JP2004210710A

JP2004210710A - Coated preparation and method for producing the same

Info

Publication number: JP2004210710A
Application number: JP2002381935A
Authority: JP
Inventors: Yasusada Kimura; 靖定木村; Haruhide Sasaya; 晴英笹谷; Hiroshi Hasegawa; 博長谷川; Masanobu Yamamoto; 政信山本; Akio Nishiura; 昭雄西浦
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-12-27
Filing date: 2002-12-27
Publication date: 2004-07-29
Anticipated expiration: 2022-12-27
Also published as: JP3558077B2

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a coated preparation of 5-[(1Z,2E)-2-methyl-3-phenyl-2-propenyliden]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidine acetate hardly causing looming out of the color of the crystal on the surface of the preparation after leaving the preparation for a prescribed period. <P>SOLUTION: The coated preparation containing the 5-[(1Z,2E)-2-methyl-3-phenyl-2-propenyliden]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidine acetate as an active ingredient has a coated layer containing titanium oxide and <15 mass% plasticizer based on the amount of the titanium oxide. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO&NCIPI

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を有効成分として含むコーティング製剤であって、酸化チタンおよび酸化チタンに対し１５質量％未満の可塑剤を含むコーティング層が設けられていることを特徴とするコーティング製剤、およびその製造方法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（以下、本化合物ということがある。）は、アルドース還元酵素阻害活性を有し、慢性糖尿病の合併症、例えば循環器障害、腎障害、網膜症、糖尿性白内障、神経障害、感染症等でアルドース還元酵素に起因する合併症として知られている神経痛の如き神経障害、網膜症、糖尿性白内障、尿細管性腎臓病の如き腎障害の予防や治療に有用である。
【０００３】
しかし、その結晶が黄色〜だいだい色であること、光に対して化学的に不安定であること、また光により変色することから、本化合物を医薬品とするには、光に対する安定性を改善する必要があった。
【０００４】
そこで、本化合物を含む裸錠にコーティングを施すことによって、光に対して安定で、変色がなく、かつ結晶の色を完全に隠すことを図った。
その際、コーティング材料に遮光能、隠蔽能が優れる酸化チタンを用いることを検討した。
【０００５】
錠剤のコーティングに用いる酸化チタンの一般的な使用量は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を市販している信越化学工業（株）のパンフレットには、ＨＰＭＣの規格ＴＣ−５Ｒ、ＴＣ−５ＳおよびＴＣ−５ＭＷに対しては５０％以下、またＴＣ−５Ｅに対しては３０％以下が推奨されている。このように、一般的には酸化チタンは少量の配合でその目的を達成していた。しかし、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸は光に対する安定性が低いため、上記の配合割合からなるコーティング剤では十分にその機能を達成できないことがわかった。
【０００６】
そこで、コーティング層の遮光能および隠蔽能を向上させるために、多量の酸化チタンを用いることが考えられる。しかし、多量の酸化チタンを錠剤にコーティングすると、錠剤表面がひび割れしたり、コーティング剤が剥がれ落ちる可能性が高くなる。そこで、皮膜に柔軟性を持たせてコーティング膜の強度を高めるために、コーティング剤に可塑剤を加えることが一般的に行われている。信越化学工業（株）のＴＥＣＨＮＩＣＡＬＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮＮＯ．Ｔ−１９（Ｎｏｖ．１９７７）には、色つき錠剤のマスキングにはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の添加が必要である旨記載されており、可塑剤としてＰＥＧを添加したコーティング溶液を用いてコーティングした錠剤表面は滑らかに仕上がるが、ＰＥＧを添加しないものではコーティングフィルムが剥げる現象が見られるとある。その場合のＰＥＧ使用量は、ＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｒ）８部、酸化チタン４部に対し、ＰＥＧ（ＰＥＧ６０００）は２．４部とある。
【０００７】
一方、コーティング剤に酸化チタンが含まれている場合は、コーティング工程において非常に硬い酸化チタンがコーティング用の機械内壁と擦れることにより錠剤が黒ずむことがある。その問題は、組成物の１つとして可塑剤を添加することにより防御できることが知られている。
【０００８】
これらのことから、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（本化合物）を常法により造粒した裸錠に、前記推奨量を超える酸化チタンと一般的な使用量の可塑剤を含むコーティング剤を用いたコーティングを試みた。ところが、製造したコーティング製剤を加湿下で一定期間放置すると、本化合物の結晶の色が製剤表面に浮き出るという外観変化を生じる問題が浮上した。外観が着色すると光により活性成分が変化してしまう可能性があり、またこのような外観変化を生じる製品を市場へ供給することは、医療関係者および患者にも不安を与えかねない。
【０００９】
【従来の技術】
５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸は、特許文献１に開示されている。しかし、特許文献１には本化合物の物理学的データは記載されているが、本化合物が光に不安定であること、および本化合物を含む具体的な製剤例の記載はなく、コーティングを施した製剤例は記載されていないし、その示唆もない。
【００１０】
【特許文献１】
特開昭５７−４０４７８号公報
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、一定期間放置後も、結晶の色が製剤表面に浮き出ることがない５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸のコーティング製剤を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、加湿下での放置により５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む製剤の外観に変化が生じる原因について鋭意検討した結果、その原因が可塑剤の使用量にあることを突き止めた。そして、酸化チタンおよび酸化チタンに対し１５質量％未満の可塑剤を含むコーティング剤を用いることによって、上記目的を達成し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明は以下のコーティング製剤およびその製造方法に関する。
（１）５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を有効成分として含むコーティング製剤であって、酸化チタンおよび酸化チタンに対し１５質量％未満の可塑剤を含むコーティング層が設けられていることを特徴とするコーティング製剤。
（２）酸化チタンに対し１０質量％以下の可塑剤を含むコーティング層が設けられている前記１記載のコーティング製剤。
