in Patent Document 1, the reactivity of the lower alcohol produced by elimination and by-product is the same as the reactivity of the lower alcohol used in the substitution reaction. It competes with the desired substitution reaction with a lower alcohol, resulting in the disadvantage of lowering the yield and chemical purity of the target product. Thus, it can be said that the cyclic acetal of the trifluoromethyl-substituted phenacyl bromide is a substrate particularly suitable for the reaction in the next step.
[0018]
Thus, the present inventors have found two novel methods (Method A and Method B) for producing a trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative, and have completed the invention. The two production methods of the present invention do not require reagents such as metal alkoxides, and have high selectivity in each reaction step and hardly produce impurities that are difficult to separate. Therefore, the trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivatives Is an extremely useful method for industrially producing.
[0019]
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[0020]
That is, the present invention provides a compound represented by the general formula [1]:
[0021]
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[0022]
[Wherein, m represents an integer of 1 or 2, takes an optional substitution position, and X represents Cl, Br or I] under the acidic or neutral conditions, Equation [2]
[0023]
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[0024]
[Wherein R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms] by reacting with an aqueous solution containing a lower alcohol represented by the following general formula [3]:
[0025]
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[0026]
[Wherein, m represents an integer of 1 or 2; an arbitrary substitution position; R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms]. A method for producing a trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative represented by the following formula: I will provide a.
[0027]
Further, the present invention provides a compound represented by the general formula [4]:
[0028]
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[0029]
[Wherein X represents Cl or Br], by reacting a trifluoromethyl-substituted phenacyl halide represented by the formula [5] with an aqueous solution of methanol under acidic or neutral conditions.
[0030]
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[0031]
And a method for producing a trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative represented by the formula:
[0032]
Further, the present invention provides a compound represented by the general formula [6]:
[0033]
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[0034]
[Wherein m represents an integer of 1 or 2 and takes an arbitrary substitution position], a trifluoromethyl-substituted acetophenone represented by the general formula [7]:
[0035]
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[0036]
[In the formula, n represents an integer of 2 to 4]. 2 By brominating with a compound represented by the general formula [8]
[0037]
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[0038]
Wherein m represents an integer of 1 or 2, and takes an arbitrary substitution position, and n represents an integer of 2 to 4. The compound is converted to a cyclic acetal of trifluoromethyl-substituted phenacyl bromide, Or under neutral conditions, the general formula [2]
[0039]
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[0040]
[Wherein R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms] by reacting with an aqueous solution containing a lower alcohol represented by the following general formula [3]:
[0041]
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[0042]
[Wherein, m represents an integer of 1 or 2; an arbitrary substitution position; R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms]. I will provide a.
[0043]
Further, the present invention provides a compound of the formula [9]
[0044]
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[0045]
Trifluoromethyl-substituted acetophenone represented by 2 By bromination using
[0046]
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[0047]
Is converted to a cyclic acetal of a trifluoromethyl-substituted phenacyl bromide represented by the following formula, and then reacted with an aqueous solution of methanol under acidic or neutral conditions to obtain a compound of the formula [5]
[0048]
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[0049]
And a method for producing a trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative represented by the formula:
[0050]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the method for producing the trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative of the present invention will be described in more detail. As shown in Scheme 1, the present invention comprises two production methods, (1) Method A and (2) Method B.
