JP2004256435A - 3-substituted amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acids - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new compound having inhibiting action of protein/tyrosine/phosphatase. <P>SOLUTION: The compound, its pharmaceutically permissible salt or its pharmaceutically permissible ester is represented by general formula (I) (X is a single bond, a substituted or nonsubstituted arylene group; R is a 1-20C substituted or nonsubstituted alkyl group, a 1-20C substituted or nonsubstituted alkoxy group or an amino group which is substituted with a 1-20C substituted or nonsubstituted alkyl group). <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO&NCIPI

Description

［式中、Ｘは単結合又は置換若しくは無置換のアリーレン基を示し、Ｒは炭素数１〜２０個の置換若しくは無置換のアルキル基、Ｒは炭素数１〜２０個の置換若しくは無置換のアルコキシ基、又は炭素数１〜２０個の置換若しくは無置換のアルキル基で置換されたアミノ基を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルが提供される。
【０００９】
この発明の好ましい態様によれば、
Ｘが置換又は無置換のフェニレン基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル；
Ｘが無置換のｍ−フェニレン基又は無置換のｐ−フェニレン基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル；
Ｒが炭素数１２〜２０個の無置換の直鎖アルコキシ基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル；
Ｒが炭素数１２〜２０の無置換の直鎖アルカノイル基で置換されたアミノ基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル；
Ｒが炭素数１〜６個の置換アルコキシ基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル；
Ｒが−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｒ^２（Ｒ^２は置換又は無置換の１−ピペラジニル基を示す）で表される基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル；
Ｒが−ＣＯ−Ｒ^１（Ｒ^１は置換又は無置換の１−ピペラジニル基を示す）で表される基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル；及び
Ｘが単結合であり、Ｒが炭素数１２〜２０個の無置換の直鎖アルキル基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルが提供される。
【００１０】
別の観点からは、上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを含有する医薬が本発明により提供される。この医薬は、ＰＴＰに起因する疾患、例えば、高血糖症、耐糖能不全（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ： ＩＧＴ）状態、インスリン抵抗性非耐糖能不全（ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｎｏｎ−ＩＧＴ： ＮＧＴ）状態、高脂血症、肥満症、高血圧症、骨粗鬆症、膵炎、悪液質、脂肪肝、糖尿病合併症（例えば網膜症、腎症、白内障、冠動脈疾患等である。）、動脈硬化症、白内障、妊娠糖尿病（ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ： ＧＤＭ）、多嚢胞卵巣症候群（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｏｖａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＰＣＯＳ）のようなインスリン抵抗性に起因する疾病、炎症性疾患（例えば骨関節炎、疼痛、発熱、炎症性腸炎等）、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、ＧＩ潰瘍、心血管性疾患（例えば虚血性心疾患等である。）、アテローム性動脈硬化症および虚血性疾患により惹起される細胞損傷（例えば卒中により惹起される脳損傷等である。）、免疫不全、自己免疫疾患（例えば全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性強皮症、混合型結合組織病、橋本病、潰瘍性大腸炎、特発性Ａｄｄｉｓｏｎ病、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群、急性進行性糸球体腎炎、重症筋無力症、多発性筋炎、水疱性類天疱瘡、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、ＣＲＥＳＴ症候群等である。）、悪性腫瘍（例えば乳癌、卵巣癌等である。）、末梢ならびに中枢の神経障害、アルツハイマー病などの神経変性疾患、感染症等の治療薬または予防薬として有用である。
【００１１】
さらに別の観点からは、本発明により、上記の医薬の製造のための上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルの使用；並びに、ＰＴＰに起因する疾患、好ましくは上記に例示した疾患の治療または予防方法であって、上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルの治療又は予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本明細書において、「アルキル基」は特に言及しない場合には直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなるアルキル基を包含する。Ｒが示すアルキル基は炭素数１〜２０個のアルキル基であり、より具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基、ｎ−ノナデシル基、ｎ−エイコシル基などを挙げることができる。Ｒが示すアルコキシ基は炭素数１〜２０個のアルコキシ基であり、該アルコキシ基のアルキル部分は上記に説明したアルキル基と同様である。
【００１３】
本明細書において、本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」という場合には、特に言及する場合を除き、その官能基が化学的に可能な位置に１個又は２個以上の「置換基」を有する場合があることを意味する。官能基に存在する置換基の種類、置換基の個数、及び置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一であっても異なっていてもよい。官能基に存在する「置換基」としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、ハロゲン原子、オキソ基、チオキソ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、チオシアナト基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、スルファニルカルボニル基、オキサロ基、メソオキサロ基、チオカルボキシ基、ジチオカルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルホ基、スルファモイル基、スルフィノ基、スルフィナモイル基、スルフェノ基、スルフェナモイル基、ホスホノ基、ヒドロキシホスホニル基、ヘテロ環基、ヘテロ環−オキシ基、アルキルスルファニル基、アシル基、アミノ基、ヒドラジノ基、ヒドラゾノ基、ジアゼニル基、ウレイド基、チオウレイド基、グアニジノ基、アミジノ基、アジド基、イミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アミノオキシ基、ジアゾ基、セミカルバジノ基、セミカルバゾノ基、アロファニル基、ヒダントイル基、ホスファノ基、ホスホロソ基、ホスホ基、ボリル基、シリル基、スタニル基、セラニル基、オキシド基等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００１４】
上記に例示した「置換基」が官能上に２個以上存在する場合、これらの置換基は、それらが結合している原子と一緒になって環式基を形成してもよい。このような環式基は、環構成原子として、例えば酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子等から選択されたヘテロ原子（本明細書においてヘテロ原子という用語は、例えば、酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子などの炭素原子以外の原子を意味している）を１個以上含んでいてもよい。このようにして形成される環は、単環式又は縮合多環式のいずれであってもよく、芳香族又は非芳香族のいずれであってもよい。また、ある官能基に置換可能な置換基は、さらに１種又は２種以上の置換基で置換されていてもよい。このような置換基の種類、置換基の個数、及び置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基で置換される場合には、それらは同一であっても異なっていてもよい。そのような例として、例えば、ハロゲン化アルキルカルボニル基（例えばトリフルオロアセチル基など）、ハロゲン化アルキルスルホニル基（例えばトリフルオロメタンスルホニル基など）を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００１５】
「アリーレン基」は、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素から２個の水素原子を除いて得られる２価の基を意味しているが、アリーレン基を構成する単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナンスレンなどのＣ_６〜Ｃ_１４のアリール環が挙げられる。Ｘが示すアリーレン基としてはフェニレン基が好ましく、ｍ−フェニレン基又はｐ−フェニレン基がより好ましい。Ｘが示すアリーレン基は１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよく、ヘテロ原子を環構成原子として含むアリール基は、単環式又は縮合多環式のいずれであってもよい。アリーレン基は１個又は２個以上の任意の置換基を有していてもよい。Ｘが示すアリーレン基が置換基を有する場合、置換基としては上記に説明した置換基を用いることができるが、例えばアルカノイルオキシ基（例えばアセトキシ基）、水酸基、アルコキシ基などが好ましく、より好ましいのはアルカノイルオキシ基であり、特に好ましいのはアセトキシ基である。
【００１６】
Ｘが単結合である場合、Ｒが示すアルコキシ基が無置換である場合には、該アルコキシ基は炭素数１２〜２０個のアルコキシ基であることが好ましく、より好ましくは炭素数１２〜２０個の直鎖のアルコキシ基であり、さらに好ましくは炭素数１４〜１８個の直鎖のアルコキシ基である。特に好ましいのはヘキサデカニルオキシ基である。
【００１７】
Ｘが単結合である場合、Ｒが示すアルコキシ基が置換基を有する場合には、該アルコキシ基の炭素数は１〜６個であることが好ましい。より好ましくは炭素数１〜３個である。アルコキシ基上の置換基としては、例えば、置換又は無置換のカルバモイル基が好ましい。特に好ましいのは、アルコキシ基が炭素数１〜２であり、置換カルバモイル基が置換している場合である。カルバモイル基が置換基を有する場合、カルバモイル基のアミノ基に置換する２個の置換基が互いに結合して環を構成してもよい。例えば、２個の置換基が互いに結合して５ないし６員環、例えばピペラジン環を形成している場合が好ましい。
【００１８】
より具体的には、Ｒが−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｒ^２（Ｒ^２は置換又は無置換の１−ピペラジニル基を示す）で表される基であることが好ましい。この場合、ピペラジニル基の４位はアルキル基などの置換基で置換されていることが好ましく、該アルキル基は１個又は２個程度のアリール基（上記アリール基は１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい）で置換されていることが好ましい。例えば、ピペラジニル基の４位がアリールメチル基又はジアリールメチル基（２つのアリール基は同一でも異なっていてもよい）で置換されていることが好ましく、特に好ましいのはベンジル基、ベンズヒドリル基、フェニルピリジルメチル基（例えばフェニル−ピリジン−３−イルメチル基など）、フェニルチエニルメチル基（例えばフェニル−２−チエニルメチル基など）、フェニルトルイルメチル基などで置換されている場合である。ピペラジニル基の４位がジアリールメチル基で置換されている場合には、２個のアリール基が適宜の連結基で結合して、それらのアリール基が置換するメチル基、アリール環の一部、及び該連結基により環を構成し、上記２個のアリール環を含む３環系の置換基となっていてもよい。このような連結基として、例えば、−ＣＨ_２−Ｓ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＳＯ_２−などを例示することができ、形成される３環系の基として、例えば、５，１１−ジヒドロ−１０−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル基、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル基、５，５’−ジオキシド−６，１１−ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル基などを挙げることができる。さらに、上記ピペラジニル基の４位に置換したアルキル基にアリール基が置換する場合、該アリール基は１個又は２個以上の置換基を有していてもよい。このようなアリール基上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基などを例示することができ、置換基を有するアリール基として、より具体的には、３−メトキシフェニル基や４−クロロフェニル基などを挙げることができる。
【００１９】
Ｘが単結合である場合、Ｒが示すアミノ基は炭素数１２〜２０個のアルキル基で置換されていることが好ましく、炭素数１２〜２０個の置換アルキル基で置換されていることがより好ましい。アミノ基上の置換基は好ましくは１個である。アミノ基上に存在する置換アルキル基の例としては、例えば、炭素数１〜２０個のアルカノイル基を挙げることができ、該アルカノイル基は、例えば炭素数１２〜２０個のアルカノイル基であることが好ましく、より好ましくは炭素数１２〜２０個の直鎖のアルカノイル基であり、さらに好ましくは炭素数１４〜１８個の直鎖のアルカノイル基であり、特に好ましいのは炭素数１４〜１８個の無置換の直鎖のアルカノイル基である。
【００２０】
Ｘが単結合である場合、Ｒが示すアルキル基が置換基を有する場合には、該アルキル基の炭素数は１〜６個であることが好ましい。より好ましくは炭素数１〜３個である。アルキル基上の置換基としては、例えば、オキソ基やアミノ基などが好ましい。特に好ましいのは、アルキル基が炭素数１〜２であり、オキソ基とアミノ基が置換することにより置換又は無置換のカルバモイル基を形成している場合である。カルバモイル基が置換基を有する場合、カルバモイル基のアミノ基に置換する２個の置換基が互いに結合して環を構成してもよい。例えば、２個の置換基が互いに結合して５ないし６員環、例えばピペラジン環を形成している場合が好ましい。より具体的には、Ｒが示す置換アルキル基が−ＣＯ−Ｒ^１（Ｒ^１は置換又は無置換の１−ピペラジニル基を示す）である場合が好ましい。この場合、ピペラジニル基の４位はアルキル基などの置換基で置換されていることが好ましく、その置換基としてはＲ^２について説明したものと同様である。
【００２１】
また、Ｘが単結合である場合、Ｒが示すアルキル基が無置換である場合には、該アルキル基は炭素数１２〜２０個のアルキル基であることが好ましく、より好ましくは炭素数１２〜２０個の直鎖のアルキル基であり、さらに好ましくは炭素数１４〜１８個の直鎖のアルキル基である。特に好ましいのはヘキサデカニル基である。
【００２２】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、好ましい化合物として、
（１）Ｘが置換又は無置換のフェニレン基である上記化合物；
（２）Ｘが無置換のフェニレン基である上記化合物；
（３）Ｘが無置換のｍ−フェニレン基又は無置換のｐ−フェニレン基である上記化合物；
（４）Ｘがアセトキシ基で置換されたフェニレン基である上記化合物；
（５）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが炭素数１２〜２０個の無置換アルコキシ基である上記化合物；
（６）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが炭素数１２〜２０個の直鎖の無置換アルコキシ基である上記化合物；
（７）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが炭素数１４〜１８個の直鎖の無置換アルコキシ基である上記化合物
（８）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが炭素数１２〜２０のアルカノイル基で置換されたアミノ基である上記化合物；
（９）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが炭素数１２〜２０の無置換アルカノイル基で置換されたアミノ基である上記化合物；
（１０）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが炭素数１２〜２０の直鎖の無置換アルカノイル基で置換されたアミノ基である上記化合物；
（１１）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが炭素数１４〜１８の直鎖の無置換アルカノイル基で置換されたアミノ基である上記化合物；
（１２）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが炭素数１〜６個の置換アルコキシ基である上記化合物；
（１３）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが炭素数１又は２個の置換アルコキシ基である上記化合物；
（１４）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｒ^２（Ｒ^２は置換又は無置換の１−ピペラジニル基を示す）で表される基である上記化合物；
（１５）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｒ^２（Ｒ^２は４位が置換された１−ピペラジニル基を示す）で表される基である上記化合物；
（１６）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｒ^２（Ｒ^２は置換若しくは無置換のアリールアルキル基（該アリールアルキル基が２個のアリール基を有する場合には上記の２個のアリール基は互いに連結基で連結してそれらのアリール基が結合する炭素原子とともに環を形成していてもよい）で４位が置換された１−ピペラジニル基を示す）で表される基である上記化合物；
（１７）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｒ^２（Ｒ^２は置換若しくは無置換のベンジル基又は置換若しくは無置換のベンズヒドリル基（該ベンズヒドリル基の２個のフェニル基は連結基で連結してそれらのフェニル基が結合するメチル基の炭素原子とともに環を形成していてもよい）で４位が置換された１−ピペラジニル基を示す）で表される基である上記化合物；
（１８）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが−ＣＯ−Ｒ^１（Ｒ^１は置換又は無置換の１−ピペラジニル基を示す）で表される基である上記化合物；
（１９）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが−ＣＯ−Ｒ^１（Ｒ^１は４位が置換された１−ピペラジニル基を示す）で表される基である上記化合物；
（２０）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが−ＣＯ−Ｒ^１（Ｒ^１は置換若しくは無置換のアリールアルキル基（該アリールアルキル基が２個のアリール基を有する場合には上記の２個のアリール基は互いに連結基で連結してそれらのアリール基が結合する炭素原子とともに環を形成していてもよい）で４位が置換された１−ピペラジニル基を示す）で表される基である上記化合物；
（２１）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが−ＣＯ−Ｒ^１（Ｒ^１は置換若しくは無置換のベンジル基又は置換若しくは無置換のベンズヒドリル基（該ベンズヒドリル基の２個のフェニル基は連結基で連結してそれらのフェニル基が結合するメチル基の炭素原子とともに環を形成していてもよい）で４位が置換された１−ピペラジニル基を示す）で表される基である上記化合物；
（２２）Ｘが単結合であり、Ｒが炭素数１２〜２０個の無置換のアルキル基である上記化合物；
（２３）Ｘが単結合であり、Ｒが炭素数１２〜２０個の無置換の直鎖アルキル基である上記化合物
などを挙げることができる。もっとも、本発明の化合物はこれらの化合物に限定されることはない。
【００２３】
特に好ましい化合物として、
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［４−［２−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［３−［２−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［３−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−カルボニル）ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［（４−ヘキサデカノイルアミノベンゾイル）アミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
【００２４】
（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−［（４−ヘキサデカノイルアミノ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−（２−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−（２−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−（４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−（３−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−（４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
【００２５】
（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−（３−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［４−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［３−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［４−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［３−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−２−ヒドロキシ−３−［４−［２−オキソ−２−［［４−（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸
【００２６】
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−２−ヒドロキシ−３−［４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−２−ヒドロキシ−３−［３−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ヘキサデカノイルアミノベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
を挙げることができるが、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されることはない。
【００２７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、常法に従って塩基性基を有する場合は酸付加塩にすることができる。そのような塩としては、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸の塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸の塩；ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸の塩；グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸の塩；酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸のようなカルボン酸の塩を挙げることができる。好適にはハロゲン化水素酸の塩である。また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は１個のカルボキシル基を有するため、常法に従って金属塩にすることができる。そのような塩としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属塩；カルシウム、バリウム、マグネシウムのようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩をあげることができる。好適にはアルカリ金属塩である。さらに、アンモニウム塩、有機アミン塩、グリシンなどのアミノ酸との塩を形成する場合もある。これらの塩はいずれも本発明の範囲に包含される。
【００２８】
また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、常法に従って薬理上許容されるエステルに変換することができ、薬理上許容される任意のエステルも本発明の範囲に包含される。薬理上許容されるエステルの種類は特に限定されず、一般式（Ｉ）で表される化合物と同様に医薬上の有用性を有しており、薬理上受け入れられるものであれば、特に制限なくいかなる種類のエステルを用いてもよい。例えば、炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基（該アルキル基は、トリアルキルシリル基により置換されていてもよい）、炭素数７〜１９個を有するアラルキル基、炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルカノイルオキシ基が置換した炭素数１〜５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキルオキシカルボニルオキシ基が置換した炭素数１〜５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数５〜７個を有するシクロアルキルオキシカルボニルオキシ基が置換した炭素数１〜５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数６〜１０個を有するアリールオキシカルボニルオキシ基が置換した炭素数１〜５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、５位に置換分として炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基を有する２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル基などを挙げることができる。
【００２９】
上記のエステル形成基において、炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基としては、好適には炭素数１〜４個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、又はイソブチル基であり、最適にはメチル基又はエチル基である。炭素数５〜７個を有するシクロアルキル基としては、例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを挙げることができ、好適にはシクロヘキシル基である。炭素数６〜１０個を有するアリール基としては、例えばフェニル基又はナフチル基を挙げることができ、好適にはフェニル基である。炭素数７〜１９個を有するアラルキル基としては、上記アリール基が前基アルキル基に結合した基を用いることができ、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、又はジフェニルメチル基などを挙げることができ、好適にはベンジル基である。
【００３０】
好適なエステル残基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、アセトキシメチル基、１−（アセトキシ）エチル基、プロピオニルオキシメチル基、１−（プロピオニルオキシ）エチル基、ブチリルオキシメチル基、１−（ブチリルオキシ）エチル基、イソブチリルオキシメチル基、１−（イソブチリルオキシ）エチル基、バレリルオキシメチル基、１−（バレリルオキシ）エチル基、イソバレリルオキシメチル基、１−（イソバレリルオキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、ブトキシカルボニルオキシメチル基、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル基、イソブトキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル基、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル基、シクロペンタンカルボニルオキシメチル基、１−（シクロペンタンカルボニルオキシ）エチル基、シクロヘキサンカルボニルオキシメチル基、１−（シクロヘキサンカルボニルオキシ）エチル基、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル基、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、ベンゾイルオキシメチル基、１−（ベンゾイルオキシ）エチル基、フェノキシカルボニルオキシメチル基、１−（フェノキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基、又は２−トリメチルシリルエチル基などを挙げることができる。もっとも、一般式（Ｉ）で表される化合物のエステルは上記に限定されることはない。
【００３１】
一般式（Ｉ）で表される化合物は３−置換アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を基本骨格に有しているが、２位及び３位の炭素が不斉炭素であり、さらに置換基の種類により１又は２以上の不斉炭素を有する場合があり、これらの不斉炭素に基づく光学活性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する。本明細書に記載した一般式（Ｉ）では、便宜上、これら不斉炭素原子に基づく立体異性体及びこれら異性体の等量及び非等量混合物がすべて単一の式で示されているが、純粋な形態の上記立体異性体のほか、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などの物質は、いずれも本発明の範囲に包含されることを理解すべきである。実施例１及び５に示したスキームにおいて、３−置換アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の２位及び３位の炭素原子について立体配置を示したが、この立体配置は通常の表記に従う表記である。また、一般式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類によっては幾何異性体又は互変異性体として存在することもあるが、任意の異性体又はそれらの混合物も本発明の範囲に包含される。
【００３２】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物、薬理上許容されるその塩、又は薬理上許容されるそのエステルは、水和物又は溶媒和物として存在する場合もあり、任意の水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含されることも理解すべきである。さらに、生体内において代謝されて一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、又はそのエステルに変換される化合物（例えばアミド誘導体のような、いわゆるプロドラッグとして利用可能な化合物）も本発明の範囲に包含される。
【００３３】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば、以下に説明する方法及び実施例に具体的に説明された方法を参照しつつ、出発原料、反応試薬、反応条件などを適宜選択し、必要に応じてこれらの方法に適宜の修飾や改変を加えることにより、公知化合物を出発原料として当業者が容易に製造できる。以下、各実施例のスキーム中の具体的に示された反応工程に言及しつつ、一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物を製造する方法を説明するが、本発明の化合物の製造方法はこれらの方法に限定されるものではない。また、任意の方法で製造された一般式（Ｉ）に包含される化合物が、いずれも本発明の範囲に包含されることは言うまでもない。
【００３４】
反応を行うにあたり、適宜の保護基の導入及び脱保護を行うことにより、目的の反応を効率よく行うことができる場合ある。保護基の導入及び脱保護方法については、例えば、「プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）」（Ｐ．Ｇ．Ｍ．ブッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）、Ｔ．グリーン（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ）編、第３版、１９９９年、ウィリー，ジョン アンド サンズ（Ｗｉｌｅｙ，Ｊｏｈｎ ＆ Ｓｏｎｓ）刊）などを参照することができる。また、官能基修飾反応としては、例えば、「ハンドブック オブ リエージェンツフォー オーガニック シンセシス（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（Ｌ．Ａ．パケット（Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ）編、全４巻、１９９９年、ウィリー，ジョン アンド サンズ（Ｗｉｌｅｙ，Ｊｏｈｎ ＆ Ｓｏｎｓ）刊）等に記載の方法を適宜参照することもできる。
【００３５】
＜製造方法１＞
一般式（Ｉ）においてＸがフェニレン基である化合物は、例えば、本明細書の実施例１のスキームに示すように、Ｒで表される基をベンゼン環上の置換基として有する安息香酸誘導体を製造し、この安息香酸誘導体のカルボキシル基と３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルのアミノ基とを縮合させ、得られた縮合体を加水分解することにより製造することができる。上記の縮合反応は、アミノ基とカルボキシル基とを反応させてアミド結合を形成する通常の反応に従って行うことができ、反応を行うための反応性カルボン酸誘導体としては、例えば、酸ハライド、活性エステル、酸無水物などを用いることができる。
【００３６】
酸ハライド法では、不活性溶媒中でカルボン酸化合物をハロゲン化剤で処理して酸ハライドとした後に、得られた酸ハライドと上記のアミン化合物とを反応させることによって目的物を得ることができる。酸ハライドを生成するための反応で使用される溶媒の種類は特に限定されず、反応を阻害せずに出発物質を溶解するものであればいかなる溶媒を用いてもよい。例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類、ギ酸エチル、酢酸エチルのようなエステル類、又はこれらの混合溶媒が好適であり、さらに好適にはハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、特に好適にはジクロロメタン又はテトラヒドロフランである。使用するハロゲン化剤は、通常、カルボン酸を酸ハライドとする反応に用いるものであれば特に限定はないが、チオニルクロリド、チオニルブロミド、チオニルアイオダイドのようなチオニルハライド類、スルフリルクロリド、スルフリルブロミド、スルフリルアイオダイドのようなスルフリルハライド類、三塩化燐、三臭化燐、三沃化燐のような三ハロゲン化燐類、五塩化燐、五臭化燐、五沃化燐のような五ハロゲン化燐類又はオキシ塩化燐、オキシ臭化燐、オキシ沃化燐のようなオキシハロゲン化燐類、塩化オキザリル、臭化オキザリルのようなハロゲン化オキザリル類を挙げることができ、好適には塩化オキザリルである。反応温度は、０℃ないし溶媒の還流温度で行うことができ、好適には室温ないし溶媒の還流温度である。
【００３７】
得られた酸ハライドとアミン化合物との反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ギ酸エチル、酢酸エチルのようなエステル類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、またはそれらの混合溶媒を挙げることができ、さらに好適にはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシドである。酸ハライドとアミン化合物との反応では、必要に応じてトリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基を添加することもできる。
【００３８】
活性エステル化法は、溶媒中、カルボン酸を活性エステル化剤と反応させ、活性エステルを製造した後、アミン化合物と反応させることによって行われる。使用される溶媒としては、不活性であれば特に限定はないが、例えば、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、酢酸エチルのようなエステル類、又はこれらの混合溶媒が好適であり、さらに好適にはエーテル類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類であり、特に好適にはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジオキサン又はジメチルホルムアミドである。使用される活性エステル化剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシサクシイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３− ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ化合物類；１，１’− オキザリルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’− カルボニルジイミダゾールのようなジイミダゾール化合物類；２，２’−ジピリジルジサルファイドのようなジサルファイド化合物類；Ｎ，Ｎ’−ジサクシンイミジルカーボネートのようなコハク酸化合物類；Ｎ，Ｎ’−ビス（２− オキソ−３− オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライドのようなホスフィニッククロライド化合物類；Ｎ，Ｎ’−ジサクシンイミジルオキザレート（ＤＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジフタルイミドオキザレート（ＤＰＯ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ノルボルネニルサクシンイミジル）オキザレート（ＢＮＯ）、１，１’− ビス（ベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＢＴＯ）、１，１’− ビス（６− クロロベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＣＴＯ）、１，１’− ビス（６−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＴＢＯ）のようなオキザレート化合物類を挙げることができ、好適には、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールのようなジイミダゾール化合物類である。
【００３９】
アミン化合物と活性エステルとの反応は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィンのようなアゾジカルボン酸ジ低級アルキル−トリフェニルホスフィン類、Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３’−スルホナートのようなＮ−低級アルキル−５− アリールイソオキサゾリウム−３’−スルホナート類、ジエチルオキシジフォルメート（ＤＥＰＣ）のようなオキシジフォルメート類、Ｎ’，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ） のようなＮ’，Ｎ’−ジシクロアルキルカルボジイミド類、ジ−２−ピリジルジセレニドのようなジヘテロアリールジセレニド類、トリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン類、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリールスルホニルトリアゾリド類、２−クロル−１− メチルピリジニウム ヨーダイドのような２−ハロ−１− 低級アルキルピリジニウムハライド及びジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）のようなジアリールホスホリルアジド類、Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾール（ＣＤＩ） のようなイミダゾール誘導体、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のようなベンゾトリアゾール誘導体、Ｎ−ヒドロキシ−５− ノールボルネン−２，３− ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）のようなジカルボキシイミド誘導体、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ） のようなカルボジイミド誘導体、１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）のようなホスホン酸環状無水物のような縮合剤の存在下に好適に行われる。好適には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ） のようなカルボジイミド誘導体、又は１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）のようなホスホン酸環状無水物である。活性エステルの調製のための反応温度は−１０℃ないし室温であり、活性エステル化合物とアミン化合物との反応は室温付近であり、反応時間は両反応共に３０分ないし１０時間である。
【００４０】
混合酸無水物法は、カルボン酸の混合酸無水物を製造した後、アミン化合物を反応させることにより行われる。混合酸無水物を製造する反応は、不活性溶媒（例えば、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類）中、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルのような炭酸低級アルキルハライド又はジエチルシアノリン酸のようなジ低級アルキルシアノリン酸とアミノ酸を反応させることにより達成される。反応は、好適にはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機アミンの存在下に行われ、反応温度は−１０℃ないし室温であり、反応時間は３０分ないし５時間である。混合酸無水物とアミン化合物との反応は、好適には不活性溶媒（例えば、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類）中で前記の有機アミンの存在下に行われ、反応温度は０℃ないし室温であり、反応時間は１時間ないし２４時間である。縮合法は、カルボン酸とアミン化合物とを前記の縮合剤の存在下で直接反応させることによって行われる。本反応は前記の活性エステルを製造する反応と同様にして行われる。
【００４１】
続いて、カルボン酸エステルを加水分解することにより、脱エステル化された一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。エステルの加水分解は、一般にこの分野の技術において周知の方法によって以下の様に実施することができる。エステルが低級アルキルエステル又はアリールエステルである場合には、酸又は塩基で処理することにより除去することができる。酸としては、塩酸、硫酸、燐酸、臭化水素酸が用いられ、塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノール溶液が用いられる。塩基による加水分解では異性化が起こることもある。使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるもので、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、水、又はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類のような有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び用いる試薬等により異なり、特に限定されないが、副反応を抑制するために通常は０℃乃至１５０℃で１ないし２４時間程度である。
【００４２】
＜製造方法２＞
一般式（Ｉ）においてＸがフェニレン基であり、Ｒがアミノ基である化合物は、例えば、本明細書の実施例５のスキームに示すように、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルのアミノ基とニトロ安息香酸のカルボキシル基を縮合させ、得られた縮合体のニトロ基を還元してアミノ基とし、エステルの加水分解を行うことにより製造することができる。エステルの加水分解に先立って、還元により生成したアミノ基に修飾を施すこともできる（実施例５の工程ｃ）。
【００４３】
３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルのアミノ基とニトロ安息香酸のカルボキシル基との縮合は、上記の製造方法１で説明した方法に従って行うことができる。ニトロ基の還元は、通常用いられるニトロ基の還元方法であれば特に限定されないが、例えば、不活性溶媒中で適宜の還元剤を用いて行うことができる。使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸、酢酸エチルのようなエステル類又はそれらの混合溶媒が挙げることができ、好適にはメタノール又はエタノールである。使用される還元剤は、通常、ニトロ基をアミノ基に還元する反応において使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、塩化ニッケル、塩化すず、水素化ホウ素ナトリウムなどを挙げることができ、パラジウム炭素や水酸化パラジウム炭素などの触媒の存在下で接触還元を行ってもよい。最も好適にはパラジウム炭素を用いた接触還元を行うことができる。反応温度は０℃ないし溶媒の還流温度であり、好適には室温ないし溶媒の還流温度である。ニトロ基の還元により生成したアミノ基の修飾は、例えば、カルボン酸誘導体を用いて上記の方法により縮合反応を行うなどの方法を適宜採用でき、エステルの加水分解は製造方法１で説明した方法と同様に行うことができる。
【００４４】
＜製造方法３＞
一般式（Ｉ）においてＸが単結合である化合物は、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルのアミノ基とＲ−ＣＯＯＨで表されるカルボン酸誘導体のカルボキシル基とを縮合することにより製造できる。この縮合反応は、製造方法１で説明した縮合反応と同様に行うことができ、反応後、製造方法１で説明した方法と同様にしてエステルの加水分解を行うことにより目的物を製造することができる。
＜製造方法４＞
製造方法１で説明したＲで表される基をベンゼン環上の置換基として有する安息香酸誘導体において、該安息香酸が置換基としてフェノール性水酸基を有しており、該フェノール性水酸基が−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｒ^４（Ｒ^４は置換又は無置換の１−ピペラジニル基を示す）で修飾されている場合、この化合物は実施例１に示したスキームに従って、ヒドロキシ安息香酸エステルのフェノール性水酸基にブロモ酢酸エステルやクロロ酢酸エステルなどのα−ハロゲン化酢酸エステル誘導体やα−シアノ酢酸エステル誘導体などを反応させ、得られた生成物のエステル（α−ハロゲン化酢酸エステル誘導体などの反応試薬に由来するカルボン酸エステル）を加水分解した後、置換又は無置換のピペラジンと反応させ、得られた化合物のエステル（安息香酸のカルボキシ基のエステル）を加水分解することにより製造することができる。
【００４５】
例えば、ブロモ酢酸エステル化合物を用いる場合、反応は不活性溶媒中で塩基の存在下で行うことができる。不活性溶媒の種類は特に限定されず、反応種を溶解でき、反応の進行を阻害しないものであればいなかる溶媒を用いてもよい。例えば、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、酢酸エチルのようなエステル類、又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に好適にはエーテル類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類であり、特に好適にはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジオキサン、又はジメチルホルムアミドである。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、あるいはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の有機塩基が挙げられる。通常、反応は室温ないし溶媒の還流温度の間で行うことができる。生成したエステル体において、上記のフェノール性水酸基に結合したアセチルエステルのエステルのみを選択的に加水分解できるように、反応試薬として用いるブロモ酢酸エステルのエステルは緩和な条件下で加水分解できるエステルであることが望ましい。例えばｔ−ブチルエステルなどが好適である。
【００４６】
得られたオキシ酢酸誘導体のカルボキシル基にピペラジン又はその誘導体を反応させる工程は、ピペラジンの片方の窒素原子を適宜の保護基で保護しておくか（例えばｔ−ブトキシカルボニル基などで保護することができる）、あるいはピペラジンの片方の窒素原子上に適宜の修飾がなされたピペラジン誘導体を用いて、上記オキシ酢酸誘導体と該ピペラジン誘導体とを縮合することにより行うことができる。この縮合反応はアミノ基とカルボキシル基とを反応させる通常のアミド形成反応により行うことができ、例えば、上記製造方法１で説明した活性エステル化法、混合酸無水物法、又は縮合法など適宜の方法により行われる。
【００４７】
上記各工程の反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、吸着カラムクロマトグラフィー法、分配カラムクロマトグラフィー法等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトグラフィーを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【００４８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬理上許容される塩、及びその薬理上許容されるエステルからなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬は、種々の形態で投与される。本発明の医薬の有効成分としては、これらの物質の水和物又は溶媒和物を用いてもよい。本発明の違約の投与形態は特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。本発明の医薬は、好適には経口投与することができる。
【００４９】
これらの医薬は、常法に従って、上記の有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤の１種又は２種以上を用いて医薬組成物として製剤化することができる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。このような担体としては、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン糖の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を例示できる。さらに、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００５０】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等を例示することができる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を例示することができる。注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されている任意の希釈剤を使用できる。例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに十分な量の食塩、ぶどう糖、あるいはグリセリンを医薬製剤中に添加してもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。 さらに、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬組成物に配合することもできる。
【００５１】
上記の医薬に含まれる有効成分の重量は特に限定されず、広範囲に適宜選択されるが、通常は全組成物重量に対して１〜７０重量％、好ましくは１〜３０重量％程度の含有量が適当である。本発明の医薬の投与量は、患者の症状、年令、体重や、投与方法および剤型等の条件によって異なるが、通常は成人に対して１日、下限として０．００１ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ、さらに好ましくは０．１ｍｇ）であり、上限として２、０００ｍｇ（好ましくは２００ｍｇ、さらに好ましくは２０ｍｇ）を１回ないし数回投与することができる。
【００５２】
【実施例】
以下、実施例、参考例、試験例、及び製剤例をあげて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［４−［２−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
【化３】