（３）酸化チタンに対し４質量％以下の可塑剤を含むか、あるいは実質的に可塑剤を含まないコーティング層が設けられている前記２記載のコーティング製剤。
（４）５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に、酸化チタンおよび酸化チタンに対し１５質量％未満の可塑剤を含むコーティング剤を用いてコーティングすることを特徴とするコーティング製剤の製造方法。
（５）酸化チタンに対し１０質量％以下の可塑剤を含むコーティング剤を用いる前記４記載のコーティング製剤の製造方法。
（６）酸化チタンに対し４質量％以下の可塑剤を含むか、あるいは実質的に可塑剤を含まないコーティング剤を用いる前記５記載のコーティング製剤の製造方法。
【００１４】
可塑剤は、通常薬剤の被膜に柔軟性を持たせ皮膜強度を高めるためにコーティング原料として用いられる。可塑剤を用いる他の目的として、酸化チタンによるコーティング機械の内壁の黒ずみによる製品表面の黒ずみ防止がある。しかし、可塑剤の添加量によっては有効成分の結晶の色が製剤表面に浮き出るという問題が生じることは知られていない。
【００１５】
一般的に使用される可塑剤の量は、例えば信越化学工業（株）のＴＥＣＨＮＩＣＡＬＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮには、酸化チタンに対して、プロピレングリコールが１５０質量％（ＮＯ．Ｔ−２，Ｎｏｖ．１９７７およびＮＯ．Ｔ−４，Ｎｏｖ．１９７７）、プロピレングリコールが４０質量％（ＮＯ．Ｔ−１０，Ｎｏｖ．１９７７）、アンダーコーティングはＰＥＧ６０００が４５質量％、オーバーコーティングはＰＥＧ６０００が１５０質量％（ＮＯ．Ｔ−１６，Ｎｏｖ．１９７７）、ＰＥＧ６０００が６０質量％（ＮＯ．Ｔ−１９，Ｎｏｖ．１９７７）であることが記載されている。
【００１６】
上記問題を解決する目的で、可塑剤を実質的に使用しないか、もしくは最小限の使用に留めて酸化チタンを含むコーティング剤でコーティングを行うことはこれまで周知の事実ではない。
【００１７】
しかし、本発明者らは、あえて酸化チタンおよび酸化チタンに対し１５質量％未満の可塑剤を含むコーティング剤を用いて５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠にコーティングを施した。すると、驚くべきことにそのコーティング製剤は被膜が硬化し、ひび割れたり剥がれ落ちたりすることなく、製剤表面の黒ずみもなく、かつ本化合物の結晶の色が加湿下の放置によっても製剤表面に浮き出ないことを見出した。
【００１８】
本発明で用いる５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸には２種類の結晶多形、すなわち、Ａ型およびＢ型が存在する。本発明においては結晶形は限定されず、Ａ型、Ｂ型またはそれらの混合物が好ましく用いられる。また、混合物におけるそれぞれの比率は限定されない。
【００１９】
本発明で用いる５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠は、通常用いられる方法により造粒して製造される。その際、賦形剤（例えば、ラクトース、Ｄ−マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム、カルメロースカルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）から選ばれる補助剤を１つまたはそれ以上含有させることができる。
【００２０】
酸化チタンは、他の白色顔料に比べ化学的および物理的に安定であるため、隠蔽力、着色力が大きく、耐久性も優れている。酸化チタンには結晶形の異なる、ルチル型とアナターゼ型の２種類がある。本発明では、ルチル型およびアナターゼ型のいずれも用いられるが、ルチル型がより好ましい。
【００２１】
本発明のコーティング製剤のコーティング層には、裸錠中の５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸に対して、１．０〜１０質量％の酸化チタンを含有せしめることが好ましい。より好ましくは２．５〜９．５質量％、さらに好ましくは３．３〜９．０質量％、特に好ましくは４．５〜８．５質量％である。
【００２２】
本発明のコーティング製剤のコーティング層には、フィルム基剤に対して５０〜１００質量％の酸化チタンを含有させることが好ましい。より好ましくは５０〜９５質量％、さらに好ましくは５０〜９０質量％、特に好ましくは５２〜８５質量％である。
【００２３】
本発明のコーティング製剤のコーティング層で用いる可塑剤の量は、酸化チタンに対し１５質量％未満とする。好ましくは１０質量％以下、より好ましくは９質量％以下、特に好ましくは４質量％以下とするか、もしくは実質的に可塑剤を使用しない。
【００２４】
可塑剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール２００，４００，１０００，１５００，４０００，６０００）、グリセリン脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ヒマシ油、クエン酸トリエチル、トリアセチン等から選ばれる１種または２種以上が使用される。
【００２５】
本発明のコーティング製剤のコーティング層には、フィルム基剤が用いられる。フィルム基剤としては、水溶性コーティング、腸溶性コーティング、徐放性コーティング等で用いられる高分子物質が挙げられ、例えば、セルロース系（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース）、アクリル酸系（例えば、オイドラギットＬ１００−５５、Ｌ−１００、Ｓ−１００、レーム等（ファルマ社製品））、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセチル、ポリビニルアルコール、ジエチルアミノアセテート、ワックス類等が単独あるいは２種以上を組み合わせて用いられる。ＨＰＭＣとしては、市販されている種々の規格のもの、例えばＴＣ−５Ｓ、ＴＣ−５Ｒ、ＴＣ−５ＲＧ、ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５ＲＷ、ＴＣ−５ＭＷ、ＴＣ−５ＥＷ等が用いられる。好ましくは、低粘度のＨＰＭＣ（例えば、ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５ＥＷ）が用いられる。
【００２６】
本発明のコーティング製剤のコーティング層には、前記以外の他の成分（例えば、タルク、着色料等）を含有していても構わない。
【００２７】
酸化チタンおよび酸化チタンに対し１５質量％未満の可塑剤を含むコーティング層は、少なくとも一層の酸化チタンを含むか、あるいは実質的に酸化チタンを含まない内膜層と、酸化チタンを含む外膜層とからなる積層コーティングとすることもできる。
【００２８】
内膜層とは５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に接し、酸化チタンを含む外膜層より内側に存在する一層または二層以上のコーティング層を意味する。それらは酸化チタンを含むか、あるいは実質的に酸化チタンを含まない層であり、内膜層が二層以上の場合は、それらは共に酸化チタンを含む層でもよいし、実質的に酸化チタンを含まない層でもよいし、あるいは酸化チタンを含む層と実質的に酸化チタンを含まない層との組合わせでもよい。
【００２９】
実質的に酸化チタンを含まない層とは、実質的に酸化チタンを含まないフィルム基剤層である。その際用いられるフィルム基剤としては、前記したものが単独であるいは２種以上を組み合わせて用いられる。
【００３０】
外膜層とは５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に酸化チタンを含むか、あるいは実質的に酸化チタンを含まない一層または二層以上のコーティング層の外側に接する一層のコーティング層（酸化チタンを含む層）を意味する。
【００３１】
また、外膜層である酸化チタン被膜を保護し、錠剤表面の強化やつや出しのために、さらにその上層としてセルロース層（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース）、あるいはワックス層（例えば、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）（ＰＥＰ−１０１）、カルナバロウ、サラシミツロウ）、またはそれらの両層が存在しても構わない。
【００３２】
本発明に用いられるコーティング剤は、酸化チタンに対し１５質量％未満の可塑剤を含む溶剤に酸化チタンを分散させて製造される。
【００３３】
