【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤の包装体、該固形製剤の包装体の製造方法、および該固形製剤の安定化方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
プラバスタチンナトリウムは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ抑制剤として有用な薬剤であるが、吸湿性が高く、また酸性条件下で分解されやすく、貯蔵安定性に劣るものである。そこで、塩基性物質を安定化剤として添加することにより貯蔵安定性を増加させたプラバスタチン製剤が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００３】
しかしながら、たとえ安定化剤を使用したとしても、得られた製剤の貯蔵安定性は充分ではなかった。
【０００４】
【特許文献１】
特開平２−６４０６号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、長期間保存してもプラバスタチンナトリウムの安定性に優れた包装体であるプラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤の包装体、該固形製剤の包装体の製造方法、および該固形製剤の安定化方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明の要旨は、
〔１〕 内部雰囲気の絶対湿度が５ｇ／ｋｇ以下である、プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤の包装体、
〔２〕 絶対湿度が５ｇ／ｋｇ以下の雰囲気中でプラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤を密封することを特徴とする、プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤の包装体の製造方法、ならびに
〔３〕 絶対湿度が５ｇ／ｋｇ以下の雰囲気中でプラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤を密封することを特徴とする、プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤の安定化方法
に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の包装体は、その内部雰囲気の絶対湿度が５ｇ／ｋｇ以下であることに１つの大きな特徴を有する。本発明の包装体は、その内部雰囲気の絶対湿度が５ｇ／ｋｇ以下であることにより、プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤におけるプラバスタチンナトリウムの貯蔵安定性が優れたものになるという、極めて顕著な効果が奏される。
【０００８】
本発明の包装体の内部雰囲気の絶対湿度は、プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤におけるプラバスタチンナトリウムの貯蔵安定性が優れたものとなる観点から、５ｇ／ｋｇ以下であり、３．５ｇ／ｋｇ以下が好ましく、１．０ｇ／ｋｇ以下がより好ましい。
【０００９】
ここで、絶対湿度とは、その空気１ｋｇにおける水分含量のことをいう。絶対湿度の測定方法としては、温度と相対湿度とを測定して飽和水蒸気圧を算出し、次いで空気１ｋｇにおける水分含量を算出する方法が挙げられる。
【００１０】
なお、絶対湿度は、温度と相対湿度の組み合わせによって決まり、絶対湿度が５ｇ／ｋｇである温度と相対湿度の組み合わせは、例えば、２５℃では相対湿度２５．６％であり、２３℃では相対湿度２８．８％であり、２０℃では相対湿度３４．６％である。
【００１１】
本発明の包装体としては、固形製剤を密封されうるものであればよく、例えば、アルミ包装体、ガラス瓶が挙げられる。
【００１２】
本発明の包装体は、プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤の包装体である。プラバスタチンナトリウムは、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
【００１４】
で表される化合物である。
【００１５】
固形製剤におけるプラバスタチンナトリウムの含有量は、一投与単位あたり５〜１０ｍｇが好ましい。
【００１６】
固形製剤におけるプラバスタチンナトリウム以外の成分としては、例えば、医薬組成物に一般に使用される各種の安定化剤、賦形剤、崩壊剤、着色剤および滑沢剤等が挙げられ、これらに限定されない。
【００１７】
安定化剤としては、一般に安定化剤として用いられるものが挙げられる。なかでも、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウムマグネシウムが好ましい。
【００１８】
賦形剤としては、一般に賦形剤として用いられるものが挙げられる。なかでも、乳糖、ショ糖等の糖類、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、ヒドロキシプロピルセルロース等が好ましい。
【００１９】
崩壊剤としては、一般に崩壊剤として用いられるものが挙げられる。なかでも、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、部分アルファー化デンプン等が好ましい。
【００２０】
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用黄色４号アルミニウムレーキ、青色２号アルミニウムレーキ等が挙げられる。
【００２１】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸カルシウム、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００２２】
プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤の形態としては、例えば、錠剤、細粒剤、顆粒剤、口腔内崩壊錠等が挙げられる。
【００２３】
プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤は、公知の方法により得ることができる。例えば、プラバスタチンナトリウムおよび各種任意成分を混合した後、混練する。次いで、得られた混練物を整粒した後、乾燥させる。次いで、得られた粒子を錠剤とすることによりプラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤を得ることができる。あるいは、主剤および各種任意成分を混合した後、直接打錠することによっても錠剤を得ることができる。
【００２４】
絶対湿度が５ｇ／ｋｇ以下の雰囲気に調節する方法としては、水分除去装置により乾燥させた空気を製造場所に導入する方法、製造場所に除湿機を設置する方法等が挙げられる。また、簡便には、包装体内部に製剤とともに乾燥剤を封入することによっても絶対湿度を５ｇ／ｋｇ以下の雰囲気に調節することができる。
【００２５】
固形製剤を密封する方法としては、アルミ包装体、ガラス瓶等が挙げられる。
【００２６】
本発明の包装体は、絶対湿度が５ｇ／ｋｇ以下の雰囲気中でプラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤を密封することにより製造することができ、かかる製造方法により、プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤を安定化させることができる。かくして得られるプラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤の包装体は、その内部雰囲気の絶対湿度が５ｇ／ｋｇ以下であり、長期間貯蔵してもプラバスタチンナトリウムの分解物の量が少なく、貯蔵安定性に優れるという、格別顕著に優れた効果を奏するものである。
【００２７】
【実施例】
以下、実施例および比較例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。
【００２８】
製造例１（プラバスタチンナトリウム１０ｍｇ錠）
乳糖９０．０ｇ、三二酸化鉄０．２ｇおよび黄色三二酸化鉄０．１ｇを粉砕機を用いて混合粉砕した。湿式練合機を用いて、上記粉砕物、プラバスタチンナトリウム１００．０ｇ、乳糖５００．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３００．０ｇおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム８０．０ｇを混合し、５重量％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液４００．０ｇを加えて混練した。棚式乾燥機にて乾燥し、整粒機を用いて整粒した。得られた粒子にステアリン酸マグネシウム１０．０ｇを加え、Ｖ型混合機にて混合し、次いでロータリー式打錠機にて打錠を行い、１錠当たり１０．０ｍｇのプラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤を得た。
【００２９】
製造例２（プラバスタチンナトリウム５ｍｇ錠）
品川ミキサーを用いて、プラバスタチンナトリウム５０．０ｇ、乳糖５７０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１５０．０ｇおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム５０．０ｇを混合し、５重量％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液４００．０ｇを加えて混練した。棚式乾燥機にて乾燥し、整粒機を用いて整粒した。得られた粒子にステアリン酸マグネシウム１０．０ｇを加え、Ｖ型混合機にて混合し、次いでロータリー式打錠機にて打錠を行い、１錠当たり５．０ｍｇのプラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤を得た。
【００３０】
製造例１および製造例２で得られた固形製剤の１錠当たりに含まれる各成分の量を表１に示す。
【００３１】
【表１】
【００３２】
製造例３（プラバスタチンナトリウム５ｍｇ錠、直接打錠法）
プラバスタチンナトリウム５．０ｇ、乳糖５７．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１５．０ｇおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム５．０ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース２．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．０ｇを加えて単発打錠機にて直接打錠した。
【００３３】
製造例４（プラバスタチンナトリウム１％細粒）
乳糖９０．０ｇ、三二酸化鉄０．２ｇおよび黄色三二酸化鉄０．１ｇを粉砕機を用いて混合粉砕した。湿式練合機を用いて、上記粉砕物、プラバスタチンナトリウム１０ｇ、乳糖４８９．７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３００．０ｇおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム８０．０ｇを混合し、５重量％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液４００．０ｇを加えて混練した。得られた混練物をバスケット造粒し、その造粒物を棚式乾燥機にて乾燥後、整粒機にて整粒した。分級後、得られた粒子にステアリン酸マグネシウム１０．０ｇを加え、混合機にて混合した。１ｇ当たり１０．０ｍｇのプラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤を得た。
【００３４】
実施例１〜２および比較例１
製造例１で得られた固形製剤をデシケータに３日間保存し、固形製剤を絶対湿度０．３９、３．５０および５．６７ｇ／ｋｇの３条件で恒湿化させた。これらの固形製剤をデシケータより取り出した後、速やかに固形製剤が密封されるようにアルミ包装することにより包装体を調製した。したがって、デシケータ内の絶対湿度を、包装体の内部雰囲気の絶対湿度とする。得られた包装体を６０℃で１カ月間保存した後、包装体内の固形製剤に含まれるプラバスタチンナトリウムの分解物の量（％）を高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。なお、プラバスタチンナトリウムの分解物の量（％）は、プラバスタチンナトリウム及びその分解物の量の合計を基準にしたときの割合として算出した。
