【発明の属する技術分野】
本発明は、農医薬中間体として有用な一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法に関する。
【従来の技術】
環状アミンと尿素から一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法としては、尿素を１４０℃で溶融させ、そこにピペリジンを滴下する方法が知られている（特許文献１参照）。しかし、この方法は、溶融した尿素にピペリジンを滴下するため、反応が急激に進行してアンモニアガスの発生が激しく大規模な反応を行う場合反応の制御が困難となる場合があり、また、尿素や生成物の融点が高いため、反応時に固化する恐れがあり工業的な製法としては好ましくなかった。
また、水溶媒で反応させる方法として、４−置換ピペリジンと尿素とを反応させる方法が知られている（特許文献２参照）。しかし、この方法では、水を大量に使用しており、本発明のアミンと尿素との反応に適用しようとすると収率が低下してしまった。
【特許文献１】米国特許第２８８２２７３号
【特許文献２】米国特許第５９２５７５７号
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、一般式（ＩＩ）で表される化合物の工業的に優れた製造方法を提供することをその目的とする。
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、水の量が収率に影響を及ぼすことを見出し本発明を完成した。即ち、本発明は、一般式（Ｉ）
【化３】
（式中、Ａは、ＣＨ２、酸素原子又は単結合を示す）で表される化合物と尿素とを一般式（Ｉ）で表される化合物１モルに対して、２０ｍｌ〜２００ｍｌの水溶液中で反応させることを特徴とする一般式（ＩＩ）
【化４】
（式中、Ａは前記と同じ意味を示す）で表される化合物の製造方法である。
【発明の実施の形態】
反応は、一般式（Ｉ）で表される化合物と尿素を水溶液中、６０℃以上、好ましくは８０℃以上、更に好ましくは９０〜１１０℃若しくは還流下で数時間から数１０時間行われる。
６０℃以下では反応が遅く又尿素が固化してしまう可能性があり好ましくない。仕込みの方法は、特に制限はないが、例えば、尿素と水との混合物に一般式（Ｉ）で表される化合物を添加又は滴下する方法、一般式（Ｉ）で表される化合物の水溶液に尿素を添加する方法等が挙げられるが、尿素を水に溶解させる際、吸熱による温度低下がおこり固化する恐れがあるため、一般式（Ｉ）で表される化合物の水溶液に尿素を添加する方法が好ましい。
添加時の温度は任意でよいが、尿素の結晶のため攪拌が充分出来ない時は加温しながら行うのが好ましく、具体的には４０〜６０℃で添加するのが好ましい。
一般式（Ｉ）で表される化合物としてピペリジン、モルホリン、ピロリジンが挙げられる。
水の量は、一般式（Ｉ）で表される化合物１モルに対し、２０ｍｌ〜２００ｍｌ、好ましくは、２５ｍｌ〜１００ｍｌである。２０ｍｌ以下では攪拌が困難になったり、反応が急激に進行したりして好ましくなく、また２００ｍｌ以上では収率が低下して好ましくない。
反応溶媒は、水だけで充分であるが、トルエン等反応に不活性な溶媒なら混合溶媒で反応を行っても良い。
反応のモル比は、一般式（Ｉ）で表される化合物１モルに対し、尿素０．８モルから２モル、好ましくは、０．９モルから１．５モルである。
反応終了後は、抽出、再結晶等通常の後処理を行うことにより、目的物を単離することが出来る。又、水溶液及び他の溶媒で抽出したまま、次工程の反応に使用することも出来る。
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
実施例１ １−ピペリジンカルボキサミドの合成
ピペリジン２５．５ｇ（０．３ｍｏｌ）に水１５ｍｌ（０．０５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、さらに尿素１８．０ｇ（０．３ｍｏｌ）を加えた。
始めはスラリー状であるが、昇温するに従って均一となり、還流状態で１８時間反応を行った。
その後、水を加えて希釈し、室温まで冷却した。
この水溶液をＨＰＬＣで分析したところ、１−ピペリジンカルボキサミドを３５．０ｇ含有していた。収率９１ｍｏｌ％／ピペリジン
実施例２ １−ピペリジンカルボキサミドの合成
尿素 ５６．２ｇ（０．９４ｍｏｌ）に水 ５０ｍｌ（０．０６４Ｌ／ ピペリジン１ｍｏｌ）を加え、加熱還流した。
この混合物中にピペリジン ６６．４ｇ（０．７８ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、さらに、還流状態で１０時間反応を行った。
その後、室温まで冷却し、クロロホルム１００ｇで４回抽出を行った。この１−ピペリジンカルボキサミド／クロロホルム溶液を濃縮、乾固することで目的物９０．１ｇ（収率９０ｍｏｌ％／ピペリジン）を得た。
実施例３ １−ピペリジンカルボキサミドの合成
ピペリジン２５．５ｇ（０．３ｍｏｌ）に水７．５ｍｌ（０．０２５Ｌ／ｍｏｌ）及びトルエン４．８ｍｌ（０．０１６Ｌ／ｍｏｌ）を加え、さらに尿素１８．０ｇ（０．３ｍｏｌ）を加えた。
始めはスラリー状であるが、昇温するに従って均一となり、還流状態で２０時間反応を行った。
その後、水を加えて希釈し、室温まで冷却した後、分離したトルエン層を分液で除去した。
得られた水溶液をＨＰＬＣで分析したところ、１−ピペリジンカルボキサミドを３４．４ｇ含有していた。収率８９ｍｏｌ％／ピペリジン
比較例１ １−ピペリジンカルボキサミドの合成
ピペリジン２５．５ｇ（０．３ｍｏｌ）に水１５０ｍｌ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、さらに尿素１８．０ｇ（０．３ｍｏｌ）を加えた。
混合物を、還流状態で１５時間反応し、この水溶液をＨＰＬＣで分析したところ、１−ピペリジンカルボキサミドを２６．４ｇ含有していた。収率６９ｍｏｌ％／ピペリジン
この水溶液をさらに還流状態で５時間反応し、ＨＰＬＣで分析したところ、１−ピペリジンカルボキサミドを２２．７ｇ含有していた。収率５９ｍｏｌ％／ピペリジン
比較例２ １−ピペリジンカルボキサミドの合成
尿素６．０ｇ（０．１ｍｏｌ）を１４０℃に加熱溶融し、その中にピペリジン８．５ｇ（０．１ｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下した。
ピペリジンを滴下するたびに白煙を生じながら、アンモニアガスが激しく発生し、滴下終了とほぼ同時にアンモニアガスの発生がなくなり、反応が完結した。