酸化チタンを分散させる溶剤としては、例えば、水、有機溶媒、それらの混合液、またはフィルム基剤を含有した水、有機溶媒、それらの混合液が用いられる。好ましくはフィルム基剤を含有した水である。フィルム基剤としては、前記したものが単独であるいは２種以上を組み合わせて用いられる。
【００３４】
本発明に用いられるコーティング剤には、裸錠中の５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸に対して、１．０〜１０質量％の酸化チタンが含まれることが好ましい。より好ましくは２．５〜９．５質量％、さらに好ましくは３．３〜９．０質量％、特に好ましくは４．５〜８．５質量％である。
【００３５】
本発明に用いられるコーティング剤には、フィルム基剤に対して、５０〜１００質量％の酸化チタンが含まれることが好ましい。より好ましくは５０〜９５質量％、さらに好ましくは５０〜９０質量％、特に好ましくは５２〜８５質量％である。
【００３６】
本発明に用いられるコーティング剤には、酸化チタンに対し１５質量％未満の可塑剤が含まれる。好ましくは１０質量％以下、より好ましくは９質量％以下、特に好ましくは４質量％以下であり、特に実質的に可塑剤を含有せしめないことも好ましい。可塑剤は前記したものから選ばれる。
【００３７】
本発明のコーティング剤には、前記以外の他の成分（例えば、タルク、着色料等）を含有していても構わない。
【００３８】
酸化チタンは溶剤に分散させるが、その分散方法は特に限定されず、酸化チタンの分散性の違いによって選ばれる。例えば、プロペラ式撹拌機、らいかい機、ホモジナイザー、超音波分散装置（例えば、循環式超音波ホモジナイザー）等で分散される。特に、分散性の劣る酸化チタンは、超音波分散装置が好ましい。
【００３９】
本発明の酸化チタンおよび酸化チタンに対し１５質量％未満の可塑剤を含むコーティング層が設けられている５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（本化合物）を含むコーティング製剤は、本化合物を含む裸錠に、酸化チタンおよび酸化チタンに対し１５質量％未満の可塑剤を含むコーティング剤で１回コーティングするか、または酸化チタンおよび酸化チタンに対し１５質量％未満の可塑剤を含むコーティング剤か、あるいは実質的に酸化チタンを含まないコーティング剤で少なくとも１回コーティングし乾燥した後、さらに酸化チタンおよび酸化チタンに対し１５質量％未満の可塑剤を含むコーティング剤で１回コーティングすることによって製造することができる。
【００４０】
また、前記被覆に引き続いてセルロース（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース）またはワックス（例えば、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）（ＰＥＰ−１０１）、カルナバロウ、サラシミツロウ）によるつや出しのためのコーティングを行っても構わない。あるいは、セルロースでコーティングを行った後、ワックスでコーティングしても良い。セルロースでコーティングすることによって、酸化チタン被膜が保護され、錠剤表面が強化される。なお、必要に応じて、少なくとも１回被覆し乾燥した際に一度錠剤を取り出してコーティング機械内を洗浄してから再投入するか、または１回被コーティングし乾燥した錠剤を別のコーティング機械に再投入してから次の工程を行うこともできる。
【００４１】
本発明のコーティング製剤のコーティング層の厚みは、３０〜６０μｍが好ましい。内膜層と外膜層を有する場合は、内膜層の厚みは２０〜４０μｍ、外膜層の厚みは１０〜２０μｍが好ましい。また、セルロース表皮層を設ける場合は、その厚みは１．５〜３．５μｍが好ましい。
【００４２】
前記の実質的に酸化チタンを含まないコーティング剤は、水、有機溶媒またはそれらの混合液、好ましくは水にフィルム基剤を混合させて製造される。その際用いられるフィルム基剤は、前記したものから選ばれるものがが単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いられる。
【００４３】
コーティング方法としては、それ自体公知の方法、例えばパンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法等が用いられる。
【００４４】
【実施例】
以下に、実施例、比較例および実験例を挙げて本発明を説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【００４５】
実施例１：
常法により、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、賦形剤（Ｄ−マンニトール、５０６０ｇ）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、６６０ｇ）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロースカルシウム、２２０ｇ）および滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、６０ｇ）を用いて、１錠（１１０ｍｇ）当たり有効成分として５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を５０ｍｇ含有する錠剤（裸錠）を１０万錠製造した。
水６．２５ｋｇにＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業（株）製）４９５ｇを溶解し、その混合液に循環式超音波ホモジナイザーを用いて酸化チタン（ルチル型、東邦チタニウム社製）３３０ｇを分散させて、可塑剤を含まないコーティング剤を製造した。その後、そのコーティング剤を２００号篩（目開き７５μｍ）を通過させ、前記の錠剤に４時間かけてコーティングしコーティング製剤を得た。
得られたコーティング製剤のコーティング層の厚みは、約４５μｍであった。
【００４６】
実施例２：
実施例１と同様にして、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤を用いて、１錠当たり有効成分として５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を５０ｍｇ含有する錠剤（裸錠）を１０万錠製造した。この裸錠を下記の実施例２（１）〜２（６）及び比較例１〜２で使用した。
【００４７】
実施例２（１）：
水６．２５ｋｇにＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業（株）製）４９５ｇを溶解し、その混合液にポリエチレングリコール（マクロゴール６０００）４．９５ｇを加えた。その混合液に循環式超音波ホモジナイザーを用いて酸化チタン（ルチル型、東邦チタニウム社製）３３０ｇを分散させて、酸化チタンに対して可塑剤１．５０質量％を含むコーティング剤を製造した。その後、そのコーティング剤を２００号篩（目開き７５μｍ）を通過させ、前記の錠剤（１０万個）に４時間かけてコーティングし、コーティング製剤を得た。
【００４８】
実施例２（２）：
マクロゴール６０００の量を９．９ｇとした以外は、実施例２（１）と同様に操作を行ない、酸化チタンに対して可塑剤３．００質量％を含むコーティング製剤を得た。
【００４９】
実施例２（３）：
マクロゴール６０００の量を１４．９ｇとした以外は、実施例２（１）と同様に操作を行ない、酸化チタンに対して可塑剤４．５２質量％を含むコーティング製剤を得た。
【００５０】
実施例２（４）：
マクロゴール６０００の量を１９．８ｇとした以外は、実施例２（１）と同様に操作を行ない、酸化チタンに対して可塑剤６．００質量％を含むコーティング製剤を得た。
【００５１】
実施例２（５）：
マクロゴール６０００の量を２４．８ｇとした以外は、実施例２（１）と同様に操作を行ない、酸化チタンに対して可塑剤７．５２質量％を含むコーティング製剤を得た。
【００５２】
実施例２（６）：
マクロゴール６０００の量を２９．７ｇとした以外は、実施例２（１）と同様に操作を行ない、酸化チタンに対して可塑剤９．００質量％を含むコーティング製剤を得た。
【００５３】
比較例１：
マクロゴール６０００の量を４９．５ｇとした以外は、実施例２（１）と同様に操作を行ない、酸化チタンに対して可塑剤１５．０質量％を含むコーティング製剤を得た。
【００５４】
比較例２：
マクロゴール６０００の量を７４．３ｇとした以外は、実施例２（１）と同様に操作を行ない、酸化チタンに対して可塑剤２２．５質量％を含むコーティング製剤を得た。
【００５５】
実験例１：
前記の実施例１および実施例２（１）〜２（６）で製造したコーティング製剤を、４０℃、湿度７５％下で、１ヶ月保存した後、それぞれの錠剤表面の色の変化を、目視による官能試験および分光測色計（ミノルタ社製，型式３５００ｄ）を用いて測定した色差値△Ｅにより評価した。結果を表１に示す。
【００５６】
【表１】

