JP2004244583A - High mannose type sugar compound, preparation process, and intermediate used for it - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new high mannose type sugar compound, its synthetic process, a sugar block compound used for the synthesis as an intermediate, and so forth. <P>SOLUTION: The high mannose type sugar compound is represented by formula (A), wherein R is a 1-26C alkyloxy or a fluorescent substituent; R<SP>1</SP>is a hydrogen atom or a group represented by formula R<SP>1-1</SP>or formula R<SP>1-2</SP>; and Ac is an acetyl group. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO&NCIPI

Description

（式中、Ｒは、Ｃ_１−２６アルキルオキシ又は蛍光性置換基；Ｒ^１は、水素原子又は下記式Ｒ^１−１もしくはＲ^１−２：
【化２３】

で示される基；そしてＡｃはアセチル基である）
で表わされる高マンノース型糖化合物が提供される。この化合物は、天然型の高マンノース型糖化合物の類似体であり、本発明者らによって始めて合成された新規化合物である。本明細書中では、式（Ａ）の化合物であって、Ｒがプロピルオキシ；そしてＲ^１が水素である化合物を「化合物１ｂ」、Ｒ^１がＲ^１−１である化合物を「化合物２ｂ」、Ｒ^１がＲ^１−２である化合物を「化合物３」という。
【０００６】
上記高マンノース型糖化合物は、下記の如き製造方法によって合成することができる。
【０００７】
（１）複数の糖ブロック化合物を組み合わせて、下記式（Ａ’）：
【化２４】

（式中、Ｒ’は、水酸基、Ｃ_１−２６アルキルオキシ、アスパラギン又は蛍光性置換基；Ｒ^１は、水素原子、又は下記式Ｒ^１−１もしくはＲ^１−２：
【化２５】

で示される基；そしてＡｃはアセチル基である）で表される高マンノース型糖化合物を製造する方法であって、上記複数の糖ブロック化合物のうち少なくとも１種の化合物が下記式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）：
式（Ｉ）の化合物
【化２６】

（式中、Ｒ^２は水素原子又はアシル含有保護基（好ましくはアセチル基）；Ｒ^３はハロゲン原子又は下記式Ｒ^３−１で示される基；Ｑは水素原子、シリル含有保護基（好ましくはＴＢＤＰＳ基）又は下記式Ｑ’で示される基；Ｒ^４は水素原子又はアシル含有保護基；Ｒ^６は水素原子又は下記式Ｒ^６−１で示される基；あるいはＲ^４とＲ^６は一緒になって環状アセタール系保護基又は環状ケタール系保護基（好ましくはシクロヘキシリデン基）；Ｂｎ’はアリールアルキル含有保護基（好ましくはベンジル基）；そしてＰｈｔｈ’はアミノ保護基（好ましくはフタロイル基）である）
【化２７】

（式中、Ｂｎ’及びＰｈｔｈ’は上記と同義；Ｑ^ａはシリル含有保護基（好ましくはＴＢＤＰＳ）、水素原子、又は上記式：Ｑ^ａ−１もしくはＱ^ａ−２示される基；Ｐｈはフェニル基；Ｐｉｖ’はアシル含有保護基（好ましくはピバロイル基）；ＰＭＢ’は置換ベンジル含有保護基（好ましくはｐ−メトキシベンジル基）；Ａｃ’はアシル含有保護基（好ましくはアセチル基）；そしてＡｌｌ’はアリル基又はＣ_６−２０アリールＣ_１−２６アルキルオキシ基である）
式（ＩＩ）の化合物
【化２８】

（式中、Ｙ^１はアシル含有保護基（好ましくはアセチル基）、水素原子又は下記式：Ｙ^１−１で示される基；
Ｙ^２は反応性置換基；そしてＢｎ’は上記と同義である）
【化２９】

（式中、Ｂｎ’は上記と同義；Ｙ’は水素原子又はシリル含有保護基（好ましくはＴＢＤＰＳ）である）
式（ＩＩＩ）の化合物
【化３０】

（式中、Ｚ^１は反応性置換基；Ｚ^２はシリル含有保護基（好ましくはＴＢＤＰＳ）又は下記式：Ｚ’で示される基；Ｚ^３はアリールアルキル含有保護基（好ましくはベンジル基）又は下記式Ｚ’で示される基；そしてＢｎ’は上記と同義である）
【化３１】

（式中、Ａｃ’は上記と同義である）
で表される化合物群から選択される高マンノース型糖化合物を製造する方法；
【０００８】
（２）式（Ａ）の化合物であって、Ｒがプロピルオキシ；そしてＲ^１が水素原子である化合物（化合物１ｂ）を製造する方法であって、下記式６’：
【化３２】

（式中、Ｂｎ’、Ｐｈｔｈ’は上記と同義；そしてＡｌｌはアリル基である）
で表される化合物と下記式７’：
【化３３】

（式中、Ｂｎ’及びＹ^２は上記と同意義である）
で表される化合物とを反応させて、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ^２が水素原子；Ｒ^３が式Ｒ^３−１で示される基；Ｒ^３−１中のＡｌｌ’がアリル基；Ｑが式Ｑ’で示される基；式Ｑ’中のＱ^ａがシリル含有保護基；そしてＲ^４とＲ^６が一緒になってシクロヘキシリデン基である化合物（化合物２２ａ’）を得る工程を含む前記請求項２に記載の方法；
（３）前記化合物２２ａ’をアセチル化処理及びシクロヘキシリデン基の脱離処理に供し、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ^２がアセチル基；Ｒ^３が式Ｒ^３−１で示される基；Ｒ^３−１中のＡｌｌ’がアリル基；Ｑが式Ｑ’で示される基；式：Ｑ’中のＱ^ａがシリル含有保護基；そしてＲ^４とＲ^６が水素原子である化合物（化合物２２ｃ’）を調製し、化合物２２ｃ’と下記式８’：
【化３４】

（式中、Ａｃ’、Ｂｎ’及びＺ^１は上記と同義である）
で表されるペンタサッカライド（化合物８’）とを反応させて、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ^２がアセチル基；Ｒ^３が式Ｒ^３−１で示される基；Ｒ^３−１中のＡｌｌ’がアリル基；Ｑが式Ｑ’で示される基；式Ｑ’中のＱ^ａがシリル含有保護基；そしてＲ^４が水素原子；そしてＲ^６が式Ｒ^６−１で示される基である化合物（化合物２３ａ’）を調製する工程を含む前記請求項２又は３に記載の方法；
（４）前記化合物２３ａ’をアセチル化して、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ^２がアセチル基；Ｒ^３が式Ｒ^３−１で示される基；Ｒ^３−１中のＡｌｌ’がアリル基；Ｑが式Ｑ’で示される基；式Ｑ’中のＱ^ａがシリル含有保護基；そしてＲ^４がアセチル基；そしてＲ^６が式Ｒ^６−１で示される基である化合物（化合物２３ｂ’）を調製し、その後、得られた化合物２３ｂ’中のシリル含有保護基を脱離する工程を含む上記請求項２〜４のいずれかに記載の方法（化合物２３ｃの製法）；
（５）式（Ａ）の化合物であって、Ｒがプロピルオキシ；そしてＲ^１がＲ^１−１で示される基である化合物（化合物２ｂ）を製造する方法であって、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ^２がアセチル基；Ｒ^３が式Ｒ^３−１で示される基；Ｒ^３−１中のＡｌｌ’がアリル基；Ｑが式Ｑ’で示される基；式：Ｑ’中のＱ^ａが水素原子；そしてＲ^４がアセチル基；そしてＲ^６が式Ｒ^６−１で示される基である化合物（化合物２３ｃ）と、下記式４’：
【化３５】

（式中、Ｐｈ、Ｐｉｖ’、ＰＭＢ’は上記と同義；そしてＹ^３は反応性置換基）で表される化合物とを反応させる工程を含む上記請求項２に記載の方法（化合物２４’の製法）；及び
（６）式（Ａ）の化合物であって、Ｒがプロピルオキシ；そしてＲ^１がＲ^１−２で示される基である化合物（化合物３）を製造する方法であって、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ^２がアセチル基；Ｒ^３が式Ｒ^３−１で示される基；Ｒ^３−１中のＡｌｌ’がアリル基；Ｑが式Ｑ’で示される基；式：Ｑ’中のＱ^ａが水素原子；そしてＲ^４がアセチル基；そしてＲ^６が式Ｒ^６−１で示される基である化合物（化合物２３ｃ’）と、下記式５’：
【化３６】

（式中、Ｐｈ，Ｐｉｖ’、ＰＭＢ’は上記と同義；そしてＹ^３は反応性置換基）で表される化合物とを反応させる工程を含む上記請求項２に記載の方法（化合物２５’の製法）。
【０００９】
次に、本発明によれば、上記高マンノース型糖化合物の製造に用いる糖ブロック化合物が提供され、例えば、下記の如き糖ブロック化合物が提供される。
【００１０】
（１）次式（Ｉ）
【化３７】

（式中、Ｒ^２は水素原子又はアシル含有保護基；Ｒ^３はハロゲン原子又は下記式Ｒ^３−１で示される基；Ｑは水素原子、シリル含有保護基又は下記式Ｑ’で示される基；Ｒ^４は水素原子又はアシル含有保護基；Ｒ^６は水素原子又は下記式Ｒ^６−１で示される基；あるいはＲ^４とＲ^６は一緒になって環状アセタール系保護基又は環状ケタール系保護基；Ｂｎ’はアリールアルキル含有保護基；そしてＰｈｔｈ’はアミノ保護基である）
【化３８】

（式中、Ｂｎ’及びＰｈｔｈ’は上記と同義；Ｑ^ａはシリル含有保護基、水素原子、又は上記式：Ｑ^ａ−１もしくはＱ^ａ−２示される基；Ｐｈはフェニル基；Ｐｉｖ’はアシル含有保護基；ＰＭＢ’は置換ベンジル含有保護基；Ａｃ’はアシル含有保護基；そしてＡｌｌ’はアリル基又はＣ_６−２０アリールＣ_１−２６アルキルオキシ基である）
で示される化合物；
【００１１】
（２）Ｒ^２が水素原子；Ｒ^３がフッ素原子；ＱがＴＢＤＰＳ；そしてＲ^４とＲ^６が一緒になってシクロヘキシリデン基である、前記（１）に記載の化合物（化合物１２ａ）；
（３）Ｒ^２がアセチル基；Ｒ^３がフッ素原子；ＱがＴＢＤＰＳ；そしてＲ^４とＲ^６が一緒になってシクロヘキシリデン基である、前記（１）に記載の化合物（化合物１２ｂ）；
（４）Ｒ^２がアセチル基；Ｒ^３が式Ｒ^３−１で示される基；Ｒ^３−１中のＡｌｌ’がアリル基ＱがＴＢＤＰＳ；そしてＲ^４とＲ^６が一緒になってシクロヘキシリデン基である、前記（１）に記載の化合物（化合物１４）；
（５）Ｒ^２が水素原子；Ｒ^３が式Ｒ^３−１で示される基；Ｒ^３−１中のＡｌｌ’がアリル基Ｑが水素原子；そしてＲ^４とＲ^６が一緒になってシクロヘキシリデン基である、前記（１）に記載の化合物（化合物６）；
（６）Ｒ^２が水素原子；Ｒ^３が式Ｒ^３−１で示される基；Ｒ^３−１中のＡｌｌ’がアリル基Ｑが式Ｑ’で示される基；式Ｑ’中のＱ^ａがＴＢＤＰＳ；そしてＲ^４とＲ^６が一緒になってシクロヘキシリデン基である、前記（１）に記載の化合物（化合物２２ａ）；
【００１２】
（７）Ｒ^２がアセチル基；Ｒ^３が式Ｒ^３−１で示される基；Ｒ^３−１中のＡｌｌ’がアリル基Ｑが式Ｑ’で示される基；式Ｑ’中のＱ^ａがＴＢＤＰＳ；そしてＲ^４とＲ^６が一緒になってシクロヘキシリデン基である、前記（１）に記載の化合物（化合物２２ｂ）；
（８）Ｒ^２がアセチル基；Ｒ^３が式Ｒ^３−１で示される基；Ｒ^３−１中のＡｌｌ’がアリル基Ｑが式Ｑ’で示される基；式：Ｑ’中のＱ^ａがＴＢＤＰＳ；そしてＲ^４とＲ^６が水素原子である、前記（１）に記載の化合物（化合物２２ｃ）；
（９） Ｒ^２がアセチル基；Ｒ^３が式Ｒ^３−１で示される基；Ｒ^３−１中のＡｌｌ’がアリル基Ｑが式Ｑ’で示される基；式Ｑ’中のＱ^ａがＴＢＤＰＳ；そしてＲ^４が水素原子；そしてＲ^６が式Ｒ^６−１で示される基である、前記（１）に記載の化合物（化合物２３ａ）；
（１０） Ｒ^２がアセチル基；Ｒ^３が式Ｒ^３−１で示される基；Ｒ^３−１中のＡｌｌ’がアリル基；Ｑが式Ｑ’で示される基；式Ｑ’中のＱ^ａがＴＢＤＰＳ；そしてＲ^４がアセチル基；そしてＲ^６が式Ｒ^６−１で示される基である、前記（１）に記載の化合物（化合物２３ｂ）；
【００１３】
（１１） Ｒ^２がアセチル基；Ｒ^３が式Ｒ^３−１で示される基；Ｒ^３−１中のＡｌｌ’がアリル基Ｑが式Ｑ’で示される基；式：Ｑ’中のＱ^ａが水素原子；そしてＲ^４がアセチル基；そしてＲ^６が式Ｒ^６−１で示される基である、前記（１）に記載の化合物（化合物２３ｃ）；
（１２） Ｒ^２がアセチル基；Ｒ^３が式Ｒ^３−１で示される基；Ｒ^３−１中のＡｌｌ’がアリル基Ｑが式Ｑ’で示される基で、式Ｑ’中のＱ^ａがＱ^ａ−１；そしてＲ^４がアセチル基；そしてＲ^６が式Ｒ^６−１で示される基である、前記（１）に記載の化合物（化合物２４）；
（１３） Ｒ^２がアセチル基；Ｒ^３が式Ｒ^３−１で示される基；Ｒ^３−１中のＡｌｌ’がアリル基Ｑが式Ｑ’で示される基で、式Ｑ’中のＱ^ａがＱ^ａ−２；そしてＲ^４がアセチル基；そしてＲ^６が式Ｒ^６−１で示される基である、前記（１）に記載の化合物（化合物２５）；
【００１４】
（１４）次式（ＩＩ）
【化３９】

（式中、Ｙ^１はアシル含有保護基、水素原子又は下記式：Ｙ^１−１で示される基；
Ｙ^２は反応性置換基；そしてＢｎ’は上記と同義である）
【化４０】

（式中、Ｂｎ’は上記と同義；Ｙ’は水素原子又はシリル含有保護基である）
で表される化合物；
【００１５】
（１５） Ｙ^１はアセチル基；そしてＹ^２はメチルチオ基である前記（１４）に記載の化合物（化合物１７ａ）；
（１６） Ｙ^１は水素原子；そしてＹ^２はメチルチオ基である前記（１４）に記載の化合物（化合物１７ｂ）；
（１７） Ｙ^１は式Ｙ^１−１で示される基；式Ｙ^１−１中のＹ’はＴＢＤＰＳ；そしてＹ^２はメチルチオ基である前記（１４）に記載の化合物（化合物７）；
【００１６】
（１８） 次式（ＩＩＩ）
【化４１】

（式中、Ｚ^１は反応性置換基；Ｚ^２はシリル含有保護基又は下記式：Ｚ’で示される基；Ｚ^３はアリールアルキル含有保護基又は下記式Ｚ’で示される基；そしてＢｎ’はアリールアルキル含有保護基である）
【化４２】

（式中、Ａｃ’はアシル含有保護基である）
で表される化合物；
【００１７】
（１９） Ｚ^１がフッ素原子；Ｚ^２がＴＢＤＰＳ；そしてＺ^３がベンジルである前記（１８）に記載の化合物（化合物１８）；
【００１８】
（２０） Ｚ^１がフェニルチオ基；Ｚ^２及びＺ^３がＺ’で示される基である前記（１８）に記載の化合物（化合物２１）；及び
（２１） Ｚ^１がフッ素原子；Ｚ^２及びＺ^３がＺ’で示される基である前記（１８）に記載の化合物（化合物８）。
【００１９】
なお、本明細書中で使用される置換基、保護基および試薬の略語は次の通りである。
Ｂｎ： ベンジル
Ａｃ： アセチル
Ａｌｌ： アリル（ａｌｌｙｌ）
Ｐｈｔｈ： フタロイル
Ｐｈ： フェニル
Ｐｉｖ： ピバロイル
ＰＭＢ： ｐ−メトキシベンジル
ＤＴＢＭＰ： ２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン
ＴＢＤＰＳ： ｔ−ブチルジフェニルシリル
Ｍｅ： メチル
Ｅｔ エチル
Ｂｕ ブチル
ＤＤＱ： ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＭｅＯＴｆ： メチルトリフラート（メタンスルホン酸メチル）
ＤＭＡＰ： ４−ジメチルアミノピリジン
ＡｇＯＴｆ： 銀トリフラート
Ｃｐ： シクロペンタジエニル
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＴＥＡ： トリエチルアミン
ＤＡＳＴ： ジエチルアミノサルファトリフロリド
ＮＩＳ： Ｎ−ヨウドスクシンイミド
ｐＴｏｓ： ｐ−トルエンスルホニル
ＭＳ４Ａ： モレキュラーシーブ（４Å）
ＣＳＡ： （１Ｓ）−（＋）１０−カンファ−スルホン酸
ＣＯＤ： １，５−シクロオクタジエン
ＮＢＳ： Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｃｐ_２ＨｆＣｌ_２： シクロペンタジエニルハフノセンジクロリド
ＴＢＡＦ： テトラブチルアンモニウムフルオリド
【００２０】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２１】
本発明の高マンノース型糖化合物は、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示した特定の糖ブロック化合物群から、目的とする最終生成物の糖鎖構造及びその糖鎖構造を構築するための反応ルートを考慮して、使用する糖ブロック化合物を少なくとも１種選択し、それらを適宜反応させることを含む方法である。本発明において使用する糖ブロック化合物は、最終生成物の糖鎖構造を構築するために、所定の位置に反応性置換基を有し、反応を避ける必要がある水酸基及びアミノ基については所定の保護基で保護してなる化合物である。
【００２２】
水酸基の保護基としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、フェニル、Ｃ_７−１１アリールアルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_７−１１アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、Ｃ_７−１１アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ_６−１０アリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）、ニトロなどが用いられる。
【００２３】
本明細書中、「アシル含有保護基」とは、アシル基を有する水酸基の保護基をいい、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルなどが挙げられる。「アリールアルキル含有保護基」とは、アリールアルキルを有する水酸基の保護基をいい、例えば、ベンジルなどが挙げられる。「置換アリールアルキル含有保護基」とは、アリールアルキル含有保護基が１〜３個の置換基（例えば、Ｃ_１−３アルコキシ）によって置換されたものをいい、例えば、ｐ−メトキシベンジルが挙げられる。「シリル含有保護基」とは、シリル基を有する水酸基の保護基をいい、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどが挙げられる。「環状アセタール系保護基」とは環状アセタール残基を有する水酸基の保護基をいい、例えば、イソプロピリデンアセタール、ベンジリデンアセタールなどが挙げられる。「環状ケタール系保護基」とは、環状ケタール残基を有する水酸基の保護基をいい、例えば、シクロヘキシリデンが挙げられる。本発明の方法において好ましく用いられる水酸基の保護基としては、ベンジル基、ｔ−ブチル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、メタンスルホニル基、アセチル基、ピバロイル基などが挙げられる。
【００２４】
本明細書中、「アミノ保護基」とは、反応中にアミノ基を保護する置換基をいい、例えば、アセトアミド、トリクロロアセトアミド等のアミド含有保護基、フタロイル等のイミド含有保護基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例えばアセチル、プロピオニルなど）、アリルカーバメート、Ｃ_７−２０アラルキルカーバメート（例えば、ベンジルカーバメート）等のカーバメート含有保護基、トリチルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、ニトロなどが用いられる。本発明で特に好ましく用いられるアミノ基の保護基はフタロイル基である。
【００２５】
本明細書中、「反応性置換基」とは、２種の化合物を結合する反応をし得る置換基をいい、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、フッ素、沃素）、Ｃ_１−１０アルキルチオ（好ましくはＣ_１−５アルキルチオ）、Ｃ_６−２０アリールチオ、トリクロロアセトイミデート、ペンテニル基等が挙げられる。
本明細書中、「蛍光性置換基」とは、各種実験において標識となる蛍光を発し得る置換基をいい、例えば、フルオレシン、フルオレシンイソチオシアネート、ローダミンなどの蛍光物質の残基、あるいはこれらの蛍光物質の残基にリンカー（例えば、−ＮＨ−、−Ｏ−，Ｃ_１−１０アルキル及びこれらの組合せ）などを結合させた基が挙げられ、例えば、ＤＡＮＳＹＬ基、ＢＯＤＩＰＹ基、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ基（フナコシ社製）などが挙げられる。これらの蛍光性置換基、およびその導入方法については、フナコシ社カタログに詳細に記載されている。
【００２６】
また、保護基の除去方法としては、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法または還元反応等の公知の手法が用いられる。
【００２７】
いずれの場合にも、さらに所望により、公知の脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより、本発明の中間体及び最終生成物を製造することができる。これらの反応は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｊｈｏｎ ｗｉｅｌｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ． 新実験化学講座 １４［Ｖ］ （丸善）などに記載されている。
【００２８】
上記の通り、本発明の方法においては、適当な複数のオリゴ糖ブロック化合物を選択し、それらのオリゴ糖ブロック化合物を所望の位置において結合することによって、所望の糖鎖を構築していく。本発明において、特に好ましく用いられる糖ブロック化合物は、例えば、次のような化合物である。
【００２９】
【化４３】

