JP2004250330A6 - Transdermal formulation - Google Patents

Abstract

[Problem] To provide a transdermal bisphosphonate preparation having excellent transdermal permeability, which can reduce the burden on a patient, does not reduce patient compliance even when administered for a long period of time, and can achieve a therapeutic effect in a short period of time.
A bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solubilizer of the bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a bisphosphonic acid derivative containing an amphiphilic solubilizing aid Transdermal preparations, and transdermal preparations containing incadronic acid or minodronic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, particularly suspension bases such as polyhydric alcohols, higher fatty acid esters, liquid hydrocarbons Or by a transdermal preparation containing vegetable oil.
[Selection figure] None

Description

【０００７】
（式中、……Ｈｅｔ１は環炭素原子を介して結合された非置換または置換の単環、５員もしくは６員モノアザ−、ジアザまたはチアザアリール基を表すか、またはＲ_１は……または水酸基であり、Ｒ_２は−Ａ−Ｒ_３でありその際Ａはアルキレン基であり、Ｒ_３は一方で環炭素原子または環窒素原子を介して結合されたＨｅｔ１であるＨｅｔ２であり、または……。）（定義の詳細は該明細書参照）
で表わされる特定のメタンジホスホン酸またはその製薬学的に許容される塩を含む局所投与用製剤なる発明が開示されている。該明細書には、「薬理学上許容されるメタンビスホスホン酸、特に以下の式Ｉで表されるものが皮膚を通して容易に運ばれしたがって直ちに全身的に作用しうることが見出された。」と記述し、これらの予期し得ない発見は特定のｉｎ ｖｉｔｒｏの研究の間に行われたとし、試験法に関しては詳細に記述しているものの経皮透過性に関するデータは一切開示されていない。また、該明細書には、ゾレドロネートの各種製剤が具体的に記載されているに過ぎない。
なお、シクロヘプタン環が低級アルキレン基を介さずに１位に結合する点に化学構造上の特徴を有するインカドロン酸またはその製薬学的に許容される塩、単環のヘテロ環ではなく二環式のヘテロ環であるイミダゾピリジン環を有する点に化学構造上の特徴を有する前記ミノドロン酸またはその製薬学的に許容される塩は、該明細書記載の化学式Ｉに包含されていない。
従って、インカドロン酸、ミノドロン酸およびこれらの塩を有効成分として含有する具体的な経皮投与製剤については従来知られていない。
【０００８】
【特許文献１】特公平６−９９４５７号公報
【特許文献２】特公平７−６２９号公報
【特許文献３】特開昭５３−３４９３０号公報
【特許文献４】英国特許第１５８２６９４号明細書
【特許文献５】米国特許第５，１３３，９７２号明細書
【特許文献６】特開平３−４４３２８号公報
【特許文献７】特開平３−４４３９６号公報
【非特許文献１】「ビスフォスフォネートと骨疾患 基礎と臨床」１９９６年７月３０日 医歯薬出版株式会社発行
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
ビスホスホネートは、パミドロネートなどでは経口製剤も使用に供されているが、前記の如くビスホスホネートは経口吸収性が低く、治療効果を高めるために大量に投与すると胃腸障害などの望ましくない作用を招来する場合があり、注射剤として投与されているのが実状である。注射剤では、疼痛を伴い、長期間の投与が必要になる場合など患者のコンプライアンスが低下する。特に、効力が弱いビスホスホネートでは長期間、継続的に投与される場合が多い。このような状況下、患者への負担を軽減し、長期間投与しても患者のコンプライアンスを低下させない製剤の開発は今なお切望されている。さらに、短期間で治療効果を達成できる製剤の開発も切望されている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
このような技術水準下、本発明者らは、第三世代のビスホスホネートと称されるインカドロネートの、経口投与や点滴静注などの注射剤によらない製剤開発を目的として鋭意研究した結果、インカドロネートが優れた経皮透過性、骨組織への移行性を示すと共に、従来のビスホスホネートの知見からは予想外の優れた骨組織への薬物貯留性を示すことを知見した。
【００１１】
本発明者らは、さらにミノドロン酸についても同様の試験を行ったところ、ミノドロン酸はインカドロネートとは異なり水には殆ど溶解せず、有機溶媒にも溶解せず、アルカリ性溶媒下に溶解する性質を有する化合物であるのにも拘わらず、意想外にもインカドロネートと同様の効果を示すことを見出し、インカドロン酸もしくはミノドロン酸、またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする経皮投与製剤の提供を初めて達成しうることを知見した。
本発明者らは、さらにこれらのビスホスホネートについて、好適経皮吸収製剤化の検討を行ったところ、懸濁性基剤を使用した系において極めて高い経皮透過性を示すことを知見した。
本発明者らは、懸濁性基剤の際に高い透過性を示す原因につきさらに鋭意検討した結果、経皮剤の系の中に、水と油分の双方に溶解性を有する両親媒性溶解助剤を配合するときは、前記特開昭５３−３４９３０号公報（ＧＢ１５８２６９４）に記載され、特に優れた経皮透過を促進することが知られているデシルメチルスルホキシドを配合した製剤と比較して、さらに優れた経皮透過性を示すこと、しかもこの両親媒性溶解助剤を配合する処方は、インカドロネートやミノドロン酸のビスホスホネートのみに限らず、他のビスホスホネートでも同様の効果を示すことを確認した。
また、両親媒性溶解助剤を配合したミノドロン酸の経皮投与製剤は、アレンドロネートの同様の経皮投与製剤と比較して、製剤からの経皮透過性が数倍高いことが確認された。このように有効成分以外を除く製剤材料が同一である製剤間において、有効成分の経皮透過性が数倍も異なることは当該技術分野において予期し得ない顕著な効果を示したものであり、ビスホスホネート類の中でも、ミノドロン酸などが優れた経皮投与製剤を提供する上で特に有用であると認められた。
【００１２】
本発明は、これらの知見に基づいて完成されたものであり、
（１）ビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩、該ビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩の溶解剤、および両親媒性溶解助剤を含有するビスホスホン酸誘導体含有経皮投与製剤、
（２）経皮投与有効量のビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩、該ビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩１重量部に対し０．０１乃至１０重量部の該ビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩の溶解剤、および製剤全体に対し１乃至１０重量部の両親媒性溶解助剤を配合してなる（１）または（２）の経皮投与製剤、
（３）懸濁性基剤を含有する（１）の経皮投与製剤、
（４）懸濁性基剤が、多価アルコール、高級脂肪酸エステル類、液状炭化水素類、または植物油である（３）の経皮投与製剤、
（５）懸濁性基剤の配合量が製剤全体に対し０．０１乃至５０重量％である （４）の経皮投与製剤、
（６）ビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩が、アレンドロン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、エチドロン酸、オルパドロン酸、クロドロン酸、ゾレドロン酸、チルドロン酸、ネリドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸、ミノドロン酸、１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロピリデンビスホスホン酸、並びにこれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選択された１種以上である（１）乃至（５）のいずれかの経皮投与製剤、
（７）ビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩がインカドロネートもしくはミノドロン酸である（６）の経皮投与製剤、
（８）ビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩の溶解剤が水またはアルカリ水である（７）の経皮投与製剤、
（９）両親媒性溶解助剤が、グリセリン脂肪酸エステル；ポリグリセリン脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンアルキルホルムアルデヒド縮合物；ポリオキシエチレンステロール・水素添加ステロール；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル；ミツロウ誘導体；ポリオキシエチレンアルキルアミン・脂肪酸アミド；ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸・リン酸塩；モノ脂肪酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；Ｎ−メチル−２−ピロリドン；アセトン；メチルエチルケトン；メチルイソブチルケトン；クエン酸トリエチル；酢酸エチル；乳酸エチル；トリアセチン；パントテニールエチルエーテル；エチレングリコールモノブチルエーテル；ジメチルエーテル；イソプロパンールアミン；ジイソプロパノールアミン；２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール；２−アミノ−２−メチル−１−プロパンジオール；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ゲラニオール変性アルコール；八アセチル蔗糖変性アルコール；リナリールアセテート変性アルコール；ベンジルアルコール；ブタノール；２−ブタノール；ジエチレングリコール；ジプロピレングリコール；１，３−ブチレングリコール；プロピレングリコール；炭酸プロピレン；チオグリコール酸；プロピオン酸；メタンスルホン酸；氷酢酸；乳酸；酪酸；またはイクタモールである（１）乃至（８）のいずれかの経皮投与製剤、
（１０）製剤中に含まれるビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩の溶解型と非溶解型の比が、１：０．０１乃至１：０．９である（１）乃至（９）のいずれかの経皮投与製剤、
（１１）ビスホスホン酸と溶解剤との溶解物の液性がｐＨ４乃至７に調整されてなる（１）乃至（１０）のいずれかの経皮投与製剤、
に関するものである。
【００１３】
本発明はまた、
（１２）インカドロン酸もしくはミノドロン酸、またはその製薬学的に許容される塩を含有する経皮投与製剤、
（１３）懸濁性基剤を含有する（１２）の経皮投与製剤、
（１４）懸濁性基剤が、多価アルコール、高級脂肪酸エステル類、液状炭化水素類、または植物油である（１３）の経皮投与製剤、
（１５）懸濁性基剤の配合量が製剤全体に対し０．０１乃至５０重量％である（１４）の経皮投与製剤、
（１６）製剤が貼付剤、軟膏剤、ゲル剤、乳剤、ローション剤または液剤の形態である（１２）乃至（１５）のいずれかの経皮投与製剤、
（１７）製剤が貼付剤である（１６）の経皮投与製剤、
（１８）製剤がテープ剤である（１７）の経皮投与製剤、
に関するものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下本発明経皮投与製剤につき詳述する。
本発明の「経皮投与製剤」には、インカドロン酸もしくはミノドロン酸、またはその製薬学的に許容される塩を含有する経皮投与製剤を意味する場合と、少なくともビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩と、ビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩の溶解剤と、両親媒性溶解助剤とを含有する経皮投与製剤を意味する場合が含まれる。
本発明のインカドロン酸もしくはミノドロン酸、またはその製薬学的に許容される塩を含有する経皮投与製剤（以下、単に「ミノドロン酸等を含有する経皮投与製剤」という場合もある）は、インカドロン酸もしくはミノドロン酸、またはその製薬学的に許容される塩と、経皮投与用基剤とで構成され、特に経皮投与用基剤の一成分として懸濁性基剤を含有する経皮投与製剤が好ましい。このミノドロン酸等を含有する本発明の経皮投与製剤は、優れた経皮透過性、骨組織への移行性、薬物貯留性に特徴を有し、特に懸濁性基剤の存在下で有意な経皮透過性を発揮する点にさらなる特徴を有し、ミノドロン酸等の新しいタイプのビスホスホネートの投与ルートを開拓する発明として有用である。
【００１５】
本発明のインカドロン酸もしくはミノドロン酸、またはその製薬学的に許容される塩を含有する経皮投与製剤の有効成分の一つであるインカドロン酸の製薬学的に許容される塩としては、本発明の目的を達成できる製薬学的に許容される塩であれば制限はないが、特にインカドロン酸二ナトリウム（以下、該二ナトリウム塩をインカドロネートという）が好適である。一方、ミノドロン酸は塩とすることもできるが、通常フリー体が用いられる。
【００１６】
本発明のミノドロン酸等を含有する経皮投与製剤は、前記の如く、インカドロン酸もしくはミノドロン酸、またはその製薬学的に許容される塩の２種以上を用いて経皮投与製剤とすること、あるいは他のビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩と組合せ、合剤としての経皮投与製剤とすることを妨げるものではない。ここに、他の「ビスホスホン酸誘導体」の意義については、後述する。
有効成分としてのミノドロン酸等の配合量は、経皮投与製剤として薬理学的に要求される有効量であればよい。特に、有効成分の配合量は、インカドロン酸またはその製薬学的に許容される塩と、ミノドロン酸またはその製薬学的に許容される塩とでは若干異なり、経皮投与製剤形態や、その経皮投与製剤に用いられる経皮投与基剤やそれらの配合量等によっても異なり、一概に規定することはできないが、おおよそ製剤全体に対して０．０１乃至１０重量％が好適であり、とりわけ０．１乃至５重量％が好ましい。有効成分を２種以上用いる場合は、その合計の配合量が上記配合量の範囲内とするのが好ましい。
【００１７】
本発明のミノドロン酸等を含有する経皮投与製剤において用いられる経皮投与用基剤の一つである「懸濁性基剤」としては、本発明の有効成分の溶液を用いて経皮透過試験を行うとき、有意に経皮透過性を高めうる薬剤であり、かつ本発明の有効成分を懸濁させうる懸濁性基剤であれば制限はないが、具体的には例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなどの多価アルコール、ラウリン酸ヘキシル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ミリスチルなどの炭素数が１２以上の高級脂肪酸エステル類、流動パラフィンなどの液状炭化水素類、大豆油、ゴマ油、トウモロコシ油、ナタネ油、ヒマワリ油、綿実油、オリブ油、ヒマシ油、落花生油など各種の植物油などが好適なものとして挙げられる。なお、これらの懸濁性基剤は、貼付剤等の成分として配合するときは軟化剤としての機能も発揮する。これらの懸濁性基剤は、単独であるいは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
懸濁性基剤の配合量は、経皮投与製剤の製剤形態や、その経皮投与製剤に用いられる経皮投与基剤やそれらの配合量、薬物の溶解性等によって異なり、一概に規定することはできないが、製剤全体に対しておおよそ０．０１乃至５０重量％が好適であり、とりわけ０．１乃至４０重量％が好ましい。
【００１８】
本発明のミノドロン酸等を含有する経皮投与製剤においては、従来優れた経皮透過性を促進することが知られている有機スルホキシド化合物を含有する経皮投与製剤と比較して、特に経皮透過促進剤を添加せずに後述する両親媒性溶解助剤を添加するだけで優れた経皮透過性を示すことが確認されている。また、本発明の経皮投与製剤においては、ビスホスホネート含有経皮投与系において、尿素などの透過促進剤を添加した系の方が、添加しない系と比較して有意に経皮透過性を高めることも確認されている。従って、本発明の目的を損なわない範囲内において、本発明の経皮投与製剤に、ビスホスホネート類の経皮透過性を高めうる経皮透過促進剤をさらに配合することは可能である。
このような経皮透過促進剤としては、特開平５−２０１８７９号公報に開示されたハッカ油、オレンジ油、テレビン油、ｌ−メントールなどのテルペンや該テルペンを含有する天然精油、ジエチルセバケート、アジピン酸イソプロピルなどの二塩基酸ジエステル類、エタノール、尿素や前記特開昭５３−３４９３０号公報（ＧＢ１５８２６９４）に記載されたデシルメチルスルホシキシド等が挙げられる。これらの公報に記載された経皮透過促進剤に関する開示は、本明細書の開示として引用される。
【００１９】
また、本発明のミノドロン酸等を含有する経皮投与製剤は、特に酸性領域において良好な経皮透過性を示し、また経皮投与製剤の皮膚刺激性を避ける意味において、適用される皮膚に当接する部位において、弱酸性〜中性、好ましくは弱酸性となるように調整するのが好ましい。従って、ビスホスホン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩と溶解剤で調製される溶液に緩衝剤を添加してｐＨを約４−７に調節して、経皮投与基剤に配合するのが好ましい。
従って、インカドロン酸またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする場合は、これらの有効成分は水溶性であるから、その水溶液に緩衝剤を添加してｐＨを約４−７に調節して、経皮投与基剤、特に懸濁性基剤やその他の経皮投与基剤に配合するのが好ましい。一方、ミノドロン酸を有効成分とする経皮投与製剤の場合は、予めミノドロン酸をアルカリ性溶媒で溶解し、次いで酸性溶媒で中和してミノドロン酸の溶液を調製する。ミノドロン酸は水溶性ではないが、中和しても固形薬剤として析出することなく水溶液状態を維持し、かつその状態で優れた経皮透過性を示すことが明らかにされている。従って、ミノドロン酸を含む経皮投与製剤の製剤化に際しては、ミノドロン酸の中和溶液（ｐＨ約４−７）を調製し、経皮投与基剤、特に懸濁性基剤やその他の経皮投与基剤に配合して液性を調整するのが好ましい。
ここに使用される緩衝剤としては、製薬学的に許容される緩衝剤であればよく、具体的にはクエン酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸等の有機酸、これらの有機酸の塩、第一、第二または第三リン酸塩（例えば、第一リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウムなど）、グリシンなどのアミノ酸もしくはそのアミノ酸の塩等、またはこれらの混合物が挙げられる。なお、上記有機酸は、高分子基剤を使用する貼付剤に配合するときは、特に有用な特性をも有している。
【００２０】
前記の如く、本発明のミノドロン酸等を含有する経皮投与製剤は、優れた経皮透過性、骨組織への移行性、薬物貯留性に特徴を有し、特に懸濁性基剤の存在下で有意な経皮透過性を発揮する。従って、本発明のミノドロン酸等を含有する経皮投与製剤の「経皮投与製剤」としては、これらの効果を達成しうる製剤形態であればいかなる経皮投与製剤であってもよいが、特にプラスター製剤やテープ製剤などの貼付剤、白色ワセリンなどを基剤とする油性軟膏やポリエチレングリコールを基剤とする親水性軟膏などの軟膏剤、カルボキシビニルポリマー（カーボポール）などを基剤とするゲル剤（ヒドロゲルあるいは親水性ゲル軟膏とも称される）、水、油性成分、乳化剤を基剤とする乳剤（クリーム剤とも称される）、ローション剤などの本発明の効果を達成しうる全ての外用剤が挙げられる。特に、懸濁性基剤を含有させるのに適した製剤形態、例えば前記貼付剤、軟膏剤、ゲル剤、乳剤、ローション剤などの製剤形態が好ましい。就中、プラスター製剤やテープ製剤などの貼付剤、とりわけテープ製剤が好ましい。これらの経皮投与製剤としては、製剤および化粧料の分野において使用される製剤化手段を適用して調製することができる。
【００２１】
本発明の典型的な経皮投与製剤として、以下貼付剤を例示するが、実施例にも記載したように、他の外用剤についても常法に従って調製することができ、製剤形態を何ら限定するものではない。
貼付剤は、バッキング（裏打部材）としての支持体、薬物を放出しうる感圧接着性を有する膏体層、膏体層を保護する剥離フィルムから構成される。
膏体層には、有効成分であるミノドロン酸等と貼付剤用基剤とが配合され、特に貼付剤用基剤の一つとして懸濁性基剤を配合するのが好ましい。
【００２２】
貼付剤用基剤に用いられる粘着成分としては、具体的には例えば、
（１）天然ゴム、スチレン−ブタジエンゴム（ＳＢＲ）、ポリイソプレンゴム、ポリイソブチレンゴム、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、シリコンゴム、または（メタ）アクリル酸−（メタ）アクリル酸エステル共重合体などのアクリル系共重合体（アクリル樹脂とも称される）等の天然ゴムまたは合成ゴム；
（２）アクリル酸デンプンなどの高吸水性高分子；あるいは
（３）ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ペクチン、ザンタンガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、グアーガム、アラビアノガラクタン、ヒアルロン酸ナトリウムなどの親水性高分子；等が挙げられる。ゴムなどは、ラテックスエマルジョンとして使用できる。
これらの粘着成分は、単独で、あるいは２種以上を適宜組み合わせて配合することができる。粘着成分の配合量は、プラスター製剤かテープ製剤かの相違、有効成分の種類、懸濁性基剤その他の添加剤の種類や配合量によっても相違し、一概に規定することは困難であるが、通常製剤（この場合膏体）全体に対し、約２０乃至９９重量％、とりわけ約３０乃至９８．５重量％が好適である。
【００２３】
また、その他の添加剤としては、ゼラチンなどの泥状化剤；カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛などの粉末賦形剤；クイントン（商品名、日本ゼオン社製；脂肪族炭化水素樹脂）、アルコン（商品名、荒川化学社製；脂環族炭化水素樹脂）などの石油樹脂、ロジン、水添ロジン、エステルガム、テルペン樹脂等の粘着性付与成分；ポリブテンなどの軟化剤（ポリブテンはそれ自体粘着性を有し、粘着付与成分としても挙動するが、他の軟化剤を加えることなく、ゴム成分を軟化する作用を有しているので軟化剤の一つとして挙げられる）；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油［例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ＢＡＳＦ社製）、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０等（日光ケミカルズ社製）］、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル［例えば、Ｔｗｅｅｎ８０（関東化学社製）等］、ソルビタン脂肪酸エステルなどの界面活性剤；メチルパラベン等のパラベン類、ソルビン酸やその塩類、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ノルジヒドログアイアレチン酸、グアヤコールエステル類などの防腐乃至酸化（老化）防止剤；塩化アルミニウム、ミョウバン、アルミニウムアラントイネートなどの三価の金属イオンを生成する塩などの収斂剤；アルカリ土類金属塩などの保湿剤；着香料；溶剤（酢酸エチルなどの有機溶媒、水、含水エタノールなど）；などが挙げられる。
これらのその他の添加剤も、使用される粘着成分などを考慮して、単独で、あるいは２種以上を適宜選択して配合することができる。
その他の添加剤の配合量も、プラスター製剤かテープ製剤かの相違、有効成分の種類、懸濁性基剤その他の添加剤の種類や配合量によっても相違し、一概に規定することは困難であるが、通常製剤（この場合膏体）全体に対し、約２０乃至９９重量％、なかでも約３０乃至９８．５重量％が好適である。
【００２４】
本発明のミノドロン酸等を含有する貼付剤を製造するには、有効成分の溶解液を調製し、必要によりこの溶解液の液性をｐＨ４−７に調整し、これに粘着成分、懸濁性基剤、その他の貼付剤用基剤を添加して均一に混和、練合し、練合物を支持体に展延し、必要により乾燥し、剥離フィルムを貼合し、適宜の大きさに裁断し、包装する。これらの工程は、貼付剤の分野において通常使用される方法を適用して行われる。例えば、均一な膏体の調製を容易にするため、有効成分、懸濁性基剤、経皮透過促進剤、緩衝剤、粘着成分、その他の貼付剤用基剤の添加練合順序を適宜設定したり、あるいは加温、超音波処理を行うことも可能である。また、展延は練合された膏体を支持体あるいは剥離フィルムに所定の厚さに均一に塗布するなど常法に従って行われる。乾燥は、例えば水分の少ないテープ製剤などを製造する際などに行われ、溶剤および／または水を揮散させる。但し、乾燥してもテープ製剤中に水などの溶解剤は残留する。支持体は布、不織布、プラスチックフィルムなどが用いられ、特にプラスチックフィルムが好適に用いられる。また、剥離フィルムは剥離処理を施したセロファンやポリエチレンフィルムなどのプラスチックフィルムが好適に用いられる。
【００２５】
なお、本発明のミノドロン酸塩等を有効成分として含有する経皮投与製剤は、特にＷ／Ｏ型エマルジョンとするときに有意な経皮透過性を示すことが確認されており、インカドロン酸塩等の水溶液と、油性成分と、乳化剤とからなる乳剤またはローションなどの経皮投与製剤とするときは、Ｗ／Ｏエマルジョンとするのが好ましい。この際に用いられる乳化剤としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられ、通常それらを用いＨＬＢ１〜８としたものを用いるのが好ましい。
