JP2004250400A - Pyrimidine derivative - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an orally administrable antithrombotic agent and thrombolytic agent having excellent t-PA (plasminogen activator)-activating activities and PAI (plasminogen activator inhibitor)-1-inhibiting activities. <P>SOLUTION: The subject pyrimidone derivative of formula (1) [wherein, (a) is a substituted phenyl group, a substituted naphthyl group, or the like; (b) is hydroxy group, benzyloxy group, or the like] has the excellent t-PA-activating activities and PAI-1-inhibiting activities, and can be used as the orally administrable antithrombotic agent and thrombolytic agent. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO&NCIPI

Description

［式中、
ａは、
（Ｉ）下記式（２）
【化９】
ａ１−低級アルキレン基−Ｏ−アリーレン基− （２）
（ここで、
（ｉ）ａ１は、
１．低級アルコキシカルボニル基
２．カルボキシ基
（ｉｉ）アリーレン基は、
１．１，４−フェニレン基
２．１，５−ナフタレンジイル基
を意味する）で表される基
（ＩＩ）４−ヒドロキシフェニル基
（ＩＩＩ）５−ヒドロキシ−１−ナフタレニル基
（ＩＶ）下記式（３）
【化１０】
ａ２−アリーレン基− （３）
（ここで、
（ｉ）ａ２は、
１．カルボキシ基
２．［［４−エトキシ−１−（エトキシカルボニル）−４−オキソブチル］アミノ］カルボニル基
３．［（１．３−ジカルボキシプロピル）アミノ］カルボニル基
（ｉｉ）アリーレン基は、１，４−フェニレン基
を意味する）で表される基
ｂは、
（Ｉ）下記式（４）
【化１１】
ｂ１−ＣＨ_２−Ｏ− （４）
（ここで、ｂ１は、
１．カルボキシ基
２．ハロゲンで置換されてもよいフェニル基を意味する）で表される基
（ＩＩ）水酸基
を意味する］
で表される化合物若しくはそのエステル化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物に関する。
【０００６】
更に本発明は、前記式（１）で表される化合物若しくはそのエステル化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本明細書において、「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、及びヘキシル基等を挙げることができる。「低級アルキレン基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐状のアルキレン基を意味し、具体的には、メチレン基、エタンジイル基、プロパンジイル基、ペンタンジイル基、ヘキサンジイル基等がこれらに該当する。「低級アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐状のアルコキシ基を意味し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、及びヘキシルオキシ基等を挙げることができる。「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記の如き炭素数１乃至６の低級アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等を挙げることができる。「ハロゲン」としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
本発明の前記式（１）で表される化合物において置換基ｂが水酸基である時には、ピリミジノール体であっても、その互変異性体であるピリミジノン体のいずれの異性体であってもよく、いずれの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【０００８】
本発明の前記式（１）で表される化合物は、そのエステル化合物であってもよく、それらの医薬的に許容し得る塩であってもよい。
エステル化合物としては、前記式（１）において置換基ａあるいはｂがカルボキシ基又は水酸基を有する場合、それらのカルボキシ基又は水酸基との間で形成されるエステル化合物が挙げられる。具体的には、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル等の炭素数１乃至６の低級アルキルエステル化合物が挙げられる。
医薬学的に許容し得る塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩が挙げられる。具体的には、酸付加塩としては、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩等の無機酸付加塩；酢酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸付加塩；グリシン、リジン等のアミノ酸付加塩が挙げられる。金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。アンモニウム塩としてはアンモニウム等の塩が挙げられる。有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられる。
【０００９】
本発明では、前記式（１）に於いて、
ａが、
（Ｉ）下記式（２）
【化１２】
ａ１−低級アルキレン基−Ｏ−アリーレン基− （２）
（ここで、
（ｉ）ａ１は、
１．低級アルコキシカルボニル基
２．カルボキシ基
（ｉｉ）アリーレン基は、
１．１，４−フェニレン基
２．１，５−ナフタレンジイル基
を意味する）で表される基
（ＩＩ）４−ヒドロキシフェニル基
（ＩＩＩ）５−ヒドロキシ−１−ナフタレニル基
を意味する、化合物若しくはそのエステル化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物が好ましい。
【００１０】
また、前記式（１）に於いて、
ａが、
下記式（３）
【化１３】
ａ２−アリーレン基− （３）
（ここで、
（Ｉ）ａ２は、
１．カルボキシ基
２．［［４−エトキシ−１−（エトキシカルボニル）−４−オキソブチル］アミノ］カルボニル基
３．［（１．３−ジカルボキシプロピル）アミノ］カルボニル基
（ＩＩ）アリーレン基は、１，４−フェニレン基
を意味する）で表される基、
ｂが、
（Ｉ）下記式（４）
【化１４】
ｂ１−ＣＨ_２−Ｏ− （４）
（ここで、ｂ１は、ハロゲンで置換されてもよいフェニル基を意味する
）で表される基
（ＩＩ）水酸基
を意味する、化合物もしくはそのエステル化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物が好ましい。
【００１１】
以下の化合物群から選ばれる化合物若しくはそのエステル化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物、あるいはそれらの溶媒和物が好ましい具体例である：
２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−６−フェニル−４（１Ｈ）−ピリミジノン、
４−［［４−フェニル−６−（フェニルメトキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］フェノール、
［４−［（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−フェニル−２−ピリミジニル）アミノ］フェノキシ］酢酸 エチル エステル、
［４−［（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−フェニル−２−ピリミジニル）アミノ］フェノキシ］酢酸、
［４−［［４−フェニル−６−（フェニルメトキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］フェノキシ］酢酸、
［４−［［４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］フェノキシ］酢酸、
４−［４−［［４−フェニル−６−（フェニルメトキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］フェノキシ］ブタン酸 エチル エステル、
４−［４−［［４−フェニル−６−（フェニルメトキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］フェノキシ］ブタン酸、
４−［４−［（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−フェニル−２−ピリミジニル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸 エチル エステル、
４−［４−［（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−フェニル−２−ピリミジニル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸、
４−［４−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］フェノキシ］ブタン酸、
４−［４−［［４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］フェノキシ］ブタン酸、
４−［４−［［４−［（２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］フェノキシ］ブタン酸、
７−［４−［［４−フェニル−６−（フェニルメトキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］フェノキシ］ヘプタン酸 エチル エステル、
７−［４−［［４−フェニル−６−（フェニルメトキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］フェノキシ］ヘプタン酸、
７−［４−［（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−フェニル−２−ピリミジニル）アミノ］フェノキシ］ヘプタン酸 エチル エステル、
７−［４−［（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−フェニル−２−ピリミジニル）アミノ］フェノキシ］ヘプタン酸 二ナトリウム塩、
７−［４−［［４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］フェノキシ］ヘプタン酸、
７−［４−［［４−（カルボキシメトキシ）−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］フェノキシ］ヘプタン酸、
２−［（５−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）アミノ］−６−フェニル−４（１Ｈ）−ピリミジノン、
５−［［４−フェニル−６−（フェニルメトキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］−１−ナフタレノール、
［［５−［（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−フェニル−２−ピリミジニル）アミノ］−１−ナフタレニル］オキシ］酢酸 エチル エステル、
［［５−［［４−［（２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］−１−ナフタレニル］オキシ］酢酸、
４−［［５−［［４−フェニル−６−（フェニルメトキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］−１−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸、
４−［［５−［（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−フェニル−２−ピリミジニル）アミノ］−１−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸 エチル エステル、
４−［［５−［（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−フェニル−２−ピリミジニル）アミノ］−１−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸、
４−［［５−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］−１−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸、
４−［［５−［［４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］−１−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸、
４−［［５−［［４−［（２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］−１−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸、
６−［［５−［［４−フェニル−６−（フェニルメトキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］−１−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸、
６−［［５−［（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−フェニル−２−ピリミジニル）アミノ］−１−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸 エチル エステル、
６−［［５−［（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−フェニル−２−ピリミジニル）アミノ］−１−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸、
６−［［５−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］−１−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸、
６−［［５−［［４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］−１−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸、
６−［［５−［［４−［（２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］−１−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸、
４−［（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−フェニル−２−ピリミジニル）アミノ］安息香酸、
４−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］安息香酸、
４−［［４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］安息香酸、
４−［［４−［（２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］安息香酸、
Ｎ−［４−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］グルタミン酸 ジエチル エステル、
Ｎ−［４−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］グルタミン酸、
Ｎ−［４−［［４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］グルタミン酸 ジエチル エステル、
Ｎ−［４−［［４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］グルタミン酸、
Ｎ−［４−［［４−［（２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］グルタミン酸。
【００１２】
本発明の前記式（１）で表される化合物は、いずれも公知の方法により合成することができる。以下に、本発明の前記式（１）で表される化合物の代表的製造方法を示す。但し、これらは例であり、その他の既知の方法を用いることもできる。
ピリミジン誘導体の一般的な合成法として、Ｇ．Ｗ．Ｋｅｎｎｅｒ，”Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”，ｉｎ Ｒ．Ｃ．Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ，”Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ”，６，２３４．，ＪｏｈｎＷｉｌｌｅｙ （１９５７）などの文献に記載されている方法があり、これらの方法に基づき本発明の化合物の合成法は、下記スキームＡにより示すことができる。
【化１５】

［式中、Ａは本発明の前記した置換基ａ自体を、或いはａに変換でき
得る置換基であることを意味する。Ｒは低級アルキル基を意味する。］
式（５）で示されるアミン化合物とシアナミドとの反応（特開昭５７−１７９１４６号公報，米国特許３４０６１８５号公報参照）によって得られる式（７）で示されるグアニジン若しくはそれらの酸付加塩と、式（８）で示されるベンゾイル酢酸エステル、或いはそれらの等価体を溶媒中、或いは無溶媒で適当な塩基の存在下、室温から１５０℃で反応させることにより、式（９）で示されるピリミジン誘導体を製造することができる。溶媒として、例えばメタノール、エタノール、或いはアセトニトリルなどが挙げられる。塩基として、ナトリウム、アルコキシアルカリ金属（例えばナトリウムメトキシド）、或いは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基、或いはトリエチルアミン、ピリジン、ピペリジンなどの有機塩基が挙げられる。
式（９）で示される化合物はピリミジノール体として表記されているが、このものはピリミジノン体と互変異性体の関係にあり、特に断らない限り本発明において、互変異性体の両方を示し、いずれの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００１３】
前記した式（９）で示される化合物のピリミジン環上及び、側鎖Ａ中の水酸基はそれぞれ下記スキームＢに従って他の官能基に変換することができる。
【化１６】

［式中、Ａ’は前記したＡの残基を意味する。Ａ１は本発明の前記した
置換基ａ１自体を、或いはａ１に変換でき得る置換基であることを意
味し、Ｂ１、Ｂ２も本発明の前記した置換基ｂ１自体を、或いはｂ１に
変換でき得る置換基であることを意味する。Ｘ、Ｘ１、Ｘ２はハロゲン
を意味し、Ａｌｋ、Ａｌｋ１、Ａｌｋ２は低級アルキレン基を意味する。］
式（９−１）で示される化合物をＤＭＦ等の非プロトン性の極性溶媒中、炭酸アルカリ等の塩基の存在下、式（１０）で示されるハロゲン化体を室温下、或いは加熱下で反応させ、式（１１）で示されるピリミジン環上の水酸基が変換された化合物に誘導することができる。式（１２）で示される化合物を用い、側鎖Ａ中の水酸基の変換も同様にして成されるが、式（１３）で示される化合物のＡｌｋ−Ｂ１基がベンジル基の場合、ピリミジン環上の水酸基の保護基として扱うことができ、脱保護（還元）することにより、側鎖Ａ中の水酸基のみが変換された式（１４）で示される化合物の合成が可能である。更に、式（１５）で示されるハロゲン化体を反応させ、式（１６）で示される化合物への変換もできる。
保護基の導入及び脱離は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ Ｅｄ．”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載さており、これらの常法に従って行われる。
【００１４】
前記した式（９）で示される化合物の側鎖Ａ中にカルボキシ基がある場合も、下記スキームＣに従って他の官能基に変換できる。
【化１７】