（１ａ）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ安息香酸 メチルエステル４−ヒドロキシ安息香酸 メチルエステル（２．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加えて室温下で１．５時間撹拌した。
反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え分液抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１、Ｖ／Ｖ）にて精製後、標記目的化合物（４．５ｇ、収率１００％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．４８ （９Ｈ， ｓ）， ３．８９ （３Ｈ， ｓ）， ４．５７ （２Ｈ， ｓ）， ６．９１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００５３】
（１ｂ）４−カルボキシメトキシ安息香酸 メチルエステル
実施例１ａで合成した４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ安息香酸 メチルエステル（４．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）とアニソール（０．８ｍＬ）を加えて、室温下で一晩撹拌した。
反応液をろ過、濃縮し、酢酸エチルで洗浄した後、標記目的化合物（３．３ｇ、収率９４％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．９０ （３Ｈ， ｓ）， ４．７５ （２Ｈ， ｓ）， ６．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００５４】
（１ｃ）４−［２−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］安息香酸 メチルエステル
実施例１ｂで合成した４−カルボキシメトキシ安息香酸 メチルエステル（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と１−ベンズヒドリルピペラジン（０．３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）とアジ化ジフェニルホスホリル（０．６２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、６５℃にて２時間撹拌した。
反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え分液抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、Ｖ／Ｖ）にて精製後、標記目的化合物（０．６６ｇ、収率１００％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３６−２．４０ （４Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．６４ （４Ｈ， ｍ）， ３．８８ （３Ｈ， ｓ）， ４．２２ （１Ｈ， ｓ）， ４．７１ （２Ｈ， ｓ）， ６．９３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．１７−７．２１ （２Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．２９ （４Ｈ， ｍ）， ７．３８−７．４０ （４Ｈ， ｍ）， ７．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００５５】
（１ｄ）４−［２−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］安息香酸
実施例１ｃで合成した４−［２−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］安息香酸 メチルエステル（０．６５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．２ｍＬ）を加え、７０℃にて４時間撹拌した。
反応液に１Ｎ−塩酸水（５ｍＬ）を滴加攪拌し、酢酸エチルを加えて分液抽出した後、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過、濃縮した。生成した固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（０．６５ｇ、収率１００％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３７−２．４０ （２Ｈ， ｍ）， ２．６９−２．７１ （２Ｈ， ｍ）， ３．１８−３．２２ （２Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．６５ （２Ｈ， ｍ）， ４．３３ （１Ｈ， ｓ）， ４．７４ （２Ｈ， ｓ）， ６．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ７．１９−７．２１ （２Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．３１ （４Ｈ， ｍ）， ７．３７−７．４１ （４Ｈ， ｍ）， ８．０３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
【００５６】
（１ｅ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［４−［２−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル 塩酸塩（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、実施例１ｄで合成した４−［２−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）２−オキソエトキシ］安息香酸（０．１７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液にＷＳＣ塩酸塩（０．３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えて室温下で４時間撹拌した。
反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え分液抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３、Ｖ／Ｖ）にて精製後、標記目的化合物（０．２０ｇ、収率７７％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３６−２．４０ （４Ｈ， ｍ）， ３．０１−３．１８ （２Ｈ， ｍ）， ３．５０−３．５１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．５７ （２Ｈ， ｍ）， ３．６１−３．６３ （２Ｈ， ｍ）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ４．１８−４．２０ （１Ｈ， ｍ）， ４．２３ （１Ｈ， ｓ）， ４．７０ （２Ｈ， ｓ）， ４．７５−４．７６ （１Ｈ， ｍ）， ６．３７−６．３９ （１Ｈ， ｍ）， ６．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．２８−７．３５ （１１Ｈ， ｍ）， ７．４１−７．４３ （４Ｈ， ｍ）， ７．６４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）．
【００５７】
（１ｆ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［４−［２−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例１ｅで合成した（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［４［２−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（５０ｍｇ、収率２６％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．４３ （４Ｈ， ｂｒｓ）， ２．８３−２．９２ （２Ｈ， ｍ）， ３．３３ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．４８ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ４．００ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ４．３５ （１Ｈ， ｓ）， ４．５０ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ４．８６ （２Ｈ， ｓ）， ６．９３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．２０−７．３３ （１１Ｈ， ｍ）， ７．４３−７．４５ （４Ｈ， ｍ）， ７．７１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６０８ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．
【００５８】
【実施例２】（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［３−［２−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２ａ）３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ安息香酸 メチルエステル３−ヒドロキシ安息香酸 メチルエステル（２．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）と、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４０ｍＬ）を使用して実施例１ａに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（４．７ｇ、収率１００％）を油状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．４９ （９Ｈ， ｓ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ４．５６ （２Ｈ， ｓ）， ７．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， １．５Ｈｚ）， ７．３６， （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【００５９】
（２ｂ）３−カルボキシメトキシ安息香酸 メチルエステル
実施例２ａで合成した３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ安息香酸 メチルエステル（４．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とアニソール（１．０ｍＬ）、塩化メチレン（１００ｍＬ）を使用して実施例１ｂに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（２．７ｇ、収率７８％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．８５ （３Ｈ， ｓ）， ４．７６ （２Ｈ， ｓ）， ７．２２ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ２．９Ｈｚ）， ７．４１−７．４７（２Ｈ， ｍ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【００６０】
（２ｃ）３−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］安息香酸 メチルエステル
実施例２ｂで合成した３−カルボキシメトキシ安息香酸 メチルエステル（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と１−ベンズヒドリルピペラジン（０．３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）とアジ化ジフェニルホスホリル（０．６２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を使用して実施例１ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．６６ｇ、収率１００％）を油状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．４０ （４Ｈ， ｂｒｓ）， ３．５５−３．６４ （４Ｈ， ｍ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ４．２４ （１Ｈ， ｓ）， ４．７０ （２Ｈ， ｓ）， ７．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ２．９Ｈｚ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．１７−７．４１ （１０Ｈ， ｍ）， ７．５４ （１Ｈ， ｍ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【００６１】
（２ｄ）３−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］安息香酸
実施例２ｃで合成した３−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］安息香酸 メチルエステル（０．６６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．９ｍＬ）、ジオキサン（１５ｍＬ）を使用して実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．２７ｇ、収率４４％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．４２ （４Ｈ， ｂｒｓ）， ３．５６−３．６６ （４Ｈ， ｍ）， ４．２６ （１Ｈ， ｓ）， ４．７２ （２Ｈ， ｓ）， ７．１８−７．４３ （１２Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｓ）， ７．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００６２】
（２ｅ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［３−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル 塩酸塩（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、実施例２ｄで合成した３−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］安息香酸（０．１８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とＷＳＣ 塩酸塩（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１７ｇ、収率６８％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３９ （４Ｈ， ｍ）， ２．９６−３．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ４．４Ｈｚ）， ３．５５−３．６４ （４Ｈ， ｍ）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ４．１８ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ４．２４ （１Ｈ， ｓ）， ４．６９ （２Ｈ， ｓ）， ４．７４ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ６．３７−６．３９ （１Ｈ， ｍ）， ７．０５−７．０７ （１Ｈ， ｍ）， ７．１７−７．３４ （１６Ｈ， ｍ）， ７．３９−７．４１ （１Ｈ， ｍ）．
【００６３】
（２ｆ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［３−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例２ｅで合成した（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［３−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．１７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．３３ｍＬ）、ジオキサン（５ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１５ｇ、収率９２％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．９１−３．０８ （６Ｈ， ｍ）， ３．７９ （４Ｈ， ｂｒｓ）， ４．２１ （１Ｈ， ｓ）， ４．７０−４．８１ （１Ｈ， ｍ）， ４．８７ （２Ｈ， ｓ）， ５．００ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．１０−７．１２ （１Ｈ， ｍ）， ７．１８−７．２１ （１Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．４１ （１３Ｈ， ｍ）， ７．４３−７．４６ （２Ｈ， ｍ）， ７．６０−７．６１ （２Ｈ， ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６０８ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．
【００６４】
【実施例３】（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
【化４】

（３ａ）４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］安息香酸 メチルエステル
４−メトキシカルボニル安息香酸（１．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）、１−ベンズヒドリルピペラジン（３．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（４．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用して実施例１ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（４．３ｇ、収率９７％）を油状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３３ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ２．５０ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．３８ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．８０ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．９２ （３Ｈ， ｓ）， ４．２７ （１Ｈ， ｓ）， ７．１９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ７．２８ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ７．３９−７．４４ （６Ｈ， ｍ）， ８．０４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）．
【００６５】
（３ｂ）４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］安息香酸
実施例３ａで合成した４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］安息香酸 メチルエステル（４．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（０．８３ｇ、２１ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）を加え６０℃で２時間攪拌した。反応液を塩酸で中和、減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮した。減圧濃縮後、標記目的化合物（３．９ｇ、収率９３％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３２−２．３６ （２Ｈ， ｍ）， ２．４８−２．５２ （２Ｈ， ｍ）， ３．３６−３．４０ （２Ｈ， ｍ）， ３．７８−３．８２ （２Ｈ， ｍ）， ４．２７ （１Ｈ， ｓ）， ７．１９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ７．２６−７．２９ （４Ｈ， ｍ）， ７．４０ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ７．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．２Ｈｚ）， ８．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．２Ｈｚ）．
【００６６】
（３ｃ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル 塩酸塩（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、実施例３ｂで合成した４−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−カルボニル）安息香酸（０．１６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とＷＳＣ 塩酸塩（０．３７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（６．０ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１３ｇ、収率５２％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３１ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ２．５０ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ２．９４−３．０９ （２Ｈ， ｍ）， ３．３６ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．７Ｈｚ）， ３．７１ （３Ｈ， ｓ）， ３．８０ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ４．１８−４．１９ （１Ｈ， ｍ）， ４．２７ （１Ｈ， ｓ）， ４．７３−４．８０ （１Ｈ， ｍ）， ６．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ７．１７−７．２１ （２Ｈ， ｍ）， ７．２２−７．３２ （９Ｈ， ｍ）， ７．３４−７．３６ （２Ｈ， ｍ）， ７．３９−７．４１ （４Ｈ， ｍ）， ７．６４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【００６７】
（３ｄ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例３ｃで合成した（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．２６ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１１ｇ、収率９２％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．４２−２．５３ （２Ｈ， ｍ）， ２．５４−２．５９ （２Ｈ， ｍ）， ２．９６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １３Ｈｚ， ７．７Ｈｚ）， ３．０５， （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １３Ｈｚ， ７．８Ｈｚ）， ３．４３−３．５１ （２Ｈ， ｍ）， ３．７７−３．８２ （２Ｈ， ｍ）， ４．１８ （１Ｈ， ｓ）， ４．４１−４．４３ （１Ｈ， ｍ）， ４．７１−４．７４ （１Ｈ， ｍ）， ７．１８−７．２２ （３Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．３３ （８Ｈ， ｍ）， ７．４３−７．５４ （６Ｈ， ｍ）， ７．７６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ８．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５７８ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．
【００６８】
【実施例４】（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［３−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−カルボニル）ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（４ａ）３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］安息香酸 メチルエステル
３−メトキシカルボニル安息香酸（０．４３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）、１−ベンズヒドリルピペラジン（０．６７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．９４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を使用して実施例１ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．８５ｇ、収率８５％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３４ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ２．５０ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．４１ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．８９ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．９２ （３Ｈ， ｓ）， ４．２７ （１Ｈ， ｓ）， ７．１８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ７．２７ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ７．４１ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ７．４６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｓ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）．
【００６９】
（４ｂ）３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］安息香酸
実施例４ａで合成した３−メトキシカルボニル安息香酸 メチルエステル（０．８４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．１６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）を使用して実施例３ｂに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．７９ｇ、収率９８％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３９−２．４３ （２Ｈ， ｍ）， ２．４８−２．５２ （２Ｈ， ｍ）， ３．４１−３．４５ （２Ｈ， ｍ）， ３．７９−３．８３ （２Ｈ， ｍ）， ４．２８ （１Ｈ， ｓ）， ７．２１−７．２３ （２Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．２９ （４Ｈ， ｍ）， ７．４１ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ），７．５０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ８．１０−８．１２ （２Ｈ， ｍ）．
【００７０】
（４ｃ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル 塩酸塩（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、実施例４ｂで合成した３−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−カルボニル）安息香酸（０．１７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とＷＳＣ 塩酸塩（０．３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１３ｇ、収率５５％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３４−２．３５ （２Ｈ， ｍ）， ２．４９−２．５０ （２Ｈ， ｍ）， ２．９６−３．０８ （２Ｈ， ｍ）， ３．３１ （Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．１Ｈｚ）， ３．４０ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．７２ （３Ｈ， ｓ）， ３．８０ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ４．１８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．１Ｈｚ， １．８Ｈｚ）， ４．２７ （１Ｈ， ｓ）， ４．７６−４．７８ （１Ｈ， ｍ）， ６．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．４Ｈｚ）， ７．１７−７．２１ （２Ｈ， ｍ）， ７．２２−７．３９ （１０Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．４２ （４Ｈ， ｍ）， ７．４６−７．４８ （１Ｈ， ｍ）， ７．６７−７．６８ （２Ｈ， ｍ）．
【００７１】
（４ｄ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸実施例４ｃで合成した（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．２７ｍＬ）、ジオキサン（５ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１０ｇ、収率８８％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．４０−２．５９ （４Ｈ， ｍ）， ２．９７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １４Ｈｚ， ８．１Ｈｚ）， ３．０５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ３．４０−３．５１ （２Ｈ， ｍ）， ３．７３−３．８３ （２Ｈ， ｍ）， ４．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．５Ｈｚ）， ４．４２ （１Ｈ， ｓ）， ４．７１−４．７５ （１Ｈ， ｍ）， ７．１４−７．３５ （９Ｈ， ｍ）， ７．４６−７．５４ （７Ｈ， ｍ）， ７．７０ （１Ｈ， ｓ）， ７．７８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５７８ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．
【００７２】
【実施例５】（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［（４−ヘキサデカノイルアミノベンゾイル）アミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
【化５】

（５ａ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロベンゾイル）アミノ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル 塩酸塩（０．２０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と、４−ニトロ安息香酸（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ 塩酸塩（０．３２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（５ｍＬ）を使用して実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１８ｇ、収率６３％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．０２−３．１５ （２Ｈ， ｍ）， ３．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ３．６Ｈｚ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ４．２４−４．２５ （１Ｈ， ｍ）， ４．８１−４．８７ （１Ｈ， ｍ）， ６．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．２Ｈｚ）， ７．３３−７．３６ （５Ｈ， ｍ）， ７．８３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．２９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００７３】
（５ｂ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−（４−アミノベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
実施例５ａで合成した（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロベンゾイル）アミノ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．１８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（２０ｍｇ）を加え、水素気流下３時間攪拌した。 触媒をろ去、濃縮し、標記目的化合物（０．１８ｇ）を固体として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ： δ ２．８５−２．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．５４ （３Ｈ， ｓ）， ４．０７−４．０９ （１Ｈ， ｍ）， ４．４４−４．４６ （１Ｈ， ｍ）， ５．６５−５．６７ （１Ｈ， ｍ）， ６．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．１７−７．２９ （５Ｈ， ｍ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００７４】
（５ｃ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［（４−ヘキサデカノイルアミノ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
実施例５ｂで合成した（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−（４−アミノベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．１８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液にパルミチン酸クロリド（０．１９ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を滴加後、室温で４時間攪拌した。
反応液を濃縮し、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びに水を加え分液抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過、濃縮した。生成した固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（０．１２ｇ、収率４１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， １．１９−１．４１ （２２Ｈ， ｍ）， １．６４−１．７５ （２Ｈ， ｍ）， ２．３７−２．４０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４７−２．５２ （２Ｈ， ｍ）， ２．８９−３．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ）， ４．９３−４．９５ （１Ｈ， ｍ）， ５．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．４Ｈｚ）， ６．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．２０−７．３３ （５Ｈ， ｍ）， ７．５８−７．６９ （４Ｈ， ｍ）．
【００７５】
（５ｄ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［（４−ヘキサデカノイルアミノ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例５ｃで合成した（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［（４−ヘキサデカノイルアミノ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）ジオキサン（４ｍＬ）を使用して実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（７２ｍｇ、収率７２％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１９−１．３８ （２４Ｈ， ｍ）， １．６７−１．７２ （２Ｈ， ｍ）， ２．３３−２．３９ （２Ｈ， ｍ）， ３．０８−３．１０ （２Ｈ， ｍ）， ４．２５ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ４．６７−４．６９ （１Ｈ， ｍ）， ７．２３−７．２９ （７Ｈ， ｍ）， ７．３１−７．４１ （２Ｈ， ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５５３ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．
【００７６】
【実施例６】（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−［（４−ヘキサデカノイルアミノ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（６ａ）（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロベンゾイル）アミノ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル 塩酸塩（０．６５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）と、４−ニトロ安息香酸（０．５４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と、ＷＳＣ 塩酸塩（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１５ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．７１ｇ、収率７４％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．８８−２．９９ （２Ｈ， ｍ）， ３．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ４．８Ｈｚ）， ３．６４ （３Ｈ， ｓ）， ４．４５−４．４７ （１Ｈ， ｍ）， ４．８７−４．９３ （１Ｈ， ｍ）， ６．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．２１−７．３３ （５Ｈ， ｍ）， ７．８１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．２６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００７７】
（６ｂ）（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−（４−アミノベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
実施例６ａで合成した（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロベンゾイル）アミノ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．７１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、１０％パラジウム−炭素（５０ｍｇ）、メタノール（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用して、実施例５ｂに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．６８ｇ）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．８０−２．９２ （２Ｈ， ｍ）， ３．５６ （３Ｈ， ｓ）， ４．１４−４．１７ （１Ｈ， ｍ）， ４．３８−４．３９ （１Ｈ， ｍ）， ５．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．１２−７．２５ （５Ｈ， ｍ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
【００７８】
（６ｃ）（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−２−ヒドロキシ−３−［（４−ヘキサデカノイルアミノ）ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
実施例６ｂで合成した（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−（４−アミノベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．６８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、パルミチン酸クロリド（０．７４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１５ｍＬ）を使用して、実施例５ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．４８ｇ、収率４３％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， １．１１−１．５９ （２６Ｈ， ｍ）， ２．１８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ２．２９−２．３３ （１Ｈ， ｍ）， ２．４１−２．４６ （１Ｈ， ｍ）， ３．６１ （３Ｈ， ｓ）， ４．６２ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ５．１１−５．１２ （１Ｈ， ｍ）， ７．１７−７．３４ （５Ｈ， ｍ）， ７．６３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．６９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００７９】
（６ｄ）（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−［（４−ヘキサデカノイルアミノ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例６ｃで合成した（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−［（４−ヘキサデカノイルアミノ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．４７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）、ジオキサン（２５ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１７ｇ、収率３８％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．０７−１．３０ （２６Ｈ， ｍ）， ２．３０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ２．７５−２．８０ （１Ｈ， ｍ）， ２．９３−２．９７ （１Ｈ， ｍ）， ４．１１−４．１２ （１Ｈ， ｍ）， ４．４５ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．１２−７．２８ （５Ｈ， ｍ）， ７．６０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５５３ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．
【００８０】
【実施例７】（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−（２−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
【化６】

（７ａ）４−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）と、１−ブロモヘキサデカン（２．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を使用して実施例１ａに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（１．２ｇ、収率４２％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．２６−１．４７ （２６Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８１ （２Ｈ， ｍ）， ４．００ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ６．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ）， ６．５２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， ２．３Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ９．７１ （１Ｈ， ｓ）．
【００８１】
（７ｂ）２−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンズアルデヒド
実施例７ａで合成した４−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（０．７５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用して実施例１ａに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（１．０ｇ、収率７２％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２６−１．３４ （２７Ｈ， ｍ）， １．４２−１．４４ （２Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８０ （２Ｈ， ｍ）， ３．９９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．２８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．７１ （２Ｈ， ｓ）， ６．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ６．５８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２．３Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， １０．４ （１Ｈ， ｓ）．
【００８２】
（７ｃ）２−エトキシカルボニル−４−ヘキサデシロキシ安息香酸
実施例７ｂで合成した２−エトキシカルボニル−４−ヘキサデシロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）−水（１０ｍＬ）溶液に２−メチル−２−ブテン（１．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）とリン酸二水素ナトリウム 二水和物（１．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）と亜塩素酸ナトリウム（０．５３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えて室温下で一晩撹拌した。
反応液に酢酸エチルと亜硫酸ナトリウム水溶液を加え分液抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過、濃縮した。生成した白色固体を酢酸エチルで洗浄し、標記目的化合物（１．１ｇ、収率１００％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．２１−１．３７ （２７Ｈ， ｍ）， １．４５−１．４９ （２Ｈ， ｍ）， １．７８−１．８１ （２Ｈ， ｍ）， ４．０２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ４．３５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ４．７７ （２Ｈ， ｓ）， ６．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ６．６７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２．２Ｈｚ）， ８．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００８３】
（７ｄ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−（２−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル 塩酸塩（０．３９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、実施例７ｃで合成した２−エチルカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシ安息香酸（０．６１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）とＷＳＣ 塩酸塩（０．６７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２０ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．５３ｇ、収率６４％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．２６−１．３２ （２４Ｈ， ｍ）， １．３６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．４２−１．４４ （２Ｈ， ｍ）， １．７４−１．８２ （２Ｈ， ｍ）， ３．０４−３．１４ （２Ｈ， ｍ）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ）， ３．９８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ４．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）， ４．１９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ， ２．２Ｈｚ）， ４．３８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ４．６７ （２Ｈ， ｓ）， ４．７４−４．８０ （１Ｈ， ｍ）， ６．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ６．６０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ， ２．５Ｈｚ）， ７．２０−７．３８ （５Ｈ， ｍ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００８４】
（７ｅ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−（２−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例７ｄで合成した（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−（２−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．５３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）、ジオキサン（２０ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．３４ｇ、収率６８％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， １．２６−１．４２ （２６Ｈ， ｍ）， １．７３−１．７７ （２Ｈ， ｍ）， ３．０６−３．０８ （２Ｈ， ｍ）， ３．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．２７ （１Ｈ， ｓ）， ４．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．１Ｈｚ）， ４．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．１Ｈｚ）， ４．７２−４．７５ （１Ｈ， ｍ）， ６．２７ （１Ｈ， ｓ）， ６．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．１６−７．２７ （５Ｈ， ｍ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６１４ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．
【００８５】
【実施例８】（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（８ａ）４−ヘキサデシロキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド
２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）と、１−ブロモヘキサデカン（４．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４０ｍＬ）を使用して、実施例１ａに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（２．５ｇ、収率４６％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， １．２６−１．３６ （２４Ｈ， ｍ）， １．４５−１．４９ （２Ｈ， ｍ）， １．８４−１．８８ （２Ｈ， ｍ）， ４．１４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ５．７２ （１Ｈ， ｓ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．４４ （１Ｈ， ｓ）， ９．８４ （１Ｈ， ｓ）．
【００８６】
（８ｂ）２−エチルカルボニル−３−ヘキサデシロキシベンズアルデヒド
実施例８ａで合成した４−ヘキサデシロキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（１．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用して、実施例１ａに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（２．９ｇ、収率９６％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２６−１．３４ （２７Ｈ， ｍ）， １．４２−１．４４ （２Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８０ （２Ｈ， ｍ）， ３．９９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．２８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．７２ （２Ｈ， ｓ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｓ）， ７．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ９．８２ （１Ｈ， ｓ）．
【００８７】
（８ｃ）２−エチルカルボニル−３−ヘキサデシロキシ安息香酸
実施例８ｂで合成した２−エチルカルボニル−３ベンズアルデヒド（２．９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）と２−メチルー２−ブテン（４．２ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）とリン酸二水素ナトリウム 二水和物（４．１ｇ、２６ｍｍｏｌ）と亜塩素酸ナトリウム（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を使用して、実施例７ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（３．０ｇ、収率１００％）を白色の粉末として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， １．２１−１．３４ （２７Ｈ， ｍ）， １．３１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）， １．４３−１．５１ （２Ｈ， ｍ）， １．８３−１．９１ （２Ｈ， ｍ）， ４．０９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ４．２８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ４．７２ （２Ｈ， ｓ）， ６．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ８．１５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２．２Ｈｚ）．
【００８８】
（８ｄ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル 塩酸塩（０．７０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）と、実施例８ｃで合成した３−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシ安息香酸（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）とＷＳＣ 塩酸塩（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（４０ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（１．４ｇ、収率９５％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２６−１．３５ （２４Ｈ， ｍ）， １．３１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．４４−１．４８ （２Ｈ， ｍ）， １．８３−１．８６ （２Ｈ， ｍ）， ３．０５−３．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．４１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ４．１Ｈｚ）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ４．０４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， ４．１８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ４．１Ｈｚ， １．９Ｈｚ）， ４．２７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．７０ （２Ｈ， ｓ）， ４．７１−４．７４ （１Ｈ， ｍ）， ６．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．３Ｈｚ）， ６．６０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ， ２．５Ｈｚ）， ７．２０−７．３８ （５Ｈ， ｍ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ６．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．２４−７．３３ （１Ｈ， ｍ）．
【００８９】
（８ｅ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例８ｄで合成した（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（１．４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５．８ｍＬ）、ジオキサン（３０ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（１．１ｇ、収率７９％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．２６−１．４５ （２６Ｈ， ｍ）， １．８０−１．８４ （２Ｈ， ｍ）， ２．９８−３．０５ （２Ｈ， ｍ）， ４．００ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ）， ４．２７ （１Ｈ， ｓ）， ４．６９ （２Ｈ， ｓ）， ４．７９−４．８１ （１Ｈ， ｍ）， ６．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．３Ｈｚ）， ６．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．２４−７．２６ （２Ｈ， ｍ）， ７．２７−７．３３ （５Ｈ， ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６１４ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．
【００９０】
【実施例９】（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−（２−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（９ａ）（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−（２−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル 塩酸塩（０．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、実施例７ｃで合成した２−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシ安息香酸（０．５４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とＷＳＣ 塩酸塩（０．６８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（３５ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．５６ｇ、収率７５％）を油状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２１−１．３０ （２４Ｈ， ｍ）， １．３３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．４２−１．４６ （２Ｈ， ｍ）， １．７５−１．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．０２−３．１３ （２Ｈ， ｍ）， ３．６３ （３Ｈ， ｓ）， ３．９７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， ４．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．３Ｈｚ） ， ４．３３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ４．５０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．２Ｈｚ， ２．７Ｈｚ）， ４．６２ （２Ｈ， ｓ）， ４．８０−４．８４ （１Ｈ， ｍ）， ６．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ６．６０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ， ４．０Ｈｚ）， ７．１７−７．２９ （５Ｈ， ｍ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００９１】
（９ｂ）（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−（２−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例９ａで合成した（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−（２−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．５６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）、ジオキサン（２０ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．４５ｇ、収率８４％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， １．２６−１．４３ （２６Ｈ， ｍ）， １．７５−１．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．２２−３．２７ （２Ｈ， ｍ）， ３．９６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．５８， ４．６８ （ｅａｃｈ１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ）， ４．７９−４．８４ （１Ｈ， ｍ）， ６．３１ （１Ｈ， ｓ）， ６．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．１９−７．２９ （５Ｈ， ｍ）， ８．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６１４ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．
【００９２】
【実施例１０】（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−（４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（１０ａ）４−ヘキサデシロキシベンズアルデヒド
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）と、１−ブロモヘキサデカン（７．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４０ｍＬ）を使用して実施例１ａに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（４．７ｇ、収率８２％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．２１−１．３７ （２４Ｈ， ｍ）， １．４３−１．５０ （２Ｈ， ｍ）， １．７８−１．８５ （２Ｈ， ｍ）， ４．０４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．８３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ９．８８ （１Ｈ， ｓ）．
【００９３】
（１０ｂ）４−ヘキサデシロキシ安息香酸
実施例１０ａで合成した４−ヘキサデシロキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）と２−メチルー２−ブテン（３．７ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）とリン酸二水素ナトリウム 二水和物（２．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）と亜塩素酸ナトリウム（１．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を使用して実施例７ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．９７ｇ、収率４６％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．２１−１．３５ （２４Ｈ， ｍ）， １．４４−１．４８ （２Ｈ， ｍ）， １．７９−１．８２ （２Ｈ， ｍ）， ４．０９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ６．９３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ８．０４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
【００９４】
（１０ｃ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−（４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル 塩酸塩（０．３８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、実施例１０ｂで合成した４−ヘキサデシロキシ安息香酸（０．８３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＷＳＣ 塩酸塩（０．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１５ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．４６ｇ、収率５４％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， １．２６−１．４５ （２６Ｈ， ｍ）， １．７５−１．８０ （２Ｈ， ｍ）， ２．９８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１３．７Ｈｚ， ９．６Ｈｚ）， ３．０９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１３．７Ｈｚ， ５．６Ｈｚ）， ３．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ３．９８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ４．１７−４．１９ （１Ｈ， ｍ）， ４．７４−４．７６ （１Ｈ， ｍ）， ６．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．６Ｈｚ）， ６．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．３０−７．３４ （５Ｈ， ｍ）， ７．６３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００９５】
（１０ｄ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−（４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例１０ｃで合成した（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−（４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．４５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）、ジオキサン（２５ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．３７ｇ、収率８４％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， １．２６−１．５０ （２６Ｈ， ｍ）， １．７３−１．８０ （２Ｈ， ｍ）， ３．０９−３．１１ （２Ｈ， ｍ）， ３．９５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ４．６１−４．７０ （１Ｈ， ｍ）， ６．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ６．８３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．２１−７．３２ （５Ｈ， ｍ）， ７．５６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５４０ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．
【００９６】
【実施例１１】（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−（３−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（１１ａ）３−ヘキサデシロキシベンズアルデヒド
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．５２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）と、１−ブロモヘキサデカン（１．９ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ａと同様に反応を行い、標記目的化合物（１．５ｇ、収率９９％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２１−１．３５ （２４Ｈ， ｍ）， １．４４−１．４６ （２Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８２ （２Ｈ， ｍ）， ４．０１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ７．１８ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．３８ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．４３−７．４４ （２Ｈ， ｍ）， ９．９７ （１Ｈ， ｓ）．
【００９７】
（１１ｂ）３−ヘキサデシロキシ安息香酸
実施例１１ａで合成した３−ヘキサデシロキシベンズアルデヒド（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）と２−メチルー２−ブテン（２．８ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）とリン酸二水素ナトリウム 二水和物（２．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）と亜塩素酸ナトリウム（０．９７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を使用して、実施例７ｃと同様に反応を行い、標記目的化合物（１．５ｇ、収率９９％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．２６−１．３５ （２４Ｈ， ｍ）， １．４５−１．４７ （２Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８２ （２Ｈ， ｍ）， ４．０１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ７．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ７．６０ （１Ｈ， ｓ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
【００９８】
（１１ｃ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−（３−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル 塩酸塩（０．３８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、実施例１１ｂで合成した３−ヘキサデシロキシ安息香酸（０．８３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＷＳＣ 塩酸塩（０．６４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２０ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．４９ｇ、収率５８％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， １．１９−１．３７ （２４Ｈ， ｍ）， １．４２−１．４７ （２Ｈ， ｍ）， １．７５−１．８１ （２Ｈ， ｍ）， ３．００ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１３．５Ｈｚ， ９．３Ｈｚ）， ３．０８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１３．５Ｈｚ， ６．６Ｈｚ）， ３．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ３．７４ （３Ｈ， ｓ）， ３．９８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ４．１８−４．２０ （１Ｈ， ｍ）， ４．７４−４．８０ （１Ｈ， ｍ）， ６．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．３Ｈｚ）， ７．０１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １．８Ｈｚ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．２２−７．３５ （７Ｈ， ｍ）．
【００９９】
（１１ｄ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−（３−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例１１ｃで合成した（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−（３−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．４９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）、ジオキサン（２５ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．２８ｇ、収率５９％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１９−１．４４ （２６Ｈ， ｍ）， １．７１−１．７８ （２Ｈ， ｍ）， ３．０７−３．０９ （２Ｈ， ｍ）， ３．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．９Ｈｚ）， ４．７０−４．７６ （１Ｈ， ｍ）， ６．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．２Ｈｚ， ２．５Ｈｚ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）， ７．１６ （１Ｈ， ｓ）， ７．２１−７．３４ （６Ｈ， ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５４０ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．
【０１００】
【実施例１２】（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−（４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（１２ａ）（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−（４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル 塩酸塩（０．２９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、実施例１０ｂで合成した４−ヘキサデシロキシ安息香酸（０．６５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）とＷＳＣ 塩酸塩（０．５４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２０ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．３５ｇ、収率５４％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．２０−１．３６ （２４Ｈ， ｍ）， １．４３−１．４６ （２Ｈ， ｍ）， １．７６−１．８０ （２Ｈ， ｍ）， ２．９１−２．９７ （２Ｈ， ｍ）， ３．６０ （３Ｈ， ｓ）， ３．９８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ４．４１−４．４４ （１Ｈ， ｍ）， ４．８１−４．８２ （１Ｈ， ｍ）， ６．３０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ６．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．１９−７．３１ （５Ｈ， ｍ）， ７．６２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０１０１】
（１２ｂ）（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−（４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例１２ａで合成した（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−（４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．３５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）、ジオキサン（２０ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１８ｇ、収率５２％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２１−１．４５ （２６Ｈ， ｍ）， １．７６−１．８１ （２Ｈ， ｍ）， ３．１４−３．２５ （２Ｈ， ｍ）， ３．９７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．７Ｈｚ）， ４．４９−４．５１ （１Ｈ， ｍ）， ６．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ６．８６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．２４−７．３５ （５Ｈ， ｍ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５４０ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．
【０１０２】
【実施例１３】（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−（３−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（１３ａ）（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−（３−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル 塩酸塩（０．２９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、実施例１１ｂで合成した３−ヘキサデシロキシ安息香酸（０．７０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）とＷＳＣ 塩酸塩（０．５８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２０ｍＬ）、塩化メチレン（５ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．６２ｇ、収率９３％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．２３−１．３６ （２４Ｈ， ｍ）， １．４１−１．４７ （２Ｈ， ｍ）， １．７８−１．８５ （２Ｈ， ｍ）， ２．９３−２．９９ （１Ｈ， ｍ）， ３．６１ （３Ｈ， ｓ）， ３．９６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ４．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．９Ｈｚ）， ４．８３−４．８４ （１Ｈ， ｍ）， ６．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ６．９９−７．０２ （１Ｈ， ｍ）， ７．１６−７．１８ （１Ｈ， ｍ）， ７．２１−７．２４ （２Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．３１ （５Ｈ， ｍ）．
【０１０３】
（１３ｂ）（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−（３−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例１３ａで合成した（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−（３−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．６２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ）、ジオキサン（３０ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．２１ｇ、収率３５％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， １．１８−１．８１ （２８Ｈ， ｍ）， ３．１６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．０Ｈｚ， ６．２Ｈｚ）， ３．２５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．０Ｈｚ， ９．７Ｈｚ）， ３．９３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．４６ （１Ｈ， ｓ）， ４．５１−４．５３ （１Ｈ， ｍ）， ６．３８−６．４２ （１Ｈ， ｍ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １．７Ｈｚ）， ７．１１ （１Ｈ， ｓ）， ７．１６−７．１８ （７Ｈ， ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５４０ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．
【０１０４】
【実施例１４】（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［４−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
【化７】