油性成分としては前記懸濁性基剤の他、乳化剤やローション製剤で用いられる油性成分、例えば脂肪酸エステル、動植物油、炭化水素、脂肪酸、高級アルコールシリコンオイル、ミツロウ、パラフィンワックス、鯨ロウなどが挙げられる。
【００２６】
一方、本発明の少なくともビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩と、ビスホスホン酸誘導体の溶解剤と、両親媒性溶解助剤とを含有する経皮投与製剤は、ビスホスホン酸誘導体（とりわけインカドロン酸もしくはミノドロン酸、またはその製薬学的に許容される塩）の結晶型（非溶解型）から溶解型への移行を促進する両親媒性溶解助剤を配合する点に特徴を有し、優れた経皮透過性、持続的な薬効発現、ひいては早期の治療効果発現を達成することができる。
【００２７】
本発明の両親媒性溶解助剤を含有する含有経皮投与製剤において用いられる「ビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩」としては、前記の如く、インカドロン酸もしくはミノドロン酸、またはその製薬学的に許容される塩以外のビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩においても同様の効果を達成するものであり、両親媒性溶解助剤を用いる技術においては、有効成分はこれらのインカドロン酸、ミノドロン酸あるいはそれらの塩に限定されるものではなく、従来公知のビスホスホネートのみならず、本発明の技術的思想を考慮すれば、本発明の目的を達成する限りにおいて、将来開発されるであろうビスホスホネート類も適用可能であることは明らかである。
従って、本発明にいう「ビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩」は、ピロリン酸の構造類縁体で生体内においても安定なメタンビスホスホン酸構造を有する合成ビスホスホネート化合物で、かつ骨吸収抑制作用、異所性石灰化抑制作用などの生物学的作用を有し、骨吸収の亢進、異所性石灰化等に基づく疾患、例えば骨粗鬆症、骨Ｐａｇｅｔ病、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症などの治療薬として有用なビスホスホネート化合物であって、本発明両親媒性溶解助剤を含有する組成物とすることにより本発明の効果を達成しうる全てのビスホスホネート化合物を意味する。
【００２８】
就中、特に好ましいビスホスホネートの具体例としては、アレンドロン酸、イバンドロ酸、インカドロン酸、エチドロン酸、オルパドロン酸、クロドロン酸、ゾレドロン酸、チルドロン酸、ネリドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸、ミノドロン酸、１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロピリデンビスホスホン酸、並びにこれらの塩からなる群より選択された１種以上が挙げられる。とりわけ、インカドロン酸、ミノドロン酸またはそれらの製薬学的に許容される塩が特に好ましい。
本発明のビスホスホン酸含有経皮投与製剤においても、ビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩からなる群より選択された２種以上の有効成分を用いて経皮投与製剤とすることを妨げるものではない。
有効成分としてのビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩の配合量は、経皮投与製剤として薬理学的に要求される有効量であればよい。特に、有効成分の配合量は、有効成分の種類によって異なり、また経皮投与製剤や経皮投与基剤の種類、配合量等によっても異なるので、一概に規定することはできないが、おおよそ製剤全体に対し０．０１乃至１０重量％が好適であり、とりわけ０．１乃至５重量％が好ましい。有効成分を２種以上用いる場合は、その合計の配合量を上記配合量の範囲内とするのが好ましい。
【００２９】
本発明ビスホスホン酸誘導体含有経皮投与製剤において使用される「両親媒性溶解助剤」とは、水と油の双方に対して溶解性を有し、経皮吸収に伴いビスホスホン酸誘導体の結晶型（非溶解型）から溶解型への移行を促進する物質を意味し、本発明の目的を達成しうる両親媒性溶解助剤であれば、特に制限されるものではないが、具体的にはモノステアリン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル、モノオレイン酸ポリオキシエチレングリセリル等のグリセリン脂肪酸エステル；モノステアリン酸へキサグリセリル、モノオレイン酸ヘキサグリセリル、イソステアリン酸ポリグリセリル、ジステアリン酸ポリグリセリル、ジイソステアリン酸デカグリセリル、ジオレイン酸ポリグリセリル等のポリグリセリン脂肪酸エステル；モノラウリン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル；モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット等のポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンノニルホルムアルデヒド縮合物等のポリオキシエチレンアルキルホルムアルデヒド縮合物；ポリオキシエチレンフイトステロール等のポリオキシエチレンステロール・水素添加ステロール；モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、ミリスチン酸ポリエチレングリコール、モノイソステアリン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジイソステアリン酸ポリエチレングリコール、ジラウリン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンベへニルエーテル、ポリオキシエチレン合成アルキルエーテル、ポリオキシエチレン２級アルキルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリオキシエチレンミリスチルエーテル、ポリオキシエチレンイソステアリルエーテル、ポリオキシエチレンリノレリルエーテル、ポリオキシエチレンカプリルカプロイルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル；ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、ポリエチレングリコールミツロウ等のミツロウ誘導体；ポリオキシエチレンステアリルアミン、ポリオキシエチレンオレイルアミン、ポリオキシエチレンステアリン酸アミド等のポリオキシエチレンアルキルアミン・脂肪酸アミド；ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸ナトリウム、ジポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸、トリポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸等のポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸・リン酸塩；ラウリン酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノイソステアリン酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のモノ脂肪酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；Ｎ−メチル−２−ピロリドン；アセトン；メチルエチルケトン；メチルイソブチルケトン；クエン酸トリエチル；酢酸エチル；乳酸エチル；トリアセチン；パントテニールエチルエーテル；エチレングリコールモノブチルエーテル；ジメチルエーテル；イソプロパンールアミン；ジイソプロパノールアミン；２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール；２−アミノ−２−メチル−１−プロパンジオール；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ゲラニオール変性アルコール；八アセチル蔗糖変性アルコール；リナリールアセテート変性アルコール；ベンジルアルコール；ブタノール；２−ブタノール；ジエチレングリコール；ジプロピレングリコール；１，３−ブチレングリコール；プロピレングリコール；炭酸プロピレン；チオグリコール酸；プロピオン酸；メタンスルホン酸；氷酢酸；乳酸；酪酸；またはイクタモール等が、特に好適なものとして例示される。
【００３０】
中でも、グリセリン脂肪酸エステル；ポリグリセリン脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンアルキルホルムアルデヒド縮合物；ポリオキシエチレンステロール・水素添加ステロール；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル；ミツロウ誘導体；ポリオキシエチレンアルキルアミン・脂肪酸アミド；ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸・リン酸塩；モノ脂肪酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；Ｎ−メチル−２−ピロリドン；アセトン；メチルエチルケトン；またはメチルイソブチルケトン；が好適であり、とりわけ、グリセリン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル；ミツロウ誘導体；ポリオキシエチレンアルキルアミン・脂肪酸アミド；ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸・リン酸塩；モノ脂肪酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；Ｎ−メチル−２−ピロリドン；アセトン；メチルエチルケトン；またはメチルイソブチルケトン；が好ましい。
【００３１】
これらの両親媒性溶解助剤は、単独で、あるいは２種以上を適宜選択し配合してもよい。
両親媒性溶解助剤の配合量は、有効成分であるビスホスホン酸誘導体の種類、経皮投与基剤の種類、それらの配合量等によっても異なり、一概に規定することはできないが、おおよそ製剤全体に対し１乃至１０重量％が好適であり、とりわけ３乃至８重量％が好ましい。
【００３２】
本発明で用いられる「溶解剤」は、ビスホスホネートの殆どが水に対する溶解性に優れており、典型的には水である。ミノドロン酸の如く、ビスホスホン酸誘導体が水に対する溶解性に劣る場合は、該ビスホスホン酸誘導体を溶解する溶媒、例えばアルカリ水などのアルカリ性溶媒などが採用される。
溶解剤の使用量は、経皮投与製剤中に含有させるビスホスホン酸の種類、溶解性、一製剤当たりの配合量、経皮投与製剤中の薬物の溶解型、結晶型（非溶解型）との重量に基づく比率、両親媒性溶解助剤の種類や配合量によっても異なり、一概に規定できないが、通常ビスホスホン酸誘導体１重量部に対し溶解剤が０．０１乃至１０重量部、特に０．０５乃至５重量部使用することが特に経皮投与製剤中の薬物の溶解型と結晶型（非溶解型）との重量に基づく比率を１：０．０１乃至１：０．９とする上でも好適である。
【００３３】
本発明の両親媒性溶解助剤を含有する経皮投与製剤においては、該両親媒性溶解助剤を添加することに加え、経皮投与製剤中に含まれる薬物の溶解型と結晶型（非溶解型）との比率を１：０．０１乃至１：０．９に調製するのが、両親媒性溶解助剤による薬物の結晶型（非溶解型）から溶解型に転換させる作用をより高め、ひいては薬物の持続的な経皮吸収性を高め、早期の治療効果を期待する上で特に好ましい。該比率は、薬物溶解液と両親媒性溶解助剤とその他の経皮投与用基剤の配合比を特定することで規定することができる。特に上記比率にするためには、通常例えばビスホスホン酸誘導体１重量部に対し、溶解剤０．０１乃至１０重量部、両親媒性溶解助剤を１乃至１０重量部、その他の経皮投与用基剤として選択される懸濁性基剤を０．０１乃至５０重量部とするのが好ましい。
【００３４】
ここに用いられる「懸濁性基剤」としては、上述したように、ビスホスホン酸誘導体の溶解液を用いて経皮透過試験を行うとき有意に経皮吸収性を高める懸濁性基剤であれば特に限定はなく、ミノドロン酸等を有効成分とする経皮投与製剤において例示した多価アルコール、炭素数が１２以上の高級脂肪酸エステル類、液状炭化水素類、植物油などの懸濁性基剤が好適なものとして挙げられる。これらの懸濁性基剤は、単独であるいは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３５】
また、本発明ビスホスホン酸含有経皮投与製剤は、特に酸性領域において良好な経皮透過性を示し、また経皮投与製剤の皮膚刺激性を避ける意味において、適用される皮膚に当接する部位において、弱酸性となるように調整するのが好ましい。従って、ビスホスホン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩と溶解剤で調製される溶液に緩衝剤を添加してｐＨを約４−７に調節して、経皮投与基剤に配合するのが好ましい。
本発明のビスホスホン酸含有経皮投与製剤におけるｐＨ調整方法および使用される緩衝剤としては、ミノドロン酸等を含有する経皮投与製剤で開示した同様の緩衝剤で同様に調整される。
【００３６】
本発明のビスホスホン酸含有経皮投与製剤においても、経皮透過促進剤を添加することがビスホスホン酸誘導体の経皮透過促進効果をさらに向上させることができる。従って、本発明の目的を損なわない範囲内において、本発明の経皮投与製剤に、両親媒性溶解助剤に加え、さらにビスホスホネート類の経皮透過促進剤をさらに配合することは可能である。
このような経皮透過促進剤としては、前記の如く特開平５−２０１８７９号公報に開示されたハッカ油、オレンジ油、テレビン油、ｌ−メントールなどのテルペンや該テルペンを含有する天然精油、ジエチルセバケート、アジピン酸イソプロピルなどの二塩基酸ジエステル類、エタノール、尿素や前記特開昭５３−３４９３０号公報（ＧＢ１５８２６９４）に記載されたデシルメチルスルホシキシド等が挙げられる。これらの公報に記載された経皮透過促進剤に関する開示は、本明細書の開示として引用される。
【００３７】
本発明の両親媒性溶解助剤を含有するビスホスホネート類を有効成分とする「経皮投与製剤」は、前記の如く、製剤中に含まれる溶解状態の薬物濃度、あるいは皮膚の水分によって溶解している薬物濃度が、皮膚からの薬物経皮吸収に伴って低下するに従い、両親媒性溶解助剤の作用により結晶状態にある薬物の溶解を促進し、ひいては優れた経皮吸収性を発揮する。
従って、本発明の両親媒性溶解助剤を含有するビスホスホネート類を有効成分とする「経皮投与製剤」としては、両親媒性溶解助剤を加えて上記の効果を達成する製剤形態であればいかなる経皮投与製剤であってもよいが、前期と同様貼付剤、軟膏剤、ゲル剤、乳剤、ローション剤などの本発明の効果を達成しうる全ての外用剤が挙げられ、これらの経皮投与製剤は、製剤および化粧料の分野において使用される通常の製剤化手段を適用して調製することができる。
【００３８】
本発明の典型的な経皮投与製剤として、以下貼付剤を例示するが、実施例にも記載したように、他の外用剤についても常法に従って調製することができ、製剤形態を何ら限定するものではない。
貼付剤はバッキング（裏打部材）としての支持体、薬物を放出しうる感圧接着性を有する膏体層、膏体層を保護する剥離フィルムから構成される。
膏体層には、ビスホスホン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩と該ビスホスホン酸誘導体の溶解剤とからなる溶解液と、両親媒性溶解助剤と、その他の経皮投与製剤用基剤が配合され、特に貼付剤用基剤の一つとして懸濁性基剤を配合するのが好ましい。また、インカドロネートやミノドロン酸を有効成分とするときは、プラスター製剤、テープ製剤とするのが好適であり、より好ましくはテープ製剤である。
貼付剤用基剤に用いられる粘着成分としては、ミノドロン酸等を含有する経皮投与製剤において例示した天然または合成ゴム、高吸水性高分子、あるいは親水性高分子等が挙げられ、ゴムなどは、ラテックスエマルジョンとして使用できる。
これらの粘着成分は、単独で、あるいは２種以上を適宜組み合わせて配合することができる。粘着成分の配合量は、プラスター製剤かテープ製剤かの相違、有効成分の種類、懸濁性基剤その他の添加剤の種類や配合量によっても相違し、一概に規定することは困難であるが、通常製剤（この場合膏体）全体に対し、約２０乃至９９重量％、とりわけ約３０乃至９８．５重量％が好適である。
【００３９】
また、その他の添加剤の添加剤としては、前記に例示の泥状化剤、粉末賦形剤、粘着性付与成分、軟化剤、界面活性剤、防腐乃至酸化（老化）防止剤、収斂剤、保湿剤、着香料、溶剤等が挙げられる。
これらのその他の添加剤も、使用される粘着成分などを考慮して、単独で、あるいは２種以上を適宜選択して配合することができる。
その他の添加剤の配合量も、プラスター製剤かテープ製剤かの相違、有効成分の種類、懸濁性基剤その他の添加剤の種類や配合量によっても相違し、一概に規定することは困難であるが、通常製剤（この場合膏体）全体に対し、約２０乃至９９重量％、なかでも約３０乃至９８．５重量％が好適である。
【００４０】
本発明のビスホスホン酸誘導体含有貼付剤を製造するには、ビスホスホン酸誘導体と溶解剤とで溶解液を調製し、必要によりこの溶解液の液性をｐＨ４−７に調整し、これに両親媒性溶解助剤、粘着成分、その他の貼付剤用基剤を添加して均一に混和、練合し、練合物を支持体に展延し、必要により乾燥し、剥離フィルムを貼合し、適宜の大きさに裁断し、包装する。これらの工程は、前記と同様貼付剤の分野において通常使用される方法を適用して行われる。
【００４１】
【実施例】
以下に実施例を記載し、本発明をさらに詳細に説明する。ただし、本発明がこれら実施例の記載によって限定されるものでないことは勿論である。
【００４２】
実施例１
軟膏剤
ラノリン５．０部、セトステアリルアルコール５．０部及び白色ワセリン８０部を水浴上で溶かし、これにインカドロネート０．５部を含む２０％水溶液、Ｎ−メチル−２−ピロリドン５．０部及び流動パラフィン４．５部の混和物を加え、均一に加温練合（約８０℃）し、加温をやめ、全質均等として製し、軟膏剤を得た。
【００４３】
実施例２
クリーム剤
セタノール５．０部、ステアリン酸２．０部、モノステアリン酸ソルビタン１．０部及びモノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン１．０部を水浴上で溶かし、これにインカドロネート１．０部を含む２０％水溶液、Ｎ−メチル−２−ピロリドン５．０部及び流動パラフィン９．０部の混和物を加え、均一に練合し約７５℃に保ち、これに予めパラオキシ安息香酸メチル０．１部及びパラオキシ安息香酸ブチル０．１部を適量の精製水に加えて８０℃に加温して溶かした液を加え、均一に加温練合し、加温をやめ、全質均等として製しクリーム剤を得た。
【００４４】
実施例３
貼付剤（テープ剤、インカドロネート、Ｎ−メチル−２−ピロリドン）
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体４０．０部、テルペン樹脂３４．５部、脂肪族炭化水素樹脂１０．０部に、有効成分としてインカドロネート２．０部を含む２０％水溶液、Ｎ−メチル−２−ピロリドン５．０部、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル２．５部、ミリスチン酸イソプロピル５．０部、ソルビタン脂肪酸エステル１．０部の混和物を加え、酢酸エチルを適量加えて均一に混合して膏体とし、これを剥離フィルム上に均一に塗布し、温風にて乾燥した。これに支持フィルムを貼り合わせて転写してテープ製剤を得た。
【００４５】
実施例４
貼付剤（テープ剤、ミノドロン酸、Ｎ−メチル−２−ピロリドン）
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体４０．０部、テルペン樹脂３４．５部、脂肪族炭化水素樹脂１０．０部に、有効成分としてミノドロン酸２．０部を含み２倍モルの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で調製した２０％溶液、Ｎ−メチル−２−ピロリドン５．０部、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル２．５部、ミリスチン酸イソプロピル５．０部、ソルビタン脂肪酸エステル１．０部の混和物を加え、酢酸エチルを適量加えて均一に混合して膏体とし、これを剥離フィルム上に均一に塗布し、温風にて乾燥した。これに支持フィルムを貼り合わせて転写してテープ製剤を得た。
【００４６】
実施例５
貼付剤（テープ剤、ミノドロン酸、ポリオキシエチレンラウリルエーテル）
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体４０．０部、テルペン樹脂３４．５部、脂肪族炭化水素樹脂１０．０部に、有効成分としてミノドロン酸２．０部を含み２倍モルの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で調製した２０％溶液、ポリオキシエチレンラウリルエーテル５．０部、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル２．５部、ミリスチン酸イソプロピル５．０部、ソルビタン脂肪酸エステル１．０部の混和物を加え、酢酸エチルを適量加えて均一に混合して膏体とし、これを剥離フィルム上に均一に塗布し、温風にて乾燥した。これに支持フィルムを貼り合わせて転写してテープ製剤を得た。
【００４７】
実施例６
貼付剤（テープ剤、ミノドロン酸、モノステアリン酸ポリエチレングリコール）
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体４０．０部、テルペン樹脂３４．５部、脂肪族炭化水素樹脂１０．０部に、有効成分としてミノドロン酸２．０部を含み２倍モルの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で調製した２０％溶液、モノステアリン酸ポリエチレングリコール５．０部、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル２．５部、ミリスチン酸イソプロピル５．０部、ソルビタン脂肪酸エステル１．０部の混和物を加え、酢酸エチルを適量加えて均一に混合して膏体とし、これを剥離フィルム上に均一に塗布し、温風にて乾燥した。これに支持フィルムを貼り合わせて転写してテープ製剤を得た。
【００４８】
実施例７
貼付剤（テープ剤、ミノドロン酸、メチルエチルケトン）
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体４０．０部、テルペン樹脂３４．５部、脂肪族炭化水素樹脂１０．０部に、有効成分としてミノドロン酸２．０部を含み２倍モルの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で調製した２０％溶液、メチルエチルケトン５．０部、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル２．５部、ミリスチン酸イソプロピル５．０部、ソルビタン脂肪酸エステル１．０部の混和物を加え、酢酸エチルを適量加えて均一に混合して膏体とし、これを剥離フィルム上に均一に塗布し、温風にて乾燥した。これに支持フィルムを貼り合わせて転写してテープ製剤を得た。
【００４９】
実施例８
貼付剤（テープ剤、アレンドロネート、Ｎ−メチル−２−ピロリドン）
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体４０．０部、テルペン樹脂３４．５部、脂肪族炭化水素樹脂１０．０部に、有効成分としてアレンドロネート２．０部を含む２０％水溶液、Ｎ−メチル−２−ピロリドン５．０部、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル２．５部、ミリスチン酸イソプロピル５．０部、ソルビタン脂肪酸エステル１．０部の混和物を加え、酢酸エチルを適量加えて均一に混合して膏体とし、これを剥離フィルム上に均一に塗布し、温風にて乾燥した。これに支持フィルムを貼り合わせて転写してテープ製剤を得た。
【００５０】
実施例９
貼付剤（テープ剤、ミノドロン酸、メチルイソブチルケトン）
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体４０．０部、テルペン樹脂３４．５部、脂肪族炭化水素樹脂１０．０部に、有効成分としてミノドロン酸２．０部を含み２倍モルの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で調製した２０％溶液、メチルイソブチルケトン５．０部、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル２．５部、ミリスチン酸イソプロピル５．０部、ソルビタン脂肪酸エステル１．０部の混和物を加えて均一に混合して膏体とし、これを剥離フィルム上に均一に塗布し、温風にて乾燥した。これに支持フィルムを貼り合わせて転写してテープ製剤を得た。
【００５１】
【発明の効果】
本発明は、特に従来のビスホスホネート経皮投与製剤からは予期し得なかった骨組織移行性、経皮透過性を達成しうるインカドロン酸もしくはミノドロン酸、またはその製薬学的に許容される塩の経皮投与製剤を初めて提供したものとして、またビスホスホネート類の経皮投与製剤に、ビスホスホネート類を溶解しうる溶解剤、および両親媒性溶解助剤を配合することにより、ビスホスホネート類の経皮透過性を高め、持続性に優れた経皮投与製剤を提供したものとして有用である。本発明の経皮投与製剤は、経皮透過性、骨吸収の亢進、異所性石灰化等に基づく疾患患者の負担を軽減し、長期間投与しても患者のコンプライアンスを低下させずに、インカドロネートやミノドロン酸等のビスホスホネート類の経皮投与による治療効果を確実に、かつ短期間で達成しうるものとして有用である。
これらの効果は、以下の実験例により確認された。
【００５２】
実験例１
^１４Ｃ−インカドロネート水溶液の経皮吸収試験
［試験方法］
−^１４Ｃ−インカドロネート水溶液の調製方法−
すなわち、^１４Ｃ−インカドロン酸標識体の原末を５ｍｇ秤量し、０．５Ｎの水酸化ナトリウムを添加して０．０６９ｍｌとし、６．０７３ｍｇ相当量を含有する^１４Ｃ−インカドロネート標識体とした。これに、精製水５３８．３μｌを添加し、^１４Ｃ−インカドロネート１０ｍｇ／ｍｌ水溶液とした。この^１４Ｃ−インカドロネート水溶液２００μｌに対して非放射性の１％インカドロネート水溶液１８００μｌを添加して希釈した。
−投与方法・投与量−
ラットの腹部被毛を除毛し、円形セル（アクリル製、直径２０ｍｍ）を医療用接着剤を用いて皮膚に固定し、これに^１４Ｃ−インカドロネート水溶液を投入し（１０ｍｇ／ｋｇ）、液が漏れないように蓋を装着した。なお、実験期間中ラットはウレタン麻酔下、配位固定とした。
−放射能の測定−
骨組織の検体はそれぞれ組織燃焼装置で燃焼し、放射能はシンチレーションカウンターで計測した。
［実験結果］
実験結果を表１に示す。
【００５３】
【表１】