［式中、Ａ’、Ｘは前記した通りである。Ａ２’は本発明の前記した置換基ａ２の残基を意味する。］
式（９−２）で示される化合物の水酸基をベンジル基等で保護した後、加水分解することで得られる式（１９）で示される化合物のカルボキシ基はアミンと縮合させることができる。即ち、式（１９）で示される化合物に適当な溶媒中、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（ＨＯＢｔ）、ｐ−ニトロフェノール、トリエチルアミンなどの添加剤存在下若しくは非存在下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）、ヨウ化 ２−クロロ−１−メチルピリジニウム、ジフェニルホスホリルアジドなどの縮合剤、及び式（２０）で示されるアミノ誘導体と反応させることにより式（２１）で示されるアミド化合物に変換できる。或いは、適当な溶媒中若しくは無溶媒で、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下若しくは非存在下、塩化チオニル、塩化ホスホリルなどのハロゲン化剤と反応させて酸ハロゲン化誘導体とした後、アミン誘導体と反応させることにより対応するアミドに変換することができる。
【００１５】
前記式（１）で示される化合物の置換基ａ又はｂ中に存在するカルボン酸エステルは常法に従い、アルカリ加水分解等により、カルボン酸のアルカリ塩に、若しくは生成したアルカリ塩を酸析することで遊離カルボン酸に変換することができる。前記式（１）で示される化合物中に低級アルコキシカルボニル基がある場合、それ自体本発明の医薬組成物を構成する一つの形態であるが、このようにして、本発明のもう一つの形態である対応するカルボン酸、及びそのアルカリ塩に変換することもできる。
前記式（１）の化合物において置換基ａあるいはｂがカルボキシ基又は水酸基を有する場合、それらのカルボキシ基又は水酸基との間で形成されるエステル化合物に変換してもよく、これらのエステル化合物は、前記式（１）の化合物と低級アルコール化合物あるいは低級カルボン酸化合物との間で周知のエステル化反応を行うことにより合成できる。
【００１６】
このようにして製造される一般式（１）で表されるピリミジン誘導体、そのエステル化合物、或いはそれらの塩化合物は、特に線溶促進作用を有し、血栓溶解剤、抗血栓剤として有用である。これらを有効成分とする医薬は、通常、哺乳類（ヒト患者を含む）に対し、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、シロップ剤等の経口投与剤、直腸投与剤、或いは注射剤として投与することができる。本発明化合物は１個の治療剤として、或いは他の治療剤との混合物として投与することもできる。それらは単体として投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は薬理学的、製剤学的に許容し得る添加物を加え、常法により製造することができる。即ち、経口剤には、通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤在、コーティング剤等の添加剤を用いることができる。経口用液剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシル等の形態であってもよく、或いは使用前水又は他の適当な溶媒で調製するドライシロップとしって供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤、或いは乳化剤の様な通常の添加剤を含有できる。直腸内投与する場合は、坐剤として投与することができる。坐剤は、カカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤とし、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤等を加えることができる。注射剤は、水性或いは、用時溶解型剤形を構成し得る注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコール等の溶解剤ないし溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤等の製剤成分が使用される。上記組成物で用いられる賦形剤等の具体例を以下に挙げる。
【００１７】
賦形剤としては、リン酸水素カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム・マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸、アビセル、各種デンプン、デキストリン、カルボキシメチルスターチ（ＣＭＳ）、乳糖等が挙げられる。
結合剤としては、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロースＮａ（ＣＭＣ−Ｎａ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、各種デンプン、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等が挙げられる。
崩壊剤としては、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ＣＭＣ−Ｃａ、ＣＭＣ、アビセル、Ｌ−ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＭＣ、各種デンプン、ＣＭＳ、ヒドロキシプロピルスターチ（ＣＰＳ）等が挙げられる。
固化防止剤としては、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム等が挙げられる。
【００１８】
滑沢剤としては、合成ケイ酸アルミニウム、無水ケイ酸、タルク、アビセル等が挙げられる。
矯味剤としては、マンニトール、クエン酸、クエン酸Ｎａ、砂糖等が挙げられる。
乳化剤としては、ゼラチン、クエン酸、クエン酸Ｎａ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、マクロゴール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、リン脂質等が挙げられる。
安定化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ＰＥＧ、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、各種天然・合成シクロデキストリン、リン脂質等が挙げられる。
吸収促進剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ＰＥＧ、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、各種天然・合成シクロデキストリン、中鎖脂肪酸トリグリセリド等が挙げられる。
溶解補助剤としては、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ＰＥＧ、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、各種天然・合成シクロデキストリン等が挙げられる。
【００１９】
懸濁化剤としては、ＣＭＣ−Ｎａ、ＨＰＭＣ、ＭＣ、ＨＰＣ、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ等が挙げられる。被覆剤としては、ＥＣ、ケイ酸マグネシウム、タルク、酸化チタン、炭酸カルシウム、トリアセチン、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＭＣ、ＨＰＣ、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリアクリル酸Ｎａ、各種アクリル酸メタクリル酸誘導体のコポリマー、ポリグリコール酸Ｎａ等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、タール色素、カラメル等が挙げられる。
【００２０】
本発明化合物をヒトに投与する場合の投与量は、患者年齢、症状等により異なるが、通常成人の場合、経口剤或いは直腸内投与剤で１ｍｇ〜１０００ｍｇ／人／日程度、注射剤で０．１ｍｇ〜５００ｍｇ／人／日程度である。しかし、これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状等種々の条件によって適宜増減される。
【００２１】
【実施例】
次に本発明の化合物の製造、及び試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
【００２２】
実施例１
２−［（４− ヒドロキシフェニル ） アミノ ］−６− フェニル −４（１Ｈ）− ピリミジノン（化合物１）及びその二ナトリウム塩（化合物１・ ２Ｎａ ）の製造
エタノール（１２０ｍｌ）中、４−アミノフェノール塩酸塩（２４．８ｇ）に３５％塩酸（１．７７ｇ）、シアナミド（１０．７ｇ）を加え、加熱し還流下２０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をエタノール（９０ｍｌ）に加熱溶解した後、ろ過し、ろ液に３５％塩酸（１．７７ｇ）を加え、冷却した。析出した結晶をろ過した後、乾燥し白色固体の４−グアニジノフェノール塩酸塩（１７．９ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．３３（３Ｈ，ｓ） ９．７３（２Ｈ，ｓ）
メタノール（４００ｍｌ）中、４−グアニジノフェノール塩酸塩（１５ｇ）にナトリウムメトキシド（１９ｇ）、ベンゾイル酢酸エチル（１８．５ｇ）を加え、加熱し還流下３日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（４００ｍｌ）、３５％塩酸（２８．４ｇ）を加え酸析した。析出した結晶をろ過し、水（４００ｍｌ）、アセトン（１５０ｍｌ）で順次に洗浄した後、乾燥し白色固体の化合物１（８．３７ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝６．３２（１Ｈ，ｓ） ６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．３８−７．５３（５Ｈ，ｍ） ７．９１−８．０７（２Ｈ，ｍ）
８．５７（１Ｈ，ｓ） ９．２１（１Ｈ，ｓ） １０．６９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
化合物１（１４０ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を水（５０ｍｌ）に溶解した後、凍結乾燥し黄色固体の化合物１・２Ｎａを得た。
【００２３】
実施例２
４−［［４− フェニル −６−（ フェニルメトキシ ）−２− ピリミジニル ］ アミノ ］ フェノール（化合物２）の製造
ＤＭＦ（２８０ｍｌ）中、実施例１で得られた化合物１（７．８２ｇ）に炭酸カリウム（１１．６ｇ）、ベンジルブロミド（４．７９ｇ）を加え、室温下３日間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（トルエン−酢酸エチル）に付し、得られた結晶をｎ−ヘキサンで洗浄した後、乾燥し黄色固体の化合物２（５．２８ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝５．４６（２Ｈ，ｓ） ６．６６−６．８０（３Ｈ，ｍ） ７．２９−７．６２（１０Ｈ，ｍ）
８．０３−８．１９（２Ｈ，ｍ） ９．０２（１Ｈ，ｓ） ９．２３（１Ｈ，ｓ）
【００２４】
実施例３
［４−［（１，４− ジヒドロ −４− オキソ −６− フェニル −２− ピリミジニル ） アミノ ］ フェノキシ ］ 酢酸 エチル エステル（化合物３・ Ｅｔ ）、 ［４−［（１，４− ジヒドロ −４− オキソ −６− フェニル −２− ピリミジニル ） アミノ ］ フェノキシ ］ 酢酸（化合物３）及びその二ナトリウム塩（化合物３・ ２Ｎａ ）の製造
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中、実施例２で得られた化合物２（９２４ｍｇ）に炭酸カリウム（６９１ｍｇ）、ブロモ酢酸エチル（５０１ｍｇ）を加え、室温下２０時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム（１００ｍｌ）−水（１００ｍｌ）で分配し、クロロホルム層を減圧濃縮しエステル体を得た。エステル体をエタノール（２００ｍｌ）に加温溶解し、５％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を添加した後、水素気流中、室温下３時間接触還元した。還元液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。固化した残渣をエタノール（８０ｍｌ）で再結晶し白色固体の化合物３・Ｅｔ（６４９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．７６（２Ｈ，ｓ） ６．３６（１Ｈ，ｓ）
６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．４２−７．６９（５Ｈ，ｍ） ７．９２−８．０９（２Ｈ，ｍ）
８．７２（１Ｈ，ｓ） １０．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
エタノール（１０ｍｌ）中、化合物３・Ｅｔ（１８３ｍｇ）に１規定水酸化ナトリウム（１．２ｍｌ）を加え、加熱し還流下１時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水（２０ｍｌ）に溶解した後、１規定塩酸（１．２ｍｌ）を加え酸析した。析出した結晶をろ過した後、乾燥し白色固体の化合物３（１４１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝４．６６（２Ｈ，ｓ） ６．３６（１Ｈ，ｓ） ６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．４２−７．６９（５Ｈ，ｍ）
７．９３−８．０９（２Ｈ，ｍ） ８．７２（１Ｈ，ｓ） １１．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
化合物３を実施例１と同様の方法でナトリウム塩化し白色固体の化合物３・２Ｎａを得た。
【００２５】
実施例４
［４−［［４− フェニル −６−（ フェニルメトキシ ）−２− ピリミジニル ］ アミノ ］ フェノキシ ］ 酢酸（化合物４）及びそのナトリウム塩（化合物４・ Ｎａ ）の製造
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、実施例３で得られた化合物３・Ｅｔ（１８３ｍｇ）に炭酸カリウム（１３８ｍｇ）、ベンジルブロミド（１０３ｍｇ）を加え、室温下２０時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にエタノール（１０ｍｌ）、１規定水酸化ナトリウム（０．６ｍｌ）を加え、加熱し還流下１時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水（３０ｍｌ）に溶解した後、１規定塩酸（０．６ｍｌ）を加え酸析した。析出した結晶をろ過した後、乾燥し黄色固体の化合物４（１７９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝４．６２（２Ｈ，ｓ） ５．４７（２Ｈ，ｓ） ６．８１−７．７６（１３Ｈ，ｍ）
８．０５−８．３０（２Ｈ，ｍ） ９．４０（１Ｈ，ｓ）
化合物４（１２８ｍｇ）、０．１規定水酸化ナトリウム（３ｍｌ）を水（５０ｍｌ）に溶解した後、凍結乾燥し黄色固体の化合物４・Ｎａを得た。
【００２６】
実施例５
［４−［［４−［（２− フルオロフェニル ） メトキシ ］−６− フェニル −２− ピリミジニル ］ アミノ ］ フェノキシ ］ 酢酸（化合物５）及びそのナトリウム塩（化合物５・ Ｎａ ）の製造
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、実施例３で得られた化合物３・Ｅｔ（１８３ｍｇ）に炭酸カリウム（１３８ｍｇ）、２−フルオロベンジルブロミド（１１３ｍｇ）を加え、実施例４と同様に反応した後、加水分解・酸析し黄色固体の化合物５（１８８ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝４．６３（２Ｈ，ｓ） ５．５３（２Ｈ，ｓ） ６．８２−７．７７（１２Ｈ，ｍ）
８．０５−８．２１（２Ｈ，ｍ） ９．４３（１Ｈ，ｓ）
化合物５を実施例４と同様の方法でナトリウム塩化し黄色固体の化合物５・Ｎａを得た。
【００２７】
実施例６
４−［４−［［４− フェニル −６−（ フェニルメトキシ ）−２− ピリミジニル ］ アミノ ］ フェノキシ ］ ブタン酸 エチル エステル（化合物６・ Ｅｔ ）及び ４−［４−［［４− フェニル −６−（ フェニルメトキシ ）−２− ピリミジニル ］ アミノ ］ フェノキシ ］ ブタン酸（化合物６）の製造ＤＭＦ（４０ｍｌ）中、実施例２で得られた化合物２（１．４８ｇ）に炭酸カリウム（１．３８ｇ）、４−ブロモブタン酸エチル（１．０１ｇ）を加え、室温下２０時間、次いで加熱し１２０℃下７時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（トルエン−酢酸エチル）に付し、得られた油状物質をメタノール（２０ｍｌ）で固化した後、乾燥し白色固体の化合物６・Ｅｔ（１．１９ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．８６−２．１７（２Ｈ，ｍ） ２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
３．８８−４．２６（４Ｈ，ｍ） ５．４７（２Ｈ，ｓ） ６．８４−６．９６（３Ｈ，ｍ）
７．４３−７．７６（１０Ｈ，ｍ） ８．０５−８．２０（２Ｈ，ｍ） ９．３７（１Ｈ，ｓ）
エタノール（８ｍｌ）中、化合物６・Ｅｔ（１９３ｍｇ）に１規定水酸化ナトリウム（０．５ｍｌ）を加え、加熱し還流下１時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水（２０ｍｌ）に溶解した後、１規定塩酸（０．５ｍｌ）を加え酸析した。析出した結晶をろ過した後、乾燥し白色固体の化合物６（１６０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．８３−２．１３（２Ｈ，ｍ） ２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
５．４７（２Ｈ，ｓ） ６．８４−６．９７（３Ｈ，ｍ） ７．３０−７．７６（１０Ｈ，ｍ）
８．０５−８．２１（２Ｈ，ｍ） ９．３８（１Ｈ，ｓ） １１．８０−１２．５１（１Ｈ，ｂｒ）
【００２８】
実施例７
４−［４−［（１，４− ジヒドロ −４− オキソ −６− フェニル −２− ピリミジニル ） アミノ ］ フェノキシ ］ ブタン酸 エチル エステル（化合物７・ Ｅｔ ）、 ４−［４−［（１，４− ジヒドロ −４− オキソ −６− フェニル −２− ピリミジニル ） アミノ ］ フェノキシ ］ ブタン酸（化合物７）及びその二ナトリウム塩（化合物７・ ２Ｎａ ）の製造
エタノール（２００ｍｌ）に実施例６で得られた化合物６・Ｅｔ（９６７ｍｇ）を加温溶解し、５％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を添加した後、水素気流中、室温下２０時間接触還元した。還元液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。固化した残渣を水（５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥し黄色固体の化合物７・Ｅｔ（６７７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．７４−２．１８（２Ｈ，ｍ） ２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．９０−４．２７（４Ｈ，ｍ） ６．３５（１Ｈ，ｓ） ６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．４２−７．６８（５Ｈ，ｍ）
７．９３−８．０９（２Ｈ，ｍ） ８．７３（１Ｈ，ｓ） １０．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
化合物７・Ｅｔ（１９７ｍｇ）を実施例３と同様の方法で加水分解・酸析し白色固体の化合物７（１５４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．７３−２．１６（２Ｈ，ｍ） ２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
６．３５（１Ｈ，ｓ） ６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．４２−７．６８（５Ｈ，ｍ）
７．８６−８．０８（２Ｈ，ｍ） ８．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ） １１．４４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
化合物７を実施例１と同様の方法でナトリウム塩化し白色固体の化合物７・２Ｎａを得た。
【００２９】
実施例８
４−［４−［［４−［（２− クロロフェニル ） メトキシ ］−６− フェニル −２− ピリミジニル ］ アミノ ］ フェノキシ ］ ブタン酸（化合物８）の製造
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、実施例７で得られた化合物７・Ｅｔ（１９７ｍｇ）に炭酸カリウム（１３８ｍｇ）、２−クロロベンジルブロミド（１２３ｍｇ）を加え、実施例４と同様に反応した後、加水分解・酸析し白色固体の化合物８（１５１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．７４−２．１３（２Ｈ，ｍ） ２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
５．５６（２Ｈ，ｓ） ６．８０−６．９５（３Ｈ，ｍ） ７．３０−７．７４（９Ｈ，ｍ）
８．０６−８．２２（２Ｈ，ｍ） ９．４１（１Ｈ，ｓ） １２．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
【００３０】
実施例９
４−［４−［［４−［（２− フルオロフェニル ） メトキシ ］−６− フェニル −２− ピリミジニル ］ アミノ ］ フェノキシ ］ ブタン酸（化合物９）の製造
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、実施例７で得られた化合物７・Ｅｔ（１９７ｍｇ）に炭酸カリウム（１３８ｍｇ）、２−フルオロベンジルブロミド（１１３ｍｇ）を加え、実施例４と同様に反応した後、加水分解・酸析し白色固体の化合物９（９１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．７１−２．１２（２Ｈ，ｍ） ２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ５．５２（２Ｈ，ｓ）
６．８２−７．７７（１２Ｈ，ｍ） ８．０５−８．２１（２Ｈ，ｍ） ９．４１（１Ｈ，ｓ） １１．６８−１２．７６（１Ｈ，ｂｒ）
【００３１】
実施例１０
４−［４−［［４−［（２，６− ジフルオロフェニル ） メトキシ ］−６− フェニル −２− ピリミジニル ］ アミノ ］ フェノキシ ］ ブタン酸（化合物１０）の製造
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、実施例７で得られた化合物７・Ｅｔ（３９３ｍｇ）に炭酸カリウム（２７６ｍｇ）、２，６−ジフルオロベンジルブロミド（２４８ｍｇ）を加え、実施例４と同様に反応した後、加水分解・酸析し白色固体の化合物１０（３６１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．７０−２．１４（２Ｈ，ｍ） ２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ５．５２（２Ｈ，ｓ）
６．８２−７．８２（１１Ｈ，ｍ） ８．０５−８．２１（２Ｈ，ｍ） ９．４４（１Ｈ，ｓ） １２．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
【００３２】
実施例１１
７−［４−［［４− フェニル −６−（ フェニルメトキシ ）−２− ピリミジニル ］ アミノ ］ フェノキシ ］ ヘプタン酸 エチル エステル（化合物１１・ Ｅｔ ）及び ７−［４−［［４− フェニル −６−（ フ ェニルメトキシ ）−２− ピリミジニル ］ アミノ ］ フェノキシ ］ ヘプタン酸（化合物１１）の製造
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中、実施例２で得られた化合物２（９２４ｍｇ）に炭酸カリウム（６９１ｍｇ） ７−ブロモヘプタン酸エチル（８８９ｍｇ）を加え、室温下２０時間、更に加熱し８０℃下３時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（トルエン−酢酸エチル）に付し白色固体の化合物１１・Ｅｔ（９５８ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．０５−２．４４（１３Ｈ，ｍ） ３．８４−４．２４（４Ｈ，ｍ） ５．４７（２Ｈ，ｓ） ６．８３−６．９６（３Ｈ，ｍ）
７．３０−７．７６（１０Ｈ，ｍ） ８．０５−８．２１（２Ｈ，ｍ） ９．３６（１Ｈ，ｓ）
化合物１１・Ｅｔ（１８４ｍｇ）を実施例６と同様の方法で加水分解・酸析し白色固体の化合物１１（１４２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．２３−２．３１（１０Ｈ，ｍ） ３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ５．４７（２Ｈ，ｓ） ６．８３−６．９６（３Ｈ，ｍ）
７．３０−７．７６（１０Ｈ，ｍ） ８．０４−８．２４（２Ｈ，ｍ） ９．３６（１Ｈ，ｓ）
【００３３】
実施例１２
７−［４−［（１，４− ジヒドロ −４− オキソ −６− フェニル −２− ピリミジニル ） アミノ ］ フェノキシ ］ ヘプタン酸 エチル エステル（化合物１２・ Ｅｔ ）、 ７−［４−［（１，４− ジヒドロ −４− オキソ −６− フェニル −２− ピリミジニル ） アミノ ］ フェノキシ ］ ヘプタン酸（化合物１２）及びその二ナトリウム塩（化合物１２・ ２Ｎａ ）の製造
エタノール（２００ｍｌ）に実施例１１で得られた化合物１１・Ｅｔ（７３６ｍｇ）を加温溶解し、５％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を添加した後、水素気流中、室温下２０時間接触還元した。還元液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。固化した残渣をｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥し緑色固体の化合物１２・Ｅｔ（５１７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ／ＴＭＳ）：
δ＝１．０７−２．３７（１３Ｈ，ｍ） ３．８０−４．２５（４Ｈ，ｍ） ６．２８（１Ｈ，ｓ）
６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．１９−７．８３（７Ｈ，ｍ）
化合物１２・Ｅｔ（１５２ｍｇ）を実施例３と同様の方法で加水分解・酸析し白色固体の化合物１２（１２８ｍｇ）を得た。
化合物１２を実施例１と同様の方法でナトリウム塩化し白色固体の化合物１２・２Ｎａを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４／ＴＭＳ）：
δ＝１．２２−２．３４（１０Ｈ，ｍ） ３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ６．２７（１Ｈ，ｓ）
６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．３６−８．０３（７Ｈ，ｍ）
【００３４】
実施例１３
７−［４−［［４−［（２− フルオロフェニル ） メトキシ ］−６− フェニル −２− ピリミジニル ］ アミノ ］ フェノキシ ］ ヘプタン酸（化合物１３）の製造
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、実施例１２で得られた化合物１２・Ｅｔ（１５２ｍｇ）に炭酸カリウム（９７ｍｇ）、２−フルオロベンジルブロミド（７９ｍｇ）を加え、実施例４と同様に反応した後、加水分解・酸析し黄色固体の化合物１３（１３２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．２２−２．３７（１０Ｈ，ｍ） ３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ５．５２（２Ｈ，ｓ）
６．８５−７．７６（１２Ｈ，ｍ） ８．００−８．２１（２Ｈ，ｍ） ９．４０（１Ｈ，ｓ）
【００３５】
実施例１４
７−［４−［［４−（ カルボキシメトキシ ）−６− フェニル −２− ピリミジニル ］ アミノ ］ フェノキシ ］ ヘプタン酸（化合物１４）及びその二ナトリウム塩（化合物１４・ ２Ｎａ ）の製造
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、実施例１２で得られた化合物１２・Ｅｔ（１５２ｍｇ）に炭酸カリウム（９７ｍｇ）、ブロモ酢酸エチル（７０ｍｇ）を加え、室温下２０時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にエタノール（１０ｍｌ）、１規定水酸化ナトリウム（１．０５ｍｌ）を加え、加熱し還流下１時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水（３０ｍｌ）に溶解した後、１規定塩酸（１．０５ｍｌ）を加え酸析した。析出した結晶をろ過し粗生成物を得た。粗生成物を９０％メタノール水溶液（１００ｍｌ）に加熱溶解した後、水（９０ｍｌ）を加え冷却した。析出した結晶をろ過した後、乾燥し黄色固体の化合物１４（６２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．２３−２．３０（１０Ｈ，ｍ） ３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ４．９２（２Ｈ，ｓ） ６．８０−６．９４（３Ｈ，ｍ）
７．４７−７．７２（５Ｈ，ｍ） ８．０６−８．２１（２Ｈ，ｍ） ９．３６（１Ｈ，ｓ） １２．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
化合物１４を実施例１と同様の方法でナトリウム塩化し白色固体の化合物１４・２Ｎａを得た。
【００３６】
実施例１５
２−［（５− ヒドロキシ −１− ナフタレニル ） アミノ ］−６− フェニル −４（１Ｈ）− ピリミジノン（化合物１５）の製造