【００３５】
高速液体クロマトグラフィーの条件を以下に示す。
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ ２Ｅ１０００１１ φ４．６ｍｍ×ｌ５０ｍｍ
移動相：メタノール／水／酢酸／トリエチルアミン（５００ ：５００ ：１：１）
流 速：１．Ｏ ｍｌ／ｍｉｎ
サンプル注入量：１０μｌ
カラム温度：４０℃
測定波長：２３８ｎｍ
【００３６】
実施例１〜２および比較例１の包装体の内部雰囲気の絶対湿度、および得られた結果を表２に示す。
【００３７】
【表２】
【００３８】
表２に示された結果より、包装体の内部雰囲気の絶対湿度が５ｇ／ｋｇより低い実施例１〜２の包装体は、比較例１の包装体に比べて、固形製剤のプラバスタチンナトリウムの分解物の量が少なく、安定なものであることがわかる。
【００３９】
実施例３〜４および比較例２
製造例１で得られた固形製剤をデシケータに３日間保存し、固形製剤を絶対湿度４．８８、４．８９および５．５０ｇ／ｋｇの３条件で恒湿化させた。これらの固形製剤をデシケータより取り出した後、速やかに固形製剤が密封されるようにアルミ包装することにより包装体を調製した。したがって、デシケータ内の絶対湿度を、包装体の内部雰囲気の絶対湿度とする。得られた包装体を４０℃で１カ月、３カ月または６カ月間保存した後、包装体内の固形製剤に含まれるプラバスタチンナトリウムの分解物の量（％）を、高速液体クロマトグラフィーを用いて、前述のようにして測定した。
【００４０】
なお、実施例３〜４および比較例２の包装体の内部雰囲気の絶対湿度、および得られた結果を表３に示す。
【００４１】
【表３】
【００４２】
表３に示された結果より、包装体の内部雰囲気の絶対湿度が５ｇ／ｋｇより低い実施例３〜４の包装体は、比較例２の包装体に比べて、固形製剤のプラバスタチンナトリウムの分解物の量が少なく、安定なものであることがわかる。
【００４３】
実施例５〜７
製造例２で得られた固形製剤をデシケータに３日間保存し、固形製剤を絶対湿度２．３４、２．６６、４．６１ｇ／ｋｇの３条件で恒湿化させた。これらの固形製剤をデシケータより取り出した後、速やかに固形製剤が密封されるようにアルミ包装することにより包装体を調製した。したがって、デシケータ内の絶対湿度を、包装体の内部雰囲気の絶対湿度とする。得られた包装体を４０℃で１カ月、３カ月または６カ月間保存した後、包装体内の固形製剤に含まれるプラバスタチンナトリウムの分解物の量（％）を高速液体クロマトグラフィーを用いて、前述のようにして測定した。
【００４４】
なお、実施例５〜７の包装体の内部雰囲気の絶対湿度、および得られた結果を表４に示す。
【００４５】
【表４】
【００４６】
表４に示された結果より、包装体の内部雰囲気の絶対湿度が５ｇ／ｋｇより低い実施例５〜７の包装体は、６カ月間保存した後であっても固形製剤のプラバスタチンナトリウムの分解物の量が２％未満であり、安定なものであることがわかる。
【００４７】
実施例８〜９および比較例３
製造例３で得られた固形製剤をデシケータに３日間保存し、固形製剤を絶対湿度４．８５、４．８３および５．５２ｇ／ｋｇの３条件で恒湿化させた。これらの固形製剤をデシケータより取り出した後、速やかに固形製剤が密封されるようにアルミ包装することにより包装体を調製した。したがって、デシケータ内の絶対湿度を、包装体の内部雰囲気の絶対湿度とする。得られた包装体を４０℃で１カ月、３カ月または６カ月間保存した後、包装体内の固形製剤に含まれるプラバスタチンナトリウムの分解物の量（％）を、高速液体クロマトグラフィーを用いて、前述のようにして測定した。
【００４８】
なお、実施例８〜９および比較例３の包装体の内部雰囲気の絶対湿度、および得られた結果を表５に示す。
【００４９】
【表５】
【００５０】
表５に示された結果より、包装体の内部雰囲気の絶対湿度が５ｇ／ｋｇより低い実施例８〜９の包装体は、比較例３の包装体に比べて、固形製剤のプラバスタチンナトリウムの分解物の量が少なく、安定なものであることがわかる。
【００５１】
実施例１０〜１１および比較例４
製造例４で得られた固形製剤をデシケータに３日間保存し、固形製剤を絶対湿度２．６５、２．６２および５．２５ｇ／ｋｇの３条件で恒湿化させた。これらの固形製剤をデシケータより取り出した後、速やかに固形製剤が密封されるようにアルミ包装することにより包装体を調製した。したがって、デシケータ内の絶対湿度を、包装体の内部雰囲気の絶対湿度とする。得られた包装体を４０℃で１カ月、３カ月または６カ月間保存した後、包装体内の固形製剤に含まれるプラバスタチンナトリウムの分解物の量（％）を、高速液体クロマトグラフィーを用いて、前述のようにして測定した。
【００５２】
なお、実施例１０〜１１および比較例４の包装体の内部雰囲気の絶対湿度、および得られた結果を表６に示す。
【００５３】
【表６】
【００５４】
表６に示された結果より、包装体の内部雰囲気の絶対湿度が５ｇ／ｋｇより低い実施例１０〜１１の包装体は、比較例４の包装体に比べて、固形製剤のプラバスタチンナトリウムの分解物の量が少なく、安定なものであることがわかる。
【００５５】
【発明の効果】
本発明のプラバスタチンナトリウムの包装体は、その内部雰囲気の絶対湿度が５ｇ／ｋｇより大きい包装体と比べて、長期間貯蔵してもプラバスタチンナトリウムの分解物の量が少ないものであり、貯蔵安定性に優れるという効果を奏する。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a package of a solid preparation containing pravastatin sodium, a method of manufacturing a package of the solid preparation, and a method of stabilizing the solid preparation.
[0002]
[Prior art]