【００５７】
実験例２：
前記の実施例１、実施例２（１）〜２（６）および比較例１〜２で製造したコーティング製剤を、苛酷条件、すなわち４０℃、湿度８０％下で、１週間保存した後、それぞれの錠剤表面の色の変化を、目視による官能試験および分光測色計（ミノルタ社製，型式３５００ｄ）を用いて測定した色差値△Ｅにより評価した。結果を表２に示す。
【００５８】
【表２】

【００５９】
実験例１の結果から、実施例１および実施例２（１）〜２（６）で製造した製剤の表面は一定条件下で保存後も白色のままで変化せず、有効成分の結晶の色が製剤表面に浮き出なかった。
実験例２の結果では、比較例１および比較例２では明らかに黄色に変化しており、その際の色差値△Ｅも１０を越えていた。それに比べて実施例１および実施例２（１）〜２（６）で製造した製剤の表面は変化せず白色のままか、やや黄色を帯びるに留まった。
【００６０】
実験例３：
実施例１で製造した製剤をシャーレに並べ、太陽光を８時間照射した後の、本化合物の残存量およびそれが二量体および異性体に変化した割合を高速液体カラムクロマトグラフィーで測定した。測定条件は以下の通りである。
【００６１】
使用カラム：ＤｅｖｅｌｏｓｉｌＯＤＳ−５（ＮＯＭＵＲＡＣＨＥＭＩＣＡＬ）、
流速：０．９ｍｌ／分、
溶媒：０．０５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６〜６．５）：アセトニトリル＝２：１、
検出波長：２８０ｎｍ、
保持時間：４．０分（二量体），１０．５分（異性体），１１．８分（本化合物）、
温度：室温。
【００６２】
その結果、二量体および異性体の生成割合は０．５％であり、本化合物の残存割合は９９．５％であった。これより、本発明の製剤は非常に安定性に優れた製剤であることが確認された。
【００６３】
【発明の効果】
酸化チタンおよび酸化チタンに対し１５質量％未満の可塑剤を含むコーティング剤を用いることによって、光安定性に優れ、かつ結晶の色が製剤表面に浮き出るという外観変化を生じることがない５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含むコーティング製剤を製造することができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a coated preparation containing 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid as an active ingredient, comprising: The present invention relates to a coating preparation comprising a coating layer containing less than 15% by mass of a plasticizer with respect to titanium and titanium oxide, and a method for producing the same.
[0002]
BACKGROUND OF THE INVENTION
5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid (hereinafter sometimes referred to as the present compound) is an aldose reductase. It has inhibitory activity and is a complication of chronic diabetes, such as neuralgia known as a complication caused by aldose reductase in cardiovascular disorders, renal disorders, retinopathy, diabetic cataract, neuropathy, infectious diseases, etc. It is useful for preventing or treating renal disorders such as neuropathy, retinopathy, diabetic cataract, and tubular kidney disease.
[0003]
However, the crystals are yellow to orange, chemically unstable to light, and discolored by light. Needed.
[0004]
Therefore, by applying a coating to a bare tablet containing the present compound, it was attempted to be stable to light, have no discoloration, and completely hide the color of the crystal.
At that time, the use of titanium oxide having excellent light-shielding ability and hiding ability as a coating material was studied.
[0005]
Typical amounts of titanium oxide used for tablet coating include, for example, the brochure of Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., which sells hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), according to HPMC standards TC-5R, TC-5S and TC-5S. 50% or less is recommended for TC-5MW, and 30% or less is recommended for TC-5E. Thus, generally, titanium oxide has achieved its purpose with a small amount of blending. However, 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid has low stability to light, so It has been found that the coating agent cannot achieve its function sufficiently.
[0006]
Therefore, it is conceivable to use a large amount of titanium oxide in order to improve the light shielding ability and the shielding ability of the coating layer. However, when a large amount of titanium oxide is coated on the tablet, the possibility that the tablet surface is cracked or the coating agent peels off increases. Therefore, it is common practice to add a plasticizer to the coating agent in order to increase the strength of the coating film by giving the film flexibility. TECHNICAL INFORMATION NO. T-19 (Nov. 1977) states that masking of colored tablets requires the addition of polyethylene glycol (PEG), and tablets coated with a coating solution to which PEG has been added as a plasticizer. Although the surface is finished smoothly, a phenomenon in which the coating film peels off without PEG is observed. In this case, the amount of PEG used is 2.4 parts for PEG (PEG6000) with respect to 8 parts of HPMC (TC-5R) and 4 parts of titanium oxide.
[0007]
On the other hand, when the coating agent contains titanium oxide, the tablet may be darkened due to the extremely hard titanium oxide rubbing against the inner wall of the coating machine in the coating step. It is known that the problem can be prevented by adding a plasticizer as one of the compositions.
[0008]
From these, 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid (the present compound) was granulated by a conventional method. An attempt was made to coat a bare tablet with a coating agent containing titanium oxide in excess of the recommended amount and a commonly used amount of a plasticizer. However, when the produced coated preparation was left for a certain period of time under humidification, a problem emerged that the appearance of the crystal of the present compound changed to appear on the preparation surface. If the appearance is colored, the active ingredient may be changed by the light, and supplying a product having such an appearance change to the market may cause anxiety for medical professionals and patients.
[0009]
[Prior art]
5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid is disclosed in Patent Document 1. However, although the physical data of the present compound is described in Patent Document 1, there is no description that the present compound is unstable to light and there is no description of a specific preparation example containing the present compound, and thus the coating is not performed. Examples of the preparations are not described or suggested.
[0010]
[Patent Document 1]
JP-A-57-40478
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2 in which the color of the crystal does not emerge on the surface of the preparation even after standing for a certain period of time. -To provide a coating preparation of thioxo-3-thiazolidineacetic acid.
[0012]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have prepared a preparation containing 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid by leaving it under humidification. As a result of intensive studies on the cause of the change in appearance, it was found that the cause was the amount of plasticizer used. The above object was achieved by using titanium oxide and a coating agent containing less than 15% by mass of a plasticizer with respect to titanium oxide, thereby completing the present invention.
[0013]
That is, the present invention relates to the following coating preparations and a method for producing the same.
(1) A coating preparation containing 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid as an active ingredient, comprising titanium oxide And a coating layer containing less than 15% by mass of a plasticizer with respect to titanium oxide.
(2) The coating preparation according to the above 1, wherein a coating layer containing 10% by mass or less of a plasticizer with respect to titanium oxide is provided.
(3) The coating preparation according to the above (2), which comprises a coating layer containing 4% by mass or less of a plasticizer with respect to titanium oxide or containing substantially no plasticizer.
(4) A naked tablet containing 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid, titanium oxide and titanium oxide A method for producing a coated preparation, which comprises coating with a coating agent containing less than 15% by mass of a plasticizer.
(5) The method for producing a coating preparation according to the above (4), wherein a coating agent containing 10% by mass or less of a plasticizer with respect to titanium oxide is used.
(6) The method for producing a coated preparation according to the above (5), wherein a coating agent containing 4% by mass or less of a plasticizer based on titanium oxide or containing substantially no plasticizer is used.
[0014]
A plasticizer is usually used as a coating material in order to impart flexibility to a chemical film and increase film strength. Another purpose of using a plasticizer is to prevent darkening of the product surface due to darkening of the inner wall of the coating machine with titanium oxide. However, it has not been known that the problem that the color of the crystal of the active ingredient emerges on the surface of the preparation depending on the amount of the plasticizer added.
[0015]
The amount of a plasticizer generally used is, for example, TECHNICAL INFORMATION manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., in which 150 mass% of propylene glycol with respect to titanium oxide (NO. T-2, Nov. 1977 and NO. T-4, Nov. 1977), 40% by mass of propylene glycol (NO. T-10, Nov. 1977), 45% by mass of PEG6000 for undercoating, and 150% by mass of PEG6000 for overcoating (NO. T-16). , Nov. 1977), and 60% by mass of PEG 6000 (NO. T-19, Nov. 1977).
[0016]
It is not a well-known fact that coating with a coating agent containing titanium oxide is carried out with substantially no or minimal use of a plasticizer for the purpose of solving the above problems.
[0017]
However, the present inventors dared to use 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene by using titanium oxide and a coating agent containing less than 15% by mass of a plasticizer based on titanium oxide. ] -4oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid was coated on a bare tablet. Then, surprisingly, the coating preparation hardens, does not crack or peel off, there is no darkening of the preparation surface, and the crystal color of this compound does not emerge on the preparation surface even when left under humidification I found that.
[0018]
5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid used in the present invention has two crystal polymorphs, namely, A Types and types B exist. In the present invention, the crystal form is not limited, and type A, type B or a mixture thereof is preferably used. Further, the respective ratios in the mixture are not limited.
[0019]
The naked tablet containing 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid used in the present invention can be prepared by a commonly used method. Manufactured into granules. At that time, excipients (eg, lactose, D-mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch), binders (eg, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate), disintegrants (eg, cellulose) One or more adjuvants selected from calcium glycolate, calcium carmellose), lubricants (eg, magnesium stearate), stabilizers, and dissolution aids (eg, glutamic acid, aspartic acid) can be contained. .
[0020]
Titanium oxide is chemically and physically stable as compared with other white pigments, and therefore has high hiding power and coloring power, and also has excellent durability. There are two types of titanium oxide, different in crystal form, a rutile type and an anatase type. In the present invention, both the rutile type and the anatase type are used, but the rutile type is more preferable.
[0021]
In the coating layer of the coating preparation of the present invention, 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid in a naked tablet was added. On the other hand, it is preferable to contain 1.0 to 10% by mass of titanium oxide. It is more preferably from 2.5 to 9.5% by mass, still more preferably from 3.3 to 9.0% by mass, particularly preferably from 4.5 to 8.5% by mass.
[0022]
The coating layer of the coating preparation of the present invention preferably contains 50 to 100% by mass of titanium oxide based on the film base. It is more preferably from 50 to 95% by mass, further preferably from 50 to 90% by mass, particularly preferably from 52 to 85% by mass.
[0023]
The amount of the plasticizer used in the coating layer of the coating preparation of the present invention is less than 15% by mass based on titanium oxide. It is preferably 10% by mass or less, more preferably 9% by mass or less, particularly preferably 4% by mass or less, or substantially no plasticizer is used.
[0024]
The plasticizer is selected from, for example, polyethylene glycol (for example, macrogol 200, 400, 1000, 1500, 4000, 6000), glycerin fatty acid esters, sucrose fatty acid esters, castor oil, triethyl citrate, triacetin and the like. One or more are used.
[0025]
