JP2004217635A - Optically active dihydropyridine derivative - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、優れた降圧作用、心保護作用、抗動脈硬化作用又は腎障害改善作用を有する、光学活性なジヒドロピリジン誘導体又はその薬理上許容し得る塩、及び、それらを含有する高血圧症、心疾患、動脈硬化又は腎障害の治療薬又は予防薬に関する。 The present invention relates to an optically active dihydropyridine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof having an excellent antihypertensive action, cardioprotective action, anti-atherosclerotic action or renal impairment action, and hypertension and heart disease containing them. , A therapeutic or prophylactic agent for arteriosclerosis or renal disorder.
ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗剤である（±）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル（以下、化合物(I)ともいう。）は、カルシウム拮抗作用、抗高血圧作用、血管拡張作用、心保護作用、抗動脈硬化作用、利尿作用、腎障害抑制作用及び過酸化脂質生成阻害作用等の薬理活性を有し、しかも毒性が低いので、高血圧症、狭心症又は動脈硬化症等の循環器系疾病を治療する医薬として有用であることが知られている（例えば、 特公平３−３１７１５号公報 （米国特許第４７７２５９６号明細書）参照。）。
本発明者等は、優れた循環器系疾病を治療又は予防薬の開発を目指し、種々のジヒドロピリジン系カルシウム拮抗剤の薬理活性について、長年に亘り、鋭意研究を行った結果、ラセミ体である（±）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステルの、一方の光学異性体である（Ｒ）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステルが、特に優れたカルシウム拮抗作用、抗高血圧作用、血管拡張作用、心保護作用、抗動脈硬化作用、利尿作用、腎障害抑制作用、及び過酸化脂質生成阻害作用等の薬理活性を示し、高血圧症、狭心症又は動脈硬化症等の循環器系疾患（特に、高血圧症）の予防薬又は治療薬（特に治療薬）として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。 The present inventors have conducted intensive studies over many years on the pharmacological activities of various dihydropyridine calcium antagonists with the aim of developing an excellent drug for treating or preventing circulatory diseases, and as a result, they have been found to be racemic ( ±) -2-Amino-1,4-dihydro-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 3- (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester 5- One of the optical isomers of isopropyl ester, (R) -2-amino-1,4-dihydro-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 3- (1- Diphenylmethylazetidin-3-yl) ester 5-isopropyl ester has particularly excellent calcium antagonism, antihypertensive action, vasodilatory action, cardioprotective action, antiatherosclerotic action, Shows pharmacological activities such as urinary action, renal impairment inhibitory action, and lipid peroxide production inhibitory action, and prevents or treats circulatory diseases such as hypertension, angina pectoris or arteriosclerosis (particularly hypertension). The present invention was found to be useful as (particularly, a therapeutic agent), and the present invention was completed.
本発明の（Ｒ）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステルは、以下の構造式 (R) -2-Amino-1,4-dihydro-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 3- (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) of the present invention ) Ester 5-isopropyl ester has the following structural formula
を有する化合物である。 Is a compound having
また、本発明の高血圧症、狭心症等の循環器系疾患の予防薬又は治療薬が含有する有効成分は、（Ｒ）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステルである。 The active ingredient contained in the preventive or therapeutic agent for a circulatory system disease such as hypertension and angina according to the present invention is (R) -2-amino-1,4-dihydro-6-methyl-4- (3-Nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 3- (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester 5-isopropyl ester.