エタノール（１４０ｍｌ）中、５−アミノ−１−ナフトール（２１．５ｇ）にメタンスルホン酸（１５．６ｇ）、シアナミド（８．５１ｇ）を加え、加熱し還流下２０時間撹拌した。反応液を冷却し、析出した結晶をろ過した後、乾燥し灰色固体の５−グアニジノ−１−ナフトールメタンスルホン酸塩（３２．６ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝２．３９（３Ｈ，ｓ） ６．８９−８．３５（９Ｈ，ｍ） ９．７３（１Ｈ，ｂｒ ｓ） １０．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
エタノール（５００ｍｌ）中、５−グアニジノ−１−ナフトールメタンスルホン酸塩（２９．７ｇ）にナトリウムメトキシド（１１．９ｇ）、ベンゾイル酢酸エチル（２３．１ｇ）を加え、加熱し還流下２０時間撹拌した。反応液を水（５００ｍｌ）に溶解した後、３５％塩酸（１３ｇ）を加え酸析した。析出した結晶をろ過し、水（３００ｍｌ）、アセトン（１００ｍｌ）、メタノ−ル（１００ｍｌ）で順次に洗浄した後、乾燥し灰色固体の化合物１５（１３ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝６．３８（１Ｈ，ｓ） ６．８６−８．２６（１１Ｈ，ｍ） ８．８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
１０．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ） １１．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
【００３７】
実施例１６
５−［［４− フェニル −６−（ フェニルメトキシ ）−２− ピリミジニル ］ アミノ ］−１− ナフタレノール（化合物１６）の製造
ＤＭＦ（３００ｍｌ）中、実施例１５で得られた化合物１５（１２．２ｇ）に炭酸カリウム（１０．２ｇ）、ベンジルブロミド（６．３３ｇ）を加え、室温下２０時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（トルエン−酢酸エチル）に付し茶色固体の化合物１６（４．３１ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝５．２９（２Ｈ，ｓ） ６．８１−６．９６（２Ｈ，ｍ） ７．１６−８．０９（１５Ｈ，ｍ）
９．３１（１Ｈ，ｓ） １０．０６（１Ｈ，ｓ）
【００３８】
実施例１７
［［５−［（１，４− ジヒドロ −４− オキソ −６− フェニル −２− ピリミジニル ） アミノ ］−１− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸 エチル エステル（化合物１７・ Ｅｔ ）の製造
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、実施例１６で得られた化合物１６（１．０５ｇ）に炭酸カリウム（６９１ｍｇ）、ブロモ酢酸エチル（５０１ｍｇ）を加え、室温下２０時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し油状のエステル体（１．５ｇ）を得た。エステル体（１．２ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に加温溶解し、５％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を添加した後、水素気流中、室温下２０時間接触還元した。還元液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。固化した残渣をエタノール（３０ｍｌ）で再結晶し白色固体の化合物１７・Ｅｔ（２０６ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ５．０１（２Ｈ，ｓ） ６．３９（１Ｈ，ｓ）
６．９１−８．３０（１１Ｈ，ｍ） ８．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ） １１．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
【００３９】
実施例１８
［［５−［［４−［（２，６− ジフルオロフェニル ） メトキシ ］−６− フェニル −２− ピリミジニル ］ アミノ ］−１− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸（化合物１８）及びそのナトリウム塩（化合物１８・ Ｎａ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、実施例１７で得られた化合物１７・Ｅｔ（１６６ｍｇ）に炭酸カリウム（１１１ｍｇ）、２，６−ジフルオロベンジルブロミド（９９．４ｍｇ）を加え、実施例４と同様に反応した後、加水分解・酸析し黄色固体の化合物１８（１８０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝４．８４（２Ｈ，ｓ） ５．３９（２Ｈ，ｓ） ６．７７−８．１８（１５Ｈ，ｍ） ９．４３（１Ｈ，ｓ）
化合物１８を実施例４と同様の方法でナトリウム塩化し黄色固体の化合物１８・Ｎａを得た。
【００４０】
実施例１９
４−［［５−［［４− フェニル −６−（ フェニルメトキシ ）−２− ピリミジニル ］ アミノ ］−１− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸（化合物１９）及びそのナトリウム塩（化合物１９・ Ｎａ ）の製造
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、実施例１６で得られた化合物１６（１．０５ｇ）に炭酸カリウム（６９１ｍｇ）、４−ブロモブタン酸エチル（５８５ｍｇ）を加え、室温下２０時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し油状のエステル体（１．５ｇ）を得た。エステル体（０．３ｇ）にエタノール（１０ｍｌ）、１規定水酸化ナトリウム（０．７ｍｌ）を加え、加熱し還流下１時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水（２０ｍｌ）に溶解した後、１規定塩酸（０．７ｍｌ）を加え酸析した。析出した結晶をろ過した後、乾燥し桃色固体の化合物１９（２２７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝２．０１−２．５６（４Ｈ，ｍ） ４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ５．２９（２Ｈ，ｓ）
６．８２（１Ｈ，ｓ） ６．９０−８．１３（１６Ｈ，ｍ） ９．３８（１Ｈ，ｓ）
化合物１９を実施例４と同様の方法でナトリウム塩化し桃色固体の化合物１９・Ｎａを得た。
【００４１】
実施例２０
４−［［５−［（１，４− ジヒドロ −４− オキソ −６− フェニル −２− ピリミジニル ） アミノ ］−１− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸 エチル エステル（化合物２０・ Ｅｔ ）、 ４−［［５−［（１，４− ジヒドロ −４− オキソ −６− フェニル −２− ピリミジニル ） アミノ ］−１− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸（化合物２０）及びその二ナトリウム塩（化合物２０・ ２Ｎａ ）の製造
実施例１９で得られたエステル体（１．２ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に加温溶解し、５％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を添加した後、水素気流中、室温下２０時間接触還元した。還元液にメタノール（２００ｍｌ）を加え、加温下ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。固化した残渣をアセトン（３０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥し白色固体の化合物２０・Ｅｔ（６８１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．０４−２．５９（４Ｈ，ｍ） ３．９２−４．３１（４Ｈ，ｍ） ６．３９（１Ｈ，ｓ）
６．９５−８．２９（１１Ｈ，ｍ） ８．８９（１Ｈ，ｂｒ ｓ） １１．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
化合物２０・Ｅｔ（１５５ｍｇ）を実施例３と同様の方法で加水分解・酸析し茶色固体の化合物２０（１２２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝２．０１−２．６３（４Ｈ，ｍ） ４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ６．３９（１Ｈ，ｓ）
６．９６−８．２８（１１Ｈ，ｍ） ８．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ） １１．５９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
化合物２０を実施例１と同様の方法でナトリウム塩化し茶色固体の化合物２０・２Ｎａを得た。
【００４２】
実施例２１
４−［［５−［［４−［（２− クロロフェニル ） メトキシ ］−６− フェニル −２− ピリミジニル ］ アミノ ］−１− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸（化合物２１）及びそのナトリウム塩（化合物２１・ Ｎａ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、実施例２０で得られた化合物２０・Ｅｔ（１５５ｍｇ）に炭酸カリウム（９６．７ｍｇ）、２−クロロベンジルブロミド（８６．３ｍｇ）を加え、実施例４と同様に反応した後、加水分解・酸析し桃色固体の化合物２１（１７６ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．９９−２．５１（４Ｈ，ｍ） ４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
５．３９（２Ｈ，ｓ） ６．８８−８．１２（１６Ｈ，ｍ） ９．４２（１Ｈ，ｓ）
化合物２１を実施例４と同様の方法でナトリウム塩化し桃色固体の化合物２１・Ｎａを得た。
【００４３】
実施例２２
４−［［５−［［４−［（２− フルオロフェニル ） メトキシ ］−６− フェニル −２− ピリミジニル ］ アミノ ］−１− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸（化合物２２）及びそのナトリウム塩（化合物２２・ Ｎａ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、実施例２０で得られた化合物２０・Ｅｔ（１５５ｍｇ）に炭酸カリウム（９６．７ｍｇ）、２−フルオロベンジルブロミド（７９．４ｍｇ）を加え、実施例４と同様に反応した後、加水分解・酸析し桃色固体の化合物２２（１６８ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．９７−２．５６（４Ｈ，ｍ） ４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
５．３５（２Ｈ，ｓ） ６．７８−８．１３（１６Ｈ，ｍ） ９．４１（１Ｈ，ｓ）
化合物２２を実施例４と同様の方法でナトリウム塩化し桃色固体の化合物２２・Ｎａを得た。
【００４４】
実施例２３
４−［［５−［［４−［（２，６− ジフルオロフェニル ） メトキシ ］−６− フェニル −２− ピリミジニル ］ アミノ ］−１− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸（化合物２３）及びそのナトリウム塩（化合物２３・ Ｎａ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、実施例２０で得られた化合物２０・Ｅｔ（１５５ｍｇ）に炭酸カリウム（９６．７ｍｇ）、２，６−ジフルオロベンジルブロミド（８６．９ｍｇ）を加え、実施例４と同様に反応した後、加水分解・酸析し桃色固体の化合物２３（１８１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝２．００−２．５７（４Ｈ，ｍ） ４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
５．３８（２Ｈ，ｓ） ６．７８−８．１２（１５Ｈ，ｍ） ９．４２（１Ｈ，ｓ）
化合物２３を実施例４と同様の方法でナトリウム塩化し桃色固体の合物２３・Ｎａを得た。
【００４５】
実施例２４
６−［［５−［［４− フェニル −６−（ フェニルメトキシ ）−２− ピリミジニル ］ アミノ ］−１− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸（化合物２４）及びそのナトリウム塩（化合物２４・ Ｎａ ）の製造
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、実施例１６で得られた化合物１６（１．０５ｇ）に炭酸カリウム（６９１ｍｇ）、６−ブロモヘキサン酸エチル（６６９ｍｇ）を加え、実施例１９と同様に反応し油状のエステル体（１．５ｇ）を得た。エステル体（０．３ｇ）を実施例１９と同様の方法で加水分解・酸析し白色固体の化合物２４（２１３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．３９−２．４４（８Ｈ，ｍ） ４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ） ５．２９（２Ｈ，ｓ） ６．８２（１Ｈ，ｓ）
６．９０−８．１３（１６Ｈ，ｍ） ９．３７（１Ｈ，ｓ） １１．９８（１Ｈ，ｓ）
化合物２４を実施例４と同様の方法でナトリウム塩化し白色固体の化合物２４・Ｎａを得た。
【００４６】
実施例２５
６−［［５−［（１，４− ジヒドロ −４− オキソ −６− フェニル −２− ピリミジニル ） アミノ ］−１− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸 エチル エステル（化合物２５・ Ｅｔ ）、 ６−［［５−［（１，４− ジヒドロ −４− オキソ −６− フェニル −２− ピリミジニル ） アミノ ］−１− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸（化合物２５）及びその二ナトリウム塩（化合物２５・ ２Ｎａ ）の製造
実施例２４で得られたエステル体（１．２ｇ）をアセトン（５０ｍｌ）に溶解し、メタノール（１５０ｍｌ）を加え、５％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を添加した後、水素気流中、室温下２０時間接触還元した。還元液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をエタノール（１０ｍｌ）で固化した後、乾燥し白色固体の化合物２５・Ｅｔ（７１４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４２−２．４８（８Ｈ，ｍ） ３．８９−４．２４（４Ｈ，ｍ） ６．３９（１Ｈ，ｓ）
６．９５−８．２８（１１Ｈ，ｍ） ８．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ） １１．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
化合物２５・Ｅｔ（１６５ｍｇ）を実施例３と同様の方法で加水分解・酸析し茶色固体の化合物２５（１４２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．４０−２．３８（８Ｈ，ｍ） ４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ６．３８（１Ｈ，ｓ）
６．９５−８．２７（１１Ｈ，ｍ） ９．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ） １１．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
化合物２５を実施例１と同様の方法でナトリウム塩化し黄色固体の化合物２５・２Ｎａを得た。
【００４７】
実施例２６
６−［［５−［［４−［（２− クロロフェニル ） メトキシ ］−６− フェニル −２− ピリミジニル ］ アミノ ］ −１− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸（化合物２６）及びそのナトリウム塩（化合物２６・ Ｎａ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、実施例２５で得られた化合物２５・Ｅｔ（１６５ｍｇ）に炭酸カリウム（９６．７ｍｇ）、２−クロロベンジルブロミド（８６．３ｍｇ）を加え、実施例４と同様に反応した後、加水分解・酸析し桃色固体の化合物２６（１７０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．３５−２．３２（８Ｈ，ｍ） ４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）
５．３８（２Ｈ，ｓ） ６．８２−８．１１（１６Ｈ，ｍ） ９．４２（１Ｈ，ｓ）
化合物２６を実施例４と同様の方法でナトリウム塩化し桃色固体の化合物２６・Ｎａを得た。
【００４８】
実施例２７
６−［［５−［［４−［（２− フルオロフェニル ） メトキシ ］−６− フェニル −２− ピリミジニル ］ アミノ ］−１− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸（化合物２７）及びそのナトリウム塩（化合物２７・ Ｎａ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、実施例２５で得られた化合物２５・Ｅｔ（１６５ｍｇ）に炭酸カリウム（９６．７ｍｇ）、２−フルオロベンジルブロミド（７９．４ｍｇ）を加え、実施例４と同様に反応した後、加水分解・酸析し桃色固体の化合物２７（１３１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．４１−２．３８（８Ｈ，ｍ） ４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）
５．３５（２Ｈ，ｓ） ６．７８−８．１３（１６Ｈ，ｍ） ９．４１（１Ｈ，ｓ）
化合物２７を実施例４と同様の方法でナトリウム塩化し桃色固体の化合物２７・Ｎａを得た。
【００４９】
実施例２８
６−［［５−［［４−［（２，６− ジフルオロフェニル ） メトキシ ］−６− フェニル −２− ピリミジニル ］ アミノ ］−１− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸（化合物２８）及びそのナトリウム塩（化合物２８・ Ｎａ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、実施例２５で得られた化合物２５・Ｅｔ（１６５ｍｇ）に炭酸カリウム（９６．７ｍｇ）、２，６−ジフルオロベンジルブロミド（８６．９ｍｇ）を加え、実施例４と同様に反応した後、加水分解・酸析し桃色固体の化合物２８（１６６ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．３９−２．３３（８Ｈ，ｍ） ４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）
５．３８（２Ｈ，ｓ） ６．７７−８．１１（１５Ｈ，ｍ） ９．４１（１Ｈ，ｓ）
化合物２８を実施例４と同様の方法でナトリウム塩化し桃色固体の化合物２８・Ｎａを得た。
【００５０】
実施例２９
４−［（１，４− ジヒドロ −４− オキソ −６− フェニル −２− ピリミジニル ） アミノ ］ 安息香酸（化合物２９）及びそ二ナトリウム塩（化合物２９・ ２Ｎａ ）の製造
メタノール（７００ｍｌ）中、４−グアニジノ安息香酸メタンスルホン酸塩（２７．５ｇ）にナトリウムメトキシド（５４ｇ）、ベンゾイル酢酸エチル（２８．８ｇ）を加え、加熱し還流下２日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水（５００ｍｌ）に溶解した後、３５％塩酸（１２０ｇ）を加え酸析した。析出した結晶をろ過し、水（５００ｍｌ）、アセトン（３００ｍｌ）で順次に洗浄した後、乾燥し白色固体の化合物２９（１０ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝６．５５（１Ｈ，ｓ） ７．４７−７．５７（３Ｈ，ｍ） ７．９３−８．１６（６Ｈ，ｍ）
９．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ） １１．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
化合物２９を実施例１と同様の方法でナトリウム塩化し白色固体の化合物２９・Ｎａを得た。
【００５１】
実施例３０
４−［［４−［（２− クロロフェニル ） メトキシ ］−６− フェニル −２− ピリミジニル ］ アミノ ］ 安息香酸（化合物３０）の製造
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中、実施例２９で得られた化合物２９（１．５４ｇ）に炭酸カリウム（２．７６ｇ）、２−クロロベンジルブロミド（２．５７ｇ）を加え、加熱し８０℃下２．５時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にエタノール（５０ｍｌ）、１規定水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）を加え、加熱し還流下１時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水（１００ｍｌ）に溶解した後、１規定塩酸（１５ｍｌ）を加え酸析した。析出した結晶をろ過し、水（２００ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）で順次に洗浄した後、乾燥し白色固体の化合物３０（１．２４ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝５．６２（２Ｈ，ｓ） ７．０７（１Ｈ，ｓ） ７．３２−７．７３（７Ｈ，ｍ） ７．９１−８．２７（６Ｈ，ｍ）
１０．０２（１Ｈ，ｓ） １２．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
【００５２】
実施例３１
４−［［４−［（２− フルオロフェニル ） メトキシ ］−６− フェニル −２− ピリミジニル ］ アミノ ］ 安息香酸（化合物３１）の製造
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中、実施例２９で得られた化合物２９（１．５４ｇ）に炭酸カリウム（２．７６ｇ）、２−フルオロベンジルブロミド（２．３６ｇ）を加え、実施例３０と同様に反応した後、加水分解・酸析し白色固体の化合物３１（１．３１ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝５．５９（２Ｈ，ｓ） ７．０３（１Ｈ，ｓ） ７．１５−７．５９（７Ｈ，ｍ） ７．９４−８．２６（６Ｈ，ｍ）
１０．０２（１Ｈ，ｓ） １２．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
【００５３】
実施例３２
４−［［４−［（２，６− ジフルオロフェニル ） メトキシ ］−６− フェニル −２− ピリミジニル ］ アミノ ］ 安息香酸（化合物３２）の製造
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中、実施例２９で得られた化合物２９（１．５４ｇ）に炭酸カリウム（２．７６ｇ）、２，６−ジフルオロベンジルブロミド（２．５９ｇ）を加え、を実施例３０と同様に反応した後、加水分解・酸析し白色固体の化合物３２（１．３２ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝５．５８（２Ｈ，ｓ） ６．９９（１Ｈ，ｓ） ７．２２−７．５９（６Ｈ，ｍ） ７．９８−８．２６（６Ｈ，ｍ）
１０．０５（１Ｈ，ｓ） １２．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
【００５４】
実施例３３
Ｎ−［４−［［４−［（２− クロロフェニル ） メトキシ ］−６− フェニル −２− ピリミジニル ］ アミノ ］ ベンゾイル ］ グルタミン酸 ジエチル エステル（化合物３３・ Ｅｔ ）、 Ｎ−［４−［［４−［（２− クロロフェニル ） メトキシ ］−６− フェニル −２− ピリミジニル ］ アミノ ］ ベンゾイル ］ グルタミン酸（化合物３３）及びその二ナトリウム塩（化合物３３・ ２Ｎａ ）の製造
ピリジン（２０ｍｌ）中、実施例３０で得られた化合物３０（７３４ｍｇ）にＬ−グルタミン酸ジエチルエステル塩酸塩（４０７ｍｇ）、ＤＣＣ（７０２ｍｇ）を加え、室温下２０時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液をメタノール（２００ｍｌ）に加え晶析した。析出した結晶をろ過した後、乾燥し白色固体の化合物３３・Ｅｔ（７５４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．０６−１．３２（６Ｈ，ｍ） １．９３−２．５６（４Ｈ，ｍ） ３．８９−４．６３（５Ｈ，ｍ） ５．６１（２Ｈ，ｓ）
７．０５（１Ｈ，ｓ） ７．３２−８．２７（１３Ｈ，ｍ） ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ９．９３（１Ｈ，ｓ）
エタノール（１０ｍｌ）中、化合物３３・Ｅｔ（３０９ｍｇ）に１規定水酸化ナトリウム（１．１ｍｌ）を加え、加熱し還流下１時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、固化した残渣をエタノール（３ｍｌ）で洗浄した後、乾燥し白色固体の化合物３３・２Ｎａ（２０２ｍｇ）を得た。
化合物３３・２Ｎａを０．１規定塩酸で酸析し白色固体の化合物３３を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．８６−２．５１（４Ｈ，ｍ） ４．２０−４．６０（１Ｈ，ｍ） ５．６１（２Ｈ，ｓ）
７．０４（１Ｈ，ｓ） ７．３２−８．３８（１４Ｈ，ｍ） ９．９２（１Ｈ，ｓ）
【００５５】
実施例３４
Ｎ−［４−［［４−［（２− フルオロフェニル ） メトキシ ］−６− フェニル −２− ピリミジニル ］ アミノ ］ ベンゾイル ］ グルタミン酸 ジエチル エステル（化合物３４・ Ｅｔ ）、 Ｎ−［４−［［４−［（２− フルオロフェニル ） メトキシ ］−６− フェニル −２− ピリミジニル ］ アミノ ］ ベンゾイル ］ グルタミン酸（化合物３４）及びその二ナトリウム塩（化合物３４・ ２Ｎａ ）の製造
ピリジン（２０ｍｌ）中、実施例３１で得られた化合物３１（８３１ｍｇ）にＬ−グルタミン酸ジエチルエステル塩酸塩（４７９ｍｇ）、ＤＣＣ（８２５ｍｇ）を加え、室温下２０時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え晶析した。析出した結晶をろ過し、水（５０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）で順次に洗浄した後、乾燥し白色固体の３４・Ｅｔ（８６７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．０６−１．３２（６Ｈ，ｍ） ２．０２−２．５７（４Ｈ，ｍ） ３．８９−４．５０（５Ｈ，ｍ） ５．５８（２Ｈ，ｓ）
７．０１（１Ｈ，ｓ） ７．２５−８．２６（１３Ｈ，ｍ） ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ９．９２（１Ｈ，ｓ）
化合物３４・Ｅｔ（３００ｍｇ）を実施例３３と同様の方法で加水分解し白色固体の化合物３４・２Ｎａ（１３４ｍｇ）を得た。
化合物３４・２Ｎａを０．１規定塩酸で酸析し白色固体の化合物３４を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．９２−２．５１（４Ｈ，ｍ） ４．１７−４．５２（１Ｈ，ｍ） ５．５８（２Ｈ，ｓ）
７．００（１Ｈ，ｓ） ７．２５−８．２７（１４Ｈ，ｍ） ９．９１（１Ｈ，ｓ）
【００５６】
実施例３５
Ｎ−［４−［［４−［（２，６− ジフルオロフェニル ） メトキシ ］−６− フェニル −２− ピリミジニル ］ アミノ ］ ベンゾイル ］ グルタミン酸 ジエチル エステル（化合物３５・ Ｅｔ ）、 Ｎ−［４−［［４−［（２，６− ジフルオロフェニル ） メトキシ ］−６− フェニル −２− ピリミジニル ］ アミノ ］ ベンゾイル ］ グルタミン酸（化合物３５）及びその二ナトリウム塩（化合物３５・ ２Ｎａ ）の製造
ピリジン（２０ｍｌ）中、実施例３２で得られた化合物３２（８６７ｍｇ）にＬ−グルタミン酸ジエチルエステル塩酸塩（４７９ｍｇ）、ＤＣＣ（８２５ｍｇ）を加え、室温下２０時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え晶析した。析出した結晶をろ過し、水（５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥し粗生成物を得た。粗生成物を８０％アセトン水溶液（４０ｍｌ）で再結晶し白色固体の化合物３５・Ｅｔ（４２６ｍｇ）を得た。
化合物３５・Ｅｔ（３０９ｍｇ）を実施例３３と同様の方法で加水分解し白色固体の化合物３５・２Ｎａ（１２６ｍｇ）を得た。
化合物３５・２Ｎａを０．１規定塩酸で酸析し白色固体の化合物３５を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．９１−２．５４（４Ｈ，ｍ） ４．２５−４．５６（１Ｈ，ｍ） ５．５８（２Ｈ，ｓ）
６．９６（１Ｈ，ｓ） ７．２２−８．３７（１３Ｈ，ｍ） ９．９４（１Ｈ，ｓ）
【００５７】
以上の実施例で得られた化合物を表１から７に示す。化合物番号は各実施例内で付与した番号に対応する。
【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【００５８】
製剤処方例１
錠剤の製造
本発明化合物 １０．０ｇ
乳糖 ９．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．０ｇ
結晶セルロース ７．７ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．３ｇ
タルク １．０ｇ
以上を常法により、本発明化合物１００ｍｇを含有する錠剤とする。
【００５９】
製剤処方例２
注射剤の製造
本発明化合物 １ｍｇ
５％ブドウ糖注射液 ２ｍｌ
以上を常法により、注射剤とする。
【００６０】
製剤処方例３
坐剤の製造
本発明化合物 １０ｍｇ
カカオ脂 適量
以上を常法により、坐剤とする。
【００６１】
試験例１
ｔ−ＰＡ賦活活性試験及びＰＡＩ−１阻害活性試験
本発明化合物を注射用水とＤＭＳＯにより、１．８７５×１０^−３Ｍに調製し、更にこれを注射用水で段階希釈して本発明化合物溶液とした。ＰＡＩ−１及びヒト組み換えｔ−ＰＡ（ｒｔ−ＰＡ）を使用し、下記表８に示すＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄの四種類の組み合わせで以下の試験を実施した。
【表８】