A film base is used for the coating layer of the coating preparation of the present invention. Examples of the film base include polymer substances used in water-soluble coatings, enteric coatings, sustained-release coatings, and the like. For example, cellulosic (eg, hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxyethylcellulose, ethylcellulose, methylcellulose), acrylic acid (for example, Eudragit L100-55, L-100, S-100, Rame etc. (Pharma products)), carboxymethylethylcellulose, polyvinyl acetyl, polyvinyl alcohol , Diethylaminoacetate, waxes and the like are used alone or in combination of two or more. As HPMC, commercially available products of various standards, for example, TC-5S, TC-5R, TC-5RG, TC-5E, TC-5RW, TC-5MW, TC-5EW and the like are used. Preferably, low viscosity HPMC (for example, TC-5E, TC-5EW) is used.
[0026]
The coating layer of the coating preparation of the present invention may contain other components (for example, talc, coloring agent, etc.) other than those described above.
[0027]
The titanium oxide and the coating layer containing less than 15% by mass of the plasticizer with respect to the titanium oxide include an inner film layer containing at least one titanium oxide or substantially no titanium oxide, and an outer film layer containing the titanium oxide. And a laminated coating consisting of:
[0028]
The inner membrane layer is in contact with a bare tablet containing 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid and contains titanium oxide. One or more coating layers present inside the outer membrane layer. They are layers containing titanium oxide or containing substantially no titanium oxide, and when the inner film layer has two or more layers, they may both be layers containing titanium oxide or substantially contain titanium oxide. A layer containing no titanium oxide may be used, or a combination of a layer containing titanium oxide and a layer containing substantially no titanium oxide may be used.
[0029]
The layer substantially free of titanium oxide is a film base layer substantially free of titanium oxide. As the film base used at that time, the above-mentioned ones are used alone or in combination of two or more.
[0030]
The outer membrane layer refers to a bare tablet containing 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid containing titanium oxide, Alternatively, it means one coating layer (a layer containing titanium oxide) in contact with the outside of one or two or more coating layers substantially not containing titanium oxide.
[0031]
Further, for protecting the titanium oxide film as an outer membrane layer and for reinforcing and polishing the tablet surface, a cellulose layer (for example, hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylmethylcellulose) is further provided as an upper layer. Phthalate, hydroxyethylcellulose, ethylcellulose, methylcellulose), or a wax layer (for example, polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) (PEP-101), carnauba wax, salami beeswax), or both layers are present. I do not care.
[0032]
The coating agent used in the present invention is produced by dispersing titanium oxide in a solvent containing less than 15% by mass of a plasticizer based on titanium oxide.
[0033]
As the solvent for dispersing the titanium oxide, for example, water, an organic solvent, a mixed solution thereof, or water containing a film base, an organic solvent, or a mixed solution thereof is used. Preferably, it is water containing a film base. As the film base, those described above are used alone or in combination of two or more.
[0034]
The coating agent used in the present invention includes 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid in a naked tablet. It is preferable that titanium oxide is contained in an amount of 1.0 to 10% by mass. It is more preferably from 2.5 to 9.5% by mass, still more preferably from 3.3 to 9.0% by mass, particularly preferably from 4.5 to 8.5% by mass.
[0035]
The coating agent used in the present invention preferably contains 50 to 100% by mass of titanium oxide based on the film base. It is more preferably from 50 to 95% by mass, further preferably from 50 to 90% by mass, particularly preferably from 52 to 85% by mass.
[0036]
The coating agent used in the present invention contains less than 15% by mass of a plasticizer based on titanium oxide. The content is preferably 10% by mass or less, more preferably 9% by mass or less, particularly preferably 4% by mass or less, and it is particularly preferable that a plasticizer is not substantially contained. The plasticizer is selected from those described above.
[0037]
The coating agent of the present invention may contain components other than those described above (eg, talc, coloring agent, etc.).
[0038]
Titanium oxide is dispersed in a solvent, but the dispersion method is not particularly limited, and is selected depending on the difference in dispersibility of titanium oxide. For example, it is dispersed by a propeller-type stirrer, a grinder, a homogenizer, an ultrasonic dispersing device (for example, a circulation ultrasonic homogenizer) or the like. In particular, an ultrasonic dispersion device is preferable for titanium oxide having poor dispersibility.
[0039]
5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4- provided with a titanium oxide of the present invention and a coating layer containing less than 15% by mass of a plasticizer with respect to the titanium oxide. The coating preparation containing oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid (the present compound) is obtained by coating a bare tablet containing the present compound once with a titanium oxide and a coating agent containing less than 15% by mass of a plasticizer based on titanium oxide. Or a coating agent containing less than 15% by mass of titanium oxide and a plasticizer based on titanium oxide, or a coating agent containing substantially no titanium oxide and drying at least once, and then further adding titanium oxide and oxidizing agent. It is produced by coating once with a coating agent containing less than 15% by weight of a plasticizer based on titanium. It can be.
[0040]
Also, following the coating, cellulose (eg, HPC, HPMC, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxyethylcellulose, ethylcellulose, methylcellulose) or wax (eg, polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) (PEP-101); Carnauba wax, beeswax wax) may be used for coating for polishing. Alternatively, after coating with cellulose, it may be coated with wax. Coating with cellulose protects the titanium oxide coating and strengthens the tablet surface. If necessary, at least once coated and dried, take out the tablets once, wash the inside of the coating machine, and then reload them, or reapply the coated and dried tablets to another coating machine. After the introduction, the next step can be performed.
[0041]
The thickness of the coating layer of the coating preparation of the present invention is preferably 30 to 60 μm. When it has an inner membrane layer and an outer membrane layer, the thickness of the inner membrane layer is preferably 20 to 40 μm, and the thickness of the outer membrane layer is preferably 10 to 20 μm. When a cellulose skin layer is provided, its thickness is preferably 1.5 to 3.5 μm.
[0042]
The coating agent substantially free of titanium oxide is prepared by mixing a film base with water, an organic solvent or a mixture thereof, preferably water. As the film base used at that time, one selected from the above-mentioned ones is used alone or in combination of two or more.
[0043]
As the coating method, a method known per se, for example, a pan coating method, a fluid coating method, a tumbling coating method and the like are used.
[0044]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described with reference to Examples, Comparative Examples, and Experimental Examples, but these do not limit the present invention.
[0045]
Example 1
5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid, an excipient (D-mannitol, 5060 g), Using a binder (hydroxypropylcellulose, 660 g), a disintegrant (calcium carboxymethylcellulose, 220 g) and a lubricant (magnesium stearate, 60 g), 5-[(1Z, 2E) was used as an active ingredient per tablet (110 mg). ) -2-Methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -100,000 tablets (uncoated tablets) containing 50 mg of 4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid were produced.
495 g of HPMC (TC-5E, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) is dissolved in 6.25 kg of water, and 330 g of titanium oxide (rutile type, manufactured by Toho Titanium) is dispersed in the mixture using a circulation type ultrasonic homogenizer. Thus, a coating agent containing no plasticizer was produced. Thereafter, the coating agent was passed through a No. 200 sieve (opening: 75 μm), and the tablet was coated over 4 hours to obtain a coated preparation.
The thickness of the coating layer of the obtained coating preparation was about 45 μm.
[0046]
Example 2:
In the same manner as in Example 1, 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid, an excipient, a binder, Using a disintegrating agent and a lubricant, 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid as an active ingredient per tablet Was prepared in the form of 100,000 tablets (naked tablets) containing 50 mg. This naked tablet was used in Examples 2 (1) to 2 (6) and Comparative Examples 1 and 2 below.
[0047]
Example 2 (1):
495 g of HPMC (TC-5E, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was dissolved in 6.25 kg of water, and 4.95 g of polyethylene glycol (Macrogol 6000) was added to the mixture. Using a circulating ultrasonic homogenizer, 330 g of titanium oxide (rutile type, manufactured by Toho Titanium Co., Ltd.) was dispersed in the mixed solution to prepare a coating agent containing 1.50% by mass of a plasticizer with respect to titanium oxide. Thereafter, the coating agent was passed through a No. 200 sieve (opening: 75 μm), and the tablets (100,000) were coated for 4 hours to obtain a coated preparation.
[0048]
Example 2 (2):
The same operation as in Example 2 (1) was performed except that the amount of Macrogol 6000 was changed to 9.9 g, to obtain a coating preparation containing 3.00% by mass of a plasticizer with respect to titanium oxide.
[0049]
Example 2 (3):
The same operation as in Example 2 (1) was carried out except that the amount of Macrogol 6000 was changed to 14.9 g, to obtain a coating preparation containing 4.52% by mass of a plasticizer with respect to titanium oxide.
[0050]
Example 2 (4):
The same operation as in Example 2 (1) was carried out except that the amount of Macrogol 6000 was changed to 19.8 g, to obtain a coating preparation containing 6.00% by mass of a plasticizer with respect to titanium oxide.
[0051]
Example 2 (5):
The same operation as in Example 2 (1) was carried out except that the amount of Macrogol 6000 was changed to 24.8 g, to obtain a coating preparation containing 7.52% by mass of a plasticizer with respect to titanium oxide.
[0052]
Example 2 (6):
The same operation as in Example 2 (1) was performed except that the amount of Macrogol 6000 was 29.7 g, to obtain a coating preparation containing 9.00% by mass of a plasticizer with respect to titanium oxide.
[0053]
Comparative Example 1:
The same operation as in Example 2 (1) was carried out except that the amount of Macrogol 6000 was changed to 49.5 g, to obtain a coating preparation containing 15.0% by mass of a plasticizer with respect to titanium oxide.
[0054]
Comparative Example 2:
The same operation as in Example 2 (1) was performed except that the amount of Macrogol 6000 was 74.3 g, to obtain a coating preparation containing 22.5% by mass of a plasticizer with respect to titanium oxide.
[0055]
Experimental example 1:
After the coating preparations prepared in Example 1 and Examples 2 (1) to 2 (6) were stored at 40 ° C. and 75% humidity for 1 month, the color change of each tablet surface was visually observed. And a color difference value ΔE measured using a spectrophotometer (Model 3500d, manufactured by Minolta Co., Ltd.). Table 1 shows the results.
[0056]
[Table 1]