本発明の（Ｒ）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステルは、所望に応じて、常法に従って塩にすることができる。例えば、そのような塩は、化合物(I)を、溶媒中（例えば、エーテル類、エステル類又はアルコール類であり得、好適にはエーテル類）、相当する酸と室温で５分間乃至３０分間処理し、析出した結晶を濾取するか又は減圧下で溶媒を留去することにより得ることができる。そのような塩としては弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩又は燐酸塩等の鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩；フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩又はマレイン酸塩のようなカルボン酸塩；又は、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。 (R) -2-Amino-1,4-dihydro-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 3- (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) of the present invention ) Esters 5-isopropyl esters can, if desired, be converted to salts according to conventional methods. For example, such salts can be obtained by treating compound (I) with the corresponding acid in a solvent (eg, ethers, esters or alcohols, preferably ethers) for 5 to 30 minutes at room temperature. The crystals can be obtained by filtering the precipitated crystals or distilling off the solvent under reduced pressure. Such salts include mineral salts such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate or phosphate; methanesulfonate; Sulfonates such as trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate or p-toluenesulfonate; fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate or maleate Carboxylates such as acid salts; or amino acid salts such as glutamate or aspartate.
本発明の（Ｒ）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル又はその薬理上許容される塩は、各々水和物として存在することができるが、その各々或はそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。 (R) -2-Amino-1,4-dihydro-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 3- (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) of the present invention ) Ester 5-Isopropyl ester or a pharmacologically acceptable salt thereof may each exist as a hydrate, and each of them or a mixture thereof is included in the present invention.
本発明の（Ｒ）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル又はその薬理上許容される塩は、特に優れたカルシウム拮抗作用、抗高血圧作用、血管拡張作用、心保護作用、抗動脈硬化作用、利尿作用、腎障害抑制作用、及び過酸化脂質生成阻害作用等の薬理活性を示し、高血圧症、狭心症又は動脈硬化症等の循環器系疾患（特に、高血圧症）の予防薬又は治療薬（特に治療薬）として有用である。 (R) -2-Amino-1,4-dihydro-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 3- (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) of the present invention ) Ester 5-isopropyl ester or a pharmacologically acceptable salt thereof has particularly excellent calcium antagonism, antihypertensive action, vasodilatory action, cardioprotective action, antiatherosclerotic action, diuretic action, renal impairment inhibitory action, and excessive It exhibits pharmacological activity such as oxidized lipid production inhibitory activity and is useful as a prophylactic or therapeutic agent (particularly a therapeutic agent) for cardiovascular diseases such as hypertension, angina or arteriosclerosis (particularly hypertension).
本発明の（Ｒ）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステルは、特公平３−３１７１５号公報（米国特許第４７７２５９６号明細書）に記載の方法に従い製造される（±）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステルを、光学分割することにより製造することができる。 (R) -2-Amino-1,4-dihydro-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 3- (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) of the present invention ) Ester 5-Isopropyl ester is (±) -2-amino-1,4-dihydro-6-methyl- produced according to the method described in JP-B-3-31715 (U.S. Pat. No. 4,772,596). 4- (3-Nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 3- (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester 5-isopropyl ester can be produced by optical resolution.
本発明の（Ｒ）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル又はその薬理上許容される塩を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、それ自体或いは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法に従い製造される、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。 (R) -2-Amino-1,4-dihydro-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 3- (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) of the present invention ) Ester 5-isopropyl ester or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as a prophylactic or therapeutic agent for the above-mentioned diseases by itself or an appropriate pharmacologically acceptable excipient or lubricant. Oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc., manufactured according to well-known methods using additives such as agents, binders, disintegrants, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents, diluents, etc. Alternatively, it can be administered parenterally by injection or suppository.
使用される「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−澱粉若しくはデキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルランのような有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。 "Excipients" used include, for example, lactose, sucrose, glucose, sugar derivatives such as mannitol or sorbitol; corn starch, potato starch, starch derivatives such as α-starch or dextrin; Cellulose derivatives; gum arabic; dextran; or organic excipients such as pullulan; or silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate or magnesium metasilicate aluminate; Inorganic excipients such as phosphates; carbonates such as calcium carbonate; or sulfates such as calcium sulfate can be exemplified.
使用される「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体を挙げることができる。 Examples of "lubricants" used include stearic acid; metal stearates such as calcium stearate or magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as beeswax or gay wax; boric acid; Sulfates such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; D, L-leucine; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate or magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as silicic anhydride or silicic acid hydrate; Or the above-mentioned starch derivatives.