【００６２】
本発明化合物溶液、及び注射用水で調製したＰＡＩ−１を室温において９６穴マイクロプレート上で１０分インキュベートした後、トリス塩酸緩衝液で調製したｒｔ−ＰＡを添加・混合し、更に室温で１０分インキュベートした。次にＳ−２２８８を５０μＬ（終濃度０．５ｍＭ）添加・混合し、室温で１０分インキュベートした。その後、３７℃でインキュベートしながらマイクロプレートリーダーで４０５ｎｍの吸光度を測定し、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの吸光度をａ、ｂ、ｃ、ｄとして下記の要領で各活性を求めた。
ｔ−ＰＡ賦活活性
本発明化合物の終濃度を１．２５×１０^−５Ｍとして測定して得られるａ／ｂを本発明化合物のｔ−ＰＡ賦活活性値とした。
ＰＡＩ−１阻害活性
先ず、本発明化合物のＰＡＩ−１阻害率を、ａ＝ｃのとき１００％、ｃ／ｄ＝ａ／ｂのとき０％とした直線関係から求め、得られたＰＡＩ−１阻害率（％）を縦軸に、そのときの本発明化合物の終濃度（１．２５×１０^−４Ｍ〜１．２５×１０^−７Ｍ）の対数値を横軸に採りＩＣ５０を求めた。
以上の試験の実施によって、本発明化合物が優れたｔ−ＰＡ賦活活性及びＰＡＩ−１阻害活性を有することが明らかとなった。結果を表９および１０に示した。
【表９】