Pravastatin sodium is a drug useful as an HMG-CoA reductase inhibitor, but has high hygroscopicity, is easily decomposed under acidic conditions, and has poor storage stability. Therefore, a pravastatin preparation having an increased storage stability by adding a basic substance as a stabilizer has been proposed (for example, see Patent Document 1).
[0003]
However, even if a stabilizer was used, the storage stability of the resulting formulation was not sufficient.
[0004]
[Patent Document 1]
Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 2-6406
[Problems to be solved by the invention]
DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention has been made in view of the above prior art, and is a package of a solid preparation containing pravastatin sodium, which is a package excellent in stability of pravastatin sodium even when stored for a long time, and a package of the solid preparation. It is intended to provide a method for producing a body and a method for stabilizing the solid preparation.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
That is, the gist of the present invention is:
[1] A package of a solid preparation containing pravastatin sodium, wherein the absolute humidity of the internal atmosphere is 5 g / kg or less,
[2] a method for producing a package of a solid preparation containing pravastatin sodium, which comprises sealing a solid preparation containing pravastatin sodium in an atmosphere having an absolute humidity of 5 g / kg or less, and [3] absolute humidity The present invention relates to a method for stabilizing a solid preparation containing pravastatin sodium, which comprises sealing a solid preparation containing pravastatin sodium in an atmosphere of 5 g / kg or less.
[0007]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The package of the present invention has one major feature in that the absolute humidity of the internal atmosphere is 5 g / kg or less. The package of the present invention has an extremely remarkable effect that the storage stability of pravastatin sodium in a solid preparation containing pravastatin sodium is excellent when the absolute humidity of the internal atmosphere is 5 g / kg or less. Is played.
[0008]
The absolute humidity of the internal atmosphere of the package of the present invention is 5 g / kg or less, and 3.5 g / kg or less, from the viewpoint of improving the storage stability of pravastatin sodium in the solid preparation containing pravastatin sodium. It is more preferably 1.0 g / kg or less.
[0009]
Here, the absolute humidity means the water content in 1 kg of the air. As a measuring method of the absolute humidity, there is a method of measuring the temperature and the relative humidity, calculating the saturated water vapor pressure, and then calculating the water content in 1 kg of air.