【００５４】
−考察−
以上の結果から明らかなように、インカドロネートは経皮投与ルートにより速やかに骨に移動し、投与後２４時間において、非常に高い骨組織内濃度を示した。
【００５５】
実験例２
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験
［試験方法］
Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラット（７週齢）の腹部を剪毛処理し、同部位の皮膚を直径２ｃｍにて採取し、この皮膚を２チャンバー型拡散セルに装着した。ドナー側に被験薬液を、またアクセプター側に等張リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を注入し、アクセプター側より経時的にサンプルを採取した。得られたサンプル中の薬物含有量を、高速液体クロマトグラフ法により定量し、単位面積当たりの累積透過量を算出した。陽性対照として経皮透過でのバリアー機能を有する角質層を除去した皮膚（Ｓｔｒｉｐｐｅｄ ｓｋｉｎ）を用いて比較検討した。
【００５６】
処方例１〜１２
溶液処方１〜１２の配合成分および配合量は、表２〜表３に記載の通りである。
なお、Ｏ／Ｗエマルジョンは、クロタミトンを１０部用い、ＨＬＢ１５の界面活性剤モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンを５部用いて、Ｗ／Ｏエマルジョンは、同じくクロタミトンを８４部用い、ＨＬＢ４．３のモノオレイン酸ソルビタンを５部用いて、インカドロネートの１部にそれぞれ８４部、１０部の精製水を加え、乳化して調製した。
【００５７】
【表２】