【表１０】

【００６３】
【発明の効果】
本発明化合物は優れたｔ−ＰＡ賦活活性及びＰＡＩ−１阻害活性を有し、線溶促進、血栓溶解作用を発現するため、血栓に関連して起こる疾患に有効である。即ち、静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳梗塞症、緩徐に進行する脳血栓症、血管手術及び血液体外循環に伴う血栓・塞栓の治療並びに血流障害の改善、慢性動脈閉塞症に伴う諸症状の改善、虚血性脳血管障害に伴う血栓・塞栓の治療等、血栓・塞栓症全般の治療薬として、単独で血栓溶解剤、抗血栓剤として、或いは他の血栓溶解剤等の血栓症治療剤と併用することができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a pyrimidine derivative having a fibrinolysis-promoting action and useful as a thrombolytic agent and an antithrombotic agent, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
In order to dissolve thrombus, a therapy for administering plasminogen activators (PAs), that is, thrombolytic therapy (fibrinolytic therapy) is currently widely practiced. Activation of the fibrinolytic system is initiated by the activation of plasminogen, a precursor of a blood fibrinolytic regulatory factor, by PA to plasmin. Decomposes to promote thrombolysis.
At present, thrombolytic agents used in this fibrinolytic therapy include in vivo substances such as urokinase (UK) and tissue plasminogen activator (t-PA), streptokinase (SK) and staphylokinase (SAK). Bacterial cell-producing substances and their genetically modified products are known. However, since these existing thrombolytic drugs are all protein preparations, they have a short half-life in blood and are rapidly metabolized in the liver. In order to exert a lytic effect, a large amount of administration is required. In clinical practice, it has been reported that the higher the dose, the higher the reperfusion rate.However, such a transient large dose of a thrombolytic agent markedly enhances the thrombolytic activity systemically and reduces the thromboembolic site. While it is expected to be opened, severe side effects of bleeding are observed. A major problem is that re-occlusion is likely to occur even when the embolization site is temporarily opened by administration of these thrombolytic agents.
Recently, production of benzothiophene derivatives (Patent Document 1), diketopiperazine derivatives (Patent Document 2) and PAI-1 which inhibit the activity of type 1 plasminogen activator inhibitor (PAI-1), which is a potent inhibitor of PA, Prostaglandin compounds (Patent Literature 3), 2,5-pyrrolidinedione derivatives (Patent Literature 4), 3-butenoic acid derivatives (Patent Literature 5), and the like have been developed to prevent diseases associated with thrombus, Or research is being conducted as a therapeutic agent, but it is still under development. Further, none of these known compounds has a phenyl-substituted pyrimidine skeleton which is one of the characteristics of the compound of the present invention.
[0003]
[Patent Document 1]
JP 2001-122876 A
[Patent Document 2]
WO 95/21832 pamphlet
[Patent Document 3]
JP 2000-119183 A
[Patent Document 4]
JP-A-7-149643
[Patent Document 5]
JP-A-7-165574
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a low molecular weight compound having excellent t-PA activating activity and PAI-1 inhibitory activity, and an orally administrable antithrombotic agent and thrombolytic agent containing the same as an active ingredient.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems. As a result, the following pyrimidine derivatives or ester compounds thereof, or pharmaceutically acceptable salt compounds thereof have excellent t-PA activating activity and PAI-1 inhibition. It has activity and was found to be extremely useful as an antithrombotic agent and thrombolytic agent.
That is, the present invention relates to the general formula (1)
Embedded image