使用される「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。 As the "binder" to be used, for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, or a compound similar to the above-mentioned excipient can be mentioned.
使用される「崩壊剤」としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又は、カルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。 As the "disintegrant" used, for example, cellulose derivatives such as low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium or internally crosslinked sodium carboxymethylcellulose; crosslinked polyvinylpyrrolidone; or carboxymethyl starch or carboxymethyl starch Mention may be made of chemically modified starch celluloses such as sodium.
使用される「乳化剤」としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。 "Emulsifiers" used include, for example, colloidal clays such as bentonite or veegum; metal hydroxides such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate or calcium stearate. A cationic surfactant such as benzalkonium chloride; or a nonionic surfactant such as polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester or sucrose fatty acid ester.
使用される「安定剤」としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸を挙げることができる。 "Stabilizers" used include, for example, parahydroxybenzoic esters such as methylparaben or propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenol or cresol. Such phenols; thimerosal; dehydroacetic acid; or sorbic acid.
使用される「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパルテームのような甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、メントール、レモンエキス若しくはオレンジエキスのような香料を挙げることができる。 The "flavoring agents" used include, for example, sweeteners such as sodium saccharin or aspartame; acidulants such as citric acid, malic acid or tartaric acid; or flavorings such as menthol, lemon extract or orange extract. be able to.
使用される「希釈剤」としては、例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物のような、通常、希釈剤として用いられるものを挙げることができる。 As the "diluent" used, for example, lactose, mannitol, glucose, sucrose, calcium sulfate, calcium phosphate, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol, starch, polyvinylpyrrolidone And those usually used as diluents, such as magnesium aluminate metasilicate or a mixture thereof.
本発明の（Ｒ）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル又はその薬理上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得るが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限 0.1mg（好適には 0.5mg）、上限 100mg（好適には 50mg）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限 0.01mg（好適には 0.05mg）、上限 100mg（好適には 50mg）を、成人に対して１日当たり１乃至６回、症状に応じて投与することができる。 (R) -2-Amino-1,4-dihydro-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 3- (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) of the present invention ) The dose of the ester 5-isopropyl ester or a pharmacologically acceptable salt thereof may vary depending on various conditions such as the patient's condition, age, and body weight. 0.1 mg (preferably 0.5 mg), upper limit 100 mg (preferably 50 mg), for parenteral administration, lower limit 0.01 mg (preferably 0.05 mg), upper limit 100 mg (preferably 50 mg) per dose ) Can be administered to adults 1 to 6 times per day, depending on the condition.
以下に実施例、試験例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Test Examples, and Formulation Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
(実施例１)（Ｒ）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステルの製造
(a)（±）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステルの製造
特公平３−３１７１５号に従い、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸 イソプロピルエステル（1.39g）とアミジノ酢酸 （１−ベンズヒドリル−３−アゼチジニル）エステル酢酸塩（1.62g）のイソプロピルアルコール溶液（80ml）に、ナトリウムメトキシド（0.27g）を加え、４時間加熱還流させた。反応液を冷却した後、不要物を除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、水洗した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝３：１）に付すことにより、淡黄色の（±）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル（2.17g、74%）を得た。
Example 1 (R) -2-Amino-1,4-dihydro-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 3- (1-diphenylmethylazetidine-3 Preparation of -yl) ester 5-isopropyl ester
(a) (±) -2-Amino-1,4-dihydro-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 3- (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ) Preparation of ester 5-isopropyl ester According to Japanese Patent Publication No. 3-31715, 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetic acid isopropyl ester (1.39 g) and amidinoacetic acid (1-benzhydryl-3-azetidinyl) ester acetate (1.62 g) ) Was added to an isopropyl alcohol solution (80 ml), and the mixture was heated under reflux for 4 hours. After cooling the reaction solution, unnecessary substances were removed, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, and dried using anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (toluene: ethyl acetate = 3: 1) to give pale yellow (±) -2-amino-1,4-dihydro-6-methyl. 4- (3-Nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 3- (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester 5-isopropyl ester (2.17 g, 74%) was obtained.