[0051]
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[0052]
First, the manufacturing method of Method A will be described in detail. Examples of the trifluoromethyl-substituted phenacyl halide represented by the general formula [1], which is a starting material, include 2-chloro-2'-trifluoromethylacetophenone, 2-bromo-2'-trifluoromethylacetophenone, and 2-iodo-. 2'-trifluoromethylacetophenone, 2-chloro-3'-trifluoromethylacetophenone, 2-bromo-3'-trifluoromethylacetophenone, 2-iodo-3'-trifluoromethylacetophenone, 2-chloro-4 ' -Trifluoromethylacetophenone, 2-bromo-4'-trifluoromethylacetophenone, 2-iodo-4'-trifluoromethylacetophenone, 2-chloro-2 ', 3'-bis-trifluoromethylacetophenone, 2-bromo -2 ', 3'-bis-trifluoromethylacetophenone, 2 -Iodo-2 ', 3'-bis-trifluoromethylacetophenone, 2-chloro-2', 4'-bis-trifluoromethylacetophenone, 2-bromo-2 ', 4'-bis-trifluoromethylacetophenone, 2-iodo-2 ', 4'-bis-trifluoromethylacetophenone, 2-chloro-2', 5'-bis-trifluoromethylacetophenone, 2-bromo-2 ', 5'-bis-trifluoromethylacetophenone 2-Iodo-2 ', 5'-bis-trifluoromethylacetophenone, 2-chloro-2', 6'-bis-trifluoromethylacetophenone, 2-bromo-2 ', 6'-bis-trifluoromethyl Acetophenone, 2-iodo-2 ', 6'-bis-trifluoromethylacetophenone, 2-chloro-3', 4'-bis-trifluoromethylacetophene Non, 2-bromo-3 ', 4'-bis-trifluoromethylacetophenone, 2-iodo-3', 4'-bis-trifluoromethylacetophenone, 2-chloro-3 ', 5'-bis-trifluoro Methyl acetophenone, 2-bromo-3 ', 5'-bis-trifluoromethylacetophenone, 2-iodo-3', 5'-bis-trifluoromethylacetophenone, 2-chloro-3 ', 6'-bis-tri Fluoromethylacetophenone, 2-bromo-3 ', 6'-bis-trifluoromethylacetophenone, 2-iodo-3', 6'-bis-trifluoromethylacetophenone, 2-chloro-4 ', 6'-bis- Trifluoromethylacetophenone, 2-bromo-4 ', 6'-bis-trifluoromethylacetophenone, 2-iodo-4', 6'-bis-trifluoromethyla Setofenone. Although the novel compounds are also included in the compounds shown here, 2-chloro derivatives and 2-bromo derivatives are obtained by the same method as in WO 01/17962 and Patent Document 1, and the like. It can be produced by using raw material substrates having different substitution positions of groups. The 2-iodo derivative can be produced by subjecting a 2-chloro derivative or a 2-bromo derivative to a halogen exchange reaction.
[0053]
Examples of the lower alcohol represented by the general formula [2] include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, sec-butanol, and tert-butanol.
[0054]
The lower alcohol represented by the general formula [2] may be used in an amount of 1 mol or more based on 1 mol of the trifluoromethyl-substituted phenacyl halide represented by the general formula [1]. Mol is preferable, and particularly preferably 5 to 500 mol.
[0055]
The water content of the aqueous solution of a lower alcohol represented by the general formula [2] may be 0.01 mol or more based on 1 mol of the trifluoromethyl-substituted phenacyl halide represented by the general formula [1]. Usually, it is preferably from 0.03 to 500 mol, and particularly preferably from 0.05 to 300 mol.
[0056]
The mixing ratio (molar ratio) of the lower alcohol and water is in the range of 100: 1 to 1: 100, usually preferably in the range of 50: 1 to 1:50, particularly preferably 25: 1 to 1:25. preferable. If the molar ratio of water is more than the above range, a large amount of hydroxy form is by-produced. If the molar ratio of water is too small, a large amount of reduced form (debromo form) is by-produced. Here, the hydroxy form refers to a compound which is hydroxylated instead of alkoxylated.
[0057]
The substitution reaction of the method A is achieved by reacting with an aqueous solution containing a lower alcohol under acidic or neutral conditions. Since the reaction starts more selectively under acidic conditions, the reaction can be performed by adding an acidic substance.
[0058]
On the other hand, even if the reaction is started under neutral conditions, hydrohalic acid is by-produced as the reaction proceeds, and the reaction system naturally tilts to the acidic side. Can be added in advance or sequentially to carry out the reaction while neutralizing the by-product hydrohalic acid. However, in this case, it is necessary to pay attention to the fact that the side reaction takes precedence no matter how weak the basic conditions are, and it is necessary to always control the liquidity of the reaction solution from weakly acidic to neutral.
