【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、神経変性疾患、神経障害、記憶障害、または精神疾患の治療方法に関する。より詳細には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与することを含む神経変性疾患、神経障害、記憶障害、または精神疾患の治療方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１９７０年代に、前脳基底核等におけるコリン作動性作用の低下がアルツハイマー病における認知の低下に関連することが見出されて以来、認知機能の改善を目的として、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の開発が行われている。アセチルコリンエステラーゼはアセチルコリンを分解する２つの酵素のうちの一つであり、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はアセチルコリンエステラーゼによるアセチルコリンの分解を抑制することにより、アセチルコリンレベルを増加させる。
このようなアセチルコリンエステラーゼ阻害型の医薬としては、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミンがある。これらはそれぞれ末梢のアセチルコリン作動性神経の活性化による次のような副作用を有する。タクリンの主な副作用は、悪心、嘔吐、食欲不振、および下痢である。ドネペジルの主な副作用は、下痢、食欲不振、悪心、嘔吐、筋攣縮、および倦怠感である。リバスチグミンの主な副作用は、悪心、嘔吐、および下痢である。ガランタミンの主な副作用は、悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、および体重減少である。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、このような副作用を有するため、前記の医薬はいずれも最初は低投与量で患者に投与され、一定期間の経過後により高い投与量で投与される。例えば、ドネペジルは消化器系副作用の発現を抑える目的で、次のように投与される。欧米では推奨される当初の投与方法は５ｍｇ（１日に１回）を４〜６週間であり、患者が当該医薬に耐性を示す場合、投与量を最大１０ｍｇまで増やす。このように、副作用の発現を抑える目的で、低投与量で医薬の投与を開始し、患者がその医薬に耐性を獲得するかまたは示す場合に投与量を増やすことを一般にタイトレーションと称する。これまでにＦＤＡに承認されている上記４つのアルツハイマー病治療薬は、すべてタイトレーションを必要とする。
しかし、これらのコリンエステラーゼ阻害剤は全て用量相関傾向を示す。したがって、タイトレーションを行うことなく当初から高投与量のコリンエステラーゼ阻害剤を患者に投与することが望まれる。
一方、３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン・フマル酸塩は、アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有する公知化合物である（例えば、下記特許文献１を参照）。
【０００３】
【特許文献１】
特開平５−１４０１４９号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、タイトレーション無しに、有効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与することを含む神経変性疾患、神経障害、記憶障害、または精神疾患の治療方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、タイトレーション無しに患者に投与できるセチルコリンエステラーゼ阻害剤を探索した結果、３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン・フマル酸塩がタイトレーション無しに高投与量で患者に投与できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１） 神経変性疾患、神経障害、記憶障害、または精神疾患の治療方法であって、タイトレーション無しに、前記治療を必要とする患者に有効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与することを含む治療方法、
（２） 神経変性疾患、神経障害、記憶障害、または精神疾患の治療方法であって、前記治療を必要とする患者に投与初日に４５ｍｇ／日以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与することを含む治療方法、
（３） 神経変性疾患、神経障害、記憶障害、または精神疾患の治療方法であって、前記治療を必要とする患者に１２ｍｇ以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を初回投与時に投与することを含む治療方法、
（４） アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノンまたはその塩である上記（１）記載の治療方法、
（５） 神経変性疾患、神経障害、記憶障害、または精神疾患の治療方法であって、前記治療を必要とする患者に投与初日に１５ｍｇ／日以上の３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノンまたはその塩を投与することを含む治療方法、
（６） 神経変性疾患、神経障害、記憶障害、または精神疾患の治療方法であって、前記治療を必要とする患者に８ｍｇ以上の３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノンまたはその塩を初回投与時に投与することを含む治療方法、
（７） アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン・フマル酸塩である上記（１）記載の治療方法、
（８） 単位投与量１８〜１００ｍｇの３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン・フマル酸塩を含有する医薬組成物、
（９） ３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン・フマル酸塩の１日当たりの投与量が１８〜１５０ｍｇである、３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン・フマル酸塩を含有する医薬組成物、
（１０） 単位投与量８〜１００ｍｇの３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン・フマル酸塩を含有し、３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン・フマル酸塩の１日当たりの投与量が１８〜１５０ｍｇである医薬組成物、
（１１） 神経変性疾患、神経障害、記憶障害、または精神疾患の治療用の上記（８）〜（１０）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１２） タイトレーションが不要である上記（１１）記載の医薬組成物、
（１３） 神経変性疾患、神経障害、記憶障害、または精神疾患の治療用の、３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン・フマル酸塩を含有する、タイトレーションが不要である医薬組成物、
（１４） 神経変性疾患、神経障害、記憶障害、または精神疾患の治療用の、タイトレーションが不要である医薬組成物の製造のための、３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン・フマル酸塩の使用、
（１５） 単位投与量１８〜１００ｍｇの３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン・フマル酸塩を含有する、神経変性疾患、神経障害、記憶障害、または精神疾患の治療用の医薬組成物の製造のための３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン・フマル酸塩の使用、および
（１６） 単位投与量８〜１００ｍｇの３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン・フマル酸塩を含有し、３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン・フマル酸塩の１日当たりの投与量が１８〜１５０ｍｇである、神経変性疾患、神経障害、記憶障害、または精神疾患の治療用の医薬組成物の製造のための３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン・フマル酸塩の使用等を提供するのである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本明細書中、「タイトレーション」とは、当初から有効量を投与すると無視できない副作用を発現する医薬を、副作用の発現を抑える目的で、投与開始時は低投与量で投与し、患者がその医薬に耐性を獲得するかまたは示す場合に投与量を増やすことをいう。
「低投与量」とは、有効量の範囲内であっても、または有効量未満であってもよい。「投与量を増やす」とは、例えば、１日当たりの投与量を、１．２倍以上、１．５倍以上、２倍以上に増やすことをいう。このように投与量を増やす場合、１ステップで投与量を増やすことに限定されない。
【０００８】
したがって、当初から有効量を投与しても、無視できない副作用を発現しない医薬を、投与開始時は低投与量で投与し、後に投与量を増やすことは、本明細書における「タイトレーション」には該当しない。
同様に、投与開始時は低投与量で投与し、後に投与量を増やしても、当初から有効量を投与した場合と比較して、副作用発現率が低下することが期待されない医薬を、投与開始時は低投与量で投与し、後に投与量を増やすことは、本明細書における「タイトレーション」には該当しない。
すなわち、「タイトレーション無しに」とは、必ずしも一定量の医薬を投与することを意味するのではなく、投与開始時は低投与量で投与し、後に投与量を増やす場合であっても、「タイトレーション無しに医薬を投与する」場合に該当しうる。
【０００９】
３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン［以下、化合物Ａと略記する場合がある。］またはその塩は、アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有する公知化合物である（特開平５−１４０１４９号公報）。
化合物Ａまたはその塩は、特開平５−１４０１４９号公報に記載されている方法等の公知の方法に従って製造することができる。