[0057]
Experimental Example 2:
The coating preparations prepared in Example 1 and Examples 2 (1) to 2 (6) and Comparative Examples 1 and 2 were stored under severe conditions, that is, at 40 ° C. and 80% humidity for 1 week, Of the tablet surface was evaluated by a visual sensory test and a color difference value ΔE measured using a spectrophotometer (manufactured by Minolta, Model 3500d). Table 2 shows the results.
[0058]
[Table 2]

[0059]
From the results of Experimental Example 1, the surfaces of the preparations produced in Example 1 and Examples 2 (1) to 2 (6) remained white even after storage under certain conditions, and the color of the crystal of the active ingredient remained unchanged. Did not emerge on the surface of the preparation.
According to the results of Experimental Example 2, in Comparative Examples 1 and 2, the color was clearly changed to yellow, and the color difference value ΔE at that time also exceeded 10. On the other hand, the surfaces of the preparations produced in Example 1 and Examples 2 (1) to 2 (6) did not change and remained white or slightly yellowish.
[0060]
Experimental example 3:
The preparations prepared in Example 1 were arranged in a petri dish, and after irradiating sunlight for 8 hours, the remaining amount of the present compound and the ratio of the compound changed to a dimer and an isomer were measured by high performance liquid column chromatography. The measurement conditions are as follows.
[0061]
Column used: Develosil ODS-5 (NOMURA CHEMICAL),
Flow rate: 0.9 ml / min,
Solvent: 0.05 M phosphate buffer (pH 6-6.5): acetonitrile = 2: 1,
Detection wavelength: 280 nm,
Retention time: 4.0 minutes (dimer), 10.5 minutes (isomer), 11.8 minutes (this compound),
Temperature: room temperature.
[0062]
As a result, the formation ratio of the dimer and the isomer was 0.5%, and the remaining ratio of the present compound was 99.5%. From this, it was confirmed that the preparation of the present invention was a preparation having extremely excellent stability.
[0063]
【The invention's effect】
By using titanium oxide and a coating agent containing less than 15% by mass of a plasticizer with respect to titanium oxide, the photo-stability is excellent and the appearance of crystal color does not appear on the surface of the preparation, and 5-(( 1Z, 2E) -2-Methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid.