融点 : 95 - 98℃;
IRスペクトル(KBr,λmaxcm-1): 3450, 3310, 1675;
マススペクトル(CI, m/z) = 583 (M++1);
1H NMR (CDCl3)δppm : 1.08, 1.26 (6H, 2xd, J=6Hz), 2.35 (3H, s), 2.63, 3.06, 3.50, 3.62 (4H, 4xt, J=8Hz), 4.26 (1H, s), 4.9-5.0 (3H, m), 6.04 (1H, br.s), 6.11 (2H, br.s), 7.1-8.2 (14H, m).
(b)（Ｒ）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル （Ｒ体）の製造
上記で得られた（±）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル（ラセミ体）を、下記条件下で、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付し、（Ｒ）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル（以下、Ｒ体と省略する。）及び（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル（以下、Ｓ体と省略する。）を、各々分離した。また、分離した各々の光学異性体は、下記分析条件で光学純度を測定した。
Melting point: 95-98 ℃;
IR spectrum (KBr, λ max cm -1 ): 3450, 3310, 1675;
Mass spectrum (CI, m / z) = 583 (M + +1);
1 H NMR (CDCl 3 ) δppm: 1.08, 1.26 (6H, 2xd, J = 6Hz), 2.35 (3H, s), 2.63, 3.06, 3.50, 3.62 (4H, 4xt, J = 8Hz), 4.26 (1H, s), 4.9-5.0 (3H, m), 6.04 (1H, br.s), 6.11 (2H, br.s), 7.1-8.2 (14H, m).
(b) (R) -2-amino-1,4-dihydro-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 3- (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ) Preparation of ester 5-isopropyl ester (R-form) (±) -2-amino-1,4-dihydro-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid obtained above The acid 3- (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester 5-isopropyl ester (racemate) was subjected to high performance liquid chromatography (HPLC) under the following conditions to give (R) -2-amino- 1,4-dihydro-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 3- (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester 5-isopropyl ester (Hereinafter abbreviated as R-isomer) and (S) -2-amino-1,4-dihydro-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 3- (1- Diphenylmethylazetidin-3-yl) ester 5-isopropyl ester (hereinafter abbreviated as S-form) was separated from each other. The optical purity of each of the separated optical isomers was measured under the following analysis conditions.
分取HPLCの条件
カラム： SUMICHIRAL OA-2000 (15μm), 5.0cmφ X 30cm
移動相： ヘキサン／１，２−ジクロロエタン／エタノール (68/29/3)(V/V/V)
流速： 40ml/min
検出器： UV(254nm)
カラム温度： 25℃
試料濃度： ラセミ体1g／(クロロホルム:移動相(3:1)(V/V)) 混合液10ml
試料注入量： 2ml
分析HPLCの条件
カラム： SUMICHIRAL OA-2000 (5μm), 4.6mmφ X 25cm
移動相： ヘキサン／１，２−ジクロロエタン／エタノール (20/10/1)(V/V/V)
流速： 1.0ml/min
検出器： UV(254nm)
カラム温度： 25℃
上記分析条件での保持時間: 9.1min
性状: 黄色結晶
融点: 118.5℃
[α]D 20： -68.4°(c=1.00, エタノール)
マススペクトル(CI,m/z)： 583 (M++1), 167.
NMRスペクトル(CDCl3, δ): 1.07 (3H, d, J=5.9Hz), 1.25 (3H, d, J=5.9Hz), 2.35 (3H, s), 2.67-2.84 (1H, br), 3.13-3.27 (1H, br), 3.57-3.68 (1H, br), 3.68-3.83 (1H, br), 4.32-4.44 (1H, br), 4.86-5.12 (3H, m), 6.08-6.36 (3H, br), 7.12-7.55 (11H, m), 7.60 (1H, d, J=8.1Hz), 8.04 (1H, d, J=8.1Hz), 8.17 (1H, s).