【００１０】
化合物Ａの塩としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられる。中でも、有機酸との塩が好ましい。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩などの無機塩または、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの有機塩が用いられる。とりわけ、塩酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩等の塩が好ましく、フマル酸塩が最も好ましい。
【００１１】
化合物Ａまたはその塩等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、神経変性疾患、神経障害、記憶障害、または精神疾患の治療に有用である。
当該神経変性疾患としては、例えば、老年期痴呆、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシーが挙げられる。
当該神経障害としては、例えば、脳血管障害（例、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化に伴う脳循環不全等）時、頭部外傷もしくは脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害（例、脳血管性痴呆）が挙げられる。
当該記憶障害としては、例えば、老年期痴呆、健忘症、軽度認知障害が挙げられる。
当該精神疾患としては、例えば、うつ病、恐慌性障害、統合失調症、注意欠陥多動性障害が挙げられる。
【００１２】
化合物Ａまたはその塩は、タイトレーション無しに、これらの疾患や障害の治療を必要とする患者に有効量を投与することができる。
すなわち、これらの疾患や障害の治療を必要とする患者に初回投与時から有効量（例、８ｍｇ以上、１５ｍｇ以上、１８ｍｇ以上、３０ｍｇ以上、および６０ｍｇ以上）の化合物Ａまたはその塩を投与し、これらを治療することができる。
単位投与量の好ましい下限としては、例えば８ｍｇ、１５ｍｇ、１８ｍｇ、３０ｍｇ、および６０ｍｇが挙げられる。高い薬理効果を得る観点からは、より高い投与量を採用することが好ましい。上限は、特に限定されないが、通常１００ｍｇである。
また、１日当たりの投与量の好ましい下限としては、例えば１５ｍｇ、１８ｍｇ、３０ｍｇ、および６０ｍｇが挙げられる。高い薬理効果を得る観点からは、より高い投与量を採用することが好ましい。上限は、特に限定されないが、通常１５０ｍｇである。
投与期間中、化合物Ａまたはその塩の投与量は、必ずしも一定でなくてもよい。
化合物Ａまたはその塩の投与回数は、通常、一日に１〜３回、好ましくは１または２回である。
化合物Ａまたはその塩の投与レジメンとしては、単位投与量８〜１００ｍｇで、１日に１回または２回投与し、１日当たり１８〜１５０ｍｇとなるように投与するのが好ましい。
【００１３】
化合物Ａまたはその塩は、タイトレーションが必要とならない限り、他の薬剤と併用してもよい。また、本来タイトレーションを必要とするアセチルコリンエステラーゼであっても、タイトレーションが必要とならない限度において併用してもよい。化合物Ａまたはその塩と併用してもよい薬剤としては、例えば、アルツハイマー病治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等のコリンエステラーゼ阻害剤；イデベノン、メマンチン、ビンポセチン等の脳機能賦活薬）、抗パーキンソン薬（例、Ｌ−ドーパ、デプレニル、カルビドパ＋レボドパ、ペルゴライド、ロピニロール、カベルゴリン、プラミペキソール、エンタカプロン、ラザベミド等）、筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬（例、リルゾール、メカセルミン、ガバペンチン等）、神経栄養因子、抗うつ薬（例、フルオキセチン、サートラリン、パロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン、レボキセチン、塩酸イミプラミン、デュロキセチン等）、精神分裂病治療薬（例、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、イロペリドン等）、抗不安薬（例、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、エチゾラム、フルトプラゼパム、ロラゼパム等）、睡眠薬（例えばブロチゾラム、エスタゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパム、トリアゾラム等）、抗高脂血症薬（例、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトロバスタチン等）、血圧降下薬（例、カプトプリル、デラプリル、エナラプリル、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、アルプレノロール、プロプラノロール、メトプロロール、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン等）、抗血小板薬（例、チクロピジン、ヘパリン、ウロキナーゼ、アルテプラーゼ、チソキナーゼ、ナサルプラーゼ、シロスタゾール等）、抗酸化薬（例、リノレン酸、アスコルビン酸、イコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、トコフェロール等）、ビタミン類（例、トコフェロール、アスコルビン酸等）、性ホルモン（例、エストロゲン、エストロン、エストラジオール等）、抗炎症薬（例、プレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン等）、非ステロイド性抗炎症薬（例、インドメタシン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、ナプロキセン、ピロキシカム等）、ＣＯＸ−２阻害薬（例、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）、脳循環代謝改善薬（例、ニセルゴリン、イブジラスト、イフェンプロジル等）、抗痙攣薬（例、カルバマゼピン、バルプロ酸、クロナゼパム、ビガバトリン、ラモトリジン、ガバペンチン等）およびこれらの薬理学的に許容される塩等が挙げられる。
これらは、下記のように化合物Ａまたはその塩とともに製剤化して本発明の医薬組成物としてもよく、あるいは別途製剤化したものを、本発明の医薬組成物と同時にまたは時間差をおいて同一対象に投与してもよい。
【００１４】
本明細書中、化合物Ａまたはその塩を含有する医薬組成物とは、化合物Ａまたはその塩および他の成分（例、薬理学的に許容される添加剤）を含有する混合物のみならず、化合物Ａまたはその塩そのものを包含することを意図して用いられる。
本発明の医薬組成物は、自体公知の手段に従って化合物Ａまたはその塩を製剤化することにより製造できる。すなわち、化合物Ａまたはその塩をそのまま、あるいは薬理学的に許容される添加剤を製剤化工程において適宜、適量混合して医薬組成物とすればよい。ここで、好ましくは、当該医薬は上記の好ましい単位投与量および／または１日当たりの投与量の化合物Ａまたはその塩を含有するように、処方される。当該医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等が挙げられる。
なお、上記した他の薬剤を併用する場合は、当該製剤化工程においてこれを混合して医薬組成物を製造してもよい。
本発明の医薬は、その剤形に応じて、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
【００１５】
上記添加剤としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム粉末等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。
【００１６】
【実施例】
以下に、参考例、実施例、および実験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは単なる例であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【００１７】
参考例１
３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−（１−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノンの合成
１−アセチル−４−ピペリジンプロパン酸１４．０ｇをジクロロメタン８０ｍｌに懸濁し、１５〜２５℃に保ちながら塩化チオニル６ｍｌを滴下して、同温で約１０分撹拌した。１−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン１３．３ｇ及び塩化アルミニウム３０ｇを添加し、溶媒を加熱留去して９０〜１００℃で約３時間反応した。その後冷却し、反応生成物をジクロロメタン１４０ｍｌを加えて溶解した。溶解液を氷水１４０ｍｌに添加し分液した後、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて純水で洗浄した。溶媒を濃縮後、酢酸エチルにより再結晶して、３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−（１−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノンを得た。
収量 １７．０ｇ
融点 １３３〜１３４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）単位：ｐｐｍ
７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８５，１．７２Ｈｚ）， ７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ）， ７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ）， ４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５６Ｈｚ）， ４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１０Ｈｚ）， ３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４４Ｈｚ）， ３．０４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．０８，２．０２Ｈｚ）， ２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ）， ２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ）， ２．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１４．１８Ｈｚ）， ２．１０−１．５２（８Ｈ，ｍ）， ２．０９（３Ｈ，ｓ）， １．８７（３Ｈ，ｓ）， １．４８−１．３０（１Ｈ，ｍ）， １．２８−１．０７（２Ｈ，ｍ）