[0010]
Note that the absolute humidity is determined by the combination of the temperature and the relative humidity, and the combination of the temperature and the relative humidity where the absolute humidity is 5 g / kg is, for example, 25.6% of the relative humidity at 25 ° C. and the relative humidity of 23 ° C. 28.8% and a relative humidity of 34.6% at 20 ° C.
[0011]
The package of the present invention may be any as long as it can seal a solid preparation, and examples thereof include an aluminum package and a glass bottle.
[0012]
The package of the present invention is a package of a solid preparation containing pravastatin sodium. Pravastatin sodium has the formula (I):
[0013]
Embedded image
It is a compound represented by these.
[0015]
The content of pravastatin sodium in the solid preparation is preferably 5 to 10 mg per dosage unit.
[0016]
Components other than pravastatin sodium in the solid preparation include, but are not limited to, for example, various stabilizers, excipients, disintegrants, coloring agents, and lubricants generally used in pharmaceutical compositions.
[0017]
Examples of the stabilizer include those generally used as a stabilizer. Of these, magnesium aluminate metasilicate, magnesium aluminate silicate, and magnesium aluminum hydroxide are preferred.
[0018]
Excipients include those commonly used as excipients. Among them, sugars such as lactose and sucrose, starches such as corn starch and partially pregelatinized starch, and hydroxypropyl cellulose are preferred.
[0019]
Disintegrants include those generally used as disintegrants. Among them, croscarmellose sodium, carmellose calcium, carmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethyl starch, corn starch, crystalline cellulose, partially pregelatinized starch and the like are preferable.
[0020]
Examples of the coloring agent include yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide, food yellow No. 4 aluminum lake, blue No. 2 aluminum lake and the like.
[0021]
Examples of the lubricant include magnesium stearate, stearic acid, talc, calcium stearate, hydrogenated oil, sucrose fatty acid ester and the like.
[0022]
The form of the solid preparation containing pravastatin sodium includes, for example, tablets, fine granules, granules, orally disintegrating tablets and the like.
[0023]
A solid preparation containing pravastatin sodium can be obtained by a known method. For example, pravastatin sodium and various optional components are mixed and then kneaded. Next, the obtained kneaded material is sized and dried. Next, a solid preparation containing pravastatin sodium can be obtained by converting the obtained particles into tablets. Alternatively, tablets can be obtained by directly tableting after mixing the main ingredient and various optional components.
[0024]
Examples of a method for adjusting the atmosphere to an atmosphere having an absolute humidity of 5 g / kg or less include a method of introducing air dried by a moisture removing device to a manufacturing location, and a method of installing a dehumidifier at the manufacturing location. In addition, simply by enclosing a desiccant together with the preparation in the package, the absolute humidity can be adjusted to an atmosphere of 5 g / kg or less.
[0025]
Examples of a method for sealing the solid preparation include an aluminum package, a glass bottle, and the like.
[0026]
The package of the present invention can be produced by sealing a solid preparation containing pravastatin sodium in an atmosphere having an absolute humidity of 5 g / kg or less. According to such a production method, a solid preparation containing pravastatin sodium can be stabilized. Can be changed. The package of the solid preparation containing pravastatin sodium thus obtained has an absolute humidity of 5 g / kg or less in the internal atmosphere, has a small amount of pravastatin sodium degradation product even after long-term storage, and has excellent storage stability. This is an effect that is particularly excellent.
[0027]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited to these Examples and the like.
[0028]
Production Example 1 (Pravastatin sodium 10 mg tablet)
90.0 g of lactose, 0.2 g of iron sesquioxide and 0.1 g of yellow iron sesquioxide were mixed and pulverized using a pulverizer. Using a wet kneader, 100.0 g of the above-mentioned pulverized product, pravastatin sodium, 500.0 g of lactose, 300.0 g of low-substituted hydroxypropylcellulose and 80.0 g of magnesium aluminate metasilicate were mixed, and 5% by weight of hydroxypropyl was added. 400.0 g of an aqueous cellulose solution was added and kneaded. It dried with the shelf type dryer and sized using the granulator. To the obtained particles, 10.0 g of magnesium stearate was added, mixed with a V-type mixer, and then tableted with a rotary tableting machine. A solid preparation containing 10.0 mg of pravastatin sodium per tablet. Got.