[0059]
In the present specification, “weakly basic conditions” means “greater than pH 7 to less than pH 10”, “weakly acidic” means “pH 3 or more to less than pH 7”, “neutral” means “pH 7”, and “acidic” means “ pH <7 "respectively.
[0060]
Examples of the acidic substance include organic acids such as benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, propionic acid, acetic acid, and formic acid, hydrochloric acid, and hydrogen bromide. Inorganic acids such as acid, sulfuric acid, and phosphoric acid are exemplified. Among them, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid are preferable, and p-toluenesulfonic acid, acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid are more preferable.
[0061]
The amount of the acidic substance to be used may be a catalytic amount or more based on 1 mol of the trifluoromethyl-substituted phenacyl halide represented by the general formula [1], and is usually preferably 0.01 to 100 mol, particularly preferably 0.1 to 100 mol. 03-50 mol is more preferred.
[0062]
In this reaction, basic substances added for the purpose of controlling the liquid property of the reaction solution from weakly acidic to neutral include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, and carbonate. Sodium hydrogen, potassium hydrogen carbonate, lithium hydrogen carbonate and the like can be mentioned.
[0063]
The basic substance may be used in an amount of 1 mol or less based on 1 mol of hydrohalic acid by-produced from the trifluoromethyl-substituted phenacyl halide represented by the general formula [1]. Is not particularly limited as long as the range is controlled from weakly acidic to neutral.
[0064]
The reaction solvent is not particularly limited, but is usually combined with the reaction solvent using an excess amount of an aqueous solution of a lower alcohol represented by the general formula [2].
[0065]
The temperature condition is from 50 to 300 ° C, usually from 75 to 250 ° C, and particularly preferably from 100 to 200 ° C. When a temperature condition higher than the boiling point of the aqueous solution containing a lower alcohol represented by the general formula [2] is required, a pressure-resistant reaction vessel can be used.
[0066]
The reaction time is usually 0.1 to 48 hours. However, since the reaction time varies depending on the substrate and the reaction conditions, the progress of the reaction is tracked by analytical means such as gas chromatography, liquid chromatography, and NMR, and the raw material is almost completely removed. It is preferable that the disappearance time be the end point.
[0067]
The post-treatment is not particularly limited, but usually the reaction completed solution is concentrated under reduced pressure, water or saline is poured into the residue, extracted with an organic solvent such as toluene or ethyl acetate, and the recovered organic layer is hydroxylated. Wash with aqueous sodium or sodium bicarbonate solution, then with water or brine, dry with a desiccant such as anhydrous sodium sulfate or anhydrous magnesium sulfate, filter, concentrate and vacuum dry to obtain the crude product be able to. The desired trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative represented by the general formula [3] can be obtained by subjecting the crude product to purification operations such as activated carbon treatment, distillation, recrystallization, and column chromatography, if necessary. It can be obtained with high chemical purity.
[0068]
Next, the manufacturing method of the method B will be described in detail. First, the bromination in the first step of the method B will be described in detail. As the trifluoromethyl-substituted acetophenone represented by the general formula [6] as a starting material, 2′-trifluoromethylacetophenone, 3′-trifluoromethylacetophenone, 4′-trifluoromethylacetophenone, 2 ′, 3′- Bis-trifluoromethylacetophenone, 2 ′, 4′-bis-trifluoromethylacetophenone, 2 ′, 5′-bis-trifluoromethylacetophenone, 2 ′, 6′-bis-trifluoromethylacetophenone, 3 ′, 4 '-Bis-trifluoromethylacetophenone, 3', 5'-bis-trifluoromethylacetophenone. Although novel compounds are also included in the compounds shown here, Patent Document 1 and Tetrahedron Letters No. 53 pp. 4647-4650, (1970), etc., and can be produced in the same manner by using raw material substrates having different substitution positions of the trifluoromethyl group on the aryl group.