（１４ａ）４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、５−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、Ｖ／Ｖ）にて精製して、標記目的化合物（２．３ｇ、収率６２％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．４３ （９Ｈ， ｓ）， ２．２４ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ４．９Ｈｚ）， ２．７７−２．８３ （２Ｈ， ｍ）， ３．３３ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ）， ３．９４ （１Ｈ， ｓ）， ３．９７−４．０３ （２Ｈ， ｍ）， ７．０５−７．１８（８Ｈ， ｍ）．
【０１０５】
（１４ｂ）１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン ２塩酸塩
実施例１６ａで合成した４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、生じた固体をろ取、ジイソプロピルエーテルで洗い、標記目的化合物（２．２ｇ、収率９９％）を固体として得た ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．９０−３．１２ （４Ｈ， ｍ）， ３．３１−３．３２ （２Ｈ， ｍ）， ３．４３−３．５４ （４Ｈ， ｍ）， ３．７２−３．７８ （２Ｈ， ｍ）， ５．２２ （１Ｈ， ｓ）， ７．１３−７．２４ （２Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．３９（４Ｈ， ｍ）， ７．４２−７．５１ （２Ｈ， ｍ）．
【０１０６】
（１４ｃ）４−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］安息香酸 メチルエステル
実施例１ｂで合成した４−カルボキシメトキシ安息香酸 メチルエステル（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と実施例１４ｂで合成した１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−ピペラジン ２塩酸塩（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）とアジ化ジフェニルホスホリル（０．６２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用して実施例１ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．３１ｇ、収率４６％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．２８−２．２９ （４Ｈ， ｍ）， ２．８４−２．７８ （２Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．５６ （４Ｈ， ｍ）， ３．８９ （３Ｈ， ｓ）， ３．９４ （１Ｈ， ｓ）， ３．９５−４．００ （２Ｈ， ｍ）， ４．７１ （２Ｈ， ｓ）， ６．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ７．０５−７．１９ （８Ｈ， ｍ）， ７．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
【０１０７】
（１４ｄ）４−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］安息香酸
実施例１４ｃで合成した４−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］安息香酸 メチルエステル（０．３１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して実施例１ｄと同様にして反応を行い、標記目的化合物（０．２０ｇ、収率６８％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．２９ （４Ｈ， ｂｒｓ）， ２．７８−２．８３ （２Ｈ， ｍ）， ３．４８−３．５４ （４Ｈ， ｍ）， ３．９４ （１Ｈ， ｓ）， ３．９６−４．００ （２Ｈ， ｍ）， ４．７３ （２Ｈ， ｓ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ７．０６−７．１９ （８Ｈ， ｍ）， ８．０５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
【０１０８】
（１４ｅ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［４−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
メチルエステル
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル 塩酸塩（０．１３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と、実施例１４ｄで合成した４−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］安息香酸（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とＷＳＣ 塩酸塩（０．４２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（８ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１５ｇ、収率５５％）を油状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．２８−２．２９ （４Ｈ， ｍ）， ２．７８−２．８４ （２Ｈ， ｍ）， ２．９６−２．９９ （１Ｈ， ｍ）， ３．０６−３．１１ （１Ｈ， ｍ）， ３．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ４．２Ｈｚ）， ３．４７−３．４８ （２Ｈ， ｍ）， ３．５２−３．５５ （２Ｈ， ｍ）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ３．９５ （１Ｈ， ｓ）， ３．９７−３．９９ （２Ｈ， ｍ）， ４．１８−４．１９ （１Ｈ， ｍ）， ４．６９ （２Ｈ， ｓ）， ４．７４−４．７６ （１Ｈ， ｍ）， ６．３０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ６．９３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．０７−７．２４ （９Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．３３ （４Ｈ， ｍ）， ７．６３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
【０１０９】
（１４ｆ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［４−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸実施例１４ｅで合成した（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［４−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．２８ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１４ｇ、収率９８％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３０−２．３６ （４Ｈ， ｍ）， ２．７７−２．８１ （２Ｈ， ｍ）， ２．８８−２．３．０８ （２Ｈ， ｍ）， ３．４８−３，５０ （４Ｈ， ｍ）， ４．００−４．０４ （３Ｈ， ｍ）， ４．１５−４．１６ （１Ｈ， ｍ）， ４．７０ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ４．８４ （２Ｈ， ｓ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．０８−７．１９ （１０Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．３９ （４Ｈ， ｍ）， ７．７０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６３４ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．
【０１１０】
【実施例１５】（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［３−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（１５ａ）４−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］安息香酸 メチルエステル
実施例２ｂで合成した３−カルボキシメトキシ安息香酸 メチルエステル（０．４０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）と実施例１４ｂで合成した１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン 二塩酸塩（０．６７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）とアジ化ジフェニルホスホリル（０．８３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用して実施例１ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．３３ｇ、収率３７％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．２９−２．３１ （４Ｈ， ｍ）， ２．７９−２．８３ （２Ｈ， ｍ）， ３．４７ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．５５ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ３．９５ （１Ｈ， ｓ）， ３．９７−４．００ （２Ｈ， ｍ）， ４．６９ （２Ｈ， ｓ）， ７．０６−７．２６ （９Ｈ， ｍ）， ７．３５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｓ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
【０１１１】
（１５ｂ）４−［２−［３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］安息香酸
実施例１５ａで合成した４−［２−［３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］安息香酸 メチルエステル（０．３３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．８５ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して実施例１ｄと同様にして反応を行い、標記目的化合物（０．２８ｇ、収率８８％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．２９ （４Ｈ， ｂｒｓ）， ２．７７−２．８３ （２Ｈ， ｍ）， ３．４０ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．５５ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．９１−４．０１ （３Ｈ， ｍ）， ４．６８ （２Ｈ， ｓ）， ７．０５−７．２１ （９Ｈ， ｍ）， ７．３８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ７．６０ （１Ｈ， ｓ）， ７．７４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
【０１１２】
（１５ｃ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［３−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル 塩酸塩（０．１７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と、実施例１５ｂで合成した３−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］安息香酸（０．２８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）とＷＳＣ 塩酸塩（０．４６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．２６ｇ、収率７０％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３０−２．３１ （４Ｈ， ｍ）， ２．７７−２．８５ （２Ｈ， ｍ）， ２．９７−３．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ４．２Ｈｚ）， ３．４５−３．４７ （２Ｈ， ｍ）， ３．５５ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ３．９１−４．０２ （３Ｈ， ｍ）， ４．７６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ， １．８Ｈｚ）， ４．６８ （２Ｈ， ｓ）， ４．７５−４．７７ （１Ｈ， ｍ）， ６．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．３Ｈｚ）， ７．０６−７．２６ （８Ｈ， ｍ）， ７．２２−７．２６ （５Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．３５ （４Ｈ， ｍ）．
【０１１３】
（１５ｄ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［３−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸実施例１５ｃで合成した（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［３−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．２６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．５１ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１９ｇ、収率７４％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３１−２．３７ （４Ｈ， ｍ）， ２．７９−２．８２ （２Ｈ， ｍ）， ２．９７−２．３．０５ （２Ｈ， ｍ）， ３．１３ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．５０ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．９４−４．０５ （３Ｈ， ｍ）， ４．１５−４．１６ （１Ｈ， ｍ）， ４．６５−４．７０ （１Ｈ， ｍ）， ４．８１ （２Ｈ， ｓ）， ７．０６−７．２２ （１１Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．２９ （３Ｈ， ｍ）， ７．３２−７．３４ （４Ｈ， ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６３４ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．
【０１１４】
【実施例１６】（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［４−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（１６ａ）４−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−カルボニル］安息香酸 メチルエステル
４−メトキシカルボニル安息香酸（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）、実施例１４ｂで合成した１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン ２塩酸塩（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．５５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用して実施例１ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．４３ｇ、収率８９％）を油状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．２４−２．４０ （４Ｈ， ｍ）， ２．７８−２．８４ （２Ｈ， ｍ）， ３．２８−３．２９ （２Ｈ， ｍ）， ３．６９−３．７０ （２Ｈ， ｍ）， ３．９２ （３Ｈ， ｓ）， ３．９４−４．０１ （３Ｈ， ｍ）， ７．０５−７．１９ （８Ｈ， ｍ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ８．０４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）．
【０１１５】
（１６ｂ）４−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］安息香酸
実施例１６ａで合成した４−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］安息香酸 メチルエステル（０．４３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．４０ｇ、収率９７％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．２５−２．４２ （４Ｈ， ｍ）， ２．７９−２．８５ （２Ｈ， ｍ）， ３．３０ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．７０ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．９６−４．１０ （３Ｈ， ｍ）， ７．０５−７．１９ （８Ｈ， ｍ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）， ８．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）．
【０１１６】
（１６ｃ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［４−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル 塩酸塩（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と、実施例１６ｂで合成した４−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］安息香酸（０．２１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とＷＳＣ 塩酸塩（０．４１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１８ｇ、収率５６％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．２２ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ２．３９ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ２．７８−２．８４ （２Ｈ， ｍ）， ２．９７−３．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．２７ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．３４−３．３５ （１Ｈ， ｍ）， ３．７２ （３Ｈ， ｓ）， ３．７２−３．７３ （２Ｈ， ｍ）， ４．１８−４．１９ （３Ｈ， ｍ）， ４．７６−４．７８ （１Ｈ， ｍ）， ６．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．０５−７．１９ （８Ｈ， ｍ）， ７．２３−７．２６ （２Ｈ， ｍ）， ７．３１−７．３２ （３Ｈ， ｍ）， ７．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．２Ｈｚ）， ７．６５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０１１７】
（１６ｄ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［４−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例１６ｃで合成した（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［４−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．１８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．３５ｍＬ）、ジオキサン（１５ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１７ｇ、収率９８％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．２６−２．４７ （４Ｈ， ｍ）， ２．８０−２．８１ （２Ｈ， ｍ）， ２．９４−３．０７ （２Ｈ， ｍ）， ３．３３ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．６９ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．９８−３．９９ （２Ｈ， ｍ）， ４．１０ （１Ｈ， ｓ）， ４．１９ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ４．７１−４．７３ （１Ｈ， ｍ）， ７．０８−７．１９ （９Ｈ， ｍ）， ７．２７−７．３１ （４Ｈ， ｍ）， ７．４４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６０４ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．
【０１１８】
【実施例１７】（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［３−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（１７ａ）３−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］カルボニル］安息香酸 メチルエステル
３−メトキシカルボニル安息香酸（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）、実施例１４ｂで合成した１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン ２塩酸塩（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．５５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を使用して実施例１ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．３９ｇ、収率８１％）を油状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．２４−２．４０ （４Ｈ， ｍ）， ２．７８−２．８４ （２Ｈ， ｍ）， ３．３２ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．６９−３．７３ （２Ｈ， ｍ）， ３．９２ （３Ｈ， ｓ）， ３．９４−４．０２ （３Ｈ， ｍ）， ７．０５−７．１８ （８Ｈ， ｍ）， ７．４６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ８．０４−８．０６ （２Ｈ， ｍ）．
【０１１９】
（１７ｂ）３−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］安息香酸
実施例１７ａで合成した３−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］カルボニル］安息香酸 メチルエステル（０．３９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．３１ｇ、収率８１％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．２７−２．４０ （４Ｈ， ｍ）， ２．７６−２．８２ （２Ｈ， ｍ）， ３．３５ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．７０ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．９９−４．０２ （３Ｈ， ｍ）， ７．０５−７．２０ （８Ｈ， ｍ）， ７．５５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ８．０１ （１Ｈ， ｓ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）．
【０１２０】
（１７ｃ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［３−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル 塩酸塩（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と、実施例１７ｂで合成した３−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］カルボニル］安息香酸（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＷＳＣ 塩酸塩（０．４１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．２１ｇ、収率６８％）を油状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．２４−２．４１ （４Ｈ， ｍ）， ２．７９−２．８５ （２Ｈ， ｍ）， ２．９４−３．０７ （２Ｈ， ｍ）， ３．３０ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．７１ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ３．９６−４．０２ （３Ｈ， ｍ）， ４．１８−４．１９ （１Ｈ， ｍ）， ４．７７−４．７９ （１Ｈ， ｍ）， ６．４１−６．４３ （１Ｈ， ｍ）， ７．０５−７．２５ （１０Ｈ， ｍ）， ７．３２−７．３３ （３Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．４９ （２Ｈ， ｍ）， ７．６８−７．６９ （２Ｈ， ｍ）．
【０１２１】
（１７ｄ）２（Ｒ^＊）−３（Ｓ^＊）−３−｛３−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例１７ｃで合成した（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−［３−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．２１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．４０ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１８ｇ、収率８６％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３１−２．４３ （４Ｈ， ｍ）， ２．７８−２．８４ （２Ｈ， ｍ）， ２．９４−３．０９ （２Ｈ， ｍ）， ３．３４−３．３５ （２Ｈ， ｍ）， ３．６８−３．７０ （２Ｈ， ｍ）， ３．９８−４．０９ （２Ｈ， ｍ）， ４．１０−４．１１ （１Ｈ， ｍ）， ４．２０ （１Ｈ， ｓ）， ４．７３−４．７４ （１Ｈ， ｍ）， ７．０６−７．２１ （９Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．２８ （２Ｈ， ｍ）， ７．３１−７．３３ （２Ｈ， ｍ）， ７．４８−７．５５ （２Ｈ， ｍ）， ７．７０ （１Ｈ， ｓ）， ７．７８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６０４ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．
【０１２２】
【実施例１８】（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−２−ヒドロキシ−３−［４−［２−オキソ−２−［［４−（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸
（１８ａ）４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（フェニル）（チオフェン−２−イル）メタノール（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を１Ｎ−塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。
ここで得られたクロロ体のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を加え、１４０で℃４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、Ｖ／Ｖ）にて精製して、標記目的化合物（２．２６ｇ、収率５３％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．４３ （９Ｈ， ｓ）， ２．３０−２．４４ （４Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．４８ （４Ｈ， ｍ）， ４．６３ （１Ｈ， ｓ）， ６．８８−６．９３ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．４７ （７Ｈ， ｍ）．
【０１２３】
（１８ｂ）１−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン ２塩酸塩
実施例１８ａで合成した４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を使用して実施例１４ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（２．０ｇ、収率９７％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．３１−３．３６ （４Ｈ， ｍ）， ３．５９ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ５．８１ （１Ｈ， ｓ）， ７．０９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．７， ５．１Ｈｚ）， ７．２５−７．６９ （５Ｈ， ｍ）， ７．８１ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
【０１２４】
（１８ｃ）４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］安息香酸 メチルエステル
実施例１ｂで合成した４−カルボキシメトキシ安息香酸 メチルエステル（０．２７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）、実施例１８ｂで合成した（フェニル−チオフェン−２−イル−メチル）−ピペラジン ２塩酸塩（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．５４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用して実施例１ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．３８ｇ、収率６５％）を油状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．４２ （４Ｈ， ｂｒｓ）， ３．５６−３．５７ （２Ｈ， ｍ）， ３．６２−３．６３ （２Ｈ， ｍ）， ３．８９ （３Ｈ， ｓ）， ４．６３ （１Ｈ， ｓ）， ４．７１ （２Ｈ， ｓ）， ６．８９−６．９０ （２Ｈ， ｍ）， ６．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．２１−７．２６ （２Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．３４ （２Ｈ， ｍ）， ７．３９−７．４１ （２Ｈ， ｍ）， ７．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）．
【０１２５】
（１８ｄ）４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−エトキシ］安息香酸
実施例１８ｃで合成した４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−エトキシ］−安息香酸 メチルエステル（０．３８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．２２ｇ、５９％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．４３ （４Ｈ， ｂｒｓ）， ３．５８ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．６４ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ４．６４ （１Ｈ， ｓ）， ４．７３ （２Ｈ， ｓ）， ６．８９−６．９０ （２Ｈ， ｍ）， ６．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．２１−７．２７ （２Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．３４ （２Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．４１ （２Ｈ， ｍ）， ８．０４ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）．
【０１２６】
（１８ｅ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−２−ヒドロキシ−３−［４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル 塩酸塩（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と、実施例１８ｄで合成した４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］安息香酸（０．２２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とＷＳＣ 塩酸塩（０．４１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．２０ｇ、収率６５％）を油状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．４１−２．４３ （４Ｈ， ｍ）， ２．９６−３．１３ （２Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．５７ （２Ｈ， ｍ）， ３．６１−３．６４ （２Ｈ， ｍ）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ４．１８−４．１９ （１Ｈ， ｍ）， ４．６４ （１Ｈ， ｓ）， ４．６９ （２Ｈ， ｓ）， ４．７３−４．７６ （１Ｈ， ｍ）， ６．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．２Ｈｚ）， ６．８８−６．９３ （３Ｈ， ｍ）， ７．２２−７．２７ （４Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．３４ （６Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．４３ （２Ｈ， ｍ）， ７．６３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）．
【０１２７】
（１８ｆ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−２−ヒドロキシ−３−［４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸
実施例１８ｅで合成した（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−２−ヒドロキシ−３−［４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．３８ｍＬ）、ジオキサン（６ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１５ｇ、収率８０％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．４２−２．４３ （４Ｈ， ｍ）， ３．０６−３．１１ （２Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５２ （２Ｈ， ｍ）， ３．５９−３．６０ （２Ｈ， ｍ）， ４．２１−４．２２ （１Ｈ， ｍ）， ４．５９−４．７０ （３Ｈ， ｍ）， ６．６２ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ６．７９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ６．８８−６．９０ （３Ｈ， ｍ）， ７．１９−７．２８ （６Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．３４ （２Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．４２ （２Ｈ， ｍ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６１４ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．
【０１２８】
【実施例１９】（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−２−ヒドロキシ−３−［４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸
（１９ａ）４−［（フェニル）（２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（フェニル）（２−メチルフェニル）メタノール（４．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（３．１ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）および、ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１ｍｌ、０．２１ｍｏｌ）、ＤＭＦ（４０ｍＬ）を使用して実施例１８ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．９ｇ、収率２５％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．４３ （９Ｈ， ｓ）， ２．２１−２．２８ （２Ｈ， ｍ）， ２．３２ （３Ｈ， ｓ）， ２．３６−２．４２ （２Ｈ， ｍ）， ３．３８−３．４１ （４Ｈ， ｍ）， ４．４２ （１Ｈ， ｓ）， ７．０６−７．０９ （１Ｈ， ｍ）， ７．１７−７．２７ （４Ｈ， ｍ）， ７．３２−７．３４ （１Ｈ， ｍ）， ７．３７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
【０１２９】
（１９ｂ）（フェニル）（２−メチルフェニル）メチルピペラジン ２塩酸塩
実施例１９ａで合成した４−［（フェニル）（２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）を使用して実施例１４ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．８ｇ、収率１００％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．４０ （３Ｈ， ｓ）， ３．２９−３．３２ （４Ｈ， ｍ）， ３．５０−３．７３ （４Ｈ， ｍ）， ５．７０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．２１−７．３２ （２Ｈ， ｍ）， ７．３３−７．５０ （４Ｈ， ｍ）， ７．７２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ８／１７−８．１９ （１Ｈ， ｍ）．
【０１３０】
（１９ｃ）４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］安息香酸 メチルエステル
実施例１ｂで合成した４−カルボキシメトキシ安息香酸 メチルエステル（０．２７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）、実施例１９ｂで合成した（フェニル）（２−メチルフェニル）メチルピペラジン ２塩酸塩（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．５４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用して実施例１ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．４４ｇ、収率７４％）を油状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．２７−２．３０ （４Ｈ， ２）， ２．３０ （３Ｈ， ｓ）， ２．４１−２．４４ （２Ｈ， ｍ）， ３．５５ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．６０−３．６２ （２Ｈ， ｍ）， ３．８９ （３Ｈ， ｓ）， ４．４２ （１Ｈ， ｓ）， ４．７１ （２Ｈ， ｓ）， ６．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．０５−７．１７ （２Ｈ， ｍ）， ７．１８−７．２８ （４Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．３６ （２Ｈ， ｍ）， ７．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．９Ｈｚ）， ７．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）．
【０１３１】
（１９ｄ）４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−エトキシ］安息香酸
実施例１９ｃで合成した４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（２−メチルフェニル）メチル］−ピペラジン−１−イル］エトキシ］安息香酸 メチルエステル（０．４３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．２６ｇ、収率６３％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３０−２．３１ （２Ｈ， ｍ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， ２．４２−２．４５ （２Ｈ， ｍ）， ３．５６ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．６２ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ４．４２ （１Ｈ， ｓ）， ４．７５ （２Ｈ， ｓ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．０６−７．１７ （２Ｈ， ｍ）， ７．１９−７．２８ （４Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．３７ （２Ｈ， ｍ）， ７．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．９Ｈｚ）， ８．０５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）．
【０１３２】
（１９ｅ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−２−ヒドロキシ−３−［４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル 塩酸塩（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と、実施例１９ｄで合成した４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］安息香酸（０．２６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とＷＳＣ 塩酸塩（０．４５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．２５ｇ、収率６７％）を油状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， ２．２９−２．３４ （２Ｈ， ｍ）， ２．４２−２．４５ （２Ｈ， ｍ）， ２．９６−３．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．５５ （２Ｈ， ｍ）， ３．５９−３．６２ （２Ｈ， ｍ）， ３．７２ （３Ｈ， ｓ）， ４．１７−４．１８ （１Ｈ， ｍ）， ４．４３ （１Ｈ， ｓ）， ４．７０ （２Ｈ， ｓ）， ４．７２−４．７６ （１Ｈ， ｍ）， ６．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．３Ｈｚ）， ６．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．０５−７．１７ （２Ｈ， ｍ）， ７．１８−７．２６ （４Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．３７ （７Ｈ， ｍ）， ７．６４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）．
【０１３３】
（１９ｆ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−２−ヒドロキシ−３−［４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸
実施例１９ｅで合成した（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−２−ヒドロキシ−３−［４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．２４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．４５ｍＬ）、ジオキサン（８ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１５ｇ、収率６８％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．２４−２．３０（２Ｈ， ｍ）， ２．３０ （３Ｈ， ｓ）， ２．３９−２．４６ （２Ｈ， ｍ）， ２．８４−３．０３ （２Ｈ， ｍ）， ３．３９−３．４２ （２Ｈ， ｍ）， ３．５０−３．５４ （２Ｈ， ｍ）， ３．９２−３．９４ （１Ｈ， ｍ）， ４．４３ （１Ｈ， ｓ）， ４．５０ （２Ｈ， ｓ）， ４．６６−４．７７ （１Ｈ， ｍ）， ６．５７−６．５９ （１Ｈ， ｍ）， ７．０６−７．３３ （１１Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．４１ （４Ｈ， ｍ）， ７．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６２２ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．
【０１３４】
【実施例２０】（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−２−ヒドロキシ−３−［３−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸
（２０ａ）３−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］安息香酸 メチルエステル
実施例２ｂで合成した３−カルボキシメトキシ安息香酸 メチルエステル（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）、実施例１８ｂで合成した（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチルピペラジン ２塩酸塩（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．５４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用して実施例１ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．４０ｇ、収率６６％）を油状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．４３−２．４４ （４Ｈ， ｍ）， ３．５７ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．６４ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ４．６５ （１Ｈ， ｓ）， ４．６９ （２Ｈ， ｓ）， ６．８８−６．９０ （２Ｈ， ｍ）， ７．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）， ７．２３−７．２７ （２Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．３６ （３Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．４２ （２Ｈ， ｍ）， ７．５４ （１Ｈ， ｓ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）．
【０１３５】
（２０ｂ）３−［２−オキソ−２−［４−［（フェニルチ）（オフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］安息香酸
実施例２０ａで合成した３−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］安息香酸 メチルエステル（０．３９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）、ジオキサン（８ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．２４ｇ、収率６４％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．４３−２．４４ （４Ｈ， ｍ）， ３．５５ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．６５ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ４．６５ （１Ｈ， ｓ）， ４．７１ （２Ｈ， ｓ）， ６．８８−６．９１ （２Ｈ， ｍ）， ７．１８−７．４３ （８Ｈ， ｍ）， ７．６０ （１Ｈ， ｓ）， ７．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）．
【０１３６】
（２０ｃ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−２−ヒドロキシ−３−［３−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル 塩酸塩（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と、実施例２０ｂで合成した３−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］安息香酸（０．２４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＷＳＣ 塩酸塩（０．４１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１２ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．２６ｇ、収率７６％）を油状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．４４−２．４５ （４Ｈ， ｍ）， ２．９７−３．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．５５ （２Ｈ， ｍ）， ３．６３−３．６４ （２Ｈ， ｍ）， ３．７２ （３Ｈ， ｓ）， ４．１８ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ４．６５ （１Ｈ， ｓ）， ４．６８ （２Ｈ， ｓ）， ４．７２−４．７９ （１Ｈ， ｍ）， ６．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．８Ｈｚ）， ６．８８−６．９０ （２Ｈ， ｍ）， ７．０４−７．０６ （１Ｈ， ｍ）， ７．２２−７．２６ （６Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．３９ （６Ｈ， ｍ）， ７．４１−７．４３ （２Ｈ， ｍ）．
【０１３７】
（２０ｄ）（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−２−ヒドロキシ−３−［３−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸
実施例２０ｃで合成した（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−２−ヒドロキシ−３−［３−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．２５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．４８ｍＬ）、ジオキサン（８ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１９ｇ、収率７７％）を泡状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．４５ （４Ｈ， ｂｒｓ）， ３．０５−３．０７ （２Ｈ， ｍ）， ３．４９ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．５９ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ４．１８−４．１９ （１Ｈ， ｍ）， ４．５３ （２Ｈ， ｓ）， ４．６８−４．７２ （２Ｈ， ｍ）， ６．８８−６．９３ （３Ｈ， ｍ）， ７．１４−７．１５ （２Ｈ， ｍ）， ７．１８−７．３４ （１０Ｈ， ｍ）， ７．４１−７．４３ （２Ｈ， ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６１４ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．
【０１３８】
【実施例２１】（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ヘキサデカノイルアミノベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２１ａ）（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロベンゾイル）アミノ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル 塩酸塩（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と、４−ニトロ安息香酸（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ 塩酸塩（１．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１５ｍＬ）を使用して実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（１．６ｇ、収率７２％）を油状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．０４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １４Ｈｚ， ９．１Ｈｚ）， ３．１０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １４Ｈｚ， ７．０Ｈｚ）， ３．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ３．５Ｈｚ）， ３．７７ （３Ｈ， ｓ）， ４．２３ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ４．８０−４．８６ （１Ｈ， ｍ）， ６．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．３Ｈｚ）， ７．２５−７．３０ （１Ｈ， ｍ）， ７．３３−７．３７ （４Ｈ， ｍ）， ７．８２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．２７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０１３９】
（２１ｂ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−アミノベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
実施例２１ａで合成した（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロベンゾイル）アミノ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ），１０％パラジウム−炭素（３０ｍｇ）を使用して実施例５ｂに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．９４ｇ、収率６６％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ） ： δ ２．８７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １４Ｈｚ， ８．６Ｈｚ）， ２．９６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １４Ｈｚ， ６．５Ｈｚ）， ３．３５ （３Ｈ， ｓ）， ４．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ３．４Ｈｚ）， ４．４５−４．５０ （１Ｈ， ｍ）， ６．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．１７−７．１８ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．２８ （４Ｈ， ｍ）， ７．６３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）．
【０１４０】
（２１ｃ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−ヘキサデカノイルアミノベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
実施例２１ｂで合成した（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−アミノベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．５１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ピリジン（８ｍＬ）、パルミチン酸クロリド（０．５１ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を使用して実施例５ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．５８ｇ、収率６７％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．２１−１．２７ （２４Ｈ， ｍ）， １．５４−１．６２ （２Ｈ， ｍ）， ２．３１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ２．９６−２．９８ （２Ｈ， ｍ）， ３．５５ （３Ｈ， ｓ）， ４．１２−４．１３ （１Ｈ， ｍ）， ４．８９−４．９８ （１Ｈ， ｍ）， ７．１７−７．１９ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．２９ （４Ｈ， ｍ）， ７．６３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．７１ （１Ｈ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， １０．１ （１Ｈ， ｓ）．
【０１４１】
（２１ｄ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−ヘキサデカノイルアミノベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例２１ｃで合成した（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−ヘキサデカノイルアミノベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．５８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．３８ｇ、収率６７％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ_６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２４−１．２７ （２４Ｈ， ｍ）， １．５６−１．５９ （２Ｈ， ｍ）， ２．３１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ２．８５−２．８７ （１Ｈ， ｍ）， ２．９２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １３Ｈｚ， ６．８Ｈｚ）， ３．９９−４．００ （１Ｈ， ｍ）， ４．５２−４．５４ （１Ｈ， ｍ）， ７．１７−７．１９ （１Ｈ， ｍ）， ７．２７−７．２８ （４Ｈ， ｍ）， ７．６３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．７２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， １０．１ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５５３ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．
【０１４２】
【実施例２２】（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２２ａ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル 塩酸塩（０．５２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）、パルミチン酸クロリド（０．７６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えて室温下で３時間撹拌した。
反応溶液に酢酸エチルを加えて硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過、濃縮した。生成した固体をイソプロピルエーテル、ジエチルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（０．７４ｇ、収率７９％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２４−１．３３ （２４Ｈ， ｍ）， １．４８−１．５５ （２Ｈ， ｍ）， ２．０７−２．１６ （２Ｈ， ｍ）， ２．８２−２．８４ （２Ｈ， ｍ）， ３．６２ （３Ｈ， ｓ）， ４．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．８Ｈｚ）， ４．６３−４．６７ （１Ｈ， ｍ）， ５．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）， ７．２０−７．２３ （３Ｈ， ｍ）， ７．２７−７．３１ （２Ｈ， ｍ）．
【０１４３】
（２２ｂ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例２２ａで合成した（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．７４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．２ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．６６ｇ、収率９２％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ_６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．０２−１．０８ （２Ｈ， ｍ）， １．１６−１．３６ （２４Ｈ， ｍ）， １．９４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ２．６２−２．７３ （２Ｈ， ｍ）， ３．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ４．３Ｈｚ）， ４．２３−４．２９ （１Ｈ， ｍ）， ７．１２−７．１７ （３Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．２４ （２Ｈ， ｍ）， ７．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４３４ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．
【０１４４】
【実施例２３】（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２３ａ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル 塩酸塩（０．２１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ピリジン（４ｍＬ）、パルミチン酸クロリド（０．２８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して実施例５ｃに記載した方法に従って、標記目的化合物（０．２３ｇ、収率６０％）を油状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２７−１．３１ （２４Ｈ， ｍ）， １．４９−１．５６ （２Ｈ， ｍ）， ２．１１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ２．８９−３．００ （２Ｈ， ｍ）， ３．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ４．２Ｈｚ）， ３．７５ （３Ｈ， ｓ）， ４．１１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ４．２Ｈｚ， １．７Ｈｚ）， ４．５６−４．６３ （１Ｈ， ｍ）， ５．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．４Ｈｚ）， ７．２３−７．３４ （５Ｈ， ｍ）．
【０１４５】
（２３ｂ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例２３ａで合成した（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 メチルエステル（０．２３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．７７ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．２２ｇ、収率９９％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ_６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．１１−１．３１ （２４Ｈ， ｍ）， １．３２−１．４０ （２Ｈ， ｍ）， １．９８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ２．６７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １３Ｈｚ， ８．１Ｈｚ）， ２．８２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １３Ｈｚ， ７．０Ｈｚ）， ３．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．５Ｈｚ）， ４．２６−４．３３ （１Ｈ， ｍ）， ７．１６−７．２８ （５Ｈ， ｍ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４３４ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．
【０１４６】
【試験例】
【試験例１】
ＰＴＰ−１Ｂ酵素の調製
ヒトＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡのヌクレオチド配列は配列表の配列番号１に記載されている。また、遺伝子データベースであるＧｅｎＢａｎｋ に登録番号ＮＭ ００２８２７で登録されており、アミノ酸配列は配列表の配列番号２に記載されている。このうち活性領域を含む第１番目から第３２１アミノ酸までをコードする蛋白質を取得するために、ヒト肝ガン由来細胞株ＨｅｐＧ２から総ＲＮＡ（ｔｏｔａｌ ＲＮＡ）を抽出し、これを鋳型として逆転写ポリメラーゼチェインリアクション（ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ， ＲＴ−ＰＣＲ）法によって相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を取得し、これを大腸菌発現ベクターに組み込み、大腸菌によって発現させ、精製した。詳細を以下に示す。
【０１４７】
（１−１）細胞株ＨｅｐＧ２からの総ＲＮＡ取得
大日本製薬株式会社から、細胞株ＨｅｐＧ２（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション ＨＢ−８０６５）を購入し、培養面積７５平方センチメートルの組織培養フラスコ（ＢＤバイオサイエンセズ社製）に培養した。培地として、ダルベッコ改変イーグル培地（Ｇｉｂｃｏ Ｄ−ＭＥＭ、インビトロジェン株式会社製）に、ウシ胎児血清（ハイクロン社製）を体積比１０％、抗生物質溶液［Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ， ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ （１００ｘ）， シグマ社製］を体積比１％、それぞれ添加したものを用いた。
炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、９５％炭酸ガス下で３日間培養し、おおよそ半コンフルエントの状態に生育したところで、フラスコ内の培地を吸引して除き、氷冷しておいたリン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ， インビトロジェン社製）を１０ｍｌ添加して細胞を洗浄したのち同食塩水を吸引して除いた。その後フラスコ内の細胞に、７．５ｍｌのトリゾール試薬（Ｇｉｂｃｏ ＴＲＩＺＯＬ ｒｅａｇｅｎｔ， インビトロジェン社製）を添加しピペッテイングを繰り返し、さらに室温で５分間ほど放置して、細胞を溶解させた。
この細胞溶解液を、トリゾール試薬の説明書に概ね従いながら、イソプロピルアルコール沈殿などを行い、ＲＮＡの沈殿を得て、これを純水に溶解させ、約マイナス２０℃の冷凍庫に保存した。このときのＲＮＡ溶液は０．２２ｍｌあり、一部を取って純水で１００倍希釈した試料の２６０ｎｍにおける吸光度は０．５６２であった。吸光度１のとき３９．５μｇ／ｍｌのＲＮＡが存在するとして計算し、総ＲＮＡの収量は、０．５６２×１００×３９．５×０．２２＝４８８μｇとした。
【０１４８】
（１−２）ＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡクローニング
Ｐｕｉｕｓ， ＹＡらの方法（プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユー・エス・エー、第９４巻、１３４２０−１３４２５、１９９７年）を参考に、ＰＴＰ−１Ｂ ｃＤＮＡのＰＣＲによる増幅用プライマーとして、以下の２つのオリゴデオキシヌクレオチドを、アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社（東京）に委託して化学合成した。
５’−ａｇｃｔｇｇａｔｃｃａｔａｔｇｇａｇａｔｇｇａａａａｇｇａｇｔｔ−３’（プライマーＮｏ．１：配列表の配列番号３）、
５’−ａｃｇｃｇａａｔｔｃｔｔａａｔｔｇｔｇｔｇｇｃｔｃｃａｇｇａｔｔｃｇ−３（プライマーＮｏ．２：配列表の配列番号４）。
次に、先に得たＨｅｐＧ２総ＲＮＡを鋳型とし、上記のプライマーＮｏ．１およびプライマーＮｏ．２をプライマーとして、Ｒｅａｄｙ−Ｔｏ−Ｇｏ ＲＴ−ＰＣＲ Ｂｅａｄｓ（アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社）を用いたＲＴ−ＰＣＲ法によって、ＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡ増幅を行った。反応生成物を１．５％アガロース電気泳動にかけ、増幅した断片を切り出して精製し、ｐＣＲ２．１ベクタープラスミド（インビトロジェン株式会社製）にクローニングした。増幅されたＤＮＡ断片は、配列表の配列番号１のヌクレオチド番号７３からヌクレオチド番号１０３５までのヌクレオチド配列を含んでいる。
ｐＣＲ２．１ベクタープラスミドにクローニングされたＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡの塩基配列を調べ、正しい塩基配列断片を有したプラスミドクローンの中で、ｐＣＲ２．１が元来持つＢａｍＨＩ切断サイトが３’以降に位置する向きにＰＴＰ−１Ｂ相補ＤＮＡが挿入されていたクローンを選択し、これを制限酵素ＮｄｅＩおよびＢａｍＨＩで処理することで、ＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡを含む断片を生成させた。これをアガロース電気泳動で精製し、同じくＮｄｅＩおよびＢａｍＨＩで処理し精製しておいた大腸菌発現ベクターｐＥＴ−１１ｃ（Ｎｏｖａｇｅｎ， Ｉｎｃ．製）に挿入しクローニングした。以上により、ヒトＰＴＰ−１Ｂの配列表の配列番号２のアミノ酸番号１からアミノ酸番号３２１までからなるポリペプチドを大腸菌において発現するプラスミドである、ｐＥＴ−ｈＰＴＰ１Ｂ（１−３２１）を構築した。
【０１４９】
（１−３）ヒトＰＴＰ−１Ｂ（１−３２１）の大腸菌による発現と精製
プラスミドｐＥＴ−ｈＰＴＰ１Ｂ（１−３２１）を大腸菌ＢＬ２１ ＤＥ３株（Ｎｏｖａｇｅｎ， Ｉｎｃ．製）に形質転換し、アンピシリン（１００μｇ／ｍｌ）耐性菌を取得した。アンピシリン（１００μｇ／ｍｌ）を含む２ ｘ ＹＴ培地（イーストエキス１％、トリプトン１．６％、塩化ナトリウム０．５％）２リットルを用い、３７℃で培養し、ＯＤ６００ｎｍが０．６に達したときに、ＩＰＴＧ（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ β−Ｄ−Ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ）を０．１ｍＭとなるよう添加して、さらに３７℃で６時間培養することにより、組換え蛋白の発現を誘導した。
菌体を遠心分離（６，０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）で集めた後、３０ｍｌの溶解バッファー［２０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製、１錠／５０ｍｌ）］に懸濁した。懸濁液を４等分して４本の５０ｍｌ容遠心チューブ（Ｆａｌｃｏｎ社製２０７０チューブ）に入れ、５，０００ｒｐｍ、４℃で１５分間遠心分離し、上澄を捨て、それぞれ５ｍｌの溶解バッファーを加え、菌体を懸濁させた。これをマイナス８０℃冷凍庫に保存した。
凍結保存していた菌体懸濁液チューブの１本（培養液５００ｍｌ分）に、２２ｍｌの溶解バッファーを加え、超音波により菌体を破砕した。破砕液を遠心分離（１４，０００ｒｐｍ、９０分間、４℃）し、上清を０．４５μｍのフィルターでろ過した。ろ液をＨｉＴｒａｐ Ｑ ＦＦカラム（カラム容積約５ｍｌ、アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社）に吸着させ、緩衝液Ａ［１０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ］で洗浄後、緩衝液Ａおよび１Ｍ ＮａＣｌを含む緩衝液Ａを用いた直線的ＮａＣｌ濃度勾配で溶出した。
【０１５０】
計算上のＮａＣｌ濃度がおよそ０．２Ｍから０．３３Ｍに相当する溶出液画分に、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分子量約３７，０００の蛋白のバンドが確認され、ＰＴＰ−１Ｂ酵素活性が認められた。この活性画分（１２．５ｍｌ）を集め、緩衝液Ｂ［１０ｍＭ ＭＥＳ（ｐＨ６．５）、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ］に対して一夜透析した後、ＨｉＴｒａｐ ＣＭ ＦＦカラム（カラム容積約１ｍｌ、アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社）に吸着させ、緩衝液Ｂで洗浄後、緩衝液Ｂおよび１Ｍ ＮａＣｌを含む緩衝液Ｂを用いた直線的ＮａＣｌ濃度勾配で溶出した。
計算上のＮａＣｌ濃度がおよそ０．２５Ｍから０．４Ｍに相当する溶出液画分に、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分子量約３７，０００の蛋白のバンドが確認され、ＰＴＰ−１Ｂ酵素活性が認められた。この活性画分（３ｍｌ）を集め、ＨｉＬｏａｄ ２６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５ ｐｇカラム（カラム容積約３２０ｍｌ、アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社）にかけ、緩衝液Ｃ［１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、３ｍＭ ＤＴＴ、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ］を用いてゲルろ過した。溶出液の蛋白質ピーク部分（１８ｍｌ）を集め、Ｃｅｎｔｒｉｐｒｅｐ−１０（ミリポア社）を用いて遠心濃縮した。
得られたＰＴＰ−１Ｂタンパク質［ＰＴＰ−１Ｂ（１−３２１）］の溶液は約０．７ｍｌ、濃度２５ｍｇ／ｍｌ、収量は１８ｍｇであった。Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製の質量分析器Ｑ−ＴＯＦ２を用いた質量分析において、理論質量３７３１２．７５ｋＤａに対し観察質量３７３１０．５±４．３ｋＤａであった。
【０１５１】
【試験例２】
ＰＴＰ−１Ｂ酵素阻害活性の測定
ＰＴＰ−１Ｂ酵素反応の基質として、３箇所のチロシンがすべてリン酸化されている、以下のアミノ酸配列からなる合成ペプチド：
Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ（ＰＯ_４）−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ（ＰＯ_４）−Ｔｙｒ（ＰＯ_４）−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（配列表の配列番号５）、
（（株）島津総合科学研究所（東京都千代田区）に委託合成）を使用した。［このアミノ酸配列は、Ｕｌｌｒｉｃｈらの報告（ネイチャー、第３１３巻、７５６−７６１頁、１９８５年）に基づくアミノ酸番号によれば、インスリン受容体の第１１４２番から第１１５３番に相当する配列であり、Ｇｅｎｂａｎｋ Ｎｏ． Ｘ０２１６０に登録されているインスリン受容体前駆体のアミノ酸配列においては、第１１６９番から第１１８０番に相当する。］
この基質ペプチドとＰＴＰ−１Ｂ酵素を反応させ、反応によって基質から遊離した無機リン酸を定量することによって、酵素活性の測定を行った。酵素反応中に被験化合物を共存させた際の酵素活性の低下を、酵素阻害活性とした。具体的には、以下の方法で行った。
【０１５２】
基質ペプチド（（株）島津総合科学研究所に委託合成）を、２０ｍＭ イミダゾール（ｐＨ７．０），５０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＤＴＴ，２．５ｍＭ ＥＤＴＡからなる緩衝液に、３００μＭになるよう溶解し、冷凍保存した。
先に得たＰＴＰ−１Ｂ溶液を、２００ｎｇ／ｍｌとなるように、２０ｍＭ イミダゾール（ｐＨ７．０），５０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＤＴＴ，２．５ｍＭ ＥＤＴＡ，０．０５％ Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ−４０からなる緩衝液で希釈した。
９６穴ミクロタイタープレート［Ｃｏｓｔａｒ ３６９５（ハーフエリア）、コーニング社］を用い、各穴に緩衝液［２０ｍＭ イミダゾール（ｐＨ７．０）、５０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＤＴＴ，２．５ｍＭ ＥＤＴＡ］（３９μｌ）、ＰＴＰ−１Ｂ酵素溶液（５μ１）、及び化合物のＤＭＳＯ溶液（５ｍＭ、１μｌ）を添加した。対照には、溶媒（ＤＭＳＯ、１μｌ）を化合物のＤＭＳＯ溶液のかわりに添加した。３７℃で約１０分間プレインキュベートした後、基質ペプチド溶液（３００μＭ、５μｌ）を添加して、１０分間３７℃でインキュベートした。
その後、遊離した無機リン酸の量を定量するため、各穴にマラカイトグリーン溶液（９０μｌ、ＢＩＯＭＯＬ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．製）を添加し、室温で約１０分間放置した後、ミクロプレートリーダーで６５０ｎｍにおける吸光度を測定した。この条件下では、吸光度が概ね０．０５から０．６の範囲（リン酸約０．０５から１．０ｎＭ／穴）で吸光度とリン酸濃度との間にほぼ直線性が認められた。
被験化合物のＰＴＰ−１Ｂ阻害活性は、以下の計算式によって求めた。
【０１５３】
【数１】
阻害活性（％）＝
［［吸光度｛各化合物（１００μＭ）存在下｝］／［吸光度（対照）］］×１００
得られた結果を表１に示す。
【０１５４】
【表１】