【００１８】
参考例２
３−（ピペリジン−４−イル）−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン・２塩酸塩の合成
参考例１で得た３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−（１−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン１４．０ｇに６Ｎ塩酸６０ｍｌを加えて、加熱還流下約２６時間反応した。反応液を冷却して析出する結晶をろ取しアセトンで洗浄して、３−（ピペリジン−４−イル）−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン・２塩酸塩を得た。
収量 １３．２ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋ＤＭＳＯ）単位：ｐｐｍ
８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９３，１．６８Ｈｚ）， ８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ）， ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ）， ３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ）， ３．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７５Ｈｚ）， ３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ）， ３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ）， ３．０１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１５．６９，０．０１Ｈｚ）， ３．１０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．２３Ｈｚ）， ２．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４７Ｈｚ）， １．８６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ）， １．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ）， １．７７−１．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）， １．４６（２Ｈ，ｑｕａｒｔｅｔ ｄｏｕｂｌｅｔ，Ｊ＝１３．０６，３．８０Ｈｚ）
【００１９】
参考例３
３−［１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノンの合成
参考例２で得た３−（ピペリジン−４−イル）−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン・２塩酸塩１２．０ｇをアセトン１２０ｍｌに懸濁し、炭酸カリウム１０．２ｇを添加した。還流下、純水２０ｍｌ及びベンジルクロライド４．７ｇを滴下し、約２時間反応した。反応液に水を加え、室温まで冷却して析出する結晶をろ取し、水−アセトンで洗浄、酢酸エチルから再結晶して、３−［１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノンを得た。
収量 １２．２ｇ
融点 １１７〜１１８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）単位：ｐｐｍ
７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７３，１．６６Ｈｚ）， ７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６９Ｈｚ）， ７．３２−７．２０（５Ｈ，ｍ）， ７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ）， ３．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）， ３．４８（２Ｈ，ｓ）， ３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０６Ｈｚ）， ２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ）， ２．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５０Ｈｚ）， ２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ）， １．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２６Ｈｚ）， １．８６−１．７６（２Ｈ，ｍ）， １．７６−１．５８（６Ｈ，ｍ）， １．４０−１．２０（３Ｈ，ｍ）
【００２０】
参考例４
３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン・フマル酸塩の合成
参考例３で得た３−［１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン１１．３ｇ及びフマル酸３．７ｇをエタノール１１０ｍｌに懸濁し、加熱還流下純水６ｍｌを滴下し溶解した。溶解液を活性炭脱色後、冷却晶出して析出する結晶をろ取し、エタノールで洗浄し減圧乾燥して、３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン・フマル酸塩を得た。
収量 １３．３ｇ
融点 １７７〜１７８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）単位：ｐｐｍ
７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ）， ７．３７−７．２３（５Ｈ，ｍ）， ７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１３，１．７３Ｈｚ）， ７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）， ６．５９（２Ｈ，ｓ）， ３．６１（２Ｈ，ｓ）， ２．９７−２．８４（６Ｈ，ｍ）， ２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８７Ｈｚ）， ２．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ）， １．７３−１．６３（４Ｈ，ｍ）， １．６２−１．４８（４Ｈ，ｍ）， １．４０−１．１５（３Ｈ，ｍ）
【００２１】
実施例１（製剤例）
流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ，（株）パウレック）中で化合物Ａのフマル酸塩（以下、化合物Ａ’と略記する） ４４０ｇ、マンニトール４０７０ｇおよびトウモロコシデンプン６０５ｇを均一に混合後、機内で、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）１６５ｇを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。得られた造粒物を、パワーミルを用い、１．５ｍｍΦパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末を４７０４ｇとり、これにトウモロコシデンプン１６１．７ｇとステアリン酸マグネシウム３４．３ｇを加え、タンブラー混合機で混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で６．５ｍｍΦの杵を用いて重量１００ｍｇで打錠し、裸錠とした。得られた裸錠に、ドリアコーターコーティング機中でヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５）を溶解、酸化チタン、黄色三二酸化鉄を分散した液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ’を８ｍｇ含有する下記処方のフィルム錠約４２０００錠を得た。
【表１】
【００２２】実施例２（製剤例）
実施例１に準じて、１錠当たり化合物Ａ’を４ｍｇ含有する下記処方のフィルム錠約４２０００錠を得た。
【表２】
【００２３】
実施例３（製剤例）
実施例１に準じて、１錠当たり化合物Ａ’を１６ｍｇ含有する下記処方のフィルム錠約４２０００錠を得た。
【表３】
【００２４】
実験例１
健康成人男子に化合物Ａ’の０．５、１、２、４、８、１５および３０ｍｇを単回経口投与した結果、１、２および１５ｍｇ投与例の各６例中１例に軽度の頭痛がみられたが、他の投与例ではまったく自他覚所見は認められず、忍容性は良好であった。また、食事による影響も認められなかった。高齢男子における８ ｍｇ単回経口投与では、６例中２例にフィブリノーゲン、１例にアミラーゼの軽度上昇がみられたが、自覚症状は認められず、忍容性は良好であった。 健康成人男子に化合物Ａ’の１２ｍｇ／日（４ ｍｇ ｔｉｄ）、１８ｍｇ／日（６ ｍｇ ｔｉｄ）および３０ｍｇ／日（１５ｍｇ ｂｉｄ）を１週間反復経口投与した結果、３０ｍｇ／日投与の５例中２例に頭痛がみられ、ＡＣＴＨの上昇が１８ｍｇ／日投与の６例中５例、３０ｍｇ／日投与の５例中４例に、コルチゾールの上昇が１８ｍｇ／日投与の１例に、また、ＧＰＴの上昇が３０ｍｇ／日投与の１例にみられたが、いずれも軽度であり、忍容性は良好であった。
【００２５】
実験例２（有効性試験）
アルツハイマー型痴呆３７例を対象として、４ ｍｇ／日または８ ｍｇ／日を初期用量として４週後に倍量に強制増量する８週間の投与を行った結果、精神機能障害評価票（ＭＥＮＦＩＳ）にもとづく改善率（中等度改善以上）は４→８ ｍｇ／日投与では１４％であり、８→１６ｍｇ／日投与では３１％に達し、軽度改善以上の改善率は各４３％と５６％であり、用量相関傾向が窺えた。項目別では、「趣味・関心の障害」と「気力の障害」において高い改善率がみられた。認知機能検査（Ｎ−ＤＳ、ＨＤＳ−Ｒ）では、両投与量とも平均スコアの推移は改善傾向を示し、とくに８→１６ｍｇ／日投与のＮ−ＤＳの変化量は相対的に大きく、有効性が示唆された。