[0069]
Examples of the alkylene diol represented by the general formula [7] include ethylene glycol, 1,3-propanediol, and 1,4-butanediol. Among them, ethylene glycol and 1,3-propanediol are preferable, and ethylene glycol is particularly preferable.
[0070]
The amount of the alkylene diol represented by the general formula [7] to be used is 1 mol or more per 1 mol of the trifluoromethyl-substituted acetophenone represented by the general formula [6], and usually 1 to 30 mol. It is preferably, particularly preferably 1 to 20 mol.
[0071]
Br 2 May be used in an amount of 1 mol or more based on 1 mol of the trifluoromethyl-substituted acetophenone represented by the general formula [6], and is usually preferably 1 to 10 mol, particularly preferably 1 to 5 mol. .
[0072]
Br 2 Can be diluted with a diluting solvent as needed. Examples of such a diluting solvent include aliphatic hydrocarbons such as n-pentane, n-hexane, cyclohexane and n-heptane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane; and diethyl. Ethers such as ether, tetrahydrofuran, t-butyl methyl ether, and 1,4-dioxane; esters such as ethyl acetate and n-butyl acetate; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; acetic acid, propionic acid and butyric acid; Carboxylic acids and the like can be mentioned. Of these, halogenated hydrocarbons and carboxylic acids are preferred, and halogenated hydrocarbons are particularly preferred.
[0073]
Br 2 The method of adding is not particularly limited, but usually Br is added to a mixed solution containing trifluoromethyl-substituted acetophenone and alkylene diol. 2 Or Br 2 The diluted solution of is dropped.
[0074]
As a reaction solvent, Br 2 Can be used, but usually, an excess amount of the alkylene diol represented by the general formula [7] is also used as a reaction solvent.
[0075]
The temperature condition is −20 to + 150 ° C., usually −10 to + 125 ° C., and particularly preferably 0 to + 100 ° C.
[0076]
The reaction time is usually 0.1 to 48 hours. However, since the reaction time varies depending on the substrate and the reaction conditions, the progress of the reaction is tracked by analytical means such as gas chromatography, liquid chromatography, and NMR, and the raw material is almost completely removed. It is preferable that the disappearance time be the end point.
[0077]
The post-treatment is not particularly limited, but usually, the reaction-terminated liquid is poured into water or saline, extracted with an organic solvent such as toluene or ethyl acetate, and the recovered organic matter is dried with anhydrous sodium sulfate, anhydrous magnesium sulfate, or the like. Drying, filtering, concentrating and drying in vacuo to give the crude product. When the reaction is carried out by using an alkylene diol, particularly an ethylene glycol in excess in combination with the reaction solvent, the reaction-terminated liquid is separated into two layers and the cyclic cyclization of the target product, trifluoromethyl-substituted phenacyl bromide, is carried out. The acetal can be separated and recovered in a high yield as a lower layer, and can be subjected to the next step through a simple post-treatment operation such as washing with water or drying. Further, if necessary, the crude product may be subjected to purification operations such as activated carbon treatment, distillation, recrystallization, and column chromatography to obtain the desired trifluoromethyl-substituted phenacyl bromide represented by the general formula [8]. The cyclic acetal can be obtained with high chemical purity.
[0078]
Next, the substitution reaction in the second step of the method B will be described in detail. Under the reaction conditions employed in the substitution reaction of Method B, deprotection of the cyclic acetal also occurs, so that deprotection of the cyclic acetal and substitution reaction with a lower alcohol can be performed as a one-pot reaction.
[0079]
The substitution reaction in the second step of Method B can be carried out in the same manner as in the production method of Method A. In this case, the trifluoromethyl-substituted phenacyl halide represented by the general formula [1] is replaced with the cyclic acetal of the trifluoromethyl-substituted phenacyl bromide represented by the general formula [8].