【０１５５】
表１から、本発明の化合物は優れたＰＴＰ−１Ｂ酵素阻害活性を有することがわかる。
【０１５６】
【製剤例】

上記で示される各成分の粉末を良く混合し、６０メッシュの篩（メッシュの基準はＴｙｌｅｒ基準による）を通す。得られる粉末１８０ｍｇをはかり分け、ゼラチンカプセル（Ｎｏ．３）に充填し、カプセル剤を調製する。

上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各１５０ｍｇ重量の錠剤に圧縮成型する。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。

上記で示される各成分の粉末を良く混合し、純水で湿らし、バスケット式顆粒化機で顆粒化し、乾燥して顆粒剤を得る。
【発明の効果】
本発明の３−置換アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸並びにその薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルは、優れたプロテイン・チロシン・ホスファターゼ阻害作用（例えば、プロテイン・チロシン・ホスファターゼ−１Ｂ阻害作用）、インスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、脂質低下作用、抗炎症作用等を有し、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、肥満症、高脂血症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、悪性腫瘍、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、免疫不全、炎症性疾患、神経障害、神経変性疾患、感染症等の治療薬及び／又は予防薬（特に糖尿病の治療薬及び／又は予防薬）として有用である。
【０１５７】
【配列表フリーテキスト】
配列番号１：ヒトＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号２：ヒトＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡのアミノ酸配列
配列番号３：ＰＣＲセンスプライマー
配列番号４：ＰＣＲアンチセンスプライマー
配列番号５：合成ペプチド１（アミノ酸番号５、９および１０のＸａａはリン酸化チロシンを示す。）
【０１５８】
【配列表】

[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention has an excellent protein tyrosine phosphatase inhibitory action (for example, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitory action), an insulin resistance improving action, a blood glucose lowering action, a lipid lowering action, an anti-inflammatory action, and an immunomodulatory action. The present invention relates to a novel statin derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable ester thereof. The present invention also relates to a medicament comprising the above-mentioned 3-substituted amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid, a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable ester thereof as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
Reversible tyrosine phosphorylation by protein tyrosine phosphatase (hereinafter sometimes abbreviated as PTP) and protein tyrosine kinase is involved in cell growth, transformation, differentiation, cell death, metabolism, gene expression, immune response, etc. It is considered to be one of the main processes of information transmission.
It has been reported that PTPs such as PTP-1B, LAR (leukocyte antigen-related) PTP, and LRP regulate insulin receptor suppression by dephosphorylating a tyrosine phosphorylated insulin receptor. ing. [Biochemical Journal, 284, 569, (1992)] It has also been reported that insulin sensitivity is enhanced in PTP-1B-deficient mice. [Science, 283, 1544, (1999)] Thus, PTP inhibitors are polycysts that produce diseases due to lack of insulin action such as diabetes, impaired glucose tolerance, hyperlipidemia and insulin resistance. It is thought to be a treatment for diseases such as ovarian syndrome.
CD45, one of the PTPs, is involved in T cell activation [Annual Review of Immunology, 12, 12, 85 (1994)]. A link has also been reported. [Journal of Experimental Medicine, 180, 471 (1994)]. In addition, it has been reported that SHP-1 (PTP-1C) is associated with regulation of suppressiveness in the formation of immune cells. [Cell, 73, 1445 (1993), Nature Genetics, 4, 124 (1993)] Therefore, PTP inhibitors are useful for the treatment or immunity of autoimmune diseases and allergic diseases. It is thought that it can be used as an activator.
[0003]
PTP-1B has been reported to be associated with overexpression and cancer. [Journal of National Cancer Institute, vol. 86, p. 372 (1994)] Therefore, PTP inhibitors are considered to be therapeutic agents for malignant tumors such as breast cancer and ovarian cancer. .
It has been reported that PTPs such as PTP-1C and SHPTP2 are associated with activation of a platelet driven growth factor or an epidermal growth factor. [Molecular and Cellular Biology, vol. 14, p. 509 (1994), The Journal of Biological Chemistry, p. 2719, 10385] Thus, PTP inhibitors are thought to be therapeutic agents for arthritis.
PTP has been reported to be associated with pathogenicity such as Yersinia and vaccinia virus. [Seminars in Cell Biology, 4, 389, (1993)] Therefore, PTP inhibitors are considered to be therapeutic agents for infectious diseases.
[0004]
PTP has been reported to be involved in the development and differentiation of nerves and the maintenance of nervous system functions. [Bioessays, 20, 463 (1998), Cell Engineering, 16, 233 (1997)] Neurons specifically express STEP, PTPBR7 and RPTP (receptor tyrosine phosphatase) β in nerves. PTP that is distributed in a wide range of tissue cells, such as PTP-1B, LAR, and PTPα, is also expressed in large numbers [Protein Nucleic Acid Enzyme, Vol. 42, p. 446 (1997)]. In addition, the receptor for neurotrophic factor transmits its action by autophosphorylation like insulin, and its action is thought to be negatively regulated by PTP such as SHP-1 [The Journal of Bio. Logical Science (J Biol Chem), 270, 25629 (1995)]. Therefore, inhibitors of PTP are thought to be therapeutic agents for central and peripheral neurodegenerative diseases and disorders.
[0005]
PTP-1B has been reported to dephosphorylate the IGF-1 (insulin-like growth factor type 1) receptor [Molecular and Cellular Biology, 22, 1998 (2002)]. The role of IGF-1 in growth and bone formation is widely known, and therefore PTP inhibitors are thought to be therapeutic agents for growth disorders, dwarfism, osteogenesis imperfecta and osteoporosis.
However, vanadium derivatives and phosphotyrosine derivatives, which are currently known as PTP inhibitors, have problems in specificity of inhibitory activity, permeability into cells, toxicity, etc., and have not been put to practical use.
[0006]
On the other hand, some compounds having a basic structure of 3-substituted benzoylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid are known. For example, 3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid ester having a benzoyl group substituted with an azo group (Tetrahedron, 56, 9763, 2000), 3-amino- having a benzoyl group substituted with a sulfonamide group 3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid ester having 2-hydroxy-4-phenylbutyric acid or a benzoyl group substituted with a phenyl group (PCT / EP97 / 6655), a benzoyl group substituted with a hydroxyl group and a methyl group 3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid having the formula (U.S. Pat. No. 5,932,550) is known. However, there is no suggestion or teaching in these publications that these compounds have a PTP inhibitory effect.
[Non-Patent Document 1] Tetrahedron, 56, 9763, 2000
[Patent Document 1] PCT / EP97 / 6655
[Patent Document 2] US Pat. No. 5,932,550
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
The present inventors have conducted intensive studies for the purpose of developing a PTP inhibitor having high safety and excellent specificity, and have obtained a novel 3-substituted amino-2- compound represented by the following general formula (I). Hydroxy-4-phenylbutyric acids have excellent PTP (e.g., PTP-1B) inhibitory action, insulin resistance improving action, blood glucose lowering action, lipid lowering action, anti-inflammatory action, and immunomodulating action, and Diseases caused by PTP, for example, diabetes, hyperlipidemia, obesity, diabetic complications, gestational diabetes, polycystic ovary syndrome, malignant tumors such as breast cancer, autoimmune diseases, allergic diseases, immunodeficiency, neuropathy, The present inventors have found that the present invention is useful as a therapeutic or preventive agent for neurodegenerative diseases and infectious diseases, and completed the present invention.
[0008]
That is, according to the present invention, the following general formula (I)
Embedded image