【００２６】
実験例３（有効性試験）
アルツハイマー型痴呆１９６例を対象として、８ ｍｇ／日、１６ｍｇ／日およびプラセボを二重盲検法により１２週間投与した試験では、主要評価項目である精神機能障害評価票（ＭＥＮＦＩＳ）にもとづく改善率（中等度改善以上）は、プラセボ群７％、８ ｍｇ／日群６％、１６ｍｇ／日群１５％であり、軽度以上の改善率は各２２％、２４％、４２％であった。また悪化率は各２０％、１８％、１５％であり、用量相関傾向が窺えた。認知機能検査（ＡＤＡＳ）では３群間に有意差は認められなかったが、スコアの平均変化量はプラセボ群の０．１ポイントの改善に対して、８ ｍｇ／日及び１６ｍｇ／日群は各０．８ポイント及び１．２ポイントの改善が認められた。アルツハイマー型痴呆１９例を対象として、３２ｍｇ／日を１２週間投与した試験では、ＭＥＮＦＩＳにもとづく改善率（中等度改善以上）は１６％、軽度以上の改善率は６３％であり、悪化率は５％であった。６ヵ月以上の長期継続投与が行われた症例では、１２週時点にくらべ改善率がやや低下した。
【００２７】
実験例４（副作用試験）
実験例３の１９６例のうち、併用薬違反などにより除外した１８３例中１９例（１０．４％）に副作用が発現した。副作用としては、せん妄（２．７％）が最も多く、次いで、幻覚、不安、頭痛、倦怠感、ふらつきが各１．１％にみられた。その他、コリン作用に関連すると考えられる、悪心、むかつき、食欲不振、十二指腸潰瘍は各０．５％にみられた。１６ｍｇ／日以下の投与例における副作用発現率はプラセボ投与例とほぼ同等であったが、３２ｍｇ／日投与例の副作用発現率はやや高かった。臨床検査値異常変動は、１７８例中４４例（２４．７％）にみられ、ＬＤＨ上昇の６．４％が最も高く、ＣＰＫ上昇５．５％、Ａｌ−ｐ上昇３．６％、アミラーゼ上昇３．４％、ＥＣＧ異常３．１％、ＧＰＴ上昇２．３％、ＧＯＴ上昇１．７％、γ−ＧＴＰ上昇１．７％などであった。長期投与例では副作用と臨床検査値異常変動がやや多くなったが、長期投与例を含め、発現した副作用は、多くの場合、軽度で一過性であり、投与中または投与中止により回復した。重篤な副作用は認められなかった。
【００２８】
実験例５（各代謝物の薬理作用）
［方法］ Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットおよびＩＣＲ系雄性マウスを用いて、化合物Ａ’およびその代謝物Ｍ−Ｉ、Ｍ−ＩＩおよびＭ−ＩＩＩのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｅｘ ｖｉｖｏにおけるＡＣｈＥ阻害活性、一般症状に及ぼす影響および急性毒性について検討した。それぞれ実験方法については１および２の項で既に記述の通りである。Ｅｘ ｖｉｖｏ におけるＡＣｈＥ阻害作用は、投与１時間後の大脳皮質のＡＣｈＥ活性を指標とした。Ｅｘ ｖｉｖｏにおける最小有効量はＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔにより、各症状の最小有効量は各症状のピーク値を用いてχ２ ｔｅｓｔを用いて算出した。ＬＤ５０値はＰｒｏｂｉｔ法を用いて算出した。
［成績］ 代謝物Ｍ−ＩおよびＭ−ＩＩのＡＣｈＥ阻害作用は化合物Ａ’より若干弱い程度であったが、Ｍ−ＩＩＩにはほとんど阻害活性はなかった。代謝物の中枢作用を検討する目的で、ｅｘ ｖｉｖｏにおける大脳皮質でのＡＣｈＥ阻害作用について検討した。化合物Ａ’は１ ｍｇ／ｋｇ経口投与により有意なＡＣｈＥ阻害作用を示した。Ｍ−Ｉ， Ｍ−ＩＩはそれぞれ３ ｍｇ／ｋｇ， ｉ．ｐ．、 １０ ｍｇ／ｋｇ， ｉ．ｐ投与により有意な阻害作用を示したが、Ｍ−ＩＩＩは３０， １００ ｍｇ／ｋｇ， ｉ．ｐ．で阻害作用を示さなかった。ＡＣｈ系末梢作用はＭ−ＩＩが化合物Ａ’とほぼ同等の作用を有し、Ｍ−Ｉがこれより弱く、Ｍ−ＩＩＩはほとんど活性がなかった。急性毒性は化合物Ａ’、Ｍ−ＩおよびＭ−ＩＩがほぼ同等であり、Ｍ−ＩＩＩは極めて弱かった（表４）。
【表４】
【００２９】
実験例６（ラット大脳皮質のｅｘ ｖｉｖｏでのＡＣｈＥ阻害活性）
［方法］ １１週齢Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットを１群５匹として用いた。 化合物Ａ’は０．５％メチルセルロース懸濁液として経口投与した。投与１時間後に断頭し、大脳皮質をドライアイス上で凍結し 秤量した後、７倍量（ｖ／ｗ）の反応液でホモジナイズし酵素液とした。 ［３Ｈ］−ＡＣｈ （最終濃度 ２ ｍＭ）を基質として１分間室温でインキュベートした。反応停止後、酵素反応による加水分解量を液体シンチレーション法で測定してＡＣｈＥ酵素活性を求めた。ＡＣｈＥ酵素活性は０．５ ％メチルセルロース投与群を対照とし、その平均を１００％として表記した。
［成績］ 化合物Ａ’は１−１０ ｍｇ／ｋｇの経口投与１時間後にラット大脳皮質のＡＣｈＥ活性を有意に阻害した（図ＩＶ−１）。化合物Ａ’経口投与によるラット大脳皮質のＡＣｈＥ活性の阻害は用量依存的であり、１０ ｍｇ／ｋｇ投与群では対照群の５０％以下と強い阻害活性を示した。
【００３０】
実験例７（ヒトにおける薬物動態）
健康成人（２１〜４９歳）のヒトに化合物Ａ’を経口単回投与した場合の、薬物動態を調べた。その結果を表５に示す。
分析は次の方法で行った。
化合物Ａ’， Ｍ−Ｉ： 血清サンプルから塩基性条件下でｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル（４：１）を用いて抽出し、ＨＰＬＣカラムスイッチング法（カラム１：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２ （１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、カラム２：ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ−８０Ｔｓ （１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、Ｔｏｓｏｈ）、移動相１：０．０２ ｍｏｌ／Ｌ リン酸塩緩衝液（ｐＨ ６．２）／アセトニトリル（５５：４５）、移動相２：０．０２ ｍｏｌ／Ｌ リン酸二水素カリウム／アセトニトリル（５５：４５）、移動相３：アセトニトリル／水（７０：３０）、流速：１ ｍＬ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２３８ｎｍ）で分析した。
Ｍ−ＩＩ，Ｍ−ＩＩＩ： 血清サンプルから固相抽出（カラム：Ｓｉｌｉｃａ−Ｃａｒｔ Ｃ１８）し、ＨＰＬＣカラムスイッチング法（カラム１及び２：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−ＵＧ−５ （１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、野村化学）、移動相１：０．０２ ｍｏｌ／Ｌ リン酸水素二ナトリウム／アセトニトリル（７１：２９）、移動相２：リン酸塩緩衝液（ｐＨ ７．５）／アセトニトリル（７４：２６）、流速：０．９ ｍＬ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２３８ｎｍ）で分析した。
化合物Ａ’の０．５〜３０ｍｇを絶食下投与した場合、血中に未変化体、Ｍ−ＩＩ、Ｍ−ＩＩＩが検出されたが、Ｍ−Ｉは検出されなかった。これらの血中濃度およびＡＵＣは投与量に比例して、ほぼ直線的に増大した。化合物Ａ’の半減期は短く、例えば８ｍｇ投与の場合、２．２時間であった。
８ｍｇ投与において、食事の影響を調べた結果、ＴｍａｘおよびＣｍａｘはそれぞれ絶食下投与の場合の約２倍および約１／２となったが、ＡＵＣは絶食下投与の場合とほぼ同じであった。
【表５】
【００３１】
また、８ｍｇ投与において、年齢による影響を調べた結果、年齢による違いは認められなかった（表６）。
【表６】
【００３２】
これらの実験例から、化合物Ａは投与後脳内に速やかに移行するとともに、血中では活性の低い代謝物に変化するため、有効であり、かつ副作用が小さいものと推測される。このことが、本化合物をタイトレーション無しに投与することを可能にしていると考えられる。ただし、本発明はこの機構に限定されるものではない。
【００３３】
【発明の効果】
以上から、明らかなように、本発明によれば、タイトレーション無しにアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を患者に投与し、神経変性疾患、神経障害、記憶障害、または精神疾患を治療方法することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ラット大脳皮質のｅｘ ｖｉｖｏでのＡＣｈＥ阻害活性のグラフ[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for treating a neurodegenerative disease, a neurological disorder, a memory disorder, or a psychiatric disorder. More specifically, the present invention relates to a method for treating a neurodegenerative disease, a neurological disorder, a memory disorder, or a psychiatric disorder, which comprises administering an acetylcholinesterase inhibitor.
[0002]
[Prior art]
Since the discovery in the 1970s that a decrease in cholinergic action in the basal forebrain ganglia was associated with a decrease in cognition in Alzheimer's disease, acetylcholinesterase inhibitors have been developed for the purpose of improving cognitive function. Has been done. Acetylcholinesterase is one of two enzymes that degrade acetylcholine, and acetylcholinesterase inhibitors increase acetylcholine levels by inhibiting the degradation of acetylcholine by acetylcholinesterase.