[0080]
【Example】
Hereinafter, embodiments of the present invention will be described specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
[0081]
Comparative Example 1 Methoxypotassium-1
In a pressure-resistant glass container, 1.00 g (3.74 mmol, 1 eq) of 2-bromo-4'-trifluoromethylacetophenone and 30% CH 3 4.38 g (18.74 mmol, 5.01 eq) of a methanol solution of OK was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction-terminated liquid was poured into saturated saline and extracted with ethyl acetate. The recovered organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, dried in vacuo,
[0082]
Embedded image
[0083]
0.94 g of a crude product of a trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative represented by the following formula: was obtained. The crude product was subjected to GC and 1 H, 19 When analyzed by F-NMR, although the raw materials were almost completely lost (conversion rate> 95%), 19 The yield determined by the internal standard method of F-NMR was less than 5%.
[0084]
[Comparative Example 2] Methoxy potassium-2
In a pressure-resistant glass container, 1.00 g (4.49 mmol, 1 eq) of 2-chloro-4′-trifluoromethylacetophenone and 30% CH were added. 3 5.25 g (22.46 mmol, 5.00 eq) of a methanol solution of OK was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction-terminated liquid was poured into saturated saline and extracted with ethyl acetate. The recovered organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, dried in vacuo,
[0085]
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[0086]
0.89 g of a crude product of a trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative represented by the formula was obtained. The crude product was subjected to GC and 1 H, 19 When analyzed by F-NMR, although the raw materials were almost completely lost (conversion rate> 95%), 19 The yield determined by the internal standard method of F-NMR was less than 5%.
[0087]
[Comparative Example 3] Br 2 -Methanol
In 5.6 ml of methanol, 2.82 g (14.99 mmol, 1 eq) of 4′-trifluoromethylacetophenone was dissolved, and while controlling the internal temperature to 26 to 27 ° C., Br was added. 2 A methanol solution (dilution amount: 1.4 ml) of 3.60 g (22.53 mmol, 1.50 eq) was added, and the mixture was stirred at an internal temperature of 26 to 28 ° C for 24 hours. The progress of the reaction after 3.5 hours and 24 hours was followed by gas chromatography. The analysis results are shown in the table below.
[0088]
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[0089]
[Example 1] Br 2 -Ethylene glycol-1
Dissolve 2.82 g (14.99 mmol, 1 eq) of 4'-trifluoromethylacetophenone in 7.5 ml (8.35 g, 134.53 mmol, 8.97 eq) of ethylene glycol and control the internal temperature to 25 to 28 ° C. While Br 2 A chloroform solution (diluted amount: 2.2 ml) of 3.60 g (22.53 mmol, 1.50 eq) was added, and the mixture was stirred at an internal temperature of 25 to 26 ° C for 24 hours. The progress of the reaction after 3.5 hours and 24 hours was followed by gas chromatography. The analysis results are shown in the table below.
[0090]
Embedded image
[0091]
[Comparative Example 4] MeOH-1
0.50 g (1.87 mmol, 1 eq) of 2-bromo-4'-trifluoromethylacetophenone and 9.4 ml (232 mmol, 124 eq) of methanol were added to a glass container, and the mixture was stirred under reflux conditions for 19 hours. The reaction completed solution was analyzed by gas chromatography. The following formula
[0092]
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[0093]
Are 2.9%, 80% and 4%, respectively, of the trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative. Detailed data is summarized in Table 2 below.
[0094]
As described above, when the reaction was carried out at the reflux temperature of methanol without adding water, dimethyl acetal of 2-bromo-4'-trifluoromethylacetophenone became the main product.
[0095]
[Comparative Example 5] MeOH-2
0.50 g (1.87 mmol, 1 eq) of 2-bromo-4′-trifluoromethylacetophenone and 9.4 ml (232 mmol, 124 eq) of methanol are added to a pressure-resistant SUS container (inner cylinder polytetrafluoroethylene), and the mixture is heated at 100 ° C. Stirred for 17.5 hours. The reaction completed solution was analyzed by gas chromatography. The following formula
[0096]
Embedded image
[0097]
Are 9.8%, 87%, and 11%, respectively, of the trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative. Detailed data is summarized in Table 2 below. The pH of the reaction-terminated liquid was 5-6.