[Wherein, X represents a single bond or a substituted or unsubstituted arylene group, R represents a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and R represents a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms. It represents an amino group substituted with an alkoxy group or a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable ester thereof.
[0009]
According to a preferred aspect of the present invention,
The above compound, wherein X is a substituted or unsubstituted phenylene group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof;
The above compound, wherein X is an unsubstituted m-phenylene group or an unsubstituted p-phenylene group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof;
The above compound, wherein R is an unsubstituted linear alkoxy group having 12 to 20 carbon atoms, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof;
R is an amino group substituted with an unsubstituted straight-chain alkanoyl group having 12 to 20 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutically acceptable ester thereof;
The above compound, wherein R is a substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof;
R is -O-CH ₂ -CO-R ² (R ² Represents a substituted or unsubstituted 1-piperazinyl group) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable ester thereof;
R is -CO-R ¹ (R ¹ Represents a substituted or unsubstituted 1-piperazinyl group) or a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutically acceptable ester thereof;
The compound or a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutically acceptable ester thereof, wherein X is a single bond and R is an unsubstituted straight-chain alkyl group having 12 to 20 carbon atoms.
[0010]
In another aspect, the present invention provides a medicament containing the above compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof. This medicament is used for PTP-induced diseases such as hyperglycemia, impaired glucose tolerance (IGT) state, insulin resistant non-glucose tolerance (NGT) state, and hyperlipidemia. Obesity, hypertension, osteoporosis, pancreatitis, cachexia, fatty liver, diabetic complications (eg, retinopathy, nephropathy, cataract, coronary artery disease, etc.), arteriosclerosis, cataract, gestational diabetes diseases caused by insulin resistance, such as M. melitus: GDM), polycystic ovary syndrome (PCOS), inflammatory diseases (eg, osteoarthritis, pain, fever, inflammatory enteritis, etc.), acne, sunburn, psoriasis , Eczema, allergic diseases , Asthma, GI ulcer, cardiovascular disease (eg, ischemic heart disease, etc.), atherosclerosis and cell damage caused by ischemic disease (eg, brain damage caused by stroke, etc.). ), Immunodeficiency, autoimmune diseases (eg, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, Sjogren's syndrome, systemic scleroderma, mixed connective tissue disease, Hashimoto's disease, ulcerative colitis, idiopathic Addison's disease, Goodpasture syndrome, acute Progressive glomerulonephritis, myasthenia gravis, polymyositis, bullous pemphigoid, multiple sclerosis, autoimmune hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, Behcet's disease, CREST syndrome and the like. ), Malignant tumors (eg, breast cancer, ovarian cancer, etc.), peripheral and central neuropathy, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, treatment of infectious diseases, etc. Useful as a drug or prophylactic.
[0011]
From still another aspect, the present invention provides the use of the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutically acceptable ester thereof for the production of the above-mentioned medicament; and a disease caused by PTP, preferably Is a method for treating or preventing the above-mentioned diseases, which comprises administering a therapeutically or prophylactically effective amount of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable ester thereof to a mammal including human. Are provided.
[0012]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
In the present specification, the “alkyl group” includes a linear, branched, cyclic, or a combination thereof unless otherwise specified. The alkyl group represented by R is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and more specifically, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s- Butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, neopentyl group, 1-ethylpropyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl Group, 2,3-dimethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, n-heptyl group, n-octyl group, n-nonyl group, n-decyl group, n-undecyl group, n-dodecyl group Le group, n- tridecyl, n- tetradecyl, n- pentadecyl, n- hexadecyl group, n- heptadecyl group, n- octadecyl, n- nonadecyl group, and the like n- eicosyl group. The alkoxy group represented by R is an alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms, and the alkyl portion of the alkoxy group is the same as the alkyl group described above.
[0013]
In the present specification, in the present specification, when a functional group is "may have a substituent", one functional group is located at a position where the functional group is chemically possible, unless otherwise specified. Or, it may have two or more “substituents”. The type of substituents, the number of substituents, and the position of substitution in the functional group are not particularly limited. When two or more substituents are present, they may be the same or different. As the `` substituent '' present in the functional group, for example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an aryl group, a halogen atom, an oxo group, a thioxo group, a nitro group, a nitroso group, a cyano group, an isocyano group, Cyanate group, thiocyanato group, isocyanato group, isothiocyanato group, hydroxy group, sulfanyl group, carboxy group, sulfanylcarbonyl group, oxalo group, mesooxalo group, thiocarboxy group, dithiocarboxy group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, sulfo group, sulfamoyl Group, sulfino group, sulfinamoyl group, sulfeno group, sulfenamoyl group, phosphono group, hydroxyphosphonyl group, heterocyclic group, heterocyclic-oxy group, alkylsulfanyl group, acyl group, amino group, hydrazino group, hydrazono group, di Zenyl, ureido, thioureido, guanidino, amidino, azido, imino, hydroxyamino, hydroxyimino, aminooxy, diazo, semicarbazino, semicarbazono, allophanyl, hydantoyl, phosphano , A phosphoro group, a phospho group, a boryl group, a silyl group, a stanyl group, a seranyl group, an oxide group, and the like, but are not limited thereto.
[0014]
When two or more “substituents” exemplified above are present on a functional group, these substituents may form a cyclic group together with the atoms to which they are bonded. Such a cyclic group includes, as a ring-constituting atom, a heteroatom selected from, for example, an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like (the term heteroatom in the present specification means, for example, an oxygen atom, a sulfur atom, or (Meaning atom other than carbon atom such as nitrogen atom). The ring thus formed may be monocyclic or condensed polycyclic, and may be aromatic or non-aromatic. Further, the substituent that can be substituted for a certain functional group may be further substituted with one or more substituents. The type of such substituents, the number of substituents, and the position of substitution are not particularly limited, and when substituted with two or more substituents, they may be the same or different. Such examples include, but are not limited to, halogenated alkylcarbonyl groups (eg, trifluoroacetyl group) and halogenated alkylsulfonyl groups (eg, trifluoromethanesulfonyl group). .
[0015]
“Arylene group” means a divalent group obtained by removing two hydrogen atoms from a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon, and is a monocyclic or condensed group constituting an arylene group. Examples of the polycyclic aromatic hydrocarbon include, for example, C 4 such as benzene, naphthalene, anthracene, and phenanthrene. ₆ ~ C ₁₄ Aryl ring. The arylene group represented by X is preferably a phenylene group, more preferably an m-phenylene group or a p-phenylene group. The arylene group represented by X may contain one or more hetero atoms as ring members, and the aryl group containing a hetero atom as a ring member is either monocyclic or condensed polycyclic. You may. The arylene group may have one or more optional substituents. When the arylene group represented by X has a substituent, the substituents described above can be used as the substituent. For example, an alkanoyloxy group (eg, an acetoxy group), a hydroxyl group, an alkoxy group, and the like are preferable, and a more preferable one is Is an alkanoyloxy group, particularly preferably an acetoxy group.
[0016]
When X is a single bond, when the alkoxy group represented by R is unsubstituted, the alkoxy group is preferably an alkoxy group having 12 to 20 carbon atoms, more preferably 12 to 20 carbon atoms. And more preferably a linear alkoxy group having 14 to 18 carbon atoms. Particularly preferred is a hexadecanyloxy group.
[0017]
When X is a single bond, when the alkoxy group represented by R has a substituent, the alkoxy group preferably has 1 to 6 carbon atoms. More preferably, it has 1 to 3 carbon atoms. As the substituent on the alkoxy group, for example, a substituted or unsubstituted carbamoyl group is preferable. Particularly preferred is a case where the alkoxy group has 1 to 2 carbon atoms and the substituted carbamoyl group is substituted. When the carbamoyl group has a substituent, the two substituents substituting the amino group of the carbamoyl group may be bonded to each other to form a ring. For example, it is preferable that two substituents are bonded to each other to form a 5- or 6-membered ring, for example, a piperazine ring.
[0018]
More specifically, R is -O-CH ₂ -CO-R ² (R ² Represents a substituted or unsubstituted 1-piperazinyl group). In this case, it is preferable that the 4-position of the piperazinyl group is substituted with a substituent such as an alkyl group, and the alkyl group has one or about two aryl groups (the aryl group is one or more hetero groups). Atoms may be included as ring-constituting atoms). For example, it is preferable that the 4-position of the piperazinyl group is substituted with an arylmethyl group or a diarylmethyl group (the two aryl groups may be the same or different), and particularly preferable are a benzyl group, a benzhydryl group and a phenylpyridyl group. This is the case where it is substituted with a methyl group (for example, phenyl-pyridin-3-ylmethyl group), a phenylthienylmethyl group (for example, phenyl-2-thienylmethyl group), a phenyltoluylmethyl group, or the like. When the 4-position of the piperazinyl group is substituted with a diarylmethyl group, the two aryl groups are bonded by an appropriate linking group, and the aryl group substitutes a methyl group, a part of an aryl ring, and The linking group may form a ring, and may be a tricyclic substituent containing the above two aryl rings. As such a linking group, for example, -CH ₂ -S-, -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -SO ₂ And the like, and examples of the tricyclic group formed include, for example, a 5,11-dihydro-10-thiazibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl group, 11-dihydro-5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten-5-yl group, 5,5′-dioxide-6,11-dibenzo [b, e] thiepin-11-yl group, and the like. Further, when the alkyl group substituted at the 4-position of the piperazinyl group is substituted with an aryl group, the aryl group may have one or more substituents. Examples of the substituent on the aryl group include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, and the like. As the aryl group having a substituent, more specifically, a 3-methoxyphenyl group or Examples thereof include a 4-chlorophenyl group.
[0019]
When X is a single bond, the amino group represented by R is preferably substituted with an alkyl group having 12 to 20 carbon atoms, and more preferably substituted with a substituted alkyl group having 12 to 20 carbon atoms. preferable. The number of substituents on the amino group is preferably one. Examples of the substituted alkyl group present on the amino group include, for example, an alkanoyl group having 1 to 20 carbon atoms, and the alkanoyl group may be, for example, an alkanoyl group having 12 to 20 carbon atoms. It is preferably a straight-chain alkanoyl group having 12 to 20 carbon atoms, more preferably a straight-chain alkanoyl group having 14 to 18 carbon atoms, and particularly preferably a straight-chain alkanoyl group having 14 to 18 carbon atoms. It is a substituted linear alkanoyl group.
[0020]
When X is a single bond, and when the alkyl group represented by R has a substituent, the alkyl group preferably has 1 to 6 carbon atoms. More preferably, it has 1 to 3 carbon atoms. As the substituent on the alkyl group, for example, an oxo group or an amino group is preferable. Particularly preferred is a case where the alkyl group has 1 to 2 carbon atoms and the oxo group and the amino group are substituted to form a substituted or unsubstituted carbamoyl group. When the carbamoyl group has a substituent, the two substituents substituting the amino group of the carbamoyl group may be bonded to each other to form a ring. For example, it is preferable that two substituents are bonded to each other to form a 5- or 6-membered ring, for example, a piperazine ring. More specifically, the substituted alkyl group represented by R is -CO-R ¹ (R ¹ Represents a substituted or unsubstituted 1-piperazinyl group). In this case, the 4-position of the piperazinyl group is preferably substituted with a substituent such as an alkyl group. ² Is the same as described above.
[0021]
Further, when X is a single bond, when the alkyl group represented by R is unsubstituted, the alkyl group is preferably an alkyl group having 12 to 20 carbon atoms, more preferably 12 to 20 carbon atoms. A linear alkyl group having 20 linear groups, more preferably a linear alkyl group having 14 to 18 carbon atoms. Particularly preferred is a hexadecanyl group.
[0022]
In the compound of the present invention represented by the general formula (I), preferred compounds include
(1) The above compound, wherein X is a substituted or unsubstituted phenylene group;
(2) The above compound, wherein X is an unsubstituted phenylene group;
(3) The above compound, wherein X is an unsubstituted m-phenylene group or an unsubstituted p-phenylene group;
(4) The above compound, wherein X is a phenylene group substituted with an acetoxy group;
(5) The above compound, wherein X is a phenylene group and R is an unsubstituted alkoxy group having 12 to 20 carbon atoms;
(6) The above compound, wherein X is a phenylene group and R is a straight-chain unsubstituted alkoxy group having 12 to 20 carbon atoms;
(7) The above compound wherein X is a phenylene group and R is a straight-chain unsubstituted alkoxy group having 14 to 18 carbon atoms.
(8) The above compound, wherein X is a phenylene group and R is an amino group substituted with an alkanoyl group having 12 to 20 carbon atoms;
(9) The above compound, wherein X is a phenylene group and R is an amino group substituted with an unsubstituted alkanoyl group having 12 to 20 carbon atoms;
(10) The above compound, wherein X is a phenylene group and R is an amino group substituted with a straight-chain unsubstituted alkanoyl group having 12 to 20 carbon atoms;
(11) The above compound, wherein X is a phenylene group and R is an amino group substituted with a straight-chain unsubstituted alkanoyl group having 14 to 18 carbon atoms;
(12) The above compound, wherein X is a phenylene group and R is a substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms;
(13) The above compound, wherein X is a phenylene group and R is a substituted alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms;
(14) X is a phenylene group, and R is -O-CH ₂ -CO-R ² (R ² Represents a substituted or unsubstituted 1-piperazinyl group).
(15) X is a phenylene group, and R is -O-CH ₂ -CO-R ² (R ² Represents a 1-piperazinyl group substituted at the 4-position));
(16) X is a phenylene group, and R is -O-CH ₂ -CO-R ² (R ² Is a substituted or unsubstituted arylalkyl group (when the arylalkyl group has two aryl groups, the two aryl groups are linked to each other by a linking group and A 1-piperazinyl group substituted at the 4-position) which may form a ring);
(17) X is a phenylene group, and R is -O-CH ₂ -CO-R ² (R ² Is a substituted or unsubstituted benzyl group or a substituted or unsubstituted benzhydryl group (the two phenyl groups of the benzhydryl group are connected by a linking group to form a ring with the carbon atom of the methyl group to which the phenyl group is bonded) Which represents a 1-piperazinyl group substituted at the 4-position).
(18) X is a phenylene group, and R is -CO-R ¹ (R ¹ Represents a substituted or unsubstituted 1-piperazinyl group).
(19) X is a phenylene group, and R is -CO-R ¹ (R ¹ Represents a 1-piperazinyl group substituted at the 4-position));
(20) X is a phenylene group, and R is -CO-R ¹ (R ¹ Is a substituted or unsubstituted arylalkyl group (when the arylalkyl group has two aryl groups, the two aryl groups are linked to each other by a linking group and A 1-piperazinyl group substituted at the 4-position) which may form a ring);
(21) X is a phenylene group, and R is -CO-R ¹ (R ¹ Is a substituted or unsubstituted benzyl group or a substituted or unsubstituted benzhydryl group (the two phenyl groups of the benzhydryl group are connected by a linking group to form a ring with the carbon atom of the methyl group to which the phenyl group is bonded) Which represents a 1-piperazinyl group substituted at the 4-position).
(22) The above compound, wherein X is a single bond and R is an unsubstituted alkyl group having 12 to 20 carbon atoms;
(23) The above compound, wherein X is a single bond and R is an unsubstituted straight-chain alkyl group having 12 to 20 carbon atoms.
And the like. However, the compound of the present invention is not limited to these compounds.
[0023]
As particularly preferred compounds,
(2R ^* , 3S ^* ) -3- [4- [2- (4-Benzhydryl-piperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] benzoylamino] -2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(2R ^* , 3S ^* ) -3- [3- [2- (4-Benzhydryl-piperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] benzoylamino] -2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(2R ^* , 3S ^* ) -3- [4-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] benzoyl] amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(2R ^* , 3S ^* ) -3- [3- (4-Benzhydrylpiperazine-1-carbonyl) benzoylamino] -2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(2R ^* , 3S ^* ) -3-[(4-Hexadecanoylaminobenzoyl) amino] -2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
[0024]
(2S ^* , 3S ^* ) -3-[(4-Hexadecanoylamino) benzoyl] amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(2R ^* , 3S ^* ) -3- (2-Ethoxycarbonylmethoxy-4-hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(2R ^* , 3S ^* ) -3- (3-Ethoxycarbonylmethoxy-4-hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(2S ^* , 3S ^* ) -3- (2-Ethoxycarbonylmethoxy-4-hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(2R ^* , 3S ^* ) -3- (4-Hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(2R ^* , 3S ^* ) -3- (3-Hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(2S ^* , 3S ^* ) -3- (4-Hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
[0025]
(2S ^* , 3S ^* ) -3- (3-Hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(2R ^* , 3S ^* ) -3- [4- [2- [4- (10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethoxy] benzoyl] amino- 2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(2R ^* , 3S ^* ) -3- [3- [2- [4- (10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethoxy] benzoyl] amino- 2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(2R ^* , 3S ^* ) -3- [4-[[4- (10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] carbonyl] benzoyl] amino-2-hydroxy-4- Phenylbutyric acid
(2R ^* , 3S ^* ) -3- [3-[[4- (10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] carbonyl] benzoyl] amino-2-hydroxy-4- Phenylbutyric acid
(2R ^* , 3S ^* ) -2-Hydroxy-3- [4- [2-oxo-2-[[4- (phenyl) (thiophen-2-yl) methyl] piperazin-1-yl] ethoxy] benzoyl] amino-4-phenylbutyric acid
[0026]
(2R ^* , 3S ^* ) -2-Hydroxy-3- [4- [2-oxo-2- [4-[(phenyl) (2-methylphenyl) methyl] piperazin-1-yl] ethoxy] benzoyl] amino-4-phenylbutyric acid
(2R ^* , 3S ^* ) -2-Hydroxy-3- [3- [2-oxo-2- [4-[(phenyl) (thiophen-2-yl) methyl] piperazin-1-yl] -ethoxy] benzoyl] amino-4-phenyl Butyric acid
(2R, 3S) -3- (hexadecanoylaminobenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(2S, 3S) -3-hexadecanoylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(2R, 3S) -3-hexadecanoylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
But the scope of the present invention is not limited to these compounds.
[0027]
When the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a basic group according to a conventional method, it can be converted into an acid addition salt. Examples of such salts include salts of hydrohalic acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid and hydroiodic acid; inorganic salts such as nitrates, perchlorates, sulfates and phosphates. Acid salts; salts of lower alkanesulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and ethanesulfonic acid; salts of arylsulfonic acids such as benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid; such as glutamic acid and aspartic acid Salts of amino acids; salts of carboxylic acids such as acetic acid, fumaric acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, malic acid, succinic acid, benzoic acid, mandelic acid, ascorbic acid, lactic acid, gluconic acid, and citric acid. . Preferably, it is a salt of hydrohalic acid. Further, since the compound represented by the general formula (I) of the present invention has one carboxyl group, it can be converted into a metal salt according to a conventional method. Examples of such salts include alkali metal salts such as lithium, sodium and potassium; alkaline earth metal salts such as calcium, barium and magnesium; and aluminum salts. Preferably, it is an alkali metal salt. Further, a salt with an amino acid such as an ammonium salt, an organic amine salt, or glycine may be formed. All of these salts are included in the scope of the present invention.
[0028]
Further, the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable ester according to a conventional method, and any pharmacologically acceptable ester is also included in the scope of the present invention. . The kind of pharmacologically acceptable ester is not particularly limited, and is not particularly limited as long as it has pharmaceutical utility similarly to the compound represented by formula (I) and is pharmacologically acceptable. Any type of ester may be used. For example, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (the alkyl group may be substituted by a trialkylsilyl group), an aralkyl group having 7 to 19 carbon atoms A linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, which is substituted by a linear or branched alkanoyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms A linear or branched alkyloxycarbonyloxy group substituted with a linear or branched alkyloxycarbonyloxy group having 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkyloxy having 5 to 7 carbon atoms A straight-chain or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted by a carbonyloxy group, and an aryloxycarbonyloxy group having 1 to 5 carbon atoms substituted by an aryloxycarbonyloxy group having 6 to 10 carbon atoms Linear or branched alkyl group, 2-oxo-1,3-dioxolen-4- having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent at the 5-position Il group and the like can be mentioned.
[0029]
In the ester-forming group, the straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferably a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. And more preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, or an isobutyl group, and most preferably a methyl group or an ethyl group. Examples of the cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group, and a cyclohexyl group is preferable. Examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms include a phenyl group and a naphthyl group, and a phenyl group is preferable. As the aralkyl group having 7 to 19 carbon atoms, a group in which the above-mentioned aryl group is bonded to the preceding alkyl group can be used. For example, a benzyl group, a phenethyl group, a 3-phenylpropyl group, a 4-phenylbutyl group , 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, diphenylmethyl group and the like, and preferably a benzyl group.
[0030]
Specific examples of suitable ester residues include, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, t-butyl group, benzyl group, acetoxymethyl group, 1- (acetoxy) ethyl group , Propionyloxymethyl group, 1- (propionyloxy) ethyl group, butyryloxymethyl group, 1- (butyryloxy) ethyl group, isobutyryloxymethyl group, 1- (isobutyryloxy) ethyl group, valeryloxy A methyl group, a 1- (valeryloxy) ethyl group, an isovaleryloxymethyl group, a 1- (isovaleryloxy) ethyl group, a pivaloyloxymethyl group, a 1- (pivaloyloxy) ethyl group, a methoxycarbonyloxymethyl group, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl group, ethoxycarbonyloxymethyl group, 1 (Ethoxycarbonyloxy) ethyl group, propoxycarbonyloxymethyl group, 1- (propoxycarbonyloxy) ethyl group, isopropoxycarbonyloxymethyl group, 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl group, butoxycarbonyloxymethyl group, 1- (Butoxycarbonyloxy) ethyl group, isobutoxycarbonyloxymethyl group, 1- (isobutoxycarbonyloxy) ethyl group, t-butoxycarbonyloxymethyl group, 1- (t-butoxycarbonyloxy) ethyl group, cyclopentanecarbonyloxy Methyl group, 1- (cyclopentanecarbonyloxy) ethyl group, cyclohexanecarbonyloxymethyl group, 1- (cyclohexanecarbonyloxy) ethyl group, cyclopentyloxycarbonyloxymethyl 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) ethyl group, cyclohexyloxycarbonyloxymethyl group, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl group, benzoyloxymethyl group, 1- (benzoyloxy) ethyl group, phenoxycarbonyloxymethyl Group, a 1- (phenoxycarbonyloxy) ethyl group, a (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group, a 2-trimethylsilylethyl group, and the like. However, the ester of the compound represented by the general formula (I) is not limited to the above.
[0031]
The compound represented by the general formula (I) has 3-substituted amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid in the basic skeleton, but the carbons at the 2- and 3-positions are asymmetric carbons, and further substituted. Depending on the type of the group, it may have one or more asymmetric carbons, and there are stereoisomers such as optically active substances or diastereoisomers based on these asymmetric carbons. In the general formula (I) described in the present specification, for convenience, stereoisomers based on these asymmetric carbon atoms and equivalent and unequal mixtures of these isomers are all represented by a single formula, It is to be understood that in addition to the above stereoisomers in pure form, any mixtures, racemates, etc. of the stereoisomers are within the scope of the invention. In the schemes shown in Examples 1 and 5, the configuration at the 2-position and 3-position carbon atoms of the 3-substituted amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid is shown. It is. Further, the compound represented by the general formula (I) may exist as a geometric isomer or a tautomer depending on the kind of the substituent, but any isomer or a mixture thereof is also included in the scope of the present invention. Included.
[0032]
Further, the compound represented by the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable ester thereof may be present as a hydrate or a solvate, and may be any hydrate. Alternatively, it should be understood that solvates are also included in the scope of the present invention. Furthermore, the present invention also includes a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a compound thereof which is converted into an ester thereof (for example, a compound usable as a so-called prodrug, such as an amide derivative). Is included in the range.
[0033]
The compound of the present invention represented by the general formula (I) can be appropriately selected from starting materials, reaction reagents, reaction conditions, and the like, for example, with reference to the methods described below and the methods specifically described in Examples. However, those skilled in the art can easily produce known compounds as starting materials by appropriately modifying or modifying these methods as necessary. Hereinafter, a method for producing the compound of the present invention represented by the general formula (I) will be described with reference to the reaction steps specifically shown in the schemes of the respective Examples. The method is not limited to these methods. In addition, it goes without saying that any compound included in the general formula (I) produced by any method is included in the scope of the present invention.
[0034]
In carrying out the reaction, the desired reaction can sometimes be carried out efficiently by introducing and deprotecting an appropriate protecting group. Regarding the method of introducing and deprotecting a protecting group, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis” (PGM Butts (PGM Wuts), T. Green ( T. Green), Third Edition, 1999, published by Wiley, John & Sons, and the like. Examples of the functional group modification reaction include, for example, “Handbook of Reagents for Organic Synthesis” (edited by LA Packet (LA Paquette), Vol. 4, 1999). , Wiley, John & Sons) and the like can be referred to as appropriate.
[0035]
<Production method 1>
Compounds in which X is a phenylene group in the general formula (I) include, for example, a benzoic acid derivative having a group represented by R as a substituent on a benzene ring as shown in the scheme of Example 1 of the present specification. It can be produced by condensing the carboxyl group of this benzoic acid derivative with the amino group of 3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid ester and hydrolyzing the obtained condensate. The above condensation reaction can be performed according to a normal reaction of forming an amide bond by reacting an amino group and a carboxyl group, and examples of the reactive carboxylic acid derivative for performing the reaction include acid halides and active esters. , Acid anhydride and the like can be used.
[0036]
In the acid halide method, a carboxylic acid compound is treated with a halogenating agent in an inert solvent to form an acid halide, and then the target compound can be obtained by reacting the obtained acid halide with the above-mentioned amine compound. . The type of solvent used in the reaction for producing the acid halide is not particularly limited, and any solvent may be used as long as it dissolves the starting material without inhibiting the reaction. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and acetonitrile Preferred are nitriles such as propionitrile, ethyl formate, esters such as ethyl acetate, or mixed solvents thereof, more preferably halogenated hydrocarbons or ethers, and particularly preferably. It is dichloromethane or tetrahydrofuran. The halogenating agent to be used is not particularly limited as long as it is generally used in a reaction for converting a carboxylic acid into an acid halide.Thionyl halides such as thionyl chloride, thionyl bromide, and thionyl iodide, sulfuryl chloride, and sulfuryl bromide are used. , Sulfuryl halides such as sulfuryl iodide, phosphorus trihalides such as phosphorus trichloride, phosphorus tribromide and phosphorus triiodide, and pentacenes such as phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide and phosphorus pentaiodide Phosphorus halides or phosphorus oxyhalides such as phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide and phosphorus oxyiodide, and oxalyl halides such as oxalyl chloride and oxalyl bromide can be mentioned. Oxalil. The reaction can be carried out at a temperature from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
[0037]
The solvent used in the reaction between the obtained acid halide and the amine compound is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, and ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane are used. Dimethylformamide, dimethylacetamide, amides such as hexamethylphosphoric triamide, ethyl formate, esters such as ethyl acetate, sulfoxides such as dimethylsulfoxide, or a mixed solvent thereof, and more preferred. Is tetrahydrofuran, N, N-dimethylacetamide or dimethylsulfoxide. In the reaction between the acid halide and the amine compound, an organic base such as triethylamine or pyridine can be added as necessary.
[0038]
The active esterification method is carried out by reacting a carboxylic acid with an active esterifying agent in a solvent to produce an active ester, and then reacting the active ester with an amine compound. The solvent used is not particularly limited as long as it is inert, but, for example, methylene chloride, halogenated hydrocarbons such as chloroform, ethers, ethers such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide and the like Amides, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, esters such as ethyl acetate, or a mixed solvent thereof are preferable, and ethers, amides, and halogenated hydrocarbons are more preferable. And particularly preferably tetrahydrofuran, dichloromethane, dioxane or dimethylformamide. Examples of the active esterifying agent to be used include N-hydroxy compounds such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide; Diimidazole compounds such as 1'-oxalyldiimidazole and N, N'-carbonyldiimidazole; disulfide compounds such as 2,2'-dipyridyldisulfide; N, N'-disuccinimidyl carbonate Phosphinic chloride compounds such as N, N'-bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride; N, N'-disuccinimidyl oxalate (DSO) ), N, N'-diphthalimide oxalate (DPO), N, N'-bis (norbornene Nylsuccinimidyl) oxalate (BNO), 1,1′-bis (benzotriazolyl) oxalate (BBTO), 1,1′-bis (6-chlorobenzotriazolyl) oxalate (BCTO), 1,1 Oxalate compounds such as' -bis (6-trifluoromethylbenzotriazolyl) oxalate (BTBO) can be mentioned, and preferably diimidazole compounds such as N, N'-carbonyldiimidazole. is there.
[0039]
The reaction between the amine compound and the active ester is carried out by, for example, di-lower alkyl-triphenylphosphine azodicarboxylate such as diethyl-triphenylphosphine azodicarboxylate, N-ethyl-5-phenylisoxazolium-3′- N-lower alkyl-5-arylisoxazolium-3'-sulfonates such as sulfonates, oxydiformates such as diethyloxydiformate (DEPC), N ', N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC N ', N'-dicycloalkylcarbodiimides such as), diheteroaryldiselenides such as di-2-pyridyldiselenide, triarylphosphines such as triphenylphosphine, p-nitrobenzenesulfonyl Aryl sulfonyl trias such as triazolide Lides, 2-halo-1-lower alkylpyridinium halides such as 2-chloro-1-methylpyridinium iodide and diarylphosphoryl azides such as diphenylphosphoryl azide (DPPA), N, N'-carbodiimidazole (CDI ), A benzotriazole derivative such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), a dicarboximide derivative such as N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide (HONB), 1- Suitable in the presence of a condensing agent such as a carbodiimide derivative such as ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) and a phosphonic acid cyclic anhydride such as 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride (T3P). Done in Preferably, it is a carbodiimide derivative such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) or a phosphonic acid cyclic anhydride such as 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride (T3P). The reaction temperature for preparing the active ester is from -10 ° C to room temperature, the reaction between the active ester compound and the amine compound is around room temperature, and the reaction time is 30 minutes to 10 hours for both reactions.
[0040]
The mixed acid anhydride method is performed by producing a mixed acid anhydride of a carboxylic acid and then reacting the mixed acid anhydride with an amine compound. The reaction for producing the mixed acid anhydride is carried out in an inert solvent (for example, ethers such as ether and tetrahydrofuran, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide) in a lower carbonate such as ethyl chlorocarbonate and isobutyl chlorocarbonate. It is achieved by reacting an amino acid with a di-lower alkyl cyanophosphoric acid such as an alkyl halide or diethyl cyanophosphoric acid. The reaction is suitably carried out in the presence of an organic amine such as triethylamine, N-methylmorpholine, the reaction temperature is from -10 ° C to room temperature, and the reaction time is from 30 minutes to 5 hours. The reaction between the mixed acid anhydride and the amine compound is preferably carried out in an inert solvent (for example, ethers such as ether and tetrahydrofuran, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide) in the presence of the organic amine. The reaction temperature is 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is 1 hour to 24 hours. The condensation method is carried out by directly reacting a carboxylic acid with an amine compound in the presence of the above-mentioned condensing agent. This reaction is carried out in the same manner as in the above-mentioned reaction for producing an active ester.
[0041]
Subsequently, the carboxylic acid ester is hydrolyzed to obtain a deesterified compound of the general formula (I). The hydrolysis of the ester can generally be carried out as follows by methods well known in the art. When the ester is a lower alkyl ester or an aryl ester, it can be removed by treating with an acid or a base. Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid. The base is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound, but is preferably sodium carbonate, potassium carbonate. And alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide and potassium hydroxide or concentrated ammonia-methanol solution. Hydrolysis with a base may cause isomerization. The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and is not particularly limited as long as it is used in a usual hydrolysis reaction.Water or methanol, ethanol, alcohols such as n-propanol, tetrahydrofuran, A mixed solvent of water and an organic solvent such as ethers such as dioxane is preferable. The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting materials, the solvent, the reagents used and the like, and are not particularly limited.
[0042]
<Production method 2>
In the general formula (I), a compound in which X is a phenylene group and R is an amino group is, for example, 3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid as shown in the scheme of Example 5 of the present specification. It can be produced by condensing an amino group of an ester with a carboxyl group of nitrobenzoic acid, reducing the nitro group of the obtained condensate to an amino group, and hydrolyzing the ester. Prior to hydrolysis of the ester, the amino group generated by reduction can be modified (step c of Example 5).
[0043]
The condensation of the amino group of 3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyrate with the carboxyl group of nitrobenzoic acid can be carried out according to the method described in Production Method 1 above. The reduction of the nitro group is not particularly limited as long as it is a commonly used method for reducing a nitro group. For example, the reduction can be performed using an appropriate reducing agent in an inert solvent. The solvent used does not inhibit the reaction and is not particularly limited as long as it dissolves the starting material.Methanol, alcohols such as ethanol, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, fatty acids such as acetic acid, Esters such as ethyl acetate or a mixed solvent thereof can be mentioned, and is preferably methanol or ethanol. The reducing agent used is not particularly limited as long as it is generally used in a reaction for reducing a nitro group to an amino group, and examples thereof include nickel chloride, tin chloride, and sodium borohydride. The catalytic reduction may be performed in the presence of a catalyst such as palladium carbon or palladium hydroxide carbon. Most preferably, catalytic reduction using palladium carbon can be performed. The reaction temperature is from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from room temperature to the reflux temperature of the solvent. The modification of the amino group generated by the reduction of the nitro group can be appropriately performed by, for example, performing a condensation reaction by the above method using a carboxylic acid derivative. The hydrolysis of the ester can be performed by the method described in Production Method 1. The same can be done.
[0044]
<Production method 3>
The compound of the formula (I) wherein X is a single bond is obtained by condensing an amino group of 3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid ester with a carboxyl group of a carboxylic acid derivative represented by R-COOH. Can be manufactured. This condensation reaction can be carried out in the same manner as the condensation reaction described in Production Method 1. After the reaction, the desired product can be produced by subjecting the ester to hydrolysis in the same manner as described in Production Method 1. it can.
<Production method 4>
In the benzoic acid derivative having the group represented by R as a substituent on the benzene ring described in Production Method 1, the benzoic acid has a phenolic hydroxyl group as a substituent, and the phenolic hydroxyl group is -CH. ₂ -CO-R ⁴ (R ⁴ Represents a substituted or unsubstituted 1-piperazinyl group), the compound is converted to a phenolic hydroxyl group of hydroxybenzoate according to the scheme shown in Example 1 such as bromoacetate or chloroacetate. After reacting an α-halogenated acetic acid ester derivative, an α-cyano acetic acid ester derivative or the like, and hydrolyzing an ester of the obtained product (a carboxylic acid ester derived from a reaction reagent such as the α-halogenated acetic acid ester derivative) Or a substituted or unsubstituted piperazine to hydrolyze an ester of the obtained compound (an ester of a carboxy group of benzoic acid).
[0045]
For example, when a bromoacetic acid ester compound is used, the reaction can be performed in an inert solvent in the presence of a base. The type of the inert solvent is not particularly limited, and any solvent may be used as long as it can dissolve the reactive species and does not inhibit the progress of the reaction. For example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ethers such as ether and tetrahydrofuran, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and acetic acid Esters such as ethyl or a mixed solvent thereof are preferred, more preferably ethers, amides, and halogenated hydrocarbons, and particularly preferably tetrahydrofuran, dichloromethane, dioxane, or dimethylformamide. . Examples of the base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate, and organic bases such as pyridine, triethylamine, and N, N-diethylaniline. Usually, the reaction can be carried out between room temperature and the reflux temperature of the solvent. In the formed ester, the bromoacetate ester used as a reaction reagent is an ester that can be hydrolyzed under mild conditions so that only the acetyl ester bonded to the phenolic hydroxyl group can be selectively hydrolyzed. It is desirable. For example, t-butyl ester is suitable.
[0046]
In the step of reacting piperazine or a derivative thereof with the carboxyl group of the obtained oxyacetic acid derivative, one nitrogen atom of piperazine may be protected by an appropriate protecting group (for example, it may be protected by a t-butoxycarbonyl group or the like). Or by using a piperazine derivative in which one of the nitrogen atoms of piperazine is appropriately modified, and condensing the above oxyacetic acid derivative with the piperazine derivative. This condensation reaction can be performed by a usual amide forming reaction in which an amino group and a carboxyl group are reacted. For example, an appropriate esterification method such as an active esterification method, a mixed acid anhydride method, or a condensation method described in the above-mentioned production method 1 can be used. Done by the method.
[0047]
After completion of the reaction in each of the above steps, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if unnecessary substances are removed by filtration, an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added, and the mixture is washed with water or the like, and contains the target compound. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and then obtained by distilling off the solvent. The obtained target substance can be obtained by a conventional method, if necessary, such as recrystallization, reprecipitation, or a method generally used for separation and purification of organic compounds, such as an adsorption column chromatography method and a partition column chromatography method. Separation and purification by eluting with a suitable eluent, using a method using synthetic adsorbent, a method using ion exchange chromatography, or a suitable combination of normal phase and reverse phase column chromatography with silica gel or alkylated silica gel can do.
[0048]
Pharmaceuticals containing as an active ingredient a substance selected from the group consisting of the compound represented by the general formula (I) of the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable ester thereof are administered in various forms. Is done. Hydrates or solvates of these substances may be used as the active ingredient of the medicament of the present invention. The dosage form of the present invention is not particularly limited, and is determined according to various preparation forms, the age, sex, and other conditions of the patient, the degree of the disease, and the like. For example, tablets, pills, powders, granules, syrups, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are orally administered. In the case of an injection, it is administered intravenously, alone or as a mixture with a normal replenisher such as glucose, amino acid, etc., and, if necessary, intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally. In the case of suppositories, they are administered rectally. The medicament of the present invention can be preferably administered orally.
[0049]
According to a conventional method, these medicaments can be used as excipients, binders, disintegrants, lubricants, dissolving agents, flavoring agents, flavoring agents, known auxiliaries which can be usually used in the field of known pharmaceutical preparations such as coating agents, etc. Can be formulated as a pharmaceutical composition using one or more of the above. In the case of molding into a tablet form, widely known carriers in this field can be used. Examples of such carriers include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, excipients such as silicic acid, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, Starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, binder for polyvinylpyrrolidone sugar, dried starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters , Disintegrators such as sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, disintegration inhibitors such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil, quaternary ammonium bases, absorption promoters such as sodium lauryl sulfate, glycerin Moisturizing agents such as starch, starch, lactose, kaolin, bentonite, adsorbent such as colloidal silicic acid, purified talc, stearates, boric acid powder, can be exemplified lubricants such as polyethylene glycol. Further, the tablet can be a tablet coated with a usual coating, if necessary, for example, a sugar-coated tablet, a gelatin-encapsulated tablet, an enteric-coated tablet, a film-coated tablet or a double tablet or a multilayer tablet.
[0050]
In molding into pill form, carriers conventionally known in the art can be widely used, for example, excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, and gum arabic powder. And binders such as tragacanth powder, gelatin and ethanol, and disintegrants such as laminaran agar. In molding into suppository form, carriers conventionally known in the art can be widely used as the carrier, and examples thereof include polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, and semi-synthetic glycerides. be able to. When prepared as an injection, the solution and suspension are preferably sterilized and isotonic with blood, and when formed into the form of these solutions, emulsions and suspensions, they may be used as diluents. Any diluent commonly used in the art can be used. Examples include water, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters. In this case, a sufficient amount of salt, glucose, or glycerin to prepare an isotonic solution may be added to the pharmaceutical preparation, and ordinary solubilizing agents, buffers, soothing agents, etc. It may be added. Further, a coloring agent, a preservative, a flavor, a flavoring agent, a sweetening agent and the like and other medicines can be added to the pharmaceutical composition as needed.
[0051]
The weight of the active ingredient contained in the above-mentioned medicament is not particularly limited and is appropriately selected in a wide range, but is usually 1 to 70% by weight, preferably about 1 to 30% by weight based on the total weight of the composition. Is appropriate. The dosage of the medicament of the present invention varies depending on conditions such as the patient's condition, age, body weight, administration method and dosage form, but it is usually 0.001 mg (preferably 0.1 mg) per adult per day. 01 mg, more preferably 0.1 mg), and an upper limit of 2,000 mg (preferably 200 mg, more preferably 20 mg) can be administered once or several times.
[0052]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, Reference Examples, Test Examples, and Formulation Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
Embodiment 1 (2R ^* , 3S ^* ) -3- [4- [2- (4-Benzhydryl-piperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] benzoylamino] -2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
Embedded image