Such acetylcholinesterase-inhibiting drugs include tacrine, donepezil, rivastigmine, and galantamine. Each of these has the following side effects due to activation of peripheral acetylcholinergic nerves. The main side effects of tacrine are nausea, vomiting, anorexia, and diarrhea. The major side effects of donepezil are diarrhea, anorexia, nausea, vomiting, muscle spasm, and malaise. The main side effects of rivastigmine are nausea, vomiting, and diarrhea. The main side effects of galantamine are nausea, vomiting, anorexia, diarrhea, and weight loss. Because acetylcholinesterase inhibitors have these side effects, any of the above medicaments are initially administered to the patient in low doses and after a certain period of time are administered in higher doses. For example, donepezil is administered as follows for the purpose of suppressing the occurrence of gastrointestinal side effects. In Europe and the United States, the recommended initial dosage regimen is 5 mg (once a day) for 4-6 weeks, and if the patient is resistant to the drug, the dosage may be increased up to 10 mg. In this way, starting administration of a drug at a low dose for the purpose of suppressing the occurrence of side effects and increasing the dose when a patient acquires or exhibits resistance to the drug is generally called titration. All four of the FDA approved drugs for Alzheimer's disease require titration.
However, all of these cholinesterase inhibitors show a dose-related trend. Therefore, it is desirable to administer a high dose of a cholinesterase inhibitor to a patient from the beginning without performing titration.
On the other hand, 3- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) -1-propanone fumarate is It is a known compound having acetylcholinesterase inhibitory activity (for example, see Patent Document 1 below).
[0003]
[Patent Document 1]
JP-A-5-140149
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a method for treating a neurodegenerative disease, a neurological disorder, a memory disorder, or a psychiatric disorder, which comprises administering an effective amount of an acetylcholinesterase inhibitor without titration.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have searched for cetylcholinesterase inhibitors that can be administered to patients without titration, and as a result, have found that 3- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1- (2,3,4,5-tetrahydro It has been found that -1H-1-benzazepin-8-yl) -1-propanone fumarate can be administered to a patient in a high dose without titration, and the present invention has been completed.
[0006]
That is, the present invention
(1) A method for treating a neurodegenerative disease, a neurological disorder, a memory disorder, or a psychiatric disorder, comprising administering an effective amount of an acetylcholinesterase inhibitor to a patient in need of such treatment without titration. Method,
(2) A method for treating a neurodegenerative disease, a neurological disorder, a memory disorder, or a psychiatric disorder, which comprises administering 45 mg / day or more of an acetylcholinesterase inhibitor to a patient in need of the treatment on the first day of administration. Method,
(3) a method for treating a neurodegenerative disease, a neurological disorder, a memory disorder, or a psychiatric disorder, comprising administering to a patient in need of the treatment at least 12 mg of an acetylcholinesterase inhibitor at the time of the first administration;
(4) acetylcholinesterase inhibitor is 3- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) -1- The therapeutic method according to the above (1), which is propanone or a salt thereof,
(5) A method for treating a neurodegenerative disease, a neurological disorder, a memory disorder, or a psychiatric disorder, wherein 15-mg / day or more of 3- [1- (phenylmethyl) -4 is administered to a patient in need of the treatment on the first day of administration. -Piperidinyl] -1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) -1-propanone or a salt thereof,
(6) A method for treating a neurodegenerative disease, a neurological disorder, a memory disorder, or a psychiatric disorder, wherein a patient in need of the treatment has 8 mg or more of 3- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1. -A therapeutic method comprising administering (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) -1-propanone or a salt thereof at the first administration,
(7) The acetylcholinesterase inhibitor is 3- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) -1- The therapeutic method according to the above (1), which is propanone fumarate;
(8) Unit dose 18-100 mg of 3- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) -1 -A pharmaceutical composition comprising propanone fumarate,
(9) 3- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) -1-propanone fumarate 3- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) with a daily dose of 18 to 150 mg. -1 a pharmaceutical composition containing propanone fumarate,
(10) Unit dose of 8 to 100 mg of 3- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) -1 -Containing propanone fumarate and 3- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) -1 -A pharmaceutical composition, wherein the daily dose of propanone fumarate is 18-150 mg;
(11) The pharmaceutical composition according to any one of the above (8) to (10) for treating a neurodegenerative disease, a neurological disorder, a memory disorder, or a psychiatric disorder,
(12) The pharmaceutical composition according to the above (11), wherein titration is unnecessary.
(13) 3- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H for the treatment of neurodegenerative disease, neuropathy, memory disorder, or psychiatric disease -1-Benzazepin-8-yl) -1-propanone fumarate, which does not require titration,
(14) 3- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] for the manufacture of a pharmaceutical composition that does not require titration for the treatment of a neurodegenerative disease, a neurological disorder, a memory disorder, or a mental disorder. Use of -1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) -1-propanone fumarate,
(15) Unit dose 18-100 mg of 3- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) -1 -3- [1- (Phenylmethyl) -4-piperidinyl] for the manufacture of a pharmaceutical composition containing propanone fumarate for the treatment of neurodegenerative diseases, neuropathies, memory disorders or psychiatric disorders- Use of 1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) -1-propanone fumarate, and
(16) Unit dose of 8 to 100 mg of 3- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) -1 -Containing propanone fumarate and 3- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) -1 -3- [1- () for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of a neurodegenerative disease, a neurological disorder, a memory disorder or a psychiatric disorder, wherein the daily dose of propanone fumarate is between 18 and 150 mg. Phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) -1-propanone fumarate and the like.
[0007]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
In the present specification, `` titration '' refers to a drug that develops side effects that cannot be ignored when an effective amount is administered from the beginning. Refers to escalating the dose if the drug acquires or exhibits resistance.
A “low dose” may be within the effective range or less than the effective amount. "Increase the dose" means, for example, to increase the daily dose by at least 1.2 times, at least 1.5 times, and at least 2 times. When the dose is increased in this way, the dose is not limited to increasing the dose in one step.
[0008]
Therefore, even if an effective amount is administered from the beginning, a medicament that does not exhibit non-negligible side effects is administered at a low dose at the start of administration, and thereafter increasing the dose is referred to as `` titration '' in the present specification. Not applicable.
Similarly, even when a low dose is administered at the start of administration and a later dose is increased, a drug that is not expected to have a reduced incidence of side effects compared to the case where an effective dose is administered from the beginning is administered. Sometimes administration at a low dose and later increasing the dose does not fall under "titration" herein.
That is, `` without titration '' does not necessarily mean that a certain amount of a drug is administered, even if a low dose is administered at the start of administration and the dose is increased later, Administering a medicament without titration ".
[0009]
3- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) -1-propanone [hereinafter abbreviated as compound A] There are cases. Or a salt thereof is a known compound having acetylcholinesterase inhibitory activity (JP-A-5-140149).
Compound A or a salt thereof can be produced according to a known method such as the method described in JP-A-5-140149.
[0010]
As the salt of compound A, for example, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with a basic or acidic amino acid and the like are used. Among them, salts with organic acids are preferred.
Preferred examples of salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like. Suitable examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, benzoic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfone Salts with acids, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like are used. Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, ornithine and the like. Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is used.
Among these salts, pharmaceutically acceptable salts are preferred. For example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, hydrobromide, or acetate, maleate, fumarate, succinate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, Organic salts such as citrate and tartrate are used. Particularly, salts such as hydrochloride, citrate and fumarate are preferable, and fumarate is most preferable.
[0011]
An acetylcholinesterase inhibitor such as Compound A or a salt thereof is useful for treating a neurodegenerative disease, a neurological disorder, a memory disorder, or a psychiatric disorder.