[0098]
As described above, when the reaction was performed at 100 ° C. without adding water, 4′-trifluoromethylacetophenone was by-produced.
[0099]
[Comparative Example 6] MeOH-3
0.50 g (1.87 mmol, 1 eq) of 2-bromo-4′-trifluoromethylacetophenone and 9.4 ml (232 mmol, 124 eq) of methanol are added to a pressure-resistant SUS container (inner cylinder polytetrafluoroethylene), and the mixture is heated at 140 ° C. Stir for 19 hours. The reaction completed solution was analyzed by gas chromatography. The following formula
[0100]
Embedded image
[0101]
The gas chroma area%, conversion and selectivity of the trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative represented by were 30.6%, 100% and 31%, respectively. Detailed data is summarized in Table 2 below. The pH of the reaction-terminated liquid was 5-6.
[0102]
As described above, when the reaction was performed at 140 ° C. without adding water, the amount of the trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative increased, but the amount of 4′-trifluoromethylacetophenone by-produced also increased.
[0103]
Example 2 MeOHaq. -1
In a pressure-resistant SUS container (inner cylinder polytetrafluoroethylene), 0.50 g (1.87 mmol, 1 eq) of 2-bromo-4′-trifluoromethylacetophenone, 9.0 ml (222 mmol, 119 eq) of methanol and 1.0 ml of water ( 55 mmol, 29 eq) were added, and the mixture was stirred at 140 ° C. for 19 hours. The reaction completed solution was analyzed by gas chromatography. The following formula
[0104]
Embedded image
[0105]
The gas chromatography area%, conversion and selectivity of the trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative represented by were 69.4%, 100% and 70%, respectively. Detailed data is summarized in Table 2 below. The pH of the reaction-terminated liquid was 1 or less.
[0106]
As described above, when water was added and reacted at 140 ° C., the amount of by-products of 4′-trifluoromethylacetophenone was suppressed, and a trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative was obtained as a main product. .
[0107]
Example 3 MeOHaq. -2
In a pressure-resistant SUS container (inner cylinder polytetrafluoroethylene), 0.50 g (1.87 mmol, 1 eq) of 2-bromo-4'-trifluoromethylacetophenone, 0.05 g (0.60 mmol, 0.32 eq) of sodium hydrogen carbonate Then, 9.0 ml (222 mmol, 119 eq) of methanol and 1.0 ml (55 mmol, 29 eq) of water were added, and the mixture was stirred at 135 ° C. for 16 hours. The reaction completed solution was analyzed by gas chromatography. The following formula
[0108]
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[0109]
The gas chromatography area%, conversion and selectivity of the trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative represented by were 72.1%, 100% and 72%, respectively. Detailed data is summarized in Table 2 below. The pH of the reaction-terminated liquid was 3.
[0110]
As described above, when water and sodium bicarbonate were added so that the pH of the reaction-terminated liquid became 3 and reacted at 135 ° C., by-product 4′-trifluoromethylacetophenone was produced as compared with Example 2. The amount was reduced and the selectivity was slightly further improved.
[0111]
Example 4 MeOHaq. -3
In a pressure-resistant SUS container (inner cylinder polytetrafluoroethylene), 0.50 g (1.87 mmol, 1 eq) of 2-bromo-4'-trifluoromethylacetophenone, 0.16 g (1.90 mmol, 1.02 eq) of sodium hydrogen carbonate Then, 9.0 ml (222 mmol, 119 eq) of methanol and 1.0 ml (55 mmol, 29 eq) of water were added, and the mixture was stirred at 135 ° C. for 15 hours. The reaction completed solution was analyzed by gas chromatography. The following formula
[0112]
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[0113]
The gas chroma area%, conversion and selectivity of the trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative represented by were 37.8%, 100% and 38%, respectively. Detailed data is summarized in Table 2 below. The pH of the reaction-terminated liquid was 4-5.
[0114]
As described above, when water and sodium bicarbonate were added so that the pH of the reaction-terminated liquid was 4-5 and reacted at 135 ° C., the selectivity was lower than in Example 2.