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を有効成分として含むコーティング製剤であって、酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し１５質量％未満含むコーティング層が設けられていることを特徴とするコーティング製剤、およびその製造方法に関する。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a coated preparation containing 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid as an active ingredient, comprising: The present invention relates to a coating preparation characterized by being provided with a coating layer containing titanium and containing substantially no plasticizer or containing polyethylene glycol as a plasticizer in an amount of less than 15% by mass based on titanium oxide, and a method for producing the same. .

【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、加湿下での放置により５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む製剤の外観に変化が生じる原因について鋭意検討した結果、その原因が可塑剤の使用量にあることを突き止めた。そして、酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し１５質量％未満含むコーティング剤を用いることによって、上記目的を達成し、本発明を完成した。[0012]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have prepared a preparation containing 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid by leaving it under humidification. As a result of intensive studies on the cause of the change in appearance, it was found that the cause was the amount of plasticizer used. The above object has been achieved by using a coating agent containing titanium oxide and containing substantially no plasticizer or containing polyethylene glycol as a plasticizer in an amount of less than 15% by mass with respect to titanium oxide. did.

【００１３】
すなわち、本発明は以下のコーティング製剤およびその製造方法に関する。
（１）５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を有効成分として含むコーティング製剤であって、酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し１５質量％未満含むコーティング層が設けられていることを特徴とするコーティング製剤。
（２）酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し１０質量％以下含むコーティング層が設けられている前記１記載のコーティング製剤。
（３）酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し４質量％以下含むコーティング層が設けられている前記２記載のコーティング製剤。
（４）５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に、酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し１５質量％未満含むコーティング剤を用いてコーティングすることを特徴とするコーティング製剤の製造方法。
（５）酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し１０質量％以下含むコーティング剤を用いる前記４記載のコーティング製剤の製造方法。
（６）酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し４質量％以下含むコーティング剤を用いる前記５記載のコーティング製剤の製造方法。[0013]
That is, the present invention relates to the following coating preparations and a method for producing the same.
(1) A coating preparation containing 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid as an active ingredient, comprising titanium oxide And a coating layer containing substantially no plasticizer or containing less than 15% by mass of polyethylene glycol as a plasticizer with respect to titanium oxide.
(2) The coating preparation according to the above (1), wherein the coating preparation comprises titanium oxide and substantially does not contain a plasticizer, or is provided with a coating layer containing polyethylene glycol as a plasticizer in an amount of 10% by mass or less based on titanium oxide.
(3) The coating preparation according to (2), further comprising a coating layer containing titanium oxide and containing substantially no plasticizer or containing polyethylene glycol as a plasticizer in an amount of 4% by mass or less based on titanium oxide.
(4) A bare tablet containing 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid, containing titanium oxide, substantially A method for producing a coated preparation, comprising coating with a coating agent containing no plasticizer or containing less than 15% by mass of polyethylene glycol as a plasticizer with respect to titanium oxide.
(5) The method for producing a coated preparation according to the above (4), wherein a coating agent containing titanium oxide and containing substantially no plasticizer or containing polyethylene glycol as a plasticizer in an amount of 10% by mass or less based on titanium oxide is used.
(6) The method for producing a coated preparation according to the above (5), wherein a coating agent containing titanium oxide and containing substantially no plasticizer or containing polyethylene glycol as a plasticizer in an amount of 4% by mass or less based on titanium oxide is used.