この溶融物を冷却すると８８℃で結晶化し、攪拌できなくなった。
メタノール２０ｍｌを加えて固形物を溶解させ、ＨＰＬＣで分析したところ、１−カルボキサミドを１１．２ｇ含有していた。収率８７ｍｏｌ％／ピペリジン
【発明の効果】
本発明の製造方法は上記実施例及び比較例から明らかなように従来の製造方法に比べ温和な反応条件で高収率で目的物が得られる工業的に優れた製造方法である。TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a compound represented by the general formula (II), which is useful as an agricultural or pharmaceutical intermediate.
[Prior art]
As a method for producing a compound represented by the general formula (II) from a cyclic amine and urea, a method is known in which urea is melted at 140 ° C. and piperidine is dropped therein (see Patent Document 1). However, in this method, since piperidine is added dropwise to the molten urea, the reaction proceeds rapidly and the generation of ammonia gas is so severe that a large-scale reaction may be difficult to control the reaction. And since the melting point of the product is high, it may be solidified at the time of reaction, which is not preferable as an industrial production method.
Further, as a method of reacting with a water solvent, a method of reacting 4-substituted piperidine with urea is known (see Patent Document 2). However, in this method, a large amount of water is used, and when the method is applied to the reaction between the amine and urea of the present invention, the yield is reduced.
[Patent Document 1] US Patent No. 2882273 [Patent Document 2] US Patent No. 5925575 [Problems to be Solved by the Invention]
An object of the present invention is to provide an industrially excellent method for producing a compound represented by the general formula (II).
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, found that the amount of water affects the yield, and completed the present invention. That is, the present invention relates to a compound represented by the general formula (I):
Embedded image
Embedded image
(Wherein, A has the same meaning as described above).
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The reaction is carried out in an aqueous solution of the compound represented by the general formula (I) and urea at 60 ° C. or higher, preferably 80 ° C. or higher, more preferably 90 to 110 ° C. or under reflux for several hours to several tens of hours.
If the temperature is lower than 60 ° C., the reaction is slow and urea may solidify, which is not preferred. The method of charging is not particularly limited. For example, a method of adding or dropping the compound represented by the general formula (I) to a mixture of urea and water, or an aqueous solution of the compound represented by the general formula (I) A method of adding urea may be mentioned. However, when urea is dissolved in water, the temperature may decrease due to endotherm and solidification may occur. Therefore, a method of adding urea to an aqueous solution of the compound represented by the general formula (I) Is preferred.