ＩＲスペクトル(KBr,λmaxcm-1)： 3447, 3319, 1678.
（Ｓ）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル （Ｓ体）
上記分析条件での保持時間: 10.8min
性状: 黄色結晶
融点: 118.9℃
[α]D 20: +68.9° (c=1.00, エタノール)
NMRスペクトル(CDCl3,δppm): 1.07 (3H, d, J=5.9Hz), 1.25 (3H, d, J=5.9Hz), 2.36 (3H, s), 2.63-2.77 (1H, br), 3.05-3.24 (1H, br), 3.52-3.64 (1H, br), 3.64-3.78 (1H, br), 4.29-4.41 (1H, br), 4.88-5.09 (3H, m), 6.04-6.29 (3H, br), 7.11-7.49 (11H, m), 7.61 (1H, d, J=7.3Hz), 8.04 (1H, d, J=8.1Hz), 8.16 (1H, s).
IRスペクトル(KBr,λmaxcm-1): 3446, 3320, 1678.
(試験例１) ブタ心筋ミクロソームを用いた受容体結合実験
Ｌ型カルシウムチャネルのソースとしてブタ心臓ミクロソームを、またＬ型カルシウムチャネルのリガンドとして３Ｈ−ニトレンジピンを用いた。HEPES（50 mM、pH 7.4）緩衝液中でミクロソーム（0.2 mg蛋白／ml）、３Ｈ−ニトレンジピン（0.1 nM）および被験薬物（ラセミ体、Ｒ体又はＳ体）を室温で30分間反応させ、ミクロソーム膜画分に結合した３Ｈ−ニトレンジピンを液体シンチレーションカウンターで測定した。10 μMの非標識ニトレンジピン存在下でのカウント（非特異的結合量）を引き、特異的結合量を求めた。各被験薬物について、特異的結合の濃度−阻害率の関係をロジスティック曲線に近似させ、IC50（特異的的結合の50％阻害濃度）を求めた。別にScatchardプロットから求めたニトレンジピンのKd（解離定数）を用い、
Ki = IC50 / (1 + [L] / Kd) （ [L]は３Ｈ−ニトレンジピンの濃度）
の式から各被験薬物のKi（阻害定数）を求めた。結果（２回の実験の平均値）を表１に示す。
（表１）
化合物 IC50（nM） Ki (nM)
ラセミ体 3.1 2.1
Ｒ体 1.3 0.88
Ｓ体 700 460
Ｒ体のＬ型カルシウムチャネルの阻害活性は、Ｓ体に比べ約500倍強力であり、またラセミ体に比べても２倍以上強力であることが見出された。
（試験例２）高血圧ラットにおける降圧作用
25〜29週齢の雄性高血圧自然発症ラットの股動脈の血圧測定用、股静脈に薬物投与用のカニューレを挿入し、麻酔下で化合物を静脈内投与し、120分間にわたり経時的に血圧を測定した。
Preparative HPLC conditions Column: SUMICHIRAL OA-2000 (15μm), 5.0cmφ X 30cm
Mobile phase: hexane / 1,2-dichloroethane / ethanol (68/29/3) (V / V / V)
Flow rate: 40ml / min
Detector: UV (254nm)
Column temperature: 25 ° C
Sample concentration: racemic 1g / (chloroform: mobile phase (3: 1) (V / V)) mixed solution 10ml
Sample injection volume: 2ml
Analytical HPLC conditions Column: SUMICHIRAL OA-2000 (5μm), 4.6mmφ X 25cm
Mobile phase: hexane / 1,2-dichloroethane / ethanol (20/10/1) (V / V / V)
Flow rate: 1.0ml / min
Detector: UV (254nm)
Column temperature: 25 ° C
Retention time under the above analysis conditions: 9.1min
Properties: yellow crystal Melting point: 118.5 ℃
[α] D 20 : -68.4 ° (c = 1.00, ethanol)
Mass spectrum (CI, m / z): 583 (M + +1), 167.