[Where,
a is
(I) The following formula (2)
Embedded image
a1-lower alkylene group -O-arylene group- (2)
(here,
(I) a1 is
1. Lower alkoxycarbonyl group
2. Carboxy group
(Ii) an arylene group is
1.1,4-phenylene group
2.1,5-naphthalenediyl group
Which means
(II) 4-hydroxyphenyl group
(III) 5-hydroxy-1-naphthalenyl group
(IV) The following formula (3)
Embedded image
a2-Arylene group- (3)
(here,
(I) a2 is
1. Carboxy group
2. [[4-ethoxy-1- (ethoxycarbonyl) -4-oxobutyl] amino] carbonyl group
3. [(1.3-Dicarboxypropyl) amino] carbonyl group
(Ii) an arylene group is a 1,4-phenylene group
Which means
b is
(I) The following formula (4)
Embedded image
b1-CH₂-O- (4)
(Where b1 is
1. Carboxy group
2. A phenyl group which may be substituted with halogen)
(II) hydroxyl group
Means
Or an ester compound thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0006]
Further, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound represented by the formula (1) or an ester compound thereof, or a pharmaceutically acceptable salt compound thereof.
[0007]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
As used herein, the term "lower alkyl group" refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group. , An isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. The “lower alkylene group” means a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methylene group, an ethanediyl group, a propanediyl group, a pentanediyl group, a hexanediyl group and the like. Corresponds to. The "lower alkoxy group" means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, Examples thereof include a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, a pentyloxy group, and a hexyloxy group. The “lower alkoxycarbonyl group” means an alkoxycarbonyl group having a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms as described above, and examples thereof include a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group. "Halogen" includes fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
When the substituent b in the compound represented by the formula (1) of the present invention is a hydroxyl group, it may be a pyrimidinol or any isomer of a tautomeric pyrimidinone, Both isomers are included in the scope of the present invention.
[0008]
The compound represented by the formula (1) of the present invention may be an ester compound thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
When the substituent a or b in the formula (1) has a carboxy group or a hydroxyl group, the ester compound includes an ester compound formed between the carboxy group and the hydroxyl group. Specifically, lower alkyl ester compounds having 1 to 6 carbon atoms such as methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, isobutyl ester, sec-butyl ester, tert-butyl ester, pentyl ester and hexyl ester Is mentioned.
Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts. Specifically, examples of acid addition salts include inorganic acid addition salts such as hydrochloride, phosphate and sulfate; organic acid addition salts such as acetate, citrate and methanesulfonate; Amino acid addition salts. Examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt; aluminum salt and the like. Examples of the ammonium salt include salts such as ammonium. Examples of the organic amine addition salt include addition salts such as morpholine and piperidine.
[0009]
In the present invention, in the above formula (1),
a
(I) The following formula (2)
Embedded image
a1-lower alkylene group -O-arylene group- (2)
(here,
(I) a1 is
1. Lower alkoxycarbonyl group
2. Carboxy group
(Ii) an arylene group is
1.1,4-phenylene group
2.1,5-naphthalenediyl group
Which means
(II) 4-hydroxyphenyl group
(III) 5-hydroxy-1-naphthalenyl group
Or a compound thereof or an ester compound thereof, or a pharmaceutically acceptable salt compound thereof is preferable.
[0010]
In the above equation (1),
a
The following equation (3)
Embedded image
a2-Arylene group- (3)
(here,
(I) a2 is
1. Carboxy group
2. [[4-ethoxy-1- (ethoxycarbonyl) -4-oxobutyl] amino] carbonyl group
3. [(1.3-Dicarboxypropyl) amino] carbonyl group
(II) an arylene group is a 1,4-phenylene group
), A group represented by
b is
(I) The following formula (4)
Embedded image
b1-CH₂-O- (4)
(Where b1 represents a phenyl group which may be substituted with halogen)
Group represented by)
(II) hydroxyl group
Or a compound thereof or an ester compound thereof, or a pharmaceutically acceptable salt compound thereof is preferable.
[0011]
Preferred specific examples are compounds selected from the following compounds or ester compounds thereof, or pharmaceutically acceptable salt compounds thereof, or solvates thereof:
2-[(4-hydroxyphenyl) amino] -6-phenyl-4 (1H) -pyrimidinone,
4-[[4-phenyl-6- (phenylmethoxy) -2-pyrimidinyl] amino] phenol,
[4-[(1,4-dihydro-4-oxo-6-phenyl-2-pyrimidinyl) amino] phenoxy] acetic acid ethyl ester,
[4-[(1,4-dihydro-4-oxo-6-phenyl-2-pyrimidinyl) amino] phenoxy] acetic acid,
[4-[[4-phenyl-6- (phenylmethoxy) -2-pyrimidinyl] amino] phenoxy] acetic acid,
[4-[[4-[(2-fluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] phenoxy] acetic acid,
4- [4-[[4-phenyl-6- (phenylmethoxy) -2-pyrimidinyl] amino] phenoxy] butanoic acid ethyl ester,
4- [4-[[4-phenyl-6- (phenylmethoxy) -2-pyrimidinyl] amino] phenoxy] butanoic acid,
4- [4-[(1,4-dihydro-4-oxo-6-phenyl-2-pyrimidinyl) amino] phenoxy] butanoic acid ethyl ester,
4- [4-[(1,4-dihydro-4-oxo-6-phenyl-2-pyrimidinyl) amino] phenoxy] butanoic acid,
4- [4-[[4-[(2-chlorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] phenoxy] butanoic acid,
4- [4-[[4-[(2-fluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] phenoxy] butanoic acid,
4- [4-[[4-[(2,6-difluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] phenoxy] butanoic acid,
7- [4-[[4-phenyl-6- (phenylmethoxy) -2-pyrimidinyl] amino] phenoxy] heptanoic acid ethyl ester
7- [4-[[4-phenyl-6- (phenylmethoxy) -2-pyrimidinyl] amino] phenoxy] heptanoic acid,
7- [4-[(1,4-dihydro-4-oxo-6-phenyl-2-pyrimidinyl) amino] phenoxy] heptanoic acid ethyl ester,
7- [4-[(1,4-dihydro-4-oxo-6-phenyl-2-pyrimidinyl) amino] phenoxy] heptanoic acid disodium salt,
7- [4-[[4-[(2-fluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] phenoxy] heptanoic acid,
7- [4-[[4- (carboxymethoxy) -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] phenoxy] heptanoic acid,
2-[(5-hydroxy-1-naphthalenyl) amino] -6-phenyl-4 (1H) -pyrimidinone,
5-[[4-phenyl-6- (phenylmethoxy) -2-pyrimidinyl] amino] -1-naphthalenol,
[[5-[(1,4-dihydro-4-oxo-6-phenyl-2-pyrimidinyl) amino] -1-naphthalenyl] oxy] acetic acid ethyl ester,
[[5-[[4-[(2,6-difluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] -1-naphthalenyl] oxy] acetic acid,
4-[[5-[[4-phenyl-6- (phenylmethoxy) -2-pyrimidinyl] amino] -1-naphthalenyl] oxy] butanoic acid,
4-[[5-[(1,4-dihydro-4-oxo-6-phenyl-2-pyrimidinyl) amino] -1-naphthalenyl] oxy] butanoic acid ethyl ester,
4-[[5-[(1,4-dihydro-4-oxo-6-phenyl-2-pyrimidinyl) amino] -1-naphthalenyl] oxy] butanoic acid,
4-[[5-[[4-[(2-chlorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] -1-naphthalenyl] oxy] butanoic acid,
4-[[5-[[4-[(2-fluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] -1-naphthalenyl] oxy] butanoic acid,
4-[[5-[[4-[(2,6-difluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] -1-naphthalenyl] oxy] butanoic acid,
6-[[5-[[4-phenyl-6- (phenylmethoxy) -2-pyrimidinyl] amino] -1-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid,
6-[[5-[(1,4-dihydro-4-oxo-6-phenyl-2-pyrimidinyl) amino] -1-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid ethyl ester,
6-[[5-[(1,4-dihydro-4-oxo-6-phenyl-2-pyrimidinyl) amino] -1-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid,
6-[[5-[[4-[(2-chlorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] -1-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid,
6-[[5-[[4-[(2-fluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] -1-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid,
6-[[5-[[4-[(2,6-difluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] -1-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid,
4-[(1,4-dihydro-4-oxo-6-phenyl-2-pyrimidinyl) amino] benzoic acid,
4-[[4-[(2-chlorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] benzoic acid,
4-[[4-[(2-fluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] benzoic acid,
4-[[4-[(2,6-difluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] benzoic acid,
N- [4-[[4-[(2-chlorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] benzoyl] glutamic acid diethyl ester;
N- [4-[[4-[(2-chlorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] benzoyl] glutamic acid;
N- [4-[[4-[(2-fluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] benzoyl] glutamic acid diethyl ester;
N- [4-[[4-[(2-fluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] benzoyl] glutamic acid;
N- [4-[[4-[(2,6-difluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] benzoyl] glutamic acid.
[0012]
The compound represented by the formula (1) of the present invention can be synthesized by any known method. Hereinafter, a typical method for producing the compound represented by the formula (1) of the present invention will be described. However, these are examples, and other known methods can also be used.
General synthetic methods for pyrimidine derivatives are described in W. Kenner, "Pyrimidine and Its Derivatives", in R.M. C. Elderfield, "Heterocyclic compound", 6,234. , John Willey (1957), and the like, and a method for synthesizing the compound of the present invention based on these methods can be shown by the following Scheme A.
Embedded image

[In the formula, A is the above-mentioned substituent a of the present invention itself or can be converted to a.
Means that the substituent is obtained. R means a lower alkyl group. ]
A guanidine represented by the formula (7) obtained by a reaction of an amine compound represented by the formula (5) with cyanamide (see JP-A-57-179146, US Pat. No. 3,406,185) or an acid addition salt thereof; By reacting the benzoyl acetate represented by the formula (8) or an equivalent thereof in a solvent or in the absence of a suitable base at room temperature to 150 ° C., a pyrimidine derivative represented by the formula (9) is obtained. Can be manufactured. Examples of the solvent include methanol, ethanol, and acetonitrile. Examples of the base include sodium, an alkoxyalkali metal (for example, sodium methoxide), an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, and sodium hydroxide, and an organic base such as triethylamine, pyridine, and piperidine.
The compound represented by the formula (9) is represented as a pyrimidinol form, which is in a tautomeric relationship with the pyrimidinone form. In the present invention, unless otherwise specified, the compound represents both tautomers. Both isomers are included in the scope of the present invention.
[0013]
The hydroxyl group on the pyrimidine ring and in the side chain A of the compound represented by the formula (9) can be converted into another functional group according to the following scheme B.
Embedded image

[In the formula, A 'means the residue of A described above. A1 is as described above in the present invention.
It means that the substituent a1 itself or a substituent which can be converted to a1.
Taste, B1 and B2 also have the substituent b1 itself of the present invention or b1
It means that the substituent can be converted. X, X1, X2 are halogen
And Alk, Alk1, and Alk2 each represent a lower alkylene group. ]
Reaction of a compound represented by the formula (9-1) with an aprotic polar solvent such as DMF in the presence of a base such as an alkali carbonate, and a halogenated compound represented by the formula (10) at room temperature or under heating As a result, a compound in which the hydroxyl group on the pyrimidine ring represented by the formula (11) has been converted can be derived. The conversion of the hydroxyl group in the side chain A is similarly performed using the compound represented by the formula (12), but when the Alk-B1 group of the compound represented by the formula (13) is a benzyl group, Can be treated as a hydroxyl-protecting group, and by deprotection (reduction), a compound represented by the formula (14) in which only the hydroxyl group in the side chain A is converted can be synthesized. Further, the compound can be converted into a compound represented by the formula (16) by reacting a halide represented by the formula (15).
Introduction and elimination of protecting groups are described, for example, in T.S. W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed.", John Willey & Sons, 1991, and is carried out according to these conventional methods.
[0014]
When a carboxy group is present in the side chain A of the compound represented by the formula (9), it can be converted to another functional group according to the following scheme C.
Embedded image