(1a) 4-tert-Butoxycarbonylmethoxybenzoic acid methyl ester In a DMF (40 mL) solution of 4-hydroxybenzoic acid methyl ester (2.6 g, 17 mmol), tert-butyl bromoacetate (3.2 mL, 22 mmol) and carbonic acid Potassium (5.2 g, 38 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
Ethyl acetate and saturated saline were added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted. The organic phase was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1, V / V) to give the title compound (4.5 g, yield 100%) as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.48 (9H, s), 3.89 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.8 Hz).
[0053]
(1b) 4-carboxymethoxybenzoic acid methyl ester
Trifluoroacetic acid (8 mL) and anisole (0.8 mL) were added to a solution of 4-tert-butoxycarbonylmethoxybenzoic acid methyl ester (4.5 g, 17 mmol) synthesized in Example 1a in methylene chloride (80 mL), and the mixture was stirred at room temperature. Stirred under overnight.
After the reaction solution was filtered, concentrated and washed with ethyl acetate, the title compound (3.3 g, yield 94%) was obtained as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 3.90 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.8). 8 Hz).
[0054]
(1c) 4- [2- (4-benzhydryl-piperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] benzoic acid methyl ester
In a solution of 4-carboxymethoxybenzoic acid methyl ester (0.3 g, 1.4 mmol) and 1-benzhydrylpiperazine (0.37 g, 1.5 mmol) synthesized in Example 1b dissolved in THF (15 mL), Triethylamine (0.8 mL, 5.7 mmol) and diphenylphosphoryl azide (0.62 mL, 2.9 mmol) were added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 2 hours.
Ethyl acetate and saturated saline were added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted. The organic phase was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1, V / V) to give the title compound (0.66 g, yield 100%) as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.36-2.40 (4H, m), 3.55-3.64 (4H, m), 3.88 (3H, s), 4.22 (1H, s), 4 0.71 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.21 (2H, m), 7.26-7.29 (4H, m), 7 .38-7.40 (4H, m), 7.98 (2H, d, J = 8.8 Hz).
[0055]
(1d) 4- [2- (4-Benzhydryl-piperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] benzoic acid
Methyl 4- [2- (4-benzhydryl-piperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] benzoate (0.65 g, 1.4 mmol) synthesized in Example 1c was added to 1,4-dioxane (10 mL). Was added to a solution dissolved in, and stirred at 70 ° C for 4 hours.
1N-HCl aqueous solution (5 mL) was added dropwise to the reaction mixture, followed by stirring, and ethyl acetate was added thereto for liquid separation extraction. The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The generated solid was washed with diethyl ether to obtain the title compound (0.65 g, yield 100%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.37-2.40 (2H, m), 2.69-2.71 (2H, m), 3.18-3.22 (2H, m), 3.55-3. 65 (2H, m), 4.33 (1H, s), 4.74 (2H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.19-7.21 (2H, m), 7.26-7.31 (4H, m), 7.37-7.41 (4H, m), 8.03 (2H, d, J = 8.9 Hz).
[0056]
(1e) (2R ^* , 3S ^* ) -3- [4- [2- (4-Benzhydryl-piperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] benzoylamino] -2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester
(2R ^* , 3S ^* ) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester hydrochloride (0.12 g, 0.48 mmol) and 4- [2- (4-benzhydryl-piperazin-1-yl) synthesized in Example 1d. ) 2-Oxoethoxy] benzoic acid (0.17 g, 0.41 mmol) in DMA (10 mL) was added with WSC hydrochloride (0.32 g, 1.7 mmol) and stirred at room temperature for 4 hours.
Ethyl acetate and saturated saline were added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted. The organic phase was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 3, V / V) to give the title compound (0.20 g, yield 77%) as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.36-2.40 (4H, m), 3.01-3.18 (2H, m), 3.50-3.51 (1H, m), 3.55-3. 57 (2H, m), 3.61-3.63 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.18-4.20 (1H, m), 4.23 (1H, s) , 4.70 (2H, s), 4.75-4.76 (1H, m), 6.37-6.39 (1H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 7.28-7.35 (11H, m), 7.41-7.43 (4H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.9 Hz).
[0057]
(1f) (2R ^* , 3S ^* ) -3- [4- [2- (4-Benzhydryl-piperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] benzoylamino] -2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
Synthesized in Example 1e (2R ^* , 3S ^* ) -3- [4 [2- (4-benzhydryl-piperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] benzoylamino] -2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester (0.20 g, 0.31 mmol) The reaction was carried out in the same manner as in Example 1d using a 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.4 mL) to give the title compound (50 mg, yield 26%) as a foam.
¹ 1 H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): δ 2.43 (4H, brs), 2.83-2.92 (2H, m), 3.33 (2H, brs), 3.48 (2H, brs), 4.00 (1H) , Brs), 4.35 (1H, s), 4.50 (1H, brs), 4.86 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20- 7.33 (11H, m), 7.43-7.45 (4H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.8 Hz) ).
MS (FAB) m / z: 608 (M + H) ⁺ .
[0058]
Embodiment 2 (2R ^* , 3S ^* ) -3- [3- [2- (4-Benzhydryl-piperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] benzoylamino] -2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(2a) 3-tert-butoxycarbonylmethoxybenzoic acid methyl ester 3-hydroxybenzoic acid methyl ester (2.6 g, 17 mmol), tert-butyl bromoacetate (3.2 mL, 22 mmol) and potassium carbonate (5.2 g, The reaction was carried out using 38 mmol) and DMF (40 mL) according to the method described in Example 1a, to give the title compound (4.7 g, yield 100%) as an oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.49 (9H, s), 3.91 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz) , 7.36, (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.1 Hz).
[0059]
(2b) 3-carboxymethoxybenzoic acid methyl ester
Example using 3-tert-butoxycarbonylmethoxybenzoic acid methyl ester synthesized in Example 2a (4.7 g, 17 mmol), trifluoroacetic acid (10 mL), anisole (1.0 mL), and methylene chloride (100 mL). The reaction was carried out by the method described in 1b, and the title object compound (2.7 g, yield 78%) was obtained as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 3.85 (3H, s), 4.76 (2H, s), 7.22 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 2.9 Hz), 7.41-7.47 ( 2H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.1 Hz).
[0060]
(2c) 3- [2- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] benzoic acid methyl ester
3-Carboxymethoxybenzoic acid methyl ester synthesized in Example 2b (0.3 g, 1.4 mmol), 1-benzhydrylpiperazine (0.37 g, 1.5 mmol) and triethylamine (0.8 mL, 5.7 mmol) Was reacted with diphenylphosphoryl azide (0.62 mL, 2.9 mmol) and THF (10 mL) according to the method described in Example 1c to give the title compound (0.66 g, yield 100%) as an oil. Obtained as material.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.40 (4H, brs), 3.55-3.64 (4H, m), 3.91 (3H, s), 4.24 (1H, s), 4.70 (2H) , S), 7.14 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 2.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17-7.41 (10H, m) , 7.54 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.1 Hz).
[0061]
(2d) 3- [2- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] benzoic acid
3- [2- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] benzoic acid methyl ester (0.66 g, 1.4 mmol) synthesized in Example 2c and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide ( Using 1.9 mL) and dioxane (15 mL), the reaction was carried out in the same manner as in Example 1d to give the title compound (0.27 g, yield 44%) as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.42 (4H, brs), 3.56-3.66 (4H, m), 4.26 (1H, s), 4.72 (2H, s), 7.18-7 .43 (12H, m), 7.59 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0062]
(2e) (2R ^* , 3S ^* ) -3- [3- [2- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] benzoylamino] -2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester
(2R ^* , 3S ^* ) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester hydrochloride (0.12 g, 0.48 mmol) and 3- [2- (4-benzhydrylpiperazine-1-) synthesized in Example 2d. Yl) -2-oxoethoxy] benzoic acid (0.18 g, 0.41 mmol), WSC hydrochloride (0.34 g, 1.8 mmol), DMA (10 mL) using the method described in Example 1e. The reaction was performed to give the title compound (0.17 g, yield 68%) as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.39 (4H, m), 2.96-3.10 (2H, m), 3.33 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3.55-3.64 ( 4H, m), 3.73 (3H, s), 4.18 (1H, brs), 4.24 (1H, s), 4.69 (2H, s), 4.74 (1H, brs), 6.37-6.39 (1H, m), 7.05-7.07 (1H, m), 7.17-7.34 (16H, m), 7.39-7.41 (1H, m ).
[0063]
(2f) (2R ^* , 3S ^* ) -3- [3- [2- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] benzoylamino] -2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
The compound synthesized in Example 2e (2R ^* , 3S ^* ) -3- [3- [2- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] benzoylamino] -2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester (0.17 g, 0.27 mmol) ), 1N-aqueous sodium hydroxide solution (0.33 mL) and dioxane (5 mL) in the same manner as in Example 1d to give the title compound (0.15 g, yield 92%). Obtained as a solid.
¹ 1 H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): δ 2.91-3.08 (6H, m), 3.79 (4H, brs), 4.21 (1H, s), 4.70-4.81 (1H, m), 4 .87 (2H, s), 5.00 (1H, brs), 7.10-7.12 (1H, m), 7.18-7.21 (1H, m), 7.24-7.41 (13H, m), 7.43-7.46 (2H, m), 7.60-7.61 (2H, m).
MS (FAB) m / z: 608 (M + H) ⁺ .
[0064]
Embodiment 3 (2R ^* , 3S ^* ) -3- [4-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] benzoyl] amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
Embedded image

(3a) 4-[(4-benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] benzoic acid methyl ester
4-methoxycarbonylbenzoic acid (1.9 g, 11 mmol) and triethylamine (4.5 mL, 33 mmol), 1-benzhydrylpiperazine (3.1 g, 12 mmol), diphenylphosphoryl azide (4.2 mL, 15 mmol), THF (20 mL) and the reaction was carried out in the same manner as in Example 1c to give the title compound (4.3 g, yield 97%) as an oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.33 (2H, brs), 2.50 (2H, brs), 3.38 (2H, brs), 3.80 (2H, brs), 3.92 (3H, s), 4.27 (1H, s), 7.19 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.28 (4H, t, J = 7.4 Hz), 7.39-7.44 (6H, m ), 8.04 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[0065]
(3b) 4-[(4-benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] benzoic acid
Sodium hydroxide (0.83 g, 21 mmol) was added to a solution of 4-[(4-benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] benzoic acid methyl ester (4.3 g, 10 mmol) in methanol (20 mL) synthesized in Example 3a. ) And water (5 mL) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 2 hours. The reaction solution was neutralized with hydrochloric acid, concentrated under reduced pressure, extracted with ethyl acetate, and the extracted organic phase was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration. After concentration under reduced pressure, the title compound (3.9 g, yield 93%) was obtained as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.32-2.36 (2H, m), 2.48-2.52 (2H, m), 3.36-3.40 (2H, m), 3.78-3. 82 (2H, m), 4.27 (1H, s), 7.19 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.26-7.29 (4H, m), 7.40 (4H, m) d, J = 7.5 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.2 Hz).
[0066]
(3c) (2R ^* , 3S ^* ) -3- [4-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] benzoyl] amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester
(2R ^* , 3S ^* ) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester hydrochloride (0.12 g, 0.48 mmol) and 4- (4-benzhydryl-piperazine-1-carbonyl) benzoic acid synthesized in Example 3b (0.16 g, 0.41 mmol), WSC hydrochloride (0.37 g, 1.9 mmol) and DMA (6.0 mL) were reacted according to the method described in Example 1e to give the title compound ( 0.13 g, 52% yield) as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.31 (2H, brs), 2.50 (2H, brs), 2.94-3.09 (2H, m), 3.36 (2H, brs), 3.47 (1H) , D, J = 4.7 Hz), 3.71 (3H, s), 3.80 (2H, brs), 4.18-4.19 (1H, m), 4.27 (1H, s), 4.73-4.80 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.17-7.21 (2H, m), 7.22-7.32 (9H , M), 7.34-7.36 (2H, m), 7.39-7.41 (4H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.3 Hz).
[0067]
(3d) (2R ^* , 3S ^* ) -3- [4-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] benzoyl] amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
Synthesized in Example 3c (2R ^* , 3S ^* ) -3- [4-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] benzoyl] amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester (0.13 g, 0.21 mmol) and 1N-water The reaction was carried out using an aqueous sodium oxide solution (0.26 mL) and dioxane (10 mL) according to the method described in Example 1d to obtain the title compound (0.11 g, yield 92%) as a solid.
¹ H NMR (CD ₃ OD, 400 MHz): δ 2.42-2.53 (2H, m), 2.54-2.59 (2H, m), 2.96 (1H, dd, J = 13 Hz, 7.7 Hz), 3 .05, (1H, dd, J = 13 Hz, 7.8 Hz), 3.43-3.51 (2H, m), 3.77-3.82 (2H, m), 4.18 (1H, s) ), 4.41-4.43 (1H, m), 4.71-4.74 (1H, m), 7.18-7.22 (3H, m), 7.25-7.33 (8H) , M), 7.43-7.54 (6H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (FAB) m / z: 578 (M + H) ⁺ .
[0068]
Embodiment 4 (2R ^* , 3S ^* ) -3- [3- (4-Benzhydrylpiperazine-1-carbonyl) benzoylamino] -2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(4a) 3-[(4-benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] benzoic acid methyl ester
3-methoxycarbonylbenzoic acid (0.43 mg, 2.4 mmol), triethylamine (1.0 mL, 7.3 mmol), 1-benzhydrylpiperazine (0.67 g, 2.6 mmol), diphenylphosphoryl azide (0. The reaction was carried out using 94 mL, 3.4 mmol) and THF (10 mL) according to the method described in Example 1c to give the title compound (0.85 g, yield 85%) as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.34 (2H, brs), 2.50 (2H, brs), 3.41 (2H, brs), 3.89 (2H, brs), 3.92 (3H, s) , 4.27 (1H, s), 7.18 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.27 (4H, t, J = 7.3 Hz), 7.41 (4H, d, J = 7.3 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.04 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 7.7 Hz).
[0069]
(4b) 3-[(4-benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] benzoic acid
Using 3-methoxycarbonylbenzoic acid methyl ester synthesized in Example 4a (0.84 g, 2.0 mmol), sodium hydroxide (0.16 g, 4.0 mmol), methanol (20 mL), and water (5 mL). The reaction was carried out by the method described in Example 3b, and the title compound (0.79 g, yield 98%) was obtained as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.39-2.43 (2H, m), 2.48-2.52 (2H, m), 3.41-3.45 (2H, m), 3.79-3. 83 (2H, m), 4.28 (1H, s), 7.21-7.23 (2H, m), 7.26-7.29 (4H, m), 7.41 (4H, d, J = 7.4 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.10-8.12 (2H, m).
[0070]
(4c) (2R ^* , 3S ^* ) -3- [3-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] benzoyl] amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester
(2R ^* , 3S ^* ) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester hydrochloride (0.12 g, 0.48 mmol) and 3- (4-benzhydrylpiperazine-1-carbonyl) benzoic acid synthesized in Example 4b The reaction was carried out using an acid (0.17 g, 0.41 mmol) and WSC hydrochloride (0.38 g, 2.0 mmol) according to the method described in Example 1e to give the title compound (0.13 g, yield). 55%) as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.34-2.35 (2H, m), 2.49-2.50 (2H, m), 2.96-3.08 (2H, m), 3.31 (H, m) d, J = 4.1 Hz), 3.40 (2H, brs), 3.72 (3H, s), 3.80 (2H, brs), 4.18 (1H, dd, J = 4.1 Hz, (1.8 Hz), 4.27 (1H, s), 4.76-4.78 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.17-7.21 ( 2H, m), 7.22-7.39 (10H, m), 7.40-7.42 (4H, m), 7.46-7.48 (1H, m), 7.67-7. 68 (2H, m).
[0071]
(4d) (2R ^* , 3S ^* ) -3- [3-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] benzoyl] amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid synthesized in Example 4c (2R ^* , 3S ^* ) -3- [3-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] benzoyl] amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester (0.13 g, 0.21 mmol) and 1N-water The reaction was carried out in the same manner as in Example 1d using an aqueous sodium oxide solution (0.27 mL) and dioxane (5 mL) to obtain the title compound (0.10 g, yield 88%) as a solid.
¹ H NMR (CD ₃ OD, 400 MHz): δ 2.40-2.59 (4H, m), 2.97 (1H, dd, J = 14 Hz, 8.1 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 7.5 Hz) , 3.40-3.51 (2H, m), 3.73-3.83 (2H, m), 4.20 (1H, d, J = 2.5 Hz), 4.42 (1H, s) , 4.71-4.75 (1H, m), 7.14-7.35 (9H, m), 7.46-7.54 (7H, m), 7.70 (1H, s), 7 .78 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 9.2 Hz).
MS (FAB) m / z: 578 (M + H) ⁺ .
[0072]
Embodiment 5 (2R ^* , 3S ^* ) -3-[(4-Hexadecanoylaminobenzoyl) amino] -2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
Embedded image

(5a) (2R ^* , 3S ^* ) -2-Hydroxy-3- (4-nitrobenzoyl) amino-4-phenylbutyric acid methyl ester
(2R ^* , 3S ^* ) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester hydrochloride (0.20 g, 0.82 mmol), 4-nitrobenzoic acid (0.17 g, 1.0 mmol), WSC hydrochloride (0. The reaction was carried out by the method described in Example 1e using 32 g (0.98 mmol) and DMA (5 mL) to obtain the title compound (0.18 g, yield 63%) as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 3.02-3.15 (2H, m), 3.21 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.78 (3H, s), 4.24-4.25 ( 1H, m), 4.81-4.87 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.33-7.36 (5H, m), 7.83 ( 2H, d, J = 8.8 Hz), 8.29 (2H, d, J = 8.8 Hz).
[0073]
(5b) (2R ^* , 3S ^* ) -3- (4-Aminobenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester
Synthesized in Example 5a (2R ^* , 3S ^* ) 2-Hydroxy-3- (4-nitrobenzoyl) amino-4-phenylbutyric acid methyl ester (0.18 g, 0.51 mmol) in methanol (2 mL) was added with 10% palladium-carbon (20 mg), and hydrogen was added. The mixture was stirred for 3 hours under a stream of air. The catalyst was removed by filtration and concentrated to give the title compound (0.18 g) as a solid. The obtained compound was used for the next reaction without purification.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.85-2.95 (2H, m), 3.54 (3H, s), 4.07-4.09 (1H, m), 4.44-4.46 (1H, m) m), 5.65-5.67 (1H, m), 6.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.17-7.29 (5H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[0074]
(5c) (2R ^* , 3S ^* ) -3-[(4-Hexadecanoylamino) benzoyl] amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester
Synthesized in Example 5b (2R ^* , 3S ^* ) -3- (4-Aminobenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester (0.18 g, 0.51 mmol) in pyridine (4 mL) solution of palmitic acid chloride (0.19 mL, 0.61 mmol) After dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
The reaction solution was concentrated, ethyl acetate, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water were added thereto, and the mixture was separated and extracted. The organic phase was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The generated solid was washed with diethyl ether to obtain the title compound (0.12 g, yield 41%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.19-1.41 (22H, m), 1.64-1.75 (2H, m), 2.37- 2.40 (2H, m), 2.47-2.52 (2H, m), 2.89-3.10 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.93-4. 95 (1H, m), 5.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.33 (5H, m), 7.58-7.69 (4H, m).
[0075]
(5d) (2R ^* , 3S ^* ) -3-[(4-Hexadecanoylamino) benzoyl] amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
Synthesized in Example 5c (2R ^* , 3S ^* ) -3-[(4-Hexadecanoylamino) benzoyl] amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester (0.12 g, 0.21 mmol) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.25 mL) in dioxane ( The reaction was carried out in the same manner as in Example 1d by using 4 mL) to give the title compound (72 mg, yield 72%) as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.9-1.38 (24H, m), 1.67-1.72 (2H, m), 2.33- 2.39 (2H, m), 3.08-3.10 (2H, m), 4.25 (1H, brs), 4.67-4.69 (1H, m), 7.23-7. 29 (7H, m), 7.31-7.41 (2H, m).
MS (FAB) m / z: 553 (M + H) ⁺ .
[0076]
Embodiment 6 (2S ^* , 3S ^* ) -3-[(4-Hexadecanoylamino) benzoyl] amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(6a) (2S ^* , 3S ^* ) -2-Hydroxy-3- (4-nitrobenzoyl) amino-4-phenylbutyric acid methyl ester
(2S ^* , 3S ^* ) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester hydrochloride (0.65 g, 2.7 mmol), 4-nitrobenzoic acid (0.54 g, 3.2 mmol), and WSC hydrochloride (1 0.1 g, 5.7 mmol) and DMA (15 mL), and the reaction was carried out according to the method described in Example 1e to obtain the title object compound (0.71 g, yield 74%) as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.88-2.99 (2H, m), 3.11 (1H, d, J = 4.8 Hz), 3.64 (3H, s), 4.45-4.47 ( 1H, m), 4.87-4.93 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.21-7.33 (5H, m), 7.81 ( 2H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (2H, d, J = 8.8 Hz).
[0077]
(6b) (2S ^* , 3S ^* ) -3- (4-Aminobenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester
Synthesized in Example 6a (2S ^* , 3S ^* ) -2-Hydroxy-3- (4-nitrobenzoyl) amino-4-phenylbutyric acid methyl ester (0.71 g, 2.0 mmol), 10% palladium-carbon (50 mg), methanol (20 mL), THF (20 mL) )) To give the title compound (0.68 g) as a solid.
¹ 1 H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): δ 2.80-2.92 (2H, m), 3.56 (3H, s), 4.14-4.17 (1H, m), 4.38-4.39 (1H, m), 5.81 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12-7.25 (5H, m), 7.49 ( 2H, d, J = 8.6 Hz).
[0078]
(6c) (2S ^* , 3S ^* ) -2-Hydroxy-3-[(4-hexadecanoylamino) benzoyl] amino-4-phenylbutyric acid methyl ester
Synthesized in Example 6b (2S ^* , 3S ^* ) -3- (4-Aminobenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester (0.68 g, 2.0 mmol), palmitic acid chloride (0.74 mL, 2.4 mmol), pyridine (15 mL) Was used to carry out the reaction in the same manner as in Example 5c to obtain the title compound (0.48 g, yield 43%) as a solid.
¹ 1 H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.11-1.59 (26H, m), 2.18 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2. 29-2.33 (1H, m), 2.41-2.46 (1H, m), 3.61 (3H, s), 4.62 (1H, brs), 5.11-5.12 ( 1H, m), 7.17-7.34 (5H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz).
[0079]
(6d) (2S ^* , 3S ^* ) -3-[(4-Hexadecanoylamino) benzoyl] amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
Synthesized in Example 6c (2S ^* , 3S ^* ) -3-[(4-Hexadecanoylamino) benzoyl] amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester (0.47 g, 0.84 mmol), 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.0 mL), The reaction was carried out using dioxane (25 mL) according to the method described in Example 1d to obtain the title compound (0.17 g, yield 38%) as a solid.
¹ 1 H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.07-1.30 (26H, m), 2.30 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2. 75-2.80 (1H, m), 2.93-2.97 (1H, m), 4.11-4.12 (1H, m), 4.45 (1H, brs), 7.12- 7.28 (5H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz).
MS (FAB) m / z: 553 (M + H) ⁺ .
[0080]
Embodiment 7 (2R ^* , 3S ^* ) -3- (2-Ethoxycarbonylmethoxy-4-hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
Embedded image