【００５８】
【表３】

【００５９】
［実験結果］
上記の皮膚透過試験結果は表４に示すとおりである。
【００６０】
【表４】

【００６１】
上記実験結果から明らかなように、インカドロネート１％水溶液の経皮投与製剤において、皮膚の角質層は薬物透過のバリアーとなっていること、３０％エタノール＋５％ｌ−メントール、１０％エタノール＋３％ｌ−メントール、３％ｌ−メントール、および５％尿素の経皮透過促進剤を添加した処方においては、いずれの経皮透過促進剤を入れた系においてもインカドロネート１％水溶液の約２倍の経皮透過促進効果を示したこと、処方の液性が酸性側に傾くほど経皮透過量が増加する傾向を示すこと、Ｏ／Ｗ型エマルジョンよりはＷ／Ｏエマルジョンの方が有意に優れた経皮透過促進効果を示すこと、流動パラフィンなどの懸濁性基剤を用いた懸濁処方では、驚くべきことに経皮透過促進剤を添加した系やＷ／Ｏエマルジョンの系を遥かに凌駕し、ｓｔｒｉｐｐｅｄ ｓｋｉｎと同等程度に優れた経皮透過性を示すことが確認された。
【００６２】
実験例３
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験
［試験方法］
実験例２と同様に、Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（７週齢）の腹部を剪毛処理し、同部位の皮膚を直径２ｃｍにて採取し、この皮膚の２チャンバー型拡散セルに装着した。ドナー側に前記実施例３、下記比較例１、下記対照１並びに前記実施例４、下記比較例２、下記対照２の経皮投与製剤を、またアクセプター側に等張リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を注入し、アクセプター側より経時的にサンプルを採取した。得られたサンプル中の薬物含有量を、高速液体クロマトグラフ法により定量し、単位面積当たりの累積透過量を算出した。
【００６３】
比較例１
貼付剤（テープ剤、インカドロネート、デシルメチルスルホキシド）
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体４０．０部、テルペン樹脂３４．５部、脂肪族炭化水素樹脂１０．０部に、有効成分としてインカドロネート２．０部を含む２０％水溶液、デシルメチルスルホキシド５．０部、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル２．５部、ミリスチン酸イソプロピル５．０部、ソルビタン脂肪酸エステル１．０部の混和物を加え、酢酸エチルを適量加えて均一に混合して膏体とし、これを剥離フィルム上に均一に塗布し、温風にて乾燥した。これに支持フィルムを貼り合わせて転写してテープ製剤を得た。
対照１
貼付剤（テープ剤、インカドロネート）
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体４０．０部、テルペン樹脂３４．５部、脂肪族炭化水素樹脂１５．０部に、有効成分としてインカドロネート２．０部を含む２０％水溶液、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル２．５部、ミリスチン酸イソプロピル５．０部、ソルビタン脂肪酸エステル１．０部の混和物を加え、酢酸エチルを適量加えて均一に混合して膏体とし、これを剥離フィルム上に均一に塗布し、温風にて乾燥した。これに支持フィルムを貼り合わせて転写してテープ製剤を得た。
【００６４】
比較例２
貼付剤（テープ剤、ミノドロン酸、デシルメチルスルホキシド）
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体４０．０部、テルペン樹脂３４．５部、脂肪族炭化水素樹脂１０．０部に、有効成分としてミノドロン酸２．０部を含み２倍モルの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で調製した２０％溶液、デシルメチルスルホキシド５．０部、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル２．５部、ミリスチン酸イソプロピル５．０部、ソルビタン脂肪酸エステル１．０部の混和物を加え、酢酸エチルを適量加えて均一に混合して膏体とし、これを剥離フィルム上に均一に塗布し、温風にて乾燥した。これに支持フィルムを貼り合わせて転写してテープ製剤を得た。
対照２
貼付剤（テープ剤、ミノドロン酸）
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体４０．０部、テルペン樹脂３４．５部、脂肪族炭化水素樹脂１５．０部に、有効成分としてミノドロン酸２．０部を含み２倍モルの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で調製した２０％溶液、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル２．５部、ミリスチン酸イソプロピル５．０部、ソルビタン脂肪酸エステル１．０部の混和物を加え、酢酸エチルを適量加えて均一に混合して膏体とし、これを剥離フィルム上に均一に塗布し、温風にて乾燥した。これに支持フィルムを貼り合わせて転写してテープ製剤を得た。
［実験結果］
上記Ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験の結果の８時間までの累積透過量（μｇ／ｃｍ^２）は下表５の通りである。
【００６５】
【表５】

【００６６】
［考察］
上記実験結果からも明らかなように、本発明の両親媒性溶解助剤を含有する経皮投与製剤は、ビスホスホネート類の経皮透過促進効果を有することが知られているデシルメチルスルホキシドを含有する貼付剤の系と比較して、格段に優れた製剤からの経皮透過性を示した。
【００６７】
実験例４
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験
［試験方法］
実験例２と同様に、Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（７週齢）の腹部を剪毛処理し、同部位の皮膚を直径２ｃｍにて採取し、この皮膚の２チャンバー型拡散セルに装着した。ドナー側に前記実施例５〜７の経皮投与製剤、並びに実施例８と下記比較例３とその対照３の経皮投与製剤を、またアクセプター側に等張リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を注入し、アクセプター側より経時的にサンプルを採取した。得られたサンプル中の薬物含有量を、高速液体クロマトグラフ法により定量し、単位面積当たりの累積透過量を算出した。両親媒性溶解助剤含有実施例の実験結果について表６に、他の薬剤について検討した実験結果について表７に示した。
【００６８】
比較例３
貼付剤（テープ剤、アレンドロネート、デシルメチルスルホキシド）
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体４０．０部、テルペン樹脂３４．５部、脂肪族炭化水素樹脂１０．０部に、有効成分としてアレンドロネート２．０部を含む２０％水溶液、デシルメチルスルホキシド５．０部、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル２．５部、ミリスチン酸イソプロピル５．０部、ソルビタン脂肪酸エステル１．０部の混和物を加え、酢酸エチルを適量加えて均一に混合して膏体とし、これを剥離フィルム上に均一に塗布し、温風にて乾燥した。これに支持フィルムを貼り合わせて転写してテープ製剤を得た。
対照３
貼付剤（テープ剤、アレンドロネート）
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体４０．０部、テルペン樹脂３４．５部、脂肪族炭化水素樹脂１５．０部に、有効成分としてアレンドロネート２．０部を含む２０％水溶液、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル２．５部、ミリスチン酸イソプロピル５．０部、ソルビタン脂肪酸エステル１．０部の混和物を加え、酢酸エチルを適量加えて均一に混合して膏体とし、これを剥離フィルム上に均一に塗布し、温風にて乾燥した。これに支持フィルムを貼り合わせて転写してテープ製剤を得た。
［実験結果］
上記Ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験の結果の８時間までの累積透過量（μｇ／ｃｍ^２）は以下の通りである。
【００６９】
【表６】

【００７０】
【表７】

【００７１】
―考察―
上記実験結果からも明らかなように、各種の両親媒性溶解助剤が優れた経皮透過性を示したこと、またこの両親媒性溶解助剤を用いる系はアレンドロネートなどの他のビスホスホネートでも同一薬物でデシルメチルスルホキシドを経皮透過促進剤とするときよりも優れた経皮透過性を示したこと、前記したミノドロン酸を有効成分とするときの製剤（実施例４）からの経皮透過性は、アレンドロネートを有効成分とするときよりも数倍優れていたことが確認された。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention includes a bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solubilizer for the bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a bisphosphonic acid derivative containing an amphiphilic solubilizing aid. The present invention relates to a preparation for transdermal administration. The present invention also relates to a preparation for transdermal administration containing incadronic acid or minodronic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0002]
[Prior art]
A certain synthetic bisphosphonate compound having a methanebisphosphonic acid structure which is a structural analog of pyrophosphate and which is stable in vivo (hereinafter sometimes referred to as a bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or simply bisphosphonate) Has excellent biological resorption inhibitory action, ectopic calcification inhibitory action, etc., and diseases based on increased bone resorption, ectopic calcification, such as osteoporosis, bone Paget disease, malignant tumor It is useful as a therapeutic agent for hypercalcemia associated with the disease, and some of them are already used clinically.
Bisphosphonates that are commercially available or under development include alendronate, ibandronate, incadronate, etidronate, olpadronate, clodronate, zoledronate, tiludronate, neridronate, pamidronate, risedronate, minodronate [1-hydroxy-2 -(Imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidenebisphosphonic acid], 1-hydroxy-3- (1-pyrrolidinyl) propylidenebisphosphonic acid disodium, and the like are known.
In particular, incadronate (incadronate disodium) and incadronate including minodronic acid or minodronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof have a strong bone resorption inhibitory action as well as an excellent anti-inflammatory action and antipyretic analgesic action. It is useful for diseases such as hypercalcemia caused by bone resorption (see Patent Document 1: Japanese Patent Publication No. 6-99457 and Patent Document 2: Japanese Patent Publication No. 7-629).
[0003]
Pharmacokinetic studies on tiludronate, pamidronate, etidronate, clodronate, and alendronate are also actively conducted, and these bisphosphonates have low bioavailability when administered orally, especially calcium and iron Must be avoided in the presence of food, should avoid dietary effects, bone deposition is very fast, may cause mild but gastrointestinal damage when administered orally, nasal Alternatively, it has been recently reported that even if transdermally administered, it can be utilized in a living body (Non-patent document 1: “Bisphosphonates and bone disease basic and clinical”, July 1996). (See 30th issue published by Ishiyaku Shuppan Co., Ltd.)
[0004]
On the other hand, Patent Document 3 [see Japanese Patent Application Laid-Open No. 53-34930 (corresponding patent: Patent Document 4: British Patent No. 1582694)] discloses a safe effective amount of an organic phosphonate compound and a specific permeation enhancer. An invention of a composition is disclosed that is particularly suitable for topical treatment including transdermal administration of abnormal flow and deposition of calcium phosphate salts in human and lower animal tissues comprising a carrier comprising a safe effective amount of an organic sulfoxide compound. In particular, the publication shows, as a specific formulation example, a composition comprising etidronate or clodronate, decylmethyl sulfoxide and water or a cream-based osmotic carrier comprising water, ethanol, stearyl alcohol and lanolin, Decylmethyl sulfoxide, a typical example of organic sulfoxide in an in vitro skin penetration test, increases the penetrating power of etidronate, a typical example of organic phosphonate, about 6 times that of the control, dihydrotaxosterol-induced calcification (calcifirosis) In an in vivo test using rats to confirm the therapeutic effect on), the normal control skin calcium level (%) was 0.035 and the control of the osmotic carrier in which only etidronate was dissolved was 0.067. Against etidronay When treated with a composition comprising a permeation carrier comprising decyl methyl sulfoxide are described that enhance the skin calcium concentration to 2.026 and.
[0005]
Patent Document 5 [U.S. Pat. No. 5,133,972 (corresponding patent: Patent Document 6: Japanese Patent Laid-Open No. 3-44328 and Patent Document 7: Japanese Patent Laid-Open No. 3-44396)] has a formula ( I)
[0006]
[Chemical 1]