The temperature at the time of addition may be arbitrarily determined, but when stirring cannot be performed sufficiently due to urea crystals, it is preferable to perform the heating while heating, and specifically, it is preferable to add at 40 to 60 ° C.
Examples of the compound represented by the general formula (I) include piperidine, morpholine, and pyrrolidine.
The amount of water is from 20 ml to 200 ml, preferably from 25 ml to 100 ml, per 1 mol of the compound represented by the general formula (I). If the amount is less than 20 ml, stirring becomes difficult or the reaction proceeds rapidly, which is not preferable. If the amount is more than 200 ml, the yield decreases, which is not preferable.
As the reaction solvent, water alone is sufficient, but the reaction may be carried out with a mixed solvent as long as the solvent is inert to the reaction such as toluene.
The molar ratio of the reaction is from 0.8 mol to 2 mol, preferably from 0.9 mol to 1.5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (I).
After completion of the reaction, the desired product can be isolated by performing ordinary post-treatments such as extraction and recrystallization. In addition, it can be used for the reaction of the next step as it is extracted with an aqueous solution and another solvent.
【Example】
Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples.
Example 1 Synthesis of 1-piperidinecarboxamide To 25.5 g (0.3 mol) of piperidine, 15 ml (0.05 L / mol) of water was added, and 18.0 g (0.3 mol) of urea was further added.
The slurry was initially in a slurry state, but became uniform as the temperature rose, and the reaction was carried out under reflux for 18 hours.
Thereafter, the mixture was diluted by adding water, and cooled to room temperature.
When this aqueous solution was analyzed by HPLC, it contained 35.0 g of 1-piperidinecarboxamide. Yield 91 mol% / piperidine Example 2 Synthesis of 1-piperidinecarboxamide To 56.2 g (0.94 mol) of urea, 50 ml of water (0.064 L / 1 mol of piperidine) was added, and the mixture was heated under reflux.
To this mixture, 66.4 g (0.78 mol) of piperidine was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was further reacted at reflux for 10 hours.
Thereafter, the mixture was cooled to room temperature and extracted four times with 100 g of chloroform. The 1-piperidinecarboxamide / chloroform solution was concentrated and dried to obtain 90.1 g of the desired product (yield 90 mol% / piperidine).
Example 3 Synthesis of 1-piperidinecarboxamide To 25.5 g (0.3 mol) of piperidine, 7.5 ml (0.025 L / mol) of water and 4.8 ml (0.016 L / mol) of toluene were added, and 18.0 g of urea was further added. (0.3 mol) was added.
The slurry was initially in a slurry state, but became uniform as the temperature rose, and the reaction was carried out for 20 hours under reflux.
Thereafter, water was added for dilution, and the mixture was cooled to room temperature, and the separated toluene layer was removed by liquid separation.
When the obtained aqueous solution was analyzed by HPLC, it contained 34.4 g of 1-piperidinecarboxamide. Yield 89 mol% / piperidine Comparative Example 1 Synthesis of 1-piperidinecarboxamide 150 ml (0.5 L / mol) of water was added to 25.5 g (0.3 mol) of piperidine, and 18.0 g (0.3 mol) of urea was further added. .
The mixture was reacted at reflux for 15 hours, and the aqueous solution was analyzed by HPLC, which revealed that it contained 26.4 g of 1-piperidinecarboxamide. Yield 69 mol% / piperidine The aqueous solution was further reacted under reflux for 5 hours, and analyzed by HPLC. As a result, it was found to contain 22.7 g of 1-piperidinecarboxamide. Yield 59 mol% / piperidine Comparative Example 2 Synthesis of 1-piperidinecarboxamide 6.0 g (0.1 mol) of urea was heated and melted at 140 ° C., and 8.5 g (0.1 mol) of piperidine was taken therein for 1.5 hours. And dropped.
Each time the piperidine was added dropwise, ammonia gas was generated violently while generating white smoke, and almost immediately after the addition, the generation of ammonia gas was stopped, and the reaction was completed.
When this melt was cooled, it crystallized at 88 ° C. and could not be stirred.
20 ml of methanol was added to dissolve the solid, and analyzed by HPLC. As a result, it was found that the solid contained 11.2 g of 1-carboxamide. Yield 87 mol% / piperidine [Effect of the Invention]
As is clear from the above Examples and Comparative Examples, the production method of the present invention is an industrially superior production method in which the target product can be obtained in a higher yield under milder reaction conditions than conventional production methods.