[0115]
Comparative Example 7 MeOHaq. -4
In a pressure-resistant SUS container (inner cylinder polytetrafluoroethylene), 0.50 g (1.87 mmol, 1 eq) of 2-bromo-4′-trifluoromethylacetophenone, 0.31 g (3.69 mmol, 1.97 eq) of sodium hydrogen carbonate Then, 9.0 ml (222 mmol, 119 eq) of methanol and 1.0 ml (55 mmol, 29 eq) of water were added, and the mixture was stirred at 135 ° C. for 15 hours. The reaction completed solution was analyzed by gas chromatography. The following formula
[0116]
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[0117]
The gas chroma area%, conversion rate and selectivity of the trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative represented by were 0%, 100% and 0%, respectively. Detailed data is summarized in Table 2 below. The pH of the reaction-terminated liquid was 8.
[0118]
As described above, when water and sodium hydrogencarbonate were added so that the pH of the reaction-terminated liquid became 8 and reacted at 135 ° C., the selectivity was significantly reduced as compared with Example 2, and trifluoromethyl The formation of the substituted 2-alkoxyacetophenone derivative could not be confirmed.
[0119]
[Example 5] Br 2 -Ethylene glycol-2
Dissolve 106 g (0.56 mol, 1 eq) of 4'-trifluoromethylacetophenone in 281 ml (313 g, 5.04 mol, 9.00 eq) of ethylene glycol and control the Br while controlling the internal temperature to 28 to 32 ° C. 2 A chloroform solution (diluted at 56 ml) of 108 g (0.68 mol, 1.21 eq) was added, and the mixture was stirred at an internal temperature of 29 to 32 ° C. for 15 hours. The reaction-terminated liquid was separated and separated into an upper layer and a lower layer. The lower layer was washed with 2% saline, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, dried in vacuo, and
[0120]
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[0121]
165 g of a crude product of a cyclic acetal of trifluoromethyl-substituted phenacyl bromide represented by the following formula was obtained. The yield was 94%. Analysis of crude product by gas chromatography and 1 The assignment of the H-NMR spectrum is shown below.
[0122]
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[0123]
1 H-NMR (reference material: TMS, solvent: CDCl 3 ), Δ ppm: 3.64 (s, 2H), 3.83-3.98 (m, 2H), 4.14-4.30 (m, 2H), 7.64 (Ar-H, 4H). .
The upper layer was poured into water and extracted with ethyl acetate. The recovered organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and vacuum dried to obtain 6 g of a crude product of a cyclic acetal of trifluoromethyl-substituted phenacyl bromide represented by the above formula. The yield was 3%.
[0124]
Example 6 MeOHaq. -5
1.24 g (3.99 mmol, 1 eq) of a part of the crude product of the cyclic acetal of the trifluoromethyl-substituted phenacyl bromide prepared in Example 5 in a pressure-resistant SUS container (inner cylinder: polytetrafluoroethylene); .24 g (4.00 mmol, 1.00 eq), 8.0 ml (197 mmol, 49 eq) of methanol and 0.8 ml (44 mmol, 11 eq) of water were added, and the mixture was stirred at 140 ° C. for 19 hours. The reaction completed solution was analyzed by gas chromatography. The following formula
[0125]
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[0126]
The gas chroma area%, conversion and selectivity of the trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative represented by were 65.6%, 100% and 66%, respectively. Detailed data is summarized in Table 3 below.
[0127]
As described above, when water and acetic acid were added and reacted at 140 ° C., the reaction proceeded well even when the cyclic acetal of trifluoromethyl-substituted phenacyl bromide was used as the substrate.