(7a) 4-hexadecyloxy-2-hydroxybenzaldehyde
Performed using 2,4-dihydroxybenzaldehyde (1.1 g, 7.7 mmol), 1-bromohexadecane (2.3 mL, 7.5 mmol), potassium carbonate (3.0 g, 22 mmol), DMF (20 mL) The reaction was carried out by the method described in Example 1a, and the title compound (1.2 g, yield 42%) was obtained as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.26-1.47 (26H, m), 1.77-1.81 (2H, m), 4.00 ( 2H, t, J = 6.6 Hz), 6.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.3 Hz), 7.41 (1H) , D, J = 8.6 Hz), 9.71 (1H, s).
[0081]
(7b) 2-ethoxycarbonylmethoxy-4-hexadecyloxybenzaldehyde
4-hexadecyloxy-2-hydroxybenzaldehyde (1.2 g, 3.2 mmol), ethyl bromoacetate (0.75 mL, 6.8 mmol) and potassium carbonate (1.0 g, 7.2 mmol) synthesized in Example 7a The reaction was carried out using DMF (20 mL) and THF (20 mL) according to the method described in Example 1a to give the title compound (1.0 g, yield 72%) as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.26-1.34 (27H, m), 1.42-1.44 (2H, m), 1.77- 1.80 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.71 (2H, s), 6. 32 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.4 (1H, s).
[0082]
(7c) 2-ethoxycarbonyl-4-hexadecyloxybenzoic acid
To a solution of 2-ethoxycarbonyl-4-hexadecyloxybenzaldehyde (1.0 g, 2.3 mmol) in tert-butyl alcohol (20 mL) -water (10 mL) synthesized in Example 7b was added 2-methyl-2-butene (1 0.5 mL, 14 mmol), sodium dihydrogen phosphate dihydrate (1.5 g, 9.4 mmol) and sodium chlorite (0.53 g, 4.7 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
Ethyl acetate and an aqueous solution of sodium sulfite were added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted. The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The generated white solid was washed with ethyl acetate to obtain the title compound (1.1 g, yield 100%) as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.21-1.37 (27H, m), 1.45-1.49 (2H, m), 1.78- 1.81 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.77 (2H, s), 6. 40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0083]
(7d) (2R ^* , 3S ^* ) -3- (2-Ethoxycarbonylmethoxy-4-hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester
(2R ^* , 3S ^* ) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester hydrochloride (0.39 g, 1.6 mmol) and 2-ethylcarbonylmethoxy-4-hexadecyloxybenzoic acid (0%) synthesized in Example 7c. Using 0.61 g, 1.3 mmol), WSC hydrochloride (0.67 g, 3.5 mmol) and DMA (20 mL), the reaction was carried out according to the method described in Example 1e to give the title compound (0.53 g, (64% yield) as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.26-1.32 (24H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 42-1.44 (2H, m), 1.74-1.82 (2H, m), 3.04-3.14 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.98 ( 2H, t, J = 6.6 Hz), 4.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.19 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 2.2 Hz), 4.38 (2H) , Q, J = 7.1 Hz), 4.67 (2H, s), 4.74-4.80 (1H, m), 6.35 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.60. (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.5 Hz), 7.20-7.38 (5H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.8) z), 8.39 (1H, d, J = 8.8Hz).
[0084]
(7e) (2R ^* , 3S ^* ) -3- (2-Ethoxycarbonylmethoxy-4-hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
Synthesized in Example 7d (2R ^* , 3S ^* ) -3- (2-Ethoxycarbonylmethoxy-4-hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester (0.53 g, 0.81 mmol) and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (1. Using 8 mL) and dioxane (20 mL), the reaction was carried out by the method described in Example 1d to obtain the title object compound (0.34 g, yield 68%) as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.26-1.42 (26H, m), 1.73-1.77 (2H, m), 3.06- 3.08 (2H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.27 (1H, s), 4.55 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4. 60 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.72-4.75 (1H, m), 6.27 (1H, s), 6.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.16-7.27 (5H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.61 (1H, d, J = 8.8 Hz).
MS (FAB) m / z: 614 (M + H) ⁺ .
[0085]
Embodiment 8 (2R ^* , 3S ^* ) -3- (3-Ethoxycarbonylmethoxy-4-hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(8a) 4-hexadecyloxy-3-hydroxybenzaldehyde
Example 2, using 2,3-dihydroxybenzaldehyde (2.0 g, 15 mmol), 1-bromohexadecane (4.5 mL, 15 mmol), potassium carbonate (4.5 g, 32 mmol), and DMF (40 mL). The reaction was carried out according to the method described to give the title compound (2.5 g, yield 46%) as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.26-1.36 (24H, m), 1.45-1.49 (2H, m), 1.84- 1.88 (2H, m), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.72 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7. 41 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, s), 9.84 (1H, s).
[0086]
(8b) 2-ethylcarbonyl-3-hexadecyloxybenzaldehyde
4-hexadecyloxy-3-hydroxybenzaldehyde (2.5 g, 6.8 mmol), ethyl bromoacetate (1.5 mL, 14 mmol), potassium carbonate (2.0 g, 14 mmol) synthesized in Example 8a, DMF (20 mL) ) And THF (20 mL), and the reaction was carried out in the same manner as in Example 1a to obtain the title compound (2.9 g, yield 96%) as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.26-1.34 (27H, m), 1.42-1.44 (2H, m), 1.77- 1.80 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.72 (2H, s), 6. 99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.82 (1H, s).
[0087]
(8c) 2-ethylcarbonyl-3-hexadecyloxybenzoic acid
2-ethylcarbonyl-3-benzaldehyde (2.9 g, 6.5 mmol), 2-methyl-2-butene (4.2 mL, 39 mmol) and sodium dihydrogen phosphate dihydrate (4.1 g) synthesized in Example 8b , 26 mmol) and sodium chlorite (1.4 g, 13 mmol), tert-butyl alcohol (40 mL), THF (20 mL), and water (20 mL) in the same manner as described in Example 7c. The title compound (3.0 g, yield 100%) was obtained as a white powder.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.21-1.34 (27H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 43-1.51 (2H, m), 1.83-1.91 (2H, m), 4.09 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7) .1 Hz), 4.72 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.15 (1H, dd) , J = 8.8 Hz, 2.2 Hz).
[0088]
(8d) (2R ^* , 3S ^* ) -3- (3-Ethoxycarbonylmethoxy-4-hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester
(2R ^* , 3S ^* ) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester hydrochloride (0.70 g, 2.8 mmol) and 3-ethoxycarbonylmethoxy-4-hexadecyloxybenzoic acid (1 0.1 g, 2.3 mmol), WSC hydrochloride (1.2 g, 6.3 mmol), and DMA (40 mL), and reacted according to the method described in Example 1e to give the title compound (1.4 g, (95% yield) as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.26-1.35 (24H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 44-1.48 (2H, m), 1.83-1.86 (2H, m), 3.05-3.10 (2H, m), 3.41 (1H, t, J = 4.1 Hz) ), 3.73 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 4.1 Hz, 1.9 Hz), 4.27 (2H) , Q, J = 7.1 Hz), 4.70 (2H, s), 4.71-4.74 (1H, m), 6.32 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.60. (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.5 Hz), 7.20-7.38 (5H, m), 8.13 (1H, d, J = 8. Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.24-7.33 (1H, m).
[0089]
(8e) (2R ^* , 3S ^* ) -3- (3-Ethoxycarbonylmethoxy-4-hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
Synthesized in Example 8d (2R ^* , 3S ^* ) -3- (3-Ethoxycarbonylmethoxy-4-hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester (1.4 g, 2.3 mmol) and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (5. 8 mL) and dioxane (30 mL), and the reaction was carried out in the same manner as in Example 1d to give the title compound (1.1 g, yield 79%) as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.26-1.45 (26H, m), 1.80-1.84 (2H, m), 2.98- 3.05 (2H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.27 (1H, s), 4.69 (2H, s), 4.79-4.81 ( 1H, m), 6.70 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24-7.26 (2H, m), 7. 27-7.33 (5H, m).
MS (FAB) m / z: 614 (M + H) ⁺ .
[0090]
Embodiment 9 (2S ^* , 3S ^* ) -3- (2-Ethoxycarbonylmethoxy-4-hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(9a) (2S ^* , 3S ^* ) -3- (2-Ethoxycarbonylmethoxy-4-hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester
(2S ^* , 3S ^* ) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester hydrochloride (0.38 g, 1.5 mmol) and 2-ethoxycarbonylmethoxy-4-hexadecyloxybenzoic acid (0%) synthesized in Example 7c. Using 0.54 g (1.2 mmol), WSC hydrochloride (0.68 g, 3.5 mmol) and DMA (35 mL), the reaction was carried out according to the method described in Example 1e to give the title compound (0.56 g, (75% yield) as an oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.21-1.30 (24H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 42-1.46 (2H, m), 1.75-1.79 (2H, m), 3.02-3.13 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.97 ( 2H, t, J = 6.7 Hz), 4.22 (1H, d, J = 6.3 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (1H, dd, J) = 6.2 Hz, 2.7 Hz), 4.62 (2H, s), 4.80-4.84 (1H, m), 6.32 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.60. (1H, dd, J = 8.8 Hz, 4.0 Hz), 7.17-7.29 (5H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.4) Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0091]
(9b) (2S ^* , 3S ^* ) -3- (2-Ethoxycarbonylmethoxy-4-hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
Synthesized in Example 9a (2S ^* , 3S ^* ) -3- (2-Ethoxycarbonylmethoxy-4-hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester (0.56 g, 0.87 mmol) and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (2. Using 0 mL) and dioxane (20 mL), the reaction was carried out in the same manner as in Example 1d to obtain the title compound (0.45 g, yield 84%) as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.26-1.43 (26H, m), 1.75-1.79 (2H, m), 3.22- 3.27 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.58, 4.68 (each 1H, d, J = 16 Hz), 4.79-4.84 (1H , M), 6.31 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.19-7.29 (5H, m), 8.07 (1H, d, J) = 8.8 Hz), 8.80 (1H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB) m / z: 614 (M + H) ⁺ .
[0092]
Embodiment 10 (2R ^* , 3S ^* ) -3- (4-Hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(10a) 4-hexadecyloxybenzaldehyde
Method described in Example 1a using 4-hydroxybenzaldehyde (2.0 g, 16 mmol), 1-bromohexadecane (7.0 mL, 22 mmol), potassium carbonate (4.6 g, 33 mmol), acetonitrile (40 mL). To give the title compound (4.7 g, yield 82%) as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.21-1.37 (24H, m), 1.43-1.50 (2H, m), 1.78- 1.85 (2H, m), 4.04 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8) .7 Hz), 9.88 (1H, s).
[0093]
(10b) 4-hexadecyloxybenzoic acid
4-hexadecyloxybenzaldehyde (2.0 g, 5.8 mmol), 2-methyl-2-butene (3.7 mL, 34 mmol) synthesized in Example 10a, and sodium dihydrogen phosphate dihydrate (2.8 g, Using 18 mmol) with sodium chlorite (1.4 g, 12 mmol), tert-butyl alcohol (40 mL), and water (20 mL) in the same manner as described in Example 7c to give the title compound (0.97 g). , 46%) as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.21-1.35 (24H, m), 1.44-1.48 (2H, m), 1.79- 1.82 (2H, m), 4.09 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8) .9Hz).
[0094]
(10c) (2R ^* , 3S ^* ) -3- (4-Hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester
(2R ^* , 3S ^* ) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester hydrochloride (0.38 g, 1.6 mmol) and 4-hexadecyloxybenzoic acid synthesized in Example 10b (0.83 g, 1.5 mmol) ) Was reacted with WSC hydrochloride (0.63 g, 3.3 mmol) and DMA (15 mL) by the method described in Example 1e to give the title compound (0.46 g, yield 54%). Obtained as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.26-1.45 (26H, m), 1.75-1.80 (2H, m), 2.98 ( 1H, dd, J = 13.7 Hz, 9.6 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 13.7 Hz, 5.6 Hz), 3.36 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3 .73 (3H, s), 3.98 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.17-4.19 (1H, m), 4.74-4.76 (1H, m), 6 .29 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30-7.34 (5H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz).
[0095]
(10d) (2R ^* , 3S ^* ) -3- (4-Hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
Synthesized in Example 10c (2R ^* , 3S ^* ) -3- (4-Hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester (0.45 g, 0.81 mmol), 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.0 mL), dioxane (25 mL) ), And the reaction was carried out in the same manner as in Example 1d to give the title compound (0.37 g, yield 84%) as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.26 to 1.50 (26H, m), 1.73-1.80 (2H, m), 3.09- 3.11 (2H, m), 3.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.25 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.61-4.70 (1H, m) ), 6.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21-7.32 (5H, m), 7.56 (2H , D, J = 8.8 Hz).
MS (FAB) m / z: 540 (M + H) ⁺ .
[0096]
Embodiment 11 (2R ^* , 3S ^* ) -3- (3-Hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(11a) 3-hexadecyloxybenzaldehyde
Using 3-hydroxybenzaldehyde (0.52 g, 4.2 mmol), 1-bromohexadecane (1.9 mL, 6.2 mmol), potassium carbonate (1.2 g, 8.4 mmol), acetonitrile (10 mL), The reaction was carried out in the same manner as in Example 1a to obtain the title object compound (1.5 g, yield 99%) as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.21-1.35 (24H, m), 1.44-1.46 (2H, m), 1.77- 1.82 (2H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.18 (1H, brs), 7.38 (1H, brs), 7.43-7.44 ( 2H, m), 9.97 (1H, s).
[0097]
(11b) 3-hexadecyloxybenzoic acid
3-hexadecyloxybenzaldehyde (1.5 g, 4.2 mmol), 2-methyl-2-butene (2.8 mL, 26 mmol) and sodium dihydrogen phosphate dihydrate (2.7 g, synthesized in Example 11a) Using 17 mmol), sodium chlorite (0.97 g, 8.5 mmol), tert-butyl alcohol (20 mL), THF (10 mL), and water (10 mL), the reaction was carried out in the same manner as in Example 7c. The target compound (1.5 g, yield 99%) was obtained as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.26-1.35 (24H, m), 1.45-1.47 (2H, m), 1.77- 1.82 (2H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7) 7.9 Hz), 7.60 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[0098]
(11c) (2R ^* , 3S ^* ) -3- (3-Hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester
(2R ^* , 3S ^* ) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester hydrochloride (0.38 g, 1.6 mmol) and 3-hexadecyloxybenzoic acid synthesized in Example 11b (0.83 g, 1.5 mmol) ) Was reacted with WSC hydrochloride (0.64 g, 3.3 mmol) and DMA (20 mL) according to the method described in Example 1e to give the title compound (0.49 g, yield 58%). Obtained as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.9-1.37 (24H, m), 1.42-1.47 (2H, m), 1.75 -1.81 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 9.3 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 6.6 Hz), 32 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.74 (3H, s), 3.98 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.18-4.20 (1H, m), 4.74-4.80 (1H, m), 6.37 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.22-7.35 (7H, m).
[0099]
(11d) (2R ^* , 3S ^* ) -3- (3-Hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
Synthesized in Example 11c (2R ^* , 3S ^* ) -3- (3-Hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester (0.49 g, 0.88 mmol), 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.1 mL), dioxane (25 mL) ) To give the title compound (0.28 g, 59% yield) as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.19-1.44 (26H, m), 1.71-1.78 (2H, m), 3.07- 3.09 (2H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.24 (1H, d, J = 1.9 Hz), 4.70-4.76 (1H, m) ), 6.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 2.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.16 (1H, s), 7.21-7.34 (6H, m).
MS (FAB) m / z: 540 (M + H) ⁺ .
[0100]
Embodiment 12 (2S ^* , 3S ^* ) -3- (4-Hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(12a) (2S ^* , 3S ^* ) -3- (4-Hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester
(2S ^* , 3S ^* ) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester hydrochloride (0.29 g, 1.2 mmol) and 4-hexadecyloxybenzoic acid synthesized in Example 10b (0.65 g, 1.8 mmol) ) And WSC hydrochloride (0.54 g, 2.8 mmol) and DMA (20 mL) in the manner described in Example 1e to give the title compound (0.35 g, 54% yield). Obtained as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.20-1.36 (24H, m), 1.43-1.46 (2H, m), 1.76 -1.80 (2H, m), 2.91-2.97 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.98 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.41 -4.44 (1H, m), 4.81-4.82 (1H, m), 6.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8. 8 Hz), 7.19-7.31 (5H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz).
[0101]
(12b) (2S ^* , 3S ^* ) -3- (4-Hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
Synthesized in Example 12a (2S ^* , 3S ^* ) -3- (4-Hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester (0.35 g, 0.63 mmol), 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.8 mL), dioxane (20 mL) )) To give the title compound (0.18 g, yield 52%) as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.21-1.45 (26H, m), 1.76-1.81 (2H, m), 3.14- 3.25 (2H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.44 (1H, d, J = 1.7 Hz), 4.49-4.51 (1H, m) ), 6.32 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.35 (5H, m), 7.52 (2H , D, J = 8.8 Hz).
MS (FAB) m / z: 540 (M + H) ⁺ .
[0102]
Embodiment 13 (2S ^* , 3S ^* ) -3- (3-Hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(13a) (2S ^* , 3S ^* ) -3- (3-Hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester
(2S ^* , 3S ^* ) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester hydrochloride (0.29 g, 1.2 mmol) and 3-hexadecyloxybenzoic acid synthesized in Example 11b (0.70 g, 1.9 mmol) ) Was reacted with WSC hydrochloride (0.58 g, 3.0 mmol), DMA (20 mL) and methylene chloride (5 mL) according to the method described in Example 1e to give the title compound (0.62 g, (93% yield) as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.23-1.36 (24H, m), 1.41-1.47 (2H, m), 1.78 -1.85 (2H, m), 2.93-2.99 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.44 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.83-4.84 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.99-7.02 (1H, m), 7.16-7.18 (1H, m), 7.21-7.24 (2H, m), 7.25-7.31 (5H, m).
[0103]
(13b) (2S ^* , 3S ^* ) -3- (3-Hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
Synthesized in Example 13a (2S ^* , 3S ^* ) -3- (3-Hexadecyloxybenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester (0.62 g, 1.1 mmol), 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.4 mL), dioxane (30 mL) )) To give the title compound (0.21 g, yield 35%) as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.18-1.81 (28H, m), 3.16 (1H, dd, J = 14.0 Hz, 6.2 Hz) ), 3.25 (1H, dd, J = 14.0 Hz, 9.7 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.46 (1H, s), 4.51-4 .53 (1H, m), 6.38-6.42 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 1.7 Hz), 7.11 (1H, s), 7 .16-7.18 (7H, m).
MS (FAB) m / z: 540 (M + H) ⁺ .
[0104]
Embodiment 14 (2R ^* , 3S ^* ) -3- [4- [2- [4- (10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethoxy] benzoyl] amino- 2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
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(14a) 4- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
To a solution of piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.9 g, 10 mmol) in DMF (30 mL) was added 5-chloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene (2.3 g, 10 mmol). ) And potassium carbonate (2.1 g, 15 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 4 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the extracted organic phase was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1, V / V) to give the title compound (2.3 g, yield 62%) as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.43 (9H, s), 2.24 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.77-2.83 (2H, m), 3.33 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.94 (1H, s), 3.97-4.03 (2H, m), 7.05-7.18 (8H, m).
[0105]
(14b) 1- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazine dihydrochloride
4N was added to 4- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (2.3 g, 6.2 mmol) synthesized in Example 16a. Hydrochloric acid-ethyl acetate solution (20 mL) was added and stirred for 2 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the resulting solid was collected by filtration and washed with diisopropyl ether to give the title compound (2.2 g, yield 99%) as a solid. ¹ H NMR (CD ₃ OD, 400 MHz): δ 2.90-3.12 (4H, m), 3.31-3.32 (2H, m), 3.43-3.54 (4H, m), 3.72-3 0.78 (2H, m), 5.22 (1H, s), 7.13-7.24 (2H, m), 7.26-7.39 (4H, m), 7.42-7.51 (2H, m).
[0106]
(14c) 4- [2- [4- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethoxy] benzoic acid methyl ester
4-carboxymethoxybenzoic acid methyl ester synthesized in Example 1b (0.30 g, 1.4 mmol) and 1- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5 synthesized in Example 14b. -Yl) -piperazine dihydrochloride (0.50 g, 1.5 mmol), triethylamine (0.8 mL, 5.7 mmol), diphenylphosphoryl azide (0.62 mL, 2.9 mmol), and THF (20 mL). The reaction was carried out by the method described in Example 1c to obtain the title compound (0.31 g, yield 46%) as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.28-2.29 (4H, m), 2.84-2.78 (2H, m), 3.54-3.56 (4H, m), 3.89 (3H, m) s), 3.94 (1H, s), 3.95-4.00 (2H, m), 4.71 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7 0.05-5.19 (8H, m), 7.99 (2H, d, J = 8.9 Hz).
[0107]
(14d) 4- [2- [4- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethoxy] benzoic acid
Methyl 4- [2- [4- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethoxy] benzoate synthesized in Example 14c The reaction was carried out in the same manner as in Example 1d using an ester (0.31 g, 0.66 mmol), a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (0.8 mL), and dioxane (10 mL), and the title compound (0.20 g, (68% yield) as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.29 (4H, brs), 2.78-2.83 (2H, m), 3.48-3.54 (4H, m), 3.94 (1H, s), 3 .96-4.00 (2H, m), 4.73 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.06-7.19 (8H, m), 8 .05 (2H, d, J = 8.9 Hz).
[0108]
(14e) (2R ^* , 3S ^* ) -3- [4- [2- [4- (10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethoxy] benzoyl] amino- 2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
Methyl ester
(2R ^* , 3S ^* ) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester hydrochloride (0.13 g, 0.53 mmol) and 4- [2- [4- (10,11-dihydro-) synthesized in Example 14d. 5H-Dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethoxy] benzoic acid (0.20 g, 0.44 mmol) and WSC hydrochloride (0.42 g, 2.2 mmol) The reaction was carried out in the same manner as in Example 1e, using DMA (8 mL), to give the title object compound (0.15 g, yield 55%) as an oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.28-2.29 (4H, m), 2.78-2.84 (2H, m), 2.96-2.99 (1H, m), 3.06-3. 11 (1H, m), 3.34 (1H, d, J = 4.2 Hz), 3.47-3.48 (2H, m), 3.52-3.55 (2H, m), 73 (3H, s), 3.95 (1H, s), 3.97-3.99 (2H, m), 4.18-4.19 (1H, m), 4.69 (2H, s) , 4.74-4.76 (1H, m), 6.30 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.07-7. 24 (9H, m), 7.30-7.33 (4H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.7 Hz).
[0109]
(14f) (2R ^* , 3S ^* ) -3- [4- [2- [4- (10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethoxy] benzoyl] amino- 2-Hydroxy-4-phenylbutyric acid synthesized in Example 14e (2R ^* , 3S ^* ) -3- [4- [2- [4- (10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethoxy] benzoyl] amino- Using 2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester (0.15 g, 0.23 mmol), 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.28 mL), and dioxane (10 mL) according to the method described in Example 1d. The reaction was performed to give the title object compound (0.14 g, yield 98%) as a solid.
¹ H NMR (CD ₃ OD, 400 MHz): δ 2.30-2.36 (4H, m), 2.77-2.81 (2H, m), 2.88-2.3.08 (2H, m), 3.48 −3, 50 (4H, m), 4.00-4.04 (3H, m), 4.15-4.16 (1H, m), 4.70 (1H, brs), 4.84 (2H) , S), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08-7.19 (10H, m), 7.28-7.39 (4H, m), 7.70 (2H , D, J = 8.8 Hz).
MS (FAB) m / z: 634 (M + H) ⁺ .
[0110]
Embodiment 15 (2R ^* , 3S ^* ) -3- [3- [2- [4- (10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethoxy] benzoyl] amino- 2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(15a) 4- [2- [4- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethoxy] benzoic acid methyl ester
3-carboxymethoxybenzoic acid methyl ester synthesized in Example 2b (0.40 g, 1.9 mmol) and 1- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5 synthesized in Example 14b. -Yl) piperazine dihydrochloride (0.67 g, 1.9 mmol), triethylamine (1.3 mL, 9.6 mmol), diphenylphosphoryl azide (0.83 mL, 3.9 mmol), THF (20 mL) The reaction was carried out by the method described in Example 1c, and the title compound (0.33 g, yield 37%) was obtained as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.29-2.31 (4H, m), 2.79-2.83 (2H, m), 3.47 (2H, brs), 3.55 (2H, brs), 3 .91 (3H, s), 3.95 (1H, s), 3.97-4.00 (2H, m), 4.69 (2H, s), 7.06-7.26 (9H, m) ), 7.35 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.54 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 7.7 Hz).
[0111]
(15b) 4- [2- [3- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethoxy] benzoic acid
Methyl 4- [2- [3- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethoxy] benzoate synthesized in Example 15a The reaction was carried out in the same manner as in Example 1d using an ester (0.33 g, 0.71 mmol), a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (0.85 mL) and dioxane (10 mL), and the title compound (0.28 g, (88% yield) as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.29 (4H, brs), 2.77-2.83 (2H, m), 3.40 (2H, brs), 3.55 (2H, brs), 3.91-4 .01 (3H, m), 4.68 (2H, s), 7.05-7.21 (9H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.60 (1H) , S), 7.74 (1H, d, J = 7.7 Hz).
[0112]
(15c) (2R ^* , 3S ^* ) -3- [3- [2- [4- (10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] -2-oxo-ethoxy] benzoyl] amino -2-Hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester
(2R ^* , 3S ^* ) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester hydrochloride (0.17 g, 0.70 mmol) and 3- [2- [4- (10,11-dihydro-) synthesized in Example 15b. 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethoxy] benzoic acid (0.28 g, 0.61 mmol) and WSC hydrochloride (0.46 g, 2.4 mmol). The reaction was carried out in the same manner as in Example 1e using DMA (10 mL) to obtain the title compound (0.26 g, yield 70%) as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.30-2.31 (4H, m), 2.77-2.85 (2H, m), 2.97-3.10 (2H, m), 3.41 (1H, m) d, J = 4.2 Hz), 3.45-3.47 (2H, m), 3.55 (2H, brs), 3.73 (3H, s), 3.91-4.02 (3H, m), 4.76 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 1.8 Hz), 4.68 (2H, s), 4.75-4.77 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.06-7.26 (8H, m), 7.22-7.26 (5H, m), 7.30-7.35 (4H, m).
[0113]
(15d) (2R ^* , 3S ^* ) -3- [3- [2- [4- (10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethoxy] benzoyl] amino- 2-Hydroxy-4-phenylbutyric acid synthesized in Example 15c (2R ^* , 3S ^* ) -3- [3- [2- [4- (10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethoxy] benzoyl] amino- Using 2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester (0.26 g, 0.42 mmol), 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.51 mL), and dioxane (10 mL) according to the method described in Example 1d. The reaction was performed to give the title object compound (0.19 g, yield 74%) as a solid.
¹ H NMR (CD ₃ OD, 400 MHz): δ 2.31-2.37 (4H, m), 2.79-2.82 (2H, m), 2.97-2.3.05 (2H, m), 3.13 (2H, brs), 3.50 (2H, brs), 3.94-4.05 (3H, m), 4.15-4.16 (1H, m), 4.65-4.70 (1H , M), 4.81 (2H, s), 7.06-7.22 (11H, m), 7.26-7.29 (3H, m), 7.32-7.34 (4H, m ).
MS (FAB) m / z: 634 (M + H) ⁺ .
[0114]
Embodiment 16 (2R ^* , 3S ^* ) -3- [4-[[4- (10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] carbonyl] benzoyl] amino-2-hydroxy-4- Phenylbutyric acid
(16a) 4- [4- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazine-1-carbonyl] benzoic acid methyl ester
4-methoxycarbonylbenzoic acid (0.21 g, 1.2 mmol) and triethylamine (0.72 mL, 5.2 mmol), 1- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d]) synthesized in Example 14b. Cyclohepten-5-yl) piperazine dihydrochloride (0.45 g, 1.3 mmol), diphenylphosphoryl azide (0.55 mL, 2.6 mmol), THF (20 mL) using the method described in Example 1c. The reaction was performed to give the title compound (0.43 g, yield 89%) as an oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.24-2.40 (4H, m), 2.78-2.84 (2H, m), 3.28-3.29 (2H, m), 3.69-3. 70 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.94-4.01 (3H, m), 7.05-7.19 (8H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[0115]
(16b) 4-[[4- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] carbonyl] benzoic acid
4-[[4- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] carbonyl] benzoic acid methyl ester synthesized in Example 16a (0.43 g, Using 1.0 mmol) and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (1.3 mL), the reaction was carried out in the same manner as in Example 1d to give the title compound (0.40 g, yield 97%) as a foam. As obtained.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.25-2.42 (4H, m), 2.79-2.85 (2H, m), 3.30 (2H, brs), 3.70 (2H, brs), 3 .96-4.10 (3H, m), 7.05-7.19 (8H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.3 Hz).
[0116]
(16c) (2R ^* , 3S ^* ) -3- [4-[[4- (10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] carbonyl] benzoyl] amino-2-hydroxy-4- Phenylbutyric acid methyl ester
(2R ^* , 3S ^* ) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester hydrochloride (0.15 g, 0.60 mmol) and 4-[[4- (10,11-dihydro-5H-) synthesized in Example 16b. Dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] carbonyl] benzoic acid (0.21 g, 0.52 mmol), WSC hydrochloride (0.41 g, 2.1 mmol) and DMA (10 mL) The reaction was carried out in the same manner as in Example 1e to obtain the title compound (0.18 g, yield 56%) as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.22 (2H, brs), 2.39 (2H, brs), 2.78-2.84 (2H, m), 2.97-3.10 (2H, m), 3 .27 (2H, brs), 3.34-3.35 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.72-3.73 (2H, m), 4.18-4.19 (3H, m), 4.76-4.78 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.05-7.19 (8H, m), 7.23 -7.26 (2H, m), 7.31-7.32 (3H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8. 2 Hz).
[0117]
(16d) (2R ^* , 3S ^* ) -3- [4-[[4- (10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] carbonyl] benzoyl] amino-2-hydroxy-4- Phenylbutyric acid
Synthesized in Example 16c (2R ^* , 3S ^* ) -3- [4-[[4- (10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] carbonyl] benzoylamino] -2-hydroxy-4- Using phenylbutyric acid methyl ester (0.18 g, 0.29 mmol), a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (0.35 mL), and dioxane (15 mL), the reaction was carried out in the same manner as described in Example 1d. The compound (0.17 g, yield 98%) was obtained as a solid.
¹ H NMR (CD ₃ OD, 400 MHz): δ 2.26-2.47 (4H, m), 2.80-2.81 (2H, m), 2.94-3.07 (2H, m), 3.33 (2H , Brs), 3.69 (2H, brs), 3.98-3.99 (2H, m), 4.10 (1H, s), 4.19 (1H, brs), 4.71-4. 73 (1H, m), 7.08-7.19 (9H, m), 7.27-7.31 (4H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7. 76 (1H, d, J = 8.3 Hz).
MS (FAB) m / z: 604 (M + H) ⁺ .
[0118]
Embodiment 17 (2R ^* , 3S ^* ) -3- [3-[[4- (10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] carbonyl] benzoyl] amino-2-hydroxy-4- Phenylbutyric acid
(17a) 3-[[4- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) -piperazin-1-yl] carbonyl] benzoic acid methyl ester
3-methoxycarbonylbenzoic acid (0.21 g, 1.2 mmol) and triethylamine (0.72 mL, 5.2 mmol), 1- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d]) synthesized in Example 14b. Cyclohepten-5-yl) piperazine dihydrochloride (0.45 g, 1.3 mmol), diphenylphosphoryl azide (0.55 mL, 2.6 mmol), THF (15 mL) using the method described in Example 1c. The reaction was performed to give the title compound (0.39 g, yield 81%) as an oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.24-2.40 (4H, m), 2.78-2.84 (2H, m), 3.32 (2H, brs), 3.69-3.73 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.94-4.02 (3H, m), 7.05-7.18 (8H, m), 7.46 (1H, t, J = 7. 6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.04-8.06 (2H, m).
[0119]
(17b) 3-[[4- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] carbonyl] benzoic acid
3-[[4- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) -piperazin-1-yl] carbonyl] benzoic acid methyl ester synthesized in Example 17a (0.39 g) , 0.95 mmol), a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (1.1 mL) and dioxane (10 mL), and the reaction was carried out in the same manner as in Example 1d to give the title compound (0.31 g, yield 81). %) As a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.27-2.40 (4H, m), 2.76-2.82 (2H, m), 3.35 (2H, brs), 3.70 (2H, brs), 3 .99-4.02 (3H, m), 7.05-7.20 (8H, m), 7.55 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 7.6 Hz).
[0120]
(17c) (2R ^* , 3S ^* ) -3- [3-[[4- (10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] carbonyl] benzoyl] amino-2-hydroxy-4- Phenylbutyric acid methyl ester
(2R ^* , 3S ^* ) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester hydrochloride (0.15 g, 0.60 mmol) and 3-[[4- (10,11-dihydro-5H-) synthesized in Example 17b. Dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) -piperazin-1-yl] carbonyl] benzoic acid (0.20 g, 0.50 mmol) and WSC hydrochloride (0.41 g, 2.1 mmol), DMA (10 mL) And the reaction was carried out in the same manner as in Example 1e, to give the title compound (0.21 g, yield 68%) as an oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.24-2.41 (4H, m), 2.79-2.85 (2H, m), 2.94-3.07 (2H, m), 3.30 (2H, m) brs), 3.71 (2H, brs), 3.73 (3H, s), 3.96-4.02 (3H, m), 4.18-4.19 (1H, m), 4.77 -4.79 (1H, m), 6.41-6.43 (1H, m), 7.05-7.25 (10H, m), 7.32-7.33 (3H, m), 7 .40-7.49 (2H, m), 7.68-7.69 (2H, m).
[0121]
(17d) 2 (R ^* ) -3 (S ^* ) -3- {3- [4- (10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) -piperazine-1-carbonyl] -benzoylamino} -2-hydroxy-4-phenyl Butyric acid
Synthesized in Example 17c (2R ^* , 3S ^* ) -3- [3-[[4- (10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperazin-1-yl] carbonyl] benzoyl] amino-2-hydroxy-4- Using phenylbutyric acid methyl ester (0.21 g, 0.34 mmol), a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (0.40 mL), and dioxane (10 mL), the reaction was performed in the same manner as described in Example 1d. The compound (0.18 g, yield 86%) was obtained as a foam.
¹ H NMR (CD ₃ OD, 400 MHz): [delta] 2.31-2.43 (4H, m), 2.78-2.84 (2H, m), 2.94-3.09 (2H, m), 3.34-3 .35 (2H, m), 3.68-3.70 (2H, m), 3.98-4.09 (2H, m), 4.10-4.11 (1H, m), 4.20 (1H, s), 4.73-4.74 (1H, m), 7.06-7.21 (9H, m), 7.24-7.28 (2H, m), 7.31-7 .33 (2H, m), 7.48-7.55 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.78 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.13 (1H , D, J = 9.4 Hz).
MS (FAB) m / z: 604 (M + H) ⁺ .
[0122]
Embodiment 18 (2R ^* , 3S ^* ) -2-Hydroxy-3- [4- [2-oxo-2-[[4- (phenyl) (thiophen-2-yl) methyl] piperazin-1-yl] ethoxy] benzoyl] amino-4-phenylbutyric acid
(18a) 4-[(phenyl) (thiophen-2-yl) methyl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Thionyl chloride (1.4 g, 12 mmol) was added to a solution of (phenyl) (thiophen-2-yl) methanol (2.3 g, 12 mmol) in toluene (50 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, extracted with ethyl acetate, and the extracted organic phase was washed with 1N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
To a DMF (40 mL) solution of the obtained chloro form, piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (2.7 g, 14 mmol), potassium carbonate (2.5 g, 18 mmol), triethylamine (5.0 ml, 40 mmol) ) And stirred at 140 ° C. for 4 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the extracted organic phase was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 2, V / V) to give the title compound (2.26 g, yield 53%) as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.43 (9H, s), 2.30-2.44 (4H, m), 3.40-3.48 (4H, m), 4.63 (1H, s), 6 .88-6.93 (1H, m), 7.20-7.47 (7H, m).
[0123]
(18b) 1-[(phenyl) (thiophen-2-yl) methyl] piperazine dihydrochloride
4-[(phenyl) (thiophen-2-yl) methyl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester synthesized in Example 18a (2.3 g, 6.3 mmol), 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (10 mL) And the title compound (2.0 g, yield 97%) was obtained as a solid according to the method described in Example 14b.
¹ H NMR (CD ₃ OD, 400 MHz): [delta] 3.31-3.36 (4H, m), 3.59 (4H, t, J = 5.1 Hz), 5.81 (1H, s), 7.09 (1H, dd) , J = 3.7, 5.1 Hz), 7.25-7.69 (5H, m), 7.81 (2H, d,
J = 7.4 Hz).
[0124]
(18c) 4- [2-oxo-2- [4-[(phenyl) (thiophen-2-yl) methyl] piperazin-1-yl] ethoxy] benzoic acid methyl ester
4-carboxymethoxybenzoic acid methyl ester synthesized in Example 1b (0.27 g, 1.3 mmol) and triethylamine (1.1 mL, 7.9 mmol), synthesized in Example 18b (phenyl-thiophen-2-yl- The reaction was carried out by the method described in Example 1c using methyl) -piperazine dihydrochloride (0.50 g, 1.5 mmol), diphenylphosphoryl azide (0.54 mL, 2.5 mmol), and THF (20 mL). The title compound (0.38 g, yield 65%) was obtained as an oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.42 (4H, brs), 3.56-3.57 (2H, m), 3.62-3.63 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4 .63 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.89-6.90 (2H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.21-7 .26 (2H, m), 7.30-7.34 (2H, m), 7.39-7.41 (2H, m), 7.97 (2H, d, J = 8.9 Hz).
[0125]
(18d) 4- [2-oxo-2- [4-[(phenyl) (thiophen-2-yl) methyl] piperazin-1-yl] -ethoxy] benzoic acid
4- [2-oxo-2- [4-[(phenyl) (thiophen-2-yl) methyl] piperazin-1-yl] -ethoxy] -benzoic acid methyl ester synthesized in Example 18c (0.38 g, 0.83 mmol), 1N-aqueous sodium hydroxide solution (1.0 mL), and dioxane (10 mL), and the reaction was carried out in the same manner as in Example 1d to give the title compound (0.22 g, 59%). Obtained as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.43 (4H, brs), 3.58 (2H, brs), 3.64 (2H, brs), 4.64 (1H, s), 4.73 (2H, s), 6.89-6.90 (2H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.21-7.27 (2H, m), 7.30-7.34 (2H , M), 7.40-7.41 (2H, m), 8.04 (2H, d,
J = 8.9 Hz).
[0126]
(18e) (2R ^* , 3S ^* ) -2-Hydroxy-3- [4- [2-oxo-2- [4-[(phenyl) (thiophen-2-yl) methyl] piperazin-1-yl] ethoxy] benzoyl] amino-4-phenylbutyric acid Methyl ester
(2R ^* , 3S ^* ) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester hydrochloride (0.15 g, 0.60 mmol) and 4- [2-oxo-2- [4-[(phenyl) synthesized in Example 18d ) (Thiophen-2-yl) methyl] piperazin-1-yl] ethoxy] benzoic acid (0.22 g, 0.49 mmol), WSC hydrochloride (0.41 g, 2.1 mmol), DMA (10 mL). Then, the reaction was carried out by the method described in Example 1e to obtain the title compound (0.20 g, yield 65%) as an oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.41-2.43 (4H, m), 2.96-3.13 (2H, m), 3.55-3.57 (2H, m), 3.61-3. 64 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.18-4.19 (1H, m), 4.64 (1H, s), 4.69 (2H, s), 4.73 -4.76 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.88-6.93 (3H, m), 7.22-7.27 (4H, m) , 7.30-7.34 (6H, m), 7.40-7.43 (2H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz).
[0127]
(18f) (2R ^* , 3S ^* ) -2-Hydroxy-3- [4- [2-oxo-2- [4-[(phenyl) (thiophen-2-yl) methyl] piperazin-1-yl] ethoxy] benzoyl] amino-4-phenylbutyric acid
Synthesized in Example 18e (2R ^* , 3S ^* ) -2-Hydroxy-3- [4- [2-oxo-2- [4-[(phenyl) (thiophen-2-yl) methyl] piperazin-1-yl] ethoxy] benzoyl] amino-4-phenylbutyric acid Using methyl ester (0.20 g, 0.31 mmol), a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (0.38 mL), and dioxane (6 mL), the reaction was carried out according to the method described in Example 1d to give the title compound ( 0.15 g, yield 80%) as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.42-2.43 (4H, m), 3.06-3.11 (2H, m), 3.51-3.52 (2H, m), 3.59-3. 60 (2H, m), 4.21-4.22 (1H, m), 4.59-4.70 (3H, m), 6.62 (1H, brs), 6.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.88-6.90 (3H, m), 7.19-7.28 (6H, m), 7.30-7.34 (2H, m), 7.40- 7.42 (2H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz).
MS (FAB) m / z: 614 (M + H) ⁺ .
[0128]
Embodiment 19 (2R ^* , 3S ^* ) -2-Hydroxy-3- [4- [2-oxo-2- [4-[(phenyl) (2-methylphenyl) methyl] piperazin-1-yl] ethoxy] benzoyl] amino-4-phenylbutyric acid
(19a) 4-[(phenyl) (2-methylphenyl) methyl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
(Phenyl) (2-methylphenyl) methanol (4.3 g, 21 mmol), thionyl chloride (3.1 mL, 42 mmol), piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (4.6 g, 25 mmol), potassium carbonate ( 5.2 g (38 mmol), triethylamine (11 ml, 0.21 mol) and DMF (40 mL) according to the method described in Example 18a to give the title compound (1.9 g, yield 25%) as a foam. As obtained.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.43 (9H, s), 2.21-2.28 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.36-2.42 (2H, m), 3 .38-3.41 (4H, m), 4.42 (1H, s), 7.06-7.09 (1H, m), 7.17-7.27 (4H, m), 7.32 −7.34 (1H, m), 7.37 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.7 Hz).
[0129]
(19b) (phenyl) (2-methylphenyl) methylpiperazine dihydrochloride
4-[(phenyl) (2-methylphenyl) methyl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.9 g, 5.3 mmol) synthesized in Example 19a was mixed with a 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (15 mL). According to the method described in Example 14b, the title compound (1.8 g, yield 100%) was obtained as a solid.
¹ H NMR (CD ₃ OD, 400 MHz): δ 2.40 (3H, s), 3.29-3.32 (4H, m), 3.50-3.73 (4H, m), 5.70 (1H, br s) , 7.21-7.32 (2H, m), 7.33-7.50 (4H, m), 7.72 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8 / 17-8.19 ( 1H, m).
[0130]
(19c) 4- [2-oxo-2- [4-[(phenyl) (2-methylphenyl) methyl] piperazin-1-yl] ethoxy] benzoic acid methyl ester
4-Carboxymethoxybenzoic acid methyl ester synthesized in Example 1b (0.27 g, 1.3 mmol) and triethylamine (1.1 mL, 7.9 mmol), (phenyl) (2-methylphenyl) synthesized in Example 19b The reaction was carried out using methyl piperazine dihydrochloride (0.50 g, 1.5 mmol), diphenylphosphoryl azide (0.54 mL, 2.5 mmol) and THF (20 mL) according to the method described in Example 1c. The desired compound (0.44 g, yield 74%) was obtained as an oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.27-2.30 (4H, 2), 2.30 (3H, s), 2.41-2.44 (2H, m), 3.55 (2H, brs), 3 .60-3.62 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.42 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 9) 7.0Hz), 7.05-7.17 (2H, m), 7.18-7.28 (4H, m), 7.35-7.36 (2H, m), 7.77 (1H, d) , J = 7.9 Hz), 7.98 (2H, d, J = 9.0 Hz).
[0131]
(19d) 4- [2-oxo-2- [4-[(phenyl) (2-methylphenyl) methyl] piperazin-1-yl] -ethoxy] benzoic acid
4- [2-oxo-2- [4-[(phenyl) (2-methylphenyl) methyl] -piperazin-1-yl] ethoxy] benzoic acid methyl ester synthesized in Example 19c (0.43 g, 0.1 g). Using 94 mmol), a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (1.1 mL), and dioxane (10 mL), the reaction was carried out in the same manner as described in Example 1d to give the title compound (0.26 g, 63% yield). Obtained as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.30-2.31 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.42-2.45 (2H, m), 3.56 (2H, brs), 3 .62 (2H, brs), 4.42 (1H, s), 4.75 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.06-7.17 (2H , M), 7.19-7.28 (4H, m), 7.35-7.37 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (2H , D, J = 8.9 Hz).
[0132]
(19e) (2R ^* , 3S ^* ) Methyl 2-hydroxy-3- [4- [2-oxo-2- [4-[(phenyl) (2-methylphenyl) methyl] piperazin-1-yl] ethoxy] benzoyl] amino-4-phenylbutyrate ester
(2R ^* , 3S ^* ) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester hydrochloride (0.15 g, 0.60 mmol) and 4- [2-oxo-2- [4-[(phenyl) synthesized in Example 19d ) (2-Methylphenyl) methyl] piperazin-1-yl] ethoxy] benzoic acid (0.26 g, 0.57 mmol) and WSC hydrochloride (0.45 g, 2.3 mmol), DMA (10 mL) The reaction was conducted in the same manner as described in Example 1e to give the title object compound (0.25 g, yield 67%) as an oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.31 (3H, s), 2.29-2.34 (2H, m), 2.42-2.45 (2H, m), 2.96-3.10 (2H, m), 3.54-3.55 (2H, m), 3.59-3.62 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.17-4.18 (1H, m) , 4.43 (1H, s), 4.70 (2H, s), 4.72-4.76 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.92. (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05-7.17 (2H, m), 7.18-7.26 (4H, m), 7.28-7.37 (7H, m) , 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.7 Hz).
[0133]
(19f) (2R ^* , 3S ^* ) -2-Hydroxy-3- [4- [2-oxo-2- [4-[(phenyl) (2-methylphenyl) methyl] piperazin-1-yl] ethoxy] benzoyl] amino-4-phenylbutyric acid
Synthesized in Example 19e (2R ^* , 3S ^* ) Methyl 2-hydroxy-3- [4- [2-oxo-2- [4-[(phenyl) (2-methylphenyl) methyl] piperazin-1-yl] ethoxy] benzoyl] amino-4-phenylbutyrate Using ester (0.24 g, 0.38 mmol), 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.45 mL) and dioxane (8 mL), the reaction was carried out in the same manner as in Example 1d to give the title compound (0 .15 g, 68% yield) as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.24-2.30 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.39-2.46 (2H, m), 2.84-3.03 (2H, m) m), 3.39-3.42 (2H, m), 3.50-3.54 (2H, m), 3.92-3.94 (1H, m), 4.43 (1H, s) , 4.50 (2H, s), 4.66-4.77 (1H, m), 6.57-6.59 (1H, m), 7.06-7.33 (11H, m), 7 .35-7.41 (4H, m), 7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (FAB) m / z: 622 (M + H) ⁺ .
[0134]
Embodiment 20 (2R ^* , 3S ^* ) -2-Hydroxy-3- [3- [2-oxo-2- [4-[(phenyl) (thiophen-2-yl) methyl] piperazin-1-yl] -ethoxy] benzoyl] amino-4-phenyl Butyric acid
(20a) 3- [2-oxo-2- [4-[(phenyl) (thiophen-2-yl) methyl] piperazin-1-yl] ethoxy] benzoic acid methyl ester
3-carboxymethoxybenzoic acid methyl ester synthesized in Example 2b (0.28 g, 1.3 mmol) and triethylamine (1.1 mL, 7.9 mmol), (phenyl) (thiophen-2-yl) synthesized in Example 18b ) Using methylpiperazine dihydrochloride (0.50 g, 1.5 mmol), diphenylphosphoryl azide (0.54 mL, 2.5 mmol), THF (20 mL) and reacting as described in Example 1c, The title compound (0.40 g, yield 66%) was obtained as an oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.43-2.44 (4H, m), 3.57 (2H, brs), 3.64 (2H, brs), 3.91 (3H, s), 4.65 (1H) , S), 4.69 (2H, s), 6.88-6.90 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.23-7.27 (2H , M), 7.30-7.36 (3H, m), 7.40-7.42 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 7). 0.7 Hz).
[0135]
(20b) 3- [2-oxo-2- [4-[(phenylthi) (offen-2-yl) methyl] piperazin-1-yl] ethoxy] benzoic acid
3- [2-oxo-2- [4-[(phenyl) (thiophen-2-yl) methyl] piperazin-1-yl] ethoxy] benzoic acid methyl ester synthesized in Example 20a (0.39 g, 0.1 g). 87 mmol), a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (1.0 mL), and dioxane (8 mL) to carry out a reaction according to the method described in Example 1d to give the title compound (0.24 g, yield 64%). Obtained as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.43-2.44 (4H, m), 3.55 (2H, brs), 3.65 (2H, brs), 4.65 (1H, s), 4.71 (2H) , S), 6.88-6.91 (2H, m), 7.18-7.43 (8H, m), 7.60 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 7). 0.7 Hz).
[0136]
(20c) (2R ^* , 3S ^* ) -2-Hydroxy-3- [3- [2-oxo-2- [4-[(phenyl) (thiophen-2-yl) methyl] piperazin-1-yl] ethoxy] benzoyl] amino-4-phenylbutyric acid Methyl ester
(2R ^* , 3S ^* ) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester hydrochloride (0.15 g, 0.60 mmol) and 3- [2-oxo-2- [4-[(phenyl) synthesized in Example 20b. ) (Thiophen-2-yl) methyl] piperazin-1-yl] ethoxy] benzoic acid (0.24 g, 0.54 mmol), WSC hydrochloride (0.41 g, 2.1 mmol), DMA (12 mL). The reaction was carried out in the same manner as in Example 1e to give the title compound (0.26 g, yield 76%) as an oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.44-2.45 (4H, m), 2.97-3.10 (2H, m), 3.54-3.55 (2H, m), 3.63-3. 64 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.18 (1H, brs), 4.65 (1H, s), 4.68 (2H, s), 4.72-4.79 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.88-6.90 (2H, m), 7.04-7.06 (1H, m), 7.22 -7.26 (6H, m), 7.28-7.39 (6H, m), 7.41-7.43 (2H, m).
[0137]
(20d) (2R ^* , 3S ^* ) -2-Hydroxy-3- [3- [2-oxo-2- [4-[(phenyl) (thiophen-2-yl) methyl] piperazin-1-yl] ethoxy] benzoyl] amino-4-phenylbutyric acid
Synthesized in Example 20c (2R ^* , 3S ^* ) -2-Hydroxy-3- [3- [2-oxo-2- [4-[(phenyl) (thiophen-2-yl) methyl] piperazin-1-yl] ethoxy] benzoyl] amino-4-phenylbutyric acid Using methyl ester (0.25 g, 0.40 mmol), 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.48 mL) and dioxane (8 mL), the reaction was carried out in the same manner as in Example 1d to give the title compound ( 0.19 g, 77% yield) as a foam.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.45 (4H, brs), 3.05-3.07 (2H, m), 3.49 (2H, brs), 3.59 (2H, brs), 4.18-4 .19 (1H, m), 4.53 (2H, s), 4.68-4.72 (2H, m), 6.88-6.93 (3H, m), 7.14-7.15 (2H, m), 7.18-7.34 (10H, m), 7.41-7.43 (2H, m).
MS (FAB) m / z: 614 (M + H) ⁺ .
[0138]
Example 21 (2R, 3S) -3- (Hexadecanoylaminobenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(21a) (2R, 3S) -2-hydroxy-3- (4-nitrobenzoyl) amino-4-phenylbutyric acid methyl ester
(2R, 3S) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester hydrochloride (1.2 g, 5.0 mmol), 4-nitrobenzoic acid (1.0 g, 6.0 mmol), WSC hydrochloric acid The reaction was carried out by the method described in Example 1e using a salt (1.9 g, 10.0 mmol) and DMA (15 mL) to obtain the title compound (1.6 g, yield 72%) as an oil. .
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 3.04 (1H, dd, J = 14 Hz, 9.1 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 14 Hz, 7.0 Hz), 3.23 (1H, d, J = 3) 5.5 Hz), 3.77 (3H, s), 4.23 (1H, brs), 4.80-4.86 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.33-7.37 (4H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.27 (2H, d, J) = 8.8 Hz).
[0139]
(21b) (2R, 3S) -3- (4-aminobenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester
(2R, 3S) -2-hydroxy-3- (4-nitrobenzoyl) amino-4-phenylbutyric acid methyl ester synthesized in Example 21a (1.6 g, 4.3 mmol), methanol (15 mL), THF (25 mL) ), Using 10% palladium-carbon (30 mg) in the manner described in Example 5b to give the title object compound (0.94 g, yield 66%) as a solid.
¹ 1 H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): δ 2.87 (1H, dd, J = 14 Hz, 8.6 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 14 Hz, 6.5 Hz), 3.35 (3H, s), 4. 18 (1H, d, J = 3.4 Hz), 4.45-4.50 (1H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17-7.18 (1H , M), 7.25-7.28 (4H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0140]
(21c) (2R, 3S) -3- (4-hexadecanoylaminobenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester
(2R, 3S) -3- (4-aminobenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester synthesized in Example 21b (0.51 g, 1.54 mmol), pyridine (8 mL), palmitic chloride (0.51 mL, 1.69 mmol) and the reaction was carried out as described in Example 5c to give the title compound (0.58 g, yield 67%) as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.21-1.27 (24H, m), 1.54-1.62 (2H, m), 2.31 ( 2H, t, J = 7.3 Hz), 2.96-2.98 (2H, m), 3.55 (3H, s), 4.12-4.13 (1H, m), 4.89- 4.98 (1H, m), 7.17-7.19 (1H, m), 7.25-7.29 (4H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.1 (1H, s) ).
[0141]
(21d) (2R, 3S) -3- (4-hexadecanoylaminobenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(2R, 3S) -3- (4-hexadecanoylaminobenzoyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester (0.58 g, 1.0 mmol) synthesized in Example 21c and 1N-sodium hydroxide The reaction was carried out using an aqueous solution (1.2 mL) and dioxane (10 mL) according to the method described in Example 1d to obtain the title compound (0.38 g, yield 67%) as a solid.
¹ 1 H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.24 to 1.27 (24H, m), 1.56-1.59 (2H, m), 2.31 ( 2H, t, J = 7.4 Hz), 2.85-2.87 (1H, m), 2.92 (1H, dd, J = 13 Hz, 6.8 Hz), 3.99-4.00 (1H) , M), 4.52-4.54 (1H, m), 7.17-7.19 (1H, m), 7.27-7.28 (4H, m), 7.63 (2H, d) , J = 8.7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.1 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 553 (M + H) ⁺ .
[0142]
Example 22 (2S, 3S) -3-Hexadecanoylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(22a) (2S, 3S) -3-hexadecanoylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester
To a solution of (2S, 3S) -3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester hydrochloride (0.52 g, 2.1 mmol) in DMA (8 mL) was added triethylamine (0.70 mL, 5.0 mmol), Palmitic acid chloride (0.76 mL, 2.5 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was washed with an aqueous potassium hydrogen sulfate solution, water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The resulting solid was washed with isopropyl ether and diethyl ether to give the title compound (0.74 g, yield 79%) as a solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.4-1.33 (24H, m), 1.48-1.55 (2H, m), 2.07- 2.16 (2H, m), 2.82-2.84 (2H, m), 3.62 (3H, s), 4.34 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.63- 4.67 (1H, m), 5.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.20-7.23 (3H, m), 7.27-7.31 (2H, m).
[0143]
(22b) (2S, 3S) -3-hexadecanoylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(2S, 3S) -3-hexadecanoylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester (0.74 g, 1.7 mmol) synthesized in Example 22a and a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.2 mL) The reaction was carried out using dioxane (10 mL) in the same manner as in Example 1d to give the title object compound (0.66 g, yield 92%) as a solid.
¹ 1 H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.02-1.08 (2H, m), 1.16-1.36 (24H, m), 1.94 ( 2H, t, J = 7.3 Hz), 2.62-2.73 (2H, m), 3.99 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.23-4.29 (1H, m) ), 7.12-7.17 (3H, m), 7.20-7.24 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.9 Hz).
MS (FAB) m / z: 434 (M + H) ⁺ .
[0144]
Example 23 (2R, 3S) -3-Hexadecanoylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(23a) (2R, 3S) -3-hexadecanoylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester
(2R, 3S) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester hydrochloride (0.21 g, 0.85 mmol), pyridine (4 mL), palmitic chloride (0.28 mL, 1.0 mmol) The title compound (0.23 g, 60% yield) was obtained as an oil according to the method described in Example 5c.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.27-1.31 (24H, m), 1.49-1.56 (2H, m), 2.11 ( 3. 2H, t, J = 7.5 Hz), 2.89-3.00 (2H, m), 3.26 (1H, d, J = 4.2 Hz), 3.75 (3H, s), 4. 11 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 1.7 Hz), 4.56-4.63 (1H, m), 5.66 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.23-7 .34 (5H, m).
[0145]
(23b) (2R, 3S) -3-hexadecanoylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
(2R, 3S) -3-hexadecanoylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester (0.23 g, 0.51 mmol) synthesized in Example 23a and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (0.77 mL) The reaction was carried out using dioxane (10 mL) according to the method described in Example 1d to obtain the title object compound (0.22 g, yield 99%) as a solid.
¹ 1 H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.11-1.31 (24H, m), 1.32-1.40 (2H, m), 1.98 ( 2H, t, J = 7.4 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 13 Hz, 8.1 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 13 Hz, 7.0 Hz), 3.89 (1H) , D, J = 2.5 Hz), 4.26-4.33 (1H, m), 7.16-7.28 (5H, m), 7.56 (1H, d, J = 9.2 Hz) .
MS (FAB) m / z: 434 (M + H) ⁺ .
[0146]
[Test example]
[Test Example 1]
Preparation of PTP-1B enzyme
The nucleotide sequence of human PTP-1B cDNA is described in SEQ ID NO: 1 in the Sequence Listing. It is registered in GenBank, a gene database, with accession number NM 002827, and its amino acid sequence is described in SEQ ID NO: 2 in the sequence listing. Among them, in order to obtain a protein encoding the first to 321st amino acids including the active region, total RNA (total RNA) was extracted from the human liver cancer-derived cell line HepG2, and the reverse transcription polymerase chain was used as a template. A complementary DNA (cDNA) was obtained by a reaction (reverse transfer polymerase chain reaction, RT-PCR) method, this was incorporated into an Escherichia coli expression vector, expressed by Escherichia coli, and purified. Details are shown below.
[0147]
(1-1) Obtaining total RNA from cell line HepG2
A cell line HepG2 (American Type Culture Collection HB-8065) was purchased from Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd., and cultured in a tissue culture flask (BD Biosciences) having a culture area of 75 square centimeters. As a medium, a fetal bovine serum (manufactured by Hycron) is 10% by volume in a Dulbecco's modified Eagle medium (Gibco D-MEM, manufactured by Invitrogen Corporation), and an antibiotic solution [Antibiotic Antimycotic Solution, stabilized (100x), manufactured by Sigma Corporation] ] Was added at a volume ratio of 1%.
The cells were cultured in a carbon dioxide incubator at 37 ° C. under 95% carbon dioxide for 3 days. When the cells had grown to a state of approximately half confluence, the medium in the flask was removed by suction, and ice-cooled phosphate buffered saline was added. After 10 ml of water (Gibco Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline, manufactured by Invitrogen) was added to wash the cells, the saline was removed by suction. Thereafter, 7.5 ml of Trizol reagent (Gibco TRIZOL reagent, manufactured by Invitrogen) was added to the cells in the flask, and pipetting was repeated, and the cells were allowed to stand at room temperature for about 5 minutes to dissolve the cells.
This cell lysate was subjected to isopropyl alcohol precipitation, etc., while generally following the instructions for the Trizol reagent, to obtain RNA precipitates, which were dissolved in pure water and stored in a freezer at about minus 20 ° C. At this time, the RNA solution was 0.22 ml, and the absorbance at 260 nm of the sample which was partially taken and diluted 100-fold with pure water was 0.562. It was calculated that 39.5 μg / ml of RNA was present at an absorbance of 1, and the total RNA yield was 0.562 × 100 × 39.5 × 0.22 = 488 μg.
[0148]
(1-2) cDNA cloning of PTP-1B
PTP-1B with reference to the method of Puius, YA, et al. (Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, Vol. 94, 13420-13425, 1997). The following two oligodeoxynucleotides were chemically synthesized by outsourcing to Amersham Pharmacia Biotech Inc. (Tokyo) as primers for amplification of cDNA by PCR.
5′-agctggatccatatggagatgaaaaaggagtt-3 ′ (primer No. 1: SEQ ID NO: 3 in sequence listing),
5'-acgcgaattctttaatttgtgtgggctccagggattcg-3 (Primer No. 2: SEQ ID NO: 4 in Sequence Listing).
Next, using the previously obtained HepG2 total RNA as a template, the primer No. 1 and primer no. Using 2 as a primer, PTP-1B cDNA was amplified by RT-PCR using Ready-To-Go RT-PCR Beads (Amersham Pharmacia Biotech). The reaction product was subjected to 1.5% agarose electrophoresis, the amplified fragment was cut out, purified, and cloned into a pCR2.1 vector plasmid (manufactured by Invitrogen Corporation). The amplified DNA fragment contains the nucleotide sequence from nucleotide number 73 to nucleotide number 1035 of SEQ ID NO: 1 in the sequence listing.
The nucleotide sequence of the PTP-1B cDNA cloned into the pCR2.1 vector plasmid is examined, and among the plasmid clones having the correct nucleotide sequence fragment, the BamHI cleavage site originally possessed by pCR2.1 is located at 3 'or later. A clone in which the PTP-1B complementary DNA was inserted in the direction was selected, and this was treated with the restriction enzymes NdeI and BamHI to generate a fragment containing the PTP-1B cDNA. This was purified by agarose electrophoresis, inserted into an Escherichia coli expression vector pET-11c (manufactured by Novagen, Inc.), which had been treated with NdeI and BamHI and purified, and cloned. As described above, pET-hPTP1B (1-321), which is a plasmid expressing a polypeptide consisting of amino acid No. 1 to amino acid No. 321 of SEQ ID NO: 2 in the sequence list of human PTP-1B in Escherichia coli, was constructed.
[0149]
(1-3) Expression and purification of human PTP-1B (1-321) by Escherichia coli
Plasmid pET-hPTP1B (1-321) was transformed into E. coli strain BL21 DE3 (Novagen, Inc.) to obtain ampicillin (100 μg / ml) resistant bacteria. Culture was performed at 37 ° C. using 2 liters of 2 × YT medium (yeast extract 1%, tryptone 1.6%, sodium chloride 0.5%) containing ampicillin (100 μg / ml), and the OD 600 nm reached 0.6. At this time, the expression of the recombinant protein was induced by adding IPTG (Isopropyl β-D-Thiogalactoside) to 0.1 mM and further culturing at 37 ° C. for 6 hours.
After the cells were collected by centrifugation (6,000 rpm, 15 minutes, 4 ° C.), 30 ml of a lysis buffer [20 mM TrisHCl (pH 7.5), 1 mM DTT, 1 mM EDTA, Complete protease inhibitor cocktail (Roche Diagnostics, 1 Tablets / 50 ml)]. The suspension is divided into four equal parts, placed in four 50 ml centrifuge tubes (Falcon 2070 tube), centrifuged at 5,000 rpm at 4 ° C. for 15 minutes, and the supernatant is discarded. In addition, the cells were suspended. This was stored in a minus 80 ° C. freezer.
To one of the cryopreserved cell suspension tubes (for 500 ml of the culture solution), 22 ml of a lysis buffer was added, and the cells were disrupted by ultrasonic waves. The crushed liquid was centrifuged (14,000 rpm, 90 minutes, 4 ° C.), and the supernatant was filtered with a 0.45 μm filter. The filtrate was adsorbed on a HiTrap Q FF column (column volume: about 5 ml, Amersham Pharmacia Biotech Co., Ltd.), washed with buffer A [10 mM TrisHCl (pH 7.5), 1 mM DTT, 1 mM EDTA], and then washed with buffer A And a linear NaCl gradient using buffer A containing 1M NaCl.
[0150]
A band of a protein having a molecular weight of about 37,000 was confirmed by SDS-PAGE in the eluate fraction corresponding to a calculated NaCl concentration of about 0.2 M to 0.33 M, and PTP-1B enzyme activity was confirmed. The active fraction (12.5 ml) was collected, dialyzed overnight against buffer B [10 mM MES (pH 6.5), 1 mM DTT, 1 mM EDTA], and then HiTrap CM FF column (column volume: about 1 ml, Amersham The mixture was adsorbed to Pharmacia Biotech Co., Ltd., washed with buffer B, and then eluted with a linear NaCl concentration gradient using buffer B and buffer B containing 1 M NaCl.
A band of a protein having a molecular weight of about 37,000 was confirmed by SDS-PAGE in the eluate fraction corresponding to a calculated NaCl concentration of about 0.25 M to 0.4 M, and PTP-1B enzyme activity was confirmed. The active fraction (3 ml) was collected, applied to a HiLoad 26/60 Superdex 75 pg column (column volume: about 320 ml, Amersham Pharmacia Biotech Co., Ltd.), and treated with buffer C [10 mM Tris-HCl (pH 7.5), 3 mM DTT. , 0.2 mM EDTA]. The protein peak portion (18 ml) of the eluate was collected and concentrated by centrifugation using Centriprep-10 (Millipore).
The solution of the obtained PTP-1B protein [PTP-1B (1-321)] was about 0.7 ml, the concentration was 25 mg / ml, and the yield was 18 mg. In mass spectrometry using a mass spectrometer Q-TOF2 manufactured by Micromass, the observed mass was 37310.5 ± 4.3 kDa against the theoretical mass of 3731.75 kDa.
[0151]
[Test Example 2]
Measurement of PTP-1B enzyme inhibitory activity
As a substrate for the PTP-1B enzyme reaction, a synthetic peptide consisting of the following amino acid sequence in which all three tyrosine groups are phosphorylated:
Thr-Arg-Asp-Ile-Tyr (PO ₄ ) -Glu-Thr-Asp-Tyr (PO ₄ ) -Tyr (PO ₄ ) -Arg-Lys (SEQ ID NO: 5 in the sequence listing);
(Contracted by Shimadzu Research Institute, Inc. (Chiyoda-ku, Tokyo)). [This amino acid sequence is a sequence corresponding to amino acids 1142 to 1153 of the insulin receptor according to the amino acid number based on the report of Ullrich et al. (Nature, 313, 756-761, 1985). Genbank No .; In the amino acid sequence of the insulin receptor precursor registered in X02160, the amino acid sequence corresponds to No. 1169 to No. 1180. ]
The enzyme activity was measured by reacting the substrate peptide with the PTP-1B enzyme and quantifying the amount of inorganic phosphate released from the substrate by the reaction. The decrease in enzyme activity when the test compound was allowed to coexist during the enzyme reaction was defined as enzyme inhibitory activity. Specifically, the following method was used.
[0152]
A substrate peptide (contracted by Shimadzu Research Institute) is dissolved in a buffer solution consisting of 20 mM imidazole (pH 7.0), 50 mM NaCl, 5 mM DTT, and 2.5 mM EDTA to a concentration of 300 μM, and stored frozen. did.
The PTP-1B solution obtained above was adjusted to 200 ng / ml with a buffer solution consisting of 20 mM imidazole (pH 7.0), 50 mM NaCl, 5 mM DTT, 2.5 mM EDTA, and 0.05% Nonidet P-40. Diluted.
Using a 96-well microtiter plate [Costar 3695 (half area), Corning Co.], buffer [20 mM imidazole (pH 7.0), 50 mM NaCl, 5 mM DTT, 2.5 mM EDTA] (39 μl), PTP- 1B enzyme solution (5 μl) and compound in DMSO (5 mM, 1 μl) were added. As a control, a solvent (DMSO, 1 μl) was added instead of the compound in DMSO. After pre-incubation at 37 ° C. for about 10 minutes, a substrate peptide solution (300 μM, 5 μl) was added, and the mixture was incubated at 37 ° C. for 10 minutes.
Thereafter, in order to quantify the amount of released inorganic phosphoric acid, a malachite green solution (90 μl, manufactured by BIOMOL Research Laboratories, Inc.) was added to each well, and the mixture was left at room temperature for about 10 minutes. The absorbance was measured. Under these conditions, almost linearity was observed between the absorbance and the concentration of phosphoric acid when the absorbance was approximately in the range of 0.05 to 0.6 (phosphoric acid: about 0.05 to 1.0 nM / well).
The PTP-1B inhibitory activity of the test compound was determined by the following formula.
[0153]
(Equation 1)
Inhibitory activity (%) =
[[Absorbance {in the presence of each compound (100 μM)]] / [absorbance (control)] x 100
Table 1 shows the obtained results.
[0154]
[Table 1]