【００３０】
また、本発明において好ましく用いられる糖ブロック化合物としては、次の化合物も挙げられる。
（１）式（Ｉ）中、Ｒ^２が水素原子；Ｒ^３が式Ｒ^３−１で示される基；Ｒ^３−１中のＡｌｌ’がアリル基；Ｑが式Ｑ’で示される基；式Ｑ’中のＱ^ａがＴＢＤＰＳ；そしてＲ^４とＲ^６が一緒になってシクロヘキシリデン基である化合物（化合物２２ａ）；
（２）式（Ｉ）中、Ｒ^２がアセチル基；Ｒ^３が式Ｒ^３−１で示される基；Ｒ^３−１中のＡｌｌ’がアリル基；Ｑが式Ｑ’で示される基；式Ｑ’中のＱ^ａがＴＢＤＰＳ；そしてＲ^４とＲ^６が一緒になってシクロヘキシリデン基である（化合物２２ｂ）；
（３）式（Ｉ）中、Ｒ^２がアセチル基；Ｒ^３が式Ｒ^３−１で示される基；Ｒ^３−１中のＡｌｌ’がアリル基；Ｑが式Ｑ’で示される基；式：Ｑ’中のＱ^ａがＴＢＤＰＳ；そしてＲ^４とＲ^６が水素原子である化合物（化合物２２ｃ）；
（４）式（Ｉ）中、Ｒ^２がアセチル基；Ｒ^３が式Ｒ^３−１で示される基；Ｒ^３−１中のＡｌｌ’がアリル基；Ｑが式Ｑ’で示される基；式Ｑ’中のＱ^ａがＴＢＤＰＳ；そしてＲ^４が水素原子；そしてＲ^６が式Ｒ^６−１で示される基である化合物（化合物２３ａ）；
【００３１】
（５）式（Ｉ）中、Ｒ^２がアセチル基；Ｒ^３が式Ｒ^３−１で示される基；Ｒ^３−１中のＡｌｌ’がアリル基；Ｑが式Ｑ’で示される基；式Ｑ’中のＱ^ａがＴＢＤＰＳ；そしてＲ^４がアセチル基；そしてＲ^６が式Ｒ^６−１で示される基である化合物（化合物２３ｂ）；
（６）式（Ｉ）中、Ｒ^２がアセチル基；Ｒ^３が式Ｒ^３−１で示される基；Ｒ^３−１中のＡｌｌ’がアリル基；Ｑが式Ｑ’で示される基；式：Ｑ’中のＱ^ａが水素原子；そしてＲ^４がアセチル基；そしてＲ^６が式Ｒ^６−１で示される基である化合物（化合物２３ｃ）；
（７）式（Ｉ）中、Ｒ^２がアセチル基；Ｒ^３が式Ｒ^３−１で示される基；Ｒ^３−１中のＡｌｌ’がアリル基；Ｑが式Ｑ’で示される基で、式Ｑ’中のＱ^ａがＱ^ａ−１；そしてＲ^４がアセチル基；そしてＲ^６が式Ｒ^６−１で示される基である化合物（化合物２４）；及び
（８）式（Ｉ）中、Ｒ^２がアセチル基；Ｒ^３が式Ｒ^３−１で示される基；Ｒ^３−１中のＡｌｌ’がアリル基；Ｑが式Ｑ’で示される基で、式Ｑ’中のＱ^ａがＱ^ａ−２；そしてＲ^４がアセチル基；そしてＲ^６が式Ｒ^６−１で示される基である化合物（化合物２５）。
【００３２】
本発明の製造方法においては、上記のような糖ブロック化合物から適当な化合物を選択し、適宜、保護基付加反応、保護基の脱離反応、複数の糖ブロック化合物のカップリング反応を含む糖鎖の延長反応などを組み合わせることによって目的とするＭａｎ_９ＧｌｃＮＡｃ_２（化合物１ｂ）、Ｇｌｃ_１Ｍａｎ_９ＧｌｃＮＡｃ_２（化合物２ｂ）又はβ−Ｇｌｃ_１Ｍａｎ_９ＧｌｃＮＡｃ_２（化合物３）から選ばれる高マンノース型糖化合物を製造する。このような保護基付加反応、保護基の脱離反応、複数の糖ブロック化合物のカップリング反応を含む糖鎖の延長反応などは、例えば、Ｓｅｉｆｅｒｔ， Ｊ． Ｌｅｒｇｅｎｍｕｌｌｅｒ， Ｍ． Ｉｔｏ， Ｙ．， Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． ２０００， ３９，５３１−４、第４版 実験化学講座 ２６ 有機合成ＶＩＩＩ（丸善）に記載されている。
以下、本発明の中間体、最終生成物である高マンノース型糖化合物、及びその製造方法について、具体的に説明する。
【００３３】
本発明の中間体である糖ブロック化合物は、一般的には、次のようなグリコシルドナーとグリコシルアクセプターのカップリング反応によって合成することができる。
【００３４】
スキーム１（化合物（Ｉ）の合成）
【化４４】

（式中、Ｒ^２、Ｑ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｂｎ’、Ｐｈｔｈ’は上記と同義；そして
Ｙ^４はハロゲン、チオアルキル、チオアリールなどの反応性置換基を示す；但し、所望の化合物を得るために所定の水酸基は適当な保護基で保護される）
【００３５】
スキーム１において、グリコシルドナーである化合物（Ｉａ）とグリコシルアクセプターである化合物（Ｉｂ）を、溶媒の存在下あるいは不存在下反応させて化合物（Ｉ）を得る。この反応は、好ましくは、メチルトリフラート、銀トリフラート、Ｎ−ヨウ化コハク酸イミドートリフルオロメタンスルホン酸、ジメチルメチルチオスルホニウムトリフラート等の反応活性化剤の存在下行われる。さらに好ましくは、この反応は、モレキュラーシーブ、硫酸カルシウム等の脱水剤の存在下行われる。また、この反応で使用される溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ピリジン、ルチジン、キノリン等の芳香族アミン類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類またはこれら二種以上の混合物等が挙げられる。上記反応で特に好ましい溶媒は、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類である。このカップリング反応は、通常、−８０〜１００℃、より好ましくは、−２０〜４５℃で、０．１〜７４時間、より好ましくは１〜１２時間行われる。以下、このグリコシルドナー（ＧＤ）とグリコシルアクセプター（ＧＡ）との反応を「ＧＤ／ＧＡカップリング反応」という。
【００３６】
次に、上記に示した好ましい糖ブロック化合物を例にして、その具体的な反応スキーム、反応条件などについて説明する。
【００３７】
スキーム２（化合物６の合成）
【化４５】

【００３８】
スキーム１において、まず、公知の化合物である化合物９と化合物１０を、適当な溶媒の存在下あるいは不存在反応させて化合物１２ａを合成する。この反応においては、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）のような適当な酸化剤を用いてを用いて混合アセタール化を行う。ここで溶媒としては、上述の溶媒から選択されるが、特に好ましい溶媒は、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類である。この処理は、通常、−７８〜１００℃、より好ましくは、０〜２５℃で、０．１〜１２時間、より好ましくは１〜２時間行われる。さらに、このように処理して得られた化合物に、適当な溶媒及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンなどの塩基の存在下、メチルトリフラート（ＭｅＯＴｆ）などのアルキルトリフラートを反応させて、化合物１２ａを得る。ここで用いられる適当な溶媒は、上記溶媒から選択されるが、特に好ましいのは、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類である。
【００３９】
次に、化合物１２ａを、アセチル化反応に供して化合物１２ｂを得る。アセチル化は、適当な溶媒の存在下あるいは不存在下、通常、塩基の存在下で、アセチル化剤を用いて行う。好ましいアセチル化剤は、塩化アセチル又は無水酢酸である。本発明で「塩基」が用いられる場合は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、などの塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類などから選択される。上記アセチル化反応では、好ましくは、ピリジンが用いられる。このアセチル化反応は、０〜１２０℃、好ましくは、１０〜６０℃で、０．１〜２４時間、好ましくは１〜６時間行われる。
【００４０】
次に、グリコシルドナーである化合物１２ｂとグリコシルアクセプターである化合物１３を反応させて、化合物１４を得る。この反応は、上記ＧＤ／ＧＡカップリング反応であり、上記と同様の条件で行うことができる。なお、この反応は、好ましくは、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、ジシクロペンタジエニル−ハフノセンジクロリド（Ｃｐ_２ＨｆＣｌ_２）−銀トリフラートなどの触媒、及びモレキュラーシーブ等の脱水剤の存在下行われる。
【００４１】
スキーム３（化合物７の合成）
【化４６】

【００４２】
まず、グリコシルアクセプターである化合物１５とグリコシルドナーである化合物１６を反応させて化合物１７ａを得、ついでグリコシルアクセプターである化合物１７ｂとグリコシルドナーである化合物１８を反応させて、化合物７を得る。これらの一連の反応も「ＧＤ／ＧＡカップリング反応」であり、上記と同様の条件で行うことができる。
【００４３】
スキーム４（化合物８の合成）
【化４７】

【００４４】
まず、グリコシルアクセプターである化合物１９とグリコシルドナーである化合物２０を反応させて、化合物２１を得る。この反応は、「ＧＤ／ＧＡカップリング反応」であり、上記と同様の条件で行うことができる。次いで、得られた化合物２１を、Ｎ−ブロモスクシンイミドとジエチルアミノサルファトリフロリド（ＤＡＳＴ）の存在下、処理して化合物８を得る。この処理は、例えば、−６０℃〜５０℃、より好ましくは−４０〜３０℃で、０．１〜２４時間、より好ましくは０．５〜１２時間行われる。以下、この処理を「アリールチオ／ハロ変換反応」という。
【００４５】
スキーム５（化合物１８の合成）
【化４８】

【００４６】
化合物３２を上記した「アリールチオ／ハロ変換反応」に供することによって化合物１８を得る。
【００４７】
スキーム６（化合物２２ ａ 〜２２ｃの合成）
【化４９】

【００４８】
化合物２２ａは、化合物６と化合物７をＤＧ／ＤＡカップリング反応に供することによって合成することができる。化合物２２ｂは、化合物２２ａをアセチル化処理することによって得ることができる。化合物２２ｃは、化合物２２ｂからシクロヘキシリデン基を除去することによって得ることができる。そのようなシクロヘキシリデン基の除去は、化合物２２ｂを、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴｏｓＯＨ）一水和物などの酸で処理することによって行うことができる。この処理は、通常、０〜１００℃、好ましくは１０〜３０℃で、０．１〜１２時間、好ましくは０．５〜６時間行われる。
【００４９】
スキーム７（化合物２３の合成）
【化５０】

【００５０】
化合物２３ａはグリコシルドナーである化合物８とグリコシルアクセプターである化合物２２ｃを、ＧＤ／ＧＡカップリング反応に供することによって得ることができる。化合物２３ｂは化合物２３ａをアセチル化処理に供することによって得ることができる。化合物２３ｃは、化合物２３ｂ中のＴＢＤＰＳ基を除去することによって得ることができる。ＴＢＤＰＳ基の除去は、例えば、テフロン（登録商標）反応容器などの耐圧容器に、化合物２３ｂを仕込み、これを１０％ＨＦ／ピリジンを含むＤＭＦなどの溶媒に溶解し、その容器内の圧力を、例えば、０．１〜１．５ＧＰａ、好ましくは０．５〜１．２ＧＰａにして、２５〜１００℃で、１〜２時間処理することによって行うことができる。
【００５１】
（化合物２４及び２５の合成）
なお、化合物２４は、化合物２３ｃと化合物４を、ＤＡ／ＤＧカップリング反応に供することによって得ることができる。化合物２５は、化合物２３ｃと化合物５を、ＤＡ／ＤＧカップリング反応に供することによって得ることができる。
【００５２】
化合物１ｂ、２ｂ及び３の合成
目的化合物である、Ｍａｎ_９ＧｌｃＮＡｃ_２（化合物１ｂ）、Ｇｌｃ_１Ｍａｎ_９ＧｌｃＮＡｃ_２（化合物２ｂ）又はβ−Ｇｌｃ_１Ｍａｎ_９ＧｌｃＮＡｃ_２（化合物３）は、化合物２３ｃ、化合物２４及び化合物２５の保護基全て除去することによって、それぞれ得ることができる。この保護基の除去は、公知の方法を利用することができる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｊｈｏｎ ｗｉｅｌｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ． 新実験化学講座 １４［Ｖ］ （丸善）参照）。具体的には、化合物２３ｃ、２４又は２５について、次のような処理を行う。
（１）エチレンジアミンを含むｎ−ブタノールでの処理（例えば、０〜１２０℃、好ましくは５０〜９０℃で、１〜１００時間、好ましくは１０〜７０時間）、
（２）ピリジン中で無水酢酸で処理（例えば、−２０℃〜８０℃、好ましくは−１０℃〜５０℃で、０．１〜４８時間、好ましくは１〜３０時間）、
（３）でＰｄ（ＯＨ）_２等の還元剤の存在下水素添加処理（例えば、０〜１００℃、好ましくは１０〜４０℃で、１〜４８時間、好ましくは２〜３０時間）、
（４）ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ等による処理（例えば、−１０℃〜１２０℃、好ましくは−５℃〜８０℃で、１〜２４時間、２〜１０時間）
上記方法によると、式（Ａ’）で、Ｒ’がプロピルオキシである化合物が得られる。式（Ａ’）で、Ｒ’がその他の置換基である化合物を合成する場合は、Ｒ’を公知の手段を用いて水酸基に変換した後に、公知の手段を用いてＣ_１−２６アルキルオキシ、アスパラギン又は蛍光性置換基に変換する（Ｎ．Ｋ．Ｋｏｃｈｅｔｋｏｖ ｅｔ， ａｌ． Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １４６ （１９８６） Ｃ１−Ｃ５， Ｉ． Ｄ． Ｍａｎｇｅｒ ｅｔ， ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３１ （１９９２） １０７３３−１０７４０ 文献参照）。
【００５３】
なお、その他の式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）に示される化合物は、当業者であれば上記反応の説明及び実施例の記載などを参照して合成することができる。また、上記の反応によって得られる中間体及び最終生成物は、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどの公知の手段によって反応混合物から単離、精製することができる。
【００５４】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づいてより具体的に説明する。
【００５５】
基本手順
^１Ｈおよび^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、ＪＥＯＬ ＥＸ−４００のスペクトロメータを用いて、特に明記しない場合は、ＣＤＣＬ_３、Ｍｅ_４Ｓｉを基準にして測定した。シリカゲルカラムクロマトラフィーは、シリカゲル−６０（Ｅ Ｍｅｒｃｋ）を用いて行った。分析ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）は、シリカゲル６０Ｆ_２５４（Ｅ Ｍｅｒｃｋ）を塗布したガラスプレート上で行った。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳスペクトルは、発光波長３３７ ｎｍの窒素レーザーを備えたＫＯＭＰＡＣＴ ＭＡＬＤＩ ＩＶ ｔＤＥ（島津社製ＫＡＲＡＴＯＳ）により陽イオンモードにおいて測定した。
【００５６】
実施例１（化合物１２ ａ の合成）
【化５１】

【００５７】
２，３−ジクロロー５，６−ジシアノー１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ：６７．８ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２：１．２ｍＬ）溶液中とモレキュラシーブ４Ａ（０．３ｇ）の混合物をアルゴンガス下、氷水中で冷やしながら攪拌した。この混合溶液に化合物１０（１００．０ ｍｇ， ０．２０３ ｍｍｏｌ）と化合物９（１８１．８ ｍｇ， ０．２８０ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、アスコルビン酸（０．７％）−クエン酸（１．３％）−ＮａＯＨ（０．９％）水溶液により反応を停止させ、５分間撹拌し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、そして、セライトを通して濾過した。その濾過液を炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）と塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、減圧下揮発成分を蒸発させた。その残留物（１２）を、１，２−ジクロロエタン（ＣＨ_２ＣｌＣＨ_２Ｃｌ：３．５ ｍＬ）中で２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１６０ ｍｇ， ０．８１ ｍｍｏｌ）及びモレキュラシーブ４Ａ（０．６ｇ）と混合し、室温で撹拌した。次にメチルトリフラート（ＭｅＯＴｆ）ＣＨ_２ＣｌＣＨ_２Ｃｌ溶液（１ Ｍ， ２０ ｍＬ， ２０ ｍｏｌ）を０℃で添加した。
【００５８】
その混合物を４５℃で１２時間撹拌した後、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ、ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、セルライトを通して濾過した。その濾過液を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥させ，揮発成分を減圧下蒸発させた。その残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ，１３：１）で精製し、化合物１２ａ （１６４．０ ｍｇ， ８３％）を得た。以下、得られた化合物の物理化学的性状を示す。
【００５９】
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝７．８３−６．８３（ｍ， ２４Ｈ， Ａｒ）， ５．７８（ｄｄ， Ｊ＝８．０， ５３．６ Ｈｚ， Ｈ−１^１）， ４．７９（ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２−）， ４．５８（ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２−）， ４．４２（ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２−）， ４．３４−４．２９（ｍ， ２Ｈ， Ｈ−１^２， Ｈ−３^１）， ４．２２（ｍ， Ｈ−２^１）， ４．２２（ｄ， Ｊ＝１２．０， ＰｈＣＨ_２−）， ４．０４（ｔ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， Ｈ−４^１）， ３．９５（ｔ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， Ｈ−４^２）， ３．７２（ｄｄ， Ｊ＝５．２， １０．８ Ｈｚ， Ｈ−６^２）， ３．６４（ｍ， ３Ｈ， Ｈ−３^２， Ｈ−５^１， Ｈ−６^１）， ３．５３（ｔ， Ｊ＝１０．４， Ｈ−６^２）， ３．４１（ｍ， ２Ｈ， Ｈ−２^２，Ｈ−６^１）， ２．８３（ｍ， Ｈ−５^２）， ２．５７（ｓ， −ＯＨ）， ２．０４−１．２５（ｍ， １０Ｈ， ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｉｄｅｎｅ）， １．１０（ｓ， ９Ｈ， ｔ−Ｂｕ）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ_５６Ｈ_６２ＦＮＯ_１１ＳｉＮａ： ｃａｌｃｄ ９９４．３９７４， ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ９９４．４００１（Ｍ＋Ｎａ）^＋．
実施例２（化合物１２ｂの合成）
【化５２】

【００６０】
化合物１２ａ（１．２９３ ｇ， ．３２７ ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ：１６．５ ｍｇ）を含むピリジン（４．３ ｍＬ）溶液に、撹拌下、無水酢酸（２．５ ｍＬ）を加えた。この混合物を４０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をメタノールに加えた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、硫酸銅（ＣｕＳＯ_４）、水、塩水、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして揮発成分を減圧下蒸発させた。この残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ、２０：１）で精製し、化合物１２ｂ（１．２９９ｇ、９６％）を得た。
【００６１】
［α］_Ｄ＝＋２５．４ （ｃ＝１．１ ｉｎ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝７．７５−６．８６（ｍ， ２８Ｈ， Ａｒ）， ５．７６（ｄｄ， Ｊ＝７．２， ５４．０ Ｈｚ， Ｈ−１^１）， ４．９４（ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， Ｈ−２^２）， ４．７６（ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２−）， ４．５９（ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２−）， ４．３７（ｓ， Ｈ−１^２）， ４．３２（ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２−）， ４．２４（ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２−）， ４．２１−４．１６（ｍ， ２Ｈ， Ｈ−２^１， Ｈ−３^１）， ３．９１（ｔ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， Ｈ−４^２）， ３．７１−３．６４（ｍ， ３Ｈ， Ｈ−３^２， Ｈ−６^１， Ｈ−６^２）， ３．５４−３．４６（ｍ， ３Ｈ， Ｈ−５^１， Ｈ−６^１， Ｈ−６^２）， ２．８０（ｍ，Ｈ−５^２）， ２．１４（ｓ，３Ｈ， Ａｃ）， １．５８−１．２４（ｍ， １０Ｈ， ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｉｄｅｎｅ）， １．０５（ｓ， ９Ｈ， ｔ−Ｂｕ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ＝１０４．６１（ｄ， Ｊ＝２１２ Ｈｚ， Ｃ−１^１）， ９９．７６（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｉｄｅｎｅ）， ９８．９６（Ｃ−１^２）， ７７．９３（Ｃ−４^１）， ７７．３２， ７７．２０， ７７．００， ７６．６８， ７５．７８（ＣＨ_２）， ７５．６８（ＣＨ_２）， ７４．４８（ＰｈＣＨ_２−）， ７４．３７（ＣＨ_２）， ７４．３２（ＣＨ_２）， ７３．５０（ＰｈＣＨ_２）， ７１．９９（Ｃ−２^２）， ７１．５７（Ｃ−３^２）， ７０．１４（Ｃ−４^２）， ６７．８６（Ｃ−５^２）， ６７．６３（Ｃ−６^１）， ６１．０７（Ｃ−６^１）， ３７．８３（ＣＨ_２）， ２７．７５（ＣＨ_２）， ２５．７０（ＣＨ_２）， ２２．６７（ＣＨ_２）， ２２．４６（ＣＨ_２）， ２６．８４（Ｍｅ）， ２１．２６（Ｍｅ）， １９．３５（ＳｉＣＭｅ_３）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ_５８Ｈ_６４ＦＮＯ_１２ＳｉＮａ： ｃａｌｃｄ １０３６．４０８０， ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ １０３６．４１３１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋．
【００６２】
実施例３（化合物１４の合成）
【化５３】

【００６３】
Ｃｐ_２ＨｆＣｌ_２（２６．３ ｍｇ， ０．０６９ ｍｍｏｌ）、銀トリフラート（３５．９ ｍｇ， ０．１３９ ｍｍｏｌ）及びモレキュラシーブ（１ｇ， タイプ４Ａ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ ｍＬ）中、撹拌した。この混合物に、グリコシルドナー１２ｂ（１３５．２ ｍｇ， ０．１３３ ｍｍｏｌ）とグリコシルアクセプター１３（８４．５ ｍｇ， ０．１６０ ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）溶液を−４５℃で添加した。この混合物を、徐々に−１０℃まで暖め、そして４時間撹拌した。不溶性物質はセライトを通すことによって除去し、濾過液をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水、ＮａＨＣＯ_３水溶液、塩水で順次洗浄した。
その溶液はＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ， １２：１）で精製し、化合物１４（１７３．３ ｍｇ， ８５％）を得た。
【００６４】
Ｒｆ ０．１３（３：１ ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ） ［α］_Ｄ＝＋２．３（ｃ ０．５５ ｉｎ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝７．７６−６．７１（ｍ， ３８Ｈ， Ａｒ）， ５．５８（ｍ， ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２−）， ５．１６（ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， Ｈ−１^１ｏｒ２）， ４．９７（ｍ， ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２−）， ４．９５（ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， Ｈ−１^１ｏｒ２）， ４．９４（ｍ， Ｈ−２^３）， ４．９１（ｄｄｄ， Ｊ＝１．４， １．４， １０．５ Ｈｚ， ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２−）， ４．７９（ｄ， Ｊ＝１２．９ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２），４．７８（ｄ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２）， ４．４７（ｓ， ２Ｈ， ＰｈＣＨ_２）， ４．４１（ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２）， ４．４１（ｓ， Ｈ−１^３）， ４．４０（ｄ， Ｊ＝１１．９ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２）， ４．３２（ｄ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２）， ４．１９（ｄ， Ｊ＝１１．９ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２）， ４．１４−４．０７（ｍ， ６Ｈ， Ｈ−２^１，２， Ｈ−３^１，２， Ｈ−４^１ｏｒ２， ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２−）， ３．９９（ｔ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ， Ｈ−４^１ｏｒ２）， ３．８９（ｔ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， Ｈ−４^３）， ３．８６（ｄｄｄ， Ｊ＝６．３， １．４， １４．６ Ｈｚ， ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２−）， ３．７０−３．６３（ｍ， ２Ｈ， Ｈ−３^３， Ｈ−６^３）， ３．５３−３．４２（ｍ， ３Ｈ， Ｈ−６^１，２， Ｈ−６^３）， ３．３６（ｄｄ， Ｊ＝３．９， １０．９ Ｈｚ， Ｈ−６^１ｏｒ２）， ３．２７−３．２４（ｍ， ２Ｈ， Ｈ−５^１ｏｒ２， Ｈ−６^１ｏｒ２）， ３．０５（ｄｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， Ｈ−５^１ｏｒ２）， ２．７８（ｍ， Ｈ−５^３）， ２．１５（ｓ， ３Ｈ， Ａｃ）， １．５６（ｍ， １０Ｈ， ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｉｄｅｎｅ）， １．０５（ｓ， ９Ｈ， ｔ−Ｂｕ） ； ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ＝９９．６３（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｉｄｅｎｅ）， ９８．７９（Ｃ−１^３）， ９６．９６（Ｃ−１^１ｏｒ２）， ９６．７６（Ｃ−１^１ｏｒ２）， ７８．３６（Ｃ−４^１ｏｒ２）， ７７．２０， ７６．５１， ７５．６７， ７４．４３， ７４．３２， ７４．２０， ７２．８７（ＰｈＣＨ_２）， ７２．７２（ＰｈＣＨ_２）， ７２．０３（−ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）， ７１．６５（Ｃ−３^３）， ７０．１５（Ｃ−４^３）， ６９．４２（−ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）， ６８．１０（Ｃ−６^１ｏｒ２）， ６７．８０（Ｃ−５^３）， ６７．３４（Ｃ−６^１ｏｒ２）， ６１．０６（Ｃ−６^３）， ５６．４６（ＣＨ_２）， ５５．６３（ＣＨ_２）， ３７．７７（ＣＨ_２）， ２７．７３（ＣＨ_２）， ２６．８１（ＣＨ_２）， ２５．６５（ＣＨ_２）， ２２．６１（ＣＨ_２）， ２２．４０（ＣＨ_２）， ２１．２３（Ｍｅ）， １９．３０（ＳｉＣＭｅ_３） ； Ｃ_８９Ｈ_９４Ｎ_２Ｏ_１９Ｓｉ： ｃａｌｃｄ Ｃ ７０．１５ Ｈ ６．２２， ｆｏｕｎｄ Ｃ７０．３０ Ｈ ６．２３．
【００６５】
実施例４（化合物６の合成）
【化５４】

【００６６】
化合物１４（２０１．９ ｍｇ， ０．１３２ ｍｍｏｌ）と酢酸（１６ μＬ）を含むＤＭＦ（１．６ ｍＬ）溶液に、撹拌下、ＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ（２６４μＬ）を添加した。
この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして揮発成分を減圧下蒸発させた。残留物をＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ， １：１）で分離精製し、３位がアセチル化した化合物（５４．３ｍｇ， ３２％）及び２位がアセチル化した化合物（８５．７ ｍｇ， ５０％）を得た。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１， １０ｍＬ）中の３位がアセチル化した化合物（４０６．０ ｍｇ， ０．３１５ ｍｍｏｌ）溶液に０℃で１Ｎ ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ （０．１ｍＬ）を添加した。この混合物を１２時間室温で撹拌し、アンバーライト１５（Ｈ^＋）樹脂で中和し、揮発性分を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ， ２：１）によって精製し、化合物６（２９３．４ｍｇ， ７５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝７．６９−６．７６（ｍ， ２８Ｈ， Ａｒ）， ５．５９（ｍ， ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２−）， ５．２６（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， Ｈ−１^１ｏｒ２）， ４．９９（ｄｄｄ， Ｊ＝１．６， １．６， １７．２Ｈｚ， ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２−）， ４．９７（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， Ｈ−１^１ｏｒ２）， ４．６８（ｓ， Ｈ−１^３）， ４３７（ｄｄ， Ｊ＝８．４， １０．４Ｈｚ， Ｈ−３^１ｏｒ２）， ３．２８（ｍ， ２Ｈ， Ｈ−５^１，２）， ２．９５（ｍ， Ｈ−５^３）， １．５７（ｍ， １０Ｈ， ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｉｄｅｎｅ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ＝１００．２３（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｉｄｅｎｅ）， ９９．８５（Ｃ−１^３）， ９７．０５（Ｃ−１^２）， ９６．８５（Ｃ−１^１）， ７５．５７（Ｃ−５^３）， ５６．５４， ５５．７０．； Ｃ_７１Ｈ_７４Ｎ_２Ｏ_１８ ：ｃａｌｃｄ Ｃ ６８．５９ Ｈ ６．００， ｆｏｕｎｄ Ｃ６８．１８ Ｈ ６．０１．
【００６７】
参考例１（化合物２７の合成）
【化５５】

【００６８】
化合物２７（２７．１ ｍｇ， ０．０７５ ｍｍｏｌ）、ＢｎＢｒ（１０ μＬ）、及びＢｕ_４ＮＨＳＯ_４を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（２ ｍＬ）溶液に、撹拌下、５％ＮａＯＨ水溶液（０．１ ｍＬ）を添加した。その混合物を４５℃で１２時間撹拌した。その溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）そして揮発成分を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ、８：１）で精製し、化合物２８（２０．６ｍｇ， ６１％）を得た。この化合物の物理的データはすでに報告された（Ｃｈｅｒｉｍ， Ｓ．； Ｃｌａｖｅｌ， Ｊ．−Ｍ．； Ｍｏｎｎｅｒｅｔ， Ｃ． Ｊ． Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ． Ｃｈｅｍ． １９９８， １７， １２０３−１２１８） ものと完全に一致した。
【００６９】
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝７．５１−７．３０ （ｍ，１５Ｈ， Ａｒ）， ５．５９ （ｓ， １Ｈ， ＣＨ）， ５．５８ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−１）， ４．７７−４．６３ （ｍ， ２Ｈ， ＰｈＣＨ_２−）， ４．３３ （ｍ， Ｈ−５）， ４．２２ （ｄｄ， Ｈ−４）， ４．２１ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ−２， Ｈ−６ｅ）， ３．４０ （ｔ， １Ｈ， Ｈ−６ａ）， ３．８４ （ｔ， １Ｈ， Ｈ−３）．
【００７０】
参考例２（化合物２８の合成）
【化５６】

【００７１】
化合物２７（１．２７ ｇ， ２．８３ ｍｍｏｌ）とアリールブロマイド（４９０ μＬ）を含むＤＭＦ（２６ ｍＬ）溶液に、撹拌下、０℃でＮａＨ（１７０ ｍｇ， ４．２４ ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物にＴＥＡ（１ ｍＬ）を加えて１時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液を加えた。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄して、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、揮発成分を減圧下蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、 １０：１）で精製し、化合物２８（１．３２ ｇ， ９５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝７．５１−７．２５ （ｍ，１５Ｈ， Ａｒ）， ５．９０ （ｍ， ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２−）， ５．６２ （ｓ， １Ｈ， ＰｈＣＨ）， ５．５２ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−１）， ４．７６−４．７５ （２Ｈ， ＰｈＣＨ_２−）， ４．３０−４．２５ （４Ｈ， Ｈ−５， Ｈ−６， ＣＨ_２）， ４．２３−４．０８ （２Ｈ， Ｈ−２， Ｈ−６）， ３．９１−３．８５ （２Ｈ， Ｈ−３， Ｈ−４）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ＝ １０１．４５ （ＰｈＣＨ） ８７．１９ （Ｃ−１）， ７９．２４（Ｃ−３）， ７９．０５， ７８．０５， ７５．８８， ７３．０９， ７１．９４， ６８．５１， ６５．４０ ； Ｃ_２９Ｈ_３０Ｏ_５Ｓ： ｃａｌｃｄ Ｃ ７１．００， Ｈ ６．１６， ｆｏｕｎｄ Ｃ ７１．０７， Ｈ ６．１８．
【００７２】
参考例３（化合物２９）
【化５７】

【００７３】
化合物２８（７５０ ｍｇ， １．５４ ｍｍｏｌ）のメタノール（２４ ｍＬ）溶液に、ＣＳＡ（３５．９ ｍｇ， ０．１５ ｍｍｏｌ）を室温で３時間撹拌しながら加えた。その反応をＴＥＡ（１ ｍＬ）で反応停止させ、減圧下で濃縮した。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ， ３：１）で精製し、化合物２９（６２０ ｍｇ， ９９ ％）を得た。
【００７４】
Ｒｆ ０．３３（１：１ ｔｏｌｕｅｎｅ−ＥｔＯＡｃ）．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝７．４３−７．４４（ｍ，１０Ｈ， Ａｒ）， ５．８３（ｍ， ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２−）， ５．５１（ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ， Ｈ−１）， ５．２４（ｄｄｄ， Ｊ＝１７．２ １．６ ３．２ Ｈｚ， ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２−）， ５．１７（ｄｄｄ， Ｊ＝１０．４ １．６ ２．８ Ｈｚ， ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２−）， ４．６１（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２−）， ４．０６（ｍ， Ｈ−５）， ４．０２（ｄｄ， Ｈ−４）， ３．９８（ｍ， Ｈ−２）， ３．９８（ｄｄｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２−）， ３．８９（ｄｄｄ， Ｊ＝１．２， ５．６ １２．４ Ｈｚ， ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２−）， ３．８３（ｄｄ， Ｊ＝３．６， １１．６ Ｈｚ， Ｈ−６）， ３．７７（ｄｄ， Ｊ＝５．２ １１．６ Ｈｚ， Ｈ−６）， ３．５６（ｄｄ， Ｊ＝３．２ ９．２ Ｈｚ， Ｈ−３）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ＝ ８６．０５（Ｃ−１）， ７９．２４（Ｃ−３）， ７５．１７（Ｃ−２）， ７３．１９（Ｃ−５）， ６７．３１（Ｃ−４）， ６２．７８（Ｃ−６） ； Ｃ_２２Ｈ_２６Ｏ_５Ｓ： ｃａｌｃｄ Ｃ ６５．６５， Ｈ ６．５１， ｆｏｕｎｄ Ｃ ６５．３４， Ｈ ６．６０．
【００７５】
参考例４（化合物３０の合成）
【化５８】

【００７６】
化合物２９（６２０ ｍｇ， １．５４ ｍｍｏｌ）とＢｎＢｒ（９１０ μＬ， ７．７０ ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ ｍＬ）溶液に、撹拌下、０℃でＮａＨ（２２０ ｍｇ， ５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物にＴＥＡ（１ ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液を加えた。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、揮発成分を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ， ２０：１）で精製し、化合物３０（０．７２ｇ， ８０％）を得た。
【００７７】
Ｒｆ ０．１８（２０：１ ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ）； ［α］_Ｄ＝＋９２．９（ｃ＝０．９６ ｉｎ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝７．４６−７．２２（ｍ， ２０Ｈ， Ａｒ）， ５．９２（ｍ， ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２−）， ５．６１（ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ， Ｈ−１）， ５．３２（ｄｄｄ， Ｊ＝１．４， ３．１， １４．３ Ｈｚ， ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２−）， ５．１９（ｄｄｄ， Ｊ＝１．７， １０．２ Ｈｚ， ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２−）， ４．８９（ｄ， Ｊ＝１０．７ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２−）， ４．７６（ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２−）， ４．６７（ｄ， Ｊ＝１１．９ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２−）， ４．６４（ｄ， Ｊ＝１１．７ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２−）， ４．５２（ｄ， Ｊ＝１０．７ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２−）， ４．４８（ｄ， Ｊ＝１１．９ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２−）， ４．２７（ｍ， Ｈ−５）， ４．０４−３．９９（ｍ， ４Ｈ， Ｈ−２， Ｈ−４， ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２−）， ３．８３（ｄｄ， Ｊ＝５．１， １０．７ Ｈｚ， Ｈ−６）， ３．７６（ｄｄ， Ｊ＝３．１， ９．２ Ｈｚ， Ｈ−６）， ３．７４（ｄｄ， Ｊ＝１．９， １０．９ Ｈｚ， Ｈ＝３）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ＝８５．７８（Ｃ−１）， ７９．８７（Ｃ−３）， ７６．１９（Ｃ−２）， ７５．２０（ＰｈＣＨ_２−）， ７４．９４（Ｃ−４）， ７３．２６（ＰｈＣＨ_２−）， ７２．７０（Ｃ−５）， ７１．８９（ＰｈＣＨ_２−）， ７１．０３（ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２−）， ６９．２１（Ｃ−６）； Ｃ_３６Ｈ_３８Ｏ_５Ｓ：ｃａｌｃｄ Ｃ ７４．２０， Ｈ ６．５７， ｆｏｕｎｄ Ｃ ７４．０６， Ｈ ６．５６
【００７８】
参考例５（化合物３１の合成）
【化５９】

【００７９】
１，５シクロオクタジエン ビスメチルジフェニルホスフィン イリジウム ヘキサフルオロホスフェート（［Ｉｒ（ＣＯＤ）［ＰＣＨ_３（Ｃ_６Ｈ_５）_２］］ＰＦ_６：１０．４ ｍｇ， ０．０１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ ｍＬ）中溶液を、周囲の雰囲気をＨ_２に変換しながら色が消えるまで撹拌した。この溶液を５ｍＬに濃縮し、そしてフラスコをＮ_２でパージした。その後、化合物３０（３９８．３ ｍｇ， ０．６８３ ｍｍｏｌ）溶液を加え、この混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして減圧下で濃縮した。残留物を９０％アセトン水溶液中に溶解し、ＨｇＣｌ_２（４６３．９ ｍｇ， １．７０９ ｍｍｏｌ）： ＨｇＯ（５９．２ ｍｇ， ０．２７３ ｍｍｏｌ）で２時間処理した。その混合物をＣＨＣｌ_３で希釈後、１０％ＫＩ水溶液と塩水で洗浄した。その溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ， ７：１）で精製し、化合物３１（３００．１ ｍｇ， ８０％）を得た。
【００８０】
Ｒｆ ０．１８（１０：１ ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ）；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝７．４９−７．２２（ｍ， ２０Ｈ， Ａｒ）， ５．６７（ｓ， Ｈ−１）， ４．８６（ｄ， Ｊ＝１１．２， ＰｈＣＨ_２−）， ４．７６（ｄ， Ｊ＝１１．６， ＰｈＣＨ_２−）， ４．６５（ｄ， Ｊ＝１１．６， ＰｈＣＨ_２−）， ４．５５（ｄ， Ｊ＝１０．８， ＰｈＣＨ_２−）， ４．５１（ｄ， Ｊ＝１２．０， ＰｈＣＨ_２−）， ４．４８（ｄ， Ｊ＝１２．０， ＰｈＣＨ_２−）， ４．２８（ｄｄｄ， Ｊ＝２．４， ４．８， １０．０ Ｈｚ， Ｈ−５）， ４．００（ｓ， Ｈ−２）， ３．９９（ｄｄ， Ｊ＝３．６， Ｈ−３）， ３．８４（ｄｄ， Ｊ＝４．８， １１．２ Ｈｚ， Ｈ−６）， ３．８０（ｄｄ， Ｊ＝８．４， ９．６ Ｈｚ， Ｈ−４）， ３．７４（ｄｄ， Ｊ＝２．０， １０．８ Ｈｚ， Ｈ−６）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ＝８４．９５（Ｃ−１）， ７９．６７（Ｃ−２）， ７６．７５（Ｃ−４）， ７４．８７（ＰｈＣＨ_２−）， ７３．３０（ＰｈＣＨ_２−）， ７２．２８（Ｃ−３）， ７２．１７（ＰｈＣＨ_２−）， ７１．９９（Ｃ−５）， ６９．０７（Ｃ−６）； Ｃ_３３Ｈ_３４Ｏ_５Ｓ：ｃａｌｃｄ Ｃ ７３．０４， Ｈ ６．３１， ｆｏｕｎｄ Ｃ ７２．７０ Ｈ ６．５２．
【００８１】
参考例６（化合物３２）
【化６０】

【００８２】
化合物３１（３００．１ ｍｇ， ０．５５３ｍｍｏｌ）とＴＢＤＰＳＣＩ（２８０μＬ， １．１０ ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ：８ ｍＬ）溶液に、撹拌下、室温でイミダゾール（１１０ ｍｇ， １．６５ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈後、２ＮのＨＣｌと塩水、ＮａＨＣＯ_３水溶液、塩水で洗浄した。その溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ， ２０：１）で精製し、化合物３２（４３１．９ ｍｇ， ｑｕａｎｔ）を得た。
【００８３】
Ｒｆ ０．４６ （２０：１ ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ）； ［α］_Ｄ＝＋１１３．９（ｃ＝０．８１ ｉｎ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝７．７９−７．１５（ｍ， ３０Ｈ， Ａｒ）， ５．２９（ｓ， Ｈ−１）， ４．６０（ｄ， Ｊ＝１２．０， ＰｈＣＨ_２−）， ４．４５（ｄ， Ｊ＝１２．０， ＰｈＣＨ_２−）， ４．３２（ｄ， Ｊ＝１１．６， ＰｈＣＨ_２−）， ４．３２（ｍ， Ｈ−３）， ４．２５（ｄ， Ｊ＝１１．２， ＰｈＣＨ_２−）， １．２０（ｍ， Ｈ−５）， ４．０８（ｍ， Ｈ−４）， ３．８３（ｄｄ， Ｊ＝５．２， １０．８ Ｈｚ， Ｈ−６）， ３．６９（ｄ， Ｊ＝１０．０Ｈｚ， Ｈ−６）， ３．２９（ｓ， Ｈ−２）， １．２２（ｓ， ９Ｈ， ｔ−Ｂｕ−） ； ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ＝８５．３７（Ｃ−１）， ７９．７９（Ｃ−２）， ７６．３４（Ｃ−４）， ７５．０８（ＰｈＣＨ_２−）， ７４．１０（Ｃ−３）， ７３．１９（ＰｈＣＨ_２−）， ７２．８４（Ｃ−５）， ７１．８５（ＰｈＣＨ_２−）． ６９．４０（Ｃ−６）， ２７．２８（Ｍｅ_３Ｃ−）， １９．４６（Ｍｅ_３Ｃ−）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ_４９Ｈ_５２Ｏ_５ＳＳｉＮａ： ｃａｌｃｄ ８０３．３２０２， ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ８０３．３２１０ （Ｍ＋Ｎａ）^＋．
【００８４】
実施例５（化合物１８の合成）
【化６１】

【００８５】
化合物３２（１．０９９ｇ， １．４０７ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（０．５０１ｇ， ２．８１１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、−４０℃でＤＡＳＴ（３７０ μＬ， ２．８００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を徐々に−１５℃まで暖め、１２時間撹拌した。反応混合物はＥｔＯＡｃで希釈後、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液と塩水で洗浄した。その溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：トルエン， １：１）で精製し、化合物１８（０．４８５ ｇ， ５０％）を得た。
【００８６】
Ｒｆ ０．４７ （２０：１ ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ）； ［α］_Ｄ＝＋１１３．９（ｃ＝０．８１ ｉｎ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝７．７９−７．１５（ｍ， ３０Ｈ， Ａｒ）， ５．２９（ｓ， Ｈ−１）， ４．６０（ｄ， Ｊ＝１２．０， ＰｈＣＨ_２−）， ４．４５（ｄ， Ｊ＝１２．０， ＰｈＣＨ_２−）， ４．３２（ｄ， Ｊ＝１１．６， ＰｈＣＨ_２−）， ４．３２（ｍ， Ｈ−３）， ４．２５（ｄ， Ｊ＝１１．２， ＰｈＣＨ_２−）， １．２０（ｍ， Ｈ−５）， ４．０８（ｍ， Ｈ−４）， ３．８３（ｄｄ， Ｊ＝５．２， １０．８ Ｈｚ， Ｈ−６）， ３．６９（ｄ， Ｊ＝１０．０Ｈｚ， Ｈ−６）， ３．２９（ｓ， Ｈ−２）， １．２２（ｓ， ９Ｈ， ｔ−Ｂｕ−） ； ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ＝８５．３７（Ｃ−１）， ７９．７９（Ｃ−２）， ７６．３４（Ｃ−４）， ７５．０８（ＰｈＣＨ_２−）， ７４．１０（Ｃ−３）， ７３．１９（ＰｈＣＨ_２−）， ７２．８４（Ｃ−５）， ７１．８５（ＰｈＣＨ_２−）． ６９．４０（Ｃ−６）， ２７．２８（Ｍｅ_３Ｃ−）， １９．４６（Ｍｅ_３Ｃ−）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ_４９Ｈ_５２Ｏ_５ＳＳｉＮａ： ｃａｌｃｄ ８０３．３２０２， ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ８０３．３２１０ （Ｍ＋Ｎａ）^＋．
【００８７】
実施例６（化合物１７ ａ の合成）
【化６２】

【００８８】
ＡｇＯＴｆ（３．３０ ｇ， １２．８５ ｍｍｏｌ）とモレキュラシーブ（１５ ｇ， タイプ４Ａ）を無水トルエン（１０ ｍＬ）中、０℃で３０分撹拌後、−３０℃で冷やした。これに、ドナー１６（３．００ ｍｇ， ５．８７ ｍｍｏｌ）とアクセプター１５（２．００ ｇ， ４．６ １ｍｍｏｌ）を含む無水ＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ（４０ ｍＬ）溶液を５分間滴下して加えた。反応混合物を−３０℃で１時間撹拌し、周辺温度にした（１２時間）。その反応をＴＥＡ（１ ｍＬ）で反応停止させた。その反応混合物はＥｔＯＡｃで希釈後、セルライトを通して濾過した。その濾過液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、塩水で洗浄した。その溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ， ５０：１〜１５／１）で精製し、化合物１７ａ（３．２２ ｇ， ８．１％）を得た。
【００８９】
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝５．５１（ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， ５．２６， ５．０４（ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ）， ４．８４（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ）， ２．１２（ｓ， ３Ｈ， ＳＭｅ）， ２．００（ｓ， ３Ｈ， Ａｃ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ＝ １６９．８７ （Ｃ＝Ｏ）， ９９．５２ （Ｃ−１^２）， ８４．７４ （Ｃ−１^１）， ６８．７０ （Ｃ−２^２）， ２１．２４ （Ａｃ）， １３．９１ （ＳＭｅ）． ＭＳ （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） Ｃ_５７Ｈ_６２Ｏ_１１ＳＫ： ｃａｌｃｄ ９９４．２， Ｆｏｕｎｄ： ９９５．１ （Ｍ＋Ｋ）^＋．ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ_５７Ｈ_６２Ｏ_１１ＳＮａ： ｃａｌｃｄ ９７７．３９１１， ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ９７７．３９５８ （Ｍ＋Ｎａ）^＋．
【００９０】
実施例７（化合物１７ ｂ の合成）
【化６３】

【００９１】
化合物１７ａ（０．９４ ｇ， ０．９４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１， １０ ｍＬ）溶液に、撹拌下、室温で２８％ ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（３００ μＬ）を加えた。その混合物を１２時間撹拌後、アンバーライト１５（Ｈ^＋）樹脂で中和し、不溶性物質を除去し、その濾過液の揮発成分を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ， １０：１）で精製し、１７ｂ（０．９０４ｍｇ， ｑｕａｎｔ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ ７．５１−７．１６ （ｍ， ３０Ｈ， ａｒｏｍ，）， ５．３１（ｓ， １Ｈ， Ｈ−１^１）， ５．１２（ｓ， １Ｈ， Ｈ−１^２）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ， ＳＭｅ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ＝ １０１．０５ （Ｃ−１^２）， ８４．９５ （Ｃ−１^１）， １３．９５ （ＳＭｅ）． ＭＳ （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）： ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_５５Ｈ_６０Ｏ_１０ＳＮａ， ９３６．１ Ｆｏｕｎｄ： ９３６．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋．； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ_５５Ｈ_６０Ｏ_１０ＳＮａ： ｃａｌｃｄ ９３５．３８０５， ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ９３５．３８５７ （Ｍ＋Ｎａ）^＋．
【００９２】
実施例８（化合物７の合成）
【化６４】

【００９３】
Ｃｐ_２ＨｆＣｌ_２（３１９．７ ｍｇ， ０．８４２ ｍｍｏｌ）、銀トリフラート（６６１．５ ｍｇ １．６８５ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ（１０ｇ， タイプ４Ａ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ ｍＬ）混合溶液に、撹拌下、−４５℃で、グリコシルドナー１８（４８５．０ ｍｇ， ０．７０２ ｍｍｏｌ）とグリコシルアクセプタ−１７ｂ（６２２．２ ｍｇ， ０．６８１ ｍｍｏｌ）を含む無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を徐々に周囲温度にまで暖め、１時間撹拌した。不溶性物質をセライトを通して除去し、その濾過液をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水とＮａＨＣＯ_３水溶液、塩水で洗浄した。この溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ減圧下で濃縮させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ， １０：１）で精製し化合物７を（９７９．１ ｍｇ， ９１％）得た。
【００９４】
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｃ_６Ｄ_６， ２５℃） δ＝５．８８（ｓ， Ｃ−１）， ５．０５（ｄ， Ｊ＝１１．２ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２）， ５．００（ｄ， Ｊ＝１１．２ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２）， ４．７４（ｄ， Ｊ＝１１．２ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２）， ４．６９（ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２）， ４．５９（ｄ， Ｊ＝１１．２ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２）， ４．５１， ４．４８， ４．４７， ４．４２， ４．３９， ４．３４， ４．３３， ４．３１， ４．２４， ４．２２， ４．０５， ３．９７， ３．９５， ３．９２， ３．９１， ３．８９， ３．８７， ３．７６， ３．６８， ３．６５， １．８６（ｓ， ３Ｈ， ＳＭｅ）， １．２７（ｓ， ９Ｈ， ｔ−Ｂｕ）．^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ＭＨｚ， Ｃ_６Ｄ_６， ２５℃） δ＝１０２．０２（Ｃ−１）， ８５．３４（Ｃ−１）， ８０．１７， ８０．１０， ７８．９１， ７８．２４， ７５．９６， ７５．２９（ＣＨ_２）， ７５．０９（ＣＨ_２）， ７３．３４， ７３．２３， ７２．７１， ７２．６９， ７２．３８， ７１．８９， ７１．４３， ７１．４３， ７０．３２， ６９．５３， ５９．８６， ３０．０６， ２７．４３（ＣＨ_３）， ２０．４７（ＣＨ_３）， １９．６２（Ｍｅ_３Ｃ−）， １４．１６（ＣＨ_３）， １３．７２（ＣＨ_３）
【００９５】
実施例９（化合物２１の合成）
【化６５】

【００９６】
ＡｇＯＴｆ（１４．８ ｇ， ０．０５８ ｍｏｌ）、モレキュラシーブ（１００ ｇ， タイプ４Ａ）及びアクセプタ−１９（５．６４ ｇ， ０．０１２８ ｍｏｌ）を無水ＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ（１００ ｍＬ）中、０℃で３０分間撹拌後、−３０℃に冷やした。その混合物にドナー２０（２０．２ ｇ， ０．０２８９ ｍｏｌ）の無水ＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ（１００ ｍＬ）溶液を１５分間かけて滴下して加えた。反応混合物を−３０℃で１時間、そして周囲の温度（１２時間）で撹拌した。この反応をＴＥＡ（１ ｍＬ）によって反応停止させた。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈しセルライトを通して濾過した。この濾過液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、塩水で洗浄した。この溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１〜１／３）で精製し、化合物２１（２１．０ ｇ， ７２ ％）を得た。
【００９７】
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｃ_６Ｄ_６， ７０℃） δ＝５．７５（ｓ， Ｈ−１）， ５．５４（ｓ， Ｈ−１）， ５．２１（ｓ， Ｃ
−１）， ４．８８（ｄｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ４．７８， ４．７１（ｄ， Ｊ＝１１．２ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２）， ４．６５（ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２）， ４．６３（ｄ， Ｊ＝１１．２ Ｈｚ， ＰｈＣＨ_２）， ４．５５， ３．９３， ３．９１， ３．９０， ３．８５， ３．８１， ３．７７， ３．７４， ３．７０， ３．６７， １．８６（ｓ， ３Ｈ， ＳＭｅ）， １．２５（Ｓ， ９Ｈ， ｔ−Ｂｕ）， ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ＭＨｚ， Ｃ_６Ｄ_６， ７０℃） δ＝１０２．２１（Ｃ−１）， １００．８５（Ｃ−１）， ８５．７６（Ｃ−１）， ８０．５５， ８０．５０， ７９．３９， ７８．５５，
７７．９８， ７６．４３， ７６．０１， ７５．６８， ７５．４７（ＣＨ_２）， ７５．２６（ＣＨ_２）， ７４．６１， ７４．０９， ７３．７４（ＣＨ_２）， ７３．６３（ＣＨ_２）， ７３．２８， ７３．２１， ７２．７７（ＣＨ_２）， ７２．５４（ＣＨ_２）， ７２．０２（ＣＨ_２）， ７０．９２（ＣＨ_２）， ７０．７５， ７０．０４， ２７．８０（ＣＨ_３）， ２１．４８（ＣＨ_３）， １９．９３（Ｍｅ_３Ｃ−）， １３．９２（ＣＨ_３） ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ_９８Ｈ_１０６Ｏ_１５ＳＮａ： ｃａｌｃｄ １６０５．６９７９， ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ １６０５．６９１９ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， Ｃ_９８Ｈ_１０６Ｏ_１５Ｓ； ｃａｌｃｄ Ｃ， ７４．３１； Ｈ， ６．７４． ｆｏｕｎｄ； Ｃ， ７３．８４； Ｈ， ６．７８．
【００９８】
実施例１０（化合物８の合成）
【化６６】

【００９９】
化合物２１（５０．１ ｍｇ， ０．０３０ ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（７．５ ｍｇ， ０．０４２ ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に、−４０℃で、ＤＡＳＴ（４．７ μＬ， ０．０３６ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−３０℃で１時間、さらに周囲温度（１２時間）で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈しＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、塩水で洗浄した。その溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２／３）で精製し、化合物８（４０．８ ｍｇ， ８５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝７．３８−７．２９（ｍ， １０Ｈ， ａｒｏｍ）， ５．６６ （ｄ， ^１Ｈ， Ｈ−１）， ２．１５−２．００（Ａｃ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ＝ １７０．７３−１６９．１０ （Ｃ＝Ｏ）， １０５．５１， １００．０８， ９９．２５， ９９．１４， ９９．０８ （Ｃ−１） ＭＳ （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） Ｃ_７２Ｈ_９１ＦＯ_３９Ｎａ： ｃａｌｃｄ １６２２．５， ｆｏｕｎｄ： １６２２．２ （Ｍ＋Ｎａ）^＋．
【０１００】
実施例１１（化合物２２ ａ の合成）
【化６７】

【０１０１】
化合物７（６５．５ ｍｇ， ０．０４１ ｍｍｏｌ）、化合物６（３４．３ ｍｇ ０．０２８ ｍｍｏｌ）及びモレキュラシーブ（２００ ｍｇ， タイプ４Ａ）の混合物を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ ｍｌ）中、−４０℃で３０分間撹拌し、その後、１Ｍ メチルトリフラート（ＭｅＯＴｆ：０．２６ ｍＬ， ０．２６ ｍｍｏｌ）ＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ溶液を加えた。反応混合物を−４０℃で３０分間、周囲温度（１２時間）で撹拌した。その反応をＴＥＡ（０．１ ｍＬ）で反応停止させた。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通し濾過した。その濾過液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、及び塩水で洗浄した。その溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ， ３０：１）で精製し、化合物２２ａ（５８．９ ｍｇ， ７７％）と化合物２２ａの位置異性体（１０．３ ｍｇ １３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝７．６８−６．６６（ｍ， ａｒｏｍ）， ５．５３ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ＝ＣＨ_２）， １．１６ （ｓ， ９Ｈ， ｔ−Ｂｕ）， ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ＝ １００．００， ９９．８１， ９９．５５， ９９．０２， ９７．０３， ９６．８８， ５６．５８， ５５．６８； Ｃ_１６８Ｈ_１７６Ｎ_２Ｏ_３３Ｓ： ｃａｌｃｄ Ｃ， ７２．６０； Ｈ， ６．３８． ｆｏｕｎｄ Ｃ， ７２．５１； Ｈ， ６．４５．
【０１０２】
実施例１２（化合物２２ ｃ の合成）
【化６８】

【０１０３】
化合物２２ａ（１００．０ ｍｇ， ０．０３６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．５ ｍｇ）を含むピリジン（０．１２ ｍＬ）溶液に、撹拌下、無水酢酸（０．０７ ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物にメタノールを添加した。その溶液の揮発成分を減圧下で蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣｕＳＯ_４水溶液、塩水、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、塩水で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）そして揮発成分を減圧下蒸発させた。その残留物（化合物２２ｂ）は無水ＣＨ_３ＣＮで希釈し、３時間室温でｐＴｏｓＯＨ一水和物（１７．２ ｍｇ， ０．０９ ｍｍｏｌ）を加えた。その反応をＴＥＡ （０．１ ｍＬ）で反応停止させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ、１０：１）で精製し化合２２ｃ（５５．２ ｍｇ， ５６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝７．８６−６．７４ （ｍ， ａｒｏｍ）， ５．５９ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ＝ＣＨ２）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ， Ａｃ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ， ｔ−Ｂｕ）， ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ＝ １００．５９_， ９９．５０， ９８．０４， ９７．０２， ９６．９２ （Ｃ−１）， ５６．４９， ５５．６４， ２７．２０． ＭＳ （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） Ｃ_１６４Ｈ_１７０Ｎ_２ＮａＯ_３４： ｃａｌｃｄ ２７６３．２， ｆｏｕｎｄ： ２７６３．７ （Ｍ＋Ｎａ）^＋．
【０１０４】
実施例１３（化合物２ ３ａ の合成）
【化６９】

【０１０５】
ＡｇＯＴｆ （７４．３ ｍｇ， ０．２８９ ｍｍｏｌ）、Ｃｐ_２ＨｆＣｌ_２ （５４．４ ｍｇ， ０．１４３ ｍｍｏｌ） 及びモレキュラシーブ（２ ｇ タイプ４Ａ）の無水トルエン（３ ｍＬ）混合溶液を室温で３０分撹拌した後、−３０℃で冷やした。これを、ドナー８（３３１．２ｍｇ， ０．２０６ ｍｍｏｌ）とアクセプター２２ｃ（３７７．５ ｍｇ， ０．１３８ ｍｍｏｌ）を含む無水トルエン（２７ ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下して加えた。反応混合物を３時間−１０℃で撹拌した。その反応をＴＥＡ（１ ｍＬ）で反応停止させた。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトを通して濾過した。この濾過液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物はシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製し、化合物２３ａ（５１０．１ ｍｇ， ８７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ ７．７５−６．７０ （ｍ， ａｒｏｍ，）， ５．５６（ｍ， １Ｈ， ＣＨ＝ＣＨ２）， ２．１０−１．９０（ｓ， ３Ｈ＊１５， Ａｃ）， １．０５ （．ｓ， ９Ｈ， ｔＢｕ） ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ＝ １０１．１１９， ９．９０， ９９．３１， ９９．０８， ９８．６２， ９６．９１ （Ｃ−１）； Ｃ_２３６Ｈ_２６０Ｎ_２Ｏ_７３Ｓ： ｃａｌｃｄ Ｃ， ６５．６０； Ｈ， ６．０７， Ｎ， ０．６５， ｆｏｕｎｄ； Ｃ， ６５．５６； Ｈ， ６．１２， Ｎ， ０．５６．
【０１０６】
実施例１４（化合物２３ ｂ の合成）
【化７０】

【０１０７】
化合物２３ａ（１７６．６ ｍｇ， ０．０４１ ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１．０ ｍｇ）を含むピリジン（１ ｍＬ）溶液に、撹拌下、無水酢酸（０．５ ｍＬ）を加えた。その混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えた。その溶液の揮発成分を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣｕＳＯ_４水溶液、塩水、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、塩水で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）そして揮発成分を減圧下蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ５：１〜１：３）から精製し、化合物２３ｂ（１７４．０ ｍｇ， ９８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ ７．７５−６．７０ （ｍ， ａｒｏｍ，） ５．５８（ｍ， １Ｈ， ＣＨ＝ＣＨ_２）， ２．１０−１．９０（ｓ， ３Ｈ×１６， Ａｃ）， １．０７ （．ｓ， ９Ｈ， ｔＢｕ） ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） Ｃ_２３８Ｈ_２６２Ｎ_２Ｏ_７４ＳＮａ： ｃａｌｃｄ． ４３８２．６， ｆｏｕｎｄ； ４３８１．３．
【０１０８】
実施例１５（化合物２３ ｃ の合成）
【化７１】

【０１０９】
１ ｍＬテフロン（登録商標）反応容器に、化合物２３ｂ（９６．９ ｍｇ， ０．０２２ ｍｍｏｌ）をいれ、１０％ＨＦ／ピリジンを含んだＤＭＦ（０．８ ｍＬ）中で溶解した。１．０ＧＰａの圧力をかけ、３０℃で１２時間放置し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、続いて、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液と塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして揮発成分を減圧下蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１０：１〜１：２）で精製し、化合物２３ｃ（７８．９ ｍｇ ８６％）を得た。
Ｒｆ ０．２８ （１：１ ｔｏｌｕｅｎｅ−ＥｔＯＡｃ）； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．７９−６．７１ （ｍ， Ａｒ）， ５．６５−５．５４ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ_２＝ＣＨ）， ２．１０−１．８８ （４８Ｈ， ｓ （１６， Ａｃ）； ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） Ｃ_２２２Ｈ_２４４Ｎ_２Ｏ_７４Ｎａ： ｃａｌｃｄ ４１４４．５， ｆｏｕｎｄ： ４１４４．２ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， Ｃ_２２２Ｈ_２４４Ｎ_２Ｏ_７４： ｃａｌｃｄ Ｃ， ６４．６５； Ｈ， ５．９６； Ｎ， ０．６８， ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ６４．４４； Ｈ， ５．９７； Ｎ， ０．６５．
【０１１０】
実施例１６（化合物１ ｂ の合成）
【化７２】

【０１１１】
化合物２３ｃ（２８．７ ｍｇ， ０．００７０ｍｍｏｌ）を含む０．５ ｍＬ エチレンジアミン含有ｎ−ブタノール（２ ｍＬ）溶液を９０℃で１５時間撹拌した。揮発性物質は減圧下で蒸発することによって除去し、残留物をピリジン（０．３ ｍＬ）中に溶解した。この溶液に無水酢酸０．２ｍＬを加えて２４時間攪拌したのちに、発性物質は減圧下で蒸発することによって除去した。残留物をＭｅＯＨ（５ ｍＬ）に溶解した後、１Ｎ ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（０．１ ｍＬ）を０℃で添加した。この混合物を６０℃で１２時間撹拌した後、アンバーライト１５（Ｈ^＋）樹脂で中和し、揮発成分を減圧下で蒸発させた。残留物をゲル濾過（セファデックスＬＨ２０、ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ， １：１）で精製し、脱アセチル化した化合物を回収し、そして揮発成分を減圧下蒸発させた。残留物を６０％ ＡｃＯＨ水溶液（５ ｍＬ）中で、Ｐｄ（ＯＨ）_２（５ ｍｇ）の存在下、室温で２４時間水素添化した。その混合物をセルライトを通して濾過した。その濾過液を減圧下で濃縮した。残留物をゲル濾過（セファデックスＬＨ２０、Ｈ_２Ｏ）で精製し、化合物１ｂ（７．３ ｍｇ， ５４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ５．２７， ５．２０， ５．１７， ５．０１， ４．９２，４．９０， ４．７３， ４．４５（ｄ， １Ｈ， Ｈ−１^２）， ４．３６（ｄ， １Ｈ， Ｈ−１^１）， １．９３ ａｎｄ １．８８ （ｓ， ３Ｈ×２， ｓ， Ａｃ）， １．４０ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ_２）， ０．７２ （ｔ， ３Ｈ， Ｍｅ）．
【０１１２】
参考例７（化合物４の合成）
【化７３】

【０１１３】
化合物３３（７３．０ ｍｇ， ０．２４５ｍｍｏｌ）、ｐＭＢｎＣｌ（４１ μＬ）及びＢｕＮＨＳＯ_４（４０ ｍｇ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（４ ｍＬ）溶液に、撹拌下、５％ ＮａＯＨ（０．５ ｍＬ）水溶液を加えた。この混合物を４５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ_３で希釈し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして揮発成分を減圧下で蒸発させた。残留物をＰＴＬＣ（トルエン：ＥｔＯＡｃ、８：１）で精製し、化合物３４（５３．２ｍｇ， ５２％）と、レジオ異性体（３３．０ ｍｇ， ３２％）を得た。ピリジン（３ ｍＬ）中の化合物３４（３２７．３ ｍｇ， ０．７８２ ｍｍｏｌ）溶液に、撹拌下、ＰｉｖＣｌ（０．５７ ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１ ｍＬ）に加えて、揮発成分を減圧下蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣｕＳＯ_４水溶液、塩水、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、揮発成分を減圧下で蒸発させた。残留物を２−プロパノール中で結晶化し、化合物４（２３８ ｍｇ， ６１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ； （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ７．４２−６．８５ （ｍ， ９Ｈ， ａｒｏｍ）， ５．５８ （１Ｈ， ｓ， ｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅ ＣＨ）， ５．４１（ｔ， １Ｈ， Ｈ−３） ４．５２ （ｄ， １Ｈ， Ｈ−１）， ３．９７（ｓ， ３Ｈ， ＯＭｅ）， ２．２６（ｓ， ３Ｈ， ＳＭｅ）， １．２２（ｓ， ９Ｈ， Ｍｅ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ； （１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ１００．９７（ｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅ）， ８６．３１（Ｃ−１）， ７４．７３（Ｃ−３）， ６８．６３（Ｃ−６）， ５５．３１（ＯＭｅ）， ２７．２３（ｔＢｕ）， １３．４６（ＳＭｅ）； Ｃ_２７Ｈ_３４Ｏ_７Ｓ： ｃａｌｃｄ Ｃ， ６４．５２； Ｈ， ６．９２； Ｓ， ６．３８， ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ６４．２６； Ｈ， ６．７７，
Ｎ， ６．２０．
【０１１４】
実施例１７（化合物２４）
【化７４】

【０１１５】
化合物２３ｃ（４４．３ ｍｇ， ０．０１０７ ｍｍｏｌ）、化合物４（２０．９ ｍｇ， ０．０４１６ ｍｍｏｌ）、ＤＴＢＭＰ（１０．０ ｍｇ， ０．０４９ ｍｍｏｌ）及びモレキュラシーブ（５００ ｍｇ、タイプ４Ａ）を無水ＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ（１ ｍＬ）とシクロへキサン（５ ｍＬ）の混合溶液中、室温で１時間、氷冷で３０分撹拌し、その後１Ｍ ＭｅＯＴｆ（０．０６ ｍＬ， ０．０６ ｍｍｏｌ）ＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ溶液を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。その反応をＴＥＡ（０．１ ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。その濾過液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、及び塩水で洗浄した。この溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物はＰＴＬＣ（トルエン：ＥｔＯＡｃ、１：２）で精製し、化合物２４（４１．７ ｍｇ， ８５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝５．７４（ｔ， １Ｈ， Ｈ−３^Ｇ）， ５．５８ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ＝ＣＨ_２） ３．６８ （ｓ， ＯＭｅ）， ２．１０−１．８８（Ａｃ）， １．７１ （ｓ， ９Ｈ， Ｍｅ）； Ｃ_２４８Ｈ_２７４Ｎ_２Ｏ_８１： ｃａｌｃｄ Ｃ， ６５．０５； Ｈ， ６．０３； Ｎ， ０．６１， ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ６４．５１； Ｈ， ５．９７； Ｎ， ０．５８．
【０１１６】
実施例１８（化合物２ ｂ の合成）
【化７５】

【０１１７】
化合物２４（３４．７ ｍｇ， ０．００７６ ｍｍｏｌ）の０．５ ｍＬ エチレンジアミンを含有したｎ−ブタノール（５ ｍＬ）溶液を８０℃で４８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させることによって除去し、残留物をピリジン（２ ｍＬ）中に溶解した。この溶液をＡｃ_２Ｏ（１ ｍＬ）で０℃、２４時間処理し、揮発成分を減圧下で蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（５ ｍＬ）に溶解し、０℃で１Ｎ ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）を添加した。この混合物を５０℃で１２時間撹拌後、アンバーライト１５（Ｈ^＋）樹脂で中和し、揮発成分を減圧下で蒸発させた。残留物をゲル濾過（セファデックスＬＨ２０、ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ， １：１）によって精製し、脱アセチル化した化合物を回収して、揮発成分を減圧下で蒸発させた。残留物を５０％ ＡｃＯＨ水溶液中（５ ｍＬ）でＰｄ （ＯＨ）_２（１０ ｍｇ）存在下、室温で２４時間水素添化した。この混合物をセルライトで濾過した。この濾過液を減圧下で濃縮した。残留物をゲル濾過（セファデックスＬＨ２０、Ｈ_２Ｏ）で精製し、化合物２ｂ（８．５ ｍｇ， ５４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ５．２７， ５．２０， ５．１７， ５．１１ （ｄ， １Ｈ， Ｈ−１^Ｇ），５．０１， ４．９２， ４．９０， ４．７３， ４．４５（ｄ， １Ｈ， Ｈ−１^２）， ４．３６（ｄ， １Ｈ， Ｈ−１^１）， １．９３ ａｎｄ １．８９ （ｓ， ３Ｈ×２， ｓ， Ａｃ）， １．４０ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ_２）， ０．７２ （ｔ， ３Ｈ， Ｍｅ）．
【０１１８】
参考例８（化合物５の合成）
【化７６】

【０１１９】
１ ｍＬテフロン（登録商標）反応容器に化合物３３（５１．０ ｍｇ， ０．１７１ ｍｏｌ）を入れ、ピリジン（０．７５ ｍＬ）中に溶解し、ＰｉｖＣｌ（５０ μＬ）を加えた。１．０Ｇｐａに加圧し、２５℃で４時間放置した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣｕＳＯ_４水溶液、塩水、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、塩水で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして、揮発成分を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／ＡｃＯＥｔ＝５０：１〜１０：１）で精製し、７５．２ ｍｇ （９８％）の化合物５を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ； （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ７．４２−７．３２ （ｍ， ５Ｈ， ａｒｏｍ）， ５．５４ （１Ｈ， ｓ， ｂｅｎｚｙｌｏｄｅｎＣＨ）， ５．３９（ｔ， １Ｈ， Ｈ−３）， ５．１３（ｔ， １Ｈ， Ｈ−２） ４．５１ （ｄ， １Ｈ， Ｈ−１）， ３．６０（ｍ， １Ｈ， Ｈ−５）， ２．２０（ｓ， ３Ｈ， ＳＭｅ）， １．１９， １．１４（ｓ×２， １８Ｈ， Ｍｅ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ； （１２５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ１７６．７９， １７６．５２ （Ｃ＝Ｏ）， １０１．００（ｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅ）， ８３．８４（Ｃ−１）， ２７．２２， ２７．１８（ｔＢｕ）， １１．６０ （ＳＭｅ）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ_２４Ｈ_３４Ｏ_７Ｓ： ｃａｌｃｄ ４８９．１９２３， ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ４８９．１９２４ （Ｍ＋Ｈ）^＋．
【０１２０】
実施例１９（化合物２５の合成）
【化７７】

【０１２１】
化合物２３ｃ（３７．３ ｍｇ， ０．００９０ ｍｍｏｌ）、化合物５（２４．１ ｍｇ， ０．０５１７ ｍｍｏｌ）、ＤＴＢＭＰ（２２．０ ｍｇ， ０．１０７３ ｍｍｏｌ）及びモレキュラシーブ（５００ ｍｇ， タイプ４Ａ）の無水ＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ（１ ｍＬ）混合物を室温で１時間、０℃で３０分撹拌し、その後、１Ｍ ＭｅＯＴｆ（０．０９ ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）ＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ溶液を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応をＴＥＡ （０．１ ｍＬ）で停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈しセルライトを通して濾過した。この濾過液はＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及び塩水で洗浄した。この溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（トルエン：ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製し、化合物２５（３２．９ ｍｇ， ８１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝５．５８（ｍ， １Ｈ， ＣＨ＝ＣＨ_２）， ５．０５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ−２^{Ｇ １}Ｊ_１−２ ７．６Ｈｚ） ２．１０−１．８８（Ａｃ）， １．１５， １．１２ （ｓ（２ １８Ｈ， Ｍｅ）． ＭＳ （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） Ｃ_２４５Ｈ_２７４Ｎ_２Ｏ_８１： ｃａｌｃｄ ４５６５．７． ｆｏｕｎｄ： ４５６５．３ （Ｍ＋Ｎａ）^＋； Ｃ_２４５Ｈ_２７４Ｎ_２Ｏ_８１： ｃａｌｃｄ Ｃ， ６４．７８； Ｈ， ６．０８； Ｎ， ０．６２， ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ６４．３２； Ｈ， ６．０５； Ｎ， ０．５９．
【０１２２】
実施例２０（化合物３の合成）
【化７８】

【０１２３】
化合物２５（３４．７ ｍｇ， ０．００６７ ｍｍｏｌ）の０．３ｍＬエチレンジアミンを含んだｎ−ブタノール（２ ｍＬ）溶液を、８０℃で６０時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させることによって除去し、この残留物をピリジン（２ ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃でＡｃ_２Ｏ（１ ｍＬ）を用いて処理し、４０℃、２４時間撹拌し、揮発成分を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで希釈後、ＣｕＳＯ_４水溶液、塩水、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、塩水で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、揮発成分を減圧下で蒸発させた。残留物を５０％ ＡｃＯＨ水溶液中（５ ｍＬ）でＰｄ（ＯＨ）_２（２０ ｍｇ）存在下、室温で２４時間水素添化した。この混合物をセルライトを通して濾過した。濾過液を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２０ ｍＬ）で溶解し、０℃で１Ｎ ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）を添加した。この混合物を７０℃で３時間撹拌し、アンバーライト１５（Ｈ^＋）樹脂で中和した。樹脂を除去した後に、揮発成分を減圧下で蒸発させた。残留物をゲル濾過（セファデックスＬＨ２０、Ｈ_２Ｏ）で精製し、化合物３（１２．９ｍｇ， ９２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ５．２９， ５．２２， ５．２０， ５．０３， ４．９９， ４．９５， ４．９３， ４．７６， ４．５１ （ｄ， １Ｈ， Ｈ−１^Ｇ）， ４．４８ （ｄ， １Ｈ， Ｈ−１^２）， ４．３９ （ｄ， １Ｈ， Ｈ−１^１）， １．９６ ａｎｄ １．９２ （ｓ， ３Ｈ×２， ｓ， Ａｃ）， １．４３ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ０．７５ （ｔ， ３Ｈ， Ｍｅ）， ＭＳ （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） Ｃ_７９Ｈ_１３４Ｎ_２Ｏ_６１Ｎａ， ｃａｌｃｄ ２１１０．８， ｆｏｕｎｄ：．２１１０．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋．
【０１２４】
実験例（ ＣＲＴ の発現）
ヒトカルレティキュリン（ＣＲＴ）をコードするＤＮＡのＮ末端にＧＳＴの一部分をコードしたＤＮＡ断片を持つ遺伝子を、ｐＧＥＸ−６Ｐ−１プラスミドベクター（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ， Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ， ＮＪ）に導入した。このプラスミドを用いて、ＢＬ２１（ＤＥ３）株（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ， Ｌａ Ｊｏｌｌａ， ＣＡ）を形質転換しタンパク質発現用の形質転換体を得た。タンパク質産生のため、細胞をＬＢ培地で培養した。ＧＳＴ融合タンパク質を、グルタチオンセファロースカラムを用いて細胞溶解物から精製した。この融合タンパク質を、ＧＳＴ融合タンパク質１ ｍｇあたり、３ユニットのプレシジョンプロテアーゼ （Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＢｉｏＴｅｃｈ）を用いて１６時間、４℃でインキュベートすることにより切断した。その融合タンパク質分解産物を、第２のグルタチオンセファロースカラムに通すことによってＧＳＴを除去した。このタンパク質はＢｉｏ−Ｓｃａｌｅ Ｑ２アニオン交換樹脂カラム（Ｂｉｏ Ｒａｄ）を用いてさらに精製した。
【０１２５】
【発明の効果】
本発明によれば、Ｍａｎ_９ＧｌｃＮＡｃ_２（化合物１ｂ）、α−Ｇｌｃ_１Ｍａｎ_９ＧｌｃＮＡｃ_２（化合物２ｂ）及びβ−Ｇｌｃ_１Ｍａｎ_９ＧｌｃＮＡｃ_２（化合物３）などの新規高マンノース型糖化合物、あるいはこれに蛍光標識した化合物、その合成方法、その合成において用いられる中間体となる糖ブロック化合物などを提供することができる。このような高マンノース型糖化合物は、生体内におけるタンパク質の品質管理において重要な役割を有していると考えられていることから、その機能の解明に有意義に用いることができる。また、本発明において提供される糖ブロック化合物は、他の多糖化合物の合成にも有用に用いることができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel high mannose type sugar compound, a method for producing the same, and an intermediate used for the method. More specifically, the present invention relates to Man₉GlcNAc₂(Compound 1b), α-Glc₁Man₉GlcNAc₂(Compound 2b), β-Glc₁Man₉GlcNAc₂The present invention relates to a novel high mannose type sugar compound such as (Compound 3), a method for synthesizing the same, and a sugar block compound serving as an intermediate used for the synthesis.
[0002]
[Prior art]
The addition of asparagine-linked glycan chains is one of the important post-translational modifications of proteins. To explore the important role of high mannose oligosaccharides in various aspects of protein quality control, their biological importance is regaining attention. Of particular interest in this regard is the calnexin / calreticulin-glucosyltransferase cycle. Calnexin (CNX) and calreticulin (CRT) are homologs of molecular chaperones that are present in the lumen of the endoplasmic reticulum (ER). Recent studies have shown that the interaction of glycoproteins with CNX / CRT can result in terminal monoglucosylated high mannose glycan chains, especially Glc₁Man₉GlcNAc₂It has become clear that it is mediated by (2a).
[0003]
On the other hand, UDP-glucose: glycoprotein glycosyltransferase (UGGT) functions as a folding sensor, which is incompletely folded, Man-₉GlcNAc₂Glycoprotein having (1a) is detected and the Glc is detected.₁Man₉GlcNAc₂Return to (2a).
However, the exact role of glycan chains in chaperone recognition is still controversial.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, if a high-mannose type sugar compound which is a hypothetical ligand of CNX / CRT, a method for synthesizing the compound, and the like can be provided, the above research will be greatly assisted. However, conventionally, such a synthesis method and the like have not been known.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present invention has been made in view of the above situation, and according to the present invention, the following formula (A):
Embedded image

(Where R is C_1-26Alkyloxy or fluorescent substituent; R¹Is a hydrogen atom or a formula R^1-1Or R^1-2:
Embedded image

And Ac is an acetyl group)
Is provided. This compound is an analog of a natural high-mannose type sugar compound, and is a novel compound synthesized for the first time by the present inventors. As used herein, a compound of formula (A) wherein R is propyloxy;¹Is a compound represented by "compound 1b", R¹Is R^1-1Is represented by "Compound 2b", R¹Is R^1-2Is referred to as "compound 3."
[0006]
The high mannose type sugar compound can be synthesized by the following production method.
[0007]
(1) By combining a plurality of sugar block compounds, the following formula (A ′):
Embedded image

(Wherein R ′ is a hydroxyl group, C_1-26Alkyloxy, asparagine or fluorescent substitutionBaseR¹Is a hydrogen atom or the following formula R^1-1Or R^1-2:
Embedded image

And Ac is an acetyl group), wherein at least one of the plurality of sugar block compounds is represented by the following formula (I): (II) and (III):
Compounds of formula (I)
Embedded image

(Where R²Is a hydrogen atom or an acyl-containing protecting group (preferably an acetyl group);³Is a halogen atom or the following formula R^3-1R represents a hydrogen atom, a silyl-containing protecting group (preferably a TBDPS group) or a group represented by the following formula Q ′;⁴Is a hydrogen atom or an acyl-containing protecting group;⁶Is a hydrogen atom or the following formula R^6-1Or a group represented by R⁴And R⁶Are taken together to form a cyclic acetal or cyclic ketal protecting group (preferably a cyclohexylidene group); Bn 'is an arylalkyl-containing protecting group (preferably a benzyl group); and Phth' is an amino protecting group (preferably Phthaloyl group)
Embedded image

(Wherein Bn ′ and Phth ′ are as defined above; Q^aIs a silyl-containing protecting group (preferably TBDPS), a hydrogen atom, or the above formula: Q^a-1Or Q^a-2Ph is a phenyl group; Piv 'is an acyl-containing protecting group (preferably a pivaloyl group); PMB' is a substituted benzyl-containing protecting group (preferably a p-methoxybenzyl group); Ac 'is an acyl-containing protecting group (preferably Is an acetyl group); and All ′ is an allyl group or C_6-20Aryl C_1-26An alkyloxy group)
Compounds of formula (II)
Embedded image

(Where Y¹Is an acyl-containing protecting group (preferably an acetyl group), a hydrogen atom, or the following formula:^1-1A group represented by;
Y²Is a reactive substituent; and Bn 'is as defined above.
Embedded image

(Wherein Bn 'is as defined above; Y' is a hydrogen atom or a silyl-containing protecting group (preferably TBDPS))
Compound of formula (III)
Embedded image

(Where Z¹Is a reactive substituent; Z²Is a silyl-containing protecting group (preferably TBDPS) or a group represented by the following formula: Z ′; Z³Is an arylalkyl-containing protecting group (preferably a benzyl group) or a group represented by the following formula Z ′; and Bn ′ is as defined above.
Embedded image

(In the formula, Ac ′ is as defined above.)
A method for producing a high mannose type sugar compound selected from the group of compounds represented by:
[0008]
(2) a compound of formula (A), wherein R is propyloxy;¹Is a hydrogen atom (Compound 1b).
Embedded image

(Wherein Bn 'and Phth' are as defined above; and All is an allyl group)
And a compound represented by the following formula 7 ':
Embedded image

(Where Bn ′ and Y²Is as defined above)
By reacting with a compound represented by the formula (I)²Is a hydrogen atom; R³Is the formula R^3-1A group represented by R^3-1All 'is an allyl group; Q is a group represented by the formula Q'; Q in the formula Q '^aIs a silyl-containing protecting group; and R⁴And R⁶3. The method according to claim 2, comprising the step of obtaining a compound that is a cyclohexylidene group (compound 22a ');
(3) The compound 22a 'is subjected to an acetylation treatment and a cyclohexylidene group elimination treatment to obtain a compound of the formula (I) wherein R²Is an acetyl group; R³Is the formula R^3-1A group represented by R^3-1All 'is an allyl group; Q is a group represented by the formula Q'; Q in the formula: Q '^aIs a silyl-containing protecting group; and R⁴And R⁶Is a hydrogen atom (compound 22c '), and compound 22c' is represented by the following formula 8 ':
Embedded image

(Where Ac ′, Bn ′ and Z¹Is the same as above)
With a pentasaccharide (compound 8 ') represented by the formula (I)²Is an acetyl group; R³Is the formula R^3-1A group represented by R^3-1All 'is an allyl group; Q is a group represented by the formula Q'; Q in the formula Q '^aIs a silyl-containing protecting group; and R⁴Is a hydrogen atom; and R⁶Is the formula R^6-14. The method according to claim 2 or 3, comprising preparing a compound (compound 23a ') which is a group represented by the formula:
(4) The compound of formula (I) is obtained by acetylating the compound 23a '²Is an acetyl group; R³Is the formula R^3-1A group represented by R^3-1All 'is an allyl group; Q is a group represented by the formula Q'; Q in the formula Q '^aIs a silyl-containing protecting group; and R⁴Is an acetyl group; and R⁶Is the formula R^6-1The method according to any one of claims 2 to 4, which comprises preparing a compound (compound 23b ') which is a group represented by the formula, and then removing the silyl-containing protecting group in the obtained compound 23b'. (Preparation method of compound 23c);
(5) a compound of formula (A), wherein R is propyloxy;¹Is R^1-1A method for producing a compound (Compound 2b), which is a group represented by the formula:²Is an acetyl group; R³Is the formula R^3-1A group represented by R^3-1All 'is an allyl group; Q is a group represented by the formula Q'; Q in the formula: Q '^aIs a hydrogen atom; and R⁴Is an acetyl group; and R⁶Is the formula R^6-1And a compound represented by the formula (compound 23c):
Embedded image

(Where Ph, Piv 'and PMB' are as defined above; and Y³Is a reactive substituent), the method according to claim 2, comprising a step of reacting with a compound represented by the formula (a method for producing compound 24 ');
(6) a compound of the formula (A), wherein R is propyloxy;¹Is R^1-2The method for producing a compound (Compound 3) which is a group represented by the formula (I):²Is an acetyl group; R³Is the formula R^3-1A group represented by R^3-1All 'is an allyl group; Q is a group represented by the formula Q'; Q in the formula: Q '^aIs a hydrogen atom; and R⁴Is an acetyl group; and R⁶Is the formula R^6-1A compound represented by the formula (compound 23c ') and the following formula 5':
Embedded image

(Where Ph, Piv 'and PMB' are as defined above; and Y³3. The method according to claim 2, comprising reacting the compound represented by the formula (1) with a reactive substituent.
[0009]
Next, according to the present invention, a sugar block compound used for producing the high mannose type sugar compound is provided. For example, the following sugar block compound is provided.
[0010]
(1) The following equation (I)
Embedded image

(Where R²Is a hydrogen atom or an acyl-containing protecting group;³Is a halogen atom or the following formula R^3-1R represents a hydrogen atom, a silyl-containing protecting group or a group represented by the following formula Q ′;⁴Is a hydrogen atom or an acyl-containing protecting group;⁶Is a hydrogen atom or the following formula R^6-1Or a group represented by R⁴And R⁶Are together a cyclic acetal protecting group or a cyclic ketal protecting group; Bn 'is an arylalkyl-containing protecting group; and Phth' is an amino protecting group.
Embedded image

(Wherein Bn ′ and Phth ′ are as defined above; Q^aIs a silyl-containing protecting group, a hydrogen atom, or the above formula: Q^a-1Or Q^a-2Pv 'is an acyl-containing protecting group; PMB' is a substituted benzyl-containing protecting group; Ac 'is an acyl-containing protecting group; and All' is an allyl group or C._6-20Aryl C_1-26An alkyloxy group)
A compound represented by the formula:
[0011]
(2) R²Is a hydrogen atom; R³Is a fluorine atom; Q is TBDPS; and R⁴And R⁶Is a cyclohexylidene group together (compound 12a);
(3) R²Is an acetyl group; R³Is a fluorine atom; Q is TBDPS; and R⁴And R⁶Is a cyclohexylidene group together (compound 12b);
(4) R²Is an acetyl group; R³Is the formula R^3-1A group represented by R^3-1All 'is an allyl group Q is TBDPS;⁴And R⁶Is a cyclohexylidene group together (compound 14);
(5) R²Is a hydrogen atom; R³Is the formula R^3-1A group represented by R^3-1All 'is an allyl group Q is a hydrogen atom;⁴And R⁶Is a cyclohexylidene group together (compound 6) according to the above (1);
(6) R²Is a hydrogen atom; R³Is the formula R^3-1A group represented by R^3-1Wherein All 'is an allyl group Q is a group represented by the formula Q';^aIs TBDPS; and R⁴And R⁶Is a cyclohexylidene group together (compound 22a);
[0012]
(7) R²Is an acetyl group; R³Is the formula R^3-1A group represented by R^3-1Wherein All 'is an allyl group Q is a group represented by the formula Q';^aIs TBDPS; and R⁴And R⁶Is a cyclohexylidene group together (compound 22b);
(8) R²Is an acetyl group; R³Is the formula R^3-1A group represented by R^3-1All 'is a group wherein allyl group Q is represented by the formula Q'; Q in the formula: Q '^aIs TBDPS; and R⁴And R⁶Is a hydrogen atom (compound 22c);
(9) R²Is an acetyl group; R³Is the formula R^3-1A group represented by R^3-1Wherein All 'is an allyl group Q is a group represented by the formula Q';^aIs TBDPS; and R⁴Is a hydrogen atom; and R⁶Is the formula R^6-1A compound represented by the formula (1) (compound 23a);
(10) R²Is an acetyl group; R³Is the formula R^3-1A group represented by R^3-1All 'is an allyl group; Q is a group represented by the formula Q'; Q in the formula Q '^aIs TBDPS; and R⁴Is an acetyl group; and R⁶Is the formula R^6-1The compound according to the above (1) (compound 23b), which is a group represented by:
[0013]
(11) R²Is an acetyl group; R³Is the formula R^3-1A group represented by R^3-1All 'is a group wherein allyl group Q is represented by the formula Q'; Q in the formula: Q '^aIs a hydrogen atom; and R⁴Is an acetyl group; and R⁶Is the formula R^6-1The compound according to the above (1), which is a group represented by the formula (compound 23c);
(12) R²Is an acetyl group; R³Is the formula R^3-1A group represented by R^3-1In the formula, All 'is an allyl group Q is a group represented by the formula Q';^aIs Q^a-1And R⁴Is an acetyl group; and R⁶Is the formula R^6-1The compound according to the above (1) (compound 24), which is a group represented by:
(13) R²Is an acetyl group; R³Is the formula R^3-1A group represented by R^3-1In the formula, All 'is an allyl group Q is a group represented by the formula Q';^aIs Q^a-2And R⁴Is an acetyl group; and R⁶Is the formula R^6-1A compound (compound 25) according to the above (1), which is a group represented by:
[0014]
(14) The following formula (II)
Embedded image

(Where Y¹Is an acyl-containing protecting group, a hydrogen atom or the following formula: Y^1-1A group represented by;
Y²Is a reactive substituent; and Bn 'is as defined above.
Embedded image

(Wherein, Bn 'is as defined above; Y' is a hydrogen atom or a silyl-containing protecting group)
A compound represented by the formula:
[0015]
(15) Y¹Is an acetyl group; and Y²Is a compound according to the above (14), which is a methylthio group (compound 17a);
(16) Y¹Is a hydrogen atom; and Y²Is a compound according to the above (14), which is a methylthio group (compound 17b);
(17) Y¹Is the formula Y^1-1A group represented by the formula: Y^1-1Y 'in TBDPS; and Y²Is a compound (compound 7) according to the above (14), which is a methylthio group;
[0016]
(18) The following formula (III)
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(Where Z¹Is a reactive substituent; Z²Is a silyl-containing protecting group or a group represented by the following formula: Z ′; Z³Is an arylalkyl-containing protecting group or a group represented by the following formula Z '; and Bn' is an arylalkyl-containing protecting group.
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(Where Ac 'is an acyl-containing protecting group)
A compound represented by the formula:
[0017]
(19) Z¹Is a fluorine atom; Z²Is TBDPS; and Z³Is the benzyl compound (compound 18);
[0018]
(20) Z¹Is a phenylthio group; Z²And Z³Is a group represented by Z '(compound 21);
(21) Z¹Is a fluorine atom; Z²And Z³Is the group represented by Z '(compound 8).
[0019]
The abbreviations for the substituents, protecting groups and reagents used in the present specification are as follows.
Bn: benzyl
Ac: acetyl
All: allyl
Phth: Phthaloyl
Ph: phenyl
Piv: Pivaloyl
PMB: p-methoxybenzyl
DTBMP: 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine
TBDPS: t-butyldiphenylsilyl
Me: methyl
Et ethyl
Bu butyl
DDQ: 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone
MeOTf: methyl triflate (methyl methanesulfonate)
DMAP: 4-dimethylaminopyridine
AgOTf: silver triflate
Cp: cyclopentadienyl
DMF: N, N-dimethylformamide
THF: tetrahydrofuran
TEA: Triethylamine
DAST: diethylaminosulfur trifluoride
NIS: N-iodosuccinimide
pTos: p-toluenesulfonyl
MS4A: Molecular sieve (4Å)
CSA: (1S)-(+) 10-camphor-sulfonic acid
COD: 1,5-cyclooctadiene
NBS: N-bromosuccinimide
Cp₂HfCl₂: Cyclopentadienyl hafnocene dichloride
TBAF: Tetrabutylammonium fluoride
[0020]
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[0021]
The high-mannose type sugar compound of the present invention is obtained by converting the specific sugar block compound group represented by the above formulas (I), (II) and (III) into the sugar chain structure of the desired final product and the sugar chain structure thereof. This is a method including selecting at least one sugar block compound to be used in consideration of a reaction route for construction, and appropriately reacting them. The sugar block compound used in the present invention has a reactive substituent at a predetermined position in order to construct the sugar chain structure of the final product, and has a predetermined protection for a hydroxyl group and an amino group which need to avoid a reaction. A compound protected by a group.
[0022]
Examples of the hydroxyl-protecting group include, for example, C 5 which may have a substituent._1-6Alkyl (e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, C_7-11Arylalkyl (eg, benzyl, etc.), formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C_7-11Aralkyloxy-carbonyl (e.g., benzyloxycarbonyl), tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, silyl and the like are used. These substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.),_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, etc.), C_7-11Aralkyl (eg, benzyl, etc.), C_6-10Aryl (eg, phenyl, naphthyl, etc.), nitro and the like are used.
[0023]
In the present specification, the term "acyl-containing protecting group" refers to a protecting group for a hydroxyl group having an acyl group, and includes, for example, acetyl, propionyl, benzoyl and the like. The “arylalkyl-containing protecting group” refers to a protecting group for a hydroxyl group having an arylalkyl, such as benzyl. The term "substituted arylalkyl-containing protecting group" means that an arylalkyl-containing protecting group has 1 to 3 substituents (for example, C_1-3Alkoxy) and includes, for example, p-methoxybenzyl. The “silyl-containing protecting group” refers to a protecting group for a hydroxyl group having a silyl group, and includes, for example, trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl and the like. The “cyclic acetal-based protecting group” refers to a protecting group for a hydroxyl group having a cyclic acetal residue, and examples thereof include isopropylidene acetal and benzylidene acetal. The “cyclic ketal-based protecting group” refers to a protecting group for a hydroxyl group having a cyclic ketal residue, and includes, for example, cyclohexylidene. Hydroxyl protecting groups preferably used in the method of the present invention include benzyl, t-butyl, p-methoxybenzyl, trityl, t-butyldimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, Examples thereof include a methanesulfonyl group, an acetyl group, and a pivaloyl group.
[0024]
As used herein, the term "amino protecting group" refers to a substituent that protects an amino group during the reaction, for example, an amide-containing protecting group such as acetamide and trichloroacetamide, an imide-containing protecting group such as phthaloyl,_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), allyl carbamate, C_7-20Carbamate-containing protecting groups such as aralkyl carbamates (eg, benzyl carbamate), trityl and the like are used. These substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.),_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, valeryl, etc.), nitro and the like are used. The amino-protecting group particularly preferably used in the present invention is a phthaloyl group.
[0025]
As used herein, the term "reactive substituent" refers to a substituent capable of reacting to bind two kinds of compounds, for example, a halogen atom (eg, chlorine, bromine, fluorine, iodine), C_1-10Alkylthio (preferably C_1-5Alkylthio), C_6-20Arylthio, trichloroacetimidate, pentenyl group and the like.
In the present specification, the term "fluorescent substituent" refers to a substituent capable of emitting fluorescence that serves as a label in various experiments, for example, fluorescin, fluorescin isothiocyanate, a residue of a fluorescent substance such as rhodamine, or (E.g., -NH-, -O-, C)_1-10Alkyl and a combination thereof), and examples thereof include a DANSYL group, a BODIPY group, and a Fluorescein group (manufactured by Funakoshi). These fluorescent substituents and the method of introducing them are described in detail in the Funakoshi catalog.
[0026]
Examples of the method for removing the protecting group include known methods such as a method of treating with an acid, a base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, or a reduction reaction. A technique is used.
[0027]
In any case, if desired, a known deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction, and substituent exchange reaction may be used alone or in combination with each other. The intermediate and the final product of the present invention can be produced by performing a combination of two or more. These reactions are described, for example, in Protective groups in organic synthesis Jhon wirey & Sons Inc. New experimental chemistry course 14 [V] (Maruzen).
[0028]
As described above, in the method of the present invention, a desired plurality of oligosaccharide block compounds are selected, and the oligosaccharide block compounds are bonded at desired positions to construct a desired sugar chain. In the present invention, the sugar block compounds particularly preferably used are, for example, the following compounds.
[0029]
Embedded image

[0030]
Further, as the sugar block compound preferably used in the present invention, the following compounds are also exemplified.
(1) In the formula (I), R²Is a hydrogen atom; R³Is the formula R^3-1A group represented by R^3-1All 'is an allyl group; Q is a group represented by the formula Q'; Q in the formula Q '^aIs TBDPS; and R⁴And R⁶Are together a cyclohexylidene group (compound 22a);
(2) In the formula (I), R²Is an acetyl group; R³Is the formula R^3-1A group represented by R^3-1All 'is an allyl group; Q is a group represented by the formula Q'; Q in the formula Q '^aIs TBDPS; and R⁴And R⁶Are together a cyclohexylidene group (compound 22b);
(3) In the formula (I), R²Is an acetyl group; R³Is the formula R^3-1A group represented by R^3-1All 'is an allyl group; Q is a group represented by the formula Q'; Q in the formula: Q '^aIs TBDPS; and R⁴And R⁶Is a hydrogen atom (compound 22c);
(4) In the formula (I), R²Is an acetyl group; R³Is the formula R^3-1A group represented by R^3-1All 'is an allyl group; Q is a group represented by the formula Q'; Q in the formula Q '^aIs TBDPS; and R⁴Is a hydrogen atom; and R⁶Is the formula R^6-1A compound represented by the formula (compound 23a);
[0031]
(5) In the formula (I), R²Is an acetyl group; R³Is the formula R^3-1A group represented by R^3-1All 'is an allyl group; Q is a group represented by the formula Q'; Q in the formula Q '^aIs TBDPS; and R⁴Is an acetyl group; and R⁶Is the formula R^6-1A compound represented by the formula (compound 23b);
(6) In the formula (I), R²Is an acetyl group; R³Is the formula R^3-1A group represented by R^3-1All 'is an allyl group; Q is a group represented by the formula Q'; Q in the formula: Q '^aIs a hydrogen atom; and R⁴Is an acetyl group; and R⁶Is the formula R^6-1A compound which is a group represented by (compound 23c);
(7) In the formula (I), R²Is an acetyl group; R³Is the formula R^3-1A group represented by R^3-1All 'is an allyl group; Q is a group represented by the formula Q';^aIs Q^a-1And R⁴Is an acetyl group; and R⁶Is the formula R^6-1A compound which is a group represented by (compound 24); and
(8) In the formula (I), R²Is an acetyl group; R³Is the formula R^3-1A group represented by R^3-1All 'is an allyl group; Q is a group represented by the formula Q';^aIs Q^a-2And R⁴Is an acetyl group; and R⁶Is the formula R^6-1(Compound 25).
[0032]
In the production method of the present invention, a suitable compound is selected from the above sugar block compounds, and a sugar chain including a protecting group addition reaction, a protecting group elimination reaction, and a coupling reaction of a plurality of sugar block compounds is appropriately selected. Man by combining the extension reaction of₉GlcNAc₂(Compound 1b), Glc₁Man₉GlcNAc₂(Compound 2b) or β-Glc₁Man₉GlcNAc₂A high mannose type sugar compound selected from (Compound 3) is produced. Such a protective group addition reaction, a protective group elimination reaction, a sugar chain elongation reaction including a coupling reaction of a plurality of sugar block compounds, and the like are described in, for example, Seifert, J. Am. Lengenmuller, M.A. Ito, Y .; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2000, 39, 531-4, 4th edition Experimental Chemistry Course 26 Organic Synthesis VIII (Maruzen).
Hereinafter, the intermediate of the present invention, the high-mannose type sugar compound as a final product, and the method for producing the same will be specifically described.
[0033]
The sugar block compound as an intermediate of the present invention can be generally synthesized by the following coupling reaction between a glycosyl donor and a glycosyl acceptor.
[0034]
Scheme 1 (Synthesis of Compound (I))
Embedded image

(Where R², Q, R³, R⁴, R⁶, Bn ', Phth' are as defined above; and
Y⁴Represents a reactive substituent such as halogen, thioalkyl, or thioaryl; provided that a given hydroxyl group is protected with an appropriate protecting group to obtain a desired compound.
[0035]
In Scheme 1, compound (Ia) which is a glycosyl donor and compound (Ib) which is a glycosyl acceptor are reacted in the presence or absence of a solvent to obtain compound (I). This reaction is preferably carried out in the presence of a reaction activator such as methyl triflate, silver triflate, N-iodosuccinimide-trifluoromethanesulfonic acid, dimethylmethylthiosulfonium triflate. More preferably, this reaction is performed in the presence of a dehydrating agent such as molecular sieve, calcium sulfate, and the like. The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Examples thereof include aromatic amines such as pyridine, lutidine, and quinoline; dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and carbon tetrachloride. Halogenated hydrocarbons; aliphatic hydrocarbons such as hexane, pentane and cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and chlorobenzene; diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2 Ethers such as -dimethoxyethane; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; and mixtures of two or more thereof. Particularly preferred solvents in the above reaction are halogenated hydrocarbons such as dichloromethane. This coupling reaction is usually performed at -80 to 100C, more preferably -20 to 45C, for 0.1 to 74 hours, more preferably 1 to 12 hours. Hereinafter, the reaction between the glycosyl donor (GD) and the glycosyl acceptor (GA) is referred to as “GD / GA coupling reaction”.
[0036]
Next, specific reaction schemes, reaction conditions, and the like will be described using the preferred sugar block compounds shown above as examples.
[0037]
Scheme 2 (Synthesis of Compound 6)
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[0038]
In scheme 1, first, compound 9 and compound 10, which are known compounds, are reacted in the presence or absence of a suitable solvent to synthesize compound 12a. In this reaction, mixed acetalization is carried out using an appropriate oxidizing agent such as 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ). Here, the solvent is selected from the above-mentioned solvents, and a particularly preferred solvent is a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane. This treatment is usually performed at -78 to 100 ° C, more preferably 0 to 25 ° C, for 0.1 to 12 hours, more preferably for 1 to 2 hours. Further, an alkyl triflate such as methyl triflate (MeOTf) is reacted with the compound obtained by the treatment in the presence of a suitable solvent and a base such as 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridine. This gives compound 12a. Suitable solvents used here are selected from the above solvents, and particularly preferred are halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane.
[0039]
Next, compound 12a is subjected to an acetylation reaction to obtain compound 12b. Acetylation is performed using an acetylating agent in the presence or absence of a suitable solvent, usually in the presence of a base. Preferred acetylating agents are acetyl chloride or acetic anhydride. When a "base" is used in the present invention, for example, basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc., inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, pyridine, aromatic amines such as lutidine Tertiary amines such as triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, Alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide; metals such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide It is selected from such Rukokishido class. In the acetylation reaction, pyridine is preferably used. This acetylation reaction is performed at 0 to 120 ° C, preferably 10 to 60 ° C, for 0.1 to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
[0040]
Next, the compound 12b which is a glycosyl donor is reacted with the compound 13 which is a glycosyl acceptor to obtain a compound 14. This reaction is the above GD / GA coupling reaction and can be performed under the same conditions as described above. This reaction is preferably carried out using a halogen-based solvent such as dichloromethane, dicyclopentadienyl-hafnocene dichloride (Cp₂HfCl₂)-In the presence of a catalyst such as silver triflate and a dehydrating agent such as molecular sieves.
[0041]
Scheme 3 (Synthesis of Compound 7)
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[0042]
First, the compound 15 which is a glycosyl acceptor is reacted with the compound 16 which is a glycosyl donor to obtain a compound 17a, and then the compound 17b which is a glycosyl acceptor is reacted with the compound 18 which is a glycosyl donor to obtain a compound 7. These series of reactions are also “GD / GA coupling reactions” and can be performed under the same conditions as described above.
[0043]
Scheme 4 (Synthesis of Compound 8)
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[0044]
First, a compound 21 which is a glycosyl acceptor is reacted with a compound 20 which is a glycosyl donor to obtain a compound 21. This reaction is a “GD / GA coupling reaction” and can be performed under the same conditions as described above. Next, the obtained compound 21 is treated in the presence of N-bromosuccinimide and diethylaminosulfatrifluoride (DAST) to obtain compound 8. This treatment is performed, for example, at −60 ° C. to 50 ° C., more preferably −40 ° C. to 30 ° C., for 0.1 to 24 hours, more preferably 0.5 to 12 hours. Hereinafter, this treatment is referred to as “arylthio / halo conversion reaction”.
[0045]
Scheme 5 (Synthesis of Compound 18)
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[0046]
Compound 18 is obtained by subjecting compound 32 to the aforementioned “arylthio / halo conversion reaction”.
[0047]
Scheme 6 (Compound 22 a Synthesis of ~ 22c)
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[0048]
Compound 22a can be synthesized by subjecting compound 6 and compound 7 to a DG / DA coupling reaction. Compound 22b can be obtained by subjecting compound 22a to acetylation treatment. Compound 22c can be obtained by removing the cyclohexylidene group from compound 22b. Removal of such cyclohexylidene groups can be accomplished by treating compound 22b with an acid such as, for example, p-toluenesulfonic acid (pTosOH) monohydrate. This treatment is usually performed at 0 to 100 ° C, preferably 10 to 30 ° C, for 0.1 to 12 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
[0049]
Scheme 7 (Synthesis of Compound 23)
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[0050]
Compound 23a can be obtained by subjecting compound 8 as a glycosyl donor and compound 22c as a glycosyl acceptor to a GD / GA coupling reaction. Compound 23b can be obtained by subjecting compound 23a to an acetylation treatment. Compound 23c can be obtained by removing the TBDPS group in compound 23b. To remove the TBDPS group, for example, compound 23b is charged into a pressure-resistant vessel such as a Teflon (registered trademark) reaction vessel, and the compound 23b is dissolved in a solvent such as DMF containing 10% HF / pyridine, and the pressure in the vessel is reduced. For example, it can be carried out by treating at 0.1 to 1.5 GPa, preferably 0.5 to 1.2 GPa, at 25 to 100 ° C. for 1 to 2 hours.
[0051]
(Synthesis of Compounds 24 and 25)
Compound 24 can be obtained by subjecting compound 23c and compound 4 to a DA / DG coupling reaction. Compound 25 can be obtained by subjecting compound 23c and compound 5 to a DA / DG coupling reaction.
[0052]
Synthesis of compounds 1b, 2b and 3
Man, the target compound₉GlcNAc₂(Compound 1b), Glc₁Man₉GlcNAc₂(Compound 2b) or β-Glc₁Man₉GlcNAc₂(Compound 3) can be obtained by removing all protecting groups of compound 23c, compound 24 and compound 25, respectively. This protective group can be removed by a known method (see Protective groups in organic synthesis Jhon wirely & Sons Inc. New Experimental Chemistry Course 14 [V] (Maruzen)). Specifically, the following treatment is performed on compound 23c, 24, or 25.
(1) treatment with n-butanol containing ethylenediamine (for example, at 0 to 120 ° C, preferably 50 to 90 ° C for 1 to 100 hours, preferably 10 to 70 hours);
(2) treatment with acetic anhydride in pyridine (for example, at -20 ° C to 80 ° C, preferably at -10 ° C to 50 ° C for 0.1 to 48 hours, preferably 1 to 30 hours);
Pd (OH) in (3)₂Hydrogenation treatment (for example, at 0 to 100 ° C., preferably 10 to 40 ° C. for 1 to 48 hours, preferably 2 to 30 hours) in the presence of a reducing agent such as
(4) Treatment with NaOMe / MeOH or the like (for example, at -10 ° C to 120 ° C, preferably at -5 ° C to 80 ° C for 1 to 24 hours and 2 to 10 hours)
According to the above method, a compound of the formula (A ') wherein R' is propyloxy is obtained. In the case of synthesizing a compound in which R ′ is another substituent in the formula (A ′), R ′ is converted to a hydroxyl group using a known means, and then C is converted using a known means._1-26Convert to alkyloxy, asparagine or fluorescent substituents (NK Kochetkov et al., Carbohydrate Research, 146 (1986) C1-C5, ID Manger et al., Biochemistry, 31 (1992). -10740 reference).
[0053]
In addition, those skilled in the art can synthesize other compounds represented by the formulas (I), (II) and (III) by referring to the description of the above reaction and the description in Examples. The intermediates and final products obtained by the above reaction can be isolated and purified from the reaction mixture by known means such as concentration, solvent extraction, fractionation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
[0054]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically based on examples.
[0055]
Basic procedure
¹H and^ThirteenC-NMR spectra were measured using a JEOL EX-400 spectrometer, unless otherwise specified.₃, Me₄It was measured based on Si. Silica gel column chromatography was performed using silica gel-60 (E Merck). Analytical TLC (silica gel)₂₅₄(E Merck) was performed on a glass plate coated. The MALDI-TOF MS spectrum was measured in the positive ion mode by KOMPACT MALDI IV tDE (KARATOS manufactured by Shimadzu Corporation) equipped with a nitrogen laser having an emission wavelength of 337 nm.
[0056]
Example 1 (Compound 12 a Synthesis)
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[0057]
2,3-Dichloro-5,6-dicyano 1,4-benzoquinone (DDQ: 67.8 mg, 0.229 mmol) in dichloromethane (CH₂Cl₂: 1.2 mL) The mixture of the solution and molecular sieve 4A (0.3 g) was stirred while cooling in ice water under argon gas. A dichloromethane solution of the compound 10 (100.0 mg, 0.203 mmol) and the compound 9 (181.8 mg, 0.280 mmol) was added to this mixed solution. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, quenched with an aqueous solution of ascorbic acid (0.7%)-citric acid (1.3%)-NaOH (0.9%), stirred for 5 minutes, and stirred with ethyl acetate ( (EtOAc) and filtered through celite. The filtrate is washed with sodium bicarbonate (NaHCO₃) And washed with brine. The organic layer was washed with sodium sulfate (Na₂SO₄) And the volatile components were evaporated under reduced pressure. The residue (12) is converted to 1,2-dichloroethane (CH₂ClCH₂Cl: 3.5 mL), mixed with 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridine (160 mg, 0.81 mmol) and molecular sieve 4A (0.6 g) and stirred at room temperature. Next, methyl triflate (MeOTf) CH₂ClCH₂A Cl solution (1 M, 20 mL, 20 mol) was added at 0 ° C.
[0058]
After the mixture was stirred at 45 ° C. for 12 hours, triethylamine (Et.₃N) to quench the reaction, EtOAc, NaHCO₃Dilute with aqueous solution and filter through cellulite. The filtrate was washed with water and brine, and dried over magnesium sulfate (MgSO 4).₄) And the volatile components were evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (toluene: EtOAc, 13: 1) to give compound 12a (164.0 mg, 83%). Hereinafter, the physicochemical properties of the obtained compound are shown.
[0059]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 7.83-6.83 (m, 24H, Ar), 5.78 (dd, J = 8.0, 53.6 Hz, H-1)¹), 4.79 (d, J = 12.4 Hz, PhCH₂−), 4.58 (d, J = 12.0 Hz, PhCH₂−), 4.42 (d, J = 12.4 Hz, PhCH₂−), 4.34−4.29 (m, 2H, H−1)², H-3¹), 4.22 (m, H-2¹), 4.22 (d, J = 12.0, PhCH₂−), 4.04 (t, J = 9.6 Hz, H-4¹), 3.95 (t, J = 9.2 Hz, H-4²), 3.72 (dd, J = 5.2, 10.8 Hz, H-6²), 3.64 (m, 3H, H-3)², H-5¹, H-6¹), 3.53 (t, J = 10.4, H-6²), 3.41 (m, 2H, H-2)², H-6¹), 2.83 (m, H-5²), 2.57 (s, -OH), 2.04-1.25 (m, 10H, cyclohexylidene), 1.10 (s, 9H, t-Bu); HRMS (FAB) C₅₆H₆₂FNO₁₁SiNa: calcd 994.974, found m / z 994.4001 (M + Na)⁺.
Example 2 (Synthesis of Compound 12b)
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[0060]
Acetic anhydride (2.5 mL) was added to a pyridine (4.3 mL) solution containing compound 12a (1.293 g, .327 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (DMAP: 16.5 mg) with stirring. added. The mixture was stirred at 40 ° C. for 2 hours. This reaction mixture was added to methanol. The solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was diluted with EtOAc and copper sulfate (CuSO₄), Water, brine, NaHCO₃Wash with saturated aqueous solution, brine, dry (Na₂SO₄) And the volatile components were evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (toluene: EtOAc, 20: 1) to give compound 12b (1.299 g, 96%).
[0061]
[Α]_D= + 25.4 (c = 1.1 in chloroform);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 7.75-6.86 (m, 28H, Ar), 5.76 (dd, J = 7.2, 54.0 Hz, H-1)¹), 4.94 (d, J = 2.8 Hz, H-2²), 4.76 (d, J = 12.0 Hz, PhCH₂−), 4.59 (d, J = 12.0 Hz, PhCH₂−), 4.37 (s, H−1)²), 4.32 (d, J = 12.4 Hz, PhCH₂−), 4.24 (d, J = 12.0 Hz, PhCH₂−), 4.21-4.16 (m, 2H, H-2)¹, H-3¹), 3.91 (t, J = 9.6 Hz, H-4²), 3.71-3.64 (m, 3H, H-3)², H-6¹, H-6²), 3.54-3.46 (m, 3H, H-5)¹, H-6¹, H-6²), 2.80 (m, H-5)²), 2.14 (s, 3H, Ac), 1.58-1.24 (m, 10H, cyclohexylidene), 1.05 (s, 9H, t-Bu);^ThirteenC NMR (CDCl₃) = 104.61 (d, J = 212 Hz, C-1)¹), 99.76 (cyclohexylidene), 98.96 (C-1²), 77.93 (C-4¹), 77.32, 77.20, 77.00, 76.68, 75.78 (CH₂), 75.68 (CH₂), 74.48 (PhCH₂−), 74.37 (CH₂), 74.32 (CH₂), 73.50 (PhCH₂), 71.99 (C-2²), 71.57 (C-3²), 70.14 (C-4²), 67.86 (C-5²), 67.63 (C-6¹), 61.07 (C-6¹), 37.83 (CH₂), 27.75 (CH₂), 25.70 (CH₂), 22.67 (CH₂), 22.46 (CH₂), 26.84 (Me), 21.26 (Me), 19.35 (SiCMe)₃); HRMS (FAB) C₅₈H₆₄FNO₁₂SiNa: calcd 1036.4080, found m / z 1036.4131 (M + Na)⁺.
[0062]
Example 3 (Synthesis of Compound 14)
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[0063]
Cp₂HfCl₂(26.3 mg, 0.069 mmol), silver triflate (35.9 mg, 0.139 mmol) and molecular sieve (1 g, type 4A) in anhydrous CH.₂Cl₂(3 mL). To this mixture was added glycosyl donor 12b (135.2 mg, 0.133 mmol) and glycosyl acceptor 13 (84.5 mg, 0.160 mmol) in anhydrous CH.₂Cl₂(6 mL) solution was added at -45 ° C. The mixture was gradually warmed to -10 C and stirred for 4 hours. Insoluble material was removed by passing through celite, the filtrate was diluted with EtOAc, and brine, NaHCO 3₃Washed sequentially with an aqueous solution and brine.
The solution is Na₂SO₄And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (toluene: EtOAc, 12: 1) to give compound 14 (173.3 mg, 85%).
[0064]
Rf 0.13 (3: 1 hexane-EtOAc) [α]_D= + 2.3 (c 0.55 in chloroform);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 7.76-6.71 (m, 38H, Ar), 5.58 (m, CH₂= CHCH₂−), 5.16 (d, J = 7.8 Hz, H−1)^{1 or 2}), 4.97 (m, CH₂= CHCH₂−), 4.95 (d, J = 7.3 Hz, H−1^{1 or 2}), 4.94 (m, H-2)³), 4.91 (ddd, J = 1.4, 1.4, 10.5 Hz, CH₂= CHCH₂−), 4.79 (d, J = 12.9 Hz, PhCH₂), 4.78 (d, J = 12.2 Hz, PhCH₂), 4.47 (s, 2H, PhCH₂), 4.41 (d, J = 12.4 Hz, PhCH₂), 4.41 (s, H-1).³), 4.40 (d, J = 11.9 Hz, PhCH₂), 4.32 (d, J = 12.2 Hz, PhCH₂), 4.19 (d, J = 11.9 Hz, PhCH₂), 4.14-4.07 (m, 6H, H-2)^1,2, H-3^1,2, H-4^{1 or 2}, CH₂= CHCH₂−), 3.99 (t, J = 9.7 Hz, H-4^{1 or 2}), 3.89 (t, J = 9.5 Hz, H-4³), 3.86 (ddd, J = 6.3, 1.4, 14.6 Hz, CH₂= CHCH₂-), 3.70-3.63 (m, 2H, H-3³, H-6³), 3.53-3.42 (m, 3H, H-6)^1,2, H-6³), 3.36 (dd, J = 3.9, 10.9 Hz, H-6^{1 or 2}), 3.27-3.24 (m, 2H, H-5)^{1 or 2}, H-6^{1 or 2}), 3.05 (dd, J = 10.0 Hz, H-5^{1 or 2}), 2.78 (m, H-5³), 2.15 (s, 3H, Ac), 1.56 (m, 10H, cyclohexylidene), 1.05 (s, 9H, t-Bu);^ThirteenC NMR (CDCl₃) Δ = 99.63 (cyclohexylidene), 98.79 (C-1)³), 96.96 (C-1^{1 or 2}), 96.76 (C-1^{1 or 2}), 78.36 (C-4^{1 or 2}), 77.20, 76.51, 75.67, 74.43, 74.32, 74.20, 72.87 (PhCH₂), 72.72 (PhCH₂), 72.03 (-OCH₂CH = CH₂), 71.65 (C-3³), 70.15 (C-4³), 69.42 (-OCH₂CH = CH₂), 68.10 (C-6^{1 or 2}), 67.80 (C-5³), 67.34 (C-6^{1 or 2}), 61.06 (C-6³), 56.46 (CH₂), 55.63 (CH₂), 37.77 (CH₂), 27.73 (CH₂), 26.81 (CH₂), 25.65 (CH₂), 22.61 (CH₂), 22.40 (CH₂), 21.23 (Me), 19.30 (SiCMe)₃); C₈₉H₉₄N₂O₁₉Si: calcd C 70.15 H 6.22, found C 70.30 H 6.23.
[0065]
Example 4 (Synthesis of Compound 6)
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[0066]
To a solution of compound 14 (201.9 mg, 0.132 mmol) and acetic acid (16 μL) in DMF (1.6 mL) was added, with stirring, 1M TBAF in THF (264 μL).
The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc, washed with brine, dried (Na₂SO₄) And the volatile components were evaporated under reduced pressure. The residue was separated and purified by TLC (hexane: EtOAc, 1: 1), and the acetylated compound at the 3-position (54.3 mg, 32%) and the acetylated compound at the 2-position (85.7 mg, 50%) Got. To a solution of the compound (406.0 mg, 0.315 mmol) at the 3-position acetylated in THF / MeOH (1/1, 10 mL) was added 1 N NaOMe / MeOH (0.1 mL) at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours and Amberlite 15 (H⁺) Neutralized with resin and volatiles were evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: EtOAc, 2: 1) to give compound 6 (293.4 mg, 75%).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 7.69-6.76 (m, 28H, Ar), 5.59 (m, CH₂= CHCH₂−), 5.26 (d, J = 8.4 Hz, H−1)^{1 or 2}), 4.99 (ddd, J = 1.6, 1.6, 17.2 Hz, CH₂= CHCH₂−), 4.97 (d, J = 8.4 Hz, H−1)^{1 or 2}), 4.68 (s, H-1).³), 437 (dd, J = 8.4, 10.4 Hz, H-3^{1 or 2}), 3.28 (m, 2H, H-5)^1,2), 2.95 (m, H-5³), 1.57 (m, 10H, cyclohexylidene);^ThirteenC NMR (CDCl₃) Δ = 100.23 (cyclohexylidene), 99.85 (C-1³), 97.05 (C-1²), 96.85 (C-1¹), 75.57 (C-5³), 56.54, 55.70. C₇₁H₇₄N₂O₁₈  : Calcd C 68.59 H 6.00, found C68.18 H 6.01.
[0067]
Reference Example 1 (Synthesis of Compound 27)
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[0068]
Compound 27 (27.1 mg, 0.075 mmol), BnBr (10 μL), and Bu₄NHSO₄CH containing₂Cl₂To the (2 mL) solution was added a 5% aqueous NaOH solution (0.1 mL) with stirring. The mixture was stirred at 45 ° C. for 12 hours. The solution is diluted with EtOAc, washed with a saturated aqueous solution of NaCl, dried (MgSO₄) And the volatile components were evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (toluene: EtOAc, 8: 1) to give compound 28 (20.6 mg, 61%). Physical data for this compound were completely consistent with those previously reported (Cherim, S .; Clavell, J.-M .; Monneret, CJ. Carbohydr. Chem. 1998, 17, 1203-1218).
[0069]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) = 7.51-7.30 (m, 15H, Ar), 5.59 (s, 1H, CH), 5.58 (s, 1H, H-1), 4.77-4.63 ( m, 2H, PhCH₂−), 4.33 (m, H-5), 4.22 (dd, H-4), 4.21 (m, 2H, H-2, H-6e), 3.40 (t, 1H, H-6a), 3.84 (t, 1H, H-3).
[0070]
Reference Example 2 (Synthesis of Compound 28)
Embedded image

[0071]
To a DMF (26 mL) solution containing compound 27 (1.27 g, 2.83 mmol) and aryl bromide (490 μL), NaH (170 mg, 4.24 mmol) was added at 0 ° C. with stirring. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. TEA (1 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 1 hour.₄A saturated aqueous solution of Cl was added. The mixture was diluted with EtOAc, washed with brine, dried (Na₂SO₄), Volatile components were evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: EtOAc, 10: 1) to give compound 28 (1.32 g, 95%).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 7.51-7.25 (m, 15H, Ar), 5.90 (m, CH₂= CHCH₂-), 5.62 (s, 1H, PhCH), 5.52 (s, 1H, H-1), 4.76-4.75 (2H, PhCH)₂−), 4.30-4.25 (4H, H-5, H-6, CH₂), 4.23-4.08 (2H, H-2, H-6), 3.91-3.85 (2H, H-3, H-4);^ThirteenC NMR (CDCl₃) = 101.45 (PhCH) 87.19 (C-1), 79.24 (C-3), 79.05, 78.05, 75.88, 73.09, 71.94, 68.51. , 65.40; C₂₉H₃₀O₅S: calcd C 71.00, H 6.16, found C 71.07, H 6.18.
[0072]
Reference Example 3 (Compound 29)
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[0073]
To a solution of compound 28 (750 mg, 1.54 mmol) in methanol (24 mL) was added CSA (35.9 mg, 0.15 mmol) at room temperature with stirring for 3 hours. The reaction was quenched with TEA (1 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (toluene: EtOAc, 3: 1) to give compound 29 (620 mg, 99%).
[0074]
Rf 0.33 (1: 1 toluene-EtOAc).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 7.43-7.44 (m, 10H, Ar), 5.83 (m, CH₂= CHCH₂−), 5.51 (d, J = 1.6 Hz, H−1), 5.24 (ddd, J = 17.2 1.6 3.2 Hz, CH₂= CHCH₂−), 5.17 (ddd, J = 10.4 1.6 2.6 2.8 Hz, CH₂= CHCH₂−), 4.61 (d, 2H, J = 12.4 Hz, PhCH₂−), 4.06 (m, H-5), 4.02 (dd, H-4), 3.98 (m, H-2), 3.98 (ddd, J = 1.6 Hz, CH)₂= CHCH₂−), 3.89 (ddd, J = 1.2, 5.6 12.4 Hz, CH₂= CHCH₂−), 3.83 (dd, J = 3.6, 11.6 Hz, H-6), 3.77 (dd, J = 5.2 11.6 Hz, H-6), 3.56 ( dd, J = 3.2 9.2 Hz, H-3);^ThirteenC NMR (CDCl₃) = 86.05 (C-1), 79.24 (C-3), 75.17 (C-2), 73.19 (C-5), 67.31 (C-4), 62. 78 (C-6); C₂₂H₂₆O₅S: calcd C 65.65, H 6.51; found C 65.34, H 6.60.
[0075]
Reference Example 4 (Synthesis of Compound 30)
Embedded image

[0076]
NaH (220 mg, 5.58 mmol) was added to a DMF (10 mL) solution containing compound 29 (620 mg, 1.54 mmol) and BnBr (910 μL, 7.70 mmol) at 0 ° C. with stirring. . The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. TEA (1 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 1 hour.₄A saturated aqueous solution of Cl was added. The mixture was diluted with EtOAc, washed with brine, dried (Na₂SO₄), Volatile components were evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: EtOAc, 20: 1) to give compound 30 (0.72 g, 80%).
[0077]
Rf 0.18 (20: 1 hexane-EtOAc); [α]_D= + 92.9 (c = 0.96 in chloform);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 7.46-7.22 (m, 20H, Ar), 5.92 (m, CH₂= CHCH₂−), 5.61 (d, J = 1.2 Hz, H−1), 5.32 (ddd, J = 1.4, 3.1, 14.3 Hz, CH)₂= CHCH₂−), 5.19 (ddd, J = 1.7, 10.2 Hz, CH₂= CHCH₂−), 4.89 (d, J = 10.7 Hz, PhCH₂−), 4.76 (d, J = 12.4 Hz, PhCH₂−), 4.67 (d, J = 11.9 Hz, PhCH₂−), 4.64 (d, J = 11.7 Hz, PhCH₂−), 4.52 (d, J = 10.7 Hz, PhCH₂−), 4.48 (d, J = 11.9 Hz, PhCH₂−), 4.27 (m, H-5), 4.04 to 3.99 (m, 4H, H-2, H-4, CH₂= CHCH₂−), 3.83 (dd, J = 5.1, 10.7 Hz, H-6), 3.76 (dd, J = 3.1, 9.2 Hz, H-6), 3.74 (Dd, J = 1.9, 10.9 Hz, H = 3);^ThirteenC NMR (CDCl₃) = 85.78 (C-1), 79.87 (C-3), 76.19 (C-2), 75.20 (PhCH)₂−), 74.94 (C-4), 73.26 (PhCH₂−), 72.70 (C-5), 71.89 (PhCH₂−), 71.03 (CH₂= CHCH₂-), 69.21 (C-6); C₃₆H₃₈O₅S: calcd C 74.20, H 6.57, found C 74.06, H 6.56
[0078]
Reference Example 5 (Synthesis of Compound 31)
Embedded image

[0079]
1,5 cyclooctadiene bismethyldiphenylphosphine iridium hexafluorophosphate ([Ir (COD) [PCH₃(C₆H₅)₂]] PF₆: 10.4 mg, 0.012 mmol) in anhydrous THF (10 mL).₂The mixture was stirred until the color disappeared. The solution is concentrated to 5 mL and the flask is₂Purged. Thereafter, a solution of compound 30 (398.3 mg, 0.683 mmol) was added and the mixture was stirred for 1 hour, diluted with EtOAc and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 90% acetone aqueous solution and HgCl₂(463.9 mg, 1.709 mmol): Treated with HgO (59.2 mg, 0.273 mmol) for 2 hours. The mixture is CHCl₃And then washed with a 10% KI aqueous solution and brine. The solution was added to MgSO₄And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: EtOAc, 7: 1) to give compound 31 (300.1 mg, 80%).
[0080]
Rf 0.18 (10: 1 hexane-EtOAc);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 7.49-7.22 (m, 20H, Ar), 5.67 (s, H-1), 4.86 (d, J = 11.2, PhCH₂−), 4.76 (d, J = 11.6, PhCH₂−), 4.65 (d, J = 11.6, PhCH₂−), 4.55 (d, J = 10.8, PhCH₂−), 4.51 (d, J = 12.0, PhCH₂−), 4.48 (d, J = 12.0, PhCH₂−), 4.28 (ddd, J = 2.4, 4.8, 10.0 Hz, H-5), 4.00 (s, H-2), 3.99 (dd, J = 3. 6, H-3), 3.84 (dd, J = 4.8, 11.2 Hz, H-6), 3.80 (dd, J = 8.4, 9.6 Hz, H-4) , 3.74 (dd, J = 2.0, 10.8 Hz, H-6);^ThirteenC NMR (CDCl₃) = 84.95 (C-1), 79.67 (C-2), 76.75 (C-4), 74.87 (PhCH)₂−), 73.30 (PhCH₂−), 72.28 (C-3), 72.17 (PhCH₂-), 71.99 (C-5), 69.07 (C-6); C₃₃H₃₄O₅S: calcd C 73.04, H 6.31, found C 72.70 H 6.52.
[0081]
Reference Example 6 (Compound 32)
Embedded image

[0082]
Compound 31 (300.1 mg, 0.553 mmol) and TBDPSCI (280 μL, 1.10 mmol) in anhydrous acetonitrile (CH₃To the solution (CN: 8 mL) was added imidazole (110 mg, 1.65 mmol) at room temperature under stirring. The reaction mixture was stirred for 12 hours, diluted with EtOAc and then 2N HCl and brine, NaHCO₃Washed with aqueous solution and brine. The solution was added to MgSO₄And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: EtOAc, 20: 1) to give compound 32 (431.9 mg, quant).
[0083]
Rf 0.46 (20: 1 hexane-EtOAc); [α]_D= + 113.9 (c = 0.81 in chloroform);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 7.79-7.15 (m, 30H, Ar), 5.29 (s, H-1), 4.60 (d, J = 12.0, PhCH₂−), 4.45 (d, J = 12.0, PhCH₂−), 4.32 (d, J = 11.6, PhCH₂−), 4.32 (m, H-3), 4.25 (d, J = 11.2, PhCH₂−), 1.20 (m, H-5), 4.08 (m, H-4), 3.83 (dd, J = 5.2, 10.8 Hz, H-6), 3.69 (D, J = 10.0 Hz, H-6), 3.29 (s, H-2), 1.22 (s, 9H, t-Bu-);^ThirteenC NMR (CDCl₃) = 85.37 (C-1), 79.79 (C-2), 76.34 (C-4), 75.08 (PhCH)₂−), 74.10 (C-3), 73.19 (PhCH₂−), 72.84 (C-5), 71.85 (PhCH₂−). 69.40 (C-6), 27.28 (Me₃C-), 19.46 (Me₃C-); HRMS (FAB) C₄₉H₅₂O₅SSiNa: calcd 803.3322, found: m / z 803.3210 (M + Na)⁺.
[0084]
Example 5 (Synthesis of Compound 18)
Embedded image

[0085]
CH of compound 32 (1.099 g, 1.407 mmol) and NBS (0.501 g, 2.811 mmol)₂Cl₂DAST (370 μL, 2.800 mmol) was added to the solution at −40 ° C. The mixture was gradually warmed to −15 ° C. and stirred for 12 hours. After the reaction mixture was diluted with EtOAc, NaHCO₃Washed with saturated aqueous solution and brine. The solution was added to MgSO₄And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: toluene, 1: 1) to give compound 18 (0.485 g, 50%).
[0086]
Rf 0.47 (20: 1 hexane-EtOAc); [α]_D= + 113.9 (c = 0.81 in chloroform);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 7.79-7.15 (m, 30H, Ar), 5.29 (s, H-1), 4.60 (d, J = 12.0, PhCH₂−), 4.45 (d, J = 12.0, PhCH₂−), 4.32 (d, J = 11.6, PhCH₂−), 4.32 (m, H-3), 4.25 (d, J = 11.2, PhCH₂−), 1.20 (m, H-5), 4.08 (m, H-4), 3.83 (dd, J = 5.2, 10.8 Hz, H-6), 3.69 (D, J = 10.0 Hz, H-6), 3.29 (s, H-2), 1.22 (s, 9H, t-Bu-);^ThirteenC NMR (CDCl₃) = 85.37 (C-1), 79.79 (C-2), 76.34 (C-4), 75.08 (PhCH)₂−), 74.10 (C-3), 73.19 (PhCH₂−), 72.84 (C-5), 71.85 (PhCH₂−). 69.40 (C-6), 27.28 (Me₃C-), 19.46 (Me₃C-); HRMS (FAB) C₄₉H₅₂O₅SSiNa: calcd 803.3322, found: m / z 803.3210 (M + Na)⁺.
[0087]
Example 6 (Compound 17 a Synthesis)
Embedded image

[0088]
AgOTf (3.30 g, 12.85 mmol) and molecular sieve (15 g, type 4A) were stirred in anhydrous toluene (10 mL) at 0 ° C for 30 minutes, and then cooled at -30 ° C. Anhydrous ClCH containing donor 16 (3.00 mg, 5.87 mmol) and acceptor 15 (2.00 g, 4.61 mmol)₂CH₂A Cl (40 mL) solution was added dropwise for 5 minutes. The reaction mixture was stirred at −30 ° C. for 1 hour and brought to ambient temperature (12 hours). The reaction was quenched with TEA (1 mL). The reaction mixture was diluted with EtOAc and filtered through cellulite. The filtrate is washed with NaHCO₃Washed with saturated aqueous solution and brine. The solution is₂SO₄And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (toluene: EtOAc, 50: 1 to 15/1) to give compound 17a (3.22 g, 8.1%).
[0089]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 5.51 (d, J = 2.0 Hz), 5.26, 5.04 (d, J = 1.6 Hz), 4.84 (d, 2H, J = 10.8 Hz) , 2.12 (s, 3H, SMe), 2.00 (s, 3H, Ac).^ThirteenC NMR (CDCl₃) Δ = 169.87 (C = O), 99.52 (C-1)²), 84.74 (C-1¹), 68.70 (C-2²), 21.24 (Ac), 13.91 (SMe). MS (MALDI-TOF) C₅₇H₆₂O₁₁SK: calcd 994.2, Found: 995.1 (M + K)⁺. HRMS (FAB) C₅₇H₆₂O₁₁SNa: calcd 977.3911, found: m / z 977.3958 (M + Na)⁺.
[0090]
Example 7 (Compound 17 b Synthesis)
Embedded image

[0091]
To a solution of compound 17a (0.94 g, 0.946 mmol) in THF: MeOH (1: 1, 10 mL) was added 28% NaOMe / MeOH (300 μL) at room temperature with stirring. After stirring the mixture for 12 hours, Amberlite 15 (H⁺) Neutralized with resin to remove insoluble material and the volatile components of the filtrate were evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (toluene: EtOAc, 10: 1) to give 17b (0.904 mg, quant).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 7.51-7.16 (m, 30H, arom,), 5.31 (s, 1H, H-1).¹), 5.12 (s, 1H, H-1)²), 1.93 (s, 3H, SMe).^ThirteenC NMR (CDCl₃) Δ = 101.05 (C-1)²), 84.95 (C-1¹), 13.95 (SMe). MS (MALDI-TOF): calcd for C₅₅H₆₀O₁₀SNa, 936.1 Found: 936.1 (M + Na)⁺. HRMS (FAB) C₅₅H₆₀O₁₀SNa: calcd 935.3805, found: m / z 935.3857 (M + Na)⁺.
[0092]
Example 8 (Synthesis of Compound 7)
Embedded image

[0093]
Cp₂HfCl₂(319.7 mg, 0.842 mmol), silver triflate (661.5 mg 1.685 mmol) and molecular sieve (10 g, type 4A) in anhydrous CH₂Cl₂(15 mL) Anhydrous CH containing glycosyl donor 18 (485.0 mg, 0.702 mmol) and glycosyl acceptor-17b (622.2 mg, 0.681 mmol) was added to the mixed solution at −45 ° C. with stirring.₂Cl₂(6 mL) solution was added. The mixture was gradually warmed to ambient temperature and stirred for 1 hour. The insoluble material was removed through celite, the filtrate was diluted with EtOAc, and brine and NaHCO₃Washed with aqueous solution and brine. This solution is₂SO₄And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: EtOAc, 10: 1) to give compound 7 (979.1 mg, 91%).
[0094]
¹H NMR (400 MHz, C₆D₆, 25 ° C.) δ = 5.88 (s, C-1), 5.05 (d, J = 11.2 Hz, PhCH₂), 5.00 (d, J = 11.2 Hz, PhCH₂), 4.74 (d, J = 11.2 Hz, PhCH₂), 4.69 (d, J = 12.4 Hz, PhCH₂), 4.59 (d, J = 11.2 Hz, PhCH₂), 4.51, 4.48, 4.47, 4.42, 4.39, 4.34, 4.33, 4.31, 4.24, 4.22, 4.05, 3.97, 3.95, 3.92, 3.91, 3.89, 3.87, 3.76, 3.68, 3.65, 1.86 (s, 3H, SMe), 1.27 (s, 9H) , T-Bu).^ThirteenC NMR (100 MHz, C₆D₆, 25 ° C) δ = 102.02 (C-1), 85.34 (C-1), 80.17, 80.10, 78.91, 78.24, 75.96, 75.29 (CH₂), 75.09 (CH₂), 73.34, 73.23, 72.71, 72.69, 72.38, 71.89, 71.43, 71.43, 70.32, 69.53, 59.86, 30.06. 27.43 (CH₃), 20.47 (CH₃), 19.62 (Me₃C-), 14.16 (CH₃), 13.72 (CH₃)
[0095]
Example 9 (Synthesis of Compound 21)
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[0096]
AgOTf (14.8 g, 0.058 mol), molecular sieve (100 g, type 4A) and acceptor-19 (5.64 g, 0.0128 mol) were treated with anhydrous ClCH.₂CH₂After stirring in Cl (100 mL) at 0 ° C for 30 minutes, it was cooled to -30 ° C. The mixture was mixed with donor 20 (20.2 g, 0.0289 mol) in anhydrous ClCH.₂CH₂A Cl (100 mL) solution was added dropwise over 15 minutes. The reaction mixture was stirred at −30 ° C. for 1 hour and at ambient temperature (12 hours). The reaction was quenched with TEA (1 mL). The reaction mixture was diluted with EtOAc and filtered through cellulite. The filtrate is washed with NaHCO₃Washed with saturated aqueous solution and brine. This solution is₂SO₄And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: EtOAc, 2: 1 to 1/3) to give compound 21 (21.0 g, 72%).
[0097]
¹H NMR (400 MHz, C₆D₆, 70 ° C) δ = 5.75 (s, H-1), 5.54 (s, H-1), 5.21 (s, C
-1), 4.88 (dd, J = 8.8 Hz), 4.78, 4.71 (d, J = 11.2 Hz, PhCH₂), 4.65 (d, J = 12.0 Hz, PhCH₂), 4.63 (d, J = 11.2 Hz, PhCH₂), 4.55, 3.93, 3.91, 3.90, 3.85, 3.81, 3.77, 3.74, 3.70, 3.67, 1.86 (s, 3H, SMe), 1.25 (S, 9H, t-Bu),^ThirteenC NMR (100 MHz, C₆D₆, 70 ° C) δ = 102.21 (C-1), 100.85 (C-1), 85.76 (C-1), 80.55, 80.50, 79.39, 78.55,
77.98, 76.43, 76.01, 75.68, 75.47 (CH₂), 75.26 (CH₂), 74.61, 74.09, 73.74 (CH₂), 73.63 (CH₂), 73.28, 73.21, 72.77 (CH₂), 72.54 (CH₂), 72.02 (CH₂), 70.92 (CH₂), 70.75, 70.04, 27.80 (CH₃), 21.48 (CH₃), 19.93 (Me₃C-), 13.92 (CH₃) HRMS (FAB) C₉₈H₁₀₆O_FifteenSNa: calcd 1605.6799, found: m / z 1605.6919 (M + Na)⁺, C₉₈H₁₀₆O_FifteenS; calcd C, 74.31; H, 6.74. found, C, 73.84; H, 6.78.
[0098]
Example 10 (Synthesis of Compound 8)
Embedded image

[0099]
CH of compound 21 (50.1 mg, 0.030 mmol) and NBS (7.5 mg, 0.042 mmol)₂Cl₂To the (2 mL) solution was added DAST (4.7 μL, 0.036 mmol) at −40 ° C. The reaction mixture was stirred at −30 ° C. for 1 hour and further at ambient temperature (12 hours). The reaction mixture was diluted with EtOAc and NaHCO₃Washed with saturated aqueous solution and brine. The solution is₂SO₄And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: EtOAc, 2/3) to give compound 8 (40.8 mg, 85%).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 7.38-7.29 (m, 10H, arom), 5.66 (d,¹H, H-1), 2.15-2.00 (Ac).^ThirteenC NMR (CDCl₃) Δ = 170.73-169.10 (C = O), 105.51, 100.08, 99.25, 99.14, 99.08 (C-1) MS (MALDI-TOF) C₇₂H₉₁FO₃₉Na: calcd 1622.5, found: 1622.2 (M + Na)⁺.
[0100]
Example 11 (Compound 22 a Synthesis)
Embedded image

[0101]
A mixture of compound 7 (65.5 mg, 0.041 mmol), compound 6 (34.3 mg 0.028 mmol) and molecular sieve (200 mg, type 4A) was treated with anhydrous CH.₂Cl₂(2 ml) and stirred at −40 ° C. for 30 minutes, then 1M methyl triflate (MeOTf: 0.26 mL, 0.26 mmol) ClCH₂CH₂A Cl solution was added. The reaction mixture was stirred at −40 ° C. for 30 minutes at ambient temperature (12 hours). The reaction was quenched with TEA (0.1 mL). The reaction mixture was diluted with EtOAc and filtered through celite. The filtrate is washed with NaHCO₃Washed with saturated aqueous solution and brine. The solution is₂SO₄And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (toluene: EtOAc, 30: 1) to give compound 22a (58.9 mg, 77%) and the positional isomer of compound 22a (10.3 mg 13%).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 7.68-6.66 (m, arom), 5.53 (m, 1H, CH = CH)₂), 1.16 (s, 9H, t-Bu),^ThirteenC NMR (CDCl₃) Δ = 100.00, 99.81, 99.55, 99.02, 97.03, 96.88, 56.58, 55.68; C₁₆₈H₁₇₆N₂O₃₃S: calcd C, 72.60; H, 6.38. found C, 72.51; H, 6.45.
[0102]
Example 12 (Compound 22 c Synthesis)
Embedded image

[0103]
Acetic anhydride (0.07 mL) was added to a pyridine (0.12 mL) solution containing compound 22a (100.0 mg, 0.036 mmol) and DMAP (0.5 mg) with stirring. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Methanol was added to the reaction mixture. The volatile components of the solution were evaporated under reduced pressure. The residue was diluted with EtOAc and CuSO₄Aqueous solution, brine, NaHCO₃Wash sequentially with saturated aqueous solution and brine, dry (MgSO 4₄) And the volatile components were evaporated under reduced pressure. The residue (compound 22b) is treated with anhydrous CH.₃Dilute with CN and add pTosOH monohydrate (17.2 mg, 0.09 mmol) at room temperature for 3 hours. The reaction was quenched with TEA (0.1 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (toluene: EtOAc, 10: 1) to give compound 22c (55.2 mg, 56%).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 7.86-6.74 (m, arom), 5.59 (m, 1H, CH = CH2), 1.95 (s, 3H, Ac), 1.08 (s, 9H, t-) Bu),^ThirteenC NMR (CDCl₃) Δ = 100.59_,99.50, 98.04, 97.02, 96.92 (C-1), 56.49, 55.64, 27.20. MS (MALDI-TOF) C₁₆₄H₁₇₀N₂NaO₃₄: Calcd 2763.2, found: 2763.7 (M + Na)⁺.
[0104]
Example 13 (Compound 2 3a Synthesis)
Embedded image

[0105]
AgOTf (74.3 mg, 0.289 mmol), Cp₂HfCl₂(54.4 mg, 0.143 mmol) and a mixed solution of molecular sieve (2 g type 4A) in anhydrous toluene (3 mL) were stirred at room temperature for 30 minutes, and then cooled at -30 ° C. To this, an anhydrous toluene (27 mL) solution containing donor 8 (331.2 mg, 0.206 mmol) and acceptor 22c (377.5 mg, 0.138 mmol) was added dropwise over 5 minutes. The reaction mixture was stirred at -10 C for 3 hours. The reaction was quenched with TEA (1 mL). The reaction mixture was diluted with EtOAc and filtered through celite. The filtrate is washed with NaHCO₃Wash with saturated aqueous solution, brine and Na₂SO₄And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: EtOAc, 1: 1) to give compound 23a (510.1 mg, 87%).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) = 7.75-6.70 (m, arom,), 5.56 (m, 1H, CH = CH2), 2.10-1.90 (s, 3H * 15, Ac), 1.05 (.S, 9H, tBu)^ThirteenC NMR (CDCl₃) Δ = 101.119, 9.90, 99.31, 99.08, 98.62, 96.91 (C-1); C₂₃₆H₂₆₀N₂O₇₃S: calcd C, 65.60; H, 6.07, N, 0.65 found; C, 65.56; H, 6.12, N, 0.56.
[0106]
Example 14 (Compound 23 b Synthesis)
Embedded image

[0107]
Acetic anhydride (0.5 mL) was added to a pyridine (1 mL) solution containing compound 23a (176.6 mg, 0.041 mmol) and DMAP (1.0 mg) with stirring. The mixture was stirred at 50 ° C. for 12 hours. Methanol was added to the reaction mixture. The volatile components of the solution were evaporated under reduced pressure. The residue was diluted with EtOAc and CuSO₄Aqueous solution, brine, NaHCO₃Wash sequentially with saturated aqueous solution and brine, dry (MgSO 4₄) And the volatile components were evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane-EtOAc 5: 1 to 1: 3) to give compound 23b (174.0 mg, 98%).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 7.75-6.70 (m, arom,) 5.58 (m, 1H, CH= CH₂), 2.10-1.90 (s, 3H x 16, Ac), 1.07 (.s, 9H, tBu) MS (MALDI-TOF) C₂₃₈H₂₆₂N₂O₇₄SNa: calcd. 4382.6 found; 4381.3.
[0108]
Example 15 (Compound 23 c Synthesis)
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[0109]
Compound 23b (96.9 mg, 0.022 mmol) was placed in a 1 mL Teflon (registered trademark) reaction vessel, and dissolved in DMF (0.8 mL) containing 10% HF / pyridine. A pressure of 1.0 GPa was applied and left at 30 ° C. for 12 hours, the resulting mixture was diluted with EtOAc, followed by NaHCO 3₃Washed with saturated aqueous solution and brine. Organic layer MgSO₄And the volatiles were evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane-EtOAc, 10: 1 to 1: 2) to give compound 23c (78.9 mg 86%).
Rf 0.28 (1: 1 toluene-EtOAc);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: 7.79-6.71 (m, Ar), 5.65-5.54 (1H, m, CH)₂= CH), 2.10-1.88 (48H, s (16, Ac); MS (MALDI-TOF) C₂₂₂H₂₄₄N₂O₇₄Na: calcd 4144.5, found: 4144.2 (M + Na)⁺, C₂₂₂H₂₄₄N₂O₇₄: Calcd C, 64.65; H, 5.96; N, 0.68, found: C, 64.44; H, 5.97; N, 0.65.
[0110]
Example 16 (Compound 1 b Synthesis)
Embedded image

[0111]
A 0.5 mL ethylenediamine-containing n-butanol (2 mL) solution containing the compound 23c (28.7 mg, 0.0070 mmol) was stirred at 90 ° C. for 15 hours. Volatiles were removed by evaporation under reduced pressure and the residue was dissolved in pyridine (0.3 mL). After 0.2 mL of acetic anhydride was added to this solution and stirred for 24 hours, the evolving substance was removed by evaporating under reduced pressure. After dissolving the residue in MeOH (5 mL), 1 N NaOMe / MeOH (0.1 mL) was added at 0 ° C. After the mixture was stirred at 60 ° C. for 12 hours, Amberlite 15 (H⁺) Neutralized with resin and volatile components were evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to gel filtration (Sephadex LH20, CHCl₃: MeOH, 1: 1), the deacetylated compound was recovered and the volatiles were evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in Pd (OH) in 60% aqueous AcOH (5 mL).₂(5 mg) at room temperature for 24 hours. The mixture was filtered through cellulite. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to gel filtration (Sephadex LH20, H₂O) to give compound 1b (7.3 mg, 54%).
¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 5.27, 5.20, 5.17, 5.01, 4.92, 4.90, 4.73, 4.45 (d, 1H, H-1²), 4.36 (d, 1H, H-1¹), 1.93 and 1.88 (s, 3H × 2, s, Ac), 1.40 (m, 2H, CH)₂), 0.72 (t, 3H, Me).
[0112]
Reference Example 7 (Synthesis of Compound 4)
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[0113]
Compound 33 (73.0 mg, 0.245 mmol), pMBnCl (41 μL) and BuNHSO₄CH containing (40 mg)₂Cl₂To the (4 mL) solution was added a 5% NaOH (0.5 mL) aqueous solution with stirring. The mixture was stirred at 45 ° C. for 12 hours. The reaction mixture is CHCl₃, Washed with a saturated aqueous solution of NaCl, dried (Na₂SO₄) And the volatile components were evaporated under reduced pressure. The residue was purified by PTLC (toluene: EtOAc, 8: 1) to give compound 34 (53.2 mg, 52%) and the regio isomer (33.0 mg, 32%). To a solution of compound 34 (327.3 mg, 0.782 mmol) in pyridine (3 mL) was added PivCl (0.57 mL) with stirring. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was added to MeOH (1 mL) and the volatile components were evaporated under reduced pressure. The residue was diluted with EtOAc and CuSO₄Aqueous solution, brine, NaHCO₃Wash with saturated aqueous solution, dry (Na₂SO₄), Volatile components were evaporated under reduced pressure. The residue was crystallized in 2-propanol to give compound 4 (238 mg, 61%).
¹H NMR; (400 MHz, CDCl₃) Δ 7.42-6.85 (m, 9H, arom), 5.58 (1H, s, benzylidene C)H), 5.41 (t, 1H, H-3) 4.52 (d, 1H, H-1), 3.97 (s, 3H, OMe), 2.26 (s, 3H, SMe), 1 .22 (s, 9H, Me);^ThirteenC NMR; (100 MHz, CDCl₃) 100.97 (benzylidene), 86.31 (C-1), 74.73 (C-3), 68.63 (C-6), 55.31 (OMe), 27.23 (tBu), 13 .46 (SMe); C₂₇H₃₄O₇S: calcd C, 64.52; H, 6.92; S, 6.38, found: C, 64.26; H, 6.77,
N, 6.20.
[0114]
Example 17 (Compound 24)
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[0115]
Compound 23c (44.3 mg, 0.0107 mmol), compound 4 (20.9 mg, 0.0416 mmol), DTBMP (10.0 mg, 0.049 mmol) and molecular sieve (500 mg, type 4A) Anhydrous ClCH₂CH₂In a mixed solution of Cl (1 mL) and cyclohexane (5 mL), the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and ice-cooled for 30 minutes, and then 1M MeOTf (0.06 mL, 0.06 mmol) ClCH₂CH₂A Cl solution was added. The reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 12 hours. The reaction was quenched with TEA (0.1 mL). The reaction mixture was diluted with EtOAc and filtered through celite. The filtrate is washed with NaHCO₃Washed with saturated aqueous solution and brine. This solution is₂SO₄And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by PTLC (toluene: EtOAc, 1: 2) to give compound 24 (41.7 mg, 85%).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 5.74 (t, 1H, H-3)^G), 5.58 (m, 1H, CH= CH₂) 3.68 (s, OMe), 2.10-1.88 (Ac), 1.71 (s, 9H, Me); C₂₄₈H₂₇₄N₂O₈₁: Calcd C, 65.05; H, 6.03; N, 0.61, found: C, 64.51; H, 5.97; N, 0.58.
[0116]
Example 18 (Compound 2 b Synthesis)
Embedded image

[0117]
A solution of Compound 24 (34.7 mg, 0.0076 mmol) in n-butanol (5 mL) containing 0.5 mL of ethylenediamine was stirred at 80 ° C for 48 hours. Volatiles were removed by evaporation under reduced pressure and the residue was dissolved in pyridine (2 mL). This solution is₂Treated with O (1 mL) at 0 ° C. for 24 hours and the volatiles were evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in MeOH (5 mL) and at 0 ° C. 1N NaOMe / MeOH (0.1 mL) was added. After the mixture was stirred at 50 ° C. for 12 hours, Amberlite 15 (H⁺) Neutralized with resin and volatile components were evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to gel filtration (Sephadex LH20, CHCl₃: MeOH, 1: 1), the deacetylated compound was recovered and the volatile components were evaporated under reduced pressure. The residue was taken up in 50% aqueous AcOH (5 mL) with Pd (OH)₂(10 mg) in the presence of hydrogen at room temperature for 24 hours. The mixture was filtered over cellulite. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to gel filtration (Sephadex LH20, H₂O) to give compound 2b (8.5 mg, 54%).
¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 5.27, 5.20, 5.17, 5.11 (d, 1H, H-1^G), 5.01, 4.92, 4.90, 4.73, 4.45 (d, 1H, H-1).²), 4.36 (d, 1H, H-1¹), 1.93 and 1.89 (s, 3H × 2, s, Ac), 1.40 (m, 2H, CH)₂), 0.72 (t, 3H, Me).
[0118]
Reference Example 8 (Synthesis of Compound 5)
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[0119]
Compound 33 (51.0 mg, 0.171 mol) was placed in a 1 mL Teflon (registered trademark) reaction vessel, dissolved in pyridine (0.75 mL), and PivCl (50 μL) was added. It was pressurized to 1.0 Gpa and left at 25 ° C. for 4 hours. The resulting mixture was diluted with EtOAc and CuSO₄Aqueous solution, brine, NaHCO₃Wash sequentially with saturated aqueous solution and brine, dry (Na₂SO₄) And the volatile components were evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (toluene / AcOEt = 50: 1 to 10: 1) to give 75.2 mg (98%) of compound 5.
¹H NMR; (400 MHz, CDCl₃) Δ 7.42-7.32 (m, 5H, arom), 5.54 (1H, s, benzyloxy C)H), 5.39 (t, 1H, H-3), 5.13 (t, 1H, H-2) 4.51 (d, 1H, H-1), 3.60 (m, 1H, H-). 5), 2.20 (s, 3H, SMe), 1.19, 1.14 (sx2, 18H, Me);^ThirteenC NMR; (125 MHz, CDCl₃) 176.79, 176.52 (C = O), 101.00 (benzylidene), 83.84 (C-1), 27.22, 27.18 (tBu), 11.60 (SMe); HRMS ( FAB) C₂₄H₃₄O₇S: calcd 489.1923, found: m / z 489.1924 (M + H)⁺.
[0120]
Example 19 (Synthesis of Compound 25)
Embedded image

[0121]
Compound 23c (37.3 mg, 0.0090 mmol), Compound 5 (24.1 mg, 0.0517 mmol), DTBMP (22.0 mg, 0.1073 mmol) and molecular sieve (500 mg, type 4A) Anhydrous ClCH₂CH₂The Cl (1 mL) mixture was stirred at room temperature for 1 hour and at 0 ° C. for 30 minutes before 1M MeOTf (0.09 mL, 0.09 mmol) ClCH₂CH₂A Cl solution was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction was stopped with TEA (0.1 mL). The reaction mixture was diluted with EtOAc and filtered through cellulite. The filtrate is NaHCO₃Washed with saturated aqueous solution and brine. This solution is₂SO₄And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by PTLC (toluene: EtOAc, 1: 1) to give compound 25 (32.9 mg, 81%).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ = 5.58 (m, 1H, CH= CH₂), 5.05 (dd, 1H, H-2)^{G 1}J_1-2  7.6 Hz) 2.10-1.88 (Ac), 1.15, 1.12 (s (218H, Me). MS (MALDI-TOF) C₂₄₅H₂₇₄N₂O₈₁: Calcd 4565.7. found: 4565.3 (M + Na)⁺C₂₄₅H₂₇₄N₂O₈₁: Calcd C, 64.78; H, 6.08; N, 0.62, found: C, 64.32; H, 6.05; N, 0.59.
[0122]
Example 20 (Synthesis of Compound 3)
Embedded image

[0123]
A solution of compound 25 (34.7 mg, 0.0067 mmol) in 0.3 mL ethylenediamine in n-butanol (2 mL) was stirred at 80 ° C. for 60 hours. Volatiles were removed by evaporation under reduced pressure and the residue was dissolved in pyridine (2 mL). This solution was cooled to Ac at 0 ° C.₂Treated with O (1 mL), stirred at 40 ° C. for 24 hours, and evaporated the volatiles under reduced pressure. After dilution of the residue with EtOAc, CuSO₄Aqueous solution, brine, NaHCO₃Wash sequentially with saturated aqueous solution and brine, dry (Na₂SO₄), Volatile components were evaporated under reduced pressure. Pd (OH) in 50% AcOH aqueous solution (5 mL)₂(20 mg) at room temperature for 24 hours. The mixture was filtered through cellulite. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved with MeOH (20 mL) and at 0 ° C. 1N NaOMe / MeOH (0.1 mL) was added. The mixture was stirred at 70 ° C. for 3 hours and Amberlite 15 (H⁺) Neutralized with resin. After removing the resin, the volatile components were evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to gel filtration (Sephadex LH20, H₂O) to give compound 3 (12.9 mg, 92%).
¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 5.29, 5.22, 5.20, 5.03, 4.99, 4.95, 4.93, 4.76, 4.51 (d, 1H, H-1)^G), 4.48 (d, 1H, H-1)²), 4.39 (d, 1H, H-1)¹), 1.96 and 1.92 (s, 3H x 2, s, Ac), 1.43 (m, 2H, CH2), 0.75 (t, 3H, Me), MS (MALDI-TOF) C₇₉H₁₃₄N₂O₆₁Na, calcd 2110.8, found :. 2110.1 (M + Na)⁺.
[0124]
Experimental example ( CRT Expression)
A gene having a DNA fragment encoding a portion of GST at the N-terminus of DNA encoding human calreticulin (CRT) was introduced into a pGEX-6P-1 plasmid vector (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). Using this plasmid, BL21 (DE3) strain (Stratagene, La Jolla, CA) was transformed to obtain a transformant for protein expression. Cells were cultured in LB medium for protein production. The GST fusion protein was purified from the cell lysate using a glutathione Sepharose column. The fusion protein was cleaved by incubation with 4 units of precision protease (Amersham Pharmacia BioTech) per mg of GST fusion protein for 16 hours at 4 ° C. GST was removed by passing the fusion protein degradation product over a second glutathione sepharose column. This protein was further purified using a Bio-Scale Q2 anion exchange resin column (Bio Rad).
[0125]
【The invention's effect】
According to the present invention, Man₉GlcNAc₂(Compound 1b), α-Glc₁Man₉GlcNAc₂(Compound 2b) and β-Glc₁Man₉GlcNAc₂It is possible to provide a novel high-mannose type sugar compound such as (Compound 3), or a compound labeled with the same, a method for synthesizing the compound, a sugar block compound serving as an intermediate used in the synthesis, and the like. Since such a high-mannose type sugar compound is considered to have an important role in quality control of proteins in a living body, it can be used significantly for elucidation of its function. Further, the sugar block compound provided in the present invention can be usefully used for synthesizing other polysaccharide compounds.

Claims (28)

The following formula (A):

(Wherein R is C _1-26 alkyloxy or a fluorescent substituent; R ¹ is a hydrogen atom or the following formula R ^1-1 or R ^1-2 :

And Ac is an acetyl group)
A high mannose type sugar compound represented by the formula: By combining a plurality of sugar block compounds, the following formula (A ′):

(Wherein, R 'represents a hydroxyl _{group, C 1-26} alkyloxy, asparagine or fluorescent substituent; ^{R 1} is hydrogen atom, or the following formula ^{R 1-1} or ^{R 1-2:}

And Ac is an acetyl group), wherein at least one of the plurality of sugar block compounds is represented by the following formula (I): (II) and (III):
Compounds of formula (I)

(Wherein, R ² is a hydrogen atom or an acyl-containing protecting group; R ³ is a halogen atom or a group represented by the following formula R ^3-1 ; Q is a hydrogen atom, a silyl-containing protecting group, or a group represented by the following formula Q ′) R ⁴ is a hydrogen atom or an acyl-containing protecting group; R ⁶ is a hydrogen atom or a group represented by the following formula R ^6-1 ; or R ⁴ and R ⁶ are taken together to form a cyclic acetal protecting group or a cyclic ketal protecting group. Bn 'is an arylalkyl-containing protecting group; and Phth' is an amino protecting group.

(Wherein, Bn ′ and Phth ′ are as defined above; Qa is ^a silyl-containing protecting group, a hydrogen atom, or a group represented by the above formula: Qa ^-1 or Qa ^-2 ; Ph is a phenyl group; Piv ′ is An acyl-containing protecting group; PMB ′ is a substituted benzyl-containing protecting group; Ac ′ is an acyl-containing protecting group; and All ′ is an allyl group or a C _{6-20 arylC 1-26} alkyloxy group.
Compounds of formula (II)

(Wherein Y ¹ is an acyl-containing protecting group, a hydrogen atom or a group represented by the following formula: Y ^1-1 ;
Y ² is a reactive substituent; and Bn ′ is as defined above.

(Wherein, Bn ′ is as defined above; Y ′ is a hydrogen atom or a silyl-containing protecting group)
Compound of formula (III)

(Wherein, Z ¹ is a reactive substituent; Z ² is a silyl-containing protecting group or a group represented by the following formula: Z ′; Z ³ is an arylalkyl-containing protecting group or a group represented by the following formula Z ′; and Bn 'Is the same as above)

(Where Ac ′ is as defined above)
A method for producing a high mannose type sugar compound selected from the group of compounds represented by the formula: A method for producing a compound of the formula (A), wherein R is propyloxy; and R ¹ is a hydrogen atom (compound 1b), comprising the following formula 6 ′:

(Wherein Bn ′ and Phth ′ are as defined above; and All is an allyl group)
And a compound represented by the following formula 7 ′:

(Wherein Bn ′ and Y ² are as defined above)
Is reacted with a compound represented by the formula (I), wherein R ² is a hydrogen atom; R ³ is a group represented by the formula R ^3-1 ; All ′ in R ^3-1 is allyl groups; obtain compound is then R ⁴ and cyclohexylidene groups R ⁶ together (compound 22a '); Q ^a silyl containing protecting group in; Q is' wherein Q group represented by' the formula Q 3. The method of claim 2, comprising the steps of: Subjecting the compound 22a 'desorption process acetylation process and cyclohexylidene group, a compound of formula (I), R ² is an acetyl group; group R ³ of the formula R ^3-1; R in ^3-1 All 'is allyl; Q has the formula Q' group represented by; formula: ^{Q a} in Q 'is a silyl containing protecting group; and compound ^{R 4} and ^{R 6} is a hydrogen atom (compound 22c ') Was prepared by compound 22c' and the following formula 8 ':

(Wherein, Ac ′, Bn ′ and Z ¹ are as defined above)
By reacting with a pentasaccharide (compound 8 ′) represented by the formula (I), wherein R ² is an acetyl group; R ³ is a group represented by the formula R ^3-1 ; R ^3-1 All 'allyl group; Q is wherein Q'in; ^{Q a} silyl containing protecting group in the formula Q '; and ^{R 4} is a hydrogen atom; a group represented by and ^{R 6} are represented by the formula ^{R 6-1} The method according to claim 2 or 3, comprising a step of preparing a compound that is a group (compound 23a ′). 'By acetylation of a compound of formula (I), ^{R 2} is an acetyl group All in ^{R 3-1;;} group represented by ^{R 3} has the formula ^{R 3-1'} the compound 23a is allyl; Q ^a silyl containing protecting group in; and R ⁴ is an acetyl group;; Q is' wherein Q group represented by 'the formula Q is a group and R ⁶ is represented by the formula R ^6-1 (compound 23b' The method according to any one of claims 2 to 4, which comprises the step of preparing the compound (23) and then removing the silyl-containing protecting group in the obtained compound 23b '. A method for producing a compound of the formula (A), wherein R is propyloxy; and R ¹ is a group represented by R ^1-1 (compound 2b), which is a compound of the formula (I). R ² is an acetyl group; R ³ is a group represented by the formula R ^3-1 ; All ′ in R ^3-1 is an allyl group; Q is a group represented by the formula Q ′; ^a is a hydrogen atom; and R ⁴ is an acetyl group; and R ⁶ is a group represented by the formula R ^6-1 (compound 23c);

(Wherein, Ph, Piv ', PMB' is as defined above; and Y ³ is reactive substituent) The method according to claim 2 comprising the step of reacting a compound represented by. A method for producing a compound of the formula (A), wherein R is propyloxy; and R ¹ is a group represented by R ^1-2 (compound 3), which is a compound of the formula (I). R ² is an acetyl group; R ³ is a group represented by the formula R ^3-1 ; All ′ in R ^3-1 is an allyl group; Q is a group represented by the formula Q ′; ^a is a hydrogen atom; and R ⁴ is an acetyl group; and R ⁶ is a group represented by the formula R ^6-1 (compound 23c ′);

(Wherein Ph and Piv ′ are as defined above; and Y ³ is a reactive substituent)
The method according to claim 2, comprising a step of reacting with a compound represented by the formula: The following formula (I)

(Wherein, R ² is a hydrogen atom or an acyl-containing protecting group; R ³ is a halogen atom or a group represented by the following formula R ^3-1 ; Q is a hydrogen atom, a silyl-containing protecting group, or a group represented by the following formula Q ′) R ⁴ is a hydrogen atom or an acyl-containing protecting group; R ⁶ is a hydrogen atom or a group represented by the following formula R ^6-1 ; or R ⁴ and R ⁶ are taken together to form a cyclic acetal protecting group or a cyclic ketal protecting group. Bn 'is an arylalkyl-containing protecting group; and Phth' is an amino protecting group.

(Wherein, Bn ′ and Phth ′ are as defined above; Q ^a is a silyl-containing protecting group, a hydrogen atom, or a group represented by the above formula: Q ^a-1 or Q ^a-2 ; Ph is a phenyl group; Piv ′ is An acyl-containing protecting group; PMB ′ is a substituted benzyl-containing protecting group; Ac ′ is an acyl-containing protecting group; and All ′ is an allyl group or a C _{6-20 arylC 1-26} alkyloxy group.
A compound represented by the formula: The compound according to claim 8, wherein R ² is a hydrogen atom; R ³ is a fluorine atom; Q is TBDPS; and R ⁴ and R ⁶ together are a cyclohexylidene group (compound 12a). The compound according to claim 8, wherein R ² is an acetyl group; R ³ is a fluorine atom; Q is TBDPS; and R ⁴ and R ⁶ together are a cyclohexylidene group. R ² is an acetyl group; R ³ is a group represented by the formula R ^3-1 ; All ′ in R ^3-1 is an allyl group; Q is TBDPS; and R ⁴ and R ⁶ are taken together to form a cyclohexylidene group The compound according to claim 8, which is: R ² is a hydrogen atom; ^{R 3} is a group represented by the formula ^{R 3-1;} All in ^{R 3-1} 'allyl group; Q is a hydrogen atom; and cyclohexylidene ^{R 4} and ^{R 6} together 9. The compound according to claim 8, which is a group. R ² is a hydrogen atom; ^{R 3} is a group represented by the formula ^{R 3-1;} All 'is allyl; Q has the formula Q' in ^{R 3-1} group represented by; ^{Q a} in the formula Q 'is TBDPS 9. The compound according to claim 8, wherein R ⁴ and R ⁶ together are a cyclohexylidene group. R ² is an acetyl group; ^{R 3} is a group represented by the formula ^{R 3-1;} All in ^{R 3-1} 'allyl group; Q is wherein Q' group represented by; ^{Q a} in the formula Q 'is TBDPS 9. The compound according to claim 8, wherein R ⁴ and R ⁶ together are a cyclohexylidene group. R ² is an acetyl group; group ^{R 3} is represented by the formula ^{R 3-1;} All in ^{R 3-1} 'allyl group; Q is wherein Q' group represented by; formula: ^{Q a} in Q 'is TBDPS; and ^{R 4} and ^{R 6} is a hydrogen atom a compound according to claim 8. R ² is an acetyl group; ^{R 3} is a group represented by the formula ^{R 3-1;} All in ^{R 3-1} 'allyl group; Q is wherein Q' group represented by; ^{Q a} in the formula Q 'is TBDPS And R ⁴ is a hydrogen atom; and R ⁶ is a group represented by formula R ^6-1 ; R ² is an acetyl group; R ³ is a group represented by the formula R ^3-1 ; All ′ in R ^3-1 is an allyl group; Q is a group represented by the formula Q ′; Q ^a in the formula Q ′ is TBDPS The compound according to claim 8, wherein R ⁴ is an acetyl group; and R ⁶ is a group represented by the formula R ^6-1 ; R ² is an acetyl group; group ^{R 3} is represented by the formula ^{R 3-1;} All in ^{R 3-1} 'allyl group; Q is wherein Q' group represented by; formula: ^{Q a} in Q 'is The compound according to claim 8, wherein R ⁴ is an acetyl group; and R ⁶ is a group represented by the formula R ^6-1 . R ² is an acetyl group; R ³ is a group represented by the formula R ^3-1 ; All ′ in R ^3-1 is an allyl group; Q is a group represented by the formula Q ′, and Q ^a in the formula Q ′ is The compound according to claim 8, wherein Q ^a-1 ; and R ⁴ is an acetyl group; and R ⁶ is a group represented by the formula R ^6-1 . R ² is an acetyl group; R ³ is a group represented by the formula R ^3-1 ; All ′ in R ^3-1 is an allyl group; Q is a group represented by the formula Q ′, and Q ^a in the formula Q ′ is The compound according to claim 8, wherein Q ^a-2 ; and R ⁴ is an acetyl group; and R ⁶ is a group represented by the formula R ^6-1 . The following formula (II)

(Wherein Y ¹ is an acyl-containing protecting group, a hydrogen atom or a group represented by the following formula: Y ^1-1 ;
Y ² is a reactive substituent; and Bn ′ is as defined above.

(Wherein, Bn ′ is as defined above; Y ′ is a hydrogen atom or a silyl-containing protecting group)
A compound represented by the formula: 22. The compound according to claim 21, wherein Y ¹ is an acetyl group; and Y ² is a methylthio group. 22. The compound according to claim 21, wherein Y ¹ is a hydrogen atom; and Y ² is a methylthio group. Y ¹ is a group represented by the formula ^{Y 1-1;} Y in the formula ^{Y 1-1} 'is TBDPS; and ^{Y 2} is The compound according to claim 21 which is a methylthio group. The following formula (III)

(Wherein, Z ¹ is a reactive substituent; Z ² is a silyl-containing protecting group or a group represented by the following formula: Z ′; Z ³ is an arylalkyl-containing protecting group or a group represented by the following formula Z ′; and Bn 'Is an arylalkyl-containing protecting group)

(Where Ac ′ is an acyl-containing protecting group)
A compound represented by the formula: 26. The compound according to claim 25, wherein Z ¹ is a fluorine atom; Z ² is TBDPS; and Z ³ is benzyl. The compound according to claim 25, wherein Z ¹ is a phenylthio group; Z ² and Z ³ are groups represented by Z ′. The compound according to claim 25, wherein Z ¹ is a fluorine atom; Z ² and Z ³ are groups represented by Z ′.