Examples of the neurodegenerative disease include senile dementia, Alzheimer's disease, Down's syndrome, Parkinson's disease, Creutzfeldt-Jakob disease, amyotrophic lateral cord sclerosis, and diabetic neuropathy.
Examples of the neuropathy include cerebrovascular disorders (eg, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, cerebral circulation insufficiency due to cerebral arteriosclerosis, etc.), head injury or spinal cord injury, sequelae of encephalitis or cerebral palsy For example, cerebrovascular dementia).
Examples of the memory disorder include senile dementia, amnesia, and mild cognitive impairment.
Examples of the mental illness include depression, panic disorder, schizophrenia, and attention deficit hyperactivity disorder.
[0012]
Compound A or a salt thereof can be administered to a patient in need of treatment for these diseases or disorders in an effective amount without titration.
That is, an effective amount (eg, 8 mg or more, 15 mg or more, 18 mg or more, 30 mg or more, and 60 mg or more) of Compound A or a salt thereof is administered to a patient in need of treatment for these diseases or disorders from the first administration, These can be treated.
Preferred lower limits of the unit dose include, for example, 8 mg, 15 mg, 18 mg, 30 mg, and 60 mg. From the viewpoint of obtaining a high pharmacological effect, it is preferable to employ a higher dose. The upper limit is not particularly limited, but is usually 100 mg.
Preferred lower limits of the daily dose include, for example, 15 mg, 18 mg, 30 mg, and 60 mg. From the viewpoint of obtaining a high pharmacological effect, it is preferable to employ a higher dose. The upper limit is not particularly limited, but is usually 150 mg.
During the administration period, the dose of Compound A or a salt thereof may not always be constant.
The frequency of administration of compound A or a salt thereof is usually 1 to 3 times a day, preferably 1 or 2 times.
As a dosage regimen of Compound A or a salt thereof, it is preferable to administer once or twice a day in a unit dose of 8 to 100 mg, and to administer 18 to 150 mg per day.
[0013]
Compound A or a salt thereof may be used in combination with other drugs as long as titration is not required. Also, acetylcholinesterase which originally requires titration may be used in combination as long as titration is not required. Examples of drugs that may be used in combination with Compound A or a salt thereof include, for example, drugs for treating Alzheimer's disease (eg, cholinesterase inhibitors such as donepezil, rivastigmine, galantamine; cerebral function activators such as idebenone, memantine, vinpocetine), anti-parkinson Drugs (eg, L-dopa, deprenyl, carbidopa + levodopa, pergolide, ropinirole, cabergoline, pramipexole, entacapron, lazabemide, etc.), drugs for treating amyotrophic spinal cord lateral sclerosis (eg, riluzole, mecamermine, gabapentin, etc.), Neurotrophic factors, antidepressants (eg, fluoxetine, sertraline, paroxetine, venlafaxine, nefazodone, reboxetine, imipramine hydrochloride, duloxetine, etc.), schizophrenia drugs (eg, olanzapine, risperidone, quetiapi) , Iloperidone, etc.), anxiolytics (eg, alprazolam, bromazepam, chlordiazepoxide, diazepam, etizolam, flutoprazepam, lorazepam, etc.), hypnotics (eg, brotizolam, estazolam, flurazepam, nitrazepam, triazolam, etc.), antihyperlipidemic agents (eg, , Simvastatin, fluvastatin, pravastatin, atorvastatin, etc.), antihypertensive drugs (eg, captopril, delapril, enalapril, nifedipine, nicardipine, amlodipine, alprenolol, propranolol, metoprolol, losartan, valsartan, candesartan), antiplatelet drugs (Eg, ticlopidine, heparin, urokinase, alteplase, tisokinase, nasalplase, cilostazol, etc.), antioxidants (eg, linolenic acid, Corbic acid, icosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid, tocopherol, etc.), vitamins (eg, tocopherol, ascorbic acid, etc.), sex hormones (eg, estrogen, estrone, estradiol, etc.), anti-inflammatory drugs (eg, prednisolone, betamethasone, dexamethasone, etc.) ), Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (eg, indomethacin, ibuprofen, acetylsalicylic acid, diclofenac, naproxen, piroxicam, etc.), COX-2 inhibitors (eg, celecoxib, rofecoxib, etc.), cerebral circulation metabolism improving drugs (eg, nicergoline, Ibudilast, ifenprodil, etc.), anticonvulsants (eg, carbamazepine, valproic acid, clonazepam, vigabatrin, lamotrigine, gabapentin, etc.) and pharmacologically acceptable salts thereof.
These may be formulated as the pharmaceutical composition of the present invention by being formulated together with Compound A or a salt thereof as described below, or separately formulated to the same subject at the same time or at a different time from the pharmaceutical composition of the present invention. May be administered.
[0014]
As used herein, the term “pharmaceutical composition containing compound A or a salt thereof” refers to not only a mixture containing compound A or a salt thereof and other components (eg, pharmacologically acceptable additives) but also a compound containing the compound A or a salt thereof. A is used with the intention of including A or its salt itself.
The pharmaceutical composition of the present invention can be produced by formulating Compound A or a salt thereof according to a means known per se. That is, the compound A or a salt thereof may be used as it is, or a pharmacologically acceptable additive may be appropriately mixed in the formulation step to prepare a pharmaceutical composition. Here, preferably, the medicament is formulated to contain the preferred unit dose and / or daily dose of Compound A or a salt thereof as described above. Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release agents and the like. Can be
When the above-mentioned other drugs are used in combination, they may be mixed in the formulation step to produce a pharmaceutical composition.
The medicament of the present invention can be safely administered orally or parenterally (eg, topically, rectally, intravenously, etc.) depending on its dosage form.
[0015]
Examples of the additives include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients, lubricants, binders, and disintegrants in solid preparations; solvents, dissolution aids, and suspensions in liquid preparations. Agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can also be used.
Examples of the excipient include lactose, sucrose, mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and gum arabic powder.
Disintegrators include, for example, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl cellulose and the like.
Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
Examples of the dissolution aid include polyethylene glycol, propylene glycol, mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxy Examples include hydrophilic polymers such as sodium methylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
Examples of the tonicity agent include glucose, sorbitol, sodium chloride, glycerin, mannitol and the like.
Examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
Examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
Examples of preservatives include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid and the like.
[0016]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples, Examples, and Experimental Examples. However, these are merely examples, do not limit the present invention, and do not depart from the scope of the present invention. May be changed.
[0017]
Reference Example 1
Synthesis of 3- (1-acetylpiperidin-4-yl) -1- (1-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) -1-propanone
14.0 g of 1-acetyl-4-piperidinepropanoic acid was suspended in 80 ml of dichloromethane, and 6 ml of thionyl chloride was added dropwise while keeping the temperature at 15 to 25 ° C, followed by stirring at the same temperature for about 10 minutes. 13.3 g of 1-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine and 30 g of aluminum chloride were added, and the solvent was distilled off by heating and reacted at 90 to 100 ° C. for about 3 hours. After cooling, the reaction product was dissolved by adding 140 ml of dichloromethane. After the solution was added to 140 ml of ice water and separated, the aqueous layer was extracted with dichloromethane, and the organic layers were combined and washed with pure water. After the solvent was concentrated, the residue was recrystallized from ethyl acetate to give 3- (1-acetylpiperidin-4-yl) -1- (1-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-8. -Yl) -1-propanone was obtained.