[0029]
Production Example 2 (Pravastatin sodium 5 mg tablet)
Using a Shinagawa mixer, 50.0 g of pravastatin sodium, 570.0 g of lactose, 150.0 g of low-substituted hydroxypropylcellulose and 50.0 g of magnesium aluminate metasilicate were mixed, and 400.0 g of a 5% by weight aqueous solution of hydroxypropylcellulose was added. In addition, it was kneaded. It dried with the shelf type dryer and sized using the granulator. To the obtained particles, 10.0 g of magnesium stearate was added, mixed with a V-type mixer, and then tableted with a rotary tableting machine, and a solid preparation containing 5.0 mg of pravastatin sodium per tablet. Got.
[0030]
Table 1 shows the amounts of each component contained in each tablet of the solid preparations obtained in Production Examples 1 and 2.
[0031]
[Table 1]
Production Example 3 (Pravastatin sodium 5 mg tablet, direct compression method)
A mixture of 5.0 g of pravastatin sodium, 57.0 g of lactose, 15.0 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, and 5.0 g of magnesium aluminate metasilicate is added, and 2.0 g of hydroxypropylcellulose and 1.0 g of magnesium stearate are added thereto. It was directly compressed with a tableting machine.
[0033]
Production Example 4 (Pravastatin sodium 1% fine granules)
90.0 g of lactose, 0.2 g of iron sesquioxide and 0.1 g of yellow iron sesquioxide were mixed and pulverized using a pulverizer. Using a wet kneading machine, 10 g of pravastatin sodium, 489.7 g of lactose, 300.0 g of low-substituted hydroxypropylcellulose and 80.0 g of magnesium metasilicate aluminate were mixed using a wet kneading machine, and a 5% by weight aqueous solution of hydroxypropylcellulose was mixed. 400.0 g was added and kneaded. The obtained kneaded product was granulated in a basket, and the granulated product was dried in a tray-type drier and then sized in a sizing machine. After classification, 10.0 g of magnesium stearate was added to the obtained particles and mixed with a mixer. A solid preparation containing 10.0 mg of pravastatin sodium per gram was obtained.
[0034]
Examples 1 and 2 and Comparative Example 1
The solid preparation obtained in Production Example 1 was stored in a desiccator for 3 days, and the solid preparation was humidified under three conditions of 0.39, 3.50 and 5.67 g / kg of absolute humidity. After these solid preparations were taken out of the desiccator, they were immediately packaged in aluminum so that the solid preparations were hermetically sealed to prepare a package. Therefore, the absolute humidity in the desiccator is defined as the absolute humidity in the atmosphere inside the package. After storing the obtained package at 60 ° C. for one month, the amount (%) of the degradation product of pravastatin sodium contained in the solid preparation in the package was measured by using high performance liquid chromatography. In addition, the amount (%) of the degradation product of pravastatin sodium was calculated as a ratio based on the total amount of the pravastatin sodium and the degradation product.
[0035]
The conditions for high performance liquid chromatography are shown below.
Column: Inertsil ODS 2E100011 4.6 mm x 150 mm
Mobile phase: methanol / water / acetic acid / triethylamine (500: 500: 1: 1)
Flow speed: 1. O ml / min
Sample injection volume: 10 μl
Column temperature: 40 ° C
Measurement wavelength: 238 nm
[0036]
Table 2 shows the absolute humidity of the internal atmosphere of the packages of Examples 1 and 2 and Comparative Example 1, and the obtained results.
[0037]
[Table 2]
From the results shown in Table 2, the packages of Examples 1 and 2 in which the absolute humidity of the internal atmosphere of the package was lower than 5 g / kg decomposed pravastatin sodium in the solid preparation as compared with the package of Comparative Example 1. It can be seen that the amount of the material is small and stable.
[0039]
Examples 3 and 4 and Comparative Example 2
The solid preparation obtained in Production Example 1 was stored in a desiccator for 3 days, and the solid preparation was humidified under three conditions of 4.88, 4.89, and 5.50 g / kg of absolute humidity. After these solid preparations were taken out of the desiccator, they were immediately packaged in aluminum so that the solid preparations were hermetically sealed to prepare a package. Therefore, the absolute humidity in the desiccator is defined as the absolute humidity in the atmosphere inside the package. After storing the obtained package at 40 ° C. for 1 month, 3 months or 6 months, the amount (%) of the degradation product of pravastatin sodium contained in the solid preparation in the package was determined using high performance liquid chromatography. Measured as described above.