【００６３】
【発明の効果】
酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し１５質量％未満含むコーティング剤を用いることによって、光安定性に優れ、かつ結晶の色が製剤表面に浮き出るという外観変化を生じることがない５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含むコーティング製剤を製造することができる。[0063]
【The invention's effect】
By using a coating agent containing titanium oxide and containing substantially no plasticizer, or containing polyethylene glycol as a plasticizer in an amount of less than 15% by mass based on titanium oxide, the composition is excellent in light stability and crystal color. A coating preparation containing 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid, which does not give rise to a change in appearance that appears on the surface. Can be manufactured.

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を有効成分として含むコーティング製剤であって、酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し１０質量％以下含むコーティング層が設けられていることを特徴とするコーティング製剤、およびその製造方法に関する。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a coated preparation containing 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid as an active ingredient, comprising: The present invention relates to a coating preparation characterized by being provided with a coating layer containing titanium and containing substantially no plasticizer or containing polyethylene glycol as a plasticizer in an amount of 10% by mass or less based on titanium oxide, and a method for producing the same. .

【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、加湿下での放置により５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む製剤の外観に変化が生じる原因について鋭意検討した結果、その原因が可塑剤の使用量にあることを突き止めた。そして、酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し１０質量％以下含むコーティング剤を用いることによって、上記目的を達成し、本発明を完成した。[0012]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have prepared a preparation containing 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid by leaving it under humidification. As a result of intensive studies on the cause of the change in appearance, it was found that the cause was the amount of plasticizer used. The above object has been achieved by using a coating agent containing titanium oxide and containing substantially no plasticizer or containing polyethylene glycol as a plasticizer in an amount of 10% by mass or less based on titanium oxide, thereby completing the present invention. did.

【００１３】
すなわち、本発明は以下のコーティング製剤およびその製造方法に関する。
（１）５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を有効成分として含むコーティング製剤であって、酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し１０質量％以下含むコーティング層が設けられていることを特徴とする結晶の色が製剤表面に浮き出ることがないコーティング製剤。
（２）酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し４質量％以下含むコーティング層が設けられている前記１記載のコーティング製剤。
（３）酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し約１.５０質量％含むコーティング層が設けられている前記１記載のコーティング製剤。
（４）酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないコーティング層が設けられている前記１記載のコーティング製剤。
（５）５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に、酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し１０質量％以下含むコーティング剤を用いてコーティングすることを特徴とする結晶の色が製剤表面に浮き出ることがないコーティング製剤の製造方法。
（６）酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し４質量％以下含むコーティング剤を用いる前記５記載のコーティング製剤の製造方法。[0013]
That is, the present invention relates to the following coating preparations and a method for producing the same.
(1) A coating preparation containing 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid as an active ingredient, comprising titanium oxide Characterized in that a coating layer containing substantially no plasticizer or containing polyethylene glycol as a plasticizer in an amount of 10% by mass or less based on titanium oxide is provided. No coating formulation.
(2) The coating preparation according to the above item 1, wherein the coating preparation comprises a coating layer containing titanium oxide and substantially containing no plasticizer or containing polyethylene glycol as a plasticizer in an amount of 4% by mass or less based on titanium oxide.
(3) The coating preparation according to the above (1), which is provided with a coating layer containing titanium oxide and containing substantially no plasticizer or containing polyethylene glycol as a plasticizer in an amount of about 1.50% by mass relative to titanium oxide.
(4) The coating preparation according to the above 1, wherein a coating layer containing titanium oxide and containing substantially no plasticizer is provided.
(5) A bare tablet containing 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid, containing titanium oxide, substantially A coating agent which does not contain a plasticizer or which is coated with a coating agent containing polyethylene glycol as a plasticizer in an amount of 10% by mass or less with respect to titanium oxide. Production method.
(6) The method for producing a coated preparation according to the above (5), wherein a coating agent containing titanium oxide and containing substantially no plasticizer or containing polyethylene glycol as a plasticizer in an amount of 4% by mass or less based on titanium oxide is used.

【００６３】
【発明の効果】
酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し１０質量％以下含むコーティング剤を用いることによって、光安定性に優れ、かつ結晶の色が製剤表面に浮き出るという外観変化を生じることがない５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含むコーティング製剤を製造することができる。[0063]
【The invention's effect】
By using a coating agent containing titanium oxide and containing substantially no plasticizer or containing polyethylene glycol as a plasticizer in an amount of 10% by mass or less based on titanium oxide, excellent light stability and crystal color can be obtained. A coating preparation containing 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid, which does not give rise to a change in appearance that appears on the surface. Can be manufactured.

Claims

A coating preparation containing 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid as an active ingredient, comprising titanium oxide and titanium oxide. A coating preparation comprising a coating layer containing less than 15% by mass of a plasticizer.

The coating preparation according to claim 1, wherein a coating layer containing 10% by mass or less of a plasticizer with respect to titanium oxide is provided.

The coating preparation according to claim 2, wherein a coating layer containing 4% by mass or less of a plasticizer with respect to titanium oxide, or a coating layer substantially containing no plasticizer is provided.

In a blank tablet containing 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid, titanium oxide and 15% by mass with respect to titanium oxide A method for producing a coated preparation, comprising coating with a coating agent containing less than a plasticizer.

The method for producing a coated preparation according to claim 4, wherein a coating agent containing 10% by mass or less of a plasticizer with respect to titanium oxide is used.

The method for producing a coated preparation according to claim 5, wherein a coating agent containing 4% by mass or less of a plasticizer with respect to titanium oxide or containing substantially no plasticizer is used.