NMR spectrum (CDCl 3 , δ): 1.07 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.25 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.35 (3H, s), 2.67-2.84 (1H, br), 3.13 -3.27 (1H, br), 3.57-3.68 (1H, br), 3.68-3.83 (1H, br), 4.32-4.44 (1H, br), 4.86-5.12 (3H, m), 6.08-6.36 (3H, br), 7.12-7.55 (11H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.17 (1H, s).
IR spectrum (KBr, λ max cm -1 ): 3447, 3319, 1678.
(S) -2-amino-1,4-dihydro-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 3- (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester 5 -Isopropyl ester (S form)
Retention time under the above analysis conditions: 10.8min
Properties: yellow crystal Melting point: 118.9 ℃
[α] D 20 : + 68.9 ° (c = 1.00, ethanol)
NMR spectrum (CDCl 3 , δ ppm): 1.07 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.25 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.36 (3H, s), 2.63-2.77 (1H, br), 3.05 -3.24 (1H, br), 3.52-3.64 (1H, br), 3.64-3.78 (1H, br), 4.29-4.41 (1H, br), 4.88-5.09 (3H, m), 6.04-6.29 (3H, br), 7.11-7.49 (11H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.3Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.16 (1H, s).
IR spectrum (KBr, λ max cm -1 ): 3446, 3320, 1678.
(Test Example 1) Receptor binding experiment using porcine myocardial microsome Porcine cardiac microsome was used as a source of L-type calcium channel, and 3H-nitrendipine was used as a ligand of L-type calcium channel. In a HEPES (50 mM, pH 7.4) buffer, microsomes (0.2 mg protein / ml), 3H-nitrendipine (0.1 nM) and a test drug (racemic, R- or S-form) were reacted at room temperature for 30 minutes, and microsomes were reacted. 3H-nitrendipine bound to the membrane fraction was measured with a liquid scintillation counter. The count (non-specific binding amount) in the presence of 10 μM unlabeled nitrendipine was subtracted to determine the specific binding amount. For each test drug, the relationship between the concentration of specific binding and the inhibition rate was approximated to a logistic curve, and the IC 50 (concentration at which 50% of specific binding was inhibited) was determined. Separately, using Kd (dissociation constant) of nitrendipine determined from Scatchard plot,
Ki = IC 50 / (1 + [L] / Kd) ([L] the concentration of 3H- nitrendipine)
From the formula, Ki (inhibition constant) of each test drug was determined. The results (average of two experiments) are shown in Table 1.
(Table 1)
Compound IC 50 (nM) Ki (nM)
Racemic 3.1 2.1
R-form 1.3 0.88
S body 700 460
The R-form L-type calcium channel inhibitory activity was found to be about 500 times more potent than the S-form and more than twice as potent as the racemic form.
(Test Example 2) Antihypertensive action in hypertensive rats
For measurement of blood pressure in the hip artery of spontaneously hypertensive male rats at 25 to 29 weeks of age, insert a drug cannula into the hip vein, administer the compound intravenously under anesthesia, and measure blood pressure over time for 120 minutes did.