Yield 17.0 g
133-134 ° C
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) Unit: ppm
7.82 (1H, dd, J = 7.85, 1.72 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.65 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.87 Hz), 4 .73 (1H, d, J = 13.56 Hz), 4.62 (1H, d, J = 13.10 Hz), 3.82 (1H, d, J = 13.44 Hz), 3.04 (1H, d, J = 13.44 Hz) td, J = 13.08, 2.02 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.43 Hz), 2.80 (2H, t, J = 5.36 Hz), 2.56 (2H, q , J = 14.18 Hz), 2.10-1.52 (8H, m), 2.09 (3H, s), 1.87 (3H, s), 1.48-1.30 (1H, m ), 1.28-1.07 (2H, m)
[0018]
Reference Example 2
Synthesis of 3- (piperidin-4-yl) -1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) -1-propanone dihydrochloride
3- (1-Acetylpiperidin-4-yl) -1- (1-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) -1-propanone obtained in Reference Example 1 60 ml of 6N hydrochloric acid was added to 14.0 g, and the mixture was reacted under heating and refluxing for about 26 hours. The reaction solution was cooled, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with acetone to give 3- (piperidin-4-yl) -1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-8-. Yl) -1-propanone dihydrochloride was obtained.
Yield 13.2g
1 H-NMR (300 MHz, D 2 O + DMSO) Unit: ppm
8.09 (1H, dd, J = 7.93, 1.68 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.59 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.97 Hz), 3 .51 (2H, t, J = 5.59 Hz), 3.47 (2H, d, J = 15.75 Hz), 3.20 (2H, t, J = 7.24 Hz), 3.10 (2H, t, J = 5.86 Hz), 3.01 (2H, td, J = 15.69, 0.01 Hz), 3.10 (2H, quintet, J = 5.23 Hz), 2.04 (2H, d , J = 13.47 Hz), 1.86 (2H, quintet, J = 5.26 Hz), 1.74 (2H, t, J = 5.85 Hz), 1.77-1.71 (1H, brs) , 1.46 (2H, quartet doublet, J = 13.06, 3.80 Hz)
[0019]
Reference Example 3
Synthesis of 3- [1- (phenylmethyl) piperidin-4-yl] -1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) -1-propanone
12.0 g of 3- (piperidin-4-yl) -1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) -1-propanone dihydrochloride obtained in Reference Example 2 Was suspended in 120 ml of acetone, and 10.2 g of potassium carbonate was added. Under reflux, 20 ml of pure water and 4.7 g of benzyl chloride were added dropwise and reacted for about 2 hours. Water was added to the reaction solution, the mixture was cooled to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water-acetone, and recrystallized from ethyl acetate to give 3- [1- (phenylmethyl) piperidin-4-yl]-. 1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) -1-propanone was obtained.
Yield 12.2g
117-118 ° C
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) Unit: ppm
7.38 (1H, dd, J = 7.73, 1.66 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.69 Hz), 7.32-7.20 (5H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.74 Hz), 3.91 (1H, brs), 3.48 (2H, s), 3.05 (2H, t, J = 5.06 Hz), 2.91 (2H) , T, J = 7.45 Hz), 2.88 (2H, d, J = 14.50 Hz), 2.80 (2H, t, J = 5.60 Hz), 1.93 (2H, t, J = 11.26 Hz), 1.86-1.76 (2H, m), 1.76-1.58 (6H, m), 1.40-1.20 (3H, m)
[0020]
Reference example 4
Synthesis of 3- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) -1-propanone fumarate
3- [1- (phenylmethyl) piperidin-4-yl] -1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) -1-propanone 11 obtained in Reference Example 3. Then, 0.3 g of fumaric acid and 3.7 g of fumaric acid were suspended in 110 ml of ethanol, and 6 ml of pure water was added dropwise under reflux with heating to dissolve. After the dissolving solution was decolorized with activated charcoal, the crystals precipitated by cooling and crystallization were collected by filtration, washed with ethanol and dried under reduced pressure to give 3- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1- (2,3,3). 4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) -1-propanone fumarate was obtained.
Yield 13.3g
177-178 ° C
1 H-NMR (300 MHz, DMSO) unit: ppm
7.41 (1H, d, J = 1.59 Hz), 7.37-7.23 (5H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.13, 1.73 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.81 Hz), 6.59 (2H, s), 3.61 (2H, s), 2.97-2.84 (6H, m), 2.70 (2H, t) , J = 4.87 Hz), 2.10 (2H, t, J = 11.49 Hz), 1.73-1.63 (4H, m), 1.62-1.48 (4H, m), 1 .40-1.15 (3H, m)
[0021]
Example 1 (formulation example)
In a fluidized bed granulator / dryer (FD-5S, Powrex Co., Ltd.), 440 g of the fumarate of compound A (hereinafter abbreviated as compound A '), 4070 g of mannitol and 605 g of corn starch are uniformly mixed and then mixed in the machine. An aqueous solution in which 165 g of hydroxypropylcellulose (HPC-L) was dissolved was sprayed and granulated, and then dried in a fluidized bed granulating dryer. The obtained granulated product was pulverized with a 1.5 mmφ punching screen using a power mill to obtain a sized powder. Take 4704 g of the sized powder, add 161.7 g of corn starch and 34.3 g of magnesium stearate, and mix with a tumbler mixer to obtain granules for tableting. The granules were tableted with a tableting machine at a weight of 100 mg using a 6.5 mmφ punch to give naked tablets. A solution obtained by dissolving hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5), dispersing titanium oxide and yellow iron sesquioxide in a doria coater coating machine is sprayed on the obtained nude tablets, and each tablet contains 8 mg of compound A '. About 42,000 film tablets having the following formulation were obtained.
[Table 1]
Example 2 (Formulation example)
According to Example 1, about 42,000 film tablets having the following formulation and containing 4 mg of compound A 'per tablet were obtained.
[Table 2]
[0023]
Example 3 (Formulation example)
According to Example 1, about 42,000 film tablets having the following formulation and containing 16 mg of compound A 'per tablet were obtained.
[Table 3]
[0024]
Experimental example 1
A single oral administration of 0.5, 1, 2, 4, 8, 15 and 30 mg of Compound A 'to healthy adult males resulted in mild headache in 1 of 6 cases of 1, 2, and 15 mg, respectively. However, no self-objective findings were observed in any of the other treatments, and the treatment was well tolerated. In addition, there was no effect of diet. In a single oral administration of 8 mg to elderly males, fibrinogen was slightly increased in 2 out of 6 cases and amylase was slightly increased in 1 case, but no subjective symptoms were observed and the tolerability was good. As a result of repeated oral administration of 12 mg / day (4 mg tid), 18 mg / day (6 mg tid), and 30 mg / day (15 mg bid) of compound A 'to healthy adult males for one week, five out of five patients receiving 30 mg / day Headache was observed in 2 cases, and ACTH elevation was increased in 5 of 6 patients administered at 18 mg / day, in 4 of 5 patients administered at 30 mg / day, cortisol was increased in 1 of 18 mg / day administration, and An increase in GPT was observed in one case of 30 mg / day administration, but all were mild and well tolerated.
[0025]
Experimental Example 2 (Effectiveness test)
As a result of administration of 37 mg of Alzheimer's dementia as an initial dose of 4 mg / day or 8 mg / day, the dose was forcibly increased to twice after 4 weeks, and based on the mental dysfunction evaluation sheet (MENFIS). The improvement rate (moderate improvement or higher) was 14% with 4 → 8 mg / day administration, and reached 31% with 8 → 16 mg / day administration, and the improvement rates over mild improvement were 43% and 56%, respectively. A dose correlation trend was observed. By item, a high rate of improvement was seen for "disorders of hobbies and interests" and "disorders of energy." In cognitive function tests (N-DS, HDS-R), the change in the average score for both doses showed an improving trend, and the change in N-DS for 8 → 16 mg / day administration was relatively large, and the efficacy was high. Was suggested.