[0040]
Table 3 shows the absolute humidity of the atmosphere inside the packages of Examples 3 and 4 and Comparative Example 2, and the obtained results.
[0041]
[Table 3]
From the results shown in Table 3, the packages of Examples 3 and 4 in which the absolute humidity of the internal atmosphere of the package was lower than 5 g / kg decomposed pravastatin sodium in the solid preparation as compared with the package of Comparative Example 2. It can be seen that the amount of the material is small and stable.
[0043]
Examples 5 to 7
The solid preparation obtained in Production Example 2 was stored in a desiccator for three days, and the solid preparation was humidified under three conditions of 2.34, 2.66, and 4.61 g / kg of absolute humidity. After these solid preparations were taken out of the desiccator, they were immediately packaged in aluminum so that the solid preparations were hermetically sealed to prepare a package. Therefore, the absolute humidity in the desiccator is defined as the absolute humidity in the atmosphere inside the package. After storing the obtained package at 40 ° C. for 1 month, 3 months or 6 months, the amount (%) of the degradation product of pravastatin sodium contained in the solid preparation in the package was determined using high performance liquid chromatography as described above. Was measured as follows.
[0044]
Table 4 shows the absolute humidity of the atmosphere inside the packages of Examples 5 to 7 and the obtained results.
[0045]
[Table 4]
According to the results shown in Table 4, the packages of Examples 5 to 7 in which the absolute humidity of the internal atmosphere of the package was lower than 5 g / kg degraded pravastatin sodium in the solid preparation even after storage for 6 months. The amount of the substance is less than 2%, which indicates that the substance is stable.
[0047]
Examples 8 to 9 and Comparative Example 3
The solid preparation obtained in Production Example 3 was stored in a desiccator for 3 days, and the solid preparation was humidified under three conditions of 4.85, 4.83, and 5.52 g / kg in absolute humidity. After these solid preparations were taken out of the desiccator, they were immediately packaged in aluminum so that the solid preparations were hermetically sealed to prepare a package. Therefore, the absolute humidity in the desiccator is defined as the absolute humidity in the atmosphere inside the package. After storing the obtained package at 40 ° C. for 1 month, 3 months or 6 months, the amount (%) of the degradation product of pravastatin sodium contained in the solid preparation in the package was determined using high performance liquid chromatography. Measured as described above.
[0048]
Table 5 shows the absolute humidity of the atmosphere inside the packages of Examples 8 to 9 and Comparative Example 3, and the obtained results.
[0049]
[Table 5]
From the results shown in Table 5, the packages of Examples 8 to 9 in which the absolute humidity of the internal atmosphere of the package was lower than 5 g / kg decomposed pravastatin sodium in the solid preparation as compared with the package of Comparative Example 3. It can be seen that the amount of the material is small and stable.
[0051]
Examples 10 to 11 and Comparative Example 4
The solid preparation obtained in Production Example 4 was stored in a desiccator for 3 days, and the solid preparation was humidified under three conditions of absolute humidity of 2.65, 2.62 and 5.25 g / kg. After these solid preparations were taken out of the desiccator, they were immediately packaged in aluminum so that the solid preparations were hermetically sealed to prepare a package. Therefore, the absolute humidity in the desiccator is defined as the absolute humidity in the atmosphere inside the package. After storing the obtained package at 40 ° C. for 1 month, 3 months or 6 months, the amount (%) of the degradation product of pravastatin sodium contained in the solid preparation in the package was determined using high performance liquid chromatography. Measured as described above.
[0052]
Table 6 shows the absolute humidity of the atmosphere inside the packages of Examples 10 to 11 and Comparative Example 4, and the obtained results.
[0053]
[Table 6]
From the results shown in Table 6, the packages of Examples 10 to 11 in which the absolute humidity of the internal atmosphere of the package was lower than 5 g / kg decomposed pravastatin sodium in the solid preparation as compared with the package of Comparative Example 4. It can be seen that the amount of the material is small and stable.
[0055]
【The invention's effect】
The pravastatin sodium package of the present invention has a smaller amount of pravastatin sodium degradation product even when stored for a long period of time as compared with a package having an absolute humidity of the internal atmosphere of more than 5 g / kg, and has a storage stability. The effect is excellent.