ラセミ体（20μg/kg）とＲ体（10μg/kg）を比較した結果を表２に、別のシリーズの実験で、Ｒ体（３μg/kg、10μg/kg）とＳ体（1000μg/kg）を比較した結果を表３に示す。
（表２）
化合物 ラセミ体 Ｒ体
投与量 20μg/kg 10μg/kg
（例数） （４） （５）
血圧変化(mmHg)
0分 0±0 0±0
10分 -21±2 -17±4
30分 -35±4 -28±5
60分 -42±6 -43±7
90分 -45±6 -45±7
120分 -48±7 -47±6
平均値±標準誤差
（表３）
化合物 Ｒ体 Ｒ体 Ｓ体
投与量 3μg/kg 10μg/kg 1000μg/kg
（例数） （３） （３） （３）
血圧変化(mmHg)
0分 0±0 0±0 0±0
10分 -3±3 -23±5 -5±1
30分 -14±3 -36±6 -18±6
60分 -28±3 -49±11 -29±10
90分 -34±5 -54±8 -36±7
120分 -34±10 -61±6 -35±4
平均値±標準誤差
上記より、Ｒ体は、ラセミ体に比べ約２倍強力な、またＳ体に比べて約300倍強力な降圧活性を示すことが見出された。
（製剤例１）
カプセル剤
Ｒ体 50.0 mg
乳糖 128.7
トウモロコシデンプン 70.0
ステアリン酸マグネシウム 1.3
250 mg
上記処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末を250mgの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
（製剤例２）
錠剤
Ｒ体 50.0 mg
乳糖 124.0
トウモロコシデンプン 25.0
ステアリン酸マグネシウム 1.0
200 mg
上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠200mgの錠剤とする。 この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
Table 2 shows the results of a comparison between the racemic form (20 μg / kg) and the R form (10 μg / kg). In another series of experiments, the R form (3 μg / kg, 10 μg / kg) and the S form (1000 μg / kg) Are shown in Table 3.
(Table 2)
Compound Racemic R form dosage 20μg / kg 10μg / kg
(Number of cases) (4) (5)
Blood pressure change (mmHg)
0 min 0 ± 0 0 ± 0
10 minutes -21 ± 2 -17 ± 4
30 minutes -35 ± 4 -28 ± 5
60 minutes -42 ± 6 -43 ± 7
90 minutes -45 ± 6 -45 ± 7
120 minutes -48 ± 7 -47 ± 6
Mean ± standard error (Table 3)
Compound R form R form S form dosage 3μg / kg 10μg / kg 1000μg / kg
(Number of cases) (3) (3) (3)
Blood pressure change (mmHg)
0 min 0 ± 0 0 ± 0 0 ± 0
10 minutes -3 ± 3 -23 ± 5 -5 ± 1
30 minutes -14 ± 3 -36 ± 6 -18 ± 6
60 minutes -28 ± 3 -49 ± 11 -29 ± 10
90 minutes -34 ± 5 -54 ± 8 -36 ± 7
120 minutes -34 ± 10 -61 ± 6 -35 ± 4
Average value ± standard error From the above, it was found that the R-form exhibits an antihypertensive activity about twice as strong as the racemic form and about 300 times as strong as the S-form.
(Formulation Example 1)
Capsule R form 50.0 mg
Lactose 128.7
Corn starch 70.0
Magnesium stearate 1.3
250 mg
After mixing the powder of the above formulation and passing through a 60 mesh sieve, the powder is placed in a 250 mg No. 3 gelatin capsule to form a capsule.
(Formulation Example 2)
Tablet R form 50.0 mg
Lactose 124.0
Corn starch 25.0
Magnesium stearate 1.0
200 mg
The powder of the above formulation is mixed and tableted with a tableting machine to make a tablet of 200 mg per tablet. The tablets can be sugar-coated if necessary.
本発明の（Ｒ）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル又はその薬理上許容される塩は、特に優れたカルシウム拮抗作用、抗高血圧作用、血管拡張作用、心保護作用、抗動脈硬化作用、利尿作用、腎障害抑制作用及び過酸化脂質生成阻害作用等の薬理活性を示し、毒性も弱いので、高血圧症、狭心症又は動脈硬化症等の循環器系疾患（特に、高血圧症）の予防薬又は治療薬（特に治療薬）として有用である。 (R) -2-Amino-1,4-dihydro-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 3- (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) of the present invention ) Ester 5-isopropyl ester or a pharmacologically acceptable salt thereof has particularly excellent calcium antagonism, antihypertensive action, vasodilatory action, cardioprotective action, antiatherosclerotic action, diuretic action, renal impairment inhibitory action and peroxidation. As it has pharmacological activity such as lipogenesis inhibitory activity and low toxicity, it is used as a preventive or therapeutic agent (especially therapeutic agent) for cardiovascular diseases such as hypertension, angina pectoris or arteriosclerosis (especially hypertension). Useful.
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