[Wherein A ′ and X are as described above. A2 'means a residue of the substituent a2 of the present invention. ]
After protecting the hydroxyl group of the compound represented by the formula (9-2) with a benzyl group or the like, the carboxy group of the compound represented by the formula (19) obtained by hydrolysis can be condensed with an amine. That is, an additive such as 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (HOBt), p-nitrophenol, or triethylamine is present in a solvent suitable for the compound represented by the formula (19). 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (WSC.HCl), N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), benzotriazol-1-yl-oxy-tris -(Dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent), 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, a condensing agent such as diphenylphosphoryl azide, and an amino derivative represented by the formula (20) to react with a compound represented by the formula (20). 21) can be converted to the amide compound. Alternatively, the compound is reacted with a halogenating agent such as thionyl chloride or phosphoryl chloride in a suitable solvent or in the absence of a solvent in the presence or absence of a base such as triethylamine or pyridine to form an acid halide derivative, and then reacted with the amine derivative. To convert to the corresponding amide.
[0015]
The carboxylic acid ester present in the substituent a or b of the compound represented by the formula (1) is subjected to an acid hydrolysis to form an alkali salt of a carboxylic acid or a generated alkali salt by alkali hydrolysis or the like according to a conventional method. Can be converted to a free carboxylic acid. When a lower alkoxycarbonyl group is present in the compound represented by the formula (1), it is one form of the pharmaceutical composition of the present invention itself, and thus, in another form of the present invention, It can also be converted to certain corresponding carboxylic acids and their alkali salts.
When the substituent a or b in the compound of the formula (1) has a carboxy group or a hydroxyl group, the compound may be converted to an ester compound formed between the carboxy group or the hydroxyl group. The compound can be synthesized by performing a well-known esterification reaction between the compound of the formula (1) and a lower alcohol compound or a lower carboxylic acid compound.
[0016]
The pyrimidine derivative represented by the general formula (1), an ester compound thereof, or a salt thereof thus produced particularly has a fibrinolysis-promoting action and is useful as a thrombolytic agent and an antithrombotic agent. . Pharmaceuticals containing these as an active ingredient are usually administered to mammals (including human patients) as tablets, capsules, powders, fine granules, syrups, etc., orally, rectally, or by injection. be able to. The compounds of the present invention can also be administered as one therapeutic agent or as a mixture with other therapeutic agents. They may be administered alone, but are generally administered in the form of a pharmaceutical composition. These preparations can be produced by a conventional method by adding pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives. That is, for the oral preparation, additives such as ordinary excipients, lubricants, binders, disintegrants, moistening agents, and coating agents can be used. Oral solutions may be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs, etc., or provided as dry syrups in water or other suitable solvents before use. Is also good. Said solutions may contain conventional additives such as suspending agents, flavors, diluents or emulsifiers. When administered rectally, it can be administered as a suppository. Suppositories are based on suitable substances such as cacao butter, lauric butter, macrogol, glycerogelatin, witepsol, sodium stearate or a mixture thereof, and, if necessary, emulsifiers, suspending agents, and preservatives. Etc. can be added. Injectables may be aqueous or dissolving agents or solubilizing agents such as distilled water for injection, physiological saline, 5% dextrose solution, propylene glycol, etc., which may constitute a ready-to-use dosage form, pH adjusters, isotonic agents. And formulation components such as stabilizers. Specific examples of excipients and the like used in the above composition are shown below.
[0017]
Excipients include calcium hydrogen phosphate, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate aluminate, aluminum magnesium hydroxide, magnesium silicate, calcium carbonate, magnesium carbonate, calcium hydrogen phosphate, light anhydrous silicic acid, anhydrous silicic acid Acids, Avicel, various starches, dextrins, carboxymethyl starch (CMS), lactose and the like.
As the binder, ethyl cellulose (EC), carboxymethyl cellulose Na (CMC-Na), low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), methyl cellulose (MC), hydroxypropyl cellulose (HPC), Various starches, dextrins, sodium alginate, gelatin, polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl pyrrolidone (PVP) and the like can be mentioned.
Examples of the disintegrant include synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate aluminate, CMC-Ca, CMC, Avicel, L-HPC, HPMC, MC, various starches, CMS, hydroxypropyl starch (CPS) and the like.
Examples of the anti-solidification agent include light anhydrous silicic acid and synthetic aluminum silicate.
[0018]
Examples of the lubricant include synthetic aluminum silicate, silicic anhydride, talc, Avicel and the like.
Examples of the flavoring agent include mannitol, citric acid, sodium citrate, sugar and the like.
Examples of the emulsifier include gelatin, citric acid, sodium citrate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, macrogol (PEG), propylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, propylene glycol, sodium lauryl sulfate, and phospholipid. No.
Examples of the stabilizer include sodium hydrogen sulfite, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, PEG, propylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, propylene glycol, sodium lauryl sulfate, various natural and synthetic cyclodextrins, and phospholipids. No.
Examples of the absorption promoter include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, PEG, propylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, propylene glycol, sodium lauryl sulfate, various natural and synthetic cyclodextrins, and medium-chain fatty acid triglycerides. .
Examples of the dissolution aid include ethanol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, PEG, propylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, propylene glycol, sodium lauryl sulfate, and various natural and synthetic cyclodextrins.
[0019]
Examples of the suspending agent include CMC-Na, HPMC, MC, HPC, sodium alginate, gelatin, propylene glycol, and sodium lauryl sulfate. Examples of the coating agent include EC, magnesium silicate, talc, titanium oxide, calcium carbonate, triacetin, carboxymethylethylcellulose (CMEC), cellulose acetate phthalate (CAP), HPMC, hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP), MC, HPC, Examples include sodium alginate, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, sodium polyacrylate, copolymers of various methacrylic acid derivatives, and sodium polyglycolate.
Examples of the coloring agent include titanium oxide, tar dye, caramel and the like.
[0020]
The dose of the compound of the present invention when administered to humans varies depending on the patient's age, symptoms and the like. In general, in the case of adults, the dosage is about 1 mg to 1000 mg / person / day for oral or rectal administration, and 0.1 mg / person / day for injection. It is about 1 mg to 500 mg / person / day. However, these numerical values are merely examples, and the dose may be appropriately increased or decreased according to various conditions such as the patient's symptoms.
[0021]
【Example】
Next, the present invention will be described specifically with reference to production of the compound of the present invention and test examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0022]
Example 1
2-[(4- Hydroxyphenyl ) amino ] -6 Phenyl -4 (1H)- Pyrimidinone (Compound 1) and its disodium salt (Compound 1 2Na )Manufacturing of
35% hydrochloric acid (1.77 g) and cyanamide (10.7 g) were added to 4-aminophenol hydrochloride (24.8 g) in ethanol (120 ml), and the mixture was heated and stirred under reflux for 20 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved by heating in ethanol (90 ml), filtered, and the filtrate was added with 35% hydrochloric acid (1.77 g) and cooled. After filtering the precipitated crystals, they were dried to obtain white solid 4-guanidinophenol hydrochloride (17.9 g).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 6.82 (2H, d, J = 9 Hz) 7.06 (2H, d, J = 9 Hz) 7.33 (3H, s) 9.73 (2H, s)
Sodium methoxide (19 g) and ethyl benzoyl acetate (18.5 g) were added to 4-guanidinophenol hydrochloride (15 g) in methanol (400 ml), and the mixture was heated and stirred under reflux for 3 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and water (400 ml) and 35% hydrochloric acid (28.4 g) were added to the residue for acid precipitation. The precipitated crystals were filtered, washed successively with water (400 ml) and acetone (150 ml), and dried to obtain a white solid compound 1 (8.37 g).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 6.32 (1H, s) 6.78 (2H, d, J = 9 Hz) 7.38-7.53 (5H, m) 7.91-8.07 (2H, m)
8.57 (1H, s) 9.21 (1H, s) 10.69 (1H, br s)
Compound 1 (140 mg), 1N sodium hydroxide (1 ml) were dissolved in water (50 ml), and lyophilized to obtain yellow solid compound 1.2Na.
[0023]
Example 2
4-[[4- Phenyl −6- ( Phenylmethoxy ) -2- Pyrimidinyl ] amino ] Production of phenol (compound 2)
In DMF (280 ml), potassium carbonate (11.6 g) and benzyl bromide (4.79 g) were added to compound 1 (7.82 g) obtained in Example 1, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to a silica gel column (toluene-ethyl acetate), and the obtained crystals were washed with n-hexane and then dried to obtain a yellow solid compound 2 (5.28 g).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 5.46 (2H, s) 6.66-6.80 (3H, m) 7.29-7.62 (10H, m)
8.03-8.19 (2H, m) 9.02 (1H, s) 9.23 (1H, s)
[0024]
Example 3
[4-[(1,4- Dihydro -4- Oxo -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ) amino ] Phenoxy ] Acetic acid ethyl Esters (compound 3 Et ), [4-[(1,4- Dihydro -4- Oxo -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ) amino ] Phenoxy ] Acetic acid (compound 3) and its disodium salt (compound 3. 2Na )Manufacturing of
Potassium carbonate (691 mg) and ethyl bromoacetate (501 mg) were added to compound 2 (924 mg) obtained in Example 2 in DMF (25 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned with chloroform (100 ml) -water (100 ml), and the chloroform layer was concentrated under reduced pressure to obtain an ester. The ester was dissolved in ethanol (200 ml) by heating, and 5% palladium on carbon (300 mg) was added, followed by catalytic reduction in a hydrogen stream at room temperature for 3 hours. The reducing solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The solidified residue was recrystallized from ethanol (80 ml) to obtain a white solid compound 3 · Et (649 mg).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.22 (3H, t, J = 7 Hz) 4.19 (2H, q, J = 7 Hz) 4.76 (2H, s) 6.36 (1H, s)
6.95 (2H, d, J = 9 Hz) 7.42-7.69 (5H, m) 7.92-8.09 (2H, m)
8.72 (1H, s) 10.76 (1H, brs)
1N sodium hydroxide (1.2 ml) was added to compound 3 · Et (183 mg) in ethanol (10 ml), and the mixture was heated and refluxed for 1 hour under reflux. The hydrolyzed solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in water (20 ml), and 1N hydrochloric acid (1.2 ml) was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were filtered and then dried to obtain a white solid compound 3 (141 mg).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 4.66 (2H, s) 6.36 (1H, s) 6.94 (2H, d, J = 9 Hz) 7.42-7.69 (5H, m)
7.93-8.09 (2H, m) 8.72 (1H, s) 11.76 (1H, brs)
Compound 3 was converted into sodium in the same manner as in Example 1 to obtain Compound 3.2Na as a white solid.
[0025]
Example 4
[4-[[4- Phenyl −6- ( Phenylmethoxy ) -2- Pyrimidinyl ] amino ] Phenoxy ] Acetic acid (compound 4) and its sodium salt (compound 4 Na )Manufacturing of
In DMF (5 ml), potassium carbonate (138 mg) and benzyl bromide (103 mg) were added to the compound 3 • Et (183 mg) obtained in Example 3 and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After the reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure, ethanol (10 ml) and 1N sodium hydroxide (0.6 ml) were added to the residue, and the mixture was heated and refluxed for 1 hour under reflux. The hydrolyzed solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in water (30 ml), and 1N hydrochloric acid (0.6 ml) was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were filtered and then dried to obtain a yellow solid compound 4 (179 mg).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 4.62 (2H, s) 5.47 (2H, s) 6.81-7.76 (13H, m)
8.05-8.30 (2H, m) 9.40 (1H, s)
Compound 4 (128 mg) and 0.1 N sodium hydroxide (3 ml) were dissolved in water (50 ml) and freeze-dried to obtain a yellow solid of compound 4.Na.
[0026]
Example 5
[4-[[4-[(2- Fluorophenyl ) Methoxy ] -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ] amino ] Phenoxy ] Acetic acid (compound 5) and its sodium salt (compound 5 Na )Manufacturing of
In DMF (5 ml), potassium carbonate (138 mg) and 2-fluorobenzyl bromide (113 mg) were added to the compound 3 • Et (183 mg) obtained in Example 3 and reacted in the same manner as in Example 4, followed by hydrolysis. Acid precipitation gave a yellow solid of compound 5 (188 mg).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 4.63 (2H, s) 5.53 (2H, s) 6.82-7.77 (12H, m)
8.05-8.21 (2H, m) 9.43 (1H, s)
Compound 5 was converted to sodium by a method similar to that in Example 4 to obtain a yellow solid compound 5 · Na.
[0027]
Example 6
4- [4-[[4- Phenyl −6- ( Phenylmethoxy ) -2- Pyrimidinyl ] amino ] Phenoxy ] Butanoic acid ethyl Esters (compound 6 Et )as well as 4- [4-[[4- Phenyl −6- ( Phenylmethoxy ) -2- Pyrimidinyl ] amino ] Phenoxy ] Production of butanoic acid (compound 6)In DMF (40 ml), potassium carbonate (1.38 g) and ethyl 4-bromobutanoate (1.01 g) were added to the compound 2 (1.48 g) obtained in Example 2, and the mixture was heated at room temperature for 20 hours and then heated. The mixture was stirred at 120 ° C for 7 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to a silica gel column (toluene-ethyl acetate), and the obtained oil was solidified with methanol (20 ml), and then dried to obtain a white solid compound 6.Et (1.19 g).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.19 (3H, t, J = 7 Hz) 1.86-2.17 (2H, m) 2.47 (2H, t, J = 6 Hz)
3.88-4.26 (4H, m) 5.47 (2H, s) 6.84-6.96 (3H, m)
7.43-7.76 (10H, m) 8.05-8.20 (2H, m) 9.37 (1H, s)
1N sodium hydroxide (0.5 ml) was added to compound 6 · Et (193 mg) in ethanol (8 ml), and the mixture was heated and refluxed for 1 hour under reflux. The hydrolyzed solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in water (20 ml), and 1N hydrochloric acid (0.5 ml) was added for acid precipitation. The precipitated crystals were filtered and then dried to obtain a white solid compound 6 (160 mg).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.83-2.13 (2H, m) 2.39 (2H, t, J = 6 Hz) 3.97 (2H, t, J = 6 Hz)
5.47 (2H, s) 6.84-6.97 (3H, m) 7.30-7.76 (10H, m)
8.05-8.21 (2H, m) 9.38 (1H, s) 11.80-12.51 (1H, br)
[0028]
Example 7
4- [4-[(1,4- Dihydro -4- Oxo -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ) amino ] Phenoxy ] Butanoic acid ethyl Esters (compound 7 Et ), 4- [4-[(1,4- Dihydro -4- Oxo -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ) amino ] Phenoxy ] Butanoic acid (compound 7) and its disodium salt (compound 7 2Na )Manufacturing of
The compound 6.Et (967 mg) obtained in Example 6 was dissolved in ethanol (200 ml) by heating, and 5% palladium on carbon (300 mg) was added, followed by catalytic reduction in a hydrogen stream at room temperature for 20 hours. The reducing solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The solidified residue was washed with water (50 ml) and then dried to obtain a yellow solid of Compound 7 · Et (677 mg).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.19 (3H, t, J = 7 Hz) 1.74-2.18 (2H, m) 2.47 (2H, t, J = 7 Hz)
3.90-4.27 (4H, m) 6.35 (1H, s) 6.94 (2H, d, J = 9Hz) 7.42-7.68 (5H, m)
7.93-8.09 (2H, m) 8.73 (1H, s) 10.78 (1H, brs)
Compound 7 · Et (197 mg) was hydrolyzed and acid precipitated in the same manner as in Example 3 to obtain Compound 7 (154 mg) as a white solid.
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.73-2.16 (2H, m) 2.40 (2H, t, J = 6 Hz) 3.99 (2H, t, J = 6 Hz)
6.35 (1H, s) 6.95 (2H, d, J = 9 Hz) 7.42-7.68 (5H, m)
7.86-8.08 (2H, m) 8.71 (1H, br s) 11.44 (1H, br s)
Compound 7 was converted into sodium in the same manner as in Example 1 to obtain Compound 7.2Na as a white solid.
[0029]
Example 8
4- [4-[[4-[(2- Chlorophenyl ) Methoxy ] -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ] amino ] Phenoxy ] Production of butanoic acid (compound 8)
In DMF (5 ml), potassium carbonate (138 mg) and 2-chlorobenzyl bromide (123 mg) were added to the compound 7 • Et (197 mg) obtained in Example 7, and the reaction was carried out in the same manner as in Example 4, followed by hydrolysis. Acid precipitation gave a white solid compound 8 (151 mg).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.74-2.13 (2H, m) 2.40 (2H, t, J = 6 Hz) 3.97 (2H, t, J = 6 Hz)
5.56 (2H, s) 6.80-6.95 (3H, m) 7.30-7.74 (9H, m)
8.06-8.22 (2H, m) 9.41 (1H, s) 12.08 (1H, br s)
[0030]
Example 9
4- [4-[[4-[(2- Fluorophenyl ) Methoxy ] -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ] amino ] Phenoxy ] Production of butanoic acid (compound 9)
In DMF (5 ml), potassium carbonate (138 mg) and 2-fluorobenzyl bromide (113 mg) were added to the compound 7 • Et (197 mg) obtained in Example 7, and the reaction was carried out in the same manner as in Example 4, followed by hydrolysis. Acid precipitation gave a white solid compound 9 (91 mg).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.71-2.12 (2H, m) 2.39 (2H, t, J = 6 Hz) 3.97 (2H, t, J = 6 Hz) 5.52 (2H, s)
6.82-7.77 (12H, m) 8.05-8.21 (2H, m) 9.41 (1H, s) 11.68-12.76 (1H, br)
[0031]
Example 10
4- [4-[[4-[(2,6- Difluorophenyl ) Methoxy ] -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ] amino ] Phenoxy ] Production of butanoic acid (compound 10)
After adding potassium carbonate (276 mg) and 2,6-difluorobenzyl bromide (248 mg) to the compound 7 • Et (393 mg) obtained in Example 7 in DMF (10 ml), and reacting in the same manner as in Example 4, Hydrolysis and acid precipitation gave compound 10 (361 mg) as a white solid.
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.70-2.14 (2H, m) 2.40 (2H, t, J = 6 Hz) 3.98 (2H, t, J = 6 Hz) 5.52 (2H, s)
6.82-7.82 (11H, m) 8.05-8.21 (2H, m) 9.44 (1H, s) 12.11 (1H, br s)
[0032]
Example 11
7- [4-[[4- Phenyl −6- ( Phenylmethoxy ) -2- Pyrimidinyl ] amino ] Phenoxy ] Heptanoic acid ethyl Esters (compound 11 Et )as well as 7- [4-[[4- Phenyl −6- ( H Phenyl methoxy ) -2- Pyrimidinyl ] amino ] Phenoxy ] Production of heptanoic acid (compound 11)
Potassium carbonate (691 mg) and ethyl 7-bromoheptanoate (889 mg) were added to compound 2 (924 mg) obtained in Example 2 in DMF (25 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours, further heated and stirred at 80 ° C. for 3 hours. did. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to a silica gel column (toluene-ethyl acetate) to obtain Compound 11 · Et (958 mg) as a white solid.
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.05-2.44 (13H, m) 3.84-4.24 (4H, m) 5.47 (2H, s) 6.83-6.96 (3H, m)
7.30-7.76 (10H, m) 8.05-8.21 (2H, m) 9.36 (1H, s)
Compound 11 • Et (184 mg) was hydrolyzed and acid precipitated in the same manner as in Example 6 to obtain white solid Compound 11 (142 mg).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.23−2.31 (10H, m) 3.94 (2H, t, J = 6 Hz) 5.47 (2H, s) 6.83-6.96 (3H, m)
7.30-7.76 (10H, m) 8.04-8.24 (2H, m) 9.36 (1H, s)
[0033]
Example 12
7- [4-[(1,4- Dihydro -4- Oxo -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ) amino ] Phenoxy ] Heptanoic acid ethyl Ester (compound 12 Et ), 7- [4-[(1,4- Dihydro -4- Oxo -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ) amino ] Phenoxy ] Heptanoic acid (Compound 12) and its disodium salt (Compound 12 2Na )Manufacturing of
The compound 11 • Et (736 mg) obtained in Example 11 was dissolved in ethanol (200 ml) by heating, and 5% palladium on carbon (200 mg) was added, followed by catalytic reduction in a hydrogen stream at room temperature for 20 hours. The reducing solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The solidified residue was washed with n-hexane (30 ml) and then dried to obtain a green solid compound 12 · Et (517 mg).
¹H-NMR (Chloroform-d / TMS):
δ = 1.07-2.37 (13H, m) 3.80-4.25 (4H, m) 6.28 (1H, s)
6.86 (2H, d, J = 9 Hz) 7.19-7.83 (7H, m)
Compound 12 • Et (152 mg) was hydrolyzed and acid precipitated in the same manner as in Example 3 to obtain white solid Compound 12 (128 mg).
Compound 12 was converted to sodium in the same manner as in Example 1 to obtain Compound 12.2Na as a white solid.
¹H-NMR (Methanol-d4 / TMS):
δ = 1.22-2.34 (10H, m) 3.96 (2H, t, J = 6Hz) 6.27 (1H, s)
6.86 (2H, d, J = 9 Hz) 7.36-8.03 (7H, m)
[0034]
Example 13
7- [4-[[4-[(2- Fluorophenyl ) Methoxy ] -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ] amino ] Phenoxy ] Production of heptanoic acid (compound 13)
In DMF (5 ml), potassium carbonate (97 mg) and 2-fluorobenzyl bromide (79 mg) were added to the compound 12 • Et (152 mg) obtained in Example 12, and the reaction was carried out in the same manner as in Example 4, followed by hydrolysis. -Acid precipitation gave a yellow solid compound 13 (132 mg).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.22-2.37 (10H, m) 3.94 (2H, t, J = 6Hz) 5.52 (2H, s)
6.85-7.76 (12H, m) 8.00-8.21 (2H, m) 9.40 (1H, s)
[0035]
Example 14
7- [4-[[4- ( Carboxymethoxy ) -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ] amino ] Phenoxy ] Heptanoic acid (Compound 14) and its disodium salt (Compound 14 2Na )Manufacturing of
In DMF (5 ml), potassium carbonate (97 mg) and ethyl bromoacetate (70 mg) were added to compound 12 · Et (152 mg) obtained in Example 12, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After the reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure, ethanol (10 ml) and 1 N sodium hydroxide (1.05 ml) were added to the residue, and the mixture was heated and refluxed for 1 hour under reflux. The hydrolyzed solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in water (30 ml). The precipitated crystals were filtered to obtain a crude product. The crude product was dissolved by heating in a 90% aqueous methanol solution (100 ml), and then water (90 ml) was added and cooled. After the precipitated crystals were filtered, the crystals were dried to obtain Compound 14 (62 mg) as a yellow solid.
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.23-2.30 (10H, m) 3.93 (2H, t, J = 6 Hz) 4.92 (2H, s) 6.80-6.94 (3H, m)
7.47-7.72 (5H, m) 8.06-8.21 (2H, m) 9.36 (1H, s) 12.50 (1H, br s)
Compound 14 was converted to sodium by a method similar to that of Example 1 to give compound 14.2Na as a white solid.
[0036]
Example 15
2-[(5- Hydroxy -1- Naphthalenyl ) amino ] -6 Phenyl -4 (1H)- Preparation of pyrimidinone (compound 15)
Methanesulfonic acid (15.6 g) and cyanamide (8.51 g) were added to 5-amino-1-naphthol (21.5 g) in ethanol (140 ml), and the mixture was heated and stirred under reflux for 20 hours. The reaction solution was cooled, and the precipitated crystals were filtered and dried to obtain a gray solid of 5-guanidino-1-naphthol methanesulfonate (32.6 g).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 2.39 (3H, s) 6.89-8.35 (9H, m) 9.73 (1H, brs) 10.34 (1H, brs)
Sodium methoxide (11.9 g) and ethyl benzoyl acetate (23.1 g) were added to 5-guanidino-1-naphthol methanesulfonate (29.7 g) in ethanol (500 ml), and the mixture was heated and stirred under reflux for 20 hours. did. After dissolving the reaction solution in water (500 ml), 35% hydrochloric acid (13 g) was added for acid precipitation. The precipitated crystals were filtered, washed sequentially with water (300 ml), acetone (100 ml) and methanol (100 ml), and dried to obtain a gray solid compound 15 (13 g).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 6.38 (1H, s) 6.86-8.26 (11H, m) 8.86 (1H, brs)
10.20 (1H, br s) 11.06 (1H, br s)
[0037]
Example 16
5-[[4- Phenyl −6- ( Phenylmethoxy ) -2- Pyrimidinyl ] amino ] -1- Preparation of naphthalenol (compound 16)
In DMF (300 ml), potassium carbonate (10.2 g) and benzyl bromide (6.33 g) were added to the compound 15 (12.2 g) obtained in Example 15, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to a silica gel column (toluene-ethyl acetate) to obtain a brown solid compound 16 (4.31 g).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 5.29 (2H, s) 6.81-6.96 (2H, m) 7.16-8.09 (15H, m)
9.31 (1H, s) 10.06 (1H, s)
[0038]
Example 17
[[5-[(1,4- Dihydro -4- Oxo -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ) amino ] -1- Naphthalenyl ] Oxy ] Acetic acid ethyl Esters (compound 17 Et )Manufacturing of
In DMF (20 ml), potassium carbonate (691 mg) and ethyl bromoacetate (501 mg) were added to compound 16 (1.05 g) obtained in Example 16, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain an oily ester (1.5 g). The ester (1.2 g) was dissolved in ethanol (200 ml) by heating, and 5% palladium on carbon (300 mg) was added, followed by catalytic reduction in a hydrogen stream at room temperature for 20 hours. The reducing solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The solidified residue was recrystallized from ethanol (30 ml) to obtain a white solid compound 17 · Et (206 mg).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.24 (3H, t, J = 7 Hz) 4.23 (2H, q, J = 7 Hz) 5.01 (2H, s) 6.39 (1H, s)
6.91-8.30 (11H, m) 8.92 (1H, br s) 11.06 (1H, br s)
[0039]
Example 18
[[5-[[4-[(2,6- Difluorophenyl ) Methoxy ] -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ] amino ] -1- Naphthalenyl ] Oxy ] Acetic acid (compound 18) and its sodium salt (compound 18 Na )Manufacturing of
In DMF (10 ml), potassium carbonate (111 mg) and 2,6-difluorobenzyl bromide (99.4 mg) were added to compound 17 · Et (166 mg) obtained in Example 17 and reacted in the same manner as in Example 4. Thereafter, hydrolysis and acid precipitation were performed to obtain Compound 18 (180 mg) as a yellow solid.
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 4.84 (2H, s) 5.39 (2H, s) 6.77-8.18 (15H, m) 9.43 (1H, s)
Compound 18 was converted to sodium by sodium salt in the same manner as in Example 4 to obtain Compound 18 • Na as a yellow solid.
[0040]
Example 19
4-[[5-[[4- Phenyl −6- ( Phenylmethoxy ) -2- Pyrimidinyl ] amino ] -1- Naphthalenyl ] Oxy ] Butanoic acid (compound 19) and its sodium salt (compound 19 Na )Manufacturing of
In DMF (20 ml), potassium carbonate (691 mg) and ethyl 4-bromobutanoate (585 mg) were added to compound 16 (1.05 g) obtained in Example 16, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain an oily ester (1.5 g). Ethanol (10 ml) and 1N sodium hydroxide (0.7 ml) were added to the ester (0.3 g), and the mixture was heated and refluxed for 1 hour under reflux. The hydrolyzed solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in water (20 ml), and 1N hydrochloric acid (0.7 ml) was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were filtered and then dried to obtain a pink solid compound 19 (227 mg).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 2.01-2.56 (4H, m) 4.20 (2H, t, J = 6Hz) 5.29 (2H, s)
6.82 (1H, s) 6.90-8.13 (16H, m) 9.38 (1H, s)
Compound 19 was converted to sodium by the same method as in Example 4 to obtain a pink solid compound 19 · Na.
[0041]
Example 20
4-[[5-[(1,4- Dihydro -4- Oxo -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ) amino ] -1- Naphthalenyl ] Oxy ] Butanoic acid ethyl Esters (compound 20 Et ), 4-[[5-[(1,4- Dihydro -4- Oxo -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ) amino ] -1- Naphthalenyl ] Oxy ] Butanoic acid (compound 20) and its disodium salt (compound 20. 2Na )Manufacturing of
The ester (1.2 g) obtained in Example 19 was dissolved by heating in ethanol (200 ml), 5% palladium on carbon (300 mg) was added, and the mixture was catalytically reduced in a hydrogen stream at room temperature for 20 hours. Methanol (200 ml) was added to the reduced solution, the mixture was filtered while heating, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The solidified residue was washed with acetone (30 ml) and then dried to obtain a white solid compound 20 · Et (681 mg).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.18 (3H, t, J = 7 Hz) 2.04-2.59 (4H, m) 3.92-4.31 (4H, m) 6.39 (1H, s)
6.95-8.29 (11H, m) 8.89 (1H, br s) 11.08 (1H, br s)
Compound 20 • Et (155 mg) was hydrolyzed and acid precipitated in the same manner as in Example 3 to obtain brown solid Compound 20 (122 mg).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 2.01-2.63 (4H, m) 4.21 (2H, t, J = 6 Hz) 6.39 (1H, s)
6.96-8.28 (11H, m) 8.96 (1H, br s) 11.59 (1H, br s)
Compound 20 was converted to sodium by the same method as in Example 1 to obtain brown solid compound 20.2Na.
[0042]
Example 21
4-[[5-[[4-[(2- Chlorophenyl ) Methoxy ] -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ] amino ] -1- Naphthalenyl ] Oxy ] Butanoic acid (compound 21) and its sodium salt (compound 21 Na )Manufacturing of
In DMF (10 ml), potassium carbonate (96.7 mg) and 2-chlorobenzyl bromide (86.3 mg) were added to the compound 20 · Et (155 mg) obtained in Example 20, and reacted in the same manner as in Example 4. Thereafter, hydrolysis and acid precipitation were performed to obtain a pink solid compound 21 (176 mg).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.99−2.51 (4H, m) 4.20 (2H, t, J = 6Hz)
5.39 (2H, s) 6.88-8.12 (16H, m) 9.42 (1H, s)
Compound 21 was salified with sodium in the same manner as in Example 4 to obtain a pink solid compound 21 · Na.
[0043]
Example 22
4-[[5-[[4-[(2- Fluorophenyl ) Methoxy ] -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ] amino ] -1- Naphthalenyl ] Oxy ] Butanoic acid (compound 22) and its sodium salt (compound 22 Na )Manufacturing of
In DMF (10 ml), potassium carbonate (96.7 mg) and 2-fluorobenzyl bromide (79.4 mg) were added to the compound 20 • Et (155 mg) obtained in Example 20, and reacted in the same manner as in Example 4. Thereafter, hydrolysis and acid precipitation were performed to obtain a pink solid compound 22 (168 mg).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.97−2.56 (4H, m) 4.20 (2H, t, J = 6Hz)
5.35 (2H, s) 6.78-8.13 (16H, m) 9.41 (1H, s)
Compound 22 was converted into sodium by sodium salt in the same manner as in Example 4 to obtain a pink solid compound 22 · Na.
[0044]
Example 23
4-[[5-[[4-[(2,6- Difluorophenyl ) Methoxy ] -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ] amino ] -1- Naphthalenyl ] Oxy ] Butanoic acid (compound 23) and its sodium salt (compound 23 Na )Manufacturing of
In a manner similar to Example 4, potassium carbonate (96.7 mg) and 2,6-difluorobenzyl bromide (86.9 mg) were added to the compound 20 • Et (155 mg) obtained in Example 20 in DMF (10 ml). After the reaction, hydrolysis and acid precipitation gave a pink solid compound 23 (181 mg).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 2.00-2.57 (4H, m) 4.20 (2H, t, J = 6Hz)
5.38 (2H, s) 6.78-8.12 (15H, m) 9.42 (1H, s)
Compound 23 was converted to sodium by the same method as in Example 4 to obtain a pink solid compound 23 · Na.
[0045]
Example 24
6-[[5-[[4- Phenyl −6- ( Phenylmethoxy ) -2- Pyrimidinyl ] amino ] -1- Naphthalenyl ] Oxy ] Hexanoic acid (compound 24) and its sodium salt (compound 24 Na )Manufacturing of
Potassium carbonate (691 mg) and ethyl 6-bromohexanoate (669 mg) were added to compound 16 (1.05 g) obtained in Example 16 in DMF (20 ml), and the reaction was carried out in the same manner as in Example 19 to obtain an oily ester. A body (1.5 g) was obtained. The ester (0.3 g) was hydrolyzed and acid precipitated in the same manner as in Example 19 to obtain Compound 24 (213 mg) as a white solid.
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.39-2.44 (8H, m) 4.18 (2H, t, J = 5 Hz) 5.29 (2H, s) 6.82 (1H, s)
6.90-8.13 (16H, m) 9.37 (1H, s) 11.98 (1H, s)
Compound 24 was converted into sodium in the same manner as in Example 4 to obtain Compound 24 • Na as a white solid.
[0046]
Example 25
6-[[5-[(1,4- Dihydro -4- Oxo -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ) amino ] -1- Naphthalenyl ] Oxy ] Hexanoic acid ethyl Esters (compound 25 Et ), 6-[[5-[(1,4- Dihydro -4- Oxo -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ) amino ] -1- Naphthalenyl ] Oxy ] Hexanoic acid (Compound 25) and its disodium salt (Compound 25 2Na )Manufacturing of
The ester (1.2 g) obtained in Example 24 was dissolved in acetone (50 ml), methanol (150 ml) was added, and 5% palladium on carbon (300 mg) was added. Catalytic reduction was performed. The reducing solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was solidified with ethanol (10 ml) and dried to obtain a white solid Compound 25 · Et (714 mg).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.18 (3H, t, J = 7 Hz) 1.42-2.48 (8H, m) 3.89-4.24 (4H, m) 6.39 (1H, s)
6.95-8.28 (11 H, m) 8.91 (1 H, br s) 11.06 (1 H, br s)
Compound 25 • Et (165 mg) was hydrolyzed and acid precipitated in the same manner as in Example 3 to obtain Compound 25 (142 mg) as a brown solid.
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.40-2.38 (8H, m) 4.18 (2H, t, J = 6 Hz) 6.38 (1H, s)
6.95-8.27 (11H, m) 9.07 (1H, br s) 11.33 (1H, br s)
Compound 25 was converted to sodium by the same method as in Example 1 to obtain Compound 25.2Na as a yellow solid.
[0047]
Example 26
6-[[5-[[4-[(2- Chlorophenyl ) Methoxy ] -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ] amino ] -1- Naphthalenyl ] Oxy ] Hexanoic acid (compound 26) and its sodium salt (compound 26 Na )Manufacturing of
In DMF (10 ml), potassium carbonate (96.7 mg) and 2-chlorobenzyl bromide (86.3 mg) were added to compound 25 · Et (165 mg) obtained in Example 25, and the reaction was carried out in the same manner as in Example 4. Thereafter, hydrolysis and acid precipitation were performed to obtain a pink solid compound 26 (170 mg).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.35-2.32 (8H, m) 4.17 (2H, t, J = 5 Hz)
5.38 (2H, s) 6.82-8.11 (16H, m) 9.42 (1H, s)
Compound 26 was converted to sodium by a method similar to that of Example 4 to give Compound 26 • Na as a pink solid.
[0048]
Example 27
6-[[5-[[4-[(2- Fluorophenyl ) Methoxy ] -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ] amino ] -1- Naphthalenyl ] Oxy ] Hexanoic acid (compound 27) and its sodium salt (compound 27 Na )Manufacturing of
In DMF (10 ml), potassium carbonate (96.7 mg) and 2-fluorobenzyl bromide (79.4 mg) were added to compound 25 · Et (165 mg) obtained in Example 25, and the reaction was carried out in the same manner as in Example 4. Thereafter, hydrolysis and acid precipitation were performed to obtain a pink solid compound 27 (131 mg).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.41-2.38 (8H, m) 4.17 (2H, t, J = 5Hz)
5.35 (2H, s) 6.78-8.13 (16H, m) 9.41 (1H, s)
Compound 27 was converted into sodium in the same manner as in Example 4 to obtain a pink solid compound 27 · Na.
[0049]
Example 28
6-[[5-[[4-[(2,6- Difluorophenyl ) Methoxy ] -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ] amino ] -1- Naphthalenyl ] Oxy ] Hexanoic acid (Compound 28) and its sodium salt (Compound 28 Na )Manufacturing of
In a manner similar to Example 4, potassium carbonate (96.7 mg) and 2,6-difluorobenzyl bromide (86.9 mg) were added to compound 25 · Et (165 mg) obtained in Example 25 in DMF (10 ml). After the reaction, hydrolysis and acid precipitation gave Compound 28 (166 mg) as a pink solid.
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.39-2.33 (8H, m) 4.16 (2H, t, J = 5Hz)
5.38 (2H, s) 6.77-8.11 (15H, m) 9.41 (1H, s)
Compound 28 was converted to sodium in the same manner as in Example 4 to obtain pink solid Compound 28 · Na.
[0050]
Example 29
4-[(1,4- Dihydro -4- Oxo -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ) amino ] Benzoic acid (Compound 29) and its disodium salt (Compound 29 2Na )Manufacturing of
Sodium methoxide (54 g) and ethyl benzoyl acetate (28.8 g) were added to 4-guanidinobenzoic acid methanesulfonate (27.5 g) in methanol (700 ml), and the mixture was heated and stirred under reflux for 2 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in water (500 ml), and 35% hydrochloric acid (120 g) was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were filtered, washed successively with water (500 ml) and acetone (300 ml), and dried to obtain a white solid compound 29 (10 g).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 6.55 (1H, s) 7.47-7.57 (3H, m) 7.93-8.16 (6H, m)
9.36 (1H, br s) 11.94 (1H, br s)
Compound 29 was converted into sodium in the same manner as in Example 1 to obtain Compound 29 • Na as a white solid.
[0051]
Example 30
4-[[4-[(2- Chlorophenyl ) Methoxy ] -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ] amino ] Production of benzoic acid (compound 30)
In DMF (50 ml), potassium carbonate (2.76 g) and 2-chlorobenzyl bromide (2.57 g) were added to the compound 29 (1.54 g) obtained in Example 29, and the mixture was heated and heated at 80 ° C. for 2.5 hours. Stirred for hours. After the reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure, ethanol (50 ml) and 1 N sodium hydroxide (15 ml) were added to the residue, and the mixture was heated and refluxed for 1 hour under reflux. The hydrolyzed solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in water (100 ml), and 1N hydrochloric acid (15 ml) was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration, washed sequentially with water (200 ml) and methanol (50 ml), and dried to obtain Compound 30 (1.24 g) as a white solid.
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 5.62 (2H, s) 7.07 (1H, s) 7.32-7.73 (7H, m) 7.91-8.27 (6H, m)
10.02 (1H, s) 12.52 (1H, brs)
[0052]
Example 31
4-[[4-[(2- Fluorophenyl ) Methoxy ] -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ] amino ] Production of benzoic acid (compound 31)
In DMF (50 ml), potassium carbonate (2.76 g) and 2-fluorobenzyl bromide (2.36 g) were added to compound 29 (1.54 g) obtained in Example 29, and the reaction was carried out in the same manner as in Example 30. Thereafter, hydrolysis and acid precipitation were performed to obtain a white solid compound 31 (1.31 g).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 5.59 (2H, s) 7.03 (1H, s) 7.15-7.59 (7H, m) 7.94-8.26 (6H, m)
10.02 (1H, s) 12.52 (1H, brs)
[0053]
Example 32
4-[[4-[(2,6- Difluorophenyl ) Methoxy ] -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ] amino ] Production of benzoic acid (compound 32)
As in Example 30, potassium carbonate (2.76 g) and 2,6-difluorobenzyl bromide (2.59 g) were added to compound 29 (1.54 g) obtained in Example 29 in DMF (50 ml). After hydrolysis and acid precipitation, compound 32 (1.32 g) as a white solid was obtained.
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 5.58 (2H, s) 6.99 (1H, s) 7.22-7.59 (6H, m) 7.98-8.26 (6H, m)
10.05 (1H, s) 12.52 (1H, brs)
[0054]
Example 33
N- [4-[[4-[(2- Chlorophenyl ) Methoxy ] -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ] amino ] Benzoyl ] Glutamic acid Diethyl Esters (compound 33 Et ), N- [4-[[4-[(2- Chlorophenyl ) Methoxy ] -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ] amino ] Benzoyl ] Glutamic acid (compound 33) and its disodium salt (compound 33 2Na )Manufacturing of
In pyridine (20 ml), L-glutamic acid diethyl ester hydrochloride (407 mg) and DCC (702 mg) were added to the compound 30 (734 mg) obtained in Example 30 and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was added to methanol (200 ml) for crystallization. The precipitated crystals were filtered and then dried to obtain a white solid Compound 33 · Et (754 mg).
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.06-1.32 (6H, m) 1.93-2.56 (4H, m) 3.89-4.63 (5H, m) 5.61 (2H, s)
7.05 (1H, s) 7.32-8.27 (13H, m) 8.53 (1H, d, J = 7 Hz) 9.93 (1H, s)
In ethanol (10 ml), 1N sodium hydroxide (1.1 ml) was added to compound 33 · Et (309 mg), and the mixture was heated and refluxed for 1 hour under reflux. The hydrolyzed solution was concentrated under reduced pressure, and the solidified residue was washed with ethanol (3 ml) and then dried to obtain a white solid compound 33.2Na (202 mg).
Compound 33.2Na was acid precipitated with 0.1N hydrochloric acid to obtain compound 33 as a white solid.
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.86-2.51 (4H, m) 4.20-4.60 (1H, m) 5.61 (2H, s)
7.04 (1H, s) 7.32-8.38 (14H, m) 9.92 (1H, s)
[0055]
Example 34
N- [4-[[4-[(2- Fluorophenyl ) Methoxy ] -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ] amino ] Benzoyl ] Glutamic acid Diethyl Esters (compound 34 Et ), N- [4-[[4-[(2- Fluorophenyl ) Methoxy ] -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ] amino ] Benzoyl ] Glutamic acid (compound 34) and its disodium salt (compound 34. 2Na )Manufacturing of
L-Glutamic acid diethyl ester hydrochloride (479 mg) and DCC (825 mg) were added to the compound 31 (831 mg) obtained in Example 31 in pyridine (20 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After the reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure, diethyl ether (100 ml) was added to the residue for crystallization. The precipitated crystals were filtered, washed successively with water (50 ml) and methanol (10 ml), and dried to obtain 34 · Et (867 mg) as a white solid.
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.06-1.32 (6H, m) 2.02-2.57 (4H, m) 3.89-4.50 (5H, m) 5.58 (2H, s)
7.01 (1H, s) 7.25-8.26 (13H, m) 8.53 (1H, d, J = 7 Hz) 9.92 (1H, s)
Compound 34.Et (300 mg) was hydrolyzed in the same manner as in Example 33 to obtain compound 34.2Na (134 mg) as a white solid.
Compound 34.2Na was acid precipitated with 0.1 N hydrochloric acid to obtain compound 34 as a white solid.
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.92-2.51 (4H, m) 4.17-4.52 (1H, m) 5.58 (2H, s)
7.00 (1H, s) 7.25-8.27 (14H, m) 9.91 (1H, s)
[0056]
Example 35
N- [4-[[4-[(2,6- Difluorophenyl ) Methoxy ] -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ] amino ] Benzoyl ] Glutamic acid Diethyl Esters (compound 35 Et ), N- [4-[[4-[(2,6- Difluorophenyl ) Methoxy ] -6 Phenyl -2- Pyrimidinyl ] amino ] Benzoyl ] Glutamic acid (compound 35) and its disodium salt (compound 35 2Na )Manufacturing of
In pyridine (20 ml), L-glutamic acid diethyl ester hydrochloride (479 mg) and DCC (825 mg) were added to the compound 32 (867 mg) obtained in Example 32, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After the reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure, diethyl ether (100 ml) was added to the residue for crystallization. The precipitated crystals were filtered, washed with water (50 ml), and dried to obtain a crude product. The crude product was recrystallized from 80% aqueous acetone (40 ml) to obtain white solid Compound 35 · Et (426 mg).
Compound 35 · Et (309 mg) was hydrolyzed in the same manner as in Example 33 to obtain white solid compound 35.2Na (126 mg).
Compound 35.2Na was acid precipitated with 0.1 N hydrochloric acid to obtain compound 35 as a white solid.
¹H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1.91-2.54 (4H, m) 4.25-4.56 (1H, m) 5.58 (2H, s)
6.96 (1H, s) 7.22-8.37 (13H, m) 9.94 (1H, s)
[0057]
The compounds obtained in the above examples are shown in Tables 1 to 7. The compound numbers correspond to the numbers given in each example.
[Table 1]