[0128]
Example 7 MeOHaq. -6
1.24 g (3.99 mmol, 1 eq) of a part of the crude product of the cyclic acetal of the trifluoromethyl-substituted phenacyl bromide prepared in Example 5 in a pressure-resistant SUS container (inner cylinder polytetrafluoroethylene); 24 g (4.00 mmol, 1.00 eq), 4.0 ml (99 mmol, 25 eq) of methanol and 0.4 ml (22 mmol, 6 eq) of water were added, and the mixture was stirred at 140 ° C. for 18 hours. The reaction completed solution was analyzed by gas chromatography. The following formula
[0129]
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[0130]
The gas chroma area%, the conversion and the selectivity of the trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative represented by were 65.8%, 100% and 66%, respectively. Detailed data is summarized in Table 3 below.
[0131]
As described above, even when the aqueous solution content of methanol was reduced by half as compared with Example 6, the reaction similarly proceeded favorably.
[0132]
Example 8 MeOHaq. -7
1.24 g (3.99 mmol, 1 eq) of a part of the crude product of the cyclic acetal of the trifluoromethyl-substituted phenacyl bromide prepared in Example 5 in a pressure-resistant SUS container (inner cylinder polytetrafluoroethylene), concentrated sulfuric acid 0 .20 g (2.04 mmol, 0.51 eq), 4.0 ml (99 mmol, 25 eq) of methanol and 0.4 ml (22 mmol, 6 eq) of water were added, and the mixture was stirred at 140 ° C. for 18 hours. The reaction completed solution was analyzed by gas chromatography. The following formula
[0133]
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[0134]
The gas chroma area%, conversion and selectivity of the trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative represented by were 61.5%, 100% and 62%, respectively. Detailed data is summarized in Table 3 below.
[0135]
As described above, concentrated H 2 SO 4 When was used, the selectivity was slightly lower than in Example 7.
[0136]
Example 9 MeOHaq. -8
3. 1.24 g (3.99 mmol, 1 eq) of a part of the crude product of the cyclic acetal of the trifluoromethyl-substituted phenacyl bromide prepared in Example 5 in a pressure-resistant SUS container (inner cylinder polytetrafluoroethylene); 0 ml (99 mmol, 25 eq) and 0.4 ml (22 mmol, 6 eq) of water were added, and the mixture was stirred at 140 ° C. for 18 hours. The reaction completed solution was analyzed by gas chromatography. The following formula
[0137]
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[0138]
The gas chromatography area%, conversion and selectivity of the trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative represented by were 59.6%, 100% and 60%, respectively. Detailed data is summarized in Table 3 below.
[0139]
As described above, when the reaction was started under neutral conditions, the selectivity was slightly lower than in Example 7.
[0140]
Example 10 MeOHaq. -9
In a pressure-resistant SUS container (inner cylinder polytetrafluoroethylene), 0.62 g (1.99 mmol, 1 eq) of a part of the crude product of the cyclic acetal of the trifluoromethyl-substituted phenacyl bromide produced in Example 5; 11 g (1.83 mmol, 0.92 eq), 9.6 ml (237 mmol, 119 eq) of methanol and 1.0 ml (55 mmol, 28 eq) of water were added, and the mixture was stirred at 135 ° C. for 18 hours. The reaction-terminated liquid was concentrated under reduced pressure, water was poured into the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.The collected organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, further washed with a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. Filter, concentrate, dry under vacuum,
[0141]
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[0142]
0.37 g of a crude product of a trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative represented by the formula was obtained. The yield was 86%. The crude product was analyzed by gas chromatography. The gas chroma area%, conversion, and selectivity of the trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative represented by the above formula were 71.8%, 100%, and 72%, respectively. Detailed data is summarized in Table 3 below.
[0143]
As described above, when the reaction was carried out at 135 ° C. by increasing the aqueous solution content of methanol, the selectivity was improved.
[0144]
Also, 1 The assignment of the H-NMR spectrum is shown below.
1 H-NMR (reference material: TMS, solvent: CDCl 3 ), Δ ppm: 3.52 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 7.75 (d, 8.6 Hz, 2H), 8.06 (d, 8.6 Hz, 2H).
[0145]
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[0146]
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[0147]
【The invention's effect】
Provided is an efficient method for producing a trifluoromethyl-substituted 2-alkoxyacetophenone derivative which is an important intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