[0026]
Experimental Example 3 (Effectiveness test)
In a study in which 196 patients with Alzheimer's dementia were administered 8 mg / day, 16 mg / day, and placebo by a double-blind method for 12 weeks, the improvement rate based on the primary endpoint of the mental dysfunction evaluation sheet (MENFIS) (Moderate improvement or higher) was 7% in the placebo group, 6% in the 8 mg / day group, and 15% in the 16 mg / day group, and the improvement rate in mild or higher was 22%, 24%, and 42%, respectively. The deterioration rates were 20%, 18% and 15%, respectively, suggesting a dose-related tendency. Although there was no significant difference between the three groups in the cognitive function test (ADAS), the average change in score was 0.1 point improvement in the placebo group, while the average change in score was 8 mg / day and 16 mg / day in each group. Improvements of 0.8 and 1.2 points were noted. In a study in which 32 mg / day was administered for 12 weeks to 19 patients with Alzheimer-type dementia, the improvement rate (moderate improvement or more) based on MENFIS was 16%, the improvement rate for mild or more was 63%, and the deterioration rate was 5%. %Met. In the case of long-term continuous administration for 6 months or more, the improvement rate was slightly lower than that at 12 weeks.
[0027]
Experimental Example 4 (Side effect test)
Among the 196 cases in Experimental Example 3, 19 cases (10.4%) out of 183 cases excluded due to a concomitant drug violation or the like exhibited adverse effects. As side effects, delirium (2.7%) was the most frequent, followed by hallucinations, anxiety, headache, malaise, and lightheadedness in 1.1% each. In addition, nausea, nausea, anorexia, and duodenal ulcer, which are considered to be related to cholinergic action, were observed in 0.5% each. The incidence of side effects in the administration example of 16 mg / day or less was almost the same as that in the placebo administration example, but the incidence of side effects in the 32 mg / day administration example was slightly higher. Abnormal changes in laboratory test values were observed in 44 of 178 patients (24.7%), with 6.4% of LDH rise being the highest, CPK rise of 5.5%, Al-p rise of 3.6%, and amylase. The increase was 3.4%, the ECG abnormality was 3.1%, the GPT was 2.3%, the GOT was 1.7%, and the γ-GTP was 1.7%. In the long-term treatment cases, side effects and abnormal changes in laboratory test values were slightly increased, but in the long-term treatment cases, the manifested side effects were often mild and transient, and recovered during or after treatment. No serious side effects were observed.
[0028]
Experimental Example 5 (Pharmacological action of each metabolite)
[Method] Using Wistar male rats and ICR male mice, AChE inhibitory activity of compound A ′ and its metabolites MI, M-II and M-III in vitro and ex vivo, and their effects on general symptoms And acute toxicity. The experimental methods are as described in sections 1 and 2, respectively. The AChE inhibitory effect in Ex vivo was determined by using the AChE activity of the cerebral cortex 1 hour after administration as an index. The minimum effective dose in Ex vivo is calculated by Dunnett's test, and the minimum effective dose of each symptom is calculated using the peak value of each symptom. 2 It was calculated using test. LD 50 Values were calculated using the Probit method.
[Results] The AChE inhibitory activity of metabolites MI and M-II was slightly weaker than that of compound A ', but M-III had almost no inhibitory activity. For the purpose of examining the central action of metabolites, the ex vivo AChE inhibitory action in the cerebral cortex was examined. Compound A 'showed a significant AChE inhibitory effect upon oral administration of 1 mg / kg. MI and M-II were 3 mg / kg, respectively, i. p. , 10 mg / kg, i. p-administration showed a significant inhibitory effect, but M-III showed 30, 100 mg / kg, i.p. p. Showed no inhibitory effect. As for the ACh-based peripheral action, M-II had almost the same action as Compound A ', MI was weaker than this, and M-III had almost no activity. Acute toxicity was almost equivalent for compounds A ', MI and M-II, and M-III was very weak (Table 4).
[Table 4]
[0029]
Experimental Example 6 (Ex vivo AChE inhibitory activity of rat cerebral cortex)
[Method] Male 11-week-old Wistar rats were used as 5 rats per group. Compound A 'was orally administered as a 0.5% methylcellulose suspension. One hour after administration, the head was decapitated, the cerebral cortex was frozen on dry ice, weighed, and homogenized with a 7-fold (v / w) reaction solution to obtain an enzyme solution. [3H] -ACh (final concentration 2 mM) was used as a substrate and incubated for 1 minute at room temperature. After the reaction was stopped, the amount of hydrolysis by the enzyme reaction was measured by the liquid scintillation method to determine the AChE enzyme activity. The AChE enzyme activity was expressed as an average of 100%, with the control group being 0.5% methylcellulose.
[Results] Compound A ′ significantly inhibited AChE activity in rat cerebral cortex 1 hour after oral administration of 1-10 mg / kg (FIG. IV-1). Inhibition of AChE activity in rat cerebral cortex by oral administration of Compound A 'was dose-dependent and showed a strong inhibitory activity of 50% or less in the 10 mg / kg administration group as compared to the control group.
[0030]
Experimental Example 7 (Pharmacokinetics in human)
The pharmacokinetics of single oral administration of Compound A 'to healthy adult humans (21 to 49 years old) were examined. Table 5 shows the results.
The analysis was performed by the following method.
Compound A ′, MI: Extracted from a serum sample under basic conditions using n-hexane / diethyl ether (4: 1), and subjected to HPLC column switching method (column 1: Inertsil ODS-2 (150 × 4. 6 mm ID, GL Sciences, column 2: TSKgel ODS-80Ts (150 × 4.6 mm ID, Tosoh), mobile phase 1: 0.02 mol / L phosphate buffer (pH 6.0). 2) / acetonitrile (55:45), mobile phase 2: 0.02 mol / L potassium dihydrogen phosphate / acetonitrile (55:45), mobile phase 3: acetonitrile / water (70:30), flow rate: 1 mL / Min, detection: UV 238 nm).
M-II, M-III: A solid phase extraction (column: Silica-Cart C18) was performed from the serum sample, and an HPLC column switching method (columns 1 and 2: Develosil ODS-UG-5 (150 × 4.6 mm ID. , Nomura Chemical), mobile phase 1: 0.02 mol / L disodium hydrogen phosphate / acetonitrile (71:29), mobile phase 2: phosphate buffer (pH 7.5) / acetonitrile (74:26) , Flow rate: 0.9 mL / min, detection: UV 238 nm).
When 0.5 to 30 mg of Compound A 'was administered under fasted state, unchanged compound, M-II and M-III were detected in the blood, but MI was not detected. These blood levels and AUC increased almost linearly in proportion to the dose. Compound A 'had a short half-life, for example, 2.2 hours when administered at 8 mg.
As a result of examining the effect of a meal at the 8 mg administration, Tmax and Cmax were respectively about twice and about 1/2 that of the fasted administration, but the AUC was almost the same as that of the fasted administration.
[Table 5]
[0031]
In addition, as a result of examining the effect of age at the administration of 8 mg, no difference due to age was observed (Table 6).
[Table 6]
[0032]
From these experimental examples, it is presumed that Compound A is effective and has small side effects because it rapidly moves into the brain after administration and changes into a metabolite having low activity in blood. This may allow the compound to be administered without titration. However, the present invention is not limited to this mechanism.
[0033]
【The invention's effect】
As is apparent from the above, according to the present invention, a method for treating a neurodegenerative disease, a neuropathy, a memory disorder, or a psychiatric disorder can be performed by administering an acetylcholinesterase inhibitor to a patient without titration.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph of AChE inhibitory activity of rat cerebral cortex ex vivo.