[Table 2]

[Table 3]

[Table 4]

[Table 5]

[Table 6]

[Table 7]

[0058]
Formulation example 1
Tablet manufacturing
10.0 g of the compound of the present invention
Lactose 9.0g
2.0 g of hydroxypropyl cellulose
7.7 g of crystalline cellulose
0.3 g of magnesium stearate
Talc 1.0g
According to a conventional method, a tablet containing 100 mg of the compound of the present invention is obtained.
[0059]
Formulation example 2
Production of injections
1 mg of the compound of the present invention
2 ml of 5% glucose injection
The above is used as an injection by a conventional method.
[0060]
Formulation example 3
Manufacture of suppositories
10 mg of the compound of the present invention
Cocoa butter
The above is used as a suppository in a usual manner.
[0061]
Test example 1
t-PA activation activity test and PAI-1 inhibitory activity test
The compound of the present invention was dissolved in water for injection and DMSO at 1.875 × 10^-3M, and this was further serially diluted with water for injection to obtain a compound solution of the present invention. Using PAI-1 and human recombinant t-PA (rt-PA), the following tests were performed with four combinations of A, B, C, and D shown in Table 8 below.
[Table 8]

[0062]
After incubating the compound solution of the present invention and PAI-1 prepared with water for injection on a 96-well microplate at room temperature for 10 minutes, add and mix rt-PA prepared with Tris-HCl buffer, and further mix for 10 minutes at room temperature. Incubated. Next, 50 μL (final concentration 0.5 mM) of S-2288 was added and mixed, and incubated at room temperature for 10 minutes. Thereafter, the absorbance at 405 nm was measured with a microplate reader while incubating at 37 ° C., and the respective activities were determined as follows, with the absorbances of A, B, C, and D as a, b, c, and d.
t-PA activation activity
The final concentration of the compound of the present invention was 1.25 × 10^-5A / b obtained by measuring as M was defined as the t-PA activation activity value of the compound of the present invention.
PAI-1 inhibitory activity
First, the PAI-1 inhibition rate of the compound of the present invention was determined from a linear relationship of 100% when a = c and 0% when c / d = a / b, and the PAI-1 inhibition rate (%) obtained. Represents the final concentration of the compound of the present invention (1.25 × 10^-4M ~ 1.25 × 10^-7The logarithmic value of M) was plotted on the horizontal axis to determine IC50.
The above tests revealed that the compound of the present invention has excellent t-PA activating activity and PAI-1 inhibitory activity. The results are shown in Tables 9 and 10.
[Table 9]

[Table 10]

[0063]
【The invention's effect】
Since the compound of the present invention has excellent t-PA activating activity and PAI-1 inhibitory activity, and exhibits fibrinolytic acceleration and thrombolytic action, it is effective for diseases caused by thrombus. In other words, venous thrombosis, myocardial infarction, pulmonary embolism, cerebral infarction, slowly progressing cerebral thrombosis, treatment of thrombosis and embolism associated with vascular surgery and extracorporeal blood circulation, improvement of impaired blood flow, chronic arterial occlusion As a therapeutic agent for thrombolysis / embolism in general, such as treatment of thrombosis / embolism associated with ischemic cerebrovascular disorders, treatment of thrombosis / embolism associated with ischemic cerebrovascular disease, as a thrombolytic agent, antithrombotic agent, or thrombus such as other thrombolytic agents It can be used in combination with an agent for treating symptom.

Claims (7)

General formula (1)

[Where,
a is
(I) The following formula (2)

(here,
(I) a1 is
1. 1. lower alkoxycarbonyl group The carboxy group (ii) arylene group is
1.1,4-phenylene group, which means a 2.1,5-naphthalenediyl group) (II) 4-hydroxyphenyl group (III) 5-hydroxy-1-naphthalenyl group (IV) (3)

(here,
(I) a2 is
1. 1. carboxy group 2. [[4-ethoxy-1- (ethoxycarbonyl) -4-oxobutyl] amino] carbonyl group The group b represented by [(1.3-dicarboxypropyl) amino] carbonyl group (ii) an arylene group means a 1,4-phenylene group)
(I) The following formula (4)

(Where b1 is
1. 1. carboxy group Represents a phenyl group which may be substituted with halogen), and represents a hydroxyl group.
Or an ester compound thereof, or a pharmaceutically acceptable salt compound thereof. In the above equation (1),
a
(I) The following formula (2)

(here,
(I) a1 is
1. 1. lower alkoxycarbonyl group The carboxy group (ii) arylene group is
1.1,4-phenylene group, which means a 2.1,5-naphthalenediyl group) (II) a 4-hydroxyphenyl group (III) a 5-hydroxy-1-naphthalenyl group. Item 10. The compound according to Item 1, or an ester compound thereof, or a pharmaceutically acceptable salt compound thereof. In the above equation (1),
a
The following equation (3)

(here,
(I) a2 is
1. 1. carboxy group 2. [[4-ethoxy-1- (ethoxycarbonyl) -4-oxobutyl] amino] carbonyl group A group represented by [(1.3-dicarboxypropyl) amino] carbonyl group (II) arylene group means 1,4-phenylene group),
b is
(I) The following formula (4)

(Where b1 represents a phenyl group which may be substituted with halogen), the compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable ester compound thereof, or a pharmaceutically acceptable ester compound thereof. And their salt compounds. The compound according to any one of claims 1 to 3, or an ester compound thereof, or a pharmaceutically acceptable salt compound thereof, selected from the following compound group:
2-[(4-hydroxyphenyl) amino] -6-phenyl-4 (1H) -pyrimidinone,
4-[[4-phenyl-6- (phenylmethoxy) -2-pyrimidinyl] amino] phenol, [4-[(1,4-dihydro-4-oxo-6-phenyl-2-pyrimidinyl) amino] phenoxy] Ethyl acetate,
[4-[(1,4-dihydro-4-oxo-6-phenyl-2-pyrimidinyl) amino] phenoxy] acetic acid,
[4-[[4-phenyl-6- (phenylmethoxy) -2-pyrimidinyl] amino] phenoxy] acetic acid,
[4-[[4-[(2-fluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] phenoxy] acetic acid,
4- [4-[[4-phenyl-6- (phenylmethoxy) -2-pyrimidinyl] amino] phenoxy] butanoic acid ethyl ester,
4- [4-[[4-phenyl-6- (phenylmethoxy) -2-pyrimidinyl] amino] phenoxy] butanoic acid,
4- [4-[(1,4-dihydro-4-oxo-6-phenyl-2-pyrimidinyl) amino] phenoxy] butanoic acid ethyl ester
4- [4-[(1,4-dihydro-4-oxo-6-phenyl-2-pyrimidinyl) amino] phenoxy] butanoic acid,
4- [4-[[4-[(2-chlorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] phenoxy] butanoic acid,
4- [4-[[4-[(2-fluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] phenoxy] butanoic acid,
4- [4-[[4-[(2,6-difluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] phenoxy] butanoic acid,
7- [4-[[4-phenyl-6- (phenylmethoxy) -2-pyrimidinyl] amino] phenoxy] heptanoic acid ethyl ester
7- [4-[[4-phenyl-6- (phenylmethoxy) -2-pyrimidinyl] amino] phenoxy] heptanoic acid,
7- [4-[(1,4-dihydro-4-oxo-6-phenyl-2-pyrimidinyl) amino] phenoxy] heptanoic acid ethyl ester,
7- [4-[(1,4-dihydro-4-oxo-6-phenyl-2-pyrimidinyl) amino] phenoxy] heptanoic acid disodium salt,
7- [4-[[4-[(2-fluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] phenoxy] heptanoic acid,
7- [4-[[4- (carboxymethoxy) -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] phenoxy] heptanoic acid,
2-[(5-hydroxy-1-naphthalenyl) amino] -6-phenyl-4 (1H) -pyrimidinone,
5-[[4-phenyl-6- (phenylmethoxy) -2-pyrimidinyl] amino] -1-naphthalenol,
[[5-[(1,4-dihydro-4-oxo-6-phenyl-2-pyrimidinyl) amino] -1-naphthalenyl] oxy] acetic acid ethyl ester,
[[5-[[4-[(2,6-difluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] -1-naphthalenyl] oxy] acetic acid,
4-[[5-[[4-phenyl-6- (phenylmethoxy) -2-pyrimidinyl] amino] -1-naphthalenyl] oxy] butanoic acid,
4-[[5-[(1,4-dihydro-4-oxo-6-phenyl-2-pyrimidinyl) amino] -1-naphthalenyl] oxy] butanoic acid ethyl ester,
4-[[5-[(1,4-dihydro-4-oxo-6-phenyl-2-pyrimidinyl) amino] -1-naphthalenyl] oxy] butanoic acid,
4-[[5-[[4-[(2-chlorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] -1-naphthalenyl] oxy] butanoic acid,
4-[[5-[[4-[(2-fluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] -1-naphthalenyl] oxy] butanoic acid,
4-[[5-[[4-[(2,6-difluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] -1-naphthalenyl] oxy] butanoic acid,
6-[[5-[[4-phenyl-6- (phenylmethoxy) -2-pyrimidinyl] amino] -1-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid,
6-[[5-[(1,4-dihydro-4-oxo-6-phenyl-2-pyrimidinyl) amino] -1-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid ethyl ester,
6-[[5-[(1,4-dihydro-4-oxo-6-phenyl-2-pyrimidinyl) amino] -1-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid,
6-[[5-[[4-[(2-chlorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] -1-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid,
6-[[5-[[4-[(2-fluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] -1-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid,
6-[[5-[[4-[(2,6-difluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] -1-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid,
4-[(1,4-dihydro-4-oxo-6-phenyl-2-pyrimidinyl) amino] benzoic acid,
4-[[4-[(2-chlorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] benzoic acid,
4-[[4-[(2-fluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] benzoic acid,
4-[[4-[(2,6-difluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] benzoic acid,
N- [4-[[4-[(2-chlorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] benzoyl] glutamic acid diethyl ester;
N- [4-[[4-[(2-chlorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] benzoyl] glutamic acid;
N- [4-[[4-[(2-fluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] benzoyl] glutamic acid diethyl ester;
N- [4-[[4-[(2-fluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] benzoyl] glutamic acid;
N- [4-[[4-[(2,6-difluorophenyl) methoxy] -6-phenyl-2-pyrimidinyl] amino] benzoyl] glutamic acid. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 4 or an ester compound thereof, or a pharmaceutically acceptable salt compound thereof as an active ingredient. The pharmaceutical composition according to claim 5, which is a thrombolytic agent. The pharmaceutical composition according to claim 5, which is an antithrombotic agent.