[0007]
Wherein... Het1 represents an unsubstituted or substituted monocyclic, 5- or 6-membered monoaza-, diaza or thiaaryl group bonded via a ring carbon atom, or R ₁ Is ... or a hydroxyl group and R ₂ Is -A-R ₃ Where A is an alkylene group and R ₃ Is on the other hand Het2 which is Het1 linked via a ring carbon atom or a ring nitrogen atom, or. (Refer to the description for details of the definition)
The invention of the formulation for topical administration containing the specific methane diphosphonic acid represented by these, or its pharmaceutically acceptable salt is disclosed. In that specification, it was found that pharmacologically acceptable methanebisphosphonic acids, particularly those of the formula I below, are easily carried through the skin and can therefore act immediately systemically. These unforeseen findings were made during a particular in vitro study, and although the test method was described in detail, no data on transdermal permeability was disclosed. In addition, the specification merely describes various preparations of zoledronate.
Incadronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof having a chemical structural feature in that the cycloheptane ring is bonded to the 1-position without a lower alkylene group, or a bicyclic rather than a monocyclic heterocycle The above-mentioned minodronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof having a chemical structural feature in that it has an imidazopyridine ring which is a heterocycle of the above is not included in the chemical formula I described in the specification.
Therefore, a specific transdermal preparation containing incadronic acid, minodronic acid and salts thereof as active ingredients has not been known.
[0008]
[Patent Document 1] Japanese Patent Publication No. 6-99457
[Patent Document 2] Japanese Patent Publication No. 7-629
[Patent Document 3] Japanese Patent Laid-Open No. 53-34930
[Patent Document 4] British Patent No. 1582694
[Patent Document 5] US Pat. No. 5,133,972
[Patent Document 6] JP-A-3-44328
[Patent Document 7] Japanese Patent Laid-Open No. 3-44396
[Non-patent document 1] "Bisphosphonates and bone diseases: basic and clinical" July 30, 1996 published by Ishiyaku Shuppan Publishing Co., Ltd.
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
Bisphosphonates are also used in oral preparations such as pamidronate, but as mentioned above, bisphosphonates have low oral absorbability and may cause undesirable effects such as gastrointestinal disorders when administered in large amounts to enhance the therapeutic effect. Yes, it is actually administered as an injection. Injections are painful and reduce patient compliance, such as when long-term administration is required. In particular, bisphosphonates with low efficacy are often administered continuously for a long period of time. Under such circumstances, development of a preparation that reduces the burden on the patient and does not reduce patient compliance even after long-term administration is still eagerly desired. Furthermore, development of a preparation that can achieve a therapeutic effect in a short period of time is also eagerly desired.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
Under such a state of the art, the present inventors, as a result of earnest research for the purpose of developing a formulation independent of injections such as oral administration and intravenous infusion of incadronate, which is called third-generation bisphosphonate, It was found that incadronate showed excellent transdermal permeability and transferability to bone tissue, and from the knowledge of conventional bisphosphonates, it showed excellent drug retention in bone tissue unexpectedly.
[0011]
The present inventors also conducted a similar test for minodronic acid. Unlike incadronate, minodronic acid was hardly dissolved in water, dissolved in an organic solvent, and dissolved in an alkaline solvent. Despite being a compound having properties, it was unexpectedly found to show the same effect as incadronate, and incadronic acid or minodronic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used as an active ingredient It was found that the provision of a transdermal preparation could be achieved for the first time.
The inventors of the present invention further studied the preparation of suitable percutaneous absorption preparations for these bisphosphonates, and found that they showed extremely high transdermal permeability in a system using a suspending base.
As a result of further intensive studies on the cause of high permeability in the case of a suspending base, the present inventors have found that amphiphilic dissolution having solubility in both water and oil in a transdermal system. Compared with a preparation containing decylmethyl sulfoxide, which is described in JP-A-53-34930 (GB1582694), which is known to promote particularly excellent percutaneous permeation, when an auxiliary agent is added. In addition, it shows that the transdermal permeability is excellent, and the formulation containing this amphiphilic dissolution aid is not limited to bisphosphonates of incadronate and minodronic acid, but also to other bisphosphonates. confirmed.
In addition, it was confirmed that transdermal administration of minodronic acid containing amphiphilic solubilizing aid has several times higher transdermal permeability from the preparation compared to similar transdermal administration of alendronate. It was. In this way, the difference in the transdermal permeability of the active ingredient by several times between the preparations having the same formulation material excluding the active ingredient is a remarkable effect that could not be expected in the technical field, Among bisphosphonates, minodronic acid and the like were recognized as being particularly useful in providing an excellent transdermal preparation.
[0012]
The present invention has been completed based on these findings,
(1) A bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solubilizer of the bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a bisphosphonic acid derivative containing an amphiphilic solubilizing aid Skin preparation,
(2) 0.01 to 10 parts by weight per 1 part by weight of a bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an effective amount for transdermal administration, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The transdermal system of (1) or (2), wherein the bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with 1 to 10 parts by weight of an amphiphilic solubilizer in the entire preparation. Dosage formulation,
(3) The transdermal administration preparation of (1) containing a suspending base,
(4) The transdermal administration preparation according to (3), wherein the suspending base is a polyhydric alcohol, a higher fatty acid ester, a liquid hydrocarbon, or a vegetable oil,
(5) The amount of the suspending base is 0.01 to 50% by weight based on the whole preparation (4) a transdermal administration preparation,
(6) A bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is alendronic acid, ibandronic acid, incadronic acid, etidronic acid, olpadronic acid, clodronic acid, zoledronic acid, tildronic acid, neridronic acid, pamidronic acid, risedron (1) to (5) selected from the group consisting of acid, minodronic acid, 1-hydroxy-3- (1-pyrrolidinyl) propylidenebisphosphonic acid, and pharmaceutically acceptable salts thereof ) Any of the preparations for transdermal administration,
(7) The transdermal administration preparation according to (6), wherein the bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is incadronate or minodronic acid,
(8) The transdermal administration preparation according to (7), wherein the bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is water or alkaline water.
(9) Amphiphilic dissolution aid is glycerin fatty acid ester; polyglycerin fatty acid ester; sorbitan fatty acid ester; polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester; polyoxyethylene sorbit fatty acid ester; polyoxyethylene alkyl formaldehyde condensate; polyoxyethylene sterol -Hydrogenated sterols; Polyethylene glycol fatty acid esters; Polyoxyethylene alkyl ethers; Polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ethers; Polyoxyethylene polyoxypropylene glycols; Polyoxyethylene alkyl phenyl ethers; Beeswax derivatives; Amide; Polyoxyethylene alkyl ether phosphate / phosphate; Mono fatty acid polyoxyethylene hard Castor oil; N-methyl-2-pyrrolidone; Acetone; Methyl ethyl ketone; Methyl isobutyl ketone; Triethyl citrate; Ethyl acetate; Ethyl lactate; Triacetin; Pantotenyl ethyl ether; 2-amino-2-methyl-1-propanol; 2-amino-2-methyl-1-propanediol; N, N-dimethylacetamide; geraniol-modified alcohol; octaacetyl sucrose-modified alcohol; linalyl acetate-modified alcohol; benzyl 2-butanol; diethylene glycol; dipropylene glycol; 1,3-butylene glycol; propylene glycol; propylene carbonate; Cholic acid; either percutaneous preparation of a or ichthammol (1) to (8); propionic acid; methanesulfonic acid; glacial acetic acid; lactic, butyric
(10) The ratio of the dissolved form to the non-dissolved form of the bisphosphonic acid derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the preparation is 1: 0.01 to 1: 0.9 (1) to ( 9) any of the preparations for transdermal administration,
(11) The transdermal administration preparation according to any one of (1) to (10), wherein the liquid property of the lysate of bisphosphonic acid and the solubilizer is adjusted to pH 4 to 7.
It is about.
[0013]
The present invention also provides
(12) a transdermal administration preparation containing incadronic acid or minodronic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(13) The transdermal administration preparation of (12) containing a suspending base,
(14) The transdermal administration preparation according to (13), wherein the suspending base is a polyhydric alcohol, a higher fatty acid ester, a liquid hydrocarbon, or a vegetable oil,
(15) The formulation for transdermal administration according to (14), wherein the blending amount of the suspending base is 0.01 to 50% by weight relative to the whole formulation,
(16) The transdermal administration preparation according to any one of (12) to (15), wherein the preparation is in the form of a patch, ointment, gel, emulsion, lotion or liquid;
(17) The preparation for transdermal administration according to (16), wherein the preparation is a patch;
(18) The transdermal administration preparation of (17), wherein the preparation is a tape preparation,
It is about.
[0014]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the preparation for transdermal administration of the present invention will be described in detail.
The “transdermal administration preparation” of the present invention means a transdermal administration preparation containing incadronic acid or minodronic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least a bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutical preparation thereof. And a bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt solubilizing agent, and an amphiphilic solubilizing agent.
A transdermal administration preparation containing the incadronic acid or minodronic acid of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to simply as “transdermal administration preparation containing minodronic acid or the like”) is incadron. Transdermal administration comprising acid or minodronic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a base for transdermal administration, particularly containing a suspending base as one component of the base for transdermal administration A formulation is preferred. The transdermal administration formulation of the present invention containing this minodronic acid and the like is characterized by excellent percutaneous permeability, transferability to bone tissue, and drug retention, especially in the presence of a suspension base. It has the additional feature of exhibiting excellent percutaneous permeability, and is useful as an invention for pioneering administration routes of new types of bisphosphonates such as minodronic acid.
[0015]
As the pharmaceutically acceptable salt of incadronic acid which is one of the active ingredients of the transdermal preparation containing the incadronic acid or minodronic acid of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, The salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt that can achieve the above-mentioned object, but incadronate disodium (hereinafter, the disodium salt is hereinafter referred to as incadronate) is preferable. On the other hand, minodronic acid can be converted into a salt, but a free form is usually used.
[0016]
The transdermal administration preparation containing minodronic acid and the like of the present invention is a transdermal administration preparation using two or more of incadronic acid or minodronic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described above. Alternatively, it does not prevent combination with other bisphosphonic acid derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof to form a preparation for transdermal administration as a mixture. Here, the significance of other “bisphosphonic acid derivatives” will be described later.
The compounding amount of minodronic acid or the like as an active ingredient may be an effective amount that is pharmacologically required for a transdermal administration preparation. In particular, the compounding amount of the active ingredient is slightly different between incadronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and minodronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It varies depending on the transdermal administration base used in the administration preparation and the blending amount thereof and the like, and cannot be defined generally, but is preferably 0.01 to 10% by weight with respect to the whole preparation. 1 to 5% by weight is preferred. When two or more active ingredients are used, the total blending amount is preferably within the range of the blending amount.
[0017]
The “suspension base”, which is one of the bases for transdermal administration used in the transdermal administration preparation containing minodronic acid and the like of the present invention, is transdermally transmitted using the solution of the active ingredient of the present invention. When the test is performed, there is no limitation as long as it is a drug that can significantly enhance transdermal permeability and can suspend the active ingredient of the present invention. Specifically, for example, ethylene glycol, Polyhydric alcohols such as propylene glycol, butanediol, triethylene glycol, polyethylene glycol, glycerin, hexyl laurate, butyl stearate, isopropyl palmitate, isopropyl myristate, octyldodecyl myristate, myristyl myristate, etc. Higher fatty acid esters, liquid hydrocarbons such as liquid paraffin, soybean oil, sesame oil, Corn oil, rapeseed oil, sunflower oil, cottonseed oil, olive oil, castor oil, and various vegetable oils such as peanut oil as preferred. In addition, these suspending bases also exhibit a function as a softening agent when blended as a component such as a patch. These suspending bases may be used alone or in combination of two or more.
The amount of the suspension base varies depending on the formulation form of the transdermal administration formulation, the transdermal administration base used in the transdermal administration formulation, their formulation amount, drug solubility, etc. However, it is preferably about 0.01 to 50% by weight, particularly 0.1 to 40% by weight, based on the whole preparation.
[0018]
The transdermal administration preparation containing minodronic acid or the like of the present invention is particularly transdermal as compared with a transdermal administration preparation containing an organic sulfoxide compound which has been known to promote excellent percutaneous permeability. It has been confirmed that excellent transdermal permeability is exhibited only by adding an amphiphilic dissolution aid described later without adding a permeation enhancer. Further, in the transdermal administration formulation of the present invention, in the bisphosphonate-containing transdermal administration system, the system to which a permeation enhancer such as urea is added significantly enhances the transdermal permeability compared to the system to which it is not added. Has also been confirmed. Therefore, it is possible to further blend a percutaneous penetration enhancer capable of enhancing the percutaneous permeability of bisphosphonates into the transdermal administration preparation of the present invention within a range not impairing the object of the present invention.
Examples of such a percutaneous penetration enhancer include terpenes such as peppermint oil, orange oil, turpentine oil and l-menthol disclosed in JP-A-5-201879, natural essential oils containing the terpenes, diethyl sebacate, adipine Examples thereof include dibasic acid diesters such as isopropyl acid, ethanol, urea, and decylmethyl sulfoxide described in JP-A-53-34930 (GB1582694). The disclosure regarding the percutaneous penetration enhancer described in these publications is cited as the disclosure of the present specification.
[0019]
In addition, the transdermal preparation containing minodronic acid or the like of the present invention exhibits good transdermal permeability, particularly in the acidic region, and avoids skin irritation of the transdermal preparation. It is preferable to adjust so that it may become weakly acidic to neutral, preferably weakly acidic at the contacted part. Therefore, a buffer is added to a solution prepared with a bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solubilizer to adjust the pH to about 4-7, and then blended into a transdermal administration base. Is preferred.
Therefore, when incadronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as an active ingredient, these active ingredients are water-soluble, so a buffer is added to the aqueous solution to adjust the pH to about 4-7. Thus, it is preferably blended into a transdermal administration base, particularly a suspension base or other transdermal administration base. On the other hand, in the case of a preparation for transdermal administration containing minodronic acid as an active ingredient, minodronic acid is dissolved in advance with an alkaline solvent and then neutralized with an acidic solvent to prepare a solution of minodronic acid. Although minodronic acid is not water-soluble, it has been clarified that it maintains an aqueous solution state without being precipitated as a solid drug even when neutralized, and exhibits excellent transdermal permeability in that state. Therefore, when formulating a transdermal administration preparation containing minodronic acid, a neutralized solution of minodronic acid (pH about 4-7) is prepared, and a transdermal administration base, particularly a suspending base or other transdermal base is prepared. It is preferable to adjust the liquidity by blending into the administration base.
The buffer used here may be a pharmaceutically acceptable buffer, and specifically, an organic acid such as citric acid, tartaric acid, succinic acid, malic acid, fumaric acid, maleic acid, and acetic acid. , Salts of these organic acids, primary, secondary or tertiary phosphates (eg, primary sodium phosphate, secondary sodium phosphate, etc.), amino acids such as glycine or salts of such amino acids, or the like A mixture is mentioned. In addition, the said organic acid also has a useful property especially when mix | blending with the patch which uses a polymer base.
[0020]
As described above, the transdermal administration preparation containing minodronic acid or the like of the present invention is characterized by excellent percutaneous permeability, transferability to bone tissue, and drug retention, particularly in the presence of a suspension base. Demonstrate significant percutaneous permeability below. Accordingly, the “transdermal administration formulation” of the transdermal administration formulation containing minodronic acid and the like of the present invention may be any transdermal administration formulation as long as it can achieve these effects. Gels based on plaster and tape preparations, oily ointments based on white petrolatum, etc., hydrophilic ointments based on polyethylene glycol, carboxyvinyl polymer (Carbopol), etc. All external applications that can achieve the effects of the present invention, such as an agent (also referred to as hydrogel or hydrophilic gel ointment), water, an oily component, an emulsion based on an emulsifier (also referred to as a cream), or a lotion. Agents. In particular, a preparation form suitable for containing a suspending base, for example, a preparation form such as the above-mentioned patch, ointment, gel, emulsion, lotion or the like is preferable. In particular, patches such as plaster preparations and tape preparations, particularly tape preparations are preferred. These preparations for transdermal administration can be prepared by applying formulation means used in the field of preparations and cosmetics.
[0021]
As a typical transdermal administration preparation of the present invention, a patch is exemplified below. However, as described in Examples, other external preparations can be prepared according to a conventional method, and the preparation form is limited at all. It is not a thing.
The patch is composed of a support as a backing (backing member), a paste layer having pressure-sensitive adhesive property capable of releasing a drug, and a release film for protecting the paste layer.
In the plaster layer, minodronic acid, which is an active ingredient, and a base for a patch are blended, and it is particularly preferable to blend a suspending base as one of the bases for a patch.
[0022]
Specifically, as an adhesive component used for a base for patch, for example,
(1) Natural rubber, styrene-butadiene rubber (SBR), polyisoprene rubber, polyisobutylene rubber, styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS), styrene-butadiene-styrene block copolymer (SBS), silicon rubber Or a natural rubber or a synthetic rubber such as an acrylic copolymer (also referred to as an acrylic resin) such as a (meth) acrylic acid- (meth) acrylic acid ester copolymer;
(2) superabsorbent polymer such as starch acrylate; or
(3) Polyacrylic acid, sodium polyacrylate, carboxymethylcellulose (CMC), sodium carboxymethylcellulose (CMCNa), polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone (PVP), methyl vinyl ether maleic anhydride copolymer, sodium alginate, alginic acid And hydrophilic polymers such as propylene glycol ester, pectin, xanthan gum, xanthan gum, locust bean gum, guar gum, arabian galactan and sodium hyaluronate. Rubber or the like can be used as a latex emulsion.
These adhesive components can be blended singly or in appropriate combination of two or more. The amount of adhesive component is different depending on whether it is a plaster formulation or a tape formulation, the type of active ingredient, the type and amount of suspending bases and other additives, and it is difficult to define them in general. In general, about 20 to 99% by weight, particularly about 30 to 98.5% by weight is preferable with respect to the whole preparation (in this case, paste).
[0023]
Other additives include mudizing agents such as gelatin; powder excipients such as kaolin, bentonite and zinc oxide; quinton (trade name, manufactured by Nippon Zeon Co., Ltd .; aliphatic hydrocarbon resin), alkone (product) Name, Arakawa Chemical Co., Ltd .; petroleum resin such as alicyclic hydrocarbon resin), rosin, hydrogenated rosin, ester gum, terpene resin and other tackifying components; polybutene and other softening agents (polybutene itself has adhesive properties) It has a function of softening the rubber component without adding other softening agents, but is also mentioned as one of the softening agents); polyoxyethylene hydrogenated castor oil [ For example, Cremophor (registered trademark) RH40 (manufactured by BASF), HCO-40, HCO-60, etc. (manufactured by Nikko Chemicals)], polyoxyethylene sorbitan high grade Fatty acid esters [for example, Tween 80 (manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.)], surfactants such as sorbitan fatty acid ester; , Nordihydroguaiaretic acid, guaiacol esters and other antiseptic or oxidation (aging) inhibitors; astringents such as aluminum chloride, alum, aluminum allantoate and other salts that produce trivalent metal ions; alkaline earths Moisturizing agents such as metal salts; flavoring agents; solvents (organic solvents such as ethyl acetate, water, hydrous ethanol, etc.);
These other additives can be blended alone or in appropriate combination of two or more in consideration of the adhesive component used.
The amount of other additives is also different depending on whether it is a plaster or tape formulation, the type of active ingredient, the type of suspension and other additives and the amount, and it is difficult to define them in general. However, it is usually about 20 to 99% by weight, particularly about 30 to 98.5% by weight, based on the whole preparation (in this case, paste).
[0024]
In order to produce a patch containing minodronic acid or the like of the present invention, a solution of an active ingredient is prepared, and if necessary, the solution is adjusted to pH 4-7, to which an adhesive component and suspendability are prepared. Add the base and other bases for patch, mix and knead uniformly, spread the kneaded material on the support, dry if necessary, paste the release film, and make the appropriate size Cut and package. These steps are performed by applying a method usually used in the field of patches. For example, in order to facilitate the preparation of a uniform plaster, the order of addition and kneading of the active ingredient, suspending base, transdermal permeation enhancer, buffer, adhesive ingredient, and other bases for patch is appropriately set. It is also possible to perform heating, sonication or the like. Further, spreading is performed according to a conventional method such as uniformly applying a kneaded plaster to a support or a release film to a predetermined thickness. Drying is performed, for example, when producing a tape preparation or the like having a low water content, and the solvent and / or water is volatilized. However, water and other solubilizers remain in the tape formulation even after drying. As the support, cloth, non-woven fabric, plastic film or the like is used, and a plastic film is particularly preferably used. The release film is preferably a plastic film such as cellophane or polyethylene film that has been subjected to a release treatment.
[0025]
The transdermal preparation containing the minodronate salt of the present invention as an active ingredient has been confirmed to exhibit significant transdermal permeability, particularly when made into a W / O type emulsion. When a preparation for transdermal administration such as an emulsion or lotion comprising an aqueous solution, an oily component and an emulsifier is used, it is preferably a W / O emulsion. Examples of the emulsifier used in this case include glycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, polyoxyethylene glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbit fatty acid ester, Examples thereof include polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil. It is preferable to use those usually used as HLB 1-8.
Examples of oily components include the above-mentioned suspending bases, and oily components used in emulsifiers and lotion preparations, such as fatty acid esters, animal and vegetable oils, hydrocarbons, fatty acids, higher alcohol silicone oils, beeswax, paraffin wax, and whale wax. It is done.
[0026]
On the other hand, the preparation for transdermal administration containing at least a bisphosphonic acid derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solubilizing agent for the bisphosphonic acid derivative, and an amphiphilic solubilizing aid is a bisphosphonic acid derivative (especially Incadronic acid or minodronic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) is characterized in that it contains an amphiphilic solubilizing agent that promotes the transition from a crystalline form (non-dissolved form) to a soluble form, Excellent percutaneous permeability, sustained drug efficacy, and early treatment effect can be achieved.
[0027]
The “bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof” used in the transdermal preparation containing the amphiphilic dissolution aid of the present invention includes, as described above, incadronic acid or minodronic acid, or A bisphosphonic acid derivative other than a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutically acceptable salt thereof achieves the same effect. In the technique using an amphiphilic solubilizer, the active ingredient is The present invention is not limited to these incadronic acids, minodronic acids or salts thereof, and will be developed in the future as long as the object of the present invention is achieved, considering not only the conventionally known bisphosphonates but also the technical idea of the present invention. Obviously, bisphosphonates that would be applied are also applicable.
Therefore, the “bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof” referred to in the present invention is a synthetic bisphosphonate compound having a methanebisphosphonic acid structure which is a structural analog of pyrophosphate and stable in vivo, and bone resorption. Diseases based on biological effects such as inhibitory action, ectopic calcification inhibitory action, and increased bone resorption, ectopic calcification, such as osteoporosis, bone Paget disease, hypercalcemia associated with malignant tumor It is a bisphosphonate compound useful as a therapeutic agent such as bisphosphonate compounds that can achieve the effects of the present invention by making the composition containing the amphiphilic dissolution aid of the present invention.
[0028]
Among these, specific examples of particularly preferred bisphosphonates include alendronic acid, ibandronic acid, incadronic acid, etidronic acid, olpadronic acid, clodronic acid, zoledronic acid, tiludronic acid, neridronic acid, pamidronic acid, risedronic acid, minodronic acid, 1 One or more selected from the group consisting of -hydroxy-3- (1-pyrrolidinyl) propylidenebisphosphonic acid and salts thereof may be mentioned. In particular, incadronic acid, minodronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is particularly preferable.
The bisphosphonic acid-containing preparation for transdermal administration of the present invention can also be prepared as a transdermal preparation using two or more active ingredients selected from the group consisting of bisphosphonic acid derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof. It does not prevent it.
The compounding amount of the bisphosphonic acid derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be an effective amount that is pharmacologically required as a preparation for transdermal administration. In particular, the amount of the active ingredient varies depending on the type of the active ingredient, and also varies depending on the type and amount of the transdermal preparation and the base for transdermal administration. The content is preferably 0.01 to 10% by weight, more preferably 0.1 to 5% by weight. When using 2 or more types of active ingredients, it is preferable to make the total compounding quantity into the above-mentioned compounding quantity range.
[0029]
The “amphiphilic solubilizer” used in the transdermal administration preparation containing the bisphosphonic acid derivative of the present invention is soluble in both water and oil, and the crystalline form of the bisphosphonic acid derivative is obtained through percutaneous absorption. It means a substance that promotes the transition from (non-dissolving type) to soluble type, and is not particularly limited as long as it is an amphiphilic dissolution aid that can achieve the object of the present invention. Glycerin fatty acid esters such as glyceryl monostearate, glyceryl monolaurate, polyoxyethylene glyceryl monostearate, polyoxyethylene glyceryl monooleate; hexaglyceryl monostearate, hexaglyceryl monooleate, polyglyceryl isostearate, polyglyceryl distearate , Decaglyceryl diisostearate, polyglyceryl dioleate Polyglycerin fatty acid ester; sorbitan fatty acid ester such as sorbitan monolaurate; polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester such as polyoxyethylene sorbitan monostearate and polyoxyethylene sorbitan monooleate; polyoxy such as polyoxyethylene sorbit tetraoleate Ethylene sorbite fatty acid ester; polyoxyethylene alkyl formaldehyde condensate such as polyoxyethylene nonyl formaldehyde condensate; polyoxyethylene sterol / hydrogenated sterol such as polyoxyethylene phytosterol; polyethylene glycol monostearate, polyethylene glycol monolaurate, Polyethylene glycol monooleate, polyethylene glycol myristate, monoisos Polyethylene glycol fatty acid esters such as polyethylene glycol allate, polyethylene glycol distearate, polyethylene glycol diisostearate, polyethylene glycol dilaurate, polyethylene glycol dioleate; polyoxyethylene lauryl ether, polyoxyethylene cetyl ether, polyoxyethylene stearyl ether, poly Oxyethylene behenyl ether, polyoxyethylene synthetic alkyl ether, polyoxyethylene secondary alkyl ether, polyoxyethylene oleyl ether, polyoxyethylene tridecyl ether, polyoxyethylene myristyl ether, polyoxyethylene isostearyl ether, polyoxyethylene Linoleyl ether, polyoxyethylene capryl Polyoxyethylene alkyl ethers such as caproyl ether; polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ethers such as polyoxyethylene polyoxypropylene cetyl ether; polyoxyethylene polyoxypropylene glycols such as polyoxyethylene polyoxypropylene glycol; polyoxyethylene Polyoxyethylene alkylphenyl ethers such as nonylphenyl ether; beeswax derivatives such as polyoxyethylene sorbite beeswax and polyethylene glycol beeswax; polyoxyethylene alkylamines such as polyoxyethylene stearylamine, polyoxyethylene oleylamine and polyoxyethylene stearamide・ Fatty acid amides; Polyoxyethylene cetyl ether sodium phosphate, dipolyoxy Polyoxyethylene alkyl ether phosphoric acid / phosphate such as ethylene alkyl ether phosphoric acid, tripolyoxyethylene alkyl ether phosphoric acid; mono fatty acid poly such as lauric acid polyoxyethylene hydrogenated castor oil, monoisostearic acid polyoxyethylene hydrogenated castor oil N-methyl-2-pyrrolidone; acetone; methyl ethyl ketone; methyl isobutyl ketone; triethyl citrate; ethyl acetate; ethyl lactate; triacetin; pantotenyl ethyl ether; 2-amino-2-methyl-1-propanol; 2-amino-2-methyl-1-propanediol; N, N-dimethylacetamide; Raniol modified alcohol; octaacetyl sucrose modified alcohol; linalyl acetate modified alcohol; benzyl alcohol; butanol; 2-butanol; diethylene glycol; dipropylene glycol; 1,3-butylene glycol; propylene glycol; propylene carbonate; thioglycolic acid; Methanesulfonic acid; glacial acetic acid; lactic acid; butyric acid; or ictamol and the like are exemplified as particularly preferable ones.
[0030]
Among them, glycerin fatty acid ester; polyglycerin fatty acid ester; sorbitan fatty acid ester; polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester; polyoxyethylene sorbit fatty acid ester; polyoxyethylene alkyl formaldehyde condensate; polyoxyethylene sterol / hydrogenated sterol; polyethylene glycol fatty acid ester Polyoxyethylene alkyl ether; polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether; polyoxyethylene polyoxypropylene glycol; polyoxyethylene alkylphenyl ether; beeswax derivative; polyoxyethylene alkylamine fatty acid amide; polyoxyethylene alkyl ether phosphoric acid・ Phosphate; Mono fatty acid polyoxyethylene hydrogenated castor oil; N-me L-2-pyrrolidone; acetone; methyl ethyl ketone; or methyl isobutyl ketone; are preferred, especially glycerin fatty acid ester; polyethylene glycol fatty acid ester; polyoxyethylene alkyl ether; polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether; Oxypropylene glycol; polyoxyethylene alkylphenyl ether; beeswax derivative; polyoxyethylene alkylamine / fatty acid amide; polyoxyethylene alkyl ether phosphate / phosphate; mono fatty acid polyoxyethylene hydrogenated castor oil; N-methyl-2- Pyrrolidone; acetone; methyl ethyl ketone; or methyl isobutyl ketone are preferred.
[0031]
These amphiphilic solubilizers may be used alone or in appropriate combination of two or more.
The amount of amphiphilic solubilizer varies depending on the type of bisphosphonic acid derivative that is the active ingredient, the type of base for transdermal administration, the amount of those, etc., and cannot be specified in general. The content is preferably 1 to 10% by weight, particularly 3 to 8% by weight.
[0032]
As the “dissolving agent” used in the present invention, most of bisphosphonates are excellent in solubility in water and are typically water. When the bisphosphonic acid derivative is inferior in solubility in water like minodronic acid, a solvent that dissolves the bisphosphonic acid derivative, for example, an alkaline solvent such as alkaline water is used.
The amount of solubilizer used is the type of bisphosphonic acid to be contained in the preparation for transdermal administration, solubility, blending amount per preparation, dissolved form of drug in transdermal preparation, crystalline form (non-dissolved form) Depending on the ratio based on weight, the type and amount of the amphiphilic solubilizing agent, it cannot be specified in general, but usually 0.01 to 10 parts by weight, particularly 0.05 to 1 part by weight of the bisphosphonic acid derivative. It is particularly preferable to use 5 to 5 parts by weight in order to set the ratio based on the weight of the dissolved form and the crystalline form (non-dissolved form) of the drug in the transdermal preparation to 1: 0.01 to 1: 0.9 It is.
[0033]
In the transdermal administration preparation containing the amphiphilic dissolution aid of the present invention, in addition to the addition of the amphiphilic dissolution aid, the dissolved form and the crystalline form of the drug contained in the transdermal preparation (non- The ratio of 1: 0.01 to 1: 0.9 is improved to improve the effect of converting the crystalline form (non-dissolved form) of the drug to the dissolved form by the amphiphilic solubilizer. Therefore, it is particularly preferable for enhancing the sustained transdermal absorbability of the drug and expecting an early therapeutic effect. The ratio can be defined by specifying the compounding ratio of the drug solution, the amphiphilic dissolution aid, and other bases for transdermal administration. In particular, in order to obtain the above ratio, usually, for example, 0.01 to 10 parts by weight of a solubilizing agent, 1 to 10 parts by weight of an amphiphilic solubilizing agent, and other bases for transdermal administration per 1 part by weight of a bisphosphonic acid derivative. The suspending base selected as the agent is preferably 0.01 to 50 parts by weight.
[0034]
As described above, the “suspension base” used herein may be a suspension base that significantly enhances percutaneous absorbability when a percutaneous permeation test is performed using a solution of a bisphosphonic acid derivative. There is no particular limitation, and suspending bases such as polyhydric alcohols, higher fatty acid esters having 12 or more carbon atoms, liquid hydrocarbons, vegetable oils and the like exemplified in transdermal preparations containing minodronic acid as an active ingredient It is mentioned as a suitable thing. These suspending bases may be used alone or in combination of two or more.
[0035]
Further, the bisphosphonic acid-containing transdermal preparation of the present invention exhibits good transdermal permeability particularly in an acidic region, and in the sense of avoiding the skin irritation of the transdermal administration preparation, at the site in contact with the applied skin, It is preferable to adjust to be weakly acidic. Therefore, a buffer is added to a solution prepared with a bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solubilizer to adjust the pH to about 4-7, and then blended into a transdermal administration base. Is preferred.
The pH adjusting method and the buffer used in the bisphosphonic acid-containing transdermal preparation of the present invention are similarly adjusted with the same buffer disclosed in the transdermal preparation containing minodronic acid and the like.
[0036]
Also in the bisphosphonic acid-containing transdermal administration preparation of the present invention, the percutaneous permeation promoting effect of the bisphosphonic acid derivative can be further improved by adding a transdermal permeation enhancer. Therefore, within the range that does not impair the object of the present invention, it is possible to further blend a transdermal penetration enhancer of bisphosphonates in addition to the amphiphilic dissolution aid in the transdermal preparation of the present invention.
Examples of such a percutaneous penetration enhancer include terpenes such as mint oil, orange oil, turpentine oil, and l-menthol disclosed in JP-A-5-201879 as described above, natural essential oils containing such terpenes, diethyl seba Examples thereof include dibasic acid diesters such as keto and isopropyl adipate, ethanol, urea, and decylmethyl sulfoxide described in JP-A-53-34930 (GB1582694). The disclosure regarding the percutaneous penetration enhancer described in these publications is cited as the disclosure of the present specification.
[0037]
As described above, the “transdermal preparation” containing bisphosphonates containing the amphiphilic dissolution aid of the present invention as an active ingredient is dissolved by the dissolved drug concentration contained in the preparation or the moisture of the skin. As the drug concentration decreases with the percutaneous absorption of the drug from the skin, the dissolution of the drug in the crystalline state is promoted by the action of the amphiphilic solubilizing aid, and thus excellent transdermal absorption is exhibited.
Accordingly, the “transdermal administration formulation” containing bisphosphonates containing the amphiphilic solubilizing agent of the present invention as an active ingredient is a formulation form that achieves the above effect by adding an amphiphilic solubilizing aid. Any preparation for transdermal administration may be used, and all external preparations that can achieve the effects of the present invention such as patches, ointments, gels, emulsions, lotions and the like can be mentioned as in the previous period. The administration preparation can be prepared by applying the usual formulation means used in the field of preparations and cosmetics.
[0038]
As a typical transdermal administration preparation of the present invention, a patch is exemplified below. However, as described in Examples, other external preparations can be prepared according to a conventional method, and the preparation form is limited at all. It is not a thing.
The patch is composed of a support as a backing (backing member), a pressure-sensitive adhesive layer capable of releasing a drug, and a release film for protecting the paste layer.
The plaster layer comprises a solution comprising a bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solubilizing agent for the bisphosphonic acid derivative, an amphiphilic solubilizing agent, and other preparations for transdermal administration. In particular, it is preferable to add a suspending base as one of the bases for patches. Further, when incadronate or minodronic acid is used as an active ingredient, it is preferable to use a plaster preparation or a tape preparation, and more preferably a tape preparation.
Examples of the adhesive component used in the patch base include natural or synthetic rubbers, superabsorbent polymers, hydrophilic polymers and the like exemplified in transdermal preparations containing minodronic acid. Can be used as a latex emulsion.
These adhesive components can be blended singly or in appropriate combination of two or more. The amount of adhesive component is different depending on whether it is a plaster formulation or a tape formulation, the type of active ingredient, the type and amount of suspending bases and other additives, and it is difficult to define them in general. In general, about 20 to 99% by weight, particularly about 30 to 98.5% by weight is preferable with respect to the whole preparation (in this case, paste).
[0039]
In addition, as additives of other additives, the above-mentioned mudizing agent, powder excipient, tackifier, softener, surfactant, antiseptic or oxidation (aging) inhibitor, astringent, A moisturizer, a flavoring agent, a solvent, etc. are mentioned.
These other additives can be blended alone or in appropriate combination of two or more in consideration of the adhesive component used.
The amount of other additives is also different depending on whether it is a plaster or tape formulation, the type of active ingredient, the type of suspension and other additives and the amount, and it is difficult to define them in general. However, it is usually about 20 to 99% by weight, particularly about 30 to 98.5% by weight, based on the whole preparation (in this case, paste).
[0040]
In order to produce the bisphosphonic acid derivative-containing patch of the present invention, a solution is prepared with a bisphosphonic acid derivative and a solubilizing agent, and if necessary, the solution is adjusted to pH 4-7. Add solubilizer, adhesive component, and other base for patch, mix and knead uniformly, spread the kneaded material on the support, dry if necessary, paste the release film, as appropriate Cut to size and package. These steps are performed by applying a method usually used in the field of patch as described above.
[0041]
【Example】
The following examples describe the invention in more detail. However, it is needless to say that the present invention is not limited by the description of these examples.
[0042]
Example 1
Ointment
Lanolin (5.0 parts), cetostearyl alcohol (5.0 parts) and white petrolatum (80 parts) are dissolved in a water bath, and 20% aqueous solution containing 0.5 parts of incadronate, N-methyl-2-pyrrolidone (5.0 parts) Then, 4.5 parts of liquid paraffin was added, and the mixture was uniformly heated and kneaded (about 80 ° C.), the heating was stopped, and the whole product was made uniform to obtain an ointment.
[0043]
Example 2
Cream
Dissolve 5.0 parts of cetanol, 2.0 parts of stearic acid, 1.0 part of sorbitan monostearate and 1.0 part of polyoxyethylene sorbitan monostearate on a water bath, and contain 1.0 part of incadronate. Add a mixture of 20% aqueous solution, 5.0 parts of N-methyl-2-pyrrolidone and 9.0 parts of liquid paraffin, knead uniformly and keep at about 75 ° C., and then add 0.1 part of methyl parahydroxybenzoate in advance. And 0.1 parts of butyl paraoxybenzoate in an appropriate amount of purified water, add a solution that has been heated to 80 ° C and dissolved, uniformly knead, stop heating, make the whole product evenly cream An agent was obtained.
[0044]
Example 3
Patch (tape, incadronate, N-methyl-2-pyrrolidone)
20% aqueous solution containing 40.0 parts of styrene / isoprene / styrene block copolymer, 34.5 parts of terpene resin, 10.0 parts of aliphatic hydrocarbon resin and 2.0 parts of incadronate as an active ingredient, N- Add a mixture of 5.0 parts of methyl-2-pyrrolidone, 2.5 parts of α-monoisostearyl glyceryl ether, 5.0 parts of isopropyl myristate, 1.0 part of sorbitan fatty acid ester, and add an appropriate amount of ethyl acetate to make it uniform. The mixture was mixed to form a paste, which was uniformly applied onto the release film and dried with warm air. A support film was bonded to this and transferred to obtain a tape preparation.
[0045]
Example 4
Patch (tape, minodronic acid, N-methyl-2-pyrrolidone)
Styrene / isoprene / styrene block copolymer 40.0 parts, terpene resin 34.5 parts, aliphatic hydrocarbon resin 10.0 parts, 2.0 parts of minodronic acid as an active ingredient and 2 moles of 2M hydroxylation A 20% solution prepared with an aqueous sodium solution, 5.0 parts of N-methyl-2-pyrrolidone, 2.5 parts of α-monoisostearyl glyceryl ether, 5.0 parts of isopropyl myristate, 1.0 part of sorbitan fatty acid ester The product was added, and an appropriate amount of ethyl acetate was added and mixed uniformly to form a paste, which was uniformly applied onto the release film and dried with warm air. A support film was bonded to this and transferred to obtain a tape preparation.
[0046]
Example 5
Patch (tape, minodronic acid, polyoxyethylene lauryl ether)
Styrene / isoprene / styrene block copolymer 40.0 parts, terpene resin 34.5 parts, aliphatic hydrocarbon resin 10.0 parts, 2.0 parts of minodronic acid as an active ingredient and 2 moles of 2M hydroxylation A mixture of a 20% solution prepared with an aqueous sodium solution, 5.0 parts of polyoxyethylene lauryl ether, 2.5 parts of α-monoisostearyl glyceryl ether, 5.0 parts of isopropyl myristate, and 1.0 part of sorbitan fatty acid ester In addition, an appropriate amount of ethyl acetate was added and mixed uniformly to form a paste, which was uniformly applied onto the release film and dried with warm air. A support film was bonded to this and transferred to obtain a tape preparation.
[0047]
Example 6
Patch (tape, minodronic acid, polyethylene glycol monostearate)
Styrene / isoprene / styrene block copolymer 40.0 parts, terpene resin 34.5 parts, aliphatic hydrocarbon resin 10.0 parts, 2.0 parts of minodronic acid as an active ingredient and 2 moles of 2M hydroxylation A 20% solution prepared with an aqueous sodium solution, 5.0 parts of polyethylene glycol monostearate, 2.5 parts of α-monoisostearyl glyceryl ether, 5.0 parts of isopropyl myristate, 1.0 part of sorbitan fatty acid ester In addition, an appropriate amount of ethyl acetate was added and mixed uniformly to form a paste, which was uniformly applied onto the release film and dried with warm air. A support film was bonded to this and transferred to obtain a tape preparation.
[0048]
Example 7
Patch (tape, minodronic acid, methyl ethyl ketone)
Styrene / isoprene / styrene block copolymer 40.0 parts, terpene resin 34.5 parts, aliphatic hydrocarbon resin 10.0 parts, 2.0 parts of minodronic acid as an active ingredient and 2 moles of 2M hydroxylation A 20% solution prepared with an aqueous sodium solution, 5.0 parts of methyl ethyl ketone, 2.5 parts of α-monoisostearyl glyceryl ether, 5.0 parts of isopropyl myristate, 1.0 part of sorbitan fatty acid ester are added, and ethyl acetate is added. An appropriate amount was added and mixed uniformly to obtain a paste, which was uniformly applied onto the release film and dried with warm air. A support film was bonded to this and transferred to obtain a tape preparation.
[0049]
Example 8
Patch (tape, alendronate, N-methyl-2-pyrrolidone)
20% aqueous solution containing 40.0 parts of styrene / isoprene / styrene block copolymer, 34.5 parts of terpene resin, 10.0 parts of aliphatic hydrocarbon resin and 2.0 parts of alendronate as an active ingredient, N- Add a mixture of 5.0 parts of methyl-2-pyrrolidone, 2.5 parts of α-monoisostearyl glyceryl ether, 5.0 parts of isopropyl myristate, 1.0 part of sorbitan fatty acid ester, and add an appropriate amount of ethyl acetate to make it uniform. The mixture was mixed to form a paste, which was uniformly applied onto the release film and dried with warm air. A support film was bonded to this and transferred to obtain a tape preparation.
[0050]
Example 9
Patch (tape, minodronic acid, methyl isobutyl ketone)
Styrene / isoprene / styrene block copolymer 40.0 parts, terpene resin 34.5 parts, aliphatic hydrocarbon resin 10.0 parts, 2.0 parts of minodronic acid as an active ingredient, and 2 moles of 2N hydroxide Add a 20% solution prepared with an aqueous sodium solution, 5.0 parts of methyl isobutyl ketone, 2.5 parts of α-monoisostearyl glyceryl ether, 5.0 parts of isopropyl myristate, and 1.0 part of sorbitan fatty acid ester. The mixture was uniformly mixed to obtain a paste, which was uniformly applied onto the release film and dried with warm air. A support film was bonded to this and transferred to obtain a tape preparation.
[0051]
【The invention's effect】
In particular, the present invention relates to the use of incadronic acid or minodronic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which can achieve bone tissue transferability and transdermal permeability, which could not be expected from a conventional bisphosphonate transdermal administration formulation. As the first skin preparation, the transdermal permeability of bisphosphonates can be improved by incorporating a solubilizing agent capable of dissolving bisphosphonates and an amphiphilic solubilizing agent into the transdermal administration of bisphosphonates. It is useful for providing a preparation for transdermal administration that is enhanced and excellent in sustainability. The transdermal administration formulation of the present invention reduces the burden on patients with diseases based on transdermal permeability, increased bone resorption, ectopic calcification, etc., and does not reduce patient compliance even when administered for a long period of time. It is useful as a method that can reliably achieve a therapeutic effect by transdermal administration of bisphosphonates such as incadronate and minodronic acid in a short period of time.
These effects were confirmed by the following experimental examples.
[0052]
Experimental example 1
¹⁴ Transdermal absorption test of C-incadronate aqueous solution
[Test method]
− ¹⁴ Preparation method of C-incadronate aqueous solution-
That is, ¹⁴ Weigh 5 mg of C-incadronic acid-labeled bulk powder, add 0.5N sodium hydroxide to 0.069 ml, and contain 6.073 mg equivalent. ¹⁴ A C-incadronate labeled product was obtained. To this was added 538.3 μl of purified water, ¹⁴ C-incadronate 10 mg / ml aqueous solution was prepared. this ¹⁴ 1800 μl of non-radioactive 1% incadronate aqueous solution was added to 200 μl of C-incadronate aqueous solution for dilution.
-Dosing method and dosage-
The rat's abdomen coat is removed, and a circular cell (acrylic, 20 mm in diameter) is fixed to the skin with a medical adhesive. ¹⁴ C-incadronate aqueous solution was added (10 mg / kg), and a lid was attached so that the liquid did not leak. During the experiment, the rats were fixed with coordination under urethane anesthesia.
-Measurement of radioactivity-
Each specimen of bone tissue was burned with a tissue burning device, and the radioactivity was measured with a scintillation counter.
[Experimental result]
The experimental results are shown in Table 1.
[0053]
[Table 1]

[0054]
-Discussion-
As is apparent from the above results, incadronate rapidly moved to the bone by the transdermal route, and showed a very high bone tissue concentration 24 hours after administration.
[0055]
Experimental example 2
In vitro skin permeability test
[Test method]
The abdomen of Wister male rats (7 weeks old) was shaved and the skin at the same site was collected at a diameter of 2 cm, and this skin was attached to a two-chamber diffusion cell. The test drug solution was injected on the donor side, and an isotonic phosphate buffer (pH 7.4) was injected on the acceptor side, and samples were collected over time from the acceptor side. The drug content in the obtained sample was quantified by high performance liquid chromatography, and the cumulative permeation amount per unit area was calculated. As a positive control, skin (Stripped skin) from which the stratum corneum having a barrier function in percutaneous permeation was removed was compared and examined.
[0056]
Formulation Examples 1-12
The compounding components and compounding amounts of the solution formulations 1 to 12 are as shown in Tables 2 to 3.
The O / W emulsion used 10 parts of crotamiton, 5 parts of HLB15 surfactant polyoxyethylene sorbitan monooleate, and the W / O emulsion also used 84 parts of crotamiton, and HLB 4.3 mono Using 5 parts of sorbitan oleate, 84 parts and 10 parts of purified water were added to 1 part of incadronate, respectively, and emulsified.
[0057]
[Table 2]

[0058]
[Table 3]

[0059]
[Experimental result]
The results of the above skin permeation test are as shown in Table 4.
[0060]
[Table 4]

[0061]
As is clear from the above experimental results, in the percutaneous preparation of 1% aqueous solution of incadronate, the stratum corneum of the skin is a barrier for drug permeation, 30% ethanol + 5% l-menthol, 10% ethanol + 3 In formulations containing% 1-menthol, 3% 1-menthol, and 5% urea percutaneous penetration enhancer, about 2% of 1% aqueous solution of incadronate was added to the system containing any transdermal penetration enhancer. Double percutaneous permeation promoting effect, the tendency of the percutaneous permeation to increase as the liquidity of the formulation tilts to the acidic side, the W / O emulsion is significantly more than the O / W emulsion It shows excellent percutaneous permeation enhancing effect. In suspension formulations using a suspending base such as liquid paraffin, surprisingly, the system with a percutaneous permeation enhancer added and the W / O emulsion system are far more. Surpasses a, to exhibit excellent percutaneous permeability of about equal to the stripped The skin was confirmed.
[0062]
Experimental example 3
In vitro skin permeability test
[Test method]
In the same manner as in Experimental Example 2, the abdomen of a Wistar male rat (7 weeks old) was shaved, and the skin at the same site was collected at a diameter of 2 cm and attached to a two-chamber diffusion cell of this skin. On the donor side, the transdermal preparations of Example 3, the following Comparative Example 1, the following Control 1, and the above Example 4, the following Comparative Example 2, and the following Control 2 were used, and the isotonic phosphate buffer (pH 7. 4) was injected, and samples were collected over time from the acceptor side. The drug content in the obtained sample was quantified by high performance liquid chromatography, and the cumulative permeation amount per unit area was calculated.
[0063]
Comparative Example 1
Patch (tape, incadronate, decylmethyl sulfoxide)
20% aqueous solution containing styrene / isoprene / styrene block copolymer 40.0 parts, terpene resin 34.5 parts, aliphatic hydrocarbon resin 10.0 parts, and 2.0 parts of incadronate as an active ingredient, decylmethyl Add 5.0 parts of sulfoxide, 2.5 parts of α-monoisostearyl glyceryl ether, 5.0 parts of isopropyl myristate, 1.0 part of sorbitan fatty acid ester, add appropriate amount of ethyl acetate and mix uniformly. It was set as the plaster body, this was uniformly apply | coated on the peeling film, and it dried with warm air. A support film was bonded to this and transferred to obtain a tape preparation.
Control 1
Patch (tape, incadronate)
20% aqueous solution containing 40.0 parts of styrene / isoprene / styrene block copolymer, 34.5 parts of terpene resin, 15.0 parts of aliphatic hydrocarbon resin and 2.0 parts of incadronate as an active ingredient, α- Add a mixture of 2.5 parts of monoisostearyl glyceryl ether, 5.0 parts of isopropyl myristate, 1.0 part of sorbitan fatty acid ester, add an appropriate amount of ethyl acetate and mix uniformly to form a plaster, and this is a release film It was uniformly coated on top and dried with warm air. A support film was bonded to this and transferred to obtain a tape preparation.
[0064]
Comparative Example 2
Patch (tape, minodronic acid, decylmethyl sulfoxide)
Styrene / isoprene / styrene block copolymer 40.0 parts, terpene resin 34.5 parts, aliphatic hydrocarbon resin 10.0 parts, 2.0 parts of minodronic acid as an active ingredient and 2 moles of 2M hydroxylation Add a 20% solution prepared with an aqueous sodium solution, 5.0 parts of decylmethyl sulfoxide, 2.5 parts of α-monoisostearyl glyceryl ether, 5.0 parts of isopropyl myristate, 1.0 part of sorbitan fatty acid ester, An appropriate amount of ethyl acetate was added and mixed uniformly to form a paste, which was uniformly applied onto the release film and dried with warm air. A support film was bonded to this and transferred to obtain a tape preparation.
Control 2
Patch (tape, minodronic acid)
Styrene / isoprene / styrene block copolymer 40.0 parts, terpene resin 34.5 parts, aliphatic hydrocarbon resin 15.0 parts, 2.0 parts of minodronic acid as an active ingredient and 2 moles of 2M hydroxylation Add a 20% solution prepared with an aqueous sodium solution, 2.5 parts of α-monoisostearyl glyceryl ether, 5.0 parts of isopropyl myristate, 1.0 part of sorbitan fatty acid ester, and add an appropriate amount of ethyl acetate to uniformly The mixture was mixed to obtain a paste, which was uniformly applied on the release film and dried with warm air. A support film was bonded to this and transferred to obtain a tape preparation.
[Experimental result]
Cumulative permeation amount (μg / cm) up to 8 hours as a result of the above in vitro skin permeability test ² ) Is as shown in Table 5 below.
[0065]
[Table 5]

[0066]
[Discussion]
As is clear from the above experimental results, the transdermal administration preparation containing the amphiphilic dissolution aid of the present invention contains decylmethyl sulfoxide, which is known to have an effect of promoting percutaneous penetration of bisphosphonates. Compared to the patch system, the transdermal permeability from the preparation was remarkably excellent.
[0067]
Experimental Example 4
In vitro skin permeability test
[Test method]
In the same manner as in Experimental Example 2, the abdomen of a Wistar male rat (7 weeks old) was shaved, and the skin at the same site was collected at a diameter of 2 cm and attached to a two-chamber diffusion cell of this skin. The transdermal administration preparations of Examples 5 to 7 described above on the donor side, the transdermal administration preparations of Example 8, Comparative Example 3 and Control 3 below, and the isotonic phosphate buffer (pH 7.4) on the acceptor side. The sample was collected over time from the acceptor side. The drug content in the obtained sample was quantified by high performance liquid chromatography, and the cumulative permeation amount per unit area was calculated. The experimental results of the examples containing amphiphilic dissolution aids are shown in Table 6, and the experimental results of studies on other drugs are shown in Table 7.
[0068]
Comparative Example 3
Patch (tape, alendronate, decylmethyl sulfoxide)
20% aqueous solution containing 40.0 parts of styrene / isoprene / styrene block copolymer, 34.5 parts of terpene resin, 10.0 parts of aliphatic hydrocarbon resin and 2.0 parts of alendronate as an active ingredient, decylmethyl Add 5.0 parts of sulfoxide, 2.5 parts of α-monoisostearyl glyceryl ether, 5.0 parts of isopropyl myristate, 1.0 part of sorbitan fatty acid ester, add appropriate amount of ethyl acetate and mix uniformly. It was set as the plaster body, this was uniformly apply | coated on the peeling film, and it dried with warm air. A support film was bonded to this and transferred to obtain a tape preparation.
Control 3
Patch (tape, alendronate)
20% aqueous solution containing 40.0 parts of styrene / isoprene / styrene block copolymer, 34.5 parts of terpene resin, 15.0 parts of aliphatic hydrocarbon resin and 2.0 parts of alendronate as an active ingredient, α- Add a mixture of 2.5 parts of monoisostearyl glyceryl ether, 5.0 parts of isopropyl myristate, 1.0 part of sorbitan fatty acid ester, add an appropriate amount of ethyl acetate and mix uniformly to form a plaster, and this is a release film It was uniformly coated on top and dried with warm air. A support film was bonded to this and transferred to obtain a tape preparation.
[Experimental result]
Cumulative permeation amount (μg / cm) up to 8 hours as a result of the above in vitro skin permeability test ² ) Is as follows.
[0069]
[Table 6]

[0070]
[Table 7]

[0071]
―Discussion―
As is clear from the above experimental results, various amphiphilic solubilizers showed excellent transdermal permeability, and the system using this amphiphilic solubilizer was other bisphosphonates such as alendronate. However, the same drug showed better percutaneous permeability than when decylmethyl sulfoxide was used as a transdermal permeation enhancer, and transdermal from the preparation (Example 4) containing the above-mentioned minodronic acid as an active ingredient. It was confirmed that the permeability was several times better than when alendronate was used as an active ingredient.

Claims (18)

Bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solubilizer of the bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a bisphosphonic acid derivative-containing transdermal preparation containing an amphiphilic dissolution aid . 0.01 to 10 parts by weight of the bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an effective amount for transdermal administration The preparation for transdermal administration according to claim 1, comprising 1 to 10 parts by weight of an amphiphilic dissolution aid for the derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 1 to 10 parts by weight of the whole preparation. The transdermal administration preparation according to claim 1 or 2, comprising a suspending base. The transdermal preparation according to claim 3, wherein the suspending base is a polyhydric alcohol, a higher fatty acid ester, a liquid hydrocarbon, or a vegetable oil. The transdermal administration preparation according to claim 4, wherein the amount of the suspending base is 0.01 to 50% by weight based on the whole preparation. A bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is alendronic acid, ibandronic acid, incadronic acid, etidronic acid, olpadronic acid, clodronic acid, zoledronic acid, tiludronic acid, neridronic acid, pamidronic acid, risedronic acid, minodrone 6. One or more selected from the group consisting of acid, 1-hydroxy-3- (1-pyrrolidinyl) propylidenebisphosphonic acid, and pharmaceutically acceptable salts thereof. The preparation for transdermal administration according to Item. The preparation for transdermal administration according to claim 6, wherein the bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is incadronate or minodronic acid. The preparation for transdermal administration according to claim 7, wherein the solubilizer of the bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is water or alkaline water. Amphiphilic solubilizer is glycerin fatty acid ester; polyglycerin fatty acid ester; sorbitan fatty acid ester; polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester; polyoxyethylene sorbit fatty acid ester; polyoxyethylene alkyl formaldehyde condensate; Polyethylene glycol fatty acid ester; polyoxyethylene alkyl ether; polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether; polyoxyethylene polyoxypropylene glycol; polyoxyethylene alkylphenyl ether; beeswax derivative; polyoxyethylene alkylamine fatty acid amide; Oxyethylene alkyl ether phosphate / phosphate; Mono fatty acid polyoxyethylene hardened castor N-methyl-2-pyrrolidone; Acetone; Methyl ethyl ketone; Methyl isobutyl ketone; Triethyl citrate; Ethyl acetate; Ethyl lactate; Triacetin; Pantotenyl ethyl ether; 2-amino-2-methyl-1-propanol; 2-amino-2-methyl-1-propanediol; N, N-dimethylacetamide; geraniol modified alcohol; octaacetyl sucrose modified alcohol; linalyl acetate modified alcohol; benzyl alcohol 2-butanol; diethylene glycol; dipropylene glycol; 1,3-butylene glycol; propylene glycol; propylene carbonate; thioglycol Acid; propionic acid; methanesulfonic acid; glacial acetic acid; lactic, butyric, or transdermal administration preparation according to any one of claims 1 to 8 is ichthammol. The ratio of the dissolved form to the non-dissolved form of the bisphosphonic acid derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the preparation is 1: 0.01 to 1: 0.9. The preparation for transdermal administration according to 1. The transdermal administration preparation according to any one of claims 1 to 10, wherein the solution of the bisphosphonic acid and the solubilizer is adjusted to pH 4 to 7. A preparation for transdermal administration containing incadronic acid or minodronic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The transdermal administration preparation according to claim 12, comprising a suspending base. The transdermal preparation according to claim 13, wherein the suspending base is a polyhydric alcohol, a higher fatty acid ester, a liquid hydrocarbon, or a vegetable oil. The preparation for transdermal administration according to claim 14, wherein the amount of the suspending base is 0.01 to 50% by weight based on the whole preparation. The preparation for transdermal administration according to any one of claims 12 to 15, wherein the preparation is in the form of a patch, ointment, gel, emulsion, lotion or liquid. The preparation for transdermal administration according to claim 16, wherein the preparation is a patch. The preparation for transdermal administration according to claim 17, wherein the preparation is a tape.