[0155]
Table 1 shows that the compounds of the present invention have excellent PTP-1B enzyme inhibitory activity.
[0156]
[Formulation example]

The powder of each component shown above is mixed well and passed through a 60-mesh sieve (mesh standard is Tyler standard). 180 mg of the obtained powder is weighed and filled into a gelatin capsule (No. 3) to prepare a capsule.

The powder of each component shown above is mixed well and compression molded into tablets each weighing 150 mg. If desired, these tablets may be coated with a sugar or film.

The powders of the respective components shown above are mixed well, moistened with pure water, granulated with a basket granulator, and dried to obtain granules.
【The invention's effect】
The 3-substituted amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid, its pharmacologically acceptable salt and its pharmacologically acceptable ester of the present invention have excellent inhibitory effects on protein tyrosine phosphatase (for example, protein tyrosine. Phosphatase-1B inhibitory action), insulin resistance improving action, blood glucose lowering action, lipid lowering action, anti-inflammatory action, etc., and have diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, obesity, hyperlipidemia, diabetic complications , Gestational diabetes, polycystic ovary syndrome, malignant tumor, autoimmune disease, allergic disease, immunodeficiency, inflammatory disease, neuropathy, neurodegenerative disease, infectious disease, etc. Drug and / or prophylactic).
[0157]
[Sequence List Free Text]
SEQ ID NO: 1: nucleotide sequence of human PTP-1B cDNA
SEQ ID NO: 2: Amino acid sequence of human PTP-1B cDNA
SEQ ID NO: 3: PCR sense primer
SEQ ID NO: 4: PCR antisense primer
SEQ ID NO: 5: synthetic peptide 1 (Xaa at amino acids 5, 9, and 10 represents phosphorylated tyrosine)
[0158]
[Sequence list]

Claims (10)

The following general formula (I)

[Wherein, X represents a single bond or a substituted or unsubstituted arylene group, R represents a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and R represents a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms. It represents an amino group substituted with an alkoxy group or a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof. The compound according to claim 1, wherein X is a substituted or unsubstituted phenylene group, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof. The compound according to claim 1, wherein X is an unsubstituted m-phenylene group or an unsubstituted p-phenylene group, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable ester thereof. The compound according to claim 2 or 3, wherein R is an unsubstituted linear alkoxy group having 12 to 20 carbon atoms, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable ester thereof. The compound according to claim 2 or 3, wherein R is an amino group substituted with an unsubstituted linear alkanoyl group having 12 to 20 carbon atoms, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof. The compound according to claim 2 or 3, wherein R is a substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof. R is ^{_{-O-CH 2 -CO-R 2}} (R 2 is a substituted or unsubstituted 1-piperazinyl group shows a) a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 6, wherein the group represented by Or its pharmacologically acceptable ester. 4. The compound according to claim 2, wherein R is a group represented by —CO—R ¹ (R ¹ represents a substituted or unsubstituted 1-piperazinyl group), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmacology thereof. 5. Above acceptable esters. The compound according to claim 1, wherein X is a single bond, and R is an unsubstituted straight-chain alkyl group having 12 to 20 carbon atoms, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof. A medicament comprising the compound according to any one of claims 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof.